CN86104380A

CN86104380A - 13-卤代米尔贝霉素衍生物的制备方法

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Publication number: CN86104380A
Application number: CN86104380.4A
Authority: CN
Inventors: 佐藤一雄; 矢内利明; 北野训敏; 西田; 布鲁诺·弗赖; 安东尼·奥沙利文
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-05-31
Filing date: 1986-05-31
Publication date: 1987-02-11
Also published as: BR8602522A; ES8707242A1; DE3671228D1; ES555569A0; EP0203832B1; EP0203832A1; JPH0586794B2; US4945105A; CN1018456B; ZA864042B; ATE52781T1; JPS6289685A; OA08336A; SU1537140A3; EG18548A

Abstract

米尔贝霉素D，A₃和A₄的衍生物以及相应的仲丁基化合物的衍生物，在13-位有一个卤原子；在5-位，它们有一个氧(酮)原子，肟基或取代的肟基。它们可以从已知的化合物，通过把卤化反应，酮基化反应和肟化作用适当组合进行制备。

Description

本发明涉及称为“米尔贝霉素”（milbemycin）的化合物的一系列新衍生物，尤其是米尔贝霉素A₃，米尔贝霉素A₄和米尔贝霉素D的衍生物和在25位上有仲丁基的相应化合物的衍生物。

米尔贝霉素是一系列已知具有抗蠕虫活性，杀螨活性和杀虫活性的大环内酯化合物。米尔贝霉素D已公开于美国专利No43，46，171，在该专利中它被称为“化合物B-41D”，而米尔贝霉素A₃和A₄被公开于美国专利No.3，950，360。这些化合物可以用结构式（A）代表：

其中R¹代表甲基，乙基或异丙基，这些化合物分别是米尔贝霉素A₃，米尔贝霉素A₄米尔贝霉素D。为避免疑惑，结构式（A）也在用于与本发明化合物最相关的位置上标出编号。

1438。这些化合物已被发现具有有价值的抗蠕虫活性和杀螨活性。

随后又发现了主要通过在5位和/或13位上取代产生的其它米尔贝霉素衍生物这些衍生物中有些已表明有潜在有价值的抗蠕虫活性和/或杀螨活性和/或杀虫活性。例如，美国专利No.4，093，629公开了某些13-溴衍生物，而更一般性的13-卤代衍生物则公开于美国专利No.4，173，571。接近于本发明的是公开于美国专利No4，423，209的5-酮米尔贝霉素衍生物〔即类似于结构式（A），但5-位上的羟基和氢原子被一个氧原子＝0置换〕，及其5-肟衍生物〔即，结构式（A）但其5-位上的羟基和氢原子被一个式为＝N-OH的基团置换〕这公开于美国专利No.4，547，520;然而，不同于本发明的化合物而像它们的母体米尔贝霉素一样，这些化合物中大多数是在13位上未被取代的;只有美国专利No.4423，209的化合物有一个13-羟基取代基。

13-卤代米尔贝霉素衍生物公开于Tetrahedron，Letters，24（48），5333-5336，但没有公开该化合物的生物活性。

我们现在已发现一系列5-酮米尔贝霉素及其肟的13-卤代衍生物，已在某些试验系统中证明其活性，尤其杀螨活性，远优于其母体化合物的相应活性。

本发明的化合物是5-酮米尔贝霉素及其肟的13-卤代衍生物，且可用结构式（Ⅰ）代表：

（结构式请见下页）

其中：

R¹代表甲基、乙基、异丙基或仲丁基;

X代表卤原子;且

Y代表氧原子或式为＝N-OR²的基团，其中

R²代表氢原子，C₁-C₆烷基，C₇-C₉芳烷基，至少有从C₁-C₆烷基，卤素和硝基这组取代基中选择的一个取代基的C₇-C₉芳烷基，或化学式为-CH₂COOR³的基团，其中R³代表氢原子或C₁-C₆烷基;

且，在R²代表氢原子的情况下，它们的盐和酯。

本发明也提供抗蠕虫的，杀螨的和杀虫的组合物，包含抗蠕虫的、杀螨的和杀虫的化合物与药学上、农业上或园艺上可接受的载体或稀释剂组成的掺和物，其中化合物选自结构式（Ⅰ）的化合物，其盐，其酯和它们的混合物。

本发明还进一步提供治疗蠕虫，螨类和昆虫的寄生虫寄生的动物（可以是人类或动物）的方法，包括给所说的动物施用或服用活性化合物，其中所说的活性化合物选自结构式（Ⅰ）的化合物，其盐，其酯，和它们的混合物。

本发明还进一步提供保护动物或植物免受来自螨类、蠕虫和昆虫这一组寄生虫危害的方法，包括将活性化合物施用于所说的动物，所说的植物或所说的植物的种子或它们所在的场所，其中，活性化合物选自结构式（Ⅰ）的化合物，其盐，其酯，和它们的混合物。

本发明的化合物的特征是在13位上有一个卤原子X。它可以是氟、氯，溴或碘原子，最好是氯或是氟原子。

在结构式（Ⅰ）的化合物中，在R²或R³代表C₁-C₆烷基的情况下，这可以是直链基团或支链基团，最好是C₁-C₄烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或仲丁基。

在R²代表一个任意取代的芳烷基的情况下，它最好是苄基，这个苄基可以是未取代的，也可以有一个或多个C₁-C₆烷基，卤素或硝基取代基。在芳烷基上作为取代基的C₁-C₆烷基的实例，在涉及R²和R³时已经提到，而且最好的烷基是甲基。在芳烷基上作为取代基的较好的卤原子是氯原子和溴原子。因此，任意取代的芳烷基的实例包括苄基，间甲基苄基，对甲基苄基，对氯苄基，对溴苄基，对氟苄基和对硝基苄基。未取代的苄基是最好的。

本发明好的一类化合物是其中R²代表如下基团的化合物：氢原子，C₁-C₆烷基，苄基或羧甲基，最好是氢原子。

R²代表氢原子的那些化合物是肟，因此，既可以作为酸而与各种阳离子反应生成盐，也可以作为碱而与各种酸反应生成酯。

如同从化学结构可以得知一样，按照本发明，这些盐和酯的生物活性是由13-卤代-5-酮米尔贝霉素肟结构产生的，而不是由分别生成这些盐或酯的阳离子或酸产生的。一般来说，如果这样的盐和酯的活性并非显著地或不可接受地较结构式（Ⅰ）的游离化合物的活性差，那么，对这样的盐或酯的性质就没任何特别限制。

在盐的情况下，结构式（Ⅰ）的化合物可以同各种金属，尤其碱金属（如锂、钠或钾），碱土金属（如钙或钡）或其它金属（如镁或铝）生成盐，或同某些有机胺，尤其叔胺（如三乙胺或三乙醇胺）生成盐。这些盐当中，碱金属盐，尤其钠盐或钾盐是最好的。

酯最好是与羧酸，氨基甲酸，碳酸，磺酸或磷酸生成的，最好的酯是结构式（Ⅰa）的化合物：

其中R¹和X的定义同上文，R^2a代表：

式为-COR⁴的基团，其中R⁴代表C₁-C₂₀烷基，C₂-C₂₀链烯基，C₃-C₈环烷基，芳烷基，至少有一个从C₁-C₆烷基、卤素和硝基这组取代基中选择的取代基的芳烷基，苯基，至少有一个从C₁-C₆烷基、卤素、硝基、羧基和C₂-C₇烷氧碳酰基这一组取代基中选择的取代基的苯基，或式为-（CH₂）_nCOOR⁵的基团，其中n是1至3的整数，R⁵代表氢原子或C₁-C₆烷基;

式为-CZ.NR⁶R⁷的基团，其中R⁶和R⁷相同或不同，且各代表氢原子，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基或芳基，Z代表氧或硫原子;

式为-COOR⁸的基团，其中R⁸代表：C₁-C₆烷基;芳烷基;至少有一个从C₁-C₆烷基、卤素和硝基这组取代基中选择的取代基的芳烷基;芳基;化学式为-CH₂（-O-CO）_m-B的基团，其中m是0或1，B代表含氧的五元或六元杂环基团或至少有一个C₁-C₄烷基取代基的这种杂环基团;或通过从糖醇或受保护的糖醇脱除一个末位羟基而衍生的基团;

式为-SO₂R⁹的基团，其中R⁹代表C₁-C₆烷基或芳基;或

式为-（Z＝）P（-OR¹⁰）₂的基团，其中Z的定义同上文，且R¹⁰所代表的每个基团可以相同或不同，且是C₁-C₆烷基。

在式（Ⅰa）的化合物中，在R⁴代表烷基的情况下，这可以是具有1至20个碳原子，较好的是1至16个碳原子，更好的是1至5个碳原子的直链或支链的基团，例如甲基、乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基，异己基，庚基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基，最好是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基和戊基。

在R⁵，R⁶，R⁷或R¹⁰代表C₁-C₆烷基的情况下，它可以是直链基团或支链基团，且最好是C₁-C₄烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或仲丁基，最好是甲基，乙基，丙基或异丙基。在R⁸或R⁹代表C₁-C₆烷基的情况下，它可以是这些基团中的一种，但在这种情况下，较好的是甲基或乙基，更好的是甲基。

在R⁴代表C₂-C₂₀链烯基的情况下，这可以是至少有一个碳-碳双键的直链或支链基团。实例包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，5-己烯基和8-十七烯基。这样的链烯基可以是未取代的，或可以被一个羧基或己酯化的羧基取代，如2-羧基乙烯基（顺式或反式），2-羧基-1-丙烯基（顺式或反式）和1-甲基-2-羧基乙烯基（顺式或反式）。

在R⁴代表C₃-C₈环烷基的情况下，这可以是，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。

在R⁴或R⁸代表一个任意取代的芳烷基的情况下，它可以是上文对R²所列举的任何一种基团。

在R⁴代表一个任意取代的苯基的情况下，取代基是C₁-C₆烷基，卤素，硝基，羧基或C₂-C₇烷氧碳酰基取代基。R⁴所代表的这样的基团的实例包括苯基，邻甲苯基，间甲苯基，对甲苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对氯苯基，邻溴苯基，间溴苯基，对溴苯基，对硝基苯基，邻羧基苯基，间羧基苯基，对羧基苯基，邻甲氧碳酰基苯基，间甲氧碳酰基苯基，对甲氧碳酰基苯基，邻乙氧碳酰基苯基，间乙氧碳酰基苯基和对乙氧碳酰基苯基。

在R⁶，R⁷，R⁸或R⁹代表芳基的情况下，它最好是苯基，甲苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对氯苯基或三甲基苯基（最好是2，4，6-三甲基苯基）。

在R⁶或R⁷代表C₂-C₆链烯基或链炔基的情况下，这可以是直链基团或支链基团，实例包括乙烯基，烯丙基，1-丙炔基，2-丙炔基和异丙炔基。

在R⁸代表式为-CH₂（-O-CO）_m-B的基团的情况下，m是0或1，且B是含氧杂环基团。这种杂环基团含5或6个环原子，其中至少有一个，最好有1个或2个是氧原子。这种基团可以是未取代的或，若有取代，则至少有一个C₁-C₄烷基取代基。R⁸所代表的这样的基团的实例包括2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基和3，4-二氢吡喃-2-基碳酰氧甲基。

在由结构式（Ⅰa）所代表的酯当中，最好的化合物是R^2a代表如下基团的那些化合物：C₂-C₇链烷酰基，C₂-C₇烷基氨基甲酰基，（C₁-C₆烷氧基）碳酰甲基氨基甲酰基，C₂-C₇烷氧碳酰基，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧碳酰基，C₁-C₆链烷磺酰基，芳基磺酰基，二（C₁-C₆烷氧基）氧膦基或（C₁-C₆烷氧基）-（C₁-C₆烷硫基）氧膦基。

在R⁸代表从一种任意保护了的糖醇通过脱除一个末位羟基衍生的基团的情况下，糖醇可以是，例如，甘油，赤藓醇，苏糖醇（thre-itol），阿糖醇（arabinitol），腺嘌呤糖醇（adenitol），木糖醇，山梨糖醇，甘露糖醇或半乳糖醇。在这样的醇上的保护基团或基团可以从种类繁多的这类基团中选择，且对本发明无关紧要。这类基团的实例包括脂族酰基（如甲酰基或乙酰基），环醚基（如四氢-2-呋喃基或四氢-2-吡喃基），1-烷氧基乙基（如1-甲氧基乙基或1-乙氧基乙基）或甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基或二甲基·叔丁基甲硅烷基）。此外，对于1位和2位上的羟基或1位和3位上的羟基，还可选用亚烷基，亚环烷基或任意带有一个芳基取代基的亚烷基，例如亚甲基，亚乙基，亚异丙基，亚苄基或亚环己基。一个特别好的这样的糖醇基是从五乙酰基葡萄糖衍生的基团。

本发明较好的几类化合物是

1.结构式（Ⅰ）和（Ⅰa）的化合物，其中：

X代表氯原子或氟原子。

2.结构式（Ⅰ）的化合物，其中：

Y代表式为＝N-OH的基团。

3.结构式（Ⅰ）的化合物，其中：

X代表氯原子或氟原子;且

Y代表式为＝N-OH的基团。

4.结构式（Ⅰa）的化合物，其中R^2a代表：

式为-CO·N⁶N⁷的基团，其中R⁶和R⁷独立选自氢原子和C₁-C₆烷基这一组基团;

式为-COR⁴的基团，其中R⁴代表C₁-C₂₀烷基，苄基或苯基;或

式为-COOR⁸的基团，其中R⁸代表C₁-C₆烷基，苄基或苯基。

5.结构式（Ⅰa）的化合物，其中R^2a代表：

式为-CO·NR⁶R⁷的基团，其中R⁶和R⁷独立选自C₁-C₄烷基这一组基团;或

式为-COR⁴的基团，其中R⁴代表C₁-C₅烷基。

6.结构式（Ⅰa）的化合物，其中R^2a代表：

式为-CO·NR⁶R⁷的基团，其中R⁶和R⁷独立选自C₁和C₂烷基这组基团;或

式为-COR⁴的基团，其中R⁴代表C₁-C₃烷基。

7.结构式（Ⅰa）的化合物，其中R^2a代表：二甲基氨基甲酰基或丙酰基。

8.如同上述4-7中任何一类那样的化合物，其中X代表氯或氟原子。

结构式（Ⅰ）和（Ⅰa）的化合物可以以对于肟基的氮原子呈顺式和反式异构体的形式存在，但本发明并不限于这两种异构体。因此，这些化合物的存在形式可以是顺式异构体，反式异构体或它们的混合物。

13-位的构型可以是α或β。因此，本发明的化合物包括两种立体异构体-13α和13β-以及它们的任何一种混合物。本发明的化合物最好采用13位的β构型。

在本发明的所有化合物中，米尔贝霉素A₄和D的衍生物〔即，结构式（Ⅰ）和（Ⅰa）的化合物及它们的盐和酯，其中R¹代表乙基或异丙基〕是最好的。

本发明的化合物可以按如下反应方案所说明的那样制备：

在上述式中，R¹，X和Y的定义同上文。R^2b代表R²表示的任何一个基团或酯的酸基，如R^2a所代表的任何基团。

步骤A

在这一步，结构式（Ⅱ）的化合物（它是已知化合物，例如，公开于美国专利NO.4，423，209）与卤化剂反应，使13位上的羟基转化成卤原子，生成结构式（Ⅰb）的化合物。

对这一步中所用的卤化剂的性质没有任何特殊限制，只要它能使大环内酯化合物上的羟基转化成卤原子即可。适用的卤化剂的实例包括三氟化二甲氨基硫，三氟化二乙氨基硫，三氯化磷，亚硫酰二氯，三溴化磷，亚硫酰二溴，溴代三甲基甲硅烷，氯代三甲基甲硅烷/碘化钠，甲基碘/亚磷酸三苯酯和四氟硼酸2-氯-3-乙基苯并噁唑鎓/氯化四乙铵。

卤化剂的用量没严格要求，但我们宁愿使用至少与结构式（Ⅱ）的化合物等摩尔的量，以保证完全卤化。卤化剂与结构式（Ⅱ）的化合物的较好比值是1∶1至10∶1，更好的是1∶1至4∶1。

卤化反应最好在溶剂存在下进行，溶剂的性质没有严格要求，只要它对该反应没有任何有害效应即可。适用的溶剂包括，例如：烃类，如己烷，石油醚或苯;卤代烃，尤其卤代脂族烃，如氯仿或二氯甲烷;酰胺，如二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;乙腈;及这些溶剂中任何两种或多种的混合物。

此反应能在很宽的温度范围内发生，选准反应温度并不特别重要，一般来说，我们喜欢在-70℃至+80℃这个温度范围内进行反应。在氟化的情况下，最好是在这个范围内的较低温度下进行，例如-60℃至0℃。对于其它卤化，这个反应最好是在室温或稍微加热的条件下进行。

反应所需的时间有很大差异，这取决于很多因素，主要是试剂性质和反应温度;然而，在所建议的条件下，15分钟到1天的时间通常就足够了。

在这一步制备的结构式（Ⅰb）的化合物本身就有杀螨活性、杀虫活性和抗蠕虫活性。然而，它们也是制备结构式（ⅠC）和（Ⅰd）化合物的重要中间体，这两种化合物甚至有更强的杀螨，杀虫和抗蠕虫的活性。

步骤B

在这一步中，结构式（Ⅲ）的化合物与氧化剂反应，使5位上的羟基转化成酮基，从而得到结构式（Ⅰb）的化合物。在这一步中用作起始原料的结构式（Ⅲ）的化合物，可以容易地采用Tetrahedr-on Letters，24（48），5333-5336所描述的方法制备。具体说，相应于结构式（Ⅲ）的化合物但其中卤原子×被羟基所代替的化合物，首先用适当的羟基保护基团保护，使得只保护5位上的羟基。然后将13位上的羟基用适当的卤化剂卤化（如，像对步骤A所描述的一样），最后，用普通方法把5位上的羟基保护基团去掉。

适于这一步使用的氧化剂的实例包括活化的二氧化锰，三氧化铬/吡啶和二氧化硒。

溶剂和其它反应条件，包括反应温度，都与下文对步骤E所描述的相同。

步骤C

在这一步，把按步骤A或步骤B所述那样制备的结构式（Ⅰb）的化合物，与羟胺或与其盐反应，得到结构式（ⅠC）的肟化合物。

在使用羟胺的盐的情况下，它的性质并不重要，尽管我们优先选用同无机酸，如盐酸，硝酸或硫酸生成的盐。

反应最好在溶剂存在下进行，溶剂的性质并不重要，但它对反应不能产生任何有害影响。适用的溶剂的实例包括：醇类，如甲醇或乙醇;醚类，如四氢呋喃或二噁烷;脂族羧酸，如乙酸;水以及这些溶剂中任何两种或多种的混合物。

反应将在很宽的温度范围内发生，选准反应温度对本发明并不重要。我们一般喜欢在10至80℃的温度下进行反应。反应所需的时间可能差异很大，这取决于很多因素，主要是反应温度和试剂的性质;然而，在上述建议的条件下，从1小时至1天的时间一般就足够了。

步骤D

在这一步中，结构式（Ⅰb）的化合物与式为NH₂OR^2b（其中R^2b的定义同上文）的肟化剂或与它们的盐（如在步骤C中所描述的那些）反应，使5位上的酮基转化成肟基。此反应类似于步骤C中描述的反应，且可以在同样的反应条件下进行。

步骤E

此外，在R^2b代表酸R^2bOH，例如羧酸、N，N-二取代的氨基甲酸，碳酸，磺酸或膦酸的残基的情况下，结构式（Ⅰd）的化合物可以通过酰基卤R^2bX′（其中X¹代表卤原子，例如氯原子或溴原子）与结构式（ⅠC）的化合物（按步骤C中所描述的方法制备）反应来制备。反应最好在溶剂和酸结合剂存在下进行。

酸结合剂最好是碱，其性质并不重要，但它对米尔贝霉素衍生物分子的其它部分不应产生任何有害影响，且它应能与反应进程中产生的酸结合（并应能从反应系统有效地脱除）。碱最好是有机的，有机碱的实例包括三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，4-二氮杂双环〔2.2.0〕辛烷，1，5-二氮杂双环〔4.3.0.〕壬烯-5和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕+-烯-7。

对溶剂的性质也没有任何特别限制，但它应对反应无任何有害影响。适用的溶剂的实例包括：烃，如己烷，苯，甲苯和二甲苯;醚，如乙醚，四氢呋喃和二噁烷;以及卤代烃，尤其卤代脂族烃，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳。

反应温度并不特别重要，因此，我们一般发现在室温附近进行反应比较方便。反应所需的时间可能差别很大，这取决于很多因素，主要是试剂的性质和反应温度;然而，从30分钟至5小时的时间一般就足够了。

在上述任何一个反应完成之后，都可以用普通方法从反应混合物中回收所希望的产品。例如，一种适用的回收技术包括：把反应混合物倒入水中;必要时用过滤法脱除不溶物;如有必要，用酸或碱中和混合物;用不与水混溶的有机溶剂萃取混合物;然后将萃取物干燥，并从其中蒸出溶剂，留下所希望的产物。如果需要，这种产物可用普通技术，如重结晶或各种色谱技术，尤其柱色谱法，进一步纯化。

结构式（Ⅱ）的化合物或对应于化合物（Ⅲ）但其中X被羟基替代的化合物（这些化合物用作起始原料），可以从作为发酵产物的米尔贝霉素衍生得到。米尔贝霉素通常是以几种化合物的混合物形式产生的，不同的化合物以不同的速度产生。如果愿意，可以使这些化合物的混合物发生上述反应，或在这样的反应之前，可以分离出单种化合物。

本发明的化合物的代表性实例列于下表。

1. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄

2. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄

3. 13-溴-5-酮米尔贝霉素A₄

4. 13-碘-5-酮米尔贝霉素A₄

5. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D

6. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D

7. 13-溴-5-酮米尔贝霉素D

8. 13-碘-5-酮米尔贝霉素D

9. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₃

10. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₃

11. 13-溴-5-酮米尔贝霉素A₃

12. 13-碘-5-酮米尔贝霉素A₃

13. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄肟

14. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄肟

15. 13-溴-5-酮米尔贝霉素A₄肟

16. 13-碘-5-酮米尔贝霉素A₄肟

17. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D肟

18. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D肟

19. 13-溴-5-酮米尔贝霉素D肟

20. 13-碘-5-酮米尔贝霉素D肟

21. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₃肟

22. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₃肟

23. 13-溴-5-酮米尔贝霉素A₃肟

24. 13-碘-5-酮米尔贝霉素A₃肟

25. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-甲基肟

26. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-甲基肟

27. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-乙酰基肟

28. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-乙酰基肟

29. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（羧甲基）肟

30. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-（羧甲基）肟

31. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-苄基肟

32. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-苄基肟

33. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-丙酰基肟

34. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-丙酰基肟

35. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-乙酰基肟

36. 13-溴-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-戊酰基肟

37. 13-溴-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-戊酰基肟

38. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-戊酰基肟

39. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-戊酰基肟

40. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-新戊酰基肟

41. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-辛酰基肟

42. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-辛酰基肟

43. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-癸酰基肟

44. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-十六烷酰基肟

45. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-十六烷酰基肟

46. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-十六烷酰基肟

47. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-十六烷酰基肟

48. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（乙氧基碳酰基）肟

49. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（对氯苯氧基碳酰基）肟

50. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（苄氧基碳酰基）肟

51. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（对氯苄氧基碳酰基）肟

52. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（间硝基苄氧基碳酰基）肟

53. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（对甲苯氧基碳酰基）肟

54. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N，N-二甲基硫代氨基甲酰基）肟

55. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

56. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

57. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N-甲基氨基甲酰基）肟

58. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（N，N-二烯丙基氨基甲酰基）肟

59. 13-溴-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-（N-苯基-N-甲基氨基甲酰基）肟

60. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（对甲苯磺酰基）肟

61. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-甲磺酰基肟

62. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（0，O-二乙基硫代膦酰基）肟

63. 13-溴-5-酮米尔贝霉素A₃的5-0-苯甲酰基肟

64. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（对氯苯甲酰基）肟

65. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环－4－基甲氧基碳酰基）肟

66. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（3，4-二氢吡喃-2-碳酰基氧甲氧基碳酰基）肟

67. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-甲基肟

68. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-乙酰基肟

69. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-乙酰基肟

70. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-苄基肟

71. 13-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-丙酰基肟

72. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-丙酰基肟

73. 13-溴-5-酮米尔贝霉素D的5-0-戊酰基肟

74. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-戊酰基肟

75. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-新戊酰基肟

76. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-辛酰基肟

77. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-癸酰基肟

78. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（乙氧基碳酰基）肟

79. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（对氯苯氧基碳酰基）肟

80. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（苄氧基碳酰基）肟

81. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（N，N-二甲基硫代氨基甲酰基）肟

82. 13-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

83. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

84. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（N-甲基氨基甲酰基）肟

85. 13-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（乙氧基碳酰基）肟

86. 13-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（乙氧基碳酰基）肟

在上列化合物中，好的化合物是如下号码的化合物：1，2，5，6，9，10，13，14，17，18，21，22，27，28，33，34，35，38，39，40，48，49，50，54，55，56，57，68，69，71，72，74，75，78，79和80;更好的化合物是如下号码的化合物：13，14，17，18，33，34，48，55，56，71，72，78，82，83，85和86;最好的化合物是如下号码的化合物：13，14，17，18，33，34，55，56，71，72，82和83，尤其是它们的13β-异构体，特别是：

13β-氟-5-酮米尔贝霉素D肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素D肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-0-丙酰基肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-丙酰基肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-0-丙酰基肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-丙酰基肟

本发明的化合物有强的杀螨活性，能杀灭，例如，寄生于果树，蔬菜和花上的四爪螨属（Tetranychus），全爪螨属（Penonychus）和锈螨属的成螨（adults），成螨（imagos）和卵。它们对于寄生于动物身上的硬蜱科（Ixodidae），皮刺螨料（Dermanyssi-dae）和疥螨科（Sarcoptidae）也有活性。它们还能杀灭：外寄生物，如寄生于动物和鸟类，尤其家畜和家禽身上的狂蝇属（Oestrus），绿蝇属（Lucilia），皮蝇属（Hypoderma），胃蝇属（Gastrophilus），蝨和蚤;家庭昆虫，如蟑螂和家蝇;以及农业和园艺地里的各种有害昆虫，如蚜虫和鳞翅目（Lepidopt-era）幼虫。它们也能有效杀灭土壤中的虫瘘属（Meloidogyne），Bursaphelenchus，和Phizoglyphus。它们也能有效杀灭以下种类的昆虫：鞘翅目（Coleoptera），同翅目（Homoptera）异翅目（Heteroptera），双翅目（Diptera），缨翅目（Thysanoptera），直翅目（Orthoptera），虱目（Anoplura），蚤目（Siphonaptera），食毛目（Mallophaga），缨尾目（Thysanura），等翅目（Isoptera），啮虫目（Psocoptera），膜翅目（Hymenoptera）。

本发明的化合物同样可用以控制其它会损害植物的昆虫，尤其通过吃植物而使之损害的昆虫。这些化合物可用以保护观赏植物和生产性植物，尤其棉花（如，杀灭Spodoptera littoral，is和烟芽夜蛾（Heliothis Virescens）），以及蔬菜作物（如，杀灭马铃薯甲虫（Leptinotarsa decemlineata）和桃蚜（Myzuspersicae））和水稻作物（如，杀灭二化螟（Chilo suppre-ssalis）和稻虱（Laodelphax））。

本发明化合物的活性，无论是全身给药还是通过接触，都很显著。一般来说，这类化合物能非常有效地杀灭吸食性昆虫，尤其是同翅目类，特别是蚜科（Aphididae）（如，甜菜蚜（Aphisfabae），豆蚜（Aphis craccivora）和桃蚜（Myzus persicae））这样的吸食性昆虫，难以用已知组合物控制它们。

一般来说，本发明的化合物可用以处理一切种类的植物（以及得以长出这样的植物的种子和含有这样的植物的环境），保护它们免受如以上所列举的那些昆虫危害。这样的植物包括禾谷类（如，玉米或水稻）蔬菜（如，马铃薯或大豆），果树和其它植物（如，棉花）。

本发明的化合物同样可用以保护动物免受各种外寄生虫危害，可将这类化合物施用于动物或动物所处的环境，如畜棚、畜笼，屠宰场，牧场和其它草地，以及易受传染的任何其它地方。这类化合物也可以施用于动物体外，最好在它们受传染之前。

此外，本发明的化合物还能有效杀灭各种寄生蠕虫。这些寄生虫可能危害家畜，家禽和观赏动物（例如猪，绵羊，山羊，奶牛，马，狗、猫和家禽）并可能造成重大经济损失。在这些蠕虫当中，线虫尤其经常引起严重传染。在这些动物身上寄生的且能用本发明的化合物有效杀灭的典型线虫种属包括：

血矛（线虫）属 Haemonchus

毛园线虫属 Trichoscronoylus

胃线虫属 Ostertagia

细颈（线虫）属 Nematodirus

古柏（线虫）属 Cooperia

蛔虫属 Ascaris

Bunostomum

结节（线虫）属 Oesophagostomum

绵羊夏氏（线虫）属 Chabertia

毛首（线虫）属 Trichuris

园线虫属 Strongylus

毛线（线虫）属 Trichonema

网尾（线虫）属 Dictyocaulus

肝毛细（线虫）属 Capillaria

异刺（线虫）属 Heterakis

弓蛔虫属 Toxocara

鸡蛔虫属 Ascaridia

尖尾（线虫）属 Oxyuris

钩口（线虫）属 Ancylostoma

钩虫属 Uncinaria

弓蛔（线虫）属 Toxascaris

副蛔虫属 Parascaris

细颈（线虫）属（Nematodirus），古柏线虫属（Cooperia）和结节（线虫）属（Oesophagostomum）的某些寄生虫种侵袭肠道，而血矛线虫属（Haemonchus）和胃线虫属（Ostertagia）的某些种寄生在胃中，并在肺中发现属于网尾线虫属（Dictyocaulus）的寄生虫。在体内组织和器官内，例如心脏，血管，皮下组织和淋巴管内发现属于丝虫科（Filariidae）和腹腔丝虫科（Setariidae）的寄生虫。本发明的化合物对所有这些寄生虫都有杀灭活性。

本发明的化合物也有效地杀灭传染人体的寄生虫。在人体消化道中最经常发现的典型寄生虫是钩口（线虫）属（Anylostoma），板口（线虫）属（Necator），蛔虫属（Ascaris），类园（线虫）属（Strogyloides），毛形（线虫）属（Trichinella），毛细（线虫）属（Capillaria），毛首（线虫）属（Trichuris）和蛲虫属（Enterobius）的寄生虫。本化合物也能有效杀灭吴策（线虫）属（Wuchereria），布氏线虫属（Brugia），盘尾丝虫属（Onchocerca）的寄生虫和丝虫科（Filaridae）的罗阿丝虫属（Loa）（除消化道外，还发现存在于血液、组织和其它器官内，在医学上是重要的），龙（线虫）属（Dracunculus）寄生虫、类园线虫属（Strongyloides）和毛形线虫属（Trichinella）寄生虫（尤其能侵袭肠外管道）。

本发明组合物的形式及组合物中所用的载体或稀释剂的性质依该组合物的预期用途而异。例如，当本发明的化合物用作驱肠虫剂时，最好用口服、非肠道或局部给药，选择的组合物形式应适于想要的给药方式。

对于口服来说，本发明的组合物最好是液体饮料的形式，包括活性化合物与悬浮剂（例如，膨润土），润湿剂或其它稀释剂掺合形式的无毒溶液或悬浮液，最好是水溶液。通常，此饮料还含有防沫剂。活性化合物在饮料中的一般含量为0.01至0.5%（重量），最好是0.01至0.1%（重量）。

用于口服的组合物也可以是干燥的固体，最好是单元剂量形式，例如胶囊，丸或片剂，含有所要求数量的活性化合物。这些组合物可通过将活性化合物与适当的稀释剂，填料，粉碎剂和/或粘合物，例如淀粉，乳糖，滑石，硬脂酸镁和植物胶，进行均匀混合而配制。制剂的重量和含量变化很大，取决于接受治疗的动物的性质，传染的程度，寄生虫的性质和受治疗动物的体重。

本化合物也可作为动物饲料添加剂进行给药，此时，本化合物均匀分散在饲料中，用作顶肥或以丸状使用。活性化合物在饲料中的量最好是0.0001至0.02%，以便达到所希望的驱肠虫活性。

对于非胃肠给药，本发明的化合物最好溶在或悬浮在一种液体介质中，最好是植物油，例如花生油或棉籽油。当本化合物是结构式（Ⅱ）的化合物的盐时，液体介质可以是水或其它的含水介质。根据受治疗动物的情况，注射可以是皮下，或注入鸟的前胃，肌肉或气管。这类制剂通常含活性化合物的浓度为0.05至50%（重量）。

本发明的化合物也可与适量的载体，例如二甲基亚砜或一种碳氢化合物溶剂配成掺合物，进行局部给药。这类制剂可直接用在动物体外，采用的方法是喷涂（例如手工喷涂或喷雾枪）浸渍（例如，浸入浸渍液中），喷撒溶液，或用手工法（例如敷裹）。

活性化合物的剂量依受治疗动物的性质，寄生虫的性质和程度而改变。然而，当剂量为0.01至100毫克，最好是0.5至50毫克（每公斤体重）时，口服给药能得到最佳效果。本化合物在相当短的期间，例如1至5天，给药1天或分几次给。

当本发明的组合物打算在农业上或园艺上使用时，可以使用各种形式和配方。例如，可制成粉剂，粗粒粉剂，可溶性粉剂，细粒剂，精细粒剂，可润湿性粉，稀的乳剂，可乳化的浓缩物，水或油状悬浮液或溶液（可直接·喷雾或用于稀释），气溶胶或胶囊，例如聚合物胶囊。所用的载体可以是天然的或合成的，有机的或无机的;通常，它被用来帮助活性化合物到达受治疗的基体，并使得易于贮藏、运输或处理活性化合物。可以用固体、液体或气态载体，从工艺上大家熟知的载体中选择，与这类组合物一起使用。

这类剂型可用常规的方式制备，例如，把活性组分与载体或稀释剂，例如溶剂，固体载体，或任意的表面活性剂直接混合和/或磨碎。

合适的溶剂包括：芳香烃，最好是石油蒸馏的C₈至C₁₂馏分，例如二甲苯混合物或取代的萘;邻苯二甲酸的脂类，例如，邻苯二甲酸二丁酯或二辛酯;脂肪烃，例如，环己烷或石蜡（链烷烃）;醇类和二醇类或它们的酯，例如乙醇，乙二醇，乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚;酮类，例如环己酮;强极性溶剂，例如，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺;任意环氧化的植物油，例如环氧化的椰子油或豆油;和水。

可以使用的固体载体，例如，粉剂和可分散的粉，包括天然的无机填料，例如方解石，滑石，高岭土，蒙脱石或美国活性白土。为了改善组合物的物理性质，也可以添加高分散的硅酸或高分散的吸收聚合体。合适的粒状吸附性载体可以是多孔的（例如浮石，磨碎的砖，海泡石或膨润土）或非多孔的（例如方解石或细砂）。也可以使用许多预先造粒的材料（有机的或无机的），例如包括白云石和磨细的植物残渣。

可以使用的表面活性剂，在技术上已为人们所熟知，且可以是非离子型，阳离子型或阴离子型表面活性剂，它们有良好的乳化性，分散性和润湿性。也可用此类表面活性剂的混合物。

组合物还可含有稳定剂，防沫剂，粘度调节剂，粘合剂或胶粘剂及其混合物，以及肥料或其它活性物质，以使其具有特殊的效果。

杀虫组合物一般含有：0.01至99%，最好是0.1至95%的活性化合物（重量）;1-99.99%的固体或液体添加剂;0-25%，最好是0.1-25%的表面活性剂。而一般的市售产物是浓缩的组合物，通常由最终的使用者将其稀释至浓度为0.001-0.0001%（重量）（10-1ppm）。

用下列实例进一步说明本发明，其中实例1-25说明本发明各种化合物的制备，实例26-28证明本发明化合物的活性。所有的分离均用柱色谱法，梯度洗脱，以己烷/乙酸乙酯体积比10∶（至22∶1的混合物作洗脱剂。

实例1

13 β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄（步骤A）

70毫克三氟化二乙氨基硫逐滴加至560毫克13-羟基-5-酮米尔贝霉素A₄的25毫升二氯甲烷溶液，同时冷却至-60℃，并将混合物搅拌15分钟。随后把反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机萃取液，减压蒸发浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到320毫克（产率57%）的标题化合物。

红外吸收光谱（KBr）ν_maxcm^-1：

3450，1735，1715，1680

质谱（m/z）：559（M⁺），541，521。

核磁共振光谱（CDCl₃）δppm：

2.6（1H，多重谱线）;

3.09（1H，双重谱线中的三重线，J＝2.6和10.1Hz）;

3.88（1H，单线）;

4.02（1H，单线）;

4.40（1H，双重谱线中的双重线，J＝9.9和47.6Hz）;

4.75（2H，多重谱线）;

5.2-5.5（3H，多重谱线）;

5.75-5.9（2H，多重谱线）;

6.54（1H，多重谱线）。

实例2

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄（步骤A）

47微升亚硫酰（二）氯滴加至235毫克13-羟基-5-酮米尔贝霉素A₄的40毫升干燥的苯溶液，然后用冰冷却，并将混合物于室温搅拌2小时。然后，反应混合物注入水中，并按实例1所述的同样方法进行处理，得到100毫克（产率41%）的标题化合物。

质谱（m/z）：574（M⁺），556，538。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.12（1H，双重谱线，J＝11.0Hz）;

4.75（2H，多重谱线）;

4.95（1H，多重谱线）;

5.2-5.5（2H，多重谱线）;

5.7-5.9（2H，多重谱线）;

6.54（1H，多重谱线）。

实例3

13β-溴-5-酮米尔贝霉素A₄（步骤A）

用280毫克13-羟基-5-酮米尔贝霉素A₄和80毫克三溴磷，重复实例2的步骤，得到90毫克（产率29%）的标题化合物。

红外吸收光谱（KBr）ν_maxem^-1：

3450，1715，1680。

核磁共振光谱（CDCl₃）δppm：

4.30（1H，双重谱线，J＝11.0Hz）;

5.2-5.5（3H，多重谱线）;

5.75-5.90（2H，多重谱线）;

6.54（1H，多重谱线）。

实例4

13β-碘-5-酮米尔贝霉素A₄（步骤A）

45毫克三甲基硅氯在氮气流中加至194毫克13-羟基-5-酮米尔贝霉素A₄和66毫克碘化钠的15毫升乙腈溶液，混合物于室温搅拌8小时，反应混合物注入水中，然后按实例1同样的方法进行处理，得到96毫克（产率41%）的标题化合物。

红外吸收光谱（KBr）ν_maxcm^-1：

3460，1735，1715，1685。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.06（1H，双重谱线中的三重谱线，J＝2.6和9.5Hz）;

4.58（1H，双重谱线，J＝11.0Hz）。

实例5

13β-氟-5-酮米尔贝霉素D（步骤B）

0.60克活性二氧化锰于室温下加至170毫克13-氟米尔贝霉素D的3毫升二氯甲烷溶液中，混合物激烈搅拌10分钟。然后，过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤不溶解物。滤液与洗液合并，减压蒸发浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到151毫克（产率89%）的标题化合物。

质谱（m/z）：573（M⁺），555。

实例6

13β-氟-5-酮米尔贝霉素D肟（步骤C）

150毫克13β-氟-5-酮米尔贝霉素D（制备法同实例5）和36毫克盐酸羟胺加至3毫升乙醇，混合物于70℃搅拌90分钟。然后，冷却反应混合物，减压蒸发浓缩。加苯至残留物，就地用共沸脱除形成的水。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到90毫克（产率58%）的标题化合物。

质谱（m/z）：587（M⁺），321，274。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.07（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝1.9和9.5Hz）;

4.40（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝10.0和47.6Hz）;

4.67（1H，单谱线）。

实例7

13β-氯-5-酮米尔贝霉素D肟（步骤B和C）

119毫克13-氯米尔贝霉素D和0.80克活性二氧化锰，按实例5所述的同样方法使其反应，得到13β-氯-5-酮米尔贝霉素D。47毫克盐酸羟胺加至反应混合物，按实例6所述的同样方法处理全部混合物，得到97毫克（产率80%）的标题化合物。

质谱（m/z）：603（M⁺）。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.07（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝2.0和9.5Hz）;

4.09（1H，双重谱线，J＝10.6Hz）;

4.67（1H，单谱线）。

实例8

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₃肟（步骤B和C）

39毫克13-氯米尔贝霉素A₃，0.10克活性二氧化锰和10毫克盐酸羟胺，按实例7所述的同样方法进行反应，得到15毫克（产率38%）的标题化合物。

质谱（m/z）：575（M⁺），557。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.26（1H，多重谱线）;

4.09（1H，双重谱线，J＝10.6Hz）;

4.67（1H，单谱线）。

实例9

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄肟（步骤C）

268毫克13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄（按实例1所述方法制备）的4毫升甲醇和4毫升二噁烷溶液滴加至166毫克盐酸羟胺的3毫升水溶液，混合物于室温搅拌8小时。在上述操作结束时，反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，然后减压蒸发浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到182毫克（产率66.4%）的标题化合物。

红外吸收光谱（KBr）ν_maxcm^-1：

3450，1740，1720，1710

质谱（m/z）：573（M⁺），555，540

核磁共振光谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单谱线）;

4.41（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝10.3和47.6Hz）;

4.67（1H，单谱线）;

7.73（1H，单谱线）。

实例10

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄肟（步骤C）

103.8毫克13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄（按实例2所述方法制备）和75毫克盐酸羟胺，按实例9所述的同样方法进行处理，得到63.4毫克（产率59.5%）的标题化合物。

质谱（m/z）：589（M⁺），571

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.94（1H，单谱线）;

4.09（1H，双重谱线，J＝10.3Hz）;

4.67（1H，单谱线）;

7.91（1H，单谱线）。

实例11

13β-碘-5-酮米尔贝霉素A₄肟（步骤C）

68毫克13β-碘-5-酮米尔贝霉素A₄和35毫克盐酸羟胺，按实例9所述的方法处理，得到48毫克（产率69%）的标题化合物。

红外吸收光谱（KBr）ν_maxcm^-1：

3400，1735，1720，1710

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单谱线）;

4.58（1H，双重谱线，J＝11.0Hz）;

4.67（1H，单谱线）;

7.86（1H，单谱线）。

实例12

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃的5-0-甲肟（步骤D）

129毫克重量比为2.3∶1的13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄和A₃的混合物以及115毫克盐酸0-甲基羟胺，按实例9所述的同样方法反应，得到108毫克（产率80%）的标题化合物。

红外吸收光谱（KBr）ν_maxcm^-1：

3470，1715

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.91（1H，单谱线）;

4.00（3H，单谱线）;

4.40（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝9.9和48.0Hz）;

4.56（1H，单谱线）。

实例13

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃的5-0-羧甲肟（步骤D）

用0-羧甲基羟胺的盐酸盐，按实例12所述的方法制备，得到标题化合物2.8∶1的混合物。

质谱（m/z，A₄）：557（M⁺-74），551，539，525。

核磁共振光谱（CDCl₃）δppm：

4.42（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝9.7和47.5Hz）;

6.4（1H，宽单谱线）。

实例14

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃的5-0-苄肟（步骤D）

重复实例12所述的步骤，但用0-苄基羟胺盐酸盐，得到标题化合物的7.3∶1混合物。

质谱（m/Z，A₄）：663（M⁺），649，605，556。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.88（1H，单谱线）;

4.40（1H，双谱线中的双重谱线，J＝9.5和47.5Hz）;

4.60（1H，单谱线）。

实例15

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-乙酰肟（步骤E）

7.7毫克1，4-二氮杂双环〔2.2.2.〕辛烷和3.4微升乙酰氯加至40.5毫克13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄肟（按实例10所述方法制备）的1.5毫升乙腈溶液，混合物于室温搅拌6小时）。随后，反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，减压蒸发浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到33.5毫克（产率77.2%）的标题化合物。

质谱（m/z）：631（M⁺），588。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

2.24（3H，单谱线）;

3.93（1H，单谱线）;

4.10（1H，双重谱线，J＝10.6Hz）;

4.60（1H，单谱线）。

实例16

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟（步骤E）

100毫克13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄肟（按实例10所述方法制备）和19微升N，N-二甲基氨基甲酰氯，按实例15所述的同样方法制备，得到80.6毫克（产率72%）的标题化合物。

质谱（m/z）：536（M⁺-124），519，501。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

2.99（4H，单谱线）;

3.94（1H，单谱线）;

4.10（1H，双重谱线，J＝10.6Hz）;

4.57（1H，单谱线）;

4.71（2H，单谱线）。

实例17

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N-甲基-氨基甲酰基）肟（步骤E）

0.30毫升异氰酸甲酯加至100毫克13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄肟（按实例10的方法制备）的2毫升四氢呋喃溶液，混合物放置8小时，并保持密封。然后，减压蒸馏溶剂，得到95.7毫克（产率87%）标题化合物。

质谱（m/z）：589（M⁺-57），571。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

2.93（3H，双重谱线，J＝4.7Hz）;

3.87（1H，单谱线）;

4.09（1H，双重谱线，J＝10.6Hz）;

4.67（1H，单谱线）。

实例18

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟（步骤E）

57毫克13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄肟（按实例9制备）和12微升N，N-二甲基氨基甲酰氯，按实例15所述的同样方法处理，得到49毫克（产率76%）标题化合物。

质谱（m/z）：644（M⁺），626，600，582。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

2.99（6H，单谱线）;

3.96（1H，单谱线）;

4.41（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝9.9和47.6Hz）;

4.57（1H，单谱线）;

4.72（2H，单谱线）。

实例19

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-新戊酰肟（步骤E）

15微升三乙胺和14微升新戊酰氯加至57毫克13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄肟（按实例9制备）的10毫升苯溶液，然后将混合物于室温搅拌3小时。随后，按实例15所述的同样方法处理反应混合物，得到32毫克（产率79%）标题化合物。

质谱（m/z）：657（M⁺），639，574。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

1.29（9H，单谱线）;

3.99（1H，单谱线）;

4.41（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝9.9和47.6Hz）;

4.57（1H，单谱线）;

4.72（2H，单谱线）。

实例20

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃的5-0-辛酰肟（步骤E）

重复实例15所述的步骤，但用辛酰氯和13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃肟混合物（基本上按实例9的步骤制备），得到标题化合物的2.0∶1的混合物。

质谱（m/Z，A₄）：699（M⁺），685。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.41（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝10.1和48.4Hz）;

4.58（1H，单谱线）;

4.8（1H，宽单谱线）。

实例21

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃的5-0-十六烷酰肟（步骤E）

重复实例15所述的步骤，但用十六烷酰氯和13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃肟的混合物（基本上按实例9的步骤制备），得到标题化合物的1.0∶1的混合物。

质谱（m/Z，A₄）：811（M⁺）。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单谱线）;

4.43（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝9.9和48.0Hz）;

4.58（1H，单谱线）。

实例22

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃的5-0-乙酰肟（步骤E）

重复实例15所述的步骤，但用13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄₊₃肟的混合物（基本上按实例9的步骤制备），得到标题化合物的1.5∶1的混合物。

质谱（m/Z，A₄）;615（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单谱线）;

4.43（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝8.7和48.0Hz）;

4.60（1H，单谱线）。

实例23

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-丙酰肟

重复实例15所述的步骤，但用丙酰氯，得到标题化合物。

质谱（m/z）：645（M⁺），589。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.11（1H，双重谱线，J＝10.4Hz）;

4.61（1H，单谱线）;

4.96（1H，单谱线）。

实例24

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-对甲苯磺酰肟（步骤E）

重复实例15所述的步骤，但用13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄肟（按实例9所述方法制备）和对甲苯磺酰氯，得到标题化合物。

质谱（m/z）：517（M⁺-710），509，455。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

2.44（3H，单谱线）;

3.84（1H，单谱线）;

4.42（1H，双重谱线中的双重谱线，J＝10.0和47.2Hz）;

4.54（1H，单谱线）。

实例25

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-五乙酰基葡糖酰肟（步骤E）

重复实例15所述的步骤，但用13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄肟（按实例9所述方法制备）和五乙酰基葡糖酰氯，得到标题化合物。

质谱（m/z）：615（M⁺-346），573。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.90（1H，单谱线）;

4.1-4.4（5H，多重谱线）;

4.52（1H，单谱线）。

实例26

对犬恶丝虫（Dirofilaria immitis）的抗蠕虫活性

用原来就有犬恶丝虫（Dirofilaria immitis）的体重8-17公斤的狗作为试验动物。每只狗口服或皮下注射按下法配制的足量组合物：每公斤体重需0.05毫克表1所列的试验化合物。每种试验化合物1.0克与0.1克2，6-二叔丁基-对甲苯酚，10毫升二甲基乙酰胺和足量的聚乙二醇（PEG-400）（使总体积为100毫升）混合，配成试验组合物。每只狗在组合物临给药前和给药后7天和14天抽取血样。

用吉姆萨溶液染0.02毫升血液，并在显微镜下计数微丝蚴的数目，测定四个玻璃载片的平均数。所得结果列于表1。

表1

微丝减少的百分数

实例中的口服皮下注射

化合物 7天 14天 7天 14天

8 93.8 54.9 - -

9 69.0 31.4 - -

10 64.8 79.9 99.8 100

19 93.7 92.9 76.2 55.2

实例27

对微小牛蜱的杀螨效应

把微小牛蜱种的贪吃的雌蜱，用双面粘合纸带把其背面成行固定在聚氯乙烯板上，每行含有10个蜱。用实例7，9和19的每种化合物分别按下法进行试验。

处理一个系列的每个蜱，蜱注入剂量0.0005微克至5微克的试验化合物（溶于2微升或1微升溶剂）。通过测定IR₉₀值来评价本化合物的药效，即，阻止90%雌蜱繁殖的剂量（处理后30天）。根据IR₉₀值，所有试验过的化合物对每个蜱系列，剂量为0.005至0.05微克均是有效的。

实例28

对二点叶螨（Tetranychus urticae）的杀螨活性

用对有机磷酸盐敏感的螨（Tetranychus urticae）使豆（Vigna sinensis）种植物的原叶传染。传染一天后，用Mizuho旋转喷雾器，喷雾7毫升含有正在试验的化合物的试验溶液，浓度范围为0.3-30ppm，每1平方厘米叶片喷3.5毫克试验溶液。3天后，用双目显微镜检查成年螨，分别计数活的和死亡的个体，评价植物。每种化合物和每种浓度用二个植物。试验期间，植物保持在25℃的玻璃暖房的分隔间中，表2给出所得结果。

（表见下页）

表2

实例中的死亡百分率

化合物 30ppm 10ppm 3ppm 1ppm

1 98 - 35 -

9 - 100 89 36

10 - 95 80 55

12 - 100 100 63

15 - 100 100 56

16 - 100 100 33

18 - 100 100 83

19 - 100 100 87

20 ＝ 100 100 89

21 - 100 80 45

22 - 100 98 55

23 - 100 97 51

对照1 61 - 2 -

对照2 77 - 3 -

对照3 70 - 12 -

对照4 - 45 15 -

对照1：5-酮米尔贝霉素A₄

对照2：5-酮米尔贝霉素A₄肟

对照3：5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

对照4：5-酮米尔贝霉素A₄的5-0-新戊酰肟

勘误表

Claims

1、结构式(I)的化合物

[其中：

R¹代表甲基，乙基，异丙基或仲丁基；

X代表卤原子；和

Y代表氧原子或式=N-OR²的基团，其中

R²代表氢原子，C₁-C₆烷基，C₇-C₉芳烷基，至少有一个取代基的C₇-C₉芳烷基(取代基选自C₁-C₆烷基，卤素和硝基这一组取代基)或式-CH₂COOR³的基团，其中R³代表氢原子或C₁-C₆烷基；]

或者它的盐或酯的制备方法，包括：

(a)结构式(Ⅱa)的化合物的卤化：

(其中：R¹的规定同上，Z代表氧原子或羟基和氢原子)，用卤化剂的卤原子取代13-位上的羟基；

(b)当在步骤(a)前后Z代表羟基和氢原子时，则用氧化剂氧化本化合物，使所说的羧基和氢原子转变成氧原子。

(c)Z代表氧原子的化合物与式R²O-NH₂的化合物或它的盐，或R²代表氢原子，与其酯任意反应，生成结构式(I)的化合物，式中Y代表式为=NOR²的基团；和

(d)当R²代表氢原子时，任意使产物成盐或成酯。

2、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备结构式（Ⅰa）的化合物：

其中

R¹和X的规定同权利要求1，而R^2a代表：

式为-COR⁴的基团，其中R⁴代表C₁-C₂₀烷基，C₂-C₂₀链烯基，C₃-C₈环烷基，芳烷基，至少有一个取代基的芳烷基（该取代基选自C₁-C₆烷基，卤和硝基这一组取代基），苯基，至少有一个取代基的苯基（该取代基选自C₁-C₆烷基，卤素，硝基，羟基和C₂-C₇烷氧基碳酰这一组取代基），或式为-（CH₂）nCOOR⁵的基团，其中n为1-3的整数而R⁵代表氢原子或C₁-C₈烷基;

式为-CZ.NR⁶R⁷的基团，其中R⁶和R⁷相同或不同，各代表氢原子，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基或芳基，并且Z代表氧或硫原子。

式为-COOR⁸的基团，其中R⁸代表：C₁-C₆烷基;芳烷基;至少有一个取代基的芳烷基（该取代基选自C₁-C₆烷基，卤素和硝基这一组取代基）;芳基;式为-CH₂（-C-CO）m-B的基团，其中m是0或1，B代表有5-6个环原子的含氧杂环基团或所述杂环至少有一个C₁-C₄烷基取代基的基团;或，从糖醇或受保护的糖醇脱除一个末位羟基所衍生的基团;

式为-SO₂R⁹的基团，其中R⁹代表C₁-C₆烷基或芳基;或

式为-（Z＝）P（-OR¹⁰）₂的基团，其中Z的规定同上，用R¹⁰表示的每个基团可以相同或不同，是C₁-C₆烷基。

3、根据权利要求2的方法，当R^2a代表：式为-CO.NR⁶R⁷的基团，其中R⁶和R⁷独立选自氢原子和C₁-6烷基组成的这组基团;

式为-COOR⁸的基团，其中R⁸代表C₁-C₆烷基，苄基和苯基。

4、根据权利要求2的方法，其中R^2a代表：

式为-CO.NR⁶R⁷的基团，其中R⁶和R⁷独立地选自C₁-C₄烷基;或

式为-COR⁴的基团，其中R⁴代表C₁-C₅烷基。

5、根据权利要求2的方法，其中R^2a代表：

式为-CO.NR⁶R⁷的基团，其中R⁶和R⁷独立地选自C₁-C₂烷基;或

式为-COR⁴的基团，其中R⁴代表C₁-C₃烷基。

6、根据权利要求2的方法，其中R^2a代表二甲基氨基甲酰基或丙酰基。

7、根据权利要求1的方法，其中Y代表式为＝N-OH的基团。

8、根据前述任何一项权利要求的方法，其中X代表氯或氟原子。

9、根据前述任何一项权利要求的方法，其中R¹代表乙基或异丙基。

10、根据权利要求1的方法，其中，选择适当的试剂和反应条件以制备：

13β-氟-5-酮米尔贝霉素D肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素D肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-O-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-O-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-O-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-O-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素D的5-O-丙酰肟

13β-氟-5-酮米尔贝霉素A₄的5-O-丙酰肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素D的5-O-丙酰肟

13β-氯-5-酮米尔贝霉素A₄的5-O-丙酰肟