CN106565740A - 一种米尔贝肟类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种米尔贝肟类药物的合成方法。本发明的实现方法为：以阿维菌素B1a，B1b中的一种或者两者的混合物为原料，经过羟基保护反应保护C5位羟基；然后水解脱去C13位置的糖基；然后通过反应将C13位的羟基脱除；然后，脱去C5位的羟基保护基，通过羟基氧化生成酮羰基，经过肟化反应，最终得到米尔贝肟类化合物。本发明以阿维菌素为原料，通过化学合成法合成米尔贝肟类化合物产品，该化学合成方法路线成熟，无需以需要发酵获得的米尔贝霉素为原料，降低了原料的成本和稀缺性，更有利于大规模工业化生产，丰富米尔贝肟类产品，填补国内在宠物寄生虫类治疗药物的不足。
Description
技术领域
本发明属于兽用原料药化学合成领域，具体涉及一种米尔贝肟类化合物的制备方法。
背景技术
米尔贝霉素(Milbemycin)是日本化学家青木于1967年从链霉菌中提取分离的一种十六元环大环内脂类化合物，米尔贝霉素对螨虫，农业害虫和园林害虫有很好的杀灭效果，同时在宠物用药方面也有良好的表现，例如猫和犬类致命寄生虫恶丝虫病有良好的效果。
随着研究的深入，米尔贝霉素衍生物不断出现，其中，米尔贝肟是其中的代表。米尔贝肟是米尔贝霉素A3和A4的肟衍生物，英文名称：Milbemycinoxime，分子式：C63H88N2O14(如附图1所示)，米尔贝肟为图1所示化合物I和II的混合物，分子量：1097.4。CAS号：129496-10-2，白色固体。溶于乙醇，甲醇，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。米尔贝肟是一种新型宠物用抗寄生虫药，是防治犬猫体内外寄生虫的特效药，能特效防治心丝虫，高效防治钩虫、圆虫、鞭虫、蛔虫等体内寄生虫,以及毛囊虫、疥癣、虱、跳蚤等体外寄生虫。诺华在台湾地区推出倍脉心(成分为米尔贝肟)，作为犬猫预防心丝虫与肠内寄生虫内服药。由于米尔贝肟对体内外寄生虫均有很好的驱杀作用，并对阿维菌素类药物敏感的犬毒性较小，其应用和研究越来越受到重视。
目前米尔贝肟主要是从米尔贝霉素经过基团改造而来。但是目前米尔贝霉素主要依靠发酵制备，米尔贝霉素主要掌握在日本三共和美国默克等公司。由于知识产权和发酵菌株的保护，对于该类产品的研发受到了限制，国内在米尔贝肟类化合物方面的研究产品少，仅有浙江海正有米尔贝肟原料药和片剂上市。
专利CN103896961(公开日：2014年7月2日)提供了一种米尔贝肟类化合物及其制备方法：由阿维菌素B1a通过水解反应水解掉C13位的糖基，然后通过氧化反应将C5和C13位的羟基同时氧化成酮基，最后把两个酮基都转变成肟基制得一种米尔贝肟类产品
专利CN103936755(公开日：2014年7月23日)提供了一种新的米尔贝霉素类似物，该类化合物的C13位置，被氨基取代，然后引入氨基砜和炔烃基团。该类化合物对朱砂叶螨和豆蚜具有与伊维菌素相当或更高的触杀活性，可用于防治此类农业害虫(螨)。
以上两种专利分别报道了两种不同功能基团的米尔贝肟类产品，在宠物和农业领域都有不同的应用。由于米尔贝肟类药物在国内研究比较少，因此本发明致力于米尔贝肟类药物新型合成路线的开发。
本发明以阿维菌素为原料，通过化学合成法合成米尔贝肟类化合物产品，该化学合成方法路线成熟，无需以需要发酵获得的米尔贝霉素为原料，降低了原料的成本和稀缺性，更有利于大规模工业化生产，丰富米尔贝肟类产品，降低成本工艺，填补国内在宠物寄生虫类治疗药物的不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种米尔贝肟类药物的合成方法。
本发明的实现方法为：以阿维菌素B1a，B1b中的一种或者两者的混合物为原料，经过羟基保护反应保护C5位羟基；然后水解脱去C13位置的糖基；然后通过反应将C13位的羟基脱除；然后，脱去C5位的羟基保护基，通过羟基氧化生成酮羰基，经过肟化反应，最终得到米尔贝肟类化合物。具体反应流程如附图2所示。
本发明采用以下技术方案实现：
所述米尔贝肟类化合物合成路线，包括以下步骤：
A：羟基保护反应：将阿维菌素原料溶解于有机溶剂中。开启反应器搅拌，设定反应器在一定温度下，搅拌，保持温度恒定。先加入缚酸剂，然后加入羟基保护剂，反应结束后加入水洗涤，调节水相pH后，分相，水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得化合物1。
B：水解反应：将步骤A中的化合物1，加入反应器，加入一定量的β-葡聚糖酶，一定温度下，搅拌水解，萃取干燥得化合物2。
C：羟基脱除反应：将步骤B中的化合物2，溶解于有机溶剂中，加入二氯亚砜和缚酸剂，一定温度下，搅拌反应，还原C13位羟基。反应结束后加入水洗涤，调节水相pH后，分相，水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得化合物3。
D：脱保护基反应：将步骤C中的化合物3，溶解于醇类溶剂，碱性条件下，一定温度下，搅拌反应脱去C5位羟基保护基，浓缩干燥得化合物4。
E：羟基氧化反应：将步骤D中的化合物4，溶解于有机溶剂中，加入反应器，一定温度下，加入氧化剂，然后加入适量乙酸，搅拌反应，反应结束后，过滤，滤液有机相加入饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，干燥得化合物5。
F:肟化反应：将反应步骤E中的化合物5，溶解于醇类，向该醇溶液中加入盐酸羟胺，一定温度下，搅拌肟化反应。反应结束后，用脂类萃取，洗涤后，浓缩干燥得最终产品米尔贝肟类化合物(化合物6)。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤A使用的有机溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种，优选二氯甲烷。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤A使用的有机溶剂的用量为有机溶剂：阿维菌素原料(v/m)＝2-10:1。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤A中的反应温度为10-50℃。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤A中的羟基保护剂为乙酸酐，苄氧羰基氯和二碳酸二叔丁酯中的一种。羟基保护剂：阿维菌素原料(mol/mol)＝1.5-3：1。反应时间为3-8小时。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤A中缚酸剂为二乙胺，三乙胺和吡啶中的一种。缚酸剂：阿维菌素原料(mol/mol)＝1.5-3：1
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤B中β-葡聚糖酶的用量为5-100u，水解温度为30-80℃。水解时间为2-6小时。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤C中使用的缚酸剂为三乙胺或者吡啶。缚酸剂使用量为缚酸剂：化合物2(mol/mol)＝1-3:1。反应温度为-10-20℃。反应时间为1-8小时。二氯亚砜：化合物2＝1-3:1
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤C中使用的有机溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤D中使用的醇类溶剂为甲醇，乙醇或者异丙醇中的一种。反应温度为50-80℃
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤D中使用的碱性溶液为碳酸钾溶液，pH值＝9-13。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤E中使用的有机溶剂为乙酸乙酯，氧化剂为次氯酸钙。氧化剂：化合物4(mol/mol)＝2-5:1。反应温度为30-60℃。反应时间为2-6小时。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤F中使用的醇类为甲醇或者异丙醇。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤F中盐酸羟胺的用量为盐酸羟胺：化合物5(mol/mol)＝1.5-3:1。反应温度为20-70℃。反应时间为3-8小时。
所述的一种米尔贝肟类化合物合成方法，步骤F中所用酯类为乙酸乙酯或者乙酸丁酯。本发明的有益效果是：
直接以阿维菌素为原料，通过一系列反应制备出米尔贝肟类化合物，收率高，反应条件温和，易于工业化。该产品对于国内宠物驱虫药产品的丰富有明显的推动作用。
附图说明
图1：米尔贝肟A3，A4分子结构
图2：一种米尔贝肟类化合物的合成流程图
具体实施方式
下面是本发明的实施例，可以详细的解释本发明，但是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
A:羟基保护反应：称取50g阿维菌素原料溶解于500ml二氯甲烷中。开启反应器搅拌，设定反应器恒定在10℃下，搅拌。首先加入三乙胺13.2g，然后加入乙酸酐8.8g，反应3小时后，反应结束后加入200ml水洗涤，调节水相pH至9.5，搅拌洗涤后，静置分相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得52.8g化合物1。
B：水解反应：将步骤A中的化合物1，加入反应器，加入5u糖苷水解酶，在40℃下，搅拌水解反应5小时，萃取干燥得33.8g化合物2。
C：羟基脱除反应：将步骤B中的化合物2，溶解于200ml四氢呋喃中，将温度恒定在-10℃，先后加入16.7g二氯亚砜和3.5g吡啶，搅拌反应。反应8小时后加入200ml水洗涤，静置分相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得27.3g化合物3。
D：脱保护基反应：将步骤C中的化合物3，溶解于200ml甲醇，然后加入碳酸钾溶液，调节pH值至10，在60℃下，搅拌反应脱去C5位羟基保护基，二氯甲烷萃取，浓缩干燥得21.9g化合物4。
E：羟基氧化反应：将步骤D中的化合物4，溶解于200ml乙酸乙酯中，加入反应器，30℃下，加入17.6g次氯酸钙，然后加入2ml乙酸，搅拌反应，反应6小时后，过滤，有机相加入饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，干燥得16.6g化合物5。
F:肟化反应：将反应步骤E中的化合物5，溶解于150ml甲醇，向该醇溶液中加入4.8g盐酸羟胺，70℃下，搅拌肟化反应。反应3小时后，用乙酸乙酯萃取，洗涤后，浓缩干燥得17.4g米尔贝肟类化合物(化合物6)。
实施例2
A:羟基保护反应：称取50g阿维菌素原料溶解于200ml三氯甲烷中。开启反应器搅拌，设定反应器恒定在30℃下，搅拌。首先加入二乙胺7.1g，然后加入苄氧羰酰氯29.2g，反应6小时后，反应结束后加入200ml水洗涤，调节水相pH至9.5，搅拌洗涤后，静置分相，水相用三氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得51.4g化合物1。
B：水解反应：将步骤A中的化合物1，加入反应器，加入20u糖苷水解酶，在50℃下，搅拌水解反应3小时，萃取干燥得34.1g化合物2。
C：羟基脱除反应：将步骤B中的化合物2，溶解于200ml二氯甲烷中，将温度恒定在10℃，先后加入11.2g二氯亚砜和14.3g三乙胺，搅拌反应。反应4小时后加入200ml水洗涤，静置分相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得28.5g化合物3。
D：脱保护基反应：将步骤C中的化合物3，溶解于200ml乙醇，然后加入碳酸钾溶液，调节pH值至9，在50℃下，搅拌反应脱去C5位羟基保护基，二氯甲烷萃取，浓缩干燥得24.7g化合物4。
E：羟基氧化反应：将步骤D中的化合物4，溶解于200ml乙酸乙酯中，加入反应器，60℃下，加入18.2g次氯酸钙，然后加入2ml乙酸，搅拌反应，反应2小时后，过滤，有机相加入饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，干燥得22.1化合物5。
F:肟化反应：将反应步骤E中的化合物5，溶解于150ml甲醇，向该醇溶液中加入5.0g盐酸羟胺，40℃下，搅拌肟化反应。反应5小时后，用乙酸丁酯萃取，洗涤后，浓缩干燥得24.2g米尔贝肟类化合物(化合物6)。
实施例3
A:羟基保护反应：称取50g阿维菌素原料溶解于100ml乙酸乙酯中。开启反应器搅拌，设定反应器恒定在50℃下，搅拌。首先加入吡啶14.2g，然后加入二碳酸二叔丁酯22g，反应8小时后，反应结束后加入200ml水洗涤，调节水相pH至9.5，搅拌洗涤后，静置分相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得50.5g化合物1。
B：水解反应：将步骤A中的化合物1，加入反应器，加入50u糖苷水解酶，在30℃下，搅拌水解反应6小时，萃取干燥得32.1g化合物2。
C：羟基脱除反应：将步骤B中的化合物2，溶解于200ml四氢呋喃中，将温度恒定在0℃，先后加入5.3g二氯亚砜和10.5g吡啶，搅拌反应。反应4小时后加入200ml饱和氯化铵洗涤，静置分相，水相用四氢呋喃萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得26.3g化合物3。
D：脱保护基反应：将步骤C中的化合物3，溶解于300ml异丙醇，然后加入碳酸钾溶液，调节pH值至11，在80℃下，搅拌反应脱去C5位羟基保护基，二氯甲烷萃取，浓缩干燥得26.6g化合物4。
E：羟基氧化反应：将步骤D中的化合物4，溶解于200ml乙酸乙酯中，加入反应器，40℃下，加入23.6g次氯酸钙，然后加入2ml乙酸，搅拌反应，反应3小时后，过滤，有机相加入饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，干燥得22.5化合物5。
F:肟化反应：将反应步骤E中的化合物5，溶解于150ml异丙醇，向该醇溶液中加入3.3g盐酸羟胺，50℃下，搅拌肟化反应。反应4小时后，用乙酸乙酯萃取，洗涤后，浓缩干燥得23.2g米尔贝肟类化合物(化合物6)。
实施例4
A:羟基保护反应：称取50g阿维菌素原料溶解于300ml二氯甲烷中。开启反应器搅拌，设定反应器恒定在40℃下，搅拌。首先加入三乙胺8.7g，然后加入乙酸酐17.5g，反应8小时后，反应结束后加入200ml水洗涤，调节水相pH至9.5，搅拌洗涤后，静置分相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得53.0g化合物1。
B：水解反应：将步骤A中的化合物1，加入反应器，加入100u糖苷水解酶，在80℃下，搅拌水解反应2小时，萃取干燥得33.0g化合物2。
C：羟基脱除反应：将步骤B中的化合物2，溶解于200ml二氯甲烷中，将温度恒定在20℃，先后加入9.6g二氯亚砜和8.2g吡啶，搅拌反应。反应1小时后加入200ml水洗涤，静置分相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得28.1g化合物3。
D：脱保护基反应：将步骤C中的化合物3，溶解于200ml甲醇，然后加入碳酸钾溶液，调节pH值至13，在50℃下，搅拌反应脱去C5位羟基保护基，二氯甲烷萃取，浓缩干燥得23.2g化合物4。
E：羟基氧化反应：将步骤D中的化合物4，溶解于200ml乙酸乙酯中，加入反应器，50℃下，加入9.4g次氯酸钙，然后加入2ml乙酸，搅拌反应，反应4小时后，过滤，有机相加入饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，干燥得21.3化合物5。
F:肟化反应：将反应步骤E中的化合物5，溶解于150ml甲醇，向该醇溶液中加入6.5g盐酸羟胺，20℃下，搅拌肟化反应。反应8小时后，用乙酸丁酯萃取，洗涤后，浓缩干燥得22.2g米尔贝肟类化合物(化合物6)。
Claims (10)
1.一种米尔贝肟类化合物的合成路线，包括以下步骤：
A：羟基保护反应：将阿维菌素溶解于有机溶剂中，开启反应器搅拌，设定反应器在一定温度下，搅拌，保持温度恒定，先加入缚酸剂，然后加入羟基保护剂，反应一段时间，加水洗涤，调节水相pH，分相，水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得化合物1；
B：水解反应：将步骤A中的化合物1，加入反应器，加入一定量β-葡聚糖酶，一定温度下，搅拌水解，萃取干燥得化合物2；
C：羟基脱除反应：将步骤B中的化合物2，溶解于有机溶剂中，加入二氯亚砜和缚酸剂，一定温度下，搅拌反应，还原C13位羟基，反应结束后加入水洗涤，调节水相pH，分相，水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，结晶，过滤干燥得化合物3；
D：脱保护基反应：将步骤C中的化合物3，溶解于醇类溶剂，碱性条件下，一定温度下，搅拌反应脱去C5位羟基保护基，浓缩干燥得化合物4；
E：羟基氧化反应：将步骤D中的化合物4，溶解于有机溶剂中，加入反应器，一定温度下，加入氧化剂，然后加入乙酸，搅拌反应，反应结束后，过滤，滤液有机相加入饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，干燥得化合物5；
F：肟化反应：将反应步骤E中的化合物5，溶解于醇类，向该醇溶液中加入盐酸羟胺，一定温度下，搅拌肟化反应，反应结束后，用脂类萃取，洗涤后，浓缩干燥得最终产品米尔贝肟类化合物。
2.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，步骤A使用的有机溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种，用量为有机溶剂：阿维菌素原料(v/m)＝2-10:1。
3.如权利要求2所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，步骤A使用的有机溶剂是二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，步骤A中的反应温度为10-50℃。
5.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，步骤A中的羟基保护剂为乙酸酐，苄氧羰基氯和二碳酸二叔丁酯中的一种，羟基保护剂：阿维菌素原料(mol/mol)＝1.5-3：15，反应时间为3-8小时；缚酸剂为二乙胺、三乙胺和吡啶中的一种，缚酸剂：阿维菌素原料(mol/mol)＝1.5-3：1。
6.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，所述步骤B中β-葡聚糖酶的用量为5-100u，水解温度为30-80℃，水解时间为2-6小时。
7.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，所述步骤C中使用的缚酸剂为三乙胺或吡啶中的一种，使用量为缚酸剂：化合物2(mol/mol)＝1-3:1，反应温度为-10-20℃，反应时间为1-8小时，二氯亚砜：化合物2(mol/mol)＝1-3:1；使用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
8.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，所述步骤D中使用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，反应温度为50-80℃，使用的碱性溶液为碳酸钾溶液，pH值＝9-13。
9.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，所述步骤E中使用的有机溶剂为乙酸乙酯，氧化剂为次氯酸钙，氧化剂：化合物4(mol/mol)＝2-5:1，反应温度为30-60℃，反应时间为2-6小时。
10.如权利要求1所述的一种米尔贝肟类化合物的合成路线，所述步骤F中使用的醇类为甲醇、异丙醇中的一种，盐酸羟胺的用量为盐酸羟胺：化合物5(mol/mol)＝1.5-3:1，反应温度为20-70℃，反应时间为3-8小时，所用酯类为乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170419 |