ES2297396T3 - Sistema de liberacion controlada que contiene acetato isobutirato de sacarosa. - Google Patents
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Abstract
Medicamento que contiene: (a) un componente farmacéuticamente activo (b) acetato isobutirato de sacarosa (SAIB) (c) como disolvente glicerolformal o isopropilidenglicerol o una mezcla de los mismos, asimismo como codisolvente un alcohol farmacéuticamente tolerable.
Description
Sistema de liberación controlada que contiene
acetato isobutirato de sacarosa.
La invención se refiere a un sistema para la
liberación controlada de sustancias medicinalmente activas que
contiene acetato isobutirato de sacarosa (SAIB) así como un
disolvente adicional.
Hay una extensa investigación en el ámbito de la
liberación controlada de principios activos farmacéuticos mediante
sistemas biodegradables. Tienen la ventaja de que no deben
eliminarse del cuerpo después de la descarga del principio
activo.
Son sistemas biodegradables sencillos y por
tanto con costes favorables como los que se describen en los
documentos WO 96/39995 (o las correspondientes patentes de EE.UU.
US 5747058 y US 5968542). En estos, un líquido altamente viscoso,
preferiblemente acetato isobutirato de sacarosa (SAIB) sirve como
vehículo del principio activo. Sin embargo, a causa de su alta
viscosidad, el SAIB sólo puede administrarse por vía parenteral
generalmente después de dilución con un disolvente adecuado. Se
citan como disolventes adecuados en las publicaciones etanol,
dimetilsulfóxido, lactato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, triacetina, N-metilpirrolidona, carbonato
de propileno y glicofurol. Glicerolformal y Solketal
(isopropilidenglicerol) son disolventes no propuestos hasta ahora
para este fin.
Sin embargo el documento WO 01/15734 describe
preparados que contienen un vehículo líquido de alta viscosidad, en
donde se prefiere SAIB y se da a conocer en varios ejemplos, así
como disolventes, en donde se citan entre otros también
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol.
Se ha encontrado que el glicerolformal y el
Solketal son miscibles con SAIB y son notablemente adecuados para
la preparación de sistemas farmacéuticos biodegradables para la
liberación controlada de sustancias medicinalmente activas. La
adición de glicerolformal y/o Solketal mejora la capacidad de
disolución de muchos principios activos, especialmente de
fluoroquinolonas o analgésicos como por ejemplo flupirtina. Por
tanto, pueden obtenerse sistemas farmacéuticos biodegradables
utilizando glicerolformal y Solketal junto con SAIB para la
liberación retardada de principio activo.
Es por tanto objeto de la invención:
1º un medicamento que comprende:
- (a)
- un componente farmacéuticamente activo
- (b)
- acetato isobutirato de sacarosa (SAIB)
- (c)
- como disolvente glicerolformal o isopropilidenglicerol o una mezcla de los mismos.
Así mismo como codisolvente un alcohol
farmacéuticamente tolerable.
El disolvente se utiliza típicamente en una
proporción de al menos un 5% en peso, preferiblemente al menos un
10% en peso, de forma especialmente preferida al menos un 15% en
peso, habitualmente en el intervalo de 5 a 80% en peso,
preferiblemente de 10 a 70% en peso, especialmente de 15 a 60% en
peso, estando los datos de % en peso respectivos referidos al peso
total de la formulación.
El SAIB se utiliza habitualmente a
concentraciones como máximo del 80% en peso, preferiblemente como
máximo del 75% en peso, por ejemplo en el intervalo de 5 a 80% en
peso, preferiblemente de 10 a 75% en peso, referidas
respectivamente al peso total de la formulación. Mediante la
variación de la concentración de SAIB, pueden conseguirse distintas
características de liberación:
Según una realización, la invención se refiere a
formulaciones de depósito de liberación sostenida; éstas contienen
habitualmente de 50 a 80% en peso, preferiblemente de 60 a 75% en
peso de SAIB, referido al peso total de la formulación. A causa de
la alta proporción de SAIB, la proporción de disolvente en dichas
formulaciones es inevitablemente menor, generalmente menor de un
45% en peso, preferiblemente menor de un 40% en peso, de forma
especialmente preferida menor de un 30% en peso.
Según otra realización, la invención se refiere
a formulaciones de retardo de liberación sólo ligeramente retardada
del principio activo; éstas contienen habitualmente de 10 a 50% en
peso, preferiblemente de 20 a 40% en peso de SAIB. Dichas
formulaciones de retardo son a menudo mejor toleradas, a causa del
aumento del nivel algo más lento y de una descarga brusca menor del
principio activo, que formulaciones en las que la liberación del
principio activo no está retardada.
Como componente farmacéuticamente activo se
considera un principio activo farmacéutico o una combinación de
varios principios activos. Se prefiere utilizar como principio
activo farmacéutico en los medicamentos según la invención
fluoroquinolonas o analgésicos como por ejemplo flupirtina. Las
fluoroquinolonas son compuestos dados a conocer entre otros
compuestos en los siguientes documentos: US 4 670 444 (Bayer AG), US
4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779
(Pfizer), US 4 382 892 (Daüchi), US 4 704 459 (Toyama); son de
citar como ejemplos concretos: benofloxacino, binfloxacino,
cinoxacino, ciprofloxacino, danofloxacino, difloxacino, enoxacino,
enrofloxacino, fleroxacino, ibafloxacino, levofloxacino,
lomefloxacino, marbofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino,
ofloxacino, orbifloxacino, pefloxacino, ácido pipemídico,
temafloxacino, tosufloxacino, sarafloxacino, esparfloxacino.
Un grupo preferido de fluoroquinolonas son las
de fórmula (I) o (II):
en las
que
- X
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2},
- Y
- representa restos de estructuras
en las
que
- R^{4}
- representa alquilo C_{1-}C_{4} de cadena lineal o ramificada eventualmente sustituido con hidroxi o metoxi, ciclopropilo, acilo de 1 a 3 átomos de C,
- R^{5}
- representa hidrógeno, metilo, fenilo, tienilo o piridilo,
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- R^{7}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- R^{8}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
así como
- R^{1}
- representa un resto alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, metoxi, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o metilamino,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente sustituido con metoxi o 2-metoxietoxi, así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, etoxicarbonilmetilo, pivaloiloximetilo,
- R^{3}
- representa hidrógeno, metilo o etilo y
- A
- representa nitrógeno, =CH-, =C(halógeno)-, =C(OCH_{3})-, =C(CH_{3})- o =C(CN),
- B
- representa oxígeno, =NH o =CH_{2} eventualmente sustituido con metilo o fenilo,
- Z
- representa =CH- o =N-,
y sus sales e hidratos
farmacéuticamente
utilizables.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden
presentarse en forma de sus racematos o en sus formas
enantioméricas.
Se prefieren compuestos de fórmula (I)
en la que
- A
- representa =CH- o =C-CN,
- R^{1}
- representa alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente sustituido con halógeno o ciclopropilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- Y
- representa restos de estructuras
en las
que
- R^{4}
- representa alquilo C_{1-}C_{3} de cadena lineal o ramificada eventualmente sustituido con hidroxi, oxoalquilo de 1 a 4 átomos de C,
- R^{5}
- representa hidrógeno, metilo o fenilo,
- R^{7}
- representa hidrógeno o metilo,
y sus hidratos y sales
farmacéuticamente
utilizables.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I),
en la que
- A
- representa =CH- o =C-CN,
- R^{1}
- representa ciclopropilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno, metilo o etilo,
- Y
- representa restos de estructuras
en las
que
- R^{4}
- representa metilo, etilo eventualmente sustituido con hidroxi,
- R^{5}
- representa hidrógeno o metilo,
- R^{7}
- representa hidrógeno o metilo,
y sus sales e hidratos
farmacéuticamente
utilizables.
Se tienen en cuenta como sales las sales de
adición de ácidos y sales básicas farmacéuticamente utilizables.
Como sales farmacéuticamente utilizables ha de
entenderse por ejemplo las sales de ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido 4-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido
glucónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico.
Además, los compuestos según la invención pueden unirse a
intercambiadores iónicos ácidos o básicos. Como sales básicas
farmacéuticamente utilizables son de citar las sales alcalinas, por
ejemplo las sales de sodio o potasio; las sales alcalinotérreas,
por ejemplo las sales de magnesio o calcio; las sales de cinc; las
sales de plata y las sales de guanidinio.
Se entiende por hidratos tanto los hidratos de
las fluoroquinolonas mismas como los hidratos de sus sales.
Son de citar como fluoroquinolonas especialmente
preferidas los compuestos descritos en el documento WO 97/31001,
especialmente ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(pradofloxacino) de fórmula
Además se utiliza de forma especialmente
preferida el enrofloxacino:
Ácido
1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere además como principio activo el
analgésico flupirtina de la siguiente fórmula:
La flupirtina puede utilizarse igualmente en
forma de sus sales farmacéuticamente utilizables, preferiblemente
sales con ácidos, como por ejemplo el clorhidrato o el maleato.
El componente farmacéuticamente activo se
utiliza habitualmente en una proporción de 0,1 a 20% en peso,
preferiblemente de 0,1 a 15% en peso, especialmente de 1 a 15% en
peso, referida al peso total del medicamento. Para animales de
aprovechamiento son habituales concentraciones relativamente altas
de 1 a 15% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso, referidas
al peso total del medicamento. Para mascotas, como por ejemplo
perros y gatos, son habituales concentraciones algo menores en el
intervalo de 0,1 a 12% en peso, preferiblemente de 1 a 6% en peso,
referidas al peso total del medicamento.
Como codisolventes que reducen la viscosidad de
las formulaciones son de citar, por ejemplo: alcoholes
farmacéuticamente tolerables, dimetilsulfóxido, lactato de etilo,
acetato de etilo, triacetina, N-metilpirrolidona,
carbonato de propileno, glicofurol, dimetilacetamida,
2-pirrolidona, glicerina y polietilenglicoles.
Los medicamentos según la invención contienen
como codisolventes alcoholes farmacéuticamente tolerables como, por
ejemplo, etanol, alcohol bencílico o n-butanol.
Estos se utilizan habitualmente en proporciones de 1 a 10% en peso,
preferiblemente de 3 a 8% en peso. También pueden utilizarse mezclas
de los disolventes anteriormente citados como codisolventes.
Los medicamentos según la invención se
distinguen por unas buenas propiedades de solubilidad de los
principios activos, de modo que en muchos casos incluso con la
forma neutra del principio activo (por ejemplo la forma dipolar en
antibióticos de quinolona), se alcanzan concentraciones de principio
activo suficientes en el medicamento. Así, pueden prepararse según
el principio activo y su punto isoeléctrico agentes cuyo valor de pH
se encuentra ventajosamente cercano al punto de neutralidad,
preferiblemente a pH entre 6 y 8. Habitualmente, se evitan en los
medicamentos, por ejemplo formulaciones de inyección, valores
extremos de pH, puesto que las tolerabilidades y estabilidades son
mejores generalmente cerca de pH 7. Como ejemplos son de citar
formulaciones de pradofloxacino según la invención en las que la
pradofloxacino es soluble en suficiente medida a pH 7,4. El valor de
pH se ajusta añadiendo a los agentes según la invención ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo en forma de
solución
acuosa.
acuosa.
Los medicamentos según la invención pueden
prepararse mezclando el disolvente con SAIB y disolviendo el
principio activo en la mezcla. Los codisolventes así como otros
componentes, pueden haberse añadido ya al disolvente o mezclarse
después.
Como alternativa, el principio activo puede
disolverse en primer lugar en el disolvente, añadir después
eventualmente a esta solución codisolventes adicionales y añadir
finalmente el SAIB.
Los preparados farmacéuticos según la invención
son adecuados en general para uso en personas y animales. Se
prefieren utilizar en explotaciones ganaderas y cría de animales con
animales de aprovechamiento, de cría, de zoológico, de laboratorio,
experimentales y mascotas.
Forman parte de los animales de aprovechamiento
y cría mamíferos como por ejemplo ganado bovino, caballos, ovejas,
cerdos, cabras, camellos, búfalos de agua, asnos, conejos, gamos,
renos, animales de peletería como por ejemplo visones, chinchillas,
mapaches, así como aves como por ejemplo pollos, gansos, pavos,
patos, palomas y los tipos de aves para hogar y zoológico.
Forman parte de los animales de laboratorio y
experimentales ratones, ratas, conejillos de indias, hámsteres
dorados, perros y gatos.
Forman parte de las mascotas conejos, hámsteres,
conejillos de indias, ratones, caballos, reptiles, los tipos
correspondientes de aves, perros y gatos.
Son de citar además peces, por supuesto peces de
aprovechamiento, cría, acuario y ornamentales de todas las edades
que viven en agua dulce y salada.
Los preparados según la invención se utilizan
preferiblemente en mascotas como caballos, gatos y perros. Son
especialmente adecuados para el uso en gatos y perros.
Son ejemplos de animales de aprovechamiento
preferidos vacas, ovejas, cerdos y gallinas.
El uso puede realizarse tanto profiláctica como
terapéuticamente.
Las formulaciones aquí descritas pueden
proporcionarse de distintos modos al organismo diana (humano o
animal). Pueden administrarse por ejemplo por vía parenteral (por
ejemplo subcutánea, intramuscular, intraperitoneal), dérmica, oral,
rectal, vaginal o nasal, prefiriéndose la administración
parenteral.
Las formulaciones se dan preferiblemente en
forma de soluciones, pastas, suspensión o emulsión. En cuanto se
inyecta una solución, se difunde la pequeña cantidad de disolvente
en el tejido circundante o el líquido intersticial y deja un
depósito altamente viscoso del que el principio activo se libera
retardadamente. Mediante la adición de un aditivo, por ejemplo un
polímero, puede retardarse la velocidad de degradación del
depósito.
Son de citar como ejemplos de polímeros u
oligómeros biológicamente degradables: poli(lactidas),
poli(lactida-coglicolidas),
poli(glicolidas), poli(caprolactonas), poliamidas,
polianhídridos, poliaminoácidos, poliortoésteres, policianacrilatos,
poli(fosfazinas), poli(ésteres fosfóricos), poliesteramidas,
polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos,
poliortocarbonatos, poliuretanos degradables, polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleratos, polialquilenoxalatos, polialquilensuccinatos,
poli(ácido málico), quitina, quitosana, así como copolímeros,
terpolímeros, celulosa oxidada o combinaciones o mezclas de los
materiales citados anteriormente. Son ejemplos de
poli(alfa-hidroxiácidos) entre otros:
poli(ácido glicólico), poli(DL-ácido láctico) y
poli(L-ácido láctico) y sus copolímeros. Son ejemplos de
polilactonas, entre otros:
poli(épsilon-caprolactona),
poli(delta-valerolactona) y
poli(gamma-butirolactona).
Como ejemplos de polímeros u oligómeros no
degradables biológicamente son de citar: poliacrilatos, polímeros
de etileno-acetato de vinilo, celulosa y derivados
de celulosa, acetato de celulosa sustituido con acilo y derivados
de los mismos, poliuretanos no degradables, poliestirenos,
poli(cloruro de vinilo), poli(fluoruro de vinilo),
polivinilimidazol, poliolefinas clorosulfonadas y poli(óxido de
etileno); se prefieren de ellos por ejemplo: polietileno,
polivinilpirrolidona, etileno-acetato de vinilo,
polietilenglicol, acetato butirato de celulosa ("CAB") y
acetato propionato de celulosa ("CAP").
Dependiendo del tipo de formulación y de la
forma de administración, los medicamentos según la invención pueden
contener aditivos y coadyuvantes habituales farmacéuticamente
aceptables. Son de citar como ejemplos:
conservantes como por ejemplo ácidos
carboxílicos (ácido sórbico, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido
láctico), fenoles (cresoles, ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico como metilparabén, propilparabén,
etc.), alcoholes alifáticos (alcohol bencílico, etanol, butanol,
etc.), compuestos de amonio cuaternario (cloruro de benzalconio,
cloruro de cetilpiridinio)
antioxidantes como por ejemplo sulfitos (sulfito
de Na, metabisulfito de Na), sulfuros orgánicos (cistina, cisteína,
cisteamina, metionina, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido
tioláctico), fenoles (tocoferoles, así como vitamina E y vitamina
E-TPGS (succinato de
d-alfa-tocoferilpolietilenglicol
1000), butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de octilo y
dodecilo), ácidos orgánicos (ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido láctico) y sus sales y ésteres,
humectantes como por ejemplo sales de ácidos
grasos, alquilsulfatos grasos, alquilsulfonatos grasos,
alquilbencenosulfonatos lineales, étersulfatos de
alquilpolietilenglicol graso, éteres de alquilpolietilenglicol
graso, éteres de alquilfenolpolietilenglicol, poliglicósidos de
alquilo, N-metilglucamidas de ácido graso,
polisorbatos, ésteres de ácido graso de sorbitán y poloxámeros,
colorantes farmacéuticamente aceptables como por
ejemplo óxidos de hierro, carotenoides, etc..
El uso de SAIB en combinación con los citados
disolventes conduce a medicamentos con una buena solubilidad y
estabilidad del principio activo. Se distingue además el medicamento
según la invención por una buena tolerancia, especialmente tras
administración parenteral. Además, puede influir en la liberación
del principio activo.
Las formulaciones de los siguientes ejemplos se
preparan mezclando los disolventes o codisolventes con SAIB y
disolviendo los distintos principios activos (pradofloxacino,
enrofloxacino, flupirtina) en las mezclas. El valor de pH de las
soluciones puede ajustarse mediante la adición de ácidos o bases. Da
como resultado soluciones transparentes de viscosidad media. Las
soluciones se esterilizan por filtración y se transfieren a
recipientes adecuados. (Datos porcentuales en porcentaje peso,
referidos al peso total del preparado acabado).
40% de SAIB
3% de pradofloxacino
3% de n-butanol
5% de etanol
1,7% de HCl 1N
hasta 100% de glicerolformal
Se disuelven 3 g de pradofloxacino en una mezcla
de 3 g de n-butanol, 5 g de etanol, 40 g de SAIB y
47,3 g de glicerolformal. Para el ajuste del valor de pH a
aproximadamente 7,4 se añaden 1,7 g de ácido clorhídrico 1 N a la
solución.
40% de SAIB
1% de enrofloxacino
5% de etanol
hasta 100% de Solketal
Se disuelve 1 g de enrofloxacino en una mezcla
de 40 g de SAIB, 5 g de etanol y 54 g de Solketal.
\vskip1.000000\baselineskip
30% de SAIB
1,5% de pradofloxacino
3% de n-butanol
hasta 100% de Solketal
Se disuelven 1,5 g de pradofloxacino en una
mezcla de 3 g de n-butanol, 30 g de SAIB y 65,5 g de
Solketal.
\vskip1.000000\baselineskip
50% de SAIB
5% de flupirtina
5% etanol
hasta 100% de glicerolformal
Se disuelven 5 g de flupirtina en una mezcla de
5 g de etanol, 50 g de SAIB y 40 g de glicerolformal.
\vskip1.000000\baselineskip
10% de SAIB
6% de pradofloxacino
5% de etanol
2,4% de HCl 1N
hasta 100% de glicerolformal.
Se disuelven 6 g de pradofloxacino en una mezcla
de 5 g de etanol, 10 g de SAIB y 76,6 g de glicerolformal. Para el
ajuste del valor de pH a 7,4, se añaden 2,4 g de ácido clorhídrico
1N a la solución.
Claims (9)
1. Medicamento que contiene:
- (a)
- un componente farmacéuticamente activo
- (b)
- acetato isobutirato de sacarosa (SAIB)
- (c)
- como disolvente glicerolformal o isopropilidenglicerol o una mezcla de los mismos,
asimismo como codisolvente un
alcohol farmacéuticamente
tolerable.
2. Medicamento según la reivindicación 1 que
contiene como codisolvente etanol, n-butanol o
alcohol bencílico.
3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2 que
contiene SAIB en una cantidad como máximo del 80% en peso, referido
al peso total de la formulación.
4. Medicamento según una de las reivindicaciones
precedentes, que contiene una fluoroquinolona de fórmula (I) ó
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- X
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2},
- Y
- representa restos de estructuras
en las
que
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada eventualmente sustituido con hidroxi o metoxi, ciclopropilo, acilo de 1 a 3 átomos de C,
- R^{5}
- representa hidrógeno, metilo, fenilo, tienilo o piridilo,
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- R^{7}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- R^{8}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
así
como
- R^{1}
- representa un resto alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, metoxi, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o metilamino,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente sustituido con metoxi o 2-metoxietoxi, así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, etoxicarbonilmetilo, pivaloiloximetilo,
- R^{3}
- representa hidrógeno, metilo o etilo y
- A
- representa nitrógeno, =CH-, =C(halógeno)-, =C(OCH_{3})-, =C(CH_{3})- o =C(CN),
- B
- representa oxígeno, =NH o =CH_{2} eventualmente sustituido con metilo o fenilo,
- Z
- representa =CH- o =N-,
y sus sales e hidratos
farmacéuticamente
utilizables.
5. Medicamento según la reivindicación 4 que
contiene una fluoroquionolona de fórmula (I),
en la que
- A
- representa =CH- o =C-CN,
- R^{1}
- representa alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente sustituido con halógeno o ciclopropilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- Y
- representa restos de estructuras
en las
que
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{3} de cadena lineal o ramificada eventualmente sustituido con hidroxi, oxoalquilo con 1 a 4 átomos de C,
- R^{5}
- representa hidrógeno, metilo o fenilo,
- R^{7}
- representa hidrógeno o metilo,
y sus sales e hidratos
farmacéuticamente
utilizables.
6. Medicamento según la reivindicación 4 que
contiene una fluoroquinolona de fórmula (I),
en la que
- A
- representa =CH- o =C-CN,
- R^{1}
- representa ciclopropilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno, metilo o etilo,
- Y
- representa restos de estructuras
en las
que
- R^{4}
- representa metilo, etilo eventualmente sustituido con hidroxi,
- R^{5}
- representa hidrógeno o metilo,
- R^{7}
- representa hidrógeno o metilo,
y sus sales e hidratos
farmacéuticamente
utilizables.
7. Medicamento según la reivindicación 4 que
contiene enrofloxacino.
8. Medicamento según la reivindicación 4 que
contiene pradofloxacino.
9. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 3 que contiene flupirtina.
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