ES2711233T3 - Formulaciones parasiticidas inyectables de acción prolongada - Google Patents

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Peter Hanson
Krishan Kumar
Monica Tejwani-Motwani
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Abstract

Una formulación líquida inyectable de acción prolongada para combatir ectoparásitos y/o endoparásitos en un mamífero que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente bioactivo que comprende una combinación de un primer agente bioactivo seleccionado de emamectina, eprinomectina, ivermectina y moxidectina y mezclas de las mismas, y un segundo agente bioactivo que es clorsulón; (b) un disolvente volátil por vía subcutánea seleccionado de glicerol formal, N-metilpirrolidona (NMP), triacetina, dimetilacetamida, etilacetamida, acetato de etilo, solcetal, carbonato de propileno, lactato de etilo y mezclas de los mismos; (c) un polímero biológicamente aceptable que es copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA); (d) opcionalmente, al menos un aditivo antiectoparasitariamente o antiendoparasitariamente aceptable, excipiente o mezclas de los mismos; y (e) opcionalmente, un antioxidante.

Description

DESCRIPCION
Formulaciones parasiticidas inyectables de accion prolongada
SOLICITUDES/PATENTES RELACIONADAS E INCORPORACION POR REFERENCIA
[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente de Estados Unidos 11/207.980, presentada el 19 de agosto de 2005. Se hace mencion a la Patente de Estados Unidos N.° 6.733.767 titulada «Liquid Polymeric Compositions for Controlled Release of Bioactive.
[0002] Cualquier solicitud anterior, y todos los documentos citados en la misma o durante su procesamiento («documentos de solicitud citados») y todos los documentos citados o a los que se hace referencia en los documentos de solicitud citados, y todos los documentos citados o a los que se hace referencia en el presente documento («documentos citados en el presente documento»), y todos los documentos citados o a los que se hace referencia en los documentos citados en el presente documento, junto con las instrucciones, descripciones, especificaciones de producto y hojas de producto de cualquier fabricante para cualquiera de los productos mencionados en el presente documento o en cualquier documento pueden emplearse en la practica de la invencion.
CAMPO DE LA INVENCION
[0003] Esta solicitud se refiere a formulaciones inyectables de accion prolongada (LAI) para combatir ectoparasites y endoparasitos en mamfferos. En particular, esta invencion proporciona una formulacion LAI que comprende un disolvente volatil por via subcutanea o mezclas del mismo, un polfmero biologicamente aceptable, agentes bioactivos que incluyen opcionalmente uno y/o mas aditivos o excipientes antiectoparasitaria o antiendoparasitariamente aceptables y opcionalmente un antioxidante.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0004] Los agentes bioactivos que se usan en las formulaciones de la invencion se conocen bien por el profesional al que pertenece esta invencion. Las clases de agentes bioactivos que se contemplan por las formulaciones antibioticas de la invencion incluyen antihelmfnticos, insecticidas, acaricidas, parasiticidas, potenciadores del crecimiento y farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Las clases especfficas de compuestos que estan dentro de estas clases de agentes bioactivos incluyen, por ejemplo, avermectinas, milbemicinas, acido nodulisporico y sus derivados, estrogenos, progestinas, androgenos, derivados piridilmetflicos sustituidos, fenilpirazoles e inhibidores de COX-2.
[0005] Las series de compuestos de avermectina y milbemicina son potentes agentes antihelmfnticos y antiparasitarios contra una amplia gama de parasitos internos y externos. Los compuestos que pertenecen a esta serie son productos naturales o son derivados semisinteticos de los mismos. La estructura de estas dos series de compuestos esta estrechamente relacionada y ambas comparten un anillo complejo de lactona macrocfclica de 16 miembros; sin embargo, las milbemicinas no contienen el sustituyente de disacarido en la posicion 13 del anillo de lactona. Las avermectinas del producto natural se describen en la Patente de Estados Unidos N.° 4.310.519 de Albers-Schonberg, y col., y los compuestos 22, 23-dihidro avermectina se describen por Chabala, y col., en la Patente de Estados Unidos N.° 4.199.569. Para un analisis general de las avermectinas, que incluyen un analisis de sus usos en seres humanos y animales, vease «Ivermectin and Abamectin», W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, N.Y. (1989). Las milbemicinas de origen natural se describen por Aoki y col., en la Patente de Estados Unidos N.° 3.950.360, asf como en las diversas referencias citadas en «The Merck Index» 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996). Los derivados semisinteticos de estas clases de compuestos se conocen bien en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 5.077.308, Patente de Estados Unidos N.° 4.859.657, Patente de Estados Unidos N.° 4.963.582, Patente de Estados Unidos N.° 4.855.317, Patente de Estados Unidos N.° 4.871.719, Patente de Estados Unidos N.° 4.874.749, Patente de Estados Unidos N.° 4.427.663, Patente de Estados Unidos N.° 4.310.519, Patente de Estados Unidos N.° 4.199.569, Patente de Estados Unidos N.° 5.055.596, Patente de Estados Unidos N.° 4.973.711, Patente de Estados Unidos N.° 4.978.677, y la Patente de Estados Unidos N.° 4.920.148.
[0006] La Solicitud de Patente Europea 413.538 se refiere a una formulacion inyectable que contiene un compuesto de avermectina y triacetina. La Solicitud de Patente Europea 535.734 se refiere a una formulacion inyectable que contiene un compuesto de avermectina y aceite de ricino hidrogenado en un vehfculo hidrofobo tal como triacetina. Se dice que las formulaciones en ambas Solicitudes de Patentes Europea proporcionan eficacia contra parasitos externos e internos en animales solo durante hasta 42 dfas. Ninguna de estas solicitudes sugiere o ensena como manipular la composicion de la formulacion para lograr una eficacia mas alla de los 42 dfas.
[0007] El acido nodulisporico y sus derivados son una clase de agentes acaricidas, antiparasitarios, insecticidas y antihelmfnticos conocidos por los expertos en la tecnica. Estos compuestos se usan para tratar o prevenir infecciones en seres humanos y animales. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N.° 5.399.582 y el documento WO 96/29073. Ademas, los compuestos se pueden administrar en combinacion con otros insecticidas, parasiticidas y acaricidas. Dichas combinaciones incluyen agentes antihelmfnticos, tales como los analizados anteriormente, que incluyen abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina, asf como otros agentes tales como tiabendazol, febantel o morantel; fenilpirazoles tales como fipronilo; y reguladores del crecimiento de insectos como el lufenuron. Dichas combinaciones tambien se contemplan en la presente invencion.
[0008] Generalmente, todas las clases de insecticidas se proporcionan en esta invencion. Un ejemplo de esta clase incluye derivados de piridilmetilo sustituidos tales como imidacloprid. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 4.742.060 o en el documento EP 892.060. Estarfa dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuesto individual puede usarse en la formulacion de la invencion para tratar una infeccion particular de un insecto.
[0009] Los fenilpirazoles son otra clase de insecticidas que poseen una excelente actividad insecticida contra todas las plagas de insectos, incluidas las plagas de chupadores de sangre, tales como garrapatas, pulgas, etc., que son parasitos de los animales. Esta clase de agentes mata insectos al actuar sobre el receptor de acido gamma butfrico de los invertebrados. Dichos agentes se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 5.567.429, la Patente de Estados Unidos N.° 5.122.530, y el documento EP 295.117. Estarfa dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuestos individuales se pueden usar en las formulaciones de la invencion.
[0010] Los reguladores del crecimiento de insectos son otra clase de insecticidas o acaricidas, que tambien se proporcionan en las formulaciones de la invencion. Los compuestos que pertenecen a este grupo se conocen bien por el profesional y representan una amplia gama de diferentes clases qufmicas. Todos estos compuestos actuan interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 3.748.356; Patente de Estados Unidos N.° 3.818.047; Patente de Estados Unidos N.° 4.225.598; Patente de Estados Unidos N.° 4.798.837; y la Patente de Estados Unidos N.° 4.751.225, asf como en los documentos EP 179.022 o U.K. 2.140.010. De nuevo, estarfa bien dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuestos individuales se pueden usar en la formulacion de la invencion.
[0011] Los estrogenos, progestinas y androgenos se refieren a clases de compuestos qufmicos que tambien se conocen bien por un profesional en esta tecnica. De hecho, los estrogenos y las progestinas se encuentran entre los farmacos mas recetados y se usan, por ejemplo, en solitario o en combinacion para la anticoncepcion o la terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopausicas. Los estrogenos y las progestinas se producen de forma natural o se preparan sinteticamente. Esta clase de compuestos tambien incluye estrogenos o antagonistas de los receptores de progesterona. Los antiestrogenos, tales como tamoxifeno y clomifeno, se usan para tratar el cancer de mama y la infertilidad. Los antiprogestivos se usan como anticonceptivos y farmacos anticancerosos, asf como para inducir el parto o interrumpir un embarazo.
[0012] Los androgenos y antiandrogenos estan relacionados estructuralmente con los estrogenos y las progestinas, ya que tambien se biosintetizan a partir del colesterol. Estos compuestos se basan en la testosterona. Los androgenos se utilizan para el hipogonadismo y promueven el desarrollo muscular. Los antiandrogenos se utilizan, por ejemplo, en el tratamiento de la hiperplasia y el carcinoma de prostata, el acne y la calvicie de patron masculino, asf como en la inhibicion del impulso sexual en hombres que son delincuentes sexuales. Estrogeno, progestinas y androgenos se describen, por ejemplo, en «Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics», 10a ed., J. G. Hardman y Limbird, eds., Capftulos 58 y 59, pag. 1597-1648, McGraw-Hill, N.Y. (2001) o en «Principles of Medicinal Chemistry», ed., W. O. Foye, ed., Cap. 21, pags. 433-480, Lea & Febiger, Filadelfia (1989).
[0013] Los estrogenos, progestinas y androgenos tambien se utilizan en la crfa de animales como promotores de crecimiento para animales de alimentacion. Se sabe en la tecnica que los compuestos de estas clases actuan como esteroides que promueven el crecimiento en animales tales como el ganado, las ovejas, los cerdos, las aves, los conejos, etc. Los sistemas de administracion para promover el crecimiento de los animales se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 5.401.507, Patente de Estados Unidos N.° 5.288.469, Patente de Estados Unidos N.° 4.758.435, Patente de Estados Unidos N.° 4.686.092, Patente de Estados Unidos N.° 5.072.716 y la Patente de Estados Unidos N.° 5.419.910.
[0014] Los AINE se conocen bien en la tecnica. Las clases de compuestos que pertenecen a este grupo incluyen derivados de acido salicflico, derivados de para-aminofenol, acidos indol e indeno aceticos, acidos heteroarilaceticos, acidos arilpropionicos, acidos antranflicos (fenamatos), acidos enolicos y alcanonas. Los AINE ejercen su actividad al interferir con la biosfntesis de prostaglandinas mediante la inhibicion irreversible o reversible de la ciclooxigenasa. Tambien se incluyen los inhibidores de COX-2 que actuan inhibiendo el receptor de COX-2. Los compuestos de este grupo poseen propiedades analgesicas, antipireticas y antiinflamatorias no esteroideas. Los compuestos que pertenecen a estas clases se describen, por ejemplo, en el Capftulo 27 de Goodman y Gilman en las paginas 687-731 o en el Capftulo 22 de Foye en las paginas 503-530, asf como en la Patente de Estados Unidos N.° 3.896.145; Patente de Estados Unidos N.° 3.337.570; Patente de Estados Unidos N.° 3.904.682; Patente de Estados Unidos N.° 4.009.197; Patente de Estados Unidos N.° 4.223.299; y la Patente de Estados Unidos N.° 2.562.830, asf como los agentes especfficos enumerados en el The Merck Index.
[0015] Si bien los agentes bioactivos individuales son bien conocidos en la tecnica, ha habido dificultades en la tecnica para proporcionar una formulacion inyectable de accion prolongada, facil de usar y viable que contenga estos agentes bioactivos. Es particularmente problematico el uso de polfmeros biologicamente aceptables (por ejemplo, copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA)) para formulaciones inyectables que sean utiles para inducir la liberacion a largo plazo del agente bioactivo.
[0016] La Solicitud de Patente Europea 0537559 se refiere a composiciones polimericas que tienen un polfmero termoplastico, un agente modificador de la velocidad, un material bioactivo soluble en agua y un disolvente organico miscible en agua. Tras la exposicion a un ambiente acuoso (por ejemplo, fluidos corporales), la composicion lfquida es capaz de formar una matriz de polfmero solido microporoso biodegradable para la liberacion controlada de materiales bioactivos solubles en agua o dispersables durante aproximadamente cuatro semanas. El polfmero termoplastico puede ser, entre muchos enumerados, polilactida, poliglicolida, policaprolactona o copolfmeros de las mismas, y se usa en alta concentracion (del 45 al 50 %). El agente modificador de la velocidad puede ser, entre muchos otros enumerados, triacetato de glicerol (triacetina); sin embargo, solo se ilustra heptanoato de etilo; y la cantidad del agente modificador de la velocidad no es mas del 15 %.
[0017] De hecho, con respecto a la bibliograffa de patentes, se hace referencia a:
4.150.108 Graham
4.329.332 Couvreur y col.
4.331.652 Ludwig y col.
4.333.919 Kleber y col.
4.389.330 Tice y col.
4.489.055 Couvreur y col.
4.526.938 Churchill y col.
4.530.840 Tice y col.
4.542.025 Tice y col.
4.563.489 Urist
4.675.189 Kent y col.
4.677.191 Tanaka y col.
4.683.288 Tanaka y col.
4.758.435 Schaaf
4.857.335 Bohm
4.931.287 Bae y col.
5.178.872 Ohtsubo y col.
5.252.701 Jarrett y col.
5.275.820 Chang
5.478.564 Wantier y col.
5.540.912 Roorda y col.
5.447.725 Damani y col.
5.599.852 Scopelianos y col
5.607.686 Totakura y col.
5.609.886 Wantier y col.
5.631.015 Bezwada y col.
5.654.010 Herbert y col.
5.700.485 Johnson y col.
5.702.717 Berde y col.
5.711.968 Tracy y col.
5.733.566 Lewis
4.938.763 Dunn y col.
5.077.049 Dunn y col.
5.278.201 Dunn y col.
5.278.202 Dunn y col.
5.288.496 Lewis
5.324.519 Dunn y col.
5.324.520 Dunn y col.
5.340.849 Dunn y col.
5.368.859 Dunn y col.
5.401.507 Lewis
5.419.910 Lewis
5.427.796 Lewis
5.487.897 Polson y col
5.599.552 Dunn y col.
5.632.727 Tipton y col.
5.643.595 Lewis
5.660.849 Polson y col
5.686.092 Lewis y col.
5.702.716 Dunn y col.
5.707.647 Dunn y col.
5.717.030 Dunn y col.
5.725.491 Tipton y col.
5.733.950 Dunn y col.
5.736.152 Dunn y col.
5.744.153 Yewey y col.
5.759.563 Yewey y col.
5.780.044 Yewey y col.
[0018] Estos documentos tienden a proporcionar composiciones que forman un solido, gel o masa coagulada; por ejemplo, se contempla una cantidad significativa de polfmero en estos documentos, similares a la Solicitud de Patente Europea 0537559, que los hace totalmente inadecuados para formulaciones inyectables.
[0019] Shah y col (J. Controlled Release, 1993, 27:139-147), en relacion con formulaciones para la liberacion sostenida de compuestos bioactivos que contienen diversas concentraciones de copolfmero de acido poli(lactico-coglicolico) (PLGA) disuelto en vetnculos tales como triacetina; Lambert y Peck (J. Controlled Release, 1995, 33:189­ 195), como un estudio de la liberacion de protema de una solucion al 20 % de PLGA en N-metilpirrolidona expuesta a un fluido acuoso; y Shivley y col (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243), como un estudio del parametro de solubilidad del copolfmero de poli(lactida-co-glicolida) en una diversidad de disolventes, y la liberacion in vivo de naltrexona de dos implantes inyectables (naltrexona al 5 % en PLGA al 57 % y N-metilpirrolidona al 38 % o PLGA al 35 % y N-metilpirrolidona al 60 %).
[0020] La liberacion controlada de la sustancia bioactiva hidrofoba in vivo durante un periodo prolongado de tiempo se menciona en la Patente de Estados Unidos 6.733.767 que incluye un polfmero tal como PLGA con una mezcla de disolventes hidrofilos y lipofilos. Sin embargo, estas formulaciones tambien tienen problemas de estabilidad en almacenamiento a largo plazo y tambien con el taponamiento de las agujas usadas para inyectar la formulacion.
[0021] Los documentos US 2002/0645547 y EP 1484033 describen composiciones polimericas lfquidas para la liberacion controlada de sustancias bioactivas hidrofobas in vivo durante un periodo de tiempo prolongado y la liberacion del farmaco sin «rafagas» se logra usando una composicion polimerica lfquida que incluye un polfmero tal como copolfmero de poli(lactida-co-glicolida) en una mezcla de disolventes hidrofilos y lipofilos. Las sustancias bioactivas pueden seleccionarse de fipronilo, avermectinas, ivermectinas, eprinomectina, milbemicinas, acido nodulisporico y derivados de los mismos.
[0022] El documento WO 03/072112 describe composiciones inyectables preparadas para tratar animales que padecen parasitos, cuyos parasitos se sabe que son susceptibles al menos a una de las avermectinas, milbemicinas o salicilanilidas. Las composiciones comprenden, por ejemplo, ivermectina en una cantidad del 0,1 al 10 % (p/v), un disolvente seleccionado del grupo que consiste en glicerolformal, propilenglicol, polietilenglicol y combinaciones de los mismos, y una salicilanilida (por ejemplo closantel, en una cantidad tal que la composicion inyectable administre aproximadamente 2,5 mg de closantel por kilogramo de peso vivo del animal a tratar), y una especie polimerica seleccionada del grupo que consiste en copolfmeros de bloque de polivinilpirrolidona y polioxipropileno/polioxietileno. Las especies polimericas mejoran la biodisponibilidad de la salicilanilida.
[0023] Un problema adicional en la tecnica es que algunas cepas de ectoparasitos y endoparasitos se han vuelto resistentes a los agentes antiparasitarios administrados en formulaciones convencionales haciendolos inadecuados para combatir los ectoparasitos y endoparasitos.
[0024] Todavfa existe la necesidad en la tecnica de formulaciones de accion prolongada que sean adecuadas para inyeccion y que tengan estabilidad en almacenamiento a largo plazo. Ademas, una formulacion inyectable ideal no solo podna utilizarse con diametros de aguja mas pequenos, sino que tendna un efecto de accion prolongada que tendna un efecto durante toda la temporada de crianza de mairnferos para ganado, tales como el ganado bovino, ovino y porcino, o minimizana el numero de inyecciones cuando se aplican a mamfferos domesticos tales como perros y gatos. Tambien sena beneficioso si se pudieran desarrollar formulaciones que sean capaces de tratar ectoparasitos y endoparasitos que se hayan vuelto resistentes a agentes antiparasitarios, incluidas las lactonas macrodclicas.
[0025] La mencion o identificacion de cualquier documento en esta solicitud no es una admision de que dicho documento este disponible como tecnica anterior a la presente invencion.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0026] Un objetivo de la invencion es proporcionar una formulacion liquida inyectable de accion prolongada para combatir ectoparasitos y/o endoparasitos en un mamffero que comprende:
(a) una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente bioactivo que comprende una combinacion de un primer agente bioactivo seleccionado de emamectina, eprinomectina, ivermectina y moxidectina y mezclas de las mismas, y un segundo agente bioactivo que es clorsulon;
(b) un disolvente volatil por via subcutanea seleccionado de glicerol formal, N-metilpirrolidona (NMP), triacetina, dimetilacetamida, etilacetamida, acetato de etilo, solcetal, carbonato de propileno, lactato de etilo y mezclas de los mismos;
(c) un polfmero biologicamente aceptable que es copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA);
(d) opcionalmente, al menos un aditivo antiectoparasitariamente o antiendoparasitariamente aceptable, excipiente o mezclas de los mismos; y
(e) opcionalmente, un antioxidante.
[0027] Sorprendentemente, las formulaciones inyectables lfquidas de accion prolongada de la invencion resuelven los problemas asociados con formulaciones inyectables anteriores al tener estabilidad a largo plazo en una forma liquida, pudiendo de este modo acomodar diametros de aguja mas pequenos y proporcionar una forma de dosificacion conveniente para lograr efectos de accion prolongada en el control de plagas en un mamffero. Las formulaciones unicas de la invencion tambien permiten combatir los ectoparasitos y los endoparasitos que se han vuelto resistentes a agentes antiparasitarios administrados en una forma de dosificacion estandar.
[0028] Sin desear quedar ligado a ninguna teoria particular, se cree que los efectos beneficiosos de la invencion se producen porque el disolvente volatil por via subcutanea es capaz de disolver suficientemente el polfmero biologicamente aceptable y el agente bioactivo manteniendolo en solucion antes de la inyeccion. Sin embargo, tras la inyeccion de la formulacion, el disolvente volatil por via subcutanea se disipa y permite una mejor distribucion dentro de la matriz del polfmero biologicamente aceptable, lo que a su vez permite una mejor liberacion del agente bioactivo durante periodos de tiempo mas prolongados de lo que se puede lograr previamente.
[0029] Para los fines de esta solicitud, el termino «larga temporada» define un periodo de tiempo que es de al menos aproximadamente 4 meses hasta aproximadamente un ano. El termino «mes» como se usa en esta solicitud, es equivalente a aproximadamente 30 dfas y «un ano» equivale a aproximadamente 365 dfas.
[0030] Se observa que en esta descripcion, y particularmente en las reivindicaciones y/o los parrafos, terminos tales como «comprende», «comprendido», «que comprende» y similares, pueden tener el significado que se le atribuye en la Ley de patentes de EE. UU.; por ejemplo, pueden significar «incluye», «incluido», «incluyendo» y similares; y que terminos tales como «que consisten esencialmente en» y «consiste esencialmente en» tienen el significado que se les atribuye en la ley de patentes de EE. UU., por ejemplo, permiten elementos no mencionados explfcitamente, pero excluyen elementos que se encuentran en la tecnica anterior o que afectan a una caracterfstica basica o novedosa de la invencion.
[0031] Estas y otras realizaciones se describen o resultan evidentes a partir de, y se incluyen por, la siguiente Descripcion detallada.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0032] La siguiente descripcion detallada, dada a modo de ejemplo, pero sin pretender limitar la invencion unicamente a las realizaciones especfficas descritas, puede entenderse mejor junto con los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 muestra el nivel medio de eprinomectina en plasma despues de inyectar la formulacion inyectable de accion prolongada detras de la oreja del ganado.
La Figura 2 muestra el nivel medio de eprinomectina en plasma despues de inyectar la formulacion inyectable de accion prolongada en el lado derecho del cuello en la parte delantera del hombro del ganado.
La Figura 3 muestra el nivel medio de eprinomectina en plasma despues de inyectar la formulacion inyectable de accion prolongada en el hombro izquierdo del ganado.
La Figura 4 muestra una comparacion de los niveles plasmaticos de eprinomectina entre la inyeccion de la oreja y el hombro.
La Figura 5 muestra el agotamiento plasmatico de la emamectina despues de la inyeccion.
La Figura 6 muestra el agotamiento plasmatico de la moxidectina despues de la inyeccion.
La Figura 7 muestra el agotamiento plasmatico de eprinomectina en ovejas despues de la inyeccion.
La Figura 8 muestra el agotamiento plasmatico de eprinomectina en perros despues de la inyeccion.
La Figura 9 muestra el agotamiento plasmatico de ivermectina en perros despues de la inyeccion. DESCRIPCION DETALLADA
[0033] Una realizacion de la invencion es una formulacion Uquida inyectable de accion prolongada para combatir ectoparasites y/o endoparasitos en un m ai^ero que comprende:
(a) una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente bioactivo que comprende una combinacion de un primer agente bioactivo seleccionado de emamectina, eprinomectina, ivermectina y moxidectina y mezclas de las mismas, y un segundo agente bioactivo que es clorsulon;
(b) un disolvente volatil por via subcutanea seleccionado de glicerol formal, N-metilpirrolidona (NMP), triacetina, dimetilacetamida, etilacetamida, acetato de etilo, solcetal, carbonato de propileno, lactato de etilo y mezclas de los mismos;
(c) un polfmero biologicamente aceptable que es copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA);
(d) opcionalmente, al menos un aditivo antiectoparasitariamente o antiendoparasitariamente aceptable, excipiente o mezclas de los mismos; y
(e) opcionalmente, un antioxidante.
[0034] En otra realizacion de la invencion, la formulacion de la invencion es para combatir endoparasitos en los que el endoparasito es un helminto seleccionado del grupo que consiste en Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dirofilaria, Dictyocaulus, Echinococcus, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostomum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus y mezclas de los mismos.
[0035] En una realizacion adicional de la formulacion para combatir los ectoparasitos, el ectoparasite es un insecto o aracnido incluyendo los de los generos Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Hematopinus, Solenoptes y mezclas de los mismos.
[0036] En otra realizacion de la invencion, la formulacion de la invencion tiene un efecto terapeutico durante un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente un ano, al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses y al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente cinco meses.
[0037] Un proceso para hacer la formulacion inyectable lfquida de accion prolongada de la invencion comprende:
(i) disolver el polfmero biologicamente aceptable en un disolvente volatil por via subcutanea para formar una solucion;
(ii) anadir una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente bioactivo a la solucion para formar la formulacion.
[0038] En el proceso de fabricacion de la formulacion lfquida inyectable de accion prolongada, la formulacion lfquida inyectable de accion prolongada esta libre de partteulas que tapan la aguja utilizada para la inyeccion, en la que el calibre de la aguja se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 18 a aproximadamente 30, de aproximadamente 18 a aproximadamente 24 y de aproximadamente 24 a aproximadamente 30.
[0039] La formulacion se usa en un procedimiento para combatir ectoparasitos y/o endoparasitos en un mairnfero que comprende la administracion parenteral de una cantidad terapeuticamente eficaz de la formulacion de la invencion a un m ai^ero que lo necesite.
[0040] El endoparasito puede ser un helminto seleccionado del grupo que consiste en Anaplocepheda, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipyllidinum, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus y mezclas de los mismos, y los ectoparasitos incluyen aquellos de los generos Damalina, Linognathus, Solenopotes, Sarcoptes, Psoroptes, Chorioptes, Hypoderma, Lucilia, Dermatobia, Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Ambylomma, Boophilus, Hyalomma y mezclas de los mismos.
[0041] En otra realizacion de la invencion, la formulacion se administra en el sitio de inyeccion en el mai^ero que es subcutaneo y se selecciona del grupo que consiste en la oreja, entre el hombro cerca del cuello; y el hombro.
[0042] En realidad, la formulacion tiene un efecto terapeutico durante un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente un ano, al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses y al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente cinco meses.
[0043] El antihelmmtico puede seleccionarse del grupo que consiste en Cooperia, Ostertagia, Haemonchus, y mezclas de los mismos en el que dicho antihelmfntico es resistente a los antibioticos macrolidos cuando no se administra por el procedimiento descrito en el presente documento.
[0044] A continuacion se describen realizaciones adicionales de la invencion que estan dirigidas a elementos especfficos de la invencion.
[0045] Los agentes bioactivos que se usan en las formulaciones de la invencion pueden conocerse bien por el profesional al que pertenece esta invencion. Los agentes bioactivos adecuados incluyen sustancias utiles para prevenir la infeccion en el sitio de administracion, como por ejemplo, sustancias antivirales, antibacterianas, antiparasitarias, antifungicas y combinaciones de las mismas. El agente puede ser ademas una sustancia capaz de actuar como estimulante, sedante, hipnotico, analgesico, anticonvulsivo y similares. El sistema de administracion puede contener un gran numero de agentes biologicamente activos, ya sea individualmente o en combinacion. Los ejemplos de estos agentes biologicamente activos incluyen, pero sin limitacion: agentes antiinflamatorios tales como hidrocortisona, prednisona, fludrotisona, triamcinolona, dexametasona, betametasona y similares; agentes antibacterianos tales como penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, polimicinas, tetraciclinas, cloranfenicol, macrolidos, incluyendo azalidos, eritromicina, estreptomicina, y similares; agentes antiparasitarios tales como quinacrina, cloroquina, quinina, y similares; agentes antifungicos tales como nistatina, gentamicina, miconazol, tolnaftato, acido undecfclico y sus sales, y similares; agentes antivirales tales como vidarabina, aciclovir, ribarivina, clorhidrato de amantadina, yododeoxiuridina, didesoxiuridina, interferones y similares; agentes antineoplasicos tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, bleomicina, factor de necrosis tumoral, anticuerpos especfficos de tumor conjugados con toxinas, y similares; agentes analgesicos tales como acido salicflico, esteres y sales de salicilato, acetaminofeno, ibuprofeno, morfina, fenilbutazona, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, y similares; anestesicos locales tales como cocafna, benzocafna, novocafna, lidocafna, y similares; vacunas, o antfgenos, epftopos, inmunogenos de patogenos humanos o animales, tales como hepatitis, influenza, sarampion, paperas, rubeola, hemophilus, difteria, tetanos, rabia, polio, asf como vacunas veterinarias y similares; agentes del sistema nervioso central tales como tranquilizantes, sedantes, antidepresivos, hipnoticos, agentes bloqueadores B-adrenergicos, dopamina, y similares; factores de crecimiento tales como factor estimulante de colonias, factor de crecimiento epidermico, eritropoyetina, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento neuronal, hormona del crecimiento humano, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de tipo insulina, y similares; hormonas, tales como progesterona, estrogeno, testosterona, hormona estimulante del folfculo, gonadotropina corionica, insulina, endorfinas, somatotropinas y similares; antihistamfnicos tales como difenhidramina, clorfeneramina, clorciclizina, prometazina, cimetidina, terfenadina, y similares; agentes cardiovasculares tales como clorhidrato de verapamilo, digitalicos, enalaprilo, benazeprilo, estreptocinasa, papaverina de nitroglicerina, fosfato de disopiramida, dinitrato de isosorbida, y similares; agentes antiulcerosos tales como clorhidrato de cimetidina, yoduro de sopropamida, bromuro de propantelina, y similares; broncodilatadores tales como sulfato metaproternal, aminofilina, albuterol, y similares; y vasodilatadores tales como teofilina, niacina, esteres de nicotinato, amilonitrato, minoxidilo, diazoxido, nifedipina.
[0046] En otra realizacion de la invencion, las clases de agentes bioactivos contemplados por las formulaciones de la invencion incluyen insecticidas, acaricidas, parasiticidas, potenciadores del crecimiento y farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Las clases especfficas de compuestos que estan dentro de estas clases incluyen, por ejemplo, avermectinas, milbemicinas, acido nodulisporico y sus derivados, estrogenos, progestinas, androgenos, derivados piridilmetflicos sustituidos, fenilpirazoles e inhibidores de COX-2.
[0047] Las series de compuestos de avermectina y milbemicina son potentes agentes antihelmfnticos y antiparasitarios contra una amplia gama de parasitos internos y externos. Los compuestos que pertenecen a esta serie son productos naturales o son derivados semisinteticos de los mismos. La estructura de estas dos series de compuestos esta estrechamente relacionada y ambas comparten un anillo de lactona complejo macrocfclico de 16 miembros, representado genericamente por la siguiente estructura:
Figure imgf000009_0001
[0048] Sin embargo, las milbemicinas no contienen el sustituyente de sacarido en la posicion 13 del anillo de lactona. Las avermectinas del producto natural se describen en la Patente de Estados Unidos N.° 4.310.519 de Albers-Schonberg, y col., y los compuestos 22, 23-dihidro avermectina se describen por Chabala, y col., en la Patente de Estados Unidos N.° 4.199.569. Para un analisis general de las avermectinas, que incluyen un analisis de sus usos en seres humanos y animales, vease «Ivermectin and Abamectin,» W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, Nueva York (1989). Ademas, los agentes bioactivos tales como avermectinas o ivermectina, se pueden usar en combinacion con otros agentes bioactivos; y, con respecto a combinaciones de avermectinas, ivermectina y agentes bioactivos, se hace referencia a Kitano, Patente de Estados Unidos N.° 4.468.390, Beuvry y col., Patente de Estados Unidos N.° 5.824.653, von Bittera y col., Patente de Estados Unidos N.° 4.283.400, Solicitud de Patente Europea 0 007812 A1, publicada el 2 de junio de 1980, Memoria descriptiva de la Patente de Reino Unido 1390336, publicada el 9 de abril de 1975, Solicitud de Patente Europea 0002916 A2, Patente de Ancare New Zealand 237086, Patente de Bayer New Zealand 176193, publicada el 19 de noviembre de 1975, entre otros.
[0049] Las milbemicinas de origen natural se describen por Aoki y col., Patent de Estados Unidos N.° 3.950.360, asf como en las diversas referencias citadas en «The Merck Index» 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996). Los derivados semisinteticos de estas clases de compuestos se conocen bien en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 5.077.308, Patente de Estados Unidos N.° 4.859.657, Patente de Estados Unidos N.° 4.963.582, Patente de Estados Unidos N.° 4.855.317, Patente de Estados Unidos N.° 4.871.719, Patente de Estados Unidos N.° 4.874.749, Patente de Estados Unidos N.° 4.427.663, Patente de Estados Unidos N.° 4.310.519, Patente de Estados Unidos N.° 4.199.569, Patente de Estados Unidos N.° 5.055.596, Patente de Estados Unidos N.° 4.973.711, Patente de Estados Unidos N.° 4.978.677, y la Patente de Estados Unidos N.° 4.920.148.
[0050] Los compuestos de tipo avermectina y milbemicina son de particular interes ya que presentan actividad contra un amplio rango de endoparasitos, incluyendo nematodos y ascarides, y tambien son eficaces contra ectoparasitos, incluyendo piojos, moscas de la mosca, acaros, larvas dfpticas migratorias y garrapatas.
Si bien muchos compuestos de avermectina son conocidos en la tecnica, una estructura representativa de la
Figure imgf000009_0002
clase de compuestos es la siguiente:
donde la linea discontinua indica un enlace sencillo o doble en las posiciones 22,23;
Ri es hidrogeno o hidroxi con la condicion de que Ri este presente solamente cuando la linea discontinua indique un enlace sencillo;
R2 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono;
R3 es hidroxi, metoxi o =NOR5 donde R5 es hidrogeno o alquilo inferior; y
R4 es hidrogeno, hidroxi o
Figure imgf000010_0001
donde R6 es hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino inferior o alcanoilamino inferior.
[0051] Los compuestos preferidos son avermectina B la/B ib (abamectina), 22,23-dihidro avermectina B la/B ib (ivermectina) y el derivado de 4''-acetilamino-5-cetoximino de avermectina Bla/Bib. Se aprueban tanto abamectina como ivermectina como agentes antiparasitarios de amplio espectro.
[0052] Las estructuras de abamectina e ivermectina son las siguientes:
Figure imgf000010_0002
en las que, para abamectina, la linea discontinua representa un doble enlace y Ri no esta presente, y para ivermectina el doble enlace representa un enlace sencillo y Ri es hidrogeno; y
R2 es isopropilo o sec-butilo.
[0053] Los derivados de 4''-acetil amino-5-cetoximino de avermectina B ia/B ib tienen la siguiente formula
i0
estructural:
Figure imgf000011_0002
donde R2 es isopropilo o sec-butilo.
[0054] Los productos de avermectina se preparan generalmente como una mezcla de al menos el 80 % del compuesto donde R2 es sec-butilo, y no mas del 20 % del compuesto, donde R2 es isopropilo.
[0055] Otras avermectinas preferidas incluyen emamectina, eprinomectina, latidectina, lepimectina, selamectina y doramectina. La doramectina se describe en la Patente de Estados Unidos 5.089.490 y EP 214738. Este compuesto tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000011_0001
En las presentes formulaciones, se prefieren especialmente ivermectina y eprinomectina.
[0056] Una estructura representativa para una milbemicina es la de la milbemicina ai:
Figure imgf000012_0001
[0057] Una milbemicina especialmente preferida es la moxidectina, cuya estructura es la siguiente:
Figure imgf000012_0002
El compuesto se describe en la Patente de Estados Unidos N.º 5.089.490.
[0058] Los derivados de avermectina de monosacaridos tambien se prefieren especialmente cuando esta presente una sustitucion de oxima en la posicion 5 del anillo de lactona. Dichos compuestos se describen, por ejemplo, en el documento EP 667.054. La selamectina es un compuesto especialmente preferido de esta clase de derivados.
[0059] En una realizacion preferida de la invencion, las avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas se seleccionan del grupo que incluye, pero sin limitacion, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina (avermectina y derivados de la misma), milbemectina, milbemicina D y moxidectina (milbemicina y derivados de la misma) y mezclas de las mismas.
[0060] En una realizacion particularmente ventajosa de la invencion, las avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas se seleccionan del grupo que consiste en emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina y mezclas de las mismas.
[0061] El acido nodulisporico y sus derivados son una clase de agentes acaricidas, antiparasitarios, insecticidas y antihelmfnticos conocidos por los expertos en la tecnica. Estos compuestos se usan para tratar o prevenir infecciones en seres humanos y animales. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 5.399.582 y el documento WO 96/29073. Ademas, los compuestos se pueden administrar en combinacion con otros insecticidas, parasiticidas y acaricidas. Dichas combinaciones incluyen agentes antihelmfnticos, tales como los analizados anteriormente, que incluyen ivermectina, avermectina, eprinomectina y emamectina, asf como otros agentes tales como tiabendazol, febantel, praziquantel, pirantel o morantel; sulfonamida tal como clorsulon, fenilpirazoles tales como fipronilo; y reguladores del crecimiento de insectos tales como lufenuron. Dichas combinaciones tambien se contemplan en la presente invencion.
[0062] Generalmente, todas las clases de dichos insecticidas pueden usarse en esta invencion. Un ejemplo de esta clase incluye derivados de piridilmetilo sustituidos tales como imidacloprid. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 4.742.060 o el documento EP 892.060.
[0063] Los pirazoles, tales como fenilpirazoles y N-arilpirazoles, son otra clase de insecticidas que poseen una excelente actividad insecticida contra todas las plagas de insectos, incluidas las plagas de chupadores de sangre, tales como garrapatas, pulgas, etc., que son parasitos de los animales. Esta clase de agentes mata insectos al actuar sobre el receptor de acido gamma butfrico de los invertebrados. Dichos agentes se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 5.567.429, Patente de Estados Unidos N.° 5.122.530, los documentos EP 295.117, y EP 846686 A1 (o Banks GB 9625045, presentado el 30 de noviembre de 1996 tambien se cree que son equivalentes a la Patente de Estados Unidos N.° de Ser. 309.229, presentada el 17 de noviembre de 1997). En una realizacion de la invencion, los N-arilpirazoles incluyen compuestos de la formula general:
Figure imgf000013_0001
en la que:
R1 es un atomo de halogeno, CN o metilo;
R2 es S(O)nR3 o 4,5-dicianoimidazol-2-ilo o haloalquilo;
R3 es alquilo o haloalquilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno o halogeno o un radical NR5R6 , S(O)mR7 , C(O)R7 o C(O)OR7 , alquilo, haloalquilo o OR8 o un radical -N=C(Rg)(R10);
R5 y R6 representan independientemente un atomo de hidrogeno o un radical alquilo, haloalquilo, C(O)alquilo, S(O)rCF3 o alcoxicarbonilo, o R5 y R6 pueden formar juntos un radical alquileno divalente que esta interrumpido opcionalmente por uno o dos heteroatomos divalentes; R7 representa un radical alquilo o haloalquilo;
R8 representa un radical alquilo o haloalquilo o un atomo de hidrogeno;
Rg representa un radical alquilo o un atomo de hidrogeno;
R10 representa un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
R11 y R12 representan, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno CN o NO2 ;
R13 representa un atomo de halogeno o un grupo haloalquilo, haloalcoxi, S(O)qCF3 o SF5 ;
m, n, q y r representan, independientemente entre si, un numero entero igual a 0, 1 o 2;
X representa un atomo de nitrogeno trivalente o un radical C-R12, formando partes las otras tres valencias del atomo de carbono del anillo aromatico;
con la condicion de que, cuando R1 sea metilo, entonces R3 sea haloalquilo, R4 sea NH2 , R11 sea Cl, R13 sea CF3 y X sea N o, de lo contrario, R2 sea 4,5-dicianoimidazol-2-ilo, R4 sea Cl, R11 sea Cl, R13 sea CF3 y X sea C-Cl;
En una realizacion de esta invencion particular, la referencia a alquilo, haloalquilo, haloalcoxi describe restos con 1 a 8 atomos de carbono. En otra realizacion de esta invencion particular, la referencia a alquilo, haloalquilo, haloalcoxi describe restos con 1 a 4 atomos de carbono.
[0064] El fipronilo se conoce bien en la tecnica como un agente contra pulgas y garrapatas. Estarfa dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuestos individuales se pueden usar en las formulaciones de la invencion. Otros fenilpirazoles preferidos incluyen los siguientes compuestos:
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Figure imgf000015_0001
[0065] Los fenilpirazoles especialmente preferidos incluyen, ademas de fipronilo, fipronil tio
Figure imgf000015_0002
y fipronil sulfona.
Figure imgf000016_0001
[0066] Los reguladores del crecimiento de insectos (IGR) son otra clase de insecticidas o acaricidas, que tambien se proporcionan en las formulaciones de la invencion. Los compuestos que pertenecen a este grupo se conocen bien por el profesional y representan una amplia gama de diferentes clases qufmicas. Todos estos compuestos actuan interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 3.748.356; Patente de Estados Unidos N.° 3.818.047; Patente de Estados Unidos N.° 4.225.598; Patente de Estados Unidos N.° 4.798.837; y la Patente de Estados Unidos N.° 4.751.225, asf como en los documentos EP 179.022 o U.K. 2.140.010. Los reguladores del crecimiento de insectos especialmente ventajosos incluyen diflubenzuron, lufenuron, metopreno, fenoxicarb, piriproxifen, y ciromazina. De nuevo, estarfa bien dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuestos individuales se pueden usar en la formulacion de la invencion.
[0067] Los estrogenos, progestinas y androgenos se refieren a clases de compuestos qufmicos que tambien se conocen bien por un profesional en esta tecnica. De hecho, los estrogenos y las progestinas se encuentran entre los farmacos mas recetados y se usan, por ejemplo, en solitario o en combinacion para la anticoncepcion o la terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopausicas. Los estrogenos y las progestinas se producen de forma natural o se preparan sinteticamente. Esta clase de compuestos tambien incluye estrogenos o antagonistas de los receptores de progesterona. Los antiestrogenos, tales como tamoxifeno y clomifeno, se usan para tratar el cancer de mama y la infertilidad. Los antiprogestivos se usan como anticonceptivos y farmacos anticancerosos, asf como para inducir el parto o interrumpir un embarazo.
[0068] Los androgenos y antiandrogenos estan relacionados estructuralmente con los estrogenos y las progestinas, ya que tambien se biosintetizan a partir del colesterol. Estos compuestos se basan en la testosterona. Los androgenos se utilizan para el hipogonadismo y promueven el desarrollo muscular. Los antiandrogenos se utilizan, por ejemplo, en el tratamiento de la hiperplasia y el carcinoma de prostata, el acne y la calvicie de patron masculino, asf como en la inhibicion del impulso sexual en hombres que son delincuentes sexuales. El estrogeno, las progestinas y los androgenos se describen, por ejemplo, en «Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics», 10a ed., J. G. Hardman y L. E. Limbird, eds., Capftulos 58 y 59, pags. 1597-1648, McGraw Hill, Nueva York (2001) o en «Principles of Medicinal Chemistry», 3a ed., W. O. Foye, ed., Capftulo 21, pags. 433-480, Lea & Febiger, Filadelfia (1989).
[0069] Los estrogenos, progestinas y androgenos tambien se utilizan en la crfa de animales como promotores de crecimiento para animales de alimentacion. Se sabe en la tecnica que los compuestos de estas clases actuan como esteroides que promueven el crecimiento en animales tales como el ganado, las ovejas, los cerdos, las aves, los conejos, etc. Los sistemas de administracion para promover el crecimiento de los animales se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N.° 5.401.507, Patente de Estados Unidos N.° 5.288.469, Patente de Estados Unidos N.° 4.758.435, Patente de Estados Unidos N.° 4.686.092, Patente de Estados Unidos N.° 5.072.716 y Patente de Estados Unidos N.° 5.419.910.
[0070] Los AINE se conocen bien en la tecnica. Las clases de compuestos que pertenecen a este grupo incluyen derivados de acido salicflico, derivados de para-aminofenol, acidos indol e indeno aceticos, acidos heteroarilaceticos, acidos arilpropionicos, acidos antranflicos (fenamatos), acidos enolicos y alcanonas. Los AINE ejercen su actividad al interferir con la biosfntesis de prostaglandinas mediante la inhibicion irreversible o reversible de la ciclooxigenasa. Tambien se incluyen los inhibidores de COX-2 que actuan inhibiendo el receptor de COX-2. Los compuestos de este grupo poseen propiedades analgesicas, antipireticas y antiinflamatorias no esteroideas. Los compuestos que pertenecen a estas clases se describen, por ejemplo, en el Capftulo 27 de Goodman y Gilman en las paginas 687 a 731 o en el Cap. 23 de Foye en las paginas 503 a 530, asf como en la Patente de Estados Unidos N.° 3.896.145; Patente de Estados Unidos N.° 3.337.570; Patente de Estados Unidos N.° 3.904.682; Patente de Estados Unidos N.° 4.009.197; Patente de Estados Unidos N.° 4.223.299; y Patente de Estados Unidos N.° 2.562.830, asf como los agentes especfficos enumerados en el The Merck Index. Los ejemplos de inhibidores de COX-2 incluyen firocoxib, deracoxib, rofecoxib, celecoxib, carprofeno, meloxicam y nimesulida.
[0071] Los macrolidos son una clase de antibioticos que contienen un anillo de lactona de muchos miembros al que estan unidos uno o mas azucares desoxi. Los macrolidos son generalmente bacteriostaticos, pero se ha demostrado que son bactericidas en concentraciones altas contra organismos muy susceptibles. Los macrolidos son mas eficaces contra los cocos y bacilos de la posicion gram, aunque poseen cierta actividad contra algun organismo gram-negativo. Los macrolidos ejercen su actividad bacteriostatica al inhibir la sfntesis de protefnas bacterianas uniendose de manera reversible a la subunidad ribosomal 50 S. («Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics», 9a ed., J. G. Hardman & L. E. Limbird, eds., cap. 47, pags. 1135-1140, McGraw-Hill, Nueva York (1996)).
[0072] Los macrolidos como clase son incoloros y usualmente cristalinos. Los compuestos son generalmente estables en solucion casi neutra, pero solo tienen una estabilidad limitada en soluciones de acido o base. La razon de esto es porque los enlaces glucosfdicos se hidrolizan en acido y el anillo de lactona se saponifica en la base («Principles of Medicinal Chemistry», 2a ed., W. F. Foye, ed., cap. 31, pags. 782-785, Lea & Febiger, Filadelfia (1981)). Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones farmaceuticas o veterinarias para administracion parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutanea, de antibioticos macrolidos.
[0073] El agente bioactivo en la presente invencion puede ser un macrolido, ya que los macrolidos son solubles en muchos disolventes organicos, pero solo son ligeramente solubles en agua. Las soluciones de macrolidos en sistemas de disolventes organicos se utilizan en la practica humana y veterinaria para la administracion por via intramuscular y subcutanea.
[0074] Los macrolidos como clase incluyen la eritromicina y sus derivados, asf como otros derivados tales como los azalidos. La eritromicina (PM 733,94 daltons) es el nombre comun de un antibiotico macrolido producido por el crecimiento de una cepa de Streptomyces erythreous. Es una mezcla de tres eritromicinas, A, B y C que consisten principalmente en eritromicina A. Su nombre qufmico es (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-.alfa.-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-14-etil-7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-.beta.-D-xilo-hexapiranosil]oxi]oxaciclotetradecano-2,10-diona, (C37H67NO13).
[0075] La eritromicina tiene una accion amplia y esencialmente bacteriostatica contra muchas bacterias Gram-positivas y algunas Gram-negativas, asf como otros organismos que incluyen micoplasmas, espiroquetas, clamidias y rickettsias. En los seres humanos, encuentra utilidad en el tratamiento de una amplia diversidad de infecciones. Encuentra una amplia aplicacion en la practica veterinaria en el tratamiento de enfermedades infecciosas tales como neumonfas, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis en bovinos, porcinos y ovinos.
[0076] Otros derivados de las eritromicinas incluyen carbomicina, claritromicina, josamicina, leucomicinas, medecamicinas, mikamicina, miokamicina, oleandomicina, pristinamicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, tilosina, troleandomicina, y virginiamicina. Al igual que con las eritromicinas, muchos de estos derivados existen como mezclas de componentes. Por ejemplo, la carbomicina es una mezcla de carbomicina A y carbomicina B. La leucomicina existe como una mezcla de componentes A 1, A2 , A3 , Ag, B1-B4 , U y V en diversas proporciones. El componente A3 tambien se conoce como josamicina, y leucomicina V tambien se conoce como miokomicina. Los componentes principales de las midecamicinas son la midecamicina A, y los componentes secundarios son las midecamicinas A2 A3 y A4. Asfmismo, la mikamicina es una mezcla de varios componentes, mikamicina A y B. La miamamicina A tambien se conoce como virginiamicina M1. La pristinamicina esta compuesta por pristinamicinas Ia, Ib e Ic, que son identicas a las virginiamicinas B2 , B13 y B2 respectivamente, y pristinamicina IIa e IIb, que son identicas a la virginiamicina M1 y 26,27-dihidrovirginiamicina M1. La espiramicina consiste en tres componentes, espiromicina I, II y III. La virginiamicina esta compuesta por virginiamicina S1 y virginiamicina M1. Todos estos componentes se pueden usar en esta invencion. Las fuentes de estos macrolidos se conocen bien por el profesional y se describen en la bibliograffa en referencias tales como «The Merck Index», 12a ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996).
[0077] Los azalidos son antibioticos macrolidos semisinteticos relacionados con la eritromicina A y presentan caracterfsticas de solubilidad similares. Los azalidos son macrolidos semisinteticos, antibioticos relacionados con la eritromicina A y presentan caracterfsticas de solubilidad similares. Esta clase incluye compuestos de la estructura general:
Figure imgf000018_0001
y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y los complejos metalicos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que
R1 es hidrogeno; hidroxi; alcoxi C-m ; formilo; alquilcarbonilo C1-10, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, o arilsulfonilo, en la que dicho grupo alquilo C1-10 o grupo arilo esta sin sustituir o sustituido por 1-3 grupos halo (F, Cl, Br), hidroxi, amino, acilamino C1-5 o alquilo C1-4; alquilo C1-10 sin sustituir o sustituido, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, en la que dichos sustituyentes son independientemente 1-3 de
(a) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-3 halo (F, Cl, Br, I), alquilo C1-4, alcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4) amino o hidroxi,
(b) heterociclilo opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, alquilamino C1-4, di(alquil Ci-4)amino, alquilcarboniloxi C1-4 o alquilcarbonilamino C1-4,
(c) halo (F, Cl, Br o I),
(d) hidroxi opcionalmente acilado por un grupo
Figure imgf000018_0002
en el que
Ra es hidrogeno, alquilo C1-6 , arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo y
Rb es alquilo C1-6 o arilo,
(e) alcoxi C1-10,
(f) ariloxi o heterocariloxi opcionalmente sustituido por 1-3 grupos halo, hidroxi,
amino o alquilo C1-4,
(g) amino o alquilamino C1-10 opcionalmente acilado por un grupo
Figure imgf000018_0003
o RbSO2 , en el que Ra y Rb son como se han definido anteriormente,
(h) di(alquil Ci-i0)amino,
(i) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino o heteroarilalquilamino en donde dicho grupo arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo C1-4,
(j) mercapto,
(k) alquiltio C1-10, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo, en los que dichos grupos arilo esta opcionalmente sustituido por 1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo C1-4 ,
(l) formilo,
(m) alquilcarbonilo C1-10,
(n) arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aralquilcarbonilo o heteroarilalquilcarbonilo, en los que dicho grupo arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo C1-4 ,
(o) carboxi,
(p) alcoxicarbonilo C1-10,
(q) ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo o heteroarilalcoxicarbonilo, en los que dicho grupo arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo C1-4 ,
(r) carbamoflo o sulfamoflo en los que el atomo N esta opcionalmente sustituido por 1-2 grupos alquilo C1-6 o por una cadena alquileno C4-6 ,
(s) ciano,
(t) isonitrilo,
(u) nitro,
(v) azido,
(w) iminometilo opcionalmente sustituido en nitrogeno o carbono con alquilo C1-10,
(y) oxo, o
(x) tiono;
en el que dicha cadena alquilo, si tiene mas de dos carbonos de longitud, puede estar interrumpido opcionalmente por 1-2 grupos oxa, tia o aza (-NR-, en la que R es hidrogeno o alquilo C1-3).
R10 es hidrogeno o
R y R juntos son alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido por un grupo oxo;
R1 y R4 juntos son alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido por un grupo oxo
R2 y R3 son hidrogeno, alquilo C1-10, arilo
R2 y R3 juntos son oxo y tiono;
R4 y R5 son independientemente hidrogeno y alquilcarbonilo;
R4 y R5 son juntos carbonilo;
R6 y R7 son ambos hidrogeno o uno de R6 y R7 es hidrogeno y el otro es hidroxi, un derivado aciloxi tomado del grupo que consiste en formiloxi,
alquilcarboniloxi C1-10, arilcarboniloxi y aralquilcarboniloxi, o -NHR12, en el que R12 es hidrogeno, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos halo o alquilo C1-3,
alquilsulfonilo, o
Figure imgf000019_0001
donde
X es un enlace conector, O o NH,
A es un enlace conector o alquileno C1-C3
R13 es hidrogeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo C3-C7 , cualquier de cuyos grupos R13 distintos de hidrogeno pueden estar sustituidos por uno o mas de halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 , ciano, isonitrilo, nitro, amino, mono- o di-alquilamino (C1-C3), mercapto, alquiltio C1-C3 , alquilsulfinilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, ariltio, arilsulfinilo, sulfamoflo, arilsulfonilo, carboxi, carbamoflo, alquilcarbonilo C1-C3 , o alcoxicarbonilo C1-C3 ; R6 y R7 son juntos oxo, hidroxiimino, alcoxiimino, aralcoxiimino o aminoimino;
R8 es metilo, aralcoxicarbonilo, y arilsulfonilo;
R9 es hidrogeno, formilo, alquilcarbonilo C1-10, alcoxicarbonilo C1-1,
y arilalcoxicarbonilo;
m y n son independientemente numeros enteros de cero o uno; y dicho complejo metalico es toma del grupo que consiste en cobre, cinc, cobalto, nfquel, y cadmio.
[0078] Estos compuestos se describen en el documento EP 568699. Los azalidos como clase de componentes se conocen bien en la tecnica y se describen derivados adicionales, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N.° 5.869.629; 5.629.296; 5.434.140; 5.332.807; U.S. 5.250.518; 5.215.890; y 5.210.235.
[0079] Se prefiere particularmente la azitromicina. La estructura de la azitromicina es
Figure imgf000020_0001
[0080] Los compuestos denominados en el presente documento formula I y formula II tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000020_0002
en las que Des es desosomina y Clad es cladinosa (formula I) y
Figure imgf000021_0001
(formula II). El compuesto de formula II tambien se conoce como 8a-azalida. Estos compuestos se describen en el documento EP 508699, incorporado en el presente documento por referencia. Tambien se contemplan las correspondientes sales de adicion basicas y de adicion de acidos y los derivados de ester de los macrolidos, incluidos los compuestos de azalidos. Estas sales se forman a partir de los acidos o bases organicas o inorganicas correspondientes. Estos derivados incluyen las sales habituales de clorhidrato y fosfato, asf como los esteres de acetato, propionato y butirato. Estos derivados pueden tener nombres diferentes. Por ejemplo, la sal de fosfato de oleandomicina es matromicina y el derivado de triacetilo es troleandomicina. La rokitamicina es leucomicina V 4-B-butanoato, 3B-propionato.
[0081] Esta invencion incluye todos los derivados de acido nodulisporico conocidos en la tecnica, incluyendo todos los esteroisomeros, tales como los descritos en la publicacion anterior descrita anteriormente. Se prefieren especialmente las formulaciones de aplicacion puntual que comprenden derivados de acido nordulisporico de la formula:
Figure imgf000021_0002
en la que
Ri es
(1) hidrogeno,
(2) alquilo opcionalmente sustituido,
(3) alquenilo opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo opcionalmente sustituido,
(5) cicloalquilo opcionalmente sustituido,
(6) cicloalquenilo opcionalmente sustituido,
donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de
(i) alquilo,
(ii) alquilo, donde X es O o S(O)m.
(iii) cicloalquilo,
(iv) hidroxi,
(v) halogeno,
(vi) ciano,
(vii) carboxi,
(viii) NY Y , donde Y e Y son independientemente H o alquilo,
(ix) alcanoilamino, y
(x) aroilamino, en los que dicho aroflo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Rf
(7) arilo o arilalquilo, en los que dicho arilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Rf,
(8) perfluoroalquilo
(9) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de atomos de oxfgeno, azufre y nitrogeno opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, alquilo y halogeno, y que pueden estar saturados o parcialmente insaturados, R2 , R3 , y R4 son independientemente ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd; o
R1 y R2 representan =O, =NORa o =N-NRcRd;
R5 y R6 son H; o
R5 y R6 juntos representan -O-;
R7 es
(1) CHO, o
(2) el fragmento
Figure imgf000022_0001
R8 es
(1) H,
(2) ORa, o
(3) NRcRd
R9 es
(1) H, o
(2) ORa;
R10 es
(1) CN,
(2) C(O)ORb,
(3) C(O)N(ORb)Rc,
(4) C(O)NRcRd,
(5) NHC(O)ORb,
(6) NHC(O)NRCRd,
(7) CH2ORa,
(8) CH2OCO2Rb,
(9) CH2OC(O)NRcRd,
(10) C(O)NRcNRcRd, o
(11) C(O)NRcSO2Rb;
----- representa un enlace sencillo o doble enlace;
Ra es
(1) hidrogeno,
(2) alquilo opcionalmente sustituido,
(3) alquenilo opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo opcionalmente sustituido,
(5) alcanoflo opcionalmente sustituido,
(6) alquenoflo opcionalmente sustituido,
(7) alquinoflo opcionalmente sustituido,
(8) aroflo opcionalmente sustituido,
(9) arilo opcionalmente sustituido,
(10) cicloalcanoflo opcionalmente sustituido,
(11) cicloalquenoflo opcionalmente sustituido,
(12) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido
(13) cicloalquilo opcionalmente sustituido
(14) cicloalquenilo opcionalmente sustituido
donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoflo, alquenoflo, alquinoflo, aroflo, arilo, cicloalcanoflo, cicloalquenoflo, alquilsulfonilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 10 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, arilalcoxi, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd y halogeno,
(15) perfluoroalquilo,
(16) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo, perfluoroalquilo, nitro, halogeno y ciano,
(17) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno opcionalmente sustituidos por 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, perfluoroalquilo, amino, C(O)NRcRd, ciano, CO2Rb y halogeno, y que pueden estar saturados o parcialmente insaturados;
Rb es
(1) H,
(2) arilo opcionalmente sustituido,
(3) alquilo opcionalmente sustituido,
(4) alquenilo opcionalmente sustituido,
(5) alquinilo opcionalmente sustituido,
(6) cicloalquilo opcionalmente sustituido,
(7) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o
(8) heterociclo opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno; donde los sustituyentes en el arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o alquinilo son de 1 a 10 grupos seleccionados independientemente de
(i) hidroxi,
(ii) alquilo,
(iii) oxo,
(iv) SO2NRgRh,
(v) arilalcoxi,
(vi) hidroxialquilo,
(vii) alcoxi,
(viii) hidroxialcoxi,
(ix) aminoalcoxi,
(x) ciano,
(xi) mercapto,
(xii) alquil-S(O)m,
(xiii) cicloalquilo opcionalmente sustituido
con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de Re,
(xiv) cicloalquenilo,
(xv) halogeno,
(xvi) alcanoiloxi,
(xvii) C(O)NRgRh,
(xviii) CO2Ri,
(xix) formilo,
(xx) -NRgRh,
(xxi) heterociclo de 5 a 9 miembros, que puede estar saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re,
(xxii) arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes arilo son 1,2-metilendioxi o 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re,
(xxiii) arilalcoxi opcionalmente sustituido,
en el que los sustituyentes arilo son 1,2-metilendioxi o 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re, y (xxiv) perfluoroalquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de Rb; o
Rc y Rd junto con el N al que estan unidos forman un anillo de 3 a 10 miembros que contiene de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados de O, S(O)m, y N, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Rg, hidroxi, tioxo y oxo;
Re es
(1) halogeno,
(2) alquilo,
(3) perfluoroalquilo,
(4) -S(O)mRi,
(5) ciano,
(6) nitro,
(7) R1o(CH2)v-,
(8) RiCO2(CH2)v-,
(9) RiOCO(CH2)v-,
(10) arilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 de halogeno, alquilo, alcoxi, o hidroxi, (11) SO2NRgRh, o
(12) amino;
Rf es
(1) alquilo,
(2 ) X-alquilo C1-C4 , donde X es O o S(O)m,
(3) alquenilo,
(4) alquinilo,
(5) perfluoroalquilo,
(6) NY1Y2, donde Y1 e Y2 son independientemente H o alquilo,
(7) hidroxi,
(8) halogeno, y
(9) alcanoilamino,
Rg y Rh son independientemente
(1) hidrogeno,
(2) alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, o CO2Ri
(3) arilo opcionalmente sustituido con halogeno, 1,2-metilendioxi, alcoxi, alquilo o perfluoroalquilo,
(4) arilalquilo, en el que el arilo esta opcionalmente sustituido con perfluoroalquilo o 1,2-metilendioxi;
(5) alcoxicarbonilo,
(6) alcanoflo,
(7) alcanoilalquilo,
(9) aril alcoxicarbonilo,
(10) aminocarbonilo,
(11) monoalquilaminocarbonilo
(12) dialquilaminocarbonilo; o
Rg y Rh junto con el N al que estan unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados de O, S(O)m, y N, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Re y oxo;
Ri es
(1) hidrogeno,
(2) perfluoroalquilo,
(3) alquilo,
(4) arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo, donde los sustituyentes arilo son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo, alcoxi, e hidroxi;
m es de 0 a 2; y
v es de 0 a 3; o
una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
[0082] En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona compuestos de Formula I, en la que R1 es
(1) hidrogeno,
(2) alquilo opcionalmente sustituido,
(3) alquenilo opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo opcionalmente sustituido,
(5) cicloalquilo opcionalmente sustituido,
(6) cicloalquenilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de
(i) alquilo,
(ii) X-alquilo C1-C6 , donde X es O o S(O)m,
(iii) cicloalquilo,
(iv) hidroxi,
(v) halogeno,
(vi) ciano,
('vii) ' carb 1ox 2i, y J 1 2
(viii) NY Y , donde Y e Y son independientemente H o alquilo,
(7) arilo o arilalquilo, en los que dicho arilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Rf,
(8) perfluoroalquilo,
(9) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de atomos de oxfgeno, azufre y nitrogeno opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, alquilo y halogeno, y que pueden estar saturados o parcialmente insaturados, R8 es
(1) H,
(2) OH, o
(3) NH2;
R9 es
(1) H o
(2) OH;
R10 es
(1) C(O)ORb,
(2) C(O)N(ORb)Rc,
(3) C(O)NRcRd,
(4) NHC(O)ORb,
(5) NHC(O)NRcRd,
(6) CH2ORa,
(7) CH2OCO2Rb,
(8) CH2OC(O)NRcRd,
(9) C(O)NRcNRcRd, o
(10) C(O)NRcSO2Rb;
Ra es
(1) hidrogeno,
(2) opcionalmente alquilo,
(3) alquenilo opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo opcionalmente sustituido,
(5) alcanoflo opcionalmente sustituido,
(6) alquenoflo opcionalmente sustituido,
(7) alquinoflo opcionalmente sustituido,
(8) aroflo opcionalmente sustituido,
(9) arilo opcionalmente sustituido,
(10) cicloalcanoflo opcionalmente sustituido,
(11) cicloalquenoflo opcionalmente sustituido,
(12) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido
(13) cicloalquilo opcionalmente sustituido
(14) cicloalquenilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoflo, alquenoflo, alquinoflo, aroflo, arilo, cicloalcanoflo, cicloalquenoflo, alquilsulfonilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 10 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, arilalcoxi, NRgRh, CO2R13, CONRcRd y halogeno,
(15) perfluoroalquilo,
(16) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo, perfluoroalquilo, halogeno y ciano,
(17) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno opcionalmente sustituidos por 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, perfluoroalquilo, amino, C(O)NRcRd, ciano, CO2Rb y halogeno, y que pueden estar saturados o parcialmente insaturados;
Rb es
(1) H,
(2) arilo opcionalmente sustituido,
(3) alquilo opcionalmente sustituido,
(4) alquenilo opcionalmente sustituido,
(5) alquinilo opcionalmente sustituido,
(6) cicloalquilo opcionalmente sustituido,
(7) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o
(8) heterociclo opcionalmente sustituido de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno; donde los sustituyentes en el arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o alquinilo son de 1 a 10 grupos seleccionados independientemente de
(i) hidroxi,
(ii) alquilo C1-C3 ,
(iii) oxo,
(iv) SO2NRgRh,
(v) aril alcoxi,
(vi) hidroxi alquilo,
(vii) alcoxi,
(viii) hidroxialcoxi,
(ix) aminoalcoxi,
(x) ciano,
(xi) perfluoroalquilo,
(xii) alquil-S(O)m,
(xiii) cicloalquilo opcionalmente sustituido
con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de Re,
(xiv) cicloalquenilo,
(xv) halogeno,
(xvi) alcanoiloxi,
(xvii) C(O)NRgRh,
(xviii) CO2Ri,
(xix) arilalcoxi opcionalmente sustituido,
en el que los sustituyentes arilo son 1,2-metilendioxi o 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re, (xx) -NRgRh,
(xxi) heterociclo de 5 a 6 miembros, que puede estar saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re, y
(xxii) arilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes arilo son 1,2-metilendioxi o 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re;
Re es
(1) halogeno,
(2) alquilo,
(3) perfluoroalquilo,
(4) -S(O)mRi,
(5) ciano,
(6) amino,
(7) RiO(CH2)v-,
(8) RiCO2(CH2)v-,
(9) RiOCO(CH2)v-,
(10) arilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 de halogeno, alquilo, alcoxi, o hidroxi, o (11) SO2NRgRh;
Rf es
(1) metilo,
(2) X-alquilo C1-C2, donde X es O o S(O)m,
(3) halogeno,
(4) acetilamino,
(5) trifluorometilo,
(6) NY Y , donde Y e Y son independientemente H o metilo, y
(7) hidroxi;
Rg y Rh son independientemente
(1) hidrogeno,
(2) alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, o CO2Ri
(3) arilo opcionalmente sustituido con halogeno, 1,2-metilendioxi, alcoxi, alquilo o perfluoroalquilo,
(4) arilalquilo, en el que el arilo esta opcionalmente sustituido con perfluoroalquilo o 1,2-metilendioxi;
(5) alcoxicarbonilo,
(6) alcanoflo,
(7) alcanoil alquilo,
(9) arilalcoxicarbonilo,
(10) aminocarbonilo,
(11) monoalquilaminocarbonilo
(12) dialquilaminocarbonilo; o
Rg y Rh junto con el N al que estan unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados de O, S(O)m, y N, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re y oxo;
Ri es
(1) hidrogeno,
(2) perfluoroalquilo,
(3) alquilo,
(4) arilalquilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes arilo son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo, alcoxi, e hidroxi; todas las demas variables son como se definen en la Formula I.
[0083] En otra realizacion preferida, la presente invencion proporciona compuestos de Formula I, en la que Ri es
(1) hidrogeno,
(2) alquilo opcionalmente sustituido,
(3) alquenilo opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo opcionalmente sustituido,
donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, y alquinilo son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de
(i) metilo,
(ii) X-metilo, donde X es O o S(O)m y
(iii) halogeno,
(5) arilo o arilalquilo, en los que dicho arilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Rf.
(6) trifluorometilo
Re es
(1) H,
(2) OH, o
(3) NH2
R9 es
(1) H, o
(2) OH;
R10 es
(1) C(O)ORb,
(2) C(O)N(ORb)Rc,
(3) C(O)NRcRd,
(4) NHC(O)ORb,
(5) NHC(O)NRcRd,
(6) CH2ORa,
(7) CH2OCO2Rb,
(8) CH2OC(O)NRcRd,
(9) C(O)NRcNRcRd, o
(10) C(O)NRcSO2Rb;
Ra es
(1) hidrogeno,
(2) alquilo opcionalmente sustituido,
(3) alquenilo opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo opcionalmente sustituido,
(5) alcanoflo opcionalmente sustituido,
(6) aroflo opcionalmente sustituido,
(7) cicloalcanoflo opcionalmente sustituido,
(8) cicloalquenoflo opcionalmente sustituido,
(9) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido
donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoflo, aroflo, cicloalcanoflo, cicloalquenoflo, y alquilsulfonilo, son de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, aril alcoxi, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd y halogeno,
(10) trifluorometilo,
(11) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo y halogeno,
(12) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno opcionalmente sustituidos por 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, C(O)NRcRd, CO2Rb y halogeno, y que pueden estar saturados o parcialmente insaturados;
Rb es
(1) H,
(2) arilo opcionalmente sustituido,
(3) alquilo opcionalmente sustituido,
(4) alquenilo opcionalmente sustituido,
(5) alquinilo opcionalmente sustituido,
(6) cicloalquilo opcionalmente sustituido,
(7) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o
(8) heterociclo opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno; donde los sustituyentes en el arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o alquinilo son de 1 a 10 grupos seleccionados independientemente de
(i) hidroxi,
(ii) alquilo,
(iii) oxo,
(iv) SO2NRgRh,
(v) arilalcoxi,
(vi) hidroxialquilo,
(vii) alcoxi,
(viii) hidroxi alcoxi,
(ix) amino alcoxi,
(x) ciano,
(xi) alquil-S(O)m,
(xii) cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de Re,
(xiii) cicloalquenilo,
(xiv) halogeno,
(xv) alcanoiloxi,
(xvi) C(O)NRgRh,
(xvii) CO2Ri,
(xvii) -NRgRh,
(xix) heterociclo de 5 a 6 miembros, que puede estar saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re,
(xx) arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes arilo son 1,2-metilendioxi o de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re,
(xxi) aril alcoxi opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes arilo son 1,2-metilendioxi o de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re, y
(xxii) perfluoroalquilo;
Re es
(1) halogeno,
(2) alquilo,
(3) perfluoroalquilo,
(4) -S(O)mRi,
(5) ciano,
(6) RiO(CH2)v-,
(7) RiCO2(CH2)v-,
(8) R10CO(CH2)v-,
(9) arilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 de halogeno, alquilo, alcoxi, o hidroxi, (10) SO2NRgRh, o
(11) amino;
Rf es
(1) metilo,
(2 ) X-alquilo C1-C2 , donde X es O o S(O)m,
(3) trifluorometilo,
(4) NY Y , donde Y e Y son independientemente H o metilo,
(5) hidroxi,
(6) halogeno, y
(7) acetilamino,
Rg y Rh son independientemente
(1) hidrogeno,
(2) alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, o CO2Ri
(3) arilo opcionalmente sustituido con halogeno, 1,2-metilendioxi, alcoxi, alquilo o perfluoroalquilo,
(4) arilalquilo, en el que el arilo esta opcionalmente sustituido con perfluoroalquilo o 1,2-metilendioxi;
(5) alcoxicarbonilo,
(6) alcanoflo,
(7) alcanoilalquilo,
(9) arilalcoxicarbonilo,
(10) aminocarbonilo,
(11) monoalquilaminocarbonilo
(12) dialquilaminocarbonilo; o
Rg y Rh junto con el N al que estan unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados de O, S(O)m, y N, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Re y oxo;
Ri es
(1) hidrogeno,
(2) perfluoroalquilo,
(3) alquilo,
(4) arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo, donde los sustituyentes arilo son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo, alcoxi, e hidroxi; y todas las demas variables son como se definen en la Formula I. En otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan compuestos que tienen la formula
Figure imgf000030_0001
donde Ri- R6, Rs y Rg son como se definen en la Formula I; y
Rii es
(1) COCl,
(2) CON3 , o
(3) NCO.
[0084] Las mas especialmente preferidas son las composiciones de aplicacion puntual, en las que la composicion comprende derivados de acido nodulisporico que son nodulisporamidas, que son compuestos de la formula
Figure imgf000030_0002
Ri es
(1) hidrogeno,
(2) alquilo Ci-Ci0 opcionalmente sustituido,
(3) alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido,
(5) cicloalquilo C3-Cs opcionalmente sustituido,
(6) cicloalquenilo C5-Cs opcionalmente sustituido
donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C5, alcoxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilsulfonilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8 , hidroxi, halogeno, ciano, carboxi, amino, monoalquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, alcanoil C1-C10 amino y benzoil amino, en los que dicho benzoilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , alquiltio C1-C4 , alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , perfluoroalquilo C1-C3 , amino, hidroxi, halogeno, monoalquilamino C1-C5 , dialquilamino C1-C5 y alcanoil C1-C5 amino,
(7) fenilalquilo C0-C5 , en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , alquiltio C1-C4 , alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , perfluoroalquilo C1-C3 , amino, hidroxi, carboxi, halogeno, monoalquilamino C1-C5 , dialquilamino C1-C5 y alcanoil C1-C5 amino,
(8) perfluoroalquilo C^C5 ,
(9) un anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de morfolino, piridilo y piperazino, opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, alquilo C1-C10 y halogeno,
R2, R3, y R4 son independientemente ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd; o
R1 y R2 juntos representan =O, =NORa o =N-NRcRd;
R5 es NRcRd,
Ra es
(1) hidrogeno,
(2) alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido,
(3) alquenilo C3-C10 opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo C3-C10 opcionalmente sustituido,
(5) alcanoilo C1-C10 opcionalmente sustituido,
(6) alquenoflo C1-C10 opcionalmente sustituido,
(7) alquinoflo C1-C10 opcionalmente sustituido,
(8) benzoflo opcionalmente sustituido,
(9) fenilo opcionalmente sustituido,
(10) cicloalcanoflo C1-C7 opcionalmente sustituido,
(11) cicloalquenoflo C4-C7 opcionalmente sustituido,
(12) alquilsulfonilo C1-C10 opcionalmente sustituido
(13) cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido
(14) cicloalquenilo C5-C8 opcionalmente sustituido
donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoflo, alquenoflo, alquinoflo, benzoflo, fenilo, cicloalcanoflo, cicloalquenoflo, alquilsulfonilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , aril alcoxi C1-C3 , NRgRh, CO2R13, CONRcRd y halogeno,
(15) perfluoroalquilo C1-C5,
(16) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5 , nitro, halogeno o ciano,
(17) un anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de piperidino, morfolino, piridilo y piperazino opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C5 , alquenilo C1-C5 , perfluoroalquilo C1-C5, amino, C(O)RcRd, ciano, CO2R13 o halogeno;
Rb es
(1) H,
(2) fenilo opcionalmente sustituido,
(3) alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido,
(4) alquenilo C3-C10 opcionalmente sustituido, o
(5) alquinilo C3-C10 opcionalmente sustituido,
donde los sustituyentes en el fenilo, alquilo, alquenilo o alquinilo son de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , halogeno, alcanoiloxi C1-C5 , C(O)NRcRd, CO2R13, formilo, -NRgRh, fenilo opcionalmente sustituido, y fenil alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, en los que los sustituyentes de fenilo son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Re;
Rc y Rd son independientemente Rb; o
Rc y Rd junto con el N al que estan unidos forman un piperidino, morfolino o piperazino opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Rg y oxo;
Re es
(1) halogeno,
(2 ) alquilo C1-C7 ,
(3) perfluoroalquilo C1-C3,
(4) -S(O)mRi,
(5) ciano,
(6) nitro,
(7) RjO(CH2)v-,
(8) RjCO2(CH2)v-,
(9) RjOCO(CH2)v-,
(10) fenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes son de 1 a 3 halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o hidroxi;
v es de 0 a 3;
Rg y Rh son independientemente
(1) hidrogeno,
(2) alquilo C1-C6 ,
(3) arilo,
(4) aril alquilo C1-C6 ,
(5) alcoxicarbonilo C1-C5 ,
(6) alquilcarbonilo C1-C5 , o
(7) alcanoil C1-C5-alquilo C1-C5 ; o
Rg y Rh junto con el N al que estan unidos forman un piperidino, morfolino o piperazino opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Rg y oxo;
R1 y Rj son independientemente
(1) hidrogeno,
(2 ) perfluoroalquilo C1-C3,
(3) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes son arilo o fenilo sustituido;
(4) fenilo o fenilo sustituido, donde los sustituyentes son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , o hidroxi;
m es de 0 a 2; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
[0085] Mucho mas especialmente preferidos son los compuestos de la formula
Figure imgf000032_0001
en la que Rx se selecciona del grupo que consiste en:
H, CH3 , CH2CH3 , C(CH3)3, CH2CH2CH3 , CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3, CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)SOH, CH(CH2OH)CH2CH3 , NHC(CH3)3, CH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3 , CH2CH2SCH2CH3, CH2CONH, CH(CH3)(CH2OH)2, CH2CH2NHCHZCH2OH, CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2 , OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH, OCH3 , CH2CH2OCH3 , CH2CH2NHC(O)CH3 , C(CH3)2CH2OH, c-C3H5 , c-C6H11, (CH2)3OCH2CH3, CH2CHECH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2OECH, CH2CO2CH2CH3 , CH2CH2F, (CH2)3OCH2)11CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH2CH2NH2 , CH2CF3 , NHCH2CO2CH2CH3 , CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3 , CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3 , C(CH3)2CECH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3,CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-adamantilo, (CH2)sCH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2,
Figure imgf000033_0001
[0086] Un derivado de nodulisporamida mas especialmente preferido es uno en el que RX es hidrogeno.
[0087] Otros antibioticos tambien se pueden usar como un agente bioactivo en la practica de esta invencion.
[0088] El agente bioactivo puede ser, por ejemplo, un peptido o protefna. El agente biologicamente activo tambien puede ser una sustancia, o un precursor metabolico de la misma, que sea capaz de promover el crecimiento y la supervivencia de celulas y tejidos, o aumentar la actividad de las celulas en funcionamiento, como por ejemplo, celulas sangufneas, neuronas, musculos, medula osea, celulas y tejidos oseos, y similares. Por ejemplo, el agente biologicamente activo puede ser una sustancia promotora del crecimiento nervioso, como por ejemplo, un gangliosido, fosfatidilserina, un factor de crecimiento nervioso, un factor neurotrofico derivado del cerebro, un factor de crecimiento de fibroblastos y similares. Para promover el crecimiento tisular, el agente biologicamente activo puede ser una sustancia promotora de tejido blando o duro o una combinacion de los mismos. Los agentes promotores del crecimiento tisular adecuados incluyen, por ejemplo, fibronectina (FN), factor de crecimiento de celulas endoteliales (ECGF), extractos de union de cemento (CAE), hormona de crecimiento humano (HGH), un factor de crecimiento celular del ligamento periodontal, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), hormonas de crecimiento animal, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento de protefnas interleucina-1 (IL-1), factor de crecimiento transformante (TGF.beta.-2), factor de crecimiento de tipo insulina II (ILGF-II), trombina alfa humana (HAT), factor osteoinductivo (OIF), protefna morfogenetica osea (BMP) o protefna derivada de la misma, matriz osea desmineralizada, y factores de liberacion de los mismos. Ademas, el agente puede ser una sustancia promotora del crecimiento oseo, tal como hidroxiapatita, fosfato tricalcico, un acido di o polifosfonico, un antiestrogeno, una preparacion de fluoruro de sodio, una sustancia con una relacion de fosfato con respecto a calcio similar al hueso natural, y similares. Una sustancia promotora del crecimiento oseo puede estar en forma, por ejemplo, de astillas de hueso, cristales oseos o fracciones minerales de hueso y/o dientes, una hidroxiapatita sintetica u otra forma adecuada. El agente puede ademas ser capaz de tratar trastornos oseos metabolicos tales como el metabolismo anormal del calcio y el fosfato, por ejemplo, inhibiendo la resorcion osea, promoviendo la mineralizacion osea o inhibiendo la calcificacion. Vease, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N.° 4.939.131 de Benedict y col., Patente de Estados Unidos N.° 4.942.157 de Gall y col., Patente de Estados Unidos N.° 4.894.373 de Young, Patente de Estados Unidos N.° 4.904.478 de Walsdorf y col., y la Patente de Estados Unidos N.° 4.911.931 de Baylink, Patente de Estados Unidos N.° 4.916.241 de Hayward y col., Patente de Estados Unidos N.° 4.921.697 de Peterlik y col., Patente de Estados Unidos N.° 4.902.296 de Bolander y col., Patente de Estados Unidos N.° 4.294.753 de Urist, Patente de Estados Unidos N.° 4.455.256 de Urist, Patente de Estados Unidos N.° 4.526.909 de Urist, Patente de Estados Unidos N.° 4.563.489 de Urist, Patente de Estados Unidos N.° 4.596.574 de Urist, Patente de Estados Unidos N.° 4.619.989 de Urist, Patente de Estados Unidos N.° 4.761.471 de Urist, Patente de Estados Unidos N.° 4.789.732 de Urist, Patente de Estados Unidos N.° 4.795.804 de Urist, y la Patente de Estados Unidos N.° 4.857.456 de Urist. Otros peptidos y protefnas biologicamente activos incluyen depsipeptidos que actuan en la union neuromuscular mediante la estimulacion de los receptores presinapticos pertenecientes a la familia de los receptores de la secretina que dan como resultado la paralisis y la muerte de los parasitos. Un depsipeptido preferido es emodepside. Estos depsipeptidos tambien se pueden combinar con un compuesto de pirazinoisoquinolina con una realizacion preferida que es emodepside y praziquantel.
[0089] Ademas, el agente bioactivo puede ser un agente antineoplasico, antitumoral o anticanceroso. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, erbitux, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposidos, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, y docetaxel, radiacion y, agentes alquilantes, incluida mostaza nitrogenada, tales como ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, nitrosoureas tales como carmustina (BCNU), y lomustina (CCNU), alquilsulfonatos, tales como busulfan, y treosulfan, triazenos, tal como dacarbazina, compuestos que contienen platino, tales como cisplatino y carboplatino, alcaloides de la planta incluyendo alcaloides de la vinca, vincristina, vinblastina, vindesina, y vinorelbina, taxoides incluyendo paclitaxel, y docetaxol, inhibidores de ADN topoisomerasa, incluidas las epipodofilinas, tales como el etoposido, teniposido, topotecan, 9-aminocamptotecina, campto irinotecan, y crisnatol, mitomicinas tales como mitomicina C, antimetabolitos, incluyendo anti-folatos tal como inhibidores de DHFR, metotrexato y trimetrexato, inhibidores de IMP deshidrogenasa, incluido acido micofenolico, tiazofurina, ribavirina, EICAR, inhibidores de ribonuclotido reductasa, tales como hidroxiurea, deferoxamina, analogos de pirimidina, incluidos los analogos de uracilo 5-fluorouracilo, floxuridina, doxifluridina, y ratitrexed, analogos de citosina tales como la citarabina (ara C), arabinosido de citosina, y fludarabina, analogos de purina tales como mercaptopurina, tioguanina, terapias hormonales incluyendo antagonistas de receptores, los antiestrogenos tamoxifeno, raloxifeno y megestrol, agonistas de LHRH tales como goscrclina, y acetato de leuprolide, anti-androgenos tales como flutamida, y bicalutamida, retinoides/deltoides, analogos de vitamina D3 incluyendo EB 1089, CB 1093, y KH 1060, terapias fotodinamicas que incluyen vertoporfina (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4, Demetoxi-hipocrelina A, (2BA-2-DMHA), citocinas incluyendo interferon, a-interferon, Y-interferon, factor de necrosis tumoral, asf como otros compuestos que tienen actividad antitumoral incluyendo inhibidores de isoprenilacion tales como lovastatina, neurotoxinas dopaminergicas tales como ion 1 -metil-4-fenilpiridinio, inhibidores del ciclo celular tales como estaurosporina, alsterpaulona, butirolactona I, inhibidor de Cdk2, Cdk2/peptido inhibidor de ciclina I, Cdk2/peptido inhibidor de ciclina II, Compuesto 52 [2-(2-hidroxietilamino)-6-(3-cloroanilino)-9-isopropilpurina], indirrubina-3'-monoxima, kenpaulona, olomoucina, Isoolomoucina, N-isopropil-olomoucina, purvalanol A, roscovitina, (S)-isomro roscovitine y WHI-P180 [4-(3'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, actinomicinas tales como actinomicina D y dactinomicina, bleomicinas tales como bleomicina A2, bleomicina B2, y peplomicina, antraciclinas tales como daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, y mitoxantrona, inhibidores de MDR incluyendo verapamilo, e inhibidores de Ca ATPasa tal como tapsigargina.
[0090] El agente biologicamente activo puede incluirse en las composiciones en forma de, por ejemplo, una molecula no cargada, un complejo molecular, una sal, un eter, un ester, una amida, u otra forma para proporcionar la actividad eficaz biologica o fisiologica. El termino «agente farmaceutico» o «agente terapeutico» tambien incluye las sales de acidos o bases farmaceutica o veterinariamente aceptables, cuando sea aplicable, de estos compuestos. El termino «acido» contempla todos los acidos inorganicos u organicos farmaceutica o veterinariamente aceptables. Los acidos inorganicos incluyen acidos minerales tales como acidos hidrohalicos, tales como acidos bromhfdrico y clorhfdrico, acidos sulfuricos, acidos fosforicos y acidos nftricos. Los acidos organicos incluyen todos los acidos carboxflicos alifaticos, alicfclicos y aromaticos farmaceutica o veterinariamente aceptables, acidos dicarboxflicos, acidos tricarboxflicos y acidos grasos. Los acidos preferidos son acidos carboxflicos alifaticos C1-C20 de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que estan opcionalmente sustituidos con halogeno o con grupos hidroxilo, o acidos carboxflicos aromaticos C6-C12. Ejemplos de dichos acidos son acido carbonico, acido formico, acido fumarico, acido acetico, acido propionico, acido isopropionico, acido valerico, a-hidroxiacidos, tales como acido glicolico y acido lactico, acido cloroacetico, acido benzoico, acido metanosulfonico, y acido salicflico. Los ejemplos de acidos dicarboxflicos incluyen acido oxalico, acido malico, acido succfnico, acido tarico y acido maleico. Un ejemplo de un acido tricarboxflico es acido cftrico. Los acidos grasos incluyen todos los acidos carboxflicos alifaticos o aromaticos saturados o insaturados farmaceutica o veterinariamente aceptables que tienen de 4 a 24 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen acido butfrico, acido isobutfrico, acido sec-butfrico, acido laurico, acido palmftico, acido estearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, y acido fenilsterico. Otros acidos incluyen acido gluconico, acido glucoheptonico y acido lactobionico.
[0091] El termino «base» contempla todas las bases organicas o inorganicas farmaceutica o veterinariamente aceptables. Dichas bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases organicas incluyen las sales comunes de hidrocarbilo y amina heterocfclica, que incluyen, por ejemplo, las sales de morfolina y piperidina.
[0092] Los derivados de ester y amida de estos compuestos, cuando son aplicables, tambien se contemplan. Los compuestos especfficos que pertenecen a estas clases de agentes terapeuticos se conocen bien por los expertos en esta tecnica.
[0093] En una realizacion de la invencion, el disolvente volatil por via subcutanea se selecciona de un grupo que incluye, pero sin limitacion, alcoholes, aldehfdos, cetonas, eteres, esteres, amidas y mezclas de los mismos. Los disolventes volatiles por via subcutanea ventajosos incluyen etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, propilenglicol, PEG 200, PEG 300, PEG 400, dietilenglicol etil eter, isopropiliden glicerol, dimetil isosorbida, carbonato de propileno, glicerol, acetona, N-metil-pirrolidona, N-pirrolidona, metil etil cetona (MEK), dimetilsulfoxido (DMSO), 1-dodecilazacicloheptano, dipropilenglicol metil eter, acetato de metilo, acetato de etilo, lactato de etilo, dimetilformamida, N,N-dietil-m-toluamida, dimetilacetamida, etilacetamida, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfoxido, triacetina y mezclas de los mismos. Un disolvente volatil por via subcutanea aun mas ventajoso es el grupo seleccionado del grupo que consiste en glicerol, N-metilpirrolidona (NMP), triacetina, dimetilacetamida, etilacetamida, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
[0094] En una realizacion de la invencion, el polfmero biologicamente aceptable puede ser cualquier polfmero biologicamente aceptable, tal como un polfmero biologicamente aceptable reconocido en los documentos citados en el presente documento. Por ejemplo, el polfmero biologicamente aceptable puede tener una o mas de las siguientes caracterfsticas: ser bioerosionable por accion celular, biodegradable por accion de componentes de fluidos corporales no vivos, ablandarse cuando se expone al calor, pero volver al estado original cuando se enfrfe, y son capaces de disolverse o dispersarse sustancialmente en un vehfculo o disolvente miscible en agua para formar una solucion o dispersion. Tras el contacto con un fluido acuoso y el polfmero son capaces de ayudar en la formacion del lfquido recubierto o encapsulado con pelfcula. Los tipos de polfmeros adecuados para la presente composicion incluyen generalmente cualquiera que tenga las caracterfsticas anteriores. Los ejemplos son polilactida, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhfdridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoesteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli(acido malico), poli(aminoacidos), poli (metil vinil eter), poli (anhfdrido maleico), quitina, quitosano y copolfmeros, terpolfmeros, o combinaciones o mezclas en los mismos. Las polilactidas, policaprolactonas, poliglicolidas y copolfmeros de los mismos son polfmeros ventajosos, con copolfmero de poli(lactida-co-glicolida) («PLGA») altamente ventajoso.
[0095] En una realizacion ventajosa de la invencion, cuando el polfmero bioactivo es PLGA, la relacion de PL a GA es de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 99:1. En una realizacion ventajosa adicional de la invencion, el polfmero bioactivo es PLGA, la relacion de PL con respecto a GA es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 80:20. En una realizacion aun mas ventajosa de la invencion, el polfmero bioactivo es PLGA, la relacion de PL con respecto a GA es de aproximadamente 75:25.
[0096] Una forma ventajosa para las formulaciones inyectables anteriores es cuando el agente bioactivo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10,0 % p/v. Aun mas ventajosas son las formulaciones inyectables en las que el agente bioactivo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 5,0 % p/v. Son especialmente las formulaciones inyectables en las que el agente bioactivo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 1,0 % p/v. Una cantidad especialmente ventajosa para productos de ganado bovino es cuando el agente bioactivo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 6 %, incluso mas ventajosamente, aproximadamente el 5 %.
[0097] Como alternativa, la cantidad de agente bioactivo para las formulaciones inyectables anteriores tambien se puede medir por la cantidad de agente bioactivo por peso del mamffero que se esta tratando. En esta realizacion de la invencion, la cantidad de agente bioactivo puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, donde mg se refiere al peso del agente bioactivo y kg se refiere al peso del mamffero que se esta tratando. En una realizacion ventajosa de la invencion, la cantidad de agente bioactivo varfa de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En una realizacion particularmente ventajosa de la invencion, la cantidad de agente bioactivo varfa de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
[0098] Dado que es ventajoso tener una formulacion lista para inyectar como parte de la invencion, la cantidad de agente bioactivo tambien puede medirse por la cantidad de agente bioactivo presente en una unidad de volumen de formulacion inyectable. En esta realizacion de la invencion, la cantidad de agente bioactivo puede variar de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. En una realizacion ventajosa de la invencion, la cantidad de agente bioactivo varfa de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. En una realizacion particularmente ventajosa de la invencion, la cantidad de agente bioactivo varfa de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml.
[0099] Una realizacion ventajosa de la invencion es una formulacion inyectable de accion prolongada en la que
(a) el agente bioactivo es una avermectina, milbemicina o una mezcla de las mismas;
(b) el disolvente volatil por via subcutanea o mezcla de disolventes volatiles por via subcutanea,
(c) el polfmero biologicamente aceptable es PLGA;
(d) opcionalmente, al menos un aditivo o excipiente bioactivo aceptable; y
(e) opcionalmente, un antioxidante.
[0100] Una forma ventajosa de la realizacion anterior de la invencion es cuando la avermectina o milbemicina se selecciona del grupo que consiste en eprinomectina, ivermectina y moxidectina.
[0101] La formulacion inyectable de accion prolongada de la presente invencion se puede preparar anadiendo
(i) disolucion del polfmero biologicamente aceptable en un disolvente volatil por via subcutanea para formar una solucion;
(ii) adicion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente bioactivo a la solucion para formar la formulacion.
[0102] La presente formulacion es igualmente aplicable a otros compuestos utilizados para inyeccion siempre que dichos compuestos sean solubles en la mezcla del disolvente volatil por via subcutanea y el polfmero biologicamente aceptable. Los compuestos adicionales que se pueden usar en esta formulacion son otros agentes antiparasitarios y antibioticos, complementos vitamfnicos y minerales terapeuticos, y otros agentes que reciben ayuda en su efecto terapeutico al prolongar sus efectos durante un periodo prolongado de tiempo. De nuevo, dichos compuestos serfan bien conocidos por el profesional.
[0103] Las formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion se usan para controlar plagas en mamfferos, aves y peces. Los ejemplos particulares de mamfferos incluyen seres humanos, ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, perros y gatos. Los ejemplos de las plagas que pueden controlarse mediante el principio activo se describen generalmente en la Solicitud de Patente Europea EP-A-0295117 y por Hatton y col en la Patente de Estados Unidos N.° 5-232.940, en la que se basan. Los ejemplos ilustrativos de parasitos especfficos de diversos animales huesped que pueden ser controlados por la presente invencion incluyen artropodos tales como acaros (por ejemplo, mesostigmados, picazon, sarna, escabiosis, niguas), garrapatas (por ejemplo, de cuerpo blando y de cuerpo duro), piojos (por ejemplo, chupadores, mordedores), pulgas (por ejemplo, pulga de perro, pulga de gato, pulga de rata oriental, pulga humana), hemfpteros (por ejemplo, chinches, chinches de triatomidos), moscas adultas chupadoras de sangre (por ejemplo, mosca del cuerno, mosca del caballo, mosca de establo, mosca negra, mosca del venado, mosca piojo, mosca tsetse, mosquitos), y gusanos mosca parasitos (por ejemplo, mosca bot, mosca metalica, gusano barrenador, gusano del ganado, gusano volador); helmintos tales como nematodos (por ejemplo, estrongiloides, lombrices pulmonares, anquilostoma, tricocefalos, gusanos nodulares, gusanos estomacales, gusanos redondos, oxiuros, gusanos del corazon), cestodos (por ejemplo, tenias) y trematodos (por ejemplo, distoma hepatico, distoma de la sangre); protozoos tales como coccidios, tripanosomas, tricomonas, amebas y plasmodios; acantocefalos, tales como los gusanos de cabeza espinosa (por ejemplo, lingulatulida); y pentastomidos tales como gusanos lengua.
[0104] Ventajosamente, las formulaciones inyectables de la invencion estan dirigidas hacia el tratamiento de nematodos en bovinos, ovinos y cerdos. Aun mas ventajosamente, los nematodos se seleccionan del grupo que consiste en Cooperia oncophora/surnabada; Cooperia pectinata; Cooperia punctata; Ostertagia ostertagillyrata; Ostertagia circumcincta, Trichuris suis, Oesophagostumum spp., Haemonchus contortus, Haemonchus phacei, Trichostronglyus axei, Trichostronglyus columbriformis y mezclas de los mismos. Sorprendentemente, las formulaciones inyectables de la invencion tambien muestran eficacia contra cepas de nematodos resistentes a macrolidos. Un aspecto particularmente ventajoso de esta invencion es cuando el procedimiento de tratamiento de nematodos se dirige contra Ostertagia resistente a macrolidos.
[0105] La muy alta eficacia del procedimiento y de la composicion de acuerdo con la invencion muestra no solo una alta eficacia instantanea sino tambien una eficacia de muy larga duracion despues del tratamiento del animal. En una realizacion de la invencion, la eficacia de las formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion contra plagas es de aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 60 dfas. En una realizacion ventajosa de la invencion, la eficacia de las formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion contra plagas es de aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 120 dfas. En el contexto de los mamfferos comerciales, tal como ganado vacuno, cerdos u ovejas, aproximadamente 120 dfas representa un largo tratamiento de temporada.
[0106] En una realizacion ventajosa adicional de la invencion, la eficacia de las formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion contra plagas es de aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 180 dfas. En aun una realizacion ventajosa adicional de la invencion, la eficacia de las formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion contra plagas es de aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 365 dfas.
[0107] Debido a la exquisita sensibilidad de ciertos nematodos tal como el gusano del corazon (Dirofilaria immitis), los niveles relativamente bajos de agente activo proporcionan altos niveles de eficacia que permiten la proteccion contra la enfermedad del gusano del corazon por periodos de tiempo de hasta un ano despues del tratamiento.
[0108] En otra realizacion de la invencion, el procedimiento para tratar plagas con las formulaciones inyectables de accion prolongada comprende inyectar la formulacion por via subcutanea en el mairnfero. En una realizacion ventajosa de la invencion, la ubicacion de la administracion subcutanea esta en la base de la oreja o en el cuello craneal hasta el hombro del mai^ero.
[0109] Las formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion tambien son sorprendentes porque son adecuadas como formulaciones listas para usar. Un problema de otras formulaciones inyectables de accion prolongada es un requisito para la reconstitucion/suspension antes de la administracion o el hecho de que solo estan disponibles como formas de dosis solidas. En estos casos, se necesita un tamano de aguja mayor para administrar la formulacion inyectable de accion prolongada. Los numeros de calibre de aguja son inversamente proporcionales al diametro de la aguja, es decir, un calibre de aguja mas grande representa una aguja con un diametro mas pequeno. Los tamanos de calibre de aguja para su uso en mai^eras son comunmente del calibre IB-22 en mai^eras pequenos y aumentan gradualmente de tamano a medida que aumenta el tamano del mai^ero (por ejemplo, calibre 16 para ganado). Sorprendentemente, la formulacion inyectable de accion prolongada de la invencion permite agujas con medidores de aguja mas grandes. En una realizacion ventajosa de la invencion, las formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion pueden alojar un calibre de aguja de aproximadamente 1B a aproximadamente 24 en mai^eras adultos y de aproximadamente 24 a aproximadamente 30 en mai^eras recien nacidos.
[0110] La invencion se describira ahora mas detalladamente por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. No debe interpretarse como una limitacion de la invencion.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Estudio de la concentration plasmatica de eprinomectina en el ganado despues de la inyeccion detras de la oreja
[0111] Se evaluaron niveles plasmaticos de eprinomectina (B1a) en el ganado tratado con eprinomectina cuando se administran por via subcutanea en la parte posterior de la oreja a 1,0 mg/kg de peso corporal como una solucion de accion prolongada, y la eficacia preventiva contra la infeccion inducida de larvas de nematodos de la 3a fase infecciosa (L3) 120 dfas despues del tratamiento.
[0112] Se formaron cinco replicas de cuatro bovinos cada una basada en la disminucion del peso corporal del Dfa 1. En las replicas, los bovinos se asignaron al azar al Grupo de tratamiento 1,2, 3 o 4:
Grupo 1 - vehfculo (control) a 1 ml/50 kg de peso corporal;
Grupo 2 - solucion LAI de eprinomectina al 5 % p/v PLGA al 5 % a 1 ml/50 kg de peso corporal (1,0 mg/kg) administrada caudal a la oreja;
Grupo 3 - solucion LAI de eprinomectina al 10 % p/v PLGA al 5 % a 1 ml/100 kg de peso corporal (1,0 mg/kg) administrada caudal a la oreja;
Grupo 4 - solucion LAI de eprinomectina al 5 % p/v PLGA al 5 % (bajo peso molecular) a 1 ml/50 kg de peso corporal (1,0 mg/kg) administrada en la parte delantera al hombro.
Los tratamientos se administraron una vez por inyeccion subcutanea el Dfa 0 en la parte posterior de la oreja derecha - Grupos 1, 2 y 3 - o en la parte delantera del hombro derecho - Grupo 4. La ubicacion en la parte posterior de la oreja derecha era el tejido suelto justo distal al extremo inferior del cartflago auricular. El volumen de dosis adecuado para cada animal se administro mediante inyeccion subcutanea utilizando una jeringa esteril de 5 ml equipada con una aguja hipodermica de 19G x 11/4 pulgadas para asegurar la administracion subcutanea. Cuando fue necesario, los volumenes se redondearon a los siguientes 0,1 ml por encima de los valores calculados segun lo determinado en base al peso corporal individual del Dfa -1.
[0113] Se recogieron muestras de sangre de todos los animales y se recupero el plasma los Dfas -14, 0 (antes del tratamiento), y despues los Dfas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 y semanalmente hasta el Dfa 140 y el Dfa 14B. Las muestras de plasma se analizaron para determinar la concentracion de eprinomectina B1a.
[0114] Se determinaron los niveles plasmaticos de eprinomectina (componente B1a) para cada animal de los Grupos 2, 3 y 4 en cada tiempo de muestreo. Las muestras del Grupo 1 se ensayaron con poca frecuencia solo para demostrar la ausencia de eprinomectina B1a. Los niveles plasmaticos medios se calcularon por grupo de tratamiento para cada punto de tiempo.
[0115] Los recuentos de nematodos para cada especie se transformaron a ln (recuento 1) para el calculo de las medias geometricas para cada grupo de tratamiento. La eficacia se determino para cada especie de nematodo calculando el porcentaje de eficacia como 100[(C-T)/C], donde C es el recuento medio geometrico entre los controles tratados con vehfculo y T es el recuento promedio geometrico entre los animales tratados con LAI de eprinomectina. Los grupos de tratamiento se compararon con el grupo de Vehfculo (control) mediante las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon. Se utilizo un nivel de significacion bilateral de 0,05.
[0116] Las concentraciones medias de eprinomectina B1a en plasma de los Grupos 2 y 3 fueron muy similares, con concentraciones maximas de 23,5 ng/ml o 22,0 ng/ml , respectivamente, observadas el Dfa 2 seguidas de un agotamiento continuo hasta el Dfa 126 (ultimos ensayos). En el ganado del Grupo 4, las concentraciones medias de eprinomectina B1a alcanzaron su punto maximo en plasma a 14,1 ng/ml el Dfa 1; se observo un segundo pico a 11,9 ng/ml el Dfa 63 seguido de un agotamiento continuo hasta el Dfa 126 (ultimos ensayos). La Figura 1 presenta una representacion grafica de estos resultados.
[0117] No se observo reaccion en el lugar de la inyeccion en ningun animal de ningun Grupo. Todos los terneros aceptaron bien el tratamiento. No se observaron problemas de salud.
Ejemplo 2 - Comparacion del efecto del sitio de inyeccion en la concentracion de plasma
[0118] En la Tabla 1 y en la Figura 4 se muestran los perfiles de concentracion plasmatica media-tiempo y los parametros farmacocineticos medios observados para el ganado tratado en la base de la oreja y los tratados por inyeccion en el cuello o el hombro.
Tabla 1 - Comparacion de datos de los Ejemplos 1 y 2
Sitio de AUC0.119 d AUC0-w Conc.
Cmax Tmax timo Inyeccion dfa*ng/ml dfa*ng/ml ng/ml dfa minima Cultima T Ul
g/ml ng/ml dfa T1/2 dfa n
Ejemplo 1 700,0 ± 89,6 783,1 ± 24,8 ±
Oreja 102,9 8,7 2,8 NA 1 , 99 119 27,1 Ejemplo 2 720,8 ± 160,2 7
1 8
4 9
5 ,4
,0 ± 22,7 ±
6,3 3,0 NA 1,80 119 26,0
Ejemplo 3 767,2 ± 260,5 832,8 ± 30,6 ±
233,3 18,8 3,5 2,61 1,08 140 14,2
Ejemplo 4 623,4 ± 187,4 7
1 1
5 3,
3 1
,0 ± 25,2 ±
8,3 2,0 1,34 0,95 147 11,7 Ejemplo 2
Hombro 715,5 ± 87,1 816,7 ± 66,5 27,3 ±
9,3 3,0 2,23 0,66 167 19,3 Ejemplo 2
Hombro 694,0 ± 213,1 890,5 ± 46,8 ±
157,8 20,4 2,3 2,43 0,98 175 16,5 Valor de p 0,4912 0,6528 3,102 E- 06 AUC0-119 d = Area bajo la curva, calculada por el procedimiento trapezoidal lineal desde el dfa 0 hasta el dfa 119 AUC0-~ = AUC0-~ = Area bajo la curva, calculada por el procedimiento trapezoidal lineal extrapolado al infinito CmAx = Concentracion pico
T max = Tiempo con respecto a concentracion pico
Conc. minima = concentracion aproximada en la meseta entre el primer y segundo maximos de concentracion Cultima = ultima concentracion plasmatica cuantificable
Tultimo = tiempo hasta la ultima concentracion plasmatica cuantificable
T1/2 = Semivida en plasma terminal
Valor de p = Probabilidad de que los parametros del hombro y la oreja sean estadfsticamente equivalentes. Determinado por la prueba t de varianza equivalente de dos muestras. P > 0,05 (95 % de confianza) se define como estadfsticamente equivalente.______________________________________________________________________
[0119] Despues de la inyeccion de LAI de eprinomectina en la oreja del ganado, se observaron concentraciones medias maximas de entre 23 y 25 ng/ml de 1 a 7 dfas despues de la inyeccion. Las concentraciones de eprinomectina despues disminuyeron multi-exponencialmente. Las muestras se han recogido actualmente a 119 dfas despues de la inyeccion. El area bajo las curvas de concentracion plasmatica frente al tiempo de 0 a 119 dfas dio un promedio de 700,0 y 720,8 ng.dfa/ml para los animales del Ejemplo 1, Grupo 2 y Grupo 3, respectivamente. Las concentraciones disminuyeron lentamente entre el dfa 28 y el dfa 81 con concentraciones durante este periodo de tiempo que variaron de 6,9 a 3,9 ng/ml. Las semividas durante este periodo de tiempo fueron de 60,1 y 53,0 dfas para el Ejemplo 1, Grupo 2 y 3, respectivamente. Una decadencia mas rapida tuvo lugar desde el dfa 98 hasta el dfa 119 con semividas que variaron entre 14 a 35 dfas. Estas semividas mas cortas son algo mas largas que las determinadas despues de la administracion de LAI de eprinomectina en el cuello/hombro del ganado. Sin embargo, se debe tener en cuenta que las semividas para estas formulaciones pueden ser indicativas de la absorcion de eprinomectina y que la semivida terminal puede no haberse alcanzado en el dfa 119 en el ganado inyectado en la oreja.
[0120] Despues de la inyeccion de LAI de eprinomectina en el hombro del ganado, se observaron concentraciones plasmaticas maximas medias de 25 a 47 ng/ml de 1 a 5 dfas despues de la inyeccion. Los perfiles de concentracion plasmatica frente al tiempo difirieron significativamente de los que se aplicaron a la inyeccion en la oreja. Las concentraciones plasmaticas disminuyeron hasta aproximadamente el dfa 63 cuando tuvo lugar un aumento en la concentracion plasmatica, lo que llevo a un segundo maximo de entre 8 y 10 ng/ml los dfas 91 a 98 del estudio. Las concentraciones plasmaticas a continuacion disminuyeron con semividas en plasma terminales promedio de 12 a 19 dfas. Las concentraciones plasmaticas estaban por debajo del lfmite de cuantificacion al dfa 189 del estudio. Las concentraciones mfnimas medias observadas entre el dfa 28 y el dfa 63 del estudio fueron entre 1,34 y 2,61 ng/ml.
[0121] Se compararon las AUC entre 0 y 119 dfas entre los animales inyectados en la oreja y los inyectados en el hombro utilizando una prueba t de dos muestras de varianza equivalente. No se encontraron diferencias estadfsticas entre las AUC despues de la inyeccion en la oreja y la inyeccion en el hombro, lo que indica que la ubicacion de la administracion no ha modificado el grado de absorcion. Se obtuvieron resultados similares utilizando AUC extrapoladas hasta el infinito con menos del 15 % de extrapolacion para todos los animales. Sin embargo, el perfil de concentracion en plasma frente al tiempo es bastante diferente entre las dos ubicaciones de inyeccion, como se puede ver en la Figura 4. Las concentraciones en plasma despues de la inyeccion en la oreja son en promedio mas altas que las de la inyeccion del hombro.
Ejemplo 3 - Estudio de la concentracion plasmatica de emamectina en ganado utilizando formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion
[0122] El estudio del Ejemplo 1 se replico utilizando una formulacion que contenfa emamectina en lugar de eprinomectina. Los resultados de esta prueba se muestran en la Figura 5.
Ejemplo 4 - Estudio de la concentracion plasmatica de moxidectina en ganado utilizando formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion
[0123] Se evaluaron los niveles plasmaticos de moxidectina en ganado tratado con moxidectina en la administracion por via subcutanea en la parte delantera del hombro derecho a 1,0 mg/kg de peso corporal como una solucion de accion prolongada y la eficacia preventiva contra la infeccion inducida de larvas de nematodos de la 3a fase infecciosa (L3) 120 dfas despues del tratamiento.
[0124] En este estudio se usaron diez bovinos Braunvieh (Brown Swiss), rumiantes, sanos macho. Tenfan aproximadamente siete a ocho meses de edad y pesaban entre 176,5 y 229,5 kg el Dfa -1. El ganado estaba libre de gusanos, como se confirmo mediante un examen fecal 15 dfas antes del tratamiento y se alojo en condiciones disenadas para evitar la infeccion por nematodos.
[0125] Se formaron cinco replicas de dos bovinos, cada una basada en la disminucion del peso corporal del Dfa -1. En las replicas, los bovinos se asignaron al azar al Grupo de tratamiento 1 o 2: Grupo 1 - vehfculo (control) a 1 ml/50 kg de peso corporal; Grupo 2 - Solucion LAI de moxidectina al 5 % p/v a 1 ml/50 kg de peso corporal (1,0 mg/kg). Los tratamientos se administraron una vez por inyeccion subcutanea el Dfa 0 en la parte delantera del hombro derecho.
[0126] Se recogieron muestras de sangre de todos los animales y se recupero el plasma los Dfas -6, 0 (antes del tratamiento), y despues los Dfas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 y semanalmente hasta el Dfa 140 y el Dfa 148. Las muestras de plasma se ensayaron para determinar la concentracion de moxidectina.
[0127] El sitio de la inyeccion se observo extremadamente sin manipulacion manual el Dfa 0 (antes del tratamiento) el Dfa 7 y, posteriormente, semanalmente hasta el Dfa 140 y el Dfa 148.
[0128] Los animales se pesaron el Dfa -1 para determinar la asignacion y el calculo de la dosis, y el Dfa 148.
[0129] Las infecciones por nematodos gastrointestinales (10.000 larvas infecciosas de la tercera fase por especie) se indujeron experimentalmente el dfa 120: Cooperia oncophora/sumabada, C. punctata, Ostertagia ostertagi/lyrata, y Trichostrongylus axei.
[0130] Se observaron reacciones en el lugar de la inyeccion, inflamaciones sin calor, en tres de los vehfculos (control) y en los cinco animales tratados con LAI de moxidectina siete dfas despues del tratamiento. Sin embargo, todas las reacciones se resolvieron en cuatro semanas y, a partir del Dfa 28, no se observo reaccion en ningun animal.
[0131] El tratamiento con LAI de moxidectina condujo a una eficacia muy alta (>99 %) contra O. ostertagi y una alta eficacia (94 %) contra T. axei, mientras que la eficacia contra las tres especies de Cooperia fue inferior al 90 %.
[0132] Las concentraciones plasmaticas medias de moxidectina alcanzaron su punto maximo (Cmax) a 18,7 ng/ml. El tiempo con respecto a la concentracion plasmatica maxima despues del tratamiento fue de aproximadamente 24 horas (T max). Este primer pico fue seguido de un segundo y tercer pico a 11,8 y 6,22 ng/ml los Dias 14 y 77, respectivaimente. El area bajo la curva de concentracion plasmatica con respecto al ultimo punto de tiempo observado (AUC°'ultimo (ng ■ dfa)/ml) fue de 735 (ultima recogida el Dfa 148).
[0133] Todos los terneros aceptaron bien el tratamiento. No se observaron problemas de salud. Los resultados de esta prueba se muestran en la Figura 6.
Ejemplo 5 - Estudio de la concentracion plasmatica de eprinomectina en cerdos utilizando formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion
[0134] Se utilizaron diez cerdos cruzados en un estudio para determinar el perfil plasmatico para eprinomectina en soluciones inyectables de accion prolongada. Los diez cerdos se clasificaron de mayor a menor recuento de huevos de Strongylid en las heces recogidas el Dfa -4. Los tres animales con el recuento de huevos mas alto formaron la Replica 1, los tres siguientes mas altos formaron la Replica 2, y los tres siguientes formaron la Replica 3. Los cerdos se asignaron al azar al grupo de tratamiento en la replica. El Dfa -57, todos los cerdos se inocularon por via oral con 3.00° huevos de Trichuris suis infecciosos y el Dfa 0 se inocularon por via oral con 15.000 L3 infecciosas de Oesophagostumum spp.
[0135] El Dfa 0:
(1) Los cerdos en el Grupo de Tratamiento 1 no fueron tratados y sirvieron como controles;
(2) A los cerdos del Grupo de tratamiento 2 se les administro una solucion al 5 % p/v de eprinomectina en un 5 % p/v de polfmero de baja IV PLGA 6535 contenido en un disolvente de triacetina/glicerol formal en una relacion 1:1. La dosis se administro a 1,5 mg/kg de peso corporal;
(3) A los cerdos del Grupo de tratamiento 3 se les administro una solucion al 5 % p/v de eprinomectina en un 5 % p/v de polfmero ZEIN 6000 contenido en un disolvente de triacetina/glicerol formal en una relacion 2:8.
[0136] La dosis se administro a 1,5 mg/kg de peso corporal.
Los tratamientos se administraron por via subcutanea en el cuello. Las muestras de sangre se obtuvieron de cerdos del Grupo de tratamiento 2 y 3 los Dias 3, 7, 14, 28, 42, 56 y 63 y del Grupo de tratamiento 2 solo los dfas 70, 77 y 84. La concentracion de farmaco de eprinomectina en el plasma se midio mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC). Los cerdos en los Grupos de tratamiento 1 y 3 se sometieron a autopsia el Dfa 63 y los cerdos en el Grupo 2 se sometieron a autopsia el Dfa 84. Los sitios de inyeccion se examinaron en la autopsia y los intestinos delgado y grueso de cada cerdo se examinaron para detectar nematodos.
Los valores plasmaticos se enumeran en las Tablas 2. El recuento de huevos fecales se enumera en la Tabla 3. Los datos de recuento de gusanos se enumeran en la Tabla 4.
Grupo de tratamiento 1 = Control no medicado
Grupo de tratamiento 2 = Dosificacion de 50 mg/ml a 1,5 mg/kg
Grupo de tratamiento 3 = Dosificacion de 50 mg/ml a 1,5 mg/kg
1______________ _______________ Tabla 2 - Datos de concentracion plasmatica
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Tabla 3 - Recuento de endo arasitos
Figure imgf000041_0003
Ejemplo 6 - Estudio de la concentration plasmatica de eprinomectina en ovejas utilizando formulaciones inyectables de action prolongada de la invention
[0137] Se realizo un estudio para determinar la eficacia endoparasitaria curativa de una formulacion inyectable de accion prolongada de eprinomectina administrada por via subcutanea a 1 mg/kg contra cepas macrocfclicas resistentes a lactona (resistentes a ML) de Haemonchus contortus y Ostertagia circumcincta. Se utilizaron doce ovejas Merinas hembras, sanas, de edades comprendidas entre 18 y 24 meses, con un peso de entre 35,5 y 45 kg el Dfa -1. Las ovejas se empaparon con fenbendazol combinado con levamisol por via oral al menos el doble de la tasa de dosis recomendada el Dfa -50, y estaban libres de gusanos antes del comienzo del estudio basandose en los recuentos de huevos de nematodos fecales de muestras fecales tomadas el Dfa -31. Las infecciones por nematodos se indujeron el Dfa -28 con aproximadamente 3.000 Haemonchus contortus (resistentes a ML), 8.000 Ostertagia circumcincta (moderadamente resistentes a ML), y 6.000 Trichostrongylus colubriformis (susceptibles ML) por cabeza. Los animales del estudio se clasificaron por la disminucion del peso corporal del Dfa -1 y se asignaron consecutivamente a seis replicas de dos animales cada una. En las replicas, un animal se asigno al azar a cada grupo de tratamiento. Las replicas se asignaron al azar a los corrales. Los grupos de tratamiento fueron los siguientes: Grupo de tratamiento 1 - control no tratado o Grupo de tratamiento 2 - eprinomectina administrada por via subcutanea a una dosis de 1 mg/kg, una vez el Dfa 0. Las ovejas se retuvieron en corrales al aire libre por replica en condiciones que excluyeron la infeccion no intencionada por nematodos. Las ovejas se pesaron los dfas -50, -29, -1 y 29. Los sitios de inyeccion se observaron el Dfa 0 antes del tratamiento y a continuacion diariamente para las reacciones del Dfa 1 a 7. Las heces se recogieron el Dfa 29 para el recuento de huevos de nematodos individuales y cultivos de larvas por grupo de tratamiento. Los animales se sometieron a eutanasia y se les realizo una autopsia mediante replica el Dfa 29 para el recuento total de gusanos.
[0138] Las ovejas tratadas con eprinomectina de accion prolongada a 1 mg/kg por via subcutanea tuvieron significativamente (p <0,01) menos O. circumcincta y T. colubriformis que el control con reducciones del 100,0 %.
[0139] Estos resultados indican que la inyeccion de eprinomectina de accion prolongada tuvo un alto nivel de eficacia curativa contra una cepa susceptible a ML de T. colubriformis, y una cepa moderadamente resistente a ML de O. circumcincta. Sin embargo, la mala toma de H. contortus resistente a ML en los controles no tratados dificulta la evaluacion definitiva de la actividad variable de la inyeccion de accion prolongada de eprinomectina observada en ovejas tratadas contra esta cepa. El tratamiento fue bien aceptado. Vease la Figura 7 para ver una representacion grafica de la concentracion plasmatica.
T l 4 R m n l r n r i
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 7 - Estudio de la concentration plasmatica de eprinomectina en perros despues de la inyeccion de formulaciones inyectables de action prolongada
[0140] Se realizo un estudio para evaluar los niveles plasmaticos de eprinomectina despues del tratamiento de perros con la formulacion de accion prolongada de eprinomectina de la invencion a una dosis de 200 o 500 mcg/kg. Las formulaciones fueron del 0,5-1,0 % p/v de eprinomectina, 30 % v/v de NMP, 5 % p/v de PLGA (relacion 90:10 de polilactida:glicolida), 0,02 % p/v de BHT, y c.s. al 100 % v/v de triacetina. Como puede verse en la Figura 8, las concentraciones plasmaticas eficaces se detectan en los perros durante al menos 180 dfas.
Ejemplo 8 - Formulaciones de PLGA que contienen ivermectina para pruebas con perros
[0141] Las formulaciones inyectables de accion prolongada de la invencion tambien pueden aplicarse en perros. Ventajosamente, ciertas realizaciones de estas formulaciones incluyen:
(1) 85 % de PL: 15 % de GA (5 % p/p de PLGA) en el 5 % de NMP: 95 % de triacetina, 0,6 % p/p de ivermectina; (2 ) 85 % de PL: 15 % de GA (5 % p/p de p LgA) en el 5 % de etilacetamida: 95 % de triacetina, 0,6 % p/p de ivermectina;
(3) 90 % de PL: 10 % de GA (5 % p/p de PLGA) en el 5 % de NMP: 95 % de triacetina, 0,6 % p/p de ivermectina; (4 ) 90 % de PL: 10 % de GA (5 % p/p de p LgA) en el 5 % de etilacetamida: 95 % de triacetina, 0,6 % p/p de ivermectina;
(5) 85 % de PL: 15 % de GA (5 % p/p de PLGA) en el 5 % de NMP: 95 % de triacetina, 1,0 % p/p de ivermectina; (6) 85 % de PL: 15 % de GA (5 % p/p de p LgA) en el 5 % de etilacetamida: 95 % de triacetina, 1,0 % p/p de ivermectina;
(7) 85 % de PL: 15 % de GA (10 % p/p de PLGA) en el 5 % de etilacetamida: 95 % de triacetina, 1,0 % p/p de ivermectina;
(8) 85 % de PL: 15 % de GA (5 % p/p de PLGA) en el 30 % de NMP: 70 % de triacetina, 0,6 % p/p de ivermectina; (9 ) 85 % de PL: 15 % de GA (5 % p/p de PLGA) en el 30 % de etilacetamida: 70 % de triacetina, 0,6 % p/p de ivermectina;
(10) 90 % de PL: 10 % de GA (5 % p/p de PLGA) en el 30 % de NMP: 70 % de triacetina, 0,6 % p/p de ivermectina; (1 1 ) 90 % de PL: 10 % de GA (5 % p/p de PLgA) en el 30 % de dimetilacetamida: 70 % de triacetina, 0,6 % p/p de ivermectina;
Otras realizaciones ventajosas que usan dimetilacetamida incluyen:
Figure imgf000042_0003
[0142] Aun mas ventajosamente, se pueden preparar soluciones de 250 ml basadas en las realizaciones descritas anteriormente:
°
Figure imgf000042_0001
F rm l i n N.° 2 r rr
Figure imgf000042_0002
Frml in N.° r rr
Figure imgf000043_0001
Frml in N.° 4 r rr
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Formulacion N.° 5 ara erro
Figure imgf000043_0002
°
Figure imgf000043_0005
Frml in N.° 7 r rr
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°
Figure imgf000043_0003
Frml in N.° r rr
Figure imgf000043_0007
[0143] Vease la Figura 9 para la representacion grafica de los datos.
Ejemplo 9 - Formulaciones LAI con disolventes alternatives [0144]
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 10 - Formulaciones LAI en combinacion con otros activos (clorsulon) [0145]
Figure imgf000044_0002
[0146] Las formulaciones inyectables de accion prolongada (LAI) de la invencion en los ejemplos anteriores inclufan PLGA y un disolvente y se pudieron administrar sus respectivos agentes activos (eprinomectina, ivermectina, moxidectina y emamectina) durante largos periodos de tiempo. Las formulaciones de la invencion pueden llevar multiples activos y se demostro que son utiles en multiples especies en los ejemplos proporcionados anteriormente (ganado vacuno, ovejas, cerdos y perros). Ademas, los ejemplos muestran adicionalmente que las formulaciones de LAI de la invencion pueden administrarse en el hombro, en el cuello o caudal a la oreja con una duracion similar (veanse los Ejemplos 1-4) y, sorprendentemente, esa eficacia de las formulaciones de la invencion es eficaz contra las cepas endoparasitarias que son resistentes a las formulaciones convencionales (por ejemplo, lactonas macrocfclicas (vease el Ejemplo 5).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulacion liquida inyectable de accion prolongada para combatir ectoparasites y/o endoparasitos en un mamffero que comprende:
(a) una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente bioactivo que comprende una combinacion de un primer agente bioactivo seleccionado de emamectina, eprinomectina, ivermectina y moxidectina y mezclas de las mismas, y un segundo agente bioactivo que es clorsulon;
(b) un disolvente volatil por via subcutanea seleccionado de glicerol formal, N-metilpirrolidona (NMP), triacetina, dimetilacetamida, etilacetamida, acetato de etilo, solcetal, carbonato de propileno, lactato de etilo y mezclas de los mismos;
(c) un polfmero biologicamente aceptable que es copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA);
(d) opcionalmente, al menos un aditivo antiectoparasitariamente o antiendoparasitariamente aceptable, excipiente o mezclas de los mismos; y
(e) opcionalmente, un antioxidante.
2. Una formulacion liquida inyectable de accion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el primer agente bioactivo se selecciona de eprinomectina, ivermectina y moxidectina.
3. Una formulacion liquida inyectable de accion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el primer agente bioactivo es eprinomectina.
4. Una formulacion liquida inyectable de accion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el disolvente volatil por via subcutanea se selecciona del grupo que consiste en N-metilpirrolidona (NMP), triacetina, dimetilacetamida, etilacetamida, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
5. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que la formulacion tiene un efecto terapeutico durante un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en de al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente un ano, de al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses y de al menos aproximadamente tres meses a aproximadamente cinco meses.
6. Un proceso para elaborar la formulacion inyectable liquida de accion prolongada de la reivindicacion 1, que comprende:
(i) disolucion del polfmero biologicamente aceptable en un disolvente volatil por via subcutanea para formar una solucion;
(ii) adicion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente bioactivo a la solucion para formar la formulacion.
7. El proceso de la reivindicacion 6, en el que la formulacion liquida inyectable de accion prolongada esta libre de partfculas que tapan la aguja utilizada para la inyeccion, en la que el calibre de la aguja se selecciona del grupo que consiste en de aproximadamente 16 a aproximadamente 30, de aproximadamente 18 a aproximadamente 24 y de aproximadamente 24 a aproximadamente 30.
8. Una formulacion inyectable liquida de accion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en la lucha contra ectoparasitos y/o endoparasitos en un mamffero, en la que dicha formulacion es para administracion parenteral.
9. Una formulacion inyectable liquida de accion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que el endoparasito es un helminto seleccionado del grupo que consiste en Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dirofilaria, Dictyocaulus, Echinococcus, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostomum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus y mezclas de los mismos.
10. Una formulacion inyectable liquida de accion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que el ectoparasite se selecciona del grupo que consiste en Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Hematopinus, Solenoptes y mezclas de los mismos.
11. Una formulacion inyectable liquida de accion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que el sitio de inyeccion en el mamffero es subcutaneo y se selecciona del grupo que consiste en la oreja; base de la oreja entre el hombro y el cuello; y el hombro.
12. Una formulacion inyectable liquida de accion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que la lucha contra ectoparasitos y/o endoparasitos tiene un efecto terapeutico durante un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en de al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente un ano, de al menos aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses y de al menos aproximadamente tres meses a aproximadamente cinco meses.
13. Una formulacion inyectable liquida de accion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que el endoparasito es un helminto seleccionado del grupo que consiste en Ostertagia, Haemonchus, y mezclas de los mismos, en la que dicho helminto es resistente a los antibioticos macrolidos cuando no se administra de acuerdo con la reivindicacion 8.
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