JPH0667944B2 - １３―置換ミルベマイシン誘導体 - Google Patents

１３―置換ミルベマイシン誘導体

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JPH0667944B2
JPH0667944B2 JP22587889A JP22587889A JPH0667944B2 JP H0667944 B2 JPH0667944 B2 JP H0667944B2 JP 22587889 A JP22587889 A JP 22587889A JP 22587889 A JP22587889 A JP 22587889A JP H0667944 B2 JPH0667944 B2 JP H0667944B2
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靖弘 森沢
彰夫 斉藤
俊光 遠山
進 金子
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、13位にフェネチルエーテル結合を有するミ
ルベマイシン化合物に関するものである。
ミルベマイシン類およびアベルメクチン類は一連のマク
ロライド化合物であり、例えば特開昭50-29742号、同56
-32481号、同54-61198号公報等に記載されている、公知
の、下記式（II）の化合物である。
上記のミルベマイシン類およびアベルメクチン類は、い
ずれも殺虫、殺ダニ、駆虫活性を有することが知られて
おり、その他、13位に種々の置換基を導入した半合成ミ
ルベマイシン類も報告されている。
13位にエーテル結合を有するミルベマイシン類は、特開
昭61-178986号において低級アルキル、フェニル、およ
びベンジルエーテルが記載されているが、具体例として
はメチルおよびエチルエーテルの製造例が記載されてい
るのみである。
本発明者等は化学的手段によるミルベマイシン誘導体の
合成について鋭意検討を行なった結果、13位にフェネチ
ルエーテル結合を有する化合物がすぐれた駆虫活性を有
することを見出して本発明を完成させた。
すなわち、本発明の新規化合物は下記の一般式(I)によ
って示される。
式中、 R1及びR2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、一個の置換基を有してもよい
C1〜C4アルキル基（該置換基はハロゲン原子、C1〜C4ア
ルコキシ基，C1〜C4アルキルチオ基，またはC1〜C5アル
カノイルオキシ基を示す）、C1〜C4アルコキシ基、C2〜
C6アルコキシアルコキシ基， 式（CH2）nNHR9（式、ｎは0,1または２の数を示し、R9
は水素原子またはC1〜C4アルキル基を示す）で示される
基、 （CH2）nNR9COR6〔式中、ｎ及びR9は前記したものと同
意義を示し、R6は水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C8
アルケニル基もしくはアルキニル基、C3〜C8シクロアル
キル基、アリール基、または飽和もしくは不飽和の、少
なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３ない
し６員環の複素環を示す。ただし、上記R6基は、水素原
子の場合を除き、1,2または３個の置換基を有していて
もよく、その置換基は、 R6がアルキル基の場合は、C3〜C8シクロアルキル基、C1
〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C2〜C4シア
ノアルキルチオ基、C2〜C5アルキルオキシカルボニル
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、1,
2または３個の置換基を有していてもよいアリール基
（該置換基はC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、
C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C5アルカノイルオキシ基、
C2〜C5アルキルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジC1〜C4ア
ルキルアミノ基、カルバモイル基、モノもしくはジC1〜
C4アルキルカルバモイル基、またはC1〜C5アルカノイル
アミノ基を示す）、１または２個の置換基を有していて
もよいヘテロアリール基（該置換基は、前記のアリール
基の置換基と同意義を示す）、または1,2もしくは３個
の置換基を有していてもよいアリールオキシもしくはア
リールチオ基（該置換基は、前記のアリール基の置換基
と同意義を示す）であり、 R6がシクロアルキル基、アリール基、または飽和もしく
は不飽和の、少なくとも一個の窒素、酸素もしくは硫黄
原子を含む３ないし６員環の複素環である場合の置換基
は、先にR6がアルキル基である場合において定義したア
リール基の置換基と同意義を示す置換基である〕で示さ
れる基、 式（CH2）nNR9COCOR6（式中、ｎ、R9及びR6は前記した
ものと同意義を示す）で示される基、 式（CH2）nNR9COCOOR7（式中、ｎ及びR9は前記したもの
と同意義を示し、R7はC1−C4アルキル基、C3−C7シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を示す）で示される
基、 式（CH2）nNR9CHR6NHCOR6（式中、ｎ、R9及びR6は前記
したものと同意義を示し、二つのR6は同一であっても異
なってもよい）で示される基、 式（CH2）nNR9CHR6NHCONHR6（式中、ｎ、R9及びR6は前
記したものと同意義を示し、二つのR6は同一であっても
異なってもよい）で示される基、 式（CH2）nNR9CHR6NHCOOR6（式中、ｎ、R9、R6及びR7は
前記したものと同意義を示す）で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝Ｙ）YR6（式中、ｎ、R9及びR6は前
記したものと同意義を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原
子を示す。二つのＹは同一であっても異なってもよい）
で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝Ｙ）NR6R6（式中、ｎ、Ｙ、及びR9
は前記したものと同意義を示し、R6は、２ケのR6が同一
でも異なっていてもよい前記したものと同意義を有する
置換基であるか、または、２ケのR6が融合し、これらの
置換基が結合している窒素原子と共に３から７の員数を
有する環を形成していてもよい。また、この環には、前
記の窒素原子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子から
選ばれた１ケのヘテロ原子が含まれていてもよい）で示
される基、 式（CH2）nNR9C(=Y)NR6NR6R6（式中、ｎ、R9、及びＹは
前記したものと同意義を示し、R6は、３ケのR6が同一で
も異なっていてもよい前記したものと同意義を有する置
換基であるか、または、２ケのR6が融合し、これらの置
換基が結合している窒素原子と共に３から７の員数を有
する環を形成していてもよい。また、この環には、前記
の窒素原子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子から選
ばれた１ないしは２ケのヘテロ原子が含まれていてもよ
い）で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝Ｙ）NR6NHZ〔式中、ｎ、R9、Ｙ及び
R6は前記したものと同意義を示し、Ｚは式COOR7（式
中、R7は前記したものと同意義を示す）で示される基、
式COR6（式中、R6は前記したものと同意義を示す）で示
される基、または式SO2R6（式中、R6は前記したものと
同意義を示す）で示される基〕で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝NR10）NHR10〔式中、ｎ及びR9は前
記したものと同意義を示し、R10は、前記R6において定
義したものと同意義を有する基、シアノ基、ニトロ基、
式COOR7（式中、R7は前記したものと同意義を示す）で
示される基、または、式COR6（式中、R6は前記したもの
と同意義を示す）で示される基〕で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝NR10）R6（式中、ｎ、R9、R6及びR
10は前記したものと同意義を示す）で示される基、 式（CH2）nNR9SOmR6（式中、ｎ、R9及びR6は前記したも
のと同意義を示し、ｍは１ないし２の数を示す）で示さ
れる基、 式CONHR6（式中、R6は前記したものと同意義を示す）で
示される基、または 式COOR7（式中、R7は前記したものと同意義を示す）で
示される基を示し、 R3及びR4は、同一または異なって、水素原子、C1−C4ア
ルキル基またはC1−C4アルコキシ基を示し、 R5はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第二ブ
チル基を示し、 Ｘは水酸基、1,2または３個の置換基を有してもよいC1
〜C5アルカノイルオキシ基（該置換基はハロゲン、C1〜
C4アルコキシ基，C2〜C5アルコキシカルボニル基または
カルボキシ基を示す）、またはヒドロキシイミノ基を示
す。
上記記載中、アリール基は、フェニル基もしくはナフチ
ル基でありえ、ヘテロアリール基は、例えばピリジル、
チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
またはインドリルでありえる。
R1、R2、R3、R4の各基、および、R1、R2、R6、の各基に
おける置換基において、C1−C4アルキル基は例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−
ブチル等でありえ、C1−C4アルコキシ基は例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
等でありえ、C2−C6アルコキシアルコキシ基は例えばメ
トキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキ
シ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエ
トキシ、ブトキシエトキシ等でありえ、C1〜C4アルキル
チオ基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ等であり
え、C1〜C5アルカノイルオキシ基は例えばホルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、３−メチルブチ
リルオキシ、ピバロイルオキシ等でありえ、ハロゲン原
子は弗素、塩素、臭素又は沃素でありえる。
R9がC1−C4アルキル基である場合は、それらは例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基であ
りえる。
R6がC1−C4アルキル基である場合、それらは、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
−ブチル、ｔ−ブチル等でありえる。
R6がC2−C8アルケニル基もしくはアルキニル基である場
合、それらは、例えば１−プロペニル、アリル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、1,3−ジメチル
ブテニル、ヘキサジエニルまたはプロパルギル等であり
える。
R6がC3−C8シクロアルキルである場合、それらは例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチル等でありえる。
R6が飽和もしくは不飽和の、少なくも一個の窒素、酸素
もしくは硫黄原子を含む３ないし６員環の複素環である
場合、その複素環基は、例えばオキシラニル、オキセタ
ニル、アジリジニル、アゼチジニル、チイラニル、チエ
タニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフェニル、インドリル、キノリル、イソキノリ
ル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キ
サンテニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエ
ニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニ
ル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピペラジル、テトラヒドロピリミ
ジニル、ジヒドロピリダジニル、モルホリル、インドリ
ニル、テトラヒドロキノリル、ピロリドニル、ピペリド
ニル、ピリドニルのような基でありえる。
R6の基における置換分がC2〜C4シアノアルキルチオ基で
ある場合、それらは例えばシアノメチルチオ、１−シア
ノプロピルチオ、２−シアノプロピルチオ、１−シアノ
ブチルチオ等でありえ、C2−C5アルキルオキシカルボニ
ル基である場合、それらは例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル等でありえ、モノもしくはジC1〜C4アルキル
アミノ基である場合は、それらは例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ等でありえ、モノもしくはジ
C1〜C4アルキルカルバモイル基である場合は、それらは
例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイル等でありえ、そしてC1〜C5アルカノイルアミノ基
である場合は、それらは例えばホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等であ
りえる。
R7がC1−C4アルキル基である場合は、それらは例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基であ
りえる。
R7がアラルキル基である場合、それらはベンジルまたは
フェネチル基でありえる。
R7が水素原子である場合、各種の塩基を用いて薬理上許
容される塩となすことができ、例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、バ
リウム塩等のアルカリ土類金属塩、マグネシウム、アル
ミニウム塩等の他の金属塩、トリエチルアミン、トリエ
タノールアミン塩等の有機アミン塩をあげることができ
る。
Ｘが置換されてもよいC1〜C5アルカノイルオキシ基であ
る場合、それらは例えば置換されてよいホルミルオキ
シ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイ
ルオキシ等でありえる。一方、該置換基としてはハロゲ
ン原子、C1〜C4アルコキシ基，C2〜C5アルコキシカルボ
ニル基をあげることができ、これら置換基は前に例示し
たものと同一の意味を有する。
また、置換基の数はハロゲンの場合で1,2もしくは３で
あり、その他は１である。該置換基がカルボキシル基で
あるばあい、各種の塩基を用いて薬理上許容される塩と
なすことができ、そのような塩基の例として前記したも
のと同一の塩基をあげることができる。
本発明の化合物中、好適なものの代表例として次の群が
あげられる。
(1)R1およびR2において、R1が水素原子であり、R2が水
素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのよ
うなC1〜C3アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシのようなC1〜C3アルコキシ基、フル
オロ、クロル、ニトロ基、またはアミノ基である化合
物。
(2)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 （CH2）nNR9aCOR6a（式中ｎは０であり、R9aは水素原子
またはメチル基であり、R6aは水素原子、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC1〜C4ア
ルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルのようなC3−C5シクロアルキル基、フルオロメチ
ル、ブロモエチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、
シアノプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メ
チルチオメチル、シアノメチルチオメチル、フェノキシ
メチルのようなハロゲン、シアノ、C1〜C3アルコキシ、
C1〜C3アルキルチオ、シアノメチルチオもしくはフェノ
キシ基の置換したC1〜C3アルキル基、ビニル、アリルの
ようなアルケニル基、フェニル基、トリル、メトキシフ
ェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのようなC1
〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲンもしくはニ
トロの置換したフェニル基、ピリジル基、ピリミジル
基、ピラジル基、フリル基、またはチエニル基を示す）
で表わされる化合物。
(3)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 （CH2）nNR9aCOCOR6b（式中ｎは０であり、R9aは水素原
子またはメチル基であり、R6bは水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC1〜C4
アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルのようなC3〜C5シクロアルキル基、ビニル、アリ
ルのようなアルケニル基、フェニル基、またはトリル、
メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニ
ル、のようなC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロ
ゲンもしくはニトロの置換したフェニル基を示す）で表
わされる化合物。
(4)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 （CH2）nNR9aC（＝Ｙ）YR6c（式中ｎは０であり、R9aは
水素原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原子であり、
R6cはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル，ブチ
ルのようなC1〜C4アルキル基、フルオロエチル、トリク
ロルエチル、メトキシエチル、エトキシエチルのような
ハロゲンもしくはC1〜C3アルコキシの置換したC1〜C4ア
ルキル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、メトキシ
ベンジル基、ニトロベンジル基、フルフリル基、テニル
基、またはフェニル基を示す）であらわされる化合物。
(5)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 （CH2）nNR9aC（＝Ｙ）NR6dR6e（式中ｎは０であり、R
9aは水素原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原子また
は硫黄原子であり、R6d及びR6eは水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC1〜C4
アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルのようなC3〜C6シクロアルキル
基、フェニル基、またはトリル、メトキシフェニル、フ
ルオロフェニル、ニトロフェニルのようなC1〜C3アルキ
ル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの置換
したフェニル基のいずれかを示すか、または、R6dとR6e
が融合し、これらの置換基が結合している窒素原子と共
にピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンも
しくはアジリジン環を形成している）であらわされる化
合物。
(6)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 （CH2）nNR9aC（＝Ｙ）NR6fNR6gR6h（式中ｎは０であ
り、R9aは水素原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原
子または硫黄原子であり、R6f、R6g及びR6hは水素原
子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
のようなC1〜C4アルキル基、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなC3〜C6
シクロアルキル基、フェニル基、またはトリル、メトキ
シフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのよう
なC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲンもしく
はニトロの置換したフェニル基のいずれかを示すか、ま
たは、R6gとR6hが融合し、これらの置換基が結合してい
る窒素原子と共にピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、ピロリジンもしくはアジリジン環を形成している
か、もしくは、R6fとR6gが融合し、これらの置換基が結
合している窒素原子と共にピラゾリジンもしくはテトラ
ヒドロピリダジン環を形成する）で表わされる化合物。
(7)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 （CH2）nNR9aC（＝Ｙ）NR6jNHZ〔式中ｎは０であり、R
9aは水素原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原子また
は硫黄原子であり、R6jは水素原子、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC1〜C4アルキ
ル基、または、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルのようなC1〜C6シクロアルキ
ル基を示し、Ｚは式COOR7a（式中、R7aはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC1〜C4ア
ルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルのようなC3〜C6シクロアルキル
基、またはベンジル基を示す）で示される基、式COR6k
（式、R6kはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのようなC1〜C4アルキル基、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの
ようなC3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、またはト
リル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフ
ェニルのようなC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハ
ロゲンもしくはニトロの置換したフェニル基を示す）で
示される置換基、または、 式SO2R6m（式中、R6mはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルのようなC1〜C4アルキル基、フェニ
ル基、またはトリル、メトキシフェニル、フルオロフェ
ニル、ニトロフェニルのようなC1〜C3アルキル、C1〜C3
アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニ
ル基を示す）で示される基〕で表わされる化合物。
(8)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 （CH2）nNR9aC（＝NR10a）NHR10b〔式中、ｎは０であ
り、R9aは水素原子またはメチル基であり、R10a及びR
10bは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチルのようなC1〜C4アルキル基、フェニル基、
またはトリル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、
ニトロフェニルのようなC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコ
キシ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニル基、
式COOR7bはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルのようなC1〜C4アルキル基、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような
C3〜C6シクロアルキル基、またはベンジル基を示す）で
示される基、または、式COR6n（式中、R6nはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなC1〜C4
アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルのようなC3〜C6シクロアルキル
基、フェニル基、またはトリル、メトキシフェニル、フ
ルオロフェニル、ニトロフェニルのようなC1〜C3アルキ
ル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの置換
したフェニル基を示す）で示される置換基を示す〕で表
わされる化合物。
(9)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 （CH2）nNR9aC（＝NR10c）R6p〔式中、ｎは０であり、R
9aは水素原子またはメチル基であり、R10cは水素原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルのよ
うなC1〜C4アルキル基、フェニル基、またはトリル、メ
トキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルの
ようなC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲンも
しくはニトロの置換したフェニル基、 式COOR7c（式中、R7cはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルのようなC1〜C4アルキル基、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルのようなC3〜C6シクロアルキル基、またはベンジル
基を示す）で示される基、または、式COR6q（式中、R6q
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルの
ようなC1〜C4アルキル基、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなC3〜C6シ
クロアルキル基、フェニル基、またはトリル、メトキシ
フェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのような
C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲンもしくは
ニトロの置換したフェニル基を示す）で示される置換基
を示し、 R6pはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルのようなC1〜C4アルキル基、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなC3〜
C6シクロアルキル基、フェニル基、またはトリル、メト
キシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのよ
うなC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲンもし
くはニトロの置換したフェニル基を示す〕で表わされる
化合物。
(10)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 (CH2)nNR9aSOmR6r（式中、ｎは０であり、R9aは水素原
子またはメチル基であり、R6rはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルのようなC1〜C4アルキル
基、シアノメチル、シアノエチルのようなシアノ基の置
換したC1〜C3アルキル基、フェニル基、またはトリル、
メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニル
のようなC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロゲン
もしくはニトロの置換したフェニル基を示し、ｍは１も
しくは２の数である）で表わされる化合物。
(11)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 CONHR6sであって、R6sがメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルのようなC1〜C4アルキル基、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルのようなC3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、ま
たはトリル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニ
トロフェニルのようなC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキ
シ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニル基であ
る化合物。
(12)２から11の群の化合物において、R2の置換位置がパ
ラ位である化合物。
(13)R1及びR2において、R1が水素原子であり、R2が式、 COOR7dであって、R7dがメチル基、エチル基、ベンジル
基である化合物。
(14)R1、R2においてR1がメトキシ基であり、R2がメトキ
シ、エトキシ、プロポキシのようなC1〜C3アルコキシ基
またはメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ピロポキ
シメトキシのようなC2〜C4アルコキシアルコキシ基であ
る化合物。
(15)R5がエチル基である化合物。
(16)R5がエチル基およびメチル基の混合物である化合
物。
(17)R3、R4が水素原子である化合物。
(18)Ｘが水酸基である化合物。
本発明の一般式(I)を有する化合物の具体例としては、
例えば次に示される化合物があげられる。
13−フェネチルオキシミルベマイシンＡ４、 13−フェネチルオキシミルベマイシンＡ３、 13−フェネチルオキシミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−フェネチルオキシ−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンＢ1a−アグリコン、 13−（２−フェニルプロパン−１−イルオキシ）ミルベ
マイシンＡ４、 13−（１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）ミルベ
マイシンＡ４、 13−（２−メトキシ−２−フェニルエチルオキシ）ミル
ベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−メチルフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−クロロフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−フルオロフェニル）エチルオキシ〕ミ
ルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−メトキシフェニル）エチルオキシ〕ミ
ルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−シアノフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−カルバモイルフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル
オキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（2,5−ジメチルフェニル）エチルオキシ〕
ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（2,6−ジフルオロフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（3,4−ジクロルフェニル）エチルオキシ〕
ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（2,5−ジメトキシフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）プロパン−１
−イルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチルオキシ〕−22,23−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ1a−アグリコン、 13−〔２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）エチ
ルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エチ
ルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ニトロフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−アミノフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エチ
ルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）エチ
ルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ホルミルアミノフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４５−オキシム、 13−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＤ、 13−〔２−（４−クロロアセチルアミノフェニル）エチ
ルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−フェニルアセチルアミノフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−フェノキシアセチルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−プロピオニルアミノフェニル）エチル
オキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ブチリルアミノフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−アクリロイルアミノフェニル）エチル
オキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−シアノアセチルアミノフェニル）エチ
ルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−シクロヘキサンカルボニルアミノフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）エチルオ
キシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）エチルオ
キシ〕ミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−〔２−（４−ベンゾイルアミノフェ
ニル）エチルオキシ〕−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ1a−アグリコン、 13−〔２−（４−ベンゾイルアミノ−３−メトキシフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル〕
エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（ｐ−アニソイルアミノ）フェニル〕
エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−クロルベンゾイルアミノ）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−アミノベンゾイルアミノ）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−アセチルアミノベンゾイルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−シアノベンゾイルアミノ）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（２−メトキシカルボニルベンゾイル
アミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４、 13−｛２−〔４−（２−フロイルアミノ）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（２−テノイルアミノ）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（ニコチノイルアミノ）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ピペリジノカルボニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−アセチルアミノメチルフェニル）エチ
ルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−フェニルアセチルアミノメチルフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ベンゾイルアミノメチルフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４５−オキシム、 13−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−〔２−（４−エトキシカルボニルア
ミノフェニル）エチルオキシ〕−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ1a−アグリコン、 13−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−メト
キシフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（３−エトキシカルボニルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（２−エトキシカルボニルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−プロポキシカルボニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−イソプロポキシカルボニルアミノフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ブチルオキシカルボニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ビニルオキシカルボニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−アリルオキシカルボニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−シクロヘキシルオキシカルボニルアミ
ノフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ
４、 13−｛２−〔４−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４、 13−〔２−（４−メトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−エチルチオカルボニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−エチルチオチオカルボニルアミノフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−エタンスルホニルアミノフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ベンゼンスルホニルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−メチルウレイド）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４ 13−｛２−〔４−（３−クロロメチルウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−メチルウレイド）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＤ、 13−デオキシ−13−｛２−〔４−（３−メチルウレイ
ド）フェニル〕エチルオキシ｝−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ1a−アグリコン、 13−｛２−〔４−（３−エチルウレイド）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−エチルウレイド）−３−メトキ
シフェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−エチルウレイド）−３−フルオ
ロフェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−プロピルウレイド）フェニル〕
エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−イソプロピルウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−ブチルウレイド）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−ベンジルウレイド）フェニル〕
エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−メトキシカルボニルメチルウレ
イド）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−シクロヘキシルウレイド）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−アリルウレイド）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−フェニルウレイド）フェニル〕
エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−フェニルウレイド）３−メトキ
シフェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（４−フルオロフェニル）ウレ
イド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（２−フルオロフェニル）ウレ
イド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（４−ニトロフェニル）ウレイ
ド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（４−メトキシフェニル）ウレ
イド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（４−アミノフェニル）ウレイ
ド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（４−アセチルアミノフェニ
ル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−メチルウレイドメチル）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−フェニルウレイドメチル）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−メチルチオイレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−エチルチオウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−フェニルチオウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−アセトイミドイルアミノフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（プロパン−１−イルスルホニルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（プロパン−２−イルスルホニルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（イソニコチノイルアミノ）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（メトキシアセチルアミノ）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（フルオロアセチルアミノ）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（ジフルオロアセチルアミノ）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（２−シアノプロピオニルアミノ）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（メトキサリルアミノ）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（ピルボイルアミノ）フェニル〕エチ
ルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（メトキシカルボニルアセチルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（シクロプロピルカルボニルアミノ）
フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（シクロブチルカルボニルアミノ）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（シンナモイルアミノ）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（メタアクリロイルアミノ）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（テトロロイルアミノ）フェニル〕エ
チルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（ピラジン−２−イルカルボニルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−２−
イルカルボニルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミル
ベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−メトキシカルボニルベンゾイル
アミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４、 13−｛２−〔４−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピ
ペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル〕エチ
ルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（グリシルアミノ）フェニル〕エチル
オキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（Ｎ−アセチルグリシルアミノ）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルグリシルア
ミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔（３−メチルウレイド）アセチルア
ミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔（３−フェニルウレイド）アセチル
アミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４、 13−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−メト
キシフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ブタンスルホニルアミノフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−シアノメタンスルホニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニルア
ミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリ
ジン−３−オン−２−イルカルボニルアミノ）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（２−クロルエチル）ウレイ
ド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）ウレ
イド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ウレイドフェニル）エチルオキシ〕ミ
ルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（3,3−ジメチルウレイド）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（２−メルカプトエチル）ウレ
イド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−シクロプロピルウレイド）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−シクロブチルウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（４−シアノフェニル）ウレイ
ド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（２−チアゾリニル）ウレイ
ド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（２−チアゾリル）ウレイド〕
フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−プロピオニルウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−ベンゾイルウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−メタンスルホニルウレイド）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−モルホリノカルボニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−カルバゾイルアミノフェニル）エチル
オキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（２−メチルカルバゾイルアミノ）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（3,3−ジメチルカルバゾイルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−フェニルカルバゾイルアミノ）
フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（２−ピリジル）カルバゾイル
アミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４、 13−｛２−〔４−（３−アセチルカルバゾイルアミノ）
フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−ベンゾイルカルバゾイルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−モルホリノウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−（ヘキサヒドロ−１−Ｈ−アゼ
ピン−１−イル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝
ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ホルムイミドイルアミノフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−ベンズイミドイルアミノフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔３−（メトキシカルボニル）グアニ
ジノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔2,3−ビス（メトキシカルボニル）
グアニジノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４、 13−〔２−（４−ベンゼンスルフィニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４、 13−〔２−（４−メチルアミノフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル
アミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４、 13−｛２−｛４−〔Ｎ−（メトキシアセチル）メチルア
ミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔Ｎ−（シアノアセチル）メチルアミ
ノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（1,3,3−トリメチルウレイド）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔Ｎ−（3,3−ジメチルカルバゾイ
ル）メチルアミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマ
イシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔Ｎ−（ホルムイミドイル）メチルア
ミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔Ｎ−（ベンズイミドイル）メチルア
ミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−〔４−（３−アリルチオウレイド）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４、 13−｛２−｛４−〔Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバ
モイル〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４、 本発明に係わる化合物（Ｉ）は、以下に示すように、一
般式（III）を有する13−ヨードミルベマイシン類から
製造される。
（上記式中、R1、R2、R3、R4、R5及びＸは前記したもの
と同意義を示し、R8は水素原子またはアシル基を示
す。） 工程Ａは、化合物（III）をフェネチルアルコール類と
触媒の存在下反応させることによって、化合物（IV）を
製造する工程である。
反応に使用される触媒としては、水銀または銀の酸化物
もしくは塩が使用されるが、好適には酸化銀、過塩素酸
銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀等の銀化合物；酸
化水銀、沃化水銀、臭化水銀、トリフルオロメタンスル
ホン酸水銀等の水銀化合物をあげることができる。
また、場合により脱酸剤を加えて反応を促進することも
できるが、そのような脱酸剤としては、反応に関与しな
いものであれば特に限定せずに使用できるが、好適なも
のとして2,6−ルチジン、炭酸カルシウム等をあげるこ
とができる。
フェネチルアルコール自身を溶媒として用いることもで
きるが、反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、1,2−ジ
クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエステル
類；エーテル，テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類を挙げることができる。
反応温度は−10℃乃至100℃で行なわれるが、好適に
は、０℃乃至50℃である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常１時間乃至２日間である。
反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から、常法
に従って採取することができる。
例えば、反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、必
要ならば不溶物を瀘別後沃化カリ水溶液、酸、水で洗
い、溶媒を留去することによって得ることができる。さ
らに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマト
グラフィ等で精製することもできる。
工程Ｂは、化合物（IV）を還元剤と反応させることによ
り、５位のカルボニル基を水酸基に還元し、必要によ
り、更にこの水酸基をアシル化し化合物(V)を製造する
工程である。
還元に使用される試剤として、カルボニル基を還元でき
て、化合物（IV）の他の官能基に影響を与えないもので
あれば特に限定せずに使用しうる。そのような還元剤と
して、ナトリウムボロヒドリドやジボランのような水素
陰イオンによる還元剤をあげることができるが、好適に
はナトリウムボロヒドリドである。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に
限定なく使用しうるが、還元剤としてナトリウムボロヒ
ドリドを使用した場合は、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコールの使用が特に好適であ
る。
反応は通常、０℃乃至50℃で行なわれ、反応時間は５分
乃至２時間である。
反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に
従って採取することができる。例えば、反応混合物を水
不混和性有機溶媒で希釈し、水で洗い、溶媒を留去する
ことによって得ることができる。さらに、必要なら、常
法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等で精製す
ることもできる。
更に必要に応じて、還元生成物を不活性溶媒中で酸自身
またはその反応性誘導体と反応させアシル化することも
できる。
この反応は、エステル化反応としてそれ自身知られた公
知の方法によっておこなわれる。
酸の反応性誘導体としては、たとえば、酸ハライド（酸
クロリド、酸ブロミドなど）、酸無水物、混合酸無水
物、活性エステル（たとえば、Ｎ−ハイドロキシベンズ
トリアゾールエステル）、活性アミド（たとえば、イミ
ダゾリド）等、エステル化に通常用いられるものがあげ
られる。
酸自身を用いる時には、好適には、ジシクロヘキシルカ
ルボジミド、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の脱水剤
が使用され、酸の反応性誘導体を使用するときは脱酸剤
が使用される。
使用される脱酸剤は、脱酸能を有するものであれば特に
限定されないが、好適には有機アミン、例えばトリエチ
ルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンまたは1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデセン−７をあげることができる。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限
定されないが、好適にはヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような炭化水素類；メチレンクロリド、
1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエ
ステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエーテル類をあげること
ができる。
反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に
従って採取することができる。例えば、反応混合物を水
不混和性有機溶媒で希釈し、酸、アルカリ、水で洗い、
溶媒を留去することによって得ることができる。さら
に、必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグ
ラフィ等で精製することもできる。
工程Ｃは、化合物（IV）を、ヒドロキシルアミンまたは
その塩（例えば、塩酸、硝酸または硫酸のような鉱酸と
の塩）と反応させることによって、５位をオキシム化し
て、式（VI）の化合物を製造する工程である。
反応は通常は不活性溶媒中で行なわれ、そのような溶媒
としては、例えばメタノール、エタノールのようなアル
コール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸のような脂肪酸類；または水並びにこれ
ら溶媒の混合物があげられる。
反応温度は好適には10℃乃至80℃であり、反応時間は通
常１時間乃至一昼夜程度である。
反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に
従って採取することができる。例えば、反応混合物を水
不混和性有機溶媒で希釈し、水で洗い、溶媒を留去する
ことによって得ることができる。さらに、必要なら、常
法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等で精製す
ることもできる。
式(V)において、R1が置換アミノ基である化合物は、以
下にしめす方法によって製造することもできる。
（上記式中、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は前記したもの
と同意義を示し、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはイミノ
基を示し、ｎは０または１の数を示す。） 工程Ｄは、化合物（VII）のニトロ基をアミノ基に還元
して化合物（VIII）を製造する工程であり、ニトロ基の
還元に通常使用される方法が使用できる。
そのような例のひとつとして貴金属触媒を使用した接触
還元をあげることができる。反応に使用する触媒に好適
なものとしてパラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリ
ウム、酸化白金等をあげることができる。
反応に使用する溶媒に好適なものとしては、例えばメタ
ノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；または酢酸
エチルのようなエステルをあげることができる。
反応温度は好適には10℃乃至80℃であり、反応時間は通
常10分間乃至５時間程度である。
もうひとつの好適な還元方法として、酢酸溶媒下の亜鉛
末による還元をあげることができる。
反応温度は好適には０℃乃至室温であり、反応時間は通
常10分間乃至２時間程度である。
反応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に
従って採取することができる。例えば、反応混合物を水
不混和性有機溶媒で希釈し、必要ならば不溶物を瀘去
し、水で洗い、溶媒を留去することによって得ることが
できる。さらに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラ
ムクロマトグラフィ等で精製することもできる。
工程Ｅは、化合物（VIII）とアミン反応性試剤と反応さ
せ化合物（IX）を製造する工程である。
使用される反応試剤として、カルボン酸から誘導され、
通常アシル化剤として使用される、例えば酸ハライド、
酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等
のカルボン酸の反応性誘導体；メチルクロロホーメイ
ト、ベンジルクロロホーメイトのようなクロロホーメイ
ト類；エチルチオクロロホーメイトのようなチオクロロ
ホーメイト類；メタンスルホニルクロライド、ベンゼン
スルホニルクロライドのようなスルホニルクロライド
類；イソシアネート類；チオイソシアネート類；イミノ
エーテル類等があげられる。また、カルボン酸を例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド等で活性化して直接使
用してもよい。
反応試剤としてアシルハライド等のハライドを使用する
場合は、通常、脱酸剤としてトリエチルアミン、N,N−
ジエチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジンまたは1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
７のような有機塩基を加えることが好適である。
反応温度は通常０℃乃至80℃であり好適には０℃乃至室
温であり、反応時間は使用する反応試剤によって異なる
が通常10分間乃至10時間程度である。
応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に従
って採取することができる。例えば、反応混合物を水不
混和性有機溶媒で希釈し、必要ならば不溶物を瀘去し、
水で洗い、溶媒を留去することによって得ることができ
る。さらに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラムク
ロマトグラフィ等で精製することもできる。
出発物質である式（III）の化合物は以下に示すように
一般式(X)を有する13−ヒドロキシ−５−オキソミルベ
マイシン類から有利に合成される。
（上記式中、R5は前記したものと同意義を示す。） 工程Ｆは、式(X)で示される化合物に２−クロロホルミ
ル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3a〕−ピリジン−３−オン
を脱酸剤の存在下反応させ、式（XI）でしめされる化合
物を製造する工程である。
使用される脱酸剤は、脱酸能を有するものであれば特に
限定されないが、好適には有機アミン、例えばトリエチ
ルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンまたは1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデセン−７をあげることができる。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限
定されないが、好適にはヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような炭化水素類；メチレンクロリド、
1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエ
ステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエーテル類をあげること
ができる。
反応は通常、０℃乃至50℃で行なわれ、反応時間は５分
乃至２時間である。反応終了後、反応目的物は容易に反
応混合物から、常法に従って採取することができる。例
えば、反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、必要
ならば不溶物を瀘別紙沃化カリ水溶液、酸、水で洗い、
溶媒を留去することによって得ることができる。
工程Ｇは、式（XI）で示される化合物に沃化亜鉛を反応
させ式（III）で示される13−ヨードミルベマイシンを
製造する工程である。
反応は通常溶媒中で行なわれるが、使用される溶媒は反
応に関与しなければ特に限定されないが、好適にはヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素
類；メチレンクロリド、1,2−ジクロロエタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢
酸プロピル、のようなエステル類；エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類をあげることができる。
反応温度は好適には０℃乃至室温であり、反応時間は通
常10分間乃至２時間程度である。
応終了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に従
って採取することができる。例えば、反応混合物から不
溶物を瀘去し、水で洗い、溶媒を留去することによって
得ることができる。さらに、必要なら、常法、例えば再
結晶、カラムクロマトグラフィ等で精製することもでき
る。
前記の式(X)を有する化合物は、天然物または半合成の
ミルベマイシン類もしくはアベルメクチン類から特開昭
61-103884号公報に記載されている方法によって製造す
ることができる。
天然物であるミルベマイシン類及びその類縁化合物は、
一般的にいって種々の割合で製造され、そして、各フラ
クションは単離されたのちに、または混合物のままで、
反応に付される。それ故、反応の各階段の化合物は、単
一化合物もしくはそれらの混合物のいずれでもありえ
る。従って、式(I)の化合物も単一化合物もしくは混合
物として製造されうる。
本発明の化合物は果樹、野菜および花卉に寄生するナミ
ハダニ類（Tetranychus）、リンゴハダニやミカンハダ
ニ類（Panonychus）、及びサビダニ等の成虫および卵、
動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Derm
anyssidae）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対
してすぐれた殺ダニ活性を有しているばかりでなく、既
存の殺ダニ剤が効かなくなり近年大問題となってきてい
る抵抗性のダニに対しても、すぐれた活性を有してい
る。
本発明の化合物は、更にヒツジバエ（Oestrus）、キン
バエ（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ
（Gautrophilus）、等および、のみ、しらみ等の動物や
鳥類の外部寄生虫、ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫、そ
の他、アブラムシ類、鱗翅目幼虫等の各種園芸害虫に対
して活性である。更にまた、土壌中の根こぶ虫（Meloid
ogyne）、マツノザイ線虫（Bursaphelenchus）、ネダニ
（Rhizoglyphus）等に対しても活性である。
また、本発明の化合物は、植物に害を与える昆虫、特に
植物を摂食することによって害を与える昆虫にたいして
も活性である。
更に、本発明の化合物は動物および人間の駆虫剤として
優れた殺寄生虫活性を有している。
特に豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家
畜、家禽およびペットに感染する次の線虫に有効であ
る。
ヘモンクス属（Haemonchus）、 トリコストロンギルス属（Trichostrongylus）、 オステルターギヤ属（Ostertagia）、 ネマトディルス属（Nematodirus）、 クーペリア属（Cooperia）、 アスカリス属（Ascaris）、 ブノストムーム属（Bunostomum）、 エスファゴストムーム属（Oesophagostomum）、 チャベルチア属（Chabertia）、 トリキュリス属（Trichuris）、 ストロンギルス属（Strongylus）、 トリコネマ属（（Trichonema）、 デイクチオカウルス属（Dictyocaulus）、 キャピラリア属（Capillaria）、 ヘテラキス属（Heterakis）、 トキソカラ属（Toxocara）、 アスカリディア属（Ascaridia）、 オキシウリス属（Oxyuris）、 アンキロストーマ属（Ancylostoma）、 ウンシナリア属（Uncinaria）、 トキサスカリス属（Toxascaris）及び パラスカリス属（Parascaris）。
ネマトディルス属、クーペリア属及びエソファゴストム
ーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方へモンクス
属及びオステルターギア属のみのは胃に寄生し、ディク
チオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、これらに
も活性を示す。
また、フィラリア科（Filariidae）やセタリヤ科（Seta
riidae）の寄生虫は心臓及び血管、皮下及びリンパ管組
織のような他の組織及び器官に見出され、これらにも活
性を示す。
また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人
間の消化管の最も普通の寄生虫は、 アンキロストーマ属（Ancylostoma）、 ネカトール属（Necator）、 アスカリス属（Ascaris）、 ストロンギィロイデス属（Strongyloides）、 トリヒネラ属（Trichinella）、 キャピラリア属（Capillaria）、 トリキュリス属（Trichuris）及び エンテロビウス属（Enterobius）である。
消化管の外の、血液または他の組織及び器官に見出され
る他の医学的に重要な寄生虫であるフィラリア科のブツ
ヘレリア属（Wuchereria）、ブルージア属（Brugia）、
オンコセルカ属（Onchocerca）及びロア糸状虫属（Lo
a）並びに蛇状線虫科（Dracunculidae）のドラクンクル
ス属（Dracunculus）の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な
腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属及びトリ
ヒネラ属にも活性を示す。
本発明化合物を動物及び人における駆虫剤として使用す
る場合は、液体飲料として経口的に投与することができ
る。飲料は、普通、ベントナイトのような懸濁剤および
湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤
または水での溶液、懸濁液または分散液である。
一般に飲料または消泡剤を含有する。飲料処方は一般に
活性化合物を約0.01〜0.5重量％、好適には0.01〜0.1重
量％を含有する。
乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ま
しい場合は、普通、所望量の活性化合物を含有するカプ
セル、丸薬または錠剤を使用する。これらの使用形態
は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填
剤、崩壊剤及び／または結合剤、例えばデンプン、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムな
どと均質に混和することによって製造される。
このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種類
および寄生虫の種類および宿主の体重によって駆虫剤の
重量および含量に関して広く変化させることができる。
動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質に
分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか
またはペレットの形態として使用される。普通、望まし
い抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性
化合物を0.001〜0.02％含有している。
また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、
前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって非経
口的に動物に投与することができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適には落花生油、棉実油のような適
当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活性
化合物を0.05〜50重量％含有する。
また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のよう
な適当な担体と混和することによって局所的に投与し得
る。この製剤はスプレーまたは直接的注加によって動物
の外部表面に直接適用される。
最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治
療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度に
よって決まるが、一般に動物体重１kg当たり約0.01〜10
0mg、好適には0.5〜50.0mgを経口投与することによって
得られる。このような使用量は一度にはまたは分割した
使用量で１〜５日のような比較的短期間にわたって与え
られる。
次に、実施例及び参考例によって、本願発明をさらに具
体的に説明する。
実施例１ 13−フェネチルオキシミルベマイシンＡ４の
製造 工程Ａ 13−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ４（III）
（0.333ｇ）を1,2−ジクロルエタン（2.50ｍ）に溶解
し、β−フェネチルアルコール（0.610ｇ）及び酸化銀
（1.000ｇ）を加え室温で30分間攪拌した。反応液に酢
酸エチル（30ｍ）を加え、不溶物をセライトを用いて
瀘去し、10％チオ硫酸ナトリウムついで水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留
物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル
／シクロヘキサン＝3:7で溶出）で精製することにより
５−オキソ−13−フェネチルオキシミルベマイシンＡ４
（0.282ｇ）を得た。
工程Ｂ 前工程で得られ５−オキソ−13−フェネチルオキシミル
ベマイシンＡ４（0.140ｇ）をメタノール（6m）に溶
解し、氷冷下、ナトリウムボロハイドライド（0.009
ｇ）を加え30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（30ｍ
）を加え、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝3:
7で溶出）で精製し、さらに、逆層クロマトグラフィ（O
DS,85％アセトニトリルで溶出）で15位に置換した異性
体と分離することにより0.076ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:662（M+，C40H54O8）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.22（1H,d,J＝10.0Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ）； 15−異性体：4.02（d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），5.07（d,J
＝9.2Hz，C13−Ｈ）。
実施例２ 13−フェネチルオキシミルベマイシンＡ４
５−オキシムの製造 実施例１の工程Ａで得られた５−オキソ−13−フェネチ
ルオキシミルベマイシンＡ４（0.140ｇ）をメタノール
（1.7ｍ）に溶解し、水（0.85ｍ）、ジオキサン
（1.7ｍ）及びヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.150
ｇ）を加え、35℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ル（20ｍ）を加え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン
＝3:7で溶出）で精製し、さらに、逆層クロマトグラフ
ィ（ODS,85％アセトニトリルで溶出）で15位に置換した
異性体と分離することにより0.080ｇの目的化合物を得
た。
質量スペクトルｍ／e:675（M+，C40H53NO8）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.94（3H,s,C4−CH3），3.22（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），4.66（1H,s,C6−Ｈ）； 15−異性体：4.71（s,C6−Ｈ），5.08（d,J＝9.5Hz，C
13−Ｈ）。
実施例３ 13−〔２−（４−ニトロフェニル）エチルオ
キシ〕ミルベマイシンＡ４の製造 工程Ａ 13−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ４（III）
（1.000ｇ）を1,2−ジクロルエタン（6.0ｍ）に溶解
し、４−ニトロフェネチルアルコール（1.250ｇ）、無
水炭酸カルシウム（0.300ｇ）及び沃化第二水銀（0.815
ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ル（30ｍ）を加え、不溶物を瀘去し、瀘液は、20％沃
化カリ（２回）、10％チオ硫酸ナトリウム、水の順に洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢
酸エチル／シクロヘキサン＝15:85で溶出）で精製する
ことにより、0.744ｇの５−オキソ−13−〔２−（４−
ニトロフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４を
得た。
工程Ｂ 前工程で得られた５−オキソ−13−〔２−（４−ニトロ
フェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.710
ｇ）をメタノール（27ｍ）に溶解し、氷冷下、ナトリ
ウムボロハイドライド（0.037ｇ）を加え20分間攪拌し
た。反応液に酢酸エチル（100ｍ）を加え２回水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。
残留物をカタムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エ
チル／シクロヘキサン＝2:8で溶出）で精製し、0.693ｇ
の目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:707（M+，C40H53NO10）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.24（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hzs,C6−Ｈ）。
以下、実施例３と同様の操作により、実施例４から21の
化合物が製造された。これらの実施例の化合物は、式Ｉ
において、R5は全てエチル基であり、Ｘは水酸基であ
り、R4は実施例４の化合物がメチル基である他は全て水
素原子である。
実施例22 13−〔２−（４−ニトロフェニル）エチルオ
キシ〕ミルベマイシンＡ４ ５−オキシムの製造 実施例３の工程Ａで得られた５−オキソ−13−〔２−
（４−ニトロフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシン
Ａ４（0.106ｇ）をメタノール（1.2ｍ）に溶解し、水
（0.6ｍ）、ジオキサン（1.2ｍ）及びヒドロキシル
アミン・塩酸塩（0.110ｇ）を加え、40℃で2.5時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル（20ｍ）を加え２回水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢
酸エチル／シクロヘキサン＝2:8で溶出）精製し、0.090
ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:720（M+，C40H52N2O10）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.94（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），4.66（1H,sC6−Ｈ）。
以下、実施例３の工程Ａおよび実施例22と同様の操作に
より、実施例23から実施例34の化合物が製造された。こ
れらの化合物は、式Ｉにおいて、R5がエチル基であり、
Ｘはオキシムである。またR4は、実施例23の化合物がメ
チル基である他はすべて水素原子である。
実施例35 13−〔２−（４−アミノフェニル）エチルオ
キシ〕ミルベマイシンＡ４の製造 実施例３で得られた13−〔２−（４−ニトロフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.693ｇ）を90％
酢酸（7m）に溶解し、水冷下、0.70ｇの亜鉛末を加え
20分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（50ｍ）を加え
不溶物を瀘去した。瀘液は、３回水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカタ
ムクロマトグラフィ（ODS,75％アセトニトリルで溶出）
で精製し、0.620ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:677（M+，C40H55NO8）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ）。
以下、同様の操作で実施例36及び37の化合物が製造され
た。
実施例36 13−〔２−（３−アミノ−４−メトキシフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 質量スペクトルｍ／e:707（M+，C41H57NO9）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.84（3H,s,OCH3），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−
Ｈ）。
実施例37 13−〔２−（４−アミノ−３−メトキシフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 質量スペクトルｍ／e:707（M+，C41H57NO9）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.22（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.85（3H,s,OCH3），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−
Ｈ）。
実施例38 13−〔２−（４−ベンゾイルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４の製造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.200ｇ）をジク
ロルメタン（3.0ｍ）に溶解し、ピリジン（0.024ｍ
）及び塩化ベンゾイル（0.035ｍ）を加え15分間攪
拌し、氷水中に注いだ。ジクロルメタンで抽出し、抽出
液は、0.1Ｎ塩酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、水の
順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ODS,70％
アセトニトリルで溶出）で精製し、0.188ｇの目的化合
物を得た。
質量スペクトルｍ／e:763（M+，H2O，C47H57NO8）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.22（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（3H,d,J＝5.9Hz，C6−Ｈ）。
以下、同様の操作で実施例39から実施例47の化合物が製
造された。
実施例39 13−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.18（3H,s,CH3CO），3.20（1
H,d,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），3.95（3H,d,J＝6.2Hz，C6−
Ｈ）。
実施例40 13−｛２−｛４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.22（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（3H,s,OCH3），3.96（3H,s,OCH3），3.98
（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ）。
実施例41 13−〔２−（４−メトキシカルボニルアミノ
フェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 質量スペクトルｍ／e:735（M+，C42H57NO10）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ）。
実施例42 13−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノ
フェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 質量スペクトルｍ／e:749（M+，C43H59NO10）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ）。
実施例43 13−｛２−｛４−（ｎ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４ 質量スペクトルｍ／e:777（M+，C45H63NO10）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ）。
実施例44 13−〔２−（４−イソブチルオキシカルボニ
ルアミノフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 質量スペクトルｍ／e:777（M+，C45H63NO10）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ）。
実施例45 13−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニル
アミノフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），5.19（2H,s,Ph
−CH2）。
実施例46 13−〔２−（４−メタンスルホニルアミノフ
ェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.97（3H,s,CH3SO2），3.20（1
H,,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−
Ｈ），6.39（1H,s,NH）。
実施例47 13−〔２−（４−ベンゼンスルホニルアミノ
フェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.16（1H,,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.49（1H,s,N
H）。
実施例48 13−｛２−〔４−（３−フェニルウレイド）
フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４の製造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.200ｇ）をテト
ラヒドロフラン（2.0ｍ）に溶解し、フェニルイソシ
アネート（0.039ｍ）を加え２時間攪拌した。反応液
は、酢酸エチル（20ｍ）で希釈し、水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を
カラムクロマトグラフィ（ODS,80％アセトニトリルで溶
出）で精製し、0.207ｇの目的化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.56（1H,s,N
H），6.61（1H,s,NH）。
以下、同様の操作で実施例49から実施例56の化合物が製
造された。
実施例49 13−｛２−〔４−（３−メチルウレイド）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.82（3H,d,J＝4.8Hz，NC
H3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），3.95（1H,d,J
＝6.2Hz，C6−Ｈ）。
実施例50 13−｛２−〔４−（３−シクロヘキシルウレ
イド）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），4.53（1H,d,J
＝8.1Hz，NH），6.12（1H,s,NH）。
実施例51 13−｛２−｛４−〔３−（２−フルオロフェ
ニル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイ
シンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.63（1H,s,N
H）。
実施例52 13−｛２−｛４−〔３−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.48（1H,s,N
H），6.52（1H,s,NH）。
実施例53 13−｛２−｛４−〔３−（１−ナフチル）ウ
レイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.19（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.53（1H,s,N
H），6.71（1H,s,NH）。
実施例54 13−｛２−｛４−〔３−（４−メトキシフェ
ニル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイ
シンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.36（1H,s,N
H），6.43（1H,s,NH）。
実施例55 13−｛２−｛４−〔３−（４−ニトロフェニ
ル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.83（1H,s,N
H）。
実施例56 13−｛２−｛４−〔３−（４−クロルフェニ
ル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.55（1H,s,N
H），6.65（1H,s,NH）。
実施例57 13−｛２−〔４−〔３−フェニルチオウレイ
ド）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４の製
造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.200ｇ）をテト
ラヒドロフラン（1.0ｍ）に溶解しフェニルイソチオ
シアネート（0.043ｍ）を加え５時間攪拌した。反応
液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（20ｍ）で抽出した。
抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ODS,80％
アセトニトリル溶出）で精製し、0.253ｇの目的化合物
を得た。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.1Hz，C6−Ｈ），7.67（2H,s,N
H）。
実施例58 13−｛２−｛４−〔３−（３−フルオロフェ
ニル）チオウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベ
マイシンＡ４の製造 フェニルイソチオシアネートの代わりに３−フルオロフ
ェニルイソチオシアネートを使用し、実施例57と同様に
処理することにより、目的化合物を合成した。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），7.60（1H,s,N
H），7.75（1H,s,NH）。
実施例59 13−〔２−（４−プロピオニルアミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４の製造 工程Ａ 実施例３と同様にして得た13−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（4.
96ｇ）をジメチルホルムアミド（20ｍ）に溶解し、イ
ミダゾール（0.571ｇ）及びｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（1.270ｇ）を加え、室温で2.5時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチル（200ｍ）を加え、４回水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢
酸エチル／シクロヘキサン＝15:85で溶出）で精製し、
5.08ｇのシリルエーテルを得る。このものを90％酢酸
（50ｍ）に溶解し、水冷下、亜鉛末（5.00ｇ）を加え
20分間攪拌する。反応液に酢酸エチル（250ｍ）を加
え不溶物を瀘去し、瀘液は、水（３回）、４％炭酸水素
ナトリウム及び水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をカラムクロマト
グラフィ（ODS,90％アセトニトリルで溶出）で精製し、
4.370ｇの13−〔２−（４−アミノフェニル）エチルオ
キシ〕−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイ
シンＡ４を得た。
質量スペクトルｍ／e:791（M+，C46H69NO8Si） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.80（1H,d,J＝5.5Hz，C6−Ｈ），6.61（2H,d,J
＝8.4Hz，Ph−Ｈ），6.99（2H,d,J＝8.4Hz，Ph−Ｈ）。
工程Ｂ 前工程で製造したアミノフェネチル体（0.200
ｇ）を1,2−ジクロルエタン（2.0ｍ）に溶解し、氷冷
下、ピリジン（0.024ｍ）およびプロピオニル クロ
リド（0.026ｍ）を加え30分間攪拌する。反応液に酢
酸エチル（15ｍ）を加え、0.5Ｎ塩酸、水、４％炭酸
水素ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をメタノール
（2.0ｍ）に溶解し、触媒量のパラトルエンスルホン
酸・１水和物を加え、室温で30分間攪拌する。反応液に
酢酸エチル（15ｍ）を加え、４％炭酸水素ナトリウ
ム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィ
（ODS,80％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.187ｇ
の目的化合物を得る。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），7.08（1H,s,N
H）。
以下、同様の操作で実施例60から実施例63の化合物が得
られた。
実施例60 13−〔２−（４−クロルアセチルアミノフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 質量スペクトルｍ／e:753（M+，C42H56ClNO9） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），4.19（2H,s,Cl
CH2），8.18（1H,s,NH）。
実施例61 13−｛２−｛４−（イソニコチノイルアミ
ノ）フェニル）エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.79（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.80（1H,d,J＝5.5Hz，C6−Ｈ），7.70（2H,d,J
＝6.2Hz，pyridine ring−Ｈ），7.80（1H,s,NH），8.8
0（2H,d,J＝6.2Hz，pyridine ring−Ｈ）。
実施例62 13−〔２−（４−エタンスルホニルアミノフ
ェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 質量スペクトルｍ／e:769（M+，C42H59NO10S） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.10（2H,q,J＝7.5Hz，CH2S
O2），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），3.95（1H,d,J
＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.37（1H,s,NH）。
実施例63 13−〔２−（４−プロパンスルホニルアミノ
フェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ 質量スペクトルｍ／e:783（M+，C43H61NO10S） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.34（1H,s,N
H）。
実施例64 13−〔２−（４−メトキシアセチルアミノ）
フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４の製造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.130ｇ）を1,2−
ジクロルエタン（1.1ｍ）に溶解し、氷冷下、、ピリ
ジン（0.024ｍ）およびメトキシアセチル クロリド
（0.024ｇ）を加え30分間攪拌する。反応液を酢酸エチ
ル（15ｍ）で希釈し、0.5Ｎ塩酸、水、４％炭酸水素
ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（ODS,80％アセトントリルで溶出）で精製し、0.
123ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:749（M+，C43H59NO10） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.50（3H,s,CH3O），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−
Ｈ），4.01（2H,s,CH2CO），8.19（1H,s,NH）。
以下、同様の操作で実施例65から実施例83の化合物を得
た。これら実施例の化合物は、式（Ｉ）においてｎは
０、R3及びR4は水素原子、R5はエチル基、Ｘが水酸基の
誘導体である。
実施例84 13−〔２−（４−シアノアセチルアミノフェ
ニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４の製造 シアノ酢酸（0.0425ｇ）をジクロルメタン（2.5ｍ）
に溶解し、ピリジン（0.051ｍ）及び２−クロルホル
ミル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３−オ
ン（0.100ｇ）を加え室温で30分間攪拌した後、実施例3
5で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）エチル
オキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.203ｇ）を加え更に室
温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（15ｍ）を
加え瀘過し、瀘液は、0.5Ｎ塩酸、水、４％炭酸水素ナ
トリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（ODS,80％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.
190ｇの目的化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.54（2H,s,CH2CN），3,95（1H,d,J＝6.2Hz，C6
−Ｈ），7.70（1H,s,NH）。
以下、同様の操作で実施例85から実施例95の化合物を得
た。これら実施例の化合物は、式（Ｉ）においてｎは
０、R2、R3及びR4は水素原子、R5はエチル基、Ｘが水酸
基の誘導体である。
実施例96 13−〔２−（４−ホルミルアミノフェニル）
エチルオキシ〕−５−Ｏ−ホルミルミルベマイシンＡ４
の製造 蟻酸（0.170ｍ）をジクロルメタン（1.0ｍ）に溶解
し、氷冷下、ピリジン（0.360ｍ）及び無水酢酸（0.4
20ｍ）を加え15分間攪拌した後、実施例35で製造した
13−〔２−（４−アミノフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ４（0.150ｇ）を加え更に室温で20分間攪
拌した。反応液に酢酸エチル（15ｍ）を加え希釈し、
0.1Ｎ塩酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，酢
酸エチル／シクロヘキサン＝1:3で溶出）で精製し、0.1
19ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:705（M+−28）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），4.08（1H,s,C6−Ｈ），5,67（1H,d,J＝6.2Hz，C5
−Ｈ） 実施例97 13−｛２−〔４−（グリシルアミノ）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４の製造 Ｎ−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボニルグリシン
（0.751ｇ）及び1,2−ジクロルエタン（3.0ｍ）の混
合物にトリエチルアミン（0.420ｍ）及び２−クロル
ホルミル−1,2−４−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−
３−オン（0.600ｇ）を加え室温で30分間攪拌した後、
実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（1.000ｇ）を加え
更に室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（25ｍ
）を加え瀘過し、瀘液は、0.5Ｎ塩酸、水、４％炭酸
水素ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン
＝1:3で溶出）で精製し、1.530ｇの13−｛２−｛４−
〔Ｎ−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル）グリ
シルアミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４を得た。このものを、90％酢酸（6.0ｍ）に溶解
し、水冷下、亜鉛末（1.53ｇ）を加え20分間攪拌する。
反応液に酢酸エチル（250ｍ）を加え不溶物を瀘去
し、瀘液を水で洗浄し、生成した白色結晶を瀘取するこ
とにより0.445ｇの目的化合物を塩酸塩として得た。更
に、瀘液をカラムクロマトグラフィ（ODS,1％の酢酸を
含む90％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.054ｇの
目的化合物を回収した。
実施例98 13−｛２−〔４−（Ｎ−アセチルグリシルア
ミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４の
製造 実施例97で製造した13−｛２−〔４−（グリシルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルミルベマイシンＡ４
（0.100ｇ）をテトラヒドロフラン（1.0ｍ）に懸濁
し、氷冷下、トリエチルアミン（0.042ｍ）および無
水酢酸（0.014ｍ）を加え30分間攪拌する。反応液を
酢酸エチル（15ｍ）で希釈し、0.5Ｎ塩酸、水、４％
炭酸水素ナトリウム、水の順に従い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をカラムク
ロマトグラフィ（ODS,80％アセトニトリルで溶出）で精
製し0.079ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:776（M+，C44H60N2O10）、 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），4.08（2H,d,J
＝5.5Hz，NCH2CO），6.44（1H,s,NH）。
同様の操作で実施例99から実施例101の化合物を得た。
実施例99 13−｛２−〔４−（Ｎ−メトキシカルボニル
グリシルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイ
シンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.75（3H,s,COOCH3），4.00（2H,s,NCH2CO），7.
83（1H,s,NH）。
実施例100 13−｛２−〔４−（３−メチルウレイドア
セチルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.78（3H,d,J＝4.8Hz，NC
H3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），3.95（1H,d,J
＝6.2Hz，C6−Ｈ），4.04（2H,d,J＝5.1Hz，NCH2CO），
4.83（1H,q,J＝4.8Hz，NH）。
実施例101 13−｛２−〔４−（３−フェニルウレイド
アセチルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイ
シンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.86（3H,s,C4−CH3），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝5.9Hz，C6−Ｈ），4.13（2H,d,J
＝5.4Hz，NCH2CO），6.38（1H,t,J＝5.4Hz，NH），6.36
and8.83（1HX2,s,NH）。
実施例102 13−｛２−〔４−（1,2,4−トリアゾロ〔4,
3−ａ〕ピリジン−３−オン−２−イルカルボニルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４の製
造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（1.020ｇ）を1,2−
ジクロルエタン（10.0ｍ）に溶解し、氷冷下、ピリジ
ン（0.150ｍ）及び２−クロルホルミル−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３−オン（0.300ｇ）を加
え室温で30分間攪拌する。反応液に酢酸エチル（50ｍ
）を加え瀘過し、瀘液は、0.5Ｎ塩酸、水、４％炭酸
水素ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をカラムクロマ
トグラフィ（ODS,80％アセトニトリルで溶出）で精製
し、1.136ｇの目的化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.22（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.60（1H,m,tr
iazolopyridine ring−Ｈ），7.80（1H,d,J＝1.1and7.3
Hz，triazolopyridine ring−Ｈ），10.10（1H,s,NH） 実施例103 13−｛２−｛４−〔３−（２−ヒドロキシ
エチル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマ
イシンＡ４の製造 実施例102で製造した13−｛２−〔４−（1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３−オン−２−イルカルボ
ニルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシン
Ａ４（0.135ｇ）をジメチルホルムアミド（1.0ｍ）に
溶解し、エタノールアミン（0.020ｇ）を加え、室温で2
0分間攪拌する。反応液を酢酸エチル（15ｍ）で希釈
し、0.1Ｎ塩酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、水の順
に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固する。残留物をカラムクロマトグラフィ（ODS,80％ア
セトニトリルで溶出）で精製し、1.106ｇの目的化合物
を得た。
質量スペクトルｍ／e:677（M+−87） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.40（1H,d,J＝8.5Hz，C5−O
H），3.20（1H,d,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），3.4（2H,m,NCH
2），3.7（2H,m,OCH2），3.95（1H,d,J＝5.9Hz，C6−
Ｈ），6.66（1H,s,NH）。
以下、同様の操作で実施例104から実施例120の化合物を
得た。これら実施例の化合物は、式（Ｉ）においてｎは
０、R2、R3、及びR4は水素原子、R5はエチル基、Ｘが水
酸基の誘導体である。
実施例121 13−｛２−｛４−〔３−（４−フルオロフ
ェニル）ウレイド〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマ
イシンＡ４の製造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.100ｇ）をテト
ラヒドロフラン（2.0ｍ）に溶解し、４−フルオロフ
ェニルイソシアネート（0.020ｍ）を加え、室温で20
分間攪拌する。反応液を酢酸エチル（15ｍ）で希釈
し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィ（ODS,80
％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.118ｇの目的化
合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:677（M+−137） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），6.51and6.58
（1HX2,s,NH）。
以下、同様の操作で実施例122から実施例130の化合物を
得た。これら実施例の化合物は、式（Ｉ）においてｎは
０、R2、R3及びR4は水素原子、R5はエチル基、Ｘが水酸
基の誘導体である。
実施例131 13−〔２−（４−ホルムイミドイルアミノ
フェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４の製造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.306ｇ）をメタ
ノール（2.0ｍ）に溶解し、エチル ホルムイミデー
トの塩酸塩（0.066ｇ）を加え、室温で30分間攪拌す
る。反応液を減圧下に蒸発乾固し、残留物をカラムクロ
マトグラフィ（ODS,55％アセトニトリルで溶出）で精製
し、0.076ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:677（M+−27） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.86（3H,s,C4−CH3），3.19（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝5.9Hz，C6−Ｈ），8.25（1H,s,H
−Ｃ＝Ｎ）。
実施例132 13−〔２−（４−ベンズイミドイルアミノ
フェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４の製造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.306ｇ）をメタ
ノール（2.0ｍ）に溶解し、メチル チオベンズイミ
デートの沃化水素酸塩（0.170ｇ）を加え、室温で40分
間攪拌する。反応液を減圧下に蒸発乾固し、残留物を酢
酸エチルに溶解し、４％炭酸水素ナトリウム、および水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固する。残留物をカラムクロマトグラフィ（ODS,65％ア
セトニトリルで溶出）で精製し、0.310ｇの目的化合物
を得た。
質量スペクトルｍ／e:780（M+，C47H60N2O8） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），7.83（1HX2，b
road-s，PhNH and＝NH）。
実施例133 13−｛２−｛４−〔３−（メトキシカルボ
ニル）グアニジノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマ
イシンＡ４の製造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.204ｇ）をメタ
ノール（2.0ｍ）に溶解し、Ｎ−メトキシカルボニル
−Ｓ−メチルイソチオウレア（0.041ｇ）及び酢酸（２
滴）を加え、室温で1.5時間攪拌する。反応液を減圧下
に蒸発乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ODS,
55％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.112ｇの目的
化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:751（M+−16） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.71（3H,s,COOCH3），3.96（1H,d,J＝6.2Hz，C6
−Ｈ）。
同様の操作により実施例134の化合物を得た。
実施例134 13−｛２−｛４−〔2,3−ビス（メトキシカ
ルボニル）グアニジノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミル
ベマイシンＡ４ 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.8Hz，C13−
Ｈ），3.73and3.86（3HX2,s,COOCH3），3.96（1H,d,J＝
5.9Hz，C6−Ｈ），10.17and11.88（1HX2,s,NH）。
実施例135 13−〔２−（４−ベンゼンスルフィニルア
ミノフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４の製
造 実施例35で製造した13−〔２−（４−アミノフェニル）
エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.340ｇ）を1,2−
ジクロルエタン（3.5ｍ）に溶解し、ピリジン（0.049
ｍ）及びベンゼンスルフィニルクロリド（0.107ｇ）
を加え、室温で30分間攪拌する。反応液を酢酸エチルで
希釈し、0.5Ｎ塩酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、水
の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ
ゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン＝45:55で溶出）で
精製し、0.105ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:677（M+−124） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.3Hz，C6−Ｈ），5.96（1H,s,N
H），7.0〜7.9（9H,m,Ph−Ｈ）。
実施例136 13−デオキシ−13−〔２−（４−アミノフ
ェニル）エチルオキシ〕−22,23−ジヒドロアベルメク
チンＢ1aアグリコンの製造 22,23−ジヒドロアベルメクチンＢ1aアグリコンを参考
例１及び実施例３と同様に処理して得られた13−デオキ
シ−13−〔２−（４−ニトロフェニル）エチルオキシ〕
−22,23−ジヒドロアベルメクチンＢ1aアグリコン（1.4
60ｇ）を90％酢酸（13.0ｍ）に溶解し、亜鉛末（1.30
ｇ）を加え、水冷下20分間攪拌する。反応液を実施例35
と同様に処理して1.143ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:705（M+，C42H59NO8） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.8Hz，C13−
Ｈ），3.53（2H，broad−s,NH），3.96（1H,d,J＝6.3H
z，C6−Ｈ）。
実施例137 13−〔２−（４−アミノフェニル）エチル
オキシ〕ミルベマイシンＤの製造 ミルベマイシンＤを参考例１及び実施例３と同様に処理
して得られた13−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル
オキシ〕ミルベマイシンＤ（1.630ｇ）を90％酢酸（15.
0ｍ）に溶解し、亜鉛末（1.50ｇ）を加え、水冷下20
分間攪拌する。反応液を実施例35と同様に処理して1.13
0ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:691（M+，C41H57NO8） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.8Hz，C13−
Ｈ），3.56（2H，broad−s,NH），3.96（1H,d,J＝5.9H
z，C6−Ｈ）。
実施例138 13−デオキシ−13−｛２−〔４−（３−メ
チルウレイド）フェニル〕エチルオキシ〕−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ1aアグリコンの製造 実施例136で製造した13−デオキシ−13−〔２−（４−
アミノフェニル）エチルオキシ〕−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンＢ1aアグリコン（0.212ｇ）を1,2−ジクロ
ルエタン（2.0ｍ）に溶解し、メチルイソシアネート
（２滴）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を減圧
下に蒸発乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィ（OD
S,80％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.218ｇの目
的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:705（M+−57） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.82（3H,d,J＝3.7Hz,N−C
H3），3.21（1H,d,J＝9.5Hz，C13−Ｈ），3.96（1H,d,J
＝5.9Hz,C6−Ｈ），6.28（1H,s,NH）。
実施例139 13−｛２−〔４−（３−メチルウレイド）
フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＤの製造 実施例137で製造した13−〔２−（４−アミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＤ（0.208ｇ）を実
施例138と同様に処理し、0.216ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:691（M+−57） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.82（3H,d,J＝4.9Hz,N−C
H3），3.21（1H,d,J＝9.8Hz，C13−Ｈ），3.96（1H,d,J
＝5.9Hz,C6−Ｈ），6.27（1H,s,NH）。
実施例140 13−デオキシ−13−｛２−〔４−（メタン
スルホニルアミノ）フェニル〕エチルオキシ〕−22,23
−ジヒドロアベルメクチンＢ1aアグリコンの製造 実施例136で製造した13−デオキシ−13−〔２−（４−
アミノフェニル）エチルオキシ〕−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンＢ1aアグリコン（0.212ｇ）を1,2−ジクロ
ルエタン（2.0ｍ）に溶解し、ピリジン（0.032ｍ）
及びメタンスルホニルクロリド（0.046ｇ）を加え、室
温で2.5時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（15ｍ）
で希釈し、0.5Ｎ塩酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、
水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィ（ODS,
80％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.221ｇの目的
化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:783（M+，C43,H61NO10S） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.93（3H,s,SO2CH3），3.20（1
H,d,J＝9.5Hz，C13−Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.3Hz,C6−
Ｈ），6.37（1H,s,NH）。
実施例141 13−｛２−〔４−（メタンスルホニルアミ
ノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＤの製造 実施例137で製造した13−〔２−（４−アミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＤ（0.208ｇ）を実
施例140と同様に処理し、0.219ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:769（M+，C42H59NO10S） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.97（3H,s,SO2CH3），3.21（1
H,d,J＝9.8Hz，C13−Ｈ），3.96（1H,d,J＝5.9Hz,C6−
Ｈ），6.39（1H,s,NH）。
実施例142 13−デオキシ−13−｛２−〔４−（エトキ
シカルボニルアミノ）フェニル〕エチルオキシ｝−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンＢ1aアグリコンの製造 実施例136で製造した13−デオキシ−13−〔２−（４−
アミノフェニル）エチルオキシ〕−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンＢ1aアグリコン（0.212ｇ）を1,2−ジクロ
ルエタン（2.0ｍ）に溶解し、氷冷水、ピリジン（0.0
32ｍ）及びクロル炭酸エチル（0.060ｇ）を加え、30
分間攪拌する。反応液を酢酸エチル（15ｍ）で希釈
し、0.5Ｎ塩酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、水の順
に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固する。残留物をカラムクロマトグラフィ（ODS,80％ア
セトニトリルで溶出）で精製し、0.168ｇの目的化合物
を得た。
質量スペクトルｍ／e:778（M+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3）），3.21（1H,d,J＝9.5Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝5.9Hz,C6−Ｈ），4.22（2H,q,J＝
7.3Hz，COOCH2）。
実施例143 13−｛２−〔４−（エトキシカルボニルア
ミノ）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＤの製
造 実施例137で製造した13−〔２−（４−アミノフェニ
ル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＤ（0.208ｇ）を実
施例142と同様に処理し、0.167ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:745（M+−18） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.8Hz，C13−
Ｈ），3.96（1H,d,J＝6.3Hz,C6−Ｈ），4.21（2H,q,J＝
7.0Hz，COOCH2），6.52（1H,s,NH）。
実施例144 13−｛２−｛４−〔（Ｎ−エトキシカルボ
ニル）メチルアミノ〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベ
マイシンＡ４の製造 13−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ４（III）
（0.325ｇ）を1,2−ジクロルエタン（5.0ｍ）に溶解
し、４−〔（Ｎ−エトキシカルボニル）メチルアミノ〕
フェネチルアルコール（0.682ｇ）及び沃化第二水銀
（0.300ｇ）を加え、室温で2.5時間攪拌する。反応液を
実施例３と同様に処理して0.138ｇの目的化合物を得
た。
質量スペクトルｍ／e:763（M+，C44H61NO10） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.27（3H,s,N−CH3）3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−
Ｈ），4.15（2H,q,J＝7.0Hz，COOCH2）。
実施例145 13−｛２−｛４−〔（３−メチルウレイ
ド））メチル〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ４の製造 工程Ａ 13−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ
４（III）（2.000ｇ）を1,2−ジクロルエタン（10.0ｍ
）に溶解し、４−〔（2,2,2,−トリクロルエチルオキ
シカルボニル）アミノメチル〕フェネチルアルコール
（4.900ｇ）及び沃化第二水銀（2.060ｇ）を加え、室温
で2.5時間攪拌する。反応液を実施例３と同様に処理し
て1.610ｇの13−｛２−｛４−｛2,2,2−トリクロルエチ
ルオキシカルボニル）アミノメチル〕フェニル｝エチル
オキシ｝ミルベマイシンＡ４を得た。
工程Ｂ 工程Ａで得られたトルクロルエチルオキシカル
ボニル体（1.610ｇ）を90％酢酸（15.0ｍ）に溶解
し、水冷下、亜鉛末（2.0ｇ）を加え60分間攪拌する。
反応液に酢酸エチル（50ｍ）を加え不溶物を瀘去し、
瀘液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（ODS,65％アセトニトリルで溶出）で精製し、得
られた塩酸塩を酢酸エチル（20ｍ）に溶解し、４％炭
酸水素ナトリウム、ついで水で洗い、溶媒を溜去するこ
とにより0.738ｇの13−〔２−（４−アミノメチルフェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ４を得た。
工程Ｃ 工程Ｂで得たアミノメチル体（0.138ｇ）を
１、２−ジクロルエタン（1.5ｍ）に溶解し、メチル
イソシアネート（２滴）を加え、室温で30分間攪拌す
る。反応液を減圧下に蒸発乾固し、残留物をカラムクロ
マトグラフィ（ODS,80％アセトニトリルで溶出）で精製
し、0.143ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:731（M+−17） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.77（3H,d,J＝4.8Hz,N−C
H3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），3.95（1H,d,J
＝6.2Hz，C6−Ｈ），4.33（2H,d,J＝4.9Hz，PhCH2C
N），4.68（1H,d,J＝4.9Hz，NH） 実施例146 13−｛２−｛４−〔（エトキシカルボニル
アミノ）メチル〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイ
シンＡ４の製造 実施例145の工程Ｂで得られた13−｛２−〔４−（アミ
ノメチル）フェニル）エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ
４（0.138ｇ）を実施例142と同様に処理して、0.082ｇ
の目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:763（M+，C44H61NO10） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），3.21（1H,d,J＝9.9Hz，C13−
Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−Ｈ），4.15（2H,q,J
＝7.0Hz，COOCH2），4.33（2H,d,J＝5.9Hz，PhCH2C
N），4.89（1H，broad−s,NH）。
実施例147 13−｛２−｛４−〔（メタンスルホニルア
ミノ）メチル〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ４の製造 実施例145の工程Ｂでえらえれた13−〔２−（４−アミ
ノフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４（0.13
8ｇ）の実施例140と同様に処理して、0.105ｇの目的化
合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:769（M+，C42H59NO10S） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.87（3H,s,SO2CH3），3.21（1
H,d,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−
Ｈ），4.29（2H,d,J＝5.9Hz，PhCH2CN），4.54（1H,t,J
＝5.9Hz，NH）。
実施例148 13−｛２−｛４−〔Ｎ−（４−メチルフェ
ニル）カルバモイル〕フェニル｝エチルオキシ｝ミルベ
マイシンＡ４の製造 13−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ４（III）
（0.335ｇ）を1,2−ジクロルエタン（5.0ｍ）に溶解
し、ｐ−〔Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイル〕
フェネチルアルコール（0.510ｇ）、沃化第二水銀（0.3
00ｇ）及び2,6−ルチジン（0.120ｍ）を加え、30℃で
3.5時間攪拌する。反応液を実施例３と同様に処理して
0.115ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:777（M+−18） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.87（3H,s,C4−CH3），2.34（3H,s,PhCH3），3.21（1
H,d,J＝9.5Hz，C13−Ｈ），3.95（1H,d,J＝6.2Hz，C6−
Ｈ），7.72（1H,s,NH）。
実施例149 13−〔２−（４−メタンスルホニルアミノ
フェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ４ ５−オ
キシムの製造 工程Ａ 実施例46で得た13−〔２−（４−メタンスルホ
ニルアミノフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ
４（0.714ｇ）をジクロルメタン（5.0ｍ）に溶解し、
氷冷下、二酸化マンガン（1.90ｇ）を加え3.5時間攪拌
する。反応液をセライトを通して瀘過し、瀘液を減圧下
に蒸発乾固することにより、0.672ｇの５−オキシ−13
−〔２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチ
ルオキシ〕ミルベマイシンＡ４を得た。
工程Ｂ 工程Ａで得られた５−オキソ体（0.226ｇ）を
メタノール（2.4ｍ）に溶解し、水（1.2ｍ）、ジオ
キサン（2.4ｍ）及びヒドロキシルアミンの塩酸塩
（0.22ｇ）を加え、40℃で2.5時間攪拌する。反応液を
酢酸エチル（20ｍ）で希釈し、水洗（２回）し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留
物をカラムクロマトグラフィ（ODS,80％アセトニトリル
で溶出）で精製し、0.196ｇの目的化合物を得た。
質量スペクトルｍ／e:735（M+−33） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 1.93（3H,s,C4−CH3），2.97（3H,s,SO2CH3），3.21（1
H,d,J＝9.9Hz，C13−Ｈ），4.66（1H,s,C6−Ｈ），6.35
（1H,s,NH），8.05（1H,s,NOH）。
参考例１ ５−オキソ−13−ヨードミルベマイシンＡ４
（III）の製造 ５−オキソ−13−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（16.6
0ｇ）をジクロルメタン（75ｍ）に溶解し、氷冷下、
２−クロルホルミル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピ
リジン−３−オン（6.00ｇ）及びピリジン（2.42ｍ）
を加え30分間攪拌した。反応液を瀘過し、瀘液は、0.5
Ｍクエン酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。残留物を1,2−ジクロルエタン（300ｍ）に溶解
し、沃化亜鉛（51.4ｇ）を加え室温で25分間攪拌した。
過剰の沃化亜鉛を瀘去し、瀘液は、10％チオ硫酸ナトリ
ウムおよび水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（300ｇ）を
充填したカラムを通して精製した。ジクロルメタン／ヘ
キサン（9:1）で溶出し、溶媒を留去後ジエチルエーテ
ル／ヘキサンで結晶化して15.3ｇの目的化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3，δppm）： 3.85（1H,s,C6−Ｈ），3.99（1H,s,C7−OH），4.58（1
H,d,J＝11.0Hz，C13−Ｈ）。
試験例 ラット寄生線虫ニッポストロンギルス・ブラジリエンシ
ス（Nippostrongylus brasiliensis）に対する駆虫効力
試験動物として40〜60ｇの体重を有するWister系のラッ
トを使用し、３匹を１群とした。
線虫の感染は、ラット１匹当たり約100隻の感染幼虫を
経皮感染させた。
感染させてから３日後、試験化合物を種々の濃度で含む
薬剤を経口投与した。薬剤は1.0mgの試験化合物をヂメ
チルフォルムアミド0.1ｍで溶解し、ポリエチレング
リコール（PEG−400）を加え0.125mg/kgの投与量になる
ように濃度を調整して使用した。
感染させてから４日後、試験ラットを解剖して小腸内の
虫体数を調べた。
以上の様にして得られた結果を表１から表３に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金子 進 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (56)参考文献 特開 昭61−178986（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式(I)で表わされる化合物； 式中、 R1及びR2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原
    子、シアノ基、ニトロ基、一個の置換基を有してもよい
    C1〜C4アルキル基（該置換基はハロゲン原子、C1〜C4ア
    ルコキシ基，C1〜C4アルキルチオ基，またはC1〜C5アル
    カノイルオキシ基を示す）、C1〜C4アルコキシ基、C2〜
    C6アルコキシアルコキシ基， 式（CH2）nNHR9（式、ｎは0,1または２の数を示し、R9
    は水素原子またはC1〜C4アルキル基を示す）で示される
    基、 式（CH2）nNR9COR6〔式中、ｎ及びR9は前記したものと
    同意義を示し、R6は水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜
    C8アルケニル基もしくはアルキニル基、C3〜C8シクロア
    ルキル基、アリール基、または飽和もしくは不飽和の、
    少なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３な
    いし６員環の複素環を示す。ただし、上記R6基は、水素
    原子の場合を除き、1,2または３個の置換基を有してい
    てもよく、その置換基は、 R6がアルキル基の場合は、C3〜C8シクロアルキル基、C1
    〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C2〜C4シア
    ノアルキルチオ基、C2〜C5アルキルオキシカルボニル
    基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、1,
    2または３個の置換基を有していてもよいアリール基
    （該置換基はC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、
    C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C5アルカノイルオキシ基、
    C2〜C5アルキルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シ
    アノ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジC1〜C4ア
    ルキルアミノ基、カルバモイル基、モノもしくはジC1〜
    C4アルキルカルバモイル基、またはC1〜C5アルカノイル
    アミノ基を示す）、１または２個の置換基を有していて
    もよいヘテロアリール基（該置換基は、前記のアリール
    基の置換基と同意義を示す）、または1,2もしくは３個
    の置換基を有していてもよいアリールオキシもしくはア
    リールチオ基（該置換基は、前記のアリール基の置換基
    と同意義を示す）であり、 R6がシクロアルキル基、アリール基、または飽和もしく
    は不飽和の、少なくとも一個の窒素、酸素もしくは硫黄
    原子を含む３ないし６員環の複素環である場合の置換基
    は、先にR6がアルキル基である場合において定義したア
    リール基の置換基と同意義を示す置換基である〕で示さ
    れる基、 式（CH2）nNR9COCOR6（式中、ｎ、R9及びR6は前記した
    ものと同意義を示す）で示される基、 式（CH2）nNR9COCOOR7（式中、ｎ及びR9は前記したもの
    と同意義を示し、R7はC1−C4アルキル基、C3−C7シクロ
    アルキル基、またはアラルキル基を示す）で示される
    基、 式（CH2）nNR9CHR6NHCOR6（式中、ｎ、R9及びR6は前記
    したものと同意義を示し、二つのR6は同一であっても異
    なってもよい）で示される基、 式（CH2）nNR9CHR6NHCONHR6（式中、ｎ、R9及びR6は前
    記したものと同意義を示し、二つのR6は同一であっても
    異なってもよい）で示される基、 式（CH2）nNR9CHR6NHCOOR7（式中、ｎ、R9、R6及びR7は
    前記したものと同意義を示す）で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝Ｙ）YR6（式中、ｎ、R9及びR6は前
    記したものと同意義を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原
    子を示す。二つのＹは同一であっても異なってもよい）
    で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝Ｙ）NR6R6（式中、ｎ、Ｙ、及びR9
    は前記したものと同意義を示し、R6は、２ケのR6が同一
    でも異なっていてもよい前記したものと同意義を有する
    置換基であるか、または、２ケのR6が融合し、これらの
    置換基が結合している窒素原子と共に３から７の員数を
    有する環を形成していてもよい。また、この環には、前
    記の窒素原子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子から
    選ばれた１ケのヘテロ原子が含まれていてもよい）で示
    される基、 式（CH2）nNR9C（＝Ｙ）NR6NR6R6（式中、ｎ、R9、及び
    Ｙは前記したものと同意義を示し、R6は、３ケのR6が同
    一でも異なっていてもよい前記したものと同意義を有す
    る置換基であるか、または、２ケのR6が融合し、これら
    の置換基が結合している窒素原子と共に３から７の員数
    を有する環を形成していてもよい。また、この環には、
    前記の窒素原子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子か
    ら選ばれた１ないしは２ケのヘテロ原子が含まれていて
    もよい）で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝Ｙ）NR6NHZ〔式中、ｎ、R9、Ｙ及び
    R6は前記したものと同意義を示し、Ｚは式COOR7（式
    中、R7は前記したものと同意義を示す）で示される基、
    式COR6（式中、R6は前記したものと同意義を示す）で示
    される基、または式SO2R6（式中、R6は前記したものと
    同意義を示す）で示される基〕で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝NR10）NHR10〔式中、ｎ及びR9は前
    記したものと同意義を示し、R10は、前記R6において定
    義したものと同意義を有する基、シアノ基、ニトロ基、
    式COOR7（式中、R7は前記したものと同意義を示す）で
    示される基、または、式COR6（式中、R6は前記したもの
    と同意義を示す）で示される基〕で示される基、 式（CH2）nNR9C（＝NR10）R6（式中、ｎ、R9、R6及びR
    10は前記したものと同意義を示す）で示される基、 式（CH2）nNR9SOmR6（式中、ｎ、R9及びR6は前記したも
    のと同意義を示し、ｍは１ないし２の数を示す）で示さ
    れる基、 式CONHR6（式中、R6は前記したものと同意義を示す）で
    示される基、または 式COOR7（式中、R7は前記したものと同意義を示す）で
    示される基を示し、 R3及びR4は、同一または異なって、水素原子、C1−C4ア
    ルキル基またはC1−C4アルコキシ基を示し、 R5はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第二ブ
    チル基を示し、 Ｘは水酸基、1,2または３個の置換基を有してもよいC1
    〜C5アルカノイルオキシ基（該置換基はハロゲン原子、
    C1〜C4アルコキシ基，C2〜C5アルコキシカルボニル基ま
    たはカルボキシ基を示す）、またはヒドロキシイミノ基
    を示す。
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