JP2818939B2 - ミルベマイシン誘導体、その製造方法及び有害生物防除のための使用方法 - Google Patents

ミルベマイシン誘導体、その製造方法及び有害生物防除のための使用方法

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JP2818939B2 JP63036460A JP3646088A JP2818939B2 JP 2818939 B2 JP2818939 B2 JP 2818939B2 JP 63036460 A JP63036460 A JP 63036460A JP 3646088 A JP3646088 A JP 3646088A JP 2818939 B2 JP2818939 B2 JP 2818939B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記式Ｉで表わされる５−オキシイミノ−13
β−カルボニルチオミルベマイシン誘導体、その製造方
法及び有害生物防除のためのその使用に関する。更に本
発明はそれらの化合物の少なくとも１種を有効成分とし
て含む有害生物防除用組成に関する。
〔発明の構成〕 新規化合物は一般式I: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はア
シル基を表わし、 R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
チル基を表わすか或は 基（ここでＸはメチル基、エチル基又はイソプロピル基
を表わす）を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若
しくは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置
換の若しくは置換された炭素原子数３ないし10のシクロ
脂肪族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２な
いし６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭
素原子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは
置換されたフェニル基又は非置換の若しくは置換された
ベンジル基を表わす〕 で表わされる。
本発明の範囲内において特に好ましい化合物は次式I
a: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はア
シル基を表わし、 R2aはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二
ブチル基を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若
しくは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置
換の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂
肪族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ない
し６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素
原子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置
換されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベ
ンジル基を表わす〕 で表わされる新規化合物である。
上記定義の意味の好ましいものは、非置換若しくはハ
ロゲン化炭素原子数１ないし８のアルキル基、非置換炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基、１個又はそれ
以上のメチル基によって置換された炭素原子数３ないし
６のシクロアルキル基、アダマンチル基、非置換若しく
はハロゲン化炭素原子数２ないし６のアルケニル又は炭
素原子数２ないし６のアルキニル基、非置換若しくは置
換フェニル基又は非置換若しくは置換ベンジル基であ
る。
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基及びア
ルキニル基に置換できる置換基として例えば１ないし７
個のハロゲン原子又は１ないし６個の炭素原子数１ない
し６のアルキルチオ基及び炭素原子数１ないし６のアル
コキシ基が挙げられる。フェニル基及びベンジル基への
適当な置換基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６
のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、
炭素原子数１ないし４のアルキルチオ基、ハロゲノアル
キル基及びニトロ基よりなる群から選択される１〜３個
である。フェニル環はまたジフルオロメチレンジオキシ
基によって置換されていてもよく、その場合両酸素原子
はフェニル環の隣接する炭素原子に直接結合する。カル
ボン酸基に直接結合するアルキル基の適当な置換基もま
た非置換の又は置換されたフェニル又はフェノキシ基、
例えばハロゲン化フェニル又はフェノキシ基、好ましく
は１ないし３個のハロゲン原子によって置換されたフェ
ニル又はフェノキシ基である。シクロアルキル基もまた
炭素原子数１ないし４のアルキル基を置換基として有し
ていてよく、そしてシクロプロピル基はまた2,2−ジク
ロロビニル基によって置換されていてよい。
決まった炭素原子数に応じて、置換基としての、ある
いは置換基の部分としてのアルキル基は例えば以下の基
を意味するものとして理解されるであろう：メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基もしくはデシ
ル基、並びにそれらの異性体、例えばイソプロピル基、
イソブチル基、第三ブチル基もしくはイソペンチル基で
ある。ハロアルキル基は、モノ−ないしペルハロゲン化
アルキル置換基、例えばCHCl2、CHF2、CH2Cl、CCl3、CF
3、CH2F、CH2CH2Cl、CHBr2、である。本明細書中、ハロ
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしく
はヨウ素原子を意味し、フッ素原子、塩素原子もしくは
臭素原子が好ましい。適当な脂環式基は、例えばシクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、デカリン基、ヒドロインダン基、ビシク
ロヘプタン基、ジシクロオクタン基、ノルボルナン基、
ボルナン基もしくはアダマンチル基のようなモノ−ない
しテトラ環式基である。該脂環式基は未置換または１も
しくはそれ以上のメチル基によって置換されるのが好ま
しい。アルケニル基は、少なくとも１個のＣ＝C2重結合
によって特徴づけられている脂肪族非環状炭化水素基
で、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１
−ブテニル基、２−ブテニル基もしくは３−ブテニル基
である。それ故、ハロゲノアルケニル基は例えば１もし
くはそれ以上のハロゲン原子によって置換された上記の
アルケニル基である。アルキニル基は、少なくとも一個
のＣ≡Ｃ三重結合によって特徴ずけられる直鎖状または
分枝状炭素鎖である。典型的な代表例は、エチニル基、
１−プロピニル基、プロパルギル基又は１−ブチニル基
である。アルコキシアルキル基は酸素原子によって中断
された非枝分れもしくは枝分れアルキル基で、例えばCH
2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH（CH3）OCH3、CH2OC2H5、Ｃ
（CH3）2OCH3、CH2OC3H7−ｉもしくはCH2CH2CH2OCH3で
ある。
置換フェニル基は、例えば2,4−ジクロロフェニル、
2,5−ジメトキシフェニル、ｐ−ブロモフェニル、2,6−
キシリル、３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−ニ
トロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−
メチル−２−メトキシフェニル、2,6−ジメチルフェニ
ルもしくはｐ−メチルチオフェニルである。
限定するものではないが、Ｒとしては例えば水素原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、ネオ
ペンチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、
トリクロロメチル基、トリクロロエチル基、トリクロロ
−第三ブチル基、1,2,2,2−テトラクロロエチル基、1,
3,3,3−テトラクロロプロピル基、３−クロロプロピル
基、エテニル基、プロペニル基、プロピニル基、メトキ
シメチル基、イソプロポキシメチル基、１−メチル−１
−メトキシエチル基、2,2−ジメチルビニル基、1,2,2−
トリクロロビニル基、1,3,3,3−テトラクロロプロピル
基、1,1−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロエチル基、1,
3−ペンタジエニル基、エチニル基、１−プロピニル
基、１−ブチニル基、シクロプロピル基、2,2−ジメチ
ルシクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、2,
2−ジメチル−３−（2,2−ジクロロビニル）−シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、アダマンチル基、フェニル基、ベンジル
基、ｐ−トリル基、ｐ−クロロフェニル基、2,6−ジク
ロロフェニル基、2,4−ジニトロフェニル基、４−フル
オロフェノキシメチル基、２−トリフルオロメチルフェ
ニル基、2,6−ジメチルフェニル基、２−フェニルエチ
ル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メトキ
シ−１−メチルエチル基及び１−メチル−１−チオメチ
ルエチル基が挙げられる。
式Ｉ中、R1が水素原子である化合物が好ましい。適当
なアシル基の例としては、次式： R,−Ｃ（Ｏ）− （式中、R3は炭素原子数１ないし10のアルキル基、炭素
原子数１ないし10のハロアルキル基または未置換もしく
はハロゲン原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基、
炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、炭素原子数１
ないし３のアルコキシ基、炭素原子数１ないし３のハロ
アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群より選
ばれる置換基で置換されたフェニル基もしくはベンジル
基を表わし、好ましくはR3は炭素原子数１ないし６のア
ルキル基、炭素原子数１ないし６のハロアルキル基また
は未置換もしくはハロゲン原子、炭素原子数１ないし３
のアルキル基、CF3基もしくはニトロ基で置換されたフ
ェニル基を表わす）で表わされる基である。
R2が第二ブチル基を表わす化合物は、慣用の分類に従
うとアベルメチクチン誘導体から導かれるけれども、ミ
ルベマイシン誘導体の分類にも属すると考えられるべき
である。しかしながらアベルメクチンアグリコン（13α
−位にOH基を伴うもの）は米国特許第4,173,571号に従
ってミルベマイシン同族体に変換することができる。
天然に生じるミルベマイシン（R1＝H;R2＝CH3、C2H5
もしくはイソC3H7）は下記の式XXXに示すように本発明
の式Ｉで表わされるチオエステル基の代わりに13位に水
素原子のみを有している。： R2＝CH3 ミルベマイシンA3 R2＝C2H5 ミルベマイシンA4 R2＝イソC3H7 ミルベマイシンＤ R2＝第二−C4H9 13−デオキシ−22,23−ジヒドロ−Ｃ
−O76−Bla−アグリコン． しかしながら、アベルメクチンにおいてはα−配位の
酸素を介してマクロライド分子に結合したα−Ｌ−オレ
アンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロース基が13−位に
ある。更に、アベルメクチンは構造上、23−OH基又は△
22,23二重結合の存在および通常置換基R2＝第二−C4H9
の存在により、ミルベマイシンと相違する。アベルメク
チンの糖残基を加水分解することにより、Ｃ＝Ｃ二重結
合に隣接する13α−ヒドロキシル基を含む対応するアベ
ルメクチンアグリコンが容易に得られる。上述のように
アベルメクチンアグリコンはミルベマイシン同族体に変
換できる。本発明のミルベマイシン誘導体において、△
22,23二重結合は常に水素添加された形で存在し、かつ1
3位の置換基は常にβ−配向である。
R2が 基（Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル基を表わ
す）である式Ｉで表わされる化合物は、13−位にβ−カ
ルボニルチオ基及び５−位にオキシイミノ基を有する天
然産抗生物質S541の23−デオキシ誘導体を表わしてい
る。
天然産抗生物質S541の構造は西独特許第3532794号に
以下のように開示されている。
ファクターＡ R2 ＊＝イソC3H7 R1 ＊＝Ｈ ファクターＢ R2 ＊＝CH3 R1 ＊＝CH3 ファクターＣ R2 ＊＝CH3 R1 ＊＝Ｈ ファクターＤ R2 ＊＝C2H5 R1 ＊＝Ｈ ファクターＥ R2 ＊＝C2H5 R1 ＊＝CH3 ファクターＦ R2 ＊＝イソC3H7 R1 ＊＝CH3 優れた殺寄生体および殺虫活性の理由から、式Ｉの下
記の化合物下位群が特に好ましい： 第I a群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
チル基を表わすか又は 基（Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル基を表わ
す）を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１個ないし４個のハロ
ゲン原子又は１ないし４個の炭素原子数１ないし４のア
ルキルチオ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルコキ
シ基で置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、
炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数２な
いし４のアルキニル基もしくは炭素原子数３ないし６の
シクロアルキル基；または 各々未置換もしくはハロゲン原子、炭素原子数１ない
し４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ
基、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ基及びニトロ
基からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されたフェニル基もしくはベンジル基を表わす化合物。
第I b群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
チル基を表わすか又は 基（Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル基を表わ
す）を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１個ないし４個の塩素
原子もしくはフッ素原子または１個ないし４個のアルキ
ルチオ基もしくはメトキシ基で置換された炭素原子数１
ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルケ
ニル基、炭素原子数２ないし３のアルキニル基または炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基；または 各々未置換もしくは塩素原子、フッ素原子、炭素原子
数１ないし２のアルキル基、炭素原子数１ないし２のア
ルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキルチオ基ま
たはニトロ基で置換されたフェニル基もしくはベンジル
基を表わす化合物。
第I c群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
チル基を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１個ないし４個のハロ
ゲン原子又は１ないし４個の炭素原子数１ないし４のア
ルキルチオ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルコキ
シ基で置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、
炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数２な
いし４のアルキニル基もしくは炭素原子数３ないし６の
シクロアルキル基；または 各々未置換もしくはハロゲン原子、炭素原子数１ない
し４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ
基、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ基及びニトロ
基からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されたフェニル基もしくはベンジル基を表わす化合物。
第I d群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
チル基を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１ないし４個の塩素原
子もしくはフッ素原子または１ないし４個のメチルチオ
基もしくはメトキシ基で置換された炭素原子数１ないし
４のアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルケニル
基、炭素原子数２ないし３のアルキニル基または炭素原
子数３ないし６のシクロアルキル基；または 各々未置換もしくは塩素原子、フッ素原子、炭素原子
数１ないし２のアルキル基、炭素原子数１ないし２のア
ルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキルチオ基ま
たはニトロ基で置換されたフェニル基もしくはベンジル
基を表わす化合物。
第I e群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がメチル基又はエチル基を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１ないし４個の塩素原
子もしくはフッ素原子または１ないし４個のメチルチオ
基もしくはメトキシ基で置換された炭素原子数１ないし
４のアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルケニル
基、炭素原子数２ないし３のアルキニル基または炭素原
子数３ないし６のシクロアルキル基；または 各々未置換もしくは塩素原子、フッ素原子、炭素原子
数１ないし２のアルキル基、炭素原子数１ないし２のア
ルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキルチオ基ま
たはニトロ基で置換されたフェニル基もしくはベンジル
基を表わす化合物。
第I f群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がイソプロピル基又は第二ブチル基を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１ないし４個の塩素原
子もしくはフッ素原子または１ないし４個のメチルチオ
基もしくはメトキシ基で置換された炭素原子数１ないし
４のアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルケニル
基、炭素原子数２ないし３のアルキニル基または炭素原
子数３ないし６のシクロアルキル基；または 各々未置換もしくは塩素原子、フッ素原子、炭素原子
数１ないし２のアルキル基、炭素原子数１ないし２のア
ルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキルチオ基ま
たはニトロ基で置換されたフェニル基もしくはベンジル
基を表わす化合物。
第I g群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
チル基を表わすか又は 基（Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル基を表わ
す）を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１ないし３個の塩素原
子もしくはフッ素原子または１ないし３個のメチルチオ
基もしくはメトキシ基で置換された炭素原子数１ないし
４のアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルケニル
基、炭素原子数２ないし３のアルキニル基または炭素原
子数３ないし６のシクロアルキル基；または 各々未置換もしくは塩素原子、フッ素原子、炭素原子
数１ないし２のアルキル基、炭素原子数１ないし２のア
ルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキルチオ基ま
たはニトロ基で置換されたフェニル基もしくはベンジル
基を表わす化合物。
第I h群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
チル基を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１ないし３個の塩素原
子もしくはフッ素原子または１ないし３個のメチルチオ
基もしくはメトキシ基で置換された炭素原子数１ないし
４のアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルケニル
基、炭素原子数２ないし３のアルキニル基または炭素原
子数３ないし６のシクロアルキル基；または 各々未置換もしくは塩素原子、フッ素原子、炭素原子
数１ないし２のアルキル基、炭素原子数１ないし２のア
ルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキルチオ基ま
たはニトロ基で置換されたフェニル基もしくはベンジル
基を表わす化合物。
第I i群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がメチル基又はエチル基を表わし そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１ないし３個の塩素原
子もしくはフッ素原子または１ないし３個のメチルチオ
基もしくはメトキシ基で置換された炭素原子数１ないし
４のアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルケニル
基、炭素原子数２ないし３のアルキニル基または炭素原
子数３ないし６のシクロアルキル基を表わす化合物。
第I k群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がイソプロピル基又は第二ブチル基を表わし、 そしてＲが： 水素原子；各々未置換もしくは１ないし３個の塩素原
子もしくはフッ素原子または１ないし３個のメトキシ基
で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素
原子数２ないし３のアルケニル基、炭素原子数２ないし
３のアルキニル基または炭素原子数３ないし６のシクロ
アルキル基を表わす化合物。
第I l群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がエチル基又はメチル基を表わし、 そしてＲが： 水素原子、非置換の若しくは炭素原子数１ないし４の
アルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ
基、フェニル基、モノ−ないしトリハロゲン化フェニル
基又はフェノキシ基でモノ置換された、或は１ないし５
個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし８の
アルキル基；環中又は環系中に全部で３ないし10個の炭
素原子を含み、置換されていないか又は炭素原子数１な
いし４のアルキル基及びハロゲン化炭素原子数１ないし
４のアルケニル基よりなる群から選択される１個又はそ
れ以上の置換基によって置換されたモノ−ないしテトラ
環式脂肪族基；モノ−ないしトリハロゲン化炭素原子数
２ないし４のアルケニル基炭素原子数３ないし４のアル
キニル基；又はハロゲン原子、炭素原子数１ないし４の
アルキル基及びニトロ基よりなる群から選択された１な
いし３個の置換基によって各々置換されたフェニル又は
ベンジル基を表わす化合物。
第I m群：式Ｉ中、 R1が水素原子を表わし、 R2がエチル基又はメチル基を表わし、 そしてＲが： 水素原子、非置換の若しくは塩素原子及びフッ素原子
よりなる群から選択される１ないし３個の置換基によっ
て置換された炭素原子数１ないし８のアルキル基；フル
オロフェノキシメチル基、非置換の若しくはメチル基に
よって置換された炭素原子数３ないし４のシクロアルキ
ル基；アダマンチル基、トリクロロビニル基、フェニル
基又はモノクロロフェニル基を表わす化合物。
R1が水素原子である式Ｉで表わされる特に好ましい５
−オキシイミノ誘導体の例を以下に掲げる： 13β−ホルミルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンＤ 13β−アセチルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンＤ 13β−ピバロイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマ
イシンＤ 13β−ホルミルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンA3 13β−アセチルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンA3 13β−ピバロイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマ
イシンA3 13β−ホルミルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンA4 13β−アセチルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンA4 13β−ピバロイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマ
イシンA4 13β−（２′−メトキシ−２′−メチルプロピオニル
チオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンＤ 13β−（２′−メトキシ−２′−メチルプロピオニル
チオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−トリクロロアセチルチオ−５−オキシイミノ−
ミルベマイシンA4 13β−（４′−クロロ−ブタノイルチオ）−５−オキ
シイミノ−ミルベマイシンA4 13β−トリクロロアクリロイルチオ−５−オキシイミ
ノ−ミルベマイシンA4 13β−シクロプロパンカルボニルチオ−５−オキシイ
ミノ−ミルベマイシンA4 13β−シクロブタンカルボニルチオ−５−オキシイミ
ノ−ミルベマイシンA4 13β−ヘプタノイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベ
マイシンA4 13β−（３′−クロロ−２′２′−ジメチルプロピオ
ニルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（３′−クロロ−２′,2′−ジメチルプロピオ
ニルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（１′−メチル−シクロプロパンカルボニルチ
オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（１′−メチル−シクロプロパンカルボニルチ
オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（１−アダマンタンカルボニルチオ）−５−オ
キシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（ｐ−フルオロフェノキシアセチルチオ）−５
−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′−クロロ−２′−メチルプロピオニルチ
オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′,2′−ジクロロプロピオニルチオ）−５
−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′,2′−ジメチルブタノイルチオ）−５−
オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（３′,3′−ジメチルブタノイルチオ）−５−
オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′,2′,3′,3′−テトラメチルブタノイル
チオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）−５−オキシイ
ミノ−ミルベマイシンA4 13β−（３′,3′,3′−トリフルオロプロピオニルチ
オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−クロロアセチルチオ−５−オキシイミノ−ミル
ベマイシンA4 13β−（２′−クロロ−３′,3′,3′−トリフルオロ
プロピオニルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシ
ンA4 13β−（３′,3′,3′−トリフルオロプロピオニル）
−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（４′−ヘプチルカルボニルチオ）−５−オキ
シイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（４′−ヘプチルカルボニルチオ）−５−オキ
シイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（２′−トリフルオロメチルベンゾイルチオ）
−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′−トリフルオロメチルベンゾイルチオ）
−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（（R/S）−２′−フェニルプロピオニルチ
オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（（R/S）−２′−フェニルプロピオニルチ
オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（2,2′−ジメチルブチリルチオ）−５−オキ
シイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（2,2′−ジメチルブチリルチオ）−５−オキ
シイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（３′−フルオロ−２′,2′−ジメチルプロピ
オニルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（３′−フルオロ−２′,2′−ジメチルプロピ
オニルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（メトキシアセチルチオ）−５−オキシイミノ
−ミルベマイシンA4 13β−（メトキシアセチルチオ）−５−オキシイミノ
−ミルベマイシンA3 13β−（２′３′−（ジフルオロメチレンジオキシ）
ベンゾイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′３′−（ジフルオロメチレンジオキシ）
ベンゾイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 特に興味のある化合物は、Ｒが第三ブチル基又は２−
フェニルプロピル基を表わし、R1とR2が式Ｉで定義した
意味を表わす式Ｉで表わされる化合物である。これらの
化合物の中では、R1が水素原子を表わし、R2がメチル
基、エチル基又はイソプロピロピル基を表わす化合物が
好ましい。
最も好ましい化合物は、Ｒが第三ブチル基又は２−フ
ェニルプロピル基を表わし、R1とR2aが式I aで定義した
意味を表わす式I aで表わされる化合物である。これら
化合物の中ではR1が水素原子を表わし、R2aがメチル
基、エチル基又はイソプロピル基を表わす化合物が特に
好ましい。
本発明は式Ｉで表わされる化合物にのみ関するもので
はなく、それらの製造方法にも関する。即ち次式II: 〔式中、Ｒ及びR2は式Ｉで定義した意味を表わす〕で表
わされる化合物と適当なオキシム化剤を反応させること
により式Ｉで表わされる化合物が得られることが発見さ
れた。
適当なオキシム化剤はヒドロキシルアミン（NH2O
H）、ヒドロキシルアミン誘導体NH2OR1〔式中、R1は上
記定義の意味を表わす〕、又はそれらから誘導されるHC
l.NHO3又はH2SO4のような鉱酸との塩である。
反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、水又はこれら溶媒の
混合物の如き不活性溶媒中、０゜ないし80℃、好ましく
は20゜ないし40℃の温度範囲内で行なわれる。
もしヒドロキシルアミンをその塩の形態で、例えば塩
酸塩の形態で使用する場合には、酸（例えばHCl）を中
和するために、通常そのような目的に使用される塩基を
添加し、親水性剤、例えばモレキュラーシーブ（molecu
lar sieve）の存在下で反応を行なうのが有利である。
適する塩基は有機塩基でも無機塩基でもよく、例えばト
リアルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン等）、ピリジン、ピリジン塩基
（４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジルアミノ
ピリジン等）のような第三アミン、アルカリ金属及びア
ルカリ土類金属の酸化物、水素化物及び水酸化物、炭酸
塩及び重炭酸塩（CaO,BaO,NaOH,KOH,NaH,Ca（OH）2,KHC
O3,NaHCO3,Ca（HCO3）2,K2CO3,Na2CO3）、並びにCH3COO
NaもしくはCH3COOKのようなアルカリ金属アセテートで
ある。C2H5ONa及びｎ−C3H7ONaのようなアルカリ金属の
アルコラートもまた適する塩基である。トリエチルアミ
ンが好ましい。
更に、R1がアシル基である式Ｉで表わされる化合物
は、R1が水素原子である式Ｉで表わされる化合物と次式
III 〔式中、R3は前記の与えられた意味を表わし、Halはハ
ロゲン原子、好ましくは塩素原子又は臭素原子を表わ
す〕 で表わされる酸ハライドとを反応させることにより得る
ことができる。
その方法は通常、不活性溶媒中、或はそれらが液体で
あるという条件で一方の反応剤中で行なわれる。適当な
溶媒の例はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メチレンクロライド、四塩化炭素、クロロホ
ルムである。反応は通常、−20゜ないし＋100℃、好ま
しくは０゜ないし50℃の温度範囲内で行なわれる。副生
成物として生じる酸を中和するために中和剤の存在下で
反応させるのが好都合である。
適当な中和剤は例えばトリアルキルアミン（トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルメチルア
ミン又はトリプロピルアミン）、1,5−ジアザビシクロ
〔4,3,0〕ノネ−５−エン、1,4−ジアザビシクロ〔2,2,
2〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデ
セ−７−エン、ピリジン及びピリジン塩基（４−ジメチ
ルアミノピリジン又は４−ピロリジルアミノピリジン）
のような第三級アミンである。ピリジンが好ましい。中
和剤は通常、出発物質に基づいて少なくとも等モル量で
用いられる。
式IIで表わされる化合物は、次式IV: 〔式中、R1′は水素原子を表わし、Ｒ及びR2は式Ｉ又は
IIで定義した意味を表わす〕 で表わされる化合物を適当な試薬で酸化することにより
得られる。適当な試薬の例は活性化された二酸化マンガ
ン、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチ
ルアミン、三酸化クロム／ピリジン、又は当業者に知ら
れている他の酸化剤である。反応は通常、不活性溶媒中
で行なわれる。
適当な溶媒は炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン；芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン；及び好ましくはクロル化炭化水素
類、特にはメチレンクロライドである。反応は−80゜な
いし＋60℃、好ましくは−60゜ないし＋30℃の温度範囲
内で行なわれる。
それらの特有の構造から、式IIで表わされる化合物
は、式Ｉで表わされる高活性化合物の製造に予定されて
いる。このようにそれらは中間体として行動し、また幾
つかは最終生成物と同様な外部及び内部寄生体防除作用
を有している。式IIで表わされる化合物は、その製造方
法も含めて、同じように本発明の目的を構成する。
本発明はまたミルベマイシン又は13−デオキシ−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンアグリコン誘導体又は天然
産抗生物質S541の23−デオキシ誘導体の13−位に選択に
β−アシルチオ基を導入することを可能にし、以って式
IVで表わされる高活性な新規寄生体防除及び昆虫防除剤
を得る方法にも関し、式IVで表わされる化合物は同時に
他の誘導体の製造にも使用することができる。
RCOS−が13β−位にある式IVで表わされるチオールエ
ステルは次式V: 〔式中、Ａは次の基a,b又はｃ を表わし、R1′は水素原子又はシリル基又はアシル基を
表わし、R2は式Ｉで定義した意味を表わす〕 で表わされる化合物から出発して製造される。式Ｖ（式
中、R1′は保護基を表わし、R2は式Ｉで定義した意味を
表わす）で表わされる化合物を、13β−チオールエステ
ル基を導入又は形成するための適当な試薬で処理する。
遊離５−ヒドロキシ化合物を得ることを望む場合には、
その後にR1′保護基を加水分解によって除去することが
できる。
本明細書を通じて、OH保護基R1′は有機化学において
慣習的に見受けられるような保護基であると一般的に理
解されるべきである。そのような保護基は特にはアシル
基及びシリル基である。適当なアシル基の例は基R4−Ｃ
（Ｏ）−〔式中R4は炭素原子数１ないし10のアルキル
基、炭素原子数１ないし10のハロアルキル基または未置
換もしくはハロゲン原子、炭素原子数１ないし３のアル
キル基、CF3又はニトロ基によって置換されたフェニル
基を表わす〕である。適するシリル基R1′は、次式：−
Si（R5）（R6）（R7）（式中、R5,R6及びR7は好ましく
は各々独立に炭素原子数１ないし４のアルキル基、ベン
ジル基またはフェニル基を表わす）で表わされる基で、
そして例えばトリメチルシリル基、トリス（第三ブチ
ル）シリル基、ジフェニル−第三ブチルシリル基、ビス
（イソプロピル）メチルシリル基、ジメチル−（2,3−
ジメチル−２−ブチル）シリル基、トリフェニルシリル
基等であるか、または好ましくは第三ブチルジメチルシ
リル基である。５−OH基は、ベンジルエーテルまたはメ
トキシエトキシメチルエーテルの形態をとってもよい。
ここで及び以後、式Ｖ中、Ａが基ａである化合物をV
a、基ｂを含む化合物をVb、そして基ｃを含む化合物をV
cと定義する。
式Va及びVbで表わされる化合物へ13β−チオールエス
テルを導入するのに適する試薬は例えば次のものであ
る： ａ）次式VI: RCOSH （VI） で表わされるチオカルボン酸 ｂ）次式VII: RCSN（C1−C4アルキル）２ （VII） （式中のアルキル部分は好ましくはメチル基を表わす）
で表わされるチオアミド。
式Ｉで表わされるチオールエステルの他の製造方法
は、式Vcで表わされる化合物と ｃ）次式VIII: RCOhal （VIII） （式中、halはハロゲン原子、好ましくは塩素原子又
は臭素原子を表わす）で表わされる酸ハライド又は、 ｄ）次式IX: （RCO）2O （IX） で表わされる酸無水物とを反応させることからなる。
上記反応において、チオカルボン酸及びチオアミドは
式Va及びVbで表わされるすべての化合物にとって適当で
あるが、式Vbで表わされる化合物に使用するのが好まし
く、一方、酸ハライドや酸無水物は式Vcで表わされる化
合物に使用される。
上記式VIないしIXにおいて、Ｒは式Ｉで定義した意味
を表わす。
式IVで表わされる化合物を得るための反応は好ましく
は、その反応性５−ヒドロキシ基が保護された式Va又は
Vbで表わされる化合物によって行なわれる。
R1が保護基を表わす式Ｉの化合物は単に、例えば加水
分解により保護機能を除去することにより、高活性の遊
離の５−ヒドロキシ誘導体（R1＝Ｈ）に転化することが
でき、従って中間体として作用する。しかしながら、該
化合物の生物学的な価値は保護基または糖残基により減
少することがない。
13β−チオールエステル基の導入方法は通常、不活性
溶媒中、又はそれらが液体であるという条件で一方の反
応剤中で行なわれる。適した溶媒は、例えば：エーテル
およびエーテル系化合物、例えばジアルキルエーテル
（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、第三ブ
チルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アニソール等）；ハロゲン化炭化
水素、例えばクロルベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン等；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；
及びまたベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテ
ル、リグロイン、シクロヘキサン等のような芳香族又は
脂肪族炭化水素である。ある場合には反応又はその部分
工程を不活性ガス雰囲気（例えばアルゴン、ヘリウム、
チッ素等）中および／又は無水溶媒中で実施するのが有
利であり得る。所望により、中間体を反応媒体から単離
しそして所望により次の反応前に慣用の方法、例えば洗
浄、温浸、抽出、再結晶、クロマトグラフィー等により
精製し得る。
式Va又はVbの化合物と式VI又はVIIのチオカルボン酸
又はチオアミドとの反応は、好ましくはオルトエステル
の存在下で、且つ触媒量の酸の存在下で行なわれる。反
応の触媒として適する酸は、プロトン酸またはルイス酸
である。その様な酸の例としては、無機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化
水素酸、過塩素酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば酢
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸等、並びにルイス酸、
例えばBF3,AICl3,ZnCl2等が挙げられる。特に好ましい
酸はｐ−トルエンスルホン酸及び硫酸である。
この反応に要求されるオルトエステルは次式X: R8C（OR9）３ （Ｘ） （式中、R8は水素原子または炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、好ましくはメチル基を表わし、そしてR9は炭
素原子数１ないし４のアルキル基、好ましくはメチル基
またはエチル基を表わす）で表わされる。
式IVの化合物の製造のためにそれぞれ式VI及びVIIで
表わされるチオカルボン酸又はチオアミドを使用する場
合、反応温度は通常０℃ないし150℃、好ましくは20℃
ないし130℃である。
式Vcの化合物と、それぞれ式VIII及びIXで表わされる
酸ハライド又は酸無水物との反応は通常上記不活性溶媒
中、−20゜ないし＋100℃、好ましくは０゜ないし70℃
の温度範囲内で行なわれる。副生成物として形成される
酸を中和するために前記中和剤の一種、好ましくはピリ
ジンの存在下で反応を行なうのが好都合である。
式Ｘで表わされるオルトエステル及び触媒効果的な酸
の存在下での式Vbの化合物と式VIのチオカルボン酸又は
式VIIのチオアミドとの反応中、式Ｉの化合物に加え
て、次式XI: 〔式中、R1′,R2及びＲは式IVで定義した意味を表わ
す〕 で表わされる化合物もまた副生成物として形成されるで
あろう。
そのようにして得られた反応生成物は慣用分離手段、
例えば分別結晶又はクロマトグラフィーにより分離する
ことができる。クロマトグラフィーは、シリカゲルのよ
うな鉱物性担体又は有機交換樹脂を用いるカラム−、厚
層−又は薄層クロマトグラフィーならびに好ましくは高
圧液体クロマトグラフィーのようなものを意味すると理
解されたい。
式Va及びVbにおいてR2がメチル基、エチル基、イソプ
ロピル基又は第二ブチル基であり、R1′が水素原子又は
シリル基又はアシル基である化合物はヨーロッパ特許出
願公開第180539号及び同147852号公報に開示されてい
る。
式Va及びVbにおいて、R2が 基で、Ｘがメチル基、エチル基又はイソプロピル基で、
R1′が水素原子又はシリル基又はアシル基である化合物
は、西独特許第3532794号から知られ且つ次の化学構
造： ファクターＡ R2 ＊＝イソC3H7 R1 ＊＝Ｈ ファクターＢ R2 ＊＝CH3 R1 ＊＝CH3 ファクターＣ R2 ＊＝CH3 R1 ＊＝Ｈ ファクターＤ R2 ＊＝C2H5 R1 ＊＝Ｈ ファクターＥ R2 ＊＝C2H5 R1 ＊＝CH3 ファクターＦ R2 ＊＝イソC3H7 R1 ＊＝CH3 で特徴づけられる天然産抗生物質S541から、公知方法と
同様な方法で製造することができる。
以下、名称を簡単にするために、抗生物質S541の誘導
体を、これらファクターに従ってS541A、S541B、S541
C、S541D、S541E、S541Fの誘導体として分類する。
抗生物質S541の23−位のヒドロキシ基は米国特許第4,
328,335号明細書に記載されている方法と同様の方法に
よって除去することができ、こうして抗生物質S541は相
応する23−デオキシ誘導体に変換することができる。５
−ヒドロキシ基を有するような化合物（R1 ＊＝Ｈ）は、
後述するシリル化剤Ｙ−Si（R5）（R6）（R7）の一種又
は第三ブチルジメチルシリルオキシアセチルクロライド
との反応によって最初に選択的に保護されなければなら
ない。R1 ＊がSi（R5）（R6）（R7）又はＣ（＝Ｏ）CH2O
Si（CH3）2t−C4H9によって置換され、23−Ｃ原子がOH
によって置換されたこれら保護化合物とｐ−メチルフェ
ニル−クロロチオノホルメートとの反応は、23−位が−
Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−OC6H4−CH3−ｐに置換されている抗生
物質S541誘導体を生成する。抗生物質S541のこれら23−
Ｏ−（４−メチル−フェノキシ）−チオカルボニル誘導
体は次いで出発物質として使用され、トルエン中、アゾ
ビスイソブチロニトリルの存在下、80ないし120℃の温
度でトリブチル錫ハイドライドで還元され、相当する
（23−位が置換された）23−デオキシ誘導体を生じる。
式Vcで表わされる化合物は、式Vbの化合物を次式XII: 〔式中、R10は炭素原子数２ないし10のハロゲノアルキ
ル基を表わす〕 で表わされるハロチオノホルメートと反応させ、続いて
得られた生成物を還元することにより製造される。
式Vbの化合物と式XIIのハロチオノホルメートとの反
応は通常、前記（13β−チオールエステルの導入のため
の）不活性溶媒中又は式XIIのハロチオノホルメート自
身中で行なわれる。該操作は都合よくは縮合剤の存在下
で行なわれる。適当な縮合剤は有機及び無機塩基、例え
ばトリアルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリプロピルア
ミン等）ピリジン及びピリジン塩基（４−ジメチルアミ
ノピリジン、４−ピロリジルアミノピリジン等）のよう
な第三アミンである。好ましくはピリジンである。中和
剤は、通常少なくとも出発物質に対して当量で使用す
る。この反応のための反応温度は一般的に−50゜ないし
＋150℃、好ましくは−20゜ないし＋100℃の範囲であ
る。この反応の途中で形成される式IV（Ｒ＝OR10）で表
わされるチオカルボネートは単純な還元、例えば氷酢酸
中の亜鉛で式Vcで表わされる13β−メルカプト化合物に
変えることができる。この還元は慣用不活性有機溶媒
中、０゜ないし50℃、好ましくは20゜ないし50℃の温度
範囲内で行なうのが好都合である。
R1′が水素原子以外（R1′＝OH保護基）を意味する式
IV,Va,Vb及びVcで表わされる全ての化合物は、５−OH基
をアシル化又はシリル化することにより製造される。ア
シル基の導入は通常、相当するアシルハライド又はアシ
ル無水物によって、好ましくは上記R4C（Ｏ）−基を導
入することによって行なわれる。シリル化には式:Y−Si
（R5）（R6）（R7）（式中、R5,R6およびR7の各々は上
記の基の一つであり、そしてＹはシリル脱離基である）
で表わされるシランを使用するのが便利である。アシル
ハライドという語句はアシルクロライド又はアシルブロ
マイドを意味し、そしてＹはシリル脱離基である。シリ
ル脱離基Ｙの例は臭化物、塩化物、シアン化物、アジ
ド、アセトアミド、トルフルオロアセテート又はトリフ
ルオロメタンスルホネートである。この記述は限定する
ものではない。他の典型的なシリル脱離基が当業者に知
られている。
５−Ｏ−アシル化及び５−Ｏ−シリル化は無水媒体
中、好ましくは不活性溶媒中、そして最も好ましくは非
極性溶媒中で行なわれる。反応は０゜ないし80℃、好ま
しくは10゜ないし40℃の温度範囲内で都合良く起きる。
有機塩基を加えるのが好ましい。適した塩基の例は、ト
リエチルアミン、トリエチレンジアミン、トリアゾー
ル、および好ましくはピリジン、イミダゾール又は1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−ウンデセ−７−エン（DB
U）のような第三級アミンである。
５−位のこれらのシリル基R1の除去は、例えばアリー
ルスルホン酸のアルコール溶液を用いた選択的なゆるい
加水分解（→R1＝Ｈ）又は熟練者に知られた他の方法に
従って行われる。
式Ｉの化合物の上記製造法は全ての部分的工程におい
て本発明の目的を構成する。
本発明の範囲内において特に好ましいのは、式I aで
表わされる化合物の製造方法である。式Ｉで表わされる
化合物は、動物の外部寄生虫を含む動物及び植物のすべ
ての発育段階にある有害生物を防除するのに非常に適し
ている。これらの後述した有害生物とは、ダニ目の生
物、特にマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanyssi
dae）、ヒゼンダニ科（Sarcoptidae）、プソロブチド科
（Psoroptidae）に属する有害生物；マロフアガ（Mallo
phaga）、シフオナブテラ（Siphonaptera）、アノプル
ラ（Anoplura）目（例えばヘマトピニド科（Haematopin
idae）のもの）及び双翅目（Diptera）、特にイエバエ
科（Muscidae）、クロバエ科（Calliphoridae）、ヒツ
ジバエ科（Oesterridae）、アブ科（Tabanidae）、シラ
ミバエ科（Hippoboscidae）及びウマバエ科（Gastrophi
lidae）に属する有害生物を包含する。
式Ｉで表わされる化合物は衛生害虫、特に双翅目（ニ
クバエ科（Sarcophagidae）、イノフイリダエ科（Anoph
ilidae）及びクリシダエ科（Culicidae）に属するも
の）の害虫、直翅目（Orthoptera）、網翅目（Dictyopt
era）（例えばゴキブリ科（Blattidae）のもの）及び膜
翅目（Hymenoptera）（例えばアリ科（Formicidae）の
もの）の害虫に対しても使用することができる。
式Ｉの化合物はまた植物に寄生するダニ及び昆虫に対
し永続する効力をもっている。ダニ目のハダニ類を防除
する為に使用すると、ハダニ科〔テトラニクス（Tetran
ichus spp）類及びパノニクス（Panonychus spp.）類の
卵、さなぎ及び成虫に対して有効である。これら化合物
は同翅目（Homoptera）の吸液昆虫、特にアブラムシ科
（Aphididae）、ウンカ科（Delphacidae）、ヒメヨコバ
イ科（Cicadellidae）、キジラミ科（Psyllidae）、ロ
シダエ（Loccidae）、マルカイガラムシ科（Diaspidida
e）及びエリオフイダエ（Eriophyidae）（例えばレモン
果実上のサビマイト）の有害生物に対し、また半翅目
（Hemiptera）、異翅亜目（Hateroptera）及びアザミウ
マ目（Thysanoptera）の有害生物に対しても良好な効果
を示し鱗翅目（Lepidptera）、鞘翅目（Coleoptera）、
双翅目（Diptera）及び直翅目（Orthoptera）の植物食
害昆虫に対しても良好な効果を有する。
式Ｉで表わされる化合物はまた土中の有害生物に対し
て使用する為にも適している。
従って式Ｉの化合物は、穀物、棉、稲、とうもろこ
し、大豆、じゃがいも、野菜、果物、タバコ、ホップ、
ミカン類、アボガド及びその他のような作物中の吸液害
虫及び食害昆虫のすべての発達段階に対して有効であ
る。
式Ｉの化合物はまた植物線虫類、メロイドギネ科（Me
loidogyne）、ヘテロデラ科（Heterodera）、プラチレ
ンクス科（Pratylenchus）、ジチレンクス科（Ditylenc
hus）、ラドルファス科（Radolphus）、リゾグリファス
科（Phizoglyphus）及びその他の科に属する種の線虫に
対しても有効である。
更にまた式Ｉの化合物は、寄生虫、特に哺乳動物及び
鳥、例えばヒツジ、豚、山羊、ウシ、ウマ、ロバ、犬、
猫、モルモット、飼育小鳥などの病気を起す原因となり
うる内部寄生線虫に対して作用を有する。このような線
虫の代表的なものを上げると、ヘモンクス（Haemonchu
s）、トリコストロンギルス（Trichostrongylus）、オ
ステルタギア（Ostertagia）、ネマトデイルス（Nemato
dirus）、コーペリア（Cooperia）、アスカリス（Ascar
is）、ブノストマム（Bunostomum）、エスファゴストマ
ム（Oesphagostomum）、チャベルティア（Chaberti
a）、トリクリス（Trichuris）、ストロンギリス（Stro
ngylus）、トリコネア（Trichonema）、ジクチオカウル
ス（Dictyocaulus）、カピラリア（Cappillaria）、ヘ
テラキス（Heterakis）、トクソカラ（Toxocara）、ア
スカリディア（Ascaridia）、オキシウリス（Oxyuri
s）、アンシロストマ（Ancylnstoma）、ウンシナリア
（Uncinaria）、トキサスカリス（Toxascaris）、及び
パラスカリス（Parascaris）、である。式Ｉの化合物の
特に有利な点は、ベンズイミダゾール系殺寄生虫剤に対
して耐性である寄生虫に対しても有効であることであ
る。
ネマトジラス（Nematodirus）、コオペリア（Cooperi
a）およびオエソファゴストムム（Oesophagostomum）属
のある種は宿主動物の腸管を攻撃し、一方ハエモンクス
（Haemonchus）およびオステルタギア（Ostertagia）種
のある種は胃にそしてジクチオカウルス（Dictyocaulu
s）、種のある種は肺組織に寄生する。フイラリイダエ
（Filariidal）およびセタリイダエ（Setariidae）族の
寄生体は内部細胞組織および内部器官、例えば心臓、血
管、リンパ管内および皮下組織内、に見られる。これに
関連して、犬の心臓寄生虫（heartworm）、ジロフィラ
リ アイミチス（Dirofilaria immitis）を特に述べ
る。式Ｉの化合物はこれらの寄生体に対して非常に有効
である。
式Ｉの化合物はまた人間の病因性寄生体の防除にも適
しており、それらの寄生体の中で消化管に発生する典型
的例として、アンシロストマ（Ancylostama）、ネカト
ール（Necaton）、アスカリス（Ascaris）、ストロンギ
イロイデス（Strongyloides）、トリチネラ（Trichinel
la）、カピラリア（Capillaria）、トリクリス（Trichu
ris）およびエンテロビウス（Enterobius）種の寄生体
を述べることができる。本発明の化合物は血液、組織お
よび種々の器官に存在するフイラリイダエ（Filariida
e）族のウチエレリア（Wuchereria）、ブルギア（Brugi
a）、オンコセルカ（Onchocerca）およびロア（Loa）種
の寄生体に対しても有効であり、そして更に、ドランク
ンクルス（Dracunculus）、および特に胃腸管にはびこ
るストロンギロイデス（Strongyloides）およびトリチ
ネラ（Trichinella）種の寄生体に対して有効である。
式Ｉの化合物はそのままの形態で、或いは好ましくは
製剤技術で慣用の補助剤と共に組成物として使用され、
公知の方法により乳剤原液、直接噴霧可能なまたは希釈
可能な溶液、希釈乳剤、水和剤、水溶剤、粉剤、粒剤、
および例えばポリマー物質によるカプセル化剤に製剤化
される。組成物の性質と同様、噴霧、散布、散水または
注水のような適用法は、目的とする対象および使用環境
に依存して選ばれる。
式Ｉの化合物は温血動物に対し体重1kg当り0.01ない
し10mgの割合で投与し、閉鎖された作付地域、囲い、家
畜小屋または他の建物に対し１ヘクタール当り10gない
し1000gの割合で施用する。
製剤、即ち式Ｉの化合物（有効成分）を含む組成物、
配合物または混合物は、公知の方法により、例えば有効
成分を溶媒、固体担体および適当な場合には表面活性化
合物（界面活性剤）のような増量剤と均一に混合および
／または摩砕することにより、製造される。
適当な溶媒は次のものである：芳香族炭化水素、好ま
しくは炭素原子数８ないし12の部分、例えばキシレン混
合物または置換ナフタレン；ジブチルフタレートまたは
ジオクチルフタレートのようなフタレート；シクロヘキ
サンまたはパラフィンのような脂肪族炭化水素；エタノ
ール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメ
チルまたはモノエチルエーテルのようなアルコールおよ
びグリコール並びにそれらのエーテルおよびエステル；
シクロヘキサノンのようなケトン;N−メチル−２−ピロ
リドン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムア
ミドのような強極性溶媒；並びにエポキシ化ココナッツ
油または大豆油のようなエポキシ化植物油；または水。
例えば粉剤および分散性粉末に使用できる固体担体は
通常、方解石、タルク、カオリン、モンモリロナイトま
たはアタパルジャイトのような天然鉱物充填剤である。
物性を改良するために、高分散ケイ酸または高分散吸収
性ポリマーを加えることも可能である。適当な粒状化吸
収性担体は多孔性型のもので、例えば軽石、破砕レン
ガ、セピオライトまたはベントナイトであり；そして適
当な非吸収性担体は方解石または砂のような物質であ
る。更に非常に多くの予備粒状化した無機質および有機
質の物質、特にドロマイトまたは粉状化植物残骸、が使
用し得る。
製剤化すべき有効成分の性質によるが、適当な表面活
性化合物は良好な乳化性、分散性および湿潤性を有する
非イオン性、カチオン性および／またはアニオン性界面
活性剤である。
“界面活性剤”の用語は界面活性剤の混合物をも含むも
のと理解されたい。
適当なアニオン性界面活性剤は、水溶性石ケンおよび
水溶性合成表面活性化合物の両者であり得る。
適当な石鹸は高級脂肪酸（C10〜C22）のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、または非置換または置換のア
ンモニウム塩、例えばオレイン酸またはステアリン酸、
或いは例えばココナッツ油または獣脂から得られる天然
脂肪酸混合物のナトリウムまたはカリウム塩である。脂
肪酸メチルタウリン塩もまた用い得る。
しかしながら、いわゆる合成界面活性剤、特に脂肪族
スルホネート、脂肪族サルフェート、スルホン化ベンズ
イミダゾール誘導体またはアルキルアリールスルホネー
ト、が更に頻繁に使用される。
脂肪族スルホネートまたはサルフェートは通常アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩或いは非置換または置換
のアンモニウム塩の形態にあり、そしてアシル基のアル
キル部分をも含む炭素原子数８ないし22のアルキル基を
含み、例えばリグノスルホン酸、ドデシルサルフェート
または天然脂肪酸から得られる脂肪族アルコールサルフ
ェートの混合物のナトリウムまたはカルシウム塩であ
る。これらの化合物には硫酸エステルの塩および脂肪族
アルコール／エチレンオキシド付加物のスルホン酸の塩
も含まれる。スルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、
好ましくは二つのスルホン酸基と８ないし22個の炭素原
子を含む一つの脂肪酸基とを含む。アルキルアリールス
ルホネートの例は、ナフタレンスルホン酸／ホルムアル
デヒド縮合生成物のナトリウム、カルシウムまたはトリ
エタノールアミン塩である。対応するホスフェート、例
えば４ないし14モルのエチレン オキシドを含むｐ−ノ
ニルフェノール付加物のリン酸エステルの塩、またはリ
ン脂質もまた適当である。
製剤業界で慣用の界面活性剤は例えば下記の刊行物に
記載されている：“マクカッチャンズデタージェンツ
アンド エマルジファイアーズ アニュアル（Mc Cutch
eon′s Detergents and Emulsifiers Annual）",マニュ
ファクチュアリング コンフェクショナー出版社（Manu
facturing Confectioner Pub.Co.）、グレン ロック
（Glen Rock）、ニュージャージー州、1986年。
殺虫剤組成物は通常、式Ｉ又はIIの化合物或はその両
者の混合物0.01ないし95％、好ましくは0.1ないし80
％、固体または液体補助剤５ないし99.99％、および界
面活性剤０ないし25％、好ましくは0.1ないし25％を含
む。
商業製品は濃厚物として製剤化されるのが好ましい
が、最終使用者は通常１ないし10,000ppmの濃度の希釈
剤として使用する。
従って本発明は、有効成分として式Ｉの化合物の少な
くとも一つを通常の担体および／又は分散剤と共に含む
有害生物防除用組成物にも関する。
該組成物は、特別の効果を得るために安定剤、消泡
剤、粘度調整剤、結合剤、粘着付与剤並びに肥料又は他
の活性成分のような別の成分をも含み得る。
〔実施例・発明の効果〕
製造実施例 1. 出発物質及び中間体の製造 実施例P1:13β−メルカプトミルベマイシンＤ及び５−
Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β−メルカプトミル
ベマイシンＤの製造 ａ） ５−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−15−ヒドロ
キシ−△13,14−ミルベマイシンD209mg（0.305モリモ
ル）とピリジン0.012ml（120mg;1.52ミリモル）をジク
ロロメタン3ml中に溶かした溶液に、2,2,2−トリクロロ
エチルクロロチオノホルメート0.1ml（157mg;0.689ミリ
モル）をアルゴンガス下、撹拌しながら−10℃にて滴下
して加える。室温で１時間撹拌した後、５％NaHCO3水溶
液及びジエチルエーテルで後処理する。粗生成物のクロ
マトグラフィー〔シリカゲル20g/溶離剤：酢酸エチル／
ヘキサンの1:4混合物〕により、まだ幾らかの不純物を
含んでいる５−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β−
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルチオミルベマイ
シンD282mgが得られる。
上記粗生成物227mgをジエチルエーテル0.5mlに溶かし
た溶液中へ亜鉛紛末320mg（4.9ミリモル）が入れられた
懸濁液、90％酢酸水溶液2ml及びHCl（IM）３滴をアルゴ
ンガス下室温で16時間撹拌する。その混合物をジエチル
エーテルで希釈し、セライト（Celite）に通して濾過
し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮する。粗生成物のクロ
マトグラフィー〔シリカゲル20g/溶離剤：酢酸エチル／
ヘキサンの12:88混合物〕により、５−Ｏ−第三ブチル
ジメチルシリル−13β−メルカプトミルベマイシンD72m
g（40％）が得られる。
ｂ） この純生成物を１％パラトルエンスルホン酸メタ
ノール溶液2mlと室温で２時間撹拌する。５％NaHCO3水
溶液とジエチルエーテルで後処理した後、粗生成物をク
ロマトグラフィー〔シリカゲル20g/溶離剤：酢酸エチル
／ヘキサンの2:3混合物〕に処すると13β−メルカプト
ミルベマイシンD54mg（89％）を生じ、それについて以
下のようなスペクトルデータが得られる。
1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 1.61ppm（ｓ）（C14CH3） 1.87ppm（ｓ）（C4CH3） 3.31ppm（dd;J＝5.4及び10.9），（C13H） マススペクトルm/e:588（M+,C33H48O7S）460,309,27
7,209,181. 実施例P2:5−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β−ト
リクロロエトキシカルボニルチオミルベマイシンA4の製
造 ５−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−15−ヒドロキシ−
△13,14−ミルベマイシンA4100mg（0.15ミリモル）とピ
リジン0.060ml（59mg;0.75ミリモル）をジクロロメタン
3ml中に溶かした溶液に、2,2,2−トリクロロエチルクロ
ロチオノホルメート0.13ml（205mg;0.9ミリモル）をア
ルゴンガス下、撹拌しながら−10℃にて滴下して加え
る。室温で30分間撹拌した後、５％NaHCO3水溶液及びジ
エチルエーテルで後処理する。粗生成物のクロマトグラ
フィー〔シリカゲル20g/溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン
の1:12混合物〕により、５−Ｏ−第三ブチルジメチルシ
リル−13β−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルチ
オミルベマイシンA440mgが得られる。
1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.82ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 4.75ppm（d,J＝14Hz）及び4.86（ｄ） （Ｊ＝14Hz）（Cl3CCH2） マススペクトル（FD）m/e:862（M+,C41H61Cl3O9SSi） 実施例P3:5−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β−メ
ルカプトミルベマイシンA4の製造 テトラヒドロフラン40ml中に５−Ｏ−第三ブチルジメ
チルシリル−13β−22,2−トリクロロエトキシカルボニ
ルチオミルベマイシンA429g（3.36ミリモル）が溶けた
溶液と、亜鉛1.05g（16.1ミリモル）及び飽和NH4Cl水溶
液20mlとを５時間すばやく撹拌する。水及びジエチルエ
ーテルで後処理する。粗生成物のクロマトグラフィー
〔シリカゲル／溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンの1:9混
合物〕は、５−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β−
メルカプトミルベマイシンA42.64gを生じる。
1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.29ppm（dd;J＝10及び5Hz）（C13H） マススペクトル（FD）m/e:688（M+,C38H60O7SSi） 実施例P4:5−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β−
（４′−ヘプチルカルボニルチオ）ミルベマイシンA4及
び13β−（４′−ヘプチルカルボニルチオ）ミルベマイ
シンA4の製造 ａ） ５−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β−メル
カプトミルベマイシンA4110mg（0.154ミリモル）と無水
クロロホルム5ml及びピリジン2mlとでなる溶液に、４−
ヘプチルカルボニルクロライド0.2mlをアルゴンガス
下、撹拌しながら０℃にて加える。室温で７時間撹拌し
た後、氷冷希HCl水溶液、希NaHCO3水溶液及びジエチル
エーテルで後処理する。粗生成物のクロマトグラフィー
〔シリカゲル10g/溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンの1:5
混合物〕で、５−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β
−（４′−ヘプチルカルボニルチオ）ミルベマイシンA4
92mgが得られる。
ｂ） この純生成物を室温にて１％パラトルエンスルホ
ン酸メタノール溶液1mlと３時間撹拌する。５％NaHCO3
水溶液とジエチルエーテルで後処理した後、その粗生成
物をクロマトグラフィー〔シリカゲル10g/溶離剤：酢酸
エチル／ヘキサンの1:3混合物〕に処すると、以下のよ
うなスペクトルデータが得られる13β−（４′−ヘプチ
ルカルボニルチオ）ミルベマイシンA449mgが生じる。
1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.95ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 3.97ppm（d,J＝10Hz）（C13H） MS（FD）m/e:700（M+,C40H60O8S） 以下の化合物が実施例P4と同様にして製造される。
実施例P5:13β−アセチルチオミルベマイシンA4 MS（FD）m/e:616（M+,C34H48O8S） 実施例P6:13β−（２′−トリフルオロメチルベンゾイ
ルチオ）ミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.97ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 4.21ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 7.48−7.76ppm（ｍ）（４芳香族性Ｈ） MS（FD）m/e:746（M+,C40H49O9SF3） 実施例P7:13β−（R/S）−２′−フェニルプロピオニル
チオ）ミルベマイシンA4;ジアステレオ異性体混合物 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.75及び3.83ppm（2q,J＝6Hz）（Ｃ′2,H） 3.82及び3.93ppm（2d,J＝6Hz（C6H） 3.81及び3.94ppm（2d,J＝10Hz）（C13H） 7.11−7.37ppm（ｍ）（５芳香族性Ｈ） 実施例P8:13β−（２′,2′−ジメチルブチリルチオ）
ミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.91ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 3.95ppm（d,J＝6Hz）（C6H） MS（FD）m/e:672（M+,C38H56O8S） 実施例P9:13β−（３′−クロロ−２′,2′−ジメチル
プロピオニルチオ）ミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.93ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 3.96ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 3.60ppm（AB−システム,J＝13Hz;A−部;3.57ppm,B−
部:3.63ppm）（CH2Cl） 実施例P10:13β−（２′−メチル−２′−フェニルプロ
ピオニルチオ）ミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.89ppm（d,J＝11Hz）（C13H） 3.96ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 7.19−7.37ppm（ｍ）（５芳香族性Ｈ） 実施例P11:13β−（３′−フルオロ−２′,2′−ジメチ
ルプロピオニルチオ）ミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.94ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 3.98ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 4.37ppm（d,J＝47Hz）（CH2F） MS（FD）m/e:676（M+,C37H53FO8S） 実施例P12:13β−メトキシアセチルチオミルベマイシン
A4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.94ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 4.03ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 3.45ppm（ｓ）（CH3OCH2） 4.04ppm（ｓ）（CH3OCH2） MS（FD）m/e:646（M+,C35H50O9S） 実施例P13:13β−（（Ｓ）−２′−フェニルプロピオニ
ルチオ）ミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.83ppm（q,J＝6Hz）（C2,H） 3.93ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 3.94ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 7.18−7.37ppm（ｍ）（５芳香族性Ｈ） 実施例P14:13β−（（Ｒ）−２′フェニルプロピオニル
チオ）ミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.75ppm（q,J＝6Hz）（C2,H） 3.81ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 3.82ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 7.11−7.26ppm（ｍ）（５芳香族性Ｈ） 実施例P15:13β−ピバロイルチオミルベマイシンA4の製
造 トルエン4ml中に５−Ｏ−第三ブチルジメチルシリル
−15−ヒドロキシ−△13,14−ミルベマイシンA4280mg
（0.416ミリモル）、トリメチルオルトアセテート0.4ml
及びチオピバル酸0.4mlが溶けた溶液を60℃で６時間加
熱する。ジエチルエーテル及び５％NaHCO3水溶液で後処
理する。シリカゲルに通すクロマトグラフィー（溶離
剤：酢酸エチル／ヘキサンの1:6混合液）により、５−
Ｏ−第三ブチルジメチルシリル−13β−ピバロイルチオ
ミルベマイシンA461mgが得られる。
この生成物を室温で２時間、40％HF水溶液2mlとアセ
トニトリル（5:95）で処理する。ジエチルエーテル中、
５％NaHCO3水溶液で後処理し、シリカゲルを用いたクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンの1:2
混合液）により、13β−ピバロイルチオミルベマイシン
A421mgが得られる。
1H−NMR（250MHz;CDCl3;TMS）： 1.25ppm（ｓ）〔（CH3）3C〕 3.97ppm（ｄ）（Ｊ＝10Hz）（C13H） 4.01ppm（ｄ）（Ｊ＝6Hz）（C6H） 実施例P16:13β−アセチルチオミルベマイシンA4の製造 実施例P15と同様にして、13β−アセチルチオミルベ
マイシンA4を製造する。
1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 2.32ppm（ｓ）（CH3COS） 3.96ppm（d,J＝6Hz）（C6H） 4.03ppm（d,J＝10Hz）（C13H）． 2. 式Ｉで表わされる最終生成物の製造 実施例F1:13β−ピバロイルチオ−５−オキシイミノミ
ルベマイシンA4の製造 ａ） ジクロロメタン2ml中に13β−ピバロイルチオミ
ルベマイシンA449mg（0.075ミリモル）を入れた溶液
と、二酸化マンガン98mgとを室温で30分間、激しく撹拌
する。セライトに通す濾過により二酸化マンガンを除去
し、溶液を濃縮すると粗13β−ピバロイルチオ−５−ケ
トミルベマイシンが得られる。
ｂ） 上記粗生成物及びヒドロキシルアミン塩酸塩8mg
（0.12ミリモル）をピリジン1ml中に溶解する。室温で3
0分間撹拌した後、ジエチルエーテル及び2M希HCl水で後
処理する。粗生成物のクロマトグラフィー〔シリカゲル
20g/溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンの1:4混合物〕で、1
3β−ピバロイルチオ−５−オキシイミノミルベマイシ
ンA415mg（29％）が生じる。
1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.36ppm（ｍ）（C2H） 3.93ppm（d;J＝10）（C13H） 5.77ppm（ｓ）（C3H） マススペクトル（FD）m/e:671（M+,C37H54NO8S） 実施例F2:13β−（４′−ヘプチルカルボニルチオ）−
５−オキシイミノミルベマイシンA4の製造 ａ） 13β−（４′−ヘプチルカルボニルチオ）ミルベ
マイシンA430mg（0.043ミリモル）が無水メチレンクロ
ライド10ml中に溶けた溶液に、活性化された二酸化マン
ガン128mg（1.47ミリモル）を加える。その混合物を室
温で20分間激しく撹拌し、ハイフロ（Hyflo）に通して
濾過し、濾液を濃縮すると、13β−（４′−ヘプチルカ
ルボニルチオ）−５−オキソミルベマイシンA427mgが得
られる。
ｂ） この生成物をジオキサン0.5mlとメタノール0.5ml
の混合液に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩35
mg（0.50ミリモル）及び水１滴を加える。その混合物を
室温で８時間撹拌する。５％NaHCO3水溶液及びジエチル
エーテルで処理した後、その粗生物をクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル20g/溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンの1:
3混合物〕に処すると13β−（４′−ヘプチルカルボニ
ルチオ）−５−オキシイミノミルベマイシンA410mgが生
じ、それについて以下のようなスペクトルデータが得ら
れる。
1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.97ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 4.66ppm（ｓ）（C6H） 7.55（ppm）（ｓ）（Ｎ−OH） MS（FD）m/e:713（M+,C40H59NO8S） 以下の化合物もまた実施例F1及びF2と同様にして得ら
れる。
実施例F3:13β−（２′−トリフルオロメチルベンゾイ
ルチオ）−５オキシイミノミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 4.67ppm（ｓ）（C6H） 4.20ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 7.52−7.78ppm（ｍ）（４芳香族性Ｈ） MS（FD）m/e:759（M+,C40H49NO8SF3） 実施例F4:13β−（３′−フルオロ−２′,2′−ジメチ
ルプロピオニルチオ）−５−オキシイミノミルベマイシ
ンA4 3.98ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 4.37ppm（d,J＝47Hz）（CH2F） 4.65ppm（ｓ）（C6H） 8.00ppm（ｓ）（Ｎ−OH） MS（FD）m/e:689（M+,C37H52NO8SF） 実施例F5:13β−（（R/S）−２′−フェニルプロピオニ
ルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4ジアス
テレオ異性体混合物 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.83及び3.85ppm（2q,J＝6Hz）（Ｃ′2,H） 4.63及び4.64ppm（2s,（C6H） 3.91及び3.94ppm（2d,J＝10Hz）（C13H） 7.18−7.36ppm（ｍ）（５芳香族性Ｈ） 実施例F6:13β−（２′,2′−ジメチルブチリルチオ）
−５−オキシイミノミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.92ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 4.65ppm（ｓ）（C6H） 7.75−8.20ppm（ｍ）（Ｎ−OH） MS（FD）m/e:658（M+,C38H55NO8S） 実施例F7:13β−（３′−クロロ−２′,2′，−ジメチ
ルプロピオニルチオ）−５−オキシイミノミルベマイシ
ンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.59ppm（AB−システム,J＝12Hz,A−部3.56ppm,B−部
3.62ppm）（CH2Cl） 4.98ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 4.65ppm（ｓ）（C6H） 7.87ppm（ｓ）（Ｎ−OH） MS（FD）m/e:705（MH,C37H52ClNO8S） 実施例F8:13β−（（ｓ）−２′−フェニルプロピオニ
ルチオ）−５−オキシイミノミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.83ppm（q,J＝6Hz）（Ｃ′2,H） 3.93ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 4.64ppm（ｓ）（C6H） 7.20−7.36ppm（ｍ）（５芳香族性Ｈ） 7.81ppm（ｓ）（Ｎ−OH） MS（FD）m/e:719（M+,C41H53NO8S） 実施例F9:13β−（（Ｒ）−２′−フェニルプロピオニ
ルチオ）−５−オキシイミノミルベマイシンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.85ppm（q,J＝6Hz）（Ｃ′2,H） 3.92ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 4.63ppm（ｓ）（C6H） 7.18−7.35ppm（ｍ）（５芳香族性Ｈ） 7.91ppm（ｓ）（Ｎ−OH） MS（FD）m/e:719（M+,C41H53NO8S） 実施例F10:13β−（２′,3′−ジフルオロメチレンジオ
キシ）ベンゾイルチオ）−５−オキシイミノミルベマイ
シンA4 1H−NMR（300MHz;CDCl3;TMS） 3.36ppm（ｍ）（C2H） 4.66ppm（ｓ）（C6H） 4.27ppm（d,J＝10Hz）（C13H） 7.09ppm−7.63ppm（ｍ）（３芳香族性Ｈ） 7.94ppm（ｓ）（Ｎ−OH） MS（FD）m/e:771（M+,C40H47F2NO10） 前記実施例の化合物とともに、式Ｉで表わされる以下
の化合物もまた上記方法に従って製造される。
この表に掲げたものは例示にすぎず、本発明を何ら限
定しない。他の典型的な代表例は、R2及びＲが表に示さ
れているような意味を表わしR1がアルキル基、シクロア
ルキル基又はアシル基を表わす式Ｉで表わされる化合物
である。
式Ｉで表わされる有効成分に対する製剤例 （パーセントは重量基準である。） 有効成分を助剤とともに十分に混合した後、該混合物
を適当なミルで良く摩砕すると、水で希釈して所望の濃
度の懸濁液を得ることのできる水和剤が得られる。
乳剤原液 表１の化合物 10％ オクチルフェノールポリエチレングリコールエーテル
（エチレンオキシド４〜５モル） ３％ ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム ３％ ヒマシ油ポリグリコールエーテル（エチレンオキシド36
モル） ４％ シクロヘキサノン 30％ キシレン混合物 50％ この乳剤原液を水で希釈することにより、所望の濃度
のエマルジョンを得ることができる。
有効成分を担体とともに混合し、適当なミル中でこの
混合物を磨砕することにより、そのまま使用することの
できる粉末を得る。
押出し粒剤 表１の化合物 10％ リグノスルホン酸ナトリウム ２％ カルボキシメチルセルロース １％ カオリン 87％ 有効成分を助剤とともに混合・磨砕し、続いてこの混
合物を水で湿めらす。混合物を押出し、空気流中で乾燥
させる。
錠剤または丸薬 Ｉ 表１の化合物 33.00％ メチルセルロース 0.80％ 高分散ケイ酸 0.80％ トウモロコシ澱粉 8.40％ メチルセルロースを水中で撹拌しそして膨潤させる。
その後ケイ酸を入れて均質懸濁液を与えるように撹拌す
る。式Ｉで表わされる化合物およびトウモロコシ澱粉を
混合しそして水性懸濁液を混合物に添加し、ペースト状
になるように混練する。このペーストを12Mシーブに通
して造粒しそして該粒状物を乾燥させる。
II 結晶質ラクトース 22.50％ トウモロコシ澱粉 17.00％ 微結晶質セルロース 16.50％ ステアリン酸マグネシウム 1.00％ ４補助薬全てを完全に混合する。相Ｉ及びIIを混合し
そして圧縮して錠剤または丸薬とする。
式Ｉの化合物、またはそれを含有する組成物を飼育動
物及び生産性家畜、例えば畜牛、ヒツジ、山羊、猫及び
犬などの内部寄生線虫、条中類及び吸虫類を防除する為
に使用するならば、これらは動物に対して一回またはく
りかえし投与することができる。動物の種類によって各
回の投与量は体重1kgに対し0.1ないし10mgの範囲内の量
が好ましい。長期間の投与によってより良好な効果が得
られることが多いが、より少い総投与量でも充分であ
る。この化合物またはそれを含有する組成物は飼料また
は飲物に添加することもできる。調製された飼料に0.00
5ないし0.1重量％の濃度で有効成分を含有するのが好ま
しい。組成物は溶液、乳剤、懸濁液、粉剤、錠剤、丸
薬、またはカプセル剤の形で動物に経口投与することが
できる。
もし溶液または乳剤の物理的及び薬理学的性質が注射
を許容するならば、式Ｉの化合物またはそれを含有する
組成物を動物に、例えば皮下注射することもできるし、
反趨胃内に投薬することもできるしまたは動物の体内に
注入方法によって施用することもできる。なめる塩また
は糖密ブロックの方法で投与することも可能である。
生物学的実施例 実施例B1 ルシリア セルカータ（Lucilia sericata）
のL1段階幼虫に対する作用 試験化合物の水性懸濁液1mlを特別の幼虫培養液3mlと
約50℃で混合して有効成分250ppmまたは125ppm含有する
均一な組成物を得る。約30匹のルシリア セリカータ幼
虫（L11）を各有効成分含有試験官に入れる。４日後に
死虫率をしらべる。式Ｉで表わされる化合物は、特に実
施例F1−F10の化合物は各々、250ppmの施用濃度で100％
の効果を示した。
実施例B2 ボーフィルス ミクロプルス（Boophilus mi
croplus;Biarra strain）に対する殺ダニ作用 PVC板に接着剤テープを垂直に張り付け充分に飽食し
たメスのボーフィルス ミクロプルスダニ（Biarra種）
10匹をその背位で板上に一列に次々と固定する。試験化
合物をダニ１匹当り1,0.5,0.1または0.01μｇの量で溶
解したポリエチレングリコールとアセトンの1:1混合物
を含有する液体１μを注射針から各々のダニに注射す
る。対照ダニには試験化合物を含有しない液体を注射す
る。この処置の後、ダニを支持台から放し正常な条件下
約28℃で相対湿度80％の昆虫飽育箱の中で産卵するま
で、そして対照ダニの卵から幼虫が孵化するまで保持す
る。試験化合物の活性はIR90,即ち10匹のメスダニの中
９匹（90％）が30日後でも幼虫が孵化し得ない卵を産む
のに有効な投与量について測定する。
式Ｉで表わされる化合物は、特に実施例F1−F10の化
合物は各々、0.5μｇでIR90達成する。化合物1.10（表
１）は蛹期のボーフィルス及び他のダニ対しても効果的
であった。
実施例B3 線虫に感染した羊についての試験〔ヘモンク
ス コンコルトウス（Haemonchus concortus）及びトコ
ストロンギルス コルブリホルミス（Trichostrongylus
colubriformis）〕 人工的にヘモンクス コンコルトウス及びトリコスト
ロンギルスに感染させた羊に懸濁液の形で胃ゾンデまた
は第１胃内注射によって試験化合物を投与する。各投与
について１ないし３匹の羊を使用する。各羊は体重1kg
当り0.5mgの単独投与量で１回だけ処置する。排泄物中
に排泄された線虫の卵の数を処置前と処置後について比
較することによって評価する。
対照として、同時に、同じ方法で感染させた未処置の
羊を使用する。未処置で感染させた羊の群と比較して、
式Ｉで表わされる化合物、特に実施例F1−F10の化合物
のうちの１種によって処置した羊には線虫の蔓延は起ら
ない（即ち排泄物中の線虫卵は完全に減少した）。
実施例B4 エジプトヤプ蚊（Ａdes aegypti）に対す
る殺幼虫作用 試験化合物の0.1重量％アセトン溶液をピペットでビ
ーカー中の水150mlの表面に、10ppm、3.3ppm及び1.6ppm
の濃度を与えるのに十分な量添加する。アセトンが蒸発
した後、３日齢のエジプトヤブ蚊30ないし40匹を各ビー
カー中に入れる。1,2及び５日後の死虫数を数える。
この試験において各表中の式Ｉで表わされる化合物
は、特に実施例F1−F10の化合物は各々、1.6ppmの濃度
で１日後に全ての幼虫を完全な死亡に到らしめた。
実施例B5 デルマニッシュスガリネー（Dermanyssus ga
llinae）に対する殺ダニ作用 試験溶液２ないし3ml（試験化合物100,10,1及び0.1pp
m）を上部のあいたガラス容器中に入れ、異なった発育
段階にある約200匹のダニをこの容器中に入れる。その
後、該容器を綿ウールでふたをして、ダニが完全にしめ
るまで10分間一様に振盪する。次いで過剰の試験溶液が
綿ウールによって吸収されるまで容器を逆にする。再度
容器を逆にして、処理したダニを試験化合物の効果を評
価するため実験室条件下で３日間観察しつづける。死虫
率は効果に対する基準である。
実施例F1−F10の化合物は各々、100ppmの濃度で100％
の殺虫効果を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 493/00 - 493/22 A61K 31/365 A01N 43/90

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式I: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアシ
    ル基を表わし、 R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチ
    ル基を表わすか或は 基（ここでＸはメチル基、エチル基又はイソプロピル基
    を表わす）を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる化合物。
  2. 【請求項２】次式I a: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアシ
    ル基を表わし、 R2aはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
    チル基を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式Ｉ中、Ｒのアルキル基、シクロアルキル
    基、アルケニル基及びアルキニル基が各々１ないし７個
    のハロゲン原子又は１ないし６個の炭素原子数１ないし
    ６のアルコキシ基で置換され、そしてフェニル基がハロ
    ゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原
    子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４
    のアルキルチオ基及びニトロ基よりなる群から選択され
    た１ないし３個の置換基によって置換され、R2がメチル
    基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチル基を表わ
    し、R1が式Ｉで定義された意味を表わす請求項１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】式Ｉ中、R1が水素原子を表わし、R2がメチ
    ル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチル基を表
    わし、Ｒが水素原子、各々非置換の若しくは１ないし４
    個のハロゲン原子で又は１ないし４個の炭素原子数１な
    いし４のアルキルチオ基か炭素原子数１ないし４のアル
    コキシ基で置換された炭素原子数１ないし６のアルキ
    ル、炭素原子数２ないし４のアルケニル、炭素原子数２
    ないし４のアルキニル又は炭素原子数３ないし６のシク
    ロアルキル基；又は非置換の若しくはハロゲン原子、炭
    素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし
    ４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルチ
    オ基及びニトロ基よりなる群から選択される１ないし３
    個の置換基により置換されたフェニル基を表わす請求項
    Ｉ記載の化合物。
  5. 【請求項５】式Ｉ中、R1が水素原子を表わし、R2がメチ
    ル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチル基を表
    わし、Ｒが水素原子、各々非置換の若しくは１ないし４
    個の塩素原子かフッ素原子で又は１ないし４個のメチル
    チオ基かメトキシ基で置換された炭素原子数１ないし４
    のアルキル、炭素原子数２ないし３のアルケニル、炭素
    原子数２ないし３のアルキニル又は炭素原子数３ないし
    ６のシクロアルキル基；又は各々非置換の若しくは塩素
    原子、フッ素原子、炭素原子数１ないし２のアルキル
    基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基、炭素原子数
    １ないし２のアルキルチオ基又はニトロ基で置換された
    フェニル又はベンジル基を表わす請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】式Ｉ中、R1が水素原子を表わし、R2がエチ
    ル基又はメチル基を表わし、Ｒが水素原子；非置換の若
    しくは炭素原子数１ないし４のアルコキシ基で又はモノ
    ないしトリハロゲン化フェノキシ基でモノ置換されてい
    るか又は１ないし５個のハロゲン原子で置換された炭素
    原子数１ないし８のアルキル基；環中又は環系中に全部
    で３ないし10個の炭素原子を含み、置換されていないか
    又は炭素原子数１ないし４のアルキル基及びハロゲン化
    炭素原子数２ないし４のアルケニル基よりなる群から選
    択される１個又はそれ以上の置換基によって置換された
    モノ−ないしテトラ環式脂肪族基；モノ−ないしトリハ
    ロゲン化炭素原子数２ないし４のアルケニル基；炭素原
    子数３ないし４のアルキニル基；又はハロゲン原子、炭
    素原子数１ないし４のアルキル基及びニトロ基よりなる
    群から選択された１ないし３個の置換基によって各々置
    換されたフェニル又はベンジル基を表わす請求項１記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】式Ｉ中、R1が水素原子を表わし、R2がエチ
    ル基又はメチル基を表わし、Ｒが水素原子；非置換の若
    しくは塩素原子及びフッ素原子よりなる群から選択され
    る１ないし３個の置換基によって置換された炭素原子数
    １ないし８のアルキル基、フルオロフェノキシメチル
    基；非置換の若しくはメチル基で置換された炭素原子数
    ３ないし４のシクロアルキル基；或はアダマンチル基、
    トリクロロビニル基、フェニル基又はモノクロロフェニ
    ル基を表わす請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】式I a中、R1がアルキル基又はシクロアル
    キル基を表わす請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】式I a中、R1がメチル基、エチル基、プロ
    ピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
    ンチル基及びシクロヘキシル基よりなる群から選択され
    た基を表わす請求項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式Ｉ中、R1が基R3−Ｃ（Ｏ）−〔R3は炭
    素原子数１ないし10のアルキル基、炭素原子数１ないし
    10のハロゲノアルキル基、又は非置換の若しくはハロゲ
    ン原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子
    数１ないし３のハロゲノアルキル基、炭素原子数１ない
    し３のアルコキシ基、炭素原子数１ないし３のハロゲノ
    アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基よりなる群から選
    択される置換基によって置換されたフェニル又はベンジ
    ル基を表わす〕を表わし、R2がメチル基、エチル基、イ
    ソプロピル基又は第二ブチル基を表わし、Ｒが請求項１
    で定義した意味を表わす請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】以下の群： 13β−ホルミルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシ
    ンＤ 13β−アセチルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシ
    ンＤ 13β−ピバロイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
    シンＤ 13β−ホルミルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシ
    ンA3 13β−アセチルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシ
    ンA3 13β−ピバロイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
    シンA3 13β−ホルミルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシ
    ンA4 13β−アセチルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシ
    ンA4 13β−ピバロイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
    シンA4 13β−（２′−メトキシ−２′−メチルプロピオニルチ
    オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンＤ 13β−（２′−メトキシ−２′−メチルプロピオニルチ
    オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−トリクロロアセチルチオ−５−オキシイミノ−ミ
    ルベマイシンA4 13β−（４′−クロロ−ブタノイルチオ）−５−オキシ
    イミノ−ミルベマイシンA4 13β−トリクロロアクリロイルチオ−５−オキシイミノ
    −ミルベマイシンA4 13β−シクロプロパンカルボニルチオ−５−オキシイミ
    ノ−ミルベマイシンA4 13β−シクロブタンカルボニルチオ−５−オキシイミノ
    −ミルベマイシンA4 13β−ヘプタノイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマ
    イシンA4 13β−（３′−クロロ−２′,2′−ジメチルプロピオニ
    ルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（３′−クロロ−２′,2′−ジメチルプロピオニ
    ルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（１′−メチル−シクロプロパンカルボニルチ
    オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（１′−メチル−シクロプロパンカルボニルチ
    オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（１−アダマンタンカルボニルチオ）−５−オキ
    シイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（ｐ−フルオロフェノキシアセチルチオ）−５−
    オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′−クロロ−２′−メチルプロピオニルチ
    オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′,2′−ジクロロプロピオニルチオ）−５−
    オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′,2′−ジメチルブタノイルチオ）−５−オ
    キシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（３′,3′−ジメチルブタノイルチオ）−５−オ
    キシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′,2′,3′,3′−テトラメチルブタノイルチ
    オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）−５−オキシイミ
    ノ−ミルベマイシンA4 13β−（３′,3′,3′−トリフルオロプロピオニルチ
    オ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−クロロアセチルチオ−５−オキシイミノ−ミルベ
    マイシンA4 13β−（２′−クロロ−３′,3′,3′−トリフルオロプ
    ロピオニルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシン
    A4 13β−（３′,3′,3′−トリフルオロプロピオニル）−
    ５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（４′−ヘプチルカルボニルチオ）−５−オキシ
    イミノ−ミルベマイシンA4 13β−（４′−ヘプチルカルボニルチオ）−５−オキシ
    イミノ−ミルベマイシンA3 13β−（２′−トリフルオロメチルベンゾイルチオ）−
    ５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′−トリフルオロメチルベンゾイルチオ）−
    ５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（（R/S）−２′−フェニルプロピオニルチオ）
    −５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（（R/S）−２′−フェニルプロピオニルチオ）
    −オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（2,2′−ジメチルブチリルチオ）−５−オキシ
    イミノ−ミルベマイシンA4 13β−（2,2′−ジメチルブチリルチオ）−５−オキシ
    イミノ−ミルベマイシンA3 13β−（３′−フルオロ−２′,2′−ジメチルプロピオ
    ニルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（３′−フルオロ−２′,2′−ジメチルプロピオ
    ニルチオ）−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 13β−（メトキシアセチルチオ）−５−オキシイミノ−
    ミルベマイシンA4 13β−（メトキシアセチルチオ）−５−オキシイミノ−
    ミルベマイシンA3 13β−（２′３′−（ジフルオロメチレンジオキシ）ベ
    ンゾイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA4 13β−（２′３′−（ジフルオロメチレンジオキシ）ベ
    ンゾイルチオ−５−オキシイミノ−ミルベマイシンA3 から選択される請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】次式II: 〔式中、Ｒ及びR2は下記式Ｉで定義する意味を表わす〕 で表される化合物と適当なオキシム化剤を反応させるこ
    とからなる次式I: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアシ
    ル基を表わし、 R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチ
    ル基を表わすか或は 基（ここでＸはメチル基、エチル基又はイソプロピル基
    を表わす）を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】次式II 〔式中、R2はR2aの意味を有し、そしてＲ及びR2aは下記
    式I aで定義する意味を表わす〕 で表わされる化合物と適当なオキシム化剤を反応させる
    ことからなる次式I a: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアシ
    ル基を表わし、 R2aはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
    チル基を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる化合物の請求項12記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】オキシム化剤がヒドロキシルアミン又は
    式NH2OR1（R1は式Ｉで定義された意味を表わす）で表わ
    されるその誘導体、又はそれから誘導された鉱酸塩であ
    る請求項12又は請求項13のどちらかに記載の製造方法。
  15. 【請求項１５】R1が水素原子を表わす請求項１記載の式
    Ｉで表わされる化合物と、次式III: 〔R3は下記の意味を表わし、Halはハロゲン原子を表わ
    す〕 で表わされる酸ハライドを反応させることからなる、R1
    が基R3−Ｃ（Ｏ）−〔R3は炭素原子数１ないし10のアル
    キル基、炭素原子数１ないし10のハロゲノアルキル基、
    又は非置換の若しくはハロゲン原子、炭素原子数１ない
    し３のアルキル基、炭素原子数１ないし３のアルコキシ
    基、炭素原子数１ないし３のハロゲノアルコキシ基、シ
    アノ基及びニトロ基よりなる群から選択される置換基に
    よって置換されたフェニル又はベンジル基を表わす〕を
    表わす式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】請求項１ないし11のいずれかの項に記載
    の式Ｉ又は式I aで表わされる化合物の有害生物防除有
    効量を宿主動物（但し、人間は除く）に施用又は投与す
    ることからなる有害生物の防除方法。
  17. 【請求項１７】防除されるべき有害生物が動物を攻撃す
    る内部寄生体又は外部寄生体である請求項16記載の防除
    方法。
  18. 【請求項１８】請求項１ないし11のいずれかの項に記載
    の式Ｉ又は式I aで表わされる化合物の有害生物防除有
    効量を宿主植物に施用するか或は他の有害生物生息地に
    施用することからなる有害生物の防除方法。
  19. 【請求項１９】次式II: 〔式中、 R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチ
    ル基を表わすか或は 基（ここで、Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル
    基を表わす）を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる化合物。
  20. 【請求項２０】次式II: 〔式中、 R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチ
    ル基を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換のの若しくは置
    換されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベ
    ンジル基を表わす〕 で表わされる請求項19記載の化合物。
  21. 【請求項２１】次式I: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアシ
    ル基を表わし、 R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチ
    ル基を表わすか或は 基（ここで、Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル
    基を表わす）を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる化合物の少なくとも１種を慣用の担体、分
    散剤、或は担体及び分散剤とともに含む外部−及び内部
    −寄生体を防除するための有害生物防除用組成物。
  22. 【請求項２２】次式I a: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアシ
    ル基を表わし、 R2aはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
    チル基を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる化合物の少なくも１種を慣用の担体、分散
    剤、或は担体及び分散剤とともに含む請求項21記載の有
    害生物防除用組成物。
  23. 【請求項２３】次式I: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアシ
    ル基を表わし、 R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチ
    ル基を表わすか或は 基（ここで、Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル
    基を表わす）を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる化合物の少なくとも１種を慣用の担体、分
    散剤、或は担体及び分散剤とともに含む昆虫を防除する
    ための有害生物防除用組成物。
  24. 【請求項２４】次式I a: 〔式中、 R1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアシ
    ル基を表わし、 R2aはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
    チル基を表わし、 Ｒは水素原子、非置換の若しくは置換された直鎖状若し
    くは分枝状炭素原子数１ないし18のアルキル基、非置換
    の若しくは置換された炭素原子数３ないし10の環状脂肪
    族基、非置換の若しくは置換された炭素原子数２ないし
    ６のアルケニル基、非置換の若しくは置換された炭素原
    子数２ないし６のアルキニル基、非置換の若しくは置換
    されたフェニル基又は非置換の若しくは置換されたベン
    ジル基を表わす〕 で表わされる化合物の少なくも１種を慣用の担体、分散
    剤、或は担体及び分散剤とともに含む請求項23記載の有
    害生物防除用組成物。
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