NO325162B1 - Nodulisporsyrederivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye nodulisporsyrederivater som er akaricidale, antiparasittiske, insekticidale og anthelmintiske midler.

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Nodulisporsyre og to beslektede komponenter er antiparasittiske midler og ektop.arasitticidale midler isolert fra fermentasjonskulturen av Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245). Disse tre forbindelsene har de følgende formler:

nodulisporsyre (forbindelse A)

29,30-dihydro-20,30-oksa-nodulisporsyre (forbindelse"B)

31-hydroksy-20,30-oksa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporsyre

(forbindelse C)

Oppsummering av oppfinnelsen

Denne oppfinnelsen vedrører nye akaricidale, antiparasittiske, insekticidale og anthelmintiske forbindelser som er beslektet med nodulisporsyre, preparater derav og deres anvendelse ved fremstilling av preparatene. Preparatene kan anvendes ved behandling av parasittinfeksjoner, inkludert helminthiasis, hos mennesker og dyr, og ved behandling av parasittinfeksjoner i planter og planteprodukter.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel I:

hvor:

Rio er (1) C(0)OR<b>,

(2) C(0)NR<c>R<d>,

(3.) C(0)NRcNRcRd eller

(4) C (0)NRcS02Rb;

R<b> er

(1) hydrogen,

(2) eventuelt substituert fenyl, benzyl eller benzyloksy,

(3) eventuelt substituert Ci-Cio-alkyl,

(4) eventuelt substituert C3-Cio-alkenyl,

(5) eventuelt substituert C3-Cio-alkynyl,

(6) eventuelt substituert C3-C10-sykloalkyl, (7) eventuelt substituert C5-Cio-sykloalkenyl eller (8) eventuelt substituert morfolin, imidazolyl, pyrazinyl, kinuklidinyl, pyridinyl, piperidin, piperazin, tetrahydropyran, tiazolyl, uracil, tiofenyl, tetrahydrofuran, pyrrolyl, oksazolidin,

pyrrolidin, dihydropyran, benzopyranyl, dihydropyridin, oksazolyl, triazinyl, benzimidazolyl, 1,4-benzodioksanyl, dihydropyridazin, pyrimidinyl, pyridazinyl, dihydrofuran, dihydrooksazol, furanyl, dihydropyrazol, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl,. benzofuranyl eller benzomorfolinyl;

hvor. substituentene på aryl-, alkyl-, alkenyl-, sykloalkyl-, sykloalkenyl^, heterosyklus- eller alkynyl-resten er fra 1 til 10 grupper uavhengig av hverandre valgt fra

(i) hydroksy,

(ii) d-Ce-alkyl,

(iii) okso,

(iv) S02NR<9>R<h>;

(v) f enyl-Ci-C6-alkoksy,

(vi) hydroksy-Ci-C6-alkyl,

(vii) Ci~Ci2-alkoksy,

(viii) hydroksy-Ci-C6-alkoksy,

(ix) amino-Ci-C6-alkoksy,

(x) cyan,

(xi) C0-C3-alkyltio,

(xii) Ci-C6-alkyl-S (0)m,

(xiii) (CH2)mPh,

(xiv) Ph(CF3)m,

(xv) nitro-Ph,

(xvi) Ci-C3-alkoksyPh,

(xvii) aminosulfonylPh,

(xviii) aminoPh,

(xix) halogen,

(xx) Cx-Cs-alkanoyloksy,

(xxii) C(0)NR<g>R<h>,

(xxiii) CO2R<1>,

(xxiv) formyl,

(xxv) NR<9>R<h> og

(xxvi) morfolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, piperi-

dinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrrolyl, piperidin, imidazol, triazol, benzotriazol, benzofuranyl, benzopyranyl eller tiofenylbenzpyrrolyl;

R<c> og Rd er uavhengig av hverandre valgt fra R<b>; eller

R<c> og Rd danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en 3- til 10-ring som inneholder 0-2 ytterligere heteroatomer valgt fra 0, S(0)m og N, eventuelt substituert med 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt fra R<9>, hydroksy, tiokso og okso;

R<9> og Rh er uavhengig av hverandre

(1) hydrogen,

(2) Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, amino eller CO2R<1>, (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen, 1,2-metylendioksy, Ci^C7-alkoksy, Ci-C7-alkyl eller Ci-C3-perf luoralkyl, (4) fenyl-Ci-C6-alkyl, hvor fenylresten eventuelt er substituert med Ci-C3-perfluoralkyl eller 1,2-metylendioksy,

(5) aminokarbonyl,

(6) Ci-Cs-monoalkylaminokarbonyl eller C1-C5-dialkylåminokarbonyl;

R<1> er

(1) hydrogen,

(2) Ci-C3-perfluoralkyl,

(3) Ci-Ce-alkyl,

(4) eventuelt substituert fenyl-C0-C6-alkyl,

hvor fenyl er eventuelt substituert fra 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt fra halogen, Ci-C6-alkyl, Ci~C6-alkoksy og hydroksy;

og

m er 0-2; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og idet nodulisporsyre, 29,30-dihydro-20,30-oksanodulispor-

syre og 31-hydroksy-20,30-oksa-29,30,31,32-tetrahydro-nodulisporsyre er utelukket, og forutsatt at når Rio er C(0)OR<b>, kan Rb ikke være hydrogen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ved et annet aspekt farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. Slike preparater kan videre omfatte én annen aktiv bestanddel, slik som et anthelmintisk middel, en insektvekstregulator, en ecdosyn-agonist eller fipronil.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ved et annet aspekt anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller profylakse av en parasittsykdom. Behandlingen kan videre omfatte samadministrering av én eller flere andre aktive bestanddeler, slik som anthelmintiske midler, fipronil eller lufenuron.

"Alkyl" samt andre grupper med forstavelsen "alk", slik som alkoksy, alkanoyl, alkenyl, alkynyl og lignende, betyr karbonkjeder som kan være rettkjedede eller forgrenede, eller kombinasjoner derav. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.- og tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl og lignende. "Alkenyl", "alkynyl" og andre lignende uttrykk omfatter karbonkjeder som inneholder minst én umettet C-C-binding.

Uttrykket "sykloalkyl" betyr karbosykliske ringer som ikke inneholder noen heteroatomer, og omfatter mono-, bi- og trisykliske, mettede karbosykliske ringer, samt benzokondenserte, karbosykliske ringer. Eksempler på sykloalkyl omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, dekahydro-naftalen, adamantan, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen og lignende. Likeledes betyr "sykloalkenyl" karbosykliske ringer som ikke inneholder noen heteroatomer, og minst én ikke-aromatisk C-C-dobbeltbinding, og omfatter mono-, bi- og trisykliske, delvis mettede karbosykliske ringer, samt benzokondenserte sykloalkener. Eksempler på sykloalkenyl omfatter sykloheksenyl, indenyl og lignende.

Uttrykket "halogen" er ment å omfatte halogenatomene fluor, klor, brom og jod.

Eksempler på NR°R<d> som danner en 3- til 10-ring inneholdende 0-2 ytterligere heteroatomer valgt fra 0, S(0)m og N, er aziridin, azetidin,. pyrrolidin, piperidin, tio-morfolin, morfolin, piperazin, oktahydroindol, tetrahydro-isokinolin og lignende.

Uttrykket "eventuelt substituert" er ment å omfatte både substituert og usubstituert.

Noen av de ovenfor definerte uttrykk kan opptre mer enn én gang i formelen ovenfor, og i slike tilfeller skal hvert uttrykk defineres uavhengig av de øvrige.

Forbindelser som her er beskrevet, inneholder ett eller flere asymmetriske sentre og kan således gi opphav til diastereomerer og optiske isomerer. Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle mulige diastereomerer samt dexes racemiske og oppløste, enantiomerisk rene former og alle mulige geometriske isomerer.

I tillegg omfatter foreliggende oppfinnelse alle farmasøytisk akseptable salter derav. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" henviser til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser, inkludert uorganiske baser og organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter aluminium-, ammonium-, kalsium-, kobber-, ferri-, ferro-, litium-, magnesium-, mangani-, mangano-, kalium-, natrium-, sinksalter og lignende. Særlig foretrukket er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsaltene. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterharpikser, slik som arginin-, betain-, kaffein-, cholin-, N,N"-dibenzyletylendiamin-, dietylamin-, 2-dietylaminoetanol-, 2-dimetylaminoetanol-, etanolamin-, etylendiamin-, N-etylmorfolin-, N-etylpiperidin-, glukamin-, glukosamin-, histidin-, hydrabamin-, isopropylamin-, lysin-, metylglukamin-, morfolin-, piperazin-, piperidin-, polyamin-, prokain-, purin-, teobromin-, trietylamin-, trimetylamin-, tripropylamin-, trometaminharpikser og lignende.

Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er basiske, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer, inkludert uorganiske og organiske syrer. Slike syrer omfatter eddik-,, benzensulfon-, benzo-, kamfer-sulfon-, sitron-, etansulfon-, fumar-, glukon-, glutamin-, hydrobrom-, salt-, isetion-, melke-, malein-, eple-, mandel-, metansulfon-, slim-, salpeter-, embon-, pantoten-, fosfor-, rav-, svovel-, vin-, p-toluensulfonsyre og lignende. Særlig foretrukket er sitron-, hydrobrom-, salt-, malein-, fosfor-, svovel- og vinsyre.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse navngis på grunnlag av trivialnavnet til opphavsforbindelsen, nodulisporsyre (forbindelse A), og deres stillingsnumre er de som er angitt i formelen for forbindelse A ovenfor.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fra tre nodulisporsyrer (forbindelsene A, B og C), som igjen fås fra fermentasjonskulturen av Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245). Beskrivelsen av den produserende mikroorga-nisme, fermentasjonsfremgangsmåten og isoleringen og rensingen av de tre nodulisporsyrene er åpenbaret i US patentskrift nr. 5 399 582, bevilget 21. mars 1995.

Strukturformelen ovenfor er vist uten en bestemt stereokjemi i enkelte stillinger. I løpet av de syntetiske fremgangsmåtene som brukes for å fremstille slike forbindelser, eller ved å bruke racemiserings- eller epimeriserings-fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken, kan imidlertid produktene av slike fremgangsmåter være en blanding av stereoisomerer. Særlig kan stereoisomerene i Cl, C4, C20, C26, C31 og C32 være orientert enten i alfa- eller beta-stillingen, som representerer slike grupper som er orientert henholdsvis under eller over molekylplanet. I hvert slikt til-felle og i andre stillinger i molekylet er både alfa- og beta-konfigurasjonen ment å være omfattet innenfor omfanget av denne oppfinnelsen.

Forbindelser med formel I hvor allylgruppen i 26-stilling er i epikonfigurasjon, kan fås ved behandling av den passende forløper med en slik base som hydroksid, metoksid, imidazol, trietylamin, kaliumhydrid, litiumdiisopropylamid og lignende i protiske eller aprotiske oppløsningsmidler (etter hva som passer), slik som vann, metanol, etanol, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dimetylformamid og lignende. Reaksjonen fullføres ved temperaturer fra -78 °C til reflukstemperaturen for oppløsningen i løpet av 15 minutter til 12 timer.

Under visse reaksjoner, som er beskrevet nedenunder, kan det være nødvendig å beskytte grupper. Med disse stillingene beskyttet kan reaksjonene utføres i andre stillinger uten å påvirke resten av molekylet. Etter hvilken som helst av de beskrevne reaksjoner (vida infra) kan beskyttelsesgruppen(e) fjernes og det ubeskyttede produkt isoleres. Beskyttelsesgruppene som anvendes, er de som lett kan syntetiseres, og som ikke i betydelig grad påvirkes av reaksjonene i de øvrige stillingene, og kan fjernes uten i betydelig grad å påvirke noen annen gruppe i molekylet. Én foretrukket type av beskyttelsesgruppe er den trisubstituerte silylgruppe, fortrinnsvis trilavere-alkylsilylgruppen eller dilavere-alkylarylsilylgruppen. Spesielt foretrukne eksempler er trimetylsilyl-, trietyl- silyl-, triisopropylsilyl-, tert.-butyldimetylsilyl- og dimetylfenylsilylgruppene.

Den beskyttede forbindelse kan fremstilles med det passende substituerte silyltrifluormetansulfonat eller silyl-halogenid, fortrinnsvis silylkloridet. Reaksjonen utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid, benzen, toluen, etylacetat, isopropylacetat, tetrahydrofuran, dimetylformamid og lignende. For å minimalisere bireaksjonene er det inkludert i reaksjonsblandingen en base som skal reagere med syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. Foretrukne baser er aminer, slik som imidazol, pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin og lignende. Basen er påkrevd i mengder som er ekvimolare med mengden av hydrogenhalogenid frigjort, generelt anvendes imidlertid flere ekvivalenter av aminet. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C til reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og fullføres i løpet av 1-24 timer.

Silylgruppen fjernes ved behandling av silylforbin-delsen med vannfritt pyridinhydrogenfluorid i tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksid, eller med tetraalkylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Reaksjonen fullføres i løpet av 1-24 timer ved 0-50 °C. Alternativt kan silylgruppen fjernes ved omrøring av den silylerte forbindelse i lavere protiske oppløsnings-midler, slik som metanol, etanol, isopropanol og lignende, katalysert ved hjelp av en syre, fortrinnsvis et sulfonsyre-monohydrat, slik som paratoluensulfonsyre, benzensulfonsyre, eller karboksylsyrer, slik som eddiksyre, propionsyre, mono-kloreddiksyre, dikloreddiksyre, trikloreddiksyre og lignende. Reaksjonen- fullføres i løpet av 1-24 timer ved 0-50 °C.

Beskyttelsesgrupper som også passende kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, kan finnes i standardlærebøker, slik som Greene og Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, Inc.

Forbindelser med formel I hvor Ri0 er C(0)OR<b>, fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre under anvendelse av standard esterdannende reagenser som er kjent for fagfolk innen teknikken. Forestringsreaksjonen utføres ved å anvende minst én ekvivalent av en alkohol, HOR<b>, selv om fortrinnsvis 10-100 ekvivalenter alkohol anvendes; forestringen kan også utføres ved å bruke alkoholen som oppløsningsmiddel. Forest-ringsreagenser omfatter, men er ikke begrenset til, disyklo-heksylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC-HC1) , diisopropylkarbodiimid, benzotriazol-1-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BOP), bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinklorid (BOP-C1), benzotriazol-1-yloksy-tris-pyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP) , klor-tris-pyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat (PyCloP), brom-tris-pyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat (PyBroP) , difenyl-fosforylazid (DPPA), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetra-metyluroniumheksafluorfosfat (HBTU) , 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-bis(pentametylen)uroniumheksafluorfosfat og 2-klor-1-metylpyridiniumjodid. De esterdannende reaksjoner kan lettes ved den eventuelle tilsetning av N-hydroksybenzotriazol, N-hydroksy-7-azabenzotriazol, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin eller 4-pyrrolidinopyridin. Reaksjonen utføres generelt ved å anvende minst én ekvivalent (selv om flere ekvivalenter kan anvendes) av slike aminbaser som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin og lignende. Karboksylgruppen kan aktiveres for esterbindingsdannelse via sitt tilsvarende syreklorid eller blandede anhydrid, under anvendelse av betingelser som er kjent for fagfolk innen teknikken. Disse esterdannende reaksjoner utføres i aprotiske oppløsningsmidler, slik som metylenklorid, tetrahydrofuran, dietyleter, dimetylformamid, N-metylpyrrolidin og lignende, ved temperaturer i området fra -20 °C til 60 °C og fullføres i løpet av 15 minutter til 24 timer.

De foreliggende forbindelser er sterke endo- og ekto-antiparasittiske midler mot parasitter, særlig helminther, ektoparasitter, insekter og akarider, som infiserer mennesker, dyr og planter, og har således anvendbarhet innen menneske- og dyrehelse, landbruk og skadedyrkontroll på husholdnings- og kommersielle områder.

Sykdommene i gruppen av sykdommer som er beskrevet generelt som helminthiasis, skyldes infeksjon av en dyrevert med parasittormer, kjent som helminther. Helminthiasis er et alminnelige utbredt og alvorlig økonomisk problem i forbindelse med husdyr og kjæledyr, slik som griser, sauer, hester, kveg, geiter, hunder, katter, fisker, bøfler, kameler, lamaer, reinsdyr, laboratoriedyr, pelsdyr, dyrehagedyr og eksotiske arter og fjærkre. Blant helminthene forårsaker gruppen av ormer som er beskrevet som nematoder, omfattende og ofte alvorlig infeksjon i forskjellige dyr. Den vanligste slekten av nematoder som infiserer dyrene henvist til ovenfor, er Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia., Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschla, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris og Parascaris. Visse av disse, slik som Nematodirus, Cooperia og Oesophagostomum, angriper hovedsakelig tynntarmen, mens andre, slik som Haemonchus og Ostertagia, er mer dominerende i magen, mens ytterligere andre, slik som Dictyocaulus, finnes i lungene. Ytterligere andre parasitter kan lokaliseres i andre vev og organer i kroppen, slik som hjertet og blodkarene, subkutant og lymfatisk vev og lignende. De parasittiske infeksjonene som er kjent som helminthiasis, fører til anemi, feilernæring, svakhet, vekttap, alvorlig skade på veggene i tynntarmen og andre vev og organer, og dersom de ikke behandles, kan de resultere i død for den infiserte vert. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har aktivitet mot disse parasittene og er i tillegg også aktive mot Dirofilaria hos hunder og katter, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris hos gnagere, artropod-ektoparasitter hos dyr og fugler, slik som blodmidd, slike midd som skabblus, lopper, spyfluer og andre bitende insekter hos husdyr og fjærkre, slik som Tenophalides, Ixodes, Psoroptes og Hemotobia, hos saue-Lucilia sp., bitende insekter og slike migrerende tovingede larver som Hypoderma sp. hos kveg, Gastrophilus hos hester og Cuterebra sp. hos gnagere og plagefluer, inkludert blodsugende fluer og møkkfluer.

Foreliggende forbindelser kan også anvendes mot parasitter som infiserer mennesker. De vanligste slekter hos parasitter i mage- og tarmkanalen hos mennesket er Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris og Enteroibius. Andre medisinsk viktige slekter av parasitter som finnes i blodet eller i andre vev og organer Utenfor mage- og tarmkanalen, er slike filiarialormer som' Wuchereria, Brugia, Onchocerca og Loa, Dracunuculus og stadier utenfor tarmen av tarmormene Strongyloides og Trichinella. Forbindelsene er også verdifulle mot artropoder som inntar mennesker som parasitter, bitende insekter og andre tovingede skadedyr som forårsaker ubehag hos mennesker.

Forbindelsene er også aktive mot husholdningsskade-dyr, slik som kakerlakk, Blatella sp., klesmøll, Tineola sp., museumsbille, Attagenus sp., husfluen Musea domestica samt lopper, husstøvmidder, termitter og maur.

Forbindelsene kan også anvendes mot insektskadedyr i lagrede korn, slik som TriJbolium sp., Tenejbrio sp., og på landbruksplanter, slik som bladlus ( Acyrthiosiphon sp.); mot vandrende, rettvingede arter, slik som gresshopper, og umodne stadier av insekter som lever på plantevev. Forbindelsene kan anvendes som et nematocid for kontroll av jordnematoder og planteparasitter, slik som Meloidogyne sp., som kan være av betydning i jordbruk. Forbindelsene er også svært nyttige ved behandling av "acerage" infisert med "fire ant nests". Forbin-deisene spres over det infiserte området i lave nivåer i agn-preparater som bringes tilbake til tuen. I tillegg til en direkte-men-sakte oppstart av toksisk effekt på "fire ants" har forbindelsen en langvarig effekt på tuen ved å sterilisere dronningen, noe som effektivt ødelegger tuen.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres i preparater hvor den aktive forbindelse er intimt blandet med én eller flere inerte bestanddeler, og som eventuelt omfatter én eller flere ytterligere aktive bestanddeler. Forbindelsene kan anvendes i hvilket som helst preparat som er kjent for fagfolk innen teknikken for administrering til mennesker og dyr, for applikasjon til planter og for inn-ledende og områdeapplikasjon for å regulere husholdningsskade-dyr enten i en bolig- eller handelssammenheng. For applikasjon til mennesker og dyr for å kontrollere interne og eksterne parasitter kan det anvendes orale preparater i faste eller flytende eller parenteralt flytende, implantat- eller depot-injeksjonsformer. For topisk applikasjon kan. det anvendes dip, spray, pulver, støv, påhelling, påflekking, påsprøytingsvæske, sjampoer, krage, merkelapp eller seletøy. For lokal- eller områdeapplikasjon innen landbruk kan det anvendes flytende spray, pulvere, støv eller agnformer. I tillegg kan det anvendes "feed-through"-former for å kontrollere irriterende fluer som finner næring eller formerer seg i dyreavfall. Forbindelsene formuleres, slik som ved innkapsling, til å frigjøre en rest av aktivt middel i dyreavfallet, noe som kontrollerer møkkfluer eller andre leddyrskadedyr.

Disse forbindelsene kan administreres oralt i en enhetsdoseringsform, slik som en kapsel, bolus eller tablett, eller som et flytende sterkt preparat når de anvendes som et anthelmintisk middel hos pattedyr. Det sterke preparatet er normalt en oppløsning, suspensjon eller dispersjon av den aktive bestanddel, vanligvis i vann sammen med et oppslem-mingsmiddel, slik som bentonitt, og et fuktemiddel eller en lignende eksipiens. Generelt inneholder de sterke preparatene også et antiskummingsmiddel. Sterke preparater inneholder generelt fra ca. 0,001 til 0,5 vekt% av den aktive forbindelse. Foretrukne sterke preparater kan inneholde fra 0,01- til 0,1 vekt%. Kapslene og bolusene omfatter den aktive bestanddel blandet med en bærer, slik som stivelse, talkum, magnesiumstearat eller dikalsiumfosfat.

Når det er ønsket å administrere foreliggende forbindelser i en tørr, fast enhetsdoseringsform, anvendes det vanligvis kapsler, boluser eller tabletter som inneholder den ønskede mengde aktiv forbindelse. Disse doseringsformene fremstilles ved å blande den aktive bestanddel intimt og jevnt med egnede, fint oppmalte fortynningsmidler, fyllstoffer, desinte-grasjonsmidler og/eller bindemidler, slik som stivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat, vegetabilske gummier og lignende. Slike enhetsdoseringspreparater kan varieres bredt med hensyn til sin totale vekt og innhold av det antiparasittiske middel, avhengig av slike faktorer som typen av vertsdyr som skal'behandles, alvorligheten og typen av infeksjon og vekten til verten.

Når den aktive forbindelse skal administreres via et dyreforstoff, dispergeres den intimt i foret eller brukes som en toppdressing eller i form av pelleter eller væske, som så kan tilsettes til det ferdige for eller eventuelt tilføres separat. Alternativt kan det anvendes forbaserte individuelle doseringsformer, slik som en tyggbar godbit. Alternativt kan de antiparasittiske forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen administreres til dyr parenteralt, f.eks. ved intraruminal, intramuskulær, intravaskulær, intratrakeal eller subkutan injeksjon hvor den aktive bestanddel er oppløst eller dispergert i en flytende bærer. For parenteral administrering blandes det aktive materialet passende med en akseptabel bærer, fortrinnsvis av typen vegetabilsk olje, slik som peanøttolje, bomullsfrøolje og lignende. Andre parenterale bærere, slik som organisk preparat under anvendelse av sol-ketal, glyserolformal, propylenglykol og vandige parenterale preparater, anvendes også. Den aktive forbindelse eller forbindelsene oppløses eller oppslemmes i det parenterale preparat for administrering; slike preparater inneholder generelt fra 0,0005 til 5 vekt% av den aktive forbindelse.

Midlene ifølge denne oppfinnelsen kan brukes ved behandling og/eller forhindring av sykdommer forårsaket av parasitter, f.eks. leddyrparasitter, slik som blodmidd, lus, lopper, midd og andre bitende leddyr, hos hus- og kjæledyr og fjærkre. Midlene ifølge denne oppfinnelsen kan også anvendes ved forhindring og behandling av sykdommer forårsaket av helminthiasis. De er også effektive ved behandling av parasittiske sykdommer som opptrer hos andre dyr, inkludert mennesker. Den optimale mengde som skal anvendes for de beste resultater, vil- selvsagt avhenge av den bestemte forbindelse som anvendes, dyrearten som skal behandles og typen og alvorligheten av parasittinfeksjonen eller -angrepet. Generelt gode resultater oppnås med våre nye forbindelser ved hjelp av oral administrering av fra ca. 0,001 til 500 mg pr. kg dyrekropps-vekt, idet slik totaldose gis på en gang eller i oppdelte doser over et forholdsvis kort tidsrom, slik som 1-5 dager. Med de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen oppnås utmerket kontroll av slike parasitter hos dyr ved å administrere fra ca. 0,025 til 100 mg pr. kg kroppsvekt i en eneste dose. Gjentatte behandlinger gis etter behov for å bekjempe nye infeksjoner og er avhengig av parasittarten og jordbruks-teknikkene som anvendes. Gjentatte behandlinger kan gis daglig, ukentlig, toukentlig eller månedlig, eller enhver kombinasjon derav, alt etter behov. Teknikkene for å administrere disse materialene til dyr er kjent for fagfolk innen veterinærområdet.

Når forbindelsene som her er beskrevet administreres som en komponent i foret til dyrene, eller oppløst eller opp-slemmet i drikkevannet, tilveiebringes preparater hvor den aktive forbindelse eller forbindelsene er intimt dispergert i en inert bærer eller fortynner. Med inert bærer er det ment en som ikke vil reagere med det antiparasittiske middel, og en som kan administreres sikkert til dyr. Fortrinnsvis er en bærer for foradministrering en som er, eller kan være, en bestanddel i dyrerasjonen.

Egnede preparater omfatter forforblandinger eller supplementer hvor den aktive bestanddel er til stede i forholdsvis store mengder, og som er egnet for direkte foring til dyret eller for tilsetning til foret enten direkte eller etter et mellomliggende fortynnings- eller blandetrinn. Typiske bærere eller fortynningsmidler som er egnet for slike preparater, omfatter f.eks. tørket berme, maismel, sitrusmel, fermentasjonsrester, oppmalte østersskall, kli og grovt mel fra hvete, oppløste stoffer fra molasse, maiskolbemel, spise-lig oppmalt bønnefor, soyakorn, oppmalt kalksten og lignende. De aktive forbindelsene dispergeres intimt i bæreren ved hjelp av slike fremgangsmåter som oppmaling, omrøring, knusing eller tromling. Preparater som inneholder fra ca. 0,005 til

2,0 vekt% av den aktive forbindelse, er særlig egnet som forforblandinger. Forsupplementer som tilføres direkte til dyret, inneholder fra ca. 0,0002 til 0,3 vekt% av de aktive forbindelsene .

Slike supplementer tilsettes til dyreforet i en

mengde som gir det ferdige for den konsentrasjon av aktiv forbindelse som er ønsket for behandlingen og kontrollen av para-sittsykdommer. Selv om den ønskede konsentrasjon av aktiv forbindelse vil variere, avhengig av faktorene som tidligere er

nevnt, samt av den bestemte forbindelse som anvendes, tilføres forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen vanligvis ved konsen-trasjoner på mellom 0,00001 og 0,002 % i foret for å oppnå det ønskede antiparasittiske resultat. •

Ved anvendelse av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan de enkelte forbindelsene fremstilles og brukes i den formen. Alternativt kan det anvendes blandinger av de enkelte forbindelser, eller de kan kombineres med andre aktive forbindelser som ikke er beslektet med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også

anvendes for bekjempelse av jordbruksskadedyr som gir skade på avlinger mens de vokser eller er under lagring. Forbindelsene påføres ved å anvende kjente teknikker som sprayer, fint oppmalte pulvere, emulsjoner og lignende til de voksende eller lagrede avlinger for å gi beskyttelse mot slike jordbruksskadedyr .

Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan samadmini-streres med anthelmintiske midler. Disse anthelmintiske midlene er ment å omfatte, men er ikke begrenset til, forbindelser valgt fra avermectin- og milbemycinklassen av forbindelser, slik som ivermectin, avermectin, abamectin, emamectin, eprinamectin, doramectin, fulladektin, moxidektin, interceptor og nemadektin. Ytterligere anthelmintiske midler omfatter benzimidazolene, slik som tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, syklobendazol, febantel, tiofanat og lignende. Ytterligere anthelmintiske midler omfatter imidazotiazpler og tetrahydropyrimidiner, slik som tetramisol-levamisol, butamisol, pyrantel, pamoat, abxantel eller morantel.

Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan samadmini-streres med fipronil.

Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan samadmini-streres med en insektvekstregulator med hudskifteinhiberende aktivitet, slik som lufenuron og lignende.

Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan samadmini-streres med ecdysonagonist, slik som tebufenozid og lignende., som induserer for tidlig hudskifte og forårsaker at nærings-inntak stanser.

Samadministrerte forbindelser gis via veier og ved doser som er vanlig anvendt for de forbindelsene.

Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er farma-søytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med et anthelmintisk middel, fipronil, en insektvekstregulator eller en ecdysonagonist.

De følgende eksempler er gitt for mer fullstendig å illustrere foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Metylnodulisporat

Til 5,4 mg nodulisporsyre i 5 ml metanol ved romtemperatur ble det tilsatt 0,5 ml 10 % trimetylsilyldiazometan i heksaner. Etter 15 minutter ble 3 dråper iseddik tilsatt, og oppløsningen ble fortynnet med benzen, nedfryst og lyofili-sert. Ren metylester ble erholdt etter reversfase-HPLC-rensing under anvendelse av metanol og vann i forholdet 85:15 som elueringsmiddel, og produktet ble karakterisert ved hjelp av <1>H-NMR og massespektrometri.

Eksempel 2

Etylnodulisporat

Til en oppløsning inneholdende 20 mg nodulisporsyre i 2 ml metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt 0,11 ml etanol, 0,008 ml diisopropyletylamin, 1 mg N,N-dimetylamino-pyridin (DMAP), etterfulgt av 13 mg BOP-reagens. Etter 50 timer ved romtemperatur ble oppløsningen helt over i mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning i forholdet 1:1, og det ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat, de faste stoffene ble fjernet ved filtrering og oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Rent produkt ble erholdt etter preparativ TLC på silikagel (én 1000 um plate) under anvendelse av aceton og heksaner i forholdet 1:3 som elueringsmiddel. Renset produkt (15 mg) ble karakterisert ved hjelp av proton-NMR og massespektrometri (m/z: 708,4 (M+l)).

Den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 2 ble gjentatt ved å anvende alkoholene angitt i tabell 1 nedenunder, hvorved man fikk de tilsvarende nodulisporatderivater. Disse forbindelsene ble karakterisert ved hjelp av proton-NMR og/eller massespektrometri (m/z er for (M+l) med mindre annet er angitt).

Eksempel 26

N- metylnodulisporamid og 26- epi- N- metylnodulisporamid

Til 1 mg nodulisporsyre i 1 ml dimetylformamid ved romtemperatur ble det tilsatt 2 mg HCl-H2NMe, 2 mg N-hydroksybenzotriazol og 10 ul diisopropyletylamin, hvortil det ble tilsatt 2 mg EDC-HC1. Etter 30 minutter ble reaksjonen stanset ved tilsetning av metanol og 1 dråpe iseddik. Oppløsningen ble fortynnet med saltoppløsning, ekstrahert med etylacetat, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble delvis renset ved hjelp av preparativ TLC (1 x 0,5 mm silikagelplate) under anvendelse av 6:3:1 EtOAc/aceton/metanol. N-metylnodulisporamid og 26-epi-N-metylnodulisporamid ble renset inntil homogenitet ved hjelp av reversfase-HPLC under anvendelse av en 60 minutters lineær gradient fra 25:75 til 100:0 av acetonitril og vann. De rensede produkter ble karakterisert ved hjelp av <1>H-NMR og massespektrometri.

Eksempel 27

N-( n- propyl)- nodulisporamid

Til 0,5 mg nodulisporsyre i 1 ml metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt 2 dråper diisopropyletylamin, 5 mg H2NCH2CH2CH3, 3 mg N-hydroksybenzotriazol og 3 mg PyBOP. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen stanset med 2 ml mettet NaHCC-3, det ble ekstrahert med etylacetat, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble delvis renset ved hjelp av silikagelhurtigkromatografi under anvendelse av 0,5:5:95 NH4OH/MeOH/CH3 som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC-rensing under anvendelse av vann og metanol i forholdet 20:80 som elueringsmiddel. Produktet ble karakterisert ved hjelp av <1>H-NMR.

Eksempel 28

4- morfolinylnodulisporamid

Til 1,5 mg nodulisporsyre il ml metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt 1 dråpe diisopropyletylamin, 1 dråpe morfolin og 2 mg N-hydroksybenzotriazol. 2 mg PyBOP ble så tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ble oppløs-ningen filtrert gjennom 5,08 cm silikagel i en pipette uten opparbeidelse under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under redusert trykk, og rent produkt ble erholdt etter reversfase-HPLC under anvendelse av vann og MeOH i forholdet 20:80 som elueringsmiddel. Produktet ble karakterisert ved hjelp av <1>H-NMR.

Eksempel 29

N- ( 2- hydroksyetyl)- nodulisporamid

Til 0,5 mg nodulisporsyre i 1 ml metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt 2 dråper diisopropyletylamin, 5 mg H2NCH2CH20H, 3 mg N-hydroksybenzotriazol og 3 mg PyBOP. Etter 30 minutter ble reaksjonen stanset med 2 ml mettet Na-HCO3, det ble ekstrahert med etylacetat, tørket (Na2S04>, filtrert og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC under anvendelse av vann og metanol i forholdet 20:80 som elueringsmiddel, og produktet ble karakterisert ved hjelp av <1>H-NMR og massespektrometri.

Eksempel 30

N-( l- metoksykarbonyl- 2- hydroksyetyl)- nodulisporamid

Til 0,5 mg nodulisporsyre i 1 ml metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt 2 dråper diisopropyletylamin, 5 mg HC1-H2NCH (CH2OH) C02ME, 3 mg N-hydroksybenzotriazol og 3 mg PyBOP. Etter 30 minutter ble reaksjonen stanset med 2 ml mettet NaHC03, det ble ekstrahert med etylacetat, tørket (Na2-S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Rent produkt ble erholdt etter reversfase-HPLC under anvendelse av vann og metanol i forholdet 20:80 som elueringsmiddel, og produktet ble karakterisert ved hjelp av <1>H-NMR.

Eksempel 31

N-( metoksykarbonylmetyl)- nodulisporamid

Til 1,5 mg nodulisporsyre i 1 ml metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt 1 dråpe diisopropyletylamin,

2 mg N-hydroksybenzotriazol og 2 mg HC.1-H2NCH2C02ME. Til denne

oppløsningen ble det tilsatt 2 mg PyBOP. Etter 30 minutter ble reaksjonen stanset med 2 ml mettet NaHC03, det ble ekstrahert med etylacetat, tørket under anvendelse av Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rent produkt ble erholdt etter reversfase-HPLC-rensing under anvendelse av vann og metanol i forholdet 17,5:82,5 som elueringsmiddel. Produktet ble karakterisert ved hjelp av <X>H-NMR og massespektrometri.

Eksempel 32

N, N- tetrametylennodulisporamid

Til 125 mg nodulisporsyre i 10 ml metylenklorid ved 0 °C ble det tilsatt 0,18 ml diisopropyletylamin, 0,15 ml pyrrolidin, etterfulgt av 108 mg PyBOP. Etter 5 minutter ble oppløsningen varmet opp til romtemperatur. Etter 1,5 time ble oppløsningen helt over i 25 ml mettet NaHC03, det ble ekstrahert med metylenklorid, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rent N,N-tetrametylennodulisporamid ble erholdt etter reversfase-HPLC-rensing under anvendelse av acetonitril og vann i forholdet 50:50 som elueringsmiddel (isokratisk i 10 minutter), etterfulgt av en lineær 30 minutters gradient til acetonitril og vann i forholdet

75:25. Rent produkt (26 mg) ble karakterisert ved hjelp av <1>R-NMR og MS.

Eksempel 33

N- tert.- butylnodulisporamid

Til en oppløsning av 30 mg nodulisporsyre i 3 ml metylenklorid ved 0 °C ble det tilsatt 0,03 ml trietylamin og 12 mg N-hydroksybenzotriazol, etterfulgt av 28 mg BOP-reagens. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, og så ble det tilsatt 0,05 ml tert.-butylamin. Oppløsningen ble omrørt over natten ved 4 °C og så helt over i mettet natriumbikarbonat og salt-oppløsning i forholdet 1:1, det ble ekstrahert med metylenklorid, og de kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og oppløsningen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble delvis renset ved hjelp av preparativ TLC på silikagel (én 1000 um plate) under anvendelse av aceton og heksaner i forholdet 1:2 som. elueringsmiddel. Ytterligere rensing under anvendelse av HPLC (acetonitril i forholdet 6:4 i 15 minutter, så en 45 minutters lineær gradient til acetonitril og vann i forholdet 7:3) ga rent produkt (17 mg). Det rensede produkt ble karakterisert ved hjelp av proton-NMR og MS (m/z: 735,7 (M+l)).

Den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 33 ble gjentatt under anvendelse av de passende aminer angitt i tabell 2 nedenunder, hvorved man fikk de tilsvarende mono-substituerte nodulisporamidforbindelser. Disse forbindelsene ble karakterisert ved hjelp av proton-NMR og/eller massespektrometri (med mindre annet er angitt, m/z er for M+l) .

Den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 33 ble gjentatt ved å anvende aminene angitt i tabell 3 nedenunder, hvorved man fikk de tilsvarende nodulisporamidforbindelser. Disse forbindelsene ble karakterisert ved hjelp av proton-NMR og/eller massespektrometri (med mindre annet er angitt, m/z er for M+l).

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: hvor: Rio er (1) C(0)OR<b>, (2) C(0)NR<c>R<d>, (3) C(0)NRcNRcRd eller (4) C (0)NRcS02Rb; Rb er (1) hydrogen, (2) eventuelt substituert fenyl, benzyl eller benzyloksy, (3) eventuelt substituert Ci-Cio-alkyl, (4) eventuelt substituert C3-Cio-alkenyl, (5) eventuelt substituert C3-Ci0-alkynyl, (6) eventuelt substituert C3-Ci0-sykloalkyl, (7) eventuelt substituert C5-Cio-sykloalkenyl eller (8) eventuelt substituert morfolin, imidazolyl, pyrazinyl, kinuklidinyl, pyridinyl, piperidin, piperazin, tetrahydropyran, tiazolyl, uracil, tiofenyl, tetrahydrofuran, pyrrolyl, oksazolidin, pyrrolidin, dihydropyran, benzopyranyl, dihydropyridin, oksazolyl, triazinyl, benzimidazolyl, 1,4-benzodioksanyl, dihydropyridazin, pyrimidinyl, pyridazinyl, dihydrofuran, dihydrooksazol, furanyl, dihydropyrazol, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl, benzofuranyl eller benzomorfolinyl; hvor substituentene på aryl-, alkyl-, alkenyl-, sykloalkyl-, sykloalkenyl-, heterosyklus- eller alkynyl-resten er fra 1 til 10 grupper uavhengig av hverandre valgt fra (i) hydroksy, (ii) Ci-C6-alkyl, (iii) okso, (iv) S02NR9Rh, (v) f enyl-Ci-C6~alkoksy, (vi) hydroksy-Ci-C6~alkyl, (vii) Ci-Ci2-alkoksy, (viii) hydroksy-Ci-C6~alkoksy, (ix) amino-Ci-Ce-alkoksy, (x) cyan, (xi) Co-C3-alkyltio, (xii) Ci-Ce-alkyl-S (0)m, (xiii) (CH2)mPh, (xiv) Ph(CF3)m, (xv) nitro-Ph, (xvi) Cj-C3-alkoksyPh, (xvii) aminosulfonylPh, (xviii) aminoPh, (xix) halogen, (xx) Ci-Cs-alkanoyloksy, (xxii) C(0)NR<9>R<h>, (xxiii) CO2RS (xxiv) formyl, (xxv) NR<g>R<h> og (xxvi) morfolinyl, furanyl,- tetrahydrof uranyl, piperi-dinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrrolyl, piperidin, imidazol, triazol, benzotriazol, benzofuranyl, benzopyranyl eller tiofenylbenzpyrrolyl; R<c> og Rd er uavhengig av hverandre valgt fra R<b>; eller R<c> og Rd danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en 3- til 10-ring som inneholder 0-2 ytterligere heteroatomer valgt fra 0, S(0)m og N, eventuelt substituert med 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt fra R<9>, hydroksy, tiokso og okso; ■ R9 og" Rh er uavhengig av hverandre (1) hydrogen, (2) Ci-C6-alkyl som eventuelt.er substituert med hydroksy, amino eller CO2R<1>, (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen, 1,2-metylendioksy, Ci-C7-alkoksy, Ci-C7-alkyl eller Ci-C3~per f luoralkyl, (4) fenyl-Ci-C6-alkyl, hvor fenylresten eventuelt er substituert med Ci-C3-perfluoralkyl eller 1,2-metylendioksy, (5) aminokarbonyl, (6) Ci-Cs-monoalkylaminokarbonyl eller C1-C5-dialkyl- aminokarbonyl; R<1> er (1) hydrogen, (

2) Ci-C3-perfluoralkyl, (3) Ci-Ce-alkyl, (4) eventuelt substituert fenyl-C0-C6-alkyl, hvor fenyl er eventuelt substituert fra 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt fra halogen, C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy og hydroksy; og m er 0-2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og idet nodulisporsyre, 29,30-dihydro-20,30-oksanodulispor-syre og 31-hydroksy-20,30-oksa-29,30,31,32-tetrahydro-nodulisporsyre er utelukket, og forutsatt at når Rio er C(0)0R<b>, kan Rb ikke være hydrogen. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det videre omfatter et anthelmintisk middel.

4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det anthelmintiske middel er valgt fra ivermectin, avermectin, abamectin, emamectin, eprinamectin, doramectin, fulladektin, moxidektin, Interceptor, nemadektin, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, syklobendazol, febantel, tiofanat, tetramisol-levamisol, butamisol, pyrantel, pamoat, aoxantel og morantel.

5. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det videre omfatter . fipronil, imidacloprid, lufenuron eller en écdosynagonist.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller profylakse av en parasittsykdom.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor det i tillegg skal administreres et anthelmintisk middel.

8. Anvendelse ifølge krav 6, hvor det i tillegg skal administreres fipronil eller lufenuron.