JP5132560B2 - 長期作用型注射用製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2005年8月19日付で提出された米国特許出願第11/207980号に基づく優先権を主張するものであり、前記出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第4150108号明細書 Graham
米国特許第4329332号明細書 Couvreur et al.
米国特許第4331652号明細書 Ludwig et al.
米国特許第4333919号明細書 Kleber et al.
米国特許第4389330号明細書 Tice et al.
米国特許第4489055号明細書 Couvreur et al.
米国特許第4526938号明細書 Churchill et al.
米国特許第4530840号明細書 Tice et al.
米国特許第4542025号明細書 Tice et al.
米国特許第4563489号明細書 Urist
米国特許第4675189号明細書 Kent et al.
米国特許第4677191号明細書 Tanaka et al.
米国特許第4683288号明細書 Tanaka et al.
米国特許第4758435号明細書 Schaaf
米国特許第4857335号明細書 Bohm
米国特許第4931287号明細書 Bae et al.
米国特許第5178872号明細書 Ohtsubo et al.
米国特許第5252701号明細書 Jarrett et al.
米国特許第5275820号明細書 Chang
米国特許第5478564号明細書 Wantier et al.
米国特許第5540912号明細書 Roorda et al.
米国特許第5447725号明細書 Damani et al.
米国特許第5599852号明細書 Scopelianos et al.
米国特許第5607686号明細書 Totakura et al.
米国特許第5609886号明細書 Wantier et al.
米国特許第5631015号明細書 Bezwada et al.
米国特許第5654010号明細書 Herbert et al.
米国特許第5700485号明細書 Johnson et al.
米国特許第5702717号明細書 Berde et al.
米国特許第5711968号明細書 Tracy et al.
米国特許第5733566号明細書 Lewis
米国特許第4938763号明細書 Dunn et al.
米国特許第5077049号明細書 Dunn et al.
米国特許第5278201号明細書 Dunn et al.
米国特許第5278202号明細書 Dunn et al.
米国特許第5288496号明細書 Lewis
米国特許第5324519号明細書 Dunn et al.
米国特許第5324520号明細書 Dunn et al.
米国特許第5340849号明細書 Dunn et al.
米国特許第5368859号明細書 Dunn et al.
米国特許第5401507号明細書 Lewis
米国特許第5419910号明細書 Lewis
米国特許第5427796号明細書 Lewis
米国特許第5487897号明細書 Polson et al.
米国特許第5599552号明細書 Dunn et al.
米国特許第5632727号明細書 Tipton et al.
米国特許第5643595号明細書 Lewis
米国特許第5660849号明細書 Polson et al.
米国特許第5686092号明細書 Lewis et al.
米国特許第5702716号明細書 Dunn et al.
米国特許第5707647号明細書 Dunn et al.
米国特許第5717030号明細書 Dunn et al.
米国特許第5725491号明細書 Tipton et al.
米国特許第5733950号明細書 Dunn et al.
米国特許第5736152号明細書 Dunn et al.
米国特許第5744153号明細書 Yewey et al.
米国特許第5759563号明細書 Yewey et al.
米国特許第5780044号明細書 Yewey et al.
(a)治療上有効な量の生物活性剤;
(b)皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒混合物;
(c)生物学的に許容可能なポリマー;
(d)必要に応じて、少なくとも1つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物;及び
(e)必要に応じて、抗酸化剤。
(a)治療上有効な量の少なくとも1つの生物活性剤;
(b)皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒混合物;
(c)生物学的に許容可能なポリマー;
(d)必要に応じて、少なくとも1つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物;及び
(e)必要に応じて、抗酸化剤;
を含む、外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用液体製剤である。
(a)生物活性剤が、アベルメクチン、ミルベマイシン、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(b)皮下揮発性溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、アミド及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(c)生物学的に許容可能なポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルソエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルソカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンシュウ酸、ポリアルキレンコハク酸、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、並びにそれらのコポリマー、ターポリマー、及び混合物からなる群から選択されること;
(d)必要に応じて、少なくとも1つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物;及び
(e)必要に応じて、抗酸化剤;
を含む製剤である。
(a)生物活性剤が、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシムモキシデクチン並びにそれらの混合物からなる群から選択されること;
(b)皮下揮発性溶媒が、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、プロピレングリコール、PEG200、PEG300、PEG400、ジエチレングリコールエチルエーテル、イソプロピリデングリセロール、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、アセトン、N−メチル−ピロリドン、N−ピロリドン、メチルエチルケトン(MEK)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1−ドデシルアザシクロヘプタン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチル−m−トルアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、トリアセチン、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(c)生物学的に許容可能なポリマーが、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそれらのコポリマーからなる群から選択されること;
を含む製剤である。
(a)生物活性剤が、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(b)皮下揮発性溶媒が、グリセロールホルマール、N−メチルピロリドン(NMP)、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル、酢酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択されること;
(c)生物学的に許容可能なポリマーが、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA)であること;
を含む製剤である。
(i)生物学的に許容可能なポリマーを皮下揮発性溶媒に溶解させて溶液を形成するステップ;
(ii)治療上有効な量の生物活性剤を前記溶液に添加して製剤を形成するステップ;
を含む、本発明の長期作用型注射用液体製剤の製造方法に向けられたものである。
R1は、水素又はヒドロキシであって、R1は、破線が一重結合を示す場合のみ、存在し;
R2は、炭素原子が1〜6個のアルキル又は炭素原子が3〜6個のアルケニル又は炭素原子が3〜8個のシクロアルキルであり;
R3は、ヒドロキシ、メトキシ又は=NOR5(式中、R5は、水素又は低級アルキルである。)であり;及び
R4は、水素、ヒドロキシ又は
R2は、イソプロピル又はsec−ブチルである。]
R1は、ハロゲン原子、CN又はメチルであり;
R2は、S(O)nR3又は4,5−ジシアノイミダゾール−2−イル又はハロアルキルであり;
R3は、アルキル又はハロアルキルであり;
R4は、水素又はハロゲン原子、又はNR5R6、S(O)mR7、C(O)R7又はC(O)OR7、アルキル、ハロアルキル、又はOR8基又はN=C(R9)(R10)基を表し;
R5及びR6は、独立して水素原子又はアルキル、ハロアルキル、C(O)アルキル、S(O)rCF3又はアルコキシカルボニル基を表し、又はR5及びR6は、必要に応じて1又は2個の二価のヘテロ原子により中断されている二価のアルキレン基を共に形成することが可能であり;
R7は、アルキル又はハロアルキル基を表し;
R8は、アルキル若しくはハロアルキル基又は水素原子を表し;
R9は、アルキル基又は水素原子を表し;
R10は、必要に応じて置換されているアリール又は必要に応じて置換されているヘテロアリール基を表し;
R11及びR12は、お互いから独立して、水素、ハロゲンCN又はNO2を表し;
R13は、ハロゲン原子又はハロアルキル、ハロアルコキシ、S(O)qCF3若しくはSF5基を表し;
m、n、q及びrは、お互いから独立して、0、1、又は2の整数を表し;
Xは、三価の窒素原子又はC−R12基を表し、炭素原子の他の3つの原子価は、芳香環の一部を形成する;
ただし、R1がメチルの場合は、R3はハロアルキルであり、R4はNH2であり、R11はClであり、R13はCF3であり、XはNであり、さもなければ、R2は4,5−ジシアノイミダゾール−2−イルであり、R4はClであり、R11はClであり、R13はCF3であり、XはC−Clであることを条件とする。]
R1は、水素;ヒドロキシ;C1〜4アルコキシ;ホルミル;C1〜10アルキルカルボニル、C1〜10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1〜10アラルコキシカルボニル、C1〜10アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであって、ここで、前記C1〜10アルキル基又はアリール基は、非置換であるか、1〜3個のハロ(F、Cl、Br)、ヒドロキシ、アミノ、C1〜5アクリルアミノ又はC1〜4アルキル基で置換されており;又は
非置換であるか、置換されたC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル又はC2〜10アルキニルであって、ここで、前記置換基は、独立して、以下の(a)〜(y)、(x)のうちの1〜3個である:
(a)必要に応じて1〜3個のハロ(F、Cl、Br、I)、C1〜4アルキル、C1〜3アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ又はヒドロキシで置換されたアリール又はヘテロアリール、
(b)必要に応じてヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルキルカルボニルオキシ又はC1〜4アルキルカルボニルアミノで置換されたヘテロシクリル、
(c)ハロ(F、Cl、Br又はI)、
(d)必要に応じて以下の基でアシル化されたヒドロキシ
Raは、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Rbは、C1〜6アルキル又はアリールである。)、
(e)C1〜10アルコキシ、
(f)必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、
(g)必要に応じて以下の基又はRbSO2でアシル化されたアミノ又はC1〜10アルキルアミノ
(h)ジ(C1〜10アルキル)アミノ、
(i)アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロアリールアキルアミノ(ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されている)、
(j)メルカプト、
(k)C1〜10アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニル(ここで、前記アリール基は、必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されている)、
(l)ホルミル、
(m)C1〜10アルキルカルボニル、
(n)アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル又はヘテロアリールアルキルカルボニル(ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されている)、
(o)カルボキシ、
(p)C1〜10アルコキシカルボニル、
(q)アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル又はヘテロアリールアルコキシカルボニル(ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、必要に応じて1〜3個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はC1〜4アルキル基で置換されている)、
(r)カルバモイル又はスルファモイル(ここで、N原子は、必要に応じて1〜2個のC1〜6アルキル基又は1個のC4〜6アルキレン鎖で置換されている)、
(s)シアノ、
(t)イソニトリロ、
(u)ニトロ、
(v)アジド、
(w)窒素又は炭素において、必要に応じてC1〜10アルキル基で置換されたイミノメチル、
(y)オキソ、又は
(x)チオノ;
(ここで、前記アルキル鎖については、その長さが炭素3個以上である場合には、必要に応じて1〜2個のオキサ、チア又はアザ(−NR−であって、Rは水素又はC1〜3アルキルである)基で中断することができる)。]
R1及びR10は一体として、必要に応じてオキソ基で置換されたC1〜C3アルキレンであり;
R1及びR4は一体として、必要に応じてオキソ基で置換されたC1〜C3アルキレンであり、
R2及びR3は、水素、C1〜10アルキル、アリールであり、
R2及びR3は一体として、オキソ及びチオノであり;
R4及びR5は、独立して、水素及びアルキルカルボニルであり;
R4及びR5は一体として、カルボニルであり;
R6及びR7は、いずれも水素であり、又は、R6及びR7の一方が水素で、他方が、ヒドロキシ、又はホルミルオキシ、C1〜10アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアラルキルカルボニルオキシからなる群から選択されるアシルオキシ誘導体、又は、−NHR12(式中、R12は、水素、必要に応じて1〜3個のハロ又はC1〜3アルキル基、アルキルスルホニル、又は以下の式で置換されたアリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニルである
Xは、結合、O又はNHであり、
Aは、結合又はC1〜C3アルキレンであり、
R13は、水素、C1〜C10アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC3〜C7シクロアルキルであり、水素以外のR13基を、1以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ、シアノ、イソニトリロ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ(C1〜C3)アルキルアミノ、メルカプト、C1〜C3アルキルチオ、C1〜C3アルキルスルフィニル、C1〜C3アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スルファモイル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C3アルキルカルボニル、又はC1〜C3アルコキシカルボニルで置換することができる。)。)であり;
R6及びR7は一体として、オキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラルコキシイミノ又はアミノイミノであり;
R8は、メチル、アラルコキシカルボニル及びアリールスルホニルであり;
R9は、水素、ホルミル、C1〜10アルキルカルボニル、C1〜10アルコキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルであり;
m及びnは、独立して0又は1の整数であり;金属錯体は、銅、亜鉛、コバルト、ニッケル及びカドミウムからなる群から選択される。]
R1は、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルケニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の(i)〜(x)から独立して選択される1〜3個の基である
(i)アルキル、
(ii)Xが、O又はS(O)mであるアルキル、
(iii)シクロアルキル、
(iv)ヒドロキシ、
(v)ハロゲン、
(vi)シアノ、
(vii)カルボキシ、
(viii)Y1及びY2が、独立してH又はアルキルであるNY1Y2、
(ix)アルカノイルアミノ、及び
(x)アロイルアミノ(ここで、前記アロイルは、Rfから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている))、
(7)アリール又はアリールアルキル(ここで、前記アリールは、Rfから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(8)パーフルオロアルキル、
(9)酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
R2、R3及びR4は、独立してORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRdであり;又は
R1及びR2は、=O、=NORa又は=N−NRcRdを表し;
R5及びR6は、Hであり;又は
R5及びR6は一体として、−O−を表し;
R7は、(1)CHO、又は
(2)以下の断片であり;
(2)ORa、又は
(3)NRcRdであり
R9は、(1)H、又は
(2)ORaであり;
R10は、(1)CN、
(2)C(O)ORb、
(3)C(O)N(ORb)Rc、
(4)C(O)NRcRd、
(5)NHC(O)ORb、
(6)NHC(O)NRCRd、
(7)CH2ORa、
(8)CH2OCO2Rb、
(9)CH2OC(O)NRcRd、
(10)C(O)NRcNRcRd、又は
(11)C(O)NRcSO2Rbであり;
Raは、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたアルカノイル、
(6)必要に応じて置換されたアルケノイル、
(7)必要に応じて置換されたアルキノイル、
(8)必要に応じて置換されたアロイル、
(9)必要に応じて置換されたアリール、
(10)必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
(11)必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
(12)必要に応じて置換されたアルキルスルホニル、
(13)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(14)必要に応じて置換されたシクロアルケニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立して選択される1〜10個の基である)、
(15)パーフルオロアルキル、
(16)アルキル、パーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
(17)酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、C(O)NRcRd、シアノ、CO2Rb及びハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
Rbは、(1)H、
(2)必要に応じて置換されたアリール、
(3)必要に応じて置換されたアルキル、
(4)必要に応じて置換されたアルケニル、
(5)必要に応じて置換されたアルキニル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(7)必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
(8)酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された複素環であり;ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の(i)〜(xxiv)から独立して選択される1〜10個の基である
(i)ヒドロキシ、
(ii)アルキル、
(iii)オキソ、
(iv)SO2NRgRh、
(v)アリールアルコキシ、
(vi)ヒドロキシアルキル、
(vii)アルコキシ、
(viii)ヒドロキシアルコキシ、
(ix)アミノアルコキシ、
(x)シアノ、
(xi)メルカプト、
(xii)アルキル−S(O)m、
(xiii)Reから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(xiv)シクロアルケニル、
(xv)ハロゲン、
(xvi)アルカノイルオキシ、
(xvii)C(O)NRgRh、
(xviii)CO2Ri、
(xix)ホルミル、
(xx)−NRgRh、
(xxi)飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、Reから独立して選択される1〜5個の基で必要に応じて置換された5〜9員複素環、
(xxii)必要に応じて置換されたアリール(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はReから独立して選択される1〜5個の基である)、
(xxiii)必要に応じて置換されたアリールアルコキシ(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はReから独立して選択される1〜5個の基である)、並びに
(xxiv)パーフルオロアルキル;
Rc及びRdは、独立してRbから選択される;又は
Rc及びRdは、それらが結合するNと一体として、O、S(O)m及びNから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、Rg、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された3〜10員環を形成し;
Reは、(1)ハロゲン、
(2)アルキル、
(3)パーフルオロアルキル、
(4)−S(O)mRi、
(5)シアノ、
(6)ニトロ、
(7)R10(CH2)v−、
(8)RiCO2(CH2)v−
(9)RiOCO(CH2)v−、
(10)必要に応じて置換されたアリール(ここで、置換基は、1〜3個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである)、
(11)SO2NRgRh、又は
(12)アミノであり;
Rfは、(1)アルキル、
(2)Xが、O又はS(O)mである、X−C1〜C4アルキル、
(3)アルケニル、
(4)アルキニル、
(5)パーフルオロアルキル、
(6)Y1及びY2が、独立してH又はアルキルである、NY1Y2、
(7)ヒドロキシ、
(8)ハロゲン、及び
(9)アルカノイルアミノであり;
Rg及びRhは、独立して、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置換されたアルキル、
(3)ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
(4)アリールアルキル(ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている)、
(5)アルコキシカルボニル、
(6)アルカノイル、
(7)アルカノイルアルキル、
(9)アリールアルコキシカルボニル、
(10)アミノカルボニル、
(11)モノアルキルアミノカルボニル、
(12)ジアルキルアミノカルボニルであり;又は
Rg及びRhは、それらが結合するNと一体として、O、S(O)m及びNから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、Re及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された3〜7員環を形成し;
Riは、(1)水素、
(2)パーフルオロアルキル、
(3)アルキル、
(4)必要に応じて置換されたアリール又はアリールアルキル(ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基である)であり;
mは、0〜2であり;並びに
vは、0〜3である。]
[式中、
R1は、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルケニル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の(i)〜(viii)から独立して選択される1〜3個の基である
(i)アルキル、
(ii)Xが、O又はS(O)mである、X−C1〜C6アルキル、
(iii)シクロアルキル、
(iv)ヒドロキシ、
(v)ハロゲン、
(vi)シアノ、
(vii)カルボキシ、及び
(viii)Y1及びY2が、独立してH又はアルキルである、NY1Y2)、
(7)アリール又はアリールアルキル(ここで、前記アリールは、Rfから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(8)パーフルオロアルキル、
(9)酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
R8は、(1)H、
(2)OH、又は
(3)NH2であり;
R9は、(1)H、又は
(2)OHであり;
R10は、(1)C(O)ORb、
(2)C(O)N(ORb)Rc、
(3)C(O)NRcRd、
(4)NHC(O)ORb、
(5)NHC(O)NRcRd、
(6)CH2ORa、
(7)CH2OCO2Rb、
(8)CH2OC(O)NRcRd、
(9)C(O)NRcNRcRd、又は
(10)C(O)NRcSO2Rbであり;
Raは、(1)水素、
(2)必要に応じてアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたアルカノイル、
(6)必要に応じて置換されたアルケノイル、
(7)必要に応じて置換されたアルキノイル、
(8)必要に応じて置換されたアロイル、
(9)必要に応じて置換されたアリール、
(10)必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
(11)必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
(12)必要に応じて置換されたアルキルスルホニル、
(13)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(14)必要に応じて置換されたシクロアルケニル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立して選択される1〜10個の基である)、
(15)パーフルオロアルキル、
(16)アルキル、パーフルオロアルキル、ハロゲン及びシアノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
(17)酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、アルキル、アルケニル、パーフルオロアルキル、アミノ、C(O)NRcRd、シアノ、CO2Rb及びハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
Rbは、(1)H、
(2)必要に応じて置換されたアリール、
(3)必要に応じて置換されたアルキル、
(4)必要に応じて置換されたアルケニル、
(5)必要に応じて置換されたアルキニル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(7)必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
(8)酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5〜10員複素環であり;ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の(i)〜(xxii)から独立して選択される1〜10個の基である
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1〜C3アルキル、
(iii)オキソ、
(iv)SO2NRgRh、
(v)アリールアルコキシ、
(vi)ヒドロキシアルキル、
(vii)アルコキシ、
(viii)ヒドロキシアルコキシ、
(ix)アミノアルコキシ、
(x)シアノ、
(xi)パーフルオロアルキル、
(xii)アルキル−S(O)m、
(xiii)Reから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(xiv)シクロアルケニル、
(xv)ハロゲン、
(xvi)アルカノイルオキシ、
(xvii)C(O)NRgRh、
(xviii)CO2Ri、
(xix)必要に応じて置換されたアリールアルコキシ(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はReから独立して選択される1〜5個の基である)、
(xx)−NRgRh、
(xxi)飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、Reから独立して選択される1〜5個の基で必要に応じて置換された5〜6員複素環、並びに
(xxii)必要に応じて置換されたアリール(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はReから独立して選択される1〜5個の基である);
Reは、(1)ハロゲン、
(2)アルキル、
(3)パーフルオロアルキル、
(4)−S(O)mRi、
(5)シアノ、
(6)アミノ、
(7)RiO(CH2)v−、
(8)RiCO2(CH2)v−
(9)RiOCO(CH2)v−、
(10)必要に応じて置換されたアリール(ここで、置換基は、1〜3個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである)、又は
(11)SO2NRgRhであり;
Rfは、(1)メチル、
(2)Xが、O又はS(O)mである、X−C1〜C2アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)アセチルアミノ、
(5)トリフルオロメチル、
(6)Y1及びY2が、独立してH又はメチルである、NY1Y2、及び
(7)ヒドロキシであり;
Rg及びRhは、独立して、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置換されたアルキル、
(3)ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
(4)アリールアルキル(ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている)、
(5)アルコキシカルボニル、
(6)アルカノイル、
(7)アルカノイルアルキル、
(9)アリールアルコキシカルボニル、
(10)アミノカルボニル、
(11)モノアルキルアミノカルボニル、
(12)ジアルキルアミノカルボニルである;又は
Rg及びRhは、それらが結合するNと一体として、O、S(O)m及びNから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、Re及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された5〜6員環を形成し;
Riは、(1)水素、
(2)パーフルオロアルキル、
(3)アルキル、
(4)必要に応じて置換されたアリールアルキル(ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基である)であり;他の全ての変数は式Iに定義されている通りである。]
[式中、
Riは、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル上の置換基は、以下の(i)〜(iii)から独立して選択される1〜3個の基である
(i)メチル、
(ii)Xが、O又はS(O)mである、X−メチル、及び
(iii)ハロゲン)、
(5)アリール又はアリールアルキル(ここで、前記アリールは、Rfから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(6)トリフルオロメチルであり;
R8は、(1)H、
(2)OH、又は
(3)NH2であり;
R9は、(1)H、又は
(2)OHであり;
R10は、(1)C(O)ORb、
(2)C(O)N(ORb)Rc、
(3)C(O)NRcRd、
(4)NHC(O)ORb、
(5)NHC(O)NRcRd、
(6)CH2ORa、
(7)CH2OCO2Rb、
(8)CH2OC(O)NRcRd、
(9)C(O)NRcNRcRd、又は
(10)C(O)NRcSO2Rbであり;
Raは、(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたアルキル、
(3)必要に応じて置換されたアルケニル、
(4)必要に応じて置換されたアルキニル、
(5)必要に応じて置換されたアルカノイル、
(6)必要に応じて置換されたアロイル、
(7)必要に応じて置換されたシクロアルカノイル、
(8)必要に応じて置換されたシクロアルケノイル、
(9)必要に応じて置換されたアルキルスルホニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、及びアルキルスルホニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の基である)、
(10)トリフルオロメチル、
(11)メチル、トリフルオロメチル、及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、
(12)酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、メチル、トリフルオロメチル、C(O)NRcRd、CO2Rb及びハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換された、飽和又は部分的に不飽和であってもよい5又は6員複素環であり;
Rbは、(1)H
(2)必要に応じて置換されたアリール、
(3)必要に応じて置換されたアルキル、
(4)必要に応じて置換されたアルケニル、
(5)必要に応じて置換されたアルキニル、
(6)必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(7)必要に応じて置換されたシクロアルケニル、又は
(8)酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5〜6員複素環であり;ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、以下の(i)〜(xxii)から独立して選択される1〜10個の基であり
(i)ヒドロキシ、
(ii)アルキル、
(iii)オキソ、
(iv)SO2NRgRh、
(v)アリールアルコキシ、
(vi)ヒドロキシアルキル、
(vii)アルコキシ、
(viii)ヒドロキシアルコキシ、
(ix)アミノアルコキシ、
(x)シアノ、
(xi)アルキル−S(O)m、
(xii)Reから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、
(xiii)シクロアルケニル、
(xiv)ハロゲン、
(xv)アルカノイルオキシ、
(xvi)C(O)NRgRh、
(xvii)CO2Ri、
(xvii)−NRgRh、
(xix)飽和又は部分的に不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、Reから独立して選択される1〜5個の基で必要に応じて置換された5〜6員複素環、
(xx)必要に応じて置換されたアリール(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はReから独立して選択される1〜5個の基である)、
(xxi)必要に応じて置換されたアリールアルコキシ(ここで、アリールの置換基は、1,2−メチレンジオキシである、又はReから独立して選択される1〜5個の基である)、及び
(xxii)パーフルオロアルキル;
Reは、(1)ハロゲン、
(2)アルキル、
(3)パーフルオロアルキル、
(4)−S(O)mRi、
(5)シアノ、
(6)RiO(CH2)v−、
(7)RiCO2(CH2)v−
(8)R10CO(CH2)v−、
(9)必要に応じて置換されたアリール(ここで、置換基は、1〜3個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシである)、
(10)SO2NRgRh、又は
(11)アミノであり;
Rfは、(1)メチル、
(2)Xが、O又はS(O)mである、X−C1〜C2アルキル、
(3)トリフルオロメチル、
(4)Y1及びY2が、独立してH又はメチルである、NY1Y2、
(5)ヒドロキシ、
(6)ハロゲン、及び
(7)アセチルアミノであり;
Rg及びRhは、独立して、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置換されたアルキル、
(3)ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はパーフルオロアルキルで必要に応じて置換されたアリール、
(4)アリールアルキル(ここで、アリールは、パーフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで必要に応じて置換されている)、
(5)アルコキシカルボニル、
(6)アルカノイル、
(7)アルカノイルアルキル、
(9)アリールアルコキシカルボニル、
(10)アミノカルボニル、
(11)モノアルキルアミノカルボニル、
(12)ジアルキルアミノカルボニルであり;又は
Rg及びRhは、それらが結合するNと一体として、O、S(O)m及びNから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、Re及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された5〜6員環を形成し;
Riは、(1)水素、
(2)パーフルオロアルキル、
(3)アルキル、
(4)必要に応じて置換されたアリール又はアリールアルキル(ここで、アリールの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基である)であり;他の全ての変数は式Iに定義されている通りである。]本発明の別の態様では、以下の式を有する化合物が提供される:
R11は、(1)COCl、
(2)CON3、又は
(3)NCOである。]
(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたC1〜C10アルキル、
(3)必要に応じて置換されたC2〜C10アルケニル、
(4)必要に応じて置換されたC2〜C10アルキニル、
(5)必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキル、
(6)必要に応じて置換されたC5〜C8シクロアルケニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、C1〜C5アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルチオ、C1〜C10アルキルスルホニル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1〜C10モノアルキルアミノ、C1〜C10ジアルキルアミノ、C1〜C10アルカノイルアミノ及びベンゾイルアミノから独立して選択される1〜3個の基であり、前記ベンゾイルは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C3パーフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5モノアルキルアミノ、C1〜C5ジアルキルアミノ及びC1〜C5アルカノイルアミノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(7)フェニルC0〜C5アルキル(ここで、前記フェニルは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C3パーフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1〜C5モノアルキルアミノ、C1〜C5ジアルキルアミノ及びC1〜C5アルカノイルアミノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されている)、
(8)C1〜C5パーフルオロアルキル、
(9)ヒドロキシ、オキソ、C1〜C10アルキル及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、モルホリノ、ピリジル及びピペラジノから選択される5又は6員環であり;
R2、R3及びR4は、独立して、ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRdであり;又は
R1及びR2は、一体として、=O、=NORa又は=N−NRcRdを表し;
R5は、NRcRdであり;
Raは、
(1)水素、
(2)必要に応じて置換されたC1〜C10アルキル、
(3)必要に応じて置換されたC3〜C10アルケニル、
(4)必要に応じて置換されたC3〜C10アルキニル、
(5)必要に応じて置換されたC1〜C10アルカノイル、
(6)必要に応じて置換されたC1〜C10アルケノイル、
(7)必要に応じて置換されたC1〜C10アルキノイル、
(8)必要に応じて置換されたベンゾイル、
(9)必要に応じて置換されたフェニル、
(10)必要に応じて置換されたC1〜C7シクロアルカノイル、
(11)必要に応じて置換されたC4〜C7シクロアルケノイル、
(12)必要に応じて置換されたC1〜C10アルキルスルホニル、
(13)必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキル、
(14)必要に応じて置換されたC5〜C8シクロアルケニル
(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、ベンゾイル、フェニル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、アリールC1〜C3アルコキシ、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立して選択される1〜5個の基である)、
(15)C1〜C5パーフルオロアルキル、
(16)C1〜C5アルキル、C1〜C5パーフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されたフェニルスルホニル、
(17)C1〜C5アルキル、C1〜C5アルケニル、C1〜C5パーフルオロアルキル、アミノ、C(O)RcRd、シアノ、CO2Rb及びハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ、ピリジル及びピペラジノから選択される5又は6員環であり;
Rbは、
(1)H、
(2)必要に応じて置換されたフェニル、
(3)必要に応じて置換されたC1〜C10アルキル、
(4)必要に応じて置換されたC3〜C10アルケニル、又は
(5)必要に応じて置換されたC3〜C10アルキニルであり、
ここで、前記フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C5アルカノイルオキシ、C(O)NRcRd、CO2Rb、ホルミル、−NRgRh、必要に応じて置換されたフェニル、及び必要に応じて置換されたフェニルC1〜C3アルコキシから独立して選択される1〜5個の基であり、ここで、前記フェニルの置換基は、Reから独立して選択される1〜3個の基であり;
Rc及びRdは、独立して、Rbであり;又は
Rc及びRdは、それらが結合するNと一体として、Rg及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノを形成し;
Reは、
(1)ハロゲン、
(2)C1〜C7アルキル、
(3)C1〜C3パーフルオロアルキル、
(4)−S(O)mRi、
(5)シアノ、
(6)ニトロ、
(7)RjO(CH2)v−、
(8)RjCO2(CH2)v−
(9)RjOCO(CH2)v−、
(10)必要に応じて置換されたフェニル(ここで、置換基は、1〜3個のハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、又はヒドロキシである)であり;
vは、0〜3であり;
Rg及びRhは、独立して、
(1)水素、
(2)C1〜C6アルキル、
(3)アリール、
(4)アリールC1〜C6アルキル、
(5)C1〜C5アルコキシカルボニル、
(6)C1〜C5アルキルカルボニル、若しくは
(7)C1〜C5アルカノイルC1〜C5アルキルであり;又は
Rg及びRhは、それらが結合するNと一体として、Rg及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換された、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノを形成し;
Ri及びRjは、独立して、
(1)水素、
(2)C1〜C3パーフルオロアルキル、
(3)必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル(ここで、置換基は、アリール又は置換されたフェニルである);
(4)フェニル又は置換されたフェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の基である)であり;
mは、0〜2である。
H、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH(CO2CH3)CH2OH、CH2CO2CH3、CH2CH(OCH2CH3)2、CH2CH2OCH2CH2OH、CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、(CH2)SOH、CH(CH2OH)CH2CH3、NHC(CH3)3、CH2CN、(CH2)6OH、CH2CH(OH)CH3、CH(CH2OH)CH2CH2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CONH、CH(CH3)(CH2OH)2、CH2CH2NHCH2CH2OH、CH(CH2OH)(CH2)3CH3、CH(CH2OCH3)CH3、(CH2)2SH、(CH2)4NH2、CH2CH2SO2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH(CH(CH3)2)CH2OH、(CH2)3NH2、(CH2)3N(CH2CH3)2、(CH2)3N(CH3)2、OCH2CH3、CH2CH(OH)CH2OH、OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2NHC(O)CH3、C(CH3)2CH2OH、c−C3H5、c−C6H11、(CH2)3OCH2CH3、CH2CH≡CH2、C(CH2CH3)(CH2OH)2、CH2C≡CH、CH2CO2CH2CH3、CH2CH2F、(CH2)3OCH2)11CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2OCH2CH2NH2、CH2CF3、NHCH2CO2CH2CH3、CH(CH3)CO2CH3、C(CH3)2CH2C(O)CH3、CH(CO2CH2CH3)2、CH2CH3、CH(CH2CH2CH3)CO2CH3、CH2CH2CH2OCH3、C(CH3)2C≡CH、(CH2)4CH3、CH(CH2CH2CH3)2、(CH2)5CH3、CH2CH2CO2H、CH(CH(CH3)2)CO2CH3、OCH2CO2H、CH(CH(CH3)2)CH2OH、CH(CH(CH3)2)CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)2、C(CH3)3、(CH2)CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)OH、(CH2)3CH3、(CH2)2OCH2CH3、1−アダマンチル、(CH2)8CH3、CH(CH3)CH(CH3)2、(CH2)3NHCH3、(CH2)2N(CH2CH3)2。]
(a)生物活性剤が、アベルメクチン、ミルベマイシン又はそれらの混合物である;
(b)皮下揮発性溶媒又は皮下揮発性溶媒の混合物;
(c)生物学的に許容可能なポリマーが、PLGAである;
(d)必要に応じて、少なくとも1つの、生物活性を有する許容可能な添加剤又は賦形剤;及び
(e)必要に応じて、抗酸化剤。
(ii)治療上有効な量の生物活性剤を前記溶液に添加して製剤を形成するステップ
を追加することにより、本発明の長期作用型注射用製剤を調製してもよい。
[実施例]
長期作用型溶液として1.0mg/kg(体重)で耳裏に皮下投与した場合の、エプリノメクチンで治療したウシにおける血漿中エプリノメクチン(B1a)濃度、及び治療から120日後の、第三期感染性(L3)線虫幼虫による誘発性感染に対する予防効果を評価した。
グループ1――1mL/50kg(体重)のビヒクル(コントロール);
グループ2――耳部後方に投与された、1mL/50kg(体重)(1.0mg/kg)の、エプリノメクチン5%w/v5%PLGAを含むLAI溶液;
グループ3――耳部後方に投与された、1mL/100kg(体重)(1.0mg/kg)の、エプリノメクチン10%w/v5%PLGAを含むLAI溶液;
グループ4――肩前部に投与された、1mL/50kg(体重)(1.0mg/kg)の、エプリノメクチン5%w/v5%PLGA(低分子量)を含むLAI溶液。
耳根元部で治療を受けたウシ、及び頸部又は肩部への注射により治療されたウシについての、観察された血漿中平均濃度−時間プロフィール及び薬物動態パラメータ平均値を、表1及び図4に示す。
エプリノメクチンの代わりにエマメクチンを含む製剤を用いて、実施例1の研究をリプリケートした。このテストの結果を図5に示す。
長期作用型溶液として、1.0mg/kg(体重)で右肩前部に皮下投与した場合の、モキシデクチンで治療したウシにおける血漿中モキシデクチン濃度、及び治療から120日後の、第三期感染性(L3)線虫幼虫による誘発性感染に対する予防効果を評価した。
交配種のブタを研究に用いて、長期作用型注射用製剤中のエプリノメクチンに対する血漿プロフィールを確認した。−4日目に採取した糞便中の円虫(Strongylid)の卵の数によって、「最も多い」から「最も少ない」まで、10頭のブタのランク付けを行った。卵の数が最も多かった3頭の動物をリプリケート1として、次に多かった3頭をリプリケート2として、その次の3頭をリプリケート3とした。リプリケートにおいては、ブタを無作為に治療グループに割り付けた。−57日目に、全てのブタに感染性ブタ鞭虫卵3,000個を経口で接種し、0日目に、15,000匹の感染性腸結節虫種のL3を経口で接種した。
(1)治療グループ1のブタを、治療せずにコントロールとした;
(2)5%w/vのPLGA6535低IVポリマーを含有する、比率が1:1のトリアセチン/グリセロールホルマール溶媒に、5%w/vのエプリノメクチンが含まれている溶液を、治療グループ2のブタに投与した。投与量は、1.5mg/kg(体重)であった。
(3)5%w/vのZEIN6000ポリマーを含有する、比率が2:8のトリアセチン/グリセロールホルマール溶媒に、5%w/vのエプリノメクチンが含まれている溶液を、治療グループ3のブタに投与した。投与量は、1.5mg/kg(体重)であった。
治療グループ2=1.5mg/kgで50mg/mLを投与
治療グループ3=1.5mg/kgで50mg/mLを投与
1mg/kgで皮下投与したエプリノメクチンの長期作用型注射用製剤の、ハエモンカス コントルタス及びオステルタギア サーカムシンクタの大環状ラクトン耐性(ML耐性)株に対する内部寄生虫治療上の有効性を確認するための研究を行った。12頭の健康な雌のメリノーヒツジで、−1日目の時点で月齢が約18〜24ヶ月、体重が35.5〜45kgのものを用いた。−50日目に、推奨投与量率の少なくとも2倍の、フェンベンダゾールとレバミゾールを組み合わせた水薬をヒツジに経口投与し、−31日目に採取した糞便試料から得られた糞便中の線虫卵数に基づき、本研究開始前のヒツジには寄生虫がいないとされた。−28日目に、1頭当たり約3,000匹のハエモンカス コントルタス(ML耐性)、8,000匹のオステルタギア サーカムシンクタ(中程度にML耐性)、及び6,000匹のトリコストロンギルス コラブリフォルミス(ML感受性)で、線虫感染症を誘発した。−1日目の体重により、研究動物のランク付けを行い、2匹の動物それぞれの6つのリプリケートへと研究動物を連続的に割り付けた。リプリケートにおいては、各治療グループに1頭の動物を無作為に割り付けた。檻にリプリケートを無作為に割り付けた。治療グループは、以下の通りである:治療グループ1――未治療のコントロール又は治療グループ2――1mg/kgの投与量率でエプリノメクチンを0日目に1回皮下投与した。不慮の線虫感染を防止する条件下で、ヒツジをリプリケートで(by replicate)戸外の檻に収容した。−50、−29、−1及び29日目に、ヒツジの体重を測定した。0日目、治療の前に注射部位を観察し、その後は、1日目〜7日目まで毎日注射部位反応の観察を行った。個々の線虫卵数の計数及び幼虫の培養のため、29日目に糞便を治療グループごとに採取した。全虫数の計数のため、29日目に動物を安楽死させ、リプリケートで剖検した。
本発明の長期作用型エプリノメクチン製剤を200又は500mcg/kgの投与量で用いてイヌを治療した後の血漿中エプリノメクチン濃度を評価するため、研究を行った。製剤は、0.5〜1.0%w/vのエプリノメクチン、30%v/vのNMP、5%w/vのPLGA(ポリラクチド:グリコリドの比率は90:10)、0.02%w/vのBHT、及び100%v/vまでの適量のトリアセチンであった。図8からわかるように、少なくとも180日間にわたって、有効な血漿中濃度がイヌにおいて検出された。
本発明の長期作用型注射用製剤は、イヌにも応用することができる。有利なことに、こうした製剤の実施形態には、以下のものが含まれる:
(1)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のNMP:95%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(2)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のエチルアセトアミド:95%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(3)90%のPL:10%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のNMP:95%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(4)90%のPL:10%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のエチルアセトアミド:95%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(5)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のNMP:95%のトリアセチン、1.0%w/wのイベルメクチン;
(6)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む5%のエチルアセトアミド:95%のトリアセチン、1.0%w/wのイベルメクチン;
(7)85%のPL:15%のGA(10%w/wのPLGA)を含む5%のエチルアセトアミド:95%のトリアセチン、1.0%w/wのイベルメクチン;
(8)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む30%のNMP:70%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(9)85%のPL:15%のGA(5%w/wのPLGA)を含む30%のエチルアセトアミド:70%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(10)90%のPL:10%のGA(5%w/wのPLGA)を含む30%のNMP:70%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン;
(11)90%のPL:10%のGA(5%w/wのPLGA)を含む30%のジメチルアセトアミド:70%のトリアセチン、0.6%w/wのイベルメクチン。
Claims (12)
- (a)モキシデクチンから実質的になる、0.1〜10.0%(w/v)の生物活性剤;
(b)グリセロールホルマール、N−メチルピロリドン(NMP)、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、酢酸エチル、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択される皮下揮発性溶媒又は溶媒の混合物;
(c)ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA);
(d)必要に応じて、少なくとも1つの抗外部寄生虫性又は抗内部寄生虫性の点から許容可能な添加剤、賦形剤又はそれらの混合物;及び
(e)ブチルヒドロキシトルエン(BHT);
を含む、哺乳動物(但し、ヒトを除く)における外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除するための長期作用型注射用液体製剤。 - 内部寄生虫を駆除するための製剤であって、前記内部寄生虫が、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、ディロフィラリア属、ディクチオカウルス属、エキノコックス属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であることを特徴とする請求項1記載の製剤。
- 外部寄生虫を駆除するための製剤であって、前記外部寄生虫が、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、ウシマダニ属、キララマダニ属、イボマダニ属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ブタジラミ属、ソレノポテス属及びそれらの混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の製剤。
- 少なくとも4カ月〜1年、少なくとも4カ月〜6カ月及び少なくとも3カ月〜5カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有することを特徴とする請求項1記載の製剤。
- (i)ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA)をグリセロールホルマール、N−メチルピロリドン(NMP)、トリアセチン、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、酢酸エチル、ソルケタール、プロピレンカーボネート、乳酸エチル及びそれらの混合物からなる群から選択される皮下揮発性溶媒に溶解させて溶液を形成するステップ;
(ii)0.1〜10%(w/v)のモキシデクチンを前記溶液に添加して製剤を形成するステップ;
を含む、請求項1記載の長期作用型注射用液体製剤の製造方法。 - 長期作用型注射用液体製剤が、16〜30、18〜24及び24〜30からなる群から選択されるゲージの注射針を目詰まりさせる粒子を含まないことを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項1記載の製剤を、それを必要とする哺乳動物(但し、ヒトを除く)に非経口投与することを特徴とする、哺乳動物(但し、ヒトを除く)における外部寄生虫及び/又は内部寄生虫を駆除する方法。
- 内部寄生虫が、アンキロストーマ属、Anecator属、回虫属、毛頭虫属、クーペリア属、ディロフィラリア属、ディクチオカウルス属、エキノコックス属、肝蛭属、捻転胃虫属、腸結節虫属、オステルタギア属、トキソカラ属、ストロンギロイデス属、トキサスカリス属、旋毛虫属、鞭虫属、毛様線虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 外部寄生虫が、クテノセファリデス属、コイタマダニ属、カクマダニ属、マダニ属、ウシマダニ属、キララマダニ属、イボマダニ属、ヒゼンダニ属、キュウセンヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属、ショクヒヒゼンダニ属、ウシバエ属、ダマリニア属、ケモノホソジラミ属、ブタジラミ属、ソレノポテス属及びそれらの混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 哺乳動物(但し、ヒトを除く)への注射部位が、皮下であって、耳部;頸部中の両肩部間の耳根元;及び肩部からなる群から選択されることを特徴とする請求項7〜9のいずれかに記載の方法。
- 外部寄生虫及び/又は内部寄生虫の駆除が、少なくとも4カ月〜1年、少なくとも4カ月〜6カ月及び少なくとも3カ月〜5カ月からなる群から選択される期間にわたって治療効果を有することを特徴とする請求項7〜10のいずれかに記載の方法。
- 内部寄生虫が、オステルタギア属、捻転胃虫属及びそれらの混合からなる群から選択される蠕虫であって、請求項7記載の方法で投与されない場合、マクロライド系抗生物質に蠕虫が耐性を有することを特徴とする請求項7記載の方法。
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