SK284840B6 - Deriváty kyseliny nodulisporovej a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Deriváty kyseliny nodulisporovej a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK284840B6
SK284840B6 SK1259-97A SK125997A SK284840B6 SK 284840 B6 SK284840 B6 SK 284840B6 SK 125997 A SK125997 A SK 125997A SK 284840 B6 SK284840 B6 SK 284840B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
carbon atoms
alkyl
independently selected
aryl
Prior art date
Application number
SK1259-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK125997A3 (en
Inventor
Peter T. Meinke
Thomas Shih
Michael H. Fisher
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK125997A3 publication Critical patent/SK125997A3/sk
Publication of SK284840B6 publication Critical patent/SK284840B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) ako akaricidné, antiparazitické, insekticídne anhelminitické látky.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov kyseliny nodulisporovej, ktoré sú akaricídnymi látkami. Vynález sa týka aj farmaceutického prostriedku s obsahom týchto látok.
Doterajší stav techniky
Kyselina nodulisporová a dve príbuzné látky majú účinok proti parazitom a ektoparazitom. Tieto látky boli izolované z kultúry Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245. Uvedené látky majú nasledujúcu štruktúru: kyselina nodulisporová, zlúčenina A
kyselina 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporová, zlúčenina B
kyselina 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporová, zlúčenina C
Podstata vynálezu
Teraz bola pripravená skupina nových akaricidných antiparazitických, insekticídnych a antihelmintických látok, príbuzných kyseline nodulisporovej. Tieto látky je možné vo forme farmaceutického prostriedku použiť na potlačenie infekcie parazitmi, vrátane hlíst u ľudí a v iných príbuzných živočíchoch a tiež v rastlinách alebo rastlinných produktoch.
Podstatu vynálezu tvoria deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I)
(I), kde
R1 znamená
1. atóm vodíka,
2. alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
3. alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
4. alkinyl s 2 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
5. cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
6. cykloalkenyl s 5 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovaný, pričom substituenty na alkylových, alkenylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupinách sú 1 až 3 zvyšky, nezávisle volené zo skupiny
i) alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, ii) X-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde X je atóm kyslíka alebo S(O)m, iii) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, iv) hydroxyskupina,
v) atóm halogénu, vi) kyanoskupina, vii) karboxyskupina, viii) ΝΥ'Υ2, kde Y1 a Y^ nezávisle znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, ix) alkanoylaminoskupina s 1 až 10 atómami uhlíka,
x) aroylaminoskupina s aroylovou časťou, prípadne substituovanou 1 až 3 zvyškami zo skupiny Rf,
7. arylalkyl s najviac 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 zvyškami, nezávisle volenými zo skupín Rf,
8. perfluóraralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
9. 5- alebo 6-členný heterocyklický zvyšok s 1 až 4 heteroatómami, nezávisle volenými zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka a atóm halogénu, pričom heterocyklická skupina jc nasýtená alebo čiastočne nenasýtená,
R2, R3 a R4 nezávisle znamenajú OR“, OCO2Rb, OC(O)NRcRd alebo
R1 + R2znamená =0, =N0Ra alebo =N-NRcRd,
R4 a R5 znamenajú atómy vodíka alebo spoločne tvoria skupinu -O-,
R7 znamená
1. CHO alebo
2. skupinu
R8 znamená
1. vodík,
2. ORa alebo
3. NRcRd,
R9 znamená
1. vodík alebo
2. OR“,
R10 znamená
1. CN,
2. C(O)ORb,
3. c(O)N(ORb)Rc,
4. C(0)NRcRd,
5. NHC(O)ORb,
6. NHC(O)NRcRd,
Ί. CH2ORa.
8. CH2OCO2Rb,
9. CH2OC(Ó)NRcRd,
10. C(O)NRT9RcRd alebo
11, C(O)NRcSO2Rb, r znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
Ra znamená
1. atóm vodíka,
2. alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, pripadne substituovaný,
3. alkenyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
4. alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný.
5. alkanoyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
6. alkenoyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
7. alkinoyl s 3 až 10 atómami uhlíka, pripadne substituovaný,
8. aroyl, prípadne substituovaný,
9. aryl, prípadne substituovaný,
10. cykloalkanoyl s 3 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
11. cykloalkenoyl s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
12. alkylsulfonyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
13. cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
14. cykloalkenyl s 5 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovaný, pričom substituenty na alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkanoylovej, alkenoylovej, alkinoylovej, aroylovej, arylovej, cykloalkanoylovej, cykloalkenoylovej, alkylsulfonylovej, cykloalkylovej a cykloalkenylovej skupine môžu byť 1 až 10 skupín, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, arylakoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, NR8Rh, CO2Rb, CONRcRd a atóm halogénu,
15. periluóralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
16. arylsulfonyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, nitroskupina, atóm halogénu a kyanoskupina,
17. 5- alebo 6-heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenyl s 1 až 5 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, aminoskupina, C(O)NRcRd, kyanoskupina, CO2Rb a atóm halogénu, pričom zvyšok je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený,
Rb znamená
1. atóm vodíka,
2. aryl, prípadne substituovaný,
3. alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
4. alkenyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
5. alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný.
6. cykloalkyl s 3 až 15 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
7. cykloalkenyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
8. 5- až 10-členný, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom substituenty na arylovej, alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, heterocyklickej alebo al kinylovej skupine sú 1 až 10 substituentov, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) SO2NR8Rh,
v) arylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, vi) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, vii) alkoxyskupina s 1 až 12 atómami uhlíka, viii) hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ix) aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
x) kyanoskupina, xi) merkaptoskupina, xii) (alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)-S(O)m, xiii) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými z Re, xiv) cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka, xv) atóm halogénu, xvi) alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, xvii) C(O)NR8Rb, xviii) CO2R‘, xix) formyl, xx) -NRgRh, xxi) 5- až 9-členný heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík a zvyšok je pripadne substituovaný 1 až 5 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z Re, xxii) prípadne substituovaný aryl, kde substituentom je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z Rc, xxiii) prípadne substituovaná arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kde substituentom na arylovej skupine je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z Re a xxiv) perfluóralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
Rc a Rd sa nezávisle volia zo skupín vo význame Rb alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 3- až 10-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)ra a N, pričom skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sa nezávisle volia z R8, hydroxyskupiny, tioxoskupiny a oxoskupiny,
Re znamená
1. atóm halogénu,
2. alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka,
3. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
4. -SÍOjX
5. kyanoskupinu,
6. nitroskupinu,
7. R'O(CH2)V-,
8. R'CO2(CH2)V-,
9. ROCO(CH2)v-,
10. prípadne substituovaný aryl, kde substituentom môžu byť 1 až 3 atómy halogénu, alkylové alebo alkoxylové skupiny vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupiny,
11. SO2NR8Rb,
12. aminoskupinu,
Rf znamená
1. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
2. X-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kde
X znamená atóm kyslíka alebo S(O)m,
3. alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka,
4. alkinyl s 2 až 4 atómami uhlíka,
5. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
6. ΝΥ'Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
7. hydroxyskupinu,
8. atóm halogénu,
9. alkanoylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
RE a R1’ nezávisle znamenajú
1. vodík,
2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo CO2R',
3. aryl, pripadne substituovaný atómom halogénu, 1,2-metyiéndioxyskupinou, alkoxyskupinou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
4. arylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom aryiová časť je pripadne substituovaná perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo 1,2metyléndioxyskupinou,
5. alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
6. alkanoyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
7. alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
8. arylalkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
9. aminokarbonyl,
10. alkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
11. dialkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo
Rg a Rh tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané
3- až 7-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupín Re a oxoskupiny,
R1 znamená
1. atóm vodíka,
2. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
3. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
4. prípadne substituovaný arylalky) s najviac 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom sa substituenty na arylovej skupine v počte 1 až 3 nezávisle volia z atómu halogénu, alkylovej skupiny alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 6 atómami uhlíka a hydroxyskupiny, m znamená 0 alebo 2 a v znamená 0 alebo 3, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto kyselín, s výnimkou kyseliny nodulisporovej, kyseliny 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporovej a kyseliny 31-hydroxy-
20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronoduIisporovej a s výminkou, že keď R1 a R2 znamená.=O, R3 je OH, R4 je OH, R7 je fragment (2), RIO je C(O)ORb, a R5 a R6 spoločne znamenajú -O- alebo R5 a R6 sú H, potom Rb nie je H.
V jednom z výhodných uskutočnení tvoria podstatu vynálezu deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená
1. atóm vodíka,
2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný.
4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
5. cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
6. cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituenty na alkylových, alkcnylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupinách sú 1 až 3 zvyšky, nezávisle volené zo skupiny
i) alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) X-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde X je atóm kyslíka alebo S(O)m, iii) cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, iv) hydroxyskupina,
v) atóm halogénu, vi) kyanoskupina, vii) karboxyskupina, viii) ΝΥ'Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
7. arylalkyl s najviac 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom aryiová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 zvyškami, nezávisle volenými zo skupín Rf,
8. perfluóraralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
9. 5- alebo 6-členný heterocyklický zvyšok s 1 až 4 heteroatómami, nezávisle volenými zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm halogénu, pričom zvyšok môže byť nasýtený alebo čiastočne nenasýtený,
R8 znamená
1. vodík,
2. OH,
3. NH2,
R9 znamená
1. vodík alebo
2. OH,
R10 znamená
1. C(O)ORb,
2. C(O)N(ORb)Rc,
3. C(O)NRcRd,
4. NHC(O)ORb,
5. NHC(O)NRcRd,
6. CH2ORa,
7. CH2OCO2Rb,
8. CH2OC(O)NRcRd,
9. C(O)NRcNRcRd alebo
10. C(O)NRcSO2Rb,
Ra znamená
1. atóm vodíka,
2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
3. alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
4. alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
5. alkanoyl s I až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
6. alkenoyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
7. alkinoyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
8. aroyl, prípadne substituovaný,
9. aryl, prípadne substituovaný,
10. cykloalkanoyl s 5 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovaný,
11. cykloalkenoyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
12. alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
13. cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
14. cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituenty na alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkanoylovej, alkenoylovej, alkinoylovej, aroylovej, arylovej, cykloalkanoylovej, cykloalkenoylovej, alkylsulfonylovej, cykloalkylovej a cykloalkenylovej skupine môžu byť 1 až 10 skupín, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, arylakoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, NR8Rh, CO2Rb, CONRcRd a atóm halogénu,
15. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
16. arylsulfonyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm halogénu a kyanoskupina,
17. 5- alebo 6-heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny alkyl, alkenyl alebo perfluóralkyl vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, aminoskupina, C(O)NRcRd, kyanoskupina, CO2Rb a atóm halogénu, pričom zvyšky sú nasýtené alebo čiastočne nenasýtené,
Rb znamená
1. atóm vodíka,
2. aryl, prípadne substituovaný,
3. alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
4. alkenyl s 3 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
5. alkinyl s 3 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
6. cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
7. cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
8. 5- až 10-členný, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom substituenty na arylovej, alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, heterocyklickej alebo alkinylovej skupine sú 1 až 10 substituentov, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
v) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, vi) hydroxyalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, vii) alkoxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, viii) hydroxyalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ix) aminoalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
x) kyanoskupina, xi) perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, xii) (alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka)-S(O)m, xiii) cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými z Re, xiv) cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, xv) atóm halogénu, xvi) alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, xvii) C(O)NRsRb, xviii) CO2R', xix) prípadne substituovaná arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kde substituentom na arylovej časti je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 skupín, nezávisle zvolených z Re, xx) -NR8Rh, xxi) 5- až 9-členný heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík a zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z R=, xxii) prípadne substituovaný aryl, kde substituentom je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z Re,
Re znamená
1. atóm halogénu,
2. alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
3. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka.
4. -S(O)mR',
5. kyanoskupinu,
6. aminoskupinu,
7. ROíCHjX-,
8. R'CO2(CH2)V-,
9. R‘OCO(CH2)V-,
10. pripadne substituovaný aryl, nesúci 1 až 3 substituenty zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, alebo
11. SO2NR8Rh,
Rf znamená
1. metyl,
2. X-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, kde
X znamená atóm kyslíka alebo S(O)m,
3. atóm halogénu,
4. acetylaminoskupinu,,
5. trifluórmetyl,
6. NY'Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodík alebo metyl a
7. hydroxyskupinu,
Rs a Rh nezávisle znamenajú
1. vodík,
2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo CO2R‘,
3. aryl, prípadne substituovaný atómom halogénu, 1,2-metyléndioxyskupinou, alkoxyskupinou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
4. arylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo 1,2metyléndioxyskupinou,
5. alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
6. alkanoyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
7. alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
8. arylalkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
9. aminokarbonyl,
10. alkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
11. dialkyl aminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo
Rs a Rh tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5- až 6-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupín Re a oxoskupiny,
R1 znamená
1. atóm vodíka,
2. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
3. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
4. prípadne substituovaný arylalkyl s najviac 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom sa substituenty na arylovej skupine v počte 1 až 3 nezávisle volia z atómu halogénu, alkylovej skupiny alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 4 atómami uhlíka a hydroxyskupiny, ostatné skupiny majú význam, uvedený vo vzorci (1).
Ďalšie výhodné uskutočnenia predstavujú deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 znamená
1. atóm vodíka,
2. alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, pripadne substituovaný,
3. alkenyl s 2 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
4. alkinyl s 2 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituenty na alkylových, alkenylových, alkinylových skupinách sú 1 až 3 zvyšky, nezávisle volené zo skupiny
i) metyl, ii) X-metyl, kde X je atóm kyslíka alebo S(O)m, iii) atóm halogénu,
5. arylalkyl s najviac 1 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 zvyškami, nezávisle volenými zo skupín Rf,
6. trifluórmetyl,
R8 znamená
1. vodík,
2. OH,
3. NH,,
R9 znamená
1. vodík alebo
2. OH,
R10 znamená
1. C(O)ORb,
2. C(O)N(ORb)Rc,
3. C(O)NRcRd,
4. NHC(O)ORb,
5. NHC(O)NRcRd,
6. CH2ORa,
7. CH2OCO2Rb,
8. CH2OC(Ó)NRcRd,
9. C(Ó)NRcNRcRd alebo
10. C(O)NRcSO,Rb,
Ra znamená
1. atóm vodíka,
2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
3. alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
4. alkinyl s 3 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
5. alkanoyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
6. aroyl, pripadne substituovaný,
7. cykloalkanoyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
8. cykloalkenoyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
9. alkylsulfonyl s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituenty na alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkanoylovej, aroylovej, cykloalkanoylovej, cykloalkenoylovej, alkylsulfonylovej, skupine môžu byť 1 až 5 skupín, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 2 atómami uhlíka, arylakoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd a atóm halogénu,
10. trifluórmetyl,
11. arylsulfonyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny metyl, trifluórmetyl a atóm halogénu,
12. 5- alebo 6-heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny metyl, trifluórmetyl, C(O)NRcRd, CO2Rb a atóm halogénu, pričom zvyšky sú nasýtené alebo čiastočne nenasýtené,
Rb znamená
1. atóm vodíka,
2. aryl, prípadne substituovaný,
3. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
4. alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
5. alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
6. cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
7. cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
8. 5- až 6-členný, prípadne substituovaný hctcrocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom substituenty na arylovej, alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, heterocyklickej alebo alkinylovej skupine sú 1 až 10 substituentov, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
v) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, vi) hydroxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, vii) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) hydroxyalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
x) kyanoskupina, xi) (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-S(O)m, xii) cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými z Re, xiii) cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, xiv) atóm halogénu, xv) alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, xvi) C(O)NRgRh, xvii) CO2R, xviii) -NRgRb, xix) 5- až 6-členný heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík a zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z Rc, xx) prípadne substituovaný aryl, kde substituentom je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z Re, xxi) prípadne substituovaná arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kde substituentom na arylovej časti je 1,2-metylén-dioxyskupina alebo 1 až 5 skupín, nezávisle zvolených zo skupín Re a xxii) perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
R' znamená
1. atóm halogénu,
2. alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
3. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
4. -S(O)mR',
5. kyanoskupinu,
6. RO(CH2)V-,
7. R'CO2(CH2)v-,
8. R'OCO(CH2)V-,
9. prípadne substituovaný aryl, nesúce 1 až 3 substituenty zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, alebo
10. SO2NRgRh alebo
11. aminoskupina,
Rf znamená
1. metyl,
2. X-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, kde
X znamená atóm kyslíka alebo S(O)m,
3. trifluórmetyl,
4. ΝΥ’Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodík alebo metyl a
5. hydroxyskupinu,
6. atóm halogénu a
7. acetylaminoskupinu,
ReaRh nezávisle znamenajú
1. vodík,
2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo CO2R‘,
3. aryl, prípadne substituovaný atómom halogénu, 1,2-metyléndioxyskupinou, alkoxyskupinou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
4. arylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo 1,2metyl éndi oxyskupino u,
5. alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
6. alkanoyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
7. alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
8. arylalkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
9. aminokarbonyl,
10. alkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
11. dialkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo
R8 a Rh tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5- až 6-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupín R' a oxoskupiny,
R1 znamená
1. atóm vodíka,
2. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
3. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
4. prípadne substituovaný arylalkyl s najviac 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z atómu halogénu, alkylovej skupiny alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 6 atómami uhlíka a hydroxyskupiny, ostatné skupiny majú význam, uvedený vo vzorci (I). Vynález sa týka aj zlúčenín všeobecného vzorca (X)
kde
R1 až R6, R8 a R9 majú význam, uvedený vo vzorci (I), R11 znamená
1. COC1,
2. CON3 alebo
3. NCO.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) je možné použiť ako medziprodukty pri výrobe niektorých zlúčenín všeobecného vzorca (I) zo zlúčenín A, B a C.
Podstatu vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako svoju účinnú zložku derivát všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Tento prostriedok môže obsahovať ešte aspoň jednu ďalšiu účinnú zložku, napríklad antihelmintickú látku, prostriedok proti hmyzu, agonisty eedosynu a fipronil.
Uvedený prostriedok je určený na liečenie chorôb, spôsobených parazitmi u cicavcov. Spolu s prostriedkom je možné podávať ešte ďalšie účinné látky, napríklad proti hlístam, látky, potláčajúce rast hmyzu, agonisty eedosynu alebo fipronilu.
Alkylové skupiny a ďalšie skupiny, obsahujúce základ „alk“, napríklad alkoxyskupiny, alkanoylové skupiny, alkenylové skupiny, alkínylové skupiny a podobne, sú skupiny, ktoré majú uhlíkové raťazce, lineárne, rozvetvené alebo kombinované. Ako príklad alkylových skupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobne. Alkenylové a alkínylové reťazce sú také reťazce, ktoré obsahujú aspoň jednu nenasýtenú medziuhlíkovú väzbu.
Cykloalkylové skupiny majú uhlíkové kruhy, ktoré neobsahujú heteroatómy. Môže ísť o mono-, bi- a tricyklické nasýtené uhlíkové kruhy a tiež o kruhy, kondenzované s benzénovým kruhom. Ako príklady cykloalkylových skupín je možné uviesť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, dekahydronaftalén, adamantán, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalén a podobne. Cykloalkenylové skupiny majú uhlíkové kruhy, ktoré neobsahujú heteroatómy a majú aspoň jednu nearomatickú medziuhlíkovú dvojitú väzbu, môže tiež ísť o mono-, bi- a tricyklické systémy, čiastočne nasýtené, rovnako ako kruhy, kondenzované s benzénovým kruhom. Uviesť je možné aj cyklohexyl, indenyl a podobne.
Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Heterocyklický zvyšok, ak nie je vyslovene uvedené inak, označuje mono- alebo bicyklické zlúčeniny, nasýtené alebo čiastočne nenasýtené a tiež nasýtené heterocyklické kruhy alebo čiastočne nenasýtené heterocyklické kruhy, kondenzované s benzénovým alebo heteroaromatickým kruhom a obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny kyslík, síra a dusík. Ako príklady nasýtených heterocyklických skupín je možné uviesť morfolín, tiomorfolín, piperidín, piperazín, tetrahydropyrán, tetrahydrofurán, dioxán, tetrahydrotiofén, oxazolidin alebo pyrolidín, ako príklady čiastočne nenasýtených heterocyklických skupín je možné uviesť dihydropyrán, dihydropyridazín, dihydrofurán, dihydrooxazol, dihydropyrazol, dihydropyridín, dihydropyridazín a podobne. Príkladom heterocyklických kruhov, kondenzovaných s benzénovým alebo heteroaromatickým kruhom môže byť 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolin, benzomorfinyl, 1,4-benzodioxanyl, 2,3-dihydrofuro(2,3-b)pyridyl a podobne.
Pojem „aryl“, zahrnuje mono- a bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhy, obsahujúce najviac 5 heteroatómov, nezávisle zvolených zo skupiny dusík, kyslík a síra. Uvedený pojem taktiež zahrnuje cykloalkyl, kondenzovaný s benzénovým kruhom, cykloalkenyl alebo heterocyklický zvyšok, kondenzovaný s benzénovým kruhom. Ako príklady arylových skupín je možné uviesť fenyl, pyrolyl, izoxazolyl, pyrazinyl, pyridinyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, tienyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, nafty], benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furo(2,3-b)-pyridyl, 2,3-dihydrofuro(2,3-b)pyridyl, benzoxazinyl, benzotiofenyl, chinolinyl, indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyrazyl,
1,4-benzodioxanyl, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalén a podobne.
Aroyl znamená arylkarbonyl, v ktorom aryl má uvedený význam.
Ako príklady skupín NRcRd alebo NR8Rh, tvoriacich kruh s 3 až 10 členmi, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N je možné uviesť azeridínový, azetidínový, pyrolidínový, piperidínový, tiomorfolínový, morfolínový, piperazínový, oktahydroindolový, tetrahydroizochinolínový kruh a podobne.
Pod pojmom „prípadne substituovaný“ sú zahrnuté substituované a nesubstituované skupiny. Napríklad aryl, prípadne substituovaný by mohol znamenať pentafluórfenyl alebo len fenylový zvyšok.
Niektoré z uvedených symbolov sa môžu v uvedenom všeobecnom vzorci vyskytovať viac než raz. V tomto prípade sú tieto výskyty od seba navzájom nezávislé. Napríklad skupina ORa na uhlíkovom atóme v polohe 4 môže znamenať hydroxyskupinu a v polohe 20 O-acyl.
Opísané látky môžu obsahovať jeden alebo väčší počet stredov asymetrie a môžu teda existovať ako diastereoméry a optické izoméry. Vynález zahrnuje všetky diastereoméry a ich racemické a rozdelené zmesi, enantioméme čisté formy a všetky geometrické izoméry. Okrem toho zahrnuje vynález aj všetky farmaceutický prijateľné soli týchto látok. Pod týmto pojmom sa rozumejú soli, pripravené z farmaceutický prijateľných anorganických a organických báz. Soli, odvodené od anorganických báz zahrnujú soli s hliníkom, amónne soli, soli vápenaté, soli medi, soli železité, železnaté, lítne, horečnaté, manganičité, manganaté, draselné, sodné, zinočnaté a podobne. Zvlášť výhodné sú soli amónne, vápenaté, horečnaté, draselné a sodné. Soli, odvodené od farmaceutický prijateľných organických netoxických báz zahrnujú soli s primárnymi, sekundárnymi a terciárnymi ann'nmi, so substituovanými amínmi vrátane tých, ktoré sa vyskytujú v prírode, cyklickými amínmi a bázickými ionexovými živicami, ako sú arginín, betaín, kofeín, cholin, Ν,Ν-dibenzyletyléndiamín, dietylamín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, etanolamín, etyléndiamín, N-etylmorfolin, N-etylpiperidín, glukamín, glukosamín, histidín, hydrabamín, izopropylamín, lyzín, metylglukamín, morfolín, piperazín, piperidín, polyaminové živice, prokaín, puríny, treobromín, trietylamín, trimetylamín, tripropylamin, trometamín a podobne.
V prípade, že zlúčenina podľa vynálezu má bázickú povahu, je možné pripraviť aj soli s farmaceutický prijateľnými netoxickými kyselinami, anorganickými a organickými. Ide napríklad o kyselinu octovú, benzénsulfónovú, benzoovú, gafrosulfónovú, citrónovú, etánsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, isetiónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú, slížovú, dusičnú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-toluénsulfónovú a podobne. Zvlášť výhodné sú kyselina citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleínová, fosforečná, sírová a vínna.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú nazývané názvami, ktoré sú odvodené od bežne používaného názvu základnej látky, kyseliny nodulisporovej, zlúčeniny A, pokiaľ ide o polohy, sú uvedené vo všeobecnom vzorci (I).
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť z troch kyselín nodulisporových, zlúčenín A, B a C. Tieto látky je potom možné získať z fermentačnej kultúry Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245. Opis produkčného mikroorganizmu, spôsob pestovania a tiež izolácie a čistenia všetkých troch kyselín nodulisporových boli opísané v US 5 399 582 z 21. marca 1995 a nebudú preto ďalej podrobnejšie opisované.
Uvedený štruktúrny vzorec je znázornený s určitou stechiometriou v niektorých polohách. Ale v priebehu syntetických postupov na výrobu týchto látok alebo pri použití známych raccmizačných alebo epimeračných postupov môžu tieto látky byť zmesi stereoizomérov. Zvlášť v polohách na uhlíkových atómoch v polohe 1,4, 20, 26, 31 a 32 môže ísť o izoméry alfa alebo beta, čo znamená, že skupiny môžu byť orientované nad sebou alebo pod rovinou molekuly. V týchto prípadoch sú konfigurácie alfa a beta zahrnuté do rozsahu vynálezu, čo platí aj pre ďalšie polohy v molekule.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých alylová skupina v polohe 26 má epi-konfíguráciu, je možné získať tak, žc sa na príslušný prekurzor pôsobí bázou, napríklad hydroxidom, metoxidom, imidazolom, trietylamínom, hydridom draslíka, lítiumdiizopropylamidom a podobne v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, dimetylformamid a podobne. Pri uskutočňovaní reakcie pri teplote -78 °C až teplote varu zmesi pod spätným chladičom je reakcia ukončená v priebehu 15 minút až 12 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 (a R1 znamená atóm vodíka), R3, R4 a R8 nezávisle znamenajú hydroxyskupiny, je možné premeniť pôsobením príslušného alkoholu známym spôsobom. Je napríklad možné uviesť alkohol do reakcie za Mitsunobuových podmienok s karboxylovou kyselinou (kyselina mravčia, propiónová, 2-chlóroctová, benzoová, p-nitrobenzoová a podobne), trisubstituovaným fosílnom (trifenylfosfm, tri-n-butylfosfín, tripropylfosfín a podobne) a dialkyldiazodfikarboxylátom (dietyldiazodikarboxylát, dimetyldiazodikarboxylát, diizopropyldiazodikarboxylát a podobne) v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne, chloroforme, benzéne a podobne. Mitsunobuova reakcia je ukončená v čase 1 až 24 hodín pri teplote 0 °C až teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom. Výsledné estery je možné hydrolyzovať pôsobením hydroxidu, napríklad hydroxidu amónneho v protickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, voda, zmes tetrahydrofuránu a vody alebo dimetylformamidu a vody a podobne pri teplote 0 °C až teplote varu pod spätným chladičom. Je tiež možné výsledný ester hydrolyzovať pôsobením Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu horečnatého, chloridu lítneho, titaniumtetraizopropoxidu a podobne v protickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, izopropanole a podobne, reakcia je ukončená v priebehu 1 až 24 hodín pri teplote 0 CC až teplote varu roztoku pod spätným chladičom.
V priebehu niektorých reakcií, ktoré budú ďalej opísané, môže byť potrebné chrániť skupiny v symboloch R2, R3, R4, r8, R9 a R10. V prípade, že uvedené polohy sú chránené, je možné uskutočňovať reakcie v ostatných polohách bez ovplyvnenia zvyšku molekuly. Po uskutočnení opísaných reakcií je potom možné ochrannú skupinu alebo ochranné skupiny odstrániť a izolovať nechránený produkt. V uvedených polohách sa používajú také ochranné skupiny, ktoré je možné ľahko syntetizovať, nie sú podstatným spôsobom ovplyvnené reakciou na iných polohách a je možné ich odstrániť bez významného ovplyvnenia ďalších funkčných skupín v molekule. Jednou z výhodných ochranných skupín je trisubstituovaná silylová skupina, výhodne ide o trialkylsilylovú skupinu alebo dialkylarylsilylovú skupinu s nižšími alkylovými skupinami. Ako zvlášť výhodné príklady je možné uviesť trimetylsilyl, trietylsilyl, triizopropylsilyl, terc.butyldimetylsilyl a dimetylfenylsilyl.
Chránenú zlúčeninu je možné pripraviť reakciou s príslušne substituovaným silyltrifluórmetánsulfonátom alebo silylhalogenidom, výhodne silylchloridom. Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride, benzéne, toluéne, etylacetáte, izopropylacetáte, tetrahydrofuráne, dimetylformamide a podobne. Aby bolo možné obmedziť vedľajšie reakcie, pridáva sa do reakčnej zmesi báza, ktorá reaguje s kyselinou, uvoľnenou v priebehu reakcie. Výhodnou bázou sú aminy, napríklad imidazol, pyridín, trietylamín alebo diizopropyletylamín a podobne. Báza sa pridáva v množstve, ktoré je ekvimoláme k množstvu uvoľneného halogénvodíka, zvyčajne sa však použije niekoľko ekvivalentov amínu. Reakcia sa mieša pri teplote 0 °C až teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom, reakcia je ukončená v priebehu 1 až 24 hodín.
Silylovú skupinu je možné odstrániť pôsobením zmesi bezvodého pyridínu a fluorovodíka v tetrahydrofuráne alebo pôsobením dimetylsulfoxidu alebo tetraalkylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakcia je skončená v priebehu 1 až 24 hodín pri teplote najviac 50 °C. Silylovú skupinu je tiež možné odstrániť tak, že sa silylová zlúčenina mieša v nižšom protickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, izopropanole a podobne, v prítomnosti kyseliny ako katalyzátora, výhodne sa použije monohydrát kyseliny sulfónovej, ako kyseliny p-toluénsulfónovej alebo benzénsulfónovej, karboxylová kyselina, ako kyselina octová, propiónová, monochlóroctová, dichlóroctová, trichlóroctová a podobne. Reakcia je skončená v priebehu 1 až 24 hodín pri teplote najviac 50 °C.
Ochranné skupiny, ktoré je možné použiť pri výrobe zlúčeniny podľa vynálezu, sú opísané v bežných učebniciach, napríklad v Geene a Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wilcy and Sons, Inc.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 spoločne tvoria oxímovú skupinu =NORa, je možné pripraviť tak, že sa spracuje príslušný oxoanalóg pôsobením H2NORa za vzniku zodpovedajúceho oxímu. Tvorbu oxímu je možné uskutočniť známym spôsobom, napríklad s použitím H2NORa vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, ako hydrochloridu alebo vo forme O-chráneného hydroxylamínu, ako O-trialkylsilylhydroxylamínu v protickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, izopropanole a podobne alebo v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, chloroforme, etylacetáte, izopropylacetáte, tetrahydrofuráne, dimetylformamide, benzéne, toluéne a podobne podľa podmienok. Reakcia môže byť katalyzovaná pridaním sulfónovej kyseliny, karboxylovej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, napríklad monohydrátu kyseliny benzénsulfónovej, monohydrátu kyseliny ptoluénsulfónovej, kyseliny octovej, chloridu zinočnatého a podobne.
Podobne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 spoločne tvoria skupinu =NNRcRd je možné pripraviť tak, že sa na príslušný oxoanalogóg pôsobí zlúčeninou H2NNRcRd za vzniku zodpovedajúcich hydrazónov s použitím podmienok, ktoré sú analogické podmienkam, opísaným na tvorbu axímu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden alebo oba symboly «s znamenajú jednoduchú väzbu, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých uvedený symbol znamená dvojitú väzbu použitím bežnej hydrogenácie. Dvojitú väzbu je možné hydrogenovať s použitím ktoréhokoľvek z bežných hydrogenačných katalyzátorov na báze ušľachtilých kovov, ako sú Wilkinsonov katalyzátor, Pearlmanov katalyzátor, 1 až 25 % paládium na aktívnom uhlí, 1 až 25 % platina na aktívnom uhlí a podobne. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v neredukovateľnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, izopropanol, tetrahydrofurán, etylacetát, izopropylacetát, benzén, toluén, dimetylformamid a podobne. Zdrojom vodíka môže byť plynný vodík pod tlakom 0,1 až 5 MPa alebo zdroj vodíka, ako mravčan amónny, cyklohexán, cyklohexadién a podobne. Redukciu je možné uskutočniť aj s použitím ditionitu alebo hydrogenuhličitanu sodného v prítomnosti katalyzátora na prenos fáz, zvlášť tetraalkylamóniovej zlúčeniny a podobne. Reakciu je možné uskutočniť pri teplote najviac 100 °C aje skončená v priebehu 5 minút až 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R8 a R9 znamenajú hydroxylové skupiny, je možné pripraviť podľa nasledujúcej schémy I.
SCHÉMA I
(H) 01!)
Postupuje sa tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) pôsobí oxidom osmičelým za známych podmienok za vzniku diolu vzorca (III). Za tej istej reakcie vzniká aj aldehyd vzorca (IV). Oxid osmičelý je možné použiť v stechiometrickom množstve alebo ako katalyzátor v prítomnosti oxidačného činidla, napríklad morfolín-N-oxidu, trimetylamin-N-oxidu, peroxidu vodíka, terc.butylhydroperoxidu a podobne. Dihydroxylačnú reakciu je možné uskutočniť v rôznych rozpúšťadlách alebo v zmesiach rozpúšťadiel. Môže ísť o protické a aprotické rozpúšťadlá, ako sú voda, metanol, etanol, terc.butanol, éter, tetrahydrofurán, benzén, pyridín, acetón a podobne. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote -78 °C až 80 °C a je skončená v priebehu 5 minút až 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R8 znamená skupinu NRcRd a R9 znamená atóm vodíka, je možné pripraviť tak, že sa príslušný prekurzor s nenasýtenou väzbou v polohe 31,32 spracováva pôsobením HNRcRd alebo hydrochloridu tejto zlúčeniny v príslušnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, benzéne, toluéne, dimetylformamide, dioxáne, vode a podobne. Reakciu je možné uľahčiť pridaním bázy, ako pyridínu, trietylamínu, uhličitanu sodného a podobne alebo Lewisovej kyseliny, ako chloridu zinočnatého alebo horečnatého a podobne. Reakcia je skončená v priebehu 1 až 24 hodín pri teplote 0 °C až teplote varu roztoku pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená hydroxylovú skupinu a R1 znamená atóm vodíka, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho ketónu tak, že sa na príslušný oxoanalóg pôsobí bežnými redukčnými činidlami, ako sú hydroborát sodný alebo lítny, lítiumalumíniumhydrid, tri-sek.butylhydroborát draselný, diizobutylalumíniumhydrid, diboran, oxazaborolidíny a alkylborany, achirálne a chirálne. Reakcia sa uskutočňuje bežným spôsobom v neredukovateľných rozpúšťadlách, ako metanole, etanole, dietyléteri, tetrahydrofuráne, hexáne, pentáne, metylénchloride a podobne. Reakcia je skončená za 5 minút až 24 hodín pri teplote -78 °C až 60 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R2 znamená hydroxyskupinu, R1 znamená atóm vodíka a R10 znamená CH2OH, je možné pripraviť reakciou príslušnej karboxylovej kyseliny alebo esterového analógu, v ktorom R10 je napríklad CO2H alebo CO2Ra s reaktívnejším redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydridom, hydroborátom litnym a podobne. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 a R1 spoločne tvoria oxoskupinu a R10 znamená CH2OH, je možné pripraviť reakciou príslušnej karboxylovej kyseliny, napríklad také, v ktorých R10 znamená CO2H, s menej reaktívnym redukčným činidlom, ako diboran a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R2 znamená hydroxyskupinu a R1 má význam, odlišný od atómu vodíka, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho ketónu tak, že sa na príslušný oxoanalóg pôsobí Grignardovým reakčným činidlom R'MgBr alebo činidlom R’Li. Reakcie sa vykonávajú známym spôsobom, výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako dietyléteri, tetrahydrofuráne, hexánoch alebo pentánoch. Reakcia je skončená v priebehu 5 minút až 24 hodín pri teplote v rozmedzí -78 °C až 60 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R,fl znamená skupinu C(O)N(ORb)Rc alebo C(O)NRcRd je možné pripraviť zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny s použitím známych reakčných činidiel na tvorbu amidu. Reakcia sa uskutočňuje s použitím aspoň jedného ekvivalentu nukleofilného amínu NH(ORb)Rc alebo HNRcRd, je však možné použiť výhodne 1, najviac 100 ekvivalentov nukleofilného amínu. Z činidiel na tvorbu amidu je možné použiť napríklad dicyklohexylkarbodimid, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, (EDC.HC1), diizopropylkarbodiimid, benzotriazol-1 -yloxytris-(dimetylaminojfosfóniumhexafluórfosfát (BOP), bis(2-oxo-3-oxazolidinyljfosfínínchlorid (ΒΟΡ-Cl), benzotriazol-1-yloxy-trispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBOP), chlór-trispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyCIoP), brómtrispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBroP), difenyl -fosforylazid (DPPA), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU), O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-bis-(pentametylén)urómumhexafluórfosfát a 2-chlór-l-metylpyridíniumjodid. Reakciu na tvorbu amidu je prípadne možné uľahčiť pridaním N-hydroxybenzotriazolu alebo N-hydroxy-7-azabenzotriazolu. Amidačnú reakciu je zvyčajne možné uskutočniť s použitím najmenej jedného ekvivalentu amínu, ako trietylamínu, diizopropylamínu, pyridínu, N,N-dimetylaminopyridínu a podobne, aj keď jc možné použiť niekoľko ekvivalentov amínu. Karboxylovú skupinu je možné na tvorbu amidovej väzby aktivovať cez chlorid kyseliny alebo zmesový anhydrid s použitím známych podmienok. Reakciu na tvorbu amidu je možné uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne, dietyléteri, dimetylformaide, N-metylpyrolidíne a podobne, pri teplote -2 najviac 60 °C je reakcia skončená v priebehu 15 minút až 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R10 znamená kyanoskupinu je možné pripraviť tak, že sa na príslušný karboxamid pôsobí dehydratačnými činidlami známym spôsobom, je možné použiť napríklad p-toluénsulfonylchlorid, metánsulfonylchlorid, acetylchlorid, tionylchlorid, oxychlorid fosforečný alebo chlorid katccholboritý v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, chloroforme, tetrahydrofuráne, benzéne, toluéne a podobne. Reakcia je skončená v priebehu 15 minút až 24 hodín pri teplotách v rozmedzí -78 °C až teplote varu roztoku pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R10 znamená skupinu C(O)ORb, je možné získať zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny s použitím známych reakčných činidiel na tvorbu esteru. Estcrifikačnú reakciu je možné uskutočniť s použitím najmenej jedného ekvivalentu alkoholu vzorca HORb, je možné použiť 1 najviac 100 ekvivalentov alkoholu. Esterifikáciu je možné uskutočniť aj s použitím alkoholu ako rozpúšťadla. Z činidiel na tvorbu esteru je možné použiť napríklad cyklohexylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, (EDC.HC1), diizopropylkarbodiimid, benzotriazol-1-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP), bis(2oxo-3-oxazolidinyl)fosfininchlorid (ΒΟΡ-Cl), benzotriazol-1 -yloxy-trispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBOP), chlór-trispyrolidino-fosfóniumhexafluórfosfát (PyCIoP), bróm-trispyrolidino-fosfóniumhexafluór-fosfát (PyBroP), difenylfosforylazid (DPPA), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU), O-benzotriazol-l-yl-NMN'.N'-bisĺpcntametylénj-uróniumhexafluórfosfát a 2-chlór-l-metylpyridíniumjodid. Reakciu na tvorbu amidu je prípadne možné uľahčiť pridaním N-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-7-azabenzotriazolu, 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu alebo 4-pyrolidinopyridínu. Reakciu je zvyčajne možné uskutočniť s použitím najmenej jedného ekvivalentu amínu, ako trietylamínu, diizopropyletylamínu, pyridínu a podobne, aj keď je možné použiť niekoľko ekvivalentov amínu. Karboxylovú skupinu je možné na tvorbu esterovej väzby aktivovať cez chlorid kyseliny alebo zmesový anhydrid s použitím známych podmienok. Reakciu na tvorbu esteru je možné uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne, dietyléteri, dimetylformamide, N-metylpyrolidine a podobne, pri teplote -2 najviac 60 °C je reakcia skončená v priebehu 15 minút až 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom najmenej jeden zo symbolov R2, R3, R4, R8 a R9 znamená skupinu ORa, OCO2Rb alebo OC(O)NRcRd a/alebo v ktorých R10 znamená skupinu CH2ORa, CH2OCO2Rb alebo CH2OC(O)NRcRd je možné pripraviť s použitím známych postupov na acyláciu, sulfonyláciu a alkyláciu alkoholov. Acyláciu je možné uskutočniť s použitím príslušných reakčných činidiel, ako sú anhydridy kyselín, chloridy kyselín, chlórmravčany, karbamoylchloridy, izokyanáty a amíny s použitím známych postupov. Sulfonyláciu je možné uskutočniť pôsobením sulfonylchloridov alebo anhydridov kyseliny sulfónovej. Acylačnú a sulfonylačnú reakciu je možné uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, chloroforme, pyridíne, benzéne, toluéne a podobne. Tieto reakcie sú ukončené v priebehu 15 minút až 24 hodín pri teplotách -2 najviac 80 °C. Stupeň acylácie, sulfonylácie a alkylácie bude závisieť od použitého množstva reakčného činidla. Napríklad s použitím jedného ekvivalentu acylačného činidla a jedného ekvivalentu kyseliny nodulisporovej vedie k získaniu zmesi produktov 4- a 20-acylovanej nodulisporovej kyseliny. Túto zmes je možné rozdeliť na jednotlivé produkty bežnými postupmi, napríklad chromatografiou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých najmenej jeden zo symbolov R2, R3, R4, R8 a R9 znamená ORa a/alebo v ktorých R10 znamená CH2ORa, je možné pripraviť známymi postupmi na alkyláciu alkoholov. Túto alkyláciu je možné uskutočniť s použitím známych činidiel, ako halogenidov IRa, BrRa, ClRa, diazozlúčenín, N2Ra, trichlóraxcetimidátov ROC(NH)CC13, sulfátov RaOSO2Me, RaOSO2CF3 a podobne. Alkylačné reakcie je možné uľah lo čiť pridaním kyseliny, bázy alebo Lewisovej kyseliny podľa potreby. Reakcie je možné uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, chloroforme, tetrahydrofuráne, benzéne, toluéne, dimetylformaide, N-metylpyrolidíne, dimetylsulfoxide, amide kyseliny hexametylfosforečnej, pri teplote 0 °C až teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom je reakcia skončená v priebehu 15 minút až 48 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R10 znamená skupinu NHC(O)ORb alebo C(O)NRcRd je možné pripraviť zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín cez zodpovedajúci acylazid vzorca (VI) a izokyanát vzorca (VII) podľa nasledujúcej schémy (II).
SCHÉMA II
V schéme II majú použité všeobecné symboly rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I). Postupuje sa tak, že sa na karboxylovú kyselinu vzorca (V) pôsobí difenylfosforylazidom za vzniku acylazidu vzorca (VI). Táto látka sa potom zahrieva v aprotickom rozpúšťadle, ako benzéne, toluéne, dimetylformamide a podobne, čím dôjde k preskupeniu za vzniku izokyanátu vzorca (VII). Túto látku je možné uviesť do reakcie v aprotickom rozpúšťadle, ako benzéne, toluéne, metylénchloride, 1,2-chlóretyléne, dimetylformamide a podobne s alkoholom RbOH, napríklad metanolom, etanolom, benzylalkoholom, 2-trimetylsilyletanolom, 2,2,2-trichlóretanolom, metylglykolátom, fenolom a podobne za vzniku karbamátu vzorca (VIII). Je možné použiť adíciu jedného alebo väčšieho počtu ekvivalentov amínov, ako trietylamínu, diizopropyletylamínu, pyridínu a podobne na urýchlenie tvorby karbamátu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 °C až 100 °C a je skončená v priebehu 15 minút až 24 hodín.
Zlúčeniny vzorca (IX) je možné pripraviť reakciou zlúčenín vzorca (VII) s príslušným amínom HNRcRd v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne, dimetylformamide, dimetylsulfoxide, benzéne, toluéne a podobne. Reakciu je možné uskutočniť pri teplote najviac 100 °C a je skončená v priebehu 15 minút až 24 hodín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné proti endoparazitom a ektoparazitom, zvlášť hlístam, hmyzu a roztočom, napádajúcim človeka, živočíchy a rastliny a je preto možné ich použiť v zdravotníctve, pri chove domácich zvierat, v poľnohospodárstve a na ničenie škodcov v domácnosti a v obchodných priestoroch.
Skupina ochorení, označovaná ako helminthiázy je spôsobená infekciou živočíšneho hostiteľa parazitickými hlístamy. Helminthiáza je závažným ekonomickým problémom u hospodárskych zvierat, ako prasiat, oviec, koní, hovädzieho dobytka, kôz, psov, mačiek, rýb, byvolov, tiav, lám, sobov, ale tiež u laboratórnych zvierat, kožušinových zvierat, zvierat chovaných v zoologických záhradách a u rôznych exotických zvierat a hydiny. Z hlíst je veľmi rozšírená skupina nematódov, ktorá môže napádať rôzne čeľade živočíchov. Najbežnejšie rody nematódov, infikujúcich živočíchy sú Trichostrongylus, Haemonchus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomus, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, ΊΌxascaris a Parascaris. Niektoré z týchto hlíst, ako Nematodirus, Cooperia a Oesophagostomum napádajú primáme črevný systém, zatiaľ čo ďalšie z týchto hlíst, ako Haemonchus, a Ostertagia napádajú prevažne žalúdok a ešte ďalšie, ako Dictyocaulus je možné nájsť v pľúcach. Ďalšie hlísty je možné nachádzať aj v iných orgánoch a tkanivách, napríklad srdci a v krvných cievach, v podkožných tkanivách, lymfatickom tkanive a podobne. Parazitické infekcie, označované ako helminthiázy vedú k anémii, k závažnému poškodeniu stien tráviacej sústavy a ďalších tkanív a orgánov a bez liečenia môžu viesť k smrti infikovaného hostiteľa. Zlúčeniny podľa vynálezu sú proti týmto parazitom účinné a okrem toho sú účinné aj proti Dirofilaria u psov a mačiek, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris u hlodavcov, proti ektoparazitom typu členovcov u rôznych živočíchov a vtákov, ako sú kliešte, roztoče, napríklad zákožka svrabová, blchy, rôzne druhy múch a ďalšieho bodavého hmyzu u domácich zvierat a u hydiny, ako sú Tenophalides, Ixodes, Psoroptes a Hemotobia, u oviec tiež Lucilia sp., ďalej sú účinné proti bodavému hmyzu s migrujúcimi larvami z čeľade Diptera, napríklad Hypoderma sp., u hovädzieho dobytka, Gastrophilus u koní a Cuterebra sp. u hlodavcov a tiež proti rôznym druhom obťažujúceho hmyzu vrátane múch, vyciciavajúcich krv.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné aj proti parazitom, infikujúcim človeka. Najbežnejšími rodmi parazitov tráviacej sústavy človeka sú Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, trichinella, Capillaria, Trichuris a Enterobius. Ďalšími dôležitými rodmi parazitov, ktoré je možné nájsť v krvnom obehu a ďalších tkanivách a orgánoch mimo tráviacej sústavy sú filárie, ako Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa, Dracununculus a tiež extraintestinálne štádia črevných hlíst Strongyloides a Trichinella. Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné použiť proti parazitom typu členovcov u človeka, proti bodavému hmyzu a ďalším dvojkrídlym škodcom, obťažujúcim človeka.
Uvedené látky sú účinné aj proti škodcom, ktoré sa vyskytujú v domácnosti, ako je šváb, Blatella sp., moľa šatňová, Tineola sp., ďalšie typy molí, Attagenus sp., mucha domáca Musca domestica, blchy, roztoče, žijúce v domácom prachu, termity a mravce.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj proti škodcom hmyzu, žijúcim v skladovanom obili, ako Tribolium sp., Tenebrio sp., a proti škodcom hospodárskych rastlín, ako sú mšice, Acyrthiosiphon sp., a tiež proti migrujúcim typom Orthopher, ako je saranča, niektoré nezrelé štádiá hmyzu, žijúceho na rastlinách. Zlúčeniny sú tiež použiteľné ako nematocídne látky proti nematódom, žijúcim v pôde a proti rastlinným parazitom, ako Melidogyne sp., ktoré môžu spôsobiť veľké škody v poľnohospodárstve. Zlúčeniny sú tiež použiteľné na ošetrenie javorových porastov, infikovaných mravcami. Zlúčeniny sa rozstrekujú ako návnady v infikovanej oblasti a mravci ich prenášajú do mraveniska. Okrem priameho, ale pomalého toxického účinku na mravcov dochádza k sterilizácii kráľovny a tým k účinnej likvidácii mraveniska.
Zlúčeniny podľa vynálezu jc možné použiť vo forme prostriedkov, v ktorých je účinná zložka homogénne premiešaná s jednou alebo väčším počtom interných zložiek a prípadne s ďalšou účinnou zložkou. Môže ísť o akýkoľvek prostriedok, vhodný na podanie človeku a živočíchom alebo na aplikáciu na rastliny alebo iné plochy v prírode a v uzavretých priestoroch. V prípade aplikácie človeku alebo živočíchom na potlačenie endoparazitov alebo ektoparazitov je možné použiť prostriedky na perorálne podanie, v tuhej alebo kvapalnej forme na parenterálne podanie, vo forme implantátu alebo depotnej injekcie. Na miestne podanie môže isť o kúpele, spreje, prášky, poprašky, prostriedky na natieranie alebo polievanie, šampóny a podobné typy prostriedkov. Na nanášanie na poľnohospodárske plochy alebo pracovné priestory je možné použiť kvapalné postreky, prášky, poprašky alebo návnady. Okrem toho je možné použiť aj prostriedky, určené na „prehrýzavanie“ v prípade hmyzu, ktorý sa živí alebo sa množí v živočíšnych výkaloch. Účinné látky. Účinné látky je možné aj zapuzdriť tak, aby zvyšok účinnej látky zostal vo výkaloch, ktorými by potom bolo ešte možné hubiť niektoré druhy múch alebo iných členovcov.
Účinné látky je možné podávať perorálne vo forme, obsahujúcej jednotlivú dávku, ide napríklad o kapsuly, tablety alebo kvapalné prostriedky, určené na použitie proti hlístam u cicavcov. Kvapalným prostriedkom je zvyčajne roztok, suspenzia alebo disperzia účinnej látky, zvyčajne vo vode, spolu so suspenzným činidlom, napríklad bentonitom a zmáčadlom alebo inou pomocnou látkou. Tieto prostriedky zvyčajne tiež obsahujú protipenivé činidlo. Kvapalné prostriedky zvyčajne obsahujú účinnú látku v množstve 0,001 až 0,5 % hmotnostných, vo výhodných prostriedkoch jc účinná látka obsiahnutá v množstve 0,01 až 0,1 % hmotnostných. Kapsuly môžu obsahovať účinnú látku v zmesi s nosičom, ako je škrob, mastenec, stearan horečnatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý.
V prípade, že účinné látky majú byť podávané v tuhej liekovej forme, podávajú sa zvyčajne kapsuly, tablety alebo podobné prostriedky. Tieto prostriedky sa pripravujú homogénnym premiešaním účinnej látky s jemne rozptýleným nosičom a pomocnými látkami, ako sú plnivá, spojivá alebo dezintegračné činidlá, ako škrob, laktóza a podobne. Tieto prostriedky sa môžu veľmi meniť v závislosti od typu hostiteľa, závažnosti infekcie a hmotnosti hostiteľa.
V prípade, že účinná zložka má byť podávaná vo forme živočíšneho krmiva, môže byť dispergovaná v krmive alebo je možné podávať túto látku vo forme peliet, ktoré sa rozpustia v kvapaline a tá sa potom pridá k hotovému krmivu alebo sa podá oddelene. Môže tiež isť o prostriedok, určený na žuvanie. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať aj parenterálne do bachora, vnútrosvalovo, vnútrožilovo, intratracheálne alebo podkožné tak, že sa účinná látka rozpustí alebo disperguje v kvapalnom nosiči. Na parenterálne podanie je nosným prostriedkom výhodne rastlinný olej, ako arašidový olej, olej z bavlníkových semien a podobne. Ako nosné prostredie je možné použiť aj organické látky, napríklad solketal, glycerolformal, propylénglykol a podobne, prípadne v zmesi s vodou. Účinnú zložku je možné rozpustiť alebo uviesť do suspenzie zvyčajne v koncentrácii 0,0005 až 5 % hmotnostných.
Prostriedky podľa vynálezu je možné použiť na liečenie a/alebo prevenciu chorôb, spôsobených parazitmi, napríklad typu arthropodov, ako sú kliešte, blchy, roztoče a podobne u domácich zvierat a hydiny. Ako už bolo uvedené, sú tieto účinné látky použiteľné aj proti hlístam. Optimálne množstvo bude závisieť od zvolenej zlúčeniny, od liečeného živočícha a od typu a závažnosti parazitného ochorenia.
Dobré výsledky je možné zvyčajne dosiahnuť pri perorálnom podaní účinných látok v množstve 0,001 až 500 mg/kg hmotnosti, celkovú dávku je možné podať naraz alebo rozdelene v priebehu pomerne krátkeho časového obdobia, napríklad 1 až 5 dní. Pri použití uvedených látok je možné dosiahnuť u živočíchov dobré výsledky najmä pri podaní 0,025 až 100 mg/kg v jedinej dávke. K opakovanému podaniu sa možno uchýliť pri reinfekcii opäť v závislosti od čeľade parazitov. Opakované dávky môžu byť podané raz za deň alebo za týždeň, raz za dva týždne alebo raz za mesiac alebo je možné tieto typy podania kombinovať podľa potreby.
V prípade, že sa uvedené účinné látky podávajú ako zložka krmiva alebo v roztoku alebo v suspenzii v pitnej vode, je možné ich spracovať na prostriedky, v ktorých je účinná zložka homogénne dispergovaná v inertnom nosiči alebo riedidle. Inertný nosič je nosič, ktorý nereaguje s účinnou látkou a ktorý je možné bezpečne podávať živočíchom. Výhodne ide o nosič, ktorý je alebo môže byť zložkou krmiva.
Vhodným prostriedkom je napríklad predbežná krmivová zmes alebo prídavné krmivo, v ktorom je účinná zložka prítomná v pomerne veľkom množstve a ktoré je vhodné na priame podávanie živočíchom alebo na pridanie do krmiva priamo alebo po predbežnom riedení alebo miešaní. Typickým nosičom alebo riedidlom na tento účel môžu byť liehovarenské výpalky, kukuričná múka, citrusová múka, rôzne zvyšky po fermentácii, mleté ulity škľabiek, pšeničné otruby, melasa, múka z kukuričných palíc, mleté odpady pri spracovaní fazule alebo sóje, mletý vápenec a podobne. Účinná látka sa homogénne disperguje v nosiči rôznymi spôsobmi, ako je drvenie, miesenie, mletie alebo miešanie pomocou bubna. Zvlášť výhodné sú prostriedky, ktoré obsahujú 0,005 až 2,0 % hmotnostných účinnej látky a sú určené ako predbežné krmivo. Doplnkové krmivo, ktoré sa podáva ako doplnok priamo živočíchom môže obsahovať 0,0002 až 0,3 % hmotnostných účinnej látky.
Tieto doplnky sa pridávajú ku krmivu tak, aby bola dosiahnutá taká koncentrácia účinnej látky, pri ktorej je možné dosiahnuť zničenie parazitov. Táto koncentrácia sa bude meniť v závislosti od uvedených faktorov a tiež od použitej látky, zvyčajne však ide o koncentráciu 0,00001 až 0,002 % hmotnostné vo výslednom krmive.
Pri použití zlúčenín podľa vynálezu na uvedené účely je možné použiť jednotlivé látky samotné, zmes týchto látok alebo je možné účinné látky podľa vynálezu použiť v zmesi s inými účinnými látkami, ktoré nemajú príbuznú štruktúru.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj na ničenie poľnohospodárskych škodcov na rastúcich rastlinách aj po zbere. V tomto prípade sa používajú bežné metódy a prostriedky, ako sú postreky, poprašky, emulzie a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať spolu s ďalšími antihclmintickými látkami. Ide napríklad o zlúčeniny zo skupiny avermectinu a milbemycinu, ako sú ivermectin, avermectin, abamectin, emamectin, eprinamectin, doramectin, fulladectin, moxidectin, Interceptor a nemadectin. Z ďalších antihelmintických látok je možné uviesť benzimidazolové deriváty, ako tiabenzdazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, cyklobendazol, febantel, tiofanát a podobne. Ďalšími antihelmintickými látkami sú aj imidazotiazolové deriváty a tetrahydropyrimidíny, ako tetramisol, levamisol, butamisol, pyrantel, pamoát, aoxantel a morantel.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať spolu s fipronilom.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať spolu s regulátormi rastu hmyzu, ako sú napríklad lufenuron a podobné látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať aj spolu s agonistami ecdysonu, napríklad s tebufenozidom a podobne, tieto látky spôsobujú predčasnú premenu a okrem toho zástavu prijímania potravy.
Spoločne podávané zlúčeniny sa podávajú spôsobom, zvyčajným pre tieto látky a v bežne používaných dávkach.
Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu v kombinácii s antihelmintickou látkou, fibronilom, regulátorom rastu hmyzu alebo agonistom ecdysonu.
Praktické uskutočnenia vynálezu bude osvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie a rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylnodulisporát
K 5,4 mg kyseliny nodul i sporovej v 5 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ml 10 % roztoku trimetylsilyldiazometánu v hexánoch. Po 15 minútach sa pridajú 3 kvapky ľadovej kyseliny octovej, roztok sa zriedi benzénom, zmrazí sa a lyoftlizuje. Čistý metylester sa získa po čistení HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi metanolu a vody v pomere 85 : 15 ako elučného činidla. Produkt bol charakterizovaný 'H-NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 2 Metyl-29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporát
K 0,8 mg zlúčeniny B v 1 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,2 ml IM roztoku trimetylsilyldiazometánu v hexánoch. Po 5 minútach sa pridá ešte 0,1 ml ľadovej kyseliny octovej, roztok sa mieša ešte 3 minúty a potom sa pridajú 2 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po pridaní začne roztok peniť. Potom sa roztok extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefíltruje sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí pomocou HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu 15 : 85 ako elučného činidla. Štruktúra čisteného produktu bola potvrdená’H-NMR.
Príklad 3
Metyl-31 -hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporát
K 1 mg zlúčeniny C v 1 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,2 ml IM roztoku trimetylsilyldiazometánu v hexánoch. Po 5 minútach sa pridá 0,1 ml ľadovej kyseliny octovej, roztok sa mieša ešte 3 minúty a potom sa pridajú 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, čím dôjde k peneniu roztoku. Roztok sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefíltruje sa a odparí vo vákuu. Surová látka sa čistí pomocou HPLC v reverznej fáze za použitie zmesi vody a metanolu 17,5 : 82,5 ako elučného činidla, štruktúra čisteného produktu bola potvrdená 'H-NMR.
Príklad 4
Etylnodulisporát
K roztoku 20 mg kyseliny nodulisporovej v 2 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá 0,11 ml etanolu, 0,008 ml diizopropyletylamínu, 1 mg N,N-dimetylaminopyridínu, DMAP a potom 13 mg BOP. Po 50 hodinách pri teplote miestnosti sa roztok vleje do zmesi nasýte ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného 1:1a potom sa extrahuje metylénchloridom. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, tuhý podiel sa odfiltruje a roztok sa odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt sa získa preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (vrstva s hrúbkou 1000 mikrometrov) s použitím zmesi acetónu a hexánu 1 : 3 ako elučného činidla. 15 mg čisteného produktu bolo overené protónovou NMR a hmotnostnou spektrometriou (m/z: 708,4 (M+l)).
Bol opakovaný všeobecný postup podľa príkladu 4 s použitím alkoholov, uvedených v nasledujúcej tabuľke 1 za získania zodpovedajúcich derivátov kyseliny nodulisporovej. Štruktúra týchto látok bola overená protónovou NMR a/alebo hmotnostnou spektrometriou (m/z znamená (M+l), ak nie je vyslovene uvedené inak).
Tabuľka 1
Esterové deriváty kyseliny nodulisporovej
Pr. m/z Alkohol Rb
5 797.6 N-hydroxybenzotriazol W
6 724.4 2-hydroxyctanol CH2CH2OH
7 807.5 2- (diizopropyltunino) etanol CH2CH2N(CH(CH3)2)2
8 738.4 3-hydxoxypropanol CH2CH2CH2OH
9 752.3 4-hydroxybutanol CH2CH2CH2CH2OH
10 767.0 5-hydroxypentanol CH2CH2CH2CH2CH2OH
11 751.5 2 - d imetylaraí r.oetunol CH2CH2N(CH3)2
12 837.7 3-diizopropylaraino-2hydroxypropanol CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3) 2)2
13 768.9 2- (2-hydroxyetoxy)etanol CH2CH2OCH2CH2OH
14 815.4 4-nitrobenzylalkohol CH2Ph(4-NO2)
15 815.4 3-nitrobenzylakohol CH2Ph(3-NO2)
10 807.7 2-hydroxy-3-(1-pyrolidinyl)propanol CH2CH(OH)CH2-N^]
17 1O-Í7 4- (2-liydroxyetyl) · morXolín /—\ CHaCHa—N, O
18 762.4 2,2,2-triíluóretanol CH2CF3
19 2-(hydroxymetyl)furán CH2X^O V
20 764.5 S-hydroxypentan·2-ón CH2CH2CH2C(=O)CH3
21 3-fenylpxopanol CH2CH2CH2Ph
22 764.3 3,3-dimexylbutanol CH2CH2C(CH3)2CH3
23 2- (N-acetylamino)-3hydroxypyridín χ ΝΗΟΓΟίΚζ &
24 766.7 3,4-dihydroxytetrahydrofuxán. izomér A ——g-----OH izoraér A
25 766.6 3.4-dihydroxytetrahydrofurán, izomér B 4 OH , itzotnfex B
26 831.5 1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropanol CH(CF3)2
27 2-(trif1uôrmetyl)benzyj alkohol CH2Ph(2-CF3)
Príklad 28
Všeobecný spôsob výroby ďalších esterových derivátov zlúčenín A, B a C
K roztoku 20 mg zlúčenín A, B alebo C v 2 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá 110 mg alkoholu, vybraného z tabuľky 2, 0,008 ml diizopropyletylamínu a 1 mg DMAP a potom ešte 13 mg reakčného činidla BOP. Po čase 1 hodiny až 3 dni pri teplote miestnosti sa roztok vleje do zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného 1:1a extrahuje sa metylénchloridom. Organické vrstvy sa spoja, prípadne vysušia síranom sodným a prípadný tuhý podiel sa odfiltruje. Roztok sa odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt je možné získať rýchlou chromatografiou alebo preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Štruktúru čisteného produktu je možné overiť pomocou protónovej NMR a/alebo pomocou hmotnostnej spektrometri e.
Tabuľka 2
Alkoholy na výrobu ďalších esterových derivátov zlúčenín A, B a C
3-(metyltio)propanol, 1H,1 H-pentafluórpropanol, 2-pentin-l-ol, 3-pentin-1 -ol, 4-pentin-l-ol, propanol, 2-hydroxyetanol, metylglykolát, kyselina glykolová, 4-(metoxy)-benzylalkohol, 3-(dimetyIamino)propanol, 3-(4-morfolinylj-propanol, 2-(hydroxymetyl)pyridín, 1-(2-hydroxyetyljpiperazin, 2-hydroxy-3-fenylpropanol, 2-(hydroxyetoxyjetanol, 4-(2-hydroxyetyl)morfolín, 1-(2-hydroxyetyljpiperidín, 3-(hydroxymetyl)pyridín, 1 -(hydroxymetyljpyrimidín, 3-hydroxypropanol, 4-hydroxybutanol, l-(2-hydroxyetyl)-4-metylpiperazín, 2-(2-hydroxyetyl)pyridín, 1 -(3-hydroxypropyl)-2-pyrolidinón, 1 -(2-hydroxyetyl)pyrolidín, l-(3-hydroxypropyl)imidazol, 2-hydroxybutanol, 4-(hydroxymetyl)-pyridín, 2-hydroxypyrazín, hydroxyacetonitril, 6-hydroxyhexanol, 4-(3-hydroxypropyl)morfolin, 2-hydroxypropanol, 2-hydroxypentanol, l-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-cyklopentán, 2-(metyltio)etanol, 3-hydroxy-l,2,4-triazin, 2-amino-3-hydroxypyridín, 2-(etyltiojetanol, glykolamid, 2-hydroxy-2-(hydroxy-mctyl)propanol, trans-2-hydroxycyklohexanol, 2-hydroxy-4metylfenol, 2-(hydroxymetyl)pyridín, 1-hydroxymetyl-l-cyklohexanol, 2-hydroxyhexanol, 1-hydroxy-1-metoxypropán, 2-(hydroxymetyl)imidazol, 3-hydroxymetylpyrazol, trans-4-hydroxycyklohexanol, N-acetyl-4-hydrobutylamín, hydroxycyklopentán, 2-(metylsulfonyl)etanol, 2-(metylsu)finyl)-etanol, 4-(2-hydroxyetyl)fenol, 2-(2-hydroxyetyljfenol, 2-hydroxy-3-metylbutanol, 3-(N-acetylaminojpropanol, 3-(dietylamino)propanol, 3-(dimetylaminojpropanol, alylalkohol, 2-(dimetylamino)etanol, glycerol, 2-metoxyetanol, 2-(N-acetylamino)etanol, D-(hydroxymetyl)pyrolidín, 3-hydroxypyrolidín, 2-(hydroxyetyljbenzén, 2-hydroxyetyl-l-mctylpyrolidín, 2-hydroxy-2-metylpropanol, cyklopropanol, cyklohexanol, 3-hydroxypropanol, 3-etoxypropanol, propargylalkohol, etylglykolát, 2-fluóretanol, 3-(dodecyloxy)propanol, 4-hydroxybutanol, 5-hydroxypentanol, 2-(dimetylamino)etanol, 2-(2-hydroxyetoxy)etanol, 1-(2-hydroxyetyl)imidazolon, 2-(2-hydroxyetoxy)etylamín, izopropanol, 2,2,2-trifluóretanol, 4-nitrobenzylalkohol, 3-nitrobenzylalkohol, 2-metoxyetanol, 4-(hydroxyetyl)fenol, 4-(3-hydroxypropyl)-1 -sulfónamidobenzén, D,L-2-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán, metyllaktát, kyselina 5-hydroxyhexánová ako metylester, 3-metoxypropanol, 3-hydroxypiperidin, pentanol, 4-hydroxyheptán, 4-(2-hydroxyetyl)-l ,2-dimetoxybenzén, 4-hydroxymetyl-1,2-metyléndioxybenzén, 4-(trifluórmetyl)benzylalkohol, 4-(metyltio)fenol, 2-(hydroxymetyl)furán, 5-hydroxypentan-2-ol, 2-hydroxy-3-metylbutánová kyselina ako metylester, etylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenyipropánovej, 1-(hydroxymetyl)naftalén, 3-fenylpropanol, 3,3-dimetylbutanol, 3-(2-hydroxyetyl)-fluórbenzén, 4-hydroxy-l-karbo etoxypiperidín, (R)-2-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán, (S)-2-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán, (S)-2-hydroxy-3-metyl butanol, (R)-2-hydroxy-3-metylbutanol, propanol-3,4-dihydroxytctrahydrofurán, fluórizopropanol, 2-fluórbenzylakohol, -hydroxy-1 -fenyletanol, izobutanol, etyljf uórbenzcn, 3-(hydroxymetyl)toluén, 2-chlórbenzyl akohol, 2,4-dichlórbenzylalkohol, sek.butanol, R-2 (S)-2-hydroxy
1,1,1,3,3,3-hexa terc.butanol, 2 4-(2-hydroxy
-hydroxypropanol, butanol, 4-chlórbenzylakohol, 2-etoxyetanol, 2-(2-hydroxyetyl)chlórbenzén, 2-(N-metyl-N-fcnylaminojetanol, 3-(trifluórmetyl)benzylakohol, 2-(trifluórmetyljbenzylakohol, 2-(hydroxyetyl)tetrahydrofurán, 4-fenylbutanol, nonylalkohol, 2,6-difluórbenzylalkohol, 2-(hydroxymetyl)tiofén, 2-(hydroxyetyl)-l-metylpyrol, 2-hydroxy-3-metylbután, 4-hydroxymetyl-1,2-dichlórbenzén, 3-(metylamino)propanol. 1,4-difluórbenzylalkohol, (2-hydroxymetyljfurán.
Príklad 29
N-Metylnodulisporovej a 26-epi-N-metylnodulisporamid
K 1 mg kyseliny nodulisporovej v 1 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá 2 mg HCl.H2NMe, 2 mg N-hydroxybenzotriazolu a 10 mikrolitrov diizopropyletylamínu s 2 mg EDC.HC1. Po 30 minútach sa reakcia zastaví pridaním metanolu a jednej kvapky ľadovej kyseliny octovej. Roztok sa zriedi nasýteným roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Produkt sa čiastočne čistí preparatívnou TLC na silikagélovej doske 1 x 0,5 mm s použitím zmesi etylacetátu, acetónu a metanolu 6:3: 1. Výsledný N-metylnodulisporamid a 26-epi-N-metylnodulisporamid sa čistí až do homogenity pomocou HPLC v reverznej fáze s použitím gradientu acetonitrilu a vody 25 : 75 až 100 : 0 v priebehu 60 minút. Štruktúra čistených produktov bola overená s použitím ’H-NMR a hmotnostnej spektrometrie.
Príklad 30
N-(n-Propyl)nodulisporamid
K 0,5 mg kyseliny nodulisporovej v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridajú dve kvapky diizopropyletylamínu, 5 mg H2NCH2CH2CH3, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minútach pri teplote miestnosti sa k reakčnej zmesi pridajú 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čiastočne čisti chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi amoniaku, metanolu a chloroformu 0,5 : 5 : 95 ako elučného činidla s následným čistením pomocou HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu 20 : 80 ako elučného činidla. Štruktúra produktu bola overená pomocou ’H-NMR.
Príklad 31
4-Morfolinylnodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporovej v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá jedna kvapka diizopropyletylamínu, 1 kvapka morfolinu a 2 mg N-hydroxybenzotriazolu. Potom sa pridajú ešte 2 mg PyBOP. Po jednej hodine pri teplote miestnosti sa roztok prefiltruje cez vrstvu silikagélu 5 cm v pipete bez ďalšieho spracovania s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Výsledný produkt sa odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt bol získaný pomocou HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu 20 : 80 ako elučného činidla. Štruktúra produktu bola overená ’H-NMR.
Príklad 32
N-(2-Hydroxyetyl)nodulisporamid
K 0,5 mg kyseliny nodulisporovej v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridajú dve kvapky diizopropyletylamínu, 5 mg H2NCH2CH2OH, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minútach sa k zmesi pridajú 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, pre filtruje sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu 20:80 ako elučného činidla, štruktúra produktu bola overená 'H-NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 33
N-( 1 -Metytoxykarbonyl-2-hydroxyetyl)nodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporovej v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridajú dve kvapky diizopropyletylamínu, 5 mg HCl.H2NCH-(CH2OH)CO2Me, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minútach sa k zmesi pridajú 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí vo vákuu. Čistý produkt sa získa HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu 20:80 ako elučného činidla, štruktúra produktu sa overí ‘H-NMR.
Príklad 34
Nodulisporamid a 31-amino-31,32-dihydronodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporovej v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá jedna kvapka diizopropyletylamínu, jedna kvapka NH4OH a 2 mg N-hydroxybenzotriazolu. Potom sa pridajú ešte 3 mg PyBOP a roztok sa 15 minút mieša. Potom sa k zmesi pridajú 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, roztok sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí vo vákuu. Čistý produkt sa získa po preparatívnej chromatografii na tenkej vrstve silikagélu 1 x 0,5 mm, s použitím zmesi metanolu a chloroformu 1:9 ako elučného činidla. Štruktúra nodulisporamidu bola potvrdená ‘H-NMR a hmotnostnou spektrometriou. Okrem toho bol pri tejto reakcii získaný ešte 31 -amino-31,32-dihydronodulisporamid.
Príklad 35 N-(Metoxykarbonylmetyl)nodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporovej v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá jedna kvapka diizopropyletylamínu, 2 mg N-hydroxybenzotriazolu a 2 mg HCl.H2NCH2CO2Me. K roztoku sa pridajú ešte 2 mg PyBOP. Po 30 minútach sa k reakčnej zmesi pridajú ešte 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt sa získa pomocou HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu 17,5 : 82,5 ako elučného činidla. Štruktúra produktu bola overená ‘H-NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 36
N,N-Tetrametylénnodulisporamid
K 125 mg kyseliny nodulisporovej v 10 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 0,18 ml diizopropyletylamínu, 0,15 ml pyrolidínu a potom ešte 108 mg PyBOP. Po 5 minútach sa roztok zahreje na teplotu miestnosti. Po 1,5 hodinách sa roztok vleje do 25 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Čistý Ν,Ν-tetrametylénnodulisporamid sa získa pomocou čistenia HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi acetonitrilu a vody 50:50 izokraticky celkom 10 minút a potom s použitím gradientu acetonitrilu a vody až 75 : 25 v priebehu 30 minút. Štruktúra 26 mg získaného čistého produktu bola overená ’H-NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 37 N-Etyl-29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporamid
K 1 mg zlúčeniny B v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá jedna kvapka diizopropyl-etylamínu, jedna kvapka CH3CH3NH2, 3 mg N-hydroxy-benzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minútach sa k reakčnej zmesi pridajú 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu 15:85 ako elučného činidla, čistený produkt sa charakterizuje pomocou ‘H-NMR.
Príklad 38 N-(2-Hydroxyetyl)-29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporamid
K 0,7 mg zlúčeniny B v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá jedna kvapka diizopropyletylamínu, jedna kvapka HOCH2CH2NH2, 3 mg N-hydroxybenzotnazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minútach sa k reakcii pridajú 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu najskôr 20:80 a potom 15:85 ako elučného činidla, štruktúra čisteného produktu sa overí ’H-NMR.
Príklad 39
N-(2-Hydroxyetyl)-31 -hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
K 1 mg zlúčeniny C v 1 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá jedna kvapka diizopropyletylamínu, jedna kvapka HOCH2CH2NH2, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minútach sa k zmesi pridajú 2 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí pomocou HPLC v reverznej fáze s použitím zmesi vody a metanolu 20:80 ako elučného činidla, štruktúra produktu bola overená’H-NMR.
Príklad 40
N-Terc.butylnodulisporamid
K roztoku 30 mg kyseliny nodulisporovej v 3 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 0,03 ml trietylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a potom ešte 28 mg reakčnej zložky BOP. Roztok sa 10 minút mieša a potom sa k nemu pridá 0,05 ml terc.butylamínu. Potom sa roztok mieša cez noc pri teplote 4 °C, potom sa vleje do zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného 1:1, zmes sa extrahuje metylénchloridom, organické vrstvy sa spoja a vysušia síranom sodným. Tuhý podiel sa odfiltruje a roztok sa odparí do sucha za zníženého tlaku. Odparok sa čiastočne čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (platňa s hrúbkou 1000 mikrometrov) s použitím zmesi acetónu a hexánu 1 : 2 ako elučného činidla. Ďalšie čistenie je možné uskutočniť pomocou HPLC s použitím zmesi acetonitrilu a vody 6 : 4 počas 15 minút a potom v priebehu 45 minút s použitím lineárneho gradientu acetonitrilu a vody až 7 : 3, čím sa získa 17 mg čistého produktu, ktorého štruktúra bola overená protónovou NMR a hmotnostným spektrom (m/z: 735,7 (M+l)).
Opakuje sa všeobecný postup, uvedený v príklade 40 s použitím príslušných aminov, uvedených v nasledujúcej tabuľke 3 za získania zodpovedajúcich monosubstituovaných nodulisporamidových zlúčenín. Tieto zlúčeniny boli cha15 rakterizované protónovým NMR a/alebo hmotnostnou spektrometriou (pokiaľ nie je uvedené inak, nr'z je pre M+l).
Tabuľka 3
Monosubstituované alifatické nodulisporamidové deriváty
Pr. ľq/z Amíny R*
41 796.5 aminoacetaldehyddietyl acetál CH2CH(OCH2CH3)2
42 767.6 (2-hydroxyetoxy)etylamín CH2CH2OCH2CH2OH
43 792.5 4-(2-aminoetyl)morfolín —Q
44 790.4 1-(2-aminoetyl)piperidín —CH2CHj-N^J)
45 807.5 6-amjno-2-racxylheptán2-01 CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH
46 737.5 3-aminopropanol (CH2)3OH
47 751.5 4-aminobutanol (CH2Í4OH
48 765.6 5-aminopentanol (CH215OH
49 791.5 1-(2-aminoetyl)plperazín —CHjCHj-N7 N
50 804.6 1- (3-atninopropyl) -2pyrolidinón “(CHzh-hľ^ O
51 776.4 1-(2 - am í noex y 1)pyrolidin
52 751.4 2-aminobutanol CH(CH2OH)CH2CH3
53 750.5 terc.butylhydraz í n NHC(CH3)3
54 718.3 aminoacetonitri1 CH2CN
55 779.6 β-ami nohexanol (CH2)6OH
56 806.8 4-(3-aminopropyl)morfolin /—\ -ch2ch2ch2-i^__O
57 737.4 3-aminopropan-2-ol CH2CH(OH)CH3
58 765.4 2-aminopentanol CH(CH2OH)CH2CH2CH3
59 777.7 1 - amino -1-cykloper.xánmetanol HOSH;-V^
60 2-(metyltio)etylamín CH2CH2SCH3
61 765.4 2-(etylxio)etylamin CH2CH2SCH2CH3
62 736.5 glycinamid CH2CONH2
63 748.4 1-aminopyrolidín -0
64 2-amino-2-(hydroxymexylj propanol CH(CH3)(CH2OH)2
65 777.6 trans-2-aminocyklohexanol HO Ό
66 777.6 1-amino-4-metylpiperazín l—k —N N-CH,
67 766.5 2- (2-aminoexylatii.no) etanol CH2CH2NHCH2CH2OH
68 791.4 1-aminometylcyklohexan-l-ol .□•O
69 779.4 2-atn í nohexanol CH(CH2OH)(CH2)3CH3
70 751.5 2-amino-l-metoxypropán CH(CH2OCH3)CH3
71 764.4 4-aminomorfolín i—\ —N O V/
72 777.6 trans-4-aminocyklohexan-l-ol -Ooh
73 739.4 2-aminoetántiol (CH2)2SH
74 750.5 4 -aminobuxylamín (CH2)4NH2
75 764.4 2-amino-4,5-dihydrotiazol
76 747.5 aminocyklopentán X)
77 2-(metylsulfonyl)etylamín CH2CH2SO2CH3
2-(metylsulfinyl)etylamín CH2CH2S(O)CH3
79 765.4 2-amino-3-metylbuxanoJ CH(CH(CH3)2)CH2OH
80 736,5 3-amínopropylamín (CH2)3NH2
81 792.5 3-(dietylamino)propylamín (CH2)3N(CH2CH3)2
82 764.5 3-(dimetylaraino)propylamín (CH2)3N(CH3)2
83 723.5 0- etylhydroxylamín OCH2CH3
84 753.5 3-anino-2-hydroxypropanol CH2CH(OH)CH2OH
85 709.4 O-metylhydroxylamín OCH3
86 737.4 2-metoxyetylamín CH2CH2OCH3
87 764,4 N-acetyletyléndiamin CH2CH2NHC(O)CH3
88 790.6 2-ami rroc ty 1-1- metyl pyrolidin HaCX -ch2ch2
89 751.5 2-amino-2-metylpropanol C(CH3)2CH2OH
90 719.4 cyklopropylamín C-C3H5
91 760.5 cyklohexylamin C-C6H11
92 765.5 3-etoxypropylamín (CH213OCH2CH3
93 719.5 alylamín CH2CH=CH2
94 789.5 2-amino-2-(hydroxymetyl)butanol C(CH2CH3)(CH2OH)2
95 717.5 propargylamin CH2ChCH
96 765.5 glycinetylester CH2CO2CH2CH3
97 725.7 2-fluóretylamín CH2CH2F
98 905.5 3-(dodecyloxy)propylamín (CH2)3O(CH2)11CH3
99 751.0 2- (dimexylamino)etylamín CH2CH2N(CM3)2
100 791.4 1-(2-aminoetyl)imidazolón H o=A „N—7 -CH2CH2
101 766.4 2-(2-aminoetoxy)etylamín CH2CH2OCH2CH2NH2
102 2,2,2-trífluóretylamín CH2CF3
103 780.5 etylhydrazínacetáx NHCH2CO2CH2CH3
104 763.5 D,L-2-(aminometyl)tetrahydrofurán 1 0
105 1-aminopiperidín -0
106 i 765.6 D-alanínmetylesxer CH(CH3)CO2CH3
107 777.5 4-amino-4-tnetylpentan-2-ón C(CH3)2CHžC(O)CH3
108 837.6 dietyl-2-amín.omalonát CH(CO2CH2CH3)2
109 5-aminouracil O
110 707.6 exylamin CH2CH3
111 807.8 nor leuklntnetylestex CH(CH2CH2CH3)CO2CH3
112 751.7 3-metoxypropylamdn CH2CH2CH2OCH3
113 745.5 1,1-dimetylpropargylanín C(CH3)2OCH
114 749.7 pentylanín (CH214CH3
115 777.9 4-aninoheptán CH(CH2CH2CH3)2
116 763.8 hexylamín (CH2J5CH3
117 776.8 cis-1,2-diaminocyklohexán X
118 788.9 3-aminochinuklidín
119 751.7 β-alanín CH2CH2CO2H
120 793.5 L-valínmetylester CH(CH(CH3)2)CO2CH3
121 l-amino-4-(2-hydroxyetyl)piperazín cHzCHg oh
122 753.4 amjLnooxyoctová kyselina OCH2CO2H
123 834.5 4-amino-l-karboetoxypiperídín —ζ \l-CO2CH2CH3
124 763.5 (R)-2-(aminometyl)Tetrahydrofurán
125 763.6 (S)-2-(aminometyl)tetrahydrofurán gh2 0
126 765.6 L-valinol CH(CH(CH3)2)CH2OH
127 765.7 D-valinol CH(CH(CH3)2)CH2OH
12B 737.7 L-alaninol CH(CH3)CH2OH
129 737.6 D-ala.ni.nol CH(CH3)CH2OH
130 721.7 izopropylamín CH(CH3)2
131 735.7 Terc.butylamin C(CH3)3
132 735.7 izobutylamín (CH2)CH(CH3)2
133 735.5 sek.buxylamin CH(CH3)CH2CH3
134 737.6 (R)-3-aminopropan-2-ol CH2CH(CH3)OH
135 735.6 n-butyLamin (CH213CH3
136 751.7 2-etoxyetylamín (CH2)2OCH2CH3
137 787.7 2-amínoetylcyklohexén -CHjCHj-θ
138 813.7 l-amínoadanantán 1-adamantyl
139 805.7 n-nonylanín (CH2Í8CH3
140 749.8 2-ainino-3-metylbután CH(CH3)CH(CH3)2
141 750.6 3-(metylamino)propylamín (CH2)3NHCH3
142 778.7 2-(dietylamino)etylamln (CH2)2N(CH2CH3)2
143 776.7 1-amino-homopiperidin / O
Opakuje sa všeobecný spôsob z príkladu 40 s použitím amínov z nasledujúcej tabuľky 4 za vzniku zodpovedajúcich nodulisporamidových zlúčenín. Štruktúra týchto látok bola overená protónovou NMR a/alebo hmotnostnou spektrometriou (ak nie je uvedené inak, m/z je pre M+1).
Tabuľka 4
Nodulisporamidové deriváty
Pr. m/z Amín NR*R>
144 791.5 1-(2-aminoctyl)· piperazín /—\
145 776.6 4-aminometylpiperidín — ý-CH;NH;
146 765.4 tiomorfolín /—\ \7S
147 759.4 dialylamín N(CH2CH=CH2)2
148 737.4 2-(metylamino)etanol N(CH3)CH2CH2OH
149 795.4 diizopropanolarain N(CH2CH(CH3)OH)2
150 763.5 L-2-(hydroxymetyl)pyrolidín
151 763.5 D-2-(hydroxynetyl)pyrolidín
152 749.5 3-hydroxypyrolidín x O ύ /
153 732.7 metylamdnoaGetonitril N(CH3)CH2CeN
154 4-(2-hydroxyetyl)piperazín r°\ —N N-CH2CH2OH
155 777.7 4-etylpiperazín /—s —N N-CHjCH3
156 721.5 N-etylmetylamin N(CH3)CH2CH3
157 735.6 N- (..tyl) S2opropyl„lnN(CH3)CH(CH3)2
158 735.5 N-metylpropylamln N(CH3)CH2CH2CH3
159 749.5 N-metylbutylamín N(CH3)CH2CH2CH2CH3
160 765.7 N-etyl-2-metoxyetyl- N(CH2CH3)CH2CH2OCH3
161 751.7 N-metyl-2-metoxyetylamia N(CH3)CH2CH2OCH3
162 749.7 N-etylpropylamin N(CH2CH3)CH2CH2CH3
163 751.5 tetrahydrot iazol ''N'V U/
164 767.8 dietanolamín N(CH2CH2OH)2
165 763.8 3-hydroxypípcridín -Q OH
166 763.9 4-hydroxypiperidin -nX°h
167 749.6 N- (etyl)izopropylamín N(CH2CH3)CH(CH3)2
168 747.8 piperidín -0
169 735.8 dietylarnin N(CH2CH3)2
170 762.7 4-netyÍpiperazín i—k —_^N—CHa
171 767.6 tetrahydrotiazol-Soxid kz8~°
172 791.7 dibutylan.ín N(CH2CH2CH2CH3)2
173 745.7 1,2,3,6-tetrahydropyridín -0
174 790.8 3-(karboxamido) piperidín -Q conh2
175 819.6 3 -(karboxetoxy)piperidín -Q CO2CHjCH3
176 761.6 hexánetylénimín Ό
177 820.7 1-(karboxetoxy)piperazín /—\ —__^N-COjCHjCHa
178 819.7 dipentylamín N(CH2CH2CH2CH2CH3S
179 775.6 heptanetyléninin oktahydroindol Ό
180 787.6 Ohahydroindol CO
181 760.5 4,5-dihydro-5,5dimetylimidazol CHX
182 707.5 dimetylamín N(CH3)2
183 763.7 dipropylanín N(CH2CH2CH3)2
184 761.7 2-netylpiperidln -0 h3c
185 779.5 2 -(butylamino)etanol N((CH2)2CH3)CH2CH2OH
186 731.7 metylpropargylamín N(CH3)CH2CbCH
187 854.7 1- (4-aetoxyfenyl)piperazín Ό-Ο
188 931.9 dinonylamin N((CH2)8CH3)2
189 903.8 dioktylamín N((CH2)7CH3)2
190 815.7 4,6. 6-trlmetyl-2aza[3.2,1Jbicyklooktén ch3 Zl. ch3
191 750.7 N,N'-dimetyletyléndiatnín N(CH3)(CH2)2NHCH3
192 750.6 3-(metylamino)propylamin N(CH3)(CH2)3NH2
193 813.7 L-2-amino- -fényLpropanoL NHCH(CH2OH)CH2Ph
194 785.6 2-amino-4-metylfenol NHPh(2-OH.4-CH3)
195 4-aminobenzylamín NHCH2PM4-NH2)
196 789.4 4-chlóranilín NHPhOUCl)
197 799.5 4-(2-hydroxyetyl)anilínNHPh(4-CH2CH20H)
198 799.5 2' (2-hydroxyetyl)anílín NHPh(2-CH2CH2OH)
199 783.4 2-fenyletylamí n NHCH2CH2PH
200 785.4 2 -(hydroxymetylanilín NHPh(2-CH2OH)
201 798.8 3- (d i inetylamino) anilí n NHPh(3-N(CH3)2
202 835.1 4- (sulfonylatnido) anilín NHPh(4-SO2NH2)
203 fenylhydrazin NHNHPh
204 798.4 2-karboxamidoanilln NHPh(2-CONH2)
205 799.8 4- (aminoetyl)fenol NHCH2CH2Ph(4-OH)
206 884.5 4 - (3-aminopropyl)-1sulfónamidobenzén NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2)
207 770.5 2-ami noanilín NHPh(2-NH2)
208 883.7 L-leucinbcnzylester NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2 CH2Ph
209 888.5 4-(terc.butyl)benzylsulfónamid NIISO2CH2Ph(4-C(CH3)3)
210 833.6 benzylsulfónamid NHSO2CH2Fh
211 788.7 2-fluórfenylhydrazin NHNHPh(2-F)
212 843.8 4-(2-aminoetyl)-1,2dimetoxybenzén .OMe NHCH2CH2-Z \-OMe
213 867.5 L-prolinbenzylester -'N-X. PhCH,O,C’>^y
214 813.8 4-aminometyl-l,2metyléndioxybenzén £Y>
215 837.5 4-(triíluórmetyl)benzylamín NHCH2Ph(4-CF3)
216 882.6 1-((3,4-metyléndioxy)benzyl)piperaz in /—\ ιΡτο> --N
217 862.7 3-(beníyloxy)anilín NHPh(4-OCH2Ph)
218 801.4 .4-(metyltio)anilín NHPh(4-SCH3)
219 855.5 L-fenylalaninetylester NHCH(CH2Ph)CO2CH2CH3
220 841.4 D-fenylalanínmetylester NHCH(CH2Ph)CO2CH3
221 799.4 4-(metoxy)benzylamín NHCH2Ph(4-OCH3)
222 819.5 1-(aminometyl)naftalén NHCH2-l-naphthyl
223 792.4 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín CO
224 821.8 3-amino-2-hydroxynaftalén
225 801.7 3-(2-aminoetyl)fluórbenzén NHCH2CH2(3-F)Ph
226 823.7 4-fenylpipera2in —H N-Ph X z
227 814.7 D-fenylalaninol NHCH(CH2Ph)CH2OH
228 838.6 1-(o-tolyl)piperazín -o-p
229 847.6 spiro(lH-indén-l,4’piperidín) --O&
230 773.6 4-fluóranilín NHPh(4-F)
231 787.5 2-fluôrbenzylamín NHCH2Ph(2-F)
232 799.7 2-amino-l-fenyletanol NHCH2CH(Ph)OH
234 801.8 4-(2-aminoetyl)-1fluórbenzén NHCH2CH2Ph(4-F)
235 829.5 4-(2-araino-2-metylpropyl)-1-fluórbenzén NHC(CH3)2CH2Ph(3-F)
236 791.7 3,4-difluóranilín NHPh(3,4-diF)
237 783.7 3 - (aminome-cyl) toluén NHCH2Ph(3-CH3)
238 784.5 3-metylfenylhydrazin NHNH(3-CH3)Ph
239 803.5 2-chlórbenzylamín NHCH2Ph(2-CI)
240 838.8 2,4-d ichlórbenzylamín NHCH2Ph(2,4-diCl)
241 782.7 4-metylfenylhydrazín NHNHPh(4-CH3)
242 803.8 4-chlórbenzylamín NHCH2Ph(4-Cl)
243 797.7 3-fenylpropylamin NH(CH2)3Ph
244 817.6 4-(2-aminoetyl)-1chlórbenzén NHCH2CH2Ph(4-Cl)
245 893.8 1- (m-trdfluórnietylfcnyl)piperazín cf3
246 852.6 1-(2,3-dimetylfenyl)piperazín h3c ch3
247 812.7 N-meryl-N-fenyletyléndiamln NHCH2CH2N(CH3)Ph
248 837.6 3-(trifluórmetyl)benzylamín NHCH2Ph(3-CF3)
249 837.7 2-(trifluórmetyl)benzylamín NHCH2Ph(2-CF3)
250 1-(4-metoxyfenyl)piperazín
251 795.7 2-aminoindán “<O
252 843.6 9-aminofluoren
253 811.7 4-fenylbutylamín NH(CH2)4Ph
254 827.8 (R,R)-2-metylamino-3fenylbutôn N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph
255 827.8 (S.S)-2-metylamino-3fenylbután N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph
256 825.9 benzylamín N(CH2Ph)(CH2)3CH3
257 785.6 O-benzylhydroxylamín NHOCH2PH
258 805.5 2,6-difluôrbenzylamín NCH2Ph(2.6-diF)
259 920.9 1-(2- (o-trifluórmetylfenyl)rtyl)pipera2in r~y FaC>=\ —N- CH2CH2“^^
260 797.7 (S)-N-a-dimetylbenzylamín N(CH3)CH(CH3)Ph
261 783.7 (S)-a-metylbenzylamín NHCH(CH3)Ph
262 797.6 metylbenzylamín N(CH3)CH2Ph
263 4-aminometyl-l,2dichlórbenzén NHCH2Ph(3f4-diCl)
264 783.7 (R)-a-metylbenzylamin N(CH3)CH(CH3)Ph
265 873.8 l-benzylamino-2fenyletán N(CH2Ph)CH2CH2Ph
266 784.6 benzylhydrazin NHNHCHďh
267 805.7 2,4-difluórbenzylanín NHCH2Ph(2.4-diF)
268 838.8 2,5-dichlórfenylhydrazin NHNHPh(2,5-diCl)
269 787.7 3-fluôrbenzylamín NHCH2Ph(3-F)
270 795.5 1-aminolndán HN 00
271 859.8 1,2-difenyletylamln NHCH(Ph)CH2Ph
272 801.8 3,4-dihydroxybenzylamín NHCH2Ph(3,4-diOH)
273 829.7 2.4-dimetoxybenzylanln NHCH2Ph(3,4-diOCH3)
274 783.8 N-bcnzymexylamín N(CH3)CH2Ph
275 797.7 N-benzy]etylamín N(CH2CH3)CH2Ph
276 (R) -K'-a-dimetylbenzylamín N(CH3)CH(CH3)Ph
277 770.5 3-(aminoroetyl)pyridín HN' /=\
278 745.9 3-anino-1,2,4-triazol H A '' hn-^n
279 757.4 2-aminopyrimidín Hn V?
280 784.6 2-(2-aminoexyl)pyridín HN^. by
281 787.5 1-(3-aminopropyl)imidazol HN-HCH^ O
282 770.6 4-(aminometyl)pyridín -nhch2-Q
283 757.4 2-aminopyrazín Nssx «K /) N
284 3-amino-l,2,4-triazín N=\ ΗΝ-ζ /> N-N
285 5-amino-3-hydroxypyrazol N-\ JL/NH
286 2-atnino-3*hydroxypyridín N=\ hn5_/ HO
287 4-amíno-5-karboxajnídoimidazol H llL^-CONHj NH
288 770.4 2-(aminometyl)pyridín
289 751-5 M+U 2-arainoímidazol· Ύ5
290 745.4 3-aminopyrazol „A
291 795.2 ô-aminobenzopyrazol /'N „Y
292 797.5 4-amino- 1,2,4-xxiazol ‘ N HN
293 2-amino-4,5-dihydroxiazol
294 762.4 2-aminoxiazol U?
295 795.4 5-aminobenzopyrazol hno?n
296 761.6 3,S-diamino-1,2.4tria2ol T N nh2
297 825.7 1 -(2-pyridyl)piperazín O-Q
298 798.7 4-(cxylaminometyl)pyridín N-CHrQl CHgCHj
299 1032. 7 L-tryptofén-1,1-difenylmetylamid H _x-N /b HN'^'CONHCHfPhlj
300 2-(aminometyl)tíofén O>
301 2-(2-aminoexyl)-1 me-tylpyrol U
302 759,5 2-(aminomexyl)furán
Príklad 303
Všeobecný postup na prípravu ďalších amidových derivátov kyseliny nodulisporovej
K roztoku 30 mg kyseliny nodulisporovej a 3 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 0,03 ml trietylamínu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a potom ešte 28 mg reakčného činidla BOP. Roztok sa 10 minút mieša a potom sa pridá 50 mg niektorého z amínov, ďalej uvedených v tabuľke 5. Roztok sa mieša cez noc pri teplote 4 °C a potom sa vleje do zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného 1 : 1, extrahuje sa metylénchloridom a organické vrstvy sa spoja a vysušia síranom sodným. Tuhý podiel sa odfiltruje a roztok sa odparí do sucha za zníženého tlaku. Čistý produkt je možné získať rýchlou chromatografiou alebo preparativnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Čistený produkt je možné analyzovať pomocou protónového NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Tabuľka 5
Amíny na prípravu ďalších derivátov typu nodulisporamidu N-metyl-2,2,2-trifluóretylamín, 2,2,3,3-pentafluórpropylamín, 1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropylannn, 2-difluór-3-metoxy-1 -metylpropylamín, N-metyl-1,1,1,3,3,3 -hexafluórizopropylamín, 1,1,1-trifluórmetylpropylamín, 2-(3,3,3-trifluórmetyl)propylamin, N-metyl-1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropylamín, di-(2,2,2-trifluórctyl)amín, N-(2-metoxyetyl)-2,2,2-trifluóretylamín, 2-metoxy-l -metyletylamín, 3-metoxy-l -metylpropylamín, 2-metoxy-1-metyletylamín, N-metyl- 2-metoxy-1-benzyletylamín, 1-metoxymetyl-3-metylbutylamín, metylsulfónamid, izopropylsulfónamid, etylsulfónamid, benzylsulfónamid, sek.butylsulfónamid, N-metyletylsulfón amid, N-l,l-trimetylpropargylamín, N-etyl-l,l-dimetylpropargylamín, N-l-dimetylpropargylamín, 1-metylpropargylamín, 1-trifluórmetylpropargylamín, N-l,l-trimetylpropargylamín, N-etyl-1,1 -dimetylpropargylamín, N-l-dimetylpropargylamín, 14-1,1-trimetylpropargylamín, 1-metylpropargylamín, 1-trifluórmetylpropargylamín, N-etylpropargylamín, N-(2-metoxyetyljpropargylamín, 1-amino-2-pentín, l-amino-3-pentín,
1-amino-4-pentín, 1 -metylamino-2-pentín, 1 -metylamino19
-3-pentin, l-metyl-amino-4-pentin, 1 -etylamino-4-pentín,
1- trifluórmetylamino-2-pentín, l-trifluórrnetyIamino-3-pentín, l-trifluórmetylamino-4-pentín, N-(2-metoxyetyl)-2-amino-l,l-dimetyl-2-butín, l-amino-2-butín, l-amino-3-butín, N-mctylamino-2-butin, N-metylamino-3-butín, 1-etylamino-3-butín, 2-(aminometyl)dioxán, 2-(2-aminoetyl)dioxán, 2-(3-aminopropyl)dioxán, 2-(2-aminopropyl)dioxán, 2-(metylaminometyl)dioxán, 2-(l-aminoetyl)dioxán, 2-aminometyl-2H-tetrahydropyrán, 2-(2-aminoetyl)-2H-tetrahydropyrán, 2-(3-aminopropyl)-2H-tctrahydropyrán, 2-(2-aminopropyl)-2H-tetrahydropyrán, 2-(2-aminoetyl)-5-etyl-2H-tetrahydropyrán, 2-metylaminometyl-2H-tetrahydropyrán, 2-(l-aminoetyl)-2H-tetrahydropyrán, 2-(2-aminopropyl)tctrahydrofurán, 2-aminometyl-5-etyltetrahydrofurán, 2-metyl-aminometyltetrahydrofurán,
2- (etylaminometyl)-tetrahydrofurán, 2-(l-aminoetyl)tetrahydrofurán, 4-(metoxymetyl)benzylamín, 4-(acetoxyoxymctyl)bcnzylamín, 3-(simetylaminometyl)benzylamín, 4-(sulfón-amidometyl)benzylamín, 2-chlór-6-fluórbenzylamín, 3-chlór-4-fluórbenzylamin, 2-chlór-4-fluórbenzylamín, 3,5-difluórbenzylamín, 2,4-difluórbenzylamín. pentafluórbenzylamín, 4-metoxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzylamín, 4-(metyl)benzylamín, benzylamin, 4-(etyl)benzylamín, 4-(etoxy)benzylamín, 4-(izopropyl)benzylamin, 4-(izobutyl)benzylamín, 4-(izopropoxy)benzylamin, 4-(izobutoxy)benzylamín, 4-(alyí)benzylamín, 4-(alyloxy)benzylamín, 4-(3,3,l,l-tetrafluóralyloxy)benzylamín, 4-(trifluórmetoxy)benzylamín, 4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzylamín, 3,4-etyléndioxybenzylamín, 4-metoxymetyl-2-chlórfenetylamín, 4-(2-metoxyetyl)fenetylamín, 4-(etoxymetyl)fenetylamín, 4-(acetoxymetyl)fenetylamín, 3-(dimetyl-aminometyl)fenetylamín, l-fenyl-2,2,2-trifluóretylamín, 4-(trifluórmetoxyjanilín, 4-etoxyanilín, 3-chlór-4-fluóranilín, 4-chlór-2-fluóranilín, 4-(acetoxy)anilín, 4-(butoxy)anilín, 3-chlóranilín, 4-(metyltio)anilín, 5-(aminometyl)benzofurán, 5-(metylaminometyl)-benzofurán, 4-( 1 -aminoetyljbenzofurán, 5-(2-aminoetyl)benzofurán, 5-aminometyl-2,3-dihydrobenzofurán, 5-metylaminometyl-2,3-dihydrobenzofurán, 4, l-aminoetyl-2,3-dihydrobenzofurán, 5,2-aminoetyl-2,3-dihydrobcnzofurán, 5-aminometyl-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-metylaminometyl-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-metylaminometyl-2H-tetrahydrobenzopjTán,
4,1 -aminoetyI-2H-tetrahydrobenzofurán, 5-(2-aminoetyl)-2H-tctrahydrobenzopyrán, 2-aminometyl-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-me!ylaminometyl-2H-tct:ahydrobenzopyrán,
4- (l-aminoetyl)-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-(2-amino- etyl)-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-aminometylbenzo-1,4-dioxán, 5-metylaminometylbenzo-l,4-dioxán, 4-(l-aminoetyl)benzo-l ,4-dioxán. 5-(2-aminoctyl)benzo-l ,4-dioxán,
5- aminometylbenzo-l ,4-dioxán, 5-metylaminometylbenzo-1,4-dioxán, 4-(l-aminoetyl)benzo-l,4-dioxán, 5-(2-aminoetyl)benzo-l,4-dioxán, 3-amino-5-metoxytiofén, 2-amino-5-chlórtiofén, 2-(2-aminoetyl)tiofén, 2-(3-aminopropyljtiofén, 3-(3-aminopropyl)tiofén, 3-(2-metylaminoetyljtiofén, 2-chlór-3-(2-aminoetyl)tiofén, 2-aminoetyl-4-metoxytiofén, 2-amino-3-etyltiofén, 2-(metylaminometyl)tiofén, 3-(aminometyl)tiofén, 2-(2-aminoetyl)-4-metoxytiofén, l-(aminomety])tetrazol, l-(l-aminoetyl)tetrazol, l-(3-aminopropyl)tetrazol, 5-amino-3-metylizoxazol, 3-aminopyridín, 4-aminometyltiazol, 2-(2-aminoetyljpyrazín, 2-(l-aminoetyl)imidazol, 2-(aminometyljizoxazol, 3-(2-aminoetyl)pyrazol, 2-(aminometyl)-1,3,4-tiadiazol.
Príklad 304
Všeobecný postup na prípravu amídových derivátov zlúčenín B a C
K roztoku 30 mg zlúčeniny B alebo C v 3 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 0,03 ml trietylamínu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a potom ešte 28 mg reakčného činidla BOP. Roztok sa 10 minút mieša a potom sa pridá 50 mg niektorého z amínov, ďalej uvedených v tabuľke 6. Zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 °C a potom ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vleje do zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného 1:1. Roztok sa extrahuje metylénchloridom, organické vrstvy sa spoja a vysušia síranom sodným. Tuhý podiel sa odfiltruje a roztok sa odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt jc možné získať rýchlou chromatografiou, preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Štruktúru produktov je možné preveriť s použitím protónového NMR a/alebo pomocou hmotnostnej spektrometrie.
Tabuľka 6
Amidy na výrobu derivátov zlúčenín B a C
2- (2-hydroxyetoxy)etylamin, 4-(2-aminoetyl)morfolín, 1-(2-aminoetyl)piperidín, 6-amino-2-metylheptan-2-ol, 3-(aminometyl)pyridín, 3-aminopropanol, 4-aminobutanol, 5-aminopentanol, 2-(2-aminoetyl)piperidín, l-(3-aminopropyl)-2-pyrolidinón, l-(2-aminoctyl)pyrolidín, 2-aminobutanol, 4-(aminometyl)pyridín, 2-aminopyrazin, terc.butylhydrazín, 6-aminohexanol, 4-(3-aminopropyl)morfolin,
3- aminopropan-2-ol, 2-aminopentanol, 1-amino-1-hydroxymetylcyklopenán, 2-(metyltio)etylamín, 2-(etyltio)etylamín, tiomorfolin, 4-amino-5-karboxamidoimidazol, 1-aminopyrolidín, 2-amino-2-hydroxymetylpropanol, trans2-aminocyklohexan-l-ol, 4-aminobenzylamín, 2-(aminometyljpyridin, 1-aminometylcyklohexan-l-ol, 2-amino-l-metoxypropán, 2-aminoimidazol, 4-aminomorfolín, trans-
4- aminocyklohexan-l-ol, 4-amino-l,2,4-triazol, 2-amino-4,5-dihydrotiazol, 2-(metánsulfonyl)etylamín, 2-(metánsulfinyl)etylamín, 4-(2-hydroxyetyl)anilín, 2-(2-hydroxyetyljanilín, 2-amino-3-metylbutanol, dialylamin, 2-(metylamino)etanol, O-etylhydroxylamín, 3-amino-2-hydroxypropanol, O-metylhydroxylamín, L-(hydroxymetylj-pyrolidín, 2-metoxyetylamín, N-acetyletyléndiamin, D-(hydroxymetyl)pyrolidin, 3-hydroxypyrolidín, 2-(aminoetyljbenzén, 2-amino-2-metylpropanol, cyklohexylamin, 3-etoxypropylamín, alylamín, 2-amino-2-hydroxymetylbutanol, propargylamín, 2-fluóretylamín, 3-(dimetylaminojanilín, 2-dimetylaminoetanol, 4-(2-hydroxyetyljpiperazín, 4-etylpiperazín, N-ctylmetylamín, N-(metyl)izopropylamín, 2,2,2-trifluóretylamín, N-metylpropylamín, N-metylbutylamín, N-etyl-2-metoxyetylamín, 4-(aminoetyl)fenol, N-metyl-2-metoxyetylamín, N-etylpropylamin, D,L-2-(aminometyl)tetrahydrofurán, 1-aminopiperidín, metylester-D-alanínu, 3,5-diamino-l,2,4-triazol, benzylsulfónamid, 4-amino-4-metylpentan-2-ón, 5-aminouracil, etylamín, metylester norleucínu, 3-metoxypropylamín, 3-hydroxypiperidín, 4-hydroxypiperidin, 1,1-dimetylpropargylamin, N-(ctyl)izopropylamin, pentylamín, piperidín, 2-fluórfenylhydrazín, hexylamín, dietylamín, 4-(2-aminoetyl)-l,2-dimetoxybenzén, l-(2-pyridyl)piperazín, 4-metyl-piperazín, 4-(2-hydroxyetyl)morfolín, 4-aminometyl-1,2-metyléndioxabenzén, 1 -((3,4-metyléndioxyjbenzyljpiperazín, 4-(etylaminometyl)pyridín, metylester L-valínu, metylester D-fenylalanínu, 4-(metoxy)benzylamín, l-amino-4-(2-hydroxyetyl)piperazín, 1,2,3,6
-tetrahydropyridín, 3-(2-aminoetyl)fluórbenzén, 1 -fenylpiperazín, 4-amino-1 -karbetoxy)piperazín, (R)-2-(aminometyl)tetrahydrofurán, (S)-2-(aminometyl)tetrahydrofurán, L-valinol, D-valinol, L-alaninol, D-fenylalaninol, 3,4-dihydroxytetrahydrofurán, D-alaninol, 2-fluórbenzylamín, 4-fluóranilín, izopropylamín, terc.butylamín, izobutylamín, 4-(2-aminoetyl)fluórbenzén,
4,5-dihydro-5,5-dimetylimidazol, sek.butylamín, dimetylamín, (R)-3-aminopropan-2-ol, di-n-propylamín, n-butylamín, 2-metylpiperidín, 4-chlórbenzylamín, 3-fenylpropylamín, 2-etoxyetylamín, metylpropargylamín, 2-(trifluórmetyl)benzylamín, 4-fenylbutylamín, O-benzylhydroxylamín, 2,6-difluórbenzylamín, 2-(aminometyl)tiofén, 2-(2-aminoetyl)-1 -metylpyrol, (S)-N-a-dimetyl-benzylamín, 2-amino-3-metylbután, (S)-a-metylbenzylamín, 1-metylamino-2-fenyletán, 3,4-dichlórbenzylamín, 1,4-difluórbenzylamín, 2-(aminometyl)furán, 3-fluórbenzylamín, 2,4-dimetoxybenzylamín, N-benzylmetylamín, N-etylbenzylamín, N-metyl-2,2,2-trifluóretylamín, 2,2,3,3,3,3-pentafluórpropylamín, N-metyl-2,2,3,3,3-pentafluórpropylamín, 1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropylamín, 1,2-difluór-3-metoxy-1 -metylpropylamín, N-metyl-1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropylamín, 1,1,1-trifluórmetylpropylamín, 2-(3,3,3-trifluórmetyl)propylamin, N-metyl-1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropylamín, di-(2,2,2-trifluóretyl)amin, N-(2-metoxy-etyl)-2,2,2-trifluóretylamín, 2-metoxy-l-metyletylamín, 3-metoxy-l-metylpropylamín, 2-metoxy-l-metyletylamín, N-metyl-2metoxy-1 -benzyletylamín, 1 -metoxymetyl-3-metylbutylamín, metylsulfónamid, izopropylsulfónamid, etylsulfónamid, benzylsulfónamid, sek.butylsulfónamid, N-metyletylsulfónamid, N-l,l-trimetylpropargylamín, N-etyI-1,1-dimetylpropargylamin, N-l-dimetylpropargylamín, 1-metylpropargylamín, 1-trifluórmetylpropargylamín, N-1,1-trimetylpropargylamín, N-etyl-l,l-dimetylpropargylamin, N-l-dimetylpropargylamín, N-l ,1-trimetylpropargylamín,
1- metylpropargylamín, 1-trifluórmetylpropargylamín, N-
-etylpropargylamín, N-(2-metoxyetyl)propargylamín, 1-amino-2-pentín, l-amino-3-pentín, 1 -amino-4-pentín, 1-metylamino-2-pentín, l-metylamino-3-pentín, 1-metylamino-4-pentín, l-etylamino-4-pentín, 1-trifluórmetylamino-2-pentín, l-trifluórmetylamino-3-pentín, 1-trifluórmetylamino-4-pentínamín, N-(2-metoxy-etyl)-2-amino-1,1-dimetyl-2-butín, l-amino-2-butín, l-amino-3-butín, N-metylamino-2-butín, N-metylamino-3-butín, 1-etylamino-3-butín, 2-(aminometyl)dioxán, 2-(2-aminoetyl)dioxán, 2-(3-aminopropyl)dioxán, 2-(2-aminopropyl)dioxán, 2-(metylamino-metyl)dioxán, 2-(l-aminoetyl)dioxán, 2-aminometyl-2H-tetrahydropyrán, 2-(2-aminoetyl)-2Htetra-hydropyrán, 2-(3-aminopropyl)-2H-tetrahydropyrán,
2- (2-aminopropyl)-2H-tetrahydropyrán, 2-(2-aminoetyl)-5 -
-etyl-2H-tetrahydropyrán, 2-metylaminometyl-2H-tetrahydropyrán, 2-(l-aminoetyl)-2H-tetrahydropyrán, 2-(2-aminopropyl)tetrahydrofurán, 2-aminometyl-5-etyltetrahydrofurán, 2-metylaminometyltetrahydrofurán, 2-(etylaminometyl)tetrahydrofurán, 2-( 1 -aminoetyljtetrahydrofurán, 4-(metoxymetyl)benzylamín, 4-(2-metoxyetyl)benzylamín, 4-(etoxymetyl)benzylamín, 4-(acetoxyoxymetyl)benzylamín, 3-(dimetylaminometyl)benzylamín, 4-(sulfónamidometyl)benzylamin, 2-chlór-6-fluórbenzylamín, 3-chlór, 4-fluórbenzylamín, 2-chlór-4-fluórbenzylamín, 3,5-difluórbenzylamín, 2,4-difluórbenzylamín, pentafluórbcnzylamín, 4-metoxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzylamín, 4-(metyl)benzylamín, benzylamín, 4-(etyl)benzylamín, 4-(etoxy)benzylamín, 4-(izopropyl)benzylamín, 4-(izobutyl)benzylamín, 4-(izopropoxy)benzylamín, 4-(izobutoxy)benzylamín, 4-(alyl)benzylamín, 4-(alyloxy)benzylamín, 4-(3,3,l,l-tetrafluóralyloxy)benzylamín, 4
-(trifluórmetoxy)benzylamín, 4-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamín, 3,4-etyléndioxybenzylamín, 4-metoxymetyl-2-chlórfenetylamín, 4-(2-metoxyetyl)fenetylamín, 4-(etoxymetyl)fenetylamín, 4-(acetoxymetyl)fenetylamín, 3-(4-di-metylaminometyl)fenetylamín, 1 -fenyl-2,2,2-trifluóretylamín, 4-(trifluórmetoxy)anilín, 4-metoxyanilín, 4-etoxyanilín, 3-chlór-4-fluóranilín, 4-chlór-2-fluóranilín, 4-(acetoxy)anilín, 4-(butoxy)anilín, 3-chlóranilín, 4-(metyltio)anilín, 5-(aminomctyl)benzofurán, 5-(metylaminometyl)benzofurán, 4-(l-aminoetyl)benzofurán, 5-(2-aminoetyl)benzofurán, 5-aminometyl-2,3-dihydrobenzofurán, 5-metylamino-metyl-2,3-dihydrobenzofurán, 4,1 -aminoetyl-2,3-dihydrobenzofurán, 5,2-aminoetyl-2,3-dihydrobcnzofurán, 5-aminometyl-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-metylaminometyl-2H-tetrahydrobenzopyrán, 4,l-aminoetyl-2H-tetrahydrobenzofurán, 5-(2-aminoetyl)-2H-tetrahydrobenzopyrán, 2-aminometyl-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-metylaminometyl-2H-tetrahydrobenzopyrán, 4-(l -aminoetyl)-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-(2-aminoetyl)-2H-tetrahydrobenzopyrán, 5-aminometylbenzo-l,4-dioxán, 5-metylaminometylbenzo-1,4-dioxán, 4-(l -aminoetyl)benzo-1,4-dioxán, 5-(2-aminoctyl)benzo-l,4-dioxán, 5-aminometylbenzo-1,4-dioxán, 5-metylaminometylbenzo-l,4-dioxán, 4-(1 -aminoetyl)benzo-1,4-dioxán, 5-(2-aminoetyl)benzo-1,4-dioxán, 3-amino-5-metoxytiofén, 2-amino-5-chlórtiofén, 2-(2-aminoetyl)tiofén, 2-(3-aminopropyl)tiofén, 3-(3-aminopropyl)tiofén, 3-(2-metylaminoetyl)tiofén, 2-chlór-3-(2-aminoetyl)tiofén, 2-aminoetyl-4-metoxytiofén, 2-amino-3-etyltiofén, 2-(metylaminometyl)tiofén, 3-(aminometyl)tiofén, 2-(2-aminoetyl)-4-metoxytiofén, 1 -(aminopropyl)tetrazol, 5-amino-3-metylizoxazol, 3-aminopyridín, 4-aminometyltiazol, 2-(2-aminoetyl)pyrazín, 2-(l-aminoetyl)imidazol, 2-(aminometyl)izoxazol, 3-(2-aminoetyl)pyrazol, 2-(aminometyl)-1,3,4-tiadiazol.
Príklad 305
Metyl-29,30,31,32-tetrahydronodulisporát
K 1,3 ml metylnodulisporátu v 2 ml zmesi benzénu a vody 1 : 1 sa pri teplote miestnosti pridá jedna kvapka prostriedku AdogenR 46d (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), 10 mg hydrogenuhličitanu sodného a 10 mg Na2S2O4. Roztok sa zahrieva 10 minút na 80 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, extrahuje sa etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Čistený produkt sa získa preparatívnou chromatografíou na vrstve silikagélu (1 x 0,5 mm) s použitím zmesi etylacetátu a hexánov ako elučného činidla v pomere 6 : 4. Čistený produkt sa analyzuje pomocou ‘H-NMR.
Príklad 306
N-(2-Tetrahydrofuranylmetyl)-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
K 40 mg N-(2-tetrahydrofuranylmetyl)nodulisporamidu v 2 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 20 mg 10 % paládia na aktívnom uhli. Použije sa pretlak 0,1 MPa, ktorý sa udržuje 2 hodiny. Potom sa katalyzátor odfiltruje ccz vrstvu celitu s použitím metanolu ako elučného činidla, roztok sa odparí za zníženého tlaku, preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (dve dosky 1000 mikrometrov). Produkt bol analyzovaný pomocou NMR a hmotnostnou spektrometriou (m/z: 767 (M+l)).
Príklad 307
N-Etyl-N-metyl-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
K 23 mg N-etyl-N-metyl-nodulisporamidu v 2 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 40 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí. Zmes sa 3 hodiny udržuje pod tlakom vodíka 0,1 MPa. Potom sa katalyzátor odfiltruje cez vrstvu celitu s použitím metanolu ako elučného činidla, roztok sa odparí za zníženého tlaku a po chromatografii pod stredným tlakom s použitím zmesi metanolu a vody 93 : 7 ako elučného činidla sa získa 9,5 mg redukovanému produktu. Tento produkt sa analyzuje protónovým NMR a hmotnostnou spektrometriou (m/z: 723 (M+l)).
Príklad 308
Všeobecný postup na prípravu derivátov kyseliny 29,30,31,32-tetrahydronodulisporovej mg nodulisporamidu alebo analogického esteru, pripraveného aminov, uvedených v tabuľke 6 alebo alkoholov z tabuľky 2 sa rozpustí v 4 ml metanolu pri teplote miestnosti. Zmes sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí a pri tlaku vodíka 0,1 MPa počas 15 minút až 24 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje cez vrstvu celitu s použitím metanolu ako elučného činidla. Roztok sa odparí za zníženého tlaku a produkt sa čistí na silikagéli rýchlou chromatografiou, preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze za získania zodpovedajúceho 29,30,31,32-tetrahydroderivátu.
Je tiež možné postupovať tak, že sa 50 mg kyseliny nodulisporovej rozpustí v 4 ml metanolu pri teplote miestnosti, pridá sa 1 až 50 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje 15 minút až 24 hodín pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu s použitím metanolu ako elučného činidla. Roztok sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí na silikagéli rýchlou chromatografiou, chromatografiou na tenkej vrstve alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze, čím sa získa zodpovedajúca kyselina 29,30,31,32-tetrahydronodulisporová. Takto získaný derivát je možné nechať reagovať s amínmi, uvedenými v tabuľke 6 alebo s alkoholmi z tabuľky 2 za vzniku požadovaného 29,30,31,32-tetrahydroamidu ajeho zodpovedajúcich esterových derivátov.
Príklad 309
Kyselina 29,30-dihydronodulisporová
K 1 mg kyseliny nodulisporovej v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 1,6 mg Wilkinsovho katalyzátora. Zmes sa mieša 18 hodín alebo cez noc pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Produkt sa izoluje pomocou HPLC v reverznej fáze s použitím stĺpca Magnum 9-ODS s použitím gradientu v rozmedzí 85 : 15 metanolu a vody až 100% metanol. Čistený produkt sa získa odparením rozpúšťadla a je možné ho analyzovať 'H-NMR.
Príklad 311
Všeobecný postup na prípravu derivátov kyseliny 29,30dihydronodulisporovej
K roztoku 30 mg kyseliny 29,30-nodulisporovej v 3 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 0,03 ml trictylamínu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a potom ešte 28 mg reakčného činidla BOP. Roztok sa 10 minút mieša a potom sa pridá 50 mg amínu alebo alkoholu z tabuľky 6. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 °C a potom ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vleje do zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného 1:1. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, organické extrakty sa spoja a vysušia sí ranom sodným. Tuhý podiel sa odfiltruje a roztok sa odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt je možné získať po čistení rýchlou chromatografiou, preparatívnou tlc alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Produkt je možné analyzovať protónovým NMR alebo hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 312
Všeobecný postup na prípravu derivátov 31,32-dihydrozlúčeniny B mg esteru alebo amidu, pripraveného zo zlúčeniny B a amínu z tabuľky 6 alebo alkoholu z tabuľky 2 v 4 ml metanolu sa pri teplote miestnosti podrobí hydrogenácii dvojitej väzby v polohe 31,32 s použitím 10 % paládia na aktívnom uhlí pri tlaku vodíka 0,1 MPa počas 15 minút až 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu s použitím metanolu ako elučného činidla. Roztok sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí na silikagéli rýchlou chromatografiou, preparatívnou tlc alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze, čim sa získa požadovaný derivát 31,32-dihydrozlúčeniny B.
Je tiež možné postupovať tak, že sa 50 mg zlúčeniny B rozpustí v metanole pri teplote miestnosti, pridá sa 1 až 50 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje 15 minút až 24 hodín pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu s použitím metanolu ako elučného činidla. Roztok sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čisti na silikagéli rýchlou chromatografiou, preparatívnou tlc alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze, čím sa získa zodpovedajúca zlúčenina B ako dihydroderivát. Tento dihydroderivát je možné nechať reagovať s amínmi, uvedenými v tabuľke 6 alebo s alkoholmi z tabuľky 2 za vzniku požadovaného amidu a esteru 31,32-dihydrozlúčeniny B.
Príklad 313
Nodulisporylazid
K 1 mg kyseliny nodulisporovej v 0,2 ml chloroformu sa pridá 50 mikrolitrov trietylamínu a 20 mikrolitrov difenylfosforylazidu. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa čistí na silikagéli preparatívnou tlc s použitím jednej dosky s hrúbkou 0,5 mm a zmesi etylacetátu a hexánov 1:1. Získa sa 0,8 mg čistého produktu podľa výsledku analýzy 'H-NMR a hmotnostnej spektrometrie.
Príklad 314
29,30-Dihydro-20,30-oxanodulisporylazid
K 1 mg kyseliny 29,30-dihydro-20,30-nodulisporovej v zmesi 0,2 ml chloroformu a 0,05 ml trietylamínu sa pridá ešte 0,02 ml difenylfosforylazidu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa čistí na silikagéli rýchlou chromatografiou alebo preparatívnou tlc. Získaný produkt je možné analyzovať protónovým NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 315
29,3 0-Dihydro-20,3 0-oxa-3 2-deskarboxy-3 2-izokyanátnodulisporová kyselina mg 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporylazidu v 8 ml toluénu sa 2 hodiny zahrieva na 90 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a získaný produkt je možné analyzovať protónovým NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 316
Kyselina 32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporová
Roztok 54 mg nodulisporylazidu v toluéne sa 2 hodiny zahrieva na 90 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparí a výsledný izokyanát sa získa v kvantitatívnom výťažku. Produkt je možné analyzovať pomocou ‘H-NMR a hmotnostnej spektrometrie.
Príklad 317
Kyselina 32-deskarboxy-32-(l -karbometoxyamino)nodulisporová
K 1,3 mg izokyanátu z príkladu 313 v 1 ml metanolu sa pridá 20 mikrolitrov trietylamínu. Reakčná zmes sa 45 minút zahrieva na 75 °C a výsledný karbamát sa v množstve 0,7 mg izoluje preparatívnou tlc na doske s hrúbkou 0,5 mm silikagélu, produkt je možné charakterizovať pomocou 'H-NMR a MS.
Príklad 318
Kyselina 3 2-deskarboxy-3 2-(1-(3 -benzyljmočovinajnodulisporová
K 1 mg izokyanátu z príkladu 313 v 0,2 ml toluénu sa pridá 40 mikrolitrov benzylamínu. Zmes sa mieša 20 minút pri teplote 20 °C a 0,2 mg vzniknutého derivátu močoviny sa potom izoluje preparatívnou tlc (jedna doska silikagélu 0,5 mm, zmes hexánu a etylacetátu 1 : 3) a produkt je potom možné analyzovať pomocou 'H-NMR alebo hmotnostným spektrom MS.
Opakuje sa všeobecný postup z príkladu 318, pričom sa použijú príslušné amíny. Týmto spôsobom je možné získať deriváty močoviny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 7.
Tabuľka 7
32-Deskarboxy-32-(močovino)deriváty kyseliny nodulisporovej
príklad močovina
319 NHC(O)-morfolinyl
320 NHC(O)NHCH2Ph(4-OMe)
321 NHC(O)NHCH(Me)2
322 NHC(O)NH(CH2)5NH2
323 NHC(O)NHCH2CH2OH
333 NHC(O)NHCH2CH2CH2NMe2
334 NHC(O)NHCH2CH2CH2-1 - morfolinyl
335 NHC(O)NHCH2-(2-pyridyl)
336 NHC(O)NHCH2CH2-piperazinyl
Príklad 337
Všeobecný postup na syntézu 32-deskarboxy-32-močovinových alebo 32-deskarboxy-32-karbamátových derivátov kyseliny nodulisporovej
K 1 mg izokyanátu z príkladu 313 v 0,2 ml toluénu sa pridá 40 mg amínu z tabuľky 6 alebo alkoholu z tabuľky 2. Zmes sa mieša 20 minút až. 24 hodín pri teplote 20 °C. Čistú močovinu alebo karbamát je možné izolovať rýchlou chromatografiou, preparatívnou tlc alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Čistené produkty je možné charakterizovať pomocou protónového NMR a MS.
Príklad 338
Kyselina 29,30-dihydro-20,30-oxa-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporová
Roztok 54 mg 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporylazidu v toluéne sa 2 hodiny zahrieva na 90 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a výsledný izokyanát jc možné charakterizovať s použitím 'H-NMR a MS.
Príklad 339
Všeobecný postup na prípravu 29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-močovinových alebo 29,30-dihydro-20,3 0-oxa-32-deskarboxy-3 2-karbamátových derivátov kyseliny nodulisporovej
K 1 mg kyseliny 29,30-dthydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporovej v 0,2 ml toluénu sa pridá 40 mg amínu z tabuľky 6 alebo alkoholu z tabuľky
2. Zmes sa mieša 20 minút až 24 hodín pri 20 °C. Čistý derivát močoviny alebo karbamátu je možné izolovať rýchlou chromatografiou, preparatívnou tlc alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Čistené produkty je možné charakterizovať pomocou protónového NMR alebo hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 340 31-Hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporylazid
K 1 mg kyseliny 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporovej v 0,2 ml chloroformu sa pridá 0,05 ml trietylamínu a potom ešte 0,02 difenylfosforylazidu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa produkt čistí rýchlou chromatografiou alebo preparatívnou tlc na silikagéli. Získaný produkt je možné charakterizovať protónovým NMR a MS.
Príklad 341
Kyselina 31 -hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydro-32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporová
Roztok 54 mg 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporylazidu v toluéne sa 2 hodiny zahrieva na 90 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí a výsledný izokyanát sa prípadne charakterizuje pomocou 'H-NMR a MS.
Príklad 342
Všeobecný postup na prípravu 31-hydroxy-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-(močovino)-29,30,31,32-tetrahydroderivátov alebo 31-hydroxy-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-(karbamát)-29,30,31,32-tetrahydroderivátov kyseliny nodulisporovej
K 1 mg kyseliny 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydro-32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporovej v 0,2 ml toluénu sa pridá 40 mg amínu z tabuľky 6 alebo alkoholu z tabuľky 2. Zmes sa mieša 20 minút až 24 hodín pri 20 °C. Čistý derivát močoviny alebo karbamátu je možné izolovať rýchlou chromatografiou, preparatívnou tlc alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Čistené produkty je možné charakterizovať pomocou protónového NMR a MS.
Príklad 343
Kyselina 1-hydroxynodulisporová
K 2,8 mg kyseliny nodulisporovej v 0,8 ml THF sa pri teplote 0 °C pod argónom pridá 100 mikrolitrov 2,0M roztoku hydroborátu lítneho v THF. Potom sa reakcia zastaví pridaním 400 mikrolitrov 2N HCI po 5 minútach pri 0 °C a produkty sa extrahujú etylacetátom. Extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu, Odparok sa čistí preparatívnou tlc na silikagélovej doske s hrúbkou 0,5 mm s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej 95:5:0,5, čím sa získa 0,8 mg izoméru A a 0,6 mg izoméru B, zlúčeniny boli charakterizované svojím protónovým NMR a MS.
Príklad 344
Metylester kyseliny 1-hydroxynodulisporovej
K 0,5 mg metylnodulisporátu v 1 ml metanolu sa pri 0 °C pridá 1 mg hydroborátu sodného. Po 10 minútach pri teplote 0 °C sa roztok čistí pomocou HPLC v reverznej fáze s použitím gradientu zmesi vody a etanolu 30 : 7 najviac 15 : 85 v priebehu 25 minút, čim sa bez ďalšieho spracovania získa čistý produkt, ktorý bol charakterizovaný pomocou 'H-NMR.
Príklad 345
N-Ttyl-N-metyl-1 -hydroxynodulisporamid
K 30 mg N-etyl-N-metylnodulisporamidu v 2 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá 1 ml l,0M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v hexánoch. Po 3 dňoch státia pri teplote miestnosti sa k reakcii pridá kyselina octová, roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí do sucha. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi acetónu a hexánov 1 : 1 ako elučného činidla. Čistený produkt bol charakterizovaný protónovým NMR a MS, m/z: 723 (M+l)).
Príklad 346 l-Hydroxyzlučenina B alebo C
K 5 mg zlúčeniny B alebo C v 2 ml metanolu sa pod argónom pri teplote 0 °C pridá 5 mg hydroborátu sodného. Po 10 minútach pri 0 °C sa produkty extrahujú metylénchloridom. Extrakty sa spoja, vysušia sa síranom sodným a roztok sa odparí vo vákuu. Tuhý odparok je možné čistiť rýchlou chromatografiou v reverznej fáze, čím sa získa 1-hydroxyzlúčenina B alebo C ako zmes stereoizoméru. Produkty je možné charakterizovať protónovým NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 347
Všeobecný postup na syntézu 1 -hydroxyamidu a esterových derivátov zlúčenín A, B a C
K roztoku 30 mg 1-hydroxyzlúčeniny A, B alebo C v 3 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 0,03 ml trietylamínu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a potom ešte 28 mg reakčného činidla BOP. Roztok sa mieša 10 minút a potom sa pridá 50 mg amínu z tabuľky 6 alebo alkoholu z tabuľky 2. Zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného 1:1. Roztok sa extrahuje metylénchloridom a organické vrstvy sa vysušia síranom sodným. Tuhý podiel sa odfiltruje a roztok sa odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt je možné pripraviť čistením rýchlou chromatografiou, preparatívnou tlc alebo chromatografiou v reverznej fáze. Produkty je možné charakterizovať protónovým NMR a'alcbo MS.
Príklad 348
Kyselina 1 -hydroxy-1 -metylnodulisporová
K 0,5 ml 1,4M roztoku metylmagnéziumbromidu v zmesi THF a toluénu sa pri teplote 0 C pridá 1 mg kyseliny nodulisporovej v roztoku v 0,6 ml THF. Po 10 minútach sa k reakcii pridá 2N roztok kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom. Preparatívnou chromatografiou na doske 0,5 mm sílíkagélu sa pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej 95 : 5 : 0,5 získa 0,8 mg produktu, ktorý bol charakterizovaný svojím 'H-NMR.
Príklad 349
Metylester kyseliny 1-hydroxy-l-metylnodulisporovej
K 1,2 mg metylnodulisporátu v 1 ml THF sa pod argónom pri teplote -78 °C pridá 0,5 ml 1,4M roztoku metylmagnéziumbromidu v zmesi THF a toluénu. Zmes sa 15 minút mieša a potom sa pridá vodný roztok chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Preparatívnou tlc na doske 0,5 mm sílíkagélu sa pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 : 3 získa 1 mg produktu, ktorý bol charakterizovaný svojím 'H-NMR.
Príklad 350
1-Hydroxy-1-alkyl- alebo 1 -hydroxy-1-arylderiváty zlúčenín A, B alebo C
K 0,5 ml roztoku l,0M Grignardovho reakčného činidla z tabuľky 8 v zmesi THF a toluénu 1 : 1 sa pri teplote 0 °C pridá roztok 1 mg zlúčeniny A, B alebo C v 0,6 ml THF. Po 10 minútach pri teplote 0 °C sa k reakčnej zmesi pridá 2N roztok HCI a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia za zníženého tlaku. Čistý produkt je možné získať rýchlou chromatografiou, preparatívnou tlc alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Čistené produkty je možné charakterizovať protónovým NMR alebo hmotnostnou spektrometriou.
Tabuľka 8
Grignardove reakčné činidlá metylmagnéziumbromid etylmagnéziumchlorid izopropylmagnéziumbromid fenylmagnéziumjcdid benzylmagnéziumbromid alylmagnéziumbromid propargylmagnéziumbromid magnézíumbromidacetylid.
Príklad 351
Kyselina 1 -hydroxy-32-deskarboxy-32-hydroxymetylnodulisporová
K 1,2 mg metylnodulisporátu v 1,2 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 20 mikrolitrov IM lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Žlté sfarbenie rýchlo zmizne. Po 10 minútach sa k reakčnej zmesi pri teplote -78 °C po kvapkách pridá nasýtený roztok síranu sodného na ukončenie reakcie. Zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom sodným, prefíltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt sa získa preparatívnou tlc na doske 0,25 mm silikagclu s použitím zmesi etylacetátu a hexánu 85:15 ako elučného činidla. Čistený produkt bol charakterizovaný svojím 'H-NMR.
Príklad 352
Kyselina 31,32-dihydro-31,32-dihydroxynodulisporová a zodpovedajúci aldehyd (zlúčenina IV)
K 3 mg kyseliny nodulisporovej sa pridá 1 ml metanolu a 100 mikrolitrov 0,04M roztoku oxidu osmičelého v terc.butanolc, stabilizovanom 1 % terc.butylhydroxyperoxidu. Po 50 minútach pri teplote miestnosti sa pridá ešte roztok 400 mg siričitanu sodného v 2 ml vody a potom sa zmes ešte 20 minút mieša. Potom sa zmes extrahuje etylacetátom a surové produkty sa čistia preparatívnou tlc na doske 0,5 mm silikagclu s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej 95 : 5 : 0,5, čim sa získa 1 mg izoméru A a 0,6 mg izoméru B výsledného produktu a okrem toho 0,5 mg aldehydu, odvodeného od kyseliny nodu lisporovej (zlúčenina IV), všetky tieto produkty boli charakterizované pomocou *H-NMR.
Príklad 353
Všeobecný postup na prípravu esterových a amidových derivátov kyseliny 31,32-dihydro-31,32-dihydroxynodulisporovej
K roztoku 30 mg 31,32-dihydro-31,32-dihydroxynodulisporovej v 3 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 0,03 ml trietylamínu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a potom ešte 28 mg reakčného činidla BOP. Roztok sa mieša 10 minút a potom sa pridá 50 mg aminu z tabuľky 6 alebo alkoholu z tabuľky 2. Potom sa roztok mieša cez noc pri teplote 4 °C, potom sa vleje do zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného 1:1, extrahuje sa metylénchloridom a organické extrakty sa spoja a vysušia síranom sodným. Tuhý podiel sa odfiltruje a roztok sa odparí do sucha za zníženého tlaku. Čistý produkt je možné získať rýchlou chromatografiou alebo preparatívnou tlc na silikagéli alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze. Čistený produkt je možné charakterizovať protónovým NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 354
Kyselina 4,20-bis-O-acetylnodulisporová
K 1,2 mg kyseliny nodulisporovej sa pridá 300 mikrolitrov anhydridu kyseliny octovej a 100 mikrolitrov pyridínu. Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 65 °C a potom sa prebytok rozpúšťadla odparí vo vákuu. Tuhý odparok sa čistí preparatívnou tlc na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu 95:5, čím sa získa 1,2 mg bis-acetátu, ktorý sa charakterizuje pomocou ’H-NMR.
Príklad 355 N-Etyl-N-metyl-20-dimetylaminokarbonyloxynodulisporamid
K 30 mg N-etyl-N-metyl-nodulisporamidu v 3 ml metylénchloridu sa pri teplote 4 °C pridá 60 mg karbonyldiimidazolu. Po 3 dňoch pri teplote 4 °C sa pridá 1 ml 25 % dimetylamínu vo vode a roztok sa mieša ešte 4 dni. Potom sa roztok vleje do nasýteného roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa do sucha. Produkt sa čiastočne čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi acetónu a hexánov 4 : 6 ako elučného činidla. Ďalším čistením s použitím kvapalinovej chromatografie za stredného tlaku a zmesi metanolu a vody 92 : 8 ako elučného činidla sa získa 18 mg čistého produktu. Čistený produkt bol chrakterizovaný svojím protónovým NMR a MS, m/z: 792 (M+1).
Príklad 356
N-Etyl-N-metyl-1 -desoxo-1 -metoxyiminonodulisporamid
K roztoku 30 mg N-etyl-N-metylnodulisporamidu a 30 mg metoxyaminhydrochloridu v 4 ml etanolu sa pridá 0,1 ml pyridínu. Roztok sa varí 2 dni pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa zriedi metylénchloridom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa do sucha. Odparok sa čistí preparatívnou tlc na silikagéli (dve dosky 100 mikrolitrov) s použitím zmesi metanolu a metylénchloridu 1:9 ako elučného činidla. Získa sa 26 mg čistených produktov ako zmes metoximov E a Z, produkty boli charakterizované svojím protónovým NMR a MS, m/z: 732 (M+1 - 1H2O).
Príklad 357
N-Etyl-N-metyl-1 -desoxo-1 -oximinonodulisporamid
K roztoku 20 mg N-etyl-N-metylnodulisporamidu a 20 mg hydroxylamínhydrochloridu v 2 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,02 ml pyridínu. Roztok sa vari 15 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa metylénchloridom. Potom sa roztok premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa do sucha. Odparok sa čisti preparatívnou tlc na silikagéli (dve dosky 100 mikrometrov) s použitím zmesi metanolu a metylénchloridu 1 : 9 ako elučného činidla, čím sa získa 17 mg požadovaného produktu ako zmes izomérov E a Z-oxímu. Čistené produkty boli charakterizované protónovým NMR a MS, m/z: 718 (M+1 - 1H2O).
Príklad 358
Všeobecný postup na prípravu 1 -oximinoderivátov zlúčenín A, B a C
K roztoku 20 mg zlúčeniny A, B alebo C a 20 mg hydroxylamínového derivátu z tabuľky 9 v 2 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,02 ml pyridínu. Roztok sa varí 15 minút až 24 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa metylénchloridom. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Čistý produkt je možné získať rýchlou chromatografiou alebo preparatívnou tlc na silikagéli alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze ako zmes izomérov E a Z-oxímu. Čistené produkty je možné charakterizovať protónovým NMR a hmotnostnou spektrometriou.
Na miesto zlúčenín A, B a C je pri uskutočňovaní uvedeného postupu možné použiť amidové a esterové deriváty týchto látok, pripravené s použitím amínov z tabuľky 6 a alkoholu z tabuľky 2.
Tabuľka 9
Oxímy ako reakčné činidlá
Hydroxylamín O-metylhydroxylamín O-etylhydroxylamín O-benzylhydroxylamín O-terc.butylhydroxylamín O-(pentafluór)hydroxylamín O-alylhydroxylamín
O-izobutylhydroxylamín O-(2-chlór-6-fluórbenzyl)hydroxylamín O-(4-metoxybenzyl)hydroxylamín
Príklad 359
Všeobecný postup na prípravu hydrazínových derivátov zlúčenín A, B a C
K roztoku 20 mg zlúčeniny A, B a C a 20 mg hydrazínu z nasledujúcej tabuľky 10 v 2 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,02 ml pyridínu. Roztok sa 15 minút až 24 hodín varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa metylénchloridom. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Čistý produkt je možné získať rýchlou chromatografiou alebo preparatívnou tlc na silikagéli alebo kvapalinovou chromatografiou v reverznej fáze ako zmes izomérov E- a Z-oxímu. Čistené produkty je možné charakterizovať protónovým NMR a hmotnostnou spektrometriou. Podobným spôsobom je možné namiesto zlúčenín A, B a C v priebehu tohto postupu použiť amidové a esterové deriváty týchto látok, pripravené s použitím amínov z tabuľky 6 a alkoholov z tabuľky 2.
Tabuľka 10
Hydrazínové reakčné činidlá metylhydrazín
N ,N-d imetylhydrazín terc.butylhydrazín 4-aminomorfolín
-aminopyrolidín
-aminopiperidín fenylhydrazín 4-(metyl)fenylhydrazín benzylhydrazín etylhydrazinoacetát 2-(fluór)fenylhydrazín
-amino-4-metylpiperazín l-amino-4-(2-hydroxyetyl)piperazin
2,5-dichlórfenylhydrazín metánsulfonylhydrazid izopropylsulfonylhydrazid benzénsulfonylhydrazid
Príklad 360
N-Etyl-N-metyl-26-epinodulisporamid
K roztoku 5 mg N-etyl-N-metylnodulisporamidu v 2 ml acetonitrilu sa pridá 1 ml trietylaminu. Roztok sa 20 hodín vari pod spätným chladičom. Potom sa odparí do sucha za zníženého tlaku. Získaný odparok sa ďalej čistí rýchlou chromatografíou na silikagéli s použitím zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 1 : 9 ako elučného činidla, čím sa získa požadovaný výsledný produkt, ktorý bol charakterizovaný protónovým NMR.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená
    1. atóm vodíka,
  2. 2. alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
  3. 3. alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
  4. 4. alkinyl s 2 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
  5. 5. cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
  6. 6. cykloalkenyl s 5 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovaný, pričom substituenty na alkylových, alkcnylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupinách sú 1 až 3 zvyšky, nezávisle volené zo skupiny
    i) alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, ii) X-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde X je atóm kyslíka alebo S(O)m, iii) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, iv) hydroxyskupina,
    v) atóm halogénu, vi) kyanoskupina, vii) karboxyskupina, viii) ΝΥ'Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, ix) alkanoylaminoskupina s 1 až 10 atómami uhlíka,
    x) aroylaminoskupina s aroylovou časťou, prípadne substituovanou 1 až 3 zvyškami zo skupiny Rf,
  7. 7. arylalkyl s najviac 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 zvyškami, nezávisle volenými zo skupín Rf,
  8. 8. perfluóraralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
  9. 9. 5- alebo 6-členný heterocyklický zvyšok s 1 až 4 heteroatómami, nezávisle volenými zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka a atóm halogénu, pričom heterocyklická skupina je nasýtená alebo čiastočne nenasýtená,
    R2, R3 a R4 nezávisle znamenajú ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd alebo
    R1 + R2 znamená =0, =NORa alebo =N-NRcRd,
    R4 a R5 znamenajú atómy vodíka alebo spoločne tvoria skupinu -O-,
    R' znamená
    1. CHO alebo
    2. skupinu
    Rs znamená
    1. vodík,
    2. ORa alebo
    3. NRcRd,
    R9 znamená
    1. vodík alebo
    2. ORa,
    R10 znamená
    1. CN,
    2. C(O)ORb,
    3. C(O)N(ORb)Rc,
    4. C(O)NRcRd,
    5. NHC(O)ORb,
    6. NHC(O)NRcRd,
    7. CH2ORa,
    8. CH2OCO2Rb,
    9. CH2OC(Ó)NRcRd,
  10. 10. C(O)NRcNRcRd alebo
  11. 11. C(O)NRcSO2Rb, ” znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
    Ra znamená
    1. atóm vodíka,
    2. alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    3. alkenyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka, pripadne substituovaný,
    5. alkanoyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. alkenoyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    7. alkinoyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    8. aroyl, prípadne substituovaný,
    9. aryl, prípadne substituovaný,
    10. cykloalkanoyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pripadne substituovaný,
    11. cykloalkenoyl s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
  12. 12. alkylsulfonyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
  13. 13. cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
  14. 14. cykloalkenyl s 5 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituenty na alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkanoylovej, alkenoylovej, alkinoylovej, aroylovej, arylovej, cykloalkanoylovej, cykloalkenoylovej, alkylsulfonylovej, cykloalkylovej a cykloalkenylovej skupine môžu byť 1 až 10 skupín, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, arylakoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, NR®Rh, CO2Rb, CONRcRd a atóm halogénu,
  15. 15. perfluóralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
  16. 16. arylsulfonyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, nitroskupina, atóm halogénu a kyanoskupina,
  17. 17. 5- alebo 6-heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, pripadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenyl s 1 až 5 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, aminoskupina, C(O)NRcRd, kyanoskupina, CO2Rb a atóm halogénu, pričom zvyšok je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený,
    Rb znamená
    1. atóm vodíka,
    2. aryl, prípadne substituovaný,
    3. alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkenyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    5. alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. cykloalkyl s 3 až 15 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    7. cykloalkenyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    8. 5- až 10-členný, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom substituenty na arylovej, alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, heterocyklickej alebo alkinylovej skupine sú 1 až 10 substituentov, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) SO2NR8Rb,
    v) arylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, vi) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, vii) alkoxyskupina s 1 až 12 atómami uhlíka, viii) hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ix) aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
    x) kyanoskupina, xi) merkaptoskupina, xii) (alkyl s 1 až 6 atómami uhl íka)-S(O)m, xiii) cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, prípadne substitu- ovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými z Rc, xiv) cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka, xv) atóm halogénu, xvi) alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, xvii) C(O)NR8Rb, xviii) CO2R', xix) formyl, xx) -NR8Rh, xxi) 5- až 9-členný heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík a zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z Re, xxii) prípadne substituovaný aryl, kde substituentom je 1,2metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z Re, xxiii) pripadne substituovaná arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kde substituentom na arylovej skupine je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených zR‘a xxiv) perfluóralkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
    Rc a Rd sa nezávisle volia zo skupín vo význame Rb alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 3- až 10-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N, pričom skupina je pripadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sa nezávisle volia z R8, hydroxyskupiny, tioxoskupiny a oxoskupiny,
    Re znamená
    1. atóm halogénu,
    2. alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka,
    3. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. -SjOjX
    5. kyanoskupinu,
    6. nitroskupinu,
    7. R'O(CH2)v-,
    8. ROO^CHjX-,
    9. R'OCO(CH2)v-,
    10. prípadne substituovaný aryl, kde substituentom môžu byť 1 až 3 atómy halogénu, alkylové alebo alkoxylové skupiny vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupiny,
    11. SO2NR6Rb,
    12. aminoskupinu,
    Rf znamená
    1. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
    2. X-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kde
    X znamená atóm kyslíka alebo S(O)m,
    3. alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka,
    4. alkinyl s 2 až 4 atómami uhlíka,
    5. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    6. ΝΥ’Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
    7. hydroxyskupinu,
    8. atóm halogénu,
    9. alkanoylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
    R8 a Rh nezávisle znamenajú
    1. vodík,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo CO2R',
    3. aryl, prípadne substituovaný atómom halogénu, 1,2-metyléndioxyskupinou, alkoxyskupinou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. arylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo 1,2metyléndioxyskupinou,
    5. alkoxykarbonyl s l až 5 atómami uhlíka,
    6. alkanoyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
    7. alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
    8. arylalkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
    9. aminokarbonyl,
    10. alkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    11. dialkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo
    R® a Rh tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané
    3- až 7-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N a prípadne substituovaný 1 až 3 substitucntmi, nezávisle volenými zo skupín Re a oxoskupiny,
    R' znamená
    1. atóm vodíka,
    2. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    3. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    4. prípadne substituovaný arylalkyl s najviac 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom sa substituenty na arylovej skupine v počte 1 až 3 nezávisle volia z atómu halogénu, alkylovej skupiny alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 6 atómami uhlíka a hydroxyskupiny, m znamená 0 alebo 2 a v znamená 0 alebo 3, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto kyselín, s výnimkou kyseliny nodulisporovej, kyseliny 29,30-dihydro-20,30-oxa-nodulisporovej a kyseliny 31-hydroxy-
    20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporovej, a s výnimkou, že keď R1 a R2 znamená.=O, R3 je OH, R4 je OH, R7 je skupina vzorca,
    R10 je C(O)ORb, a R5 a R6 spoločne znamenajú -O- alebo R5 a R6 sú H, potom Rb nie je H.
    2. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    R1 znamená
    1. atóm vodíka,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovaný,
    4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    5. cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituenty na alkylových, alkenylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupinách sú 1 až 3 zvyšky, nezávisle volené zo skupiny
    i) alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) X-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde X je atóm kyslíka alebo S(O)m, iii) cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, iv) hydroxyskupina,
    v) atóm halogénu, vi) kyanoskupina, vii) karboxyskupina, viii) NY'Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    7. arylalkyl s najviac 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 zvyškami, nezávisle volenými zo skupín Rf,
    8. perfluóraralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    9. 5- alebo 6-členný heterocyklický zvyšok s 1 až 4 heteroatómami, nezávisle volenými zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm halogénu, pričom zvyšok môže byť nasýtený alebo čiastočne nenasýtený,
    R8 znamená
    1. vodík,
    2. OH,
    3. NH2,
    R9 znamená
    1. vodík alebo
    2. OH,
    R10 znamená
    1. C(O)ORb,
    2. C(O)N(ORb)Rc,
    3. C(O)NRcRd,
    4. NHC(O)ORb,
    5. NHC(O)NRcRd,
    6. CH2ORa,
    7. CH2OCO2Rb,
    8. CH2OC(O)NRcRd,
    9. C(O)NRcNRcRd alebo
    10. C(O)NRcSO2Rb,
    Ra znamená
    1. atóm vodíka,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    3. alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    5. alkanoyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. alkenoyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    7. alkinoyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    8. aroyl, prípadne substituovaný,
    9. aryl, prípadne substituovaný,
    10. cykloalkanoyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    11. cykloalkenoyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    12. alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    13. cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    14. cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituenty na alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkanoylovej, alkenoylovej, alkinoylovej, aroylovcj, arylovej, cykloalkanoylovej, cykloalkenoylovej, alkylsulfonylovej, cykloalkylovej a cykloalkenylovej skupine môžu byť 1 až 10 skupín, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, arylakoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, NRERb, CO2Rb, CONRcRd a atóm halogénu.
    SK 284840 Β6
    15. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    16. arylsulfonyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm halogénu a kyanoskupina,
    17. 5- alebo 6-heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, sira a dusík, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny alkyl, alkenyl alebo perfluóralkyl vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, aminoskupina, C(O)NRcRd, kyanoskupina, CO2Rb a atóm halogénu, pričom zvyšky sú nasýtené alebo čiastočne nenasýtené,
    Rb znamená
    1. atóm vodíka,
    2. aryl, pripadne substituovaný,
    3. alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkenyl s 3 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    5. alkinyl s 3 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    7. cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    8. 5- až 10-členný, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom substituenty na arylovej, alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, heterocyklickej alebo alkinylovej skupine sú 1 až 10 substituentov, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) SO,NRBRh,
    v) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, vi) hydroxyalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, vii) alkoxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, viii) hydroxyalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ix) aminoalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
    x) kyanoskupina, xi) perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, xii) (alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka)-S(O)m, xiii) cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými z Re, xiv) cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, xv) atóm halogénu, xvi) alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, xvii) C(O)NR8Rh, xviii) CO2R‘, xix) prípadne substituovaná arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kde substituentom na arylovej časti je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 skupín, nezávisle zvolených z Rc, xx) -NR8Rh, xxi) 5- až 9-členný heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík a zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z Re, xxii) prípadne substituovaný aryl, kde substituentom je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z R',
    Re znamená
    1. atóm halogénu,
    2. alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    3. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka.
    4. -S(O)mR;,
    5. kyanoskupinu,
    6. aminoskupinu,
    7. RO(CH2)v-,
    8. RiCO2(CH2)v-,
    9. ROCÔ(CH2)v-,
    10. prípadne substituovaný aryl, nesúce 1 až 3 substituenty zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, alebo
    11. SO2NR8Rh,
    Rf znamená
    1. metyl,
    2. X-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, kde
    X znamená atóm kyslíka alebo S(O)m,
    3. atóm halogénu,
    4. acetylaminoskupinu,,
    5. trifluórmetyl,
    6. ΝΥ’Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodík alebo metyl a
    7. hydroxyskupinu,
    RgaRh nezávisle znamenajú
    1. vodík,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo CO2R‘,
    3. aryl, prípadne substituovaný atómom halogénu, 1,2-metyléndioxyskupinou, alkoxyskupinou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. arylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo 1,2-metyléndioxyskupinou,
    5. alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
    6. alkanoyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
    7. alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    8. arylalkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
    9. aminokarbonyl,
    10. alkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    11. dialkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo
    RB a Rh tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5- až 6-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupín Re a oxoskupiny,
    R' znamená
    1. atóm vodíka,
    2. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    3. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
    4. prípadne substituovaný arylalkyl s najviac 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom sa substituenty na arylovej skupine v počte 1 až 3 nezávisle volia z atómu halogénu, alkylovej skupiny alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 4 atómami uhlíka a hydroxyskupiny, ostatné skupiny majú význam, uvedený vo vzorci (I).
    3. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    R1 znamená
    1. atóm vodíka,
    2. alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    3. alkenyl s 2 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkinyl s 2 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný.
    pričom substituenty na alkylových, alkenylových, alkinylových skupinách sú 1 až 3 zvyšky, nezávisle volené zo skupiny
    i) metyl, ii) X-metyl, kde X je atóm kyslíka alebo S(O)m, iii) atóm halogénu,
    5. arylalkyl s najviac 1 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 zvyškami, nezávisle volenými zo skupín Rf,
    6. trifluórmetyl,
    R8 znamená
    1. vodík,
    2. OH,
    3. NH2,
    R9 znamená
    1. vodík alebo
    2. OH,
    R10 znamená
    1. C(O)ORb,
    2. C(O)N(ORb)Rc,
    3. C(O)NRcRd,
    4. NHC(O)ORb,
    5. NHC(O)NRcRd,
    6. CH2ORa,
    7. CH2OCO,Rb,
    8. CH2OC(Ó)NRcRd,
    9. C(O)NRcNRcRd alebo
    10. C(O)NRcSO2Rb,
    Ra znamená
    1. atóm vodíka,
    2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    3. alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkinyl s 3 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    5. alkanoyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. aroyl, prípadne substituovaný,
    7. cykloalkanoyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    8. cykloalkenoyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    9. alkylsulfonyl s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituenty na alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, alkanoylovej, aroylovej, cykloalkanoylovej, cykloalkenoylovej, alkylsulfonylovej, skupine môžu byť 1 až 5 skupín, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 2 atómami uhlíka, arylakoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, NR8Rh, CO2Rb, CONRcRd a atóm halogénu,
    10. trifluórmetyl,
    11. arylsulfonyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny metyl, trifluórmetyl a atóm halogénu,
    12. 5- alebo 6-heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny metyl, trifluórmetyl, C(O)NRcRd, CO2Ŕb a atóm halogénu, pričom zvyšky sú nasýtené alebo čiastočne nenasýtené,
    Rb znamená
    1. atóm vodíka,
    2. aryl, prípadne substituovaný,
    3. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    5. alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    Ί. cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    8. 5- až 6-členný, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom substituenty na arylovej, alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, heterocyklickej alebo alkinylovej skupine sú 1 až 10 substituentov, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) SO2NR8Rh,
    v) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, vi) hydroxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, vii) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, viii) hydroxyalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
    x) kyanoskupina, xi) (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-S(O)m, xii) cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými z Rc, xiii) cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, xiv) atóm halogénu, xv) alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, xvi) C(O)NRsRh, xvii) CO2R‘, xviii) -NRgRh, xix) 5- až 6-členný heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík a zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z Re, xx) prípadne substituovaný aryl, kde substituentom je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z Rc, xxi) prípadne substituovaná arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kde substituentom na arylovej časti je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 skupín, nezávisle zvolených zo skupín Re a xxii) perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, Re znamená
    1. atóm halogénu,
    2. alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    3. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. -S(O)raR',
    5. kyanoskupinu,
    6. RO(CH2)v-,
    7. RtCyCHJ,-,
    8. ROCO(CH2)v-,
    9. pripadne substituovaný aryl, nesúce 1 až 3 substituenty zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, alebo
    10. SO2NR6Rh alebo
    11. aminoskupina,
    Rf znamená
    1. metyl,
    2. X-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, kde
    X znamená atóm kyslíka alebo S(O)m,
    3. trifluórmetyl,
    4. ΝΥ'Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú vodik alebo metyl a
    5. hydroxyskupinu,
    6. atóm halogénu a
    7. acetylaminoskupinu,
    R8 a Rb nezávisle znamenajú
    1. vodík,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo CO2R’,
    3. aryl, prípadne substituovaný atómom halogénu, 1,2-metyléndioxyskupinou, alkoxyskupinou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. arylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo 1,2-metyléndioxyskupinou,
    5. alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
    6. alkanoyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
    7. alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    8. arylalkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
    9. aminokarbonyl,
    10. alkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    11. dialkylaminokarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo
    R8 a Rh tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5- až 6-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupín R' a oxoskupiny,
    R1 znamená
    1. atóm vodíka,
    2. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    3. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
    4. prípadne substituovaný arylalkyl s najviac 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z atómu halogénu, alkylovej skupiny alebo alkoxyskupiny vždy s 1 až 6 atómami uhlíka a hydroxyskupiny, ostatné skupiny majú význam, uvedený vo vzorci (I).
    4. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R7 znamená skupinu CHO.
    5. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R7 znamená fragment kde
    R10 znamená
    1. C(O)ORb,
    2. C(O)N(ORb)Rc,
    3. C(O)NRcRd,
    4. C(O)NRcNRcRd alebo
    5. C(O)NRcSO2Rb,
    R8, R9, Rb, Ra a Rd majú význam, uvedený v nároku 1.
    6. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5, v ktorých
    R10 znamená C(O)ORb,
    Rb znamená
    1. aryl, prípadne substituovaný,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    3. alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    5. cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. 5- až 6-členný, pripadne substituovaný heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom substituenty na arylovej, alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej, heterocyklickej alebo alkinylovej skupine sú 1 až 10 substituentov, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) SO2NR8Rh,
    v) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, vi) hydroxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, vii) alkoxyskupina s I až 4 atómami uhlíka, viii) hydroxyalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
    x) kyanoskupina, xi) (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-S(O)m, xii) cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými z Re, xiii) cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, xiv) atóm halogénu, xv) alkanoyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, xvi) C(O)NRgRb, xvii) CO2R', xviii) -NR8Rh, xix) 5- až 6-členný heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík a zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z Rc, xx) prípadne substituovaný aryl, kde substituentom je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z Re, xxi) prípadne substituovaná arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kde substituentom na arylovej časti je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 4 skupín, nezávisle zvolených zo skupín Rc a xxii) perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    Rc znamená
    1. atóm halogénu,
    2. alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka,
    3. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. nitroskupinu,
    5. R‘O(CH2)v-,
    6. ROCO(CH2)v-,
    7. SO2NR8Rh, v znamená 0,
    R8 a Rh nezávisle znamenajú
    1. vodík,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo CO2Rb,
    3. aryl, prípadne substituovaný atómom halogénu, 1,2-metyléndioxyskupinou, alkoxyskupinou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. alkanoyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
    R8 a Rb tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 3- až 7-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupín Re a oxoskupiny,
    R' znamená
    1. atóm vodíka,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, m znamená najviac 2 a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 5.
    7. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5, v ktorých
    R10 znamená
    1. CjOjNjORhjR0,
    2. C(O)NRcRd,
    3. C(O)NRcNRcRd alebo
    4. C(O)NRcSO2Ri,
    Rb, Rc, Rd a R' majú význam, uvedený v nároku 5.
    8. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (1) podľa nároku 3, v ktorých
    R10 znamená C(O)NRcRd a
    Rc a Rd majú význam, uvedený v nároku 3.
    9. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5, v ktorých
    R10 znamená C(O)NRcRd,
    Rb znamená
    1. atóm vodíka,
    2. aryl, prípadne substituovaný,
    3. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    4. alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    5. alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    6. cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    7. cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    8. 5- až 6-členný, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík, pričom substituenty na arylovej, alkylovej, alkenylovej, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, heterocyklickej alebo alkinylovej skupine sú 1 až 10 substituentov, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkylskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, vi) hydroxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, vii) alkoxyskupina s 1 až 12 atómami uhlíka, viii) hydroxyalkoxyskupína s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
    x) kyanoskupina, xi) perfluóralky s 1 až 3 atómami uhlíka, xii) (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-S(O)m, xiii) cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substítu ovaný 1 až 4 substituentmi, nezávisle volenými z Re, xiv) cykloalkenyl s 5 až 6 atómami uhlíka, xv) atóm halogénu, xvi) C(O)NRgRh, xvíi) CO2R', xviii) -NRgRh, xix) 5- až 9-členný heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy, nezávisle volené zo skupiny kyslík, síra a dusík a zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z Re, xx) prípadne substituovaný aryl, kde substituentom je 1,2-metyléndioxyskupina alebo 1 až 5 substituentov, nezávisle volených z Re, xxi) prípadne substituovaná arylalkoxyskupina s 1 až 3 a- tómami uhlíka v alkoxylovej časti, kde substituentom na arylovej časti je 1,2-metylén-dioxyskupina alebo 1 až 5 skupín, nezávisle zvolených zo skupín Re,
    Rc a Rd sa nezávisle volia zo skupín vo význame Rb alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 3- až 10-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N, pričom skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sa nezávisle volia z R8, hydroxyskupiny, tioskupiny a oxoskupiny,
    Rc znamená
    1. atóm halogénu,
    2. alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    3. perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. R'O(CH2)V-,
    5. R‘CO2(CH2)V-,
    6. R‘OCO(CH2)v-,
    7. SO2NR8Rh,
    8. aminoskupinu, v znamená 0,
    RB a Rh nezávisle znamenajú
    1. vodík,
    2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo CO2R',
    3. aryl, prípadne substituovaný atómom halogénu, 1,2-metyléndioxyskupinou, alkoxyskupinou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 7 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
    4. arylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom arylová časť je prípadne substituovaná perfluóralkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo 1,2-metyléndioxyskupinou,
    5. alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka, v alkoxylovej časti,
    6. alkanoyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
    7. arylalkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
    8. aminokarbonyl, alebo
    Rg a Rh tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5- až 6-členný kruh, obsahujúci najviac 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny O, S(O)m a N a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, nezávisle volenými zo skupín Re a oxoskupiny,
    R' znamená
    1. atóm vodíka,
    2. prípadne substituovaný alkyl s najviac 6 atómami uhlíka, v ktorom substituentom je aryl, prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy a 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 5.
    10. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R7 znamená fragment kde
    R10 znamená CH2ORa, NHC(O)ORb alebo NHC(O)NRcRd, R8, R9, Rb, Ra a Rd a lS majú význam, uvedený v nároku 1.
    11. Deriváty kyseliny nodulisporovej všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R7 znamená fragment kde
    R10 znamená CH2Oa
    R8, R9 a “ majú význam, uvedený v nároku 1.
    12. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1,
    CH3. CH2CH3. CH2CH2OH, CR2CH2N(CH(CH3)2)2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2CH2OH CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3)2)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH2Ph(4-NO2), CH2H>(3-NO2), CH2CF3 CH2CH2CH2C(=O)CH3, CH2CH2CH2Ph. CH2CH2C(CH3iCH3 ' CH(CF3)2. CH2Ph(2-CF3).
    )—/ -(CHjlj-N > -CH2CH2CH2-N O
    O , \___/ t
    HO__ ““•Ό. -O, Ό. O·* 7X1 n r.
    >_\—/ ,Α' A/ -CHiCHj
    H B n
    -“.-Q “3 i 70
    - hQ\cH2CH2OH .0 -CO2CH2CH3 W? ch/P -ch^O O.
    14. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca
    NRW
    13. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca v ktorých Rx sa volí zo skupiny
    N(CH3)CH2C=N, N(CH3)CH2CH3, N(CH3)CH(CH3tt, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, N(CH2CH3)CH2CH20CH3,N(CH3)CH2CH20CH3, N(CH2CH3)CH2CH2CH3, N(CH2CH=CH2)2, N(CH3)CH2CH2OH, N(CH2CH(CH3)OH)2, N(CH2CH3)2, N(CH2CH2OH)2, N(CH2CH3)CH(CH3)2, N(CH2CH2CH2CH3)2.
    N(CH2CH2CH2CH2CH3)2. N(CH3)2, N(CH2CH2CH3)2,
    H. CH3. CH2CH3, C(CH3)3. CH2CH2CH3. CH2CH2OH. CH(CO2CH3)CH20H, CH2CO2CH3. CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C<CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)5OH, CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, <CHz)6OH, CH2CH(OH)CH3. CH(CH2OH)CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CONH>, CH(CH3)(CH2OH)2.CH2CH2NHCH2CH2OH, CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CIi3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3. CH2CH2S(O)CH3. CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2. (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH, OCH3, CH2CH2OCH3. CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, C-C3H5, cCôHn. (CH2)3OCH2CH3, CH2CH=CH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2OCH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (Cít)3O(CH2)llCH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2OCH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2,
    N((CH2)2CH3)CH2CH2OH, N(CH3)CH2&CH, N((CH2)8CH3)2, N«CH2)7CH3)2. N(CH3)(CH2)2NHCH3, N(CH3)(CH2)3NH2. NHCH(CH2OH)CH2Ph, NHPh(2-OH,4-CH3), NHCH2Pb(4-NH2). NHPh(4-Cl), NHPh(4-CH2CH2OH), NHPh(2-CH2CH2OH), NHCH2CH2Ph, NHPh(2-CH2OH), NHPh(3-N(CH3)2, NHPh(4SO2NH2), NHNHPh, NHPh(2-CONH2), NHCH2CH2Pb(4-OH), NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2), NHPh(2-NH2), NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2CH2Ph. NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3). NHSO2CH2Ph, NHNHPh(2-F), NHCH2Ph(4-CF3), NHPh(4-OCH2Ph), NHPh(4-SCH3), NHCH(CH2Ph)CO2CH2CH3, NHCH(CH2Ph)CO2CH3, NHCH2Ph(4-OCH3), NHCH2-l-naphthyl, NHPh(4-F), NHCH2Ph(2-F), NHCH2CH(Ph)OH, NHCH2CH2Ph(4-F), NHC(CH3)2CH2Ph(3-F), NHPh(3,4-diF), NHCH2Ph(3-CH3), NHNH(3CH3)Ph, NHCH2Ph(2-Cl), NHCH2Ph(2,4-diCl), NHNHPh(4-CH3). NHCH2Ph(4-Cl), NH(CH2)3Ph, NHCH2CH2Ph(4-Cl), NHCH2CH2N(CH3)Ph, NHCH2Ph(3-CF3), NHCH2Ph(2-CF3). NH(CH2)4Ph,NtCH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, NtCHtfhJtCHäjCHs, NHOCH2Ph, NCH2Ph(2,6-diF), N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH(CH3)Ph, N(CH3)CH2Ph, NHCH2Ph(3,4-diCl), N(CH3)CH(CH3)Ph, (CH2)5CH3,CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH,CH(CH3)2, C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2.
    N(CH2Ph)CH2CH2Ph, NHNHCH2Ph, NHCH2Ph(2,4-diF), NHNHPh(2,5-diCl), NHCH2Ph(3-F), NHCHfPhJCHtfh, NHCH2Ph(3,4-diOH), NHCH2Ph(3,4-diOCH3), N(CH3)CH2Ph. N(CH2CH3)CH2Pb, N(CH3)CH(CH3)Ph. NHCH2CH2(3-F)Ph.
    CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-adamantyl, (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3,
    NHCH(CH2Ph)CH2OH, /—V —N NCH2CH2-NH2 !—\
    CH2NH2 —N'__S (CH2)2N(CH2CH3)2.
    /—\ r~\ r~\ —CH2CH2-N^ O —CH2CH2-N^ 2 —CH2CH2-N\ N
    HO
    OH __^N-CH2CH2OH -N__^N CHjCHj |^S v ktorom
    R8 a R9 znamenajú atómy vodíka a uhlílové atómy nesúce tieto substituenty sú spojené dvojitou väzbou, alebo
    R8 znamená hydroxyskupinu, R9 znamená atóm vodíka, pričom uhlílové atómy nesúce tieto substituenty sú spojené jednoduchou väzbou a
    Rb má význam, uvedený v nároku 12.
    16. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca nhch2ch2
    PhCH2O2C v ktorom
    R8 a R9 znamenajú atómy vodíka a uhlílové atómy nesúce tieto substituenty sú spojené dvojitou väzbou, alebo
    R8 znamená hydroxyskupinu, R9 znamená atóm vodíka a uhlíkové atómy, nesúce tieto substituenty sú spojené jednoduchou väzbou a
    R* má význam, uvedený v nároku 13.
    17. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca
    HN v ktorom
    R8 a R9 znamenajú atómy vodíka a uhlílové atómy nesúce tieto substituenty sú spojené dvojitou väzbou, alebo
    R8 znamená hydroxyskupinu, R9 znamená atóm vodíka a uhlíkové atómy, nesúce tieto substituenty sú spojené jednoduchou väzbou a
    NRxRy má význam, uvedený v nároku 14.
  18. 18. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca kde Rx má význam, uvedený v nároku 13.
  19. 19. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca
    15. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca kde NRKRy má význam, uvedený v nároku 14.
  20. 20. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca kde R* má význam, uvedený v nároku 13.
  21. 21. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca kde NR*Ry má význam, uvedený v nároku 14.
  22. 22. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca
  23. 23. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca kde NRxRy má význam, uvedený v nároku 14.
  24. 24. Deriváty kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1, vzorca kde
    R1 až R6, R8 a R9 majú význam, uvedený v nároku 1, R znamená
    1. COC1,
    2. CON3 alebo
    3. NCO.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje derivát kyseliny nodulisporovej podľa nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičom.
  26. 26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, v y značujúci sa tým, že ďalej obsahuje antihelmintickú látku.
  27. 27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26, v y značujúci sa tým, že antihelmintická látka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej ivermectin, avermectin, abamectin, emamectin, eprinamectin, doramectin, fulladectin, moxidectin, interceptor a nemadectin, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, cyklobendazol, febantel, tiofanát, tetramisol, levamisol, butamisol, pyrantel, pamoát, aoxantel alebo morantel.
  28. 28. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, v y značujúci sa tým, že ďalej obsahuje fipronil, lufenuron alebo agonistu ecdosynu.
  29. 29. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, na výrobu lieku na liečenie parazitických ochorení u cicavcov.
SK1259-97A 1995-03-20 1996-03-15 Deriváty kyseliny nodulisporovej a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK284840B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40661995A 1995-03-20 1995-03-20
US60631296A 1996-03-11 1996-03-11
PCT/US1996/003611 WO1996029073A1 (en) 1995-03-20 1996-03-15 Nodulisporic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK125997A3 SK125997A3 (en) 1998-03-04
SK284840B6 true SK284840B6 (sk) 2005-12-01

Family

ID=27019590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1259-97A SK284840B6 (sk) 1995-03-20 1996-03-15 Deriváty kyseliny nodulisporovej a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0819000B1 (sk)
JP (1) JP3020279B2 (sk)
KR (1) KR100418823B1 (sk)
CN (1) CN1082814C (sk)
AT (1) ATE435648T1 (sk)
AU (1) AU691424B2 (sk)
BG (1) BG62719B1 (sk)
BR (1) BR9607965A (sk)
CA (1) CA2215982C (sk)
CZ (1) CZ294699B6 (sk)
DE (1) DE69637964D1 (sk)
EA (1) EA003579B1 (sk)
HK (1) HK1005361A1 (sk)
HU (1) HU226297B1 (sk)
MX (1) MX9707216A (sk)
NO (1) NO325162B1 (sk)
NZ (1) NZ305181A (sk)
PL (1) PL185563B1 (sk)
SK (1) SK284840B6 (sk)
TW (1) TW534908B (sk)
WO (1) WO1996029073A1 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834260A (en) * 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US6733767B2 (en) * 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
EP2237774B1 (en) 2007-12-21 2016-06-22 Merial Limited THE USE OF 6-HALOGENO-(1,2,4)-TRIAZOLO-(1,5-a)-PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR COMBATING PESTS IN AND ON ANIMALS
BR112012002164B1 (pt) 2009-07-30 2021-04-20 Merial, Inc compostos inseticidas de 4-amino-tieno[2,3-d]-pirimidina e métodos para seu uso
EP2531506B1 (en) 2010-02-05 2014-05-14 Intervet International B.V. Spiroindoline compounds for use as anthelminthics
AR083199A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Intervet Internationale B V Compuestos de n-heteroarilo con unidad de puente ciclico
AU2011310592B2 (en) 2010-09-29 2015-01-22 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds
AU2012273133A1 (en) 2011-06-20 2013-11-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
EP2739626B1 (en) 2011-08-04 2016-05-04 Intervet International B.V. Novel spiroindoline compounds
AU2012346433A1 (en) 2011-11-28 2014-05-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company N- (4 -quinolinylmethyl) sulfonamide derivatives and their use as anthelmintics
US9260441B2 (en) 2012-03-28 2016-02-16 Intervet Inc. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit
EP2831042B1 (en) 2012-03-28 2019-07-31 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with a-cyclic bridging unit
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
AR111260A1 (es) 2017-03-31 2019-06-19 Intervet Int Bv Formulación farmacéutica de la sal de crotonil amino piridina
BR112020006214A2 (pt) * 2017-09-29 2020-12-01 Victoria Link Limited biossíntese heteróloga de ácidos nodulispóricos
CN108477293B (zh) * 2018-03-30 2021-11-05 山东省农药检定所 一种蒜薹保鲜烟剂
WO2020002593A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Intervet International B.V. Compound for use against helminthic infection
WO2021122906A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising azaindoles structure
JP2023507173A (ja) 2019-12-18 2023-02-21 インターベット インターナショナル ベー． フェー． キノリン構造を含む駆虫剤化合物
US20240043446A1 (en) 2020-12-11 2024-02-08 Intervet Inc. Anthelmintic compounds comprising a thienopyridine structure

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4973601A (en) * 1988-06-01 1990-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Control of insects by fungal tremorgenic mycotoxins
JP2805564B2 (ja) * 1992-08-13 1998-09-30 明治製菓株式会社 新規物質ｐｆ１１０１ｂ物質及びその製造法
US5399582A (en) * 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HK1005361A1 (en) 1999-01-08
AU691424B2 (en) 1998-05-14
HUP9801749A3 (en) 2000-07-28
AU5313496A (en) 1996-10-08
NO325162B1 (no) 2008-02-11
CN1184423A (zh) 1998-06-10
ATE435648T1 (de) 2009-07-15
NZ305181A (en) 1998-11-25
JP3020279B2 (ja) 2000-03-15
EA003579B1 (ru) 2003-06-26
CN1082814C (zh) 2002-04-17
EP0819000B1 (en) 2009-07-08
EP0819000A1 (en) 1998-01-21
EP0819000A4 (en) 2001-04-11
CZ293597A3 (cs) 1998-02-18
NO974321D0 (no) 1997-09-19
BR9607965A (pt) 1998-07-14
BG101893A (en) 1999-01-29
BG62719B1 (bg) 2000-06-30
TW534908B (en) 2003-06-01
KR19980703225A (ko) 1998-10-15
SK125997A3 (en) 1998-03-04
KR100418823B1 (ko) 2004-07-05
MX9707216A (es) 1997-11-29
EA199700253A1 (ru) 1998-04-30
HUP9801749A2 (hu) 1998-11-30
PL322326A1 (en) 1998-01-19
WO1996029073A1 (en) 1996-09-26
NO974321L (no) 1997-11-19
DE69637964D1 (de) 2009-08-20
PL185563B1 (pl) 2003-06-30
HU226297B1 (en) 2008-08-28
CA2215982C (en) 2001-06-12
CZ294699B6 (cs) 2005-02-16
CA2215982A1 (en) 1996-09-26
JPH10504041A (ja) 1998-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5962499A (en) Nodulisporic acid derivatives
SK284840B6 (sk) Deriváty kyseliny nodulisporovej a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5595991A (en) Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof
DK167877B1 (da) 4ae-deoxy-4ae-n-methylaminoavermectin bla, blb eller en blanding heraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, fremgangsmaade til udryddelse af insekter i landbruget og insekticide praeparater indeholdende saadanne forbindelser
JP5409968B2 (ja) 駆虫剤としてのイソオキサゾリン誘導体
US4916154A (en) 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
JP2654028B2 (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２３−オキソ（ケト）および２３−イミノ誘導体
JP2008514610A (ja) 新規トリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御
JP2013523805A (ja) 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
EA021522B1 (ru) Противопаразитарные дигидроазоловые соединения и содержащие их композиции
JP5824573B2 (ja) 抗寄生虫薬としてのイソオキサゾリン誘導体
JP6049866B2 (ja) 駆虫剤としてのアゼチジン誘導体
JP2008528550A (ja) 駆虫性イミダゾール−チアゾール誘導体
JPS63107986A (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の△↑２↑２誘導体
JP5997779B2 (ja) 抗寄生虫薬としてのジヒドロフランアゼチジン誘導体
JP3502103B2 (ja) ノジュリスポリン酸誘導体
US9491941B2 (en) (Hetero) arylacrylamides for the control of ectoparasites
US4221914A (en) Alpha-halomethyl derivatives of histamine and related compounds
CA1111432A (en) .alpha.-HALOMETHYL DERIVATIVES OF HISTAMINE AND RELATED COMPOUNDS
JP2024505500A (ja) 抗寄生虫化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100315