JP5132560B2 - 長期作用型注射用製剤 - Google Patents

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［関連出願／特許及び参照による組み込み］
本出願は、２００５年８月１９日付で提出された米国特許出願第１１／２０７９８０号に基づく優先権を主張するものであり、前記出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

「Liquid Polymeric Compositions for Controlled Release of Bioactive Substances」という名称の米国特許第６７３３７６７号に対して参照がなされており、かかる特許は、参照により本明細書に組み込まれる。

前述の出願、及びその中に引用されたか、又はその手続中に引用されたすべての文書（「出願中に引用された文書」）、出願中に引用された文書中に引用又は参照されたすべての文書、及び本明細書に引用又は参照されたすべての文書（「本明細書中に引用された文書」）、及び本明細書中に引用された文書中に引用又は参照されたすべての文書、並びに、本明細書又は参照により本明細書に組み込まれている文書にて言及されている製品に関する、製造者の使用説明書、解説書、製品仕様書、及び製品シートは、いかなるものもここに参照により本明細書に組み込まれ、本発明を実施する際に使用することができる。

本出願は、哺乳動物における外部寄生虫及び内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用（ＬＡＩ）製剤に関する。具体的には、本発明は、皮下揮発性溶媒（subcutaneously volatile solvent）又はその混合物、生物学的に許容可能なポリマー、必要に応じて１及び／又はそれ以上の抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤又は賦形剤を含む生物活性剤、及び必要に応じて抗酸化剤を含むＬＡＩ製剤を提供するものである。

本発明の製剤中で使用される生物活性剤は、本発明に関連する当業者には周知である。本発明の抗生物質製剤が意図する生物活性剤の部類としては、駆虫剤、殺虫剤、ダニ駆除剤、寄生虫駆除剤、成長促進剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）が挙げられる。こうした部類の生物活性剤に該当する化合物の具体的な部類としては、例えば、アベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸（nodulisporic acid）及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール、並びにＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。

アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、広範囲にわたる内部及び外部寄生虫に対する強力な駆虫剤及び抗寄生虫剤である。この系列に属する化合物は、天然物又はその半合成誘導体のいずれかである。この２系列の化合物は構造がよく似ており、いずれも複雑な１６員環大環状ラクトン環を共有している；ただし、ミルベマイシンは、ラクトン環の１３位に二糖類置換基を含んでいない。天然物のアベルメクチンは、Albers-Schonberg, et al.の米国特許第４３１０５１９号明細書に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabala, et al.の米国特許第４１９９５６９号明細書に開示されている。ヒト及び動物におけるその使用に関する考察も含めたアベルメクチンの一般的考察については、"Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, N.Y.(1989)を参照のこと。天然由来のミルベマイシンは、Aoki et al.の米国特許第３９５０３６０号明細書、及び"The Merck Index" 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996)に引用されている各種参考文献に記載されている。これらの部類の化合物の半合成誘導体は、当該技術にて周知であり、例えば、米国特許第５０７７３０８号明細書、米国特許第４８５９６５７号明細書、米国特許第４９６３５８２号明細書、米国特許第４８５５３１７号明細書、米国特許第４８７１７１９号明細書、米国特許第４８７４７４９号明細書、米国特許第４４２７６６３号明細書、米国特許第４３１０５１９号明細書、米国特許第４１９９５６９号明細書、米国特許第５０５５５９６号明細書、米国特許第４９７３７１１号明細書、米国特許第４９７８６７７号明細書、及び米国特許第４９２０１４８号明細書に記載されている。

欧州特許出願公開第４１３５３８号明細書は、アベルメクチン化合物及びトリアセチンを含む注射用製剤に関している。欧州特許出願公開第５３５７３４号明細書は、トリアセチンなどの疎水性担体中にアベルメクチン化合物及び硬化ヒマシ油を含む注射用製剤に関している。どちらの欧州特許出願の製剤も、動物の外部及び内部寄生虫に対する有効性は、最長でも４２日間しか持続しないとされている。これらの出願はいずれも、４２日間を超える有効性をもたせるために製剤の組成をどのように操作するかについては、示唆も教示もしていない。

ノズリスポル酸及びその誘導体は、当該技術分野の当業者には周知のダニ駆除剤、抗寄生虫剤、殺虫剤、及び駆虫剤の一部類である。これらの化合物は、ヒト及び動物の感染症の治療又は予防に用いられる。これらの化合物は、例えば、米国特許第５３９９５８２号明細書及び国際公開第９６／２９０７３号パンフレットに記載されている。また、かかる化合物を、殺虫剤、寄生虫駆除剤、及びダニ駆除剤と組み合わせて投与することができる。そのような組み合わせには、以下のものが含まれる：例えば先に記した、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン及びセラメクチンなどの駆虫剤、並びにチアベンダゾール、フェバンテル又はモランテルなどの他の薬剤；フィプロニルなどのフェニルピラゾール類；並びにルフェヌロンなどの昆虫成長調整剤。こうした組み合わせもまた、本発明において検討されている。

総じて、本発明では、全ての部類の殺虫剤が提供される。この部類の一例としては、イミダクロプリドなどの置換ピリジルメチル誘導体がある。この部類の薬剤は、例えば、米国特許第４７４２０６０号明細書又は欧州特許第８９２０６０号明細書に記載されている。ある昆虫によるある特定の感染症を治療するために、個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。

フェニルピラゾールは、動物の寄生虫であるマダニ、ノミなどの吸血害虫を含むあらゆる害虫に対して優れた殺虫力を有する別の部類の殺虫剤である。この部類の薬剤は、無脊椎動物のガンマ酪酸受容体に作用することで昆虫を死に至らせる。そのような薬剤は、例えば、米国特許第５５６７４２９号明細書、米国特許第５１２２５３０号明細書、及び欧州特許第２９５１１７号明細書に記載されている。個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。

昆虫成長調整剤は、別の部類の殺虫剤又はダニ駆除剤であり、これらもまた本発明の製剤中で提供されている。このグループに属する化合物は当業者に周知であり、広範囲に及ぶ多様な化学的種類を示す。これらの化合物は全て、害虫の発生又は成長に干渉することで作用を及ぼす。昆虫成長調整剤は、例えば、米国特許第３７４８３５６号明細書、米国特許第３８１８０４７号明細書、米国特許第４２２５５９８号明細書、米国特許第４７９８８３７号明細書、及び米国特許第４７５１２２５号明細書、並びに欧州特許第１７９０２２号明細書又は英国特許第２１４００１０号明細書に記載されている。ここでもまた、個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。

エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンも、当該技術の当業者に周知の化合物の部類である。実際、エストロゲン及びプロゲスチンは、中でも最も幅広く処方されている薬品であり、例えば、単独で又は組み合わせて、避妊に又は閉経後の女性のホルモン補充療法に使用されている。エストロゲン及びプロゲスチンは、天然に産生するか、合成により調製される。この部類の化合物には、エストロゲン又はプロゲスチン受容体アンタゴニストも含まれる。タモキシフェン及びクロミフェンなどの抗エストロゲンは、乳癌及び不妊症の治療に用いられる。抗プロゲスチン剤（antiprogestives）は、避妊薬及び抗癌剤として、並びに陣痛誘発又は妊娠中絶のために用いられる。

アンドロゲン及び抗アンドロゲンもコレステロールから生合成されるため、こられはエストロゲン及びプロゲスチンと構造が似ている。これらの化合物は、テストステロンを主成分とするものである。アンドロゲンは、性腺機能低下症に使用され、筋肉の発達を促進する。抗アンドロゲンは、例えば、前立腺の過形成及び癌、座瘡、並びに男性型禿頭症の管理に、並びに男性性犯罪者の性欲阻害に用いられる。エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、例えば、"Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th ed., J. G. Hardman and Limbird, eds., Chapters 58 and 59, pp. 1597-1648, McGraw-Hill, N.Y. (2001)に、又は、"Principles of Medicinal Chemistry," ed., W. O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 433-480, Lea & Febiger, Philadelphia (1989)に記載されている。

エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、食用動物用の成長促進剤として、畜産でも使用されている。これらの部類の化合物が、ウシ、ヒツジ、ブタ、家禽、ウサギなどの動物において成長を促進するステロイドとして作用することは、当該技術では周知である。動物の成長を促進する送達系は、例えば、米国特許第５４０１５０７号明細書、米国特許第５２８８４６９号明細書、米国特許第４７５８４３５号明細書、米国特許第４６８６０９２号明細書、米国特許第５０７２７１６号明細書、及び米国特許第５４１９９１０号明細書に記載されている。

ＮＳＡＩＤＳは当該技術で周知である。このグループに属する部類の化合物には、サリチル酸誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸（フェナム酸）、エノール酸、及びアルカノンが含まれる。ＮＳＡＩＤＳは、不可逆的又は可逆的にシクロオキシゲナーゼを阻害して、プロスタグランジンの生合成に干渉することにより、その活性を発揮する。ＣＯＸ−２受容体を阻害することで作用を及ぼすＣＯＸ−２阻害剤も含まれる。このグループの化合物は、鎮痛作用、解熱作用、及び非ステロイド系抗炎症作用を有している。これらの部類に属する化合物については、例えば、Chapter 27 of Goodman and Gilman on pages 687-731又はChapter 22 of Foye on pages 503-530に、及び米国特許第３８９６１４５号明細書、米国特許第３３３７５７０号明細書、米国特許第３９０４６８２号明細書、米国特許第４００９１９７号明細書、米国特許第４２２３２９９号明細書及び米国特許第２５６２８３０号明細書に記載されており、また、具体的薬剤がThe Merck Indexに列挙されている。

個々の生物活性剤が当該技術で周知である一方で、当該技術では、これらの生物活性剤を含む、実現可能で使用が容易な長期作用型注射用製剤を提供するのが困難であった。特に問題となっていたのが、生物活性剤の長期間放出を誘導するのに有用な注射用製剤に、生物学的に許容可能なポリマー（例えば、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ））を用いることであった。

欧州特許出願公開第０５３７５５９号明細書は、熱可塑性ポリマー、速度修飾剤（rate modifying agent）、水溶性生物活性物質及び水混和性有機溶媒を有するポリマー組成物に関している。水性環境（例えば、体液）に暴露されると、かかる液体組成物は、水溶性又は水分散性生物活性物質の制御放出を約４週間にわたって行うための、生分解性で多孔質の固体ポリマーマトリックスを形成することができる。熱可塑性ポリマーは、列挙されている多くのものの中でも、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン又はそれらのコポリマーであってもよく、高濃度（４５〜５０％）で使用される。速度修飾剤としては、列挙されている他の多くのものの中でも、グリセロールトリアセテート（トリアセチン）であってもよいが、エチルヘプタノエートのみを例示する。速度修飾剤の量は、多くても１５％である。

実際、特許文献については、以下のものに対して参照がなされている：
米国特許第４１５０１０８号明細書 Graham
米国特許第４３２９３３２号明細書 Couvreur et al.
米国特許第４３３１６５２号明細書 Ludwig et al.
米国特許第４３３３９１９号明細書 Kleber et al.
米国特許第４３８９３３０号明細書 Tice et al.
米国特許第４４８９０５５号明細書 Couvreur et al.
米国特許第４５２６９３８号明細書 Churchill et al.
米国特許第４５３０８４０号明細書 Tice et al.
米国特許第４５４２０２５号明細書 Tice et al.
米国特許第４５６３４８９号明細書 Urist
米国特許第４６７５１８９号明細書 Kent et al.
米国特許第４６７７１９１号明細書 Tanaka et al.
米国特許第４６８３２８８号明細書 Tanaka et al.
米国特許第４７５８４３５号明細書 Schaaf
米国特許第４８５７３３５号明細書 Bohm
米国特許第４９３１２８７号明細書 Bae et al.
米国特許第５１７８８７２号明細書 Ohtsubo et al.
米国特許第５２５２７０１号明細書 Jarrett et al.
米国特許第５２７５８２０号明細書 Chang
米国特許第５４７８５６４号明細書 Wantier et al.
米国特許第５５４０９１２号明細書 Roorda et al.
米国特許第５４４７７２５号明細書 Damani et al.
米国特許第５５９９８５２号明細書 Scopelianos et al.
米国特許第５６０７６８６号明細書 Totakura et al.
米国特許第５６０９８８６号明細書 Wantier et al.
米国特許第５６３１０１５号明細書 Bezwada et al.
米国特許第５６５４０１０号明細書 Herbert et al.
米国特許第５７００４８５号明細書 Johnson et al.
米国特許第５７０２７１７号明細書 Berde et al.
米国特許第５７１１９６８号明細書 Tracy et al.
米国特許第５７３３５６６号明細書 Lewis
米国特許第４９３８７６３号明細書 Dunn et al.
米国特許第５０７７０４９号明細書 Dunn et al.
米国特許第５２７８２０１号明細書 Dunn et al.
米国特許第５２７８２０２号明細書 Dunn et al.
米国特許第５２８８４９６号明細書 Lewis
米国特許第５３２４５１９号明細書 Dunn et al.
米国特許第５３２４５２０号明細書 Dunn et al.
米国特許第５３４０８４９号明細書 Dunn et al.
米国特許第５３６８８５９号明細書 Dunn et al.
米国特許第５４０１５０７号明細書 Lewis
米国特許第５４１９９１０号明細書 Lewis
米国特許第５４２７７９６号明細書 Lewis
米国特許第５４８７８９７号明細書 Polson et al.
米国特許第５５９９５５２号明細書 Dunn et al.
米国特許第５６３２７２７号明細書 Tipton et al.
米国特許第５６４３５９５号明細書 Lewis
米国特許第５６６０８４９号明細書 Polson et al.
米国特許第５６８６０９２号明細書 Lewis et al.
米国特許第５７０２７１６号明細書 Dunn et al.
米国特許第５７０７６４７号明細書 Dunn et al.
米国特許第５７１７０３０号明細書 Dunn et al.
米国特許第５７２５４９１号明細書 Tipton et al.
米国特許第５７３３９５０号明細書 Dunn et al.
米国特許第５７３６１５２号明細書 Dunn et al.
米国特許第５７４４１５３号明細書 Yewey et al.
米国特許第５７５９５６３号明細書 Yewey et al.
米国特許第５７８００４４号明細書 Yewey et al.

傾向として、これらの文献では、固体、ゲル又は凝固塊を形成する組成物が提供されている。例えば、これらの文献では、かなりの量のポリマーについて検討されており、そのため、欧州特許出願公開第０５３７５５９号明細書と同様に、注射用製剤としては全くもって不適切なものとなっている。

Shah et al (J. Controlled Release, 1993, 27:139-147)は、トリアセチンなどのビヒクルに溶解させた各種濃度のポリ（乳酸−コ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）を含む生物活性化合物の持続性放出用製剤に関するものである；Lambert and Peck (J. Controlled Release, 1995, 33:189-195)は、水性液体（aqueous fluid）に暴露された、Ｎ−メチルピロリドンに２０％のＰＬＧＡが含まれている溶液からのタンパク質の放出についての研究である；及びShivley et al (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243)は、各種溶媒におけるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーの可溶性パラメータ、及び２つの注射用インプラント（５７％のＰＬＧＡ及び３８％のＮ−メチルピロリドン、又は３５％のＰＬＧＡ及び６０％のＮ−メチルピロリドンに、５％のナルトレキソンを加えたもの）からのナルトレキソンのインビボでの放出についての研究である。

米国特許第６７３３７６７号明細書には、疎水性生物活性物質の長期間にわたるインビボでの制御放出についての言及があり、かかる文献には、ＰＬＧＡなどのポリマー及び親水性溶媒と親油性溶媒との混合物が記載されている。しかし、こうした製剤も、長期保管時の安定性、及びかかる製剤を注射する際に用いる針の目詰まりなどの問題点を抱えている。

当該技術における付加的な問題点に、外部寄生虫株及び内部寄生虫株の中には、従来の製剤にて投与される抗寄生虫剤に耐性をもつようになったものがあり、そのため、従来の製剤が、外部寄生虫及び内部寄生虫の駆除に不適切なものとなっていることがある。

当該技術においては、いまだに注射に好適で長期保管時の安定性がある長期作用型製剤が求められている。また、理想的な注射用製剤は、針径が小さい場合でも使用可能なだけではなく、ウシ、ヒツジ及びブタなどの家畜動物の繁殖期間中、１シーズンを通じて効果があるような、長期作用型効果があるもの、又は、イヌ及びネコなどの家畜哺乳類に適用する場合には注射回数が最小限となるものである。大環状ラクトンを含む抗寄生虫剤に耐性をもつようになった外部寄生虫及び内部寄生虫の処置ができるような製剤の開発が可能になると、それもまた有用であろう。

本出願におけるいかなる文献の引用又は特定も、そうした文献が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
米国特許第４３１０５１９号明細書 米国特許第４１９９５６９号明細書 米国特許第３９５０３６０号明細書 米国特許第５０７７３０８号明細書 米国特許第４８５９６５７号明細書 米国特許第４９６３５８２号明細書 米国特許第４８５５３１７号明細書 米国特許第４８７１７１９号明細書 米国特許第４８７４７４９号明細書 米国特許第４４２７６６３号明細書 米国特許第５０５５５９６号明細書 米国特許第４９７３７１１号明細書 米国特許第４９７８６７７号明細書 米国特許第４９２０１４８号明細書 欧州特許出願公開第４１３５３８号明細書 欧州特許出願公開第５３５７３４号明細書 米国特許第５３９９５８２号明細書 国際公開第９６／２９０７３号パンフレット 米国特許第４７４２０６０号明細書 欧州特許第８９２０６０号明細書 米国特許第５５６７４２９号明細書 米国特許第５１２２５３０号明細書 欧州特許第２９５１１７号明細書 米国特許第３７４８３５６号明細書 米国特許第３８１８０４７号明細書 米国特許第４２２５５９８号明細書 米国特許第４７９８８３７号明細書 米国特許第４７５１２２５号明細書 欧州特許第１７９０２２号明細書 英国特許第２１４００１０号明細書 米国特許第５４０１５０７号明細書 米国特許第５２８８４６９号明細書 米国特許第４７５８４３５号明細書 米国特許第４６８６０９２号明細書 米国特許第５０７２７１６号明細書 米国特許第５４１９９１０号明細書 米国特許第３８９６１４５号明細書 米国特許第３３３７５７０号明細書 米国特許第３９０４６８２号明細書 米国特許第４００９１９７号明細書 米国特許第４２２３２９９号明細書 米国特許第２５６２８３０号明細書 欧州特許出願公開第０５３７５５９号明細書 米国特許第４１５０１０８号明細書 米国特許第４３２９３３２号明細書 米国特許第４３３１６５２号明細書 米国特許第４３３３９１９号明細書 米国特許第４３８９３３０号明細書 米国特許第４４８９０５５号明細書 米国特許第４５２６９３８号明細書 米国特許第４５３０８４０号明細書 米国特許第４５４２０２５号明細書 米国特許第４５６３４８９号明細書 米国特許第４６７５１８９号明細書 米国特許第４６７７１９１号明細書 米国特許第４６８３２８８号明細書 米国特許第４８５７３３５号明細書 米国特許第４９３１２８７号明細書 米国特許第５１７８８７２号明細書 米国特許第５２５２７０１号明細書 米国特許第５２７５８２０号明細書 米国特許第５４７８５６４号明細書 米国特許第５５４０９１２号明細書 米国特許第５４４７７２５号明細書 米国特許第５５９９８５２号明細書 米国特許第５６０７６８６号明細書 米国特許第５６０９８８６号明細書 米国特許第５６３１０１５号明細書 米国特許第５６５４０１０号明細書 米国特許第５７００４８５号明細書 米国特許第５７０２７１７号明細書 米国特許第５７１１９６８号明細書 米国特許第５７３３５６６号明細書 米国特許第４９３８７６３号明細書 米国特許第５０７７０４９号明細書 米国特許第５２７８２０１号明細書 米国特許第５２７８２０２号明細書 米国特許第５２８８４９６号明細書 米国特許第５３２４５１９号明細書 米国特許第５３２４５２０号明細書 米国特許第５３４０８４９号明細書 米国特許第５３６８８５９号明細書 米国特許第５４２７７９６号明細書 米国特許第５４８７８９７号明細書 米国特許第５５９９５５２号明細書 米国特許第５６３２７２７号明細書 米国特許第５６４３５９５号明細書 米国特許第５６６０８４９号明細書 米国特許第５６８６０９２号明細書 米国特許第５７０２７１６号明細書 米国特許第５７０７６４７号明細書 米国特許第５７１７０３０号明細書 米国特許第５７２５４９１号明細書 米国特許第５７３３９５０号明細書 米国特許第５７３６１５２号明細書 米国特許第５７４４１５３号明細書 米国特許第５７５９５６３号明細書 米国特許第５７８００４４号明細書 米国特許第６７３３７６７号明細書 "Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, N.Y. (1989) "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J.(1996) "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th ed., J. G. Hardman and Limbird, eds., Chapters 58 and 59, pp. 1597-1648, McGraw-Hill, N.Y.(2001) "Principles of Medicinal Chemistry," ed., W. O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 433-480, Lea & Febiger, Philadelphia(1989) "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th ed., J. G. Hardman and Limbird, eds., Chapter 27, pp. 687-731, McGraw-Hill, N.Y.(2001) "Principles of Medicinal Chemistry," ed., W. O. Foye, ed., Ch. 22, pp. 503-530, Lea & Febiger, Philadelphia(1989) Shah et al., J. Controlled Release, 1993, 27:139-147 Lambert and Peck, J. Controlled Release, 1995, 33:189-195 Shivley et al., J. Controlled Release, 1995, 33:237-243

本発明の課題は、外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用液体製剤を提供することにある。この課題は、以下を含む製剤により達成される：
（ａ）治療上有効な量の生物活性剤；
（ｂ）皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒混合物；
（ｃ）生物学的に許容可能なポリマー；
（ｄ）必要に応じて、少なくとも１つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物；及び
（ｅ）必要に応じて、抗酸化剤。

驚くべきことに、本発明の長期作用型注射用液体製剤は、液状で長期安定性を有しているため、より小さな針径に適応可能であること、及び哺乳動物における害虫の抑制において長期作用型効果をもたせるために都合のよい剤型を提供することにより、従来の注射用製剤に関連する諸問題を解決する。本発明の独特の製剤は、標準的な剤型で投与される抗寄生虫剤への耐性を有するようになった外部寄生虫及び内部寄生虫を駆除する効果もある。

いかなる特定の理論にも拘泥するつもりはないが、本発明の有益な効果は、皮下揮発性溶媒が、生物学的に許容可能なポリマー及びそれを溶液中に維持する生物活性剤を、注射前に十分に溶解させることが可能であることから、生じるものと考えられている。しかし、製剤の注射時には、皮下揮発性溶媒は消散して、生物学的に許容可能なポリマーのマトリックス内での分布状態を向上させることができ、このことによって、これまで実現可能であった期間よりも長期間にわたる生物活性剤のより良好な放出が可能になるのである。

本出願の目的上、「１シーズンに及ぶ（season long）」という語句を、少なくとも約４カ月〜約１年という期間と定義する。本出願で使用する「月（month）」という語句は約３０日に相当し、「１年（one year）」は約３６５日に相当する。

本件の開示内容、特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「comprises（含む）」、「comprised」、「comprising」などの語句が、米国特許法においてそれに帰属する意味をもつことが可能であること；例えば、それらの語句が、「includes（含有する）」、「included」、「including」などの意味をもつことが可能であることには、留意すべきである。また、「consisting essentially of（基本的に〜からなる）」及び「consists essentially of」などの語句が、米国特許法においてそれらに帰属する意味をもつこと、例えば、それらの語句が、明示的に列挙されていない要素をも考慮するものであるが、先行技術中に見受けられる要素又は本発明の基本的若しくは新規特徴に影響する要素は除外するものであることにも、留意すべきである。

これらの具体的表現及び他の具体的表現は、後述の発明を実施するための最良の形態にて開示されているか、発明を実施するための最良の形態から明らかであり、その中に包含されている。

本発明のある実施形態は、
（ａ）治療上有効な量の少なくとも１つの生物活性剤；
（ｂ）皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒混合物；
（ｃ）生物学的に許容可能なポリマー；
（ｄ）必要に応じて、少なくとも１つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物；及び
（ｅ）必要に応じて、抗酸化剤；
を含む、外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用液体製剤である。

かかる長期作用型注射用液体製剤の別の実施形態は、
（ａ）生物活性剤が、アベルメクチン、ミルベマイシン、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されること；
（ｂ）皮下揮発性溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、アミド及びそれらの混合物からなる群から選択されること；
（ｃ）生物学的に許容可能なポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルソエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルソカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンシュウ酸、ポリアルキレンコハク酸、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（無水マレイン酸）、キチン、キトサン、並びにそれらのコポリマー、ターポリマー、及び混合物からなる群から選択されること；
（ｄ）必要に応じて、少なくとも１つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物；及び
（ｅ）必要に応じて、抗酸化剤；
を含む製剤である。

かかる長期作用型注射用液体製剤のさらに別の実施形態は、
（ａ）生物活性剤が、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンＤ、ミルベマイシンオキシムモキシデクチン並びにそれらの混合物からなる群から選択されること；
（ｂ）皮下揮発性溶媒が、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ジエチレングリコールエチルエーテル、イソプロピリデングリセロール、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、アセトン、Ｎ−メチル−ピロリドン、Ｎ−ピロリドン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、トリアセチン、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択されること；
（ｃ）生物学的に許容可能なポリマーが、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそれらのコポリマーからなる群から選択されること；
を含む製剤である。

かかる長期作用型注射用液体製剤のさらにまた別の実施形態は、
（ａ）生物活性剤が、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン及びそれらの混合物からなる群から選択されること；
（ｂ）皮下揮発性溶媒が、グリセロールホルマール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル、酢酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択されること；
（ｃ）生物学的に許容可能なポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）であること；
を含む製剤である。

本発明の別の実施形態においては、本発明の製剤は内部寄生虫を駆除するためのものであって、前記内部寄生虫は、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、ディロフィラリア属、ディクチオカウルス属、エキノコックス属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合物からなる群から選択される蠕虫である。

外部寄生虫を駆除するための製剤のさらなる実施形態においては、前記外部寄生虫は、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、ウシマダニ属、キララマダニ属、イボマダニ属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ブタジラミ属、ソレノポテス属のものを含む昆虫又はクモ形類動物及びそれらの混合物である。

本発明の別の実施形態においては、本発明の製剤は、少なくとも約４カ月〜約１年、少なくとも約４カ月〜約６カ月及び少なくとも約４カ月〜約５カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有する。

本発明の別の実施形態は、
（ｉ）生物学的に許容可能なポリマーを皮下揮発性溶媒に溶解させて溶液を形成するステップ；
（ii）治療上有効な量の生物活性剤を前記溶液に添加して製剤を形成するステップ；
を含む、本発明の長期作用型注射用液体製剤の製造方法に向けられたものである。

本発明の長期作用型注射用液体製剤の製造方法に関する本発明のさらなる実施形態においては、長期作用型注射用液体製剤は、約１８〜約３０、約１８〜約２４及び約２４〜約３０からなる群から選択されるゲージの注射針を目詰まりさせる粒子を含まない。

本発明の別の実施形態は、治療上有効な量の本発明の製剤を、それを必要とする哺乳動物に非経口投与することを特徴とする、哺乳動物における外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除する方法に向けられたものである。

外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除する方法の、さらなる実施形態においては、内部寄生虫は、Anaplocepheda属、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、Dipyllidinum属、ディロフィラリア属、エキノコックス属、蟯虫属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合物からなる群から選択される蠕虫であり、外部寄生虫には、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ソレノポテス属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、キンバエ属、ヒフバエ属、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、キララマダニ属、ウシマダニ属、イボマダニ属のもの及びそれらの混合物が含まれる。

哺乳動物における外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除する本発明の別の実施形態は、耳部；頸部付近の両肩間；及び肩部からなる群から選択される哺乳動物への注射部位に向けられたものである。

哺乳動物における外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除する本発明の別の実施形態は、少なくとも約４カ月〜約１年、少なくとも約４カ月〜約６カ月及び少なくとも約４カ月〜約５カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有することに向けられたものである。

哺乳動物における外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除する本発明の別の実施形態は、クーペリア属、オステルタギア属、捻転胃虫属及びそれらの混合物からなる群から選択されるアンテルミンス（anthelminth）であって、本発明の方法で投与されない場合、マクロライド系抗生物質に耐性を有するアンテルミンスに向けられたものである。

本発明の具体的な要素に向けられた本発明のさらなる実施形態について、以下に記す。

本発明の製剤にて使用される生物活性剤は、本発明に関連する当業者に周知であってもよい。適切な生物活性剤としては、投与部位の感染症を予防するのに有用な物質、例えば、抗ウイルス性、抗菌性、抗寄生虫性、抗真菌性の物質及びそれらの組み合わせがある。そうした薬剤は、さらに、興奮剤、鎮静剤、催眠薬、鎮痛剤、抗けいれん剤などとして作用可能な物質であってもよい。送達系は、多数の生物活性剤を、単独で又は組み合わせて、含むことができる。こうした生物活性剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルドロチゾン（fludrotisone）、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどの抗炎症剤；ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、ポリマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、アザライドを含むマクロライド、エリスロマイシン、ストレプトマイシンなどの抗菌剤；キナクリン、クロロキン、キニーネなどの抗寄生虫剤；ナイスタチン、ゲンタマイシン、ミコナゾール、トルナフテート、ウンデシル酸及びその塩などの抗真菌剤；ビダラビン、アシクロビル、リバリビン、塩酸アマンダジン、イドクスウリジン、ジデオキシウリジン、インターフェロンなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、腫瘍壊死因子、毒素に結合した腫瘍特異性抗体などの抗新生物薬；サリチル酸、サリチル酸エステル及び塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラクなどの鎮痛剤；コカイン、ベンゾカイン、ノボカイン、リドカインなどの局所麻酔剤；肝炎、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、ヘモフィルス、ジフテリア、破傷風、狂犬病などのヒト若しくは動物の病原体のワクチン又は抗原、エピトープ、免疫原、並びに家畜ワクチン；精神安定剤、鎮静剤、抗うつ剤、催眠薬、Ｂ−アドレナリン遮断薬、ドーパミンなどの中枢神経系薬；コロニー刺激因子、上皮増殖因子、エリスロポエチン、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、ヒト成長ホルモン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子などの増殖因子；プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、インシュリン、エンドルフィン、ソマトトロピンなどのホルモン；ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、シメチジン、テルフェナジンなどの抗ヒスタミン剤；塩酸ベラパミル、ジギタリス、エナラプリル、ベナゼプリル、ストレプトキナーゼ、ニトログリセリンパパレフィン（nitroglycerine paparefine）、リン酸ジソピラミド、硝酸イソソルビドなどの心血管作動薬；塩酸ジメチジン、ヨウ化イソプロパミド、臭化プロパンテリンなどの抗潰瘍薬；硫酸メタプロターナル（metaproternal sulfate）、アミノフィリン、アルブテロールなどの気管支拡張剤；及びテオフィリン、ナイアシン、ニコチン酸エステル、硝酸アミル、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニフェジピンなどの血管拡張剤。

本発明の別の実施形態においては、本発明の製剤で検討される生物活性剤の部類には、殺虫剤、ダニ駆除剤、寄生虫駆除剤、成長促進剤、及び非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。これらの部類に該当する化合物の具体的な部類としては、例えば、アベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール、及びＣＯＸ−２阻害剤がある。

アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、広範囲にわたる内部及び外部寄生虫に対する強力な駆虫剤及び抗寄生虫剤である。この系列に属する化合物は、天然物又はその半合成誘導体のいずれかである。この２系列の化合物は構造がよく似ており、いずれも一般に以下の構造により参照される複雑な１６員環大環状ラクトン環を共有している：

しかし、ミルベマイシンは、ラクトン環の１３位に糖類置換基を含んでいない。天然物のアベルメクチンは、Albers-Schonberg, et al.の米国特許第４３１０５１９号明細書に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabala, et al.の米国特許第４１９９５６９号明細書に開示されている。ヒト及び動物におけるその使用に関する考察も含めたアベルメクチンの一般的考察については、"Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, N.Y.(1989)を参照のこと。また、アベルメクチン又はイベルメクチンなどの生物活性剤は、他の生物活性剤と組み合わせて用いることができる；アベルメクチン、イベルメクチン、及び生物活性剤の組み合わせについては、以下を特に参照している：Kitanoの米国特許第４４６８３９０号明細書、Beuvry et al.の米国特許第５８２４６５３号明細書、von Bittera et al.の米国特許第４２８３４００号明細書、１９８０年６月２日に公開された欧州特許公開第０００７８１２号明細書、１９７５年４月９日に公開された英国特許第１３９０３３６号明細書、欧州特許公開第０００２９１６号明細書、Ancareのニュージーランド国特許第２３７０８６号明細書、１９７５年１１月１９日に公開されたBayerのニュージーランド国特許第１７６１９３号明細書。

天然由来のミルベマイシンは、Aoki et al.の米国特許第３９５０３６０号明細書、及び"The Merck Index" 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996)に引用されている各種参考文献に記載されている。これらの部類の化合物の半合成誘導体は、当該技術にて周知であり、例えば、米国特許第５０７７３０８号明細書、米国特許第４８５９６５７号明細書、米国特許第４９６３５８２号明細書、米国特許第４８５５３１７号明細書、米国特許第４８７１７１９号明細書、米国特許第４８７４７４９号明細書、米国特許第４４２７６６３号明細書、米国特許第４３１０５１９号明細書、米国特許第４１９９５６９号明細書、米国特許第５０５５５９６号明細書、米国特許第４９７３７１１号明細書、米国特許第４９７８６７７号明細書、及び米国特許第４９２０１４８号明細書に記載されている。

アベルメクチン及びミルベマイシン型の化合物は、線虫及び回虫を含む幅広い範囲の内部寄生虫に対して活性を示すため、並びに、シラミ、クロバエ、ダニ、移行期の双翅目幼虫及びマダニを含む外部寄生虫にも有効であるため、特に興味深い。

当該技術では多くのアベルメクチン化合物が知られているが、その部類の化合物の代表的な構造は以下の通りである：

［式中、破線は２２，２３位での一重又は二重結合を示し；
Ｒ_１は、水素又はヒドロキシであって、Ｒ_１は、破線が一重結合を示す場合のみ、存在し；
Ｒ_２は、炭素原子が１〜６個のアルキル又は炭素原子が３〜６個のアルケニル又は炭素原子が３〜８個のシクロアルキルであり；
Ｒ_３は、ヒドロキシ、メトキシ又は＝ＮＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、水素又は低級アルキルである。）であり；及び
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ又は

（式中、Ｒ_６は、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、又は低級アルカノイルアミノである。）である。］

好ましい化合物は、アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（アバメクチン）、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（イベルメクチン）及びアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの４’’−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ誘導体である。アバメクチンとイベルメクチンは共に広域抗寄生虫剤として認可を受けている。

アバメクチン及びイベルメクチンの構造は、以下の通りである：

［式中、アバメクチンについては、破線は二重結合を表し、Ｒ_１は存在せず、イベルメクチンについては、二重結合は一重結合を表し、Ｒ_１は水素である；及び
Ｒ_２は、イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである。］

アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの４’’−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ誘導体は、以下の構造式をもつ：

［式中、Ｒ_２は、イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである。］

一般に、アベルメクチン製品は、Ｒ_２がｓｅｃ−ブチルである化合物を少なくとも８０％含み、Ｒ_２がイソプロピルである化合物を最大２０％含む混合物として調製される。

他の好ましいアベルメクチンとしては、エマメクチン、エプリノメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びドラメクチンがある。ドラメクチンは、米国特許第５０８９４９０号明細書及び欧州特許第２１４７３８号明細書にて開示されている。この化合物は、以下の構造を有する：

本件の製剤においては、イベルメクチン及びエプリノメクチンが特に好ましい。

ミルベマイシンの代表的構造は、ミルベマイシンα_１のものである：

特に好ましいミルベマイシンはモキシデクチンであり、その構造は、以下の通りである：

この化合物は、米国特許第５０８９４９０号明細書にて開示されている。

ラクトン環の５位にオキシム置換が存在する単糖類アベルメクチン誘導体も、特に好ましい。そうした化合物については、例えば、欧州特許第６６７０５４号明細書に記載されている。セラメクチンは、この部類の誘導体の特に好ましい化合物である。

本発明の好ましい実施形態においては、アベルメクチン、ミルベマイシン及びそれらの誘導体は、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチン（アベルメクチン及びその誘導体）、ミルベメクチン、ミルベマイシンＤ及びモキシデクチン（ミルベマイシン及びその誘導体）並びにそれらの混合物を含む群から選択されるが、それらに限定されるものではない。

本発明の特に有利な実施形態においては、アベルメクチン、ミルベマイシン及びそれらの誘導体は、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン及びそれらの混合物からなる群から選択される。

ノズリスポル酸及びその誘導体は、当該技術の当業者に周知のダニ駆除剤、抗寄生虫剤、殺虫剤及び駆虫剤の一部類である。これらの化合物は、ヒト及び動物における感染症の治療又は予防に用いられる。これらの化合物は、例えば、米国特許第５３９９５８２号明細書及び国際公開第９６／２９０７３号パンフレットに記載されている。また、かかる化合物を、他の殺虫剤、寄生虫駆除剤、及びダニ駆除剤と組み合わせて投与することができる。そうした組み合わせには、イベルメクチン、アベルメクチン、エプリノメクチン及びエマメクチンを含む、先に論じたような駆虫剤、並びに、チアベンダゾール、フェバンテル、プラジカンテル、ピランテル又はモランテルなどの他の薬剤；クロルスロンなどのスルホンアミド；フィプロニルなどのフェニルピラゾール；並びにルフェヌロンなどの昆虫成長調整剤も含まれる。そうした組み合わせも、本発明にて検討されている。

一般に、本発明においては、上記殺虫剤の全ての部類を用いてもよい。この部類の一例としては、イミダクロプリドなどの置換ピリジルメチル誘導体が挙げられる。この部類の薬剤については、例えば、米国特許第４７４２０６０号明細書又は欧州特許第８９２０６０号明細書に記載されている。

フェニルピラゾール及びＮ−アリールピラゾールなどのピラゾール類は、動物の寄生虫である、マダニ、ノミなどの吸血害虫を含むあらゆる害虫に対して優れた殺虫力を有する別の部類の殺虫剤である。この部類の薬剤は、無脊椎動物のガンマ酪酸受容体に作用することで昆虫を死に至らせる。そのような薬剤は、例えば、米国特許第５５６７４２９号明細書、米国特許第５１２２５３０号明細書、欧州特許第２９５１１７号明細書、及び欧州特許公開第８４６６８６号明細書（又は、１９９７年１１月１７日に提出された米国特許第３０９２２９号の対応出願とも考えられている１９９６年１１月３０日に提出されたBanksの英国特許第９６２５０４５号明細書）に記載されている。本発明のある実施形態においては、Ｎ−アリールピラゾールには以下の一般式の化合物が含まれるが、これに限定されるものではない：

［式中：
Ｒ_１は、ハロゲン原子、ＣＮ又はメチルであり；
Ｒ_２は、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_３又は４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル又はハロアルキルであり；
Ｒ_３は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ_４は、水素又はハロゲン原子、又はＮＲ_５Ｒ_６、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７又はＣ（Ｏ）ＯＲ_７、アルキル、ハロアルキル、又はＯＲ_８基又はＮ＝Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）基を表し；
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して水素原子又はアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｒＣＦ_３又はアルコキシカルボニル基を表し、又はＲ_５及びＲ_６は、必要に応じて１又は２個の二価のヘテロ原子により中断されている二価のアルキレン基を共に形成することが可能であり；
Ｒ_７は、アルキル又はハロアルキル基を表し；
Ｒ_８は、アルキル若しくはハロアルキル基又は水素原子を表し；
Ｒ_９は、アルキル基又は水素原子を表し；
Ｒ_１０は、必要に応じて置換されているアリール又は必要に応じて置換されているヘテロアリール基を表し；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、お互いから独立して、水素、ハロゲンＣＮ又はＮＯ_２を表し；
Ｒ_１３は、ハロゲン原子又はハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｑＣＦ_３若しくはＳＦ_５基を表し；
ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、お互いから独立して、０、１、又は２の整数を表し；
Ｘは、三価の窒素原子又はＣ−Ｒ_１２基を表し、炭素原子の他の３つの原子価は、芳香環の一部を形成する；
ただし、Ｒ_１がメチルの場合は、Ｒ_３はハロアルキルであり、Ｒ_４はＮＨ_２であり、Ｒ_１１はＣｌであり、Ｒ_１３はＣＦ_３であり、ＸはＮであり、さもなければ、Ｒ_２は４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルであり、Ｒ_４はＣｌであり、Ｒ_１１はＣｌであり、Ｒ_１３はＣＦ_３であり、ＸはＣ−Ｃｌであることを条件とする。］

本発明のある実施形態においては、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシへの言及は、１〜８個の炭素原子を備えた部分について記載するものである。本発明の別の実施形態においては、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシへの言及は、１〜４個の炭素原子を備えた部分について記載するものである。

フィプロニルは、ノミ及びマダニ用薬剤として、当該技術で周知である。個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。他の好ましいフェニルピラゾールとしては、以下の化合物が挙げられる：

フィプロニルに加えて、特に好ましいフェニルピラゾールとしては、フィプロニルチオ及びフィプロニルスルホンがある。

昆虫成長調整剤（ＩＧＲ）は、別の部類の殺虫剤又はダニ駆除剤であり、これらもまた本発明の製剤中で提供されている。このグループに属する化合物は当業者に周知であり、広範囲に及ぶ多様な化学的種類を示す。これらの化合物は全て、害虫の発生又は成長に干渉することで作用を及ぼす。昆虫成長調整剤は、例えば、米国特許第３７４８３５６号明細書、米国特許第３８１８０４７号明細書、米国特許第４２２５５９８号明細書、米国特許第４７９８８３７号明細書、及び米国特許第４７５１２２５号明細書、並びに欧州特許第１７９０２２号明細書又は英国特許第２１４００１０号明細書に記載されている。特に有利な昆虫成長調整剤としては、ジフルベンズロン、ルフェヌロン、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン及びシロマジンがある。ここでもまた、個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。

エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、当該技術の当業者に周知の化合物の部類を指す。実際、エストロゲン及びプロゲスチンは、中でも最も幅広く処方されている薬品であり、例えば、単独で又は組み合わせて、避妊に又は閉経後の女性のホルモン補充療法に使用されている。エストロゲン及びプロゲスチンは、天然に産生するか、合成により調製される。この部類の化合物には、エストロゲン又はプロゲスチン受容体アンタゴニストも含まれる。タモキシフェン及びクロミフェンなどの抗エストロゲンは、乳癌及び不妊症の治療に用いられる。抗プロゲスチン剤は、避妊薬及び抗癌剤として、並びに陣痛誘発又は妊娠中絶のために用いられる。

アンドロゲン及び抗アンドロゲンもコレステロールから生合成されるため、これらはエストロゲン及びプロゲスチンと構造が似ている。これらの化合物は、テストステロンを主成分とするものである。アンドロゲンは、性腺機能低下症に使用され、筋肉の発達を促進する。抗アンドロゲンは、例えば、前立腺の過形成及び癌、座瘡、並びに男性型禿頭症の管理に、並びに男性性犯罪者の性欲阻害に用いられる。エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、例えば、"Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10^th ed., J. G. Hardman and L. E. Limbird, eds., Chapters 58 and 59, pp. 1597-1648, McGraw Hill, New York (2001) に、又は、"Principles of Medicinal Chemistry," 3^rd ed., W. O. Foye, ed., Chapter 21, pp. 433-480, Lea & Febiger, Philadelphia (1989)に記載されている。

エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、食用動物用の成長促進剤として、畜産でも使用されている。これらの部類の化合物が、ウシ、ヒツジ、ブタ、家禽、ウサギなどの動物において成長を促進するステロイドとして作用することは、当該技術では周知である。動物の成長を促進する送達系は、例えば、米国特許第５４０１５０７号明細書、米国特許第５２８８４６９号明細書、米国特許第４７５８４３５号明細書、米国特許第４６８６０９２号明細書、米国特許第５０７２７１６号明細書、及び米国特許第５４１９９１０号明細書に記載されている。

ＮＳＡＩＤＳは当該技術で周知である。このグループに属する部類の化合物には、サリチル酸誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸（フェナム酸）、エノール酸、及びアルカノンが含まれる。ＮＳＡＩＤＳは、不可逆的又は可逆的にシクロオキシゲナーゼを阻害して、プロスタグランジンの生合成に干渉することにより、その活性を発揮する。ＣＯＸ−２受容体を阻害することで作用を及ぼすＣＯＸ−２阻害剤も含まれる。このグループの化合物は、鎮痛作用、解熱作用、及び非ステロイド系抗炎症作用を有している。これらの部類に属する化合物については、例えば、Chapter 27 of Goodman and Gilman on pages 687 to 731又はCh. 23 of Foye on pages 503 to 530に、及び米国特許第３８９６１４５号明細書、米国特許第３３３７５７０号明細書、米国特許第３９０４６８２号明細書、米国特許第４００９１９７号明細書、米国特許第４２２３２９９号明細書及び米国特許第２５６２８３０号明細書に記載されており、また、The Merck Indexに具体的薬剤が列挙されている。ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、フィロコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、セレコキシブ、カルプロフェン、メロキシカム及びニメスリドなどがある。

マクロライドは、１以上のデオキシ糖が結合した多員ラクトン環を含む抗生物質の一部類である。マクロライドは一般に静菌性であるが、非常に影響を受けやすい生物に対しては高濃度で殺菌性となることが判明している。マクロライドが最も効果的なのは、グラム陽性球菌及び桿菌に対してであるが、いくつかのグラム陰性菌に対してもある程度の活性を有している。マクロライドは、５０Ｓリボソームサブユニットに可逆的に結合して細菌のタンパク質合成を阻害することにより、その静菌性を発揮する（"Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics," 9th ed., J. G. Hardman & L. E. Limbird, eds., ch. 47, pp. 1135-1140, McGraw-Hill, New York (1996)）。

部類としてのマクロライドは、無色で通常は結晶である。その化合物は一般に、中性に近い溶液中で安定するが、酸性又は塩基性溶液中では限定的な安定性しか有していない。その理由としては、酸ではグリコシド結合が加水分解し、塩基ではラクトン環が鹸化することが挙げられる（"Principles of Medicinal Chemistry," 2nd ed., W. F. Foye, ed., ch. 31, pp. 782-785, Lea & Febiger, Philadelphia (1981)）。従って、マクロライド系抗生物質の非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与用の医薬組成物又は獣医学組成物が求められている。

マクロライドは、多くの有機溶媒に可溶であるが水にはわずかにしか溶けないため、本発明の生物活性剤は、マクロライドであってもよい。マクロライドの有機溶媒系溶液は、筋肉経路及び皮下経路での投与を目的として、ヒトの診療及び獣医学的診療に用いられている。

部類としてのマクロライドには、エリスロマイシン及びその誘導体並びにアザライドのような他の誘導体が含まれる。エリスロマイシン（ＭＷは７３３．９４ダルトン）はストレプトミセスエリスレウス（Streptomyces erythreous）株の成長により産生されるマクロライド系抗生物質の一般名称である。これは３つのエリスロマイシン、Ａ、Ｂ及びＣの混合物であり、その大部分は、エリスロマイシンＡからなっている。その化学名は、（３Ｒ^＊、４Ｓ^＊、５Ｓ^＊、６Ｒ^＊、７Ｒ^＊、９Ｒ^＊、１１Ｒ^＊、１２Ｒ^＊、１３Ｓ^＊、１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−ベータ−Ｄ−キシロ−ヘキサピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオン、（Ｃ_３７Ｈ_６７ＮＯ_１３）である。

エリスロマイシンは多くのグラム陽性菌及びいくつかのグラム陰性菌、並びにマイコプラズマ、スピロヘータ、クラミジア、リケッチアを含む他の生物に対して、幅広い、基本的に静菌性の作用を有している。ヒトにおいては、多種多様な感染症の治療に有用である。獣医学的診療においては、ウシ、ブタ及びヒツジの肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎、気管支炎などの感染性疾患の治療で広く応用されている。

エリスロマイシンの他の誘導体には、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン、及びバージニアマイシンなどがある。エリスロマイシンについては、これらの誘導体の多くが、成分混合物として存在する。例えば、カルボマイシンは、カルボマイシンＡとカルボマイシンＢとの混合物である。ロイコマイシンは、成分Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_９、Ｂ_１〜Ｂ_４、Ｕ及びＶが様々な比率で含まれる混合物として存在する。成分Ａ_３はジョサマイシンとしても周知であり、ロイコマイシンＶはミオカマイシンとしても周知である。ミデカマイシンの主要成分はミデカマイシンＡであり、微量成分はミデカマイシンＡ_２、Ａ_３及びＡ_４である。同様に、ミカマイシンは、数種の成分、ミカマイシンＡ及びＢの混合物である。ミカマイシンＡは、バージニアマイシンＭ_１としても周知である。プリスチナマイシンは、バージニアマイシンＢ_２、Ｂ_１３及びＢ_２とそれぞれ同一であるプリスチナマイシンＩ_Ａ、Ｉ_Ｂ及びＩ_Ｃと、バージニアマイシンＭ_１及び２６，２７−ジヒドロバージニアマイシンＭ_１と同一であるプリスチナマイシンII_Ａ及びII_Ｂとで構成されている。スピラマイシンは、スピロマイシンＩ、II及びIIIという三成分からなる。バージニアマイシンはバージニアマイシンＳ_１とバージニアマイシンＭ_１とで構成されている。これらの成分全てを、本発明で用いてもよい。これらのマクロライドの供与源は当業者に周知であり、"The Merck Index," 12th ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996)などの参考文献に記載されている。

アザライドは、エリスロマイシンＡに関連する半合成マクロライド系抗生物質であり、類似した溶解度特性を有する。アザライドは、エリスロマイシンＡに関連する半合成マクロライド系抗生物質であり、類似した溶解度特性を有する。この部類には、以下の一般構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩及びエステル、並びにその薬学的に許容可能な金属錯体が含まれる：

［式中、
Ｒ^１は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜４アルコキシ；ホルミル；Ｃ_１〜１０アルキルカルボニル、Ｃ_１〜１０アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ_１〜１０アラルコキシカルボニル、Ｃ_１〜１０アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであって、ここで、前記Ｃ_１〜１０アルキル基又はアリール基は、非置換であるか、１〜３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜５アクリルアミノ又はＣ_１〜４アルキル基で置換されており；又は
非置換であるか、置換されたＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル又はＣ_２〜１０アルキニルであって、ここで、前記置換基は、独立して、以下の（ａ）〜（ｙ）、（ｘ）のうちの１〜３個である：
（ａ）必要に応じて１〜３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ又はヒドロキシで置換されたアリール又はヘテロアリール、
（ｂ）必要に応じてヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ又はＣ_１〜４アルキルカルボニルアミノで置換されたヘテロシクリル、
（ｃ）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、
（ｄ）必要に応じて以下の基でアシル化されたヒドロキシ

（式中、
Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル又はアリールである。）、
（ｅ）Ｃ_１〜１０アルコキシ、
（ｆ）必要に応じて１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ_１〜４アルキル基で置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、
（ｇ）必要に応じて以下の基又はＲ^ｂＳＯ_２でアシル化されたアミノ又はＣ_１〜１０アルキルアミノ

（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、先に定義した通りである。）、
（ｈ）ジ（Ｃ_１〜１０アルキル）アミノ、
（ｉ）アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロアリールアキルアミノ（ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ_１〜４アルキル基で置換されている）、
（ｊ）メルカプト、
（ｋ）Ｃ_１〜１０アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニル（ここで、前記アリール基は、必要に応じて１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ_１〜４アルキル基で置換されている）、
（ｌ）ホルミル、
（ｍ）Ｃ_１〜１０アルキルカルボニル、
（ｎ）アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル又はヘテロアリールアルキルカルボニル（ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ_１〜４アルキル基で置換されている）、
（ｏ）カルボキシ、
（ｐ）Ｃ_１〜１０アルコキシカルボニル、
（ｑ）アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル又はヘテロアリールアルコキシカルボニル（ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ_１〜４アルキル基で置換されている）、
（ｒ）カルバモイル又はスルファモイル（ここで、Ｎ原子は、必要に応じて１〜２個のＣ_１〜６アルキル基又は１個のＣ_４〜６アルキレン鎖で置換されている）、
（ｓ）シアノ、
（ｔ）イソニトリロ、
（ｕ）ニトロ、
（ｖ）アジド、
（ｗ）窒素又は炭素において、必要に応じてＣ_１〜１０アルキル基で置換されたイミノメチル、
（ｙ）オキソ、又は
（ｘ）チオノ；
（ここで、前記アルキル鎖については、その長さが炭素３個以上である場合には、必要に応じて１〜２個のオキサ、チア又はアザ（−ＮＲ−であって、Ｒは水素又はＣ_１〜３アルキルである）基で中断することができる）。］

Ｒ^１０は水素であり、又は、
Ｒ^１及びＲ^１０は一体として、必要に応じてオキソ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり；
Ｒ^１及びＲ^４は一体として、必要に応じてオキソ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、アリールであり、
Ｒ^２及びＲ^３は一体として、オキソ及びチオノであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素及びアルキルカルボニルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は一体として、カルボニルであり；
Ｒ^６及びＲ^７は、いずれも水素であり、又は、Ｒ^６及びＲ^７の一方が水素で、他方が、ヒドロキシ、又はホルミルオキシ、Ｃ_１〜１０アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアラルキルカルボニルオキシからなる群から選択されるアシルオキシ誘導体、又は、−ＮＨＲ^１２（式中、Ｒ^１２は、水素、必要に応じて１〜３個のハロ又はＣ_１〜３アルキル基、アルキルスルホニル、又は以下の式で置換されたアリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニルである

（式中、
Ｘは、結合、Ｏ又はＮＨであり、
Ａは、結合又はＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、水素以外のＲ^１３基を、１以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、シアノ、イソニトリロ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スルファモイル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルカルボニル、又はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニルで置換することができる。）。）であり；
Ｒ^６及びＲ^７は一体として、オキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラルコキシイミノ又はアミノイミノであり；
Ｒ^８は、メチル、アラルコキシカルボニル及びアリールスルホニルであり；
Ｒ^９は、水素、ホルミル、Ｃ_１〜１０アルキルカルボニル、Ｃ_１〜１０アルコキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルであり；
ｍ及びｎは、独立して０又は１の整数であり；金属錯体は、銅、亜鉛、コバルト、ニッケル及びカドミウムからなる群から選択される。］

これらの化合物は欧州特許第５６８６９９号明細書にて開示されており、参照により、本明細書に組み込まれる。成分の部類としてのアザライドは当該技術において周知であり、他の誘導体については、例えば、米国特許第５８６９６２９号明細書、米国特許第５６２９２９６号明細書、米国特許第５４３４１４０号明細書、米国特許第５３３２８０７号明細書、米国特許第５２５０５１８号明細書、米国特許第５２１５８９０号明細書及び米国特許第５２１０２３５号明細書に記載されている。これらの特許は全て、参照により本明細書に組み込まれる。

特に好ましいのは、アジスロマイシンである。アジスロマイシンの構造は、以下の通りである：

本明細書中で式Ｉ及び式IIと称される化合物は、以下の構造を有する：

［式中、Desはデソソミンであり、Cladはクラディノーズ（式Ｉ）及び（式II）である。］

式IIの化合物は、８ａ−アザライドとしても知られている。これらの化合物は、欧州特許第５０８６９９号明細書にて開示されており、かかる特許は、参照により本明細書に組み込まれる。アザライド化合物を含めたマクロライドの、対応する塩基付加塩、酸付加塩及びエステル誘導体についても、検討されている。これらの塩は、対応する有機又は無機の酸又は塩基から形成される。これらの誘導体としては、従来の塩酸塩及びリン酸塩、並びに、酢酸エステル、プロピオン酸エステル及び酪酸エステルなどが挙げられる。これらの誘導体は、様々な名称をもつ。例えば、オレアンドマイシンのリン酸塩はマトロマイシンであり、トリアセチル誘導体はトロレアンドマイシンである。ロキタマイシンはロイコマイシンＶ４−Ｂ−ブタノレート、３Ｂ−プロピオネートである。

本発明は、参照により明示的に組み込まれている上記の先行技術刊行物に記載されているような、全ての立体異性体を含む当該技術で周知の全てのノズリスポル酸誘導体を包含するものである。特に好ましいのは以下の式のノズリスポル酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含むスポットオン製剤である：

［式中、
Ｒ_１は、（１）水素、
（２）必要に応じて置換されたアルキル、
（３）必要に応じて置換されたアルケニル、
（４）必要に応じて置換されたアルキニル、
（５）必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（６）必要に応じて置換されたシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の（ｉ）〜（ｘ）から独立して選択される１〜３個の基である
（ｉ）アルキル、
（ii）Ｘが、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｍであるアルキル、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、
（viii）Ｙ^１及びＹ^２が、独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（ix）アルカノイルアミノ、及び
（ｘ）アロイルアミノ（ここで、前記アロイルは、Ｒ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されている））、
（７）アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールは、Ｒ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されている）、
（８）パーフルオロアルキル、
（９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい５又は６員複素環であり；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立してＯＲ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；又は
Ｒ_１及びＲ_２は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^ａ又は＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表し；
Ｒ_５及びＲ_６は、Ｈであり；又は
Ｒ_５及びＲ_６は一体として、−Ｏ−を表し；
Ｒ_７は、（１）ＣＨＯ、又は
（２）以下の断片であり；

Ｒ_８は、（１）Ｈ、
（２）ＯＲ^ａ、又は
（３）ＮＲ^ｃＲ^ｄであり
Ｒ_９は、（１）Ｈ、又は
（２）ＯＲ^ａであり；
Ｒ_１０は、（１）ＣＮ、
（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（６）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＣＲ^ｄ、
（７）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（８）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（９）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂであり；

は、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ^ａは、（１）水素、
（２）必要に応じて置換されたアルキル、
（３）必要に応じて置換されたアルケニル、
（４）必要に応じて置換されたアルキニル、
（５）必要に応じて置換されたアルカノイル、
（６）必要に応じて置換されたアルケノイル、
（７）必要に応じて置換されたアルキノイル、
（８）必要に応じて置換されたアロイル、
（９）必要に応じて置換されたアリール、
（１０）必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
（１１）必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
（１２）必要に応じて置換されたアルキルスルホニル、
（１３）必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（１４）必要に応じて置換されたシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ_ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜１０個の基である）、
（１５）パーフルオロアルキル、
（１６）アルキル、パーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
（１７）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい５又は６員複素環であり；
Ｒ^ｂは、（１）Ｈ、
（２）必要に応じて置換されたアリール、
（３）必要に応じて置換されたアルキル、
（４）必要に応じて置換されたアルケニル、
（５）必要に応じて置換されたアルキニル、
（６）必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（７）必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された複素環であり；ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の（ｉ）〜（xxiv）から独立して選択される１〜１０個の基である
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で必要に応じて置換された５〜９員複素環、
（xxii）必要に応じて置換されたアリール（ここで、アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシである、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxiii）必要に応じて置換されたアリールアルコキシ（ここで、アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシである、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、並びに
（xxiv）パーフルオロアルキル；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立してＲ^ｂから選択される；又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一体として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含み、Ｒ^ｇ、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された３〜１０員環を形成し；
Ｒ^ｅは、（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ_１０（ＣＨ_２）ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）ｖ−、
（１０）必要に応じて置換されたアリール（ここで、置換基は、１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである）、
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１２）アミノであり；
Ｒ^ｆは、（１）アルキル、
（２）Ｘが、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｍである、Ｘ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、
（３）アルケニル、
（４）アルキニル、
（５）パーフルオロアルキル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が、独立してＨ又はアルキルである、ＮＹ^１Ｙ^２、
（７）ヒドロキシ、
（８）ハロゲン、及び
（９）アルカノイルアミノであり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで必要に応じて置換されたアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニルであり；又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一体として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含み、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された３〜７員環を形成し；
Ｒ^ｉは、（１）水素、
（２）パーフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）必要に応じて置換されたアリール又はアリールアルキル（ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）であり；
ｍは、０〜２であり；並びに
ｖは、０〜３である。］

好ましい実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
［式中、
Ｒ_１は、（１）水素、
（２）必要に応じて置換されたアルキル、
（３）必要に応じて置換されたアルケニル、
（４）必要に応じて置換されたアルキニル、
（５）必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（６）必要に応じて置換されたシクロアルケニル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の（ｉ）〜（viii）から独立して選択される１〜３個の基である
（ｉ）アルキル、
（ii）Ｘが、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｍである、Ｘ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、及び
（viii）Ｙ^１及びＹ^２が、独立してＨ又はアルキルである、ＮＹ^１Ｙ^２）、
（７）アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールは、Ｒ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されている）、
（８）パーフルオロアルキル、
（９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい５又は６員複素環であり；
Ｒ_８は、（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ_２であり；
Ｒ_９は、（１）Ｈ、又は
（２）ＯＨであり；
Ｒ_１０は、（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（７）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（８）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂであり；
Ｒ^ａは、（１）水素、
（２）必要に応じてアルキル、
（３）必要に応じて置換されたアルケニル、
（４）必要に応じて置換されたアルキニル、
（５）必要に応じて置換されたアルカノイル、
（６）必要に応じて置換されたアルケノイル、
（７）必要に応じて置換されたアルキノイル、
（８）必要に応じて置換されたアロイル、
（９）必要に応じて置換されたアリール、
（１０）必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
（１１）必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
（１２）必要に応じて置換されたアルキルスルホニル、
（１３）必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（１４）必要に応じて置換されたシクロアルケニル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜１０個の基である）、
（１５）パーフルオロアルキル、
（１６）アルキル、パーフルオロアルキル、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
（１７）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい５又は６員複素環であり；
Ｒ^ｂは、（１）Ｈ、
（２）必要に応じて置換されたアリール、
（３）必要に応じて置換されたアルキル、
（４）必要に応じて置換されたアルケニル、
（５）必要に応じて置換されたアルキニル、
（６）必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（７）必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜１０員複素環であり；ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の（ｉ）〜（xxii）から独立して選択される１〜１０個の基である
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）パーフルオロアルキル、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）必要に応じて置換されたアリールアルコキシ（ここで、アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシである、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で必要に応じて置換された５〜６員複素環、並びに
（xxii）必要に応じて置換されたアリール（ここで、アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシである、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）；
Ｒ^ｅは、（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）アミノ、
（７）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）必要に応じて置換されたアリール（ここで、置換基は、１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである）、又は
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、（１）メチル、
（２）Ｘが、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｍである、Ｘ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）アセチルアミノ、
（５）トリフルオロメチル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が、独立してＨ又はメチルである、ＮＹ^１Ｙ^２、及び
（７）ヒドロキシであり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで必要に応じて置換されたアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニルである；又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一体として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含み、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された５〜６員環を形成し；
Ｒ^ｉは、（１）水素、
（２）パーフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）必要に応じて置換されたアリールアルキル（ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）であり；他の全ての変数は式Ｉに定義されている通りである。］

別の好ましい実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
［式中、
Ｒ^ｉは、（１）水素、
（２）必要に応じて置換されたアルキル、
（３）必要に応じて置換されたアルケニル、
（４）必要に応じて置換されたアルキニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル上の置換基は、以下の（ｉ）〜（iii）から独立して選択される１〜３個の基である
（ｉ）メチル、
（ii）Ｘが、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｍである、Ｘ−メチル、及び
（iii）ハロゲン）、
（５）アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールは、Ｒ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されている）、
（６）トリフルオロメチルであり；
Ｒ_８は、（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ_２であり；
Ｒ_９は、（１）Ｈ、又は
（２）ＯＨであり；
Ｒ_１０は、（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（７）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（８）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂであり；
Ｒ^ａは、（１）水素、
（２）必要に応じて置換されたアルキル、
（３）必要に応じて置換されたアルケニル、
（４）必要に応じて置換されたアルキニル、
（５）必要に応じて置換されたアルカノイル、
（６）必要に応じて置換されたアロイル、
（７）必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
（８）必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
（９）必要に応じて置換されたアルキルスルホニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、及びアルキルスルホニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜５個の基である）、
（１０）トリフルオロメチル、
（１１）メチル、トリフルオロメチル、及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
（１２）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい５又は６員複素環であり；
Ｒ_ｂは、（１）Ｈ
（２）必要に応じて置換されたアリール、
（３）必要に応じて置換されたアルキル、
（４）必要に応じて置換されたアルケニル、
（５）必要に応じて置換されたアルキニル、
（６）必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（７）必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜６員複素環であり；ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の（ｉ）〜（xxii）から独立して選択される１〜１０個の基であり
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
（xiii）シクロアルケニル、
（xiv）ハロゲン、
（xv）アルカノイルオキシ、
（xvi）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xvii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xvii）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xix）飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で必要に応じて置換された５〜６員複素環、
（xx）必要に応じて置換されたアリール（ここで、アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシである、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxi）必要に応じて置換されたアリールアルコキシ（ここで、アリールの置換基は、１，２−メチレンジオキシである、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、及び
（xxii）パーフルオロアルキル；
Ｒ^ｅは、（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（７）Ｒ^ｉＣＯ２（ＣＨ_２）_ｖ−
（８）Ｒ_１０ＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（９）必要に応じて置換されたアリール（ここで、置換基は、１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである）、
（１０）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１１）アミノであり；
Ｒ^ｆは、（１）メチル、
（２）Ｘが、Ｏ又はＳ（Ｏ）_ｍである、Ｘ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）Ｙ^１及びＹ^２が、独立してＨ又はメチルである、ＮＹ^１Ｙ^２、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲン、及び
（７）アセチルアミノであり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで必要に応じて置換されたアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニルであり；又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一体として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含み、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された５〜６員環を形成し；
Ｒ^ｉは、（１）水素、
（２）パーフルオロアルキル、
（３）アルキル、
（４）必要に応じて置換されたアリール又はアリールアルキル（ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）であり；他の全ての変数は式Ｉに定義されている通りである。］本発明の別の態様では、以下の式を有する化合物が提供される：

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９は式Ｉに定義されている通りであり；
Ｒ_１１は、（１）ＣＯＣｌ、
（２）ＣＯＮ_３、又は
（３）ＮＣＯである。］

最も特別に好ましいのはスポットオン組成物であって、かかる組成物は、ノズリスポルアミド（nodulisporamide）というノズリスポル酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含み、そのノズリスポルアミドとは、下記の式の化合物である。

Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
（３）必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
（４）必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
（５）必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
（６）必要に応じて置換されたＣ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルスルホニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルカノイルアミノ及びベンゾイルアミノから独立して選択される１〜３個の基であり、前記ベンゾイルは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_５ジアルキルアミノ及びＣ_１〜Ｃ_５アルカノイルアミノから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されている）、
（７）フェニルＣ_０〜Ｃ_５アルキル（ここで、前記フェニルは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_５ジアルキルアミノ及びＣ_１〜Ｃ_５アルカノイルアミノから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されている）、
（８）Ｃ_１〜Ｃ_５パーフルオロアルキル、
（９）ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、モルホリノ、ピリジル及びピペラジノから選択される５又は６員環であり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、ＯＲ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一体として、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^ａ又は＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表し；
Ｒ^５は、ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
（３）必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_１０アルケニル、
（４）必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_１０アルキニル、
（５）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルカノイル、
（６）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルケノイル、
（７）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキノイル、
（８）必要に応じて置換されたベンゾイル、
（９）必要に応じて置換されたフェニル、
（１０）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_７シクロアルカノイル、
（１１）必要に応じて置換されたＣ_４〜Ｃ_７シクロアルケノイル、
（１２）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルスルホニル、
（１３）必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
（１４）必要に応じて置換されたＣ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、ベンゾイル、フェニル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜５個の基である）、
（１５）Ｃ_１〜Ｃ_５パーフルオロアルキル、
（１６）Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５パーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されたフェニルスルホニル、
（１７）Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_５パーフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ、ピリジル及びピペラジノから選択される５又は６員環であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ、
（２）必要に応じて置換されたフェニル、
（３）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
（４）必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_１０アルケニル、又は
（５）必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_１０アルキニルであり、
ここで、前記フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルカノイルオキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ホルミル、−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、必要に応じて置換されたフェニル、及び必要に応じて置換されたフェニルＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから独立して選択される１〜５個の基であり、ここで、前記フェニルの置換基は、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、Ｒ^ｂであり；又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一体として、Ｒ^ｇ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノを形成し；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、
（３）Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ^ｊＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｊＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｊＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）必要に応じて置換されたフェニル（ここで、置換基は、１〜３個のハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はヒドロキシである）であり；
ｖは、０〜３であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（３）アリール、
（４）アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシカルボニル、
（６）Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルカルボニル、若しくは
（７）Ｃ_１〜Ｃ_５アルカノイルＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり；又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一体として、Ｒ^ｇ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノを形成し；
Ｒ^ｉ及びＲ^ｊは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、
（３）必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル（ここで、置換基は、アリール又は置換されたフェニルである）；
（４）フェニル又は置換されたフェニル（ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）であり；
ｍは、０〜２である。

最も特別に好ましいのは、以下の式の化合物である：

［式中、Ｒ^ｘは、以下からなる群から選択される：
Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＯＨ、（ＣＨ_２）_４ＯＨ、（ＣＨ_２）ＳＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＮ、（ＣＨ_２）_６ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＳＨ、（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ｃ−Ｃ_３Ｈ_５、ｃ−Ｃ_６Ｈ_１１、（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ≡ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２）_１１ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、１−アダマンチル、（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２。］

最も特別に好ましいノズリスポルアミド誘導体は、Ｒ^ｘが水素であるものである。

本発明を実施する際には、他の抗生物質も生物活性剤として用いてもよい。

生物活性剤は、例えば、ペプチド又はタンパク質であってもよい。生物活性剤は、細胞及び組織の増殖及び生存を促進すること、若しくは、例えば血球、神経細胞、筋肉、骨髄、骨細胞及び組織などの機能細胞の活性を増加することが可能な物質又はその代謝性前駆物質であってもよい。例えば、生物活性剤は、例えばガングリオシド、ホスファチジルセリン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子などの神経増殖促進物質であってもよい。組織増殖を促進するためには、生物活性剤は、硬部若しくは軟部組織促進物質であっても、又はそれらの組み合わせであってもよい。適切な組織増殖促進物質としては、例えばフィブロネクチン（ＦＮ）、内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、セメント質結合抽出物（cementum attachment extract）（ＣＡＥ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、歯根膜細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、動物成長ホルモン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、タンパク質増殖因子インターロイキン−１（ＩＬ−１）、形質転換増殖因子（ＴＧＦベータ−２）、インシュリン様増殖因子II（ＩＬＧＦ−II）、ヒトアルファトロンビン（ＨＡＴ）、骨誘導因子（ＯＩＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）又はその誘導タンパク質、脱塩骨基質及びその放出因子が挙げられる。また、かかる薬剤は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ジホスホン酸又はポリホスホン酸、抗エストロゲン剤、フッ化ナトリウム調製物、天然骨に類似したリン酸対カルシウム比を有する物質などの骨成長促進物質であってもよい。骨成長促進物質は、例えば、骨細片、骨結晶又は骨及び／若しくは歯の無機分、合成ヒドロキシアパタイトなどの形態、又は他の適切な形態であってもよい。かかる薬剤はさらに、例えば、骨吸収を抑制、骨鉱化を促進、又は石灰化を抑制することにより、カルシウム及びリン酸の代謝異常などの代謝性骨疾患を治療することが可能なものであってもよい。例えば、Benedict et al.の米国特許第４９３９１３１号明細書、Gall et al.の米国特許第４９４２１５７号明細書、Youngの米国特許第４８９４３７３号明細書、Walsdorf et al.の米国特許第４９０４４７８号明細書、Baylinkの米国特許第４９１１９３１号明細書、Hayward et al.の米国特許第４９１６２４１号明細書、Peterlik et al.の米国特許第４９２１６９７号明細書、Bolander et al.の米国特許第４９０２２９６号明細書、Uristの米国特許第４２９４７５３号明細書、Uristの米国特許第４４５５２５６号明細書、Uristの米国特許第４５２６９０９号明細書、Uristの米国特許第４５６３４８９号明細書、Uristの米国特許第４５９６５７４号明細書、Uristの米国特許第４６１９９８９号明細書、Uristの米国特許第４７６１４７１号明細書、Uristの米国特許第４７８９７３２号明細書、Uristの米国特許第４７９５８０４号明細書及びUristの米国特許第４８５７４５６号明細書を参照のこと。これらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。他の生物活性ペプチド及びタンパク質には、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することにより神経筋接合部で作用して、寄生虫を麻痺させる又は死に至らせるデプシペプチドが含まれる。好ましいデプシペプチドとしては、エモデプシドがある。こうしたデプシペプチドは、ピラジノイソキノリン化合物と組み合わせることも可能であり、好ましい実施形態としては、エモデプシドとプラジカンテルが挙げられる。

さらにまた、生物活性剤は、抗新生物薬、抗腫瘍剤又は抗癌剤であってもよい。例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない：エルビタックス、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、エトポシド、カンパテシン（campathecin）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル及びドセタキセル、γ線、以下のものを含むアルキル化剤：シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード類、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）などのニトロソウレア類、ブスルファン及びトレオスルファンなどのアルキルスルホン酸類、ダカルバジンなどのトリアゼン類；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金含有化合物；ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどを含む植物アルカロイド類；パクリタキセル及びドセタキソールなどのタキソイド類；エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン及びクリスナトールなどのエピポドフィリン類を含むＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤；マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類；ＤＨＦＲ阻害剤、メトトレキサート及びトリメトレキサートなどの抗葉酸剤を含む代謝拮抗剤；ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含むＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤；ヒドロキシウレア及びデフェロキサミンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン及びラチトレキセドなどのウラシル類似体を含むピリミジン類似体；シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド及びフルダラビンなどのシトシン類似体；メルカプトプリン及びチオグアニンなどのプリン類似体；以下のものを含むホルモン療法：受容体拮抗剤、タモキシフェン、ラロキシフェン及びメゲストロールなどの抗エストロゲン剤、ゴセレリン及び酢酸ロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニスト、フルタミド及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤、レチノイド／デルトイド（deltoid）；ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３及びＫＨ１０６０などのビタミンＤ３類似体；ベルテポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）などの光線力学療法；インターフェロン、α−インターフェロン、γ−インターフェロン及び腫瘍壊死因子などのサイトカイン類、並びに以下のものを含む抗腫瘍活性を有する他の化合物：ロバスタチンなどのイソプレニル化阻害剤、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオンなどのドーパミン作動性神経毒、スタウロスポリン、アルスターパウロン（alsterpaullone）、ブチロラクトンＩ、Ｃｄｋ２阻害剤、Ｃｄｋ２／サイクリン阻害性ペプチドＩ、Ｃｄｋ２／サイクリン阻害性ペプチドII、化合物５２［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピルプリン］、インジルビン−３’−モノオキシム、ケンパウロン、オロモウシン、イソオロモウシン、Ｎ^９−イロプロピル−オロモウシン、プルバラノールＡ、ロスコビチン、（Ｓ）−異性体ロスコビチン及びＷＨＩ−Ｐ１８０［４−（３’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンなどの細胞周期阻害剤；アクチノマイシンＤ及びダクチノマイシンなどのアクチノマイシン類；ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２及びペプロマイシンなどのブレオマイシン類；ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン及びミトキサントロンなどのアントラサイクリン類；ベラパミルなどのＭＤＲ阻害剤；及びタプシガルギンなどのＣａ^２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤。

生物活性剤は、例えば、非荷電性分子、分子錯体、塩、エーテル、エステル、アミドなどの形態で、又は、効果的な生物学的若しくは生理学的活性を提供する他の形態で、組成物中に含まれていてもよい。「医薬品（pharmaceutical agent）」又は「治療薬（therapeutic agent）」という語句は、適用可能な場合には、これらの化合物の薬学的又は獣医学的に許容可能な酸性塩又は塩基性をも含むものである。「酸」という語句は、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての有機酸又は無機酸を意図するものである。無機酸には、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸のような鉱酸、硫酸、リン酸及び硝酸が含まれる。有機酸には、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての脂肪族、脂環式及び芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸が含まれる。好ましい酸としては、必要に応じてハロゲン又はヒドロキシル基で置換された、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和Ｃ_１〜Ｃ_２０脂肪族カルボン酸、又はＣ_６〜Ｃ_１２芳香族カルボン酸がある。そのような酸の例としては、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸及び乳酸などのα−ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸及びサリチル酸が挙げられる。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の一例としては、クエン酸が挙げられる。脂肪酸には、４〜２４個の炭素原子を有する、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。例としては、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステリン酸（phenylsteric acid）が挙げられる。その他の酸としては、グルコン酸、グリコへプトン酸（glycoheptonic acid）及びラクトビオン酸がある。

「塩基」という語句は、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての無機塩基又は有機塩基を意図する。かかる塩基には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などの、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が含まれる。有機塩基には、例えば、モルホリン塩及びピペリジン塩を含む、一般的なヒドロカルビル及び複素環アミン塩が含まれる。

適用可能な場合には、これらの化合物のエステル及びアミド誘導体も検討される。この部類の治療薬に属する具体的な化合物は、当該技術の当業者に周知である。

本発明のある実施形態においては、皮下揮発性溶媒は、アルコール、アルデヒド、ケトン、エーテル、エステル、アミド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない群から選択される。有利な皮下揮発性溶媒としては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ジエチレングリコールエチルエーテル、イソプロピリデングリセロール、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、アセトン、Ｎ−メチル−ピロリドン、Ｎ−ピロリドン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、トリアセチン及びそれらの混合物が挙げられる。さらに有利な皮下揮発性溶媒は、グリセロール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、酢酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択される群である。

本発明のある実施形態においては、生物学的に許容可能なポリマーは、本明細書で引用された文書にて認識されている生物学的に許容可能なポリマーなど、生物学的に許容可能なポリマーであればどのようなものであってもよい。例えば、生物学的に許容可能なポリマーは、以下の特徴を１つ以上又は全て有していてもよい：細胞作用により生体内分解可能である；非生体体液成分の作用により生分解可能である；熱にさらされると軟化するが、冷却すると元の状態に復帰する；及び水混和性担体又は溶媒に実質的に溶解又は分散して溶液又は分散液を形成することが可能である。水性液体に接触すると、かかるポリマーは、フィルムコート液体又はカプセル化液体の形成を補助することができる。本発明の組成物に適したポリマーの種類としては、一般に上記特徴をもつものが挙げられる。例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルソエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルソカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンシュウ酸、ポリアルキレンコハク酸、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（無水マレイン酸）、キチン、キトサン、及びそれらのコポリマー、ターポリマー又は組み合わせ若しくは混合物が挙げられる。ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそれらのコポリマーが有利なポリマーであり、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（「ＰＬＧＡ」）が非常に有利である。

本発明の有利な実施形態においては、生物活性ポリマーがＰＬＧＡの場合、ＰＬとＧＡとの比率は約６０：４０〜約９９：１である。本発明のさらに有利な実施形態においては、生物活性ポリマーはＰＬＧＡであり、ＰＬとＧＡとの比率は約７０：３０〜約８０：２０である。本発明のさらにまた有利な実施形態においては、生物活性ポリマーはＰＬＧＡであり、ＰＬとＧＡとの比率は約７５：２５である。

上記注射用製剤の有利な形態とは、生物活性剤が約０．１〜約１０．０％ｗ／ｖという量で存在する場合である。さらに有利なのは、生物活性剤が約０．５〜約５．０％ｗ／ｖという量で存在する注射用製剤である。特に有利なのは、生物活性剤が約０．５〜約１．０％ｗ／ｖという量で存在する注射用製剤である。ウシ製品用に特に有利な量としては、生物活性剤が約４％〜約６％という量で存在する場合が挙げられ、さらに有利なのは、約５％という量で存在する場合である。

あるいは、上記注射用製剤の生物活性剤の量を、治療を受ける哺乳動物の体重当たりの生物活性剤の量として測定することもできる。本発明のこの実施形態においては、生物活性剤の量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇであってもよく、ここで、ｍｇは生物活性剤の重量を指し、ｋｇは治療を受ける哺乳動物の体重を指す。本発明の有利な実施形態においては、生物活性剤の量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。本発明の特に有利な実施形態においては、生物活性剤の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。

本発明の一部としてすぐに注射できる製剤があると有利であるため、生物活性剤の量を、１単位量の注射用製剤に存在する生物活性剤の量として測定することもできる。本発明のこの実施形態においては、生物活性剤の量は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明の有利な実施形態においては、生物活性剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである。本発明の特に有利な実施形態においては、生物活性剤の量は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである。

本発明の有利な実施形態は、以下の（ａ）〜（ｅ）を備えた長期作用型注射用製剤である：
（ａ）生物活性剤が、アベルメクチン、ミルベマイシン又はそれらの混合物である；
（ｂ）皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒の混合物；
（ｃ）生物学的に許容可能なポリマーが、ＰＬＧＡである；
（ｄ）必要に応じて、少なくとも１つの、生物活性を有する許容可能な添加剤又は賦形剤；及び
（ｅ）必要に応じて、抗酸化剤。

本発明の上記実施形態の有利な形態とは、アベルメクチン又はミルベマイシンが、エプリノメクチン、イベルメクチン及びモキシデクチンからなる群から選択される場合である。

（ｉ）生物学的に許容可能なポリマーを皮下揮発性溶媒に溶解させて溶液を形成するステップ；
（ii）治療上有効な量の生物活性剤を前記溶液に添加して製剤を形成するステップ
を追加することにより、本発明の長期作用型注射用製剤を調製してもよい。

本件の製剤は、注射に用いられる他の化合物と同等に適用可能である。その場合、そうした化合物が、皮下揮発性溶媒と生物学的に許容可能なポリマーとの混合物に可溶であることが条件となる。本製剤に使用可能な付加的な化合物としては、他の抗寄生虫剤及び抗生物質、治療用ビタミン及びミネラルサプリメント、並びにそれらの効果を長期にわたって持続させることによってそれらの治療効果を補助する他の物質がある。この場合もまた、そうした化合物は、当業者には周知であろう。

本発明の長期作用型注射用製剤は、哺乳動物、鳥類及び魚類における害虫抑制に使用される。哺乳動物の具体例としては、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ及びネコが挙げられる。有効成分により抑制されると思われる害虫の例が、参照により本明細書にその全体が組み込まれ、頼るところとされている欧州特許出願公開第０２９５１１７号明細書及びHatton et alの米国特許第５２３２９４０号明細書に概述されている。本発明により抑制されると思われる各種宿主動物の具体的な寄生虫の実例としては、ダニ（例えば、中気門亜目のダニ（mesostigmatids）、皮癬ダニ（itch）、疥癬ダニ（mange）、疥癬ダニ（scabies）、ツツガムシ）、マダニ（例えば、軟体ダニ、及び硬体（hard-bodied）ダニ）、シラミ（例えば、吸血性シラミ、刺咬性シラミ）、ノミ（例えば、イヌノミ、ネコノミ、オリエンタルラットノミ（oriental rat flea）、ヒトノミ）、半翅類の昆虫（true bugs）（例えば、ナンキンムシ、サシガメ（Triatomid bugs））、吸血性の成虫期のハエ（例えば、ノサシバエ、アブ、サシバエ、ブヨ、メクラアブ、シラミバエ、ツェツェバエ、蚊）、及び寄生性ハエのウジ（例えば、ウマバエ、黒バエ、ラセンウジバエ、ウシバエ、フリースワーム（fleeceworm））などの節足動物；線虫（nematode）（例えば、線虫（threadworm）、肺線虫、鉤虫、鞭虫、結節虫（nodular worm）、捻転胃虫、回虫、蟯虫、イヌ糸状虫）、条虫（例えば、サナダムシ）、及び吸虫（例えば、肝吸虫、住血吸虫）などの蠕虫；コクシジウム、トリパノソーマ、トリコモナス原虫、アメーバ、及びプラスモジウムなどの原虫；鈎頭虫（thorny-headed worm）などの鈎頭虫（acanthocephalan）（例えば、lingulatulida）；及び、舌虫（tongueworms）などの舌虫（pentastomid）などがある。

有利なことに、本発明の注射用製剤は、ウシ、ヒツジ及びブタにおける線虫の処置に向けられたものである。より一層有利なことに、そうした線虫は、クーペリアオンコフォラ／スルナバーダ（Cooperia oncophora/surnabada）；クーペリア ペクチナータ（Cooperia pectinata）；クーペリア プンクタータ（Cooperia punctata）；オステルタギア オステルタギ／リラータ（Ostertagia ostertagi/lyrata）；オステルタギア サーカムシンクタ（Ostertagia circumcincta）、ブタ鞭虫（Trichuris suis）、腸結節虫種（Oesophagostumum spp.）、ハエモンカス コントルタス（Haemonchus contortus）、ハエモンカス ファセイ（Haemonchus phacei）、トリコストロンギルス アクセイ（Trichostronglyus axei）、トリコストロンギルス コラブリフォルミス（Trichostronglyus columbriformis）及びそれらの混合物からなる群から選択される。驚くべきことに、本発明の注射用製剤は、線虫のマクロライド耐性株に対する有効性も示している。本発明の特に有利な態様とは、線虫の処置方法が、マクロライド耐性オステルタギアに対するものである場合である。

本発明の方法及び組成物は効果が極めて高いものであって、即効性が高いばかりではなく、動物を治療した後の効果の持続時間も非常に長いことが示されている。本発明のある実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤の害虫に対する効果は、約１日〜約６０日となっている。本発明の有利な実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤の害虫に対する効果は、約１日〜約１２０日となっている。ウシ、ブタ又はヒツジなどの商業用哺乳動物との関係においては、約１２０日とは、１シーズンに及ぶ治療を指す。

本発明のより有利な実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤の害虫に対する効果は、約１日〜約１８０日となっている。本発明のより一層有利な実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤の害虫に対する効果は、約１日〜約３６５日となっている。

イヌ糸状虫（ディロフィラリア イミティス（Dirofilaria immitis））のようなある種の線虫は感受性が鋭敏であるため、比較的少量の活性剤で、治療後、最長１年にわたってイヌ糸状虫症が予防できるような、高いレベルの効能が得られる。

本発明の別の実施形態においては、長期作用型注射用製剤で害虫を処置する方法は、かかる製剤を動物の皮下に注射するステップを含む。本発明の有利な実施形態においては、皮下投与の部位は、哺乳動物の耳根元部、又は肩部の頭蓋側にある頸部である。

本発明の長期作用型注射用製剤が、すぐに使用可能な製剤として適切であることも、驚くべきことである。他の長期作用型注射用製剤における問題点は、投与前に再構成／懸濁が必要なこと、又はそうした製剤が、固形の剤形でのみ利用可能なことである。こうした場合では、長期作用型注射用製剤を投与するには、より大きな針が必要となる。針のゲージ数は、針径と反比例している。すなわち、ゲージ数が大きくなるほど、それが表す針の直径は小さくなる。哺乳動物に使用する針のゲージサイズは、一般に小型哺乳動物では１８〜２２ゲージであり、哺乳動物の大きさが増すにつれて、ゲージもサイズが大きくなる（例えば、ウシでは１６ゲージ）。驚くべきことに、本発明の長期作用型注射用製剤では、針のゲージ数を大きくすることができる。本発明のある有利な実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤は、成体哺乳動物では約１８〜約２４ゲージ、新生哺乳動物では約２４〜約３０ゲージの針に適合可能である。

これより、以下の非限定的実施例によって、本発明をさらに説明する。これにより本発明が限定されると解釈されるべきではない。
［実施例］

耳裏に注射後のウシにおける血漿中エプリノメクチン濃度の研究
長期作用型溶液として１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）で耳裏に皮下投与した場合の、エプリノメクチンで治療したウシにおける血漿中エプリノメクチン（Ｂ１ａ）濃度、及び治療から１２０日後の、第三期感染性（Ｌ３）線虫幼虫による誘発性感染に対する予防効果を評価した。

−１日目の体重に基づいて、４頭のウシそれぞれについて５つのリプリケートを作った。リプリケートにおいては、治療グループ１、２、３又は４にウシを無作為に割り付けた：
グループ１――１ｍＬ／５０ｋｇ（体重）のビヒクル（コントロール）；
グループ２――耳部後方に投与された、１ｍＬ／５０ｋｇ（体重）（１．０ｍｇ／ｋｇ）の、エプリノメクチン５％ｗ／ｖ５％ＰＬＧＡを含むＬＡＩ溶液；
グループ３――耳部後方に投与された、１ｍＬ／１００ｋｇ（体重）（１．０ｍｇ／ｋｇ）の、エプリノメクチン１０％ｗ／ｖ５％ＰＬＧＡを含むＬＡＩ溶液；
グループ４――肩前部に投与された、１ｍＬ／５０ｋｇ（体重）（１．０ｍｇ／ｋｇ）の、エプリノメクチン５％ｗ／ｖ５％ＰＬＧＡ（低分子量）を含むＬＡＩ溶液。

治療薬は、右耳裏（グループ１、２及び３）又は右肩前部（グループ４）への皮下注射により、０日目に１回投与された。右耳裏における位置は、耳介軟骨下端部のすぐ遠位にある疎性組織である。確実な皮下投与のために１９Ｇ×１．２５インチの皮下注射針を備えた滅菌５ｍＬシリンジを用いた皮下注射により、各動物にとって適切な投与量が投与された。必要な場合には、−１日目の個体体重に基づいて決定した算出投与量の０．１ｍＬの位まで、投与量の切り上げを行った。

−１４日目、０日目（治療前）に、その後は１、２、３、４、５、６、７、１４日目に、それ以降は１４０日目まで一週間ごとに及び１４８日目に、血液試料を全ての動物から採取し、血漿を回収した。エプリノメクチンＢ１ａの濃度について、血漿試料のアッセイを行った。

グループ２、３及び４の各動物について、サンプリング時間の度に、エプリノメクチン（Ｂ１ａ成分）の血漿中濃度を確認した。グループ１の試料のアッセイは、エプリノメクチンＢ１ａが存在しないことを示すためだけに、少ない頻度で行われた。血漿中の平均量を、治療グループごとに各時点について計算した。

各治療グループについて幾何平均を計算するために、それぞれの種について線虫の数をｌｎ（数＋１）に変換した。有効性の百分率を１００［（Ｃ−Ｔ）／Ｃ］として計算することにより、各線虫種について有効性を確認した。１００［（Ｃ−Ｔ）／Ｃ］において、Ｃはビヒクルで治療したコントロール間の幾何平均数であり、ＴはエプリノメクチンＬＡＩで治療した動物間の幾何平均数である。ウィルコクソンの順位和検定を用いて、治療グループをビヒクル（コントロール）グループと比較した。０．０５という両側有意水準を用いた。

グループ２及び３の血漿中エプリノメクチンＢ１ａ平均濃度は、２日目に観察されたピーク濃度がそれぞれ２３．５ｎｇ／ｍＬ又は２２．０ｎｇ／ｍＬであって、その後は１２６日目（最終アッセイ）まで持続的に減少するというように、非常に似通ったものであった。グループ４のウシでは、血漿中エプリノメクチンＢ１ａ平均濃度は、１日目の１４．１ｎｇ／ｍＬがピークであった；第二のピークは、６３日目に１１．９ｎｇ／ｍＬで観察され、その後は１２６日目（最終アッセイ）まで持続的に減少した。図１は、これらの結果をグラフにて表示したものである。

どのグループのどの動物にも注射部位反応は観察されなかった。全ての子ウシが治療をよく受け付けていた。健康問題は全く観察されなかった。

注射部位が血漿中濃度に及ぼす作用の比較
耳根元部で治療を受けたウシ、及び頸部又は肩部への注射により治療されたウシについての、観察された血漿中平均濃度−時間プロフィール及び薬物動態パラメータ平均値を、表１及び図４に示す。

エプリノメクチンＬＡＩをウシの耳部に注射した後、２３〜２５ｎｇ／ｍＬという平均最高濃度が、注射から１〜７日後に観察された。エプリノメクチン濃度は、その後、多指数関数的に減少した。これまで、試料の回収は注射から１１９日後に行ってきた。実施例１のグループ２及び３の動物についての０日目〜１１９日目の血漿中濃度対時間曲線下面積は、平均してそれぞれ７００．０及び７２０．８ｎｇ．日／ｍＬとなっている。２８日目〜８１日目に濃度はゆるやかに減少し、この期間の濃度は、６．９〜３．９ｎｇ／ｍＬであった。実施例１のグループ２及び３についてのこの期間の半減期は、それぞれ６０．１日及び５３．０日であった。９８日目〜１１９日目には減衰がより速やかなものとなり、半減期は１４〜３５日であった。エプリノメクチンＬＡＩをウシの頸部／肩部に投与した後で確認したものについては、こうした短い半減期が、幾分長くなっている。しかし、これらの製剤の半減期は、エプリノメクチンの吸収を示す場合があること、及び、耳部に注射されたウシでは、１１９日目までに最終半減期に到達しない場合があることには、留意すべきである。

エプリノメクチンＬＡＩをウシの肩部に注射した後、２５〜４７ｎｇ／ｍＬという血漿中平均最高濃度が、注射から１〜５日後に観察された。血漿中濃度対時間プロフィールは、耳部への注射後のものとは有意に異なっていた。血漿中濃度はおよそ６３日目まで減少し、その時点で血漿中濃度が上昇して、本研究の９１日目〜９８日目における８〜１０ｎｇ／ｍＬという第二の極大値につながった。その後、血漿中濃度は減少し、最終血漿半減期の平均は１２〜１９日であった。本研究の１８９日目までに、血漿中濃度は定量限界を下回った。本研究の２８日目〜６３日目に観察された平均トラフ濃度は、１．３４〜２．６１ｎｇ／ｍＬであった。

耳部に注射した動物と肩部に注射した動物について、等分散２標本ｔ検定を用いて、０日目〜１１９日目のＡＵＣ（濃度曲線下面積）を比較した。耳部への注射後のＡＵＣと肩部への注射後のＡＵＣとの間に、統計学的差異は認められなかった。このことは、吸収の程度が投与位置によって変化しないことを示すものである。全動物に対して外挿され、１５％未満の増大となった、無限大まで外挿されたＡＵＣを用いて、同様の結果が得られている。しかし、図４からわかるように、血漿中濃度対時間プロフィールは、２つの注射位置間でかなり異なっている。耳部への注射後の血漿中濃度は、平均して、肩部への注射後の血漿中濃度よりも高い。

本発明の長期作用型注射用製剤を用いた、ウシにおける血漿中エマメクチン濃度の研究
エプリノメクチンの代わりにエマメクチンを含む製剤を用いて、実施例１の研究をリプリケートした。このテストの結果を図５に示す。

本発明の長期作用型注射用製剤を用いた、ウシにおける血漿中モキシデクチン濃度の研究
長期作用型溶液として、１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）で右肩前部に皮下投与した場合の、モキシデクチンで治療したウシにおける血漿中モキシデクチン濃度、及び治療から１２０日後の、第三期感染性（Ｌ３）線虫幼虫による誘発性感染に対する予防効果を評価した。

１０頭の健康な雄のBraunvieh種（ブラウンスイス種）の反芻牛を、本研究に用いた。−１日目の時点で、それらのウシの月齢は約７〜８ヶ月、体重は１７６．５〜２２９．５ｋｇであった。治療の１５日前にウシに寄生虫がいないことを検便により確認し、線虫感染を防止するように設計された条件下でウシを収容した。

−１日目の体重に基づいて、２頭のウシについてそれぞれ５つのリプリケートを作った。リプリケートにおいては、治療グループ１又は２にウシを無作為に割り付けた：グループ１――１ｍＬ／５０ｋｇ（体重）のビヒクル（コントロール）；グループ２――１ｍＬ／５０ｋｇ（体重）（１．０ｍｇ／ｋｇ）の、モキシデクチン５％ｗ／ｖを含むＬＡＩ溶液。治療薬は、右肩前部への皮下注射により、０日目に１回投与された。

−６日目、０日目（治療前）に、その後は１、２、３、４、５、６、７、１４日目に、それ以降は１４０日目まで一週間ごとに、及び１４８日目に、血液試料を全ての動物から採取し、血漿を回収した。モキシデクチンの濃度について、血漿試料のアッセイを行った。

０日目（治療前）、７日目に、それ以降は１４０日目まで一週間ごとに、及び１４８日目に、手技を行うことなく注射部位を肉眼で観察した

割り付けと投与量の計算のため、−１日目に動物の体重を測定し、１４８日目にも測定した。

１２０日目に、胃腸線虫感染症（１種当たり１０，０００匹の第三期感染性幼虫）を実験により誘発した：クーペリアオンコフォラ／スルナバーダ、Ｃ．プンクタータ、オステルタギア オステルタギ／リラータ及びトリコストロンギルスアクセイ。

治療から７日後に、注射部位反応、非熱性膨潤が、ビヒクル（コントロール）のうちの３頭、及びモキシデクチンＬＡＩで治療した動物５頭全部に観察された。しかし、反応は全て４週間以内に消失し、２８日目以降は、どの動物にも全く反応が観察されなかった。

モキシデクチンＬＡＩでの治療により、Ｏ．オステルタギに対しては非常に高い有効性（＞９９％）が得られ、Ｔ．アクセイに対しては高い有効性（９４％）が得られたが、クーペリア種に対する有効性は、３種全てについて９０％未満であった。

血漿中モキシデクチン平均濃度は、１８．７ｎｇ／ｍＬでピークに達した（Ｃ_ｍａｘ）。治療後、最大血漿中濃度に至るまでの時間は、およそ２４時間であった（Ｔ_ｍａｘ）。この第一ピークの後、１１．８ｎｇ／ｍＬの第二ピークと６．２２ｎｇ／ｍＬの第三ピークが、１４日目と７７日目にそれぞれ出現した。最終観察時点までの血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}（ｎｇ・日）／ｍＬ）は、７３５であった（最終回収は、１４８日目）。

全ての子ウシが治療をよく受け付けていた。健康問題は全く観察されなかった。このテストの結果を、図６に示す。

本発明の長期作用型注射用製剤を用いた、ブタにおける血漿中エプリノメクチン濃度の研究
交配種のブタを研究に用いて、長期作用型注射用製剤中のエプリノメクチンに対する血漿プロフィールを確認した。−４日目に採取した糞便中の円虫（Strongylid）の卵の数によって、「最も多い」から「最も少ない」まで、１０頭のブタのランク付けを行った。卵の数が最も多かった３頭の動物をリプリケート１として、次に多かった３頭をリプリケート２として、その次の３頭をリプリケート３とした。リプリケートにおいては、ブタを無作為に治療グループに割り付けた。−５７日目に、全てのブタに感染性ブタ鞭虫卵３，０００個を経口で接種し、０日目に、１５，０００匹の感染性腸結節虫種のＬ_３を経口で接種した。

０日目：
（１）治療グループ１のブタを、治療せずにコントロールとした；
（２）５％ｗ／ｖのＰＬＧＡ６５３５低ＩＶポリマーを含有する、比率が１：１のトリアセチン／グリセロールホルマール溶媒に、５％ｗ／ｖのエプリノメクチンが含まれている溶液を、治療グループ２のブタに投与した。投与量は、１．５ｍｇ／ｋｇ（体重）であった。
（３）５％ｗ／ｖのＺＥＩＮ６０００ポリマーを含有する、比率が２：８のトリアセチン／グリセロールホルマール溶媒に、５％ｗ／ｖのエプリノメクチンが含まれている溶液を、治療グループ３のブタに投与した。投与量は、１．５ｍｇ／ｋｇ（体重）であった。

治療薬は、頸部に皮下投与された。３、７、１４、２８、４２、５６及び６３日目に、治療グループ２及び３のブタから、並びに、７０、７７及び８４日目に、治療グループ２のみから、血液試料を採取した。血漿中のエプリノメクチン薬剤濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。治療グループ１及び３のブタを６３日目に剖検し、グループ２のブタを８４日目に剖検した。剖検の際に注射部位を調べ、線虫について各ブタの小腸及び大腸を調べた。

血漿中の値を表２に記載する。糞便中の卵数を表３に記載する。虫数のデータを表４に記載する。

治療グループ１＝投薬治療を行わなかったコントロール
治療グループ２＝１．５ｍｇ／ｋｇで５０ｍｇ／ｍＬを投与
治療グループ３＝１．５ｍｇ／ｋｇで５０ｍｇ／ｍＬを投与

本発明の長期作用型注射用製剤を用いた、ヒツジにおける血漿中エプリノメクチン濃度の研究
１ｍｇ／ｋｇで皮下投与したエプリノメクチンの長期作用型注射用製剤の、ハエモンカス コントルタス及びオステルタギア サーカムシンクタの大環状ラクトン耐性（ＭＬ耐性）株に対する内部寄生虫治療上の有効性を確認するための研究を行った。１２頭の健康な雌のメリノーヒツジで、−１日目の時点で月齢が約１８〜２４ヶ月、体重が３５．５〜４５ｋｇのものを用いた。−５０日目に、推奨投与量率の少なくとも２倍の、フェンベンダゾールとレバミゾールを組み合わせた水薬をヒツジに経口投与し、−３１日目に採取した糞便試料から得られた糞便中の線虫卵数に基づき、本研究開始前のヒツジには寄生虫がいないとされた。−２８日目に、１頭当たり約３，０００匹のハエモンカス コントルタス（ＭＬ耐性）、８，０００匹のオステルタギア サーカムシンクタ（中程度にＭＬ耐性）、及び６，０００匹のトリコストロンギルス コラブリフォルミス（ＭＬ感受性）で、線虫感染症を誘発した。−１日目の体重により、研究動物のランク付けを行い、２匹の動物それぞれの６つのリプリケートへと研究動物を連続的に割り付けた。リプリケートにおいては、各治療グループに１頭の動物を無作為に割り付けた。檻にリプリケートを無作為に割り付けた。治療グループは、以下の通りである：治療グループ１――未治療のコントロール又は治療グループ２――１ｍｇ／ｋｇの投与量率でエプリノメクチンを０日目に１回皮下投与した。不慮の線虫感染を防止する条件下で、ヒツジをリプリケートで（by replicate）戸外の檻に収容した。−５０、−２９、−１及び２９日目に、ヒツジの体重を測定した。０日目、治療の前に注射部位を観察し、その後は、１日目〜７日目まで毎日注射部位反応の観察を行った。個々の線虫卵数の計数及び幼虫の培養のため、２９日目に糞便を治療グループごとに採取した。全虫数の計数のため、２９日目に動物を安楽死させ、リプリケートで剖検した。

エプリノメクチンの長期作用型注射を１ｍｇ／ｋｇで皮下に行って治療したヒツジは、コントロールよりもＯ．サーカムシンクタ及びＴ．コラブリフォルミスが有意に（Ｐ＜０．０１）少なく、１００．０％の減少であった。

これらの結果は、エプリノメクチンの長期作用型注射には、ＭＬ感受性株であるＴ．コラブリフォルミス、及び中程度にＭＬ耐性の株であるＯ．サーカムシンクタに対して、高いレベルの治療効果があることを示すものである。しかし、未治療のコントロールにおいてＭＬ耐性株であるＨ．コントルタスの取り込みが少なかったことにより、治療したヒツジにおいて観察されたエプリノメクチンの長期作用型注射の変動活性を、この株に対して確定査定するのは困難となっている。治療の受け付け程度は良好であった。血漿中濃度のグラフ表示については、図７を参照のこと。

長期作用型注射用製剤を注射後の、イヌにおける血漿中エプリノメクチン濃度の研究
本発明の長期作用型エプリノメクチン製剤を２００又は５００ｍｃｇ／ｋｇの投与量で用いてイヌを治療した後の血漿中エプリノメクチン濃度を評価するため、研究を行った。製剤は、０．５〜１．０％ｗ／ｖのエプリノメクチン、３０％ｖ／ｖのＮＭＰ、５％ｗ／ｖのＰＬＧＡ（ポリラクチド：グリコリドの比率は９０：１０）、０．０２％ｗ／ｖのＢＨＴ、及び１００％ｖ／ｖまでの適量のトリアセチンであった。図８からわかるように、少なくとも１８０日間にわたって、有効な血漿中濃度がイヌにおいて検出された。

イヌを用いたテスト用のイベルメクチン含有ＰＬＧＡ製剤
本発明の長期作用型注射用製剤は、イヌにも応用することができる。有利なことに、こうした製剤の実施形態には、以下のものが含まれる：
（１）８５％のＰＬ：１５％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む５％のＮＭＰ：９５％のトリアセチン、０．６％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（２）８５％のＰＬ：１５％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む５％のエチルアセトアミド：９５％のトリアセチン、０．６％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（３）９０％のＰＬ：１０％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む５％のＮＭＰ：９５％のトリアセチン、０．６％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（４）９０％のＰＬ：１０％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む５％のエチルアセトアミド：９５％のトリアセチン、０．６％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（５）８５％のＰＬ：１５％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む５％のＮＭＰ：９５％のトリアセチン、１．０％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（６）８５％のＰＬ：１５％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む５％のエチルアセトアミド：９５％のトリアセチン、１．０％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（７）８５％のＰＬ：１５％のＧＡ（１０％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む５％のエチルアセトアミド：９５％のトリアセチン、１．０％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（８）８５％のＰＬ：１５％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む３０％のＮＭＰ：７０％のトリアセチン、０．６％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（９）８５％のＰＬ：１５％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む３０％のエチルアセトアミド：７０％のトリアセチン、０．６％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（１０）９０％のＰＬ：１０％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む３０％のＮＭＰ：７０％のトリアセチン、０．６％ｗ／ｗのイベルメクチン；
（１１）９０％のＰＬ：１０％のＧＡ（５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ）を含む３０％のジメチルアセトアミド：７０％のトリアセチン、０．６％ｗ／ｗのイベルメクチン。

ジメチルアセトアミドを用いた他の有利な実施形態には、以下のものがある：

より一層有利なことに、上記実施形態に基づく２５０ｍＬ溶液を調製することができる：

データのグラフ表示については、図９を参照のこと。

上記実施例中の本発明の長期作用型注射用（ＬＡＩ）製剤は、全てＰＬＧＡと溶媒とを含んでおり、それぞれの有効成分（エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン及びエマメクチン）を長時間にわたって送達することが可能であった。本発明の製剤は、多くの活性成分を運搬することが可能であり、かつ、上記実施例中の多数の種（ウシ、ヒツジ、ブタ及びイヌ）において有用であることがわかった。また、本発明のＬＡＩ製剤が、肩部、頸部又は耳後部に投与可能であり持続時間が同程度であること（実施例１〜４を参照）、及び驚くべきことに、本発明の製剤の有効性が、従来の製剤（例えば、大環状ラクトン）に耐性を有する内部寄生虫株に対して望ましい結果を生むこと（実施例５を参照）も、実施例により示されている。

このように本発明の様々な実施形態を詳述してきたが、当然のことながら、上記段落により定義された本発明は、上述の記載にて説明した特定の詳細事項に限定されるべきではない。なぜなら、そうした詳細事項は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、多くの明白な変更が可能であるからである。

発明を実施するための最良の形態は、例証として記したものであって記載された特定の実施形態にのみ本発明を限定することを意図するものではなく、添付の図面と併用すると、最もよく理解される。
ウシの耳裏に長期作用型注射用製剤を注射した後の血漿中エプリノメクチン平均濃度を示す。 ウシの肩部前方の右頸部に長期作用型注射用製剤を注射した後の血漿中エプリノメクチン平均濃度を示す。 ウシの左肩部に長期作用型注射用製剤を注射した後の血漿中エプリノメクチン平均濃度を示す。 耳部に注射した場合と肩部に注射した場合との、血漿中エプリノメクチン濃度の比較を示す。 注射後のエマメクチンの血漿中での減少を示す。 注射後のモキシデクチンの血漿中での減少を示す。 注射後のヒツジにおけるエプリノメクチンの血漿中での減少を示す。 注射後のイヌにおけるエプリノメクチンの血漿中での減少を示す。 注射後のイヌにおけるイベルメクチンの血漿中での減少を示す。

Claims (12)

1. （ａ）モキシデクチンから実質的になる、０．１〜１０．０％（ｗ／ｖ）の生物活性剤；
   （ｂ）グリセロールホルマール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、酢酸エチル、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択される皮下揮発性溶媒又は溶媒の混合物；
   （ｃ）ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）；
   （ｄ）必要に応じて、少なくとも１つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物；及び
   （ｅ）ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；
   を含む、哺乳動物（但し、ヒトを除く）における外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用液体製剤。
2. 内部寄生虫を駆除するための製剤であって、前記内部寄生虫が、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、ディロフィラリア属、ディクチオカウルス属、エキノコックス属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
3. 外部寄生虫を駆除するための製剤であって、前記外部寄生虫が、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、ウシマダニ属、キララマダニ属、イボマダニ属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ブタジラミ属、ソレノポテス属及びそれらの混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。
4. 少なくとも４カ月〜１年、少なくとも４カ月〜６カ月及び少なくとも３カ月〜５カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有することを特徴とする請求項１記載の製剤。
5. （ｉ）ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）をグリセロールホルマール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、酢酸エチル、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択される皮下揮発性溶媒に溶解させて溶液を形成するステップ；
   （ii）０．１〜１０％（ｗ/ｖ）のモキシデクチンを前記溶液に添加して製剤を形成するステップ；
   を含む、請求項１記載の長期作用型注射用液体製剤の製造方法。
6. 長期作用型注射用液体製剤が、１６〜３０、１８〜２４及び２４〜３０からなる群から選択されるゲージの注射針を目詰まりさせる粒子を含まないことを特徴とする、請求項５記載の方法。
7. 治療上有効な量の請求項１記載の製剤を、それを必要とする哺乳動物（但し、ヒトを除く）に非経口投与することを特徴とする、哺乳動物（但し、ヒトを除く）における外部寄生虫及び／又は内部寄生虫を駆除する方法。
8. 内部寄生虫が、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、ディロフィラリア属、ディクチオカウルス属、エキノコックス属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であることを特徴とする請求項７記載の方法。
9. 外部寄生虫が、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、ウシマダニ属、キララマダニ属、イボマダニ属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ブタジラミ属、ソレノポテス属及びそれらの混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項７記載の方法。
10. 哺乳動物（但し、ヒトを除く）への注射部位が、皮下であって、耳部；頸部中の両肩部間の耳根元；及び肩部からなる群から選択されることを特徴とする請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
11. 外部寄生虫及び／又は内部寄生虫の駆除が、少なくとも４カ月〜１年、少なくとも４カ月〜６カ月及び少なくとも３カ月〜５カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有することを特徴とする請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 内部寄生虫が、オステルタギア属、捻転胃虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であって、請求項７記載の方法で投与されない場合、マクロライド系抗生物質に蠕虫が耐性を有することを特徴とする請求項７記載の方法。