CN103214532A

CN103214532A - 阿维菌素B2a/2b胺基衍生物、衍生物盐和阿维菌素B2a/2b胺基衍生物盐的制备方法及用途

Info

Publication number: CN103214532A
Application number: CN2013100635630A
Authority: CN
Inventors: 田学芳; 祁同生; 次素英; 蔡翠玉; 李立华; 王少伟; 贾成国; 张庆; 潘贞德; 王玉万
Original assignee: HEBEI WEIYUAN BIOCHEMICAL CO Ltd
Current assignee: HEBEI VEYONG BIO-CHEMICAL CO., LTD.
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2013-07-24
Anticipated expiration: 2033-02-28
Also published as: CN103214532B

Abstract

本发明涉及一种阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物和衍生物盐、阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法及用途。阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物包括六类化合物，阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐为六类阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物与有机酸和无机酸反应形成的盐。阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的制备过程为：⑴阿维菌素B_2a/2b和叔丁基二甲基氯硅烷或氯甲酸烯丙酯进行保护反应；⑵已保护的B_2a/2b与氧化剂反应得到阿维菌素B_2a/2b酮化合物；⑶酮化合物进行胺化反应，得到保护的胺基衍生物；⑷脱除保护剂得到B_2a/2b的氨基衍生物；

与有机酸或无机酸反应，得到阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐。本发明以阿维菌素B₂为母体合成阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物、衍生物盐，扩大了阿维菌素B₂的利用范围。

Description

阿维菌素B2a/2b胺基衍生物、衍生物盐和阿维菌素B2a/2b胺基衍生物盐的制备方法及用途

技术领域

本发明属于农用化学品及其制备技术领域，涉及一种阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物和衍生物盐、阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法及用途。

背景技术

阿维菌素(Avermectin)是由 Sterptomyces avermitills 所产生，其为链霉菌素的一种，属灰色链霉素。阿维菌素为发酵组分的混合物，共8个组分：A_1a、A_1b、A_2a、A_2b、B_1a、B_1b、B_2a、B_2b。阿维菌素存在于发酵液的菌丝体中，经过过滤去掉滤液，滤饼用溶剂提取后脱糖、浓缩、结晶可得到阿维菌素精品。

阿维菌素(Avermectin)是一种神经毒剂，其机理是作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，干扰昆虫体内神经末梢的信息传递，即激发神经未梢放出神经传递抑制剂γ-氨基丁酸(GA-BA)，促使GABA门控的氯离子通道延长开放，对氯离子通道具有激活作用，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经未梢与肌肉的联系，使昆虫麻痹、拒食、死亡。因其作用机制独特，所以与常用的药剂无交互抗性。因而，阿维菌素可用作农药杀虫剂，基于同样的机理，也可用作兽药驱虫剂。目前市售阿维菌素(Avermectin)农药是以Avermectin B₁为主要杀虫成分(Avermectin B_1a+B_1b，其中B_1a不低于90%、B_1b不超过 5%)，以B_1a的含量来标定。自从1991年进入我国农药市场以后，阿维菌素农药在我国的害虫防治体系中占有较重要的地位。阿维菌素 B_1a/1b经化学转化得到的伊维菌素、乙酰氨基阿维菌素和甲氨基阿维菌素苯甲酸盐均已产业化。

已知某些阿维菌素B_1a/1b衍生物作为杀虫剂或杀寄生虫剂，例如作为杀虫剂的化合物4”-脱氧-（甲）胺基阿维菌素B_1a/1b苯甲酸盐、4”-脱氧-乙酰胺基阿维菌素B_1a/1b（US005362863A）。然而，已公开的专利和非专利文献中的这些化合物均是在阿维菌素B_1a/1b的母体上进行研究和开发的，在阿维菌素发酵过程中有大量的B_2a/2b一直未被利用。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物和衍生物盐，充分利用阿维菌素B_2a/2b，提高阿维菌素的杀虫效果。本发明的另一目的是提供一种阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法。本发明的再一目的是提供一种阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的用途。

本发明阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物，包括六类化合物,六类化合物分别为：① 4”-脱氧-4”-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物，② 23-脱氧- 23-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物,③ 5-脱氧- 5-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物，④ 4”, 23-脱氧-4”, 23-二胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物，⑤ 4”, 5-脱氧-4”, 5-二胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物,⑥ 4”,5,23-脱氧-4”,5,23—三胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物；所述阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物的结构式为：

其中：

⑴ 4”-脱氧-4”-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物中， R²和 R⁴代表OH、F、Cl、Br或I，R³ 代表胺基NR⁵R⁶；

⑵ 23-脱氧- 23-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物中， R² 代表NR⁵R⁶,R³, R⁴代表OH、F、Cl、Br或I ；

⑶ 5-脱氧- 5-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物中， R²和 R³代表OH、F、Cl、Br或I，R⁴ 代表NR⁵R⁶；

⑷ 4”,23-脱氧-4”, 23-二胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物中， R² 和R³代表NR⁵R⁶, R⁴代表OH、F、Cl、Br或I；

⑸ 4”,5-脱氧-4”, 5-二胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物中， R²代表OH、F、Cl、Br或I，R³ 和R⁴代表NR⁵R⁶；

⑹ 4”,5,23-脱氧-4”,5,23—三胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物： R²、R³ 和R⁴代表NR⁵R⁶；

⑴～⑹中R⁵代表C_1-6烷基或氢,R⁶代表甲酰基、C_1-6烷基酰基或氢。R¹代表异丙基和仲丁基，R¹为异丙基时, 母体阿维菌素为B_2b; R¹为仲丁基时, 母体阿维菌素为B_2a.

NR⁵R⁶优选为氨基、甲胺基、二甲胺基、乙酰氨基或乙酰基甲胺基。

本发明阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐，为阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物与有机酸和无机酸反应形成的盐。有机酸为C1～C6烷基磺酸、苯基磺酸、对甲苯基磺酸，C1～C6烷基膦酸、苯基膦酸、对甲苯基膦酸、C1～C6烷基羧酸、苯甲酸，取代苯基甲酸、苯乙酸或取代苯基乙酸。无机酸为磷酸、硝酸、硫酸或盐酸。

本发明阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法，制备过程如下：

⑴ 在惰性溶剂中,有机碱存在下，阿维菌素B_2a/2b和叔丁基二甲基氯硅烷(tBuMe₂SiCl）或氯甲酸烯丙酯（CH₂=CHCH₂OCOCl）反应，反应温度为-20～30℃，反应时间1～10h，将B_2a/2b的活泼羟基保护，得到保护的B_2a/2b。

⑵ 已保护的B_2a/2b，在上述有机碱及二甲亚砜存在下，与氧化剂反应，反应温度-40～20℃，反应时间1～24h，用磷酸及碱调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，得到阿维菌素B_2a/2b酮化合物。

⑶ 阿维菌素B_2a/2b酮化合物与胺化试剂在胺化催化剂的存在下进行胺化反应，反应温度0～100℃，反应时间2-10h，得到阿维菌素B_2a/2b的亚胺取代物，降至室温；在-20～10℃，经硼氢化钠还原，反应1～5h得到保护的胺基衍生物。

在脱保护催化剂的作用下脱去保护基，反应2～5h，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，得到B_2a/2b的氨基衍生物。

步骤

Figure DEST_PATH_786663DEST_PATH_IMAGE002

中B_2a/2b的氨基衍生物与有机酸或无机酸反应，生成相应的盐，减压蒸出溶剂，加入正己烷或石油醚，搅拌均匀，过滤，得产品阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐。

惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、醋酸仲丁酯、二甲基亚砜或DMF，有机碱为三乙胺、四甲基乙撑二胺或三丁胺。惰性溶剂的用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的1.0～1.3倍；有机碱量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的1.0～2.0倍。氧化剂为草酰氯、三氟醋酸酐或磷酸苯酯二酰氯。氧化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.5-2.0倍。胺化试剂为醋酸铵（NH₄OAc）、盐酸甲胺（MeNH₃Cl）、醋酸甲胺（MeNH₃OAc）、七甲基二硅氮烷（(CH₃)₇Si₂N）。胺化试剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的1.0～3.0倍。胺化催化剂为醋酸锌、氯化锌或三氟醋酸锌。胺化催化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.5～5.0%。脱保护催化剂为脱氯甲酸烯丙酯保护催化剂和脱有机硅保护催化剂。脱氯甲酸烯丙酯保护催化剂为醋酸钯、氯化钯或三苯基膦氯化钯。脱有机硅保护催化剂为四丁基氟化铵或氟化铵。脱除甲酸烯丙酯保护的催化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.01～0.1%；脱除有机硅保护的催化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.1～1.0倍。有机酸为C1-C6烷基磺酸、苯基磺酸和对甲苯基磺酸、C1-C6烷基膦酸、苯基膦磺酸、对甲苯基膦磺酸、C1-C6烷基羧酸、苯甲酸、取代苯基甲酸、苯乙酸或取代苯基乙酸。无机酸为磷酸、硝酸、硫酸或盐酸。

阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐具有独特的杀虫杀菌活性,用于防治动植物有害生物。有害生物包括细菌、害虫等。

本发明以阿维菌素B_2a/2b为母体进行制备，如式(I)所示的B_2a/2b分子结构， R²，R³ 和 R⁴ 均为羟基，在C25位上带有仲丁基的大环内酯为B_2a，含量通常为80%-97%，C25位上带有异丙基的内酯为B_2b，含量通常小于15%。制备本发明阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的起始原料为B_2a、B_2b的混合物，不必分离。

阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物及衍生物盐合成的共同点是根据阿维菌素B_2a/2b 中4”,5和23 位上三个羟基的不同反应活性，选择一种或两种保护剂，将其中的一些羟基保护，将剩下羟基氧化为相对应的酮，进而胺化还原得到这些胺基衍生物和衍生物盐。阿维菌素B_2a/2b 的4”,5和23 位上三个羟基由于其所处的空间环境不同，反应活性明显不同。阿维菌素B_1a/1b在5位的羟基的活性大于4”位羟基的活性，阿维菌素B_2a/2b 的5位羟基的活性最高，4”位羟基的活性次之，23位羟基的活性最低。7位的羟基周围由于空间位阻大，加之是叔羟基，多数反应条件下不参加反应。羟基的反应活性次序从大到小次序为5 > 4”> 23 > 7。

制备阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的反应历程如下：

4”-脱氧-4”-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物及盐合成：

23-脱氧-23-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物及盐合成方法如下式2所示：

4”, 5-脱氧-4”, 5-二胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物及盐合成方法如下式3所示：

本发明涉及的阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物分子中的卤素，通过卤化B_2a/2b中的羟基的反应来合成。卤化方法可参照文献报道的方法（Current Organic Chemistry , 2009, 13, 47-70）。卤素优选氯和氟。本发明各步反应中控均使用液相色谱跟踪反应结果，最终产品经核磁共振氢谱和液质分析确定结构。

本发明以阿维菌素B_2a/2b为母体合成阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物、衍生物盐，扩大了阿维菌素B₂的利用范围，提高了阿维菌素B_2a/2b的杀虫效果。阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物、衍生物盐有较高的生物活性，胺基化后对蝇、粘虫、小菜蛾等动植物害虫有较高的生物活性。生化实验结果表明，阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐对蝇、麦蛾、小菜蛾虫毒力明显高于阿维菌素阿维菌素B_2a/2b。本发明阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐制备方法，制备过程缓和，反应原料来源充足、廉价，制备的阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐收率和纯度高。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行详细描述，本发明的保护范围不限于以下实例。

实例1 4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐的制备

将10g阿维菌素B _2a/2b （含量B_2a 93%， B_2b 3%）溶于100m1 二氯甲烷中，降温至-30℃，加入3.0g 醋酸烯丙酯和3.0g四甲基乙撑二胺，反应2小时。升温至-20℃再加入5.0g四甲基乙撑二胺5.0g二甲亚砜及5.0g磷酸苯酯二酰氯，反应3小时。分别加入5%磷酸溶液及10%氢氧化钠溶液，先调pH值到2，再调至7-8，分层，用硫酸钠干燥有机相，在减压下除去溶剂。将剩余物溶于甲苯，加入10g七甲基二硅氮烷、1.0g氯化锌，75℃保温6小时。开始降温，加入10g乙醇，降温至0℃时2.0g硼氢化钠，保持1小时。加入10g乙醇，0.005g四三苯基膦钯、2.0g硼氢化钠，0-5℃反应2小时。用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH = 2-3，然后用10%碳酸钠溶液调节PH = 7-8，分层。水相用20g甲苯萃取两次，合并油相。加入1.4g含量96.0%的苯甲酸，常温搅拌0.5h后升温减压蒸馏，真空度0.09MPa蒸出部分溶剂后，加入正己烷溶剂，常温搅拌1h后得到白色固体9.2g，即为：4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐，含量为95.0%，收率为83.7 %。核磁共振氢谱和液质分析结果： ^lH NMR (CDCl₃, 500Hz) σ 8.12 (d, J = 8.0, 2H), 7.55 (t, J = 8.0, 1H), 7.45 (t, J = 8.0, 2H), 5.87 (m, lH), 5.76 (m, 1H ), 5.55 (m, lH), 5.43-5.37 (m, 3H), 5.22 (v br, active H), 5.00 (m, lH), 4.76 (m, lH), 4.69 (m, 2H), 4.30 (br d, J = 6.1, lH), 4.03 (m, lH), 3.98 (m, lH), 3.94 (br s, lH), 3.88 (m, 2H), 3.82 (m, lH), 3.74 (m, lH), 3.58 (m, lH), 3.50 (m, lH), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.23 (m, lH), 2.87 (m, lH), 2.65 (s,3H, N-Me), 2.52 (m, lH), 2.31-2.25 (m, 3H), 2.21 (dd, J = 12.7, 5.0, lH), 2.05-1.90 (om, 2H), 1.87 (br s, 4H), 1.84（m, 2H), 1.78 (m, lH), 1.63-1.46 (om, 6H), 1.49 (br s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7,3H), 1.25(d, J =6.2, 3H), 1.18(d, J =7.0, 3H), 0.96 (m, 10H)。液质分析LC-MS [M+H]⁺：905 (对4”-脱氧-4-甲胺基阿维菌素B_2a的M+H计算值：905)。

实例 2 23-脱氧-23-甲胺基阿维菌素B_2a/2b磷酸盐的制备

将10g阿维菌素B_2a/2b（含量B_2a 93%， B_2b 3%）溶于100m1 二氯甲烷中，降温至-30℃，加入3.0g 叔丁基二甲基氯硅烷和3.0g四甲基乙撑二胺，反应2小时。升温至-20℃加入8.0g四甲基乙撑二胺，8.0g二甲亚砜及8.0g磷酸苯酯二酰氯，反应3小时。加入磷酸溶液及氢氧化钠溶液，先调pH值到2，再调至7-8，分层，用硫酸钠干燥有机相，并在减压下除去溶剂。

将剩余物溶于甲苯，加入10g七甲基二硅氮烷、1.0g氯化锌，75℃保温6小时。开始降温，加入10g乙醇，降温至0℃加入2.0g硼氢化钠，1小时后，加入10g乙醇，0.005g四三苯基膦钯、2.0g硼氢化钠，0-5℃反应2小时。用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH= 2-3，然后用10%碳酸钠溶液调节PH = 7-8，分层，水相用20g甲苯萃取两次。合并油相，加入1.3g含量85.0%的磷酸，常温搅拌0.5h后升温减压蒸馏，真空度0.09MPa蒸出部分溶剂后，加入正己烷溶剂，常温搅拌1h后得到8.6g白色固体23-脱氧-23-甲胺基阿维菌素B_2a/2b磷酸盐，含量91.1%，液质分析LC-MS [M+H]+：905， lH NMR (CDCl3, 500Hz) σ 5.80 (m, lH), 5.71 (m, 1H ), 5.53 (m, lH), 5.40-5.35 (m, 3H), 5.24 (v br, active H), 5.02 (m, lH), 4.79 (m, lH), 4.67 (m, 2H), 4.36 (br d, J = 6.1, lH), 4.00 (m, lH), 3.97 (m, lH), 3.96 (br s, lH), 3.89 (m, 2H), 3.86 (m, lH), 3.75 (m, lH), 3.56 (m, lH), 3.51 (m, lH), 3.43 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.25 (m, lH), 2.90 (m, lH), 2.64 (s, 3H, N-Me), 2.53 (m, lH), 2.30-2.26 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 12.7, 5.0, lH), 2.00-1.90 (om, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.84（m, 2H), 1.76 (m, lH), 1.60-1.46 (om, 6H), 1.48 (br s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7,3H), 1.26(d, J =6.2, 3H), 1.20(d, J =7.0, 3H), 1.01 (m, 10H)。分析LC-MS [M+H]+：905, 23-脱氧-23-甲基胺基阿维菌素B2a的M+H计算值：905。

实例3 4”,23-脱氧-4”,23-二(N-甲基胺基)阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐的制备

将10g阿维菌素B _2a/2b （含量B_2a 93%， B_2b 3%）溶于100m1 二氯甲烷中，降温至-30℃，加入1.5g 叔丁基二甲基氯硅烷和1.0g四甲基乙撑二胺，反应2小时。升温至-20℃加入8.0g四甲基乙撑二胺、8.0g二甲亚砜及8.0g磷酸苯酯二酰氯，反应3小时。加入磷酸溶液及氢氧化钠溶液，先调pH值到2，再调至7-8，分层，用硫酸钠干燥，有机相在减压下除去溶剂。

将剩余物溶于甲苯，加入15g七甲基二硅氮烷、1.5g氯化锌，75℃保温6小时。开始降温，加入10g乙醇，降至0℃加入4.0g硼氢化钠，保持1小时。加入10gTHF， 2g四丁基氟化铵，25-30℃反应2小时，用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH= 2-3。然后用10%碳酸钠溶液调节PH = 7-8，分层，水相用20g甲苯萃取两次。合并油相，加入2.8g含量96.0%的苯甲酸，常温搅拌0.5h后升温减压蒸馏，真空度0.09MPa。蒸出溶剂后，再用高真空抽干剩余溶剂，加入石油醚，常温搅拌1h后得到7.0g，白色固体4”,即为23-脱氧-4”,23-二(N-甲基胺基)阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐，含量90.5%，液质分析LC-MS [M+H]⁺：932， 4”,23-脱氧-4”,23-二(N-甲基胺基)阿维菌素B_2a的M+H计算值：932。

实例4 阿维菌素B_2a/2b及4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对小菜蛾的杀虫活性

室内生化测试结果表明， 4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对小菜蛾有较好的杀虫活性，试验方法为摄食毒力测定。实验数据采用机率值分析法进行回归，用Probit-Lu软件计算出回归方程及致死中浓度LC₅₀、LC₉₅、95%置信区间，见表1。具体的测定结果见表2。4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b对小菜蛾48小时摄食毒力测定LC₅₀为3.899，阿维菌素B_2a/2b对小菜蛾48小时摄食毒力测定LC₅₀为11.632。t值测验结果t=2.93＞1.96，即t＞t_0.05表明阿维菌素B₂衍生物苯甲酸盐与阿维菌素B₂致死中浓度差异显著，4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对小菜蛾4-5龄幼虫毒力明显高于阿维菌素B_2a/2b。

表1: 阿维菌素B_2a/2b及4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对小菜蛾毒力测定统计结果

^＊处理后24h结果,^＊＊处理后48h结果

表2: 阿维菌素B_2a/2b及4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对小菜蛾摄食毒力测定结果

实例5 阿维菌素B_2a/2b及4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对麦蛾的杀虫活性

室内生化测试结果表明4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对麦蛾有较好的杀虫活性，试验方法为摄食毒力测定。实验数据采用机率值分析法进行回归，用Probit-Lu软件计算出回归方程及致死中浓度LC₅₀、LC₉₅、95%置信区间，见表3。具体的测定结果见表4。

4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对麦蛾48小时摄食毒力测定LC₅₀为37.33，阿维菌素B_2a/2b对麦蛾48小时摄食毒力测定LC₅₀为109.71。t值测验结果t=2.58＞1.96，即t＞t_0.05，表明4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐与阿维菌素阿维菌素B_2a//b致死中浓度差异显著，4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对麦蛾4-5龄幼虫毒力明显高于阿维菌素阿维菌素B_2a/2b。

表3: 阿维菌素B_2a/2b及4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对麦蛾毒力测定统计结果

^＊处理后24h结果,^＊＊处理后48h结果

表4: 阿维菌素B_2a/2b及4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对麦蛾毒力测定结果

实例6 4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对家蝇的杀虫活性;

室内生化测试结果表明, 4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对家蝇有较好的杀虫活性，试验方法为摄食毒力测定。实验数据采用机率值分析法进行回归，用Probit-Lu软件计算出回归方程及致死中浓度LC₅₀、LC₉₅、95%置信区间（表5）。具体的测定结果见表6。

阿维菌素B₂衍生物对家蝇48小时摄食毒力测定LC₅₀为0.6224，阿维菌素B_2a/2b对家蝇48小时摄食毒力测定LC₅₀为7.440。4”-脱氧-4-甲胺基阿维菌素B_1a/1b苯甲酸盐对家蝇48小时摄食毒力测定LC₅₀为0.8583。t值测验结果t=2.397＞1.96，即t＞t_0.05，表明4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐与阿维菌素B_2a/2b致死中浓度差异显著，4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对家蝇成虫毒力明显高于阿维菌素B_2a/2b。4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐对家蝇48小时摄食毒力LC₅₀与甲胺基阿维菌素B_1a/1b苯甲酸盐LC₅₀相比，t值测验结果t=0.08＜1.96，即t＜t_0.05，表明4”-脱氧-4”-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐与4”-脱氧-4-甲胺基阿维菌素B_1a/1b苯甲酸盐两药剂对家蝇成虫的毒力无明显差异。

表5: 4”-脱氧-4-甲胺基阿维菌素B_1a/1b苯甲酸盐4”-脱氧-4-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐和阿维菌素B_2a/2b对家蝇毒力测定统计结果

^＊处理后24h结果,^＊＊处理后48h结果

表6: 4”-脱氧-4-甲胺基阿维菌素B_1a/1b,苯甲酸盐,4”-脱氧-4-甲胺基阿维菌素B_2a/2b苯甲酸盐和阿维菌素B_2a/2b对家蝇毒力测定结果。

Claims

1.一种阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物，包括六类化合物,六类化合物分别为：① 4”-脱氧-4”-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物；② 23-脱氧- 23-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物；③5-脱氧- 5-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物；④ 4”, 23-脱氧-4”, 23-二胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物；⑤ 4”, 5-脱氧-4”, 5-二胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物；⑥ 4”,5,23-脱氧-4”,5,23—三胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物；所述阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物的结构式为：

其中：

⑵ 23-脱氧- 23-胺基取代的阿维菌素B_2a/2b衍生物中， R² 代表NR⁵R⁶,R³和 R⁴代表OH、F、Cl、Br或I ；

⑴～⑹中R⁵代表C_1-6烷基或氢,R⁶代表甲酰基、C_1-6烷基酰基或氢；R¹代表异丙基和仲丁基，R¹为异丙基时, 母体阿维菌素为B_2b; R¹为仲丁基时, 母体阿维菌素为B_2a。

2.根据权利要求1所述的阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物，其特征是：所述NR⁵R⁶为氨基、甲胺基、二甲胺基、乙酰氨基或乙酰基甲胺基。

3.一种阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐，为阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物与有机酸和无机酸反应形成的盐，其特征是：所述有机酸为C1～C6烷基磺酸、苯基磺酸、对甲苯基磺酸，C1～C6烷基膦酸、苯基膦酸、对甲苯基膦酸、C1～C6烷基羧酸、苯甲酸，取代苯基甲酸、苯乙酸或取代苯基乙酸；所述无机酸为磷酸、硝酸、硫酸或盐酸。

4.一种权利要求3所述阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法，制备过程如下：

⑴ 在惰性溶剂中,有机碱存在下，阿维菌素B_2a/2b和叔丁基二甲基氯硅烷(tBuMe₂SiCl）或氯甲酸烯丙酯（CH₂=CHCH₂OCOCl）反应，反应温度为-20～30℃，反应时间1～10h，将B_2a/2b的活泼羟基保护，得到保护的B_2a/2b；

⑵ 已保护的B_2a/2b，在有机碱及二甲亚砜的存在下与氧化剂反应，反应温度-40～20℃，反应时间1～24h，用磷酸及碱调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，得到阿维菌素B_2a/2b酮化合物；

⑶ 阿维菌素B_2a/2b酮化合物与胺化试剂在胺化催化剂的存在下进行胺化反应，反应温度0～100℃，反应时间2-10h，降至室温，得到阿维菌素B_2a/2b的亚胺取代物；用硼氢化钠还原，反应温度为-20～10℃，反应时间1～5h，得到保护的胺基衍生物；

在脱保护催化剂的作用下脱去保护基，反应时间2～5h，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，得到B_2a/2b的氨基衍生物；

步骤

5.根据权利要求4所述的B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法，其特征是：所述的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、醋酸仲丁酯、二甲基亚砜或DMF，所述有机碱为三乙胺、四甲基乙撑二胺或三丁胺；惰性溶剂的用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的1.0～1.3倍；有机碱量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的1.0～2.0倍。

6.根据权利要求4所述的B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法，其特征是：所述氧化剂为草酰氯、三氟醋酸酐或磷酸苯酯二酰氯；氧化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.5-2.0倍。

7.根据权利要求4所述的B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法，其特征是：所述的胺化试剂为醋酸铵、盐酸甲胺、醋酸甲胺、七甲基二硅氮烷；所述胺化催化剂为醋酸锌、氯化锌或三氟醋酸锌；胺化试剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的1.0～3.0倍；胺化催化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.5～5.0%。

8.根据权利要求4所述的B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法，其特征是：所述脱保护催化剂为脱氯甲酸烯丙酯保护催化剂和脱有机硅保护催化剂，所述脱氯甲酸烯丙酯保护催化剂为醋酸钯、氯化钯或三苯基膦氯化钯；所述脱有机硅保护催化剂为四丁基氟化铵或氟化铵；胺化催化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.5～5.0%；脱除甲酸烯丙酯保护的催化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.01～0.1%；脱除有机硅保护的催化剂用量为阿维菌素B_2a/2b摩尔量的0.1～1.0倍。

9.根据权利要求4所述的B_2a/2b胺基衍生物盐的制备方法，其特征是：所述有机酸为C1～C6烷基磺酸、苯基磺酸和对甲苯基磺酸、C1～C6烷基膦酸、苯基膦酸、对甲苯基膦酸、C1～C6烷基羧酸、苯甲酸、取代苯基甲酸、苯乙酸或取代苯基乙酸；所述无机酸为磷酸、硝酸、硫酸或盐酸。

10.一种根据权利要求3所述阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐的用途，其特征是：所述阿维菌素B_2a/2b胺基衍生物盐用于防治动植物有害生物。