ES2311812T3 - Uso de acetales/cetales ciclicos para mejorar la penetracion de principios activos en celulas y organos. - Google Patents

Uso de acetales/cetales ciclicos para mejorar la penetracion de principios activos en celulas y organos. Download PDF

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ES2311812T3 ES04723211T ES04723211T ES2311812T3 ES 2311812 T3 ES2311812 T3 ES 2311812T3 ES 04723211 T ES04723211 T ES 04723211T ES 04723211 T ES04723211 T ES 04723211T ES 2311812 T3 ES2311812 T3 ES 2311812T3
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Jochen Kalbe
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Abstract

Uso de compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R 1 representa un resto alquilo, alquenilo o alquinilo con 2 a 30 átomos de carbono dado el caso sustituido con uno o varios átomos de halógeno, en donde pueden estar reemplazados dado el caso uno o varios miembros adecuados no adyacentes de la cadena de carbonos por átomos de oxígeno, R 2 representa hidrógeno, hidroxilo, -NH2-, -NR 4 R 5 , -N+(R 4 R 5 R 6 ), -PR 7 R 8 , -O-P(R 7 R 8 ), -P(O)R 7 R 8 , -P+(R 7 R 8 R 9 ) o un resto alquilo C1 - 5, que está sustituido dado el caso con hidroxilo, alcoxi C1 - 4, -NH2, mono- o di-alquil C1 - 4-amino o un heterociclo de 5 a 7 miembros con hasta tres heteroátomos, seleccionados de O, N y S, R 3 representa hidrógeno o puede adoptar los significados dados anteriormente de R 1 , R 4 , R 5 y R 6 independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo C1 - 5, o dos de los restos conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N y S, R 7 , R 8 y R 9 independientemente uno de otro representan alquilo C1 - 5, alcoxi C1 - 5 o arilo C6 - 12, o dos de los restos junto con el átomo de fósforo al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N y S, n significa 2, 3 ó 4, para la preparación de medicamentos con penetración mejorada de un principio activo farmacéutico por las barreras celulares y de órganos, administrándose el medicamento por vía oral.

Description

Uso de acetales/cetales cíclicos para mejorar la penetración de principios activos en células y órganos.
La presente invención se refiere al uso de determinados acetales o cetales cíclicos para la mejora de la penetración de principios activos farmacéuticos en células y órganos.
Los estados larvarios de helmintos, helmintos adultos, protozoos, una serie de microorganismos (bacterias, hongos, virus y similares) así como tumores invaden órganos internos del ser humano y de animales, por ejemplo, cerebro, hígado, músculos y similares. Aquí actúan los antihelmínticos, antiprotozoarios, antibióticos, virostáticos, agentes quimioterapéuticos, vacunas y moduladores habituales del sistema inmunológico específico e inespecífico etc., frecuentemente sólo en altas dosificaciones o incluso ninguna. La dificultad estriba en que las barreras celulares o de órganos como, por ejemplo, membranas celulares, la barrera hematoencefálica y la barrera de la placenta son poco penetrables para agentes quimioterapéuticos de distinto tipo.
Ya se conoce el uso de dialquildioxolanos como sustancias tensioactivas (tensioactivos) (véase, por ejemplo, el documento WO 00/70334 ó US 3948953).
El documento WO 01/17345 describe el uso de determinados acetales o cetales para la preparación de soluciones que se pueden descomponer biológicamente de compuestos biológicamente activos, y concretamente de herbicidas, protectores, insecticidas, fungicidas, acaricidas, nematicidas, feromonas y repelentes.
El documento WO 99/09954 describe el uso de 2-nonil-1,3-dioxolano y otros derivados de hidrocarbilo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano para la mejora de la penetración de la piel en la aplicación por vía dérmica de medicamentos. Como principios activos se citan ibuprofeno y otros NSAID (fármacos anti-inflamatorios no esteroideos).
Michiniak y col. describen en Drug Delivery (2), (1995), 117-22, investigaciones in vitro en piel de ratones sin pelo con el objetivo de poner de manifiesto relaciones estructura-efecto para derivados de 2-(1-nonil)-1,3-dioxolano para la mejora de la penetración de la piel de hidrocortisona (como modelo).
Phillips y col., describen en J. Pharm. Soci. 84 (12) (1995), 1427-33 estudios para la administración por vía transdérmica de medicamentos con distinta lipofilia con uso de análogos de azona como potenciador de la penetración de la piel. Uno de los compuestos ensayados fue 2-(1-nonil)-1,3-dioxolano.
El documento EP 268460A1 da a conocer nuevos 1,3-dioxacicloalcanos que son adecuados como potenciadores de la absorción para la aplicación por vía dérmica.
El documento WO 99/20257 describe el uso de 2-n-nonil-1,3-dioxolano y otros derivados de hidrocarburos del 1,3-dioxolano en formulaciones para aplicación por vía tópica sobre la piel, que se deben usar en la terapia de reemplazo de hormonas.
El documento WO 03/028702 se refiere a formulaciones en crema de ibuprofeno, que pueden contener un potenciador para la penetración de la piel como, por ejemplo, 2-n-nonil-1,3-dioxolano o decanaldimetilacetal.
El documento EP 0552879 A1 trata de la mejora de la iontoforesis por medio de determinados compuestos, que se aplican sobre la piel y que deben mejorar la administración por vía transdérmica del principio activo.
El documento US 3004894 da a conocer un medicamento que contiene una tetraciclina así como un dioxolano, en donde el agente es especialmente adecuado para la administración por vía parenteral.
Hiu y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 92, (2003), 142-148, dan a conocer el uso de 2-n-nonil-1,3-dioxolano para la mejora de la penetración de econazol en las uñas de humanos.
Fuhrmann y col., Journal of Controlled Release, 45, (1997), 199-206 trata del efecto de determinados potenciadores de la penetración nuevos en la administración por vía transdérmica de hidrocortisona.
El documento EP 0728462 A2 da a conocer un procedimiento y agentes para el tratamiento de caída del cabello, en donde el agente puede contener un compuesto de 1,3-dioxolano.
Erdlenbruch y col. estudiaron (Exp. Brain Res. 135 (2000) 417-422) la abertura efímera y controlable de la barrera hematoencefálica para agentes citostáticos y antibióticos en ratas. Sin embargo usaron alquilgliceroles y aplicaron estos por vía intraarterial a la arteria carótida.
Como se ha indicado hay una necesidad de potenciadores de la penetración que mejoren la permeabilidad de barreras celulares y de órganos para medicamentos, de modo que estos puedan alcanzar el lugar de la enfermedad. Los medicamentos podrían actuar bien más rápidamente o bien en dosificaciones inferiores a las habituales, también podrían llegar a ser efectivos los hasta ahora compuestos no efectivos con la adición de tales compuestos de mejora de la penetración.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora que este objetivo se puede conseguir con ayuda de determinados acetales cíclicos. La invención se refiere por tanto al uso de compuestos de fórmula (I)
1
en la que
R^{1}
representa un resto alquilo, alquenilo o alquinilo con 2 a 30 átomos de carbono dado el caso sustituido con uno o varios átomos de halógeno, en donde pueden estar reemplazados dado el caso uno o varios miembros adecuados no adyacentes de la cadena de carbonos por átomos de oxígeno,
R^{2}
representa hidrógeno, hidroxilo, -NH_{2}-, -NR^{4}R^{5}, -N^{+}(R^{4}R^{5}R^{6}), -PR^{7}R^{8}, -O-P(R^{7}R^{8}), -P(O)R^{7}R^{8}, -P^{+}(R^{7}R^{8}R^{9}) o un resto alquilo C_{1-5}, que está sustituido dado el caso con hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, -NH_{2}, mono- o di-alquil C_{1-4}-amino o un heterociclo de 5 a 7 miembros con hasta tres heteroátomos, seleccionados de O, N y S,
R^{3}
representa hidrógeno o puede adoptar los significados dados anteriormente de R^{1},
R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo C_{1-5}, o dos de los restos conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N y S,
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente uno de otro representan alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} o arilo C_{6-12}, o
\quad
dos de los restos junto con el átomo de fósforo al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N y S,
n
significa 2, 3 ó 4,
para la preparación de medicamentos con penetración mejorada de un principio activo farmacéutico por las barreras celulares y de órganos, administrándose el medicamento por vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Los restos alquilo pueden ser por lo general de cadena lineal o ramificada. Esto es válido también para restos alquilo en otros sustituyentes como, por ejemplo, alcoxi o alquilamino.
Los restos alquenilo y alquinilo pueden ser igualmente de cadena lineal o ramificada y contener según cada número de átomos de carbono uno o varios enlaces dobles o triples, preferiblemente los restos alquenilo y alquinilo contienen un enlace doble o triple.
Arilo C_{6-12} representa un resto aromático carbocíclico con 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo.
Heterociclo puede representar, por ejemplo: pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina, hexahidro-1,3,5-triazina, morfolina.
R^{1}
representa preferiblemente un resto n-alquilo con 2 a 20 átomos de carbono sustituido dado el caso con uno o varios átomos de flúor o cloro, en el que puede estar reemplazado uno de los miembros de la cadena de carbonos por un átomo de oxígeno.
R^{1}
representa con especial preferencia un resto n-alquilo con 5 a 12 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
En caso que R^{1} represente un resto alquilo, que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, entonces se prefiere que el anillo de acetal se una por un átomo de carbono del resto R^{1}.
R^{2}
representa preferiblemente hidroxilo, alquilo C_{1-3}, que está sustituido dado el caso con hidroxilo o alcoxi C_{1-5}.
R^{2}
representa con especial preferencia OH o -CH_{2}OH.
R^{3}
representa preferiblemente hidrógeno,
n
representa preferiblemente los números 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse dado el caso en función del tipo y número de sustituyentes como isómeros geométricos y/o ópticos o sus mezclas isoméricas en distinta composición. Se pueden usar de acuerdo con la invención tanto los isómeros puros como también las mezclas isoméricas.
Adicionalmente se pueden usar de acuerdo con la invención también mezclas de distintos compuestos de fórmula (I).
Los compuestos usados de acuerdo con la invención de fórmula (I) se pueden usar también en forma de sales farmacéuticamente aceptables, sobre todo si portan sustituyentes correspondientes. Sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales con ácidos inorgánicos u orgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético o ácido maleico. Sales farmacéuticamente aceptables pueden ser igualmente sales con bases como, por ejemplo, sales metálicas o de amonio, por ejemplo, sales de metales alcalinos, como sales de sodio o de potasio, o sales de amonio, por ejemplo, con trietilamina, trietanolamina o arginina.
Los compuestos de fórmula (I) y su preparación son conocidos por el especialista en la técnica, dado el caso se puede llevar a cabo la preparación de forma análoga a procedimientos conocidos. A tal fin se hace referencia, por ejemplo, al documento WO 01/17345 o Tenside Detergents 1980 17, 21-24.
Ejemplos de compuestos que se pueden usar con especial preferencia son los siguientes compuestos de fórmulas (A) y (B).
2
3
Los compuestos usados de acuerdo con la invención de fórmula (I) son adecuados principalmente para la mejora de la penetración de barreras celulares y de órganos para los medicamentos de distintos tipo, en los que esto es necesario o conveniente. Por ejemplo, son de citar: antihelmínticos, antiprotozoarios, antibióticos, virostáticos, agentes quimioterapéuticos, vacunas, moduladores del sistema inmunológico específico e inespecífico así como medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). A continuación se enumeran ejemplos de enfermedades en humanos y animales junto con principios activos citados a título de ejemplo para su tratamiento en los que es ventajoso el uso de acuerdo con la invención de compuestos de fórmula (I):
1. Parásitos (humanos)
a)
Toxoplasma, por ejemplo T. gondii (cerebro): pirimetamina/sulfadiazina
b)
Enfermedad de Chagas (corazón, nervios): nifurtimox benzonidazol
c)
Pneumocystis carinii (pulmón): cotrimoxazol/trimetoprim
d)
Filarios (tejidos): dietilcarbamazina, lactonas macrocíclicas (avermectina, milbemicina)
e)
Triquinas (músculo): mebendazol, tiabendazol
f)
Agentes patógenos de la enfermedad del sueño (cerebro): suramina, melarsoprol, eflornitrina
g)
Agentes patógenos de la leishmaniosis (piel, órganos internos): preparados de antimonio pentavalentes, pentamidinas, antimoato de meglumina
h)
Lombriz del cerebro (Angiostrongylus): me- y tiobendazol, lactonas macrocíclicas (por ejemplo, avermectinas, milbemicinas), depsipéptidos (por ejemplo, emodépsido, PF 1022A)
i)
Estadios migratorios de Toxocara en el cuerpo/Larva migrans: me- y tiabendazol
j)
Echinococcus-Zysten (hígado): me- y albendazol detiene el crecimiento
k)
Amebas en el hígado: nitroimidazol, dehidroemetina, paromomicina
l)
Microsporidios: albendazoles
m)
Trematodos: praziquantel
n)
Cisticercosis debida a tenia: praziquantel
\vskip1.000000\baselineskip
2. Parásitos (animales)
a)
Larvas de Toxocara en animales hembra: bencimidazoles (bendazoles)
b)
Coccidios (gallinas/vacas; intestino): toltrazurilo, ponazurilo, ionoforeno
c)
Nematodos (intestino): amplio espectro de antihelmínticos y sus combinaciones (por ejemplo, febantel, pirantel)
d)
Fasciola hepatica: salicilanilidas, triclabendazol, clorsulona, diamfenetid, praziquantel
e)
Triquinas (musculatura): me- y tiabendazoles
f)
Criptosporidios: halofuginona
g)
Hammondia/Neospora/Toxoplasmosis: toltrazurilo
h)
Cisticercosis, espargana de tenias: praziquantel
i)
Tenias adultas (intestino): niclosamida/praziquantel
j)
Agentes patógenos de la leishmaniosis (perro): pentamidinas, compuestos de antimonio
k)
Lombriz del corazón/dirofilaria (perro): lactonas macrocíclicas (avermectinas, milbemicinas), depsipéptidos (emodépsido, PF 1022 A)
i)
Agentes patógenos de la sarna, demodicosis (perro, gato, cerdo): lactonas macrocíclicas (avermectinas, milbemicinas).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Bacterias (humanos/animales)
a)
Cerebro (por ejemplo, meningococos), antibióticos
b)
Pulmón (por ejemplo, neumococos), antibióticos
c)
Corazón/intestino (por ejemplo, helicobácter, clamidios), antibióticos
d)
Nervios (por ejemplo, Borrelia burgdorferi), antibióticos
\vskip1.000000\baselineskip
4. Carcinomas (humano/animal)
a)
Cerebro, pulmón, hígado, huesos, etc., citostáticos
\vskip1.000000\baselineskip
5. Enfermedades del SNC
a)
Trastornos psíquicos, por ejemplo, antidepresivos
b)
Enfermedad de Alzheimer
c)
Enfermedad de Parkinson
d)
Esquizofrenia
\vskip1.000000\baselineskip
6. Apoplejía (Stroke)
La mejora de la penetración de barreras de células y órganos significa de forma particular una mejor superación de la barrera hematoencefálica, de la barrera de la placenta así como mejor penetración en células del músculo y del hígado. Con los compuestos de acuerdo con la invención se ofrece por vez primera la posibilidad - por ejemplo también en administración por vía oral de dosis habituales en principio activo - de conseguir concentraciones de principios activos efectivas en órganos, en los que de otro modo a penas se alcanzarían estas. Como ejemplo de relevancia es de citar la muy mala permeabilidad de la barrera hematoencefálica para muchos de los principios activos citados anteriormente.
Como principios activos, cuyo transporte a través de barreras de células y órganos se puede mejorar con los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I), son de citar de forma particular los siguientes:
Como antibióticos son de citar a modo de ejemplo las fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas son entre otros, compuestos como los que se dan a conocer en los siguientes documentos: US 4670444 (Bayer AG), US 4472405 (Riker Labs), US 4730000 (Abbott), US 4861779 (Pfizer), US 4382892 (Daiichi), US 4704459 (Toyama), como ejemplos concretos son de citar: benofloxacino, binfloxacino, cinoxacino, ciprofloxacino, danofloxacino, difloxacino, enoxacino, enrofloxacino, fleroxacino, ibafloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, marbofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, orbifloxacino, pefloxacino, ácido pipemídico, temafloxacino, tosufloxacino, sarafloxacino, esparfloxacino.
Un grupo preferido de fluoroquinolonas son las de fórmula (II) ó (III):
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
en las que
X
representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2},
Y
representa restos de estructuras,
6
en las que
R^{4}
representa alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada dado el caso sustituido con hidroxi o metoxi, ciclopropilo, acilo con 1 a 3 átomos de C,
R^{5}
representa hidrógeno, metilo, fenilo, tienilo o piridilo,
R^{6}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
R^{7}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
R^{8}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
así como,
R^{1}
representa un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, metoxi, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o metilamino,
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos sustituido dado el caso con metoxi o 2-metoxietoxi de carbono así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, etoxicarbonilmetilo, pivaloiloximetilo,
R^{3}
representa hidrógeno, metilo o etilo y
A
representa nitrógeno, =CH-, =C(halógeno)-, =C(OCH_{3})-, =C(CH_{3})- o =C(CN),
B
representa oxígeno, =NH o =CH_{2} sustituidos dado el caso con metilo o fenilo,
Z
representa =CH- o =N-, y sus sales e hidratos que se pueden usar farmacéuticamente.
y sus sales e hidratos que se pueden utilizar farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (II) y (III) pueden presentarse en forma de sus racematos o en formas enantioméricas.
Se prefieren compuestos de fórmula (II), en la que
A
representa =CH- o =C-CN,
R^{1}
representa alquilo C_{1}-C_{3} o ciclopropilo sustituidos dado el caso con halógeno,
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
Y
representa restos de estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que
R^{4}
representa alquilo C_{1}-C_{3} de cadena lineal o ramificada dado el caso sustituido con hidroxi, oxalquilo con 1 a 4 átomos de C,
R^{5}
representa hidrógeno, metilo o fenilo,
R^{7}
representa hidrógeno o metilo, y sus hidratos y sales que se pueden usar farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos compuestos de fórmula (II),
en la que
A
representa =CH- o =C-CN,
R^{1}
representa ciclopropilo,
R^{2}
representa hidrógeno, metilo o etilo,
Y
representa restos de estructuras
8
\quad
en las que
R^{4}
representa metilo, etilo sustituido dado el caso con hidroxi,
R^{5}
representa hidrógeno o metilo,
R^{7}
representa hidrógeno o metilo,
y sus sales e hidratos que se pueden usar farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Como sales se tienen en cuenta sales de adición de ácido y sales básicas que se pueden usar farmacéuticamente.
Como sales que se pueden usar farmacéuticamente se entienden, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido embónico, ácido glutamínico o ácido aspártico. Además los compuestos de acuerdo con la invención se pueden unir a intercambiadores de iones ácidos o básicos. Como sales básicas que se pueden usar farmacéuticamente son de citar sales alcalinas, por ejemplo, las sales de sodio o de potasio, las sales alcalinotérreas, por ejemplo, las sales de magnesio o de calcio; las sales de cinc, las sales de plata y las sales de guanidinio.
Como hidratos son de citar tanto los hidratos de fluoroquinolonas propiamente así como también los hidratos de sus sales.
Como fluoroquinolonas especialmente preferidas son de citar los compuestos descritos en el documento WO 97/31001, de forma particular ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (pradofloxacino) con la fórmula
9
Adicionalmente se usa con especial preferencia enrofloxacino: ácido 1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
10
Como depsipéptidos son de citar de forma particular los depsipéptidos cíclicos. Son depsipéptidos cíclicos preferidos aquellos con 18 a 24 átomos del anillo, de forma particular con 24 átomos de anillo.
A los depsipéptidos con 18 átomos del anillo pertenecen compuestos de fórmula general (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, guanidinoalquilo, que puede estar sustituido dado el caso con uno o dos restos benciloxicarbonilo o con uno, dos, tres o cuatro restos alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)aminoalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo así como arilalquilo dado el caso sustituido, en donde como sustituyentes son de citar halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi,
R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxiacilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo dado el caso sustituidos en donde como sustituyentes son de citar halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi,
así como sus isómeros ópticos y racematos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos compuestos de fórmula (IV),
en la que
R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloximetilo, 1-benciloxi-etilo, mercapto-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular mercaptometilo, alquil C_{1}-C_{4}-tioalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metiltioetilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilsulfiniletilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilsulfoniletilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carboximetilo, carboxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aril C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloxicarbonilmetilo, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carbamoilmetilo, carbamoil-etilo, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular aminopropilo, aminobutilo, alquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, guanidoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular guanidopropilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular terc-butoxicarbonilaminopropilo, terc-butoxicarbonilaminobutilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil-(Fmoc)amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular 9-fluorenil-metoxicarbonil(Fmoc)aminopropilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)aminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, de forma particular ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con restos del grupo de halógeno, de forma particular flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, de forma particular metoxi o etoxi, alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular metilo,
R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloximetilo, 1-benciloxi-etilo, mercapto-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular mercaptometilo, alquil C_{1}-C_{4}-tioalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metiltioetilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilsulfiniletilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilsulfoniletilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carboximetilo, carboxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aril C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloxicarbonilmetilo, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carbamoilmetilo, carbamoiletilo, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular aminopropilo, aminobutilo, alquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, de forma particular ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con restos del grupo de halógeno, de forma particular flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, de forma particular metoxi o etoxi, alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular metilo,
así como sus isómeros ópticos y racematos.
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Son especialmente preferidos compuestos de fórmula (IV),
en la que
R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloximetilo, 1-benciloxi-etilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular terc-butoxicarbonilaminopropilo, terc-butoxicarbonilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, de forma particular ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con uno o varios restos iguales o distintos de los indicados anteriormente,
R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular hidroximetilo, aril-alquil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloximetilo, 1-benciloxi-etilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carboximetilo, carboxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aril C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloxicarbonilmetilo, alquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, de forma particular ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con uno o varios restos iguales o diferentes de los indicados anteriormente,
así como sus isómeros ópticos y racematos.
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Son muy especialmente preferidos compuestos de fórmula (IV),
en la que
R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular alilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclohexilmetilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo,
R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclohexilmetilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con uno o varios restos iguales o diferentes de los indicados anteriormente,
así como sus isómeros ópticos y racematos.
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En el sentido de la presente invención se pueden usar todos los compuestos de fórmula general (IV), que pueden presentarse en formas óptimamente activas, estereoisoméricas o como mezclas racémicas. Sin embargo preferiblemente se usan de acuerdo con la invención formas óptimamente activas, estereoisoméricas de los compuestos de fórmula general (IV).
De forma particular son de citar los siguientes compuestos de fórmula general (IV), en la que los restos R^{1} a R^{6} tienen el siguiente significado:
12 
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13
14 
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Adicionalmente es de citar como depsipéptido el compuesto PF 1022 conocido del documento EP-OS 382173 de fórmula siguiente:
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15 
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Además son de citar como depsipéptidos los compuestos conocidos de la solicitud PCT WO 93/19053.
\newpage
Son de citar particularmente de la solicitud PCT WO 93/19053 los compuestos de fórmula siguiente:
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16 
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en la que
Z
representa N-morfolinilo, amino, mono- o dimetilamino.
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De estos es especialmente preferido el emodépsido, el compuesto de fórmula precedente en el que ambos restos Z representan el resto N-morfolino.
Adicionalmente son de citar compuestos de fórmula siguiente:
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17 
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en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} independientemente unos de otros representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o arilo, de forma particular fenilo, que están sustituidos dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o halógeno.
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Los compuestos de fórmula general (IV) son conocidos y se pueden obtener según los procedimientos descritos en los documentos EP-A-382173, DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, EP-A-634408, EP-A-718293, EP-A-872481, EP-A-685469, EP-A-626375, EP-A-664297, EP-A-669343, EP-A-787141, EP-A-865498, EP-A-903347.
\newpage
A los depsipéptidos cíclicos con 24 átomos del anillo pertenecen también compuestos de fórmula general (Na)
18
en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y R^{12a} representan independientemente unos de otros alquilo C_{1}-C_{8}, halogenoalquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-6}, aralquilo, arilo,
R^{3a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{9a} representan independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, que dado el caso puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, carboxi,
19
\quad
carboxamida,
20
\quad
imidazolilo, indolilo, guanidino, -SH o alquil C_{1-4}-tio y además representan arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
R^{4a}, R^{6a}, R^{8a}, R^{10a} representan independientemente unos de otros hidrógeno, alquilo C_{1-5} de cadena lineal, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} que pueden estar sustituidos dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, carboxi, carboxamida, imidazolilo, indolilo, guanidino, SH o alquil C_{1-4}-tio, así como arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alquil C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
así como sus isómeros ópticos y racematos.
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Se usan preferiblemente compuestos de fórmula (IVa), en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y R^{12a} representan independientemente unos de otros metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-, s-, t-butilo o fenilo, que está sustituido dado el caso con halógeno, alquilo C_{1-4}, OH, alcoxi C_{1-4}, así como bencilo o feniletilo, que pueden estar sustituidos dado el caso con los restos dados en fenilo;
R^{3a} a R^{10a} tienen el significado dado anteriormente.
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Son especialmente preferidos compuestos de fórmula (Ia), en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y R^{12a} representan independientemente unos de otros metilo, etilo, propilo, isopropilo o n-, s-, t-butilo,
R^{3a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{9a} representan hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-, s-, t-butilo, que pueden estar sustituidos dado el caso con alcoxi C_{1-4}, de forma particular metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo o alquil C_{1-4}-tio, de forma particular metilito, etiltio, además representan fenilo, bencilo o fenetilo, que pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, de forma particular cloro.
R^{4a}, R^{6a},^{8a}, R^{10a} representan R independientemente unos de otros hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, vinilo, ciclohexilo, que pueden estar sustituidos dado el caso con metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo, metilito, etiltio, así como isopropilo, s-butilo, además de fenilo, bencilo o fenetilo dado el caso sustituidos con halógeno.
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Los compuestos de fórmula (IVa) se pueden obtener igualmente según los procedimientos descritos en los documentos EP-A-382173, DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, EP-A-634408, EP-A-718293, EP-A-872481, EP-A-685469, EP-A-626375, EP-A-664297, EPA-669343, EP-A-787141, EP-A-865498, EP-A-903347.
Como lactonas macrocíclicas son de citar avermectina, 22,23-dihidroavermectina B_{1} (ivermectina) y milbemicina.
Como avermectinas y sus derivados son de citar sustancias y mezclas de sustancias de lactonas macrólidos de fórmula general (V)
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21 
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en la que
los restos R^{1} a R^{4} tienen el significado dado en la tabla 1 siguiente y X puede representar un enlace simple o doble entre la posición C_{22} y C_{23} (-C_{22}R^{1}-X-C_{23}R^{2}-).
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En el caso de un enlace doble no se encuentran sustituyentes (R^{1}, R^{2}) en la posición C_{22} y C_{23}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
22
Las avermectinas y 22,23-dihidroavermectina B_{1} (ivermectina) de fórmula general (I) se usan por lo general como mezclas. Es de especial interés a este respecto el producto abamectina, que contiene esencialmente la avermectina B_{1}, y sus productos de hidrogenación la 22,23-dihidroavermectina B_{1} (ivermectina).
Los compuestos designados con "b" de lactonas macrocíclicas que poseen en la posición C_{25} un resto iso-propilo, no deben separarse necesariamente de los compuestos "a", que tienen un grupo sec-butilo en la posición C_{25}. Por lo general se aísla la mezcla de ambas sustancias compuesta por > 80% de derivado de sec-butilo (B_{1a}) y < 20% de derivado de iso-propilo (B_{1b}), y se puede usar de acuerdo con la invención. Además pueden estar dispuestos en los estereoisómeros los sustituyentes en la posición C_{13} y C_{23} tanto en posición \alpha como \beta en el sistema de anillo, es decir, por encima o por debajo del plano de la molécula.
Las milbemicinas tienen la misma estructura de anillo macrólido que las avermectinas o 22,23-dihidroavermectina B_{1} (ivermectina), pero no portan sustituyente alguno (es decir, falta fragmento de disacárido oleandrosa) en la posición 13 (R^{5} = hidrógeno).
Son de citar a modo de ejemplo como milbemicinas de la clase de las lactonas macrocíclicas los compuestos con la fórmula general (VI)
23
en la que
los restos R^{1} a R^{5} tienen el significado dado en la tabla 2 siguiente:
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TABLA 2
24 
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Son especialmente preferidos: avermectina B_{1a}/B_{1b}; 22,23-dihidroavermectina B_{1a}/B_{1b} o ivermectina B_{1a}/B_{1b}); doramectina; moxidectina.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para uso en humanos y animales, y concretamente en la tenencia de animales y cría de animales en animales de aprovechamiento, cría, zoológico, laboratorio, ensayo y compañía (animales domésticos).
A los animales de aprovechamiento y cría pertenecen animales mamíferos como, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, asnos, conejos, gamos, renos; animales de pieles como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches; aves como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos, palomas, avestruces, especies de aves para tenencia en hogar y zoológico. Además pertenecen a los posibles grupos objetivo peces de aprovechamiento y de adorno.
A los animales de laboratorio y ensayo pertenecen ratones, ratas, jerbos, cobayas, hámster dorado, perros y gatos.
A los animales de compañía pertenecen conejos, liebres, reptiles, anfibios así como preferiblemente perros y gatos.
A los peces pertenecen peces de aprovechamiento, cría, acuario y adorno de todas las edades, que viven en agua dulce o salada. A los peces de aprovechamiento y cría pertenecen, por ejemplo, carpas (por ejemplo, carpas Koi), anguila, trucha, breca, salmón, bremas, ableo, escardinio, cachuelo, lenguado, solla, halibut, jurel japonés (Seriola quinqueradiata), anguila japonesa (Anguilla japonica), besugo rojo (Pagurus major), lubina (Dicentrarchus labrax), múgil gris (Mugilus cephalus), pompano, dorada (Sparus auratus), Tilapia spp., especies de cíclidos como, por ejemplo, especies de Plagioscion, pez gato de canal etc.
La aplicación se puede llevar a cabo tanto profilácticamente como terapéuticamente.
La aplicación se realiza en forma de preparados adecuados, y en concreto normalmente por vía oral en forma de polvo, supositorios, comprimidos, cápsulas, pastas, pociones, gránulos, brebajes, bolos, piensos o agua potable con medicamento.
Son preparados adecuados, por ejemplo:
soluciones para vía oral, concentrados para la administración por vía oral tras dilución, geles;
emulsiones y suspensiones para aplicación por vía oral; preparados semisólidos;
formulaciones en las que el principio activo está preparado en un sustrato de pomada o en un sustrato de emulsión aceite en agua o agua en aceite;
preparados sólidos como polvos, premezclas o concentrados, gránulos, pellas, comprimidos, bolos, cápsulas, aerosoles e inhalados, cuerpos de moldeo que contienen principio activo.
Se preparan soluciones de inyección en las que se añaden dado el caso aditivos como facilitadores de la disolución, ácidos, bases, sales tampón, antioxidantes y conservantes y el principio activo o los principios activos a un disolvente o mezcla de disolventes adecuada. Las soluciones se filtran y rellenan en condiciones de esterilidad.
Como disolventes son de citar: disolventes fisiológicamente compatibles como agua, alcoholes como etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, hidrocarburos, propilenglicol, polietilenglicoles, N-metilpirrolidona, glicerinformal, solcetal, 2-pirrolidona, dimetilacetamida, glicofurol (tetraglicol), benzoato de bencilo así como mezclas de los mismos.
Los principios activos se pueden disolver dado el caso también en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente compatibles que son adecuados para la inyección.
Como facilitadores de la disolución son de citar: sustancias que favorecen la solución del principio activo en el disolvente principal o impiden su precipitación. Son ejemplos polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilado, éster de sorbitán polioxietilado y poloxámeros.
Son conservantes: alcohol bencílico, etanol, n-butanol, m-cresol, triclorobutanol, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), cloruro de benzalconio.
Las soluciones para vía oral se administran directamente. Los concentrados se administran por vía oral tras dilución previa a la concentración de aplicación. Se preparan soluciones y concentrados para vía oral como se describe anteriormente en las soluciones para inyección, en donde se puede renunciar a trabajar en condiciones de esterilidad.
Para soluciones por vía oral son adecuados los siguientes conservantes: ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) así como sales de ácido sórbico, ácido propiónico, ácido láctico y ácido benzoico.
Puede ser ventajoso incorporar en la preparación agentes espesantes. Son agentes espesantes: agentes espesantes inorgánicos como bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato de aluminio, agentes espesantes orgánicos como derivados de celulosa, poli(alcoholes vinílicos) y sus copolímeros, acrilatos y metacrilatos y xantano.
Se pueden administrar emulsiones por vía oral.
Las emulsiones son bien del tipo agua en aceite o del tipo aceite en agua.
Estas se preparan dispersando el principio activo bien en la fase hidrófoba o bien en la hidrófila y homogenizando este con el disolvente de la otra fase con ayuda de emulsionantes adecuados y dado el caso de otros coadyuvantes como colorantes, sustancias que favorecen la resorción, conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores, sustancias que aumentan la viscosidad.
Como fase hidrófoba (aceites) son de citar: aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales como aceite de sésamo, aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, triglicéridos sintéticos como triglicérido de ácido caprílico/cáprico, mezcla de triglicéridos con ácidos grasos vegetales de longitud de cadena C_{8-12} u otros ácidos grasos naturales especialmente seleccionados, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados o insaturados, que contienen eventualmente también grupos hidroxilo, mono- y diglicéridos de ácidos grasos C_{8}/C_{10}.
Ésteres de ácidos grasos como estearato de etilo, adipato de di-n-butirilo, éster hexílico de ácido láurico, perlargonato de dipropilenglicol, ésteres de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{16}-C_{18}, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ésteres de ácido caprílico/cáprico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{12}-C_{18}, estearato de isopropilo, éster oleico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, oleato de etilo, éster etílico de ácido láctico, ésteres de ácido graso de tipo ceroso como ftalato de dibutilo, éster diisopropílico de ácido adípico, mezclas de ésteres recién citados, entre otros, alcoholes grasos como alcohol isotridecíclico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico, alcohol oleico.
Ácidos grasos como, por ejemplo, ácido oleico y sus mezclas.
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Como fase hidrófila son de citar:
agua, alcoholes como, por ejemplo, propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
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Como emulsionantes son de citar:
tensioactivos no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado, monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina, poli(estearato de oxietilo), alquilfenolpoliglicoléter;
tensioactivos anfolíticos como N-lauril-\beta-iminodipropionato de di-Na o lectina;
tensioactivos aniónicos como laurilsulfato de Na, etersulfatos de alcohol graso, sal monoetanolamínica de éster de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico;
tensioactivos catiónicos como cloruro de cetiltrimetilamonio.
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Como otros coadyuvantes son de citar:
sustancias que aumentan la viscosidad y que estabilizan la emulsión como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de celulosa y almidón, poliacrilatos, poloxámeros, alginatos, gelatinas, goma arábiga, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de metilviniléter y anhídrido de ácido maleico, polietilenglicoles, ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de las sustancias citadas.
Se pueden administrar suspensiones por vía oral. Estas se preparan suspendiendo el principio activo en un líquido vehículo dado el caso con adición de otros coadyuvantes como humectantes, colorantes, sustancias que favorecen la resorción, conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores.
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Como líquidos vehículo son de citar todos los disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.
Como humectantes (agentes dispersantes) son de citar los demás tensioactivos anteriormente indicados.
Como otros coadyuvantes son de citar los ya citados anteriormente.
Se pueden administrar por vía oral preparados semisólidos. Estos se diferencian de las suspensiones y emulsiones anteriormente descritas sólo por su mayor viscosidad.
Para la preparación de preparados sólidos se mezcla el principio activo con vehículos adecuados dado el caso con adición de coadyuvantes y se aplica en la forma deseada.
Como vehículos son de citar todas las sustancias inertes sólidas fisiológicamente compatibles. Sirven todas las sustancias inorgánicas y orgánicas. Son sustancias inorgánicas, por ejemplo, sal común, carbonatos como carbonato de calcio, hidrogenocarbonatos, óxido de aluminio, ácidos silícicos, arcillas, dióxido de silicio precipitado o coloidal, fosfatos.
Son sustancias orgánicas, por ejemplo, azúcar, celulosa, alimentos y piensos como leche en polvo, harina animal, harina y salvado de cereales, almidones.
Son coadyuvantes conservantes, antioxidantes, colorantes. Son antioxidantes sulfitos o metabisulfitos como metabisulfito de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol, cisteamina, sales de ácido gálico como, por ejemplo, galato de propilo o aminoácidos como, por ejemplo, cisteína.
Otros coadyuvantes adecuados son lubricantes y agentes de deslizamiento como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonita, sustancias que favorecen la disgregación como almidón o polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, aglutinantes como, por ejemplo, almidón, gelatina o polivinilpirrolidona lineal así como aglutinantes secos como celulosa microcristalina.
Los compuestos de fórmula (I) se administran como preparado de combinación con uno o varios principios activos farmacéuticos, en donde la aplicación del compuesto de fórmula (I) y principio activo se puede realizar de forma simultánea, por separado o en intervalos de tiempo. En la aplicación simultánea el(los) principio(s) activo(s) y el compuesto de fórmula (I) pueden presentarse en una formulación galénica conjunta.
Los preparados listos para uso contienen los compuestos de fórmula (I) en concentraciones de 10 ppm a 20 por ciento en peso, preferiblemente de 0,01 a 10 por ciento en peso.
Los preparados que se diluyen antes de la aplicación contienen los compuestos de fórmula (I) en concentraciones de 0,5 a 90 por ciento en peso, preferiblemente de 1 a 50 por ciento en peso.
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Ejemplos de formulación
Se mezclan las sustancias, dado el caso filtradas en condiciones de esterilidad, se transfieren a recipientes adecuados, dado el caso se someten a autoclave y se cierran.
Ejemplo 1 Solución
0,75 g de mebendazol
3,75 g de compuestos de fórmulas (A) y (B) en relación 9:1
hasta 100 g de N-metilpirrolidona
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Ejemplo 2 Suspensión
1,0 g de mebendazol
5,0 g de compuestos de fórmulas (A) y (B) en relación 9:1
50 g de N-metilpirrolidona
hasta 100 g de aceite de sésamo
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Ejemplo 3 Suspensión
1,0 g de mebendazol
5,0 g de compuestos de fórmulas (A) y (B) en relación 9:1
70 g de glicerinformal
hasta 100 g de agua desmineralizada
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Ejemplo 4 Suspensión
1,0 g de mebendazol
1,0 g de Tween 80
5,0 g de compuestos de fórmulas (A) y (B) en relación 9:1
hasta 100 g de Miglyol812
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Ejemplo 5
0,72 g de mebendazol
1,13 g de compuestos de fórmulas (A) y (B) en relación 9:1
se completan hasta 108 ml con una solución acuosa que contiene 10% en volumen de etanol.
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Ejemplo 6
0,72 g de glicerinformal
1,13 g de compuestos de fórmulas (A) y (B) en relación 9:1
se completan hasta 108 ml con una solución acuosa, que contiene 10% en volumen de etanol y 20% en volumen de Cremophor EL.
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Ejemplos biológicos
La tabla 3 muestra los resultados de las pruebas de estadios de lombrices en ratas Wistar infectadas experimentalmente con Angiostrongylus cantonensis después de tratamiento por vía oral con una suspensión de mebendazol acuosa (10 mg/kg de peso corporal) y mebendazol (0,33 mg/kg de peso corporal) en distintos sistemas vehículo en % en comparación con los controles de infección y controles de vehículo.
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TABLA 3
25 
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Cada rata se infectó exactamente con 60 larvas L3. A partir del día 5 de la infección se aplicó al día sucesivamente en 3 días mebendazol en las dosificaciones y formulaciones indicadas. La detección de lombrices se realizó en el día 21 tras la infección.
Con ayuda del sistema vehículo se transporta el medicamento mebendazol a través de la barrera hematoencefálica. Con esto se llega a una reducción de lombrices significativa en el cerebro con una dosis de mebendazol más de 30 veces inferior.

Claims (6)

1. Uso de compuestos de fórmula (I)
26
en la que
R^{1}
representa un resto alquilo, alquenilo o alquinilo con 2 a 30 átomos de carbono dado el caso sustituido con uno o varios átomos de halógeno, en donde pueden estar reemplazados dado el caso uno o varios miembros adecuados no adyacentes de la cadena de carbonos por átomos de oxígeno,
R^{2}
representa hidrógeno, hidroxilo, -NH_{2}-, -NR^{4}R^{5}, -N^{+}(R^{4}R^{5}R^{6}), -PR^{7}R^{8}, -O-P(R^{7}R^{8}), -P(O)R^{7}R^{8}, -P^{+}(R^{7}R^{8}R^{9}) o un resto alquilo C_{1-5}, que está sustituido dado el caso con hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, -NH_{2}, mono- o di-alquil C_{1-4}-amino o un heterociclo de 5 a 7 miembros con hasta tres heteroátomos, seleccionados de O, N y S,
R^{3}
representa hidrógeno o puede adoptar los significados dados anteriormente de R^{1},
R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo C_{1-5}, o dos de los restos conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N y S,
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente uno de otro representan alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} o arilo C_{6-12}, o dos de los restos junto con el átomo de fósforo al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N y S,
n
significa 2, 3 ó 4,
para la preparación de medicamentos con penetración mejorada de un principio activo farmacéutico por las barreras celulares y de órganos, administrándose el medicamento por vía oral.
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2. Uso según la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I)
R^{1}
representa un resto n-alquilo con 2 a 20 átomos de carbono sustituido dado el caso con uno o varios átomos de flúor o cloro, en el que puede estar reemplazado uno de los miembros de la cadena de carbonos por un átomo de oxígeno.
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3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde en la fórmula (I)
R^{1}
representa con especial preferencia un resto n-alquilo con 5 a 12 átomos de carbono.
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4. Uso de compuestos de fórmula (I)
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27
en la que
R^{1}
representa un resto alquilo, alquenilo o alquinilo con 2 a 30 átomos de carbono dado el caso sustituido con uno o varios átomos de halógeno, en donde pueden estar reemplazados dado el caso uno o varios miembros adecuados no adyacentes de la cadena de carbonos por átomos de oxígeno,
R^{2}
representa hidrógeno, hidroxilo, -NH_{2}-, -NR^{4}R^{5}, -N^{+}(R^{4}R^{5}R^{6}), -PR^{7}R^{8}, -O-P(R^{7}R^{8}), -P(O)R^{7}R^{8}, -P^{+}(R^{7}R^{8}R^{9}) o un resto alquilo C_{1-5}, que está sustituido dado el caso con hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, -NH_{2}, mono- o di-alquil C_{1-4}-amino o un heterociclo de 5 a 7 miembros con hasta tres heteroátomos, seleccionados de O, N y S,
R^{3}
representa hidrógeno o puede adoptar los significados dados anteriormente de R^{1},
R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo C_{1-5}, o dos de los restos conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N y S,
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente uno de otro representan alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} o arilo C_{6-12}, o dos de los restos junto con el átomo de fósforo al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N y S,
n
significa 2, 3 ó 4,
para la preparación de medicamentos con penetración mejorada de un principio activo farmacéutico por las barreras celulares y de órganos, seleccionadas de: barrera hematoencefálica, la barrera de la placenta, células musculares y células hepáticas.
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5. Uso según la reivindicación 4, en donde en la fórmula (I)
R^{1}
representa un resto n-alquilo con 2 a 20 átomos de carbono sustituido dado el caso con uno o varios átomos de flúor o cloro, en el que puede estar reemplazado uno de los miembros de la cadena de carbonos por un átomo de oxígeno.
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6. Uso según la reivindicación 4 ó 5, en donde en la fórmula (I)
R^{1}
representa un resto n-alquilo con 5 a 12 átomos de carbono.
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