JP3020279B2 - ノジュリスポル酸誘導体 - Google Patents

ノジュリスポル酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 ノジュリスポル酸及び２種の関連化合物は、ノジュリ
スポリウム種（Nodulisporium sp.）MF−5954（ATCC742
45）の発酵培養物から単離された抗寄生虫剤及び外部寄
生虫殺虫剤である。これらの３種の化合物は以下の構造
を有する： ノジュリスポル酸（nodulisporic acid）（化合物Ａ） 29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−ノジュリスポル酸
（化合物Ｂ） 31−ヒドロキシ−20,30−オキサ−29,30,31,32−テト
ラヒドロ−ノジュリスポル酸（化合物Ｃ） 発明の概要 本発明は、ノジュリスポル酸に関連する新規殺ダニ
剤、抗寄生虫剤、殺虫剤及び駆虫剤、それらの製造方
法、それらの組成物、ヒト及び動物の蠕虫病を含む寄生
虫感染の治療におけるそれらの使用、並びに植物及び植
物産物の寄生虫感染の治療におけるそれらの使用に関す
る。
発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ （式中、 R1は、以下の（１）〜（９）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C10アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC2−C10アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC2−C10アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C8シクロアルキル、 （６）必要に応じて置換されたC5−C8シクロアルケニ
ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の（ｉ）
〜（ｘ）から独立に選択される１〜３個の基である、 （ｉ）C1−C5アルキル、 （ii）Ｘ−C1−C10アルキル、ここでＸはＯ又はＳ
（Ｏ）ｍ、 （iii）C3−C8シクロアルキル、 （iv）ヒドロキシ、 （ｖ）ハロゲン、 （vi）シアノ、 （vii）カルボキシ、 （viii）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立に水素又はC1
−C10アルキル、 （ix）C1−C10アルカノイルアミノ、及び （ｘ）アロイルアミノ、但し、アロイルはRfから独立
に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されてい
る、 （７）アリールC0−C5アルキル、但し、アリールはRfか
ら独立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換さ
れている、 （８）C1−C5ペルフルオロアルキル、 （９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選択
される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキ
ソ、C1−C10アルキル及びハロゲンから独立に選択され
る１〜３個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分
的に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； R2、R3及びR4は独立にORa、OCO2Rb、OC（Ｏ）NRcRd;又
は R1＋R2は＝Ｏ、＝NORa又は＝Ｎ−NRcRdを表す； R5及びR6は水素；又は R5及びR6は一緒に−Ｏ−を表す； R7は、 （１）CHO、又は （２）フラグメント である； R8は、 （１）Ｈ、 （２）ORa、又は （３）NRcRdである； R9は、 （１）水素、又は （２）ORaである； R10は以下の（１）〜（11）である： （１）CN、 （２）Ｃ（Ｏ）ORb、 （３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc、 （４）Ｃ（Ｏ）NRcRd、 （５）NHC（Ｏ）ORb、 （６）NHC（Ｏ）NRcRd、 （７）CH2ORa、 （８）CH2OCO2Rb、 （９）CH2OC（Ｏ）NRcRd、 （10）Ｃ（Ｏ）NRcNRcRd、又は （11）Ｃ（Ｏ）NRcSO2Rb; は単結合又は二重結合を表す； Raは以下の（１）〜（17）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C10アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC3−C10アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C10アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC1−C10アルカノイル、 （６）必要に応じて置換されたC3−C10アルケノイル、 （７）必要に応じて置換されたC3−C10アルキノイル、 （８）必要に応じて置換されたアロイル、 （９）必要に応じて置換されたアリール、 （10）必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルカノイ
ル、 （11）必要に応じて置換されたC5−C7シクロアルケノイ
ル、 （12）必要に応じて置換されたC1−C10アルキルスルホ
ニル、 （13）必要に応じて置換されたC3−C8シクロアルキル、 （14）必要に応じて置換されたC5−C8シクロアルケニ
ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイ
ル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリー
ル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキ
ルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上
の置換基は、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C3−C7シ
クロアルキル、アリールC1−C3アルコキシ、NRgRh、CO2
Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立に選択される１〜10
個の基である、 （15）C1−C5ペルフルオロアルキル、 （16）C1−C5アルキル、C1−C5ペルフルオロアルキル、
ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立に選択される１〜
３個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニ
ル、 （17）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘ
テロ原子を含み、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、
C1−C5ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）NR
cRd、シアノ、CO2Rb及びハロゲンから独立に選択される
１〜４個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的
に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； Rbは以下の（１）〜（８）である： （１）Ｈ、 （２）必要に応じて置換されたアリール、 （３）必要に応じて置換されたC1−C10アルキル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C10アルケニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C10アルキニル、 （６）必要に応じて置換されたC3−C15シクロアルキ
ル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C10シクロアルケニ
ル、又は （８）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜４
個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜
10員のヘテロ環、 但し、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロ環又はアルキニル上の置
換基は、以下の（ｉ）〜（xxiv）から独立に選択される
１〜10個の基である： （ｉ）ヒドロキシ、 （ii）C1−C6アルキル、 （iii）オキソ、 （iv）SO2NRgRh、 （ｖ）アリールC1−C6アルコキシ、 （vi）ヒドロキシC1−C6アルキル、 （vii）C1−C12アルコキシ、 （Viii）ヒドロキシC1−C6アルコキシ、 （ix）アミノC1−C6アルコキシ、 （ｘ）シアノ、 （xi）メルカプト、 （xii）C1−C6アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、 （xiii）Reから独立に選択される１〜４個の基で必要
に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、 （xiv）C5−C7シクロアルケニル、 （xv）ハロゲン、 （xvi）C1−C5アルカノイルオキシ、 （xvii）Ｃ（Ｏ）NRgRh、 （xviii）CO2Ri、 （xix）ホルミル、 （xx）−NRgRh、 （xxi）飽和又は部分的に不飽和でありえ、酸素、硫
黄及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子
を含み、Reから独立に選択される１〜５個の基で必要に
応じて置換された５員〜９員のヘテロ環、 （xxii）必要に応じて置換されたアリール、但し、ア
リール置換基は1,2−メチレンジオキシ又はReから独立
に選択される１〜５個の基である、 （xxiii）必要に応じて置換されたアリールC1−C3ア
ルコキシ、但し、アリール置換基は1,2−メチレンジオ
キシ又はReから独立に選択される１〜５個の基である、 （xxiv）C1−C5ペルフルオロアルキル； Rc及びRdは、Rbから独立に選択される；又は Rc及びRdはそれらが結合するＮと一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）
ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を
含み、Rg、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立に
選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された３員
〜10員の環を形成する； Reは以下の（１）〜（12）である： （１）ハロゲン、 （２）C1−C7アルキル、 （３）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （４）−Ｓ（Ｏ）mRi、 （５）シアノ、 （６）ニトロ、 （７）RiO（CH2）ｖ−、 （８）RiCO2（CH2）ｖ−、 （９）RiOCO（CH2）ｖ、 （10）必要に応じて置換されたアリール、但し置換基は
ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ又はヒド
ロキシの１〜３個である、 （11）SO2NRgRh、又は （12）アミノ； Rfは以下の（１）〜（９）である： （１）C1−C4アルキル、 （２）Ｘ−C1−C4アルキル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）
ｍ、 （３）C2−C4アルケニル、 （４）C2−C4アルキニル、 （５）C1−C3−ペルフルオロアルキル、 （６）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立にＨ又はC1−C5ア
ルキル、 （７）ヒドロキシ、 （８）ハロゲン、及び （９）C1−C5アルカノイルアミノ； Rg及びRhは独立に以下の（１）〜（12）である： （１）水素、 （２）ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置
換されたC1−C6アルキル、 （３）ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、C1−C7アル
コキシ、C1−C7アルキル又はC1−C3ペルフルオロアルキ
ルで必要に応じて置換されたアリール、 （４）アリールC1−C6アルキル、但しアリールは、C1−
C3ペルフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで
必要に応じて置換される、 （５）C1−C6アルコキシカルボニル、 （６）C1−C5アルカノイル、 （７）C1−C5アルカノイルC1−C6アルキル、 （９）アリールC1−C5アルコキシカルボニル、 （10）アミノカルボニル、 （11）C1−C5モノアルキルアミノカルボニル、 （12）C1−C5ジアルキルアミノカルボニル；又は Rg及びRhはそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｓ
（Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ
原子を含み、Re及びオキソから独立に選択される１〜３
個の基で必要に応じて置換されている３員〜７員の環を
形成する； Riは以下の（１）〜（４）である： （１）水素、 （２）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （３）C1−C6アルキル、 （４）必要に応じて置換されたアリールC0−C6アルキ
ル、但しアリール置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキ
ル、C1−C6アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択さ
れる１〜３個の基である； ｍは０〜２である；及び ｖは０〜３である） を有する化合物又は医薬として許容できるその塩（但
し、ノジュリスポル酸、29,30−ジヒドロ−20,30−オキ
サ−ノジュリスポル酸及び31−ヒドロキシ−20,30−オ
キサ−29,30,31,32−テトラヒドロノジュリスポル酸を
除く）を提供する。
好適実施態様で、本発明は以下の特徴を有する式Ｉの
化合物を提供する。
R1は、以下の（１）〜（９）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC2−C6アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC2−C6アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （６）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケニ
ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の（ｉ）
〜（viii）から独立に選択される１〜３個の基である、 （ｉ）C1−C3アルキル、 （ii）Ｘ−C1−C6アルキル、ここでＸはＯ又はＳ
（Ｏ）ｍ、 （iii）C5−C6シクロアルキル、 （iv）ヒドロキシ、 （ｖ）ハロゲン、 （vi）シアノ、 （vii）カルボキシ、 （viii）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立にＨ又はC1−C
6アルキル、 （７）アリールC0−C3アルキル、但し、アリールはRfか
ら独立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換さ
れている、 （８）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選択
される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキ
ソ、C1−C6アルキル及びハロゲンから独立に選択される
１〜３個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的
に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； R8は、 （１）Ｈ、 （２）OH、又は （３）NH2である； R9は、 （１）Ｈ、又は （２）OHである； R10は以下の（１）〜（10）である： （１）Ｃ（Ｏ）ORb、 （２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc、 （３）Ｃ（Ｏ）NRcRd、 （４）NHC（Ｏ）ORb、 （５）NHC（Ｏ）NRcRd、 （６）CH2ORa、 （７）CH2OCO2Rb、 （８）CH2OC（Ｏ）NRcRd、 （９）Ｃ（Ｏ）NRcNRcRd、又は （10）Ｃ（Ｏ）NRcSO2Rb; Raは以下の（１）〜（17）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC3−C6アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C6アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC1−C6アルカノイル、 （６）必要に応じて置換されたC3−C6アルケノイル、 （７）必要に応じて置換されたC3−C6アルキノイル、 （８）必要に応じて置換されたアロイル、 （９）必要に応じて置換されたアリール、 （10）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルカノイ
ル、 （11）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケノイ
ル、 （12）必要に応じて置換されたC1−C6アルキルスルホニ
ル、 （13）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （14）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケニ
ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイ
ル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリー
ル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキ
ルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上
の置換基は、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C5−C6シ
クロアルキル、アリールC1−C3アルコキシ、NRgRh、CO2
Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立に選択される１〜10
個の基である、 （15）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （16）C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、
ハロゲン及びシアノから独立に選択される１〜３個の基
で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、 （17）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘ
テロ原子を含み、C1−C3アルキル、C1−C3アルケニル、
C1−C3ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）NR
cRd、シアノ、CO2Rb及びハロゲンから独立に選択される
１〜４個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的
に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； Rbは以下の（１）〜（８）である： （１）Ｈ、 （２）必要に応じて置換されたアリール、 （３）必要に応じて置換されたC1−C7アルキル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C7アルケニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C7アルキニル、 （６）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C7シクロアルケニ
ル、又は （８）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜４
個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜
10員のヘテロ環、 但し、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロ環又はアルキニル上の置
換基は、以下の（ｉ）〜（xxii）から独立に選択される
１〜10個の基である： （ｉ）ヒドロキシ、 （ii）C1−C3アルキル、 （iii）オキソ、 （iv）SO2NRgRh、 （ｖ）アリールC1−C3アルコキシ、 （vi）ヒドロキシC1−C3アルキル、 （vii）C1−C7アルコキシ、 （Viii）ヒドロキシC1−C3アルコキシ、 （ix）アミノC1−C3アルコキシ、 （ｘ）シアノ、 （xi）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （xii）C1−C3アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、 （xiii）Reから独立に選択される１〜４個の基で必要
に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （xiv）C5−C6シクロアルケニル、 （xv）ハロゲン、 （xvi）C1−C3アルカノイルオキシ、 （xvii）Ｃ（Ｏ）NRgRh、 （xviii）CO2Ri、 （xix）必要に応じて置換されたアリールC1−C3アル
コキシ、但し、アリール置換基は1,2−メチレンジオキ
シ又はReから独立に選択される１〜５個の基である、 （xx）−NRgRh、 （xxi）飽和又は部分的に不飽和でありえ、酸素、硫
黄及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子
を含み、Reから独立に選択される１〜５個の基によって
必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロ環、 （xxii）必要に応じて置換されたアリール、但し、ア
リール置換基は1,2−メチレンジオキシ又はReから独立
に選択される１〜５個の基である； Reは以下の（１）〜（11）である： （１）ハロゲン、 （２）C1−C3アルキル、 （３）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （４）−Ｓ（Ｏ）mRi、 （５）シアノ、 （６）アミノ、 （７）RiO（CH2）ｖ−、 （８）RiCO2（CH2）ｖ−、 （９）RiOCO（CH2）ｖ、 （10）必要に応じて置換されたアリール、但し置換基は
ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ又はヒド
ロキシの１〜３個である、又は （11）SO2NRgRh; Rfは以下の（１）〜（７）である： （１）メチル、 （２）Ｘ−C1−C2アルキル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）
ｍ、 （３）ハロゲン、 （４）アセチルアミノ、 （５）トリフルオロメチル、 （６）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立にＨ又はメチル、
及び （７）ヒドロキシ； Rg及びRhは独立に以下の（１）〜（12）である： （１）水素、 （２）ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置
換されたC1−C6アルキル、 （３）ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、C1−C7アル
コキシ、C1−C7アルキル又はC1−C3ペルフルオロアルキ
ルで必要に応じて置換されたアリール、 （４）アリールC1−C6アルキル、但しアリールは、C1−
C3ペルフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで
必要に応じて置換される、 （５）C1−C5アルコキシカルボニル、 （６）C1−C5アルカノイル、 （７）C1−C5アルカノイルC1−C6アルキル、 （９）アリールC1−C5アルコキシカルボニル、 （10）アミノカルボニル、 （11）C1−C5モノアルキルアミノカルボニル、 （12）C1−C5ジアルキルアミノカルボニル；又は Rg及びRhはそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｓ
（Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ
原子を含み、Re及びオキソから独立に選択される１〜３
個の基で必要に応じて置換されている５員〜６員の環を
形成する； Riは以下の（１）〜（４）である： （１）水素、 （２）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （３）C1−C4アルキル、 （４）必要に応じて置換されたアリールC0−C4アルキ
ル、但しアリール置換基は、ハロゲン、C1−C4アルキ
ル、C1−C4アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択さ
れる１〜３個の基である； その他の全ての変化しうる基は式Ｉで記載の通りであ
る。
別の好適実施態様で、本発明は以下の特徴を有する式
Ｉの化合物を提供する。
R1は、以下の（１）〜（６）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C3アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC2−C3アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC2−C3アルキニル、 但し、アルキル、アルケニル及びアルキニル上の置換基
は、以下の（ｉ）〜（iii）から独立に選択される１〜
３個の基である、 （ｉ）メチル、 （ii）Ｘ−メチル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍ、及
び （iii）ハロゲン、 （５）アリールC0−C1アルキル、但し、アリールはRfか
ら独立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換さ
れている、 （６）トリフルオロメチル； R8は、 （１）Ｈ、 （２）OH、又は （３）NH2である； R9は、 （１）Ｈ、又は （２）OHである； R10は以下の（１）〜（10）である： （１）Ｃ（Ｏ）ORb、 （２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc、 （３）Ｃ（Ｏ）NRcRd、 （４）NHC（Ｏ）ORb、 （５）NHC（Ｏ）NRcRd、 （６）CH2ORa、 （７）CH2OCO2Rb、 （８）CH2OC（Ｏ）NRcRd、 （９）Ｃ（Ｏ）NRcNRcRd、又は （10）Ｃ（Ｏ）NRcSO2Rb; Raは以下の（１）〜（12）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C4アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC3−C4アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C4アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC1−C4アルカノイル、 （６）必要に応じて置換されたアロイル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルカノイ
ル、 （８）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケノイ
ル、 （９）必要に応じて置換されたC1−C3アルキルスルホニ
ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカロイ
ル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイ
ル及びアルキルスルホニル上の置換基は、ヒドロキシ、
C1−C2アルコキシ、アリールC1−C3アルコキシ、NR
gRh、CO2Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立に選択され
る１〜５個の基である、 （10）トリフルオロメチル、 （11）メチル、トリフルオロメチル及びハロゲンから独
立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された
アリールスルホニル、 （12）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘ
テロ原子を含み、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ
（Ｏ）NRcRd、CO2Rb及びハロゲンから独立に選択される
１〜４個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的
に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； Rbは以下の（１）〜（８）である： （１）Ｈ、 （２）必要に応じて置換されたアリール、 （３）必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C6アルケニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C6アルキニル、 （６）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケニ
ル、又は （８）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜４
個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜
６員のヘテロ環、 但し、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロ環又はアルキニル上の置
換基は、以下の（ｉ）〜（xxii）から独立に選択される
１〜10個の基である： （ｉ）ヒドロキシ、 （ii）C1−C3アルキル、 （iii）オキソ、 （iv）SO2NRgRh、 （ｖ）アリールC1−C3アルコキシ、 （vi）ヒドロキシC1−C4アルキル、 （vii）C1−C4アルコキシ、 （Viii）ヒドロキシC1−C4アルコキシ、 （ix）アミノC1−C4アルコキシ、 （ｘ）シアノ、 （xi）C1−C4アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、 （xii）Reから独立に選択される１〜４個の基で必要
に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （xiii）C5−C6シクロアルケニル、 （xiv）ハロゲン、 （xv）C1−C3アルカノイルオキシ、 （xvi）Ｃ（Ｏ）NRgRh、 （xvii）CO2Ri、 （xvii）−NRgRh、 （xix）飽和又は部分的に不飽和でありえ、酸素、硫
黄及び窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子
を含み、Reから独立に選択される１〜５個の基によって
必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロ環、 （xx）必要に応じて置換されたアリール、但し、アリ
ール置換基は1,2−メチレンジオキシ又はReから独立に
選択される１〜５個の基である、 （xxi）必要に応じて置換されたアリールC1−C3アル
コキシ、但しアリール置換基は1,2−メチレンジオキシ
又はReから独立に選択される１〜５個の基である、及び （xxii）C1−C3ペルフルオロアルキル； Reは以下の（１）〜（11）である： （１）ハロゲン、 （２）C1−C3アルキル、 （３）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （４）−Ｓ（Ｏ）mRi、 （５）シアノ、 （６）RiO（CH2）ｖ−、 （７）RiCO2（CH2）ｖ−、 （８）RiOCO（CH2）ｖ、 （９）必要に応じて置換されたアリール、但し置換基は
ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ又はヒド
ロキシの１〜３個である、 （10）SO2NRgRh、又は （11）アミノ； Rfは以下の（１）〜（７）である： （１）メチル、 （２）Ｘ−C1−C2アルキル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）
ｍ、 （３）トリフルオロメチル、 （４）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立にＨ又はメチル、 （５）ヒドロキシ、 （６）ハロゲン、及び （７）アセチルアミノ； Rg及びRhは独立に以下の（１）〜（12）である： （１）水素、 （２）ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置
換されたC1−C6アルキル、 （３）ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、C1−C7アル
コキシ、C1−C7アルキル又はC1−C3ペルフルオロアルキ
ルで必要に応じて置換されたアリール、 （４）アリールC1−C6アルキル、但しアリールは、C1−
C3ペルフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで
必要に応じて置換される、 （５）C1−C5アルコキシカルボニル、 （６）C1−C5アルカノイル、 （７）C1−C5アルカノイルC1−C6アルキル、 （９）アリールC1−C5アルコキシカルボニル、 （10）アミノカルボニル、 （11）C1−C5モノアルキルアミノカルボニル、 （12）C1−C5ジアルキルアミノカルボニル；又は Rg及びRhはそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｓ
（Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ
原子を含み、Re及びオキソから独立に選択される１〜３
個の基で必要に応じて置換されている５員〜６員の環を
形成する； Riは以下の（１）〜（４）である： （１）水素、 （２）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （３）C1−C4アルキル、 （４）必要に応じて置換されたアリールC0−C6アルキ
ル、但しアリール置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキ
ル、C1−C6アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択さ
れる１〜３個の基である； その他の全ての変化しうる基は式Ｉに記載の通りであ
る。
本発明の別の面で、以下の式Ｘを有する化合物を提供
する。
式中、 R1〜R6、R8及びR9は式Ｉで定義されている通りである； R11は、 （１）COCl、 （２）CON3、又は （３）NCO である。
式Ｘを有する化合物は、化合物Ａ、Ｂ及びＣから式Ｉ
のある特定の化合物の製造での中間体として有用であ
る。
本発明は別の面で、式Ｉの化合物及び医薬として許容
できる担体を含む医薬組成物を提供する。このような組
成物は更に、駆虫剤、昆虫調整剤（insect regulator
s）、エクドシンアゴニスト及びフィプロニルなどの１
種以上の他の活性成分を含んでもよい。
本発明は別の面で、抗寄生虫量の式Ｉの化合物を投与
することを特徴とする、哺乳動物の寄生虫疾患の治療方
法を提供する。該治療は更に、駆虫剤、昆虫調整剤、エ
クドシンアゴニスト及びフィプニルなどの１種以上の他
の活性成分を共に投与することを含んでもよい。
“アルキル”及びアルコキシ、アルカノイル、アルケ
ニル、アルキニルなどの接頭辞“アルク（alk）”を有
する他の基は、直鎖又は分岐鎖又はそれらの組合せであ
りうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
などがある。“アルケニル”、“アルキニル”、及び他
の同様の用語は、少なくとも一つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を
含む炭素鎖を含む。
“シクロアルキル”という用語は、ヘテロ原子を含ま
ない炭素環を意味し、一環、二環及び三環の飽和炭素
環、並びにベンゾ融合炭素環を含む。シクロアルキルの
例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマン
タン、インダニル、インデニル、フルオレニル、1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレンなどである。同様に“シク
ロアルケニル”は、ヘテロ原子を含まず、少なくとも一
つの非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、
一環、二環及び三環の部分飽和炭素環、並びにベンゾ融
合シクロアルケンを包含する。シクロアルケニルの例に
は、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子であるフッ
素、塩素、臭素及びヨウ素を含むものとする。
“ヘテロ環”という用語は、特記されない限り、飽和
又は部分不飽和の一環又は二環の化合物、並びにベンゾ
−又はヘテロ芳香族環融合飽和ヘテロ環又は部分不飽和
のヘテロ環であって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選
択される１〜４個のヘテロ原子を含む化合物を意味す
る。飽和ヘテロ環の例には、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロチオフェ
ン、オキサゾリジン、ピロリジンがある。部分不飽和ヘ
テロ環の例には、ジヒドロピラン、ジヒドロピリダジ
ン、ジヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロ
ピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジンな
どがある。ベンゾ−又はヘテロ芳香族環融合ヘテロ環の
例には、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニ
ル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリ
ン、ベンゾモルホリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、
2,3−ジヒドロフロ（2,3−ｂ）ピリジルなどがある。
“アリール”という用語は、窒素、酸素及び硫黄から
独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を含む、一環と
二環の芳香族環及びヘテロ芳香族環を含むものとする。
“アリール”という用語はまた、ベンゾ融合シクロアル
キル、ベンゾ融合シクロアルケニル及びベンゾ融合ヘテ
ロ環基を含むものとする。“アリール”基の例には、フ
ェニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピ
リジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニ
ル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、ナフチル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フロ（2,3
−Ｂ）ピリジル、2,3−ジヒドロフロ（2,3−ｂ）ピリジ
ル、ベンズオキサジニル、ベンゾチオフェニル、キノリ
ニル、インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベ
ンゾピラニル、1,4−ベンゾジオキサニル、インダニ
ル、インデニル、フルオレニル、1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレンなどがある。
アロイルはアリールカルボニルを意味する（アリール
は上記の通り）。
Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更な
るヘテロ原子を含む３〜10員環を形成するNRcRd又はNRg
Rhの例には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、チオモルホリン、モルホリン、ピペラジン、
オクタヒドロインドール、テトラヒドロイソキノリンな
どがある。
“必要に応じて置換された”という用語は置換及び非
置換の両方を含むものとする。従って、例えば必要に応
じて置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニル環
又はフェニル環を表しうる。
上記定義の用語のあるものは上記式で二度以上現れる
かもしれないが、このような場合、各用語は他のものと
は独立に定義されるものとする。従って、例えばC4での
ORaはOHを表し、C20ではＯ−アシルを表しうる。
本明細書に記載する化合物は一つ以上の不斉中心を有
し、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じう
る。本発明は、全ての可能なジアステレオマー並びにそ
れらのラセミ体及び分割されたエナンチオマー的に純粋
形態及び全ての可能な幾何異性体を含むものとする。更
に、本発明は、医薬として許容できるそれらの塩の全て
を含む。“医薬として許容できる塩”という用語は、無
機塩及び有機塩基を含む医薬として許容できる非毒性塩
基から製造される塩を指す。無機塩基から得られる塩
は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第
二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン
塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などで
ある。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬
として許容できる有機の非毒性塩基から得られる塩は、
アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジ
ベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエ
チルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノー
ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル
−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グ
ルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル
アミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペ
ラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プ
リン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一
級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む
置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の
塩がある。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機酸及び
有機酸を含む医薬として許容できる非毒性酸から製造で
きる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、
安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンス
ルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化
水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、
パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。クエン酸、臭
化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸
が特に好ましい。
本発明の化合物は、親化合物であるノジュリスポル酸
（化合物Ａ）の通称名に基づき命名され、位置番号は式
Ｉに示した通りである。
本発明の化合物は、Nodulisporium sp.MF−5954（ATC
C74245）の発酵培養物から順に得られる３種のノジュリ
スポル酸（化合物Ａ、Ｂ及びＣ）から製造される。生産
微生物、発酵プロセス、及び３種のノジュリスポル酸の
単離精製に関する記載は、1995年３月21日発行の米国特
許第5,399,582号に開示されているが、引用により該特
許はその全部が本明細書に含まれるものとする。
上記構造式は、ある位置での明確な立体化学成しに記
載されている。しかし、このような化合物を製造するた
めに使用する、合成方法過程の間、又は当業者公知のラ
セミ化方法もしくはエピマー化方法を用いて、このよう
な方法の生成物は立体異性体の混合物でありうる。特
に、C1、C4、C20、C26、C31及びC32での立体異性体はα
−位置又はβ−位置（それぞれ分子の平面の下向き又は
上向きの基を表す）に向きうる。このような各場合にお
いて、及び分子の他の位置で、α−配置及びβ−配置
は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
位置26のアリル基がエピ配置である式Ｉの化合物は、
水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど
のプロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒（適切）中で、
適当な前駆体を、ヒドロキシド、メトキシド、イミダゾ
ール、トリエチルアミン、水素化カリウム、リチウムジ
イソプロピルアミドなどの塩基で処理して得られる。こ
の反応は、−78℃〜溶液の還流温度で、15分〜12時間で
完全である。
R2（R1は水素）、R3、R4及びR8が独立にヒドロキシで
ある式Ｉの化合物は、当業者公知のプロトコルを用い
て、適切なアルコールの処理によって転換できる。例え
ば、アルコールは、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、ベンゼンなどの非プロトン性溶媒中
で、Mitsunobu条件下で、カルボン酸（ギ酸、プロピオ
ン酸、２−クロロ酢酸、安息香酸、パラ−ニトロ安息香
酸など）、トリ置換ホスフィン（トリフェニルホスフィ
ン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリプロピルホスフ
ィンなど）及びジアルキルジアゾジカルボキシレート
（ジエチルジアゾジカルボキシレート、ジメチルジアゾ
カルボキシレート、ジイソプロピルジアゾジカルボキシ
レートなど）と反応させることができる。Mitsunobu反
応は、温度０℃〜溶液の還流温度で、１〜24時間で完全
である。得られたエステルは、メタノール、エタノー
ル、水、テトラヒドロフラン／水、又はジメチルホルム
アミド／水などのプロトン性溶媒中で、０℃〜溶液の還
流温度で、ヒドロキシド又は水酸化アンモニウムで処理
して加水分解できる。あるいは、得られたエステルは、
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのプロ
トン性溶媒中で、塩化マグネシウム、塩化アルミニウ
ム、チタニウムテトラ−イソプロポキシドなどのルイス
酸による処理で加水分解され、反応は０℃〜溶液の還流
温度で、１〜24時間で完全である。
下記のある特定の反応の間、R2、R3、R4、R8、R9及び
R10の基を保護することが必要となりうる。これらの位
置を保護して、分子の残りの部分に影響を与えることな
しに、他の位置で反応を行える。記載した反応（下記参
照）に続いて、保護基を除去し、非保護生成物を単離で
きる。R2、R3、R4、R8、R9及びR10で用いる保護基は、
容易に合成でき、他の位置での反応によって実質的に影
響されず、分子の他の機能にあまり影響を与えないで除
去できるものである。保護基の一つの好適型は、三置換
シリル基、好ましくはトリ−低級アルキルシリル基又は
ジ−低級アルキル−アリールシリル基である。特に好適
な例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル及びメ
チルフェニルシリル基である。
保護された化合物は、適切に置換されたシリルトリフ
ルオロメタンスルホネート又はシリルハライド、好まし
くはシリルクロリドによって製造できる。反応は、塩化
メチレン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
などの非プロトン性溶媒中で行う。副反応を最小に抑え
るために、反応過程で放出される酸と反応する塩基を反
応混合液中に入れる。好適な塩基は、イミダゾール、ピ
リジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルア
ミンなどのアミンである。塩基は、放出されるハロゲン
化水素の量と等モル必要であるが、一般的に数当量のア
ミンを使用する。反応液は０℃〜反応混合液の還流温度
で攪拌し、反応は１〜24時間で完全である。
シリル化合物を、テトラヒドロフラン又はジメチルス
ルホキシド中で無水ピリジン−フッ化水素で処理して、
又はテトラヒドロフラン中でフッ化テトラアルキルアン
モニウムで処理して、シリル基を除去する。反応は０〜
50℃で１〜24時間で完全である。あるいは、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの低級プロトン
性溶媒中でシリル化化合物を、酸、好ましくはｐ−トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸
一水和物、又は酢酸、プロピオン酸、モノクロロ酢酸、
ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸などのカルボン酸の存在
下で攪拌して、シリル基を除去できる。反応は、０〜50
℃で１〜24時間完全である。
本発明の化合物の製造で適切に使用できうる保護基
は、Greene及びWutz,Protective Groups in Organic Sy
nthesis,1991,John Wiley ＆ Sons,Inc.などの一般的教
書に記載されている。
R1とR2が一緒にオキシム＝NORaを表す式Ｉの化合物
は、適切なオキソアナログをH2NORaで処理し、対応する
オキシムを生成させて製造できる。適宜、メタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのプロトン性溶媒中
で、又は塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、酢
酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ベンゼン、トルエンなどの非プロトン性溶媒中
で、遊離塩基としてもしくはHCl塩などの酸付加塩とし
てのH2NORa、又はＯ−トリアルキルシリルヒドロキシル
アミンなどのＯ−保護ヒドロキシルアミンの使用を含む
がそれに限定されない当業者公知の技術を用いて、オキ
シム形成は達成できる。スルホン酸、カルボン酸、又は
ベンゼンスルホン酸一水和物、ｐ−トルエンスルホン酸
一水和物、酢酸、塩化亜鉛などのルイス酸の添加により
反応は触媒されうる。
同様に、R1とR2が一緒に＝NNRcRdを表す式Ｉの化合物
は、オキシム生成のために記載した条件と直接的に類似
の条件を用いて、適切なオキソアナログをH2NNRcRdで処
理して対応するヒドラゾンを得て製造できる。
結合の一つ又は両方が単結合を表す式Ｉの化合物は、通
常の水素化方法により、 が二重結合である対応する化合物から製造できる。二重
結合は、ウイルキンソン触媒、パールマン触媒、１−25
％パラジウム／炭素、１−25％白金／炭素などの種々の
標準的貴金属水素化触媒を用いて水素化されうる。一般
的に反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの
非還元性溶媒（プロトン性又は非プロトン性）中で行
う。水素源は、１〜50気圧の水素ガス、又はギ酸アンモ
ニウム、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどの他
の水素源でありうる。相間移動触媒、特にテトラアルキ
ルアンモニウム相間移動触媒などの存在下、亜ジチオン
酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムを用いても反応は行
える。反応を０〜100℃で行い、５分〜24時間で完全で
ある。
R8とR9が両方ともヒドロキシル基である式Ｉの化合物
は、スキームＩに記載の方法によって製造できる。
スキームＩ 即ち、化合物IIを当業者公知の条件下で四酸化オスミニ
ウムで処理してジオール生成物IIIを得る。この反応の
間にアルデヒドIVも生成する。四酸化オスミニウムは、
モルホリンＮ−オキシド、トリメチルアミンＮ−オキシ
ド、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシドを含
むそれらに限定されない酸化剤の存在下で、化学量論的
に又は触媒的に使用できる。二ヒドロキシル化反応は、
種々の溶媒又は溶媒の混合液で行える。溶媒には、水、
メタノール、エタノール、tert−ブタノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ピリジン、アセト
ンなどのプロトン性及び非プロトン性溶媒の両方があ
る。反応は−78〜80℃で行え、５分〜24時間で完全であ
る。
R8がNRcRd、R9が水素である式Ｉの化合物は、メタノ
ール、エタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、水などの適切なプロトン性又は
非プロトン性溶媒中で、C31−C32不飽和結合を有する適
切な前駆体をHNRcRd又はHCl・HNRcRdで処理して製造で
きる。ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムな
どの塩基、又は塩化亜鉛、塩化マグネシウムなどのルイ
ス酸の添加によって、反応は促進されうる。反応は、０
℃〜溶液の還流温度で１〜24時間で完全である。
R2がOH、R1がＨである式Ｉの化合物は、適切なオキソ
アナログを、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、トリ−sec−ブチル
ホウ水素化カリウム、水素化ジイソブチルアンモニウ
ム、ジボランオキサザボロリジン及びアルキルボラン
（アキラル及びキラルの両方）を含むがそれらに限定さ
れない標準的還元剤で処理して対応するケトンから製造
できる。これらの反応は当業者公知の方法で行い、メタ
ノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ヘキサン、ペンタン、塩化メチレンなどの非還
元性溶媒中で行う。反応は、−78〜60℃の温度で５分〜
24時間で完全である。R2がOH、R1がＨ、R10がCH2OHであ
る式Ｉの化合物は、適切なカルボン酸又はエステルアナ
ログ（例えば、R10がCO2H又はCO2Ra）を、水素化アルミ
ニウムリチウム、ホウ水素化リチウムなどを含む、上記
のより反応性の大きい還元剤と反応させて得られる。R2
とR1が一緒にオキソ、R10がCH2OHである式Ｉの化合物
は、適切なカルボン酸（例えばR10がCO2H）を、ジボラ
ンなどのより反応性の小さい還元剤と反応させて得られ
る。
R2がOH及びR1がＨ以外である式Ｉの化合物は、適切な
オキソアナログをグリニャール試薬R1MgBr、又はリチウ
ム試薬R1Liで処理して対応するケトンから製造できる。
これらの反応は当業者公知の方法で行い、好ましくはジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン又はペ
ンタンなどの非プロトン性溶媒中で行う。反応は、−78
〜60℃の温度で５分〜24時間で完全である。
R10がＣ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc又はＣ（Ｏ）NRcRdである
式Ｉの化合物は、当業者公知の標準的アミド生成試薬を
用い、対応するカルボン酸から製造する。アミン求核試
薬であるHN（ORb）Rc又はHNRcRdの少なくとも一当量
（好ましくはアミン求核試薬10〜100当量を用いる）を
用いて反応を行う。アミド生成試薬には、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC・HCl）、
ジイソプロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（BOP）、ビス（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
（BOP−Cl）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ
−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（PyBOP）、クロロ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyCloP）、
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート（PyBroP）、ジフェニルホスホリルア
シド（DPPA）、２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（HBTU）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１
−イル−N,N,N′,N′−ビス（ペンタメチレン）ウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート及びヨウ化２−クロロ
−１−メチルピリジニウムがあるがそれらに限定されな
い。アミド生成反応は、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール又はＮ−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾー
ルの任意添加によって促進されうる。アミド化反応は一
般的に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどのア
ミン塩基を少なくとも一当量（数当量を使用することが
できる）を用いて行う。カルボキシル基は、当業者公知
の条件を用い、対応する酸クロリド又は混合無水物を介
するアミド結合生成のために活性化しうる。アミド生成
反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジ
ンなどの非プロトン性溶媒中で、−20〜60℃で行い、15
分〜24時間で完全である。
R10がシアノである式Ｉの化合物は、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ンなどの非プロトン性溶媒中で、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル、塩化メタンスルホニル、塩化アセチル、塩化チ
オニル、オキシ塩化リン、又はカテコールボロンクロリ
ドなどの当業者公知の脱水試薬で適切なカルボキサミド
を処理して製造できる。反応は、−78℃〜溶液の還流温
度で15分〜24時間で完全である。
R10がＣ（Ｏ）ORbである式Ｉの化合物は、当業者公知
の標準的エステル生成試薬を用い、対応するカルボン酸
から製造する。エステル化反応は、アルコールHORbの少
なくとも一当量（好ましくは10〜100当量のアルコール
を用いる）を用いて行う。エステル化反応はまた、溶媒
としてアルコールを用いて行える。エステル化試薬に
は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（EDC・HCl）、ジイソプロピルカルボジイミド、ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BO
P）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス
フィン酸クロリド（BOP−Cl）、ベンゾトリアゾール−
１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、クロロ−トリ
ス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（PyCloP）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBroP）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（DPPA）、２−（1H−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、Ｏ−ベンゾ
トリアゾール−１−イル−N,N,N′,N′−ビス（ペンタ
メチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート及び
ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムがあるがそ
れらに限定されない。エステル生成反応は、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシ−７−アザ
−ベンゾトリアゾール、４−（N,N−ジメチルアミノ）
ピリジン又は４−ピリジノピリジンの任意添加によって
促進されうる。反応は一般的に、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基
を少なくとも一当量（数当量を用いることができる）を
用いて行う。カルボキシル基は、当業者公知の条件を用
い、対応する酸クロリド又は混合無水物を介するエステ
ル結合生成によって活性化しうる。これらのエステル生
成反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ジンなどの非プロトン性溶媒中で、−20〜60℃の温度で
行い、15分〜24時間で完全である。
R2、R3、R4、R8及びR9の一つ以上が、ORa、OCO2Rbも
しくはOC（Ｏ）NRcRdであり、及び／又はR10がCH2ORa、
CH2OCO2RbもしくはCH2C（Ｏ）NRcRdである式Ｉの化合物
は、アルコールのアシル化、スルホニル化及びアルキル
化の公知の方法を用いて製造できる。即ち、アシル化
は、当業者公知の一般的方法に従い、酸無水物、酸クロ
リド、クロロギ酸エステル、塩化カルバモイル、イソシ
アナート及びアミン塩基などの試薬を用いて達成でき
る。スルホニル化は、塩化スルホニル又はスルホン酸無
水物を用いて行いうる。アシル化及びスルホニル化反応
は、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、ベンゼ
ン、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で行いうる。ア
シル化及びスルホニル化反応は、−20〜80℃の温度で15
分〜24時間で完全である。アシル化、スルホニル化及び
アルキル化の程度は使用する試薬の量による。従って、
例えばアシル化試薬１当量とノジュリスポル酸１当量を
使用すると４−及び20−アシル化ノジュリスポル酸を含
む生成物混合物が得られる。このような混合物は、クロ
マトグラフィーなどの通常技術によって分離できる。
R2、R3、R4、R8及びR9の一つ以上がORaであり、及び
／又はR10がCH2ORaである式Ｉの化合物は、アルコール
のアルキル化のために当業者公知の方法を用いて製造で
きる。即ち、アルキル化は、ハロゲン化物であるIRa、B
rRa、ClRc、ジアゾ試薬N2Ra、トリクロロアセトアミデ
ートRaOC（NH）CCl3、硫酸エステルRcOSO2Me、RaOSO2CF
3などを含むがそれらに限定されない試薬を用いて達成
できる。アルキル化反応は適宜、酸、塩基又はルイス酸
の添加によって促進されうる。反応は、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリジン、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドな
どの非プロトン性溶媒中で行い、０℃〜溶液の還流温度
で15分〜48時間で完全である。
R10がNHC（Ｏ）ORb又はＣ（Ｏ）NRcRdである式Ｉの化
合物は、スキームIIで示すように、対応するアシルアジ
ド（VI）及びイソシアネート（VII）を介し対応するカ
ルボン酸から製造する。
スキームII スキームIIで、R8、R9、Rb、Rc、Rd及び は、式Ｉで定義されたものと同じ意味をもつ。カルボン
酸（化合物Ｖ）をジフェニルホスホリルアジドで処理
し、アシルアジド（化合物VI）を得る。化合物VIを、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの非プロ
トン性溶媒中で加熱すると、化合物VIIであるイソシア
ネートを与える転位が起る。ベンゼン、トルエン、塩化
メチレン、1,2−ジクロロエチレン、ジメチルホルムア
ミドなどの非プロトン性溶媒中で化合物VIIを、メタノ
ール、エタノール、ベンジルアルコール、２−トリメチ
ルシリルエタノール、2,2,2−トリクロロエタノール、
メチルグリコレート、フェノールなどのアルコールRbOH
と反応させて、化合物VIIIであるカルバメートが得られ
る。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンなどのアミン塩基の一当量以上を添加して、カ
ルバメート生成を加速できる。カルバメート生成反応は
０〜100℃で行い、15分〜24時間で完全である。
式VIIの化合物を、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベ
ンゼン、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で、適切な
アミンHNRcRdと反応させて、式IXの化合物を製造でき
る。ウレア生成反応は０〜100℃で行い、15分〜24時間
で完全である。
本化合物は、寄生虫、特に蠕虫、外部寄生虫、昆虫及
びダニ、感染しているヒト、動物及び植物に対する強力
な内部及び外部抗寄生虫薬であり、従ってヒトと動物の
健康、農薬、家庭内及び商業地域での害虫防除に有用で
ある。
一般的に蠕虫病として記載される疾患又は疾患群は、
動物宿主への腸内寄生虫として知られる寄生虫の感染に
よる。蠕虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イ
ヌ、ネコ、魚、野牛、ラクダ、ラマ、トナカイ、実験動
物、毛皮を有する動物、動物園の動物及び外来種、並び
に家禽などの家畜で蔓延する重大な経済的問題である。
腸内寄生虫のなかでは、線虫として知られる虫の群は、
種々の種の動物に広く、頻度の高い重大な感染を引起
す。上記の動物に感染する線虫の最も普通の属は、Haem
onchus、Trichostrongylus、Ostertagia、Nematodiru
s、Cooperia、Ascaris、Bunosttomum、Oesophagostomu
m、Chabertia、Trichuris、Strongylus、Trichonema、D
ictyocaulus、Capillaria、Habronema、Druschia、Hete
rakis、Toxocara、Ascaridia、Oxyuris、Ancylostoma、
Uncinaria、Toxascaris、及びParascarisである。Nemat
odirus、Cooperia及びOesophagostomumなどの上記のあ
るものは主に腸管を攻撃し、Haemonchus及びOstertagia
などの他のものは胃により広く存在し、Dictyocaulusな
どの更に他のものは肺に存在する。更に他の寄生虫は、
心臓及び血管壁、皮下組織及びリンパ組織などの身体の
他の組織及び器官に局在しうる。蠕虫病として知られる
寄生虫感染によって、貧血、栄養不良、虚弱、体重減
少、腸管壁及び他の組織と器官に対する重大な打撃が起
こり、もし治療しなければ、感染宿主の死に至るかもし
れない。本発明の化合物は、これらの寄生虫に対し活性
を有し、更にイヌ及びネコの糸状虫、齧歯類のNematosp
iroidse、ネズミ盲腸蟯虫、ネズミ大腸蟯虫、家畜及び
家禽での、疥癬シラミ、ノミ、ハエ、及び他の噛虫など
マダニ、ダニのような動物及び鳥の節足動物外部寄生
虫、例えば、ヒツジ（sheep Lucilia種）でのTenophali
des、Ixodes、Psoroptes及びHemotobia、ウシにおけ
る、噛虫及びHypoderma種のような移動双翅目幼虫、ウ
マにおけるGastrophilus、齧歯類におけるCuterebra
種、及び血液摂取ハエ及び汚物ハエを含む迷惑ハエに対
し活性を有する。
本化合物は、ヒトに感染する寄生虫に対しても有用で
ある。ヒトの胃腸管の寄生虫の最も普通の属は、Ancylo
stoma、Necator、Ascaris、Strongyloides、Trichinell
a、Capillaria、Trichuris、及びEnterobiusである。血
液又は胃腸管の外の他の組織及び器官に見出される寄生
虫の他の医学的に重要な属は、Wuchereria、Brugia、On
chocerca、Loa、Dracunuculusなどの糸状虫、並びに腸
虫であるStrongyloides及びtrichinellaの腸外段階であ
る。本化合物は、ヒトに寄生する節足動物、噛虫、及び
ヒトに迷惑となる他の双翅目の害虫にも有用である。
本化合物は、ゴキブリ、Blatella種、イガ、Tineola
種、ヒメマルカツオブシムシ、Attagenus種、イエバエM
usca domestica、並びにノミ、家埃ダニ、シロアリ及び
アリなどの家庭内害虫にも活性を有する。
本化合物は、Tribolium種、Tenebrio種などの保存穀
物の害虫、アリマキ（Acyrthiosiphon種）などの農薬植
物の害虫、イナゴなどの移住性直翅目及び植物組織で生
育する未成熟段階の昆虫にも有用である。本化合物は、
土壌線虫及び農業に重要なMeloidogyne種などの植物寄
生虫の防除用線虫殺虫剤として有用である。本化合物
は、ハリアリの巣に感染したacerageの処理にも非常に
有用である。本化合物は、巣に持帰る餌組成物の形態で
低レベルで感染地域上に散布する。ハリアリに対する直
接の、しかし遅効性の毒性効果の他に、本化合物は女王
を不妊にして、有効に巣を破壊する、巣に対する長期間
効果を有する。
本発明の化合物は、活性成分が一つ以上の不活性成分
とよく混合され、必要に応じて一つ以上の更なる活性成
分を含有する組成物として投与できる。本化合物は、ヒ
ト及び動物に投与するために、植物への適用のために、
及び住宅環境又は商業環境で家庭害虫を抑制するため
に、家屋敷や区域への適用のために、当業者公知の組成
物として使用できる。内部や外部寄生虫を抑制するため
に、ヒト及び動物に適用する場合、固体もしくは液体の
経口組成物、又は非経口液体、挿入管もしくはデポー注
入形態を使用できる。局所投与の場合、浸液、スプレ
ー、粉末、細粉末、ポアオン、スポットオン、噴出液
体、シャンプー、カラー、タグ又はハーネスを使用でき
る。農業用家屋敷又は区域への適用の場合、液体スプレ
ー、粉末、細粉末、又は餌形態が使用できる。更に、
“餌桶”形態を、動物糞便で餌をとり、又は繁殖する迷
惑バエを抑制するために使用できる。本化合物は、カプ
セル化などにより、動物糞便において不潔ハエ又は他の
節足動物害虫を抑制する活性剤の残渣を放出させるため
に処方される。
これらの化合物は、カプセル、ボーラスもしくは錠
剤、又は液体薬などの、哺乳動物において本化合物が駆
虫剤として使用される単位投与形態で経口的に投与でき
る。水薬は通常、ベントナイトなどの懸濁剤及び湿潤剤
又は同様の賦形剤と混合された、通常水中にある活性成
分の溶液、懸濁液又は分散液である。一般的に、水薬は
消泡剤も含む。一般的に、水薬組成物は活性成分を約0.
001〜0.5重量％含む。好適水薬組成物は0.01〜0.1重量
％を含みうる。カプセル及びボーラスは、活性成分と共
にそれと混合した澱粉、タクル、ステアリン酸マグネシ
ウム、又はリン酸二カルシウムなどの担体ビヒクルを含
む。
本化合物を乾燥固体単位投与形態で投与することが望
まれる場合には、所望量の活性化合物を含むカプセル、
ボーラス又は錠剤を通常使用する。これらの投与形態
は、適切に細分された、澱粉、乳糖、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、植物ゴムなどの希釈剤、充填剤、崩
壊剤、及び／又は結合剤と活性成分を十分に、且つ均一
に混合して製造する。このような単位投与形態は、治療
する宿主動物の型、感染の程度や型、及び宿主の体重な
どの因子に依存して、組成物の総重量及び抗寄生虫剤の
含量に関し、大きく変わりうる。
活性化合物が動物の餌を介して投与される場合、活性
化合物は餌に十分に分散されるか、あるいはトップドレ
ッシングとして使用するか、又は最終餌に加えうる、も
しくは所望に応じて別々に供給されうるペレットもしく
は液体の形態で使用しうる。あるいは噛砕き薬などの餌
をベースとした個々の投与形態を使用できる。あるい
は、本発明の抗寄生虫化合物は、動物に非経口的に投与
できる。例えば活性成分が液体担体ビヒクルに溶解又は
分散した、ルーメン内注入、筋肉注射、血管内注射、胸
骨内注射、又は皮下注射によって動物に非経口的に投与
できる。非経口投与の場合、活性物質を、許容できるビ
ヒクル、好ましくはピーナッツ油、綿実油などの種々の
植物油と適切に混合する。ソルケタール、グリセロール
フォーマル、プロピレングリコールを用いる有機調製物
などの他の非経口ビヒクル、及び水性非経口組成物も使
用する。一つ以上の活性化合物を、投与のために非経口
組成物に溶解又は懸濁する。一般的にこのような組成物
は、活性化合物を0.0005〜５重量％含む。
本発明の薬剤は、寄生虫、例えば家畜や家禽における
マダニ、シラミ、ノミ、ダニ、及び他の噛節足動物など
の節足動物寄生虫によって引起される疾患の治療及び／
又は予防に使用できる。本発明の薬剤は、蠕虫病によっ
て引起される疾患の予防及び治療にも有用である。本発
明の薬剤は、ヒトを含む他の動物で起る寄生虫病の治療
にも有効である。勿論、最良の結果を得るために使用す
る最適量は、用いる特定の化合物、治療する動物の種及
び寄生虫感染又は侵入の型や程度による。一般的に良好
な結果は、本発明者らの新規化合物を、動物体重kg当り
約0.001〜500mgを経口投与して得られる。上記の総投与
量は、１〜５日などの比較的短期間での一度の投与又は
分割投与で与える。本発明の好適化合物に関し、動物で
上記のような寄生虫を良好に防除するためには、１回の
投与で体重1kg当り約0.025〜100mgを投与する。反復治
療は再感染と戦うために必要なように行い、寄生虫の種
や用いる管理技術による。反復治療は、１日毎に、１週
毎に、２週毎に、もしくは１月毎に又は必要ならばその
組合せで行える。動物にこれらの物質を投与する技術
は、獣医学分野の当業者に公知である。
本明細書に記載の化合物を、動物の餌の成分として投
与するか、又は飲料水に溶解もしくは懸濁する場合、活
性成分又は化合物を不活性な担体又は希釈剤に十分に分
散している組成物を提供する。不活性担体は、抗寄生虫
薬と反応せず、動物に安全に投与できるものを意味す
る。好適には、餌投与の担体は、動物の餌の一成分であ
るか、又は一成分でありうるものである。
適切な組成物には、活性成分が比較的多量存在し、動
物への直接給餌あるいは直接的又は中間希釈もしくは混
合段階後の餌への添加に適した餌に予め混合してあるも
の又は添加物がある。このような組成物に適した典型的
担体又は希釈剤には、例えば蒸留乾燥穀物、コーンミー
ル、柑橘類粉末、発酵残渣、牡蛎穀粉末、ふすま、糖蜜
可溶物、とうもろこしパイプ粉末、食用豆粉末餌、大豆
粉及び砕いた石灰石などがある。活性化合物は、すり砕
き、攪拌、ひきつぶし、又は混合などの方法によって担
体と十分に分散する。活性化合物を約0.005〜2.0重量％
含む組成物が、餌に前もって混合したものとして特に好
適である。動物に直接与える餌補充物は、活性化合物を
約0.0002〜0.3重量％含む。
このような補充物は、寄生虫疾患の治療と抑制に望ま
しい活性化合物濃度を餌最終物に与える量を動物の餌に
添加する。活性化合物の所望濃度は前記因子及び使用す
る特定の化合物によって変わりうるが、所望の抗寄生虫
結果をうるために、通常本発明の化合物を餌の0.00001
〜0.002％濃度で与える。
本発明の化合物を用いる際、個々の化合物をそのまま
製造でき使用できる。あるいは、個々の化合物の混合物
を使用でき、又は個々の化合物を本発明とは無関係の他
の活性化合物と一緒にできる。
本発明の化合物は、穀物が成長している間、又は保存
虫に、穀物に打撃を与える農業害虫と防除するのにも有
用である。本化合物を、スプレー、細粉末、エマルショ
ンなどの公知の技術を用い、成長中又は保存中の穀物に
適用し、上記のような農業害虫から保護する。
本発明の化合物を駆虫剤と共に投与できる。これらの
駆虫剤は、イベルメクチン、アベルメクチン、アバーメ
クチン、エマーメクチン、エプリナメクチン、ドラメク
チン、フラデクチン、モキシデクチン、インターセプタ
ー及びネマデクチンなどのアベルメクチン及びミルベマ
イシンクラスの化合物から選択される化合物を含むがそ
れらに限定されないものとする。更なる駆虫剤には、チ
アベンダゾール、カンベンダゾール、パーベンダゾー
ル、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダ
ゾール、フェンベンダゾール、オキソフェンダゾール、
アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテ
ル、チオファネートなどのベンズイミダゾール類が含ま
れる。更なる駆虫剤には、テトラミゾール−レバミゾー
ル、ブタミゾール、ピランテル、パモエート、アオキサ
ンデル又はモランテルなどのイミダゾチアゾール及びテ
トラヒドロピリミジンを含む。
本発明の化合物はフィプロニルと共に投与できる。
本発明の化合物は、ルフェヌロンなどの脱皮阻害活性
を有する昆虫成長調節剤と共に投与できる。
本発明の化合物は、早熟脱皮を誘導し食餌を止めさせ
る、テブフェノジドなどのエクジソンアゴニストと共に
投与できる。
共に投与する化合物は、それらの化合物のために慣習
適に使用される経路と投与量で与えられる。
本発明の化合物、駆虫剤であるフィプロニル、昆虫成
長調節剤即ちエクシソンアゴニストを一緒に含む医薬組
成物も本発明に含まれる。
本発明をより十分に説明するために、以下の実施例を
提供するが、発明の範囲を制限するものと決して解釈さ
れるべきではない。
実施例１ ノジュリスポル酸メチル 室温のメタノール5mL中のノジュリスポル酸5.4mgに、
ヘキサン中の10％トリメチルシリルジアゾメタン0.5mL
を加えた。15分後、氷酢酸３滴を加え、溶液をベンゼン
で希釈し、凍結させ、凍結乾燥した。溶出剤として85:1
5メタノール：水を用いる逆相HPLC精製後、純メチルエ
ステルを得た。1H NMRと質量分析で生成物のキャラク
タリゼーションを行った。
実施例２ 29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−ノジュリスポル酸メ
チル 室温のメタノール1mL中の化合物B0.8mgに、ヘキサン
中の1Mトリメチルシリルジアゾメタン0.2mLを加えた。
５分後、氷酢酸0.1mLを加え、溶液を３分間攪拌し、飽
和NaHCO32mLを加えた（泡が発生した）。溶液を酢酸エ
チルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し
た。溶出剤として15:85水／メタノールを用いる逆相HPL
Cによって粗生成物を精製し、1H NMRで精製生成物のキ
ャラクタリゼーションを行った。
実施例３ 31−ヒドロキシ−20,30−オキサ−29,30,31,32−テトラ
ヒドロノジュリスポル酸メチル 室温のメタノール1mL中の化合物C1mgに、ヘキサン中
の1Mトリメチルシリルジアゾメタン0.2mLを加えた。５
分後、氷酢酸0.1mLを加え、溶液を３分間攪拌し、飽和N
aHCO32mLを加えた（泡が発生した）。溶液を酢酸エチル
で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
溶出剤として17.5:82.5水／メタノールを用いる逆相HPL
Cによって粗生成物を精製し、1H NMRで精製生成物のキ
ャラクタリゼーションを行った。
実施例４ ノジュリスポル酸エチル 室温の塩化メチレン2mL中にノジュリスポル酸20mgを
含む溶液に、エタノール0.11mL、ジイソプロピルエチル
アミン0.008mL、N,N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）
1mg、次にBOP試薬13mgを加えた。室温で50時間後、溶液
を1/1飽和重炭酸ナトリウム／ブラインに注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過で固体を除去し、溶液を減圧濃縮した。
溶出液として1/3アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲ
ル分取TLC（１枚の1000ミクロンプレート）後純生成物
を得た。プロトンNMR及び質量分析（m/z:708.4（Ｍ＋
１））による精製生成物（15mg）のキャラクタリゼーシ
ョンを行った。
以下の表１に記載のアルコールを用い、実施例４に記
載の一般的方法を繰返し、対応するノジュリスポル酸誘
導体を得た。プロトンNMR及び／又は質量分析（m/zは、
特記しない限り（Ｍ＋）である）によるこれらの化合物
のキャラクタリゼーションを行った。
実施例28 化合物Ａ、Ｂ及びＣの別のエステル誘導体の一般的製造
方法 室温の塩化メチレン2mL中に化合物Ａ、Ｂ又はC20mgを
含む溶液に、表２から選択されたアルコール110mg、ジ
イソプロピルエチルアミン0.008mL及びDMAP1mg、次にBO
P試薬13mgを加えた。室温で１時間〜３日後、溶液を1/1
飽和重炭酸ナトリウム／ブラインに注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、固体を濾過で除去しうる。溶液を減圧濃縮する。フ
ラッシュクロマトグラフィー又はシリカゲル分取TLC又
は逆相液体クロマトグラフィー後に純粋生成物が得られ
うる。プロトンNMR及び／又は質量分析で精製生成物の
キャラクタリゼーションを行いうる。
表2:化合物Ａ、Ｂ及びＣの別のエステル誘導体の製造用
アルコール ３−（メチルチオ）プロパノール、1H,1H−ペンタフル
オロプロパノール、２−ペンチン−１−オール、３−ペ
ンチン−１−オール、４−ペンチン−１−オール、プロ
パノール、２−ヒドロキシエタノール、メチレングリコ
レート、グリコール酸、４−（メトキシ）ベンジルアル
コール、３−（ジメチルアミノ）プロパノール、３−
（４−モルホリニル）プロパノール、２−（ヒドロキシ
メチル）ピリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノール、
２−（ヒドロキシエトキシ）エタノール、４−（２−ヒ
ドロキシエチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペリジン、３−（ヒドロキシメチル）ピリジ
ン、１−（ヒドロキシメチル）ピリミジン、３−ヒドロ
キシプロパノール、４−ヒドロキシブタノール、１−
（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン、２
−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン、１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−２−ピロリジノン、１−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン、１−（３−ヒドロキシプロ
ピル）イミダゾール、２−ヒドロキシブタノール、４−
（ヒドロキシメチル）ピリジン、２−ヒドロキシピラジ
ン、ヒドロキシアセトニトリル、６−ヒドロキシヘキサ
ノール、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン、
２−ヒドロキシプロパノール、２−ヒドロキシペンタノ
ール、１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）シク
ロペンタン、２−（メチルチオ）エタノール、３−ヒド
ロキシ−1,2,4−トリアジン、２−アミノ−３−ヒドロ
キシピリジン、２−（エチルチオ）エタノール、グリコ
ールアミド、２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチ
ル）プロパノール、トランス−２−ヒドロキシシクロヘ
キサノール、２−ヒドロキシ−４−メチルフェノール、
２−（ヒドロキシメチル）ピリジン、１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロヘキサノール、２−ヒドロキシヘキサ
ノール、２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパノン、２
−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、３−ヒドロキシ
メチルピペラゾール、トランス−４−ヒドロキシシクロ
ヘキサノール、Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシブチルア
ミン、ヒドロキシシクロペンタン、２−（メタンスルホ
ニル）エタノール、２−（メチルフルフィニル）エタノ
ール、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール、２−
（２−ヒドロキシエチル）フェノール、２−ヒドロキシ
−３−メチルブタノール、３−（Ｎ−アセチルアミノ）
プロパノール、３−（ジエチルアミノ）プロパノール、
３−（ジメチルアミノ）プロパノール、アリルアルコー
ル、２−（ジメチルアミノ）エタノール、グリセロー
ル、２−メトキシエタノール、２−（Ｎ−アセチルアミ
ノ）エタノール、Ｄ−（ヒドロキシメチル）ピロリジ
ン、３−ヒドロキシピロリジン、２−（ヒドロキシエチ
ル）ベンゼン、２−ヒドロキシエチル−１−メチルピロ
リジン、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノール、
シクロプロパノール、シクロヘキサノール、３−ヒドロ
キシプロパノール、３−エトキシプロパノール、プロパ
ルギルアルコール、エチルグリコレート、２−フルオロ
エタノール、３−（ドデシルオキシ）プロパノール、４
−ヒドロキシブタノール、５−ヒドロキシペンタノー
ル、２−（ジメチルアミノ）エタノール、２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エタノール、１−（２−ヒドロキシ
エチル）イミダゾロン、２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチルアミン、イソプロパノール、2,2,2−トリフ
ルオロエタノール、４−ニトロベンジルアルコール、３
−ニトロベンジルアルコール、２−メトキシエタノー
ル、４−（ヒドロキシエチル）フェノール、４−（３−
ヒドロキシプロピル）−１−スルホンアミドベンゼン、
D,L−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン、
メチルラクテート、５−ヒドロキシヘキサン酸（メチル
エステル）、３−メトキシプロパノール、３−ヒドロキ
シピペリジン、ペンタノール、４−ヒドロキシヘプタ
ン、４−（２−ヒドロキシエチル）−1,2−ジメトキシ
ベンゼン、４−ヒドロキシメチル−1,2−メチレンジオ
キシベンゼン、４−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ルコール、４−（メチルチオ）フェノ,2−（ヒドロキシ
メチル）フラン、５−ヒドロキシペンタン−２−オン、
２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸（メチルエステ
ル）、２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸（エ
チルエステル）、１−（ヒドロキシメチル）ナフタレ
ン、３−フェニルプロパノール、3,3−ジメチルブタノ
ール、３−（２−ヒドロキシエチル）フルオロベンゼ
ン、４−ヒドロキシ−１−カルボエトキシピペリジン、
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラ
ン、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフ
ラン、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノー
ル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノール、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロパノール、3,4−ジヒド
ロキシテトラヒドロフラン、1,1,1,3,3,3−ヘキサフル
オロイソプロパノール、２−フルオロベンジルアルコー
ル、tert−ブタノール、２−ヒドロキシ−１−フェニル
エタノール、イソブタノール、４−（２−ヒドロキシエ
チル）フルオロベンゼン、３−（ヒドロキシメチル）ト
ルエン、２−クロロベンジルアルコール、2,4−ジクロ
ロベンジルアルコール、sec−ブタノール、Ｒ−２−ヒ
ドロキシプロパノール、ブタノール、４−クロロベンジ
ルアルコール、２−エトキシエタノール、２−（２−ヒ
ドロキシエチル）クロロベンゼン、２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアミノ）エタノール、３−（トリフルオロ
メチル）ベンジルアルコール、２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルアルコール、２−（ヒドロキシエチル）テ
トラヒドロフラン、４−フェニルブタノール、ノニルア
ルコール、2,6−ジフルオロベンジルアルコール、２−
（ヒドロキシメチル）チオフェン、２−（ヒドロキシエ
チル）−１−メチルピロール、２−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン、４−ヒドロキシメチル−1,2−ジクロロベ
ンゼン、３−（メチルアミノ）プロパノール、1,4−ジ
フルオロベンジルアルコール、（２−ヒドロキシメチ
ル）フラン。
実施例29 Ｎ−メチルノジュリスポルアミド及び26−エピ−Ｎ−メ
チルノジュリスポルアミド 室温のジメチルホルムアミド1mL中のノジュリスポル
酸1mgに、HCl・H2NMe2mg、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール2mg及びジイソプロピルエチルアミン10μＬを加
え、それにEDC・HC12mgを加えた。30分後、メタノール
と１滴の氷酢酸を加えて、反応を止めた。溶液をブライ
ンで希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、
濾過し、減圧濃縮した。6:3:1EtOAc/アセトン／メタノ
ールを用いる分取TLC（１×0.5mmシリカゲルプレート）
によって、反応物を部分精製した。25:75〜100:0アセト
ニトリル／水の60分の直線グラジエントを用いる逆相HP
LCによって、Ｎ−メチルノジュリスポルアミド及び26−
エピ−Ｎ−メチルノジュリスポルアミドを均一に精製し
た。1H NMRと質量分析による精製生成物のキャラクタ
リゼーションを行った。
実施例30 Ｎ−（ｎ−プロピル）−ノジュリスポルアミド 室温の塩化メチレン1mL中のノジュリスポル酸0.5mg
に、ジイソプロピルエチルアミン２滴、H2NCH2CH2CH35m
g、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール3mg及びPyBOP3mg
を加えた。室温で30分後、反応を飽和NaHCO32mLで止
め、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過
し、真空濃縮した。溶出液として0.5:5:95NH4OH/MeOH/C
HCl3を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー、次に溶出液として20:80水／メタノールを用いる逆
相HPLC精製によって、粗生成物を部分精製した。1H NM
Rによって生成物のキャラクタリゼーションを行った。
実施例31 ４−モルホニリニル−ノジュリスポルアミド 室温の塩化メチレン1mL中のノジュリスポル酸1.5mg
に、ジイソプロピルエチルアミン１滴、モルホリン１滴
及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール2mgを加えた。
次に、PyBOP2mgを加えた。室温で１時間後、溶液をその
ままピペット中の２インチのシリカゲルを通し濾過し、
溶出液として酢酸エチルを用いた。得られた溶液を減圧
濃縮し、溶出液として20:80水/MeOHを用いる逆相HPLC
後、純生成物を得た。1H NMRによって生成物のキャラ
クタリゼーションを行った。
実施例32 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ノジュリスポルアミド 室温の塩化メチレン1mL中のノジュリスポル酸0.5mg
に、ジイソプロピルエチルアミン２滴、H2NCH2CH2OH5m
g、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール3mg及びPyBOP3mg
を加えた。30分後、反応を飽和NaHCO32mLで止め、酢酸
エチルで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空濃
縮した。溶出液として20:80水／メタノールを用いる逆
相HPLC精製によって、粗生成物を精製した。1H NMRと
質量分析によって生成物のキャラクタリゼーションを行
った。
実施例33 Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−ノジュリスポルアミド 室温の塩化メチレン1mL中のノジュリスポル酸1.5mg
に、ジイソプロピルエチルアミン２滴、HCl・H2NCH（CH
2OH）CO2Me5mg、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール3mg
及びPyBOP3mgを加えた。30分後、反応を飽和NaHCO32mL
で止め、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濾
過し、真空濃縮した。溶出液として20:80水／メタノー
ルを用いる逆相HPLC後、純生成物を得、1H NMRと質量
分析によって生成物のキャラクタリゼーションを行っ
た。
実施例34 ノジュリスポルアミド及び31−アミノ−31,32−ジヒド
ロ−ノジュリスポルアミド 室温の塩化メチレン1mL中のノジュリスポル酸1.5mg
に、ジイソプロピルエチルアミン１滴、NH4OH1滴及びＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール2mgを加えた。これにP
yBOP3mgを加え、溶液を15分間攪拌した。反応を飽和NaH
CO32mLで止め、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、真空濃縮した。溶出液として1:9メタノー
ル／クロロホルムを用いる分取TLC（１×0.5mmシリカゲ
ル）後、純ノジュリスポルアミドを得た。1H NMRと質
量分析によってンジュリスポルアミドのキャラクタリゼ
ーションを行った。この反応から31−アミノ−31,32−
ジヒドロ−ノジュリスポルアミドも得た。
実施例35 Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−ノジュリスポルア
ミド 室温の塩化メチレン1mL中のノジュリスポル酸1.5mg
に、ジイソプロピルエチルアミン１滴、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール2mg及びHCl・H2NCH2CO2Me2mgを加え
た。この溶液にPyBOP2mgを加えた。30分後、反応を飽和
NaHCO32mLで止め、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、減圧濃縮した。溶出液として17.5:82.5
水／メタノールを用いる逆相HPLC精製後、純生成物を得
た。1H NMRと質量分析によって生成物のキャラクタリ
ゼーションを行った。
実施例36 N,N−テトラメチレン−ノジュリスポルアミド ０℃の塩化メチレン10mL中のノジュリスポル酸125mg
に、ジイソプロピルエチルアミン0.18mL、ピロリジン0.
15mL、次にPyBOP108mgを加えた。５分後、溶液を室温に
温めた。1.5時間後、溶液を飽和NaHCO325mLに注ぎ、塩
化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧
濃縮した。溶出液として50:50アセトニトリル／水（10
分間のアイソクラティック）、次に75:25アセトニトリ
ル／水までの30分の直線グラジエントを用いる逆相HPLC
精製後、純N,N−テトラメチレン−ノジュリスポルアミ
ドを得た。1H NMRとMSによって純生成物（26mg）のキ
ャラクタリゼーションを行った。
実施例37 Ｎ−エチル29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−ノジュリ
スポルアミド 室温の塩化メチレン1mL中の化合物B1mgに、ジイソプ
ロピルエチルアミン１滴、CH3CH2NH21滴、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール3mg及びPyBOP3mgを加えた。15分
後、反応を飽和NaHCO32mLで止め、酢酸エチルで抽出
し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。溶出液
として15:85水／メタノールを用いる逆相HPLCで粗生成
物を精製し、1H NMRによって精製生成物のキャラクタ
リゼーションを行った。
実施例38 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−29,30−ジヒドロ−20,
30−オキサ−ノジュリスポルアミド 室温の塩化メチレン1mL中の化合物B0.7mgに、ジイソ
プロピルエチルアミン１滴、HOCH2CH2NH21滴、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール3mg及びPyBOP3mgを加えた。1
5分後、反応を飽和NaHCO32mLで止め、酢酸エチルで抽出
し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。溶出液
として最初に20:80水／メタノール、次に15:85水／メタ
ノールを用いる逆相HPLCで粗生成物を精製し、1H NMR
によって精製生成物のキャラクタリゼーションを行っ
た。
実施例39 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−31−ヒドロキシ−20,3
0−オキサ−29,30,31,32−テトラヒドロ−ノジュリスポ
ルアミド 室温の塩化メチレン1mL中の化合物C1mgに、ジイソプ
ロピルエチルアミン１滴、HOCH2CH2NH21滴、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール3mg及びPyBOP3mgを加えた。15
分後、反応を飽和NaHCO32mLで止め、酢酸エチルで抽出
し、NaSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶出液と
して最初に20:80水／メタノールを用いる逆相HPLCで粗
生成物を精製し、精製生成物のキャラクタリゼーション
を1H NMRで行った。
実施例40 Ｎ−tert−ブチルノジュリスポルアミド ０℃の塩化メチレン3mL中のノジュリスポル酸30mgの
溶液に、トリエチルアミン0.03mL及びＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール12mg、次にBOP試薬28mgを加えた。溶
液を10分間攪拌し、次にtert−ブチルアミン0.05mLを加
えた。溶液を一晩４℃で攪拌し、次に1/1飽和重炭酸ナ
トリウム／ブラインに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、一
緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を
濾過で除去し、溶液を減圧下濃縮乾固した。溶出液とし
て1/2アセトン／ヘキサンを用いる分取シリカゲルTLC
（１枚の1000ミクロンプレート）で残渣を部分精製し
た。HPLC（15分間6/4アセトニトリル／水、次に7/3アセ
トニトリル／水までの45分間の直線グラジエント）を用
いる更なる精製によって純生成物（17mg）を得た。プロ
トンNMRとMS（m/z:735.7（Ｍ＋１））によって精製生成
物のキャラクタリゼーションを行った。
以下の表３に記載の適切なアミンを用いて、実施例40
に記載の一般的方法を繰返し、対応する一置換ノジュリ
スポルアミド化合物を得た。プロトンNMR及び／又は質
量分析（特記しない限り、m/zはＭ＋１である）による
これらの化合物のキャラクタリゼーションを行った。
下記の表４に記載したアミンを用いて、実施例40に記
載の一般的方法を繰返し、対応するノジュリスポルアミ
ド化合物を得た。プロトンNMR及び／又は質量分析（特
記しない限り、m/zはＭ＋１である）によってこれらの
化合物のキャラクタリゼーションを行った。
実施例303 ノジュリスポル酸の別のアミド誘導体の一般的製造方法 ０℃の塩化メチレン3mL中のノジュリスポル酸30mgの
溶液に、トリエチルアミン0.03mL及びＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール12mg、次にBOP試薬28mgを加える。溶
液を10分間攪拌し、次に表５から選択したアミン50mgを
加える。溶液を一晩４℃で攪拌し、次に1/1飽和重炭酸
ナトリウム／ブラインに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、
硫酸ナトリウムで一緒にした有機層を乾燥させる。濾過
で固体を除去し、溶液を減圧下濃縮乾固する。フラッシ
ュクロマトグラフィー又はシリカゲル分取TLC又は逆相
液体クロマトグラフィーによって純生成物を得ることが
できる。プロトンNMRと質量分析による精製生成物のキ
ャラクタリゼーションを行える。
表5:別のノジュリスポルアミド誘導体製造用アミン Ｎ−メチル−2,2,2−トリフルオロエチルアミン、2,2,
3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミン、Ｎ−メチル−
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミン、1,1,1,3,
3,3−ヘキサフルオロイソプロピルアミン、２−ジフル
オロ−３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミン、Ｎ
−メチル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル
アミン、1,1,1−トリフルオロメチルプロピルアミン、
２−（3,3,3−トリフルオロメチル）プロピルアミン、
Ｎ−メチル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピ
ルアミン、ジ−（2,2,2−トリフルオロエチル）アミ
ン、Ｎ−（２−メトキシエチル）−2,2,2−トリフルオ
ロエチルアミン、２−メトキシ−１−メチル−エチルア
ミン、３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミン、２
−メトキシ−１−メチル−エチルアミン、Ｎ−メチル−
２−メトキシ−１−ベンジル−エチルアミン、１−メト
キシメチル−３−メチル−ブチルアミン、メチルスルホ
ンアミド、イソプロピルスルホンアミド、エチルスルホ
ンアミド、ベンジルスルホンアミド、sec−ブチルスル
ホンアミド、Ｎ−メチル−エチルスルホンアミド、N,1,
1−トリメチル−プロパルギルアミン、Ｎ−エチル−1,1
−ジメチル−プロパルギルアミン、N,1−ジメチル−プ
ロパルギルアミン、１−メチル−プロパルギルアミン、
１−トリフルオロメチルプロパルギルアミン、N,1,1−
トリメチル−プロパルギルアミン、Ｎ−エチル−1,1−
ジメチル−プロパルギルアミン、N,1−ジメチル−プロ
パルギルアミン、N,1,1−トリメチル−プロパルギルア
ミン、１−メチル−プロパルギルアミン、１−トリフル
オロメチルプロパルギルアミン、Ｎ−エチルプロパルギ
ルアミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパルギルア
ミン、１−アミノ−２−ペンチン、１−アミノ−３−ペ
ンチン、１−アミノ−４−ペンチン、１−メチルアミノ
−２−ペンチン、１−メチルアミノ−３−ペンチン、１
−メチルアミノ−４−ペンチン、１−エチルアミノ−４
−ペンチン、１−トリフルオロメチルアミノ−２−ペン
チン、１−トリフルオロメチルアミノ−３−ペンチン、
１−トリフルオロメチルアミノ−４−ペンチン、Ｎ−
（２−メトキシエチル）−２−アミノ−1,1−ジメチル
−２−ブチン、１−アミノ−２−ブチン、１−アミノ−
３−ブチン、Ｎ−メチルアミノ−２−ブチン、Ｎ−メチ
ルアミノ−３−ブチン、１−エチルアミノ−３−ブチ
ン、２−（アミノメチル）ジオキサン、２−（２−アミ
ノエチル）ジオキサン、２−（３−アミノプロピル）ジ
オキサン、２−（２−アミノプロピル）ジオキサン、２
−（メチルアミノメチル）ジオキサン、２−（１−アミ
ノエチル）ジオキサン、２−アミノメチル−2H−テトラ
ヒドロフラン、２−（２−アミノエチル）−2H−テトラ
ヒドロフラン、２−（３−アミノプロピル）−2H−テト
ラヒドロピラン、２−（２−アミノプロピル）−2H−テ
トラヒドロピラン、２−（２−アミノエチル）−５−エ
チル−2H−テトラヒドロピラン、２−メチルアミノメチ
ル−2H−テトラヒドロピラン、２−（１−アミノエチ
ル）−2H−テトラヒドロピラン、２−（２−アミノプロ
ピル）テトラヒドロフラン、２−アミノメチル−５−エ
チル−テトラヒドロフラン、２−メチルアミノメチル−
テトラヒドロフラン、２−（エチルアミノメチル）テト
ラヒドロフラン、２−（１−アミノエチル）テトラヒド
ロフラン、４−（メトキシメチル）ベンジルアミン、４
−（２−メトキシエチル）ベンジルアミン、４−（エト
キシメチル）ベンジルアミン、４−（アセトキシメチ
ル）ベンジルアミン、３−（ジメチルアミノメチル）ベ
ンジルアミン、４−（スルホンアミドメチル）ベンジル
アミン、２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミン、
３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミン、２−クロ
ロ−４−フルオロ−ベンジルアミン、3,5−ジフルオロ
−ベンジルアミン、2,4−ジフルオロ−ベンジルアミ
ン、ペンタフルオロベンジルアミン、４−メトキシ−2,
3,5,6−テトラフルオロベンジルアミン、４−（メチ
ル）ベンジルアミン、ベンジルアミン、４−（エチル）
ベンジルアミン、４−（エトキシ）ベンジルアミン、４
−（イソプロピル）ベンジルアミン、４−（イソブチ
ル）ベンジルアミン、４−（イソプロプロポキシ）ベン
ジルアミン、４−（イソブトキシ）ベンジルアミン、４
−（アリル）ベンジルアミン、４−（アリルオキシ）ベ
ンジルアミン、４−（3,3,1,1−テトラフルオロアリル
オキシ）ベンジルアミン、４−（トリフルオロメトキ
シ）ベンジルアミン、４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ベンジルアミン、3,4−エチレンジオキシベンジ
ルアミン、４−メトキシメチル−２−クロロ−フェネチ
ルアミン、４−（２−メトキシエチル）フェネチルアミ
ン、４−（エトキシメチル）フェネチルアミン、４−
（アセトキシオキシメチル）フェネチルアミン、３−
（ジメチルアミノメチル）フェネチルアミン、１−フェ
ニル−2,2,2−トリフルオロエチルアミン、４−（トリ
フルオロメトキシ）アニリン、４−メトキシアニリン、
４−エトキシアニリン、３−クロロ−４−フルオロ−ア
ニリン、４−クロロ−２−フルオロ−アニリン、４−
（アセトキシ）アニリン、４−（ブトキシ）アニリン、
３−クロロアニリン、４−（メチルチオ）アニリン、５
−（アミノメチル）ベンゾフラン、５−（メチルアミノ
メチル）ベンゾフラン、４−（１−アミノエチル）ベン
ゾフラン、５−（２−アミノエチル）ベンゾフラン、５
−アミノメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、５−
メチルアミノメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、
４−１−アミノエチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン、５−２−アミノエチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン、５−アミノメチル−2H−テトラヒドロベンゾピラ
ン、５−メチルアミノメチル−2H−テトラヒドロベンゾ
ピラン、４−１−アミノエチル−2H−テトラヒドロベン
ゾピラン、５−２−アミノエチル−2H−テトラヒドロベ
ンゾピラン、５−アミノメチル−2H−テトラヒドロベン
ゾピラン、５−メチルアミノメチル−2H−テトラヒドロ
ベンゾピラン、４−（１−アミノエチル）−2H−テトラ
ヒドロベンゾピラン、５−（２−アミノエチル）−2H−
テトラヒドロベンゾピラン、５−アミノメチル−ベンゾ
−1,4−ジオキサン、５−メチルアミノメチル−ベンゾ
−1,4−ジオキサン、４−１−アミノエチル−ベンゾ−
1,4−ジオキサン、５−２−アミノエチル−ベンゾ−1,4
−ジオキサン、５−アミノメチル−ベンゾ−1,4−ジオ
キサン、５−メチルアミノメチル−ベンゾ−1,4−ジオ
キサン、４−（１−アミノエチル）−ベンゾ−1,4−ジ
オキサン、５−（２−アミノエチル）−ベンゾ−1,4−
ジオキサン、３−アミノ−５−メトキシ−チオフェン、
２−アミノ−５−クロロ−チオフェン、２−（２−アミ
ノエチル）チオフェン、２−（３−アミノプロピル）チ
オフェン、３−（３−アミノプロピル）チオフェン、３
−（２−メチルアミノエチル）チオフェン、２−クロロ
−３−（２−アミノエチル）−チオフェン、２−アミノ
エチル−４−メトキシ−チオフェン、２−アミノ−３−
エチル−チオフェン、２−（メチルアミノメチル）チオ
フェン、３−（アミノメチル）チオフェン、２−（２−
アミノエチル）−４−メトキシ−チオフェン、１−（ア
ミノメチル）テトラゾール、１−（１−アミノエチル）
テトラゾール、１−（３−アミノプロピル）テトラゾー
ル、５−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール、３−
アミノピリジン、４−アミノメチルチアゾール、２−
（２−アミノエチル）ピラジン、２−（１−アミノエチ
ル）イミダゾール、２−（アミノメチル）イソオキサゾ
ール、３−（２−アミノエチル）ピラゾール、２−（ア
ミノメチル）−1,3,4−チアジアゾール。
実施例304 化合物Ｂ及びＣのアミド誘導体の一般的製造方法 ０℃の塩化メチレン3mL中の化合物Ｂ又はC30mgの溶液
に、トリエチルアミン0.03mL及びＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール12mg、次にBOP試薬28mgを加える。溶液を1
0分間攪拌し、次に表６から選択されるアミン50mgを加
える。溶液を一晩４℃で攪拌し、次に室温で２時間攪拌
する。1/1飽和重炭酸ナトリウム／ブラインに溶液を注
ぐ。塩化メチレンで溶液を抽出し、一緒にした有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過で固体を除去し、溶
液を減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー、分
取TLC又は逆相液体クロマトグラフィーによる精製後、
純生成物を得ることができる。プロトンNMR及び／又は
質量分析による生成物のキャラクタリゼーションを行え
る。
表6:化合物Ｂ及びＣの別のアミド誘導体 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミン、４−
（２−アミノエチル）モルホリン、１−（２−アミノエ
チル）ピペリジン、６−アミノ−２−メチルヘプタン−
２−オール、３−（アミノメチル）ピリジン、３−アミ
ノプロパノール、４−アミノブタノール、５−アミノペ
ンタノール、２−（２−アミノエチル）ピペリジン、１
−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン、１−
（２−アミノエチル）ピロリジン、２−アミノブタノー
ル、４−（アミノメチル）ピリジン、２−アミノピラジ
ン、tert−ブチルヒドラジン、６−アミノヘキサノー
ル、４−（３−アミノプロピル）モルホリン、３−アミ
ノプロパン−２−オール、２−アミノペンタノール、１
−アミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロペンタン、２
−（メチルチオ）エチルアミン、２−（エチルチオ）エ
チルアミン、チオモルホリン、４−アミノ−５−カルボ
キサミドイミダゾール、１−アミノピロリジン、２−ア
ミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパノール、トランス
−２−アミノシクロヘキサン−１−オール、４−アミノ
ベンジルアミン、２−（アミノメチル）ピリジン、１−
アミノメチル−シクロヘキサン−１−オール、２−アミ
ノ−１−メトキシプロパン、２−アミノイミダゾール、
４−アミノモルホリン、トランス−４−アミノシクロヘ
キサン−１−オール、４−アミノ−1,2,4−トリアゾー
ル、２−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール、２−（メ
タンスルホニル）エチルアミン、２−（メタンスルフィ
ニル）エチルアミン、４−（２−ヒドロキシエチル）ア
ニリン、２−（２−ヒドロキシエチル）アニリン、２−
アミノ−３−メチルブタノール、ジアリルアミン、２−
（メチルアミノ）エタノール、Ｏ−エチルヒドロキシア
ミン、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノール、Ｏ−
メチルヒドロキシルアミン、Ｌ−（ヒドロキシメチル）
ピロリジン、２−メトキシエチルアミン、Ｎ−アセチル
エチレンジアミン、Ｄ−（ヒドロキシメチル）ピロリジ
ン、３−ヒドロキシピロリジン、２−（アミノエチル）
ベンゼン、２−アミノ−２−メチル−プロパノール、シ
クロヘキシルアミン、３−エトキシプロピルアミン、ア
リルアミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−ブタ
ノール、プロパルギルアミン、２−フルオロエチルアミ
ン、３−（ジメチルアミノ）アニリン、２−ジメチルア
ミノエタノール、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン、４−エチルピペラジン、Ｎ−エチルメチルアミ
ン、Ｎ−（メチル）イソプロピルアミン、2,2,2−トリ
フルオロエチルアミン、Ｎ−メチルプロピルアミン、Ｎ
−メチルブチルアミン、Ｎ−エチル−２−メトキシエチ
ルアミン、４−（アミノエチル）フェノール、Ｎ−メチ
ル−２−メトキシエチルアミン、Ｎ−エチルプロピルア
ミン、D,L−２−（アミノメチル）テトラヒドロフラ
ン、１−アミノピペリジン、Ｄ−アラニンメチルエステ
ル、3,5−ジアミノ−1,2,4−トリアゾール、ベンジルス
ルホンアミド、４−アミノ−４−メチル−ペンタン−２
−オン、５−アミノウラシル、エチルアミン、ノルロイ
シンメチルエステル、３−メトキシプロピルアミン、３
−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、
1,1−ジメチルプロパルギルアミン、Ｎ−（エチル）イ
ソプロピルアミン、ペンチルアミン、ピペリジン、２−
フルオロフェニルヒドラジン、ヘキシルアミン、ジエチ
ルアミン、４−（２−アミノエチル）−1,2−ジメトキ
シベンゼン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、４−メ
チルピペラジン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホ
リン、４−アミノメチル−1,2−メチレンジオキシベン
ゼン、１−（（3,4−メチレンジオキシ）ベンジル）ピ
ペラジン、４−（エチルアミノメチル）ピリジン、Ｌ−
バリンメチルエステル、Ｄ−フェニルアラニンメチルエ
ステル、４−（メトキシ）ベンジルアミン、１−アミノ
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン、３−（２−アミノエチル）フ
ルオロベンゼン、１−フェニルピペラジン、４−アミノ
−１−カルボエトキシピペリジン、１−（カルボエトキ
シ）ピペラジン、（Ｒ）−２−（アミノメチル）テトラ
ヒドロフラン、（Ｓ）−２−（アミノメチル）テトラヒ
ドロフラン、Ｌ−バリノール、Ｄ−バリノール、Ｌ−ア
ラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、3,4−ジヒド
ロキシテトラヒドロフラン、Ｄ−アラニノール、２−フ
ルオロベンジルアミン、４−フルオロアニリン、イソプ
ロピルアミン、tert−ブチルアミン、イソ−ブチルアミ
ン、４−（２−アミノエチル）フルオロベンゼン、4,5
−ジヒドロ−5,5−ジメチルイミダゾール、sec−ブチル
アミン、ジメチルアミン、（Ｒ）−３−アミノプロパン
−２−オール、ジ−ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミン、２−メチルピペリジン、４−クロロベンジルアミ
ン、３−フェニルプロピルアミン、２−エトキシエチル
アミン、メチルプロパルギルアミン、２−（トリフルオ
ロメチル）ベンジルアミン、４−フェニルブチルアミ
ン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、2,6−ジフルオ
ロベンジルアミ、２−（アミノメチル）チオフェン、２
−（２−アミノエチル）−１−メチルピロール、（Ｓ）
−N,アルファ−ジメチルベンジルアミン、２−アミノ−
３−メチルブタン、（Ｓ）−アルファ−メチルベンジル
アミン、１−メチルアミノ−２−フェニルエタン、3,4
−ジクロロベンジルアミン、1,4−ジフルオロベンジル
アミン、２−（アミノメチル）フラン、３−フルオロベ
ンジルアミン、2,4−ジメトキシベンジルアミン、Ｎ−
ベンジルメチルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ
−メチル−2,2,2−トリフルオロエチルアミン、2,2,3,
3,3−ペンタフルオロプロピルアミン、Ｎ−メチル−2,
2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミン、1,1,1,3,3,3
−ヘキサフルオロイソプロピルアミン,2−ジフルオロ−
３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミン、Ｎ−メチ
ル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピルアミ
ン、1,1,1−トリフルオロメチルプロピルアミン、２−
（3,3,3−トリフルオロメチル）プロピルアミン、Ｎ−
メチル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピルア
ミン、ジ−（2,2,2−トリフルオロエチル）アミン、Ｎ
−（２−メトキシエチル）−2,2,2−トリフルオロエチ
ルアミン、２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン、
３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミン、２−メト
キシ−１−メチル−エチルアミン、Ｎ−メチル−２−メ
トキシ−１−ベンジル−エチルアミン、１−メトキシメ
チル−３−メチル−ブチルアミン、メチルスルホンアミ
ド、イソプロピルスルホンアミド、エチルスルホンアミ
ド、ベンジルスルホンアミド、sec−ブチルスルホンア
ミド、Ｎ−メチル−エチルスルホンアミド、N,1,1−ト
リメチル−プロパルギルアミン、Ｎ−エチル−1,1−ジ
メチル−プロパルギルアミン、N,1−ジメチル−プロパ
ルギルアミン、１−メチル−プロパルギルアミン、１−
トリフルオロメチルプロパルギルアミン、N,1,1−トリ
メチル−プロパルギルアミン、Ｎ−エチル−1,1−ジメ
チル−プロパルギルアミン、N,1−ジメチル−プロパル
ギルアミン、N,1,1−トリメチル−プロパルギルアミ
ン、１−メチル−プロパルギルアミン、１−トリフルオ
ロメチルプロパルギルアミン、Ｎ−エチルプロパルギル
アミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパルギルアミ
ン、１−アミノ−２−ペンチン、１−アミノ−３−ペン
チン、１−アミノ−４−ペンチン、１−メチルアミノ−
２−ペンチン、１−メチルアミノ−３−ペンチン、１−
メチルアミノ−４−ペンチン、１−エチルアミノ−４−
ペンチン、１−トリフルオロメチルアミノ−２−ペンチ
ン、１−トリフルオロメチルアミノ−３−ペンチン、１
−トリフルオロメチルアミノ−４−ペンテン、Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２−アミノ−1,1−ジメチル−２
−ブチン、１−アミノ−２−ブチン、１−アミノ−３−
ブチン、Ｎ−メチルアミノ−２−ブチン、Ｎ−メチルア
ミノ−３−ブチン、１−エチルアミノ−３−ブチン、２
−（アミノメチル）ジオキサン、２−（２−アミノエチ
ル）ジオキサン、２−（３−アミノプロピル）ジオキサ
ン、２−（２−アミノプロピル）ジオキサン、２−（メ
チルアミノメチル）ジオキサン、２−（１−アミノエチ
ル）ジオキサン、２−アミノメチル−2H−テトラヒドロ
ピラン、２−（２−アミノエチル）−2H−テトラヒドロ
ピラン、２−（３−アミノプロピル）−2H−テトラヒド
ロピラン、２−（２−アミノプロピル）−2H−テトラヒ
ドロピラン、２−（２−アミノエチル）−５−エチル−
2H−テトラヒドロピラン、２−メチルアミノメチル−2H
−テトラヒドロピラン、２−（１−アミノエチル）−2H
−テトラヒドロピラン、２−（２−アミノプロピル）テ
トラヒドロフラン、２−アミノメチル−５−エチル−テ
トラヒドロフラン、２−メチルアミノメチル−テトラヒ
ドロフラン、２−（エチルアミノメチル）テトラヒドロ
フラン、２−（１−アミノエチル）テトラヒドロフラ
ン、４−（メトキシメチル）ベンジルアミン、４−（２
−メトキシエチル）ベンジルアミン、４−（エトキシメ
チル）ベンジルアミン、４−（アセトキシオキシメチ
ル）ベンジルアミン、３−（ジメチルアミノメチル）ベ
ンジルアミン、４−（スルホンアミドメチル）ベンジル
アミン、２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミン、
３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミン、２−クロ
ロ−４−フルオロ−ベンジルアミン、3,5−ジフルオロ
−ベンジルアミン、2,4−ジフルオロ−ベンジルアミ
ン、ペンタフルオロベンジルアミン、４−メトキシ−2,
3,5,6−テトラフルオロベンジルアミン、４−（メチ
ル）ベンジルアミン、ベンジルアミン、４−（エチル）
ベンジルアミン、４−（エトキシ）ベンジルアミン、４
−（イソプロピル）ベンジルアミン、４−（イソブチ
ル）ベンジルアミン、４−（イソプロプロポキシ）ベン
ジルアミン、４−（イソブトキシ）ベンジルアミン、４
−（アリル）ベンジルアミン、４−（アリルオキシ）ベ
ンジルアミン、４−（3,3,1,1−テトラフルオロアリル
オキシ）ベンジルアミン、４−（トリフルオロメトキ
シ）ベンジルアミン、４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）ベンジルアミン、3,4−エチレンジオキシベンジ
ルアミン、４−メトキシメチル−２−クロロ−フェネチ
ルアミン、４−（２−メトキシエチル）フェネチルアミ
ン、４−（エトキシメチル）フェネチルアミン、４−
（アセトキシオキシメチル）フェネチルアミン、３−
（ジメチルアミノメチル）フェネチルアミン、１−フェ
ニル−2,2,2−トリフルオロエチルアミン、４−（トリ
フルオロメトキシ）アニリン、４−メトキシアニリン、
４−エトキシアニリン、３−クロロ−４−フルオロ−ア
ニリン、４−クロロ−２−フルオロ−アニリン、４−
（アセトキシ）アニリン、４−（ブトキシ）アニリン、
３−クロロアニリン、４−（メチルチオ）アニリン、５
−（アミノメチル）ベンゾフラン、５−（メチルアミノ
メチル）ベンゾフラン、４−（１−アミノエチル）ベン
ゾフラン、５−（２−アミノエチル）ベンゾフラン、５
−アミノメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、５−
メチルアミノメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、
４−１−アミノエチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン、５−２−アミノエチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン、５−アミノメチル−2H−テトラヒドロベンゾピラ
ン、５−メチルアミノメチル−2H−テトラヒドロベンゾ
ピラン、４−１−アミノエチル−2H−テトラヒドロベン
ゾピラン、５−２−アミノエチル−2H−テトラヒドロベ
ンゾピラン、５−アミノメチル−2H−テトラヒドロベン
ゾピラン、５−メチルアミノメチル−2H−テトラヒドロ
ベンゾピラン、４−（１−アミノエチル）−2H−テトラ
ヒドロベンゾピラン、５−（２−アミノエチル）−2H−
テトラヒドロベンゾピラン、５−アミノメチル−ベンゾ
−1,4−ジオキサン、５−メチルアミノメチル−ベンゾ
−1,4−ジオキサン、４−１−アミノエチル−ベンゾ−
1,4−ジオキサン、５−２−アミノエチル−ベンゾ−1,4
−ジオキサン、５−アミノメチル−ベンゾ−1,4−ジオ
キサン、５−メチルアミノメチル−ベンゾ−1,4−ジオ
キサン、４−（１−アミノエチル）−ベンゾ−1,4−ジ
オキサン、５−（２−アミノエチル）−ベンゾ−1,4−
ジオキサン、３−アミノ−５−メトキシ−チオフェン、
２−アミノ−５−クロロ−チオフェン、２−（２−アミ
ノエチル）チオフェン、２−（３−アミノプロピル）チ
オフェン、３−（３−アミノプロピル）チオフェン、３
−（２−メチルアミノエチル）チオフェン、２−クロロ
−３−（２−アミノエチル）−チオフェン、２−アミノ
エチル−４−メトキシ−チオフェン、２−アミノ−３−
エチル−チオフェン、２−（メチルアミノメチル）チオ
フェン、３−（アミノメチル）チオフェン、２−（２−
アミノエチル）−４−メトキシ−チオフェン、１−（ア
ミノメチル）テトラゾール、１−（１−アミノエチル）
テトラゾール、１−（３−アミノプロピル）テトラゾー
ル、５−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール、３−
アミノピリジン、４−アミノメチルチアゾール、２−
（２−アミノエチル）ピラジン、２−（１−アミノエチ
ル）イミダゾール、２−（アミノメチル）イソオキサゾ
ール、３−（２−アミノエチル）ピラゾール、２−（ア
ミノメチル）−1,3,4−チアジアゾール。
実施例305 29,30,31,32−テトラヒドロ−ノジュリスポル酸メチル 室温の1:1ベンゼン／水2mL中のノジュリスポル酸メチ
ル1.3mgに、Adogen 464（Aldrich Chemical Co.,Milwa
ukee,Wisconsin）１滴、NaHCO310mg及びNa2S2O410mgを
加えた。溶液を80℃に10分間加熱した。反応液を室温に
冷却し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。溶出液として6:4EtOAc/ヘキサンを
用いる分取TLC（１×0.5mmシリカゲル）後、精製生成物
を得た。1H NMRによって精製生成物のキャラクタリゼ
ーションを行った。
実施例306 Ｎ−（２−テトラヒドロフラニルメチル）−29,30,31,3
2−テトラヒドロ−ノジュリスポルアミド 室温のメタノール2mL中のＮ−（２−テトラヒドロフ
ラニルメチル）−ノジュリスポルアミド40mgに、10％Pd
/炭素20mgを加えた。バルーンを用いて、水素１気圧に
し、２時間それを保った。溶出液としてメタノールを用
いて、セライトでの濾過によって触媒を除去した後、溶
液を減圧濃縮し、シリカゲル分取TLC（２枚の1000ミク
ロンプレート）後、純生成物3mgを得た。NMRと質量分析
（m/z:767（Ｍ＋１）によってこの生成物のキャラクタ
リゼーションを行った。
実施例307 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−29,30,31,32−テトラヒドロ
−ノジュリスポルアミド 室温のメタノール2mL中のＮ−エチル−Ｎ−メチル−
ノジュリスポルアミド23mgに、10％Pd/炭素40mgを加え
た。バルーンを用いて、水素１気圧にし、３時間それを
保った。溶出液としてメタノールを用いて、セライトで
の濾過によって触媒を除去した後、溶液を減圧濃縮し、
中速液体クロマトグラフィー（溶出液として93/7メタノ
ール／水）後、還元生成物9.5mgを得た。プロトンNMRと
質量分析（m/z:723（Ｍ＋１）によってこの生成物のキ
ャラクタリゼーションを行った。
実施例308 29,30,31,32−テトラヒドロ−ノジュリスポル酸誘導体
の一般的製造方法 表６に記載したアミン又は表２に記載したアルコール
から製造したノジュリスポルアミド又はノジュリスポル
酸エステルアナログ50mgを、室温のメタノール4mLに入
れる。水素１気圧下10％Pd/炭素を用いて、15分〜24時
間で水素化が行いうる。溶出液としてメタノールを用い
て、セライト床で、触媒を濾過除去しうる。溶液を減圧
濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー、分取TL
C、又は逆相液体クロマトグラフィーによるシリカゲル
での精製によって、所望の対応する29,30,31,32−テト
ラヒドロ誘導体を得る。
あるいは、室温のメタノール4mL中にノジュリスポル
酸50mgを入れる。10％Pd/炭素１〜50mgを加え、バルー
ンを用いて、15分〜24時間水素１気圧を維持する。次い
て、溶出液としてメタノールを用い、触媒をセライト床
で濾過除去しうる。溶液を減圧濃縮し、次に、フラッシ
ュクロマトグラフィー、分取TLC又は逆相クロマトグラ
フィーによるシリカゲルでの精製で、所望の対応する2
9,30,31,32−テトラヒドロ−ノジュリスポル酸を得る。
このように得られた29,30,31,32−テトラヒドロ−ノジ
ュリスポル酸を、表６のアミン又は表２に記載のアルコ
ールと結合させ、所望の29,30,31,32−テトラヒドロ−
アミド及びエステル誘導体を生成できる。
実施例309 29,30−ジヒドロ−ノジュリスポル酸 ジクロロメタン1mL中のノジュリスポル酸1mgに、ウイ
ルキンソン触媒1.6mgを加えた。混合液を、水素１バル
ーン圧下、一晩（18時間）攪拌した。HPLC分離を、Magn
um9−ODS逆相カラム及び85:15メタノール：水〜100％メ
タノールグラジエントを用いて行った。溶媒を蒸発させ
て精製生成物を単離し、1H NMRによってキャラクタリ
ゼーションを行った。
実施例311 29,30−ジヒドロ−ノジュリスポル酸誘導体の一般的製
造方法 ０℃の塩化メチレン3mL中の29,30−ジヒドロ−ノジュ
リスポル酸30mgの溶液に、トリエチルアミン0.03mL及び
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール12mg、次にBOP試薬2
8mgを加える。溶液を10分間攪拌し、次に表６から選択
されるアミン又はアルコール50mgを加える。４℃で一晩
攪拌し、次に室温で２時間攪拌する。溶液を1/1飽和重
炭酸ナトリウム／ブラインに注ぐ。溶液を塩化メチレン
で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せる。固体を濾過で除去し、溶液を減圧濃縮する。フラ
ッシュクロマトグラフィー、分取TLC又は逆相液体クロ
マトグラフィーによる精製後、純生成物を得ることがで
きる。プロトンNMR及び／又は質量分析によって生成物
のキャラクタリゼーションを行いうる。
実施例312 31,32−ジヒドロ−化合物Ｂ誘導体の一般的製造方法 化合物Ｂ及び表６に記載のアミン又は表２に記載のア
ルコールから製造したエステル又はアミドアナログ50mg
を、室温のメタノール4mL中に入れる。31,32−二重結合
の水素化は、水素１気圧下、10％Pd/炭素を用いて、15
分〜24時間で行える。溶出液としてメタノールを用いる
セライト床での濾過により、触媒を除去しうる。溶液の
減圧濃縮、次に、フラッシュクロマトグラフィー、分取
TLC又は逆相液体クロマトグラフィーによるシリカゲル
上での精製後、所望の31,32−ジヒドロ−化合物Ｂ誘導
体を得る。
あるいは、室温のメタノール4mL中に、化合物B50mgを
入れる。10％Pd/炭素１〜50mgを加え、バルーンを用い
て、15分〜24時間水素１気圧を維持する。次いで、溶出
液としてメタノールを用い、触媒をセライト床で濾過除
去しうる。溶液を減圧濃縮し、次に、フラッシュクロマ
トグラフィー、分取TLC又は逆相クロマトグラフィーに
よるシリカゲルでの精製後、所望の対応する31,32−ジ
ヒドロ−化合物Ｂを得る。このように得られた31,32−
ジヒドロ−化合物Ｂを、表６に記載のアミン又は表２に
記載のアルコールと結合させ、所望の31,32−ジヒドロ
−化合物Ｂアミド及びエステルを生成できる。
実施例313 ノジュリスポリルアジド クロロホルム0.2mL中のノジュリスポル酸1mgに、トリ
エチルアミン50μＬ及びジフェニルホスホリルアジド20
μＬを加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、次に
1:1EtOAC/ヘキサンを用いるシリカゲル（分取TLC、１×
0.5mmシリカゲル）での精製により、純生成物0.8mgを
得、そのキャラクタリゼーションを1H NMR及び質量分
析で行った。
実施例314 29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−ノジュリスポリルア
ジド クロロホルム0.2mL中の29,30−ジヒドロ−20,30−オ
キサ−ノジュリスポル酸1mgに、トリエチルアミン0.05m
L、次いでジフェニルホスホリルアジド0.02mLを加え
る。反応液を室温で３時間攪拌し、次にフラッシュクロ
マトグラフィー又はシリカゲル分取TLCによる精製を行
う。得られる生成物のキャラクタリゼーションをプロト
ンNMR及び質量分析で行ないうる。
実施例315 29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−32−デスカルボキシ
−32−イソシアナト−ノジュリスポル酸 トルエン8mL中の29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−
ノジュリスポリルアジド20mgを90℃に２時間加熱する。
溶媒を蒸発除去し、得られる生成物のキャラクタリゼー
ションをプロトンNMR及び質量分析によって行いうる。
実施例316 32−デスカルボキシ−32−イソシアナト−ノジュリスポ
ル酸 トルエン中のノジュリスポリルアジド54mgの溶液を、
90℃で２時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、イソシ
アナート生成物を定量的収率で得、1H NMR及び質量分
析でキャラクタリゼーションを行った。
実施例317 32−デスカルボキシ−32−（１−カルボメトキシアミ
ノ）−ノジュリスポル酸 メタノール1mL中の実施例313に記載のイソシアナート
1.3mgに、トリエチルアミン20μＬを加えた。反応混合
液を75℃で45分間加熱し、カルバメート酸生成物（0.7m
g）をシリカゲル分取TLC（１×0.5mm）で単離し、1H N
MR及び質量分析でキャラクタリゼーションを行った。
実施例318 32−デスカルボキシ−32−（１−（３−ベンジル）ウレ
ア）−ノジュリスポル酸 トルエン0.2mL中の実施例313のイソシアナート1mg
に、ベンジルアミン40μＬを加えた。混合液を20℃で20
分間攪拌し、ウレア生成物（0.2mg）を分取TLC（１×0.
5mmシリカゲル、1:3ヘキサン:EtOAc）で単離し、1H NM
R及び質量分析でキャラクタリゼーションを行った。
適当なアミンを用いて、実施例318の一般的方法を繰
返し、表７のウレア化合物を得た。
実施例337 32−デスカルボキシ−32−［ウレア］−又は32−デスカ
ルボキシ−32−［カルバメート］−ノジュリスポル酸誘
導体の一般的製造方法 トルエン0.2mL中の実施例313のイソシアナート1mg
に、表６から選択されるアミン又は表２から選択される
アルコール40mgを加える。混合液を20℃で20分〜24時間
攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー、分取TLC又
は逆相液体クロマトグラフィーにより、純ウレア又はカ
ルバメート生成物を単離できる。プロトンNMR及び質量
分析によって、精製生成物のキャラクタリゼーションを
行いうる。
実施例338 29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−32−デスカルボキシ
−32−イソシアナト−ノジュリスポル酸 トルエン中の29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−ノジ
ュリスポリルアジド54mgの溶液を90℃で２時間加熱す
る。溶媒を蒸発させ、このように得られたイソシアナー
ト生成物のキャラクタリゼーションを1H NMR及び質量
分析で行いうる。
実施例339 29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ−32−デスカルボキシ
−32−［ウレア］−又は29,30−ジヒドロ−20,30−オキ
サ−32−デスカルボキシ−32−［カルバメート］−ノジ
ュリスポル酸誘導体の一般的製造方法 トルエン0.2mL中の29,30−ジヒドロ−20,30−オキサ
−32−デスカルボキシ−32−イソシアナト−ノジュリス
ポル酸1mgに、表６から選択されるアミン又は表２から
選択されるアルコール40mgを加える。混合液を20℃で20
分〜24時間攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー、
分取TLC又は逆相液体クロマトグラフィーにより、純ウ
レア又はカルバメート生成物を単離できる。プロトンNM
R及び質量分析によって、精製生成物のキャラクタリゼ
ーションを行いうる。
実施例340 31−ヒドロキシ−20,30−オキサ−29,30,31,32−テトラ
ヒドロ−ノジュリスポリルアジド クロロホルム0.2mL中の31−ヒドロキシ−20,30−オキ
サ−29,30,31,32−テトラヒドロ−ノジュリスポル酸1mg
に、トリエチルアミン0.05mL、次にジフェニルホスホリ
ルアジド0.02mLを加える。混合液を室温で３時間攪拌
し、フラッシュクロマトグラフィー又はシリカゲル分取
TLCによる精製を行う。プロトンNMR及び質量分析によっ
て、得られる生成物のキャラクタリゼーションを行いう
る。
実施例341 31−ヒドロキシ−20,30−オキサ−29,30,31,32−テトラ
ヒドロ−32−デスカルボキシ−32−イソシアナト−ノジ
ュリスポル酸 トルエン中の31−ヒドロキシ−20,30−オキサ−29,3
0,31,32−テトラヒドロ−ノジュリスポリルアジド54mg
の溶液を90℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、この
ように得られるイソシアナート生成物のキャラクタリゼ
ーションを1H NMR及び質量分析で行いうる。
実施例342 31−ヒドロキシ−20,30−オキサ−32−デスカルボキシ
−32−［ウレア］−29,30,31,32−テトラヒドロ−又は3
1−ヒドロキシ−20,30−オキサ−32−デスカルボキシ−
32−［カルバメート］−29,30,31,32−テトラヒドロ−
ノジュリスポル酸誘導体の一般的製造方法 トルエン0.2mL中の31−ヒドロキシ−20,30−オキサ−
29,30,31,32−テトラヒドロ−32−デスカルボキシ−32
−イソシアナト−ノジュリスポル酸1mgに、表６から選
択されるアミン又は表２から選択されるアルコール40mg
を加える。混合液を20℃で20分〜24時間攪拌する。フラ
ッシュクロマトグラフィー、分取TLC又は逆相液体クロ
マトグラフィーにより、純ウレア又はカルバメート生成
物を単離できる。プロトンNMR及び質量分析によって、
精製生成物のキャラクタリゼーションを行いうる。
実施例343 １−ヒドロキシ−ノジュリスポル酸 ０℃でアルゴン下のTHF0.8mL中のノジュリスポル酸2.
8mgに、THF中の2.0Mホウ水素化リチウウ100μＬを加え
た。０℃で５分後、反応を2N HCl1400μＬで止め、生
成物をEtOAcで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空濃縮した。残渣を分取TLC（１×0.5mmシリ
カゲルプレート、95:5:0.5ジクロロメタン：メタノー
ル：酢酸）で精製し、異性体A0.8mg及び異性体B0.6mgを
得、1H NMR及び質量分析でキャラクタリゼーションを
行った。
実施例344 １−ヒドロキシ−ノジュリスポル酸メチルエステル ０℃のメタノール1mL中のノジュリスポル酸メチル0.5
mgにホウ水素化ナトリウム1mgを加えた。０℃で10分
後、30:70〜15:85（25分直線グラジエント）水／メタノ
ールを用いる逆相HPLCで溶液を精製し（更なる処理をせ
ずに）、純生成物を得た。1H NMRによる生成物のキャ
ラクタリゼーションを行った。
実施例345 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−ヒドロキシ−ノジュリス
ポルアミド 室温のテトラヒドロフラン2mL中のＮ−エチル−Ｎ−
メチル−ノジュリスポルアミド30mgに、水素化ジイソブ
チルアルミニウム（ヘキサン中1.0M溶液）1mLを加え
た。室温で３日後、酢酸を添加して反応を止めた。飽和
重炭酸ナトリウムとブラインで溶液を洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発乾固した。溶出液として1/1ア
セトン／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーで残渣を精製した。プロトンNMR及び質量
分析（m/z:723（Ｍ＋１））によって、精製生成物のキ
ャラクタリゼーションを行った。
実施例346 １−ヒドロキシ−化合物Ｂ又はＣ ０℃でアルゴン下のメタノール2mL中の化合物Ｂ又はC
5mgに、ホウ水素化ナトリウム5mgを加える。０℃で10分
後、生成物を塩化メチレンで抽出する。一緒にした抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を真空濃縮する。
フラッシュクロマトグラフィー、分取TLC又は逆相液体
クロマトグラフィーによって残渣を精製し、立体異性体
の混合物として１−ヒドロキシ−化合物Ｂ又はＣが得ら
れ、プロトンNMR及び質量分析による、それのキャラク
タリゼーションを行える。
実施例347 化合物Ａ、Ｂ及びＣの１−ヒドロキシ−アミドとエステ
ル誘導体の一般的製造方法 ０℃の塩化メチレン3mL中の１−ヒドロキシ−化合物
Ａ、Ｂ又はC30mgの溶液に、トリエチルアミン0.03mgと
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール12mg、次いでBOP試
薬28mgを加える。溶液を10分攪拌し、次に表６から選択
されるアミン又は表２から選択されるアルコール50mgを
加える。４℃で一晩攪拌し、次に室温で２時間攪拌す
る。溶液を1/1飽和重炭酸ナトリウム／ブラインに注
ぐ。溶液を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過で固体を除去し、溶
液を減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー、分
取TLC又は逆相液体クロマトグラフィーによる精製後、
純生成物が得られる。プロトンNMR及び／又は質量分析
による、生成物のキャラクタリゼーションを行える。
実施例348 １−ヒドロキシ−１−メチル−ノジュリスポル酸 ０℃のTHF/トルエン中の1.4M臭化メチルマグネシウム
0.5mLに、THF0.6mLに溶解させたノジュリスポル酸1mgを
加えた。10分後、反応を2N HClで止め、EtOAcで抽出し
た。分取TLC（１×0.5mmシリカゲルプレート、95:5:0.5
ジクロロメタン：メタノール：酢酸）により生成物0.8m
gを得、1H NMRでそのキャラクタリゼーションを行っ
た。
実施例349 １−ヒドロキシ−１−メチル−ノジュリスポル酸メチル
エステル −78℃でアルゴン下THF1mL中のノジュリスポル酸メチ
ル1.2mgに、THF/トルエン中の1.4M臭化メチルマグネシ
ウム0.5mLを加えた。混合液を15分間攪拌し、塩化アン
モニウム水溶液を加えた。混合液をEtOAcで抽出した。
分取TLC（１×0.5mシリカゲルプレート,2:3ヘキサン:Et
OAc）により表記生成物1mgを得、その1H NMRによるキ
ャラクタリゼーションを行った。
実施例350 １−ヒドロキシ−１−アルキル−又は１−ヒドロキシ−
１−アリール−化合物Ａ、Ｂ又はＣ ０℃の1/1THF/トルエン中の表８から選択される1.0M
グリニャール試薬の溶液0.5mLに、THF0.6mL中に溶解さ
せた化合物Ａ、Ｂ又はC1mgを加える。０℃で10分後、2N
HClで反応を止め、塩化メチレンで抽出する。一緒に
した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー、分取TLC又
は逆相液体クロマトグラフィー後、純生成物が得られ
る。プロトンNMR又は質量分析による、精製生成物のキ
ャラクタリゼーションを行いうる。
実施例351 １−ヒドロキシ−32−デスカルボキシ−32−ヒドロキシ
メチル−ノジュリスポル酸 −78℃のテトラヒドロフラン1.2mL中のノジュリスポ
ル酸メチル1.2mgに、テトラヒドロフラン中の1M水素化
リチウムアルミニウム20μＬを加えた。黄色が急速に消
失した。10分後、飽和Na2SO4の滴下添加によって−78℃
で反応を止めた。溶液を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。溶出液として85:15E
tOAc/ヘキサンを用いる分取TLC（１×0.25mmシリカゲル
プレート）後、純生成物を得た。精製生成物の1H NMR
によるキャラクタリゼーションを行った。
実施例352 31,32−ジヒドロ−31,32−ジヒドロキシ−ノジュリスポ
ル酸及びアルデヒド（化合物IV） ノジュリスポル酸3mgに、メタノール1mL及び１％ｔ−
ブチルヒドロペルオキシドで安定化したｔ−ブタノール
中の0.04M OsO4100μＬを加えた。室温で50分後、水2m
L中の亜硫酸ナトリウム400mgを反応混合液に加え、攪拌
を更に20分続けた。次に、混合液をEtOAcで抽出し、95:
5:0.5ジクロロメタン：メタノール：酢酸で溶出する分
取TLC（１×0.5mmシリカゲルプレート）で粗生成物を精
製し、標記化合物（異性体A1mg及び異性体B0.6mg）及び
ノジュリスポル酸から得られたアルデヒド（化合物IV）
0.5mgを得、それを1H NMRでキャラクタリゼーションし
た。
実施例353 31,32−ジヒドロ−31,32−ジヒドロキシ−ノジュリスポ
ル酸のエステル及びアミド誘導体の一般的製造方法 ０℃の塩化メチレン3mL中の31,32−ジヒドロ−31,32
−ジヒドロキシ−ノジュリスポル酸30mgの溶液に、トリ
エチルアミン0.03mL及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール12mg、次にBOP試薬28mgを加えた。溶液を10分攪拌
し、表６に記載のアミン又は表２に記載のアルコール50
mgを加える。溶液を４℃で一晩攪拌し、次に1/1飽和重
炭酸ナトリウム／ブラインに注ぎ、塩化メチレンで抽出
し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
濾過で固体を除去し、減圧下溶液を濃縮乾固する。フラ
ッシュクロマトグラフィー又はシリカゲル分取TLC又は
逆相液体クロマトグラフィーによって、純生成物が得ら
れる。精製生成物のキャラクタリゼーションをプロトン
NMR及び質量分析で行いうる。
実施例354 4,20−ビス−Ｏ−アセチル−ノジュリスポル酸 ノジュリスポル酸1.2mgに、無水酢酸300μＬ及びピリ
ジン100μＬを加えた。反応混合液を65℃で１時間加熱
し、過剰の溶媒を真空除去した。95:5ジクロロメタン：
メタノールで溶出するシリカゲル分取TLCで、残渣の固
体を精製し、ビス−アセテート1.2mgを得、1H NMRでキ
ャラクタリゼーションを行った。
実施例355 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−20−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ−ノジュリスポルアミド ４℃の塩化メチレン3mL中のＮ−エチル−Ｎ−メチル
−ノジュリスポルアミド30mgに、カルボニルジイミダゾ
ール60mgを加えた。４℃で３日後、ジメチルアミン（水
中25％）1mLを加え、溶液を更に４日間攪拌した。溶液
をブラインに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、蒸発乾固した。溶出液として4/6アセ
トン／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーで生成物を部分精製した。中速液体クロマト
グラフィー（溶出液として92/8メタノール／水）を用い
る更なる精製により、純生成物18mgを得た。プロトンNM
R及び質量分析（m/z:792（Ｍ＋１））による、精製生成
物のキャラクタリゼーションを行った。
実施例356 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−デスオキソ−１−メトキ
シイミノ−ノジュリスポルアミド エタノール4mL中のＮ−エチル−Ｎ−メチル−ノジュ
リスポルアミド30mg及びメトキシルアミン塩酸塩30mgの
溶液に、ピリジン0.1mLを加えた。溶液を２日間加熱還
流し、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレ
ンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮乾固した。溶出液として1/9メタノール／塩
化メチレンを用いるシリカゲル分取TLCで残渣を精製し
た。Ｅ−及びＺ−メトオキシムの混合物としての精製生
成物（26mg）のキャラクタリゼーションを、プロトンNM
R及び質量分析（m/z:732（Ｍ＋１−1H2O））で行った。
実施例357 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−デスオキソ−１−オキシ
ミノ−ノジュリスポルアミド 室温のエタノール2mL中のＮ−エチル−Ｎ−メチル−
ノジュリスポルアミド20mgとヒドロキシルアミン塩酸塩
20mgの溶液に、ピリジン0.02mLを加えた。溶液を15時間
加熱還流し、室温に冷却し、塩化メチレンで希釈した。
溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮乾固した。溶出液として1/9メタノール／塩化メチ
レンを用いるシリカゲル分取TLC（２枚の1000ミクロン
プレート）で残渣を精製し、Ｅ−及びＺ−オキシム異性
体の混合物として所望の生成物17mgを得た。プロトンNM
R及び質量分析（m/z:718（Ｍ＋１ − 1H2O））によ
る、精製生成物のキャラクタリゼーションを行った。
実施例358 化合物Ａ、Ｂ及びＣの１−オキシミノ誘導体の一般的製
造方法 化合物Ａ、Ｂ又はC20mg及び表９から選択されるヒド
ロキシルアミン誘導体20mgの溶液に、室温でピリジン0.
02mLを加える。溶液を15分〜24時間加熱還流し、次に室
温に冷却し、塩化メチレンで希釈する。溶液をブライン
で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃
縮しうる。フラッシュクロマトグラフィー又はシリカゲ
ル分取TLC又は逆相液体クロマトグラフィーによる精製
後、純生成物がＥ−及びＺ−オキシム異性体の混合物と
して得られる。プロトンNMR及び質量分析による、精製
生成物のキャラクタリゼーションを行いうる。同様に、
表６に記載されたアミン及び表２のアルコールを用いて
製造した化合物Ａ、Ｂ及びＣのアミド及びエステル誘導
体は、上記方法で化合物Ａ、Ｂ及びＣの代わりに置換さ
れうる。
実施例359 化合物Ａ、Ｂ及びＣのヒドラジニル誘導体の一般的製造
方法 室温のエタノール2mL中の化合物Ａ、Ｂ又はC20mg及び
表10から選択されるヒドラジン20mgの溶液に、ピリジン
0.02mLを加える。溶液を15分〜24時間加熱還流し、次に
室温に冷却し、塩化メチレンで希釈する。溶液をブライ
ンで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
濃縮しうる。フラッシュクロマトグラフィー又はシリカ
ゲル分取TLC又は逆相液体クロマトグラフィーによる精
製後、純生成物がＥ−及びＺ−オキシム異性体の混合物
として得られる。プロトンNMR及び質量分析による、精
製生成物のキャラクタリゼーションを行いうる。同様
に、表６に記載されたアミン及び表２のアルコールを用
いて製造した化合物Ａ、Ｂ及びＣのアミド及びエステル
誘導体は、上記方法で化合物Ａ、Ｂ及びＣの代わりに置
換されうる。
実施例360 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−26−エピ−ノジュリスポルア
ミド アセトニトリル2mL中のＮ−エチル−Ｎ−メチル−ノ
ジュリスポルアミド5mgの溶液に、トリエチルアミン1mL
を加えた。溶液を20時間加熱還流した。溶液を減圧下濃
縮乾固した。1/9メタノール／塩化メチレンを用いるシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製
し、所望の生成物を得、プロトンNMRでキャラクタリゼ
ーションを行った。
以上、実施例において具体的に記載された化合物を含
む、本発明において有用であり且つ前記一般的製法及び
実施例に準じて合成し得るウレア誘導体として以下の化
合物を挙げることができる。
式 （式中、Rxは以下のものからなる群から選択される： を有する化合物；及び 式 （式中、NRxRyは以下のものからなる群から選択され
る： を有する化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4155 Ａ６１Ｋ 31/4155 31/416 31/416 31/4178 31/4178 31/4192 31/4192 31/4196 31/4196 31/427 31/427 31/439 31/439 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/506 31/506 31/53 31/53 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 (72)発明者 シー，トーマス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツシヤー，マイケル・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/16,491/22 A61K 31/407,31/4155,31/416 A61K 31/418,31/4192,31/4196 A61K 31/427,31/439,31/4439 A61K 31/454,31/4725,31/496 A61K 31/506,31/53,31/5377 A61K 31/541,31/55 A61P 33/00 A01N 43/90,47/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中、 R1は、以下の（１）〜（９）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C10アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC2−C10アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC2−C10アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C8シクロアルキル、 （６）必要に応じて置換されたC5−C8シクロアルケニ
    ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の（ｉ）
    〜（ｘ）から独立に選択される１〜３個の基である、 （ｉ）C1−C5アルキル、 （ii）Ｘ−C1−C10アルキル、ここでＸはＯ又はＳ
    （Ｏ）ｍ、 （iii）C3−C8シクロアルキル、 （iv）ヒドロキシ、 （ｖ）ハロゲン、 （vi）シアノ、 （vii）カルボキシ、 （viii）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立に水素又はC1−C
    10アルキル、 （ix）C1−C10アルカノイルアミノ、及び （ｘ）アロイルアミノ、但し、アロイルはRfから独立に
    選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されてい
    る、 （７）アリールC0−C5アルキル、但し、アリールはRfか
    ら独立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換さ
    れている、 （８）C1−C5ペルフルオロアルキル、 （９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選択
    される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキ
    ソ、C1−C10アルキル及びハロゲンから独立に選択され
    る１〜３個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分
    的に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； R2、R3及びR4は独立にORa、OCO2Rb、OC（Ｏ）NRcRd;又
    は R1＋R2は＝Ｏ、＝NORa又は＝Ｎ−NRcRdを表す； R5及びR6は水素；又は R5及びR6は一緒に−Ｏ−を表す； R7は、 （１）CHO、又は （２）フラグメント である； R8は、 （１）水素、 （２）ORa、又は （３）NRcRdである； R9は、 （１）水素、又は （２）ORaである； R10は以下の（１）〜（11）である： （１）CN、 （２）Ｃ（Ｏ）ORb、 （３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc、 （４）Ｃ（Ｏ）NRcRd、 （５）NHC（Ｏ）ORb、 （６）NHC（Ｏ）NRcRd、 （７）CH2ORa、 （８）CH2OCO2Rb、 （９）CH2OC（Ｏ）NRcRd、 （10）Ｃ（Ｏ）NRcNRcRd、又は （11）Ｃ（Ｏ）NRcSO2Rb; は単結合又は二重結合を表す； Raは以下の（１）〜（17）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C10アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC3−C10アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C10アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC1−C10アルカノイル、 （６）必要に応じて置換されたC3−C10アルケノイル、 （７）必要に応じて置換されたC3−C10アルキノイル、 （８）必要に応じて置換されたアロイル、 （９）必要に応じて置換されたアリール、 （10）必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルカノイ
    ル、 （11）必要に応じて置換されたC5−C7シクロアルケノイ
    ル、 （12）必要に応じて置換されたC1−C10アルキルスルホ
    ニル、 （13）必要に応じて置換されたC3−C8シクロアルキル、 （14）必要に応じて置換されたC5−C8シクロアルケニ
    ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイ
    ル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリー
    ル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキ
    ルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上
    の置換基は、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C3−C7シ
    クロアルキル、アリールC1−C3アルコキシ、NRgRh、CO2
    Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立に選択される１〜10
    個の基である、 （15）C1−C5ペルフルオロアルキル、 （16）C1−C5アルキル、C1−C5ペルフルオロアルキル、
    ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立に選択される１〜
    ３個の基で必要に応じて置換されたアリールスルホニ
    ル、 （17）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘ
    テロ原子を含み、C1−C5アルキル、C1−C5アルケニル、
    C1−C5ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）NR
    cRd、シアノ、CO2Rb及びハロゲンから独立に選択される
    １〜４個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的
    に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； Rbは以下の（１）〜（８）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたアリール、 （３）必要に応じて置換されたC1−C10アルキル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C10アルケニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C10アルキニル、 （６）必要に応じて置換されたC3−C15シクロアルキ
    ル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C10シクロアルケニ
    ル、又は （８）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜
    10員のヘテロ環、 但し、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環又はアルキニル上の置
    換基は、以下の（ｉ）〜（xxiv）から独立に選択される
    １〜10個の基である： （ｉ）ヒドロキシ、 （ii）C1−C6アルキル、 （iii）オキソ、 （iv）SO2NRgRh、 （ｖ）アリールC1−C6アルコキシ、 （vi）ヒドロキシC1−C6アルキル、 （vii）C1−C12アルコキシ、 （Viii）ヒドロキシC1−C6アルコキシ、 （ix）アミノC1−C6アルコキシ、 （ｘ）シアノ、 （xi）メルカプト、 （xii）C1−C6アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、 （xiii）Reから独立に選択される１〜４個の基で必要に
    応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、 （xiv）C5−C7シクロアルケニル、 （xv）ハロゲン、 （xvi）C1−C5アルカノイルオキシ、 （xvii）Ｃ（Ｏ）NRgRh、 （xviii）CO2Ri、 （xix）ホルミル、 （xx）−NRgRh、 （xxi）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を含み、Reから独立に選択される１〜
    ５個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的に不
    飽和でありうる５員〜９員のヘテロ環、 （xxii）必要に応じて置換されたアリール、但し、アリ
    ール置換基は1,2−メチレンジオキシ又はReから独立に
    選択される１〜５個の基である、 （xxiii）必要に応じて置換されたアリールC1−C3アル
    コキシ、但し、アリール置換基は1,2−メチレンジオキ
    シ又はReから独立に選択される１〜５個の基である、 （xxiv）C1−C5ペルフルオロアルキル； Rc及びRdは、Rbから独立に選択される；又は Rc及びRdはそれらが結合するＮと一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）
    ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を
    含み、Rg、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立に
    選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された３員
    〜10員の環を形成する； Reは以下の（１）〜（12）である： （１）ハロゲン、 （２）C1−C7アルキル、 （３）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （４）−Ｓ（Ｏ）mRi、 （５）シアノ、 （６）ニトロ、 （７）RiO（CH2）ｖ−、 （８）RiCO2（CH2）ｖ−、 （９）RiOCO（CH2）ｖ、 （10）必要に応じて置換されたアリール、但し置換基
    は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ又は
    ヒドロキシの１〜３個である、 （11）SO2NRgRh、又は （12）アミノ； Rfは以下の（１）〜（９）である： （１）C1−C4アルキル、 （２）Ｘ−C1−C4アルキル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）
    ｍ、 （３）C2−C4アルケニル、 （４）C2−C4アルキニル、 （５）C1−C3−ペルフルオロアルキル、 （６）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立にＨ又はC1−C5ア
    ルキル、 （７）ヒドロキシ、 （８）ハロゲン、及び （９）C1−C5アルカノイルアミノ； Rg及びRhは独立に以下の（１）〜（12）である： （１）水素、 （２）ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置
    換されたC1−C6アルキル、 （３）ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、C1−C7アル
    コキシ、C1−C7アルキル又はC1−C3ペルフルオロアルキ
    ルで必要に応じて置換されたアリール、 （４）アリールC1−C6アルキル、但しアリールは、C1−
    C3ペルフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで
    必要に応じて置換される、 （５）C1−C6アルコキシカルボニル、 （６）C1−C5アルカノイル、 （７）C1−C5アルカノイルC1−C6アルキル、 （９）アリールC1−C5アルコキシカルボニル、 （10）アミノカルボニル、 （11）C1−C5モノアルキルアミノカルボニル、 （12）C1−C5ジアルキルアミノカルボニル；又は Rg及びRhはそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ
    原子を含み、Re及びオキソから独立に選択される１〜３
    個の基で必要に応じて置換されている３員〜７員の環を
    形成する； Riは以下の（１）〜（４）である： （１）水素、 （２）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （３）C1−C6アルキル、 （４）必要に応じて置換されたアリールC0−C6アルキ
    ル、但しアリール置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキ
    ル、C1−C6アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択
    される１〜３個の基である； ｍは０〜２である；及び ｖは０〜３である） を有する化合物又は医薬として許容できるその塩（但
    し、ノジュリスポル酸、29,30−ジヒドロ−20,30−オキ
    サ−ノジュリスポル酸及び31−ヒドロキシ−20,30−オ
    キサ−29,30,31,32−テトラヒドロノジュリスポル酸を
    除く）。
  2. 【請求項２】R1は、以下の（１）〜（９）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC2−C6アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC2−C6アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （６）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケニ
    ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル及びシクロアルケニル上の置換基は、以下の（ｉ）
    〜（viii）から独立に選択される１〜３個の基である、 （ｉ）C1−C3アルキル、 （ii）Ｘ−C1−C6アルキル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）
    ｍ、 （iii）C5−C6シクロアルキル、 （iv）ヒドロキシ、 （ｖ）ハロゲン、 （vi）シアノ、 （vii）カルボキシ、 （viii）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立に水素又はC1−C
    6アルキル、 （７）アリールC0−C3アルキル、但し、アリールはRfか
    ら独立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換さ
    れている、 （８）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立に選択
    される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキ
    ソ、C1−C6アルキル及びハロゲンから独立に選択される
    １〜３個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的
    に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； R8は、 （１）水素、 （２）OH、又は （３）NH2である； R9は、 （１）水素、又は （２）OHである； R10は以下の（１）〜（10）である： （１）Ｃ（Ｏ）ORb、 （２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc、 （３）Ｃ（Ｏ）NRcRd、 （４）NHC（Ｏ）ORb、 （５）NHC（Ｏ）NRcRd、 （６）CH2ORa、 （７）CH2OCO2Rb、 （８）CH2OC（Ｏ）NRcRd、 （９）Ｃ（Ｏ）NRcNRcRd、又は （10）Ｃ（Ｏ）NRcSO2Rb; Raは以下の（１）〜（17）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC3−C6アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C6アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC1−C6アルカノイル、 （６）必要に応じて置換されたC3−C6アルケノイル、 （７）必要に応じて置換されたC3−C6アルキノイル、 （８）必要に応じて置換されたアロイル、 （９）必要に応じて置換されたアリール、 （10）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルカノイ
    ル、 （11）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケノイ
    ル、 （12）必要に応じて置換されたC1−C6アルキルスルホニ
    ル、 （13）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （14）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケニ
    ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイ
    ル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリー
    ル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキ
    ルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上
    の置換基は、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C5−C6シ
    クロアルキル、アリールC1−C3アルコキシ、NRgRh、CO2
    Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立に選択される１〜10
    個の基である、 （15）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （16）C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、
    ハロゲン及びシアノから独立に選択される１〜３個の基
    で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、 （17）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘ
    テロ原子を含み、C1−C3アルキル、C1−C3アルケニル、
    C1−C3ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）NR
    cRd、シアノ、CO2Rb及びハロゲンから独立に選択される
    １〜４個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的
    に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； Rbは以下の（１）〜（８）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたアリール、 （３）必要に応じて置換されたC1−C7アルキル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C7アルケニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C7アルキニル、 （６）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C7シクロアルケニ
    ル、又は （８）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜
    10員のヘテロ環、 但し、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環又はアルキニル上の置
    換基は、以下の（ｉ）〜（xxii）から独立に選択される
    １〜10個の基である： （ｉ）ヒドロキシ、 （ii）C1−C3アルキル、 （iii）オキソ、 （iv）SO2NRgRh、 （ｖ）アリールC1−C3アルコキシ、 （vi）ヒドロキシC1−C3アルキル、 （vii）C1−C7アルコキシ、 （Viii）ヒドロキシC1−C3アルコキシ、 （ix）アミノC1−C3アルコキシ、 （ｘ）シアノ、 （xi）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （xii）C1−C3アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、 （xiii）Reから独立に選択される１〜４個の基で必要に
    応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （xiv）C5−C6シクロアルケニル、 （xv）ハロゲン、 （xvi）C1−C3アルカノイルオキシ、 （xvii）Ｃ（Ｏ）NRgRh、 （xviii）CO2Ri、 （xix）必要に応じて置換されたアリールC1−C3アルコ
    キシ、但し、アリール置換基は1,2−メチレンジオキシ
    又はReから独立に選択される１〜５個の基である、 （xx）−NRgRh、 （xxi）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を含み、Reから独立に選択される１〜
    ５個の基によって必要に応じて置換され、飽和又は部分
    的に不飽和でありうる５員〜６員のヘテロ環、 （xxii）必要に応じて置換されたアリール、但し、アリ
    ール置換基は1,2−メチレンジオキシ又はReから独立に
    選択される１〜５個の基である； Reは以下の（１）〜（11）である： （１）ハロゲン、 （２）C1−C3アルキル、 （３）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （４）−Ｓ（Ｏ）mRi、 （５）シアノ、 （６）アミノ、 （７）RiO（CH2）ｖ−、 （８）RiCO2（CH2）ｖ−、 （９）RiOCO（CH2）ｖ、 （10）必要に応じて置換されたアリール、但し置換基
    は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ又は
    ヒドロキシの１〜３個である、又は （11）SO2NRgRh; Rfは以下の（１）〜（７）である： （１）メチル、 （２）Ｘ−C1−C2アルキル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）
    ｍ、 （３）ハロゲン、 （４）アセチルアミノ、 （５）トリフルオロメチル、 （６）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立にＨ又はメチル、
    及び （７）ヒドロキシ； Rg及びRhは独立に以下の（１）〜（12）である： （１）水素、 （２）ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置
    換されたC1−C6アルキル、 （３）ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、C1−C7アル
    コキシ、C1−C7アルキル又はC1−C3ペルフルオロアルキ
    ルで必要に応じて置換されたアリール、 （４）アリールC1−C6アルキル、但しアリールは、C1−
    C3ペルフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで
    必要に応じて置換される、 （５）C1−C5アルコキシカルボニル、 （６）C1−C5アルカノイル、 （７）C1−C5アルカノイルC1−C6アルキル、 （９）アリールC1−C5アルコキシカルボニル、 （10）アミノカルボニル、 （11）C1−C5モノアルキルアミノカルボニル、 （12）C1−C5ジアルキルアミノカルボニル；又は Rg及びRhはそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ
    原子を含み、Re及びオキソから独立に選択される１〜３
    個の基で必要に応じて置換されている５員〜６員の環を
    形成する； Riは以下の（１）〜（４）である： （１）水素、 （２）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （３）C1−C4アルキル、 （４）必要に応じて置換されたアリールC0−C4アルキ
    ル、但しアリール置換基は、ハロゲン、C1−C4アルキ
    ル、C1−C4アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択さ
    れる１〜３個の基である； その他の全ての変化しうる基は請求項１に記載の通りで
    ある； ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1は、以下の（１）〜（６）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C3アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC2−C3アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC2−C3アルキニル、 但し、アルキル、アルケニル、及びアルキニル上の置換
    基は、以下の（ｉ）〜（iii）から独立に選択される１
    〜３個の基である、 （ｉ）メチル、 （ii）Ｘ−メチル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）ｍ、及び （iii）ハロゲン、 （５）アリールC0−C1アルキル、但し、アリールはRfか
    ら独立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換さ
    れている、 （６）トリフルオロメチル； R8は、 （１）水素、 （２）OH、又は （３）NH2である； R9は、 （１）水素、又は （２）OHである； R10は以下の（１）〜（10）である： （１）Ｃ（Ｏ）ORb、 （２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc、 （３）Ｃ（Ｏ）NRcRd、 （４）NHC（Ｏ）ORb、 （５）NHC（Ｏ）NRcRd、 （６）CH2ORa、 （７）CH2OCO2Rb、 （８）CH2OC（Ｏ）NRcRd、 （９）Ｃ（Ｏ）NRcNRcRd、又は （10）Ｃ（Ｏ）NRcSO2Rb; Raは以下の（１）〜（12）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたC1−C4アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC3−C4アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C4アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC1−C4アルカノイル、 （６）必要に応じて置換されたアロイル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルカノイ
    ル、 （８）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケノイ
    ル、 （９）必要に応じて置換されたC1−C3アルキルスルホニ
    ル、 但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイ
    ル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイ
    ル、及びアルキルスルホニル上の置換基は、ヒドロキ
    シ、C1−C2アルコキシ、アリールC1−C3アルコキシ、NR
    gRh、CO2Rb、CONRcRd及びハロゲンから独立に選択され
    る１〜５個の基である、 （10）トリフルオロメチル、 （11）メチル、トリフルオロメチル及びハロゲンから独
    立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された
    アリールスルホニル、 （12）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘ
    テロ原子を含み、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ
    （Ｏ）NRcRd、CO2Rb及びハロゲンから独立に選択される
    １〜４個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的
    に不飽和でありうる５員又は６員のヘテロ環； Rbは以下の（１）〜（８）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたアリール、 （３）必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C6アルケニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C6アルキニル、 （６）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケニ
    ル、又は （８）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜
    ６員のヘテロ環、 但し、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環又はアルキニル上の置
    換基は、以下の（ｉ）〜（xxii）から独立に選択される
    １〜10個の基である： （ｉ）ヒドロキシ、 （ii）C1−C3アルキル、 （iii）オキソ、 （iv）SO2NRgRh、 （ｖ）アリールC1−C3アルコキシ、 （vi）ヒドロキシC1−C4アルキル、 （vii）C1−C4アルコキシ、 （Viii）ヒドロキシC1−C4アルコキシ、 （ix）アミノC1−C4アルコキシ、 （ｘ）シアノ、 （xi）C1−C4アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、 （xii）Reから独立に選択される１〜４個の基で必要に
    応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （xiii）C5−C6シクロアルケニル、 （xiv）ハロゲン、 （xv）C1−C3アルカノイルオキシ、 （xvi）Ｃ（Ｏ）NRgRh、 （xvii）CO2Ri、 （xvii）−NRgRh、 （xix）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を含み、Reから独立に選択される１〜
    ５個の基で必要に応じて置換され、飽和又は部分的に不
    飽和でありうる５員〜６員のヘテロ環、 （xx）必要に応じて置換されたアリール、但し、アリー
    ル置換基は1,2−メチレンジオキシ又はReから独立に選
    択される１〜５個の基である、 （xxi）必要に応じて置換されたアリールC1−C3アルコ
    キシ、但しアリール置換基は1,2−メチレンジオキシ又
    はReから独立に選択される１〜５個の基である、及び （xxii）C1−C3ペルフルオロアルキル； Reは以下の（１）〜（11）である： （１）ハロゲン、 （２）C1−C3アルキル、 （３）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （４）−Ｓ（Ｏ）mRi、 （５）シアノ、 （６）RiO（CH2）ｖ−、 （７）RiCO2（CH2）ｖ−、 （８）RiOCO（CH2）ｖ、 （９）必要に応じて置換されたアリール、但し置換基は
    ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ又はヒド
    ロキシの１〜３個である、 （10）SO2NRgRh、又は （11）アミノ； Rfは以下の（１）〜（７）である： （１）メチル、 （２）Ｘ−C1−C2アルキル、ここでＸはＯ又はＳ（Ｏ）
    ｍ、 （３）トリフルオロメチル、 （４）NY1Y2、ここでY1及びY2は独立にＨ又はメチル、 （５）ヒドロキシ、 （６）ハロゲン、及び （７）アセチルアミノ； Rg及びRhは独立に以下の（１）〜（12）である： （１）水素、 （２）ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置
    換されたC1−C6アルキル、 （３）ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、C1−C7アル
    コキシ、C1−C7アルキル又はC1−C3ペルフルオロアルキ
    ルで必要に応じて置換されたアリール、 （４）アリールC1−C6アルキル、但しアリールは、C1−
    C3ペルフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで
    必要に応じて置換される、 （５）C1−C5アルコキシカルボニル、 （６）C1−C5アルカノイル、 （７）C1−C5アルカノイルC1−C6アルキル、 （９）アリールC1−C5アルコキシカルボニル、 （10）アミノカルボニル、 （11）C1−C5モノアルキルアミノカルボニル、 （12）C1−C5ジアルキルアミノカルボニル；又は Rg及びRhはそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ
    原子を含み、Re及びオキソから独立に選択される１〜３
    個の基で必要に応じて置換されている５員〜６員の環を
    形成する； Riは以下の（１）〜（４）である： （１）水素、 （２）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （３）C1−C4アルキル、 （４）必要に応じて置換されたアリールC0−C6アルキ
    ル、但しアリール置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキ
    ル、C1−C6アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択さ
    れる１〜３個の基からである； その他の全ての変化しうる基は請求項１に記載の通りで
    ある； ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R7がCHOであることを特徴とする請求項１
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R7はフラグメント である； R10は、以下の（１）〜（５）である： （１）Ｃ（Ｏ）ORb、 （２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc、 （３）Ｃ（Ｏ）NRcRd、 （４）Ｃ（Ｏ）NRcNRcRd、又は （５）Ｃ（Ｏ）NRcSO2Rb; R8、R9、Rb、Rc及びRdは請求項１に記載の通りである； ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R10はＣ（Ｏ）ORb; Rbは以下の（１）〜（６）である： （１）必要に応じて置換されたアリール、 （２）必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、 （３）必要に応じて置換されたC3−C6アルケニル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C6アルキニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C6シクロアルキル、
    又は （６）水素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜
    ６員のヘテロ環、 但し、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、ヘテロ環又はアルキニル上の置換基は、以下の
    （ｉ）〜（xxii）から独立に選択される１〜10個の基で
    ある： （ｉ）ヒドロキシ、 （ii）C1−C3アルキル、 （iii）オキソ、 （iv）SO2NRgRh、 （ｖ）アリールC1−C3アルコキシ、 （vi）ヒドロキシC1−C4アルキル、 （vii）C1−C4アルコキシ、 （Viii）ヒドロキシC1−C4アルコキシ、 （ix）アミノC1−C4アルコキシ、 （ｘ）シアノ、 （xi）C1−C4アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、 （xii）Reから独立に選択される１〜４個の基で必要に
    応じて置換されたC5−C6シクロアルキル、 （xiii）C5−C6シクロアルケニル、 （xiv）ハロゲン、 （xv）C1−C3アルカノイルオキシ、 （xvi）Ｃ（Ｏ）NRgRh、 （xvii）CO2Ri、 （xvii）−NRgRh、 （xix）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を含み、Reから独立に選択される１〜
    ５の基によって必要に応じて置換され、飽和又は部分的
    に不飽和でありうる５員〜６員のヘテロ環、 （xx）必要に応じて置換されたアリール、但し、アリー
    ル置換基は1,2−メチレンジオキシ又はReから独立に選
    択される１〜５個の基である、 （xxi）必要に応じて置換されたアリールC1−C3アルコ
    キシ、但しアリール置換基は1,2−メチレンジオキシ又
    はReから独立に選択される１〜４個の基である、及び （xxii）C1−C3ペルフルオロアルキル； Reは以下の（１）〜（８）である： （１）ハロゲン、 （２）C1−C7アルキル、 （３）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （４）ニトロ、 （６）RiO（CH2）ｖ、 （７）RiOC（Ｏ）（CH2）ｖ、 （８）SO2NRgRh; ｖは0; Rg及びRhは独立に以下の（１）〜（４）である： （１）水素、 （２）ヒドロキシ又はCO2Riで必要に応じて置換されたC
    1−C6アルキル、 （３）ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、C1−C7アル
    キル又はC1−C3ペルフルオロアルキルで必要に応じて置
    換されたアリール、 （４）C1−C5アルカノイル；又は Rg及びRhはそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ
    原子を含み、Re及びオキソから独立に選択される１〜３
    個の基で必要に応じて置換されている３員〜７員の環を
    形成する； Riは （１）水素、又は （２）C1−C6アルキルである； ｍは０〜2;及び その他の全ての変化しうる基は請求項５に記載の通りで
    ある； ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R10は以下の（１）〜（４）である： （１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ORb）Rc、 （２）Ｃ（Ｏ）NRcRd、 （３）Ｃ（Ｏ）NRcNRcRd、又は （４）Ｃ（Ｏ）NRcSO2Rb; Rb、RcおよびRdは請求項５に記載の通りである； ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R10はＣ（Ｏ）NRcRd;並びに Rc及びRdは請求項３に記載の通りである； ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R10はＣ（Ｏ）NRcRd; Rbは以下の（１）〜（８）である： （１）水素、 （２）必要に応じて置換されたアリール、 （３）必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、 （４）必要に応じて置換されたC3−C6アルケニル、 （５）必要に応じて置換されたC3−C6アルキニル、 （６）必要に応じて置換されたC3−C6シクロアルキル、 （７）必要に応じて置換されたC5−C6シクロアルケニ
    ル、又は （８）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜
    ６員のヘテロ環、 但し、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環又はアルキニル上の置
    換基は、以下の（ｉ）〜（xxi）から独立に選択される
    １〜10個の基である： （ｉ）ヒドロキシ、 （ii）C1−C3アルキル、 （iii）オキソ、 （iv）SO2NRgRh、 （ｖ）アリールC1−C3アルコキシ、 （vi）ヒドロキシC1−C4アルキル、 （vii）C1−C12アルコキシ、 （Viii）ヒドロキシC1−C4アルコキシ、 （ix）アミノC1−C4アルコキシ、 （ｘ）シアノ、 （xi）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （xii）C1−C4アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、 （xiii）Reから選択される１〜４個の基で必要に応じて
    置換されたC5−C6シクロアルキル、 （xiv）C5−C6シクロアルケニル、 （xv）ハロゲン、 （xvi）Ｃ（Ｏ）NRgRh、 （xvii）CO2Ri、 （xviii）−NRgRh、 （xix）酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を含み、Reから独立に選択される１〜
    ３個の基で必要に応じて置換された５員〜９員のヘテロ
    環、 （xx）必要に応じて置換されたアリール、但し、アリー
    ル置換基は1,2−メチレンジオキシ又はReから独立に選
    択される１〜５個の基である、及び （xxi）必要に応じて置換されたアリールC1−C3アルコ
    キシ、但しアリール置換基は1,2−メチレンジオキシ又
    はReから独立に選択される１〜５個の基である； Rc及びRdは、Rbから独立に選択される；又は Rc及びRdはそれらが結合するＮと一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）
    ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を
    含み、Rg、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立に
    選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された３員
    〜10員の環を形成する； Reは以下の（１）〜（８）である： （１）ハロゲン、 （２）C1−C3アルキル、 （３）C1−C3ペルフルオロアルキル、 （４）RiO（CH2）ｖ−、 （５）RiCO2（CH2）ｖ−、 （６）RiOCO（CH2）ｖ、 （７）SO2NRgRh、 （８）アミノ； ｖは0; Rg及びRhは独立に以下の（１）〜（８）である： （１）水素、 （２）ヒドロキシ、アミノ又はCO2Riで必要に応じて置
    換されたC1−C6アルキル、 （３）ハロゲン、1,2−メチレンジオキシ、C1−C7アル
    コキシ、C1−C7アルキル又はC1−C3ペルフルオロアルキ
    ルで必要に応じて置換されたアリール、 （４）アリールC1−C6アルキル、但しアリールは、C1−
    C3ペルフルオロアルキル又は1,2−メチレンジオキシで
    必要に応じて置換される、 （５）C1−C5アルコキシカルボニル、 （６）C1−C5アルカノイル、 （７）アリールC1−C5アルコキシカルボニル、 （８）アミノカルボニル；又は Rg及びRhはそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）ｍ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ
    原子を含み、Re及びオキソから独立に選択される１〜３
    個の基で必要に応じて置換されている５員〜６員の環を
    形成する； Riは以下の（１）〜（３）である： （１）水素、 （２）C1−C6アルキル、又は （３）必要に応じて置換されたアリールC0−C6アルキ
    ル、但しアリール置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキ
    ル、C1−C6アルコキシ、及びヒドロキシから独立に選択
    される１〜３個の基である；及び 全ての他の変化しうる基は請求項５に記載の通りであ
    る； ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R7はフラグメント R10は、CH2ORa、NHC（Ｏ）ORb又はNHC（Ｏ）NRcRd; R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd及び は請求項１に記載の通りである； ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R7はフラグメント R10はCO2H; R8、R9及び及び は請求項１に記載の通りである； ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式 （式中、Rbは以下のものからなる群から選択される： を有する化合物。
  13. 【請求項１３】式 （式中、Rxは以下のものからなる群から選択される： を有する化合物。
  14. 【請求項１４】式 （式中、NRxRyは以下のものからなる群から選択され
    る： を有する化合物。
  15. 【請求項１５】式 （式中、R8及びR9は水素であって、二重結合によって分
    離されているか、又はR8はヒドロキシ、R9は水素であっ
    て、単結合によって分離されており、及びRbは請求項12
    に記載の通りである） を有する化合物。
  16. 【請求項１６】式 （式中、R8及びR9は水素であって、二重結合によって分
    離されているか、又はR8はヒドロキシ、R9は水素であっ
    て、単結合によって分離されており、及びRxは請求項13
    に記載の通りである） を有する化合物。
  17. 【請求項１７】式 （式中、R8及びR9は水素であって、二重結合によって分
    離されているか、又はR8はヒドロキシ、R9は水素であっ
    て、単結合によって分離されており、及びNRxRyは請求
    項14に記載の通りである） を有する化合物。
  18. 【請求項１８】式 （式中、Rxは請求項13に記載の通りである） を有する化合物。
  19. 【請求項１９】式 （式中、NRxRyは請求項14に記載の通りである） を有する化合物。
  20. 【請求項２０】式 （式中、Rxは請求項13に記載の通りである） を有する化合物。
  21. 【請求項２１】式 （式中、NRxRyは請求項14に記載の通りである） を有する化合物。
  22. 【請求項２２】式 （式中、Rxは請求項13に記載の通りである） を有する化合物。
  23. 【請求項２３】式 （式中、NRxRyは請求項14に記載の通りである） を有する化合物。
  24. 【請求項２４】式 （式中、 R1〜R6、R8及びR9は請求項１に記載の通りである； R11は、（１）COCl、（２）CON3、又は（３）NCOであ
    る）を有する化合物。
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