CN113461758A - 乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素及其制备方法和应用。该乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素在阿维菌素C4"‑OH引入N‑乙酰甘氨基酸，具有高效的杀虫活性且低毒，能够满足农业上防治寄生虫的需求，有望成为新的兽药并进而在畜牧业生产中产生经济效益和社会效益。其制备方法为：先将乙酰甘氨酸和脱水剂溶于反应介质中，再加入4”‑epi‑NH2‑5‑OTBDMS阿维菌素和4‑二甲氨基吡啶。该制备方法操作简单，工艺稳定，能够实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及农用化学品技术领域，尤其涉及一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素及其制备方法和应用。
背景技术
寄生虫病是一种严重危害农、林和养殖业疾病之一，给农、林、畜牧业带来极大的经济损失。而我国是农、林、畜牧业养殖大国，兔、鸡、羊、猪的饲养量具世界排第一，牛的饲养量仅次于印度。寄生虫病会导致动物饲料的消耗量增加、体重不增反降，从而导致其生产性能下降；其次，人畜共患的寄生虫病也会带来很多危害人类健康安全的隐患。因此，为了预防和控制寄生虫病及减少农、林、畜牧养殖业的经济损失，避免危及人和动物的公共卫生安全，研发一种广谱、高效、实用的防治寄生虫药物迫在眉睫。
目前，国内外市场上通用的防治寄生虫的方法是使用化学类药物(如苯并咪唑类的甲苯达唑和大环内酯类抗生素的伊维菌素)定期驱虫，在我国使用的主要驱虫药物还有苯硫咪唑和阿维菌素等。因寄生虫易反复感染及药物持效期不够长，所以往往需要重复给药才能将寄生虫有效驱杀。多次给药不仅给养殖户带来繁重的工作、大量设备的投入，而且药物不加节制的滥用还会导致寄生虫对药物耐受性日益增加，降低药物的治疗效果和有效期。因此，做好畜禽寄生虫防控工作、合理使用抗寄生虫药物的同时迫切需要研制出高效、低毒的抗寄生虫药物。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素及其制备方法和应用，乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素在阿维菌素C4"-OH引入N-乙酰甘氨基酸，具有高效的杀虫活性且低毒，能够满足农业上防治寄生虫的需求。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素，其结构式如式(Ⅰ)所示：
经试验考察，该乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素具有高效的杀虫活性，并且比阿维菌素的驱虫效果明显，毒副作用及刺激性小，能够满足农业上防治寄生虫的需求，有望成为新的兽药并进而在畜牧业生产中产生经济效益和社会效益。
本发明第二方面提供了上述乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，包括如下步骤：
步骤a、将乙酰甘氨酸和脱水剂溶于反应介质中，在-5～0℃的温度条件下充分混合；所述脱水剂为碳二亚胺及其衍生物；
步骤b、缓慢加入4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和4-二甲氨基吡啶进行反应；
步骤c、将步骤b中完成反应的反应液以水洗涤后脱水、固液分离，将所得料液去除溶剂，得乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素粗品。
本发明提供的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法工艺简单，易于操作，可进行大规模生产。
结合第二方面，该制备方法中的脱水剂优选采用N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)或N,N-环己基碳二亚胺(DCC)。本发明在实验研究中发现，DCC作为脱水机时，副产物N,N'-二环己基脲不溶于水，容易残留于溶液中，难以除净，并且，DCC还会造成操作人员过敏。因此脱水剂进一步优选采用DIC，产物易于分离纯化，且反应产率提高。
结合第二方面，该制备方法中的反应介质可选自乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃等有机溶剂，其中以乙酸乙酯和二氯甲烷的效果最好，而采用乙酸乙酯能够比二氯甲烷得到更高的产率，故更优选采用乙酸乙酯。
结合第二方面，在本发明的制备方法中，步骤b中反应的温度对产率影响较大，优选为10～30℃，在该温度范围下能够获得较高的产率。
示例性的，步骤b中反应的温度可选择20℃，在该温度下能够获得更高的产率。
结合第二方面，在本发明的制备方法中，反应物4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素与乙酰胺基甘氨酸摩尔比对产率有影响，摩尔比提高能够使产率增加，但当摩尔配比提高到1:4后，产率增加并不明显，而且会造成原料浪费，故4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和乙酰甘氨酸的摩尔比优选采用1:(1～4)，最佳摩尔比为1:3。
结合第二方面，脱水剂用量对产率有一定的影响，随着脱水剂用量的增加，产率所有增加，但当脱水剂用量与4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素摩尔比达到1.4:1后，再增加脱水剂的量，产率反而减小，故4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和脱水剂的摩尔比优选为1:(1～1.6)，最佳比值为1:1.4。
结合第二方面，步骤b中反应的时间优选2～6h。从2h到6h时，随着反应时间的增加，产物的产率增加，但增加到4h就不再明显增加，故最佳反应时间为4h。
结合第二方面，步骤c中的脱水可选用无水硫酸钠进行脱水。
结合第二方面，步骤c中在以水洗涤前可先进行一次固液分离以除去脱水剂和未参与反应的物料；去除溶剂的方法可采用浓缩、干燥。
结合第二方面，该制备方法还包括对所得乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素粗品进行精制，精制方法可采用甲醇重结晶，精制后得到的淡黄色至浅棕色固体即为目标产物的精制品。
本发明第三方面提供了上述乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素在制备防治寄生虫的农药中的应用。
本发明中的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素能够高效驱虫，且毒性低，能够满足农业上防治寄生虫的要求，可用于制成防治寄生虫的农药。
附图说明
图1为本发明实施例中乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的1H NMR核磁图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
阿维菌素是一种重要的十六元大环内酯类抗寄生虫的抗生素，具有抗寄生虫活性高、杀虫谱广、选择性强和低毒安全等特点，已广泛应用于农、林和养殖业。但随着阿维菌素的长期大剂量使用，害虫抗性的逐步增高，使阿维菌素疗效有所降低，导致其阿维菌素用药量的不断增加。另一方面，阿维菌素还存在自身理化性质不稳定的问题。为解决以上问题，国内外学者对阿维菌素的结构改造及修饰进行了研究，但是得到的产物并不都能达到理想的抗寄生虫效果。
为了得到一种抗寄生虫效果理想、毒性低的阿维菌素衍生物，本发明进行了大量研究，得到了一种乙酰甘氨酸阿维菌素衍生物，即式I所示的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素，通过以羊的寄生虫为供试动物，已验证发现该化合物具有高效的抗寄生虫效果且优于阿维菌素，并且毒性低，刺激性小。
该乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素是通过在阿维菌素C4"位进行与乙酰甘氨酸的缩合反应而得到的。本发明经过工艺优化，得到了生产该乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的稳定的制备方法，并经过中试生产条件的对该制备方法进行验证，确定该制备方法能够实现中试以上规模的生产。
为了能够制备得到乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素，本发明实施例提供了其制备方法：
步骤a、将乙酰甘氨酸和脱水剂溶于反应介质中，在-5～0℃的温度冰浴条件下充分混合；脱水剂为碳二亚胺及其衍生物；其中反应介质优选采用乙酸乙酯或二氯甲烷，脱水剂优选采用N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)或N,N-环己基碳二亚胺(DCC)；在实际操作中，可利用冰水浴来维持反应温度；
步骤b、缓慢加入4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和4-二甲氨基吡啶进行反应；在该步骤中，4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素与乙酰甘氨酸发生如下反应：
该反应过程中，步骤b可采用10～30℃的反应温度、2～6h的反应时间，以获得较高的产率。同时将4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和乙酰甘氨酸的摩尔比控制为1:(1～4)，将4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和脱水剂的摩尔比控制为(1～1.6)：1，以获得较高的产率，也有利于提高目标产物的产率。
步骤c、将步骤b中完成反应的反应液以水洗涤后脱水、固液分离，将所得料液去除溶剂，得乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素粗品。在以水洗涤前可先进行一次固液分离以除去脱水剂和未参与反应的物料；水洗涤后，能够去除料液中的水溶性物质，减少所得产物中的杂质；水洗涤后脱水能够去除水洗涤时残留的水和反应产生的水，可采用无水硫酸钠来进行脱水；脱水后固液分离以去除无水硫酸钠和其他固体杂质，固液分离方式可采用过滤；去除溶剂的方法可采用浓缩、干燥。
步骤d、将乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素粗品用甲醇重结晶，可得浅棕色固体，即为目标产物的精制品。
为了验证本发明制备的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的结构和性能，本发明对步骤d所得精制品进行了1H NMR核磁图谱分析，并进行了抗寄生虫效果试验。
下面分多个实施例对本发明实施例进行进一步的说明。
在以下实施例中，各化学试剂的来源分别为：
N-乙酰甘氨基酸(99.5％)：湖北信康医药化工有限公司；
N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC；99.5％)：上海共价化学科技有限公司生产；
N,N-环己基碳二亚胺(DCC；99.5％)淄博冠升化工有限公司；
4-二甲氨基吡啶(99.5％)：东莞市广思远聚氨酯材料有限公司。
在以下实施例中，4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素按下述方法制备得到：
1.5-O-TBDMS阿维菌素B1a的合成
1.1反应方程式
1.2化学试剂
阿维菌素B1a(95％)：河北兴柏生物科技有限公司；
咪唑(99％)：上海阿拉丁生化科技股份有限公司；
叔丁基二甲基氯硅烷(99％)：上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
1.3反应步骤
在100ml的三角瓶中，分别加入阿维菌素B1a(30.0g，34.2mmol)、咪唑(14.0g，205.1mmol)，再加入150mL干燥的二氯甲烷中，磁力搅拌待完全溶解后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(15.6g，104.2mmol)，在室温下继续搅拌2.5h，反应完全。向250ml的烧杯中加水100ml，再将反应液倒入烧杯中，水层用二氯甲烷萃取三次(20ml×3)，合并有机相，再以100ml水洗涤3次，倒入150ml三角瓶中，用50g无水硫酸镁干燥，过夜。将瓶子中的有机相过滤，滤液在旋转蒸发仪浓缩后，经硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1纯化得到27.0g产物(即5-O-TBDMS阿维菌素)。
2.4”-O-5-OTBDMS阿维菌素B1a的合成
2.1反应方程式
2.2化学试剂
二氯化磷酸苯酯(95％)：上海康拓化工有限公司。
2.3反应步骤
在250三颈瓶中，加5-O-TBDMS阿维菌素B1a(27.0g，27.3mmol)，再加入150ml干燥的二氯甲烷，常温溶解，用滴液漏斗加入10ml二甲基亚砜与三乙胺(20.0ml，198.0mmol)，将反应瓶放入冷井，控制温度在-20～-15℃条件下，缓慢滴加8ml二氯化磷酸苯酯(约1min滴完)，保持-15℃左右反应1.5h反应完全。将反应瓶取出，加入50ml 1.0％的磷酸水溶液，用二氯甲烷萃取三次(20ml×3)，合并有机层，有机层依次用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(20ml×3)，无水硫酸镁干燥过夜，过滤干燥后的有机相，并在旋转蒸发仪蒸干溶液得到26.2g化合物(4”-O-5-OTBDMS阿维菌素)。
3.4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素B1a的合成
3.1反应方程式
3.2化学试剂
氰基硼氢化钠(99.9％)：河南佳旺化工产品有限公司。
3.3反应步骤
在250ml的三角瓶中，加4”-O-5-OTBDMS阿维菌素B1a(26.2g，26.6mmol)，再加150ml无水甲醇中，依次加入20g醋酸铵和10g氰基硼氢化钠，室温下磁力搅拌4h。反应完全后，用10％碳酸氢钠的水溶液洗涤(50ml×3)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层并用水洗(50ml×3)；加50g无水硫酸镁干燥过夜，过滤有机相，有旋转蒸发仪浓缩到浸膏，经硅胶柱层析分离[V(甲醇):V(氯仿)＝1:60]纯化得到15.0g化合物(4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素)。
以上工艺简洁高效，可根据需要进行大规模生产。
实施例1
本实施例提供了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法：
步骤a、在100ml的三颈瓶中装入15ml乙酸乙酯，将中间孔连接搅拌器，一个侧孔连入温度计。先将乙酰甘氨酸(0.140g，1.2mmol)和DIC(0.0867ml，0.56mmol)倒入该事先装有15ml乙酸乙酯的三颈瓶中，在三颈瓶外用冰浴控制的条件下搅拌30min；
步骤b、向步骤a中完成冰浴下搅拌的三颈瓶中缓慢加入4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素(0.45g，0.4mmol，约1min加完)和4-二甲氨基吡啶(9.77g，0.08mol，约2min加完)，反应控制温度20℃，反应时间4h；
步骤c、将步骤b中完成反应后得到的反应液过滤除去DIC，将液体倒入50ml在分液漏斗中，用水洗涤3次(3×10ml)。将反应液倒入200ml的三角瓶中，加5g无水硫酸钠干燥，放入冰箱冷藏过夜，用普通滤纸过滤，将滤液加入旋转蒸发仪浓缩成浸膏后，转移到培养皿中，放入烘箱，控制温度90℃，烘烤3h，得粗品0.45g；
步骤d、在25ml的圆底烧瓶中加入粗品，再加入10ml甲醇煮沸10min，过滤，取滤液，将该滤液放入冰箱冷藏，过夜，过滤得产品0.229g，产率59.9％。
实施例2
本实施例提供了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法：
步骤a、在100ml的三颈瓶中装入15ml乙酸乙酯，将中间孔连接搅拌器，一个侧孔连入温度计。先将乙酰甘氨酸(0.140g，1.2mmol)和DCC(0.0872ml，0.56mmol)倒入该事先装有15ml乙酸乙酯的三颈瓶中，在三颈瓶外用冰浴控制的条件下搅拌30min；
步骤b、向步骤a中完成冰浴下搅拌的三颈瓶中缓慢加入4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素(0.45g，0.4mmol，约1min加完)和4-二甲氨基吡啶(9.77g，0.08mol，约2min加完)，反应控制温度20℃，反应时间4h；
步骤c、将步骤b中完成反应后得到的反应液过滤除去DCC，将液体倒入50ml在分液漏斗中，用水洗涤3次(3×10ml)。将反应液倒入200ml的三角瓶中，加5g无水硫酸钠干燥，放入冰箱冷藏过夜，用普通滤纸过滤，将滤液加入旋转蒸发仪浓缩成浸膏后，转移到培养皿中，放入烘箱，控制温度90℃，烘烤3h，得粗品0.45g；
步骤d、在25ml的圆底烧瓶中加入粗品，再加入10ml甲醇煮沸10min，过滤，取滤液，将该滤液放入冰箱冷藏，过夜，过滤得产品0.122g，产率31.84％。
实施例3
本实施例提供了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法：
步骤a、在100ml的三颈瓶中装入15ml二氯甲烷，将中间孔连接搅拌器，一个侧孔连入温度计。先将乙酰甘氨酸(0.140g，1.2mmol)和DIC(0.0867ml，0.56mmol)倒入该事先装有15ml二氯甲烷的三颈瓶中，在三颈瓶外用冰浴控制的条件下搅拌30min；
步骤b、向步骤a中完成冰浴下搅拌的三颈瓶中缓慢加入4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素(0.45g，0.4mmol，约1min加完)和4-二甲氨基吡啶(9.77g，0.08mol，约2min加完)，反应控制温度20℃，反应时间4h；
步骤c、将步骤b中完成反应后得到的反应液过滤除去DIC，将液体倒入50ml在分液漏斗中，用水洗涤3次(3×10ml)。将反应液倒入200ml的三角瓶中，加5g无水硫酸钠干燥，放入冰箱冷藏过夜，用普通滤纸过滤，将滤液加入旋转蒸发仪浓缩成浸膏后，转移到培养皿中，放入烘箱，控制温度90℃，烘烤3h，得粗品0.45g；
步骤d、在25ml的圆底烧瓶中加入粗品，再加入10ml甲醇煮沸10min，过滤，取滤液，将该滤液放入冰箱冷藏，过夜，过滤得产品0.194g，产率50.63％。
实施例4～7
实施例4～7分别提供了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，制备过程同实施例1相似，区别在于步骤b的反应温度不同，其余步骤的操作方法和参数均相同。各实施例在步骤b的反应温度以及所得产品的性状、质量和产率如表1所示：
表1实施例4～7
实施例8～11
实施例8～11分别提供了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，制备过程同实施例1相似，区别在于4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素与乙酰甘氨酸的摩尔比不同，其余步骤的操作方法和参数均相同。各实施例中4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素与乙酰甘氨酸的摩尔比以及所得产品的质量和产率如表2所示：
表2实施例8～11
由表2可见，随着4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素/乙酰胺基精氨酸摩尔比的提高，产物的产率增加明显，但当摩尔配比提高到1:4后，产率增加并不明显，而且造成原料浪费。因此，4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素/乙酰胺基精氨酸摩尔比可控制在1:1～5，最佳的摩尔比为1:3。
实施例12～14
实施例12～14分别提供了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，制备过程同实施例1相似，区别在于DIC与4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素摩尔比的摩尔比不同，其余步骤的操作方法和参数均相同。各实施例中DIC与4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素的摩尔比以及所得产品的质量和产率如表3所示：
表3实施例12～14
由表3可见，其他条件相同时，DIC用量对产率有一定的影响，随着DIC用量的增加，产率有一些增加，但当DIC用量与4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素摩尔比达到1.4:1时(实施例1中的摩尔比)，再增加DIC的量，产率反而减小。因此，DIC用量与4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素摩尔比1.4:1时为最佳摩尔比。
实施例15～18
实施例15～18分别提供了一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，制备过程同实施例1相似，区别在于步骤b的反应时间不同，其余步骤的操作方法和参数均相同。各实施例中步骤b的反应时间以及所得产品的质量和产率如表4所示：
表4实施例15～18
| 序号 | 反应时间(h) | 质量(g) | 产率(％) |
| 实施例15 | 2 | 0.202 | 52.8 |
| 实施例16 | 3 | 0.205 | 53.4 |
| 实施例17 | 5 | 0.228 | 59.4 |
| 实施例18 | 6 | 0.212 | 55.3 |
检验例1
将实施例1所得产品通过1H NMR核磁图谱分析，结果表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.29(m,5H,Ar-H),5.87(m,1H,H9),5.79-5.70(m,3H,H23,H10,H11),5.56(d,1H,H22,J＝9.6Hz),5.42-5.32(m,3H,H19,H1″,H3),4.98(m,1H,H15),4.76-4.69(m,3H,H1′,H8a),4.26(t,2H,O＝CCH2,J＝8.0Hz),4.06-3.81(m,6H,7-OH,H6,H13,H5′,H17,H5″),3.59-3.40(m,3H,H3′,H25,H3″),3.40(s,3H,3″-OCH3),3.35-3.32(m,2H,H2,H4″),3.19(t,1H,H4′,J＝8.8Hz),3.05(s,3H,3′-OCH3),2.52(m,1H,H12),2.37-2.19(m,6H,5-OH,H16,H24,H2′),1.89(s,3H,4-Me),1.78(d,1H,H18,J＝8.8Hz),1.61-1.49(m,9H,H20,H26,H27,14-Me,H2″),1.26-1.09(m,9H,6′-Me,6″-Me,12-Me),0.95-0.85(m,10H,27-Me,24-Me,26-Me,H18).ESI-MS m/z：980.51[M+Na]+。
核磁图谱如图1所示。
由以上结果可以确定，所得产品为乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素。
对其他各实施例进行1H NMR核磁图谱分析，可知各实施例所得产品均为乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素。
检验例2
本检验例对实施例1制得的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素和市售阿维菌素对羊寄生虫的驱虫效果进行了比较，以考察乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素在防治范围、杀虫活性和对人畜及环境毒性等方面是否克服了阿维菌素的不足。
本试验以家畜寄生虫感染极为普遍的放牧羊为研究目标。传染源为经口感染的东毕吸虫的尾蚴，经皮肤接触感染的病原体以及吸血节肢动物为传播媒介，经宿主的皮肤进入其体内的泰勒虫病。对致病性强的寄生虫种类，如肺线虫病、肝片吸虫病等，在牧区常呈地方性流行，急性病程，动物的死亡率高。消化道线虫病、前后盘吸虫病、莫尼茨绦虫病等也是对放牧羊危害严重的寄生虫病，同时有蜱、虱、螨、体表寄生虫等对畜禽的侵害，这些寄生虫多为混合感染。寄生虫的感染严重影响了羊个体的正常生长发育，降低了生产性能，造成的隐性损失非常巨大；另一方面感染严重的个体很难越冬度春，造成死亡。为比较乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素和市售阿维菌素防范寄生虫病对家畜造成的危害结果，本检验例开展了对羊寄生虫的驱治效果的试验研究。
1.材料与方法
1.1试验药物
购自浙江海正药阿维菌素注射液：规格：25mL:0.25g；
乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素注射液：自制，规格25mL:0.25g。制备方法为：将乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素2.5g加入1.25g的吐温-80，在乳钵中充分乳化，加蒸馏水到250ml，0.22μm滤膜过滤除菌。
1.2剂量及接种途径
将上述两种药均按照羊0.02ml/kg体重，羊臀部肌肉注射，每天给药一次。
1.3试验动物
1.3.1选择原则：春季未进行驱虫，自然放牧的同群健康家畜。
1.3.2选择地点与数量：在青海海南州同德县选择2个试验点的参试羊80只，按要求实际参试动物72只。
1.4试验方法
1.4.1试验动物分组：首先将选定的试验动物均分别口服给予10mg阿苯达唑一次，然后将选定的试验动物群体分为2个试验组和1个空白对照组(入组后停止口服药物)，2个试验组分别选用乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素和伊维菌素，空白对照组不用任何驱虫药物，只做空白对照。分组及用药情况如表5所示。
表5驱虫试验家畜分组及用药情况表
1.4.2粪便虫卵检查
驱治试验开始前对各组的动物体重、感染情况、健康状况进行调查。各组在给药前随机采样，20％的采集家畜粪便5g，进行虫卵检查并体外寄生虫感染情况检查。给药后注意观察实验动物反应，时间从1-40d不同时间的观察数据。
采用饱和蔗糖溶液漂浮集卵，玻片虫卵计数。将蔗糖和水加热溶解配制成饱和蔗糖溶液，放凉待用。称取采集的粪便5g，放入乳钵中，用量筒量取30mL清水，在乳钵中加适量清水研细粪便样品并混匀，再加少量水混匀，并用粪筛滤去粪渣，粪液收集在250ml的小烧杯中。用剩余量好的清水反复冲洗乳钵，直至洗净，将全部洗液倒入盛有粪液的小烧杯中。用吸管吸取粪液2.5ml加入到10mm×130mm或15mm×150mm的试管中，加漂浮液至距试管口1-2cm处。
在管口垫(20-30)mm×(20-30)mm大小的纸片，用拇指垫住管口，用中指和无名指夹住试管，上下颠倒摇匀粪液。用吸管继续滴加漂浮液，直到液面高出试管口而不溢出为准，从管口一侧轻轻覆以盖玻片，静置漂浮20min-1h。取下盖玻片放在载玻片上置于显微镜下检查，对发现虫卵进行分类计数。重复以上步骤3-4次。用上述方法将每个样品逐个检查，详细记录结果，计算EPG(每克粪便中虫卵数)，确定驱虫率。
EPG＝盖玻片虫卵数之和/2.5ml×30ml/3g；
驱虫率＝(给药前虫卵数-给药后虫卵数)/给药前虫卵数×100％
2.结果
2.1绵羊寄生虫驱虫试验结果
2.1.1定期进行粪便虫卵检查直到50d后试验结束，对检出虫卵进行计数。选择同群饲养羊3只剖检，统计消化道线虫虫卵检查结果。
2.1.2按全身蠕虫剖检法检查线虫种类及数量与粪检检验结果一致(表6)，最多为毛圆线虫和夏伯特线虫，其次为奥斯特线虫和马歇尔线虫及钝刺细颈线虫，最少为毛首线虫。从表6和表7中可见，乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素0.02mg/kg剂量与同0.02mg/kg剂量伊维菌素注射剂比较，乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素21d驱虫率均为100％，阿维菌素28d驱虫率均为100％。
表6各试验羊消化道线虫虫卵检查结果
表7投药后不同时间寄生虫EPG
表8投药后不同时间的驱虫率
以上结果表明：乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素比阿维菌素的驱虫效果明显，能够满足农业上防治寄生虫的需求。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a、将乙酰甘氨酸和脱水剂溶于反应介质中，在-5～0℃的温度条件下充分混合；所述脱水剂为碳二亚胺及其衍生物；
步骤b、缓慢加入4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和4-二甲氨基吡啶进行反应；
步骤c、将步骤b中完成反应的反应液以水洗涤后脱水、固液分离，将所得料液去除溶剂，得乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素粗品。
3.如权利要求2所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为N,N-二异丙基碳二亚胺或N,N-环己基碳二亚胺。
4.如权利要求3所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为N,N-二异丙基碳二亚胺。
5.如权利要求2所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述反应介质为乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃。
6.如权利要求5所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述反应介质为乙酸乙酯。
7.如权利要求2所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，其特征在于，步骤b中所述反应的温度为10～30℃；和/或
所述4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和所述乙酰甘氨酸的摩尔比为1:(1～4)；和/或
所述4”-epi-NH2-5-OTBDMS阿维菌素和所述脱水剂的摩尔比为1:(1～1.6)。
8.如权利要求2所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，其特征在于，步骤c中的所述脱水以无水硫酸钠进行脱水；和/或
步骤c中在以水洗涤前先进行一次固液分离。
9.如权利要求2～8任一项所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对所得乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素粗品进行精制，所述精制的方法为以甲醇重结晶。
10.权利要求1所述的乙酰胺基甘氨基酸阿维菌素在制备防治寄生虫的农药中的应用。
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