JPH0586794B2

JPH0586794B2 -

Info

Publication number: JPH0586794B2
Application number: JP8691826A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Sato; Toshiaki Yanai; Kunitoshi Kitano; Akira Nishida; Furai Buruuno; Osariban Ansonii
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-05-31
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1993-12-14
Also published as: DE3671228D1; CN1018456B; SU1537140A3; CN86104380A; ES555569A0; EG18548A; EP0203832A1; EP0203832B1; ATE52781T1; US4945105A; JPS6289685A; OA08336A; BR8602522A; ZA864042B; ES8707242A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は13−ハロゲンミルベマイシン誘導体並
びにそれを有効成分とする殺ダニ、殺虫及び駆虫
剤に関する。ミルベマイシンは抗生物質Ｂ−41とも称される
一連のマクロライド化合物であり、たとえば特許
第1112991号に記載されており、殺虫、殺ダニ、
駆虫活性を有することが知られている。本発明者等は、ミルベマイシンの５位および13
位を修飾した誘導体の合成について鋭意検討を行
つた結果、すぐれた殺ダニ活性、殺虫活性、駆虫
活性等を有する化合物を見出し本発明を完成し
た。本発明の新規化合物は、一般式()

【式】〔式中、R¹はメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基又はsec−ブチル基を示し、Ｘはハロゲン
原子を示し、Ｙは酸素原子又は式＝Ｎ−OR²を示
す。R²は水素原子、C₁−C₆アルキル基、ベンジ
ル基又は式−CH₂COOR³（式中、R³は水素原子又
はC₁−C₆アルキル基を示す。）を有する基を示
す。〕を有する化合物並びにR²が水素原子である
場合はそのエステルまたは塩である13−ハロゲン
ミルベマイシン誘導体である。Ｘのハロゲン原子は、弗素、塩素、臭素又は沃
素原子であり、好適には弗素又は塩素原子であ
る。 R²のC₁−C₆アルキル基は直鎖又は分枝でもよ
く、好適にはC₁−C₄アルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル又はsec−ブチル基をあげることができる。また、上記化合物()において、好適にはR²が
水素原子、C₁−C₆アルキル基、ベンジル基又は
カルボキシメチル基である化合物であり、特に好
適にはR²が水素原子である化合物である。 R²が水素原子である化合物はオキシム化合物
であり、それ故、エステルを形成しうる。構造式
から理解されるとおり、本願の式()の化合物の
活性本体は、マクロライド環を有する13−ハロゲ
ン−５−ケト化合物またはそのオキシム化合物に
あり、エステルを形成する酸自体にはない。それ
故、このようなエステルが活性を著しく減じない
限り、エステルの種類には何ら限定はなく、従つ
てエステルを形成する酸自体についても何ら限定
はない。そのようなエステルとしては例えばカル
ボン酸エステル、カルバミン酸エステル、炭酸エ
ステル、スルホン酸エステル又はリン酸エステル
をあげることができ、好適には次の一般式を有す
る化合物である。

【式】〔式中、R¹およびＸは前記したものと同意義
を示し、R^2aは式−COR⁴〔式中、R⁴はC₁−C₁₆アルキル基、置換
されてもよいアラルキル基（該置換基はC₁−C₆
アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基を示
す。）、置換されてもよいフエニル基（該置換基は
C₁−C₆アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
カルボキシ基又はC₂−C₇アルコキシカルボニル
基を示す。）〕を有する基；式−Ｃ(Z)NR⁵R⁶（式中、R⁵とR⁶は水素原子、
C₁−C₆アルキル基、C₂−C₆アルケニル基、C₂−
C₆アルキニル基又はアリール基を示し、Ｚは酸
素原子又は硫黄原子を示す。）を有する基；式−COOR⁷〔式中、R⁷はC₁−C₆アルキル基、
置換されてもよいアラルキル基（該置換基はC₁
−C₆アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基を
示す。）、アリール基または基−CH₂(A)_o−Ｂ（Ａは

【式】を示し、ｎは０または１を示し、Ｂは C_1-4アルキル置換分を有していてもよい酸素含有
の５−６員複素環を示す）を示す。〕を有する
基；式−SO₂R⁸（式中、R⁸はC₁−C₆アルキル基又は
アリール基を示す。）を有する基；または式−Ｐ(Z)（OR⁹）₂（式中、R⁹はC₁−C₆アルキル
基を示し、Ｚは前記したものと同意義を示す。）
を有する基を示す。〕上述の化合物(I_a)においてR⁴のC₁−C₁₆アルキ
ル基は直鎖状、分枝鎖状又は環状でありえ、好適
にはC₁−C₅アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チル又はペンチル基である。R⁵，R⁶及びR⁹のC₁
−C₆アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であ
り、好適にはメチル、エチル、プロピル又はイソ
プロピル基である。R⁷及びR⁸のC₁−C₆アルキル
基は上記R⁵、R⁶及びR⁹で定義されたものと同様
であるが、好適にはメチル又はエチル基、さらに
好適にはメチル基である。 R⁴及びR⁷の置換されてもよいアラルキル基は
好適には１個以上のC₁−C₆アルキル、ハロゲン
又はニトロで置換されてもよいベンジル基であ
り、例えば、ベンジル、ｍ−もしくはｐ−メチル
ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベ
ンジル又はｐ−ニトロベンジル基をあげることが
できる。 R⁴の置換されていてもよいフエニル基の置換
基としては、C₁−C₆アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、カルボキシ基又はC₂−C₇アルコキシ
カルボニル基をあげることができる。さらにR⁴
の好適な具体例はフエニル、ｏ−トリル、ｍ−ト
リル、ｐ−トリル、ｏ−クロロフエニル、ｍ−ク
ロロフエニル、ｐ−クロロフエニル、ｏ−ブロモ
フエニル、ｍ−ブロモフエニル、ｐ−ブロモフエ
ニル、ｐ−ニトロフエニル、ｏ−カルボキシフエ
ニル、ｍ−カルボキシフエニル、ｐ−カルボキシ
フエニル、ｏ−メトキシカルボニルフエニル、ｍ
−メトキシカルボニルフエニル、ｐ−メトキシカ
ルボニルフエニル、ｏ−エトキシカルボニルフエ
ニル、ｍ−エトキシカルボニルフエニル又はｐ−
エトキシカルボニルフエニル基である。 R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸のアリール基は、好適に
はフエニル、トリル、クロルフエニル又はトリメ
チルフエニル基である。 R⁵及びR⁶のC₂−C₆アルケニル基及びC₂−C₆ア
ルキニル基は、好適にはビニル、アリル、１−プ
ロピニル、２−プロピニル、又はイソプロペニル
基である。 R⁷が基−CH₂(A)_o−Ｂであるとき、それは好適
には２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イルメチル基又は３，４−ジヒドロピラン−
２−カルボニルオキシメチル基である。また、R²が水素原子である化合物()は、各種
の塩基を用いて塩となすことができ、例えば、ア
ルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム、カリウム
塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム、バリ
ウム塩等）、他の金属塩（マグネシウム、アルミ
ニウム塩等）又は有機アミン塩（特に、トリエチ
ルアミン、トリエタノールアミン等の第三級アミ
ン塩）をあげることができ、好適にはアルカリ金
属塩であり、特に好適にはナトリウム、カリウム
塩である。化合物()及び(_a)はオキシム基に関して、シ
ン−及びアンチ−異体性が存在するが、本願発明
は特に限定されず、シンー異性体、アンチー異性
体並びにシンー及びアンチー異性体の混合物を含
む。５位および13位の立体配位に関しては、両位置
ともにαまたはβ配位をとりうる。それ故、式
（）及び(_a)の化合物は、それぞれの立体異性体
およびそれらの混合物を含む。最も好適には、本
願発明の化合物は、５位および13位ともにβ配位
である。本発明に係る化合物()は、以下に示すように
一般式()を有する13−ヒドロキシ−５−ケトミ
ルベマイシン類又は一般式()を有する13−ハロ
ミルベマイシン類より製造される。

【化】（上記式中、R¹、R²、Ｘ及びＹは前記したも
のと同意義を示す。）工程Ａは、たとえば米国特許第4423209号によ
り公知である式()の化合物を、適当なハロゲン
化剤と反応させることにより、13位をハロゲン原
子で変換して式(_b)の化合物を製造する工程で
ある。本反応に用いられるハロゲン化剤として
は、水酸基をハロゲン原子に変換する際に用いら
れるものであれば特に限定はされない。好ましい
例としては、ジメチルアミノサルフア−トリフル
オライド、ジエチルアミノサルフア−トリフルオ
ライド、三塩化リン、塩化チオニル、三臭化リ
ン、臭化チオニル、ブロモトリメチルシラン、ク
ロロトリメチルシラン−沃化ナトリウム、沃化メ
チル−亜リン酸トリフエニル、（２−クロロ−３
−エチルベンゾオキサゾリウムテトラフルオロ
ボレート）−（テトラエチルアンモニウムクロラ
イド）などをあげることができる。ハロゲン化剤
の使用量は、化合物()に対して通常１〜10倍モ
ル、好適には１〜４倍モルである。反応温度は特
に制限はなく、−70〜80℃程度であるが、好適に
は、フツ素化の場合には−60〜０℃であり、その
他の場合には室温ないし若干加温される。反応時
間は、反応剤、反応温度等により大幅に変りうる
が、通常は15分ないし一昼夜程度である。反応は
好適には溶媒の存在下でおこなわれ溶媒として
は、本反応に不活性である限り、ことに限定はな
く、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼンのような
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンのよう
なハロゲン化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド及
びアセトニトリル、並びにこれらの溶媒の混合物
があげられる。本工程により製造される化合物(_b)は、それ
自身殺ダニ、殺虫及び駆虫活性を有するばかりで
なく、さにより強い活性を有する殺ダニ剤、殺虫
剤及び駆虫剤の中間体として極めて重要な化合物
である。工程Ｂは、式()の化合物を、適当な酸化剤と
反応させることにより、５位をケトンンに酸化し
て式(_b)の化合物を製造する工程である。本工程の出発物質である式()の化合物は、
Tetrahedron letters、Vol24（48）、pp5333−
5336に記載された方法により容易に製造される。
すなわち、式()の化合物（式中Ｘは水酸基を示
す）の５位の水酸基を適当な保護基で先ず保護し
ておき、ついで13位の水酸基を適当なハロゲン化
剤でハロゲン化し、そして最後に５位の保護基を
常法により除去する。本工程において使用される酸化剤としては、例
えば活性二酸化マンガン、無水クロム酸−ピリジ
ン及び二酸化セレンなどをあげることができる。工程Ｃは、工程ＡまたはＢにより得られた化合
物(_b)を、ヒドロキシルアミン又はその塩（例
えば塩酸、硝酸又は硫酸のような鉱酸との塩）
と、反応させることによつて、５位をオキシム化
して式(_c)の化合物を製造する工程である。反応
は、通常は不活性溶媒中でおこなわれ、そのよう
な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪
酸類、又は水並びにこれらの溶媒の混合物があげ
られる。反応温度は好適には10〜80℃であり、反
応時間は通常１時間ないし一昼夜程度である。工程Ｄは、化合物(_b)を、一般式NH₂OR²（R²
は前記したものと同意義を示す。）を有するオキ
シム試薬又はその塩（工程Ｃと同様な塩）と反応
させることにより５位をオキシム化して式(_d)
を有する化合物を製造する工程である。本工程の
反応条件は、反応Ｃとほゞ同様である。式(_a)において、R^2aがカルボン酸、Ｎ，Ｎ−
ジ置換カルバミン酸、炭酸、スルホン酸又はホス
ホン酸の残基である化合物は、R²が水素である
化合物(_c)と対応する酸ハライドとを、通常、不
活性溶剤中、好適には塩基の存在下に反応させる
工程Ｅによつても製造するとができ、またこの方
法は有利な態様でもある。使用される塩基は、脱酸能を有するものなら特
に限定されないが、好適には有機アミン、例えば
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，４
−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５又は１，８−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７をあげる
ことができる。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなけれ
ば特に限定されないが、好適にはヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類；又はメチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン
化炭化水素類をあげることができる。反応は通常室温付近で行われ、反応時間は30分
間乃至５時間である。上述の各方法の反応終了後、反応目的物は容易
に反応混合物から常法に従つて、採取することが
できる。例えば、反応混合物を水にあけ、必要な
ら不溶物を別後又は酸又はアルカリで中和後、
水不混和性有機溶剤で抽出する。抽出液を乾燥
後、溶剤を留去することによつて得ることができ
る。さらに必要なら、常法、例えば再結晶、カラ
ムクロマトグラフイー等で精製することもでき
る。なお、原料である式()および式()の化合物
はいずれも、天然物であるミルベマイシン類から
誘導される。而して、ミルベマイシン類は多数の
フラクシヨンが種々の割合で製造され、そして、
各フラクシヨンは単離されたのちに、または混合
物のままで、反応に付される。それ故、式()お
よび式()の化合物は、単一化合物もしくは混合
物のいずれでもありえる。従つて、式()の化合
物も単一化合物もしくは混合物として製造されう
る。式()を有する本願化合物の具体例は、後記の
実施例に記載されたものと並び、たとえば、次の
化合物が挙げられる。 13−ブロモ−５−ケトミルベマイシンＤ、 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₃、 13−ヨード−５−ケトミルベマイシンA₃オキ
シム、 13−ブロモ−５−ケトミルベマイシンＤオキシ
ム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（カルボキシメチル）オキシム、 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄−５
−Ｏ−ベンジルオキシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−アセチルオキシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンＤ−５
−Ｏ−プロピオニルオキシム、 13−ブロモ−５−ケトミルベマイシンA₃−５
−Ｏ−ペンタノイルオキシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−デカノイルオキシム、 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンＤ−５−
Ｏ−ヘキサデカノイルオキシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（エトキシカルボニル）オキシム、 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンＤ−５−
Ｏ−（ｐ−クロロフエノキシカルボニル）オ
キシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルオキシ
ム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイ
ル）オキシム、 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンＤ−５−
Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジアリルカルバモイル）オキ
シム、 13−ブロモ−５−ケトミルベマイシンA₃−５
−Ｏ−（Ｎ−フエニル−Ｎ−メチルカルバモ
イル）オキシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ
ム、 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンＤ−５−
Ｏ−メタンスルホニルオキシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（０，０−ジエチルチオホスホノ）
オキシム、 13−ブロモ−５−ケトミルベマイシンA₃−５
−Ｏ−ベンゾイルオキシム、 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄−５
−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）オキシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イルメトキシカルボニル）オ
キシム、 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（３，４−ジヒドロピラン−２−カ
ルボニルオキシメトキシカルボニル）オキシ
ム本発明の化合物は果樹、野菜及び花卉に寄生す
るナミハダニ類（Tetranychus）、リンゴ、ダニ
やミカンハダニ（Panonychus）及びサビダニ等
の成虫及び卵、動物に寄生するマダニ科
（Ixodidae）ワクモ科（Dermanysside）及びヒ
ゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対してすぐれた
殺ダニ活性を有している。更にヒツジバエ（Oestrus）、キンバエ
（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ
（Gautrophilus）等及びのみ、しらみ等の動物や
鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家バエ等の衛生害
虫；その他アブラムシ類、鱗翅目幼虫等の各種農
園芸害虫に対して活性である。更にまた土壌中の
根こぶ虫（Meloidogyne）、マツノザイ線虫
（Bursaphelenchus）、ネダニ（Phizoglyphus）等
に対しても活性である。又、本発明の化合物は、植物に害を与える昆
虫、特に植物を摂食することによつて害を与える
昆虫に対しても活性である。更に本発明の化合物は、動物及び人間の駆虫剤
としてすぐれた殺寄生虫活性を有している。とく
に豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような
家畜、家禽及びペツトに感染する線虫に有効であ
る。次に実施例によつて、本願発明をさらに具体的
に説明する。以下の実施例において13−ハロ置換
分は全てβ配位である。実施例１（工程Ａ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄（R¹
＝C₂H₅、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝Ｏ） 13−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシンA₄
（560mg）の塩化メチレン溶液（25ml）に、−60℃
でジエチルアミノサルフア−トリフルオライド
（70mg）を滴下し、15分間撹拌した。反応終了後、
反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し残渣をカラムク
ロマトグラフイーにより精製し目的化合物320mg
（収率57％）を得た。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax；3450、1735、
1715、1680cm^-1 質量スペクトル（ｍ／ｅ）；559（M⁺）、541、
521 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 2.6（ｍ、1H、C₁₂H） 3.09（ｔ−ｄ、1H、C₂₅H、Ｊ＝2.6、10.1Hz） 3.88（ｓ、1H、C₆H） 4.02（ｓ、1H、C₇OH） 4.40（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、ｊ＝9.9、47.6Hz） 4.75（ｍ、2H、C₈CH₂） 5.2〜5.5（ｍ、3H、C₁₁H、C₁₉H、C₁₅H） 5.75〜5.9（ｍ、2H、C₉H、C₁₀H） 6.54（ｍ、1H、C₃H）実施例２（工程Ａ） 13−ブロモ−５−ケトミルベマイシンA₄（R¹＝
C₂H₅、Ｘ＝Br、Ｙ＝Ｏ） 13−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシンA₄
（235mg）の乾燥ベンゼン溶液（40ml）に氷冷下、
塩化チオニル（47μ）を滴下後、室温で２時間
撹拌した。反応液を水にあけ、実施例１と同様の
後処理により、目的化合物100mg（収率41％）を
得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；574（M⁺）、556、
538 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 4.12（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝11.0Hz） 4.75（ｍ、2H、C₈CH₂） 4.95（ｍ、1H、C₁₅H） 5.2〜5.5（ｍ、2H、C₁₁H、C₁₉H） 5.7〜5.9（ｍ、2H、C₉H、C₁₀H） 6.54（ｍ、1H、C₃H）実施例３（工程Ａ） 13−ブロモ−５−ケトミルベマイシンA₄（R¹＝
C₂H₅、Ｘ＝Br、Ｙ＝Ｏ） 13−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシンA₄
（280mg）三臭化リン（80mg）から、実施例２と同
様の操作により、目的化合物90mg（収率29％）を
得た。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax；3450、1715、
1680cm^-1 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 4.30（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝11.0Hz） 5.2〜5.5（ｍ、3H、C₁₁H、C₁₅H、C₁₉H） 5.75〜5.90（ｍ、2H、C₉H、C₁₀H） 6.54（ｍ、1H、C₃H）実施例４（工程Ａ） 13−ヨード−５−ケトミルベマイシンA₄（R¹＝
C₂H₅、Ｘ＝Ｉ、Ｙ＝Ｏ）窒素ガス気流下、13−ヒドロキシ−５−ケトミ
ルベマイシンA₄（194mg）と沃化ナトリリウム
（66mg）のアセトニトリル溶液（15ml）に、トリ
メチルシリルクロライド（45mg）を加え室温で８
時間撹拌した。反応液を水にあけ、実施例１と同
様の後処理により、目的化合物96mg（収率41％）
を得た。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax；3460、1735、
1715、1685cm^-1 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.06（ｔ−ｄ、1H、C₂₅H、Ｊ＝2.6、9.5Hz） 4.58（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝11.0Hz）実施例５（工程Ｂ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンＤ（R¹
＝ｉ−C₃H₇、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝Ｏ） 13−フルオロミルベマイシンＤ（170mg）の塩化
メチレン溶液（３ml）を激しく撹拌し、これに室
温で活性二酸化マンガン（0.60ｇ）を加えた。10
分後、反混合物を過し、不溶物をさらに塩化メ
チレンで洗つた。塩化メチレン層を濃縮し残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
て、目的化合物151mg（収率89％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；573（M⁺）、555 実施例６（工程Ｃ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンＤオキ
シム（R¹＝ｉ−C₃H₇、Ｘ＝Ｆ、R₂＝Ｈ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンＤ（150
mg）とヒドロキシアミン塩酸塩（36mg）とをエタ
ノール（３ml）に入れ、70℃で90分間撹拌した。
放冷後、反応液を濃縮し、残渣に乾燥ベンゼンを
加えて共沸によりさらに水を除き、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して目的化合
物90mg（58％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；587（M⁺）、321、
274 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.07（ｄ−ｄ、1H、C₂₅H、Ｊ＝1.9、9.5Hz） 4.40（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.0、47.6Hz） 4.67（ｓ、1H、C₆H）実施例７（工程ＢとＣ） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンＤオキシ
ム（R¹＝ｉ−C₃H₇、Ｘ＝Cl、R²＝Ｈ） 13−クロロミルベマイシンＤ（119mg）と活性二
酸化マンガン（0.80ｇ）から実施例５区同様の操
作で５−ケト誘導体を得た。このものにヒドロキ
シルアミン塩酸塩（47mg）を加え、実施例６と同
様の操作で目的化合物97mg（収率80％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：603（M⁺）核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.07（ｄ−ｄ、1H、C₂₅H、Ｊ＝2.0、9.5Hz） 4.09（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.6Hz） 4.67（ｓ、1H、C₆H）実施例８（工程ＢとＣ） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₃オキ
シム（R¹＝CH₃、Ｘ＝Cl、R²＝Ｈ） 13−クロロミルベマイシンA₃（39mg）と活性二
酸化マンガン（0.10ｇ）ヒドロキシルアミン塩酸
塩（10mg）から、実施例７と同様の操作で目的化
合物15mg（収率38％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；575（M⁺）、557 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.26（ｍ、1H、C₂₅H） 4.09（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.6Hz） 4.67（ｓ、1H、C₆H）実施例９（工程Ｃ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄オ
キシム（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Ｆ、R²＝Ｈ）ヒドロキシルアミン塩酸塩（166mg）の水溶液
（３ml）に、13−フルオロ−５−ケトミルベマイ
シンA₄（268mg）のメタノール（４ml）及びジオ
キサン（４ml）の溶液を滴下し、室温で８時間撹
拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製し、目的化合物182mg（収率
66.4％）を得た。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax；3450、1740、
1720、1710cm^-1 質量スペクトル（ｍ／ｅ）；573（M⁺）、555、
540 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.95（ｓ、1H、C₇OH） 4.41（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.3、47.6Hz） 4.67（ｓ、1H、C₆H） 7.73（ｓ、1H、Ｎ−OH）実施例０（工程Ｃ） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄オキ
シム（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Cl、R²＝Ｈ） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄（103.8
mg）とヒドロキシルアミン塩酸塩（75mg）から、
実施例９と同様の方法で、目的化合物63.4mg（収
率59.5％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；589（M⁺）、571 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.94（ｓ、1H、C₇OH） 4.09（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.3Hz） 4.67（ｓ、1H、C₆H） 7.91（ｓ、1H、Ｎ−OH）実施例 11 （工程Ｃ） 13−ヨード−５−ケトミルベマイシンA₄オキ
シム（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Ｉ、R²＝Ｈ） 13−ヨード−５−ケトミルベマイシンA₄（68
mg）とヒドロキシルアミン塩酸塩（35mg）から、
実施例９と同様の方法で、化合物目的反応48mg
（収率69％）を得た。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax；3400、1735、
1720、1710cm^- 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.95（ｓ、1H、C₇OH） 4.58（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝11.0Hz） 4.67（ｓ、1H、C₆H） 7.86（ｓ、1H、Ｎ−OH）実施例 12 （工程Ｄ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄₊₃
−５−Ｏ−メチルオキシム（R¹＝C₂H₅とCH₃、
Ｘ＝Ｆ、R₂＝CH₃） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄と
A₃の混合物（A₄：A₃＝2.3：１、29mg）とＯ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（115mg）から、
実施例９と同様の方法で、目的化合物108mg（収
率80％）を得た。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax；3470、1715cm^-1 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.91（ｓ、1H、C₇OH） 4.00（ｓ、3H、Ｎ−OCH₃ 4.40（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝9.9、48.0Hz） 4.56（ｓ、1H、C₆H）実施例 13 （工程Ｄ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄₊₃
−５−Ｏ−カルボキシメチルオキシム（R¹＝
C₂H₅とCH₃、Ｘ＝Ｆ、R²＝CH₂COOH）実施例12と同様の方法で、掲記化合物を得た
（A₄：A₃＝2.8：１）。質量スペクトル（ｍ／ｚ、R¹＝C₂H₅）： 557（M⁺−74）、551、539、525 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 4.42（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝9.7、47.5Hz） 6.4（br.s、1H、COOH）実施例 14 （工程Ｄ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄₊₃
−５−Ｏ−ベンジルオキシム（R¹＝C₂H₅と
CH₃、Ｘ＝Ｆ、R²＝CH₂C₆H₅）実施例12と同様の方法で、掲記化合物を得た
（A₄：A₃＝7.3：１）。質量スペクトル（ｍ／ｚ、R¹＝C₂H₅）： 663（M⁺）、649、605、556 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.88（ｓ、1H、C₇OH）、 4.40（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝9.5、47.5Hz）、 4.60（ｓ、1H、C₆H）実施例 15 （工程Ｅ） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄−５
−Ｏ−アセチルオキシム（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Cl、
R₂＝COCH₃） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄オキ
シム（40.5mg）のアセトニトリル溶液（4.5ml）
に、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
（7.7mg）とアセチルクロライド（5.4μ）を加
え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応液
を水にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製し、目的化合物
33.5mg（収率77.2％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；631（M⁺）、588 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 2.24（ｓ、3H、COCH₃） 3.93（ｓ、1H、C₇OH） 4.10（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.6Hz） 4.60（ｓ、1H、C₆H）実施例 16 （工程Ｅ） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄−５
−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）オキ
シム（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Cl、R₂＝CON（CH₃）₂） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄オキ
シム（100mg）とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
クロライド（19μ）から、実施例15と同様の方
法で、目的化合物80.6mg（収率72％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；536（M⁺−124）、
519、501 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 2.99（ｓ、6H、CON（CH₃）₂） 3.94（ｓ、1H、C₇OH） 4.10（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.6Hz） 4.57（ｓ、1H、C₆H） 4.71（ｓ、2H、C₈CH₂）実施例 17 （工程Ｅ） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄−５
−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイル）オキシム
（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Cl、R₂＝CONHCH₃） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄オキ
シム（100mg）のテトラヒドロフラン溶液（２ml）
にメチルイソシアネート（0.30ml）を加え、密封
して８時間放置した。反応液から溶媒を留去し
て、目的化合物95.7mg（収率87％を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；589（M⁺−57）、571 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 2.93（ｄ、3H、CONHCＨ ₃、Ｊ＝4.7Hz） 3.87（ｓ、1H、C₇OH） 4.09（ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.6Hz） 4.67（ｓ、1H、C₆H）実施例 18 （工程Ｅ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）オ
キシム（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Ｆ、R₂＝CON
（CH₃）₂） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄オ
キシム（57mg）とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
クロライド（12μ）から、実施例15と同様の方
法で、目的化合物49mg（収率76％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；644（M⁺）、626、
600、582 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 2.99（ｓ、6H、CON（CH₃）₂） 3.96（ｓ、1H、C₇OH） 4.41（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝9.9、47.6Hz） 4.57（ｓ、1H、C₆H） 4.72（ｓ、2H、C₈CH₂）実施例 19 （工程Ｅ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−ピバロイルオキシム（R¹＝C₂H₅、Ｘ
＝Ｆ、R²＝COC（CH₃）₃） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄オ
キシム（57mg）のベンゼン溶液（10ml）にトリエ
チルアミン（15μ）とビバロイルクロライド
（14μ）を加え室温で３時間撹拌した。反応終
了後、実施例15と同様の後処理により、目的化合
物52mg（収率79％）を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）；657（M⁺）、639、
574 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 1.29（ｓ、9H、Ｃ（CH₃）₃） 3.99（ｓ、1H、C₇OH） 4.41（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝9.9、47.6Hz） 4.57（ｓ、1H、C₆H） 4.72（ｓ、2H、C₈CH₂）実施例 20 （工程Ｅ）） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄₊₃
−５−Ｏ−オクタノイルオキシム（R¹＝C₂H₅
とCH₃、Ｘ＝Ｆ、R²＝COC₇H₁₅−ｎ）実施例15と同様の方法で、掲記化合物を得た
（A₄：A₃＝2.0：１）。質量スペクトル（ｍ／ｚ、R¹＝C₂H₅）： 699（M⁺）、685 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 4.8（br.s、1H、C₇OH） 4.41（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.1、48.4Hz） 4.58（ｓ、1H、C₆H）実施例 21 （工程Ｅ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄₊₃
−５−Ｏ−ヘキサデカノイルオキシム（R¹＝
C₂H₅とCH₃、Ｘ＝Ｆ、R²＝COC₁₅H₃₁−ｎ）実施例15と同様の方法で掲記化合物を得た
（A₄：A₃＝1.9：１）。質量スペクトル（ｍ／ｚ、R¹＝C₂H₅）： 811（M⁺）核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.95（ｓ、1H、C₇OH）、 4.43（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝9.9、48.0Hz） 4.58（ｓ、1H、C₆H）実施例 22 （工程Ｅ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄₊₃
−５−Ｏ−アセチルオキシム（R¹＝C₂H₅と
CH₃、Ｘ＝Ｆ、R²＝COCH₃）実施例15と同様の方法で、掲記化合物を得た
（A₄：A₃＝1.8：１）質量スペクトル（ｍ／ｚ、R¹＝C₂H₅）：615
（M⁺）核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.96（ｓ、1H、C₇OH） 4.43（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝8.7、48.0Mz） 4.60（ｓ、1H、C₆H）実施例 23 （工程Ｅ） 13−クロロ−５−ケトミルベマイシンA₄−５
−Ｏ−プロピオニルオキシム（R¹＝C₂H₅、Ｘ
＝Cl、R²＝COC₂H₅）実施例15と同様の方法で、掲記化合物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：645（M⁺）、589 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 4.96（ｓ、1H、C₇OH） 4.11（ｄ、1H、Ｊ＝10.4Hz） 4.61（ｓ、1H、C₆H）実施例 24 （工程Ｅ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルオキシム
（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Ｆ、

【式】）実施例15と同様の方法で、掲記化合物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：517（M⁺−210）、
503、455 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 2.44（ｓ、3H、

【式】）、 3.84（ｓ、1H）、 4.42（ｄ−ｄ、1H、C₁₃H、Ｊ＝10.0、47.2
Hz）、 4.54（ｓ、1H、C₇OH）実施例 25 （工程Ｅ） 13−フルオロ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（ペンタアセチルグルコノイル）オキ
シム（R¹＝C₂H₅、Ｘ＝Ｆ、R²＝CO
（CHOCOH₃）₄CH₂OCOCH₃）実施例15と同様の方法で、掲記化合物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：615（M⁺−346）、
573 核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl₃）_ppn； 3.90（ｓ、1H、C₇OH） 4.1−4.4（ｍ、5H） 4.52（ｓ、1H、C₆H）実施例 26 犬心臓糸状虫子虫に対する駆虫効力試験動物として、犬心臓糸状虫子虫
（Dirofilaria immitis）を自然感染させた犬（体
重8.0〜17.0Kg）を使用した。試験化合物が犬体重１Kg当り0.05mgとなるよう
に、試験化合物を含む治療剤を上記感染犬に経口
又は皮下注射で投与した。治療剤は1.0ｇの試験
化合物、0.1ｇの２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−
クレゾール及び10mlのジメチルアセトアミドの混
合物にポリエチレングコール（PEG−400）を加
えて、全体を100mlとすることによつて調製した。治療前、治療後７日目及び14日目に感染犬から
血液を採取し、その0.02mlをギームサ染色液で染
色した後、１頭当り４枚について顕微鏡で犬糸状
虫の子虫数をかぞえ、その平均値を子虫数とし
た。以上の得られた結果を表１に示した。

【表】実施例 27 ウシダニに対する殺ダニ効力充血した雌のウシダニ（Boophilus
microplus）の一群を両面接着テープを用いて、
ポリ塩化ビニルのパネル上に列状に固定した。な
お、１列は10頭を含む。実施例７、９及び19の化
合物を以下のように試験した。一連の群に対して注射によつて、2μ又は1μ
の溶媒に0.0005μｇから5μｇの試験化合物を溶
解させた薬剤を処理した。効力はIR₉₀値、即ち処
理後30日後における分裂生殖を90％阻害する濃度
で表示した。IR₉₀値によると、各化合物は0.005
−0.05μｇ／群の濃度で有効であつた。実施例 28 ハダニに対する殺ダニ効力ササゲ（Vigna sinensis Savi）の初生葉に有
機リン剤感受性ハダニ（Tetranychus urticae）
を接種した。接種１日後、接種葉に0.3ppmから
30ppmの濃度の試験化合物を含む溶液７mlをミズ
ホ式回転散布塔にて、散布液量が3.5mg／cm²葉面
積になる様に散布した。３日後に、双眼顕微鏡に
よつて成虫の生死を調べた。各濃度及び各試験化
合物について２連制で試験を行い、試験中薬液処
理葉は、25℃の恒温室内に保存した。以上の得られた結果を表２に示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】〔式中、R¹はメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基又はsec−ブチル基を示し、Ｘはハロゲン
原子を示し、Ｙは酸素原子又は式Ｎ−OR²を示
す。R²は水素原子、C₁−C₆アルキル基、ベンジ
ル基又は式−CH₂COOR³（式中、R³は水素原子又
はC₁−C₆アルキル基を示す。）を有する基を示
す。〕を有する化合物並びにR²が水素原子である
場合はそのエステル及び塩。２次の一般式を有する特許請求の範囲第１項の
化合物。【式】〔式中、R¹およびＸは前記したものと同意義
を示し、R^2aは式−COR⁴〔式中、R⁴はC₁−C₁₆ア
ルキル基、置換されてもよいアラルキル基（該置
換基はC₁−C₆アルキル基、ハロゲン原子又はニ
トロ基を示す。）、置換されてもよいフエニル基
（該置換基はC₁−C₆アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、カルボキシ基又はC₂−C₇アルコキシ
カルボニル基を示す。）〕を有する基；式−Ｃ(Z)
NR⁵R⁶（式中、R⁵と⁶は水素原子、C₂−C₆アルケ
ニル基、C₂−C₆アルキニル基又はアリール基を
示し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を示す。）を有
する基；式−COOR⁷〔式中、R⁷はC₁−C₆アルキル基、
置換されてもよいアラルキル基（該置換基はC₁
−C₆アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基を
示す。）、アリール基または基−CH₂(A)_o−Ｂ（Ａは
【式】を示し、ｎは０または１を示し、Ｂは C_1-4アルキル置換分を有していてもよい酸素含有
の５−６員複素環を示す）を示す。〕を有する
基；式−SO₂R⁸（式中、R⁸はC₁−C₆アルキル基又は
アリール基を示す。）を有する基；または式−Ｐ(Z)（OR⁹）₂（式中R⁹はC₁−C₆アルキル基
を示し、Ｚは前記したものと同意義を示す。）を
有する基を示す。〕３一般式【式】〔式中、R₄はメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基又はsec−ブチル基を示し、Ｘはハロゲ₁原
子を示し、Ｙは酸素原子又は式Ｎ−OR²を示す。
R²は水素原子、C₁−C₆アルキル基、ベンジル基
又は式−CH₂COOR³（式中、R³は水素原子又はC₁
−C₆アルキル基を示す。）を有する基を示す。〕
を有する化合物並びにR²が水素原子である場合
はそのエステルまたは塩を有効成分とする殺ダ
ニ、殺虫及び駆虫剤。