KR910000666B1 - 동물 및 식물의 기생충 방제용 c(29)-카르보닐옥시밀베마이신 유도체 - Google Patents

동물 및 식물의 기생충 방제용 c(29)-카르보닐옥시밀베마이신 유도체 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
동물 및 식물의 기생충 방제용 C(29)-카르보닐옥시밀베마이신 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 C(29)-카르보닐옥시밀베마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 해충 방제용 용도 뿐만 아니라 1이상의 이들 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 농약 조성물에 관한 것이다. 이밖에도, 일반식(Ⅱ) 및 (X)의 중요한 중간 물질들을 기술한다.
Figure kpo00001
상기 식에서, X는 -CH(OR1), -C(O)- 또는 -C(=N-OH)-, R1은 수소, 살릴기, 아실기, 또는 당 잔유물, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고, R은 수소, 치환되지 않거나 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C18알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-C10시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6알켄일, 치환되지 않거나 치환된 C2-C6알킨일 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐이다.
일반식(Ⅰ)의 범위내에서, 바람직한 대표적인 예들로서 X가 -CH(OR1)- 또는 -C(O)-인 것이 있다.
상기 정의에서, R의 바람직한 의미는 C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐, 할로페닐, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일이다.
알킬, 시클로알킬, 알켄일 및 알킨일기의 가능한 치환체로서 예를 들어 1 내지 7개의 할로겐 원자 또는 1 내지 6개의 C1-C6알콕시기를 들 수 있고, 페닐기의 가능한 치환체로서는 할로겐 원자, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선정된 1 내지 3개의 치환체를 들 수 있다. 이들 치환체는, 각각 독립적으로, 어떠한 배열로도 존재할 수 있다. 이밖에 알킬기의 가능한 치환체로서 치환되지 않은 페녹시기 또는 할로겐화 페녹시기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페녹시기와 같은 치환된 페녹시기가 있다. 시클로알킬기는 또한 C1-C4알킬기에 의해서도 치환될 수 있다.
탄소 원자의 수에 따라, 알킬은 그 자체로서 또는 다른 치환체의 잔기로서 이를테면 하기 기들을 의미하는 것으로 이해되어야 한다 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실등 뿐만 아니라, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 이소펜틸 등과 같은 그들의 이성체. 할로알킬은 예를 들어 CHCl2, CHF2, CH2Cl, CCl3, CF3, CH2F, CH2CH2Cl, CHBr2등과 같은 모노-또는 과할로겐화된 알킬 치환체들이다. 전체 명세서를 통해서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다. 알켄일은 이를테면 비닐, 1-프로펜일, 알릴, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일 등과 같은 적어도 1개 이상의 C=C 이중 결합으로 특징지어지는 지방족 탄화수소 라디칼이다. 따라서, 할로알켄일은 1개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 알켄일 라디칼이다. 알킨일은 1개 이상의 C≡C 삼중 결합으로 특징지어지는 직쇄 또는 측쇄 탄소 사슬이다. 전형적인 대표예로서는 에틴일, 1-프로피온일, 프로파르길, 1-부틴일 등을 들 수 있다. 알콕시 알킬은 예를 들어 CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH(CH3)OCH3, CH2OC2H5, CH2OC3H7-i, CH2CH2CH2-OCH3등과 같이 산소원자가 도입된 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 알콕시 알콕시 알킬은 각 두 부위에 산소 원자를 도입시킨 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 그 전형적인 예로는 CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2OC2H5, CH(CH3)OCH2OC3H7-i 등을 들 수 있다.
생산성 가축의 외부 기생충에 대한 이들의 우수한 활성을 고려할 때, 5-옥심[X=-C(=N-OH)-]은 일반식(Ⅰ)의 범위내에서 중요한 부족을 형성한다.
R의 예로서 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 네오펜틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리클로로-3급 부틸, 1,2,2,2-테트라클로로에틸, 1,3,3,3-테트라클로로프로필, 3-클로로프로필, 에텐일, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 2,2-디메틸비닐, 1,2,2-트리클로로비닐, 1,3,3,3-테트라클로로프로필, 1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-펜타디엔일, 에틴일, 1-프로핀일, 1-부틴일, 시클로프로필, 2,2-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로비닐)시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, p-톨릴, p-클로로페닐, 2,6-디클로페닐 또는 2,4-디니트로페닐, 아다만틸 또는 4-플루오로페녹시메틸을 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 범위내에서, 당 잔유물은 히드록시기가 에테르화 또는 에스테르화된 형태인 단당류, 이당류 및 삼당류를 의미한다. 전형적인 대표예들은 다음과 같다.
단당류 : 글루코오스, 푸럭토오스, 알트로오스, 만노오스, 소르보오스, 굴로오스, 이도오스 알로오스, 갈락토오스, 리보오스, 아라비노오스, 크실로오스, 릭소오스, 에리트로오스, 트레오스, 람노오스 및 탈로오스, 이외에도 메틸글루코오스, 트리메틸 글루코오스 및 테트라아세틸 글루코오스와 같은 이들의 상응하는 유도체들, 또한 모노- 또는 폴리아세틸화 당류 ;
이당류 : 락토오스, 말토오스, 셀로비오스, 멜리비오스 및 겐티오비오스 뿐만 아니라 이들의 상응하는 유도체들.
일반식(Ⅰ)에 대해 제시한 탄수화물에는 또한 아미노 라디칼, 티올 라디칼 또는 두 개의 인접 OH기와 알데히드나 케톤으로부터 생성되는 고리 아세탈 라디칼을 추가적으로 함유하는 당류도 포함된다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 5-위치에 결합된 당류는 α-아노머 또는 β-아노머의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 두 형태의 결합에 관한 것이다.
당 잔유물의 히드록시기의 에테르화 또는 에스테르화된 형태의 적합한 치환체로서 우선적으로, 메틸, 벤질, 비치환된 또는 할로겐화된 C1-C6지방족 아실기, 벤조일기 또는 C1-C6알콕시 카르보닐기를 들 수 있다.
특히 바람직한 당 잔유물은 하기 일반식의 잔유물이며 이들의 위치 이성체도 포함된다.
Figure kpo00002
상기 식에서, n은 0 내지 1, R4는 수소, 메틸, 또는 -CH2-O-T1, 그리고 R3,T1,T2및 T3은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 벤질, 비치환된 또는 할로겐화된 C1-C6지방족 아실기, 벤조일기, 또는 C1-C6알콕시 카르보닐기이거나, T1및 T2는 지방족 또는 방향족 알데히드나 케톤의 카르보닐기의 탄소 원자와 함께 13개이하의 탄소 원자를 함유하는 고리 아세탈을 형성한다. 일반식(Ⅰ)의 범위내에서, 이들 당은 밀베마이신의 중요한 그룹을 형성한다.
당 분자에 결합된 고리 아세탈의 형성에 적합한 것은 다음과 같다 : 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 부티르알데히드, 또는 벤즈알데히드와 같은 간단한 알데히드, 또는 아세토펜온, 시클로펜탄온, 시클로헥산온, 시클로헵탄온, 플루오렌온, 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤과 특히 상응하는 아세토나이드를 형성하는 아세톤.
X가 -CH(OR1)-이고 R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물이 바람직하다. 아실 및 실릴기 R1은 일반적으로, 당 잔유물의 경우에서와 같이, 물질의 생물학적 활성에 역효과를 나타내지 않는 보호기로 이해되어야 한다.
전체 명세서를 통해서, R2가 2급 부틸인 화합물은 통상적인 분류 방법에 의해서는 아베르멕틴 유도체로부터 유도된 것이라 할지라도, 밀베마이신 유도체류에 속하는 것으로 보아야 한다. 그러나, (13α-위치에 OH기를 갖는) 아베르멕틴 아글리콘은 미합중국 특허 제4,173,571호에 따라 밀베마이신 동족체로 전환될 수 있다.
천연산 밀베마이신(R1=H ; R2=CH3, C2H5또는 이소-C3H7)에 있어서, 13-위치의 치환체는 항상 수소이다. 그러나, 아베르멕틴에서는 산소에 의해 α-배열로 마크로라이드 분자에 결합된 α-L-올레안드로실-α-L-올레안드로오스 라디칼이 13-위치에 있다. 이밖에도, 아베르멕틴은 23-OH기 또는 △22,23 이중결합의 존재에 의해 또 통상 치환체 R2=2급 부틸의 존재에 의해 밀베마이신과 구조적으로 상이하다. 아베르멕틴의 당 잔유물을 가수분해시키므로써, 알릴화 13α-히드록시기를 함유하는 상응 아베르멕틴아글리콘이 용이하게 수득된다. 상기한 바와 같이, 아베르멕틴아글리콘은 밀베마이신 유도체로 전환될 수 있다. 본 발명의 밀베마이신 유도체에서, △22,23 이중결합은 항상 수소 첨가 형태이다.
확실한 기생충 방제 및 살충제 활성을 고려할 때, 일반식(Ⅰ) 화합물의 하기 부족들이 특히 바람직하다 : 그룹 Ia : X가 -CH(OR1)-이고, R1이 수소, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고, R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
-각각 치환되지 않거나 1 내지 4개의 할로겐 원자 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ;
-치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선정한 1 내지 3개의 치환제로 치환된 페닐.
그룹 Ib : X가 -CH(OR1)-, R1이 수소, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
-각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 염소나 불소원자 또는 메톡시로 치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ;
-치환되지 않거나 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환된 페닐.
그룹 Ic : X가 -CH(OR1)-, R1이 수소, R2가 메틸 또는 에틸이고, R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
-각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 염소나 불소원자 또는 메톡시로 치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ;
-치환되지 않거나 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환된 페닐.
그룹 Id : X가 -CH(OR1)-, R1이 수소, R2가 이소프로필, 또는 2급 부틸이고, R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
-각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ;
-치환되지 않거나 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환된 페닐.
그룹 Ie : X가 -CH(OR1)-, R1이 수소, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
-각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ;
-치환되지 않거나 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환된 페닐.
그룹 If : X가 -CH(OR1)-, R1이 수소, R2가 메틸 또는 에틸이고, R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
-각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ;
그룹 Ig : X가 -CH(OR1)-, R1이 수소, R2가 이소프로필 또는 2급 부틸이고 R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
-각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ;
그룹 Ih : X가 -C(=N-OH)-, R2가 메틸 또는 에틸, R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
-각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ;
-치환되지 않거나 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환된 페닐.
일반식(Ⅰ)의 특히 바람직한 5-히드록시 유도체의 예는 다음과 같다 : 29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 D, 29-시클로프로필카르보닐옥시밀베마이신 A4, 29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4, 29-이소부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4, 29-(2,2-디메틸프로필)카르보닐옥시밀베마이신 A4, 및 29-아세톡시밀베마이신 D.
5-히드록시기에 보호기를 갖는 바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물의 예 : 5-O-3급 부틸디메틸실릴-29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 D, 5-O-3급 부틸디메틸실릴-29-시클로프로필카르보닐옥시밀베마이신 A4, 5-O-3급 부틸디메틸실릴-29-아세톡시밀베마이신 D, 5-O-3급 부틸디메틸실릴-29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4, 5-O-3급 부틸디메틸실릴-29-(2,2-디메틸)카르보닐옥시밀베마이신 A4,5-O-3급 부틸디메틸실릴-29-이소부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4, 및 5-O-2',3',4',6'-테트라-O-아세틸갈락토오스-29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 D
본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 산, 또는 에스테르기를 도입시킬 수 있는 이들 산의 유도체와 반응시키거나, 또는 우선 일반식(Ⅲ) 화합물을 ORx기의 비누화 반응으로 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시킨 후 생성되는 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅳ)의 산과 반응시키고, 또 경우에 따라서는 생성된 일반식(Ⅰ) 화합물을 OH 보호기를 제거시켜 일반식(Ⅰ)의 5-히드록시 유도체로 전환시키고, 또 경우에 따라서는, 5-히드록시 유도체를 후속 실릴화 반응에 의해 실릴 유도체로 전환시키거나 또는 당 잔유물의 도입에 의해 일반식(Ⅰ)의 당 유도체로 전환시키며, 또 X가 -C(=N-OH)-인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 요구되는 경우에는 일반식(Ⅰ)의 5-케톤을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시키므로써 제조된다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, X는 -CH(OR1)-, R1은 OH 보호기이거나, 또는 X가 -C(O)-이고, 일반식(Ⅲ)의 RX는 수소 또는 쉽게 제거될 수 있는 기이며, 일반식(Ⅳ)의 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
이들 화합물의 특수한 구조 때문에, 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 유용한 최종 생성물의 제조에 필수적이며 본 발명의 목적을 구성한다.
에스테르기를 도입시킬 수 있는 일반식(Ⅳ)의 산의 산 유도체로서 다음과 같은 예가 있다 : a) 하기 일반식(Ⅴ)의 산 아이드
Figure kpo00006
상기 식에서, 알킬 잔기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며 바람직하게는 메틸이다.
b) 하기 일반식(Ⅵ)의 산 할라이드.
Figure kpo00007
상기 식에서, hal은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
c) 하기 일반식(Ⅶ)의 산 무수물.
Figure kpo00008
상기 일반식(Ⅴ) 내지 (Ⅶ)에서 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 반응은 반응성 5-히드록시기가 보호된 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물로 편리하게 진행된다.
전체 명세서를 통해서, OH 보호기 R1은 일반적으로 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 보호 원자단으로 이해되어야 한다. 이러한 보호기는 특히 아실 및 실릴기이다. 적합한 아실기의 예로서 라디칼 R5-C(O)-를 들 수 있으며, 여기서 R5는 C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 시아노 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선정한 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 벤질 라디칼이며, R5가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C3알킬, CF3또는 니트로에 의해 치환된 페닐인 라디칼이 바람직하다. 적합한 실릴기 R은 라디칼 -Si(R6)(R7)(R8)이고, 여기서 R6,R7및 R8은 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, 벤질 또는 페닐이며, 이를테면 트리메틸실릴, 디페닐-3급 부틸실릴, 비스(이소프로필)메틸실릴, 트리페닐실릴 등과 같은 기, 또는 바람직하게는 3급 부틸디메틸실릴을 형성한다. 5-OH기는 또한 벤질에테르나 메톡시 에톡시 메틸 에테르의 형태일 수도 있다.
R1이 보호기인 일반식(Ⅰ) 화합물은 보호 원자단을, 이를테면 가수 분해에 의해 간단히 제거 하므로써 고활성 자유 5-히드록시 유도체(R1=H)로 전환시킬 수 있으며 또 따라서 중간 물질로서 작용한다. 그러나, 이들 화합물의 생물학적 가치는 그 보호기나 당 잔유물에 의해 감소되지 않는다.
이 반응은 일반적으로 불활성 용매나 액체인 반응물 중에서 수행된다. 적합한 용매의 예로서는 디알킬 에테르(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 3급 부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔 등)와 같은 에테르 및 에테르성 화합물 ; 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 또는 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드 ; 이 외에도 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르, 리그로인(ligroin), 시클로헥산 등과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소를 들 수 있다. 어떤 경우에는 반응을 불활성 기체 분위기(예, 아르곤, 헬륨, 질소 등) 및/또는 무수용매 중에서 수행하는 것이 유리하다. 또 경우에 따라서는, 최종 생성물을 통상적인 방법으로, 이를테면 세척, 온침, 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 정제한다.
일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅵ)의 산 할라이드 또는 일반식(Ⅶ)의 산 무수물의 반응은 대개 상기 불활성 용매 중에서 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20°내지 20℃ 온도 범위에서 수행된다. 반응중에 부산물로서 생성되는 산을 중화시키기 위해 이 반응을 중화제의 존재 하에 수행하는 것이 편리하다. p-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매도 첨가될 수 있다.
적합한 중화제로서는 유기염기, 이를테면 트리알킬아민(트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필메틸아민, 트리프로필아민 등)과 같은 3급 아민, 피리딘 및 피리딘 염기(4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리딜아미노피리딘 등)를 들 수 있으며, 피리딘이 바람직하다. 중화제는 대개 출발 물질을 기준으로 적어도 등몰량이 사용된다. 유기 염기는 또한 용매로서도 사용될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 산이 시약으로 사용된다면, 이 반응은 탈수제의 존재하에서 편리하게 진행된다. 이 반응은 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 및 피리딘의 존재하에서, 또는 디알킬 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 진행된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 산 아미드와의 반응은 오르토 에스테르 및 촉매량의 산 존재하에서 바람직하게 진행된다. 반응의 촉매로서 적합한 산은 프로톤산 또는 루이스 산이다. 이러한 산의 예로는 이를테면 염산, 브롬산 또는 요오드산과 같은 할로겐수소산, 과염소산 및 황산 등의 무기산 또 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 포름산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산 뿐만 아니라 BF3, AlCl3, ZnCl2등과 같은 루이스산을 들 수 있다. 특히 바람직한 산은 p-톨루엔 술폰산 및 황상이다.
이 반응에 필요한 오르토에스테르는 하기 일반식(Ⅷ)의 구조식을 갖는다.
Figure kpo00009
상기 식에서, Ry는 수소 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸이고, R2는 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조에 일반식(Ⅴ)의 산 아미드를 사용하는 경우, 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 130℃의 범위이다.
일반식(Ⅲ)의 15-유도체와 일반식(Ⅳ)의 산 또는 그의 반응성 유도체의 반응은 보통 상기 불활성 용매들중 어느 하나는 존재하에서 수행된다. 이 반응은 상기 염기들 중 어느 하나의 존재하에서 또는 이와는 달리 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 특히 적합한 산은 술폰산, 이를테면 p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산 또는 캄포르술폰산이다. 일반적으로, 일반식(Ⅲ) 화합물에 대한 일반식(Ⅳ)의 산 첨가는 0°내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃ 온도 범위에서 행한다.
일반식(Ⅱ)의 29-치환된 밀베마이신은 알릴 치환반응(SN2')에 의해 수득된다. 29-히드록시밀베마이신은 일반식(Ⅳ)의 산 부재하에서, 그러나 물의 존재하에서 수득된다. 언급한 후자의 알릴 치환반응은 보통 0°내지 80℃, 바람직하게는 20°내지 50℃ 온도 범위에서 수행된다.
본 발명의 범위내에서 일반식(Ⅲ)의 쉽게 제거될 수 있는 Rx기의 예로서 특히, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 에톡시카르보닐과 같은 아실기 ; 또는 P(O)(OEt)2와 같은 P(=O)(O알킬)2; 및 벤젠술포닐, 파라토실, 또는 바람직하게는 저급 알킬술포닐, 가장 바람직하게는 메실과 같은 알킬 술포닐 ; 또 어떤 경우에도, 테트라히드로피라닐을 들 수 있다.
5-위치의 산소 원자에 결합된 당 잔유물을 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법은 적당한 당 분자에 의한 반응성 5-히드록시기(R1=H)의 유도체화 반응이며, 당 화학에서 사용되는 결합방법, 이를테면 코에니그-크노르 합성(Koenigs-Knorr synthesis), 실버 트리플레이트 반응(Silver triflate process), 오르토에스테르 방법, 페닐티오 합성 또는 2-피리딜티오 합성에 따라 수행된다.
A) 코에니그-크노르 합성 또는 실버 트리플레이트 반응에 따라, 일반식(Ⅰ)(R1=H)의 5-히드록시밀베마이신은, 축합제인 은염 또는 수은염의 존재하에서, 염소-또는 브롬-치환된 1-OH기를 제외하고는 모든 OH기가 보호된 당 잔유물과 -30℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +30℃ 온도범위 및 차광하에서 결합될 수 있다.
적합한 은염은 새로 침전시킨 Ag2O 또는 바람직하게는 Ag2CO3또는 CF3-COOAg이다. 특히 바람직한 은염은 실버 트리플루오로메탄술포네이트(실버 트리플레이트=CF3-SO3Ag)이며, 이것의 존재하에서는 0℃ 이하의 온도에서도 배당체화 반응이 신속히 일어난다. 5-히드록시밀베마이신의 5-OH기를 활성화하고 생성되는 CF3-CO3H 또는 CF3-COOH를 중화하기 위해서, 반응 용액에 3급 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 디아자비시클로운데칸 등)을 첨가하는 것이 편리하다.
경우에 따라서는, 이어 온화한 비누화 반응(예, NH3/CH3OH)에 의해 보호기를 제거시킬 수 있다. 이 부분 단계에 적합한 용매로 특히 비양성자성 무수 용매, 이를테면 디클로로메탄, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 니트로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르가 있으며, 디에틸 에테르가 특히 적합하다.
보호된 1-클로로-또는 1-브로모-당은 일반식(Ⅰ)의 5-히드록시밀베마이신을 기준으로 등몰량이 사용된다. 그러나, 바람직하게는 예를 들어 등몰량의 1.5 내지 3배의 과량이 사용된다. 만족스러운 수율을 얻기 위해서, 반응 시간은 5 내지 72시간이다.
은염 대신에 시안화수은(Ⅱ) 또는 산화수은(Ⅱ) 및 염화 제2수은 또는 브롬화 제2수은의 배합물도 사용될 수 있다[헬페릭 합성(Helferich synthesis)].
다른 변형에 따라, 1-위치 이외의 OH기들은 보호되어야만 하고 배당체 결합되는 당의 1-위치의 반응성은 우선 언급한 당을 1'-페닐티오 유도체로 전환시키고 이어서 +5℃ 내지 -30℃ 온도범위에서 이 유도체를 DAST(=디에틸아미노술퍼트리플루오라이드)와 함께 완전히 무수상태인 디클로로메탄[분자체(molarsieve)]중에서 반응시켜 1'-불소 유도체를 수득하므로써 증가시킬 수 있다. 코에니그-크노르 합성에 사용되는 상응 1'-염소 또는 1'-브롬 유도체와 비교해 볼 때, 언급한 당 반응물의 1'-불소 유도체는 SnCl2및 AgClO4의 존재하에, 디에틸 에테르와 같은 비양성자성 무수 용매 및 불활성 기체 분위기(예, 아르곤)중에서, 그리고 +5℃ 내지 -30℃ 온도 범위에서 일반식(Ⅰ)의 5-히드록시밀베마이신과 더 활발히 결합된다(예 : J.Am.Soc. 1984, 106,pp.4189-4192).
B) 1'-위치를 활성화시킬 이와 유사하게 보호된 탄수화물을, 약 0℃ 및 아르곤 분위기 중에서 2,2-디티오피리딘-무수 디클로로메탄과 반응시켜 1'-S-(2-피리딜) 탄수화물로 전환시키면, 이것은 축합제인 Pb(ClO4)2또는 AgClO4존재하, 실온의 테르라히드로푸란 용매중에서 5-히드록시밀베마이신의 자유 5-OH기와 용이하게 반응하여 배당체 결합을 형성하므로 보다 더 우수한 반응을 얻을 수 있다(예 : J.Org.Chem.1983,48,pp.3489-3493).
C)배당체 결합은 AlCl3, AlBr3, SnCl4, ZnCl2, BF3( 및 특히 그의 에테르염)와 같은 루이스 산의 존재하에서도 형성될 수 있으며, 이런 유형의 결합에는 아세틸화된 당이 특히 적합하다(예 : Chimia 21, 1967,pp.537-538).
D)오르토에스테르 방법에 따라, 배당체 결합은, 알코올 성분중의 하나가 당 반응물인 저급 알코올의 오르토에스테르의 존재하에서, 밀베마이신을 OH기가 보호된 결합시킬 당과 반응시키므로서 형성된다.
일반식(Ⅰ)의 5-당-밀베마이신 유도체의 제조 방법은, 좁은 의미에서, 일반식(Ⅰ)의 5-히드록시밀베마이신을 a) 도입시킬 당 잔유물(1-위치에 염소나 브롬을 치환시킨 아노머성 1-OH기를 제외하고는 OH기가 모두 보호된 것)과 축합제인 은염 또는 수은염의 존재하, 차광 상태의 -30℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +30℃ 온도 범위에서 반응시키거나 ; 또는 b) 도입시킬 당 잔유물(1-위치에 불소를 치환시킨 아노머성 1-OH기를 제외하고는 OH기가 모두 보호된 것)과 축합체인 SnCl2및 AgClO4존재하 차광 상태의 +5℃ 내지 -30℃ 온도 범위내에서 반응시키며 ; 또 경우에 따라서는, 히드록시 보호기를 온화하게 비누화시키는 것을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 옥심[X=-C(=N-OH)-]은 일반식(Ⅰ)의 5-케토 화합물[X=-C(O)-]을 히드록실아민 또는 그의 염, 바람직하게는 그의 무기염, 가장 바람직하게는 그의 염산염과 반응시키므로써 제조된다. 이 반응은 적합한 용매, 이를테면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급 알칸올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 화합물 ; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 지방족 카르복시산 ; 물 또는 이들 용매 상호간의 혼합물 또는 다른 통상적인 불활성 용매와의 혼합물 중에서 편리하게 진행된다. 반응 온도는 광범위하게 변할 수 있다. 이 반응은 약 +10°내지 +100℃ 범위에서 수행하는 것이 편리하다. 만일 히드록실아민이 예를 들어 염산염과 같은 염의 형태로 사용된다면, 그 산(예, HCl)을 중화시키기 위해서 이런 목적에 통상적으로 사용되는 염기를 첨가하며, 또 예를 들어 분자체와 같은 친수성 약품의 존재하에 반응을 진행하는 것이 유리하다. 염기는 유기 및 무기 염기 모두가 적합하며, 이를테면 트리알킬아민(트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 등)과 같은 3급 아민, 피리딘 및 피리딘 염기(4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리딜아미노피리딘 등), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 산화물, 수소화물 및 수산화물, 탄산염 및 중탄산염(CaO, BaO, NaOH, KOH, NaH, Ca(OH)2, KHCO3, NaHCO3, Ca(HCO3)2, K2CO3, Na2CO3) 뿐만 아니라, CH3COONa 또는 CH3-COOK와 같은 알칼리 금속 아세테이트가 있다. C2H5ONa 및 C3H7-nONa와 같은 알칼리 금속 알코올레이트도 적합한 염기이다. 트리에틸아민이 바람직하다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 15-히드록시밀베마이신 유도체로부터 산화성 알릴 재배열시키고, 이어서 중간 물질로서 얻어진 29-알데히드를 선택적으로 환원시키므로써 수득된다.
Figure kpo00010
상기 식에서, X 및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 다음과 같이 설명될 수 있다 : 제1부분 단계 : 하기 일반식(X)의 29-옥소 화합물을 얻기 위한 하기 일반식(Ⅸ)을 갖는 알릴 알코올 산화성 알릴 재배열.
Figure kpo00011
이 반응에서, 일반식(Ⅸ)의 알릴 알코올을 불활성 용매중에서 적당한 산화제로 산화시키므로써 재배열시켜 일반식(Ⅹ)의 상응하는 알데히드(=29-옥소 화합물)을 수득한다. 일반적으로, 일반식(XI)의 상응하는 불포화케톤은 반응 과정중에 부산물로서 생성된다. 이 부산물은 그 반응성 때문에 다른 밀베마이신 유도체의 합성에 사용될 수 있으므로, 그 자체가 하나의 중간 물질이다. 대개는 일반식(Ⅹ) 알데히드의 트랜스- 및 시스-형이 나란히 형성되며, 일반적으로 트랜스-형이 대부분이다.
일반식(Ⅹ)의 29-옥소 화합물은 하기 화학구조를 갖는다.
Figure kpo00012
상기 식에서, X 및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Z는 하기 기중의 하나이다.
Figure kpo00013
또는
Figure kpo00014
그들의 특수한 구조로 인하여 상기 일반식(Ⅹ)의 화합물은, 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조에 직접적인 전구물질로서, 일반식(Ⅰ)의 유용한 최종 생성물의 제조에 필수적이다. 따라서, 일반식(Ⅹ)의 화합물은 본 발명의 또 다른 목적을 구성한다.
(산화성) 재배열에 적합한 시약은 특히 피리디늄 크로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트 등과 같은 크롬(Ⅵ) 화합물이다. 이 반응은 불활성 용매중에서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 용매의 예로서 디알킬 에테르(디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급 부틸메틸 에테르, 디메톡시 에탄) 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔 등과 같은 에테르 및 에테르성 화합물 ; 클로로 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포롬, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드 ; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 ; 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 ; 뿐만 아니라 이들 용매 상호간의 혼합물 또는 물 및/또는 벤젠, 크실렌, 석유 에테르, 리그로인, 시클로헥산 등과 같은 기타 통상적인 불활성 용매와의 혼합물을 들 수 있다. 어떤 경우에는, 그 반응 또는 그의 부분 단계들을 불활성 기체 분위기(예, 아르곤, 헬륨, 질소 등) 및/또는 무수 용매중에서 수행하는 것이 유리하다. 경우에 따라서는, 중간 물질을 반응 매체로부터 분리시킬 수 있으며, 또 경우에 따라서는 세척, 분산, 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 다른 반응을 더 진행하기 전에 정제시킬 수 있다. 그러나, 이와 같은 중간 정제 단계를 거치지 않고, 단지 예를 들어 상응하는 최종 생성물만을 정제할 수도 있다. 산화성 알릴 재배열의 반응 온도는 대개 -50°내지 +50℃, 바람직하게는 -10°내지 +30℃ 범위이다. 반응 시간은 주로 반응 온도에 의존하며 일반적으로 10분 내지 약 12시간이다.
하기 일반식(XI)의 케톤은 본 발명의 1개 목적을 구성한다.
Figure kpo00015
상기 식에서, X 및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 그의 구조 때문에, 상기 케톤은 다른 밀베마이신 유도체의 제조에 중간물질로서 적합하며 그 자체도 또한 기생충 방제 활성을 나타낸다.
제2부분 단계 : 일반식(Ⅹ) 29-옥소 화합물의 일반식(Ⅱ) 29-히드록시 화합물로의 환원반응.
Figure kpo00016
제1부분 단계에 수득한 일반식(Ⅹ)의 알데히드는 적당한 용매중에서 일반식(Ⅱ)의 29-히드록시 화합물로 환원된다(상기식 참조).
적합한 환원제의 예로서는 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 트리 2급 부틸 보로히드라이드, 리튬 트리에틸 보로히드라이드, 리튬 트리-3급 부톡시 알루미늄 히드라이드와 같은 히드라이드 및 9-보로비시클로(3.3.1)노난 등과 같은 화합물을 들 수 있다. 환원제의 종류에 따라, 용매로서는 예를 들어 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알칸올 ; 및 물 ; 아세트산과 같은 카르복시산 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 디알킬 에테르와 같은 에테르성 물질(예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급 부틸메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란) 및 이와 유사한 화합물들이 적합하다. 예를 들어 촉매량 만큼의 황산, 염산 등과 같은 강산 또는 세륨(Ⅲ)염과 같은 촉매를 첨가하는 것이 유익할 수 있다. 이 반응은 -20°내지 40℃, 바람직하게는 0°내지 30℃ 온도 범위에서 수행한다.
일반식(Ⅹ) 화합물의 트랜스-형을 환원시키면 일반식(Ⅱ) 화합물의 트랜스-형을 수득하며, 따라서 일반식(Ⅹ) 화합물의 시스-형을 환원시키면 일반식(Ⅱ) 화합물의 시스-형을 수득한다.
일반식(Ⅹ)의 알데히드가 트랜스-형이고 5-위치의 산소 원자에 보호기(실릴기)를 함유하지 않는다면, 실온과 같은 저온에서 트랜스-시스-이성체가 관찰된다.
다른 화합물로부터 분리될 수 있으며 하기 일반식(Ⅹ)의 구조를 갖는, 중간물질로서 수득되는 29-옥소 화합물은 그의 특수한 구조 때문만이 아니라 그 자체가 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물과 같은 지시된 영역에서 외부 기생충 방제, 내부 기생충 방제, 및 경우에 따라서는 살충 작용을 나타낸다는 사실 때문에 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조용으로 필수적이다.
Figure kpo00017
상기 식에서, X 및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Z는 하기 기중의 하나이다.
Figure kpo00018
또는
Figure kpo00019
따라서, 일반식(Ⅹ)의 화합물도 마찬가지로 본 발명의 1개 목적을 구성한다.
일반식(Ⅸ)의 출발 화합물은 하기 일반식(XII)의 적당하게 치환된 밀베마이신 유도체로부터 싱귤레트(singulett) 산소 산화시킨 후, 이어서 중간 물질로 수득되는 하기 15-과산화물을 나트륨 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 트리페닐포스핀으로 선택적 환원시킴으로써 수득된다.
Figure kpo00020
상기 일반식(XII)에서, X 및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 이 반응은 감광제 존재하의 가시광선하, 상압 및 -90℃ 내지 +45℃ 바람직하게는 0°내지 +20℃ 온도 범위의, 불활성 용매중에서 수행한다. 이 반응은 조사장치 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응 과정은 하기와 같이 설명될 수 있다.
Figure kpo00021
(예 : H.H.Wassermann 등, "Singulett Oxygen", Academic Press, New York 1979 ; 또는 B.Ranby 등, "Singulett Oxygen Reactions with Organic Compounds and Polymers", Wiley, New York 1978).
적합한 용매의 예로서는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르 및 에테르성 화합물 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드 및 할로겐화 탄화수소 ; 또는 이들 용매와 물의 혼합물을 들 수 있다.
감광제로는 메틸렌 블루, 벵갈 핑크, 클로로필, 에리사트로신, 에오신, 아연 테트라페닐 포르핀, 헤마토 포르피린, 리보플라빈, 플루오레세인 또는 아크리딘 오렌지와 같은 색소가 적합하다. 선택적인 환원 반응은 산화 반응을 완결시킨 후에 0°내지 20℃ 온도 범위에서 수행하며, 다른 끝처리는 수행하지 않는다.
광원으로서는 60 내지 500와트, 바람직하게는 100 내지 350와트의 강도를 갖는 램프를 사용하는 것이 편리하다. 5-히드록시기를 보호하고자 하는 경우에는, R1에 대해 언급한 실릴 및 아실기 또는 예를 들어 벤질 에테르, 메톡시에톡시메틸 에테르, 또는 디히드로푸란이나, 디히드로피란 라디칼이 적합한 보호기이다. 이들 보호기는 일반식(XII)의 화합물에 도입될 수 있고, 또 통상적 방법에 의해 후에 다시 제거될 수 있다.
R1이 수소인 일반식(XII) 화합물들은 미합중국 특허 제3,950,360호로부터 공지된 것으로 원래는 "항생제 B-41-A"로 명명된 것이 후에는 "밀베마이신 A" 화합물로 되었고, 또 동 제4,346,171d로부터 공지된 것으로 "B-41" 또는 "밀베마이신 D"로 명명되었거나, 또한 동 제4,173,571호로부터 공지된 것으로서 13-데옥시-22,23-디히드로아베르멕틴(R2=2급 부틸)으로 명명되었다. 이들은 하기 일반식(XIII)의 구조를 갖는다 :
Figure kpo00022
상기 식에서, R2=CH3밀베마이신 A3, R2=C2H5밀베마이신 A4, R2=이소 C3H7밀베마이신 D, R2=2급 C4H913-데옥시-22,23-디히드로-C-076-블라-아글리콘 또는 13-데옥시-22,23-디히드로아베르멕틴-블라-아글리콘.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 이 화합물의 기본이 되는 하기 일반식(Ⅸ)의 15-히드록시 밀베마이신에 제거 가능한 기 Rx를 도입시킴으로써, 이를테면 전술한 염기들중의 한 염기 존재하에 불활성 용매중에서, 산 무수물이나 산 할라이드, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 산 라디칼과 반응시켜 일반식(Ⅸ) 화합물을 에스테르화시킴으로써 하기 일반식(Ⅸ)의 15-히드록시 밀베마이신으로부터 수득된다.
Figure kpo00023
이 에스테르화 반응은 통상 -30℃ 내지 +80℃, 바람직하게는 0°내지 50℃ 온도 범위에서 수행한다.
5-OH 기의 아실화 또는 실릴화 반응에 의해, R1이 수소이외의 의미 (R1=OH 보호기)를 갖는 모든 밀베마이신 유도체가 제조된다. 실릴화에 있어서, R6,R7및 R8이 각각 상기 라디칼중의 하나이고 Y가 실릴 이탈기인 일반식 Y-Si(R6)(R7)(R8)의 실란을 사용하는 것이 편리하다. 실릴 이탈기 Y의 예로서는 브로마이드, 클로라이드, 시아나이드, 아지드, 아세트아미드, 트리플루오로 아세테이트 또는 트리플루오로 메탄술포네이트를 들 수 있다. 이들 예는 상기 열거한 예에 한정하는 것은 아니며 이밖에도 전형적인 실릴 이탈기가 숙련자에게 공지되어 있다.
5-0-실릴화는 무수 매질, 바람직하게는 불활성 용매, 및 가장 바람직하게는 비양자성 용매내에서 수행한다. 이 반응은 0°내지 +80℃, 바람직하게는 10°내지 +40℃ 온도 범위에서 용이하게 진행할 수 있다. 유기 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 적당한 염기의 예로서는 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 트리아졸 및 바람직하게는, 피리딘, 이미다졸 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔(DBU)과 같은 3급 아민이다.
5-위치에 있는 실릴 라디칼 R1의 제거는 예를 들어 알코올 용액내에서 아릴술폰산을 사용하는 선택적인 온화한 가수분해(→R1=H)에 의해 또는 숙련자에게 공지된 다른 방법에 따라 실시된다.
상기한 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법은 모든 부분 단계가 본 발명의 목적을 구성한다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 특히 동물의 외부 기생충을 포함하며, 동물 및 식물의 해충 방제용으로 가장 적합하다. 상기 언급한 해충은 아카리나(Acarina)목의 해충, 특히 참진드기(Ixodidae), 데르마니씨다에(Dermanyssidae), 사르콥티다에(Sarcoptidae), 프소롭티다에(Psoroptidae)과 (family)의 해충 ; 말로파가(Mallophaga), 시포납테라(Siphonaptera), 아노플루라(Anoplura)목[예, 헤마토피니다에(Haematopinidae)과]의 해충 ; 및 디프테라(Diptera)목, 특히 무시다에(Muscidae), 칼리포리다에(Calliphoridae), 왜스트리다에(Oestridae), 타바니다에(Tabanidae), 히포보시다에(Hippoboscidae), 및 가스트로필리다에(Gastrophilidae)과의 해충을 포함한다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 위생적으로 유해한 해충, 특히 디프테라목[사르코파기다에(Sarcophagidae), 아노필리다에(Anophilidae) 및 쿨리시다에(Culicidae)과]의 해충, 오르톱테라(Orthoptera)목의 해충, 디크티옵테라(Dictyoptera)목[예, 블라티다에(Blattidae)과]의 해충, 하이메놉테라(Hymenoptera)목[예, 포르미시다에(Formicidae)과]의 해충에 대해서도 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 식물의 기생충인 진드기 및 해충에 대한 지속적인 작용을 갖는다. 아카리나목의 거미 진드기(spider mites)를 방제하기 위해 사용하는 경우, 이들은 테트라니키다에(Tetranychidae)[테트라니쿠스 종(Tetranychus spp.) 및 파노니쿠스 종(Panonychus spp.)]의 알, 번데기 및 성충에 대해 유효하다. 이들은 또한 호몹테라(Homoptera)목, 특히 아피디다에(Aphididae), 델파시다에(Delphacidae), 시카델리다에(Cicadellidae), 프실리다에(Psyllidae), 콕시다에(Coccidae), 디아스피디다에(Diaspididae), 및 에리오피이디다에(Eriophyididae)과의 흡충(예, 감귤류 과일의 부패 진드기) ; 헤밉테라(Hemiptera), 및 헤테롭테라(Heteroptera) 및 티사놉테라(Thysanoptera)목의 흡층 ; 및 레피돕테라(Lepidoptera), 콜레옵테라(Coleoptera), 디프테라(Diptera) 및 오르톱테라(Orthoptera)목의 식물- 침식 해충에 대해서도 우수한 작용을 나타낸다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 토양 해충방제에도 적합하다.
그러므로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 곡류, 면화, 벼, 옥수수, 간장콩, 감자, 채소류, 과일, 담배, 홉, 감귤류, 아보카도(Avocados) 및 기타 등등의 작물에 존재하는 모든 성장 단계의 흡충 및 침식해충에 대하여도 효과적이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 멜로이도진(Meloidogyne), 헤테로데라(Heterodera), 프라틸렌쿠스(Pratylenchus), 디틸렌쿠스(Ditylenchus), 라도폴루스(Radopholus), 리조글리푸스(Rhizoglyphus) 종 및 기타 종의 식물선충에 대하여도 효과적이다.
이밖에도, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 헬민쓰(helminths)에 대하여 작용하며, 이들중 내부 기생체 선충은 예를 들어 양, 돼지, 염소, 소, 말, 당나귀, 개, 고양이, 기니아피그, 새장의 새 등과 같은 포유동물 및 가금동물에 있어서 심각한 질병을 유발시킬 수 있다. 이런 특성을 갖고 있는 전형적인 선충은 해몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomun), 왜스파고스토뭄(Oesphagostomun), 샤베르티아(Chabertia), 트리큐리스(Trichuris), 스트롱길루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오 카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 특별한 장점은 벤즈이미다졸 기재의 기생충 박멸제에 대해 내성인 기생충에 대해 활성을 갖는다는 점이다.
네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아 및 왜소파고스토뭄속의 특정한 종은 숙주동물의 장을 침해하고, 한편 해몬쿠스 및 오스테르타기아 기타 종의 기생충은 위에 존재하며, 또 딕티오카울루스 종은 폐조직에 존재한다. 필라리이다에(Filariidae) 및 세타리이다에(Setariidae)과의 기생충은 예를 들어 심장, 혈관, 임파관 및 피하조직과 같은 내부 세포조직 및 내부 기관내에서 발견된다. 이와 관련하여, 개의 사상충, 즉, 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis)를 언급할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이러한 기생충에 대하여 매우 효과가 높다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 사람내에 있는 병원성 기생체의 방제용으로 적당하며, 소화관내에서 발견되는 전형적인 기생체의 대표적인 것으로 안실로스토마, 네카토르, 아스카리스, 스트롱길로이데스, 트리치넬라, 가필라리아, 트리큐리스 및 엔테로비우스 종의 기생체를 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 혈액, 조직 및 다양한 기관내에서 발견되는 우체레리아(Wuchereria), 브루지아(Burgia), 온코세르카(Onchocerca) 종의 기생체 및 필라리이다에과의 로아(Loa), 및 이밖에도 특히 위-장관에 존재하는 드라쿤쿠루스(Dracunculus) 및 스트롱일로이데스 및 트리치넬라 종의 기생체에 대하여도 효과적이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 원형 그대로 사용되거나, 또는 바람직하게는 제제기술에 통상적으로 사용되는 보조제와 함께 공지된 방법으로 유화농축액, 직접 분무 가능한 또는 희석 가능한 용액, 희석유제, 습윤성 분말제 가용성 분말제, 살포제, 입제, 및 예를 들어 중합체 물질로 된 캅셀제로 제형화시킨다. 조성물의 성질과 관련하여, 분무, 원자화, 살포, 분산 또는 붓기와 같은 투여방법은 의도한 목적 및 일반적인 환경에 따라서 선택한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 0.01 내지 10mg/kg 체중의 투여비율로 온혈동물에 투여하며, 헥타르당 10g 내지 1000g의 양으로 농경지에 투여한다. 이들은 또한 곡물보관소 우리, 가축 축사 또는 기타 건물에도 사용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물(활성성분)을 함유하는 제제물(예 : 조성물, 제제 또는 혼합물)은 예를 들어 용매, 고체담체 및 경우에 따라, 계면활성 화합물(계면활성제)과 같은 전개제와 함께 활성성분을 균일하게 혼합 및/또는 분쇄시키는 등의 공지된 방법으로 제조된다.
적당한 용매는 예를 들어 크실렌 혼합물 또는 치환된 나프탈렌과 같은 바람직하게는 8 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 방향족 탄화수소 ; 디부틸프탈레이트 또는 디옥틸프탈레이트 등의 프탈레이트 ; 시클로헥산 또는 파라핀과 같은 지방족 탄화수소 ; 에탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르와 같은 알코올 및 글리콜 그리고 이들의 에테르 및 에스테르 ; 시클로헥산온과 같은 케톤 ; N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 강한 극성용매 ; 및 에폭시화 코코닛유 또는 간장콩유와 같은 식물유 또는 에폭시화 식물유 ; 또는 물 등이다.
예를 들어 살포제 및 분산성 분말제에 사용되는 고체담체는 보통 방해석, 활석, 카올린, 몬모릴로나이트 또는 아타펄자이트와 같은 천연 광물성 충전제이다. 물리적 특성을 개선시키기 위하여 고분산 규산 또는 고분산 흡수성 중합체를 부가할 수도 있다. 적당한 과립형의 흡착성 담체는 예를 들어 부석, 깨어진 벽돌, 세피오라이트 또는 벤토나이트와 같은 다공형이고 ; 또 적당한 비흡수성 담체는 방해석 또는 모래와 같은 물질이다. 또한 예를 들어 특히 돌로마이트 또는 분말화한 식물 잔유물과 같은 유기성 또는 무기성의 선과립형 물질도 사용할 수 있다.
제형화할 활성성분의 성질에 따라서, 적당한 계면활성 화합물은 양호한 유화, 분산 및 습윤 특성을 갖는 비이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 계면활성제이다. "계면활성제"란 용어는 계면활성제의 혼합물을 포괄하여 의미한다.
적당한 음이온성 계면활성제는 수용성 비누 및 수용성 합성 계면활성 화합물 모두 일 수 있다.
적당한 비누는 예를 들어 올레산이나 스테아르산, 또는 코코닛유 또는 동물유로부터 수득할 수 있는 천연 지방산 혼합물의 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 고급지방산(C10-C22)의 알칼리 금속염, 알칼리토금속염 또는 비치환되거나 또는 치환된 암모늄염이다. 이밖의 적당한 계면활성제로는 또한 지방산 메틸타우린염이 있다.
그러나, 흔히 특히 지방술포네이트, 지방술페이트, 술폰화된 벤즈이미다졸 유도체 또는 알킬아릴술포네이트와 같은 소위 합성 계면활성제가 사용된다.
지방술포네이트 또는 술페이트는 예를 들어 리그노술폰산, 도데실술페이트 또는 천연 지방산으로부터 수득한 지방알코올술페이트 혼합물의 나트륨염 또는 칼슘염과 같이 통상적으로 알칼리금속염, 알칼리토금속염 또는 비치환되거나 치환된 암모늄염의 형태로 존재하며 또 아실 라디칼의 알킬잔기를 포함하는 C8-C22알킬라디칼을 함유한다. 이들 화합물은 또한 황산화된 또는 술폰화된 지방알코올/에틸렌옥사이드 부가물의 염도 포함한다. 술폰화벤즈이미다졸 유도체는 바람직하게는 2개의 술폰산기 및 탄소원자수 8 내지 22개인 지방산 라디칼 1개를 함유한다. 알킬아릴술포네이트의 예는 도데실벤젠술폰산, 디부틸나프탈렌술폰산, 또는 나프탈렌술폰산과 포름알데히드의 축합반응 생성물 나트륨염, 칼슘염 또는 트리에탄올 아민염이다. 또한 예를 들어 p-노닐페놀과 에틸렌옥사이드 4 내지 14몰과의 부가물의 인산에스테르염, 또는 포스포리피드와 같이 상응하는 인산염도 적당하다.
제제분야에서 통상적으로 사용되는 계면활성제는 예를 들어 "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1982에 기술되어 있다.
농약 조성물은 통상 0.01 내지 95%, 바람직하게는 0.1 내지 80%의 일반식(Ⅰ) 화합물, 5 내지 99.99%의 고체 또는 액체담체, 및 0 내지 25%, 바람직하게는 0.1 내지 25%의 계면활성제를 함유한다.
시판용 제품을 바람직하게는 농축물로 제제화 하는 반면, 최종 소비자는 보통 1 내지 10,000ppm 농도의 희석제제를 사용한다.
그러므로, 본 발명은 또한 통상적인 담체 및/또는 분산제와 함께 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 1개 이상 함유하는 농약 조성물에 관한 것이다.
이 조성물은 또한 안정제, 소포제, 점도조절제, 결합제, 점착제와 같은 그밖의 성분은 물론 특별한 효과를 얻기 위해 비료 또는 다른 활성성분을 함유할 수 있다.
[제조예]
출발물질 및 중간 물질의 제조
[실시예 S1]
[밀베마이신 D로부터 화합물 △14.29-15-히드록시밀베마이신 D(일반식(Ⅸ)) 및 14-히드록시 △15,16-밀베마이신 D의 제조]
유리 조사기구(glass irradiation apparatus)내에서, 또 산소 기류하 20℃의 온도 조건에서, 아세토니트릴 400ml중에 밀베마이신 D 5.56g 및 메틸레 블루 0.03g을 가한 용액에 10시간동안 가시광선을 조사한다(200왓트 프로젝터 램프). 이어서 20℃에서 반응 혼합물을 트리페닐포스핀 3.9g으로 환원시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류분을, 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분석함으로써, 융점이 228°내지 229℃이고 ; 질량 스펙트럼이 m/e:572(M+), 554인 △14,29-15-히드록시밀베마이신 D 4.10g을 수득한다.
융점이 252° 내지 254℃이고; 질량 스펙트럼이 m/e : 572(M+),554인 14-히드록시-△15,16-밀베마이신 D 0.34 g을 또한 수득한다.
[실시예 S2]
[5-케토-밀베마이신 D로부터 화합물 5-케토 △14,29-15-히드록시밀베마이신 D(일반식(Ⅸ)) 및 5-케토-14-히드록시-△15,16-밀베마이신 D의 제조]
a) 5-케토-밀베마이신 D의 제조
20 내지 25℃에서, 밀베마이신 D 1g, 활성이산화망간 2g 및 무수 메틸렌 클로라이드 50ml 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 짧은 실리카겔 칼럼(약 30cm)을 통하여 여액을 정제함으로써, 융점이 152 내지 157℃이고 황색 무결정성 물질인 5-케토-밀베마이신 1g을 수득한다.
b) a)에서 제조한 5-케토 밀베마이신의 싱귤레트 산화 및 후속적인 반응과정을 실시예 S1에 기술한 방법에 따라 수행한다. 실리카겔을 통하여 크로마토그래피한 후 융점이 160°내지 165℃이고 ; 질량 스펙트럼이 m/e:570(M+), 552인 5-케토 △14,29-15-히드록시밀베마이신 D 0.6g을 수득한다.
융점이 170°내지 174℃인 5-케토-14-히드록시-△15,16-밀베마이신 D 30mg을 또한 수득한다.
[실시예 S3]
[밀베마이신 D로부터 5-케토-△14,29-히드록시밀베마이신 D(일반식(Ⅸ)) 및 5-케토-14-히드록시-△15,16-밀베마이신 D의 제조]
실시예 S1의 싱귤레트 산소 산화에 의해 수득한 △14,29-15-히드록시밀베마이신 D 및 14-히드록시-△15,16-밀베마이신 D의 후속 반응으로서 이산화 망간을 이용한 산화반응을 수행하여 5-케토-△14,29-히드록시밀베마이신 D 및 5-케토-14-히드록시-△15,16-밀베마이신 D를 각각 정량 수율로 수득한다.
[실시예 S4]
[밀베마이신 D로부터 5-아세틸옥시-△14.29-15-히드록시밀베마이신 D(일반식(Ⅸ)) 및 5-아세틸옥시-14-히드록시 △15,16-밀베아니신 D의 제조]
a) 5-아세틸옥시밀베마이신 D의 제조
피리딘 20ml중의 밀베마이신 D 560g(0.1mM)에 아세트산 무수물 160mg(1.6mM)을 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 피리딘을 증발시켜 제거하고, 잔류분을 20ml의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 일단 1N 연산용액 10ml와 함께 흔들고(shaking), 이어서 NaHCO3의 포화용액 10ml와 함께 또 최종적으로 NaCl의 농축용액 10ml와 함께 흔든다. 유기상을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 융점이 115°내지 120℃인 5-아세틸옥시밀베마이신 D 580mg을 약간 황색빛을 띄는 무결정성 분말로서 수득한다.
유사한 방법으로 아실 유도체, 밀베마이신 A3, 밀베마이신 A4및 13-데스-옥시아베르멕틴 유도체(R2=2급 부틸)를 또한 제조할 수 있다.
b) 조사기구(200왓트 프로젝터 램프)내에서, 아세토니트릴 40ml중의 5-아세틸옥시밀베아미신 D 560mg 및 메틸렌 블루 20g을 18° 내지 22℃에서 8시간동안 산소로 처리한다. 이어서 실온에서, 반응 혼합물을 트리페닐 포스핀 40mg으로 환원시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류분을, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 에틸아세테이트 3:1 혼합물을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분리함으로써 융점이 153°내지 156℃이고 ; 질량 스펙트럼이 m/e:614(M+), 596인 5-아세틸옥시-△14.29-15-히드록시밀베마이신 D 390mg을 수득한다. 융점이 151°내지 154℃인 5-아세틸옥시-14-히드록시-△15,16-밀베아니신 D 42mg을 또한 수득한다.
[실시예 S5]
[밀베마이신 A4로부터 △14.29-15-히드록시밀베마이신 A4(일반식(Ⅸ)) 및 14-히드록시-△15,16-밀베아니신 A4제조]
아세토니트릴 100ml중의 밀베마이신 A4540mg(1mM)을 실시예 S1에 따라 싱귤레트 산소로 산화시키고 후속적으로 트리페닐포스핀을 이용하여 환원시킨다. 용리액으로서 시클로헥산 및 에틸아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하여, 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피 분석함으로써 정제하여, 융점이 222°내지 225℃이고 ; 질량 스펙트럼이 m/e:558(M+), 540인 △14.29-15-히드록시밀베마이신 A4(310mg)을 수득한다.
융점이 147°내지 152℃이고 ; 질량 스펙트럼이 m/e:558(M+), 540인 14-히드록시- △15,16-밀베아니신 A4(40mg)을 또한 수득한다.
[실시예 S6]
[밀베마이신 A3로부터 5-디메틸-3급 부틸실릴옥시-△14.29-15-히드록시밀베마이신 A3(일반식(Ⅸ)) 및 5-디메틸-3급 부틸실릴-14-히드록시 △14,15-밀베마이신 A3의 제조]
a) 5-디메틸-3급 부틸실릴밀베마이신 A3의 제조
메틸렌 클로라이드 20ml중의 이미다졸 480mg(7mM) 및 디메틸 3급 부틸클로로실란 460mg(3mM)을 실온에서 반응조를 넣는다. 교반하면서, 메틸렌 클로라이드 10ml중에 밀베마이신 A3655mg(1.2mM)의 용액을 서서히 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 환류(약 40℃)하에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통하여 잔류분을 정제하여 건조시킴으로써, 융점이 55℃ 내지 60℃인 무결정성의 5-디메틸-3급 부틸실릴밀베마이신 A3(730mg)을 수득한다.
밀베마이신 A4, 밀베마이신 D 및 13-데스옥시아베멕틴 유도체(R2=2급 부틸)를 똑같은 방법으로 실릴화시킬 수 있다. 이 반응에서 메틸디페닐클로로실란 또는 비스(이소프로필)메틸클로로실란을 또한 유리하게 이용할 수 있다.
b) 실시예 S4 b)에 기술된 방법에 따라, 감광제로서 벵갈 핑크를 사용하여 5-디메틸-3급 부틸실릴밀베마이신 A3(720mg)을 싱귤렛트 산소 산화시키고, 또 후속적으로 그 과산화물을 트리페닐포스핀과 반응시켜, 5-디메틸-3급 부틸실릴-△14.29-15-히드록시밀베마이신 A3(융점 : 238° 내지 240℃ ; 질량 스펙트럼 m/e:658(M+), 640)550mg을 수득할 수 있다.
융점이 45°내지 50℃인 무결정의 5-디메틸-3급 부틸실릴-14-히드록시-△15,16-밀베마이신 A3(42mg)을 또한 수득한다.
[실시예 S7]
[△14.29-15-히드록시밀베마이신 A3(일반식(Ⅸ)) 및 14-히드록시-△15,16-밀베아니신 A3의 제조]
메탄올중의 5-디메틸-3급-부틸실릴-△14.29-15-히드록시밀베마이신 A3( 120mg) 및 1% p-톨루엔술폰산 용액 2ml를 실온에서 9시간동안 교반하고 이어서 NaHCO3의 5% 수용액으로 처리한다. 디에틸 에테르를 2ml씩 사용하여 3회 추출한 후, 유기상을 농축시키고, 조생성물을, 용리액으로서 아세톤 및 메틸렌 클로라이드의 1:12 혼합물을 사용하여 실리카겔 20g을 통한 크로마토그래피 분석함으로써 융점이 219°내지 222℃인 △14,29-15-히드록시밀베마이신 A3(67mg)을 수득한다.
유사한 방법으로, 60mg의 5-디메틸-3급-부틸실릴옥시-14-히드록시-△15,16-밀베마이신 A3로부터 38mg의 14-히드록시-△15,16-밀베마이신 A3(융점 : 128°내지 132℃)를 수득한다.
[실시예 S8]
[29-옥소-5-아세틸옥시-△14,15-트랜스-밀베마이신 D(일반식(Ⅹ)) 및 15-옥소-5-아세틸옥시-△14,19-밀베마이신 D(일반식(XI))의 제조]
10℃에서, 무수 디메틸포름아미드 35ml중의 15-히드록시-5-아세틸옥시-△14,29-밀베마이신 D(600mg)에 피리디늄 디크로메이트 570mg을 부가하고, 실온에서 2시간동안 그 혼합물을 격렬하게 교반한다. 용매를 고 진공하에서 제거하여, 생성된 수지를 디에틸 에테르에 현탁시킨 다음, 현탁액을 여과한다. 액체상을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 용리액으로서, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 15:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분석함으로써 황색의 조생성물을 정제하고, 그에 의해 융점이 155 내지 159℃인 29-옥소-5-아세틸옥시-△14,,15-밀베마이신 D 330mg 및 부생성물로서 융점이 139°내지 142℃인 15-옥소-5-아세틸옥시-△14,,29-밀베마이신 D 200mg을 수득한다.
[실시예 S9]
[29-옥소-△14,15 시스-밀베마이신 D(일반식(Ⅹ)) 및 29-옥소-△14,15 트랜스-밀베마이신 D(일반식(X))의 제조]
29-옥소-△14,15-트랜스-5-디메틸-3급 부틸실릴옥시밀베마이신 D 136mg을 메탄올 15ml에 실온에서 용해 시킨다. p-톨루엔술폰산 2ml를 부가한 후, 그 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서 고 진공하에서 용매를 제거하고, 용리액으로서, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 3:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분석함으로써 조생성물을 정제하여, 융점이 약 150℃인 트랜스-생성물 125mg을 백색의 무결정성 분말 형태로 수득한다. 이 트랜스-생성물의 반(半)을 메탄올에 용해시키고, 묽은 염산 몇 방울을 부가한다. 약 30℃에서 3시간동안 교반한 후, 고 진공하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 생성된 용액을 짧은 실리카겔컬럼(5cm 길이)를 통하여 여과함으로써, 약 250℃에서 분해되는 더욱 안정한 시스-생성물 60mg을 수득한다.
[실시예 S10]
a) 29-히드록시-△14,15시스-밀베마이신 D(일반식(Ⅱ))의 제조
29-옥소-△14,15시스-밀베마이신 D 95mg을 메탄올 5ml에 용해시킨다. 교반과 동시에 생성된 용액에 나트륨 보로하이드라이드 10mg을 실온에서 부한다. 30분후 메틸렌 클로라이드 30ml를 부가한다. 용액을 물 30ml로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 증발에 의해 농축시킨다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 2:1 혼합물을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분석함으로써 조생성물을 정제한다.
수율량 : 85mg ; 융점 : 160°내지 165℃.
b) 29-히드록시-△14,15 트랜스-밀베마이신 D(일반식(Ⅱ))의 제조
실온에서, 메탄올 10ml중의 29-옥소-5-디메틸-3급 부틸실릴옥시밀베마이신 D 136mg에 나트륨 보로하이드라이드 14mg을 부가한다. 실시예 S8에서와 같이 반응을 수행하여, 융점이 140°내지 145℃인 29-히드록시-△14,15 트랜스-5-디메틸-3급 부틸실릴옥시밀베마이신 D 120mg을 수득한다. 실온에서, 메탄올 5ml에 이 실릴 유도체 100mg을 용해시키고, 이어서 2mg의 p-톨루엔 술폰산을 부가한다. 30분후 고 진공하에서 용매를 제거한 다음, 잔류분을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 혼합물을 사용, 용리된 실리카겔 컬럼을 통하여 정제함으로써, 융점이 153°내지 158℃인 29-히드록시-△14,15 트랜스-밀베마이신 D 65mg을 수득한다.
[실시예 S11]
[15-메실옥시-△14,29-5-디메틸-3급 부틸실릴옥시밀베마이신 D A4의 제조]
약 -10℃에서, 아르곤 분위기하에서, 무수 테트라하이드로푸란 40ml중의 15-히드록시-△14,29-5-디메틸-3급부틸실릴옥시밀베마이신 A4670mg(1mM) 및 트리에틸아민 405mg(4mM)의 용액에 테트라하이드로푸란 2ml중의 메탄술포클로라이드 230mg(2mM)을 부가한다. 격렬하게 교반하면서 약 +10℃까지 용액을 서서히 가열하고 추가로 30분동안 더 교반한다. 동일반응계에서 제조된 이 중간물질을 정제하지않고 계속 반응을 수행할 수 있다.
[실시예 S12]
[29-히드록시-5-디메틸-3급부틸실릴옥시밀베마이신 A4의 제조]
약 10℃에서, 테트라하이드로푸란 반응 혼합물중의, 상기 실시예 S11에 따라 제조된 A4-유도체에 약 5.4ml(300mM)의 물을 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
에틸아세테이트 200ml를 부가하고, 이어서 염화 나트륨 포화용액으로 추출한다. 적합한 건조제(예, 황산 나트륨)상에서 건조시킨 후, 진공중에서 용매를 제거한다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 20:1 혼합물을 사용, 실리카겔 컬럼을 통하여 정제하고, 냉동 건조시킨 후 융점이 142 내지 145℃인 표제물질 470mg을 수득한다.
[실시예 S13]
[29-히드록시밀베마이신 A4의 제조]
상기 실시예 S12에서, 물의 부가전 또는 후에 반응 혼합물을 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산으로 산성화시키는 경우, 냉동 건조 후 143°내지 147℃에서 용융되는 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 S14]
[5,15-비스아세틸옥시-△14,29-밀베마이신 D의 제조]
약 10°에서 메틸렌 클로라이드 30ml중의 15-히드록시-△14,29-밀베마이신 D 290mg(0.5mM) 및 피리딘 100mg(1.26mM)의 용액에 메틸렌 클로라이드 3ml중의 아세틸클로라이드 100mg(1.27mM)을 잘 교반하면서 부가한 다음, 그 혼합물을 약 35℃에서 밤새 교반한다. 이어서 그 혼합물을 100ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 생성된 용액을 0.5N 염산 및 이어 염화나트륨 용액으로 추출한다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 에테르의 2:1 혼합물을 사용, 실리카겔 컬럼을 통하여 정제함으로써, 227°내지 231℃에서 분해되는 백색 분말 275mg을 수득한다.
Figure kpo00024
[최종 생성물의 제조]
[실시예 F1]
[29-아세톡시밀베마이신 A4의 제조]
약 -10℃에서, 질소 분위기하에서, 무수 테트라하이드로푸란 30ml중의 15-히드록시-△14,29-5-디메틸-3급 부틸실릴옥시밀베마이신 A4150mg(0.22mM), 트리에틸아민 89mg(0.88mM) 및 p-디메틸아미노 피리딘 1mg의 용액에 메탄술폰산 무수물 76mg(0.44mM)을 부가한다. 잘 교반하면서, 실온까지 용액을 서서히 가열한 다음 약 30분동안 더 교반한다. 이어서 빙초산 2.64g(44mM)을 부가하고 그 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반한다.
통상적인 반응 과정의 수행 후, 융점이 73°내지 76℃인 표제 물질 35mg을 백색의 무결정성 분말형태로 수득한다.
Figure kpo00025
[실시예 F2]
[29-시클로프로판카르보닐옥시밀베마이신 A4의 제조]
무수 테트라히이드로푸란 30ml중의 29-히드록시-5-디메틸-3급 부틸실릴옥시밀베마이신 A4300mg(0.45mM), 시클로프로파노일클로라이드 95mg(0.9mM), 트리에틸아민 180mg(1.8mM) 및 p-디메틸아미노피리딘 약 5mg의 용액을 환류 하에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류 분을 에틸아세테이트 100ml에 용해시킨 다음 생성된 용액을 물로 추출한다. 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 유기상을 증발 제거한다. 생성된 조 29-시클로프로파노일-5-O-(디메틸-3급 부틸실릴옥시)밀베마이신 A4를, p-톨루엔술폰산을 1% 함유하는 메탄올 20ml에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류분을 용리액으로서 디에틸 에테르 및 헥산의 2:1 혼합물을 사용, 실리카겔 컬럼을 통하여 정제한다. 냉동 건조시킨 후, 융점이 103°내지 107℃인 29-시클로프로파노일밀베마이신 A4(188mg)을 백색의 무결정성 분말 형태로 수득한다.
Figure kpo00026
[실시예 F3]
[29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 D의 제조]
피리딘 30ml중의 29-히드록시-5-디메틸-3급 부틸실릴옥시밀베마이신 D 690mg(1mM), 피바로일 무수물 560mg(3mM) 및 p-디메틸아미노피리딘 약 5mg의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 잔류분을, p-톨루엔 술폰산을 1% 함유하는 메탄올 20ml에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 용리액에서 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 4:1 혼합물을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분석함으로써 조 생성물을 정제하여, 융점이 75°내지 80℃인 표제물질 650g을 백색의 무결정성 분말 형태로 수득한다.
Figure kpo00027
[실시예 F4]
[5-옥시이미노-29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4의 제조]
분자체 2.0g을 동시에 부가하면서, 5-케토-29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4220mg(0.34mM), 메탄올 30ml, 테트라하이드로푸란 10ml 및 히드록실아민 히드로클로라이드 300mg(4.3mM)의 용액을 실온에서 밤새 충분히 교반한다. 여과 후, 진공하에서 용매를 증발 제거하고, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 10:1 혼합물을 사용하여, 실리카켈 칼럼 크로마토그래피 분석함으로써 잔류분을 정제하여, 냉동건조 후 145°내지 150℃에서 용융되는 무결정성 표제물질 192mg을 수득한다.
하기 화합물들은 상기 기술한 것과 유사한 방법으로 제조된다.
[표 1]
Figure kpo00028
위에서 열거한 화합물들에 한정되지 않는다.
[표 2]
Figure kpo00029
위에서 열거한 화합물들에 한정되지 않는다.
[표 3]
Figure kpo00030
위에서 열거한 화합물들에 한정되지 않는다.
[표 4]
Figure kpo00031
위에서 열거한 화합물들에 한정되지 않는다.
[표 5]
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
이 표의 화합물들은 하나의 실례이며 이에 한정되지 않는다.
[표 6]
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
이 표의 화합물들은 하나의 실례이며 이에 한정되지 않는다.
[표 7]
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
[표 8]
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
이 표의 화합물들은 하나의 실례이며 이에 한정되지 않는다.
[표 9]
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
이 표의 화합물들은 하나의 실례이며 이에 한정되지 않는다.
[일반식(Ⅰ)의 활성성분에 대한 제제예]
(이하 퍼센트는 중량 기준임)
습윤성 분말제
a) b) c)
표의 화합물 25% 50% 75%
나트륨 리그노술포네이트 5% 5% -
나트륨 라우릴술페이트 3% - 5%
나트륨 디이소부틸나프탈렌 술포네이트 - 6% 10%
옥틸페놀 폴리에틸렌 글리콜에스테르
(에틸렌옥사이드 : 7-8몰) - 2% -
고분산 규산 5% 10% 10%
카올린 62% 27% -
활성 성분을 보조제와 함께 충분히 혼합하고 적합한 분쇄기내에서 분쇄하여 습윤성 분말을 수득하며, 이 습윤선 분말을 물로 희석하면 원하는 농도의 현탁액을 얻을 수 있다.
유화성 농축액
표의 화합물 10%
옥틸페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르
(에틸렌옥사이드 : 4-5몰) 3%
칼슘 도데실벤젠술포네이트 3%
피마자유 폴리글리콜 에테르
(에틸레 옥사이드 : 36몰) 4%
시클로 헥산온 30%
크실렌 혼합물 50%
이 농축액을 물로 희석하므로써 필요로 하는 어떤 농도의 유제도 얻을 수 있다.
살포제 a) b)
표의 화합물 5% 8%
활석 95% -
카올린 - 92%
활성 성분을 담체와 함께 혼합하고, 이 혼합물을 적합한 분쇄기내에서 분쇄하므로써 용이하게 사용할 수 있는 살포제를 얻는다.
압출입제
표의 화합물 10%
나트륨 리그노술포네이트 2%
카르복시메틸셀룰로오스 1%
카올린 87%
활성 성분을 보조제와 함께 혼합 및 분쇄한 다음 이 혼합물을 물로 습윤시킨다. 혼합물을 압출시킨 후 기류 중에서 건조시킨다.
정제 또는 대형 환제
I. 표의 화합물 33.00%
메틸 셀룰로오스 0.80%
고분산 규산 0.80%
옥수수 전분 8.40%
메틸 셀룰로오스를 물중에서 교반하여 팽윤시킨다. 이어서, 균질의 현탁액을 얻기 위해서 규산을 교반하면서 첨가한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물과 옥수수 전분을 혼합하고, 이 혼합물에 수성 현탁액을 첨가하고 반죽하여 페이스트를 제조한다. 이 페이스트를 12M 체(sieve)를 통해 과립화하고 이 입제를 건조시킨다.
Ⅱ. 결정성 유당 22.50%
옥수수 전분 17.00%
미결정성 셀룰로오스 16.50%
마그네슘 스테아레이트 1.00%
상기 4개의 보조제 모두를 충분히 혼합한다. Ⅰ 및 Ⅱ상(phase)을 혼합한 후 압착하여 정제 또는 대형 환제로 만든다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그를 함유하는 조성물을 예를 들어, 소 양, 염소, 고양이, 및 개 등의 가금동물과 생산성 가축에 내부기생하는 선충, 촌충, 및 흡충을 방제하기 위해 사용하는 경우, 1회 및 반복 투여량으로 동물들에 투여할 수 있다. 동물의 종(species)에 따라, 개개의 투여량을 바람직하게는 체중 1kg당 0.1 내지 10mg 범위로 투여한다. 지속적으로 투여하거나 또는 총투여량을 감소시키므로써 종종 보다 더 나은 효과를 얻을 수 있다. 이 화합물, 또는 이를 함유하는 조성물은 사료 및 음료에도 부가할 수 있다. 제조 완료된 사료는 바람직하게는 0.005 내지 0.1중량%의 활성 성분을 함유한다. 그 조성물은 용액, 유제, 현탁제, 분말제, 정제, 대형환제 또는 캅셀제의 형태로 동물에 경구 투여될 수 있다.
용제 또는 유제의 물질적 특성 및 독성이 허용하는 한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 동물에 주사할 수도 있고(예, 피하주사), 관강내(intraluminal)투여 또는 붓기 방법에 의해 동물의 몸에 적용할 수도 있다. 솔트 릭스(salt licks)이나 당밀차단(molasses hlocks)에 의한 투여도 가능하다.
[생물학적 실시예]
B1 : 스포돕테라 리토랄리스(Spodoptera littoralis)에 대한 위장독(stomach poison) 살충작용.
폿트 내 5-엽 단계의 목화 식물에 아세톤/물 중에 3, 12.5 또는 50ppm의 시험 화합물을 함유하는 용액을 분무한다. 피복물을 건조시킨 후, 스포돕테라 리토랄리스의 유충(L1단계) 30마리를 이 식물에 서식시킨다. 각 시험화합물 및 시험 종(test species)에 대해 2그루의 식물을 사용한다. 이 시험은 약 24℃ 및 60% 상대 습도에서 실시한다. 빈사의 해충, 유충의 성장 및 침식 손상에 대한 평가 및 중간 평가를 24, 48 및 72시간 후에 실시한다.
3ppm 농도로 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 화합물 5.10, 5.11, 5.22, 5.65, 5.103 및 7.33을 사용한 경우 24시간 후에 완전히 살멸되었다.
B2 : 식물 파괴성 진드기 : OP-감수성 테트라니쿠스 우르티카에(OP-sensitive Tetranychus urticae)에 대한 작용.
시험개시 16시간 전에, 콩식물(Phaseolus Vulgaris)의 초엽을, 테트라니쿠스 우르티카에의 다량 배양으로부터 침식된 잎 조각으로 감염시킨다. 잎 조각을 제거할 때, 모든 단계의 진드기에 의해 침식된 식물에, 0.4ppm 또는 1.6ppm의 시험 화합물을 함유하는 용액으로 방울 방울 맺히도록 분무한다. 온실의 온도는 약 25℃이다.
이동기(mobile stages)(성충 및 번데기) 및 알의 백분율은 7일 후에 입체 현미경으로 평가한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 화합물 5.10, 5.11, 5.22, 5.65, 5.103 및 7.33을 사용한 경우, 0.4ppm의 농도에서 완전히 살멸되었다.
B3 : 루실리아 세리카타(Lucilia sericata)의 L1유충에 대한 작용.
250ppm 또는 125ppm의 활성성분을 함유하는 균질 조성물을 얻을 수 있도록 시험 화합물의 수성 현탁액 1ml를 약 50℃에서, 특수한 유충배지 3ml와 함께 혼합한다. 약 30마리의 루실리아 세리카타 유충(L1)을 활성 성분을 함유하는 각 시험관에 넣는다. 4일 후에 치사율을 계산한다. 일반식(Ⅰ) 화합물, 예를 들어 화합물 5.11, 5.10, 5.66, 5.98, 5.102, 5.110 및 9.10을 사용하는 경우 125ppm 농도에서 완전히 살멸된다.
B4 : 부필루스 미크로플루스(비아라 균주)[Boophilus microplus(Biarra strain)]에 대한 살비 작용.
PVC 판에 접착성 테이프를 수직 교차되게 붙여서 부필루스 미크로플루스(비아라 균주)의 완전한 성숙한 암컷 진드기 10마리가 나란히, 한줄로, 그들의 등이 테이프에 고정되도록 한다. 시험화합물의 특정량, 즉 진드기 1마리당 1.0㎍이 용해되어 있는 폴리에틸렌 글리콜 및 아세톤의 1:1 혼합물을 함유하는 액체 1μl를 주사바늘로 각 진드기에 주사한다. 대조용 진드기에는 시험 화합물을 함유하지 않은 액체를 주사한다. 이러한 처리 후에, 진드기를 그 지지체로부터 떼고, 산란이 시작되고 대조용 진드기의 알로부터 유충이 부화될 때까지 약 28℃ 및 80% 상대 습도의 정상적인 조건하의 곤충 사육장에 진드기를 방치한다. 시험 화합물의 활성은 IR90으로 결정하고, 즉 투약 유효량은 암컷 진드기 10마리중 9마리(90%)가 30일 후에도 유충이 부화할 수 없는 알을 낳는 점에서 결정된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어, 화합물 5.10, 5.11, 5.22, 5.65, 5.103 및 7.33의 IR90은 0.1㎍이다.
B5 : 선충[해몬쿠스 콘코르투스(Haemonchus concortus) 및 트리코스트롱길루스 콜루브리포르미스(Trichostrongylus colubriformis)]으로 감염된 양(sheep)에 대한 시도.
해몬쿠스 콘코르투스 및 트리코스트롱길루스 콜루브리포르미스에 의해 인위적으로 감염시킨 양에, 시험 화합물을 위장 탐침(stomach probe)과 함께 현탁제의 형태로 투여하거나 관강내 주사(intraruminal injection)한다. 각 투여량에 대해 1 내지 3마리의 동물을 이용한다. 1회 투여량을 체중 1kg당 1mg 또는 0.5mg으로 하여 각 양(sheep)을 단 한번 처리한다. 처리전 및 후에 양의 분변에 배출되는 벌레 알의 수를 비교하여 평가한다.
동시에 그리고 같은 방식으로 감염시킨 미처리 양을 대조용으로 사용한다. 미처리 감염시킨 대조용 군과 비교해 보면, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 화합물 5.10, 5.11, 5.22, 5.66, 5.102, 5.110, 5.98, 5.106, 5.6 및 7.33중 어느 하나의 화합물 1mg/kg 농도로 처리한 양에는 선출 감염이 없다(=분변의 벌레알의 수가 완전히 감소된다).
B6 :아피스 크락씨보라(Aphis craccivora)에 대한 접촉작용
모든 성장 단계의 진디에 의해 감염된 완두콩 식물에 50ppm, 25ppm 또는 12.5ppm 활성성분을 함유하고 시험 화합물의 유화성 농축액으로부터 제조된 용액을 분무한다. 80% 이상의 진디가 죽었는지 또는 식물로부터 떨어졌는지를 정하기 위해 3일 후 평가를 실시한다. 이러한 정도의 활성에서 조성물은 단지 유효한 것으로 간주할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 에를 들어 화합물 5.10, 5.11, 5.22, 5.66, 5.102, 5.6, 5.98, 5.110, 5.106 및 7.33을 사용하는 경우 12.5ppm 농도에서 완전히 살멸된다.(=100%)
B7 :열대숲 모기(Aёdes aegypti)에 대한 살유충 작용.
10ppm, 3.3ppm 및 1.6ppm의 농도를 얻을 수 있도록, 비이커내 150ml의 물 표면 위에 아세톤중 시험화합물의 0.1% 용액 충분량을 피펫으로 첨가한다. 아세톤이 증발된 후, 각 비이커에 3일 된 열대숲 모기의 유충 30 내지 40마리를 넣는다. 1일, 2일 및 5일 후에 죽은 유충의 수를 센다.
이 시험에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 화합물 5.10, 5.11, 5.22, 5.65, 5.103, 5.98 5.110, 5.6, 5.106, 및 7.33은 1.6ppm 농도에서 1일 후에 모든 유충을 완전히 살멸시킨다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물
    Figure kpo00054
    상기 식에서, X는 -CH(OR1)-, -C(O)- 또는 -C(=N-OH)- ; R1은 수소, 실릴기, 아실기 또는 당 잔유물 ; R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; 또는 R은 수소, 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C18알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6알켄일, 치환되거나 비치환된 C2-C6알킨일 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)- 또는 -C(O) ; R1이 수소, 실릴기, 아실기 또는 당 잔유물 ; R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; R이 수소, 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C18알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6알켄일, 치환되거나 비치환된 C2-C6알킨일 또는 치환되거나 비치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 -CH(OR1)- ; R1은 수소이며 ; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 : -각각 1 내지 4개의 할로겐 원자 또는 C1-C4알콕시로 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ; -할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선정한 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐.
  4. 제3항에 있어서, X가 -CH(OR1)- ; R1은 수소 ; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 : -각각 1 내지 4개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ; -염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환되거나 비치환된 페닐.
  5. 제4항에 있어서, X가 -CH(OR1)- ; R1이 수소 ; R2가 메틸이나 에틸이고 ; 또 R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 : -각각 1 내지 4개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ; -염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환되거나 비치환된 페닐.
  6. 제4항에 있어서, X가 -CH(OR1)- ; R1이 수소 ; R2가 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; 또 R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 : -각각 1 내지 4개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ; -염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환되거나 비치환된 페닐.
  7. 제4항에 있어서, X가 -CH(OR1)- ; R1이 수소 ; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; 또 R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 : -각각 1 내지 3개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬 ; -염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로로 치환되거나 비치환된 페닐.
  8. 제7항에 있어서, X가 -CH(OR1)- ; R1이 수소 ; R2가 메틸이나 에틸이고 ; 또 R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 : -각각 1 내지 3개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬.
  9. 제7항에 있어서, X가 -CH(OR1)- ; R1이 수소 ; R2가 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; 또 R이 하기 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 : -각각 1 내지 3개의 염소나 불소 원자 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일 또는 C3-C6시클로알킬.
  10. 제2항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선정한 일반식(Ⅰ)의 화합물 : 29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 D, 29-시클로프로필카르보닐옥시밀베마이신 A4, 29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4, 29-이소부틸카르보닐옥시밀베마이신 A429-(2,2-디메틸프로필)카르보닐옥시밀베마이신 A4및 29-아세톡시밀베마이신 D.
  11. 제2항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선정한 일반식(Ⅰ)의 화합물 : 5-0-3급 부틸디메틸실릴-29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 D, 5-0-3급 부틸디메틸실릴-29-시클로프로필카르보닐옥시밀베마이신 A4, 5-0-3급 부틸디메틸실릴-29-아세톡시밀베마이신 D, 5-O-3급 부틸디메틸실릴-29-3급 부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4, 5-0-3급 부틸디메틸실릴-29-(2,2-디메틸)카르보닐옥시밀베마이신 A4, 5-0-3급 부틸디메틸실릴-29-이소부틸카르보닐옥시밀베마이신 A4및 5-0-2',3',4',6'-테트라-O-아세틸갈락토오스-29-3급 부틸카르보닐 옥시밀베마이신 D.
  12. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 산, 또는 에스테르기를 도입시킬 수 있는 이들 산의 유도체와 반응시키거나, 또는 우선 일반식(Ⅲ) 화합물을 ORX기의 비누화 반응으로 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시킨 후 생성된 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅳ)의 산과 반응시키고, 또 경우에 따라서는 생성된 일반식(Ⅰ) 화합물을 OH보호기를 제거시켜 일반식(Ⅰ)의 5-히드록시 유도체로 전환시키고, 또 경우에 따라서는, 5 -히드록시 유도체를 후속 실릴화 반응에 의해 실릴 유도체로 전환시키거나 또는 당 잔유물의 도입에 의해 일반식(Ⅰ)의 당 유도체로 전환시키며, 또 X가 C(=N-OH)-인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 요구되는 경우에는 일반식(Ⅰ)의 5-케톤을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00055
    Figure kpo00056
    상기 일반식(Ⅰ)에서, X는 -CH(OR1)-, -C(O)- 또는 -C(=N-OH)- ; R1은 수소, 실릴기, 아실기 또는 당 잔유물 ; R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; 또 R은 수소, 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C18알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6알켄일, 치환되거나 비치환된 C2-C6알킨일 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고 ; 상기 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 ; X는 -CH(OR1)- (R1은 OH 보호기임), 또는 -C(O)-이고, 일반식(Ⅲ)에서, RX는 수소 또는 쉽게 제거될 수 있는기이며, 일반식(Ⅳ)에서 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  13. 제2항에 있어서, 에스테르기를 도입시킬 수 있는 일반식(Ⅳ)산의 산 유도체가 하기로부터 선정되는 방법 : (a) 하기 일반식(V)의 산아미드.
    Figure kpo00057
    상기 식에서, 알킬 잔기는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며 바람직하게는 메틸이다. (b) 하기 일반식(Ⅵ)의 산할라이드.
    Figure kpo00058
    상기 식에서, hal은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다. (c) 하기 일반식(Ⅶ)의 산 무수물.
    Figure kpo00059
    상기 일반식(V) 내지 (Ⅶ)에서, R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물과 일반식(Ⅵ)의 산 클로라이드나 산 브로마이드 또는 일반식(Ⅶ)의 산 무수물과의 반응을 0°내지 100℃ 온도 범위하의 불활성 용매중에서 수행하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 반응중에 부산물로서 생성되는 산을 중화시키기 위해 염기 존재하에 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법.
  16. 담체, 분산제, 또는 담체 및 분산제와 함께 활성 성분으로 1이상의 하기 일반식(Ⅰ) 화합물을 함유하는 해충 방재용 조성물.
    Figure kpo00060
    상기 식에서, X는 -CH(OR1)-, -C(O)- 또는 -C(=N-OH)- ; R1은 수소, 실릴기, 아실기 또는 당 잔유물, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 : 또 R은 수소, 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C18알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6알켄일, 치환되거나 비치환된 C2-C6알킨일 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  17. 제16항에 있어서, 제2항 내지 제11항중 어느 하나에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 조성물.
  18. 농약 유효량 만큼의 1이상의 하기 일반식(Ⅰ) 화합물을 숙주 동물에 투여 또는 투약하거나, 숙주식물에는 언급한 해충의 서식지에 투여하는 것을 포함하는 해충 방제법.
    Figure kpo00061
    상기 식에서, X는 -CH(OR1)-, -C(O)- 또는 -C(=N-OH)- ; R1은 수소, 실릴기, 아실기 또는 당 잔유물 ; R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 ; 또 R은 수소, 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C18알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6알켄일, 치환되거나 비치환된 C2-C6알킨일 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  19. 제18항에 있어서, 제2항 내지 제11항중 어느 하나에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물을 투여 또는 투약하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 방제할 해충이 동물을 침해하는 내부 기생충 또는 외부 기생충인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 방제할 해충이 식물-파괴성 기생충인 방법.
  22. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물.
    Figure kpo00062
    상기 식에서, X 및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  23. 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물.
    Figure kpo00063
    상기 식에서, X 및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Z는 하기 기중의 하나이다 :
    Figure kpo00064
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