CN108640927A - 一种米尔贝肟的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种米尔贝肟的制备方法，包括以下步骤：以乙酸乙酯‑乙醇溶液为反应溶剂溶解米尔贝酮，加入盐酸羟胺水溶液反应4～6h后制备米尔贝肟。所述制备方法还包括将制得的米尔贝肟进行纯化的步骤，所述纯化步骤具体为：将制得的米尔贝肟用水洗涤后，用乙醇溶解，在搅拌下滴加到水中析晶，过滤、干燥得到米尔贝肟纯品。与现有技术相比，该制备方法利用低毒溶媒代替代替高毒溶煤，大幅降低了该步骤对员工的职业健康危害；反应时间大幅缩短，提升了生产效率。

Description

一种米尔贝肟的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种米尔贝肟的制备方法。
背景技术
米尔贝肟是一种大环内酯类抗体内外寄生虫药物，是米尔贝霉素A3和A4的肟衍生物。米尔贝肟具有广谱的抗寄生虫作用，对体内、体外寄生虫特别是线虫和节肢动物具有良好的驱杀作用，通常被用来预防恶丝虫病，控制线虫、钩虫引发的犬、猫疾病及犬的鞭虫病等。
现有技术中，通常通过二氧六环和甲醇作为溶剂溶解米尔贝酮后，再与盐酸羟胺反应，得到米尔贝肟。然而，由于二氧六环和甲醇均为剧毒溶剂，对工艺执行人的健康易造成不良影响，且由于反应时长需要12h，导致生产效率极低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种毒性更低且生产效率更高的米尔贝肟的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种米尔贝肟的制备方法，包括以下步骤：以乙酸乙酯-乙醇溶液为反应溶剂溶解米尔贝酮，加入盐酸羟胺水溶液反应4～6h后制备米尔贝肟。
本发明的有益效果在于：采用本发明方法制备米尔贝肟，可以将米尔贝酮完全转化为米尔贝肟，收率可达99.5％以上，反应效果与二氧六环-甲醇体系相当，反应时间缩短50％以上，系统的毒性大大降低。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。
本发明最关键的构思在于：用低毒溶媒代替高毒溶煤，大幅降低了该步骤对员工的职业健康危害；反应时间大幅缩短，提升了生产效率。
一种米尔贝肟的制备方法，包括以下步骤：以乙酸乙酯-乙醇溶液为反应溶剂溶解米尔贝酮，加入盐酸羟胺水溶液反应4～6h后制备米尔贝肟。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：采用本发明方法制备米尔贝肟，可以将米尔贝酮完全转化为米尔贝肟，收率可达99.5％以上，反应效果与二氧六环-甲醇体系相当，反应时间缩短50％以上，系统的毒性大大降低。
优选地，所述反应时间为5h。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：反应5小时后，基本可实现米尔贝酮的完全转化，生产效率更高。
进一步地，所述米尔贝酮为米尔贝酮A3和/或米尔贝酮A4。
进一步地，所述乙酸乙酯-乙醇溶液中乙酸乙酯和乙醇的体积比为1：1～5。
进一步地，所述盐酸羟胺水溶液中盐酸羟胺的浓度为5～10mol/L。
进一步地，所述米尔贝酮与盐酸羟胺水溶液的体积比为1:7～15。
进一步地，所述反应的温度为20～35℃。
进一步地，所述制备方法还包括将制得的米尔贝肟进行纯化的步骤，所述纯化步骤具体为：将所得米尔贝肟反应液用水洗涤，弃去水层，乙酸乙酯层浓干后，用乙醇溶解，在搅拌下滴加到水中析晶后，依次经过滤、干燥得到米尔贝肟纯品，纯度≥98.5％。
本发明的实施例一为：称取20g米尔贝酮A3，用乙酸乙酯-乙醇(体积比为1:1)作为反应溶剂(2000ml)将米尔贝酮A3溶解后，加入盐酸羟胺水溶液(浓度为5mol/L)140ml，在25℃下反应5h,用1000ml水洗涤反应液两次，弃去水层，有机层浓干，用200ml乙醇溶解，搅拌下滴入400ml水中结晶，过滤，烘干，得到19.8g米尔贝肟成品，收率99％，纯度99.5％。
本发明的实施例二为：称取20g米尔贝酮A4，用乙酸乙酯-乙醇(体积比为1:5)作为反应溶剂(2000ml)将米尔贝酮A4溶解后，加入盐酸羟胺水溶液(浓度为10mol/L)300ml，在25℃下反应5h，用800ml水洗涤反应液两次，弃去水层，有机层浓干，用200ml乙醇溶解，搅拌下滴入400ml水中结晶，过滤，烘干，得到19.9g米尔贝肟成品，收率99.5％，纯度99.1％。
本发明的实施例三为：称取20g米尔贝酮A3和A4混合物(所述A3和A4的质量比为1:4)，用乙酸乙酯-乙醇(体积比为1:3)作为反应溶剂(2000ml)将米尔贝酮溶解后，加入盐酸羟胺水溶液(浓度为5mol/L)160ml，在25℃下反应5h，用900ml水洗涤反应液两次，弃去水层，有机层浓干，用200ml乙醇溶解，搅拌下滴入400ml水中结晶，过滤，烘干，得到19.7g米尔贝肟成品，收率98.5％，纯度99.4％。
本发明的实施例四为：称取20g米尔贝酮A3，用乙酸乙酯-乙醇(体积比为1:2)作为反应溶剂(2000ml)将米尔贝酮A3溶解后，加入盐酸羟胺水溶液(浓度为6mol/L)180ml，在35℃下反应5h，用1000ml水洗涤反应液两次，弃去水层，有机层浓干，用200ml乙醇溶解，搅拌下滴入400ml水中结晶，过滤，烘干，得到19.6g米尔贝肟成品，收率98.0％，纯度99.3％。
本发明的实施例五为：称取20g米尔贝酮A3，用乙酸乙酯-乙醇(体积比为1:3)作为反应溶剂(1800ml)将米尔贝酮A3溶解后，加入盐酸羟胺水溶液(浓度为9mol/L)150ml，在25℃下反应4h，用1000ml水洗涤反应液两次，弃去水层，有机层浓干，用200ml乙醇溶解，搅拌下滴入400ml水中结晶，过滤，烘干，得到19.84g米尔贝肟成品，收率99.2％，纯度99.6％。
本发明的实施例六为：称取20g米尔贝酮A3，用乙酸乙酯-乙醇(体积比为1:1)作为反应溶剂将米尔贝酮A3溶解后，加入盐酸羟胺水溶液(浓度为8mol/L)170ml，在25℃下反应6h，用1000ml水洗涤反应液两次，弃去水层，有机层浓干，用200ml乙醇溶解，搅拌下滴入400ml水中结晶，过滤，烘干，得到19.91g米尔贝肟成品，收率99.55％，纯度99.4％。
本发明的实施例七为：称取20g米尔贝酮A3，用乙酸乙酯-乙醇(体积比为1:5)作为反应溶剂将米尔贝酮A3溶解后，加入盐酸羟胺水溶液(浓度为6mol/L)140ml，在25℃下反应10h,用1000ml水洗涤反应液两次，弃去水层，有机层浓干，用200ml乙醇溶解，搅拌下滴入400ml水中结晶，过滤，烘干，得到19.4g米尔贝肟成品，收率99.3％，纯度99.5％。
综上所述，本发明提供的一种米尔贝肟的制备方法，该制备方法具有收率高、系统毒性低且反应时间短等优点。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (8)

1.一种米尔贝肟的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以乙酸乙酯-乙醇溶液为反应溶剂溶解米尔贝酮，加入盐酸羟胺水溶液反应4～6h后制备米尔贝肟。
2.根据权利要求1所述的米尔贝肟的制备方法，其特征在于：所述反应时间为5h。
3.根据权利要求1所述的米尔贝肟的制备方法，其特征在于：所述米尔贝酮为米尔贝酮A3和/或米尔贝酮A4。
4.根据权利要求1所述的米尔贝肟的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯-乙醇溶液中乙酸乙酯和乙醇的体积比为1：1～5。
5.根据权利要求1所述的米尔贝肟的制备方法，其特征在于：所述盐酸羟胺水溶液中盐酸羟胺的浓度为5～10mol/L。
6.根据权利要求1所述的米尔贝肟的制备方法，其特征在于：所述米尔贝酮与盐酸羟胺水溶液的体积比为1:7～15。
7.根据权利要求1所述的米尔贝肟的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为20～35℃。
8.根据权利要求1所述的米尔贝肟的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括将制得的米尔贝肟进行纯化的步骤，所述纯化步骤具体为：将所得米尔贝肟反应液用水洗涤，弃去水层，乙酸乙酯层浓干后，用乙醇溶解，在搅拌下滴加到水中析晶后，依次经过滤、干燥得到米尔贝肟纯品。
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