PL185563B1 - Pochodne kwasu nodulisporowego oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne kwasu nodulisporowego oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL185563B1
PL185563B1 PL96322326A PL32232696A PL185563B1 PL 185563 B1 PL185563 B1 PL 185563B1 PL 96322326 A PL96322326 A PL 96322326A PL 32232696 A PL32232696 A PL 32232696A PL 185563 B1 PL185563 B1 PL 185563B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
nhch
optionally substituted
pyrrolidinyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL96322326A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322326A1 (en
Inventor
Peter T. Meinke
Thomas Shih
Michael H. Fisher
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL322326A1 publication Critical patent/PL322326A1/xx
Publication of PL185563B1 publication Critical patent/PL185563B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Optical Head (AREA)
  • Recrystallisation Techniques (AREA)
  • Variable-Direction Aerials And Aerial Arrays (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną związek o wzorze I,
w którym:
-----oznacza wiązanie podwójne lub pojedyncze;
jeden z R,i R2 oznacza H, a drugi z nich oznacza ORa lub R,+ R2 oznaczają =0; R3 oznacza grupę OH;
R4 oznacza H lub 0Ra;
R5 i R6 oznaczają atomy wodoru lub razem oznaczają-0-;
185 563
R7 oznacza fragment o wzorze:
w którym----oznacza wąąziuiie hb> podwój n;;
Rg i R, niezależnie oznaczają H lub OH;
R,1 oznacza:
(1) C(O)Rb; lub (2) C(O)NRcR(;
Ra oznacza atom wodoru lub C1-C„oUkil;
Rb oznacza:
(a) C1-CI0ulkil, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z:
- grupy CO2H,
- grupy hydroksylowej,
- grupy N(CrC6allkil)2,
- pirolidynylu, morfolinylu, furunylu, tetrahydrofuranylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynonu, pirolidynylu, imieucolonu;
- Cl-C5perfłuoroalkiłu,
- arylu, ewentualnie podstawionego przez Cl-C5pzrfluoroalkil, NO2, CO2(C1-C6alkil), C1-C6alkil;
- hyeroksyCl-C6ałkoksylu;
- grupy okso;
(b) benzotr^azolil, pirolidyny!, morfolinyl, (^(γο1Ι^ο1ϊ1, piperydynyl, uracyl, chinuklidyny'; piperazynyl lub azepinyl, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową;
Rc i Rd niezależnie oznaczają:
(u) atom wodoru, (b) Cl-C,lalkił, ewentualnie podstawiony przez podstawnik^') wybruny(e) z następujących:
- halogen;
-OH;
- grupa okso;
-NH2
-CN;
-SH;
- CONH2,
- hydroksyC1-C6ulkoksyl;
- aminoC1-C6ulkoksyl;
- C1-Cuulkoksyl;
- hydroksyLj-CsaM;
- hydroksyC1-C6ulkil-NH-;
- NHC1-C6alkil;
- N(C1 Cntlkin.;
- NHCOC1-C5Ukil;
- CiO;C:Ct,alkil;
- CO2Cl-C6alkiloarył;
- CO2H;
- (C1-Csulkil)-S(O)m, gdzie m ma wartość 0,1 lub 2;
- C3-C7cykloulkil, ewentualnie podstawiony przez ;gupę aminow ą;
- Cl-C5pzrfluoroulkil;
- C5-C7cykloułkznyl;
- aryl lub uryl podstawiony przez OH, halogen, C -C6alkik Cl-C5pzrfluoroalkił, C1-C6ulkoksyl;
185 563
- morfolinyl, piperazynyl, pirolidynyli imidazmlil, pirolidynyf tetrahydroahrmyl, naetylenodioksyfenyl, imidaz.ohl, pirolil lub tienyl, ewentualnie podstawione przez grupy okso, (C1-C6al:kil), hydrokso(CrC6alkil), CO2-(Cf-C6alkil);
(c) C3-C,oalkenel;
(d) C3-C,1alkinol;
(e) zinolidonyl, piperazynyl, morfolinyl, tiazolil, piperydynyl, uracyl, chieuklidonoll azepinyl, riomonfolmyl, ewentualnie podstawione przez podstawniki wybrane spośród C1-C6alkilu, hydroksoC;-C6alkilu, hydroksylu, CO2-C1-C6alkilu;
(f) C3-C]5cykloalkil, ewentualnie podstawiono przez OH lub NH,;
(g) C5-Cl1cokloalkenyl;
lub Rc + Ri razem z atomem N, do którego są przyłączone, tworzą 3 do 10 członową grupę karbocykliczną lub grupę heterocykliczną wybraną z pizenazoeolUl tiomonfolinylUl pirolidrnolu, tiazolilu, pipenrdyeolu, azepinolu, azocoeylu, imidazolilu, indolilu, aza[3.2.1]bicoklooktaeu, izochinolinylu, spiromdeno[1,4]zipenrdyeolu, ewentualnie podstawioną przez podstawniki wybrane spośród CrC6alkilu, hodnyksyC|-C6alkilu, hydroksylu, CO2-C1-C6alkilu, CONH,, amieyC|-C6a]kilu, C1-C6alkoksylu, C1-C6alkoksoarylu, C1-C6alkiloarylu, C1-C5alkiloarylu, 3,4-metyleeodioksybeezolu; lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalno nośnik.
Takie kompozycje mogą ponadto zawierać jedną lub więcej innoch substancji czonnochi takich jak środki przeciw robakom, środki zwalczające owady, agoniści ekdozyno i fiproniL
Zwalczanie chorobo pasożotniczej u ssaka polega na tym, że podaje się pnzeciwpasyżotniczą ilość związku o wzorze I. Leczenie może ponadto obejmować łączne podawanie jednej lub więcej innych substancji czynnych takich jak środki przeciw robakom, środki zwalczające owady, agoniści ekdozony i fipronil.
Określenie „alkil” oraz wszystkie inne grupy z przedrostkiem „alk”, takie jak alkoksyl, al.kanoil, alkenyl, alkmol itp., odnoszą się do łańcuchów węglowych, które mogą być liniowe lub rozgałęzione, albo stanowić ich kombinacje. Do przykładowych grup alkilowych należy etyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec- i tert-butyl, pentyl, heksyl, heztol itp. Określenia „alkenyl”, „alkinyr i inne podobne obejmują łańcuchy węglowe zawierające co najmniej jedno nienasycone wiązanie „węgiel-węgiel”.
Określenie „cykloalkil” oznacza grupę karbocykliczną nie zawierającą heteroatomów i obejmuje mono-, dwu- i trójcykliczne nasycone grupy karbocykliczne oraz beezo-skoedeesowaee grupy karbocykliczne. Do przekładowych, grup cokloalkilowrch należy cyklopnopyli crklobutyl, cyklopentol, cykloheksol, dekahodnoeaftalen, adamantan, indanyl, indenol, fluorenol, 1,2,3,4-tetnahrdnoeaftalee itp. Podobnie „cykloalkenyl” oznacza grupę karbocykliczną nie zawierającą heteroatomów, z co najmniej jednym niearomatycznym wiązaniem podwójnym C-C, obejmującą mono-, dwu- i tπjjcykliczee częściowo nasycone grupy karbocykliczne oraz beezo-skoedeesowane cokloalkeny. Do przykładowych cyklyalkeeów należy cyklyhekseeyl, indenyl itp.
Określenie „chlorowiec” obejmuje atomy chlorowca, fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „aryl” obejmuje mono- i dwucokliczne pierścienie aromatyczne i hetenoanymatyczne zawierające 0-5 heteroatomów wybranych niezależnie spośród azotu, tlenu i siarki. Określenie „aryl” obejmuje także beez.o-sk.oedeesowaee grupy cyklyalkilowe, beezo-skyedeesowane grupy cykloalkenylowe i beez.o-skyedcesywaee grupy heterocykliczne. Do przykładowych grup „arylowych” należy fenyl, pirolil, izoksazolil, p^azynyl, piredonol, oksazolil, tiazolil, imidazylil, triazolil, tetrazclil, ftnta^^l, Mazonyl, tienyl, pirymidenel, pirydazynol, pinazoeel, naftol, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranyl, furo(2,3-b)pirydyl, 2,3-dihodrofuro(2,3-b)p?irydel, benzoksazonel, benzotiofenyl, chinolinol, indolil, 2,3-dihydrobeezoα^nanol, benzopiranol, 1,4-bepzodioksaee], indanol, indenol, fluorenol, 1i2,3,4-tetrahydroea.ftalee itp.
Określenie „ewentuaniie podstawiono” obejmuje zarówno grupo podstawione jak i niepodstawione; tak np. ewentualnie podstawione artl może oznaczać zeetalfuoroferyl albo pierścień fenolowo.
Pewne z powyżej określonych terminów mogą pojawiać się więcej niż raz w powyższym wzorze; w takim przepadku każdy z terminów jest określono niezależnie od innoch.
185 563
Związki przedstawione w opisie zawierają jedno lub więcej centrów asymetrii i w związku z tym mogą tworzyć diastercoizomery i izomery optyczne. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie możliwe diastercoizomery, a także ich racemiczne oraz rozdzielone, enancjomerycznie czyste formy, a także wszystkie możliwe izomery geometryczne. Ponadto wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do soli wytworzonych z farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych zasad obejmujących zasady nieorganiczne i organiczne. Do soli pochodzących od zasad nieorganicznych należą sole glinowe, wapniowe, miedzi, żelazowe, żelazawe, litowe, magnezowe, manganowe, manganawe, potasowe, sodowe, cynkowe itp. Szczególnie korzystne są sole amonowe, wapniowe, magnezowe, potasowe i sodowe. Do soli pochodzących od farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych zasad organicznych należą sole amin pierwsze-, drugo- i trzeciorzędowych, podstawionych amin obejmujących podstawione aminy występujące w przyrodzie, amin cyklicznych oraz zasadowych jonitów, takich jak aginina betaina, kofeina, cholina, N,N-dibenzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2-dietyloaminoetanol, ż-dimetyloaninoetarok etanoloamina etylenodiamina, N-etylomorfolina, N-etylopiperydyna, glukamina, glukozamina, histydyna, hydrabamina izopropyloamina, lizyna, metyloglukamian, morfolina, piperazyna, piperydyna, żywice poliaminowe, prokaina, puryny, teobromina, tnetyloamina trimetyloamina tnpropyloamina trometamina itp.
Gdy związek według wynalazku jest zasadowy, wytworzyć można sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi, nietoksycznymi kwasami, obejmującymi kwasy nieorganiczne i organiczne. Do takich kwasów należy kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, pamoesowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy itp. Do szczególnie korzystnych należy kwas cytrynowy, bromowodorowy, chloro-wodorowy, maleinowy, fosforowy, siarkowy i winowy.
Związki według wynalazku nazywa się w oparciu o zwyczajową nazwę związku macierzystego, kwasu nodulisporowego (związku A), przy czym numeracje pozycji zostały zaznaczone we wzorze I.
Związki według wynalazku wytwarza się z 3 kwasów nodulisporowych (związków A, B i C), które z kolei uzyskuje się z hodowli fermentacyjnych Nodulosporium sp. MF-5954 (ATCC 74245). Opis drobnoustroju wytwarzającego, procesu fermentacji oraz wydzielania i oczyszczania trzech kwasów nodulisporowych ujawniono w patencie USA nr 5 399 582 z 21 marca 1995, który wprowadza się w całości źródło literaturowe.
Powyższe wzory strukturalne przedstawiono bez podawania określonej stereochemii w pewnych pozycjach. Jednakże w czasie syntez wykorzystywanych do wytwarzania takich związków, albo przy przeprowadzaniu racemizacji lub epimeryzacji sposobami znanymi specjalistom uzyskać można produkty w postaci mieszaniny stereoizomerów. W szczególności stereoizomery przy C1, C4, C20, C26, C31 i C32 mogą być zorientowane w pozycji a lub (3, co oznacza, że grupy są zorientowane odpowiednio pod lub nad płaszczyzną cząsteczki. W każdym takim przypadku, a także w innych pozycjach w cząsteczce zarówno konfiguracje a jak i β należy uważać za objęte zakresem wynalazku.
Związki o wzorze I, w których grupa allilowa w pozycji 26 jest w konfiguracji epi, uzyskać można działając na odpowiedni prekursor zasadami takimi jak wodorotlenek, metanolan, imidazol, trietyloamina wodorek potasu, diizopropyloamidek litu itp., zależnie od potrzeb w protonowym lub aprotonowym rozpuszczalniku takim jak woda, metanol, etanol, chlorek metylenu, chloroform, tetrahydrofuran, dimetyloformamid itp. Reakcję prowadzi się w temperaturach od -78°C do temperatury wrzenia roztworu przez okres od 15 minut do 12 godzin.
W związkach o wzorze I, w którym R2 i R1 oznaczają atom wodoru, R3, R4 i R8 oznaczają niezależnie grupy hydroksylowe, można odwrócić konfigurację przez obróbkę odpowiedniego alkoholu sposobami znanymi specjalistom. Tak np. alkohol można poddać reakcji Mitsunobu z kwasem karboksylowym (kwasem mrówkowym, kwasem propionowym, kwa18
185 563 sem 2-chlorooctowym, kwasem benzoesowym, kwasem p-nitrobenzoesowym itp.), tripodstawioną fosfiną (tri-fenylofosfiną, tri-n-butylofosfiną, tripropylofosfiną. itp.) oraz z diazodikarbo ksylanem dialkilu (diazodikarboksylanem dietylu, diazodikarboksylanem dimetylu, diazodikarboksylanem diizopropylu itp.) w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, chloroform, benzen itp. Reakcje Mitsunobu prowadzi się przez
1-24 godziny w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia roztworu. Uzyskane estry można zhydrolizować przez obróbkę wodorotlenkiem lub wodorotlenkiem amonu w protonowym rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, woda, tetrahydrofurariwoda albo dimetyloformamid/woda itp., w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia roztworu. Uzyskane estry można także zhydrolizować przez obróbkę kwasem Lewisa takim jak chlorek magnezu, chlorek glinu, i tetraizopropanolan tytanu itp., w protonowym rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, izopropanol itp, prowadząc reakcję przez 1-24 godziny w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia roztworu.
W pewnych reakcjach opisanych poniżej konieczne może być zabezpieczanie grup w R2, R3, R4, R8 R9 i R10. Zabezpieczając takie pozycje można przeprowadzić reakcje w innych pozycjach bez wpływania na resztę cząsteczki. Po jakiejkolwiek z opisanych reakcji (patrz poniżej) jakiekolwiek grupy zabezpieczające można usunąć i wydzielić związek nie chroniony. W R2, R3, R4, R8, R,, i R^ zastosować można takie grupy zabezpieczające, które dają się łatwo /.syntetyzować, nie wpływają znacząco na reakcje w innych pozycjach oraz dają się usunąć bez znaczącego wpływania na inne grupy funkcyjne cząsteczki. Jeden z korzystnych typów grup zabezpieczających stanowią t^^j^-^od^t^-wione grupy sililowe, korzystnie grupy tri-niższoalkilosililowe lub di-niższoalkilo-arylosililowe. Do szczególnie korzystnych należy grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, triizopropylosililowa, tert-butylo-dimetylosililowa i dimetylofenylosililowa.
Chronione związki można wytwarzać stosując odpowiednio podstawiony trifluorometanosulfonian sililu lub halogenek sililu, korzystnie chlorek sililu. Reakcje prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, benzen, toluen, octan etylu, octan izopropylu, tetrahydrofuran, dimetyloformamid itp. W celu ograniczenia do minimum reakcji ubocznych do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się zasadę, która reaguje z kwasem uwalniającym się podczas reakcji. Do korzystnych zasad należą aminy takie jak imidazol, pirydyna, trietyloamina albo diizopropyloetyloamina itp. Zasadę należy stosować w ilościach równomolowych w stosunku do uwolnionego halogenku wodoru, z tym że zazwyczaj stosuje się kilka równoważników aminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej przez 1-24 godziny.
Grupę sililową usuwa się działając na związek sililowy bezwodną piiydyną-fluorowodorem w tetrahydrofiiranie albo w dimetylosulfotlenku, bądź też stosując fluorek tetraalkiloamoniowy w tetrahydrofuranie. Reakcję prowadzi się przez 1-24 godziny w temperaturze od 0°C do 50°C. Grupę sililową można także usunąć mieszając związek sililowany w niższych rozpuszczalnikach protonowych takich jak metanol, etanol, izopropanol itp., z udziałem kwasu jako katalizatora, korzystnie monohydratu kwasu sulfonowego takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas benz.enosulfonowy albo kwasów karboksylowych takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas monochlorooctowy, kwas dichlorooctowy, kwas tnchlorooctowy itp. Reakcję prowadzi się 1-24 godziny w temperaturze od 0°C do 50°C.
Grupy zabezpieczające, które mogą być także przydatne przy wytwarzaniu związków według wynalazku, znaleźć można w standardowych podręcznikach takich jak Greene i Wutz, Protective Groups in Organie Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, Inc.
Związki o wzorze I, w którym jedno lub oba wiązania —- oznaczają wiązanie pojedyncze, wytworzyć można z odpowiednich związków, w których —- oznacza wiizanie podwójne, na drodze konwencjonalnego uwodormema Wiązania podwójne można uwodornić w obecności dowolnego z wielu standardowych katalizatorów uwodornienia opartych na metalach szlachetnych, takiego jak katalizator Wilkinsona, katalizator Pearlmana, 1-25% pallad na węglu, 1-25% platyna na węglu itp. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w nieulegających redukcji rozpuszczalni185 563 kach (protonowych lub aprotonoyyhh) takich jak metanol, etanol, izopropcoρl, tetrahyWrofuraOe octan etylu, ocOco izopropylu, benzen, toluen, dimetyloformamid itp. Źródłem wodoru może być wodór gazowy pod ciśnieniem 1-50 atmosfer, albo inne źródło wodoru takie jak mrówczan amonu, cykloheksen, cykloheksadien itp. Redukcję można również przeprowadzić stosując ditionian sodu i wodorowęglan sodu w obecności katalizatora przenoszenia miętdzyf'αzpwegOl zwłaszcza tetraaik.iio amoniowego katalizatora przenoszenia międzyfαzoyegOl itp. Reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do,100°C przez czas od 5 minut do 24 godzin.
Związki o wzorze I, w którym R8 i R, oznaczają grupy hydroksylowe, wytworzyć można w sposób przedstawiony na schemacie I.
Schemat I
II III IV
I tak na awiązzy Π dzi aIa się czteroClenriemoselu w waπlπycchznanyzO specjahstoml uzyskując produkt Wiplowy II. W reakcji tej powstaje również aldehyd IV. CzterotleneZ osmu można zastosować w ilości sOehhiometryczoeJ lub katalitycznej w obecności utleniacza takiego jak, ale nie wyłącznie, N-tlenek morfolinyl N-tlenek Oriryetylocmiyyl nadtlenek wodoru, wodoronadOleoeZ tert-butylu itp. Reakcje Wihydroksylowcnia można przeprowadzić w wielu rozpuszczalnikach lub w mieszaninach rozpuszczalników. Należą do nich zarówno rozpuszczalniki protonowe jak i aprotonowe takie jak woda, metanol, etanol, tert-butanol, eter, tetrahydrofurcOl benzen, pirydyoce aceton itp. Reakcje można prowadzić w temperaturze od -78°C do 80°C przez okres czasu od 5 minut do 24 godzin.
Związki o wzorze I, w którym R8 oznacza grupę NRCRd, a R, oznacza atom wodoru, wytworzyć można działając na odpowiedni prekursor zcyiercjąhy nienasycenie C31-C32 związkiem HNRCRd albo HCl.HNRcRd w odpowiednich protonowych lub αprotonoyych rozpuszhzaloiZahh takich jak metanol, etanol, benzen, toluen, dimetyloformamid, dioksan, woda itp. Reakcję można ułatwić dodając zasadę taką jak pirydyna, Orie0yrocmma, węglan sodu itp. albo kwasy Lewisa, takie jak chlorek cynku, chlorek magnezu itp. Reakcje prowadzi się przez
1-24 godziny w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia roztworu.
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę OH, a Rj oznacza H, wytworzyć można z odpowiedniego ketonu działając na odpowiedni analog okso standardowymi środkami redukującymi takimi jak, ale nie wyłącznie, borowOdorek sodu, borowodorek litu, wodorek litoyo-glioowyl tri-seh-butyloyorowodoreZ potasu, wodorek Wiizoyutylogrmu, diboranowe oksazcbprolidyny i clkilpborcny (οιΙΛ i chiralne). Reakcje takie przeprowadza się w sposób znany specjalistom, w oieuregaJąhych redukcji rozpuszkzcroikach takich jak metanol, etanol, eter dietylowy, tetrchydrofUrαOl heksany, pentan, chlorek metylenu itp. Reakcje prowadzi się przez okres od 5 minut do 24 godzin w temperaturze w zakresie od -78°C do 60°C. Związki o wzorze I, w którym R2 jest OH, R] oznacza H, a R,1 oznacza CH,OH. otrzymać można w reakcji odpowiedniego analogu w postaci kwasu Zcrboksyiowegp lub estru (np. takiego, w którym R,1 oznacza CH2H albo CH2Ra) z silniejszymi środkami redukującymi spośród wymienionych powyżej, takimi jak wodorek litpyo-glinoyyl borowodorek litu itp. Związki o wzorze I, w którym R2 i R1 tworzą razem grupę okso, a R10 oznacza CH2OH, otrzymać można w reakcji odpowiedniego kwasu karboksylowego (np. takiego, w którym R,1 oznacza CO2H) z mniej reaktywnymi środkami redukującymi takimi jak diyorco itp.
185 563
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza OH, a R1 nie oznuczu H, wytworzyć można z odpowiedniego ketonu działając na odpowiedni analog okso odczynnikiem Grignurda R,MgBr, albo odczynnikiem litowym R,Li. Reakcje te przeprowadza się w sposób znuny specjalistom, u korzystnie w aprotonowych rozpuszczalnikach tukich juk eter dietylowy, tetruhydrofuran, heksany ulbo pentany. ReUkcję możnu prowadzić przez okres od 5 minut do 24 godzin w temperaturze w zakresie od -78°C do 60°C.
Związki o wzorze I, w którym Rl0 oznuczu grupę C(O)NRcR(, wytwurzu się z odpowiedniego kwasu karboksylowego stosując standardowe reagenty umidujące znane specjalistom. Reakcje prowadzi się stosując co najmniej jeden równoważnik aminowego nukleofilu HNRcR(, choć korzystnie stosuje się 10-100 równoważników aminowego nukleofilu. Do odczynników amidujących należą, ule nie wyłącznie, eicykloheksyłokaibcdiimid, chlorowodorek 1-(3-(ϊτ^Ιοuminopropylo)-3-ztyłokurboeiimieu (EDC.HC1), diicopropylokanbodiimid, heksafluorofosfoniun benzot^^a^^(^l-1-iloksy-tn:^(i^iim^tt^ii^;u^NiK^)ifoisfoi^^i^'^^'y (BOP), chlorek bis(2-okso-3-oksuzolidinylo)fosfnowy (BOP-C1), heksUfuorofosfonian benzotr^^ol^1-iloksy-tris--^^<^]^:^i^^y^(^-^^osfonio'wy (PyBOP), heksufłuorofosfoniun chłoro-tns-pirolldyno-fosfoniowy (PyCloP), heksafluorofosfoniun bri^:mo-tr^:^-^]^:u^(^i^(^^yi^(^-^:fo!^^^:m^^'wy (PyBroP), azydek eifenylofosfonylu (DPPA), heksufluorofosfoniun 2-(lH-bznzotriucol-1-ilo)-1,1,3,3-tztrametyluromowy (HBTU), heksufłuorofosfoniun O-benzotriuzo1-1 -ilo-N,N,N' ,N'-bis(pentamety!eno)uroniowy i jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy. Reakcje umidowuniu możnu ułatwić dodając ewentualnie N-hyeroksybenzotniucol albo N-hydroksy-7-uca-benzotriuzol. Reakcję amieowuniu zazwyczaj przeprowadza się stosując co najmniej jeden równoważnik (choć można zastosować kilku równoważników) zasad aminowych takich juk trietylouminu, diizo-propyloetyloamina, pirydyna, N',N-dimztylouminopinyeynu itp. Grupę karboksylową możnu uaktywnić do tworzeniu wiązaniu amidowego poprzez odpowiedni chlorek kwasowy lub mieszany bezwodnik, w warunkach znanych specjalistom. Takie reakcje tworzenia amidu przeprowadza się w aprotonowych rozpuszczalnikach tUkich juk chlorek metylenu, tetnUiydrofuran, eter dietylowy, dimetyloformamid, N-metylopirolieyna itp., w temperaturze od -20°C do 60°C w okresie od 15 minut do 24 godzin.
Związki o wzorze I, w którym R^ oznacza grupę C(O)ORł’, wytwarza się z odpowiedniego kwusu karboksylowego stosując standardowe reagenty tworzące estry, znune specjalistom. Reakcję estryfikacji prowadzi się stosując co najmniej jeden równoważnik alkoholu HORb, choć korzystnie stosuje się 10-1(.)0 równoważników alkoholu; estryfkucję możnu także prowudzić stosując alkohol jako rozpuszczalnik. Do odczynników estryfikujących należą, ule nie wyłącznie, eicyklohzksylokanboeiimid, chlorowodorek 1-(3-dimztyloaminopnopylo)-3-ztylo-karboeiimieu (EDCHCI), elizopropylokanboeiimie, heksufluorofosfonian bznzotriazol-1-lloksytπs(dimetyloamiInl)fosfbnowy (BoP), chlorek bis(2-okso-3-oksazolidinylo)fosfonowy (BOP-C1), heksafluorofosfoniun bznzotnmz^l-1-iloksy-tris-pirolidynofosfoniowy (PyBOP), heksufluorofosfoniun ch'oro-trii^-^-^iinO'ieąIlcOfn;sli^^nowy (PyCloP), heksufłuorofosfoniun bromo-trispirolidynofosfoniowy (PyBroP), azydek eifznylofosforylu (DPPA), heksufłuorofosfoniun 2-(1H-bznzotriazol-1-ilo)-1,0,3,3-tztrumztyluroniowy (HBTU), heksufłuorofosfoniun O-bznzotriacol-0-ilo-N,N,N',N'-bis(pzntumetylzno)uroniowy i 2-joezk 2-chloro-0-mztylopinydyniowy. Reakcje estryfikuj można ułatwić dodając ewentualnie N-hyeroksybzncotriazol, N-hydroksyró-azabenzotriuzol, 4-(N',N-dimztyloamino)plrydynę albo 4-pirolldynoplnydyn^. Reakcję estryfikacji zazwyczaj przeprowadza się stosując co najmniej jeden równoważnik (choć możnu zastosować kilka równoważników) zasad aminowych takich jak tr^ltyloaminu, dilcopropyloctyloamlna, pirydyna itp. Grupę karboksylową możnu uaktywnić do tworzeniu wiązaniu amidowego poprzez odpowiedni chlorek kwasowy lub mieszany bezwodnik, w warunkach znanych specjalistom. Takie ·reakcje twonczniu estru przeprowadza się w aprotonowych rozpuszczalnikach takich juk chlorek metylenu, tetrahydrofuran, eter dietylowy, dimetyloformamid, N-mztylopirolleyna itp., w temperaturze od -20°C do 60°C w okresie od 15 minut do 24 godzin.
Związki o wzorze I, w którym Rb R2, i/lub R4 oznacza grupę ORa, wytworzyć możnu wykorzystując znune sposoby alkilowaniu alkoholi. Alkilowanie możnu przeprowadzić stosując reagenty takie jak, ule nie wyłącznie, halogenki IRa, BrR:‘, CIRa, reagenty bazowe NóR‘‘, trichloro185 563 acetimidany RaOC(NH)CCl3, siarczany RaOSO2Me, RaOSO2CF3 itp. Reakcje alkilowania można ułatwić dodając kwas, zasadę lub kwasy Lewisa, zależnie od potrzeb. Reakcje przeprowadza 'się w aprotonowych rozpuszczalnikach takich jak chlorek metylenu, chloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dimetyloformamid, N-metylopirolidyna, dimetylosulfotlenek, heksametylofosforamid, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia 'roztworu przez okres od 15 minut do 48 godzin.
Związki o wzorze I, w którym R]0 oznacza C(O)NRcRd, wytwarza się z odpowiedniego kwasu karboksylowego poprzez odpowiedni azydek acylu (VI) i izocyjanian (VlI), jak to pokazano na schemacie II.
Schemat II
c°2h (PhOfePfOJNa
C(O)N3 PhMe, Δ
VI
Na schemacie II R8, Rg, Rc, Rd i ----maaą takie same znaczenia jak we wzorze 1.1 ttdi na kwas karboksylowy (związek V) działa się azydkiem difenylofosforylu uzyskując azydek acylu (związek VI). W wyniku ogrzewania związku VI w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen, dimetyloformamid itp., uzyskuje się w wyniku przegrupowania związek VII, izocyjanian.
Związki o wzorze IX wytworzyć można, gdy związki o wzorze VII podda się reakcji z odpowiednią aminą HNRcRd w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, benzen, toluen itp. Reakcje tworzenia mocznika można przeprowadzić w temperaturze od 0°Ć do 100°Ć w okresie od 15 minut do 24 godzin.
Związki według wynalazku są silnymi środkami przeciwpasożytnicznymi o działaniu wewnętrznym i zewnętrznym, działającymi na pasożyty takie jak robaki, pasożyty zewnętrz22
185 563 ne, owady i roztocza, infekujące ludzi, zwierzęta i rośliny i w związku z tym znajdują zastosowanie w ochronie zdrowia ludzi i zwierząt, w rolnictwie i w zwalczaniu szkodników w obszarach domowych i handlowych.
Choroba lub grupa chorób ogólnie określana jako robaczyca wywołana jest infekcją zwierzęcego gospodarza pasożytniczymi organizmami określanymi również jako robaki. Robaczyca stanowi zasadniczy i poważny problem ekonomiczny w przypadku zwierząt domowych takichjak świnie, owce, konie, bydło, kozy, psy, koty, ryby, bawoły, wielbłądy, lamy, renifery, zwierzęta laboratoryjne, zwierzęta futerkowe, zwierzęta zoologiczne, gatunki egzotyczne i drób. Spośród robaków grupa organizmów określanych jako nicienie wywołuje bardzo rozpowszechnione i często groźne infekcje u wielu gatunków zwierząt. Do grup nicieni najczęściej infekujących powyższe zwierzęta należą Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis, Toksocara, Ascaridia, Oksyuris, Aneylostoma, Uncinaria, Toksascaris i Parascaris. Pewne z nich, np. Nematodirus, Cooperia i Oesophagostomum, atakują przede wszystkim przewód jelitowy, podczas gdy inne, takie jak Haemonchus i Ostertagia, przeważają w żołądku, a jeszcze inne, takie jak Dictyocaulus, znajdują się w płucach. Jeszcze inne pasożyty mogą znajdować się w innych tkankach i narządach organizmu, np. w sercu i naczyniach krwionośnych, w tkance podskórnej i limfatycznej, itp. Infekcje pasożytnicze określane jako robaczyce prowadzą do anemii, niedożywienia, osłabienia, spadku wagi ciała, poważnych uszkodzeń ścianek przewodu pokarmowego oraz innych tkanek i narządów, a jeśli nie są leczone, mogą doprowadzić do śmierci zainfekowanego gospodarza. Związki według wynalazku wykazują aktywność w stosunku do tych pasożytów, a ponadto działają także na Dirofilaria u psów i kotów, Nematospiroides, Syphacia i Aspiculuris u gryzoni, stawonogowe pasożyty zewnętrzne zwierząt i ptactwa, takie jak kleszcze, roztocza talde jak wszy świądowe, pchły, muchy mięsne oraz inne owady tnące na zwierzętach domowych i drobiu, takie jak Tenophalides, Ixodes, Psoroptes i Heotobia, Lucilla sp. u owiec, owady tnące i takie migrujące larwy dwuskrzydłych jak Hypodera sp. u bydła, Gastrophilus u koni oraz Cuterebra sp. u gryzoni, a także przykre muchy takie jak muchy żywiące się krwią i muchy śmietnikowe.
Związki według wynalazku są także przydatne do stosowania przeciw pasożytom infekujących ludzi. Do najczęściej występujących gatunków pasożytów przewodu żolądkowojelitowego u ludzi należą Aneylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris i Enterobius. Do innych istotnych z medycznego punktu widzenia gatunków pasożytów, które znaleziono we krwi lub innych tkankach i narządach poza przewodem żołądkowo-jelitowym należą nitkowce takie jak Wuchereria, Brugia, Onchocerca i Loa, Dracunuculus oraz pozajelitowe stadia nicieni jelitowych takich jak Strongyloides i trichinella. Związki wykazują także skuteczność w zwalczaniu stawonogów będących pasożytami człowieka, tnących owadów oraz innych szkodników dwuskrzydłych drażniących ludzi.
Związki wykazują także skuteczność w zwalczaniu szkodników domowych takich jak karaluch, Blatella sp., mole, Tineola sp., chrząszcze dywanowe, Attagenus sp., mucha domowa, Musca domestica, a także pchły, roztocza w kurzu domowym, termity i mrówki.
Związki wykazują także skuteczność w zwalczaniu owadów-szkodników magazynowanego ziarna, takichjak Tribollium sp., Tenebrio sp. oraz szkodników na rolniczych, takichjak mszyce (Acyrthiosiphon sp.); przeciw wędrującym prostoskrzydłym takim jak szarańcza oraz niedojrzałym stadiom owadów żyjących na tkance roślinnej. Związki są przydatne jako środki nicieniobójcze do zwalczania nicieni glebowych i pasożytów roślin takich jak Meloidogyne sp., co może być bardzo ważne w rolnictwie. Związki są także wysoce przydatne do stosowania na obszarach opanowanych przez mrowiska mrówki czerwonej. Związki rozrzuca się nad opanowanym obszarem w niewielkich dawkach w preparatach przynętowych, które zabierane są do mrowiska. Oprócz bezpośredniego, ale powolnego działania toksycznego na mrówki czerwone związki wykazują długotrwałe działanie na mrowisko powodując sterylizację królowej, co skutecznie niszczy mrowisko.
185 563
Związki według wynalazku można podawać w postaci kompozycji, w których substancja czynna jest dokładnie wymieszana z j’ednym lub więcej obojętnymi składnikami, ewentualnie z dodatkiem jednej lub więcej dodatkowych substancji czynnych. Związki można stosować w dowolnych kompozycjach znanych specjalistom, do podawania ludziom i zwierzętom, do stosowania na rośliny oraz w obejściach i lokalach do zwalczania szkodników domowych, zarówno w pomieszczeniach mieszkalnych jak i handlowych. Do podawania ludziom i zwierzętom w celu zwalczania wewnętrznych i zewnętrznych pasożytów stosować można kompozycje doustne w postaci stałej lub ciekłej, ciecze do podawania pozajelitowego, implanty lub iniekcje depotowe. Do stosowania miejscowego wykorzystywać można kompozycje do maczania, natryskiwania, proszek, pył, kompozycje do polewania, nakraplania, rozpylania, szampony, opaski, obroże lub uprzęże. Do stosowania w obejściach lub na obszarach rolniczych stosować można ciecze do oprysku, proszki, pyły lub przynęty. Ponadto stosować można „formy przechodzące z pożywieniem” do zwalczania uciążliwych much, które odżywiają się lub rozmnażają na odchodach zwierzęcych. Związki preparuje się, np. przez kapsułkowanie, tak, aby w odchodzić zwierzęcym pozostały resztki substancji czynnej, które będą zwalczać muchy śmietnikowe lub inne stawonogi - szkodniki.
Związki takie podawać można doustnie w formie jednostkowych postaci dawkowania takich jak kapsułka, bolus lub tabletka, albo jako ciekłe lekarstwa przeciw robakom podawane ssakom. Lekarstwo takie stanowi zazwyczaj roztwór, zawiesina lub dyspersja substancji czynnej, zazwyczaj w wodzie, wraz ze środkiem zawieszającym takim jak bentonit, oraz środkiem zwilżającym lub innym podobnym dodatkiem. Zwykle ciekłe lekarstwa dla zwierząt zawierają również środek przeciwpieniący. Ciekłe lekarstwa dla zwierząt zwykle zawierają od około 0,001 do 0,5% wagowych substancji czynnej. Korzystne ciekłe lekarstwa dla zwierząt mogą zawierać od 0,01 do 0,1% wagowych substancji czynnej. Kapsułki ibolusy zawierają substancję czynną wymieszaną z nośnikiem takim jak skrobia, talk, stearynian magnezu lub fosforan diwapniowy.
Gdy pożądane jest podawanie związków według wynalazku w postaci suchej, stałej dawki jednostkowej, zazwyczaj stosuje się kapsułki, bolusy lub tabletki zawierające pożądaną ilość substancji czynnej. Takie postaci dawkowania wytwarza się przez dokładne i równomierne wymieszanie substancji czynnej z odpowiednimi silnie rozdrobnionymi rozcieńczalnikami, wypełniaczami, środkami ułatwiającymi rozpad i/lub środkami wiążącymi, takimi jak skrobia, 'laktoza, talk, stearynian magnezu, żywice roślinne itp. Takie preparaty w postaci dawek jednostkowych mogą znacznie różnić się pod względem całkowitej wagi i zawartości środka przeciwpasożytniczego, w zależności od czynników takich jak rodzaj leczonego zwierzęcia gospodarza ostrość i typ infekcji oraz waga gospodarza.
Gdy substancję czynną podaje się w karmie dla zwierząt, jest ona dokładnie rozproszona w karmie lub stosowana jako posypka albo w postaci granulatu lub cieczy, którą można następnie dodawać do gotowej karmy lub ewentualnie podawać osobno. Pojedyncze formy dawkowania oparte na kamie można również podawać jako środki do przeżuwania. Związki przeciwpasożytnicze według wynalazku można ponadto podawać zwierzętom pozajelitowo, np. na drodze iniekcji do żwacza, domięśniowej, dożylnej, dotchawiczej lub podskórnej, przy czym wówczas substancja czynna jest rozpuszczona lub zdyspergowana w ciekłym nośniku. Do podawania pozajelitowego substancję czynną dogodnie miesza się z dopuszczalnym nośnikiem, korzystnie z olejem roślinnym takim jak olej arachidowy, olej bawełniany itp. Można także stosować inne nośniki do podawania pozajelitowego, takie jak preparaty organiczne oparte na soiketalu, formalu gliceryny lub glikolu propylenowym, albo wodne preparaty pozajelitowe. Jedną lub więcej substancji czynnych rozpuszcza się lub zawiesza w preparacie do podawania pozajelitowego; preparaty takie zazwyczaj zawierają od 0,0005 do 5% wagowych substancji czynnej.
Środki według wynalazku stosować można do leczenia i/lub zapobiegania chorobom powodowanym przez pasożyty, np. pasożytnicze stawonogi takie jak kleszcze, wszy, pchły, roztocza oraz inne tnące stawonogi, w przypadku udomowionych zwierząt i drobiu.
185 563
Środki według wynalazku są również przydatne w leczeniu i zapobieganiu chorobom powodowanym przez robaczycę. Są one również skuteczne w leczeniu chorób pasożytniczych występujących u innych zwierząt, w tym u ludzi. Optymalna stosowana ilość w celu osiągnięcia najlepszych wyników będzie oczywiście zależeć od konkretnego stosowanego związku, od gatunku leczonego zwierzęcia oraz od rodzaju i ostrości infekcji lub inwazji pasożytniczej. Zazwyczaj dobre wyniki uzyskuje się w przypadku nowych związków podawanych doustnie w dawce od około 0,001 do 500 mg/kg wagi ciała zwierzęcia, przy czym taka całkowita dawka podawana jest jednorazowo lub w postaci dawek podzielonych w stosunkowo krótkim okresie czasu, np. w ciągu 1-5 dni. W przypadku korzystnych związków według wynalazku doskonałe zwalczanie takich pasożytów osiąga się w przypadku zwierząt przy podawaniu pojedynczej dawki o wielkości od około 0,0025 do około 100 mg/kg wagi ciała. Powtórne leczenie przeprowadza się w zależności od potrzeb, w celu zwalczenia nawrotu infekcji, z tym że zależą one od gatunku pasożyta oraz stosowanych technik chowu. Zależnie od potrzeb powtórne leczenie można przeprowadzić w odstępie dziennym, tygodniowym, dwutygodniowym lub miesięcznym, albo wykorzystując dowolne kombincje powyższych rozkładów. Techniki podawania takich materiałów zwierzętom są dobrze znane weterynarzom.
Gdy opisane związki podaje się jako składnik karmy dla zwierząt, albo rozpuszczone lub zawieszone w wodzie pitnej, stosuje się kompozycje, w których jednej lub więcej substancji czynnych dokładnie dysperguje się w obojętnym nośniku lub rozcieńczalniku. Obojętnym jest taki rozcieńczalnik, który nie reaguje ze środkiem przeciwpasożytniczym i który można bezpiecznie podawać zwierzęciu. Korzystnie do podawania stosuje się taki nośnik, który stanowi lub może stanowić składnik kanny dla zwierząt.
Odpowiednie kompozycje stanowią przedmieszki lub dodatki do karmy, które zawierają substancję czynną w stosunkowo dużych ilościach i które są przeznaczone do bezpośredniego podawania zwierzęciu lub do dodawania do kanny, bezpośrednio lub po pośrednim etapie rozcieńczania lub mieszania. Do typowych nośników i rozcieńczalników przydatnych w takich kompozycjach należy np. wysuszone ziarno gorzelniane, mąka zbożowa, mączka cytrusowa, pozostałości pofermentacyjne, mielone skorupy ostryg, plewy pszeniczne, części rozpuszczalne melasu, mączka z kaczanów kukurydzy, jadalna mączka z roślin strączkowych, śruta sojowa, kruszony wapień itp.
Substancje czynne są dokładnie zdyspergowane w nośniku metodami takimi jak ucieranie, mieszanie, mielenie i bębnowanie. Kompozycje zawierające od około 0,005 do 2,0% wagowych substancji czynnej stanowią szczególnie odpowiednie przedmieszki paszowe. Dodatki do paszy, które podaje się zwierzęciu bezpośrednio, zawierają od około 0,0002 do 0,3% wagowych substancji czynnych.
Takie dodatki wprowadza się do karmy dla zwierząt w ilości zapewniającej uzyskanie w gotowej karmie stężenia substancji czynnej wymaganego do leczenia i zwalczania chorób pasożytniczych. Jakkolwiek pożądane stężenie substancji czynnej będzie wahać się w zależności od uprzednio wspomnianych czynników, a także od konkretnego stosowanego związku, związki według wynalazku dla osiągnięcia pożądanego działania przeciwpasożytniczego zazwyczaj podaje się w karmie w stężeniach od 0,00001 do 0,002% wagowych.
Przy stosowaniu związków według wynalazku wytwarzać można poszczególne związki i stosować je w takiej formie. Można także stosować mieszaniny poszczególnych związków, albo też możnaje łączyć z innymi substancjami czynnymi o innej budowie niż związki według wynalazku.
Związki według wynalazku są przydatne także w zwalczaniu szkodników rolniczych, które powodują uszkodzenie roślin uprawnych podczas ich uprawy lub przechowywania. Związki stosuje się znanymi technikami takimi jak aerozole, pyły, emulsje itp., na rosnące lub przechowywane uprawy, aby zapewnić ochronę przed szkodnikami rolniczymi.
Związki według wynalazku można podawać wspólnie ze środkami przeciwrobaczymi. Do takich środków przeciw robakom należą, ale nie wyłącznie, związki wybrane spośród środków z klasy awe^mektyny i milbemycyny, takich jak iwermektyna, awermektyna, abamektyna, emamektyna, eprynamektyna, doramektyna, fulladektyna, moksydektyna, intercep185 563 tor i nemadektyna. Do dodatkowych środków przeciw robakom należą benzimidazole takie jak tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksybendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, cyklobendazol, febantel, tiofanat itp. Do jeszcze innych środków przeciw robakom należą imidazotiazole i tetrahydropirymidyny takie jak tetramizol-lewamizol, butamizol, pirantel, pamoesan, aoksantel albo morantel.
Związki według wynalazku można podawać wspólnie z fipronilem.
Związki według wynalazku można podawać wspólnie z regulatorem wzrostu owadów o. działaniu hamującym łuszczenie się, takimjak lufenuron itp.
Związki według wynalazku można podawać wspólnie z agonistą ekdysonu takimjak tebufenozyd itp., wywołującym przedwczesne złuszczanie i zanik odżywiania się.
Takie wspólnie podawane związki podaje się sposobami i w dawkach stosowanych zazwyczaj w ich przypadku.
Poniższe przykłady podano w celu dokładniejszego zilustrowania wynalazku, przy czym nie ograniczają one w jakikolwiek sposób jego zakresu.
Przykład 1
Nodulisporan metylu
Do 5,4 mg kwasu nodulisporowego w 5 ml metanolu w temperaturze pokojowej dodano 0,5 ml 10% roztworu trimetylosililodiazometanu w heksanach. Po 15 minutach dodano 3 krople lodowatego kwasu octowego i roztwór rozcieńczono benzenem, zamrożono i liofilizowano. Czysty ester metylowy uzyskano po oczyszczeniu metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując mieszaninę 85:15 metanokwoda jako eluenf a produkt scharakteryzowano metodą ‘H NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 2
29,30-dihydro-20,30-oksa-nodubsporan metylu
Do 0,8 mg związku B w 1 ml metanolu w temperaturze pokojowej dodano 0,2 ml IM roztworu trimetylosililodiazometanu w heksanach. Po 5 minutach dodano 0,1 ml lodowatego kwasu octowego, roztwór mieszano przez 3 minuty i dodano 2 ml nasyconego NaHCO3 (wystąpiło pienienie). Roztwór wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono Na,SO4, przesączono i zatężono pod próżnią Surowy produkt oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując mieszaninę 15:85 woda/metanol jako eluenf a oczyszczony produkt scharakteryzowano na podstawie Ή NMR.
Przykład 3
-hydroksy-20,30-oksa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporan metylu
Do 1 mg związku C w 1 ml metanolu w temperaturze pokojowej dodano 0,2 ml IM roztworu trimetylosililodiazometanu w heksanach. Po 5 minutach dodano 0,1 ml lodowatego kwasu octowego, roztwór mieszano przez 3 minuty i dodano 2 ml nasyconego NaHCO3 dodano (wystąpiło pienienie). Roztwór wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono Na^O,, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując mieszaninę 17,5:82,5 woda/metanol jako eluent, a oczyszczony produkt scharakteryzowano na podstawie Ή NMR.
Przykład 4
Nodulisporan etylu
Do roztworu zawierającego 20 mg kwasu nodulisporowego w 2 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 0,11 ml etanolu, 0,008 ml diizopropyloetyloaminy, 1 mg Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny (DMAP), a następnie 13 mg odczynnika BOP. Po 50 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór wylano do mieszaniny 1/1 nasycony wodorowęglan sodu/sołanka i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, osad przesączono, a roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt otrzymano po preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym (1 płytka 1000 μ) stosując mieszaninę 1/3 aceton/heksany jako eluent. Oczyszczony produkt (15 mg) scharakteryzowano na podstawie protonowego NMR i spektrometrii masowej (m/z: 708,4 (M+l)).
Ogólną procedurę z przykładu 4 powtórzono stosując alkohole zestawione w tabeli 1 poniżej uzyskując odpowiednie pochodne nodulisporanowe. Związki te scharakteryzowano metodą protonowego NMR i/lub spektrometrii masowej (m/z podano dla (M+l), o ile nie zaznaczono inaczej).
185 563
Tabela 1: Pochodne estrowe kwasu nodulisporowego
Prz. m/z Alkohol Rb
5 797,6 N-hydroksybeezorniazol <0
6 724,4 2-hodnoksoeraeol CH2CH2OH
7 807,5 2-(diizoznopyloaminy)- etanol CH2CH2N(CH(CH3)2)2
8 738,4 3-hodroksypnopaeol CH2CH2CH7OH
9 752,3 4-hydnoksobutaeol CH2CH2CH2CH2OH
10 767,0 5-hodroksozenraeyl CH2CH2CH2CH2CH2OH
11 751,5 2-dimereoamieoeraeol CH2CH2N(CH3)2
12 837,7 3-diizopnyzelyamlno-2- hodrokseprypaeol CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3 )2)2
13 768,9 2-(2-hedroksyetoksy)-etanol CH2CH2OCH2CH2OH
14 815,4 alkohol 4-nitnybenzylowo CH2.Ph(4-NO7)
15 815,4 alkohol 3-eirrobenzylowo CH2Ph(3-NO2)
16 807,7 2-hedroksy-3-(1- pinolxdoeolo)znopanol CH2CH (OH) CHj—
17 793,7 4-(2-hedroksyeryly)- myrfoliea CH2C^—
18 762,4 2i2,2-rnlfluynyeraeol CH2CF3
19 2-(hydnoksometelo)furae ch2./°\ 0
185 563
20 764,5 5-hyWroZsypeo0an-2-po CH2CH9.CH2C(=^O)CH3
21 3-fenylopΓppcoor CH2CH2CH2Ph
22 764,3 3,3-Wimetylobutaoor CH2CH2C(CH3)2.CH3
24 766,7 3,4-dihydrpksytetra-hydro- furao, izomer A V OH , izomer A
25 766,6 3,4-dihydroksytetra-hydro- furM, izomer B -Y OH , izomer B
26 831,5 0l0,0,3,3e3-heZsafruoro- izppropaopr CH(CFs)2
27 alkohol 2-(trifluo- romeOyro)yenzylowy CH2Ph(2-CF3)
Przykład 28
Ogólna procedura wytwarzania dodatkowych pochodnych estrowych związków A, B i C Do roztworu zawierającego 20 mg związku A, B albo C w 2 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodać 110 mg odpowiedniego alkoholu wybranego z tabeli 2, 0,008 ml diizopropylpetyroammy i 1 mg dMAp, c następnie 13 mg odczyooiZa BOP. Po czasie od 1 godziny do 3 dni w temperaturze pokojowej, wylać roztwór do mieszaniny 1/1 nasycony wodorowęglan sodu/sprcOZc i wyekstrahować chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne można wysuszyć nad siarczanem sodu, a osad można odsączyć. Zatężyć roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt można otrzymać po chromatografii flash albo preparatywnej TLC oc żelu krzemionkowym, bądź też chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Oczyszczony produkt można scharakteryzować na podstawie protonowego NMR i/lub spektrometrii masowej.
T a b e 1a 2: Alkohole do wytwarzania dodatkowych pochodnych estrowych związków A, B and C
3-(metyk)tio)propcooll 1H,0H-peotafuoropropaooll 2-peotyn-0-pl, 3-pentyn-1-ol, 4-pentyn1-ol, propanol, 2-jlydroZsyetaooll glikolaj metylu, kwas glikolowy, alkohol 4-(metpkSy)yenzylowy, 3-(dimetylocmioo)propaopl, 3-(4-morfolioylo)propαnoll 2-(hydroksymetyro)-pirydyoal
1-(2-hydroZsyetylo)piperazyoCe 2-hydroZsy-3-feoylpprppαooll 2-(hyolrpZsyetoZsy) etanol, 4-(2-hydroksyetylo)morfohnCl 1-(2-hydroZsyetylo)piperydyoCl 3-(hydroksymetylo)pirydynal 1-(hydrokSymetylo)pirymiWync, 3-hydroksypropcoor, 4-hydrpZsy-yut.anp|, 0-(2-hyWπpksyetyΐo)-4-metylopiperczynce 2-(2-hydroksyetylo)pirydyoa, 1-(3-hyWroZsy-propylo)-2 -pirolidyooOe 1-(2-hydroksyeOylo)pirolidynCe 1-(3-jlydroksypropylo)imidazol, 2-hydrpksyyutcool., 4-hydroksy-metylo)pirydyoc, 2-hydrpksypirczynCe hydroZsyαhetooitryll 6-hydroksyheZsanoll 4-(3-hydroZsyprppylo)morfplioce 2-hydroksyprppaooll 2-hydrρksypeotaoole 14^ddrzi«y-(hbd''drzSsymelolh)cy01onoctan, 2-(metylpOio)etαnol, d-hUroksy-^U-triazyoia 2-a^y.iop-3-hydroksy’pirydy^jCl 2-(etylotio)etcnoll glikoiamid, 2-nydrpZsy-2-(hydroZsymetyio)prppaool, mcoj-2-hydroikzycykiohez.scnoi, 2-hydroksy-4-me28
185 563 tylo fenol, 2-(hydroksymetylo)pirydyna, 0-hydokymetylo-0-cykłoheksanol, 2-hydIΌksyheksanoł.
2-hydroksy-1-metoksypropan, 2-(hydroksymetylo)imldαzoł, 3-hydroksymetylopirazoł, trans-4-hydroksycykłoheksanoł, N-s^ce^iy^:^o-^4t.^h^j^cr-oksy^butyloamina, hydroksycyklopentan, 2-(metylosulfonylojetanol, 2-(metyłosułfmylo)ρtamoł, 4-(2-hydroksyetylo)fenol, 2-(2-hydroksyetylo)fenol,
2-hydroksy-3-metylobutanol, 3-(N-acetylc^amino)propanol, 3-(dietyłoamlno)pIΌpanoł, 3-(dimetyloamino)propanol, alkohol allilowy, 2-(dimetyloamino)etanol, gliceryna, 2-metoksyetanok 2-(N-αcetyłoamlno)etanoł, D-(hydroksy-metyło)pirołidyna, 3-hydroksypirolidyna, 2-(hydroksyetylo)benzen, 2-Pydroksyetylo-1-mptyłopirolidymα, 2-hydroksy-2-metyłopropanol, cyklopiopanol, cykloheksanol, 3-hydroksypropαnoł, 3-etoksypropanol, alkohol propargilowy, glikolan etylu,
2-fluoroetanol, 3-(dodecyk>ksy)propanol, 4-hydroksybutanoł, 5-hydroksypentanol, 2-(dimetyloamino)etano 1, 2-(2-hydroksyetoksy)etanol, 0-(2-hydroksyetylo)imldazclon, 2-(2-hydroksyetoksy)etylcamina, izopropano.l, 2,2,2-trifluoroetanol, alkohol 4-nitrob^nzylowy, alkohol 3-nitrobenzylowy, 2-metoksvetanol, 4-(hydroksyetylo)fenoł, 4-(3-hydroksypropylo)-1-sułfonamldobenzen, D,L-2-(hydroksymetylo)tctτahydroίural, mleczan metylu, ester metylowy kwasu 5-hydroksyheksanowego, 3-mptoksyproptnol, 3-hydroksypipe^dyna, pentanol, 4-hydroksyheptan, 4-(2-hydroksyeΐyioC-l,2-eimρtoksybehZPm, 4-hydroksymetylo-1,2-m.etylenodjoksybenzen, alkohol 4-(trifuorometylo)benzylowy, 4-(metylotic)fenoł, 2-(hij^dróksyme^ty^]^o)furan, 5-hydroksypentan-2-on, ester metylowy kwasu 2-hydroksy-3-metyłobutanowego, ester etylowy kwasu 2-hydroksy-3-fe.nylopropanowego, 1-(hydroksymetyk>)naftałen, 3-fenyk>propanoL, 3,3-dimetyłobutancl, 3-(2-hydroksyetylo)nuorobenzen, 4-hydroksy-1 -karboetoksypiperydyna, (R)-2-(hydroksymleiylo)ttertP^ydrofuτam, (S)-2-(hydroksymetylo)teIrahydrofurαn, (S)-2-hydroksy-3-metylobutanol, (R)-2-hydroksy-3-metylc-butanoł, (S)-2-hydτoksypropanoł, 3,4-dihydroksytetrahydrofuran, 1,1,1,3,3,3-heksafuoroizoprcpα-noł, alkohol 2-fluorobenzylowy, tertbutaaol, 2-hydrok:sy-1-fenyloetanol, izobutanol,
4-(2-hydroksy-etyło)fiuorobenzen, 3-(hydrolk3ymetylo)tołuen, alkohol 2-chk>robeinylowy, alkohol
2,4-dlchcro-benzylowy, sec-butanol, R-2-hydroksypropanoł, butanol, alkohol 4-chloro-beimzylowy,
2- etoksy-etanoł, 2-(2-hydroksyetyło)chłorobemzem, t-(D-metylo-NfeenyCo;m^mo)-ettmoł, alkohol
3- (tnifuoromeiyicobenzylow-y, alkohol 2-(tri^l^(^^c^c^ί^t^l^lc)^<^i^^2/łowy, 2-(hydroksyetylo)-tetTahydrofuran, 4-fenyłobutamoł, alkohol nonylowy, alkohol 2,6-difluorobenzylowy, 2-(hydroksymetyło)ticfem, 2-(hydτoksyetylo)-1-metylopiτoł, 2-Pydroksy-3-metylobnttm, 4-Pyeroksy^nety io-1,2-dichłcτcbemzen, 3-(metyloαmmo)propancł, alkohol 0,4-difluoτobemzyłowy, (2-hydroksymetyło)furam.
Przykład 29
N-metyłomodulispoτamid i 26-epl-N-metyłonodułlsporamid
Do 1 mg kwasu nodulispo^^^ego w 1 ml dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej dodano 2 mg HCl.H2NMe, 2 mg N-hydτoksybemzotτiazołu i 10 μΐ diizopropytoetytoaminy, do której dodano 2 mg EDC.HC1. Po 30 minutach reakcję przerwano dodając metanoli 1 kroplę lodowatego kwasu octowego. Roztwór rozcieńczono solanką wyekstrahowało octanem etylu, wysuszono NąSO^ przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną częściowo oczyszczono metodą preparaty^^nej TLC (płytka z żelu krzemicmkcwegc 1 x 0,5 mm) stosując 6:3:1 EtOAc/aceton/metano.l. N-metylomodułispcrαmid i 26-epl-N-tnetylonodułisporamld oczyszczono do jednorodności metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując 60-minutowy liniowy gradient od 25:75 do 100:0 acetoni^l/woda. Oczyszczone produkty scharakteryzowano na podstawie ‘H NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 30
N-(m-propylo)nodullspoτamid
Do 0,5 mg kwasu noduhsporowego w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 2 krope diizoproplyloetytoaminy, 5 mg H2NCH2CH2CH3, 3 mg N-hydrokck0enzotrCdaolo i 3 mg pyBOP. Pp 3o mmatach w tomg eraturae pok2jowej reml^cję preerwano 2 zo nasyconego NgHCO3, wyeostraPawamo octanem ptyhu, wysuszono (Na^OJ, ppzesączono i zm tężono jrod próżnią. Surowy produkt częściowo oczyszczono metodą chromatografii błyskawicznej („ftash”) na żelu krzemronkowym stosując 0,5:5:95 Dne4OHiMpOH/OHCl3 jako eluent, n mistepnie metodą IHPLC z odwróconymi fazami stosując 20:80 w<eąa/motaooł jako eluent. PrhaukthchaaakCerąeewaoo na podstawim i H NMR.
185 563
Przykład 31
4-morfolinylo-nodulisporamid
Do 1,5 mg kwasu nodulisporowego w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 1 kroplę diizopropyloetyloaminy, 1 kroplę morfoliny i 2 mg N-hydroksybenzotriazolu. Następnie dodano 2 mg pyBOP. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej roztwór przesączono przez 2 cale żelu krzemionkowego w pipecie, bez obróbki, stosując octan etylu jako eluent. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i czysty produkt otrzymano po HPLC z odwróconymi fazami stosując 20:80 wodę/MeOH jako eluent. Produkt scharakteryzowano na podstawie Ή NMR.
Przykład 32
N-(2-hydroksyetylo)-nodulisporamid
Do 0,5 mg kwasu nodulisporowege w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 2 krople diizopropyloetyloaminy, 5 mg H2NCH2CH2OH, 3 mg N-hydroksybenzotriazolu i 3 mg PyBOP. Po 30 minutach reakcję przerwano 2 ml nasyconego NaHCO3, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując 20:80 woda/metanol jako eluent, a produkt scharakteryzowano na podstawie ’H NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 33
N-( 1 -metoksykarbonylo-2-hydroksyetylo)nodulisporamid
Do 1,5 mg kwasu nodulisporowego w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 2 krople diizopropyloetyleami.ny, 5 mg HCl.H2NCH(CH2OH)CH2Me, 3 mg N-hydroksybenzotriazolu i 3 mg PyBOP. Po 30 minutach reakcję przerwano 2 ml nasyconego NaHCO3, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono (Na^SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Czysty produkt otrzymano po HPLC z odwróconymi fazami stosując 20:80 wodazmetanol jako eluent, a produkt scharakteryzowano na podstawie ‘H NMR.
Przykład 34
Nodulisporamid i 30-amino-30,32diihydronedulisporamid
Do 1,5 mg kwasu nodui^^spor^^ego w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 1 kroplę diizopropyloetyloaminy, 1 kroplę NH4OH i 2 mg N-hydroksybenzotriazolu. Dodano 3 mg PyBOP i roztwór mieszano przez 15 min. Reakcję przerwano 2 ml nasyconego NaHCO3, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono Na.2SO4- przesączono i zatężono pod próżnią. Czysty nodulisporamid otrzymano po preparatywnej TLC (1 x 0,5 mm, żel krzemionkowy) stosując 1:9 metanol/chloroform jako eluent. Nodulisporamid scharakteryzowano na podstawie Ή NMR i spektrometrii masowej. W reakcji tej otrzymano także 31 -amino-3 0,32-dihydronodulisporamid.
Przykład 35
N-(metoksykarbonylometylo)nodulisporamid
Do 1,5 mg kwasu nodulisporowego w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 1 kroplę diizopropyloetyloamny, 2 mg N-hydroksybenzetriazolu i 2 mg HC1. H2-NCH2CO2Me. Do roztworu tego dodano 2 mg PyBOP. Po 30 minutach reakcję przerwano 2 ml nasyconego NaHCO3, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono stosując Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt otrzymano po oczyszczaniu metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując 17,5:82,5 woda/metanol jako eluent. Produkt scharakteryzowano na podstawie Ή NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 36
N,N-tetrametylenonodulisporamid
Do 125 mg kwasu nodulisporowego w 10 ml chlorku metylenu w 0°C dodano 0,18 ml diizopropyloetyloaminy, 0,15 ml pirolidyny, a następnie 108 mg PyBOP. Po 5 minutach roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 1,5 godziny roztwór wylano do 25 ml nasyconego NaHCO3, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty N.N-tetrametylenonedulisporamid otrzymano po oczyszczaniu metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując 50:50 acetonitryl/30
185 563 woda jako eluent (izokratycznie przez 10 minut), a następnie przez 30 minut z liniowym gradientem do 75:25 acetonitryl/woda. Czysty produkt (26 mg) scharakteryzowano na podstawie Ή NMR i MS.
Przykład 37
N-etylo-29,30-dihydro-20,30-oksa-nodulisporamid
Do 1 mg związku B w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 1 kroplę diizopropyloetyloaminy, 1 kroplę ĆH-jCH-NH- 3 mg N-hydroksybenzotriazolu i 3 mg PyBOP. Po 15 minutach reakcję przerwano 2 ml nasyconego NaHCO.,, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono NąSCh, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując 15:85 woda/metanol jako eluent, a oczyszczony produkt scharakteryzowano na podstawie ‘H NMR.
Przykład 38
N-(3-hydroksyetylo)-29,30-dihydro-30,30-oksa-nodulisporam.id
Do 0,7 mg związku B w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 1 kroplę diizopropyletyloaminy, 1 kroplę HOCH2CH2NH2, 3 mg N-hydroksybenzotriazolu i 3 mg PyBOP. Po 15 minutach reakcję przerwano 2 ml nasyconego NaHĆO3, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią Surowy produkt oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując najpierw 20:80 woda/metanol, a następnie 15:85 woda/metanol jako eluent i oczyszczony produkt scharakteryzowano na podstawie ’H NMR.
Przykład 39
N-(2-hydroksyetylo)-31-hydroksy-20,30-oksa-29,30,31,32-tera;hiydronodulisporamid
Do 1 mg związku C w 1 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 1 kroplę diizopropyloetyloaminy, 1 kroplę HOCH-jcH—NH- 3 mg N-hydroksybenzotriazolu i 3 mg PyBOP. Po 15 minutach reakcję przerwano 2 ml nasyconego NaHCO3, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą HPLć z odwróconymi fazami stosując najpierw 30:80 woda/metanol jako eluent, a oczyszczony produkt scharakteryzowano na podstawie 'HNMR.
Przykład 40
N- tert-butylonodulisporamid
Do roztworu 30 mg kwasu nodulisporowego w 3 ml chlorku metylenu w 0°C dodano 0,03 ml trietyloaminy i 12 mg N-hydroksybenzotriazolu, a następnie 38 mg odczynnika BOP. Roztwór mieszano przez 10 minut, po czym dodano 0,05 ml tert-butylo aminy. Roztwór mieszano przez noc w 4°C1 po czym wylano do mieszaniny 1/1 nasycony wodorowęglan sodu/solanka, wyekstrahowano chlorkiem metylenu i połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu. Osad odsączono, a roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono częściowo metodą preparatywnej TLĆ na żelu krzemionkowym (jedna płytka 1000 (i) stosując 1/2 aceton/heksany jako eluent. W wyniku dodatkowego oczyszczania metodą HPLĆ (6/4 acetonitryl/woda przez 15 minut, a następnie 45 minut z liniowym gradientem do 7/3 acetonitryl/woda) uzyskano czysty produkt (17 mg). Oczyszczony produkt scharakteryzowano na podstawie protonowego NMR i MS (m/z: 735,7 (M+1)).
Ogólną procedurę z przykładu 40 powtórzono stosując odpowiednie aminy zestawione w tabeli 3 poniżej, uzyskując odpowiednie monopodstawione związki nodulispor;LΠπdowt. Związki te scharakteryzowano metodą-pro tonowego NMR i/lub spektrometrii masowej (o ile nie zaznaczono inaczej, m/z dotyczy M+1).
185 563
Tabela 3: Monopodstawione alifatyczne pochodne nodulisporamidu
NHR*
Prz. m/z Aminy Rx
41 796,5 dietyloacetal aminoacetaldehydu CH2CH(OCH2CH3)2
42 767,6 (2-hydroksyetoksy)etyloamina CH2CH2OCH2CH2OH
43 792,5 4-(2-aminoetylo)morfolina —CH2CHt—O
44 790,4 1 -(2-aminoetylo)pipeiydyna -CH2CB2—N^
45 807,5 6-amino-2-metyloh.eptan-2-ol CH(CH3)(CH2)3C- (cH3)2OH
46 737,5 3-aminopropanol (CH2)3OH
47 751,5 4-aminobutanol (CH2J4OH
48 765,6 5-aminopentanol (CH2)5OH
49 791,5 1 -(2-aminoetylo)piperazyna -CHgCH^—X
50 804,6 1-(3-aminopropylo)-2-pirolidy- non — (CH2)-NX> O
51 776,4 1-(2-aminoetylo)pirolidyna —<ch2)—
52 751,4 2-aminobutanol CH(CH2OH)ĆH2cH3
53 750,5 tert-butylohydrazyna NHC(CH3)3
54 718,3 aminoacetonitryl ch2cn
55 779,6 6-aminoheksanol (ĆH2)6OH
56 806,8 4-(3-aminopropylo)morfolina /-\ -CH2CH2CH2-Nh_Z°
57 737,4 3-aminopropan-2-ol CH2CH(OH)CH3
185 563
58 765,4 2-amieozenraeol CH(CH2OH)CH2CH2CH3
59 777,7 1 -amino-1 -ceklyzeetaeymeraeol HOCH—
60 2-(merolotio)etyroamiea CH2CH2SCH3
61 765,4 2-(erylotio)etyroamliea CH7CH7SCH2CH3
62 736,5 glicrnoamid CH2CONH2
63 748,4 1-amieypirolidona -Ώ
64 2-amieo-2-(hodnoksemetylo)- propanol CH(CH3)(CH2OH)2
65 777,6 trans-2-aminocykloheksanol HO 0
66 777,6 1-amino-4-metyIo-pipenazoea -^N-CH3
67 766,5 2-(2-amieyetylyamiey)eranol CH2CH2NHCH2CH2OH
68 791,4 I -amieomerylocykloheksan-1 -ol J/O
69 779,4 2-aminoheksanol CH(CH2OHXCH2)3CH3
70 751,5 2-amieo-1-merykstφnypan CH(CH2OCH3)CH3
71 764,4 4-aminomonfoliea —N\ z°
72 777,6 tnans-4-amieocykloheksan-1 -ol • —OH
73 739,4 2-amieoeraeoriol (CH2)2SH
74 750,5 4-amlnobutyloamiea (CH2)4NH
75 764,4 2-aminy-4,5-dihydnotlazol N——\ -cQ
76 747,5 amieocoklopeetae O)
77 2-(metylosulfr>nylo)etylyamiea CH2CH2SO2CH3
78 2-(metyłosulfieely)etrloamina CH2CH2S(O)CH3
79 765,4 2-amleo-3-metyrobutaeyl CH(CH(CH3)2)CH2OH
80 736,5 3-amieopnopyloam^na (CH2)3NH2
185 563
81 792,5 3-(dietyloamino)propyloamina (CH2hN(ĆH?CH3)2.
82 764,5 3 -(dimetyloamino)propyloamina (ĆH2)3N(ĆH3)2
83 723,5 O-etylohydroksyloamina OCH2CH3
84 753,5 3-amino-2-hydroksypropanol CH2CH(OH)CH2.OH
85 709,4 O-metylohydroksyloamina OĆH3
86 737,4 2-metoksyetyloamina CH2CH2OĆH3
87 764,4 N-acetyletylenodiamina CH2CH2NHC(O)CH3
88 790,6 2-aminoetylo-1 -metylopirolidyna π3°-ρ
89 751,5 2-amino-2-metylopropanol ć(CH3)2CH2OH
90 719,4 cyklopropyloamina C-Ć3H5
91 760,5 cykloheksyloamina C-Ć6HH
92 765,5 3 -etoksypropyloamina (ĆH2)3OĆH2ĆH3
93 719,5 alliloamina CH2CH=ćH2
94 789,5 2-amino-2-(hydroksymetylo)- butanol ć(CH2ĆH3)(CH2OH)2
95 717,5 propargiloamina CH2Ć=CH
96 765,5 Ester etylowy glicyny CH2CO2CH2CH3
97 725,7 2 -fluoroetylo amina CH7CH7F
98 905,5 3-(dodecyloksy)propyloamina (ĆH2)3O(ĆH2)11ĆH3
99 751,0 2-(dimetyloamino)etyloamina ĆH2ĆH2N(CH3)2
100 791,4 1 -(2-aminoetylo)imidazolon AJ ~CH2Ch/
101 766,4 2-(2-aminoetoksy) etyloamina ĆH2CH2OĆH2ĆH2NH2
102 2,2,2-trifluoroetyloamina ĆH2CF3
103 780,5 hydrazynoctan etylu NHCH2CO2CH2CH3
104 763,5 D,L-2-(aminometylo)tetrahydro- furan — 2 O
105 1 -aminopiperydyna -0
106 765,6 ester metylowy D-alaniny ĆH(CH3)CO2ĆH3
107 777,5 4-amino-4-metylopentan-2-on ć(CH3)2CH2Ć(O)CH3
185 563
108 837,6 2-aminomalonian dietylu CH(CO2CH2CH,)2
109 5-aminouracyl o
110 707,6 etyloamina CH2CH3
111 807,8 ester metylowy norleucyny CH(CH2CH2CH3)CO2CH3
112 751,7 3-metoksypropyloamina CH2CH2CH2OCH3
113 745,5 1,1 -dimetylopropargiloamina C(CH3)2C=CH
114 749,7 pentyloamina (CH2)4CH3
115 777,9 4-aminoheptan CH(CH2CH2CH3)2
116 763,8 heksyloamina (CH2)5CH3
117 776,8 cis-1,2-diaminocykloheksan
118 788,9 3-aminochinuklidyna
119 751,7 β-ałanina CH2CH7C07H
120 793,5 ester metylowy L-waliny CH(CH(CH3)2)CO2CH3
121 1 -amino-4-(2-hydroksyetylo)- piperazyna -N— —CH/ZHjOH
122 753,4 kwas aminoksyoctowy 0CH7C07H
123 834,5 4-amino-1 -karboeteksypipery- dyna -\-^CH^H
124 763,5 (R)-2- (aminometylo)terrahydrofuran 2 0
125 763,6 (S)-2-(ami.nome-yle)tetrahydro- furan
126 765,6 L-walinol CH^H^^bC^OH
127 765,7 D-walinol CH(CH(CH3)?CH2OH
128 737,7 L-alaninol CH(CH3)CH2OH
129 737,6 D-alaninol CH(CH3)CH2OH
130 721,7 izeprepyleamina CH(CH3)2
131 735,7 tert-butyloamina C(CH3)3
132 735,7 izobutyloamina (CH2)CH(CH3)2
185 563
133 735,5 sec-butyloamina CH(CH3)ĆH3ĆH3
134 737,6 (R^^-aminopropan-J-ol CH3CH(ĆH3)OH
135 735,6 n-butyloamina (CH2)3)CH3
136 751,7 J-etoksyetyloamina (CH3)3OćH2ĆH3
137 787,7 J-aminoetylocykloheksan -ch2ch—
138 813,7 1 -aminoadamantan 1-adamantyl
139 805,7 n-nonyloamina (ĆH3)8CH3
140 749,8 J-amino-S-metylobutan ĆH(CH3)ĆH(ĆH3)3
141 750,6 3-(metyloamino)propyloamina (CH-bNHĆHą
142 778,7 2-(dietyloamino)etyloamina (^2)2^0^0*02
143 776,7 1 -amino-homopiperydyna 70
Ogólną procedurę z przykładu 40 powtórzono stosując aminy zestawione w tabeli 4 poniżej, uzyskując odpowiednie związki nodulisporamidowe. Związki te scharakteryzowano metodą protonowego NMR i/lub spektrometrii masowej (o ile nie zaznaczono tego inaczej, m/z podano dla M+1).
Tabela 4: Pochodne nodulisporamidu
Prz. M/z amina NRXRy
144 791,5 ‘-(J-aminoetylo)- piperazyna -N /Ji-CH2CH2-NH2
145 776,6 4- aminometylopiperydyna / \ -N yi-CH^Ną
146 765,4 tiomorfolina -i/ \ V/
185 563
147 759,4 dialliloamina N(CH2CH=CH?)?
148 737,4 2-(metyloamino)ztanol N(CH3)CH7CH7OH
149 795,4 eiicopropanolaminu N(CH2CH(CH3)OH)2
150 763,5 L-Z-Chydroksymetylo)- pirolidynu •Jo
151 763,5 D-2-(hydroksymztylo)- pirolidynu ΗΟ^Λν
152 749,5 3-hydnoksypirolieynu
153 732,7 mztylouminoacztonitryl N(CH3)CH2=N
154 4-(2-hydroksyztylo)- piperuzyna -yt-CŁCH5
155 777,7 4-ztylopipeΓuzynu -W\
156 721,5 N-etylometylo aminu N(CH3)CH7CH3
157 735,6 N- (mety- lo)izopropyloaminu N(CH3)CH(CH3)2
158 735,5 N-metylopropylo aminu N(CH3)CH2CH2CH3
159 749,5 S-m eey H) u lt yloami na N(CH3)CH2CH2CH2CH3
160 765,7 b-ztylo-2-metoksyztylo- uminu N(CH2CH3)CH2CH2OCH3
161 751,7 N-metylo-2- mztoksyztylo aminu N(CH3)CH2CH2OCH3
162 749,7 N-etylopropyloaminu N(CH2CH3)CH2CH2CH3
163 751,5 tetnahydrotiucol
164 767,8 dietanoloamina N(CH2CH2OH)2
165 763,8 3-hydnoksypipeΓyeyna OH
166 763,9 4-hydroksypipznyeynu
185 563
167 749,6 N- (etylo)izoprρpylpamioc N(CH 2 CH3)CH(CH3)2
168 747,8 piperydyna -3
169 735,8 dietyloamioa N(CH2CH3)
170 762,7 4-me0yropiperazyoa -N N—CH V/ 3
171 767,6 S-tlenek teOrchydrpOic- zolu
172 791,7 diyuOyroamioa N(CH2CH2CH2CH3)2
173 745,7 1,2,3,6- tetrahydropirydyna
174 790,8 3-(karboksyamido)- piperydyna -Q CONH2
175 819,6 3- ( kaΓboetoZsy)piperydyna -Hq> CO2CH2CH3
176 761,6 hekscmeOyrenpimioa Ό
177 820,7 (1- (kaΓbρeOoZsy)piperazyoa —yj-CO;CH2CH3
178 819,7 dipeotyrpaminc N(CH2CH2CH2CH2CH3)2
179 775,6 heptameOyrenoimίna CC
180 787,6 Oktαhydrpiodpr CO \
181 760,5 4l5-dihydro-5l5- dimetylpimidazρl N 3 CH
182 707,5 dimetyloamina N(CH3)2
185 563
183 763,7 Dipropoloamina N(CH2CH2CH3)2
184 761,7 (2-merylyplperodoea -nQ H C 3
185 779,5 2-(buryloamieo)eranol N((CH2)2CH3)CH2CH2OH
186 731,7 meroloprozargiloamiea N(CH3)CH2C=CH
187 854,7 1-(4-meryksyfenolo)- piperazyna -N N-
188 931,9 dinonyloamina N((CH2)8CH3)2
189 903,8 dioktoloamina N((CH2)7CH3)2
190 815,7 4i6,6-trimerolo-2- aza[3,2,1]bicoklokrae /«3 HC
191 750,7 N,N'-dimeroloereleeo- diamina N(CH3)(CH2)2NHCH3
192 750,6 3-(meroloaminy)- zryzolyamina N(CH3)(CH2)3NH2
193 813,7 L-2-amino-3-fenylo- propanol NHCH(CH2OH)CH2Ph
194 785,6 2-amiey-4-merylofeeol NHPh(2-OH,4-CH3)
195 4-aminybenzyloamina NHCH2Ph(4-NH2)
196 789,4 4-chlyryaniliea NHPh(4-Cl)
197 799,5 4-(2-hodroksoerolo)- anilina NHPh(4-CH2CH2OH)
198 799,5 2-(2-hodnyksoerolo)- anilina NHPh(2-CH2CH2OH)
199 783,4 2-fenoloetoloamina NHCH2CH2Ph
200 785,4 2-(hodroksomerolo)- anilina NHPh(2-CH2OH)
201 798,8 3- (dlmetylyamiey)aniliea NHPh(3-N(CH3)2
202 835,1 4- (sulfonelamidy)aeiliea NHPh(4-SO2NH2)
185 563
203 fenylohydrazyna NHNHPh
204 798,4 2-karboksyamidoanilina NHPh(2-CONH2)
205 799,8 4-(aminoetylo)fenol NHCH2.ĆH2.Ph(4-OH) NHCH2ĆH2Ph(4-OH)
206 884,5 4-(3-aminopropylo)-1- sulfonamidobenzen NHCH2ĆH2Ph(4-SO2NH2)
207 770,5 2-aminoanilina NHPh(2-NH2)
208 883,7 ester benzylowy L-leucyny NHCH(CH2ĆH(ĆH3)2)- CO2ĆH2Ph
209 888,5 4-(tert-butylo)benzylo- sulfonamid NHSO2ĆH2Ph(4-C(CH3)3)
210 833,6 benzylosulfonamid NHSO2ĆH2Ph
211 788,7 2-fluorofenylohydrazyna NHNHPh(2-F)
212 843,8 4-(2-aminoetylo)-1,2- dimetoksybenzen OMe NHCH^H—Z ύ OMe
213 867,5 ester benzylowy L- proliny PhCH2O2CA
2.14 813,8 4-aminometylo-1,2- metylenodioksybenzen ,JX>
215 837,5 4-(trifluorometylo) - benzyloamina NHCH2Ph(4-CF3)
216 882,6 1-((3,4- metylenodioksy)- benzylo)piperazyna -O-CO
217 862,7 3-(benzyloksy)anilina NHPh(4-OCH2Ph)
218 801,4 4-(metylotio)anilina NHPh(4-SCH3)
219 855,5 ester etylowy L-fenylo- alaniny NHCH(CH2Ph)CO2CH2ĆH3
220 841,4 ester metylowy D- fenylo-alaniny NHCH(CH2Ph)CO2ĆH3
221 799,4 4-(metoksy)benzylo- amina NHCH2Ph(4-OCH3)
222 819,5 1 -(aminometylo)naftalen -NHCH2-l-naftyl
185 563
223 792,4 1,2,3,4-tet rahydro- izochinolina .CO
224 821,8 3-amino-2-hydreksy- naftalen
225 801,7 )-(2-amineetylo)- fluorobenzen NHCH2CH2(3-F)Ph
226 823,7 4-fenylopiperazyna —N N—Ph W
227 814,7 D-fenyloalaninol NHCH(CH2Ph)CH?0H
228 838,6 l-(o-To.lyI)piperazyna -©-©>
229 847,6 Spiro(lH-indeno-l,4'- piperydyna) -©8
230 773,6 4-fluoroanilina NHPh(4-F)
231 787,5 2-fluorobenzyloamina NHCH7PH(2-F)
232 799,7 2-amino-1-fenyleetanol NHCH.CHCPMOH
234 801,8 4-(2-aminoetylo)-1- fluorobenzen NHCH2CH2Ph(4-F)
235 829,5 4-(2 -amino-2-metylo - propylo) - lfftureobnnenn NHC(CH3)2CH2PH(3-F)
236 791,7 3,4-dif^uoreanilina NHPh(3,4-diF)
237 783,7 3-(aminometylo) toluen NHCH2PH(3-CH3)
238 784,5 3-metylofenylohydra- zyna NHNH(3-CH3)PH
239 803,5 2-chlorobenzyloamina NHCH?PH(2-C1)
240 838,8 2,4-dichorebenzylo- amina NHCH2Ph(2,4-diCl)
241 782,7 4-metylofenylehydra- zyna NHNHPH(4-CH3)
242 803,8 4-chlerebenzyloamina NHC^Ph^-Cl)
243 797,7 3-fenyleprepyleamina NH^H.bPh
185 563
244 817,6 4-(22aminoetylo)-l2 chlorobenzen NHCHjCHjPhH-Cl)
245 893,8 1 -(m-trifluorometylo- fenylo)piperazyna -Ο-χ cf3
246 852,6 l2(3,32d'imetylofenylo)- piperazyna -Ό-χ H C CH 3 3
247 812,7 N-metylo-N-fenylo- etylenodiamina NHĆH2CH2N(ĆH3)Ph
248 837,6 32(trifluorometylo)2 benzyloamina NHCH2Ph(32CF3)
249 837,7 2-(tri fluorometylo-- benzyloamina NHCH2Ph(32CF3)
250 1 -(^-metoksyfenylo)- piperazyna
251 795,7 2-aminoindan
'252 843,6 9-aminofluoren χ
253 811,7 4-fenylobutyloamina NH(ĆH3)4Ph
254 827,8 (RlR)232metyloαmino232 fenylobuian ^0^)0^0^)- ĆH(ĆH3)Ph
255 837,8 (S,S)232metyloamino232 fenylobutan ^0^)0^0^)- ĆH(ĆH3)Ph
256 825,9 benzylobutyloamina N(0H3Ph)(0H2)3CH3
257 785,6 O-benzylohydroksylo- amina NHOĆHjPh
358 805,5 2,6-difluorobenzylo- amina N0H2Ph(2,6-diF)
185 563
259 920,9 1 -(t-(o-triflnoτometyło- femylo)etylo)pipρτazynα —fi
260 797,7 (S)-N,a-dimptyłobpnzy- D(CH3)OH(CH3)PP
261 783,7 (S)- α-metyibemzyło- amina DHOH(CH3)PP
262 797,6 metyłbenzyloamima D(CH3)OHtPP
263 4-aminometylo-1,2- dicPłoτobpnzpn DHOH2PP(3,4-eiOł)
264 783,7 (R)-a-metyłbenzyło- amina D(CH3)CH(OH3)PP
265 873,8 0-bemzylcamino-2- femyłoptan D(OHtPP)CH2CH2PP
266 784,6 bpmzyłoPydτazyna DHDHOH2PP
267 805,7 t,4-difLnoτobpmzyło- amina DHOHtPP(2,4-dlF)
268 838,8 t,5-eicPlcτofemyłoPye- razyna DHDHPP(2,5-diCł)
269 787,7 3-f^ncτobemzyłoamlma DHCHtPP(3-F)
270 795,5 1-amimoimdam
271 859,8 1 ,t-eifemyłptyłoamima NHCH(PP)CH2PP
272 801,8 3,4-eiPydτoksybenzyło- amina DHOH2PP(3,4-diOH)
273 829,7 t,4-eimetoksybpmzylo- amina DHOH2PP(3,4-diOOH3)
274 783,8 D-bρnzyłcmptyłoamima D(CH3)OHtPP
275 797,7 D-benzylcetyłoamima D(CHtOH3)OHtPP
276 (R)-N,a-dimetyłcbenzy- łoamima D(OH3)OH(OH3)PP
277 770,5 3-(aminomptylc)piτy- ¥ /-=\
1 dyna
185 563
278 745,9 3-cmino-le2e4-0riαzor N \ „3
279 757,4 2-aminopirymidyna b
280 784,6 2-(2-aminoetylo)piry- dyna bo
281 787,5 1-(3-amiooprppyrp)- imidazol NH- (CH2) 3 / 0
282 770,6 4-(amiopmetylo)piry- dyna
283 757,4 2-amioopirazyna '-N
284 3-cmino-0 l2l4-0riazyoa N \ HN-^ N—N
285 5-amioo-3- jydΓoZsypirαzpr Jljh— HO
286 2-amioo-3-hydroksy- pirydyna HO
287 4-amioo-5-karypksy- cmidpimidazol HN —conh2 NH
288 770,4 2-(αminpmetylp)- pirydyaa -NHCHj—
289 751,5 M+Li 2-amiooimidazp| Ύ>
290 745,4 3 -cmioopirczpl HN
185 563
291 795,2 6-aminobenzopirucol <P
292 797,5 4-umino-1,2,4-triuzol 1 N HN
293 2-amino-4,5-dihydno- tiuzol N->
294 762,4 2-uminotiazol Jo Ό
295 795,4 5-aminobencopinuzol
296 761,6 3,5-eiamino-1,2,4- triuzol nh2
297 825,7 1-(2-pirydylo)- piperazynu o-o
298 798,7 4-(ztylouminomztylo)- pirydyna CH^
299 1032,7 1,0-difenylmztyloamid L-tryptofanu HN CONHCH(Ph)2
300 2-(uminomztylo)tiofen D
301 2-(2-aminoztylo)-0- metylopirol CH oo
302 759,5 2-(uminometylo)funun ην'^ο^ο o
185 563
Przykład 303
Ogólna procedura wytwarzania dodatkowych pochodnych amidowych kwasu nodulispOTowego
Do roztworu 30 mg kwasu eodulispyrywego w 3 ml chlorku metylenu w 0°C dodać 0,03 ml trietyloamino i 12 mg N-hydrokso-beezotnlazolUi a następnie 28 mg odczynnika BOP. Mieszać roztwór przez 10 minut, po czym dodać 50 mg aminy wybranej z tabeli 5. Mieszać roztwór przez noc w4°C, po czym wylać do mieszanino 1/1 nasycony wodorowęglan sodu/solanka, wyekstohować chlorkiem metylenu i wysuszyć połączone warstwy organiczne nad siarczanem sodu. Odsączyć osad i zatężyć roztwór do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt można otrzymać metodą chromatografii „flash” albo preparatownej TLC na żelu krzemionkowym albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Oczyszczono produkt można scharakteryzować na podstawie protonowego NMR i spektrometrii masowej.
Tabela 5: Aminy do wytwarzania dodatkowych pochodnych eoduliszoramidowych
N-metely-2,2,2-trifluoroeroloamiea, 2,2,3,3,3-peetafluyno-znopolyamina, N-metylo-2,2,3,3,3-zentafluonoznopoloamiea, 1,1,1,3,3,3-heksafluorolzopnozoloamina, 2-difluony-3-metoksy-1 -metylo-pnozoloamina> N-metylo-1,1,1,3,3,3-heksafluoroizopnopoloaminai 1,1,1 -trifluonometoloznozoloamiea, 2-(3,3,3-tπflucιnymerelo)-znozyloamiea, N-metylo-1,1,1,3,3,3-heksafluonolzoznopoloamlea, dl-(2,2,2-tnlfluynoerrlo)amlna, N-(2-metoksyetylo)-2,2,2-tnfluonoetyloamina, 2-metoksy-1-meto]oery.loamlea, 3-metoksy-1-melolo-zropyloamma, 2-metoksy-1 -metyloetoloamina, N-metyloO-metokse-1 -benzoloetyloamina, 1 -metoksometylo-3-metolo-butyloamina, metylosulfonamid, lzyznozylosulfoIramid, etylosulfonamid, benzolosulfonamid, sec-burolosułfynamid, N-metoloetylosulfoeamidi N,1,1-trimeto]opnopangi]yamina, N-errlo-1,1-dimetolo-prypargilyammai N,1-dimeryloznozangiloamiea, 1-mer0lo-prypargiloamina, 1-rrifluono-meroloprypangiloamieai N,1,1-trimetylo-znopangl]oamlea. N-etOlo-1,1 -dimetolyρnyzargilo-amiea. N, 1 -dimerolyprypangiloamiea, N, 1,1 -rrimerylo-propangiloamina, 1-metyly-znoza;rgilyamiea, 1-rrifluoro-metylopnozargiloamina, N-etylopnopangiloamina, N-(2-metokso-etylo)propargiloamma, 1-aminy-2-pentyn, 1-amieo-3-penrye, 1-amieo-4-zenryn, 1-meroloamieo-2-penten, 1-metyloamino-3-zenron, '1-meteloamleo-4-zentr'n, 1 -etyloammo-4-penton, 1 -trifiuynomereloamleo-2-zeetoe, 1 -trifluorometylo-aminy-3-pentyn, 1 -trifluorometyloamino-4-pentyn, N-(2-metoksyetylo)-2-amino-1,1 -dimerolo-2-butrn,
1- amieo-2-buren, 1-amieo-3-butoe, N-metyloamino-2-buton N-meroloamieo-3-burye, 1-etołoamino-3-buton, 2-(amieymerolo)dioksae, 2-(2-amieoetolo)dioksae, 2-(3-aminopnopylo)dioksan, 2-(2-amieo-znrpylo)dloksae, 2-(meryloamieometylo)dloksae, 2-(1-amino-etolo)dioksan, 2-aminymerylo-2H-ΐen·ίdlydropirae, 2-(2-aminoetoly)-2H-ietrahr'dnopinar, 2-(3-amieoρrozolo)-2H-tetrahodnopirae, 2-(2-amlroznopolo)-2Hl·tetnahydnoplnar, 2-(2-aminoere]o)-5-eίyro-2HtierrahylliΌp^lnae, 2-merolyamino-metylo-2H-te1nahodropinae, 2-(1-aminoeto]o)-2HtterrahrdIΌplnar, 2-(2-ammopΓopyro)tetrahydrofuran, 2-aminometylo-5-etylotetrahydnofunae, 2-meryloamlny>metyloirrrahydrof’Jnae, 2-(etylyamieometylorirtrahydrofurae,
2- ( 1 -am i noety! oriίtrrahylłrθ fu ran, 4-(metoksometolo)beezyloamma, 4-(2 -metoksyetylo)benzoloamina, 4-(eryksemetylo)beezr']oα^mlea, 4-(acetoksyoksymetyio)beezoloamiea, 3-(dimetylyammometyly)benzoloamma, 4-(sulfoeamidometylo)beezylyamiea, 2-chloro-6-fIuonybenzyloamma, 3-chlono-4-fluonobenzyłoamiea, 2-chlono-4-fluorobeezrΊoamina, 3,5-difluOTobenzoloamina, 2,4-dllluynobeezo,loamlra, zeetafiuoIΌbenzeloamiea, 4-metoksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzyloamina, 4-(metrlo)benzelyamiea, benzeloamina, 4-(etolo)beezyloamieai 4-(etokso)-benzeloamina, 4-(iz.ozIΌzolo)beezoΊoamlea, 4-(lzoburylo)beezyloamlna, 4-(izypnopykso)benzeloamma, 4-(izobutoksy)benzyloamma, 4-(allilo)beezylyamma, 4-(allilokso)benzyloamina, 4-(3,3,1,1-retnafluonoallllokso)beezyloamina, 4-(trifluynometoksy)beezyloamina, 4-(2,2,2-tπfiuonoetoksy)bepz.e].oamiea, 3,4-erolenodiyksobeezyloamieai 4-metoksomerelo-2-chlonyfenereloamiea, 4-(2-metoksr-erylo)feeeryloamma, 4-(etoksymetoly)feeeΝ^ιή,, 4-(acetoksooksrmerylo)fenetyloamma, 3-(dimetoloaminomerelo)feeetolyamlna, 1-leer]y-2,2,2-rnllluoroeteloamlea, 4-(rrif]uorometokso)aeilmai 4-meroksoaniliea, 4-etoksoanilina, 3-chlonr-4-fluyno-anilina, 4-chlyno-2-fluono-anilieai 4-(acetokso)anilina, 4-(butoksy) anilina, 3-chlonyaeilma, 4-(meroloriy)aeilieai 5-(amieomerolo)beezolunae, 5-(metylo46
185 563 ammometylo)benzofin-an, 4-(1-ammoetylo)benzefuran, 5-(2-aminoetylo)benzofuran, 5-aminometylo-2,3-dihydrobenzofuran, 5-metyloaminometylo-2,3-dihydrobenizofuran, 4-1 -aminoetylo-ZB-dihydrobenzofuran, 5-2-aminoetylo-2,3-dihydro-benzofirran, 5-amino-metyle2H-tetrahydrobenzopiran, 5-metyloaminometylo-2H-terrahydrobenzopiran, 4-1-aminoetylo-2H-tetraHydrobenzopiran, 5-2-aminoetylo-2H-tetrahyćrObenzopiran, 5-aminometylo2H-tetraHydrobenzopiran, 5-metyloaminometylo-2H-tet:rahydrobenzopiran, 4-(1-aminoetylo)-2H-tetrahydrobenzopiran, 5-(2-aιminoetylo)-2H-teraHydrobenzopiran, 5-aminometylobenzo1,4-diok.san, 5-met^loa^^i^<^^i^'^l^b^in^i^-1,4-dioksan, 4-1-aminoetylobenzo-1,4-dioksan, 5-2-aminoetylo-benzo-1,4-dioksan, 5-aminometylo-bemzo-1 ,4-dioksan, 5-metyloaminometylo-benzo-1,4-dieksan, 4-(1-ammoetylo)benzo-0,4-dieksan, 5-(2-aminoetylo)-benzo-1,4-dioksan, 3-amino-5-metoksytiefen, 2-amino-5-chloretiofen, 2-(2-aminoetylo)tiofen, 2-()-aminepropylo)tiofen, 3-()-arninoprΌpylo)tiofen, 3-(2-metyloaminoetylo)tiofen, 2-chloro-)-(2-aminoetylo)tiofen, 2-aminoetylo-4-metoksytiofen, 2-amino-3-etylotiefen, 2-{metyloammometylo)tiefen, 3-(aminometylo)tiofen, 2-(2-aminoetylo)-4-metoksytiofen, 1-(aminometylo)tetrazol, 1-(1-aminoetylo^etrazol, 1-()-aminopropylo)tetrazol, 5-ammo-3-metyloizoksazol, 3-aminopirydyna, 4-aminometyletiazol, 2-(2-aminoetylo)pirazyna, 2-(1-aminoetylo)imidazol, 2-(amino-met^lo)izeksazol, ^^-ammoetylo^irazol, 2-(aminometylo)-1,),4-tiadiazoL
Przykład 304
Ogólna procedura syntezy pochodnych amidowych związków B i C
Do roztworu 30 mg związku B albo C w 3 ml chlorku metylenu w °C dodać 0,03 ml trietyloaminy i 12 mg N-hydroksy-benzotriazolu, a następnie 28 mg odczynnika BOP. Mieszać roztwór przez 10 minut, po czym dodać 50 mg aminy wybranej z tabeli 6. Mieszać przez noc w 4°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wylać roztwór do mieszaniny 1/1 nasycony wodorowęglan sodu/solanka. Wyekstrahować roztwór chlorkiem metylenu i wysuszyć połączone warstwy organiczne nad siarczanem sodu. Odsączyć osad i zatężyć roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt można otrzymać po oczyszczaniu metodą chromatografii „flash”, preparatywnej TLC albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Produkty można scharakteryzować na podstawie protonowego NMR i/lub spektrometrii masowej.
Tabela 6: Dodatkowe pochodne amidowe związków B i C
2-(2-hydroksyetoksy)etyloamina, 4-(2-aminoetylo)morfolina, 1 -(2-aminoetylo)piperydyna, 6-amino-2-metyloheptan-2-ol, 3-(aminometylo)pirydyna, 3-aminopropanol, 4-aminobutanol,
5-aminopentanol, 2-(2-amineetylo)piperydyna, 0-(3-amino-propyle)-2-pirolidynon, 1-(2-aminoetylo) pirolidyna, 2-aminobutanol, 4-(aminometylo)pirydyna, 2-aminopirazyna, tert-butylohydrazyna, 6-aminoheksanol, 4-(3-^aminopropylo)morfolina, 3-aminopropan-2-ol, d-amnopentanol, 1-amino-1-hydroksymetylecyklopentan, 2-(metylotio)etyloamina, 2-(etylotie)etyloamina, tiomorfolina, 4-amino-5-karboksyamidoimidazol, 1-aminepirolidyna, 2-amino-2-hydiOksymetylopropanol, trans-2-ianin<ecykloHeksan-1-ol, 4-aminobenzyloamina, 2-(aminometylo)pirydyna,
1- aminometylocykloheksan-1-ol, 2-amino-1-metoksypropan, 2-aminoimidazol, 4-aminemorf'olina, tran>-4-iamnocykloheksan-1-ol, 4-amino-1,2,4-triazol, 2-amino-4,5-dihydrotiazol, 2-(metanosulfenylo)etyloamina, 2-(metanesflfinylo)etyleamina, 4-(2-hydroksyetylo)anilina, 2-(2-hydroksyetylo)amlina, 2-amme-3-metylobutanol, dialliloamina, 2-(me1ylea.mmo)etanel, O-etyloHydroksyloamina, 3-amino-2-hydroksypropanol, C-metylo-hydroksyloamina, L-(hydrok.symetylo)pirolidyna, 2-metoksyetyloamina, N-acetyloetylenodiamina D-(hydroksymetylo)pirolidyna, ChydroksypirOlidyna, 2-(aminoetylo)benzen, 2-amino-2-metylepropanol, cykloheksyloamina, 3-eteksypropyloamina, alliloamina, 2-amino-2-hydroksymetylobftanol, propargiloamina,
2- fluoreetyloamina, 3-(dimetyloamino)anilina, 2-dimetylo-aminoetanol, 4-(2-hydroksyetyle)piperazyna, 4-etyle-piperazyna, N-etylemetyloamlna, N-(metylo)izopropyleamilma 2,2,2-trifluoroetyloamina, N-metylopropyloamina, N-metylebuίyloamlna, N-etylo-2-metoksyetyloamina, 4-(amineetylo)fenol, N-metylo-2-metoksyetyleamma N-etylopropyloamin.a, D,L-2-(aminometylo)tetrahydrofuran, 1-aminopiperydyna, ester metylowy D-alaniny, ),5-diamino-0,2,4-triazol, bcnZyleSflfónamld, 4-amino-4-metylepentan-2-en, 5-aminouracyl, etyloamina, ester metylowy norleucyny, Ometoksypropyioamina, 3-hydroksypiperydyna, 4-hydroksypiperydyna,
185 563
1,1 -dimetylopropargiloamina. N-(etylo)izopropyloamina pentyloamina. piperydyna, 2-fluorofenylohydrazyna, heksyloamina. dietyloamina. 4-(2-aminoetylo)-1.2-dimetoksybenzen, 1-(2-pirydylo)-piperazyna 4-met'ylc^pipe^ra^zyna. 4-(2-hydroksyetylo)morfolina, 4-aminometylo-1.2-metylenodioksybenzen, l-((3.4-metyleno-dioksy)benzylo)-piperazyna. 4-(etyloaminometylo)pirydyna. ester metylowy L-waliny. ester metylowy D-fenyloalaniny, 4-(metoksy)benzyloamina. 1-iamino-4-(2-hydroksyetylo)piperazyna, 1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 3-(2-aminoetylo)fkiorobenzen. 1-fenylopiperazyna, 4-awno-1-karboetoksypiperydyna, 1-(karboetoksy)piperazyna. (R)-2-(aminometylo)tetridiydroiuran, (S)-2-(&ninometylo)tetrahydrofu.ran. L-walinol. D-walinol, L-alaninol, D-fenyloalaninol, 3,4-dihydroksytetrahydrofuran, D-alaninol, 2-fluorobemzyloamina, 4-fluoroanilina, izopropyloamina; tert-butyloamina, izo-butyloamina, 4-(2-aminoetylo)fluorobenzen, 4,5-dihydro-5.5-dimetyloimidazol. sec-butyloamina, dimetyloamina, (R)-3-aminopropan-2-ol, di-n-propyloamina. n-butyloamina, 2-metylopiperydyna, 4-chlorobenzyloaminą. 3-fenylopropyloamina. 2-etoksyetyloamina. metylopropargiloamina, 2-(trifluorometylo)benzyloamina, 4-fenylobutyloamina. O-benzylohydroksylo^nina. 2.6-difluorobenzylo-amina. 2-(aminometylo)tiofen, 2-(2-aminoetylo)-1-metylopirol, (S)-N.a-dimetylobenzylDamina, 2-amino-3-metylobutan, (S)-a-metylobenzyloa.mina. 1-metyloa^mino-2-fenyloetan. 3.4-dichlorobenzyloa^aina, 1,4-difiuorobenz.yloamina, 2-(^oi^ometylofuran, 3-fluorobenzyloamina. 2.4-dimetoksybenzyloamina. N-bemzylometylcaunina. N-etylobenzyloamina, N-medylo-2,2,2-tnfluoroetyloamina. 2,2,3,3.3-pe^ntafluoroprop^lo^ina. N-metylo-2,2,3,3,3-pentafluoropropyloamina. 1,1,1,3,3,3-heksafluoroizopropyloamina, 2-difluoro-3-metoksy-1 -metylopropyloamina. N-metylo- 1,1.1,3.3.3-heksafluoroizopropyloamina 1,1.1 -trifluorometylopropyloamina. 2-(3,3,3-trifluorometylo)propyloamma, N-metylo-1,1,1,3,3.3-heksafluoroizo propyloamina. di-(2,2^2^-^trifluoroetylo)amina, N-(2-metoksyetyło)-2,2,2-tnfluoroetyloamina. 2-metoksy- 1 -metyloetyloamma, 3-metoksy-1 -metylopropyloamina.- 2-metoksy-1 -metyloetyloamina, N-metylo-2-metoksy-l-benzyloetyloamma. 1-metoksymetylo-3-metylobutyloamina, metylosulfonamid, izopropylosulfonamid. etylosulfonamid, benzylosulfonamid, sec-butylosulfonamid, N-metyloetylosulfonamid, N, 1,1 -trimetylopropargiloainina. N-etylo-1,1 -dimetylopropargiloamina, N. 1 -dimetylopropargiloamina, 1 -metylopropargiloamina. 1 -trifluotometyIopropatgiloamina. N. 1,1 -tnmetylopropargiloamina. N-etylo-1,1 -dimetylopropargiloamina. N. 1 -dimetylopropargdoamina. N, 1,1-trlmetyIoptopatgiln-Lmina, 1-mety'lopropargiloamina, 1-tnffuorometyIoptopatgilnamina N-etvlopropargiloamina. 'N-('2-metoksyetylo)propagiloamina, 1-amino-2-pentyn. 1-amino-3-pentyn, 1-amino-4-pentyn, 1-metyloamino-2-pentyn, 1-metyloamino-3-pentyn, 1-metyloamino-4-pentyn. 1-etyIoamino-4-pentyn. 1-trifluorometyloamino-2-pentyn. 1-trifluoromctyloamino-3-pentyn, 1-trifluorometyloamino-4-pentyn, N-(2-metoksyetylo)-2-amino-1,1-dimetylo-2-butyn.
1- a^no-2-butyn, l-amino-3-butyn. N-metyloamino-2-butyn, N-metyloamino.-3-butyn, 1-etyloamino-3-butyn. 2-(ramnometylo)dioksan. 2-(2-aminoetylo)dioksan. 2-(3-aminopropylo)dioksan,
2- (2-^a^op^^]^^lo)dioksan. 2ametylo^aninamety>.o)diok-an, 2-1-armineetylo)dioSaan[, 2-aminometylo-2H^-^^e^trałiydropiran. 2-(22-minoe'tylo)-2H-tettahydrnpiran. 2-(3-aιminopropyIn)-2H-tettahy2 dropiran, 2-(2--minopropylo-22H-terahydtopit-n, 2-(2-aminnetyIo)-5-elylo-2HttetraΛydropiran. 2-metyl naminnmetylo-2H-tefrałhydtnpir-n, 2-( 1 --minoetyIn)-2H-tetJałiydroplt-n, 2-(2-aminopropylo)tettahydrofutan. d-aminometylo-i-etyloterrahydrofutan. 2-a^etyloaa'^innrnetylotetrahydrofu2 ran. 2-(etylnamI.noraetylotte'rahydrnfutan. 2-(1-aIalnnetyIo)tetahycIrofuran, 4-(metoksymetyIn)benzyIn-mina. 4-(2-metoksyetylo)benzylDamina, 4-(etnksymetyIn)benzyIoamlna, 4-(acetoksynksymetylo)benzyloamina, 3-(dimetyk>aminometylo)benzyloamina. 4-(suIfnn-midometyln)benzyloamina, 2-chIotn-62f^untnbenz.ylnamina, 3-chlnro-4-fIuntnbenzyIoamina. 22chlnro242fIuntobenzyloamina. 3,5-difluorobenzyloamina. 2,4-difIuntobenzyloamina. pentafluotobenzylnamina, 4-metnksy-2,3,5,6-te'trafluorobenzyln-mina, 42(metylo)benzylnamina. benzyloamina. d-tytylDbenzylo-min-, 4-(etoksy)benzyloamina. 4-(iznptopyIo)benzyIoamina, 4-(izobutylo)benzyloamina. 4-(lzoptopropoksy)benzylnaain-, 4-(iznbutoksy)benzyloamina. 42(-lIiIo)benzyIoamlna, 42(aIliIoksy)benzyloamina, 4-(3,3,1,1 -tetra-fluoroalliloksy)benzyloamina. 4-(triffuorometoksy)benzyloamina. 4-(2,2.2-tnfn.i0roetoksy)benzyloiamina 3,42etylenndinksyben/ylnam.in-. 4-metoksymetylo-2-chIntofenetyIo-mma. 4-(2-metnksyetyIo)fenetyln-mina 4-(etoksymetylo)fenetyloamina. 4-(acetoksynksymetyIn)fenetyln-ιmina, 3-(dimetylo-minnmetyln)fenetyln-mina. 1 -fenylo-2,2,2-tnfluoroetylnamina. 4-(trifluotometnksy)-nilina, 4-metoksyamilina. 42etnksyanilina, 3-chIoto-4-fIunro-nilina. 42chInto-2-fIuotn-NIlna, 4-(acetoksy)anilina, 42(butoksy)anllina, 3-chlorn2-niIina. 42(metyIntin)48
185 563 anilina, 5-(amlhomptylo)bpnzofuram, 5-(mptylonmrmomρtyło)bpnzonuτam, 4-(1-animoetylo)benzofnran, 5-(2-amihOPtylo)bemzofUτam, 5-amimometylo-t,3-dihydτobehz.o.furαn, 5-mptyłoamimometylo-2,3-dlhydτobenzofULraIh 4-1-amlnoptylo-t,3-diPyerobPhZofuτam, 5-t-amihoetylc-t,3-diPydτobenzofuTan, 5-amihometyło-2H-tcTaPydrobenzoplτan, 5-mptyłoamimomptylo-2H-teTraPydrobpnzopiian, 4-l-aminoe-yCo-2H-tyIαPlydrobphzoplxam, 5-αmlmcetyło-2H-tetταhyerobenzo5lrαn, 5-amimcmetylo-iH-tetraPydτobpmzoplτan, 5-mptyłoamimom.etylo-2HtteraP.yerobphz;opiτnn, 4-(1-amlmoetyło)-2H-tetraPydrobemzopiτam, 5-(t-amlmoptyło)-2H-ΐeTraPydrobenzoplτan, 5-amimometylobehzo-1,4-dioksan, 5-metyloanimometylobemsc-1,4-eioksam, 4-1-anihOPtylobenzo-0,4-dioksan, 5-amihoetylobenzo-1 ^dioksan, 5-aminometylobenzo-1 ^-dioksan, 5-mptyloaminometylobenzo-0,4-dioksan, 4-(0-ammoetylo)benzo-0,4-dloksnm, 5-(2-ammoptylo)be:mzo-1,4-eioksam, 3-nmimo-5-metoksytiofpm, 2-amrno-5-cPloτotrofpm, 2-(t-amimoptylo)tiofpm, t-(3-amihopτcpylo)tiofen, 3-(3-amino5rΌpylo)tlofph, 3-(t-metyłoamimoptyło)tiofpn, 2-chloro-3-(t-amlmoetyło)tiofem, t-αmimcptylo-4-metoksytiofem, 2-amimo-3-etylotiofen, t-(metyloamimomρtylo)tiofpm, 3-(ammometylo)tiofpn, 2-(2-aminoetyło)-4-mptoksytiofem, 1-(amimomptyło)tPtτazoł, 0-(0-amlhoptylo)tptrazol,
1- (3-aminopropyioC--PirτaoC, ó-ammotó-metyłoizoksazoł, 3-amimopiτydyma, 4-aminometylotiazol,
2- (t-amimoetyło)pirazyma, 2-((1-aninoctyioCiinid<azoCl 2-(;amnompiyioCizoks^a:oC| 3--(^--a^ir^oei^lojpirazol, t-(ammometylo)-1,3,4-tiaeiazoł.
Przykład 305 tS,30,30,32-tetταPydτomoeułisporam metylu
Do 1,3 mg modułisporαmu metylu w 2 ml mieszaniny 1: 1 benzen/woda w temperaturze pokojowej dodano 1 kroplę Adogen* 464 (AldAch OPpmrcał Co., Milwaukee, Wrsccmsim), 10 mg DaHOO3 i 10 mg Da-S-O4. Roztwór ogrzano do 80°C na 10 minut. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono Da2ŻO4, przesączono i zatężono pod zmmrpJszomym ciśnieniem. Oczyszczony produkt otrzymano po prpparatywncj TLC (1 x 0,5 mm żel .krzemionkowy) stosując 6:4 EtCAc/heksany jako eluent. Oczyszczony produkt scharakteryzowano na podstawie ’H NMR.
Przykład 306
D-(t-tPtτahydro funnnio mety ioC-29,30,31,3t-tP1rahydronodnłis5oramrd
Do 40 mg D-(2-tPtτaPydτofilτanyiomPtylo) nodnłrspoταmrdu w 2 ml metanolu w temperaturze pokojowej dodano 20 mg 10% Pd na węglu. Ustalono ciśnienie wodoru 1 atm. i utrzymywano je przez 2 godziny stosując balon. Po odsączeniu katalizatora na Celicie stosując metanol jako ρ^ριΙ, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i 3 mg czystego produktu otrzymano po prρparatywmpj TLC na żelu krzemionkowym (2 płytki 1000 μ). Produkt scharakteryzowano na podstawie NMR i spektrometrii masowej (m/z: 767 (M +1)).
Przykład 307
D-Ptyło-D-metylo-29,30,31, 32-tρtrahy<ercnodulisporamre
Do 23 mg D-ptyło-N-metylonodulisporαmidu w 2 ml metanolu w temperaturze pokojowej dodano 40 mg 10% Pd na węglu. Ustalono ciśnienie wodoru 1 atm. i utrzymywano jp przez 3 godziny stosując bałom. Po odsączeniu katalizatora na Cplicip stosując metanol jako ρ^ριΡ roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i po śτpemiociśnrpmiowpj chromatografii cieczowej (93/7 metanol/woda jako płnρmy) otrzymano 9,5 mg zredukowanego produktu. Produkt scharakteryzowano na podstawie NMR protonowego i spektrometrii masowej (m/z: 723 (M+L)).
P tz y k L ad 308
Ogólna procedura wytwarzania pochodnych kwasu t9,30,30,32-tPtτaPydτomodulls5Crowego
Umieścić 50 mg moeułrspcramrdu ałbo analogu nodulrsporamu otrzymanego z amin zestawi^ych w tabeli 6 ałbo z alkoholi zestawionych w tabeli 2 w 4 ml metanolu w temperaturze pokojowej. Uwodornienie można przeprowadzić stosując 10% Pd na węglu pod ciśnieniem wodoru 1 atm. przez okres od 15 minut do 24 godzin. Katalizator można odsączyć na wkładzie z celitu stosując 'metanol jako pluent. Po zatężpmru roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszczaniu na żelu krzemionkowym metodą chromatografii „flash”, pTppa-atywnipj TLC albo metodą chromatografu cieczowej z odwróconymi fazami uzyska się pożądane odpowiednie 29,30,31,32-tPtrαhyero pochodne.
185 563
W wariantowym wykonaniu umieścić 50 mg kwasu nodulisporowego w 4 ml metanolu w temperaturze pokojowej. Dodać 1-50 mg 10% Pd na węglu i ustalić atmosferę wodoru na okres od 15 minut do 34 godzin, stosując balon. Katalizator można odsączyć na wkładzie z celitu stosując metanol jako eluent. Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszczaniu na żelu krzemionkowym metodą chromatografii „flash, preparatywnej TLC albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami uzyska się pożądany odpowiedni kwas 39,30,31,32-tetrahydronodulisporowy. Kwas 29,30,31,33-tetrahydronodulisporowy uzyskany w ten sposób można sprzęgać z aminami z tabeli 6 i z alkoholami zestawionymi w tabeli 3 uzyskując pożądane pochodne 39,30,31,32-tetrahydroamidowe i estrowe.
Przykład 309
Kwas 39,30-dihydro2nodulisporowy
Do 1 mg kwasu nodulisporowego w 1 ml dichlorometanu dodano 1,6 mg katalizatora Wilkinsona. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru z balona przez noc (18 godzin). Rozdział HPLĆ osiągnięto stosując kolumnę z odwróconymi fazami Magnum 9-ODS i gradient od 85:15 metanol:woda do 100% metanol. Oczyszczony produkt wydzielono po odparowaniu rozpuszczalnika i scharakteryzowano na podstawie widma ’H NMR.
Przykład 311
Ogólna procedura wytwarzania pochodnych kwasu 29,30-dihydronodulisporowego
Do roztworu 30 mg kwasu 39,30-dihydronodulisporowego w 3 ml chlorku metylenu w 0°Ć dodać 0,03 ml trietyloaminy i 12 mg N-hydroksybenzotriazolu, a następnie 28 mg odczynnika BOP. Mieszać roztwór 10 minut, po czym dodać 50 mg aminy albo alkoholu wybranego z tabeli 6. Mieszać przez noc w 4°0, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Wylać roztwór do mieszaniny 1/1 nasycony wodorowęglan sodu/solanka. Wyekstrahować roztwór chlorkiem metylenu i wysuszyć połączone warstwy organiczne nad siarczanem sodu. Odsączyć osad i zatężyć roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt można otrzymać po oczyszczaniu metodą chromatografii „flash”, preparatywnej tLć albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Produkty można scharakteryzować na podstawie protonowego NMR i/lub spektrometrii masowej.
Przykład 313
Ogólna procedura wytwarzania pochodnych 31,32-dihydro związku B
Umieścić 50 mg estrowego albo amidowego analogu wytworzonego ze związku B i amin zestawionych w tabeli 6 albo alkohole zestawionych w tabeli 3, w 4 ml metanolu w temperaturze pokojowej. Uwodornienie wiązania podwójnego 31,33 można przeprowadzić stosując 10% Pd na węglu pod ciśnieniem wodoru 1 atm. przez okres od 15 minut do 34 godzin. Katalizator można odsączyć na wkładzie z celitu stosując metanol jako eluent. Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszczaniu na żelu krzemionkowym metodą chromatografii „flash”, preparatywnej TLĆ albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami uzyska się pożądaną pochodną 31,33-dihydro związku B.
Alternatywnie, umieścić 50 mg związku B w 4 ml metanolu w temperaturze pokojowej. Dodać 1-50 mg 10% Pd na węglu i iistt^lić atmosferę wodoru na okres od 15 minut do 24 godzin, stosując balon. Katalizator można odsączyć na wkładzie z celitu stosując metanol jako eluent. Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszczaniu na żelu krzemionkowym metodą chromatografii „flash”, preparatywnej TLC albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami uzyska się pożądany odpowiedni 31,32-dihydro związek B. 31,33-dihydro związek B uzyskany w ten sposób można sprzęgać z aminami z tabeli 6 i z alkoholami zestawionymi w tabeli 3 uzyskując pożądane amidy i estry 31,33-dihydro związku B.
Przykład 313
Azydek nodulisporylu
Do 1 mg kwasu nodulisporowego w 0,3 ml chloroformu dodano 50 ,ul trietyloaminy i 30 ul azydku difenylfosforylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym oczyszczano na żelu krzemionkowym (preparatywna TLĆ, 1 x 0,5 mm żelu krzemionkowego), stosując 1:1 EtOAc/heksany, otrzymując 0,8 mg czystego produktu, który scharakteryzowano na podstawie Ή NMR i spektrometrii masowej.
185 563
Przykład 314
Azydek 29,30-dihydro-20,30-oZsa-noduhsporylu
Do 1 mg kwasu 29l30-dihydro-20l30)-oZsa-oodulisporoyegp w 0,2 ml chloroformu dodać 0,05 ml trietyloaminy a następnie 0,02 ml azydku difeoyrfosfprylu. Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym oczyszczano metodą chromatografii „flash” albo prepcraCywnej TLC na żelu krzemionkowym. Uzyskany produkt można scharakteryzować na podstawie protonowego NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 315
Kwas 29,30-dihydro-20l30-ok.sa-32-dekαryoksy-32-izocyjαoiαoonodurisporowy
Ogrzać. 20 mg azydku 29,30-dihydro-20l30-oksaoodulisporylu w 8 ml toluenu do 90°C na 2 godziny. Rozpuszczalnik można usunąć przez odparowanie, a uzyskany produkt można scharakteryzować na podstawie protonowego NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 316
Kwas 32-dekαrboksy-32-izpcyjαnicnonodulisporowy
Roztwór 54 mg azydku nodulisporylu w toluenie ogrzewano w 90°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a produkt izphyaoicnowy otrzymano z ilościową wydajnością i scharakteryzowano metodami Ή NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 317
Kwas 32-deZarbok.sy-32-( 1 -Z.crbometoZsycmino)Όodulisporoy'y
Do 1,3 mg izocyjanianu z przykładu 313 w 1 ml metanolu dodano 20 μΐ trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 45 minut w 75°C, a produkt Zarbaminkanowy (0,7 mg) wydzielono metodą preparatywnej TLC oc żelu krzemionkowym (1 x 0,5 mm) i scharakteryzowano na podstawie ‘H NMR i spektrometrii masowej'.
Przykład 340
Azydek 31 -hydroksy-20,30-oksc~29,30,3 1 l32-0etrαhydroooduhspor^'lu
Do 1 mg kwasu 30-hydroZsy-20,30-oZsc-29,30,31,32tterchydronoWulisporowegp w 0,2 ml chloroformu dodać 0,05 ml trietylocminy a następnie 0,02 ml azydku difenylofosforylu. Mieszać mieszaninę reakcyjną w tempeucturze pokojowej przez 3 godziny, po czym oczyszczać metodą chromatografii „flcsh” albo preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym. Uzyskany produkt można scharakteryzować nc podistcy'id protonowego NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 341
Kwas 31-hy·d.roZsy-20,30-oZsa-29,30e,31,32oterrahydro-32-deZaryoZsy-32-izohyJαoianonodulisporowy
Ogrzewać roztwór 54 mg azydku 30-hyWroksy-20l30-pksα-29,30,31,32oterrahydrpoodulisporylu w toluenie w^0°C przez 2 godziny. Odparować rozpuszczclniZ uzyskując produkt izohyJαoicnowyl który możnc scharakteryzować nc podstawie 'H NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 343
Kwas 1-hydroksynodulisporowy
Do 2,8 mg kwasu noWulisporowdgo w 0,8 ml THF w 0°C w atmosferze argonu dodano 100 μΐ 2,0 M roztworu borowodorku litu w THF. Reakcję przerwano dodając 400 μl 2N HCl po 5 minutach w 0°C i produkty rydZst:rahoyαIjo EtOAc. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej TLC (płytka 1 x 0,5 mm, żel ZrzemiρnZoyy, 95:5:0,5 dihhlorometao:metaool:Zyas octowy) uzyskując 0,8 mg izomeru A i 0,6 mg izomeru B, które scharakteryzowano nc podstawie ‘H NMR i MS.
Przykład 344
Ester metylowy kwasu 1-hyWroZsynodulisporoy'dgo
Do 0,5 mg nodulisporcnu metylu w 1 ml metanolu w 0°C dodano 1 mg borowodorku sodu. Po 10 minutach w 0°C roztwór oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami bez obróbki, stosując gradient liniowy od 30:70 do 15:85 (25 minut) woda/metanol, otrzymując czysty produkt. Produkt scharakteryzowano na podstawie Ή NMR.
185 563
Przykład 345
N-ztylo-N-metylo-1-hydnoksy-nodulis'porumie
Do 30 mg N-ztykl-N-metylo-noduίisporamidu w 2 ml tztnuhydrofurunu w temperaturze pokojowej dodano 1 ml wodorku diizobutyloglinu (1,0 M roztwór w heksanach). Po 3 dniach w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając kwas octowy. Roztwór przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką, wysuszono nud siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii „flush” nu żelu krzemionkowym, stosując 1/1 aceton/heksuny jako eluent. Oczyszczony produkt scharakteryzowano nu podstawie protonowego NMR i spektrometrii musowej (m/z: 723 (M+l)).
Przykład 346
1-hydroksy związek B ulbo C
Do 5 mg związku B ulbo C w 2 ml metanolu w 0°C w atmosferze argonu doduć 5 mg borowodorku sodowego. Po 10 minutach w 0°C wyekstrahować produkty chlorkiem metylenu. Wysuszyć połączone ekstrakty nud siarczanem sodu i zutężyć roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Stułą pozostałość można oczyszczać metodą chromatografii „flash”, preparatywnej TLC albo chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, uzyskując 1-hydroksy-związek B albo C w postaci mieszaniny stereoizomerów, które można scharakteryzować nu podstawie protonowego NMR i spektrometrii masowej.
Przykład 347
Ogólna procedura syntezy 1-hydroksy-umidowych i estrowych pochodnych związków A, B i C
Do roztworu 30 mg 1-hydroksy-związku A, B ulbo C w 3 ml chlorku metylenu w 0°C dodać 0,03 ml trietyloaminy i 12 mg N-hydroksybenzotriazolu, a następnie 28 mg odczynnika BOP. Mieszać roztwór 10 minut, po czym dodać 50 mg aminy z tabeli 6 ulbo alkoholu wybranego z tabeli 2. Mieszać przez noc w 4°C u następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wylać roztwór do mieszaniny 1/1 nasycony wodorowęglan sodu/solanku. Wyekstrahować roztwór chlorkiem metylenu i wysuszyć połączone warstwy organiczne nud siarczanem sodu. Odsączyć osad i zatężyć roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt możnu otrzymać po oczyszczaniu metodą chromatografii „flash”, preparatywnej TLC albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Produkty można scharakteryzować nu podstawie protonowego NMR i/lub spektrometrii masowej.
Przykład 348
Kwas 1 -hydrok sy-1 -metylonodulisporowy
Do 0,5 ml 1,4 M roztworu bromku metylomagnezowego w THF/toluerjie w 0°C dodano 1 mg kwasu nodulisporowego rozpuszczonego w 0,6 ml THF. Po 10 minutach rerUkcję przerwano 2N HC1 i wyekstrahowano EtOAc. W wyniku prepanatywnzj TLC (płytka 1 x 0,5 mm, żel krzemionkowy, 95:5:0,5 dichlorometan:mztanol:kwas octowy) uzyskano 0,8 mg produktu scharakteryzowanego nu podstawie ‘H NMR.
Przykład 349
Ester metylowy kwasu 1-hyeroksy-0-rnztylonoeulisporowego
Do 1,2 mg nodulisporunu metylu w 1 ml Th w atmosferze argonu w -78°C dodano 0,5 ml
1,4 M roztworu bromku metylomagnezowego w THE/toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, po czym dodano wodny roztwór chlorku amonu. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. W wyniku prepara/wnej TLC (płytka 1 x 0,5 mm, >żel krzemionkowy, 2:3 heksun:EtOAc) uzyskano 1 mg tytułowego produktu, scharakteryzowanego na podstawie Ή NMR.
Przykład 350
1-hyd^i^l^:^^-1-ulkilo- lub 1-hydroksy-1-anyio-cwiącki A, B albo C
Do 0,5 ml roztworu 1,0 M roztworu odczynnika Grignurda wybranego z tabeli 8 w mieszaninie 1/1 THF/toluen w 0°C dodać 1 mg związku A, B albo C rozpuszczonego w 0,6 ml THF. Po 10 minutach w 0°C przerwać reakcję 2N HCl i wyekstrahować chlorkiem metylenu. Wysuszyć połączone warstwy organiczne nad siarczanem sodu. Odsączyć osad i zatężyć roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt można otrzymać po oczyszczaniu
185 563 metodą chromatografii „flash”, preparatywnej TLC albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Produkty można scharakteryzować na podstawie protonowego NMR i/lub spektrometrii masowej.
Tabela 8: Odczynniki Grignarda
Bromek metylomagnezowy
Chlorek etylomagnezowy
Bromek izopropylomagnezowy
Jodek fenylomagnezowy
Bromek benzylomagnezowy
Bromek allilomagnezowy
Bromek propargiiomagnezowy
Acetylid-bromek magnezowy
Przykład 351
Kwas 1 -hydroksy-32-dekarboksy-33-hydroksymetylonodulisporowy
Do 1,2 mg nodulisporanu metylu w 1 ml TH w atmosferze argolu w -78°C dodano 30 pl IM roztworu wodorku litowo-glinowego w etrahydrofuranie. Żółte zabawienie szybko znikło. Po 10 minutach reakcję przerwano w -78°C wkraplając nasycony roztwór Na^SO.,. Roztwór wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt uzyskano po preparatywnej TLĆ (płytka 1 x 0,35 mm, żel krzemionkowy) stosując 85:15 EtOAc/heksany jako eluent. Oczyszczony produkt scharakteryzowano na podstawie 'H NMR.
Przykład 353
Kwas i aldehyd 31,33-dihydro-31,32-dihydroksynodulisporowy (związek IV)
Do 3 mg kwasu nodulisporowego dodano 1 ml metanolu i 100 μ 0 0,04Μ 054}, w t-butanolu stabilizowanym 1% wodoronadtlenku t-butylu. Po 50 minutach w temperaturze pokojowej dodano 400 mg siarczynu sodu w 2 ml wody do mieszaniny reakcyjnej i mieszanie kontynuowano przez kolejne 20 minut. Następnie mieszaninę wyekstrahowano EtOAc i surowe produkty oczyszczano metodą preparatywnej TLĆ (płytka 1 x 0,5 mm, żel krzemionkowy) z eluowaniem układem 95:5:0,5 dichlorometan:metanol:kwas octowy, otrzymując tytułowy związek (1 mg izomeru A i 0,6 mg izomeru B) oraz 0,5 mg aldehydu pochodzącego od kwasu nodulisporowego (związku IV), z których każdy scharakteryzowano na podstawie 'HNMR.
Przykład 353
Ogólna procedura wytwarzania pochodnych estrowych i amidowych kwasu 31,33-dihydro-31,33-dihydroksynodulisporowego
Do roztworu 30 mg kwasu 31,33-dlhydro-31,322dihydroksynoduhsporowego w 3 ml chlorku metylenu w 0°Ć dodać 0,03 ml trietyloaminy i 12 mg N-hydroksybenzotriazolu, a następnie 38 mg odczynnika BOP. Mieszać roztwór 10 minut, po czym dodać 50 mg aminy z tabeli 6 albo alkoholu wybranego z tabeli 3. Mieszać przez noc w 4°Ć' po czym wylać roztwór do mieszaniny 1/1 nasycony wodorowęglan sodu/solanka, wyekstrahować chlorkiem metylenu i wysuszyć połączone warstwy organiczne nad siarczanem sodu. Odsączyć osad i zatężyć roztwór do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Czysty produkt można otrzymać po oczyszczaniu metodą chromatografii „flash”, preparatywnej TLĆ albo metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Produkty można scharakteryzować na podstawie protonowego NMR i/lub spektrometrii masowej.
Przykład 360
N-ttyło-N-metylo-26-epi-nodulisporamid
Do roztworu 5 mg N-etylo-N-metylonodulisporamidu w 3 ml acetonitrylu dodano 1 ml trietyloaminy. Roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii „flash”, stosując 1/9 metanol/chlorek metylenu. Otrzymano pożądany produkt, który scharakteryzowano na podstawie protonowego NMR.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne kwasu nodulisporowego o wzorze I:
    w którym:
    ----- oznacza wiązanie podwójne lub pojedyncze;
    jeden z R,i R2 oznacza H, a drugi z nich oznacza ORa lub R,+R2 oznaczają =O; R3 oznacza grupę OH; r4 oznacza H lub ORa;
    R5 i R6 oznaczają atomy wodoru lub razem oznaczają -O-;
    R7 oznacza fragment o wzorze:
    w którym-----oznacza wiąonne pjjedyncze lub podwójne;
    Rg i R() niezależnie oznaczają H lub OH;
    R10 oznacza:
    (1) O(O)ORb; lub (2) C(O)NRcRd;
    Ra oznacza atom wodoru lub C,-C10alkil;
    Rb oznacza:
    (a) Cj-CCadO, ewentuelnie podstawiony poystownikarni wybrayymiz:
    - grupy CO2H,
    - grupy hydroksylowej,
    - grupy NCC^alkilh,
    - pirolidynylu, mprfplinylu, furanylu, OeOrahyWrpfUranylu, piperydynylu, piperazynylu, pirρliWyopnu, pirolidynylu, imidczplpnu;
    - C1-C5perfluproalkilu,
    - arylu, ewentualnie podstawionego przez Cj-Csperfluoroalkil, NO2, CO2(C,-C6alkil), C,-Csalkil;
    - hydroksyc,-C,)6iikPksγίU;
    - grupy okso;
    (c) bcnzobrinzolif p^i^olipi^^y7!, myrfolmyl, diyycWoti£wolii, ziprrydynyi, yracyf chinuklidynyl, piperazynyl lub azepinyl, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową;
    Rc i Rd niezależnie oznaczają:
    185 563 (a) atom wodoru, (b) CrCI0alkil, ewentualnie podstawiony przez podstawnik(i) wybrany(e) z następujących:
    - halogen;
    -OH;
    - grupa okso;
    -NH,;
    -CN;
    -SH;
    -CONH,,
    - hydroksyC|-C6alkoksyl;
    - amiiioCi-C6alkoksyl;
    - C,-Cnalkoksyl;
    - hydroksyCrC6alkil;
    - hydroksyCi^alkil-NH-;
    - NHC|-C«alkil;
    - N(C|-C6»l^l)2;
    - NHCOC|-C5alkil;
    - CO2C|-C6alkil;
    - CO2C|-C6alkiloaryl;
    - CO2H;
    - (C|-C6alkil)-S(O)m, gdzie m ma wartość 0,1 lub 2;
    - C3-C7cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez grupę aminową;
    - C|-C5perfluoroalkil;
    - Ck-C/cykloalkenyl;
    - aryl lub aryl podstawiony przez OH, halogen, CrC6alkil, CrC5perfluoroalkil, Ci-Cyalkoksyl;
    - morfolinyl, piperazynyl, pirolidynyl, imidazolil, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, metylenodioksyfenyl, imidazolil, pirolil lub tienyl, ewentualnie podstawione przez grupy okso, (C|-C6alkil), hydroksyl -C6alkil), CO,-( C,-C6alkil);
    (c) C3-C,oalkenyl;
    (d) C3-C,ialkmyl;
    (e) pirolidynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiazolil, piperydynyl, uracyl, chinuklidynyl, azepinyl, tiomorfolinyl, ewentualnie podstawione przez podstawniki wybrane spośród C|-C6alkilu, hydroksyC|-C6alkilu, hydroksylu, CO,- C]-C6alkiiu;
    (f) C3-Cicykloalkil, ewentualnie podstawiony przez OH lub NH,;
    (g) C5-C,icykloalkenyl;
    lub Rc + Ra razem z atomem N, do którego są przyłączone, tworzą 3 do 10 członową grupę karbocykliczną lub grupę heterocykliczną wybraną z piperazynylu, tiomorfolinylu, pirolidynylu, tiazolilu, piperydynylu, azepinylu, azocynylu, imidazolilu, indohlu, aza[3.2.1]bicyklooktanu, izochinolinylu, spiroindeno[1,4]piperydynylu, ewentualnie podstawioną przez podstawniki wybrane spośród C|-C6alkilu, hydroksyC|-C6alkilu, hydroksylu, CO2-C|-C6alkilu, CONH,, aminoC|-C6alkilu, Ci-C^alkoksylu, C|-C6ókoksyarylu, C|-C6alkiloarylu, C|-Csalkiloarylu, 3,4-metylenodioksybenzylu;
    oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  2. 2. Związek według zastrz . 1, o wzorze w którym Rb wybrany jest z grupy obejmującej:
    185 563
    CH3, CH2CH3, CH2CH2OH, CH2CH2N(CH(CH3)2)2, CH2CH2CH2OH, CH2CH,CH2CH2OH,
    C'H,CH2CH,CH.CH;C)H, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3)2)2, CHrH,OCH_.Ci LOH,
    CH2Ph(4-NÓ2), CH2Ph(3-NO2 CH2CF3, CH2CH2CH2C(=O)CH3, CH2CH2CH2Ph, CH2CH2C(CH3),CH3, CH(CF3)„ CH2Ph(2-CF3), ’
  3. 3. Związek według zastirz.l, o wzorze
    NHR* w którym Rx wybrany jest z grupy obejmującej
    H, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH,CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3, CH2CH(OCH2CH3)2, CH,CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)5OH, CH(CH2OH)ĆH2CH3, NHC(CH3)3, ĆH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH,OH)CH2CH2CH3, ĆH2cH2SĆH3, CHCHjSĆHjCHj, ĆHjĆONH,,, CHCC^KC^OH^ CH2CH2NHCH2CH2OH, ĆH(CH2OH)(ĆH2)3CH3, ĆH(ĆH2OCH3)CH3, (ĆH2)2SH, (ĆHJM CH2CH2SO2CH3, C^C^SCOK^, ĆH(CH(ĆH3)2)ĆH2OH, (CH^NĘ, (CHyN(CH3)2, OCH2CH3 ĆH2CH(OH)CH2OH, OCH3, ĆH2CH2OĆH3, CH2CH2NHC(O)ĆH3, C(CH3)2ĆH2OH, c-C3H5, c-CJi,,, (CH2)3(XM2ai3, CH2CH=CH2, c(cH2ĆH3)(ĆH2OH)2, ĆH2C=ĆH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3O(CH2)iCH3 CRCOP^, C^C^OcI^CT^N^, CHjCF),, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2Ć(O)ĆH3, ĆH(CO2C2CH3), CHCHj, CH(CH^C^CO^, CH2CH2CH2OCH3, Ć(ĆH3)2OCH, (CH^Cty CH(CH2CH2CH3)2, (C^^ĆHj, CH2CH2CO,H, CHCHIiai^ąai,, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, c(CH3)3, (CH^^CH(CH3)2, CH(ĆH3)ĆH2ĆH3, CH2ĆH(ĆH3)OH, (CEJjCHj, (CHAOCHCH^lawiamantyl, (CH^CH,, ĆH(ĆH3)ĆH(CH3)2, iCHj;\i ICH, (CH2)2N(CH2CH3)2, /—\ \ /—\ —CH2CH2-N o —CH2CH2-N > —CH2CH2-N N » » 1
    -(CH^-rZ^ x >—7 “(CHsk-N^) -CH2CH2CH2-N o O \—! N /
    185 563 w którym NRxRy wybrany jest z grupy obejmującej
    N(CH3)CH2=N, N(CH3)CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2j
    N(CH,)CH;CHX'n3 N(CH3)CHCH2CH2CH3,
    N(CH7CH3)CH2CH2OCH3,N(CH3)CH2CH2OCH3,
    N(CH2CH3)CH2CH2CH3, N(CH2CH=CH22, N(CH3)CH2CH2OH, N(CH,CH(CH3)OH)2, N(CH2CH3),, N(CH£H2OH)2, N(CH2CH3)CH(CH3>2, N(CH2CH2ĆH2CH3')2,
    N(CH,CHXH2CH,CH3)2, NCCHj),, NCCH^H^h, N((ĆH,),ĆH3)ĆH,ĆH,OH, N^^CHOCH,
    NCCCH^C^h, ^£^3)^2)2^^3 N(CH3)(CH2)3NH2, NHCH^HjOH^HjPh, NHPh(2-OH,
  4. 4-CH3), NHCH2Ph(4-NH2), NHPh(4-Cl), NHPh^-CHoCH^OH), NHPh(2-ĆH2ĆH2OH), NHCH2CH,Ph, NHPh(2-CH2OH), NHPh^-N^h, NHPh(4-SO,NH7), NHNHPh, NHPh(2-CONH,), NHCH7CH2Ph(4-OH),
    185 563
    NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2), NHPh(2-NH2),
    NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2CH2Ph, NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3),
    NHSO2CH2Ph, NHNHPh(2-F), NHCH2Ph(4-CF3), NHPh(4-OCH2Ph),
    NHPh(4-SCH3), NHCH(CH2Ph)CO2CH2CH3,
    NHCH(CH2Ph)CO2CH3, NHCH2Ph(4-OCH3), NHCH2-1-naphthyl,
    NHPh(4-F), NHCH2Ph(2-F), NHCH2CH(Ph)OH, NHCH2CH2Ph(4-F), NHC(CH3)2CH2Ph(3-F), NHPh(3,4-diF), NHCH2Ph(3-CH3), NHNH(3-CH3)Ph, NHCH2Ph(2-Cl), NHCH2Ph(2,4-diCl), NHNHPh(4-CH3),
    NHCH2Ph(4-Cl), NH(CH2)3Ph, NHCH2CH2Ph(4-Cl),
    NHCH2CH2N(CH3)Ph, NHCH2Ph(3-CF3), NHCH2Ph(2-CF3),
    NH(CH2)4Ph, N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph,
    N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH2Ph)(CH2)3CH3, NHOCH2Ph, NCH2Ph(2,6-diF), N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH(CH3)Ph,
    N(CH3)CH2Ph, NHCH2Ph(3,4-diCl), N(CH3)CH(CH3)Ph,
    N(CH2Ph)CH,CH2Ph, NHNHCH2Ph, NHCH2Ph(2,4-diF),
    NHNHPh(2,5-diCl), NHCH2Ph(3-F), NHCH(Ph)CH2Ph,
    NHCH2Ph(3,4-diOH), NHCH2Ph(3,4-diOCH3), N(CH3)CH2Ph,
    N(CH2CH3)CH2Ph, N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH2CH2(3-F)Ph,
    NHCH(CH2Ph)CH2OH,
    185 563
  5. 5. Związek według zastrz. 1, o wzorze w którym R8i R, oznaczają atomy wodoru i rozdzielone są wiązaniem podwójnym, albo R8 oznacza grupą hydroksylową, R, oznacza atom wodoru i grupy te rozdzielone są wiązaniem pojedynczym.
  6. 6. Związek według zastrz. 3, o wzorze w którym Rs i R, oznaczają atomy wodoru i rozdzielone są wiązaniem podwójnym, albo R8 oznacza grupę hydroksylową, R, oznacza atom wodoru i grupy te rozdzielone są wiązaniem pojedynczym.
  7. 7. Związek według zastrz. 4, o wzorze
    OH
    NR*Ry
    185 563 w którym R8 i R oznaczają atomy wodom i tozdzielone są 'wiązaniem podwójnym, albo Rs oznacza grupę hydroksylową, R9 oznacza atom wodoru i grupy te rozdzielone są wiązaniem pojedynczym.
  8. 8. Związek według zastrz. 3, o wzorze
    NHR’
  9. 9. Związek według zastrz. 4, o wzorze
    NR*Ry
  10. 10. Związek według zastrz. 3, o wzorze
    NHR’
  11. 11. Związek według zastrz. 4, o wzorze
    NRxRy
  12. 12. Związek według zastrz. 3, o wzorze
    OH
    185 563
    NR*Ry w którym:
    -----oznacza wiązmie p^o(^v^(jjr^e bib pojedyicze;
    jeden z R,i R2 oznacza H, a drugi z nich oznacza ORa lub R,+R2 oznaczają =0;
    Ra oznacza atom wodoru lub C,-C10 alkil;
    R3 oznacza grupę OH;
    R4 oznacza H lub ORa;
    R5 i R oznaczają atomy wodoru lub razem oznaczają -0-;
    Rs i R, niezależnie oznaczają H łub OH;
    RH oznacza:
    (1) COCl (2) CON3, lub (3) NCO.
  13. 15. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną kwasu nodulisporowego o wzorze I:
    185 563 w którym:
    -----onaacza wiązrnie podwójne lub jeden z R,i R2 oznacza H, a drugi z nich -oznacza OR1 lub R, + R2 oznaczają =0;
    R3 oznacza grupę OH;
    R4 oznacza H lub ORa;
    R5 i Rć oznaczają atomy wodoru lub razem oznaczają -O-;
    R7 oznacza fragment o wzorze:
    w którym-----oznacza bib
    R8 i R niezależnie oznaczają H lub OH;
    RI0 oznacza:
    (1) C(O)ORb; lub (2) C(O)NRcRd;
    Ra oznacza atom wodoru lub C-C^ alkil;
    Rb oznacza:
    (a) Cf-C,0 alkil, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z:
    - grupy CO2H,
    - grupy hydroksylowej,
    - grupy N(C,-C6alkil)2,
    - pirolidynylu, morfolinylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, piperydynylu, piperazynylu, pir^lidynonu, pirolidynylu, imidazolonu;
    - CrC5perfluoroalkilu,
    - arylu. ewentualnie podstawionego przez C,-C5perfluoroalkil, NO2, CO2(C1-C6alkił), C1-C6alkil;
    - hydroksyCrC6alkoksylu;
    - grupy okso;
    (b) benzotriazolil, pirolidynyl, morfolinyl, dihydrotiazolil, piperydynyl, uracyl, chinuklidynyl, piperazynyl lub azepinyl, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową;
    Rc i Rd niezależnie oznaczają:
    (a) atom wodoru, (b) Cl-C11alkil, ewentualnie podstawiony przez podstawnik(i) wybrany(e) z następujących:
    -halogen;
    -OH;
    - grupa okso;
    - NH2;
    -CN;
    -SH;
    -CONH2,
    - hydroksyC1-C6alkoksyl;
    - aminoC1-C6alkoksyl;
    - Cl-C1lałkoksył;
    - hydroksy^^a^l;
    - hydroksyCj-Cgalkil-NH-;
    - NHC1-C6alkil;
    - N(CrC6alkil),;
    - NHCOC1-C5alkil;
    - CO2C1-C6alkil;
    185 563
    - CO2C1-C6clkilocryl;
    -CO2H;
    - (C^OkiO-SCO)! gdzie m ma wartość 0,1 lub 2;
    - C3-C7hykloarkil, eyeotualoid podstawiony przez grupę aminową;
    - C1-C5perfluprpalkil;
    - C5-C7hykrpclkeoyl;
    - aryl lub aryl podstawiony przez. OH, halogen, C,-C6clkil, C--C5perfluoroalkill CrC5alkoksyl;
    - morfolinyl, piperazynyl, pirpIidyoyll imidazolil, pirpliWynyll OeOrahydrofuranyll metyldoodioksyfeoyl, imiWazolil, pirolil lub tienyl, ewentualnie podstawione przez grupy okso, (C^^alkil), hydroksyl-C,-C6clkil), CO2-(CrC6alkil);
    (c) C3-C10alkeoyr;
    (a) C3-C1oarkioyl;
    (e) pirolidynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiazoli! piperydynyl, uracyl, hhioukridyoyll azepinyl, tiomorfolinyl, ewentualnie podstawione przez podstawniki wybrane spośród CI-C6alkilue hyWroksyCI-^alkilu, hydroksylu, CO2-CrC6alkilu;
    (f) C3-C15cykroclkill ewentualnie podstawiony przez OH lub NH2;
    (g) C5-C]ocyklpclkeoyl;
    lub Rc + Rd razem z atomem N, do którego są przyłączone, tworzą 3 do 10 członową grupę karbocykliczną lub grupę, heterocykliczną wybraną z piperazyny^ tipmorfolioylUl pirolidynylu, tiazolilu, piperydynylu, azepinylu, czρcynylul imidczρlirUl indplilUl aza[3.2.1]bicykrooktcou, izohhioplioylUl spiroiodeno[1l4]piperydyoylu, ewentualnie podstawioną przez podstawniki wybrane spośród C--C6clkilu, hydrρksyC--C6alkilu, hydroksylu, CO2-CrCf,alkilu, CONH2, cmiopC--C„alkilUl C--C6clkoksylu, C,-C6clkpksycrylu, C--C6αlkiloαrylUl CrC5alkilocrylu, 3,4-me0ylenodioksybeozylu;
    lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych kwasu ooduhsporowego oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe pochodne kwasu noWuhsporowdgOl mających zastosowanie jako środki roz0phzpbójhzel przeciwpasożytnicze, owadobójcze i robakobójczel oraz w leczeniu infekcji pasożytniczych, w tym robaczyhyl u ludzi i zwierząt, a także zastosowanie do zwalczania infekcji pasożytniczych na roślinach i produktach roślinnych. Niektóre z nowych pochodnych kwasu oodulisporowego mają zastosowanie jako półprodukty do syntezy pochodnych wykazujących czynność biologiczną.
    Kwas nodulisporowy oraz dwa pokrewne składniki są środkami przieciwpasożytmczymi i przeciw pasożytom zewnętrznym, wydzielonymi z hodowli fermentacyjnej Nodulisponum sp. MF-5954 (ATCC 74245). Te trzy związki można przedstawić następującymi wzorami: kwas nodulisporowy (związek A)
    185 563 kwas 29,30-dihydro-20,30-oksanodulisporowy (związek B) w którym:
    -----oznacza wiązanie podwójne lub pojedyncze;
    jeden z Rj IR2 oznacza H, a drugi z nich oznacza ORa, lub R,+R2 oznaczają =0; R3 oznacza grupę OH;
    R, oznacza H lub OR1;
    Rs i Rć oznaczają atomy wodoru lub razem oznaczają -0-;
    R7 oznacza fragment o wzorze:
    w którym-----oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
    Rg i R9 niezależnie oznaczają H lub OH;
    185 563
    R,o oznacza:
    (1) C(O)ORb' lub (2) CCOjNRTT1;
    Ra oznacza atom wodoru lub C,-C10 alkil;
    Rb oznacza:
    (a) C,-C10 alkil, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z:
    - grupy CO2H,
    - grupy hydroksylowej,
    - grupy N(CrC6 alkil)2,
    - pirolidynylu, morfo liny lu, furanylu, tetrahydrofuranylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynonu, pirolidynylu, imidazolonu;
    - C,-C5perfluoroalkilu,
    - arylu, ewentualnie podstawionego przez C,-C5perfluoroalkil, NO2, CO2(C,-C6alkil), C,-C6alkil;
    - hydroksyC,-C6alkoksylu:
    - grupy okso;
    (b) benzotriazolil, pirolidynyl, morfolinyl, dihydrotiazolil, piperydynyl, uracyl, chinuklidynyl, piperazynyl lub azepinyl, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową;
    Rc i Rd niezależnie oznaczają:
    (a) atom wodoru, (b) C,-C10alkil, ewentualnie podstawiony przez podstawnik(i) wybrany(e) z następujących:
    -halogen;
    -OH;
    - grupa okso;
    -NH2;
    -CN;
    - SH;
    - CONH2,
    - hydroksyC,-C6alkoksyl;
    - aminoC,-C6alkoksyl;
    - C,-C)2alkoksyl;
    - hydroksyC,-C6alkil;
    - hydroksyC,-C6alkil-NH-;
    - NHC,-C6alkil;
    - N(C,-C6alkil)2;
    - NHCOC,-C5alkil;
    -CO2Ci-C6alkil
    - CO2C,-C6alkiloaryl;
    -CO2H;
    - (C,-C6ałkil)-S(O)m, gdzie m ma wartość 0, 1 lub 2;
    - C3-C7cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez grupę aminową;
    - C,-C5perfluoroalkil;
    - C5-C7cykloalkenyl;
    - aryl lub aiyl podstawiony przez OH, halogen, C,-C6alkil, C,-C5perfluoroalkil, C, C6alkoksyl;
    - morfolinyl, piperazynyl, pirolidynyl, imidazolil, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, metylenodioksyfenyl, imidazolil, pirolil lub tienyl, ewentualnie podstawione przez grupy okso, (CrC6alkil), hydroksy(C,-C6alkil), CO2-(C!-C6alkil);
    (c) C3-C10alkenyl;
    (d) C3-C,oalkinyl;
    (e) pirolidynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiazolil, piperydynyl, uracyl, chinuklidynyl, azepinyl, tiomorfolinyl, ewentualnie podstawione przez podstawniki wybrane spośród CrC6alkilu, hydroksyC,-C6alkilu, hydroksylu, CO2-C,-C6alkilu;
    185 563 (f) C3-C15cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez OH lub NH2;
    (g) C5-C10cykloalkenyl;
    lub Rc + Rd razem z atomem N, do którego są przyłączone, tworzą 3 do 10 członową grupę karbocykliczną lub grupę heterocykliczną wybraną z piperazynylu, tiomorfolinylu, pirolidynylu, tiazolilu, piperydynylu, azepinylu, azocynylu, imidazolilu, indolilu, aza[ 3.2.1]bicyklooktanu, izochinolinylu, spiroindeno[ 1,4] piperydynylu, ewentualnie podstawioną przez podstawniki wybrane spośród C,-C6alkilu, hydroksyC,-C6alkilu, hydroksylu, CO2-C,-C6alkilu, CONH2, aminoC,-C6alldlu, CrĆ 6alkoksylu, C,-C6alkoksyarylu, C,-C6alkiloarylu, Ci-C5alkiloaiylu, 3,4-metylenodioksybenzylu; oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    W jeszcze innym wykonaniu przedmiotem wynalazku są związki o poniższym wzorze
    X w którym:
    -----oznacza wiązanie podwójne lub pojedyncze;
    jeden z R, IR2 oznacza H, a drugi z nich oznacza ORa lub R,+R, oznaczają -O;
    Ra oznacza atom wodoru lub Ci-C10alkil;
    R3 oznacza oznacza grupę OH;
    R4 oznacza H lub ORa;
    R5 i R^ oznaczają atomy wodoru lub razem oznaczają -O-;
    R8 i R, niezależnie oznaczają H lub OH;
    Rn oznacza: (1) COC1 (2) CON3 lub, (3) NCO.
    Związki powyższe są przydatne jako półprodukty do wytwarzania pewnych związków o wzorze I ze związków A, B i C.
PL96322326A 1995-03-20 1996-03-15 Pochodne kwasu nodulisporowego oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL185563B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40661995A 1995-03-20 1995-03-20
US60631296A 1996-03-11 1996-03-11
PCT/US1996/003611 WO1996029073A1 (en) 1995-03-20 1996-03-15 Nodulisporic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322326A1 PL322326A1 (en) 1998-01-19
PL185563B1 true PL185563B1 (pl) 2003-06-30

Family

ID=27019590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322326A PL185563B1 (pl) 1995-03-20 1996-03-15 Pochodne kwasu nodulisporowego oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0819000B1 (pl)
JP (1) JP3020279B2 (pl)
KR (1) KR100418823B1 (pl)
CN (1) CN1082814C (pl)
AT (1) ATE435648T1 (pl)
AU (1) AU691424B2 (pl)
BG (1) BG62719B1 (pl)
BR (1) BR9607965A (pl)
CA (1) CA2215982C (pl)
CZ (1) CZ294699B6 (pl)
DE (1) DE69637964D1 (pl)
EA (1) EA003579B1 (pl)
HK (1) HK1005361A1 (pl)
HU (1) HU226297B1 (pl)
MX (1) MX9707216A (pl)
NO (1) NO325162B1 (pl)
NZ (1) NZ305181A (pl)
PL (1) PL185563B1 (pl)
SK (1) SK284840B6 (pl)
TW (1) TW534908B (pl)
WO (1) WO1996029073A1 (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834260A (en) * 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
ES2359973T3 (es) * 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
AU2008340434B2 (en) 2007-12-21 2014-02-06 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. The use of 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine compounds for combating pests in and on animals
MX2012001170A (es) 2009-07-30 2012-07-20 Merial Ltd Compuestos de 4-amino-tieno [2,3-d]pirimidina insecticidas y metodos para su uso.
EP2531506B1 (en) 2010-02-05 2014-05-14 Intervet International B.V. Spiroindoline compounds for use as anthelminthics
WO2012041872A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
WO2012041873A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds
AU2012273133A1 (en) 2011-06-20 2013-11-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
WO2013017678A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Intervet International B.V. Novel spiroindoline compounds
CN103958476A (zh) 2011-11-28 2014-07-30 纳幕尔杜邦公司 N-(4-喹啉基甲基)磺酰胺衍生物以及它们作为驱肠虫剂的用途
WO2013144179A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with a-cyclic bridging unit
US9260441B2 (en) 2012-03-28 2016-02-16 Intervet Inc. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
AR111260A1 (es) 2017-03-31 2019-06-19 Intervet Int Bv Formulación farmacéutica de la sal de crotonil amino piridina
EP3688174A4 (en) * 2017-09-29 2021-09-08 Victoria Link Limited HETEROLOGICAL BIOSYNTHESIS OF NODULISPORIC ACID
CN108477293B (zh) * 2018-03-30 2021-11-05 山东省农药检定所 一种蒜薹保鲜烟剂
WO2020002593A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Intervet International B.V. Compound for use against helminthic infection
JP2023506303A (ja) 2019-12-18 2023-02-15 インターベット インターナショナル ベー． フェー． アザインドール構造を含む駆虫剤化合物
BR112022012126A2 (pt) 2019-12-18 2022-08-30 Intervet Int Bv Compostos antelmínticos compreendendo uma estrutura quinolínica
EP4259636A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising a thienopyridine structure

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4973601A (en) * 1988-06-01 1990-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Control of insects by fungal tremorgenic mycotoxins
JP2805564B2 (ja) * 1992-08-13 1998-09-30 明治製菓株式会社 新規物質ｐｆ１１０１ｂ物質及びその製造法
US5399582A (en) * 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO974321D0 (no) 1997-09-19
DE69637964D1 (de) 2009-08-20
BG62719B1 (bg) 2000-06-30
TW534908B (en) 2003-06-01
AU691424B2 (en) 1998-05-14
CZ294699B6 (cs) 2005-02-16
HK1005361A1 (en) 1999-01-08
HUP9801749A3 (en) 2000-07-28
EP0819000A1 (en) 1998-01-21
JP3020279B2 (ja) 2000-03-15
JPH10504041A (ja) 1998-04-14
CZ293597A3 (cs) 1998-02-18
SK125997A3 (en) 1998-03-04
HU226297B1 (en) 2008-08-28
NZ305181A (en) 1998-11-25
WO1996029073A1 (en) 1996-09-26
CN1082814C (zh) 2002-04-17
AU5313496A (en) 1996-10-08
KR19980703225A (ko) 1998-10-15
BR9607965A (pt) 1998-07-14
NO325162B1 (no) 2008-02-11
SK284840B6 (sk) 2005-12-01
EP0819000A4 (en) 2001-04-11
EA199700253A1 (ru) 1998-04-30
CA2215982C (en) 2001-06-12
NO974321L (no) 1997-11-19
EA003579B1 (ru) 2003-06-26
HUP9801749A2 (hu) 1998-11-30
CA2215982A1 (en) 1996-09-26
MX9707216A (es) 1997-11-29
ATE435648T1 (de) 2009-07-15
CN1184423A (zh) 1998-06-10
KR100418823B1 (ko) 2004-07-05
PL322326A1 (en) 1998-01-19
BG101893A (en) 1999-01-29
EP0819000B1 (en) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185563B1 (pl) Pochodne kwasu nodulisporowego oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US5962499A (en) Nodulisporic acid derivatives
ES2285565T3 (es) Represion de parasitos en animales mediante el uso de derivados de imidazo(1,2-b)piridazina.
US5595991A (en) Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof
JP4750126B2 (ja) 殺寄生虫薬２−フェニル−３−（１ｈ−ピロール−２−イル）アクリロニトリル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御
DK167877B1 (da) 4ae-deoxy-4ae-n-methylaminoavermectin bla, blb eller en blanding heraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, fremgangsmaade til udryddelse af insekter i landbruget og insekticide praeparater indeholdende saadanne forbindelser
CZ20021898A3 (cs) Způsob likvidace členovců u zvířat
BG64128B1 (bg) 1-арил-3-иминопиразоли като пестициди
JP6049866B2 (ja) 駆虫剤としてのアゼチジン誘導体
JP5997779B2 (ja) 抗寄生虫薬としてのジヒドロフランアゼチジン誘導体
JP3502103B2 (ja) ノジュリスポリン酸誘導体
MXPA05003581A (es) Formulaciones precisas derivadas de acido nodulisporico para combatir parasitos.
JP2004196795A (ja) 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
BR122024008332A2 (pt) Usos de compostos de ciclopropilamida para o tratamento ou controle de uma infestação parasitária em um animal, composição veterinária e composto
JP2024109913A (ja) 抗寄生虫化合物
JPS60142991A (ja) ５−ジデヒドロミルベマイシン５−オキシム誘導体
US20150223463A1 (en) Spirocyclic isoxazoline derivatives for treatment of sea lice

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100315