ES2324376T3 - Formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral que comprenden epotilona. - Google Patents

Abstract

Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento adecuado para la administración parenteral para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en el que dicha formulación farmacéutica está en la forma de un concentrado para infusión que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.

Description

Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral que comprenden epotilona.

Esta invención trata de formulaciones farmacéuticas de epotilonas, y en particular formulaciones farmacéuticas que pueden administrarse parenteralmente, por ejemplo intravenosamente.

Las epotilonas representan una clase de agentes citotóxicos estabilizantes de microtúbulos (véanse Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1966); o Hoefle et al., DE 41 38 042) de la fórmula I. Representantes típicos incluyen epotilona A, en la que R es un hidrógeno, y epotilona B, en la que R es un grupo metilo.

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Existen macrólidos de 16 miembros que contienen siete centros quirales y también pueden estar caracterizados por diversas funcionalidades. Por ejemplo, pueden incluir otros sistemas anulares, tales como un epóxido y/o un anillo de triazol. Pueden tener dos grupos hidroxilo derivables libres y el propio macrólido puede comprender un enlace éster. Las epotilonas y sus síntesis se describen, por ejemplo, en las solicitudes PCT publicadas número WO 93/10121 y DE 41 38 042 A2. Derivados de epotilona típicos y sus síntesis se describen en las solicitudes PCT publicadas número WO 97/19086 y WO 98/25929. La referencia a las epotilonas pretende indicar epotilona A o epotilona B o sus sales y derivados o mezclas de los mismos según sea apropiado. La epotilona A o B puede usarse sola o pueden usarse como mezclas de A y B, sin embargo, preferiblemente, se usan como solamente A o solamente B, lo más preferiblemente solamente B.

Los agentes citotóxicos son bien conocidos para el tratamiento de tumores. La actividad antitumoral de muchos de estos compuestos se basa en la inhibición de la proliferación celular y la inducción consiguiente de la apoptosis y la muerte celular. La mayoría de los agentes citotóxicos ejerce sus efectos a través de la interferencia de la síntesis de DNA y/o RNA. Sin embargo, para ciertos agentes citotóxicos, por ejemplo miembros de la familia del taxano, por ejemplo paclitaxel, y las epotilonas, su actividad se basa en su interferencia con la dinámica microtubular. Los microtúbulos son un objetivo importante y atractivo para el desarrollo de nuevas formulaciones anticancerosas.

Sin embargo, poco se ha publicado sobre formulaciones adecuadas para epotilonas. Los presentes inventores han encontrado que el sistema macrólido de 16 miembros es particularmente lábil a la degradación. Por otra parte, la escasa solubilidad de estos compuestos hace muy difícil formar formulaciones farmacéuticas para administración parenteral. Los compuestos escasamente solubles convencionalmente pueden ponerse en solución calentando el disolvente durante el proceso de disolución. Sin embargo, dada la alta reactividad de estos compuestos, pueden ser propensos a la degradación a temperaturas elevadas. Además, estos compuestos altamente reactivos pueden degradarse durante períodos prolongados de almacenamiento como soluciones acuosas. Se han descrito soluciones concentradas del agente para los microtúbulos Taxol® que pueden diluirse en un medio acuoso antes de la administración intravenosa. Sin embargo, tales soluciones emplean convencionalmente un tensioactivo tal como Cremophor® (aceite de ricino polietoxilado). Se sabe bien que los tensioactivos tales como Cremophor® pueden provocar reacciones alérgicas en los pacientes.

Así, existe una necesidad de formulaciones farmacéuticas comercialmente aceptables adecuadas para epotilonas, por ejemplo formulaciones farmacéuticas que permitan el almacenamiento, por ejemplo en un refrigerador, por ejemplo a 2-8ºC.

Los presentes inventores han encontrado ahora sorprendentemente medios para mejorar la solubilidad de una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, y/o hacerlas más rápidamente solubles sin el uso de un tensioactivo, por ejemplo un tensioactivo que tenga un valor del HLB de 10 o más, por ejemplo Cremophor®, y sin afectar adversamente a su potencia.

De acuerdo con esto, la invención proporciona en uno de sus aspectos una formulación farmacéutica que comprende una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, que en lo sucesivo puede denominarse en la presente memoria una formulación de la presente invención.

En una realización preferida la invención proporciona una formulación farmacéutica en la forma de un concentrado para infusión que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en ausencia de un tensioactivo que tenga un valor del HLB de 10 o más, por ejemplo Cremophor®. El concentrado para infusión no requiere el uso de un tensioactivo para mejorar la solubilidad de una epotilona, por ejemplo epotilona A y B, y/o para hacerla más rápidamente soluble. Como se indica anteriormente, los tensioactivos tales como un aceite de ricino natural polihidrogenado, o hidrogenado, por ejemplo de un valor del HLB mayor de 10, por ejemplo Cremophor®, pueden provocar reacciones alérgicas y también pueden percolar los plastificantes desde los recipientes, tubos y similares de PVC estándar. Por consiguiente, cuando se emplean, puede requerirse usar un aparato de infusión especial, por ejemplo tubos para nitroglicerina y recipientes no plastificados, tales como tubos de vidrio y
similares.

El disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable mencionado anteriormente puede elegirse de cualquiera de tales disolventes orgánicos conocidos en la especialidad. Dicho disolvente puede usarse individualmente o como combinaciones con otros disolventes. Preferiblemente, dicho disolvente es líquido a temperatura ambiente. Preferiblemente, el disolvente se selecciona (i) de un alcohol con una longitud de la cadena carbonada de al menos 2, por ejemplo C_{2}-C_{5}, por ejemplo C_{2} o C_{3} o C_{4}, o (ii) de una N-alquilpirrolidona, por ejemplo C_{1}-C_{4}, por ejemplo N-metilpirrolidona. Ejemplos típicos de alcoholes son, por ejemplo, un alcohol miscible con agua, por ejemplo etanol absoluto o glicerol. Otros alcoholes incluyen glicoles, por ejemplo cualquier glicol obtenible a partir de un óxido tal como óxido de etileno, por ejemplo propilenglicol. Otros ejemplos son polioles, por ejemplo un polialquilenglicol, por ejemplo poli-alquilen(C_{2-3})-glicol. Un ejemplo típico es un polietilenglicol, por ejemplo de un peso molecular preferido de 200-600 daltons, más preferiblemente 200-400 daltons, especialmente 300 daltons. Los polietilenglicoles pueden usarse en forma destilada y pueden caracterizarse, por ejemplo, por una o más de las siguientes características: (i) un contenido de óxido de etileno de como máximo 20 ppm, típicamente menos de 1 ppm, por ejemplo de 0,1 a 0.5 ppm, (ii) un valor del pH entre 4,0 y 7,0, y (iii) la ausencia de sustancias reductoras y aldehídos (según se determina mediante el examen del grado de coloración del líquido que ha de examinarse en comparación con una solución de referencia que comprende sales de cloruro férrico (solución amarilla) o sales de cloruro de cobalto (soluciones rojas), de acuerdo con procedimientos experimentales descritos en European Pharmacopoeia, Tercera Edición, 1997, Council of Europe, Estrasburgo, Capítulo 2.2.2. Degree of coloration of liquids, p. 15-17). Un experto en la especialidad apreciará que pueden usarse polietilenglicoles de diversos pesos moleculares con tal de que sean fisiológicamente aceptables. Por supuesto, los disolventes mencionados anteriormente pueden contener agua residual resultante de su producción o que se recoge de la atmósfera, por ejemplo hasta la saturación, por ejemplo hasta 2%, por ejemplo hasta 0,5%, por ejemplo típicamente menos de 0,1%, por ejemplo de 0,01 a 0,05%. Si se desea, el disolvente farmacéuticamente aceptable puede mezclarse con agua ("agua añadida"), por ejemplo aproximadamente hasta 45% de agua, por ejemplo hasta 30%, por ejemplo 20%, por ejemplo 5%. Ejemplos típicos incluyen mezclas de etanol/agua, por ejemplo etanol al 70% peso/volumen (p/v), o mezclas de polietilenglicol/agua, por ejemplo polietilenglicol al 90% p/v.

Las epotilonas, por ejemplo epotilona A o epotilona B, pueden estar presentes en un concentrado para infusión en una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, por ejemplo de 1 a 100 mg/ml, más preferiblemente de 0,5 a 50 mg/ml, más preferiblemente de 0,5 a 10 mg/ml, lo más preferiblemente 1 mg/ml.

Una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, puede usarse individualmente o como una mezcla de epotilonas, por ejemplo una mezcla de epotilona A y B. Dada la actividad antitumoral más fuerte de la epotilona B, puede emplearse en una concentración inferior que la epotilona A en la formulación. Cuando se usa sola, es preferible emplear una concentración de epotilona A de 0,1 a 100 mg/ml, por ejemplo 10 a 100 mg/ml, preferiblemente de 0,1 a 50 mg/ml, por ejemplo de 20 a 50 mg/ml, y especialmente 1 mg/ml. La epotilona B, si se usa sola, se emplea preferiblemente en una concentración de 0,1 a 50 mg/ml, por ejemplo de 10 a 50 mg/ml, por ejemplo de 1 a 50 mg/ml, y especialmente 1 mg/ml.

Una formulación farmacéutica de la presente invención en forma de un concentrado para infusión puede producirse tratando, por ejemplo disolviendo, una epotilona en un disolvente farmacéuticamente aceptable de la invención, opcionalmente con otros excipientes. Preferiblemente, no están presentes otros excipientes. Si están presentes, están presentes preferiblemente en una cantidad de menos de 5%, por ejemplo menos de 2%, por ejemplo entre 0,1 y 1,5%.

Los concentrados para infusión de la presente invención se almacenan convenientemente en recipientes adecuados, por ejemplo viales, sistemas de vial de doble cámara o ampollas. Típicamente, los viales o las ampollas están hechos de vidrio, por ejemplo vidrio de borosilicato o sosa y cal. Los viales o las ampollas pueden ser de cualquier volumen convencional en la especialidad, preferiblemente son de un tamaño suficiente para alojar de 1 a 5 ml, más preferiblemente 2 ml, de un concentrado para infusión. Preferiblemente, los recipientes pueden alojar un tapón que puede estar perforado, por ejemplo un tapón de caucho estéril, que puede proporcionar una junta hermética apropiada con el recipiente para permitir la transferencia de un líquido desde o hacia el recipiente.

Los concentrados para infusión de la presente invención pueden ser estables durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo hasta de 12 a 36, por ejemplo 24 meses a temperaturas de al menos 2 a 8ºC, según se indica en pruebas de estabilidad estándar, por ejemplo según se describe en los ejemplos.

Por otra parte, los concentrados para infusión exhiben poca evaporación, pueden producirse usando un equipo convencional, por ejemplo no es necesario equipo a prueba de explosiones, y pueden tolerar tapones de caucho cuando se almacenan en recipientes, por ejemplo sin hacer que los tapones se degraden.

Los concentrados para infusión pueden diluirse en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un medio acuoso, adecuado para la administración intravenosa para formar una solución para infusión, antes de que la epotilona se administre parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, a un paciente. Se entiende que administración parenteral incluye administración mediante infusión o inyección.

De acuerdo con esto, la invención proporciona en otro de sus aspectos una solución para infusión que comprende mezclados un concentrado para infusión como el definido anteriormente en la presente memoria y un diluyente seleccionado de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, que es preferiblemente un medio acuoso.

El disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable usado como un diluyente puede ser cualquiera de aquellos disolventes o combinaciones de disolventes usados en el concentrado para infusión. Preferiblemente, sin embargo, consiste en agua, es decir agua para inyección. La solución para infusión tiene preferiblemente la misma o esencialmente la misma presión osmótica que el fluido corporal. De acuerdo con esto, el diluyente contiene preferiblemente un agente o agentes isotónicos que tienen el efecto de hacer que la presión osmótica de la solución para infusión sea la misma o esencialmente la misma que la del fluido corporal.

El agente o los agentes isotónicos pueden seleccionarse de cualquiera de los conocidos en la especialidad, por ejemplo manitol, dextrosa, glucosa y cloruro sódico. Preferiblemente, el agente isotónico es glucosa o cloruro sódico. El agente o los agentes isotónicos pueden usarse en cantidades que imparten a la solución para infusión la misma o esencialmente la misma presión osmótica que el fluido corporal. Las cantidades precisas necesarias pueden determinarse mediante experimentación habitual y pueden depender de la composición de la solución para infusión y la naturaleza del agente o los agentes isotónicos. La selección de un agente o agentes isotónicos particulares puede hacerse teniendo en cuenta las propiedades de la epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B. Por ejemplo, cuando se emplea epotilona B sola o en combinación con epotilona A, el uso de ciertos agente o agentes isotónicos puede hacer que la solución para infusión se vuelva turbia. La turbidez puede atribuirse a la disolución de la epotilona, por ejemplo epotilona B.

Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que si se emplea glucosa como el agente isotónico, entonces la turbidez no aparece durante períodos prolongados, por ejemplo que superan 24 horas, si es que lo hace.

La concentración de agente o agentes isotónicos en el medio acuoso dependerá de la naturaleza del agente o agentes isotónicos particulares usados, preferiblemente la concentración es 5% o menos. Cuando se usa glucosa, se usa preferiblemente en una concentración de 1 a 5% p/v, más particularmente 5% p/v. Cuando el agente isotónico es cloruro sódico, se emplea preferiblemente en cantidades de hasta 1% p/v, en particular 0,9% p/v.

Las soluciones para infusión de acuerdo con la invención pueden comprender otros excipientes empleados comúnmente en formulaciones que han de administrarse intravenosamente. Los excipientes incluyen antioxidantes. Los antioxidantes pueden emplearse para proteger la epotilona, por ejemplo epotilona B, contra la degradación oxidativa. Los antioxidantes pueden elegirse de cualesquiera de los antioxidantes conocidos en la especialidad y adecuados para formulaciones intravenosas. La cantidad de antioxidante puede determinarse mediante experimentación habitual. Como una alternativa a la adición de un antioxidante, o además de esto, el efecto antioxidante puede alcanzarse desplazando el oxígeno (aire) del contacto con la solución para infusión. Esto puede llevarse a cabo convenientemente purgando el recipiente que contiene dicha solución para infusión con un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.

La cantidad de diluyente usada mezclada con el concentrado para infusión para formar una solución para infusión puede elegirse de acuerdo con la concentración deseada de epotilona, por ejemplo epotilona B, en la solución para infusión. Preferiblemente, la solución para infusión se prepara mezclando un vial o una ampolla de concentrado para infusión mencionado anteriormente con un diluyente, por ejemplo una solución de glucosa al 5% p/v en agua para inyección en un recipiente adecuado, por ejemplo una bolsa o botella para infusión, rellenando el volumen hasta entre 50 ml y 1000 ml, por ejemplo 200 ml y 1000 ml o preferiblemente 50 y 100 ml, con el diluyente. La solución para infusión así formada puede usarse preferiblemente inmediatamente o en un tiempo corto desde que se forma, por ejemplo en 6 horas. Alternativamente, el concentrado para infusión y una cantidad predeterminada de diluyente pueden rellenarse cada uno en cámaras separadas de un sistema de vial de doble cámara y solamente mezclarse inmediatamente antes de la administración intravenosa a un paciente.

En una realización alternativa, una formulación farmacéutica de la presente invención puede estar en la forma de una composición liofilizada que comprende una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B. Dada la escasa solubilidad de la epotilona A y B, una masa de liofilizado que consiste solo en una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, puede ser muy pequeña, de modo que no proporcione una composición liofilizada de volumen adecuado para ser manejada cómodamente, que dé, por ejemplo, una uniformidad de contenido aceptable, o incluso hasta el punto de que incluso sea difícil de detectar visualmente. De acuerdo con esto, en una composición liofilizada de acuerdo con la invención pueden usarse excipientes que actúan para incrementar el contenido de sólidos y por lo tanto el volumen de la composición liofilizada. Excipientes adecuados pueden ser cualesquiera de los excipientes que usados solos o en combinación incrementarán el volumen de la composición liofilizada sin interactuar adversamente con la epotilona de modo que desestabilicen la epotilona o reduzcan de otro modo su potencia. Adicionalmente, los excipientes necesitan ser adecuados para el uso en formulaciones farmacéuticas, por ejemplo formulaciones farmacéuticas parenterales, por ejemplo intravenosas. Por lo tanto, cuando se seleccionan un excipiente o excipientes, debe considerarse no solo la naturaleza de la composición liofilizada sino también la naturaleza de la forma farmacéutica final. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen fosfatos sódico o potásico, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, lactosa y otros carbohidratos tales como dextrosa, manitol y dextrano y cualesquiera de las ciclodextrinas que son adecuadas para usar intravenosamente, por ejemplo una beta-ciclodextrina. Beta-ciclodextrinas típicas incluyen también derivados de beta-ciclodextrinas, por ejemplo derivados alquílicos o alílicos, o derivados hidroxialquílicos, que se forman, por ejemplo, mediante una reacción de condensación de beta-ciclodextrina con un óxido, por ejemplo óxido de propileno. En una realización más preferida, el derivado de beta-ciclodextrina puede ser hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Preferiblemente, la hidroxipropil-beta-ciclodextrina puede ser cualquiera de las mencionadas por Roger A. Rajewski et al. en the Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 85, Nº 11, noviembre de 1996, páginas 1142 a 1169.

A través de la selección juiciosa de excipientes, el solicitante ha encontrado que puede formarse una composición liofilizada adecuadamente voluminosa que comprende una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, que exhibe características de solubilidad mejoradas de una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, o hace a la epotilona más rápidamente soluble, pero que no afecta adversamente a la potencia de la epotilona.

Los excipientes o las mezclas de los mismos pueden contribuir a de 50 a 99,9% del contenido de sólidos total de la composición liofilizada, más preferiblemente de 90 a 99%, por ejemplo 95% de los sólidos totales de dicha composición.

La epotilona puede contribuir al 100% del contenido de sólidos totales de la composición liofilizada, aunque preferiblemente puede contribuir a de 0,1 a 10%, más preferiblemente de 0,1 a 1,5%, por ejemplo 1,2% de sólidos totales.

En tanto que la epotilona y la ciclodextrina o el manitol no proporcionen 100% del contenido de sólidos totales de la composición liofilizada, el resto de sólidos puede ser proporcionado por cualesquiera excipientes comúnmente usados en el campo de los liofilizados que han de reconstituirse para uso farmacéutico, por ejemplo cualquiera de los otros excipientes mencionados anteriormente en la presente memoria.

Las composiciones liofilizadas de acuerdo con la invención pueden formarse a partir de soluciones (denominadas posteriormente en la presente memoria "soluciones originales") que contienen una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, y excipientes adecuados como los definidos anteriormente en la presente memoria. Disolventes adecuados para tales soluciones originales son bien agua sola o bien disolventes basados en agua que contienen disolventes orgánicos miscibles con agua farmacéuticamente aceptables, por ejemplo alcoholes, más particularmente etanol o polietilenglicol.

Las soluciones originales pueden contener de 0,01% a 0,5% (p/v) de epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B.

Las soluciones originales pueden prepararse disolviendo la epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, y los excipientes en un disolvente adecuado y posteriormente filtrando la solución a través de un filtro, por ejemplo un filtro estéril de 0,22 micras. La solución original así formada puede rellenarse en viales de volumen adecuado, que tienen preferiblemente un volumen de 30 ml y un volumen de relleno de 4,2 ml.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para producir una composición liofilizada que comprende las etapas de (i) mezclar una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manitol o una ciclodextrina, por ejemplo una hidroxipropil-beta-ciclodextrina en un disolvente adecuado para formar una solución original, y (ii) deshidratar la solución original.

La liofilización puede llevarse a cabo de acuerdo con técnicas conocidas. En un procedimiento preferido, los viales rellenos mencionados anteriormente pueden congelarse en una cámara de liofilización durante aproximadamente 3 horas a una temperatura por debajo del punto eutéctico, preferiblemente aproximadamente -40ºC. Posteriormente, la cámara de liofilización puede evacuarse hasta aproximadamente 0,1 a 0,2 militorr. La temperatura de la cámara puede incrementarse a continuación para efectuar la sublimación de los líquidos congelados. Preferiblemente, la temperatura se incrementa hasta aproximadamente 0ºC y esta temperatura puede mantenerse durante un período de 8 a 15 horas para efectuar la liofilización.

La composición liofilizada puede usarse en la producción de formulaciones parenterales y así el procedimiento de liofilización se lleva a cabo preferiblemente bajo condiciones estériles, por ejemplo usando procedimientos de producción asépticos o mediante irradiación. La formación aséptica de soluciones que contienen compuestos farmacéuticamente activos, el relleno aséptico de viales y los procedimientos de liofilización bajo condiciones asépticas son bien conocidos para el destinatario experto.

El contenido de humedad de la composición liofilizada así formada puede ser 3% o menos del peso total de la composición liofilizada. Opcionalmente, sin embargo, puede emplearse una etapa de humidificación subsiguiente a la liofilización, en la que vapor de agua estéril puede introducirse en la cámara de liofilización a presión atmosférica o a presión reducida según se menciona anteriormente. Por supuesto, si la etapa de humidificación se lleva a cabo bajo presión reducida, la presión puede variar con la introducción de vapor de agua, y los cambios de presión pueden verificarse y la presión ajustarse si es necesario usando técnicas bien conocidas en la especialidad. La etapa de humidificación puede completarse con un período de tiempo de 4 a 8 horas dependiendo de si se lleva a cabo a presión atmosférica o presión reducida.

Las composiciones liofilizadas obtenidas usando una etapa de humidificación se denominan en lo sucesivo en la presente memoria liofilizados hidratados. Dichos liofilizados hidratados pueden contener de 0,1 a 5% en peso de agua.

Las composiciones liofilizadas de acuerdo con la presente invención pueden proporcionarse en formas de recipientes de tipo monodosis. Las formas de recipientes de tipo monodosis pueden ser de cualquier tamaño adecuado. Por "tamaño adecuado" se entiende un tamaño apropiado teniendo en cuenta el volumen de la solución que será necesario para reconstituir la composición liofilizada. Pueden usarse cualesquiera recipientes adecuados para proporcionar estas formas de dosificación. Por "adecuado" se entiende cualquier recipiente que pueda usarse en procedimientos de relleno aséptico y que sea capaz de mantener un ambiente estéril y que no sea reactivo con la composición liofilizada. Recipientes preferidos pueden estar formados de vidrio, por ejemplo vidrio Tipo I, y pueden tener medios para recibir un tapón que puede cooperar con las paredes del recipiente para proporcionar una junta hermética.

Los tapones preferidos también pueden permitir la entrada al contenido del recipiente con el propósito de introducir un disolvente, por ejemplo agua para inyección, para la composición liofilizada.

La composición liofilizada de acuerdo con la invención puede ser estable al almacenamiento durante hasta de 24 a 36 meses a una temperatura de 2 a 30ºC. Las composiciones liofilizadas almacenadas durante estos períodos no presentan signos de degradación y las características de solubilidad permanecen inalteradas.

Cuando se desea proporcionar una forma parenteral, por ejemplo intravenosa, de una epotilona, la composición liofilizada puede reconstituirse, preferiblemente justo antes de la administración.

La reconstitución puede implicar disolver la composición liofilizada en agua o algún otro disolvente farmacéuticamente aceptable según se describe anteriormente en la presente memoria, por ejemplo solución salina fisiológica, una solución acuosa de un alcohol farmacéuticamente aceptable, por ejemplo etanol, propilenglicol, un polietilenglicol, por ejemplo polietilenglicol 300, y similares, o algún otro agente inyectable bajo condiciones asépticas. La forma de recipiente de tipo monodosis puede rellenarse con una cantidad apropiada de disolvente teniendo en cuenta la concentración deseada de epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, requerida para la administración parenteral. Tal composición liofilizada reconstituida puede usarse preferiblemente inmediatamente o en un tiempo corto después de ser formada, por ejemplo en 6 horas.

Una formulación farmacéutica de la presente invención en forma adecuada para administración parenteral, por ejemplo intravenosa, por ejemplo una solución para infusión preparada diluyendo un concentrado para infusión o una composición liofilizada reconstituida (en lo sucesivo denominadas en la presente memoria formulaciones diluida de la presente invención), puede rellenarse en recipientes elegidos de cualquier recipiente convencional que no sea reactivo con dichas formulaciones farmacéuticas. Son adecuados recipientes de vidrio hechos de los tipos de vidrio mencionados anteriormente, aunque se prefiere usar recipientes de plástico, por ejemplo bolsas de plástico para infusión.

Los recipientes de plástico pueden ser principalmente los compuestos por polímeros termoplásticos. Los materiales plásticos pueden comprender adicionalmente aditivos, por ejemplo plastificantes, cargas, antioxidantes, antiestáticos y otros aditivos convencionales en la especialidad.

Los plásticos adecuados para las formulaciones diluidas de la presente invención deben ser resistentes a las temperaturas elevadas requeridas para la esterilización térmica. Bolsas de plástico para infusión preferidas son las hechas de materiales plásticos de PVC conocidos en la especialidad.

Puede emplearse una amplia gama de tamaños del recipiente. Cuando se selecciona un tamaño del recipiente, debe tenerse en cuenta la solubilidad de la epotilona en el disolvente particular y la facilidad de manejo y, si es apropiado, el almacenamiento del recipiente. Se prefiere usar recipientes que puedan alojar entre aproximadamente 200 y 1000 ml, por ejemplo 250 y 1000 ml, de una formulación diluida de la presente invención.

Una formulación diluida de la presente invención puede ser preferiblemente estéril. Esto puede conseguirse fácilmente, por ejemplo, mediante irradiación o mediante filtración de dicha formulación diluida a través de membranas de filtración estériles. La formación aséptica de cualquier composición en forma líquida, el relleno aséptico de viales y/o la combinación de líquidos para uso parenteral con un diluyente adecuado bajo condiciones asépticas son bien conocidos para el destinatario experto.

Una formulación diluida de la presente invención es útil para el tratamiento y la prevención de trastornos malignos proliferativos, por ejemplo las indicaciones y estados descritos en WO 93/10121 y DE 41 38 042 A2. Más específicamente, pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad tumoral, por ejemplo un melanoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer renal, cerebral, gástrico o preferiblemente colorrectal, prostático, mamario, pulmonar (especialmente pulmonar de células no pequeñas) o epitelial, especialmente epidermoide, por ejemplo cervical. Por otra parte, una formulación diluida de la presente invención es beneficiosa para tratar estados para los que se usa y de la misma manera que el Paclitaxel®. Para ciertos tumores, las epotilonas ofrecen efectos beneficiosos mejorados en comparación con el Paclitaxel®. Para ciertos tumores, por ejemplo ciertos tipos de tumores pulmonares, por ejemplo el pulmonar A549, la epotilona B ofrece efectos beneficiosos mejorados en comparación con el Paclitaxel®.

Generalmente, una formulación diluida de la presente invención puede administrarse en una cantidad que es terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa que puede tratarse mediante la administración de una epotilona, por ejemplo epotilona A y/o epotilona B, especialmente epotilona B. Tal enfermedad proliferativa incluye cualquier enfermedad proliferativa como las mencionadas anteriormente, especialmente una enfermedad tumoral, manifestándose preferiblemente la respuesta a una cantidad terapéuticamente eficaz en una proliferación disminuida, por ejemplo crecimiento tumoral disminuido o incluso (más preferiblemente) regresión tumoral o (lo más preferiblemente) desaparición del tumor. La cantidad exacta y la duración de la administración pueden depender de la naturaleza de la epotilona, por ejemplo epotilona A, epotilona B o una mezcla de ambas, el tipo particular de células que proliferan malignamente característico del tumor particular, la gravedad del estado, la velocidad de administración, así como la salud del paciente y la respuesta al tratamiento.

Además, una formulación farmacéutica de la presente invención en forma adecuada para la administración parenteral, por ejemplo una solución para infusión preparada diluyendo un concentrado para infusión o una composición liofilizada reconstituida, puede combinarse con otros tratamientos para tumores conocidos por un experto, por ejemplo radiación, o administrarse como parte de una terapia de combinación que comprende al menos otro agente quimioterapéutico. La administración de una combinación de agentes activos puede ser simultánea o consecutiva, administrándose en primer lugar uno cualquiera de las agentes activos. La dosificación de los agentes activos de un tratamiento de combinación puede depender de la eficacia y la zona de acción de cada agente activo, así como de efectos sinérgicos entre los agentes usados para la terapia de combinación.

Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir especialmente cualquier agente quimioterapéutico que se use o pueda usarse en el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como agentes quimioterapéuticos derivados de las siguientes clases:

(A)

agentes alquilantes, preferiblemente agentes quimioterapéuticos reticuladores, preferiblemente agentes bisalquilantes,

(B)

antibióticos antitumorales, preferiblemente doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®);

(C)

antimetabolitos;

(D)

alcaloides vegetales;

(E)

agentes hormonales y antagonistas;

(F)

modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfoquinas o interferones;

(G)

inhibidores de proteína tirosina quinasas y/o serina/treonina quinasas;

(H)

oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; o

(I)

agentes heterogéneos o agentes con otro mecanismo de acción desconocido, preferiblemente de la clase del taxano, especialmente Taxotere® o lo más especially paclitaxel (Taxol®).

Por lo tanto, una formulación diluida de la presente invención puede ser útil como una formulación anticancerosa individual o como parte de un régimen de combinación para el tratamiento de diversos tumores.

La utilidad de todas las formulaciones diluidas de la presente invención puede observarse en ensayos clínicos estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosificaciones de epotilona que dan niveles en sangre equivalentes de epotilona; por ejemplo usando dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 6 mg/m^{2} de epotilona para un tratamiento semanal y de aproximadamente 0,3 a 18 mg/m^{2} de epotilona para un tratamiento de tres semanas para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo un ser humano adulto de 1,73 m^{2}, y en modelos animales estándar. Por ejemplo, el efecto antitumoral de regímenes de tipo monodosis se investiga en un modelo de cáncer ovárico humano SKOV3 así como un modelo de glioma U373.

La biodisponibilidad incrementada de una epotilona administrada en la forma de una formulación diluida de la presente invención puede observarse en pruebas animales estándar y en ensayos clínicos, por ejemplo según se describe anteriormente. Naturalmente, las cantidades exactas de epotilona y de la formulación farmacéutica que han de administrarse pueden depender de un número de factores, por ejemplo el estado que ha de tratarse, la epotilona exacta, la duración deseada del tratamiento y la velocidad de administración de la epotilona. Por ejemplo, la cantidad de epotilona requerida y la velocidad de administración de la misma pueden determinarse sobre la base de técnicas in vivo e in vitro conocidas, por ejemplo según se describe anteriormente, determinando cuánto tiempo permanece una concentración de epotilona particular en el plasma sanguíneo a un nivel aceptable para un efecto terapéutico.

Las formulaciones diluidas de la presente invención pueden administrarse convenientemente intravenosamente en una dosificación de aproximadamente 0,1 a 100 mg/m^{2}, por ejemplo de 0,2 a 100 mg/m^{2} de epotilona A y de aproximadamente 0,1 a 50 mg/m^{2}, por ejemplo de 0,2 a 50 mg/m^{2} de epotilona B. Preferiblemente, para un tratamiento semanal, la dosis está entre 0,1 y 6 mg/m^{2}, preferiblemente 0,1 y 5, más preferiblemente 0,1 y 3, aún más preferiblemente 0,1 y 1,7 mg/m^{2}, lo más preferiblemente 0,1 y 1 mg/m^{2}; para un tratamiento de tres semanas la dosis está entre 0,3 y 18 mg/m^{2}, preferiblemente 0,3 y 15, más preferiblemente 0,3 y 12, aún más preferiblemente 0,3 y 7,5 mg/m^{2}, lo más preferiblemente 1,0 y 3,0 mg/m^{2}. Esta dosis se administra preferiblemente a un ser humano mediante administración intravenosa durante de 2 a 180 min, preferiblemente de 2 a 120 min, más preferiblemente durante de 5 a 30 min, lo más preferiblemente durante de 10 a 30 min, por ejemplo durante 30 min.

Preferiblemente, la concentración y la potencia de dosificación pueden ser tales que se alcance un nivel de dosis eficaz de aproximadamente 0,5 a 15 mg/día, más preferiblemente de 1 a 10 mg/día, más preferiblemente de 2 a 8 mg/día. La dosis recibida mediante administración intravenosa y la concentración en sangre pueden determinarse exactamente sobre la base de técnicas in vivo e in vitro conocidas.

En otro aspecto más, la invención proporciona un método para administrar una epotilona a un sujeto que necesite un tratamiento con epotilona que comprende administrar parenteralmente una formulación diluida de la presente invención a un sujeto que necesite tal tratamiento. Más específicamente, tal método para administrar una epotilona comprende (a) diluir una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención, por ejemplo en la forma de un concentrado para infusión o una composición liofilizada, con un medio acuoso, para formar una solución adecuada para administración parenteral, por ejemplo intravenosa, y (b) administrar tal solución al sujeto.

En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de una epotilona en la fabricación de un medicamento adecuado para la administración parenteral.

La invención se ilustra por medio de los siguiente ejemplos que no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Todos los porcentajes son en peso/peso a no ser que se especifique otra cosa. Cualesquiera componentes de las formulaciones farmacéuticas pueden estar descritos además en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4º edición corregida y aumentada (1996).

Ejemplos Ejemplo 1

Se disuelve epotilona (15 mg de B o 50 mg de A) en propilenglicol al 98-100% (1,0 ml). La solución se filtra estérilmente a través de un filtro de un tamaño de poro de 0,22 micras y se carga en ampollas de 1 ml. Las ampollas rellenas se usan para almacenamiento y transporte. Las ampollas rellenas son estables durante un período de al menos 12 meses a una temperatura de 2 a 8ºC. Antes de la administración intravenosa, el contenido de una ampolla se añade a de 250 a 1000 ml de una solución de glucosa al 5% en agua para inyección. La solución intravenosa así formada es estable durante un período de 8 horas a temperatura ambiente.

Ejemplos 2 a 7

El experimento del Ejemplo 1 se repite usando los sistemas disolventes de etanol absoluto y acuoso y diversos sistemas disolventes de polietilenglicol (Tabla 1).

TABLA 1

2

Las soluciones para infusión obtenidas de los Ejemplos 2 a 7 son todas estables durante un período de 8 horas a temperatura ambiente.

Ejemplo 8

Las solubilidades en diversos sistemas disolventes se resumen en la Tabla 2. Si no se indica otra cosa, todos los datos de solubilidad se refieren a T = 22ºC.

TABLA 2 Solubilidad de epotilona B en diversos sistemas disolventes

3

La solubilidad de la epotilona B en agua a pH neutro es aproximadamente 160 mg/l, y se alcanza una solubilidad significativamente superior en mezclas de PEG/agua, propilenglicol/agua o EtOH/agua. En comparación, la solubilidad acuosa previamente presentada de la epotilona A es 940 mg/l y 700 mg/l para mezclas de epotilonas A y B.

Ejemplo 9

Se determina la estabilidad de los concentrados para infusión de polietilenglicol acuoso frente a no acuoso que comprenden epotilona B a diferente concentración y diversas temperaturas. Típicamente, una cantidad conocida de epotilona B se disuelve en 1,0 ml de cada uno de los diversos sistemas disolventes y cada solución se filtra estérilmente y se carga a viales de vidrio blanco de 1 ml con tapones de caucho gris y cápsulas grises retirables. La Tabla 3 describe la cantidad de producto de degradación formada durante un período de hasta siete meses. La estabilidad se analiza determinando la formación de productos de degradación en cada uno de los concentrados para infusión como una función del tiempo y la temperatura. Cada muestra se analiza mediante HPLC, la muestra se prepara diluyendo el concentrado con un medio acuoso. La estabilidad de todos los concentrados para infusión después de 3 meses a de 2 a 8ºC es comparable. A temperaturas superiores, por ejemplo 25ºC, los sistemas disolventes no acuoso que comprenden PEG exhiben generalmente una estabilidad superior que los sistemas disolventes acuosos que comprenden PEG.

TABLA 3 Proporción de productos de degradación en concentrados para infusión que contiene PEG acuoso frente a no acuoso

5

Ejemplo 10

Se prepara una solución acuosa disolviendo epotilona B (5,0 mg) y manitol (1500 mg) en agua para inyección para llegar a una solución de 30 ml. La solución se hace pasar a través de un filtro de membrana estéril de 0,22 micras de tamaño de poro antes de rellenar asépticamente la solución en un vial de vidrio y posteriormente acoplar asépticamente un tapón estéril al vial listo para el procedimiento de secado. El vial relleno se coloca a continuación en una cámara de liofilización y se enfría hasta una temperatura de aproximadamente -40ºC. El condensador del liofilizador se enfría hasta aproximadamente -60ºC y la cámara se evacua hasta aproximadamente 0,1 militorr. La temperatura de la cámara se fija hasta aproximadamente 20ºC para comenzar el procedimiento de secado. Después de aproximadamente 20 horas de secado, la presión de la cámara se ha incrementado hasta aproximadamente 0,2 militorr y el procedimiento de secado se considera completo. La presión de la cámara se incrementa hasta presión atmosférica introduciendo asépticamente aire o nitrógeno estériles en la cámara. Posteriormente, el tapón se pone asépticamente en el vial para proporcionar una junta estéril hermética. El vial sellado proporciona un recipiente de tipo monodosis de epotilona B que se reconstituye poco antes de la administración con 25 ml de agua para inyección. La dosificación se administra intravenosamente. El producto liofilizado posee las características deseadas requeridas de las composiciones liofilizadas de acuerdo con la invención.

Ejemplos 11 a 14

La metodología del Ejemplo 10 se lleva a cabo con respecto a los componentes tabulados indicados posteriormente en la presente memoria para formar productos liofilizados (Tabla 4).

TABLA 4

6

Los productos liofilizados formados de acuerdo con los Ejemplos 11 a 14 poseen las características deseadas requeridas de las composiciones liofilizadas de acuerdo con la invención.

Claims (14)

1. Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento adecuado para la administración parenteral para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en el que dicha formulación farmacéutica está en la forma de un concentrado para infusión que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.

2. Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación farmacéutica está en la forma de un concentrado para infusión que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, y en el que dicho medicamento ha de administrarse a un sujeto que tenga dicha enfermedad, que comprende:

(a)

diluir la formulación farmacéutica con un medio acuoso para formar una solución para infusión, y

(b)

administrar la solución para infusión parenteralmente al sujeto.

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3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha formulación farmacéutica no contiene un tensioactivo que tenga un valor del HLB de 10 o más.

4. Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación farmacéutica comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable en ausencia de Cremophor, y en el que dicho medicamento ha de administrarse a un sujeto que tenga dicha enfermedad, que comprende:

(a)

diluir la formulación farmacéutica con un medio acuoso para formar una solución para infusión, y

(b)

administrar la solución para infusión parenteralmente al sujeto.

\vskip1.000000\baselineskip

5. Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación farmacéutica comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable en ausencia de un tensioactivo que tenga un valor del HLB de 10 o más, en el que dicho medicamento ha de administrarse a un sujeto que tiene dicha enfermedad, que comprende:

(a)

diluir la formulación farmacéutica con un medio acuoso para formar una solución para infusión, y

(b)

administrar la solución para infusión parenteralmente al sujeto.

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6. Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento adecuado para la administración parenteral para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación farmacéutica comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado de (i) un alcohol o (ii) una N-alquilpirrolidona.

7. Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación farmacéutica comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado de (i) un alcohol o (ii) una N-alquilpirrolidona, y en el que dicho medicamento ha de administrarse a dicho sujeto que tiene dicha enfermedad, que comprende:

(a)

diluir la formulación farmacéutica con un medio acuoso para formar una solución para infusión, y

(b)

administrar la solución para infusión parenteralmente al sujeto.

\vskip1.000000\baselineskip

8. Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento adecuado para la administración parenteral en un sujeto que necesite tratamiento con epotilona de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación farmacéutica está en la forma de un concentrado para infusión que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y la reivindicación 8, en el que el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es un polietilenglicol.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho parenteralmente es intravenosamente.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente agua añadida.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agua está presente en una cantidad de hasta 45% p/v.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el agua está presente en una cantidad de hasta 5% p/v.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la epotilona está en una concentración de 1 a 5 mg/ml.