JP5132560B2 - 長期作用型注射用製剤 - Google Patents

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Description

[関連出願/特許及び参照による組み込み]
本出願は、2005年8月19日付で提出された米国特許出願第11/207980号に基づく優先権を主張するものであり、前記出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
「Liquid Polymeric Compositions for Controlled Release of Bioactive Substances」という名称の米国特許第6733767号に対して参照がなされており、かかる特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
前述の出願、及びその中に引用されたか、又はその手続中に引用されたすべての文書(「出願中に引用された文書」)、出願中に引用された文書中に引用又は参照されたすべての文書、及び本明細書に引用又は参照されたすべての文書(「本明細書中に引用された文書」)、及び本明細書中に引用された文書中に引用又は参照されたすべての文書、並びに、本明細書又は参照により本明細書に組み込まれている文書にて言及されている製品に関する、製造者の使用説明書、解説書、製品仕様書、及び製品シートは、いかなるものもここに参照により本明細書に組み込まれ、本発明を実施する際に使用することができる。
本出願は、哺乳動物における外部寄生虫及び内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用(LAI)製剤に関する。具体的には、本発明は、皮下揮発性溶媒(subcutaneously volatile solvent)又はその混合物、生物学的に許容可能なポリマー、必要に応じて1及び/又はそれ以上の抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤又は賦形剤を含む生物活性剤、及び必要に応じて抗酸化剤を含むLAI製剤を提供するものである。
本発明の製剤中で使用される生物活性剤は、本発明に関連する当業者には周知である。本発明の抗生物質製剤が意図する生物活性剤の部類としては、駆虫剤、殺虫剤、ダニ駆除剤、寄生虫駆除剤、成長促進剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDS)が挙げられる。こうした部類の生物活性剤に該当する化合物の具体的な部類としては、例えば、アベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸(nodulisporic acid)及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール、並びにCOX−2阻害剤が挙げられる。
アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、広範囲にわたる内部及び外部寄生虫に対する強力な駆虫剤及び抗寄生虫剤である。この系列に属する化合物は、天然物又はその半合成誘導体のいずれかである。この2系列の化合物は構造がよく似ており、いずれも複雑な16員環大環状ラクトン環を共有している;ただし、ミルベマイシンは、ラクトン環の13位に二糖類置換基を含んでいない。天然物のアベルメクチンは、Albers-Schonberg, et al.の米国特許第4310519号明細書に開示されており、22,23−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabala, et al.の米国特許第4199569号明細書に開示されている。ヒト及び動物におけるその使用に関する考察も含めたアベルメクチンの一般的考察については、"Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, N.Y.(1989)を参照のこと。天然由来のミルベマイシンは、Aoki et al.の米国特許第3950360号明細書、及び"The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996)に引用されている各種参考文献に記載されている。これらの部類の化合物の半合成誘導体は、当該技術にて周知であり、例えば、米国特許第5077308号明細書、米国特許第4859657号明細書、米国特許第4963582号明細書、米国特許第4855317号明細書、米国特許第4871719号明細書、米国特許第4874749号明細書、米国特許第4427663号明細書、米国特許第4310519号明細書、米国特許第4199569号明細書、米国特許第5055596号明細書、米国特許第4973711号明細書、米国特許第4978677号明細書、及び米国特許第4920148号明細書に記載されている。
欧州特許出願公開第413538号明細書は、アベルメクチン化合物及びトリアセチンを含む注射用製剤に関している。欧州特許出願公開第535734号明細書は、トリアセチンなどの疎水性担体中にアベルメクチン化合物及び硬化ヒマシ油を含む注射用製剤に関している。どちらの欧州特許出願の製剤も、動物の外部及び内部寄生虫に対する有効性は、最長でも42日間しか持続しないとされている。これらの出願はいずれも、42日間を超える有効性をもたせるために製剤の組成をどのように操作するかについては、示唆も教示もしていない。
ノズリスポル酸及びその誘導体は、当該技術分野の当業者には周知のダニ駆除剤、抗寄生虫剤、殺虫剤、及び駆虫剤の一部類である。これらの化合物は、ヒト及び動物の感染症の治療又は予防に用いられる。これらの化合物は、例えば、米国特許第5399582号明細書及び国際公開第96/29073号パンフレットに記載されている。また、かかる化合物を、殺虫剤、寄生虫駆除剤、及びダニ駆除剤と組み合わせて投与することができる。そのような組み合わせには、以下のものが含まれる:例えば先に記した、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン及びセラメクチンなどの駆虫剤、並びにチアベンダゾール、フェバンテル又はモランテルなどの他の薬剤;フィプロニルなどのフェニルピラゾール類;並びにルフェヌロンなどの昆虫成長調整剤。こうした組み合わせもまた、本発明において検討されている。
総じて、本発明では、全ての部類の殺虫剤が提供される。この部類の一例としては、イミダクロプリドなどの置換ピリジルメチル誘導体がある。この部類の薬剤は、例えば、米国特許第4742060号明細書又は欧州特許第892060号明細書に記載されている。ある昆虫によるある特定の感染症を治療するために、個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。
フェニルピラゾールは、動物の寄生虫であるマダニ、ノミなどの吸血害虫を含むあらゆる害虫に対して優れた殺虫力を有する別の部類の殺虫剤である。この部類の薬剤は、無脊椎動物のガンマ酪酸受容体に作用することで昆虫を死に至らせる。そのような薬剤は、例えば、米国特許第5567429号明細書、米国特許第5122530号明細書、及び欧州特許第295117号明細書に記載されている。個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。
昆虫成長調整剤は、別の部類の殺虫剤又はダニ駆除剤であり、これらもまた本発明の製剤中で提供されている。このグループに属する化合物は当業者に周知であり、広範囲に及ぶ多様な化学的種類を示す。これらの化合物は全て、害虫の発生又は成長に干渉することで作用を及ぼす。昆虫成長調整剤は、例えば、米国特許第3748356号明細書、米国特許第3818047号明細書、米国特許第4225598号明細書、米国特許第4798837号明細書、及び米国特許第4751225号明細書、並びに欧州特許第179022号明細書又は英国特許第2140010号明細書に記載されている。ここでもまた、個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンも、当該技術の当業者に周知の化合物の部類である。実際、エストロゲン及びプロゲスチンは、中でも最も幅広く処方されている薬品であり、例えば、単独で又は組み合わせて、避妊に又は閉経後の女性のホルモン補充療法に使用されている。エストロゲン及びプロゲスチンは、天然に産生するか、合成により調製される。この部類の化合物には、エストロゲン又はプロゲスチン受容体アンタゴニストも含まれる。タモキシフェン及びクロミフェンなどの抗エストロゲンは、乳癌及び不妊症の治療に用いられる。抗プロゲスチン剤(antiprogestives)は、避妊薬及び抗癌剤として、並びに陣痛誘発又は妊娠中絶のために用いられる。
アンドロゲン及び抗アンドロゲンもコレステロールから生合成されるため、こられはエストロゲン及びプロゲスチンと構造が似ている。これらの化合物は、テストステロンを主成分とするものである。アンドロゲンは、性腺機能低下症に使用され、筋肉の発達を促進する。抗アンドロゲンは、例えば、前立腺の過形成及び癌、座瘡、並びに男性型禿頭症の管理に、並びに男性性犯罪者の性欲阻害に用いられる。エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、例えば、"Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th ed., J. G. Hardman and Limbird, eds., Chapters 58 and 59, pp. 1597-1648, McGraw-Hill, N.Y. (2001)に、又は、"Principles of Medicinal Chemistry," ed., W. O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 433-480, Lea & Febiger, Philadelphia (1989)に記載されている。
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、食用動物用の成長促進剤として、畜産でも使用されている。これらの部類の化合物が、ウシ、ヒツジ、ブタ、家禽、ウサギなどの動物において成長を促進するステロイドとして作用することは、当該技術では周知である。動物の成長を促進する送達系は、例えば、米国特許第5401507号明細書、米国特許第5288469号明細書、米国特許第4758435号明細書、米国特許第4686092号明細書、米国特許第5072716号明細書、及び米国特許第5419910号明細書に記載されている。
NSAIDSは当該技術で周知である。このグループに属する部類の化合物には、サリチル酸誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸(フェナム酸)、エノール酸、及びアルカノンが含まれる。NSAIDSは、不可逆的又は可逆的にシクロオキシゲナーゼを阻害して、プロスタグランジンの生合成に干渉することにより、その活性を発揮する。COX−2受容体を阻害することで作用を及ぼすCOX−2阻害剤も含まれる。このグループの化合物は、鎮痛作用、解熱作用、及び非ステロイド系抗炎症作用を有している。これらの部類に属する化合物については、例えば、Chapter 27 of Goodman and Gilman on pages 687-731又はChapter 22 of Foye on pages 503-530に、及び米国特許第3896145号明細書、米国特許第3337570号明細書、米国特許第3904682号明細書、米国特許第4009197号明細書、米国特許第4223299号明細書及び米国特許第2562830号明細書に記載されており、また、具体的薬剤がThe Merck Indexに列挙されている。
個々の生物活性剤が当該技術で周知である一方で、当該技術では、これらの生物活性剤を含む、実現可能で使用が容易な長期作用型注射用製剤を提供するのが困難であった。特に問題となっていたのが、生物活性剤の長期間放出を誘導するのに有用な注射用製剤に、生物学的に許容可能なポリマー(例えば、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA))を用いることであった。
欧州特許出願公開第0537559号明細書は、熱可塑性ポリマー、速度修飾剤(rate modifying agent)、水溶性生物活性物質及び水混和性有機溶媒を有するポリマー組成物に関している。水性環境(例えば、体液)に暴露されると、かかる液体組成物は、水溶性又は水分散性生物活性物質の制御放出を約4週間にわたって行うための、生分解性で多孔質の固体ポリマーマトリックスを形成することができる。熱可塑性ポリマーは、列挙されている多くのものの中でも、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン又はそれらのコポリマーであってもよく、高濃度(45〜50%)で使用される。速度修飾剤としては、列挙されている他の多くのものの中でも、グリセロールトリアセテート(トリアセチン)であってもよいが、エチルヘプタノエートのみを例示する。速度修飾剤の量は、多くても15%である。
実際、特許文献については、以下のものに対して参照がなされている:
米国特許第4150108号明細書 Graham
米国特許第4329332号明細書 Couvreur et al.
米国特許第4331652号明細書 Ludwig et al.
米国特許第4333919号明細書 Kleber et al.
米国特許第4389330号明細書 Tice et al.
米国特許第4489055号明細書 Couvreur et al.
米国特許第4526938号明細書 Churchill et al.
米国特許第4530840号明細書 Tice et al.
米国特許第4542025号明細書 Tice et al.
米国特許第4563489号明細書 Urist
米国特許第4675189号明細書 Kent et al.
米国特許第4677191号明細書 Tanaka et al.
米国特許第4683288号明細書 Tanaka et al.
米国特許第4758435号明細書 Schaaf
米国特許第4857335号明細書 Bohm
米国特許第4931287号明細書 Bae et al.
米国特許第5178872号明細書 Ohtsubo et al.
米国特許第5252701号明細書 Jarrett et al.
米国特許第5275820号明細書 Chang
米国特許第5478564号明細書 Wantier et al.
米国特許第5540912号明細書 Roorda et al.
米国特許第5447725号明細書 Damani et al.
米国特許第5599852号明細書 Scopelianos et al.
米国特許第5607686号明細書 Totakura et al.
米国特許第5609886号明細書 Wantier et al.
米国特許第5631015号明細書 Bezwada et al.
米国特許第5654010号明細書 Herbert et al.
米国特許第5700485号明細書 Johnson et al.
米国特許第5702717号明細書 Berde et al.
米国特許第5711968号明細書 Tracy et al.
米国特許第5733566号明細書 Lewis
米国特許第4938763号明細書 Dunn et al.
米国特許第5077049号明細書 Dunn et al.
米国特許第5278201号明細書 Dunn et al.
米国特許第5278202号明細書 Dunn et al.
米国特許第5288496号明細書 Lewis
米国特許第5324519号明細書 Dunn et al.
米国特許第5324520号明細書 Dunn et al.
米国特許第5340849号明細書 Dunn et al.
米国特許第5368859号明細書 Dunn et al.
米国特許第5401507号明細書 Lewis
米国特許第5419910号明細書 Lewis
米国特許第5427796号明細書 Lewis
米国特許第5487897号明細書 Polson et al.
米国特許第5599552号明細書 Dunn et al.
米国特許第5632727号明細書 Tipton et al.
米国特許第5643595号明細書 Lewis
米国特許第5660849号明細書 Polson et al.
米国特許第5686092号明細書 Lewis et al.
米国特許第5702716号明細書 Dunn et al.
米国特許第5707647号明細書 Dunn et al.
米国特許第5717030号明細書 Dunn et al.
米国特許第5725491号明細書 Tipton et al.
米国特許第5733950号明細書 Dunn et al.
米国特許第5736152号明細書 Dunn et al.
米国特許第5744153号明細書 Yewey et al.
米国特許第5759563号明細書 Yewey et al.
米国特許第5780044号明細書 Yewey et al.
傾向として、これらの文献では、固体、ゲル又は凝固塊を形成する組成物が提供されている。例えば、これらの文献では、かなりの量のポリマーについて検討されており、そのため、欧州特許出願公開第0537559号明細書と同様に、注射用製剤としては全くもって不適切なものとなっている。
Shah et al (J. Controlled Release, 1993, 27:139-147)は、トリアセチンなどのビヒクルに溶解させた各種濃度のポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA)を含む生物活性化合物の持続性放出用製剤に関するものである;Lambert and Peck (J. Controlled Release, 1995, 33:189-195)は、水性液体(aqueous fluid)に暴露された、N−メチルピロリドンに20%のPLGAが含まれている溶液からのタンパク質の放出についての研究である;及びShivley et al (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243)は、各種溶媒におけるポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーの可溶性パラメータ、及び2つの注射用インプラント(57%のPLGA及び38%のN−メチルピロリドン、又は35%のPLGA及び60%のN−メチルピロリドンに、5%のナルトレキソンを加えたもの)からのナルトレキソンのインビボでの放出についての研究である。
米国特許第6733767号明細書には、疎水性生物活性物質の長期間にわたるインビボでの制御放出についての言及があり、かかる文献には、PLGAなどのポリマー及び親水性溶媒と親油性溶媒との混合物が記載されている。しかし、こうした製剤も、長期保管時の安定性、及びかかる製剤を注射する際に用いる針の目詰まりなどの問題点を抱えている。
当該技術における付加的な問題点に、外部寄生虫株及び内部寄生虫株の中には、従来の製剤にて投与される抗寄生虫剤に耐性をもつようになったものがあり、そのため、従来の製剤が、外部寄生虫及び内部寄生虫の駆除に不適切なものとなっていることがある。
当該技術においては、いまだに注射に好適で長期保管時の安定性がある長期作用型製剤が求められている。また、理想的な注射用製剤は、針径が小さい場合でも使用可能なだけではなく、ウシ、ヒツジ及びブタなどの家畜動物の繁殖期間中、1シーズンを通じて効果があるような、長期作用型効果があるもの、又は、イヌ及びネコなどの家畜哺乳類に適用する場合には注射回数が最小限となるものである。大環状ラクトンを含む抗寄生虫剤に耐性をもつようになった外部寄生虫及び内部寄生虫の処置ができるような製剤の開発が可能になると、それもまた有用であろう。
本出願におけるいかなる文献の引用又は特定も、そうした文献が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
米国特許第4310519号明細書 米国特許第4199569号明細書 米国特許第3950360号明細書 米国特許第5077308号明細書 米国特許第4859657号明細書 米国特許第4963582号明細書 米国特許第4855317号明細書 米国特許第4871719号明細書 米国特許第4874749号明細書 米国特許第4427663号明細書 米国特許第5055596号明細書 米国特許第4973711号明細書 米国特許第4978677号明細書 米国特許第4920148号明細書 欧州特許出願公開第413538号明細書 欧州特許出願公開第535734号明細書 米国特許第5399582号明細書 国際公開第96/29073号パンフレット 米国特許第4742060号明細書 欧州特許第892060号明細書 米国特許第5567429号明細書 米国特許第5122530号明細書 欧州特許第295117号明細書 米国特許第3748356号明細書 米国特許第3818047号明細書 米国特許第4225598号明細書 米国特許第4798837号明細書 米国特許第4751225号明細書 欧州特許第179022号明細書 英国特許第2140010号明細書 米国特許第5401507号明細書 米国特許第5288469号明細書 米国特許第4758435号明細書 米国特許第4686092号明細書 米国特許第5072716号明細書 米国特許第5419910号明細書 米国特許第3896145号明細書 米国特許第3337570号明細書 米国特許第3904682号明細書 米国特許第4009197号明細書 米国特許第4223299号明細書 米国特許第2562830号明細書 欧州特許出願公開第0537559号明細書 米国特許第4150108号明細書 米国特許第4329332号明細書 米国特許第4331652号明細書 米国特許第4333919号明細書 米国特許第4389330号明細書 米国特許第4489055号明細書 米国特許第4526938号明細書 米国特許第4530840号明細書 米国特許第4542025号明細書 米国特許第4563489号明細書 米国特許第4675189号明細書 米国特許第4677191号明細書 米国特許第4683288号明細書 米国特許第4857335号明細書 米国特許第4931287号明細書 米国特許第5178872号明細書 米国特許第5252701号明細書 米国特許第5275820号明細書 米国特許第5478564号明細書 米国特許第5540912号明細書 米国特許第5447725号明細書 米国特許第5599852号明細書 米国特許第5607686号明細書 米国特許第5609886号明細書 米国特許第5631015号明細書 米国特許第5654010号明細書 米国特許第5700485号明細書 米国特許第5702717号明細書 米国特許第5711968号明細書 米国特許第5733566号明細書 米国特許第4938763号明細書 米国特許第5077049号明細書 米国特許第5278201号明細書 米国特許第5278202号明細書 米国特許第5288496号明細書 米国特許第5324519号明細書 米国特許第5324520号明細書 米国特許第5340849号明細書 米国特許第5368859号明細書 米国特許第5427796号明細書 米国特許第5487897号明細書 米国特許第5599552号明細書 米国特許第5632727号明細書 米国特許第5643595号明細書 米国特許第5660849号明細書 米国特許第5686092号明細書 米国特許第5702716号明細書 米国特許第5707647号明細書 米国特許第5717030号明細書 米国特許第5725491号明細書 米国特許第5733950号明細書 米国特許第5736152号明細書 米国特許第5744153号明細書 米国特許第5759563号明細書 米国特許第5780044号明細書 米国特許第6733767号明細書 "Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, N.Y. (1989) "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J.(1996) "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th ed., J. G. Hardman and Limbird, eds., Chapters 58 and 59, pp. 1597-1648, McGraw-Hill, N.Y.(2001) "Principles of Medicinal Chemistry," ed., W. O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 433-480, Lea & Febiger, Philadelphia(1989) "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th ed., J. G. Hardman and Limbird, eds., Chapter 27, pp. 687-731, McGraw-Hill, N.Y.(2001) "Principles of Medicinal Chemistry," ed., W. O. Foye, ed., Ch. 22, pp. 503-530, Lea & Febiger, Philadelphia(1989) Shah et al., J. Controlled Release, 1993, 27:139-147 Lambert and Peck, J. Controlled Release, 1995, 33:189-195 Shivley et al., J. Controlled Release, 1995, 33:237-243
本発明の課題は、外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用液体製剤を提供することにある。この課題は、以下を含む製剤により達成される:
(a)治療上有効な量の生物活性剤;
(b)皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒混合物;
(c)生物学的に許容可能なポリマー;
(d)必要に応じて、少なくとも1つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物;及び
(e)必要に応じて、抗酸化剤。
驚くべきことに、本発明の長期作用型注射用液体製剤は、液状で長期安定性を有しているため、より小さな針径に適応可能であること、及び哺乳動物における害虫の抑制において長期作用型効果をもたせるために都合のよい剤型を提供することにより、従来の注射用製剤に関連する諸問題を解決する。本発明の独特の製剤は、標準的な剤型で投与される抗寄生虫剤への耐性を有するようになった外部寄生虫及び内部寄生虫を駆除する効果もある。
いかなる特定の理論にも拘泥するつもりはないが、本発明の有益な効果は、皮下揮発性溶媒が、生物学的に許容可能なポリマー及びそれを溶液中に維持する生物活性剤を、注射前に十分に溶解させることが可能であることから、生じるものと考えられている。しかし、製剤の注射時には、皮下揮発性溶媒は消散して、生物学的に許容可能なポリマーのマトリックス内での分布状態を向上させることができ、このことによって、これまで実現可能であった期間よりも長期間にわたる生物活性剤のより良好な放出が可能になるのである。
本出願の目的上、「1シーズンに及ぶ(season long)」という語句を、少なくとも約4カ月〜約1年という期間と定義する。本出願で使用する「月(month)」という語句は約30日に相当し、「1年(one year)」は約365日に相当する。
本件の開示内容、特に特許請求の範囲及び/又は段落において、「comprises(含む)」、「comprised」、「comprising」などの語句が、米国特許法においてそれに帰属する意味をもつことが可能であること;例えば、それらの語句が、「includes(含有する)」、「included」、「including」などの意味をもつことが可能であることには、留意すべきである。また、「consisting essentially of(基本的に〜からなる)」及び「consists essentially of」などの語句が、米国特許法においてそれらに帰属する意味をもつこと、例えば、それらの語句が、明示的に列挙されていない要素をも考慮するものであるが、先行技術中に見受けられる要素又は本発明の基本的若しくは新規特徴に影響する要素は除外するものであることにも、留意すべきである。
これらの具体的表現及び他の具体的表現は、後述の発明を実施するための最良の形態にて開示されているか、発明を実施するための最良の形態から明らかであり、その中に包含されている。
本発明のある実施形態は、
(a)治療上有効な量の少なくとも1つの生物活性剤;
(b)皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒混合物;
(c)生物学的に許容可能なポリマー;
(d)必要に応じて、少なくとも1つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物;及び
(e)必要に応じて、抗酸化剤;
を含む、外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用液体製剤である。
かかる長期作用型注射用液体製剤の別の実施形態は、
(a)生物活性剤が、アベルメクチン、ミルベマイシン、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(b)皮下揮発性溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、アミド及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(c)生物学的に許容可能なポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルソエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルソカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンシュウ酸、ポリアルキレンコハク酸、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、並びにそれらのコポリマー、ターポリマー、及び混合物からなる群から選択されること;
(d)必要に応じて、少なくとも1つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物;及び
(e)必要に応じて、抗酸化剤;
を含む製剤である。
かかる長期作用型注射用液体製剤のさらに別の実施形態は、
(a)生物活性剤が、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシムモキシデクチン並びにそれらの混合物からなる群から選択されること;
(b)皮下揮発性溶媒が、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、プロピレングリコール、PEG200、PEG300、PEG400、ジエチレングリコールエチルエーテル、イソプロピリデングリセロール、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、アセトン、N−メチル−ピロリドン、N−ピロリドン、メチルエチルケトン(MEK)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1−ドデシルアザシクロヘプタン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチル−m−トルアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、トリアセチン、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(c)生物学的に許容可能なポリマーが、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそれらのコポリマーからなる群から選択されること;
を含む製剤である。
かかる長期作用型注射用液体製剤のさらにまた別の実施形態は、
(a)生物活性剤が、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(b)皮下揮発性溶媒が、グリセロールホルマール、N−メチルピロリドン(NMP)、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル、酢酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(c)生物学的に許容可能なポリマーが、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA)であること;
を含む製剤である。
本発明の別の実施形態においては、本発明の製剤は内部寄生虫を駆除するためのものであって、前記内部寄生虫は、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、ディロフィラリア属、ディクチオカウルス属、エキノコックス属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合物からなる群から選択される蠕虫である。
外部寄生虫を駆除するための製剤のさらなる実施形態においては、前記外部寄生虫は、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、ウシマダニ属、キララマダニ属、イボマダニ属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ブタジラミ属、ソレノポテス属のものを含む昆虫又はクモ形類動物及びそれらの混合物である。
本発明の別の実施形態においては、本発明の製剤は、少なくとも約4カ月〜約1年、少なくとも約4カ月〜約6カ月及び少なくとも約4カ月〜約5カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有する。
本発明の別の実施形態は、
(i)生物学的に許容可能なポリマーを皮下揮発性溶媒に溶解させて溶液を形成するステップ;
(ii)治療上有効な量の生物活性剤を前記溶液に添加して製剤を形成するステップ;
を含む、本発明の長期作用型注射用液体製剤の製造方法に向けられたものである。
本発明の長期作用型注射用液体製剤の製造方法に関する本発明のさらなる実施形態においては、長期作用型注射用液体製剤は、約18〜約30、約18〜約24及び約24〜約30からなる群から選択されるゲージの注射針を目詰まりさせる粒子を含まない。
本発明の別の実施形態は、治療上有効な量の本発明の製剤を、それを必要とする哺乳動物に非経口投与することを特徴とする、哺乳動物における外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除する方法に向けられたものである。
外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除する方法の、さらなる実施形態においては、内部寄生虫は、Anaplocepheda属、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、Dipyllidinum属、ディロフィラリア属、エキノコックス属、蟯虫属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合物からなる群から選択される蠕虫であり、外部寄生虫には、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ソレノポテス属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、キンバエ属、ヒフバエ属、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、キララマダニ属、ウシマダニ属、イボマダニ属のもの及びそれらの混合物が含まれる。
哺乳動物における外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除する本発明の別の実施形態は、耳部;頸部付近の両肩間;及び肩部からなる群から選択される哺乳動物への注射部位に向けられたものである。
哺乳動物における外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除する本発明の別の実施形態は、少なくとも約4カ月〜約1年、少なくとも約4カ月〜約6カ月及び少なくとも約4カ月〜約5カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有することに向けられたものである。
哺乳動物における外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除する本発明の別の実施形態は、クーペリア属、オステルタギア属、捻転胃虫属及びそれらの混合物からなる群から選択されるアンテルミンス(anthelminth)であって、本発明の方法で投与されない場合、マクロライド系抗生物質に耐性を有するアンテルミンスに向けられたものである。
本発明の具体的な要素に向けられた本発明のさらなる実施形態について、以下に記す。
本発明の製剤にて使用される生物活性剤は、本発明に関連する当業者に周知であってもよい。適切な生物活性剤としては、投与部位の感染症を予防するのに有用な物質、例えば、抗ウイルス性、抗菌性、抗寄生虫性、抗真菌性の物質及びそれらの組み合わせがある。そうした薬剤は、さらに、興奮剤、鎮静剤、催眠薬、鎮痛剤、抗けいれん剤などとして作用可能な物質であってもよい。送達系は、多数の生物活性剤を、単独で又は組み合わせて、含むことができる。こうした生物活性剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない:ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルドロチゾン(fludrotisone)、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどの抗炎症剤;ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、ポリマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、アザライドを含むマクロライド、エリスロマイシン、ストレプトマイシンなどの抗菌剤;キナクリン、クロロキン、キニーネなどの抗寄生虫剤;ナイスタチン、ゲンタマイシン、ミコナゾール、トルナフテート、ウンデシル酸及びその塩などの抗真菌剤;ビダラビン、アシクロビル、リバリビン、塩酸アマンダジン、イドクスウリジン、ジデオキシウリジン、インターフェロンなどの抗ウイルス剤;メトトレキサート、5−フルオロウラシル、ブレオマイシン、腫瘍壊死因子、毒素に結合した腫瘍特異性抗体などの抗新生物薬;サリチル酸、サリチル酸エステル及び塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラクなどの鎮痛剤;コカイン、ベンゾカイン、ノボカイン、リドカインなどの局所麻酔剤;肝炎、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、ヘモフィルス、ジフテリア、破傷風、狂犬病などのヒト若しくは動物の病原体のワクチン又は抗原、エピトープ、免疫原、並びに家畜ワクチン;精神安定剤、鎮静剤、抗うつ剤、催眠薬、B−アドレナリン遮断薬、ドーパミンなどの中枢神経系薬;コロニー刺激因子、上皮増殖因子、エリスロポエチン、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、ヒト成長ホルモン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子などの増殖因子;プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、インシュリン、エンドルフィン、ソマトトロピンなどのホルモン;ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、シメチジン、テルフェナジンなどの抗ヒスタミン剤;塩酸ベラパミル、ジギタリス、エナラプリル、ベナゼプリル、ストレプトキナーゼ、ニトログリセリンパパレフィン(nitroglycerine paparefine)、リン酸ジソピラミド、硝酸イソソルビドなどの心血管作動薬;塩酸ジメチジン、ヨウ化イソプロパミド、臭化プロパンテリンなどの抗潰瘍薬;硫酸メタプロターナル(metaproternal sulfate)、アミノフィリン、アルブテロールなどの気管支拡張剤;及びテオフィリン、ナイアシン、ニコチン酸エステル、硝酸アミル、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニフェジピンなどの血管拡張剤。
本発明の別の実施形態においては、本発明の製剤で検討される生物活性剤の部類には、殺虫剤、ダニ駆除剤、寄生虫駆除剤、成長促進剤、及び非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)が含まれる。これらの部類に該当する化合物の具体的な部類としては、例えば、アベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール、及びCOX−2阻害剤がある。
アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、広範囲にわたる内部及び外部寄生虫に対する強力な駆虫剤及び抗寄生虫剤である。この系列に属する化合物は、天然物又はその半合成誘導体のいずれかである。この2系列の化合物は構造がよく似ており、いずれも一般に以下の構造により参照される複雑な16員環大環状ラクトン環を共有している:
しかし、ミルベマイシンは、ラクトン環の13位に糖類置換基を含んでいない。天然物のアベルメクチンは、Albers-Schonberg, et al.の米国特許第4310519号明細書に開示されており、22,23−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabala, et al.の米国特許第4199569号明細書に開示されている。ヒト及び動物におけるその使用に関する考察も含めたアベルメクチンの一般的考察については、"Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, N.Y.(1989)を参照のこと。また、アベルメクチン又はイベルメクチンなどの生物活性剤は、他の生物活性剤と組み合わせて用いることができる;アベルメクチン、イベルメクチン、及び生物活性剤の組み合わせについては、以下を特に参照している:Kitanoの米国特許第4468390号明細書、Beuvry et al.の米国特許第5824653号明細書、von Bittera et al.の米国特許第4283400号明細書、1980年6月2日に公開された欧州特許公開第0007812号明細書、1975年4月9日に公開された英国特許第1390336号明細書、欧州特許公開第0002916号明細書、Ancareのニュージーランド国特許第237086号明細書、1975年11月19日に公開されたBayerのニュージーランド国特許第176193号明細書。
天然由来のミルベマイシンは、Aoki et al.の米国特許第3950360号明細書、及び"The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996)に引用されている各種参考文献に記載されている。これらの部類の化合物の半合成誘導体は、当該技術にて周知であり、例えば、米国特許第5077308号明細書、米国特許第4859657号明細書、米国特許第4963582号明細書、米国特許第4855317号明細書、米国特許第4871719号明細書、米国特許第4874749号明細書、米国特許第4427663号明細書、米国特許第4310519号明細書、米国特許第4199569号明細書、米国特許第5055596号明細書、米国特許第4973711号明細書、米国特許第4978677号明細書、及び米国特許第4920148号明細書に記載されている。
アベルメクチン及びミルベマイシン型の化合物は、線虫及び回虫を含む幅広い範囲の内部寄生虫に対して活性を示すため、並びに、シラミ、クロバエ、ダニ、移行期の双翅目幼虫及びマダニを含む外部寄生虫にも有効であるため、特に興味深い。
当該技術では多くのアベルメクチン化合物が知られているが、その部類の化合物の代表的な構造は以下の通りである:


[式中、破線は22,23位での一重又は二重結合を示し;
は、水素又はヒドロキシであって、Rは、破線が一重結合を示す場合のみ、存在し;
は、炭素原子が1〜6個のアルキル又は炭素原子が3〜6個のアルケニル又は炭素原子が3〜8個のシクロアルキルであり;
は、ヒドロキシ、メトキシ又は=NOR(式中、Rは、水素又は低級アルキルである。)であり;及び
は、水素、ヒドロキシ又は
(式中、Rは、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、又は低級アルカノイルアミノである。)である。]
好ましい化合物は、アベルメクチンBla/Blb(アバメクチン)、22,23−ジヒドロアベルメクチンBla/Blb(イベルメクチン)及びアベルメクチンBla/Blbの4’’−アセチルアミノ−5−ケトキシミノ誘導体である。アバメクチンとイベルメクチンは共に広域抗寄生虫剤として認可を受けている。
アバメクチン及びイベルメクチンの構造は、以下の通りである:

[式中、アバメクチンについては、破線は二重結合を表し、Rは存在せず、イベルメクチンについては、二重結合は一重結合を表し、Rは水素である;及び
は、イソプロピル又はsec−ブチルである。]
アベルメクチンBla/Blbの4’’−アセチルアミノ−5−ケトキシミノ誘導体は、以下の構造式をもつ:
[式中、Rは、イソプロピル又はsec−ブチルである。]
一般に、アベルメクチン製品は、Rがsec−ブチルである化合物を少なくとも80%含み、Rがイソプロピルである化合物を最大20%含む混合物として調製される。
他の好ましいアベルメクチンとしては、エマメクチン、エプリノメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びドラメクチンがある。ドラメクチンは、米国特許第5089490号明細書及び欧州特許第214738号明細書にて開示されている。この化合物は、以下の構造を有する:
本件の製剤においては、イベルメクチン及びエプリノメクチンが特に好ましい。
ミルベマイシンの代表的構造は、ミルベマイシンαのものである:

特に好ましいミルベマイシンはモキシデクチンであり、その構造は、以下の通りである:

この化合物は、米国特許第5089490号明細書にて開示されている。
ラクトン環の5位にオキシム置換が存在する単糖類アベルメクチン誘導体も、特に好ましい。そうした化合物については、例えば、欧州特許第667054号明細書に記載されている。セラメクチンは、この部類の誘導体の特に好ましい化合物である。
本発明の好ましい実施形態においては、アベルメクチン、ミルベマイシン及びそれらの誘導体は、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチン(アベルメクチン及びその誘導体)、ミルベメクチン、ミルベマイシンD及びモキシデクチン(ミルベマイシン及びその誘導体)並びにそれらの混合物を含む群から選択されるが、それらに限定されるものではない。
本発明の特に有利な実施形態においては、アベルメクチン、ミルベマイシン及びそれらの誘導体は、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン及びそれらの混合物からなる群から選択される。
ノズリスポル酸及びその誘導体は、当該技術の当業者に周知のダニ駆除剤、抗寄生虫剤、殺虫剤及び駆虫剤の一部類である。これらの化合物は、ヒト及び動物における感染症の治療又は予防に用いられる。これらの化合物は、例えば、米国特許第5399582号明細書及び国際公開第96/29073号パンフレットに記載されている。また、かかる化合物を、他の殺虫剤、寄生虫駆除剤、及びダニ駆除剤と組み合わせて投与することができる。そうした組み合わせには、イベルメクチン、アベルメクチン、エプリノメクチン及びエマメクチンを含む、先に論じたような駆虫剤、並びに、チアベンダゾール、フェバンテル、プラジカンテル、ピランテル又はモランテルなどの他の薬剤;クロルスロンなどのスルホンアミド;フィプロニルなどのフェニルピラゾール;並びにルフェヌロンなどの昆虫成長調整剤も含まれる。そうした組み合わせも、本発明にて検討されている。
一般に、本発明においては、上記殺虫剤の全ての部類を用いてもよい。この部類の一例としては、イミダクロプリドなどの置換ピリジルメチル誘導体が挙げられる。この部類の薬剤については、例えば、米国特許第4742060号明細書又は欧州特許第892060号明細書に記載されている。
フェニルピラゾール及びN−アリールピラゾールなどのピラゾール類は、動物の寄生虫である、マダニ、ノミなどの吸血害虫を含むあらゆる害虫に対して優れた殺虫力を有する別の部類の殺虫剤である。この部類の薬剤は、無脊椎動物のガンマ酪酸受容体に作用することで昆虫を死に至らせる。そのような薬剤は、例えば、米国特許第5567429号明細書、米国特許第5122530号明細書、欧州特許第295117号明細書、及び欧州特許公開第846686号明細書(又は、1997年11月17日に提出された米国特許第309229号の対応出願とも考えられている1996年11月30日に提出されたBanksの英国特許第9625045号明細書)に記載されている。本発明のある実施形態においては、N−アリールピラゾールには以下の一般式の化合物が含まれるが、これに限定されるものではない:

[式中:
は、ハロゲン原子、CN又はメチルであり;
は、S(O)又は4,5−ジシアノイミダゾール−2−イル又はハロアルキルであり;
は、アルキル又はハロアルキルであり;
は、水素又はハロゲン原子、又はNR、S(O)、C(O)R又はC(O)OR、アルキル、ハロアルキル、又はOR基又はN=C(R)(R10)基を表し;
及びRは、独立して水素原子又はアルキル、ハロアルキル、C(O)アルキル、S(O)CF又はアルコキシカルボニル基を表し、又はR及びRは、必要に応じて1又は2個の二価のヘテロ原子により中断されている二価のアルキレン基を共に形成することが可能であり;
は、アルキル又はハロアルキル基を表し;
は、アルキル若しくはハロアルキル基又は水素原子を表し;
は、アルキル基又は水素原子を表し;
10は、必要に応じて置換されているアリール又は必要に応じて置換されているヘテロアリール基を表し;
11及びR12は、お互いから独立して、水素、ハロゲンCN又はNOを表し;
13は、ハロゲン原子又はハロアルキル、ハロアルコキシ、S(O)CF若しくはSF基を表し;
m、n、q及びrは、お互いから独立して、0、1、又は2の整数を表し;
Xは、三価の窒素原子又はC−R12基を表し、炭素原子の他の3つの原子価は、芳香環の一部を形成する;
ただし、Rがメチルの場合は、Rはハロアルキルであり、RはNHであり、R11はClであり、R13はCFであり、XはNであり、さもなければ、Rは4,5−ジシアノイミダゾール−2−イルであり、RはClであり、R11はClであり、R13はCFであり、XはC−Clであることを条件とする。]
本発明のある実施形態においては、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシへの言及は、1〜8個の炭素原子を備えた部分について記載するものである。本発明の別の実施形態においては、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシへの言及は、1〜4個の炭素原子を備えた部分について記載するものである。
フィプロニルは、ノミ及びマダニ用薬剤として、当該技術で周知である。個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。他の好ましいフェニルピラゾールとしては、以下の化合物が挙げられる:
フィプロニルに加えて、特に好ましいフェニルピラゾールとしては、フィプロニルチオ及びフィプロニルスルホンがある。






昆虫成長調整剤(IGR)は、別の部類の殺虫剤又はダニ駆除剤であり、これらもまた本発明の製剤中で提供されている。このグループに属する化合物は当業者に周知であり、広範囲に及ぶ多様な化学的種類を示す。これらの化合物は全て、害虫の発生又は成長に干渉することで作用を及ぼす。昆虫成長調整剤は、例えば、米国特許第3748356号明細書、米国特許第3818047号明細書、米国特許第4225598号明細書、米国特許第4798837号明細書、及び米国特許第4751225号明細書、並びに欧州特許第179022号明細書又は英国特許第2140010号明細書に記載されている。特に有利な昆虫成長調整剤としては、ジフルベンズロン、ルフェヌロン、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン及びシロマジンがある。ここでもまた、個々の化合物のどれを本発明の製剤に使用できるかを決定するのは、十分に当業者の技能レベルの範囲内であろう。
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、当該技術の当業者に周知の化合物の部類を指す。実際、エストロゲン及びプロゲスチンは、中でも最も幅広く処方されている薬品であり、例えば、単独で又は組み合わせて、避妊に又は閉経後の女性のホルモン補充療法に使用されている。エストロゲン及びプロゲスチンは、天然に産生するか、合成により調製される。この部類の化合物には、エストロゲン又はプロゲスチン受容体アンタゴニストも含まれる。タモキシフェン及びクロミフェンなどの抗エストロゲンは、乳癌及び不妊症の治療に用いられる。抗プロゲスチン剤は、避妊薬及び抗癌剤として、並びに陣痛誘発又は妊娠中絶のために用いられる。
アンドロゲン及び抗アンドロゲンもコレステロールから生合成されるため、これらはエストロゲン及びプロゲスチンと構造が似ている。これらの化合物は、テストステロンを主成分とするものである。アンドロゲンは、性腺機能低下症に使用され、筋肉の発達を促進する。抗アンドロゲンは、例えば、前立腺の過形成及び癌、座瘡、並びに男性型禿頭症の管理に、並びに男性性犯罪者の性欲阻害に用いられる。エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、例えば、"Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th ed., J. G. Hardman and L. E. Limbird, eds., Chapters 58 and 59, pp. 1597-1648, McGraw Hill, New York (2001) に、又は、"Principles of Medicinal Chemistry," 3rd ed., W. O. Foye, ed., Chapter 21, pp. 433-480, Lea & Febiger, Philadelphia (1989)に記載されている。
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、食用動物用の成長促進剤として、畜産でも使用されている。これらの部類の化合物が、ウシ、ヒツジ、ブタ、家禽、ウサギなどの動物において成長を促進するステロイドとして作用することは、当該技術では周知である。動物の成長を促進する送達系は、例えば、米国特許第5401507号明細書、米国特許第5288469号明細書、米国特許第4758435号明細書、米国特許第4686092号明細書、米国特許第5072716号明細書、及び米国特許第5419910号明細書に記載されている。
NSAIDSは当該技術で周知である。このグループに属する部類の化合物には、サリチル酸誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸(フェナム酸)、エノール酸、及びアルカノンが含まれる。NSAIDSは、不可逆的又は可逆的にシクロオキシゲナーゼを阻害して、プロスタグランジンの生合成に干渉することにより、その活性を発揮する。COX−2受容体を阻害することで作用を及ぼすCOX−2阻害剤も含まれる。このグループの化合物は、鎮痛作用、解熱作用、及び非ステロイド系抗炎症作用を有している。これらの部類に属する化合物については、例えば、Chapter 27 of Goodman and Gilman on pages 687 to 731又はCh. 23 of Foye on pages 503 to 530に、及び米国特許第3896145号明細書、米国特許第3337570号明細書、米国特許第3904682号明細書、米国特許第4009197号明細書、米国特許第4223299号明細書及び米国特許第2562830号明細書に記載されており、また、The Merck Indexに具体的薬剤が列挙されている。COX−2阻害剤の例としては、フィロコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、セレコキシブ、カルプロフェン、メロキシカム及びニメスリドなどがある。
マクロライドは、1以上のデオキシ糖が結合した多員ラクトン環を含む抗生物質の一部類である。マクロライドは一般に静菌性であるが、非常に影響を受けやすい生物に対しては高濃度で殺菌性となることが判明している。マクロライドが最も効果的なのは、グラム陽性球菌及び桿菌に対してであるが、いくつかのグラム陰性菌に対してもある程度の活性を有している。マクロライドは、50Sリボソームサブユニットに可逆的に結合して細菌のタンパク質合成を阻害することにより、その静菌性を発揮する("Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics," 9th ed., J. G. Hardman & L. E. Limbird, eds., ch. 47, pp. 1135-1140, McGraw-Hill, New York (1996))。
部類としてのマクロライドは、無色で通常は結晶である。その化合物は一般に、中性に近い溶液中で安定するが、酸性又は塩基性溶液中では限定的な安定性しか有していない。その理由としては、酸ではグリコシド結合が加水分解し、塩基ではラクトン環が鹸化することが挙げられる("Principles of Medicinal Chemistry," 2nd ed., W. F. Foye, ed., ch. 31, pp. 782-785, Lea & Febiger, Philadelphia (1981))。従って、マクロライド系抗生物質の非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与用の医薬組成物又は獣医学組成物が求められている。
マクロライドは、多くの有機溶媒に可溶であるが水にはわずかにしか溶けないため、本発明の生物活性剤は、マクロライドであってもよい。マクロライドの有機溶媒系溶液は、筋肉経路及び皮下経路での投与を目的として、ヒトの診療及び獣医学的診療に用いられている。
部類としてのマクロライドには、エリスロマイシン及びその誘導体並びにアザライドのような他の誘導体が含まれる。エリスロマイシン(MWは733.94ダルトン)はストレプトミセスエリスレウス(Streptomyces erythreous)株の成長により産生されるマクロライド系抗生物質の一般名称である。これは3つのエリスロマイシン、A、B及びCの混合物であり、その大部分は、エリスロマイシンAからなっている。その化学名は、(3R、4S、5S、6R、7R、9R、11R、12R、13S、14R)−4−[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−アルファ−L−リボ−ヘキソピラノシル)−オキシ]−14−エチル−7,12,13−トリヒドロキシ−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−ベータ−D−キシロ−ヘキサピラノシル]オキシ]オキサシクロテトラデカン−2,10−ジオン、(C3767NO13)である。
エリスロマイシンは多くのグラム陽性菌及びいくつかのグラム陰性菌、並びにマイコプラズマ、スピロヘータ、クラミジア、リケッチアを含む他の生物に対して、幅広い、基本的に静菌性の作用を有している。ヒトにおいては、多種多様な感染症の治療に有用である。獣医学的診療においては、ウシ、ブタ及びヒツジの肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎、気管支炎などの感染性疾患の治療で広く応用されている。
エリスロマイシンの他の誘導体には、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン、及びバージニアマイシンなどがある。エリスロマイシンについては、これらの誘導体の多くが、成分混合物として存在する。例えば、カルボマイシンは、カルボマイシンAとカルボマイシンBとの混合物である。ロイコマイシンは、成分A、A、A、A、B〜B、U及びVが様々な比率で含まれる混合物として存在する。成分Aはジョサマイシンとしても周知であり、ロイコマイシンVはミオカマイシンとしても周知である。ミデカマイシンの主要成分はミデカマイシンAであり、微量成分はミデカマイシンA、A及びAである。同様に、ミカマイシンは、数種の成分、ミカマイシンA及びBの混合物である。ミカマイシンAは、バージニアマイシンMとしても周知である。プリスチナマイシンは、バージニアマイシンB、B13及びBとそれぞれ同一であるプリスチナマイシンI、I及びIと、バージニアマイシンM及び26,27−ジヒドロバージニアマイシンMと同一であるプリスチナマイシンII及びIIとで構成されている。スピラマイシンは、スピロマイシンI、II及びIIIという三成分からなる。バージニアマイシンはバージニアマイシンSとバージニアマイシンMとで構成されている。これらの成分全てを、本発明で用いてもよい。これらのマクロライドの供与源は当業者に周知であり、"The Merck Index," 12th ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996)などの参考文献に記載されている。
アザライドは、エリスロマイシンAに関連する半合成マクロライド系抗生物質であり、類似した溶解度特性を有する。アザライドは、エリスロマイシンAに関連する半合成マクロライド系抗生物質であり、類似した溶解度特性を有する。この部類には、以下の一般構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩及びエステル、並びにその薬学的に許容可能な金属錯体が含まれる:

[式中、
は、水素;ヒドロキシ;C1〜4アルコキシ;ホルミル;C1〜10アルキルカルボニル、C1〜10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1〜10アラルコキシカルボニル、C1〜10アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであって、ここで、前記C1〜10アルキル基又はアリール基は、非置換であるか、1〜3個のハロ(F、Cl、Br)、ヒドロキシ、アミノ、C1〜5アクリルアミノ又はC1〜4アルキル基で置換されており;又は
非置換であるか、置換されたC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル又はC2〜10アルキニルであって、ここで、前記置換基は、独立して、以下の(a)〜(y)、(x)のうちの1〜3個である:
(a)必要に応じて1〜3個のハロ(F、Cl、Br、I)、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ又はヒドロキシで置換されたアリール又はヘテロアリール、
(b)必要に応じてヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルキルカルボニルオキシ又はC1〜4アルキルカルボニルアミノで置換されたヘテロシクリル、
(c)ハロ(F、Cl、Br又はI)、
(d)必要に応じて以下の基でアシル化されたヒドロキシ

(式中、
は、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
は、C1〜6アルキル又はアリールである。)、
(e)C1〜10アルコキシ、
(f)必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、
(g)必要に応じて以下の基又はRSOでアシル化されたアミノ又はC1〜10アルキルアミノ

(式中、R及びRは、先に定義した通りである。)、
(h)ジ(C1〜10アルキル)アミノ、
(i)アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロアリールアキルアミノ(ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されている)、
(j)メルカプト、
(k)C1〜10アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニル(ここで、前記アリール基は、必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されている)、
(l)ホルミル、
(m)C1〜10アルキルカルボニル、
(n)アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル又はヘテロアリールアルキルカルボニル(ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されている)、
(o)カルボキシ、
(p)C1〜10アルコキシカルボニル、
(q)アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル又はヘテロアリールアルコキシカルボニル(ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されている)、
(r)カルバモイル又はスルファモイル(ここで、N原子は、必要に応じて1〜2個のC1〜6アルキル基又は1個のC4〜6アルキレン鎖で置換されている)、
(s)シアノ、
(t)イソニトリロ、
(u)ニトロ、
(v)アジド、
(w)窒素又は炭素において、必要に応じてC1〜10アルキル基で置換されたイミノメチル、
(y)オキソ、又は
(x)チオノ;
(ここで、前記アルキル鎖については、その長さが炭素3個以上である場合には、必要に応じて1〜2個のオキサ、チア又はアザ(−NR−であって、Rは水素又はC1〜3アルキルである)基で中断することができる)。]
10は水素であり、又は、
及びR10は一体として、必要に応じてオキソ基で置換されたC〜Cアルキレンであり;
及びRは一体として、必要に応じてオキソ基で置換されたC〜Cアルキレンであり、
及びRは、水素、C1〜10アルキル、アリールであり、
及びRは一体として、オキソ及びチオノであり;
及びRは、独立して、水素及びアルキルカルボニルであり;
及びRは一体として、カルボニルであり;
及びRは、いずれも水素であり、又は、R及びRの一方が水素で、他方が、ヒドロキシ、又はホルミルオキシ、C1〜10アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアラルキルカルボニルオキシからなる群から選択されるアシルオキシ誘導体、又は、−NHR12(式中、R12は、水素、必要に応じて1〜3個のハロ又はC1〜3アルキル基、アルキルスルホニル、又は以下の式で置換されたアリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニルである

(式中、
Xは、結合、O又はNHであり、
Aは、結合又はC〜Cアルキレンであり、
13は、水素、C〜C10アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC〜Cシクロアルキルであり、水素以外のR13基を、1以上のハロゲン、ヒドロキシル、C〜Cアルコキシ、シアノ、イソニトリロ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ(C〜C)アルキルアミノ、メルカプト、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スルファモイル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、C〜Cアルキルカルボニル、又はC〜Cアルコキシカルボニルで置換することができる。)。)であり;
及びRは一体として、オキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラルコキシイミノ又はアミノイミノであり;
は、メチル、アラルコキシカルボニル及びアリールスルホニルであり;
は、水素、ホルミル、C1〜10アルキルカルボニル、C1〜10アルコキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルであり;
m及びnは、独立して0又は1の整数であり;金属錯体は、銅、亜鉛、コバルト、ニッケル及びカドミウムからなる群から選択される。]
これらの化合物は欧州特許第568699号明細書にて開示されており、参照により、本明細書に組み込まれる。成分の部類としてのアザライドは当該技術において周知であり、他の誘導体については、例えば、米国特許第5869629号明細書、米国特許第5629296号明細書、米国特許第5434140号明細書、米国特許第5332807号明細書、米国特許第5250518号明細書、米国特許第5215890号明細書及び米国特許第5210235号明細書に記載されている。これらの特許は全て、参照により本明細書に組み込まれる。
特に好ましいのは、アジスロマイシンである。アジスロマイシンの構造は、以下の通りである:

本明細書中で式I及び式IIと称される化合物は、以下の構造を有する:

[式中、Desはデソソミンであり、Cladはクラディノーズ(式I)及び(式II)である。]

式IIの化合物は、8a−アザライドとしても知られている。これらの化合物は、欧州特許第508699号明細書にて開示されており、かかる特許は、参照により本明細書に組み込まれる。アザライド化合物を含めたマクロライドの、対応する塩基付加塩、酸付加塩及びエステル誘導体についても、検討されている。これらの塩は、対応する有機又は無機の酸又は塩基から形成される。これらの誘導体としては、従来の塩酸塩及びリン酸塩、並びに、酢酸エステル、プロピオン酸エステル及び酪酸エステルなどが挙げられる。これらの誘導体は、様々な名称をもつ。例えば、オレアンドマイシンのリン酸塩はマトロマイシンであり、トリアセチル誘導体はトロレアンドマイシンである。ロキタマイシンはロイコマイシンV4−B−ブタノレート、3B−プロピオネートである。
本発明は、参照により明示的に組み込まれている上記の先行技術刊行物に記載されているような、全ての立体異性体を含む当該技術で周知の全てのノズリスポル酸誘導体を包含するものである。特に好ましいのは以下の式のノズリスポル酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含むスポットオン製剤である:

[式中、
は、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルケニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の(i)〜(x)から独立して選択される1〜3個の基である
(i)アルキル、
(ii)Xが、O又はS(O)であるアルキル、
(iii)シクロアルキル、
(iv)ヒドロキシ、
(v)ハロゲン、
(vi)シアノ、
(vii)カルボキシ、
(viii)Y及びYが、独立してH又はアルキルであるNY
(ix)アルカノイルアミノ、及び
(x)アロイルアミノ(ここで、前記アロイルは、Rから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている))、
(7)アリール又はアリールアルキル(ここで、前記アリールは、Rから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(8)パーフルオロアルキル、
(9)酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
、R及びRは、独立してOR、OCO、OC(O)NRであり;又は
及びRは、=O、=NOR又は=N−NRを表し;
及びRは、Hであり;又は
及びRは一体として、−O−を表し;
は、(1)CHO、又は
(2)以下の断片であり;

は、(1)H、
(2)OR、又は
(3)NRであり
は、(1)H、又は
(2)ORであり;
10は、(1)CN、
(2)C(O)OR
(3)C(O)N(OR)R
(4)C(O)NR
(5)NHC(O)OR
(6)NHC(O)NRCR
(7)CHOR
(8)CHOCO
(9)CHOC(O)NR
(10)C(O)NRNR、又は
(11)C(O)NRSOであり;

は、一重結合又は二重結合を表し;
は、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたアルカノイル、
(6)必要に応じて置換されたアルケノイル、
(7)必要に応じて置換されたアルキノイル、
(8)必要に応じて置換されたアロイル、
(9)必要に応じて置換されたアリール、
(10)必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
(11)必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
(12)必要に応じて置換されたアルキルスルホニル、
(13)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(14)必要に応じて置換されたシクロアルケニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、NR、CO、CONR及びハロゲンから独立して選択される1〜10個の基である)、
(15)パーフルオロアルキル、
(16)アルキル、パーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
(17)酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、C(O)NR、シアノ、CO及びハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
は、(1)H、
(2)必要に応じて置換されたアリール、
(3)必要に応じて置換されたアルキル、
(4)必要に応じて置換されたアルケニル、
(5)必要に応じて置換されたアルキニル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(7)必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
(8)酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された複素環であり;ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の(i)〜(xxiv)から独立して選択される1〜10個の基である
(i)ヒドロキシ、
(ii)アルキル、
(iii)オキソ、
(iv)SONR
(v)アリールアルコキシ、
(vi)ヒドロキシアルキル、
(vii)アルコキシ、
(viii)ヒドロキシアルコキシ、
(ix)アミノアルコキシ、
(x)シアノ、
(xi)メルカプト、
(xii)アルキル−S(O)
(xiii)Rから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(xiv)シクロアルケニル、
(xv)ハロゲン、
(xvi)アルカノイルオキシ、
(xvii)C(O)NR
(xviii)CO
(xix)ホルミル、
(xx)−NR
(xxi)飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、Rから独立して選択される1〜5個の基で必要に応じて置換された5〜9員複素環、
(xxii)必要に応じて置換されたアリール(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はRから独立して選択される1〜5個の基である)、
(xxiii)必要に応じて置換されたアリールアルコキシ(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はRから独立して選択される1〜5個の基である)、並びに
(xxiv)パーフルオロアルキル;
及びRは、独立してRから選択される;又は
及びRは、それらが結合するNと一体として、O、S(O)及びNから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、R、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された3〜10員環を形成し;
は、(1)ハロゲン、
(2)アルキル、
(3)パーフルオロアルキル、
(4)−S(O)
(5)シアノ、
(6)ニトロ、
(7)R10(CH)v−、
(8)RCO(CH)v−
(9)ROCO(CH)v−、
(10)必要に応じて置換されたアリール(ここで、置換基は、1〜3個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである)、
(11)SONR、又は
(12)アミノであり;
は、(1)アルキル、
(2)Xが、O又はS(O)である、X−C〜Cアルキル、
(3)アルケニル、
(4)アルキニル、
(5)パーフルオロアルキル、
(6)Y及びYが、独立してH又はアルキルである、NY
(7)ヒドロキシ、
(8)ハロゲン、及び
(9)アルカノイルアミノであり;
及びRは、独立して、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、アミノ又はCOで必要に応じて置換されたアルキル、
(3)ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
(4)アリールアルキル(ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている)、
(5)アルコキシカルボニル、
(6)アルカノイル、
(7)アルカノイルアルキル、
(9)アリールアルコキシカルボニル、
(10)アミノカルボニル、
(11)モノアルキルアミノカルボニル、
(12)ジアルキルアミノカルボニルであり;又は
及びRは、それらが結合するNと一体として、O、S(O)及びNから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、R及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された3〜7員環を形成し;
は、(1)水素、
(2)パーフルオロアルキル、
(3)アルキル、
(4)必要に応じて置換されたアリール又はアリールアルキル(ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基である)であり;
mは、0〜2であり;並びに
vは、0〜3である。]
好ましい実施形態においては、本発明は、式Iの化合物を提供する:
[式中、
は、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルケニル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の(i)〜(viii)から独立して選択される1〜3個の基である
(i)アルキル、
(ii)Xが、O又はS(O)である、X−C〜Cアルキル、
(iii)シクロアルキル、
(iv)ヒドロキシ、
(v)ハロゲン、
(vi)シアノ、
(vii)カルボキシ、及び
(viii)Y及びYが、独立してH又はアルキルである、NY)、
(7)アリール又はアリールアルキル(ここで、前記アリールは、Rから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(8)パーフルオロアルキル、
(9)酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
は、(1)H、
(2)OH、又は
(3)NHであり;
は、(1)H、又は
(2)OHであり;
10は、(1)C(O)OR
(2)C(O)N(OR)R
(3)C(O)NR
(4)NHC(O)OR
(5)NHC(O)NR
(6)CHOR
(7)CHOCO
(8)CHOC(O)NR
(9)C(O)NRNR、又は
(10)C(O)NRSOであり;
は、(1)水素、
(2)必要に応じてアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたアルカノイル、
(6)必要に応じて置換されたアルケノイル、
(7)必要に応じて置換されたアルキノイル、
(8)必要に応じて置換されたアロイル、
(9)必要に応じて置換されたアリール、
(10)必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
(11)必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
(12)必要に応じて置換されたアルキルスルホニル、
(13)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(14)必要に応じて置換されたシクロアルケニル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、NR、CO、CONR及びハロゲンから独立して選択される1〜10個の基である)、
(15)パーフルオロアルキル、
(16)アルキル、パーフルオロアルキル、ハロゲン及びシアノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
(17)酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、C(O)NR、シアノ、CO及びハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
は、(1)H、
(2)必要に応じて置換されたアリール、
(3)必要に応じて置換されたアルキル、
(4)必要に応じて置換されたアルケニル、
(5)必要に応じて置換されたアルキニル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(7)必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
(8)酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5〜10員複素環であり;ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の(i)〜(xxii)から独立して選択される1〜10個の基である
(i)ヒドロキシ、
(ii)C〜Cアルキル、
(iii)オキソ、
(iv)SONR
(v)アリールアルコキシ、
(vi)ヒドロキシアルキル、
(vii)アルコキシ、
(viii)ヒドロキシアルコキシ、
(ix)アミノアルコキシ、
(x)シアノ、
(xi)パーフルオロアルキル、
(xii)アルキル−S(O)
(xiii)Rから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(xiv)シクロアルケニル、
(xv)ハロゲン、
(xvi)アルカノイルオキシ、
(xvii)C(O)NR
(xviii)CO
(xix)必要に応じて置換されたアリールアルコキシ(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はRから独立して選択される1〜5個の基である)、
(xx)−NR
(xxi)飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、Rから独立して選択される1〜5個の基で必要に応じて置換された5〜6員複素環、並びに
(xxii)必要に応じて置換されたアリール(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はRから独立して選択される1〜5個の基である);
は、(1)ハロゲン、
(2)アルキル、
(3)パーフルオロアルキル、
(4)−S(O)
(5)シアノ、
(6)アミノ、
(7)RO(CH−、
(8)RCO(CH
(9)ROCO(CH−、
(10)必要に応じて置換されたアリール(ここで、置換基は、1〜3個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである)、又は
(11)SONRであり;
は、(1)メチル、
(2)Xが、O又はS(O)である、X−C1〜C2アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)アセチルアミノ、
(5)トリフルオロメチル、
(6)Y及びYが、独立してH又はメチルである、NY、及び
(7)ヒドロキシであり;
及びRは、独立して、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、アミノ又はCOで必要に応じて置換されたアルキル、
(3)ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
(4)アリールアルキル(ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている)、
(5)アルコキシカルボニル、
(6)アルカノイル、
(7)アルカノイルアルキル、
(9)アリールアルコキシカルボニル、
(10)アミノカルボニル、
(11)モノアルキルアミノカルボニル、
(12)ジアルキルアミノカルボニルである;又は
及びRは、それらが結合するNと一体として、O、S(O)及びNから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、R及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された5〜6員環を形成し;
は、(1)水素、
(2)パーフルオロアルキル、
(3)アルキル、
(4)必要に応じて置換されたアリールアルキル(ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基である)であり;他の全ての変数は式Iに定義されている通りである。]
別の好ましい実施形態においては、本発明は、式Iの化合物を提供する:
[式中、
は、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル上の置換基は、以下の(i)〜(iii)から独立して選択される1〜3個の基である
(i)メチル、
(ii)Xが、O又はS(O)である、X−メチル、及び
(iii)ハロゲン)、
(5)アリール又はアリールアルキル(ここで、前記アリールは、Rから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(6)トリフルオロメチルであり;
は、(1)H、
(2)OH、又は
(3)NHであり;
は、(1)H、又は
(2)OHであり;
10は、(1)C(O)OR
(2)C(O)N(OR)R
(3)C(O)NR
(4)NHC(O)OR
(5)NHC(O)NR
(6)CHOR
(7)CHOCO
(8)CHOC(O)NR
(9)C(O)NRNR、又は
(10)C(O)NRSOであり;
は、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたアルカノイル、
(6)必要に応じて置換されたアロイル、
(7)必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
(8)必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
(9)必要に応じて置換されたアルキルスルホニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、及びアルキルスルホニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、NR、CO、CONR及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の基である)、
(10)トリフルオロメチル、
(11)メチル、トリフルオロメチル、及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
(12)酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、メチル、トリフルオロメチル、C(O)NR、CO及びハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
は、(1)H
(2)必要に応じて置換されたアリール、
(3)必要に応じて置換されたアルキル、
(4)必要に応じて置換されたアルケニル、
(5)必要に応じて置換されたアルキニル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(7)必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
(8)酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5〜6員複素環であり;ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の(i)〜(xxii)から独立して選択される1〜10個の基であり
(i)ヒドロキシ、
(ii)アルキル、
(iii)オキソ、
(iv)SONR
(v)アリールアルコキシ、
(vi)ヒドロキシアルキル、
(vii)アルコキシ、
(viii)ヒドロキシアルコキシ、
(ix)アミノアルコキシ、
(x)シアノ、
(xi)アルキル−S(O)
(xii)Rから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(xiii)シクロアルケニル、
(xiv)ハロゲン、
(xv)アルカノイルオキシ、
(xvi)C(O)NR
(xvii)CO
(xvii)−NR
(xix)飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、Rから独立して選択される1〜5個の基で必要に応じて置換された5〜6員複素環、
(xx)必要に応じて置換されたアリール(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はRから独立して選択される1〜5個の基である)、
(xxi)必要に応じて置換されたアリールアルコキシ(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はRから独立して選択される1〜5個の基である)、及び
(xxii)パーフルオロアルキル;
は、(1)ハロゲン、
(2)アルキル、
(3)パーフルオロアルキル、
(4)−S(O)
(5)シアノ、
(6)RO(CH−、
(7)RCO2(CH
(8)R10CO(CH−、
(9)必要に応じて置換されたアリール(ここで、置換基は、1〜3個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである)、
(10)SONR、又は
(11)アミノであり;
は、(1)メチル、
(2)Xが、O又はS(O)である、X−C〜Cアルキル、
(3)トリフルオロメチル、
(4)Y及びYが、独立してH又はメチルである、NY
(5)ヒドロキシ、
(6)ハロゲン、及び
(7)アセチルアミノであり;
及びRは、独立して、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、アミノ又はCOで必要に応じて置換されたアルキル、
(3)ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
(4)アリールアルキル(ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている)、
(5)アルコキシカルボニル、
(6)アルカノイル、
(7)アルカノイルアルキル、
(9)アリールアルコキシカルボニル、
(10)アミノカルボニル、
(11)モノアルキルアミノカルボニル、
(12)ジアルキルアミノカルボニルであり;又は
及びRは、それらが結合するNと一体として、O、S(O)及びNから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、R及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された5〜6員環を形成し;
は、(1)水素、
(2)パーフルオロアルキル、
(3)アルキル、
(4)必要に応じて置換されたアリール又はアリールアルキル(ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基である)であり;他の全ての変数は式Iに定義されている通りである。]本発明の別の態様では、以下の式を有する化合物が提供される:

[式中、R〜R、R及びRは式Iに定義されている通りであり;
11は、(1)COCl、
(2)CON、又は
(3)NCOである。]
最も特別に好ましいのはスポットオン組成物であって、かかる組成物は、ノズリスポルアミド(nodulisporamide)というノズリスポル酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含み、そのノズリスポルアミドとは、下記の式の化合物である。

は、
(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたC〜C10アルキル、
(3)必要に応じて置換されたC〜C10アルケニル、
(4)必要に応じて置換されたC〜C10アルキニル、
(5)必要に応じて置換されたC〜Cシクロアルキル、
(6)必要に応じて置換されたC〜Cシクロアルケニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、C〜Cアルキル、C〜C10アルコキシ、C〜C10アルキルチオ、C〜C10アルキルスルホニル、C〜Cシクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、C〜C10モノアルキルアミノ、C〜C10ジアルキルアミノ、C〜C10アルカノイルアミノ及びベンゾイルアミノから独立して選択される1〜3個の基であり、前記ベンゾイルは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cパーフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C〜Cモノアルキルアミノ、C〜Cジアルキルアミノ及びC〜Cアルカノイルアミノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(7)フェニルC〜Cアルキル(ここで、前記フェニルは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cパーフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C〜Cモノアルキルアミノ、C〜Cジアルキルアミノ及びC〜Cアルカノイルアミノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(8)C〜Cパーフルオロアルキル、
(9)ヒドロキシ、オキソ、C〜C10アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、モルホリノ、ピリジル及びピペラジノから選択される5又は6員環であり;
、R及びRは、独立して、OR、OCO、OC(O)NRであり;又は
及びRは、一体として、=O、=NOR又は=N−NRを表し;
は、NRであり;
は、
(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたC〜C10アルキル、
(3)必要に応じて置換されたC〜C10アルケニル、
(4)必要に応じて置換されたC〜C10アルキニル、
(5)必要に応じて置換されたC〜C10アルカノイル、
(6)必要に応じて置換されたC〜C10アルケノイル、
(7)必要に応じて置換されたC〜C10アルキノイル、
(8)必要に応じて置換されたベンゾイル、
(9)必要に応じて置換されたフェニル、
(10)必要に応じて置換されたC〜Cシクロアルカノイル、
(11)必要に応じて置換されたC〜Cシクロアルケノイル、
(12)必要に応じて置換されたC〜C10アルキルスルホニル、
(13)必要に応じて置換されたC〜Cシクロアルキル、
(14)必要に応じて置換されたC〜Cシクロアルケニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、ベンゾイル、フェニル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、アリールC〜Cアルコキシ、NR、CO、CONR及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の基である)、
(15)C〜Cパーフルオロアルキル、
(16)C〜Cアルキル、C〜Cパーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されたフェニルスルホニル、
(17)C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cパーフルオロアルキル、アミノ、C(O)R、シアノ、CO及びハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ、ピリジル及びピペラジノから選択される5又は6員環であり;
は、
(1)H、
(2)必要に応じて置換されたフェニル、
(3)必要に応じて置換されたC〜C10アルキル、
(4)必要に応じて置換されたC〜C10アルケニル、又は
(5)必要に応じて置換されたC〜C10アルキニルであり、
ここで、前記フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、ハロゲン、C〜Cアルカノイルオキシ、C(O)NR、CO、ホルミル、−NR、必要に応じて置換されたフェニル、及び必要に応じて置換されたフェニルC〜Cアルコキシから独立して選択される1〜5個の基であり、ここで、前記フェニルの置換基は、Rから独立して選択される1〜3個の基であり;
及びRは、独立して、Rであり;又は
及びRは、それらが結合するNと一体として、R及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノを形成し;
は、
(1)ハロゲン、
(2)C〜Cアルキル、
(3)C〜Cパーフルオロアルキル、
(4)−S(O)
(5)シアノ、
(6)ニトロ、
(7)RO(CH−、
(8)RCO(CH
(9)ROCO(CH−、
(10)必要に応じて置換されたフェニル(ここで、置換基は、1〜3個のハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、又はヒドロキシである)であり;
vは、0〜3であり;
及びRは、独立して、
(1)水素、
(2)C〜Cアルキル、
(3)アリール、
(4)アリールC〜Cアルキル、
(5)C〜Cアルコキシカルボニル、
(6)C〜Cアルキルカルボニル、若しくは
(7)C〜CアルカノイルC〜Cアルキルであり;又は
及びRは、それらが結合するNと一体として、R及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノを形成し;
及びRは、独立して、
(1)水素、
(2)C〜Cパーフルオロアルキル、
(3)必要に応じて置換されたC〜Cアルキル(ここで、置換基は、アリール又は置換されたフェニルである);
(4)フェニル又は置換されたフェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基である)であり;
mは、0〜2である。
最も特別に好ましいのは、以下の式の化合物である:

[式中、Rは、以下からなる群から選択される:
H、CH、CHCH、C(CH、CHCHCH、CHCHOH、CH(COCH)CHOH、CHCOCH、CHCH(OCHCH、CHCHOCHCHOH、CH(CH)(CHC(CHOH、(CHOH、(CHOH、(CH)SOH、CH(CHOH)CHCH、NHC(CH、CHCN、(CHOH、CHCH(OH)CH、CH(CHOH)CHCHCH、CHCHSCH、CHCHSCHCH、CHCONH、CH(CH)(CHOH)、CHCHNHCHCHOH、CH(CHOH)(CHCH、CH(CHOCH)CH、(CHSH、(CHNH、CHCHSOCH、CHCHS(O)CH、CH(CH(CH)CHOH、(CHNH、(CHN(CHCH、(CHN(CH、OCHCH、CHCH(OH)CHOH、OCH、CHCHOCH、CHCHNHC(O)CH、C(CHCHOH、c−C、c−C11、(CHOCHCH、CHCH≡CH、C(CHCH)(CHOH)、CHC≡CH、CHCOCHCH、CHCHF、(CHOCH11CH、CHCHN(CH、CHCHOCHCHNH、CHCF、NHCHCOCHCH、CH(CH)COCH、C(CHCHC(O)CH、CH(COCHCH、CHCH、CH(CHCHCH)COCH、CHCHCHOCH、C(CHC≡CH、(CHCH、CH(CHCHCH、(CHCH、CHCHCOH、CH(CH(CH)COCH、OCHCOH、CH(CH(CH)CHOH、CH(CH(CH)CHOH、CH(CH)CHOH、CH(CH)CHOH、CH(CH、C(CH、(CH)CH(CH、CH(CH)CHCH、CHCH(CH)OH、(CHCH、(CHOCHCH、1−アダマンチル、(CHCH、CH(CH)CH(CH、(CHNHCH、(CHN(CHCH。]
最も特別に好ましいノズリスポルアミド誘導体は、Rが水素であるものである。
本発明を実施する際には、他の抗生物質も生物活性剤として用いてもよい。
生物活性剤は、例えば、ペプチド又はタンパク質であってもよい。生物活性剤は、細胞及び組織の増殖及び生存を促進すること、若しくは、例えば血球、神経細胞、筋肉、骨髄、骨細胞及び組織などの機能細胞の活性を増加することが可能な物質又はその代謝性前駆物質であってもよい。例えば、生物活性剤は、例えばガングリオシド、ホスファチジルセリン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子などの神経増殖促進物質であってもよい。組織増殖を促進するためには、生物活性剤は、硬部若しくは軟部組織促進物質であっても、又はそれらの組み合わせであってもよい。適切な組織増殖促進物質としては、例えばフィブロネクチン(FN)、内皮細胞増殖因子(ECGF)、セメント質結合抽出物(cementum attachment extract)(CAE)、ヒト成長ホルモン(HGH)、歯根膜細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子(FGF)、動物成長ホルモン、血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、タンパク質増殖因子インターロイキン−1(IL−1)、形質転換増殖因子(TGFベータ−2)、インシュリン様増殖因子II(ILGF−II)、ヒトアルファトロンビン(HAT)、骨誘導因子(OIF)、骨形成タンパク質(BMP)又はその誘導タンパク質、脱塩骨基質及びその放出因子が挙げられる。また、かかる薬剤は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ジホスホン酸又はポリホスホン酸、抗エストロゲン剤、フッ化ナトリウム調製物、天然骨に類似したリン酸対カルシウム比を有する物質などの骨成長促進物質であってもよい。骨成長促進物質は、例えば、骨細片、骨結晶又は骨及び/若しくは歯の無機分、合成ヒドロキシアパタイトなどの形態、又は他の適切な形態であってもよい。かかる薬剤はさらに、例えば、骨吸収を抑制、骨鉱化を促進、又は石灰化を抑制することにより、カルシウム及びリン酸の代謝異常などの代謝性骨疾患を治療することが可能なものであってもよい。例えば、Benedict et al.の米国特許第4939131号明細書、Gall et al.の米国特許第4942157号明細書、Youngの米国特許第4894373号明細書、Walsdorf et al.の米国特許第4904478号明細書、Baylinkの米国特許第4911931号明細書、Hayward et al.の米国特許第4916241号明細書、Peterlik et al.の米国特許第4921697号明細書、Bolander et al.の米国特許第4902296号明細書、Uristの米国特許第4294753号明細書、Uristの米国特許第4455256号明細書、Uristの米国特許第4526909号明細書、Uristの米国特許第4563489号明細書、Uristの米国特許第4596574号明細書、Uristの米国特許第4619989号明細書、Uristの米国特許第4761471号明細書、Uristの米国特許第4789732号明細書、Uristの米国特許第4795804号明細書及びUristの米国特許第4857456号明細書を参照のこと。これらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。他の生物活性ペプチド及びタンパク質には、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することにより神経筋接合部で作用して、寄生虫を麻痺させる又は死に至らせるデプシペプチドが含まれる。好ましいデプシペプチドとしては、エモデプシドがある。こうしたデプシペプチドは、ピラジノイソキノリン化合物と組み合わせることも可能であり、好ましい実施形態としては、エモデプシドとプラジカンテルが挙げられる。
さらにまた、生物活性剤は、抗新生物薬、抗腫瘍剤又は抗癌剤であってもよい。例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない:エルビタックス、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルビジン(procarbizine)、エトポシド、カンパテシン(campathecin)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル及びドセタキセル、γ線、以下のものを含むアルキル化剤:シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード類、カルムスチン(BCNU)及びロムスチン(CCNU)などのニトロソウレア類、ブスルファン及びトレオスルファンなどのアルキルスルホン酸類、ダカルバジンなどのトリアゼン類;シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金含有化合物;ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどを含む植物アルカロイド類;パクリタキセル及びドセタキソールなどのタキソイド類;エトポシド、テニポシド、トポテカン、9−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン及びクリスナトールなどのエピポドフィリン類を含むDNAトポイソメラーゼ阻害剤;マイトマイシンCなどのマイトマイシン類;DHFR阻害剤、メトトレキサート及びトリメトレキサートなどの抗葉酸剤を含む代謝拮抗剤;ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICARを含むIMPデヒドロゲナーゼ阻害剤;ヒドロキシウレア及びデフェロキサミンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン及びラチトレキセドなどのウラシル類似体を含むピリミジン類似体;シタラビン(araC)、シトシンアラビノシド及びフルダラビンなどのシトシン類似体;メルカプトプリン及びチオグアニンなどのプリン類似体;以下のものを含むホルモン療法:受容体拮抗剤、タモキシフェン、ラロキシフェン及びメゲストロールなどの抗エストロゲン剤、ゴセレリン及び酢酸ロイプロリドなどのLHRHアゴニスト、フルタミド及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤、レチノイド/デルトイド(deltoid);EB1089、CB1093及びKH1060などのビタミンD3類似体;ベルテポルフィン(BPD−MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、及びデメトキシヒポクレリンA(2BA−2−DMHA)などの光線力学療法;インターフェロン、α−インターフェロン、γ−インターフェロン及び腫瘍壊死因子などのサイトカイン類、並びに以下のものを含む抗腫瘍活性を有する他の化合物:ロバスタチンなどのイソプレニル化阻害剤、1−メチル−4−フェニルピリジニウムイオンなどのドーパミン作動性神経毒、スタウロスポリン、アルスターパウロン(alsterpaullone)、ブチロラクトンI、Cdk2阻害剤、Cdk2/サイクリン阻害性ペプチドI、Cdk2/サイクリン阻害性ペプチドII、化合物52[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−6−(3−クロロアニリノ)−9−イソプロピルプリン]、インジルビン−3’−モノオキシム、ケンパウロン、オロモウシン、イソオロモウシン、N−イロプロピル−オロモウシン、プルバラノールA、ロスコビチン、(S)−異性体ロスコビチン及びWHI−P180[4−(3’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリンなどの細胞周期阻害剤;アクチノマイシンD及びダクチノマイシンなどのアクチノマイシン類;ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2及びペプロマイシンなどのブレオマイシン類;ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン及びミトキサントロンなどのアントラサイクリン類;ベラパミルなどのMDR阻害剤;及びタプシガルギンなどのCa2+ATPアーゼ阻害剤。
生物活性剤は、例えば、非荷電性分子、分子錯体、塩、エーテル、エステル、アミドなどの形態で、又は、効果的な生物学的若しくは生理学的活性を提供する他の形態で、組成物中に含まれていてもよい。「医薬品(pharmaceutical agent)」又は「治療薬(therapeutic agent)」という語句は、適用可能な場合には、これらの化合物の薬学的又は獣医学的に許容可能な酸性塩又は塩基性をも含むものである。「酸」という語句は、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての有機酸又は無機酸を意図するものである。無機酸には、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸のような鉱酸、硫酸、リン酸及び硝酸が含まれる。有機酸には、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての脂肪族、脂環式及び芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸が含まれる。好ましい酸としては、必要に応じてハロゲン又はヒドロキシル基で置換された、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和C〜C20脂肪族カルボン酸、又はC〜C12芳香族カルボン酸がある。そのような酸の例としては、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸及び乳酸などのα−ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸及びサリチル酸が挙げられる。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の一例としては、クエン酸が挙げられる。脂肪酸には、4〜24個の炭素原子を有する、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。例としては、酪酸、イソ酪酸、sec−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステリン酸(phenylsteric acid)が挙げられる。その他の酸としては、グルコン酸、グリコへプトン酸(glycoheptonic acid)及びラクトビオン酸がある。
「塩基」という語句は、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての無機塩基又は有機塩基を意図する。かかる塩基には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などの、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が含まれる。有機塩基には、例えば、モルホリン塩及びピペリジン塩を含む、一般的なヒドロカルビル及び複素環アミン塩が含まれる。
適用可能な場合には、これらの化合物のエステル及びアミド誘導体も検討される。この部類の治療薬に属する具体的な化合物は、当該技術の当業者に周知である。
本発明のある実施形態においては、皮下揮発性溶媒は、アルコール、アルデヒド、ケトン、エーテル、エステル、アミド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない群から選択される。有利な皮下揮発性溶媒としては、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、プロピレングリコール、PEG200、PEG300、PEG400、ジエチレングリコールエチルエーテル、イソプロピリデングリセロール、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、アセトン、N−メチル−ピロリドン、N−ピロリドン、メチルエチルケトン(MEK)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1−ドデシルアザシクロヘプタン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチル−m−トルアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、トリアセチン及びそれらの混合物が挙げられる。さらに有利な皮下揮発性溶媒は、グリセロール、N−メチルピロリドン(NMP)、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、酢酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択される群である。
本発明のある実施形態においては、生物学的に許容可能なポリマーは、本明細書で引用された文書にて認識されている生物学的に許容可能なポリマーなど、生物学的に許容可能なポリマーであればどのようなものであってもよい。例えば、生物学的に許容可能なポリマーは、以下の特徴を1つ以上又は全て有していてもよい:細胞作用により生体内分解可能である;非生体体液成分の作用により生分解可能である;熱にさらされると軟化するが、冷却すると元の状態に復帰する;及び水混和性担体又は溶媒に実質的に溶解又は分散して溶液又は分散液を形成することが可能である。水性液体に接触すると、かかるポリマーは、フィルムコート液体又はカプセル化液体の形成を補助することができる。本発明の組成物に適したポリマーの種類としては、一般に上記特徴をもつものが挙げられる。例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルソエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルソカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンシュウ酸、ポリアルキレンコハク酸、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、及びそれらのコポリマー、ターポリマー又は組み合わせ若しくは混合物が挙げられる。ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそれらのコポリマーが有利なポリマーであり、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー(「PLGA」)が非常に有利である。
本発明の有利な実施形態においては、生物活性ポリマーがPLGAの場合、PLとGAとの比率は約60:40〜約99:1である。本発明のさらに有利な実施形態においては、生物活性ポリマーはPLGAであり、PLとGAとの比率は約70:30〜約80:20である。本発明のさらにまた有利な実施形態においては、生物活性ポリマーはPLGAであり、PLとGAとの比率は約75:25である。
上記注射用製剤の有利な形態とは、生物活性剤が約0.1〜約10.0%w/vという量で存在する場合である。さらに有利なのは、生物活性剤が約0.5〜約5.0%w/vという量で存在する注射用製剤である。特に有利なのは、生物活性剤が約0.5〜約1.0%w/vという量で存在する注射用製剤である。ウシ製品用に特に有利な量としては、生物活性剤が約4%〜約6%という量で存在する場合が挙げられ、さらに有利なのは、約5%という量で存在する場合である。
あるいは、上記注射用製剤の生物活性剤の量を、治療を受ける哺乳動物の体重当たりの生物活性剤の量として測定することもできる。本発明のこの実施形態においては、生物活性剤の量は、約0.01〜約100mg/kgであってもよく、ここで、mgは生物活性剤の重量を指し、kgは治療を受ける哺乳動物の体重を指す。本発明の有利な実施形態においては、生物活性剤の量は、約0.05mg/kg〜約10mg/kgである。本発明の特に有利な実施形態においては、生物活性剤の量は、約0.1mg/kg〜約5mg/kgである。
本発明の一部としてすぐに注射できる製剤があると有利であるため、生物活性剤の量を、1単位量の注射用製剤に存在する生物活性剤の量として測定することもできる。本発明のこの実施形態においては、生物活性剤の量は、約0.01mg/mL〜約100mg/mLであってもよい。本発明の有利な実施形態においては、生物活性剤の量は、約0.1mg/mL〜約50mg/mLである。本発明の特に有利な実施形態においては、生物活性剤の量は、約5mg/mL〜約50mg/mLである。
本発明の有利な実施形態は、以下の(a)〜(e)を備えた長期作用型注射用製剤である:
(a)生物活性剤が、アベルメクチン、ミルベマイシン又はそれらの混合物である;
(b)皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒の混合物;
(c)生物学的に許容可能なポリマーが、PLGAである;
(d)必要に応じて、少なくとも1つの、生物活性を有する許容可能な添加剤又は賦形剤;及び
(e)必要に応じて、抗酸化剤。
本発明の上記実施形態の有利な形態とは、アベルメクチン又はミルベマイシンが、エプリノメクチン、イベルメクチン及びモキシデクチンからなる群から選択される場合である。
(i)生物学的に許容可能なポリマーを皮下揮発性溶媒に溶解させて溶液を形成するステップ;
(ii)治療上有効な量の生物活性剤を前記溶液に添加して製剤を形成するステップ
を追加することにより、本発明の長期作用型注射用製剤を調製してもよい。
本件の製剤は、注射に用いられる他の化合物と同等に適用可能である。その場合、そうした化合物が、皮下揮発性溶媒と生物学的に許容可能なポリマーとの混合物に可溶であることが条件となる。本製剤に使用可能な付加的な化合物としては、他の抗寄生虫剤及び抗生物質、治療用ビタミン及びミネラルサプリメント、並びにそれらの効果を長期にわたって持続させることによってそれらの治療効果を補助する他の物質がある。この場合もまた、そうした化合物は、当業者には周知であろう。
本発明の長期作用型注射用製剤は、哺乳動物、鳥類及び魚類における害虫抑制に使用される。哺乳動物の具体例としては、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ及びネコが挙げられる。有効成分により抑制されると思われる害虫の例が、参照により本明細書にその全体が組み込まれ、頼るところとされている欧州特許出願公開第0295117号明細書及びHatton et alの米国特許第5232940号明細書に概述されている。本発明により抑制されると思われる各種宿主動物の具体的な寄生虫の実例としては、ダニ(例えば、中気門亜目のダニ(mesostigmatids)、皮癬ダニ(itch)、疥癬ダニ(mange)、疥癬ダニ(scabies)、ツツガムシ)、マダニ(例えば、軟体ダニ、及び硬体(hard-bodied)ダニ)、シラミ(例えば、吸血性シラミ、刺咬性シラミ)、ノミ(例えば、イヌノミ、ネコノミ、オリエンタルラットノミ(oriental rat flea)、ヒトノミ)、半翅類の昆虫(true bugs)(例えば、ナンキンムシ、サシガメ(Triatomid bugs))、吸血性の成虫期のハエ(例えば、ノサシバエ、アブ、サシバエ、ブヨ、メクラアブ、シラミバエ、ツェツェバエ、蚊)、及び寄生性ハエのウジ(例えば、ウマバエ、黒バエ、ラセンウジバエ、ウシバエ、フリースワーム(fleeceworm))などの節足動物;線虫(nematode)(例えば、線虫(threadworm)、肺線虫、鉤虫、鞭虫、結節虫(nodular worm)、捻転胃虫、回虫、蟯虫、イヌ糸状虫)、条虫(例えば、サナダムシ)、及び吸虫(例えば、肝吸虫、住血吸虫)などの蠕虫;コクシジウム、トリパノソーマ、トリコモナス原虫、アメーバ、及びプラスモジウムなどの原虫;鈎頭虫(thorny-headed worm)などの鈎頭虫(acanthocephalan)(例えば、lingulatulida);及び、舌虫(tongueworms)などの舌虫(pentastomid)などがある。
有利なことに、本発明の注射用製剤は、ウシ、ヒツジ及びブタにおける線虫の処置に向けられたものである。より一層有利なことに、そうした線虫は、クーペリアオンコフォラ/スルナバーダ(Cooperia oncophora/surnabada);クーペリア ペクチナータ(Cooperia pectinata);クーペリア プンクタータ(Cooperia punctata);オステルタギア オステルタギ/リラータ(Ostertagia ostertagi/lyrata);オステルタギア サーカムシンクタ(Ostertagia circumcincta)、ブタ鞭虫(Trichuris suis)、腸結節虫種(Oesophagostumum spp.)、ハエモンカス コントルタス(Haemonchus contortus)、ハエモンカス ファセイ(Haemonchus phacei)、トリコストロンギルス アクセイ(Trichostronglyus axei)、トリコストロンギルス コラブリフォルミス(Trichostronglyus columbriformis)及びそれらの混合物からなる群から選択される。驚くべきことに、本発明の注射用製剤は、線虫のマクロライド耐性株に対する有効性も示している。本発明の特に有利な態様とは、線虫の処置方法が、マクロライド耐性オステルタギアに対するものである場合である。
本発明の方法及び組成物は効果が極めて高いものであって、即効性が高いばかりではなく、動物を治療した後の効果の持続時間も非常に長いことが示されている。本発明のある実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤の害虫に対する効果は、約1日〜約60日となっている。本発明の有利な実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤の害虫に対する効果は、約1日〜約120日となっている。ウシ、ブタ又はヒツジなどの商業用哺乳動物との関係においては、約120日とは、1シーズンに及ぶ治療を指す。
本発明のより有利な実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤の害虫に対する効果は、約1日〜約180日となっている。本発明のより一層有利な実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤の害虫に対する効果は、約1日〜約365日となっている。
イヌ糸状虫(ディロフィラリア イミティス(Dirofilaria immitis))のようなある種の線虫は感受性が鋭敏であるため、比較的少量の活性剤で、治療後、最長1年にわたってイヌ糸状虫症が予防できるような、高いレベルの効能が得られる。
本発明の別の実施形態においては、長期作用型注射用製剤で害虫を処置する方法は、かかる製剤を動物の皮下に注射するステップを含む。本発明の有利な実施形態においては、皮下投与の部位は、哺乳動物の耳根元部、又は肩部の頭蓋側にある頸部である。
本発明の長期作用型注射用製剤が、すぐに使用可能な製剤として適切であることも、驚くべきことである。他の長期作用型注射用製剤における問題点は、投与前に再構成/懸濁が必要なこと、又はそうした製剤が、固形の剤形でのみ利用可能なことである。こうした場合では、長期作用型注射用製剤を投与するには、より大きな針が必要となる。針のゲージ数は、針径と反比例している。すなわち、ゲージ数が大きくなるほど、それが表す針の直径は小さくなる。哺乳動物に使用する針のゲージサイズは、一般に小型哺乳動物では18〜22ゲージであり、哺乳動物の大きさが増すにつれて、ゲージもサイズが大きくなる(例えば、ウシでは16ゲージ)。驚くべきことに、本発明の長期作用型注射用製剤では、針のゲージ数を大きくすることができる。本発明のある有利な実施形態においては、本発明の長期作用型注射用製剤は、成体哺乳動物では約18〜約24ゲージ、新生哺乳動物では約24〜約30ゲージの針に適合可能である。
これより、以下の非限定的実施例によって、本発明をさらに説明する。これにより本発明が限定されると解釈されるべきではない。
[実施例]
耳裏に注射後のウシにおける血漿中エプリノメクチン濃度の研究
長期作用型溶液として1.0mg/kg(体重)で耳裏に皮下投与した場合の、エプリノメクチンで治療したウシにおける血漿中エプリノメクチン(B1a)濃度、及び治療から120日後の、第三期感染性(L3)線虫幼虫による誘発性感染に対する予防効果を評価した。
−1日目の体重に基づいて、4頭のウシそれぞれについて5つのリプリケートを作った。リプリケートにおいては、治療グループ1、2、3又は4にウシを無作為に割り付けた:
グループ1――1mL/50kg(体重)のビヒクル(コントロール);
グループ2――耳部後方に投与された、1mL/50kg(体重)(1.0mg/kg)の、エプリノメクチン5%w/v5%PLGAを含むLAI溶液;
グループ3――耳部後方に投与された、1mL/100kg(体重)(1.0mg/kg)の、エプリノメクチン10%w/v5%PLGAを含むLAI溶液;
グループ4――肩前部に投与された、1mL/50kg(体重)(1.0mg/kg)の、エプリノメクチン5%w/v5%PLGA(低分子量)を含むLAI溶液。
治療薬は、右耳裏(グループ1、2及び3)又は右肩前部(グループ4)への皮下注射により、0日目に1回投与された。右耳裏における位置は、耳介軟骨下端部のすぐ遠位にある疎性組織である。確実な皮下投与のために19G×1.25インチの皮下注射針を備えた滅菌5mLシリンジを用いた皮下注射により、各動物にとって適切な投与量が投与された。必要な場合には、−1日目の個体体重に基づいて決定した算出投与量の0.1mLの位まで、投与量の切り上げを行った。
−14日目、0日目(治療前)に、その後は1、2、3、4、5、6、7、14日目に、それ以降は140日目まで一週間ごとに及び148日目に、血液試料を全ての動物から採取し、血漿を回収した。エプリノメクチンB1aの濃度について、血漿試料のアッセイを行った。
グループ2、3及び4の各動物について、サンプリング時間の度に、エプリノメクチン(B1a成分)の血漿中濃度を確認した。グループ1の試料のアッセイは、エプリノメクチンB1aが存在しないことを示すためだけに、少ない頻度で行われた。血漿中の平均量を、治療グループごとに各時点について計算した。
各治療グループについて幾何平均を計算するために、それぞれの種について線虫の数をln(数+1)に変換した。有効性の百分率を100[(C−T)/C]として計算することにより、各線虫種について有効性を確認した。100[(C−T)/C]において、Cはビヒクルで治療したコントロール間の幾何平均数であり、TはエプリノメクチンLAIで治療した動物間の幾何平均数である。ウィルコクソンの順位和検定を用いて、治療グループをビヒクル(コントロール)グループと比較した。0.05という両側有意水準を用いた。
グループ2及び3の血漿中エプリノメクチンB1a平均濃度は、2日目に観察されたピーク濃度がそれぞれ23.5ng/mL又は22.0ng/mLであって、その後は126日目(最終アッセイ)まで持続的に減少するというように、非常に似通ったものであった。グループ4のウシでは、血漿中エプリノメクチンB1a平均濃度は、1日目の14.1ng/mLがピークであった;第二のピークは、63日目に11.9ng/mLで観察され、その後は126日目(最終アッセイ)まで持続的に減少した。図1は、これらの結果をグラフにて表示したものである。
どのグループのどの動物にも注射部位反応は観察されなかった。全ての子ウシが治療をよく受け付けていた。健康問題は全く観察されなかった。
注射部位が血漿中濃度に及ぼす作用の比較
耳根元部で治療を受けたウシ、及び頸部又は肩部への注射により治療されたウシについての、観察された血漿中平均濃度−時間プロフィール及び薬物動態パラメータ平均値を、表1及び図4に示す。
エプリノメクチンLAIをウシの耳部に注射した後、23〜25ng/mLという平均最高濃度が、注射から1〜7日後に観察された。エプリノメクチン濃度は、その後、多指数関数的に減少した。これまで、試料の回収は注射から119日後に行ってきた。実施例1のグループ2及び3の動物についての0日目〜119日目の血漿中濃度対時間曲線下面積は、平均してそれぞれ700.0及び720.8ng.日/mLとなっている。28日目〜81日目に濃度はゆるやかに減少し、この期間の濃度は、6.9〜3.9ng/mLであった。実施例1のグループ2及び3についてのこの期間の半減期は、それぞれ60.1日及び53.0日であった。98日目〜119日目には減衰がより速やかなものとなり、半減期は14〜35日であった。エプリノメクチンLAIをウシの頸部/肩部に投与した後で確認したものについては、こうした短い半減期が、幾分長くなっている。しかし、これらの製剤の半減期は、エプリノメクチンの吸収を示す場合があること、及び、耳部に注射されたウシでは、119日目までに最終半減期に到達しない場合があることには、留意すべきである。
エプリノメクチンLAIをウシの肩部に注射した後、25〜47ng/mLという血漿中平均最高濃度が、注射から1〜5日後に観察された。血漿中濃度対時間プロフィールは、耳部への注射後のものとは有意に異なっていた。血漿中濃度はおよそ63日目まで減少し、その時点で血漿中濃度が上昇して、本研究の91日目〜98日目における8〜10ng/mLという第二の極大値につながった。その後、血漿中濃度は減少し、最終血漿半減期の平均は12〜19日であった。本研究の189日目までに、血漿中濃度は定量限界を下回った。本研究の28日目〜63日目に観察された平均トラフ濃度は、1.34〜2.61ng/mLであった。
耳部に注射した動物と肩部に注射した動物について、等分散2標本t検定を用いて、0日目〜119日目のAUC(濃度曲線下面積)を比較した。耳部への注射後のAUCと肩部への注射後のAUCとの間に、統計学的差異は認められなかった。このことは、吸収の程度が投与位置によって変化しないことを示すものである。全動物に対して外挿され、15%未満の増大となった、無限大まで外挿されたAUCを用いて、同様の結果が得られている。しかし、図4からわかるように、血漿中濃度対時間プロフィールは、2つの注射位置間でかなり異なっている。耳部への注射後の血漿中濃度は、平均して、肩部への注射後の血漿中濃度よりも高い。
本発明の長期作用型注射用製剤を用いた、ウシにおける血漿中エマメクチン濃度の研究
エプリノメクチンの代わりにエマメクチンを含む製剤を用いて、実施例1の研究をリプリケートした。このテストの結果を図5に示す。
本発明の長期作用型注射用製剤を用いた、ウシにおける血漿中モキシデクチン濃度の研究
長期作用型溶液として、1.0mg/kg(体重)で右肩前部に皮下投与した場合の、モキシデクチンで治療したウシにおける血漿中モキシデクチン濃度、及び治療から120日後の、第三期感染性(L3)線虫幼虫による誘発性感染に対する予防効果を評価した。
10頭の健康な雄のBraunvieh種(ブラウンスイス種)の反芻牛を、本研究に用いた。−1日目の時点で、それらのウシの月齢は約7〜8ヶ月、体重は176.5〜229.5kgであった。治療の15日前にウシに寄生虫がいないことを検便により確認し、線虫感染を防止するように設計された条件下でウシを収容した。
−1日目の体重に基づいて、2頭のウシについてそれぞれ5つのリプリケートを作った。リプリケートにおいては、治療グループ1又は2にウシを無作為に割り付けた:グループ1――1mL/50kg(体重)のビヒクル(コントロール);グループ2――1mL/50kg(体重)(1.0mg/kg)の、モキシデクチン5%w/vを含むLAI溶液。治療薬は、右肩前部への皮下注射により、0日目に1回投与された。
−6日目、0日目(治療前)に、その後は1、2、3、4、5、6、7、14日目に、それ以降は140日目まで一週間ごとに、及び148日目に、血液試料を全ての動物から採取し、血漿を回収した。モキシデクチンの濃度について、血漿試料のアッセイを行った。
0日目(治療前)、7日目に、それ以降は140日目まで一週間ごとに、及び148日目に、手技を行うことなく注射部位を肉眼で観察した
割り付けと投与量の計算のため、−1日目に動物の体重を測定し、148日目にも測定した。
120日目に、胃腸線虫感染症(1種当たり10,000匹の第三期感染性幼虫)を実験により誘発した:クーペリアオンコフォラ/スルナバーダ、C.プンクタータ、オステルタギア オステルタギ/リラータ及びトリコストロンギルスアクセイ。
治療から7日後に、注射部位反応、非熱性膨潤が、ビヒクル(コントロール)のうちの3頭、及びモキシデクチンLAIで治療した動物5頭全部に観察された。しかし、反応は全て4週間以内に消失し、28日目以降は、どの動物にも全く反応が観察されなかった。
モキシデクチンLAIでの治療により、O.オステルタギに対しては非常に高い有効性(>99%)が得られ、T.アクセイに対しては高い有効性(94%)が得られたが、クーペリア種に対する有効性は、3種全てについて90%未満であった。
血漿中モキシデクチン平均濃度は、18.7ng/mLでピークに達した(Cmax)。治療後、最大血漿中濃度に至るまでの時間は、およそ24時間であった(Tmax)。この第一ピークの後、11.8ng/mLの第二ピークと6.22ng/mLの第三ピークが、14日目と77日目にそれぞれ出現した。最終観察時点までの血漿中濃度曲線下面積(AUC0−last(ng・日)/mL)は、735であった(最終回収は、148日目)。
全ての子ウシが治療をよく受け付けていた。健康問題は全く観察されなかった。このテストの結果を、図6に示す。
本発明の長期作用型注射用製剤を用いた、ブタにおける血漿中エプリノメクチン濃度の研究
交配種のブタを研究に用いて、長期作用型注射用製剤中のエプリノメクチンに対する血漿プロフィールを確認した。−4日目に採取した糞便中の円虫(Strongylid)の卵の数によって、「最も多い」から「最も少ない」まで、10頭のブタのランク付けを行った。卵の数が最も多かった3頭の動物をリプリケート1として、次に多かった3頭をリプリケート2として、その次の3頭をリプリケート3とした。リプリケートにおいては、ブタを無作為に治療グループに割り付けた。−57日目に、全てのブタに感染性ブタ鞭虫卵3,000個を経口で接種し、0日目に、15,000匹の感染性腸結節虫種のLを経口で接種した。
0日目:
(1)治療グループ1のブタを、治療せずにコントロールとした;
(2)5%w/vのPLGA6535低IVポリマーを含有する、比率が1:1のトリアセチン/グリセロールホルマール溶媒に、5%w/vのエプリノメクチンが含まれている溶液を、治療グループ2のブタに投与した。投与量は、1.5mg/kg(体重)であった。
(3)5%w/vのZEIN6000ポリマーを含有する、比率が2:8のトリアセチン/グリセロールホルマール溶媒に、5%w/vのエプリノメクチンが含まれている溶液を、治療グループ3のブタに投与した。投与量は、1.5mg/kg(体重)であった。
治療薬は、頸部に皮下投与された。3、7、14、28、42、56及び63日目に、治療グループ2及び3のブタから、並びに、70、77及び84日目に、治療グループ2のみから、血液試料を採取した。血漿中のエプリノメクチン薬剤濃度を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。治療グループ1及び3のブタを63日目に剖検し、グループ2のブタを84日目に剖検した。剖検の際に注射部位を調べ、線虫について各ブタの小腸及び大腸を調べた。
血漿中の値を表2に記載する。糞便中の卵数を表3に記載する。虫数のデータを表4に記載する。
治療グループ1=投薬治療を行わなかったコントロール
治療グループ2=1.5mg/kgで50mg/mLを投与
治療グループ3=1.5mg/kgで50mg/mLを投与
本発明の長期作用型注射用製剤を用いた、ヒツジにおける血漿中エプリノメクチン濃度の研究
1mg/kgで皮下投与したエプリノメクチンの長期作用型注射用製剤の、ハエモンカス コントルタス及びオステルタギア サーカムシンクタの大環状ラクトン耐性(ML耐性)株に対する内部寄生虫治療上の有効性を確認するための研究を行った。12頭の健康な雌のメリノーヒツジで、−1日目の時点で月齢が約18〜24ヶ月、体重が35.5〜45kgのものを用いた。−50日目に、推奨投与量率の少なくとも2倍の、フェンベンダゾールとレバミゾールを組み合わせた水薬をヒツジに経口投与し、−31日目に採取した糞便試料から得られた糞便中の線虫卵数に基づき、本研究開始前のヒツジには寄生虫がいないとされた。−28日目に、1頭当たり約3,000匹のハエモンカス コントルタス(ML耐性)、8,000匹のオステルタギア サーカムシンクタ(中程度にML耐性)、及び6,000匹のトリコストロンギルス コラブリフォルミス(ML感受性)で、線虫感染症を誘発した。−1日目の体重により、研究動物のランク付けを行い、2匹の動物それぞれの6つのリプリケートへと研究動物を連続的に割り付けた。リプリケートにおいては、各治療グループに1頭の動物を無作為に割り付けた。檻にリプリケートを無作為に割り付けた。治療グループは、以下の通りである:治療グループ1――未治療のコントロール又は治療グループ2――1mg/kgの投与量率でエプリノメクチンを0日目に1回皮下投与した。不慮の線虫感染を防止する条件下で、ヒツジをリプリケートで(by replicate)戸外の檻に収容した。−50、−29、−1及び29日目に、ヒツジの体重を測定した。0日目、治療の前に注射部位を観察し、その後は、1日目〜7日目まで毎日注射部位反応の観察を行った。個々の線虫卵数の計数及び幼虫の培養のため、29日目に糞便を治療グループごとに採取した。全虫数の計数のため、29日目に動物を安楽死させ、リプリケートで剖検した。
エプリノメクチンの長期作用型注射を1mg/kgで皮下に行って治療したヒツジは、コントロールよりもO.サーカムシンクタ及びT.コラブリフォルミスが有意に(P<0.01)少なく、100.0%の減少であった。
これらの結果は、エプリノメクチンの長期作用型注射には、ML感受性株であるT.コラブリフォルミス、及び中程度にML耐性の株であるO.サーカムシンクタに対して、高いレベルの治療効果があることを示すものである。しかし、未治療のコントロールにおいてML耐性株であるH.コントルタスの取り込みが少なかったことにより、治療したヒツジにおいて観察されたエプリノメクチンの長期作用型注射の変動活性を、この株に対して確定査定するのは困難となっている。治療の受け付け程度は良好であった。血漿中濃度のグラフ表示については、図7を参照のこと。
長期作用型注射用製剤を注射後の、イヌにおける血漿中エプリノメクチン濃度の研究
本発明の長期作用型エプリノメクチン製剤を200又は500mcg/kgの投与量で用いてイヌを治療した後の血漿中エプリノメクチン濃度を評価するため、研究を行った。製剤は、0.5〜1.0%w/vのエプリノメクチン、30%v/vのNMP、5%w/vのPLGA(ポリラクチド:グリコリドの比率は90:10)、0.02%w/vのBHT、及び100%v/vまでの適量のトリアセチンであった。図8からわかるように、少なくとも180日間にわたって、有効な血漿中濃度がイヌにおいて検出された。
イヌを用いたテスト用のイベルメクチン含有PLGA製剤
本発明の長期作用型注射用製剤は、イヌにも応用することができる。有利なことに、こうした製剤の実施形態には、以下のものが含まれる:
(1)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のNMP:95%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(2)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のエチルアセトアミド:95%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(3)90%のPL:10%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のNMP:95%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(4)90%のPL:10%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のエチルアセトアミド:95%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(5)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のNMP:95%のトリアセチン、1.0%w/wのイベルメクチン;
(6)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のエチルアセトアミド:95%のトリアセチン、1.0%w/wのイベルメクチン;
(7)85%のPL:15%のGA(10%w/wのPLGA)を含む5%のエチルアセトアミド:95%のトリアセチン、1.0%w/wのイベルメクチン;
(8)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む30%のNMP:70%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(9)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む30%のエチルアセトアミド:70%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(10)90%のPL:10%のGA(5%w/wのPLGA)を含む30%のNMP:70%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(11)90%のPL:10%のGA(5%w/wのPLGA)を含む30%のジメチルアセトアミド:70%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン。
ジメチルアセトアミドを用いた他の有利な実施形態には、以下のものがある:
より一層有利なことに、上記実施形態に基づく250mL溶液を調製することができる:
データのグラフ表示については、図9を参照のこと。
上記実施例中の本発明の長期作用型注射用(LAI)製剤は、全てPLGAと溶媒とを含んでおり、それぞれの有効成分(エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン及びエマメクチン)を長時間にわたって送達することが可能であった。本発明の製剤は、多くの活性成分を運搬することが可能であり、かつ、上記実施例中の多数の種(ウシ、ヒツジ、ブタ及びイヌ)において有用であることがわかった。また、本発明のLAI製剤が、肩部、頸部又は耳後部に投与可能であり持続時間が同程度であること(実施例1〜4を参照)、及び驚くべきことに、本発明の製剤の有効性が、従来の製剤(例えば、大環状ラクトン)に耐性を有する内部寄生虫株に対して望ましい結果を生むこと(実施例5を参照)も、実施例により示されている。
このように本発明の様々な実施形態を詳述してきたが、当然のことながら、上記段落により定義された本発明は、上述の記載にて説明した特定の詳細事項に限定されるべきではない。なぜなら、そうした詳細事項は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、多くの明白な変更が可能であるからである。
発明を実施するための最良の形態は、例証として記したものであって記載された特定の実施形態にのみ本発明を限定することを意図するものではなく、添付の図面と併用すると、最もよく理解される。
ウシの耳裏に長期作用型注射用製剤を注射した後の血漿中エプリノメクチン平均濃度を示す。 ウシの肩部前方の右頸部に長期作用型注射用製剤を注射した後の血漿中エプリノメクチン平均濃度を示す。 ウシの左肩部に長期作用型注射用製剤を注射した後の血漿中エプリノメクチン平均濃度を示す。 耳部に注射した場合と肩部に注射した場合との、血漿中エプリノメクチン濃度の比較を示す。 注射後のエマメクチンの血漿中での減少を示す。 注射後のモキシデクチンの血漿中での減少を示す。 注射後のヒツジにおけるエプリノメクチンの血漿中での減少を示す。 注射後のイヌにおけるエプリノメクチンの血漿中での減少を示す。 注射後のイヌにおけるイベルメクチンの血漿中での減少を示す。

Claims (12)

  1. (a)モキシデクチンから実質的になる、0.1〜10.0%(w/v)の生物活性剤;
    (b)グリセロールホルマール、N−メチルピロリドン(NMP)、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、酢酸エチル、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択される皮下揮発性溶媒又は溶混合物;
    (c)ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA)
    (d)必要に応じて、少なくとも1つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物;及び
    (e)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)
    を含む、哺乳動物(但し、ヒトを除く)における外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用液体製剤。
  2. 内部寄生虫を駆除するための製剤であって、前記内部寄生虫が、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、ディロフィラリア属、ディクチオカウルス属、エキノコックス属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であることを特徴とする請求項1記載の製剤。
  3. 外部寄生虫を駆除するための製剤であって、前記外部寄生虫が、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、ウシマダニ属、キララマダニ属、イボマダニ属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ブタジラミ属、ソレノポテス属及びそれらの混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の製剤。
  4. なくとも4カ月〜1年、少なくとも4カ月〜6カ月及び少なくとも3カ月〜5カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有することを特徴とする請求項1記載の製剤。
  5. (i)ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA)グリセロールホルマール、N−メチルピロリドン(NMP)、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、酢酸エチル、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択される皮下揮発性溶媒に溶解させて溶液を形成するステップ;
    (ii)0.1〜10%(w/v)モキシデクチンを前記溶液に添加して製剤を形成するステップ;
    を含む、請求項1記載の長期作用型注射用液体製剤の製造方法。
  6. 長期作用型注射用液体製剤が、1〜3、1〜24及び2〜30からなる群から選択されるゲージの注射針を目詰まりさせる粒子を含まないことを特徴とする、請求項記載の方法。
  7. 治療上有効な量の請求項1記載の製剤を、それを必要とする哺乳動物(但し、ヒトを除く)に非経口投与することを特徴とする、哺乳動物(但し、ヒトを除く)における外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除する方法。
  8. 内部寄生虫が、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、ディロフィラリア属、ディクチオカウルス属、エキノコックス属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であることを特徴とする請求項記載の方法。
  9. 外部寄生虫が、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、ウシマダニ属、キララマダニ属、イボマダニ属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ブタジラミ属、ソレノポテス属及びそれらの混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項記載の方法。
  10. 哺乳動物(但し、ヒトを除く)への注射部位が、皮下であって、耳部;頸部中の両肩部間の耳根元;及び肩部からなる群から選択されることを特徴とする請求項7〜9のいずれかに記載の方法。
  11. 外部寄生虫及び/又は内部寄生虫の駆除が、少なくとも4カ月〜1年、少なくとも4カ月〜6カ月及び少なくとも3カ月〜5カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有することを特徴とする請求項7〜10のいずれかに記載の方法。
  12. 内部寄生虫が、オステルタギア属、捻転胃虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であって、請求項記載の方法で投与されない場合、マクロライド系抗生物質に蠕虫が耐性を有することを特徴とする請求項記載の方法。
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