CN103613625A - 一种阿维菌素类化合物及其制备方法和在农药中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种新结构的阿维菌素类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备农药中的用途。本发明的阿维菌素类化合物具有式I所示的化学结构式：
结构式（I）中：取代基R1选自苯基、对甲氧基苯基或羟基，R2选自对甲氧基苯基、萘基、对甲基苯基、正丁基、噻吩基、吡啶基、甲基、对氟苯基、间二氟苯基、二甲氨基、乙基、对氯苯基或苯基。本发明的化合物，对豆蚜、松材线虫、朱砂叶螨均有不同程度的毒杀活性，其中部分化合物对三种试虫的毒杀活性优于阿维菌素。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的阿维菌素类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备农药中的用途。属于农药领域。
背景技术
阿维菌素（avermectins）是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先从链霉菌Streptomyces avermiti分离获得的一组大环内酯类农畜两用抗生素，对线虫、昆虫和螨虫均有驱杀作用，用于治疗畜禽的线虫病、螨和寄生性昆虫病，具有广谱、高效、安全等特点，其机理是作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，干扰昆虫体内神经末梢的信息传递，即激发神经未梢放出神经传递抑制剂γ-氨基丁酸(GA-BA)，促使GABA门控的氯离子通道延长开放，对氯离子通道具有激活作用，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经未梢与肌肉的联系，使昆虫麻痹、拒食、死亡（(1) Awasthi, A. et al. Chem. Pharm. Bull. 2012,
60, 931–944; (2)
Wolstenholme, A. J. Invert. Neurosci. 2010, 10, 5–10.）。近年来，除通过生物技术手段提高菌种的产素能力，以及生产工艺和制剂技术的改进来提高其活性外，对其母体结构的衍生化改造更具有重要意义。目前，围绕阿维菌素衍生物的研究已经取得了很大进展，上千种阿维菌素衍生物已合成出来，相继商品化的有甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、埃珀利诺菌素、埃玛菌素、道拉菌素雷皮菌素和弥拜霉素等，改造后的新化合物克服了原母体阿维菌素的某些不足，在防治范围、杀虫活性和对人畜及环境毒性等方面有了进一步的改善((1) Fisher, M. H. Pure &Appl. Chem. 1990,62,
1231-1240; Pitterna,T.,et al. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 4085–4095.)。目前关于化学结构修饰、构效关系、施药剂型的制备或与其他已知杀虫剂复配成混合杀虫剂等方面的研究工作，已有相关的专利和文献报道((1)Jeschke, P. et al. WO 2008019784; (2) Lamy, E. et al.
Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5657–5660; (3) Nagai, K. et
al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13,
3943–3946. (4) Maienfisch, P. et al. WO 2004056844.)。
寻找高效低毒的新结构阿维菌素类农药，并可望通过这种结构优化的阿维菌素以提高其农药活性是本领域技术人员的工作目标之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列经优化结构的4''-阿维菌素磺酰脒类化合物，以及这类新化合物的制备方法和在制备农药中的应用。
本发明的阿维菌素类化合物具有式I所示的化学结构式：
结构式（I）中：取代基R1选自苯基、对甲氧基苯基或羟基，R2选自对甲氧基苯基、萘基、对甲基苯基、正丁基、噻吩基、吡啶基、甲基、对氟苯基、间二氟苯基、二甲氨基、乙基、对氯苯基或苯基。
本发明的阿维菌素类化合物的制备方法按式Ⅱ的化学反应式进行，其具体做法是：
将1 mmol 4''-氨基-阿维菌素溶于10mL二氯甲烷，加入1.2~1.6 mmol磺酸迭氮和1.3~1.8
mmol炔组成的混合溶液中，所用的磺酸迭氮为甲氧基苯基磺酸迭氮、萘磺酸迭氮、对甲基苯磺酸迭氮、正丁磺酸迭氮、噻吩磺酸迭氮、吡啶磺酸迭氮、甲磺酸迭氮、对氟苯磺酸迭氮、间二氟苯磺酸迭氮、二甲氨磺酸迭氮、乙磺酸迭氮、对氯苯磺酸迭氮或苯磺酸迭氮中的任一个，所用的炔为苯乙炔或对甲氧基苯乙炔，氮气保护下，加入0.02~0.05mmol碘化亚铜和0.05~0.1mL三乙胺，在室温搅拌1~4h。反应结束后，用氯仿稀释，加入饱和的氯化铵溶液在室温下搅拌30分钟，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后，粗产物经柱层析纯化，用体积比为:20:1~40 :1的二氯甲烷-甲醇洗脱，得目标产物，其制备方法按。
本发明所述的中间体2(5-O-TBDMS avermectin B1a)的制备方法是，将阿维菌素溶于干燥的二氯甲烷，加入适量的咪唑，在室温下搅拌待所有原料完全溶解后，再加入适量的TBDMSCl，在室温下搅拌约2.5h后，TLC检测反应完全。用乙醚稀释，水洗，水层用乙醚反复萃取，合并有机层，有机层接着依次用水、饱和食盐水洗，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。
本发明所述的中间体3(4''-O-5-O-TBDMS avermectin B1a)的制备方法是，将中间体2溶于干燥的二氯甲烷中，加入适量的三乙胺与DMSO，在-20-0°C滴加二氯化磷酸苯酯，保持-15°C反应1.5h，TLC检测反应完全。1%的磷酸水溶液洗，用CH2Cl2反复萃取，合并有机层，有机层随后用饱和的NaHCO3水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下旋干得到所需产品。
本发明所述的中间体4(4''-epi-NH2-5-O-TBDMS avermectin B1a)的制备方法是，将中间体3溶于无水甲醇中，加入适量的醋酸铵与氰基硼氢化钠，在室温下搅拌约1h，TLC检测反应完全。NaHCO3的水溶液洗，用乙酸乙酯反复萃取，合并有机层并用水洗，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。
本发明所述的中间体5(4''-epi-NH2 avermectin B1a)的制备方法是，将中间体4在冰浴条件下溶于1%（质量：体积）的对甲苯磺酸的甲醇溶液，在冰浴条件下反应约2.5h，TLC检测反应完全。NaHCO3的水溶液洗，用乙酸乙酯反复萃取，合并有机层并依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。
本发明的阿维菌素类化合物可在制备防治农业害虫的农药中应用，特别是可在制备用于防治松材线虫的农药中的应用，或者在制备用于防治豆蚜的农药中的应用，或者在制备用于防治朱砂叶螨的农药中的应用。
本发明在掌握了阿维菌素构效关系的基础上，设计合成了一系列新颖结构的阿维菌素磺酰脒类化合物，可望通过这种结构优化方式提高其农药活性谱。
经生物活性实验证明，本发明制备的化合物，对豆蚜、松材线虫、朱砂叶螨均有不同程度的毒杀活性，其中部分化合物对三种试虫的毒杀活性与阿维菌素活性相当，甚至表现出更好的毒杀活性，因此本发明提供了该类化合物在防治农业重要虫害中的用途。本发明化合物结构新颖、工艺简单、产品纯度高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但以下内容不应理解为对本发明的限制。
实施例
1
：目标化合物
6a
的合成
原料中间体 4''- 氨基 - 阿维菌素 (5) 的合成：（参考文献：(1) Fu, M.K. et al. Chin. J. Chem. 2005, 23, 901-904; (2) Cvetovich, R. J. et al.
J. Org. Chem. 1994, 59, 7704-7708.）。
5-O-TBDMS avermectin B1a(2) 的合成：取3g(3.42mmol)溶于15ml干燥的二氯甲烷中，加入1.4g(20.51mmol)咪唑，待原料溶解完后，随后加入1.56g(10.42mmol)TBDMSCl，在室温下搅拌约2.5h后，TLC检测反应完全。用乙醚稀释，水洗，水层用乙醚反复萃取，合并有机层，有机层接着依次用水、饱和食盐水洗，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到2.4g所需纯品。
Ⅲ
4''-O-5-O-TBDMS avermectin B1a(3) 的合成：取2.4g 5-O-TBDMS-avermectin
B1a(2.43mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，加入0.6ml的DMSO与1.5ml的TEA，在-15°C下滴加0.6ml的PhOPOCl2，保持-15°C反应1.5h，TLC检测反应完全。75ml 1%的磷酸水溶液洗，用CH2Cl2反复萃取(25ml×3)，合并有机层，有机层随后用饱和的NaHCO3(25ml)水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下旋干得到2.2g所需纯品。
4''-epi-NH2-5-O-TBDMS avermectin
B1a(4) 的合成：取2.2g(2.23mmol)
4''-O-5-O-TBDMS-ave-
rmectin B1a溶于25ml无水甲醇中，随后依次加入1.8g(23.4mmol)醋酸铵，140mg(2.2mmol)氰基硼氢化钠在室温下搅拌约1h，TLC检测反应完全。NaHCO3的水溶液洗，用乙酸乙酯反复萃取(30ml×3)，合并有机层并用水洗(30ml)，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到0.6g所需纯品。
4''-epi-NH2 avermectin B1a(5) 的合成：取0.6g(0.61mmol) 4''-epi-NH2-5-O-TBDMS
avermectin B1a在冰浴条件下溶于15m l%（质量：体积）的对甲苯磺酸的甲醇溶液，在冰浴条件下反应约2.5h，TLC检测反应完全。NaHCO3的水溶液洗，用乙酸乙酯反复萃取(12ml×3)，合并有机层并依次用水(15ml×3)、饱和食盐水洗(20ml)，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到0.3g所需纯品。
将0.2mmol 4''-氨基-阿维菌素(5)溶于10mL二氯甲烷，加入0.24mmol萘磺酸迭氮和0.26 mmol苯乙炔，氮气保护下，加入0.02mmol碘化亚铜和0.25mmol三乙胺，在室温搅拌1.5h。反应结束后，用氯仿稀释，加入饱和的氯化铵溶液在室温下搅拌30分钟，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后，粗产物经硅胶柱层析（200~300目）纯化，用体积比为: 20:1的二氯甲烷-甲醇洗脱，得目标产物6a。
产物的检测数据如下：产率：52%；白色固体，熔点：162-164oC； 1H NMR(400MHz,
CDCl3) δ: 8.49(s, 1H, Ar-H), 7.98-7.88(m,
5H, Ar-H), 7.63-7.56(m, 3H, Ar-H), 7.39-7.32(m, 3H, Ar-H), 5.83(m, 1H, 9-H),
5.77-5.69 (m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H), 5.56-5.39 (m, 4H, 22-H, 19-H, 1′′-H, 3-H), 5.06-5.05 (m, 1H, 15-H), 4.95 (b.rs, 1H, NH), 4.43 (m, 3H, 1′-H, 8a-H), 4.530 (d, 1H, -CH2C=N-, J=7.6Hz), 4.370
(d, 1H, 5-H, J=4.4Hz), 4.29
(t, 1H, -CH2C=N-), 4.02 (s, 1H, 7-OH), 3.97-3.890 (m, 5H, 6-H, 13-H,
5′-H, 17-H, 5′′-H), 3.77 (m, 1H, 3′-H), 3.37(s, 3H, 3′′-OCH3),
3.35(s, 1H, 2-H), 3.23(s, 3H, 3′-OCH3), 3.09-3.04(t, 1H, 4′-H),
2.49(m, 1H, 12-H), 2.35-2.17(m, 6H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2),
2.03-1.99(m, 1H, 20-H), 1.83(s, 3H, 4-CH3), 1.76-1.74(m, 1H, 18-H),
1.58-1.51(m, 9H, 20-H, 26-H, 27-H2, 14-Me, 2′′-H2),
1.14-1.08(m, 6H, 5′-Me, 5′′-Me), 0.97-0.85(m, 13H, 12-Me, 27-Me, 24-Me, 26-Me,
18-H)；MS-ESI
m/z : 1179.38[M+H]+.。
实施例
2
：目标化合物
6b
的合成
Ⅳ
实验步骤与实施例1同，仅以丁基磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：
产率：41%, 白色固体，熔点：132-134oC；1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.39(m, 2H, Ar-H), 7.36-7.30 (m, 3H, Ar-H), 5.85 (m, 1H, 9-H), 5.78-5.7
1(m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H), 5.55 (d, 1H, 22-H, J=10.0Hz), 5.42-5.33 (m, 3H, 3-H, 19-H, 1′′-H), 5.08 (br. d, 1H, 15-H, J=2.8Hz),
4.97 (br. s, 1H, NH), 4.74-4.68 (m, 3H, 1′-H, 8a-H2), 4.45 (d, 1H, -CH2C=N-,
J=9.6Hz), 4.37 (d, 1H, 5-H, J=4.4Hz), 4.30 (t, 1H, -CH2C=N-),
4.03 (s, 1H, 7-OH), 4.00-3.96 (m, 2H, 13-H, 6-H), 3.90-3.87 (m, 2H, 17-H, 5′-H),
3.80-3.76 (m, 1H, 5′′-H), 3.64-3.61 (m, 3H, 3′-H, 3′′-H, 25-H), 3.41 (s, 6H,
3′′-OCH3, 3′-OCH3), 3.30 (s, 1H, 2-H), 3.11(m, 3H, 4′-H,
R2-CH2 CH2CH2CH3),
2.51(m, 1H, 12-H), 2.35-2.00 (m, 6H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2),
1.88 (s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H, J=12.0Hz),
1.58-1.52 (m, 9H, 20-H, 26-H, 27-H2, 14-Me, 2′′-H2),
1.48-1.43 (m, 7H, R2-CH2 CH2CH2CH3 ),
1.18-1.12 (m, 6H, 6′-Me, 6′′-Me), 1.09-0.79 (m, 13H, 12-Me, 27-Me, 24-Me,
26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1131.70[M+ Na]+.。
实施例
3
：目标化合物
6c
的合成
实验步骤与实施例1同，仅以噻吩-2-磺酰叠氮磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：58%, 白色固体，熔点：142-144oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.64 (m, 1H, Ar-H), 7.51-7.50(m, 1H,
Ar-H), 7.42 (m, 3H ,Ar-H), 7.26(m, 2H, Ar-H), 7.03-7.02 (m, 1H, Ar-H), 5.84(m,
1H, 9-H), 5.78-5.70 (m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H),
5.56-5.51 (m, 2H, 22-H, 3-H), 5.42-5.40 (m, 2H, 1′′-H, 19-H), 5.07-5.06 (m, 1H, 15-H), 4.96
(b.rs, 1H, NH), 4.74-4.68 (m, 3H, 1′-H, 8a-H), 4.58-4.56(d, 1H, -CH2C=N-,
J==7.6Hz), 4.38-4.28 (m, 2H, 5-H, -CH2C=N-),
4.02 (s, 1H, 7-OH), 3.98-3.97 (m, 2H, 13-H, 6-H), 3.90-3.87 (m, 2H, 17-H,
5′-H), 3.80-3.76 (m, 1H, 5′′-H), 3.49-3.43 (m, 2H, 25-H, 3′′-H), 3.38 (s, 3H,
3′′-OCH3), 3.350 (s, 3H, 3′-OCH3), 3.30 (s, 1H, 2-H),
3.10-3.05(t, 1H, 4′-H, J=8.8Hz),
2.51(m, 1H, 12-H), 2.35-2.17(m, 6H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2),
2.05-2.00 (m, 1H, 20-H), 1.88 (s, 3H, 4-Me), 1.78-1.75 (m, 1H, 18-H), 1.53-1.43
(m, 9H, 20-H, 26-H, 27-H2, 14-Me, 2′′-H2), 1.16-1.12 (m,
6H, 5′-Me, 5′′-Me), 1.00-0.86 (m, 13H, 12-Me, 27-Me, 24-Me, 26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1157.64[M+ Na]+.。
Ⅴ
实施例
4
：目标化合物
6d
的合成
Ⅵ
实验步骤与实施例1同，仅以3-吡啶磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：35%, 白色固体，熔点：146-148oC；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.17(s, 1H, Ar-H), 8.74(d, 2H, Ar-H, J=4.8Hz), 8.21(d, 1H, Ar-H, J=7.2Hz),
7.43-7.23 (m, 5H, Ar-H), 5.84 (m, 1H, 9-H), 5.78-5.70 (m, 3H, 23-H, 10-H,
11-H), 5.60-5.54 (m, 2H, 22-H, 3-H), 5.40 (m, 2H, 1′′-H, 19-H), 5.08 (brs,
1H, 15-H), 4.96 (brs, 1H, NH), 4.74-4.68 (m,
3H, 1′-H, 8a-H), 4.45 (d, 1H, 5-H , J=9.2Hz),
4.37 (s, 1H, -CH2C=N-), 4.29 (t, 1H, -CH2C=N-), 4.03-3.86
(m, 6H, 7-OH, 6-H, 13-H, 5′-H, 17-H, 5′′-H), 3.79-3.75 (m, 1H, 3′-H), 3.59-3.46
(m, 2H, 25-H, 3′′-H), 3.44 (s, 3H, 3′′-OCH3), 3.38 (s, 1H,2-H), 3.29
(s, 3H, 3′-OCH3), 3.07 (t, 1H, 4′-H,J=9.2Hz), 2.50 (m, 1H, 12-H), 2.35-2.18
(m, 6H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2), 2.37-2.19 (m, 6H,
5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2), 2.18-2.00 (m, 1H, 20-H), 1.87
(s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H), 1.62-1.43 (m, 9H, 20-H, 26-H, 27-H2,
14-Me, 2′′-H2), 1.26-1.01 (m, 9H, 6′-Me, 6′′-Me, 12-Me), 0.98-0.86
((m, 13H, 12-Me, 27-Me, 24-Me, 26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1130.33[M+ H]+.。
实施例
5
：目标化合物
6e
的合成
Ⅶ
实验步骤与实施例1同，仅以甲基磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：42%, 白色固体，熔点：143-145oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.38
(m, 1H, Ar-H), 7.36-7.26 (m, 4H, Ar-H), 5.848(m, 1H, 9-H), 5.78-5.71 (m, 3H,
23-H, 10-H, 11-H), 5.55 (d, 1H, 22-H, J=8.4Hz),
5.42-5.40 (br.s, 2H, 1′′-H, 3-H), 5.29 (d, 1H, 19-H, J=10.0Hz),
5.09-5.08 (m, 1H, 15-H), 4.97(b.r s, 1H, NH), 4.75
(s, 1H, 1′-H), 4.68 (m, 2H, 8a-H2), 4.52 (d, 1H, -CH2C=N-,
J=10.4Hz), 4.34 (m, 2H, 5-H, -CH2C=N-),
4.04 (s, 1H, 7-OH), 4.01-3.96 (m, 2H, 13-H, 6-H), 3.91-3.80 (m, 2H, 17-H,
5′-H), 3.78-3.76 (m, 1H, 5′′-H), 3.65-3.44 (m, 3H, 3′-H, 25-H, 3′′-H), 3.35 (s,
6H, 3′′-OCH3, 3′-OCH3), 3.30(s, 1H, 2-H), 3.09 (t, 1H,
4′-H, J=8.8Hz), 2.82-2.73 (m, 3H, R2-CH3),
2.51 (m, 1H, 12-H), 2.35-2.17 (m, 6H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2),
2.05-2.00 (m, 1H, 20-H), 1.88 (s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H, J=12.4Hz), 1.58-1.52 (m, 9H, 20-H, 26-H,
27-H2, 14-Me, 2′′-H2), 1.18-1.16 (m, 6H,
6′-Me, 6′′-Me), 1.03-0.86 (m, 13H, 12-Me, 27-Me, 24-Me, 26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1089.66[M+ Na]+.。
实施例
6
：目标化合物
6f
的合成
Ⅷ
实验步骤与实施例1同，仅以对氟苯磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：61%, 白色固体，熔点：148-150oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.96-7.94 (m, 2H, Ar-H), 7.41-7.11(m, 7H, Ar-H), 5.84 (m,
1H, H-9), 5.78-5.70 (m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H), 5.56-5.47 (m, 2H, 22-H, 3-H),
5.41-5.40 (m, 2H, 1′′-H,19-H),
5.06 (br.s, 1H, 15-H), 4.960 (br.s, 1H, NH),
4.73-4.68 (m, 3H, 1′-H, 8a-H2),
4.47(d, 1H, -CH2C=N-, J=7.6Hz),
4.33-4.28 (m, 2H, 5-H, -CH2C=N-), 4.03 (s, 1H, 7-OH), 3.97-3.75 (m,
4H, 13-H, 6-H, 17-H, 5′-H), 3.58-3.55 (m, 3H, 25′′-H, 3′-H, 3′′-H), 3.38 (s,
3H, 3′′-OCH3), 3.29 (s, 1H, 2-H), 3.25(s, 3H, 3′-OCH3),
3.07 (t, 1H, J=8.8Hz), 2.50 (br.s,
1H,12-H), 2.36-2.05 (m, 7H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2,
20-H), 1.87 (m, 4H, 4-Me, 18-H), 1.60-1.43 (m, 9H, 20-H, 26-H, 27-H2,
14-Me, 2′′-H2), 1.26-1.01 (m, 6H, 6′-Me, 6′′-Me), 0.97-0.86 (m,13H,
12-Me, 27-Me, 24-Me, 26-Me, 18-H)；HRMS(C62H83FN2O15S)；MS-ESI m/z : 1169.63[M+ Na]+.。
实施例
7
：目标化合物
6g
的合成
Ⅸ
实验步骤与实施例1同，仅以二甲胺磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：48%, 白色固体，熔点：155-157oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.36(m, 2H, Ar-H), 7.34-7.26(m, 3H, Ar-H), 5.85(m,
1H, 9-H), 5.78-5.71(m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H), 5.55(d, 1H, 22-H, J=10.0Hz), 5.42-5.40 (brs, 2H, 1′′-H, 3-H), 5.29 (d, 1H, 19-H, J=10.0Hz), 5.09-5.08 (m, 1H, 15-H), 4.97 (br.s, 1H, NH), 4.75-4.68 (m, 3H, 1′-H, 8a-H2), 4.52 (d, 1H, -CH2C=N-,
J=10.4Hz), 4.34-4.28 (m, 2H, 5-H, -CH2C=N-),
4.04-3.87 (m, 5H, 7-OH, 13-H, 6-H, 17-H, 5′-H), 3.80-3.76 (m, 1H, 5′′-H),
3.65-3.62 (m, 1H, 3′-H), 3.55-3.42 (m, 2H, 25-H, 3′′-H), 3.35 (s, 6H, 3′′-OCH3,
3′-OCH3), 3.305 (m, 1H, 2-H), 3.10 (t, 1H, 4′-H, J=8.8Hz), 2.82-2.73 (m, 6H, -N(CH3)2),
2.51 (m, 1H, 12-H), 2.35-2.07 (m, 6H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2),
2.05-2.00 (m, 1H, 20-H), 1.88 (s, 3H, 4-Me),1.761 (d, 1H, 18-H, J=12.4Hz), 1.58-1.48 (m, 9H, 20-H, 26-H,
27-H2, 14-Me, 2′′-H2), 1.26-1.12 (m, 6H, 6′-Me, 6′′-Me),
1.03-0.86 (m, 13H, 12-Me, 27-Me, 24-Me, 26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1118.56[M+ Na]+.。
实施例
8
：目标化合物
6h
的合成
Ⅹ
实验步骤与实施例1同，仅以对甲氧基苯乙炔代替苯乙炔，间二氟苯磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：54%, 淡黄色固体，熔点：136-138oC；1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.02-8.00
(m, 1H, Ar-H), 7.264-6.97 (m, 2H, Ar-H), 6.94-6.89 (m, 4H, Ar-H), 5.84 (m, 1H,
9-H), 5.78-5.70 (m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H), 5.64-5.54 (m, 2H, 22-H, 3-H), 5.42
(br.s, 2H, 1′′-H,
19-H), 5.10(s, 1H, 15-H), 4.96 (br.s, 1H, NH), 4.74 (s, 1H, 1′-H), 4.68 (m, 2H, 8a-H2), 4.50 (d,
1H, -CH2C=N-, J=10.0Hz),
4.32-4.30 (m, 5-H, -CH2C=N-), 4.02 (s, 1H, 7-OH), 3.97-3.96 (m, 3H, R1-OCH3 ),
3.90-3.75 (m, 6H, 13-H, 6-H, 17-H, 5′-H, 5′′-H, 3′-H), 3.486-3.405 (m, 2H,
25-H, 3′′-H), 3.39 (s, 3H, 3′′-OCH3), 3.29(s, 1H, 2-H), 3.23 (s, 3H,
3′-OCH3), 3.08 (t, 1H, 4′-H, J=8.8Hz),
2.50 (m, 1H, 12-H), 2.36-2.00 (m, 7H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2, 22-H), 1.88 (s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H, J=11.6Hz), 1.55-1.25 (m, 20-H, 26-H, 27-H2, 14-Me, 2′′-H2),
1.23-1.11 (m, 6H, 6′-Me, 6′′-Me), 1.06 (d, 3H, 12-Me, J=12.8Hz), 1.045-0.86 (m, 10H, 27-Me, 24-Me, 26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1217.57[M+ Na]+.。
实施例
9
：目标化合物
6i
的合成
Ⅺ
实验步骤与实施例1同，仅以对甲氧基苯乙炔代替苯乙炔，甲基磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：41%, 淡黄色固体，熔点：164-166oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.20
(m, 3H, Ar-H), 6.93-6.91 (m, 2H, Ar-H), 5.85 (m, 1H, 9-H), 5.78-5.71 (m, 3H,
23-H, 10-H, 11-H), 5.56 (d, 1H, 22-H, J=2.0Hz),
5.54-5.44 (m, 3H, 3-H, 1′′-H, 19-H), 5.13 (br.d, 1H, 15-H), 4.99 (br.s, 1H, NH), 4.74 (s, 1H, 1′-H), 4.68 (m, 2H, 8a-H2), 4.47 (d, 1H,
-CH2C=N-, J=8.0Hz), 4.29-4.28
(m, 2H, 5-H, -CH2C=N-), 4.04-3.86 (m, 4H, 7-OH, 13-H, 6-H, 17-H),
3.82 (s, 3H, R1-OCH3 ), 3.79-3.77 (m, 2H, 5′-H,
5′′-H), 3.64-3.56 (m, 3H, 3′-H, 25-H, 3′′-H), 3.42 (s, 3H, 3′′-OCH3),
3.40 (s, 3H, 3′-OCH3), 3.30 (s, 1H, 2-H), 3.05-3.02 (m, 3H, R2-CH3),
2.51 (m, 1H, 12-H), 2.37-2.00 (m, 7H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2, 22-H), 1.88 (s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H, J=10.0Hz), 1.62-1.43 (m, 9H, 20-H, 26-H, 27-H2, 14-Me, 2′′-H2),
1.25-1.13 (m, 9H, 6′-Me, 6′′-Me, 12-Me), 1.03-0.86 (m, 10H, 27-Me, 24-Me,
26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1119.67[M+ Na]+.。
实施例
10
：目标化合物
6j
的合成
Ⅻ
实验步骤与实施例1同，仅以对甲氧基苯乙炔代替苯乙炔，对氟苯磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：56%，淡黄色固体，熔点：141-143oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.97-7.94
(m, 2H, Ar-H), 7.26-7.12 (m, 4H, Ar-H), 6.92-6.90 (d, 2H, Ar-H, J=8.4Hz), 5.84 (m, 1H, 9-H), 5.78-5.67
(m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H), 5.57-5.54 (m, 2H, 22-H, 3-H), 5.54-5.37 (m, 2H, 1′′-H, 19-H), 5.11 (br.d, 1H, 15-H),
4.96 (br.s, 1H, NH), 4.74-4.64 (m, 3H, 1′-H,
8a-H2), 4.036 (s, 1H, 7-OH), 3.98-3.94 (m, 2H, 13-H, 6-H), 3.90-3.85
(m, 2H, 17-H, 5′-H), 3.82 (s, 3H, R1-OCH3 ), 3.76
(m, 1H, 5′′-H), 3.59-3.44 (m, 3H, 3′-H, 25-H, 3′′-H), 3.39 (s, 3H, 3′′-OCH3),
3.37 (s, 1H, 2-H), 3.26 (s, 3H, 3′-OCH3), 3.08 (t, 1H, 4′-H), 2.50
(m, 1H, 12-H), 2.36-2.18 (m, 7H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2, 22-H), 1.88 (s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H, J=12.0Hz), 1.59-1.43 (m, 9H, 20-H, 26-H, 27-H2, 14-Me, 2′′-H2),
1.25-1.12 (m, 9H, 6′-Me, 6′′-Me, 12-Me), 0.99-0.86 (m, 10H, 27-Me, 24-Me,
26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1177.57[M+ H]+ .。
实施例
11
：目标化合物
6k
的合成
ⅩⅢ
实验步骤与实施例1同，仅以对甲氧基苯乙炔代替苯乙炔，3-吡啶磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：41%, 淡黄色固体，熔点：127-130 oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s,
1H, Ar-H), 8.74 (s, 2H, Ar-H), 8.22 (d, 1H, Ar-H, J=7.6Hz)，7.42 (s, 1H, Ar-H),
7.26-7.19 (m, 1H, Ar-H), 6.92 (d, 2H, Ar-H, J=7.6Hz),
5.84 (m, 1H, H-9), 5.78-5.64 (m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H), 5.55 (d, 1H, H-22, J=9.6Hz), 5.42-5.39 (m, 3H, 3-H, 1′′-H, 19-H), 5.12 (s, 1H, 15-H), 4.96
(br.s, 1H, NH), 4.74-4.68 (m, 3H, 1′-H, 8a-H2),
4.46 (d, 1H, 5-H, 8.4Hz), 4.03-3.83 (m, 4H, 7-OH, 13-H, 6-H), 3.80 (s, 3H, R1-OCH3 ),
3.76 (m, 2H, 17-H, 5′-H), 3.60-3.56 (m, 2H, 5′′-H, 3′-H), 3.496-3.44 (m, 2H,
25-H, 3′′-H), 3.39 (s, 3H, 3′′-OCH3), 3.25 (s, 3H, 3′-OCH3),
3.08 (t, 1H, 4′-H, J=9.2Hz), 2.51 (m,
1H, 12-H), 2.37-2.02 (m, 7-OH, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H2, 22-H), 1.88 (s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H, J=9.6Hz), 1.60-1.43 (m, 9H, 20-H, 26-H, 27-H2, 14-Me, 2′′-H2),
1.16-1.08 (m, 9H, 6′-Me, 6′′-Me, 12-Me), 0.99-0.86 (m, 10H, 27-Me, 24-Me,
26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1160.38[M+ H]+ .。
实施例
12
：目标化合物
6l
的合成
ⅩⅣ
实验步骤与实施例1同，仅以对甲氧基苯乙炔代替苯乙炔，对甲氧基苯磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：54%, 白色固体，熔点：148-150oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.88-7.86
(m, 2H, Ar-H), 7.21 (d, 2H, Ar-H, J=5.6Hz),
6.94-6.91 (m, 4H, Ar-H), 5.84 (m, 1H, 9-H), 5.78-5.70 (m, 3H, 23-H, 10-H,
11-H), 5.56-5.48 (m, 2H, 22-H, 3-H), 5.43 (br.s, 2H, 1′′-H, 19-H), 5.10(br.d, 1H, 15-H, J=3.2Hz), 4.96 (br.s, 1H, NH), 4.77-4.67
(m, 3H, 1′-H, 8a-H2), 4.52 (d, 1H,
-CH2C=N-), 4.29-4.21 (m, 2H, -CH2C=N-, 5-H), 4.02 (s, 1H,
7-OH), 3.97-3.90 (m, 4H, 13-H, 6-H, 17-H, 5′-H), 3.85 (s, 3H, R2-OCH3),
3.81 (s, 3H, R1-OCH3), 3.79-3.77 (m, 1H, 5′′-H),
3.75-3.43 (m, 3H, 3′-H, 25-H, 3′′-H), 3.38 (s, 3H, 3′′-OCH3), 3.37
(s, 3H, 3′-OCH3), 3.08 (t, 1H, 4′-H, J=9.2Hz), 2.50 (m, 1H, 12-H), 2.37-2.17 (m, 6H, 5-OH, 16-H2,
24-H, 2′-H), 2.04 (s, 1H, 20-H), 1.87 (s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H, J=10.4Hz), 1.63-1.56 (9H, 20-H, 26-H, 27-H2, 14-Me, 2′′-H2),
1.15-1.05 (m, 9H, 6′-Me, 6′′-Me, 12-Me), 0.98-0.85 (m, 10H, 27-Me, 24-Me,
26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1189.47[M+ H]+ .。
实施例
13
：目标化合物
6m
的合成
ⅩⅤ
实验步骤与实施例1同，仅以对甲氧基苯乙炔代替苯乙炔，二甲氨基磺酰叠氮代替萘磺酰叠氮。反应所得产物检测数据如下：产率：40%, 白色固体，熔点：144-146oC； 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.20 (d,
2H, Ar-H, J=8.4Hz), 6.92 (d, 2H,
Ar-H, J=8.4Hz), 5.85 (m, 1H, 9-H),
5.78-5.71 (m, 3H, 23-H, 10-H, 11-H), 5.55 (d, 1H, 22-H, 9.6Hz), 5.42-5.36 (m, 3H, 3-H, 1′′-H,
19-H), 5.12 (br.d, 1H, 15-H), 4.96(br.s, 1H, NH), 4.74-4.67 (m, 3H, 1′-H, 8a-H2), 4.53 (d, 1H, -CH2C=N-,
J=8.4Hz), 4.26-4.27 (m, 2H, -CH2C=N-,
5-H), 4.04-3.79 (m, 8H, 7-OH, 13-H, 6-H, 17-H, 5′-H, R1-OCH3),
3.66-3.41 (m, 4H, 5′′-H, 3′-H, 25-H, 3′′-H), 3.39 (s, 6H, 3′′-OCH3, 3′-OCH3),
3.29 (s, 1H, 2-H), 3.08 (t, 1H, 4′-H, J=8.8Hz),
2.79(s, 6H, -N(CH3)2), 2.51 (m, 1H, 12-H), 2.36-1.91 (m,
7H, 5-OH, 16-H2, 24-H, 2′-H, 20-H), 1.87 (s, 3H, 4-Me), 1.76 (d, 1H, 18-H, J=11.2Hz), 1.55-1.42 (m, 9H, 20-H,
26-H, 27-H2,
14-Me, 2′′-H2), 1.21-1.03 (m, 9H, 6′-Me, 6′′-Me, 12-Me), 0.94-0.82
(m, 10H, 27-Me, 24-Me, 26-Me, 18-H)；MS-ESI m/z : 1126.31[M+ H]+.
实施例
14
：目标化合物
6n
的合成
ⅩⅥ
化合物6a-n的生物活性
( 一）供试昆虫： 1 ）松材线虫：从病死马尾松（浙江省富阳松材线虫疫区）树干上钻取木屑，采用贝尔曼漏斗法分离，作为线虫虫源。采用番茄灰葡萄孢Botrytis cinerca 进行室内培养。将番茄灰葡萄孢接种于PDA平板，25℃下培养至灰葡萄孢菌丝长满平板，接种分离得到的松材线虫，继续在25℃下恒温培养7 d，将载有线虫的培养基挑出，放入漏斗中，用无菌水将线虫洗出，离心消毒浓缩配制成每mL含2 500条左右的线虫悬液，备用。
2 ）朱砂叶螨：朱砂叶螨雌成螨，采自甘肃省农业科学院田间的黄豆苗上；
3 ） 豆蚜 : 豆蚜成虫，采自甘肃省农业科学院田间的龙葵上，均未接触任何农药的敏感品系。
( 二）供试药剂：药品为化合物6a-n（按照实施例1制备），阿维菌素作为对照品。
( 三）活性测定： 1 ）杀线活性测定：采用浸渍法（慕立义. 植物化学保护研究方法. 中国农业出版社. 1987：56）。将5 mg化合物分别溶解到5 mL丙酮中，配制成质量浓度为1000
mg/L的药液，取其1 mL再用丙酮分别稀释成50，100，250，500，750和1000 mg/L的供试药液。各取10µL供试药液置于96孔培养板中，加入90µL浓度为2500条/mL的松材线虫悬浮液。以空白溶剂对照。每个浓度为一处理，每处理重复3次。处理后将培养板置于25℃恒温箱中,于处理后24h检查松材线虫的存活和死亡数，以中性红染色鉴别松材线虫的死活( 死线虫染成浅红色，活线虫不着色)。计算死亡率和校正死亡率。用几率值分析法计算各化合物的毒力回归方程、LC50值和相关系数。
2 ）朱砂叶螨毒杀活性测定 : 参照FAO（联合国粮农组织）推荐的测定害螨的标准方法-玻片浸渍法并加以改进（Wang Y. J., et
al. Agrochemical Research Application. 2006, 10, 20–23.）。将双面胶带剪成2~3cm长，贴在显微镜载玻片的一端，用镊子揭去胶带上的纸片，用零号毛笔挑选大小一致、体色鲜艳、行动活泼的雌成螨，将其背部粘在双面胶带上（注意：不要粘住螨足、螨须和口器），每片粘3行，每行粘10 头。在温度（25±1）℃，相对湿度85%左右的生化培养箱中放置4h 后，用双目镜观察，剔除死亡或不活泼个体。目标化合物在预试的基础上用水稀释成5个不同浓度溶液，将带螨玻片的一端浸入溶液中，轻轻摇动5s后取出，迅速用吸水纸吸干螨体及其周围多余的药液。置于上述生化培养箱中，24h 后用双目镜检查结果。用毛笔轻触螨体，以螨足不动者为死亡。以浸渍清水作为对照。对照组死亡率在10%以下为有效试验，用Abbott 公式对处理组死亡率进行校正。化合物各个浓度测试实验平行进行三次，取平均值。分析试验结果采用SPSS统计软件（版本13.0）进行分析，计算致死中浓度LC50。
3 ）豆蚜毒杀活性测定：参照已报道权威经典测试方法-点滴法（Zhao Q. Q., Li Y. Q., Xiong L. X., et
al. J. Agric.Food Chem. 2010, 58, 4992−4998.）。将化合物溶解在适量丙酮中，配成1g/L的浓度，再用含吐温20的水溶液稀释成不同浓度。每个浓度设3个重复，每个重复为1个培养皿，用微量点滴器点滴豆蚜背部，每虫点滴量为0.03μL。 点滴完毕后，各处理分别放入温度为24-25°C，相对湿度85%左右的生化培养箱中，24小时后检测死亡率。对照组选用丙酮单独测试。对照组死亡率在10%以下为有效试验，用Abbott 公式对处理组死亡率进行校正。化合物各个浓度测试实验平行进行三次，取平均值。分析试验结果采用SPSS统计软件（版本13.0）进行分析，计算致死中浓度LC50。
结论：结果表明，本发明制备的化合物，对豆蚜、松材线虫、朱砂叶螨均有不同程度的毒杀活性，其中部分化合物对三种试虫的毒杀活性与阿维菌素活性相当，甚至表现出更好的毒杀活性。
Claims (6)
1.一种阿维菌素类化合物，其特征在于所述的化合物具有式（I）所示的化学结构式：
结构式（I）中：取代基R1选自苯基、对甲氧基苯基或羟基，R2选自对甲氧基苯基、萘基、对甲基苯基、正丁基、噻吩基、吡啶基、甲基、对氟苯基、间二氟苯基、二甲氨基、乙基、对氯苯基或苯基。
2.权利要求1所述的一种阿维菌素类化合物的制备方法，其特征在于将1 mmol 4''-氨基-阿维菌素溶于10mL二氯甲烷，加入1.2~1.6 mmol磺酸迭氮和1.3~1.8
mmol炔组成的混合溶液中，所用的磺酸迭氮为甲氧基苯基磺酸迭氮、萘磺酸迭氮、对甲基苯磺酸迭氮、正丁磺酸迭氮、噻吩磺酸迭氮、吡啶磺酸迭氮、甲磺酸迭氮、对氟苯磺酸迭氮、间二氟苯磺酸迭氮、二甲氨磺酸迭氮、乙磺酸迭氮、对氯苯磺酸迭氮或苯磺酸迭氮中的任一个，所用的炔为苯乙炔或对甲氧基苯乙炔，氮气保护下，加入0.02~0.05mmol碘化亚铜和0.05~0.1mL三乙胺，在室温搅拌1~4h，反应结束后，用氯仿稀释，加入饱和的氯化铵溶液在室温下搅拌30分钟，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后，粗产物经柱层析纯化，用体积比为:20:1~40 :1的二氯甲烷-甲醇洗脱，得目标产物。
3.权利要求1所述的阿维菌素类化合物在制备防治农业害虫的农药中应用。
4. 权利要求1所述的阿维菌素类化合物在制备用于防治松材线虫的农药中的应用。
5.权利要求1所述的阿维菌素类化合物在制备用于防治豆蚜的农药中的应用。
6. 权利要求1所述的阿维菌素类化合物在制备用于防治朱砂叶螨的农药中的应用。
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