CN106366142A - 一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其中间体化合物、制备方法和应用 - Google Patents
一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其中间体化合物、制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其中间体化合物、制备方法和应用,涉及农药领域,本发明提供一种大环内酯类苯甲酸盐化合物,该化合物活性高,能够应用于农业生产。本发明还提供了大环内酯类苯甲酸盐化合物的中间体化合物及其制备方法,本制备方法简单,适于工业化生产。本发明还提供了大环内酯类苯甲酸盐化合物在制备农药中的应用,尤其是制备防治十字花科蔬菜小菜蛾或黄瓜根结线虫的农药。
Description
技术领域
本发明涉及农药领域,具体涉及一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其中间体化合物、制备方法和应用。
背景技术
我国是农业大国,农作物种植面积大约4亿公顷。但是由于农作物病虫草害常年发生,每年需生产和使用农药约80万吨,农药已成为农业生产中不可缺少的生产要素。然而,化学农药的长期不合理使用,同时也带来了诸多弊端如环境污染、对非靶标生物的直接毒害、植物抗药性等负面影响。因此,研究环境兼容性好、安全、低残留、经济的新型农药成为未来的发展趋势。
阿维菌素是近20年来在我国发展起来的新型抗生素农药,属于微生物发酵产品,是目前替代有机磷高毒农药的最理想的农药产品。阿维菌素是由链霉菌中灰色链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产物分离提取得到的一组结构类似的十六元大环内酯类抗生素,由一组结构相近的8个同系物组成(A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b),其中,B1和B2组分是该同系物中的两大类组分,且活性略占优势。
阿维菌素B1(含B1a和B1b)的农药价值以及出于结构稳定性考虑而对其进行化学改造的稳定产物-伊维菌素及乙酰胺基阿维菌素均已经商品化30余年,主要用于动物驱虫和农作物害虫防治。
但是,阿维菌素B2组分至今没有开发成商品应用,这主要是因为提取及制备阿维菌素B2a的工业化方法及应用方面的研究工作也很少有报道。研究表明,在阿维菌素生产发酵的过程中,伴生有相当于阿维菌素B1a与B2a质量总和三分之一的阿维菌素B2产生,这些阿维菌素B2,因以前没有有效的用途而被留在母液中,多数被作为废物而被非法乱用或弃之,造成了极大的浪费,同时也给环保处理增加了更多的费用。
中国专利CN103030676A公开了一种利用结晶法分步提取阿维菌素B1组分和B2组分的工艺,实现了B2组分的提取分离,并提出了B2组分可作为农药之用的利用思路。但实验证明,分离提取出的B2组分尤其是其中的B2a组分的药效是非常有限的,而且其药效稳定性及持久性也远不能达到农业生产的需求。
发明内容
为了解决现有技术中生产的阿维菌素B2活性低,无法在农业或其他产业上利用,产生浪费的问题,本发明提供一种活性高,能够应用于农业生产的阿维菌素B2的苯甲酸盐化合物。
为了实现本发明的目的,本发明的技术方案为:
一种大环内酯类苯甲酸盐化合物,其结构式为:
其中,R为甲基或乙基。
本发明目的之二还提供了化合物Ⅰ的中间体化合物,其结构式为:
其中,R为甲基或乙基。
本发明的目的之三还提供了一种化合物Ⅱ的制备方法,包括如下步骤:
(1)5位羟基保护:取化合物a溶于二氯乙烷溶剂中,并将料液降温到-10~-25℃,然后保温1-2h。保温结束后,同时滴加备好的氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺溶液,进行反应;待反应终止后得化合物b:5位保护的阿维菌素B2化合物;
(2)4″位羟基氧化:将步骤(1)中得到的化合物b,再加入四甲基乙二胺、二甲基亚砜混匀,并降温到-13~-16℃,随后滴加二氯化磷酸苯酯,并保持液温一定温度下进行反应;待终止反应后,萃取后得到化合物c:5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2;
(3)胺化还原:将步骤(2)中所得到的化合物c:5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2加入丙胺,为胺化剂,同时将体系升温至50-70℃,反应2-4小时;待反应完全后,将整个体系温度降到30-40℃以下时,加入无水甲醇。将温度降至-10~-20℃时,加氰基硼氢化钠进行还原反应;待反应结束后,得到化合物d:5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-丙氨基-阿维菌素B2化合物;
(4)脱保护反应:将步骤(3)所得到的化合物d加入无水甲醇中、少许催化剂四三苯基磷钯,然后缓慢加入氰基硼氢化钠还原剂进行反应,保持温度-10~-12℃,调节体系pH值为6以下,反应结束后,调节体系pH值为7-9,然后提取,随后升温至60℃进行脱溶,得化合物Ⅱ;
其中,R为甲基或乙基。
上述步骤(1)中,上述化合物a:氯甲酸烯丙酯:四甲基乙二胺的摩尔比为1:3~4:1~5。
上述步骤(2)中,上述化合物b:二甲基亚砜:三乙胺:二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1:2~4:2~3:0.5-1。
上述步骤(3)中,上述化合物c:胺化剂:硼氢化钠的重量比为1:0.5~1:1~2。
上述步骤(4)中,上述化合物d:四三苯基磷钯:硼氢化钠的摩尔比为1:2~4:2~4。
本发明还提供了一种制备化合物Ⅰ的方法,包括取中间体化合物Ⅱ加入苯甲酸于真空干燥脱溶条件下进行成盐反应的步骤。
上述化合物Ⅱ与苯甲酸的摩尔比为1:1.05。
本发明的目的之四还提供了一种化合物Ⅰ在制备农药中的应用。
所述农药为防治十字花科蔬菜小菜蛾或黄瓜根结线虫的农药。
所述农药用于防治十字花科蔬菜小菜蛾的用量以化合物Ⅰ计为3-4g/公顷;所述农药用于防治黄瓜根结线虫的用量以化合物Ⅰ计为15-20g/公顷。
本发明还提供了一种农药,包括化合物Ⅰ以及稀释剂和/或表面活性剂,其中化合物Ⅰ占农药总重量的重量百分比为65%-75%。
所述稀释剂包括浓度为10%的二甲苯、10%的乙醇或65%的醋酸仲丁酯中至少一种,所述表面活性剂可选用现有技术中本领域熟知的常规产品即可。
有益效果:
1、本发明的大环内酯类苯甲酸盐化合物具有活性高的特点,从实施例4和5的活性对比试验可以看出,本发明的大环内酯类苯甲酸盐化合物较其他相同用途的产品杀虫有效率高10%以上。
2、本发明提供的大环内酯类苯甲酸盐化合物用途广泛,尤其适用于十字花科蔬菜小菜蛾和黄瓜根结线虫的防治。
3、本发明提供的大环内酯类苯甲酸盐化合物的制备方法简单,适于工业化生产。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解,下面根据本发明的具体实施例并结合附图,对本发明作进一步详细的说明。
图1是实施例3中化合物Ⅰ(R取代基为乙基)的HPLC-MS中的MS图。
具体实施方式
以下实施例用以对本发明作进一步解释,且以下实施例仅仅是对本发明最佳实施方式的描述,并不对本发明的范围有任何限制。
实施例1:当R为甲基时,化合物Ⅱ的制备
(1)5位羟基保护:取化合物a:阿维菌素B2b溶于二氯乙烷溶剂中,并将料液降温到-10~-25℃,然后保温1-2h。保温结束后,同时滴加备好的氯甲酸烯丙酯与四甲基乙二胺溶液,进行反应;待反应终止后得化合物b:5位保护的阿维菌素B2b化合物,化合物a:氯甲酸烯丙酯:四甲基乙二胺的摩尔比为1:3~4:1~5;
(2)4″位羟基氧化:将步骤(1)中得到的化合物b,再加入四甲基乙二胺、二甲基亚砜混匀,并降温到-13~-16℃,随后滴加二氯化磷酸苯酯,并保持液温-18℃下进行反应;待终止反应后,萃取后得到化合物c:5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2b,化合物b:二甲基亚砜:三乙胺:二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1:2~4:2~3:0.5-1;
(3)胺化还原:将步骤(2)中所得到的式c所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2b加入丙胺,为胺化剂,同时将体系升温至50~70℃,反应2-4小时;待反应完全后,将整个体系温度降到30~40℃时,加入无水甲醇。将温度降至-10~-20℃时,加氰基硼氢化钠进行还原反应;待反应结束后,得到式d所示的5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-丙氨基-阿维菌素B2b化合物,化合物c:胺化剂:硼氢化钠的重量比为1:0.5~1:1~2;
(4)脱保护反应:将步骤(3)所得到的式d所示的化合物加入无水甲醇中、少许催化剂四三苯基磷钯,然后缓慢加入氰基硼氢化钠还原剂进行反应,保持温度-10~-12℃,调节体系pH值为6以下,反应结束后,调节体系pH值为7-9,然后提取。随后升温至60℃进行脱溶,得化合物Ⅱ,化合物d:四三苯基磷钯:硼氢化钠的摩尔比为1:2~4:2~4;
上述化合物a、b、c和d的R取代基均为甲基。
实施例2:当R为乙基时,化合物Ⅱ的制备
(1)5位羟基保护:取式a所示的阿维菌素B2a溶于二氯乙烷溶剂中,并将料液降温到-18℃,然后保温1.5h。保温结束后,同时滴加备好的氯甲酸烯丙酯与四甲基乙二胺的乙烷溶液,进行反应;待反应终止后得式b所示的5位保护的阿维菌素B2a化合物;
(2)4″位羟基氧化:将步骤(1)中得到的化合物b,再加入四甲基乙二胺、二甲基亚砜混匀,并降温到-13~-16℃,随后滴加二氯化磷酸苯酯,并保持液温-18℃下进行反应;待终止反应后,萃取后得到式c所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a;
(3)胺化还原:将步骤(2)中所得到的式c所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a加入丙胺,为胺化剂,同时将体系升温至60℃,反应3小时;待反应完全后,将整个体系温度降到35℃以下时,加入无水甲醇。将温度降至-16℃时,加氰基硼氢化钠进行还原反应;待反应结束后,得到式d所示的5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-丙氨基-阿维菌素B2a化合物;
(4)脱保护反应:将步骤(3)所得到的式d所示的化合物加入无水甲醇中、少许催化剂四三苯基磷钯,然后缓慢加入氰基硼氢化钠还原剂进行反应,保持温度-10~-12℃,调节体系pH值为6以下,反应结束后,调节体系pH值为8,然后提取。随后升温至60℃进行脱溶,得化合物Ⅱ。
上述化合物a、b、c和d的R取代基均为乙基。
实验例3:化合物Ⅰ的制备
取实施例1或2制备的化合物Ⅱ,加入与化合物Ⅱ摩尔比为1:1.05的苯甲酸,控制温度在75℃、压力-0.09Mpa条件下进行成盐反应,得到化合物Ⅰ。
实验例4:2%丙氨基阿维菌素B2苯甲酸盐防治甘蓝小菜蛾
1实验目的
本实验研究2%供试品乳油防治甘蓝小菜蛾的田间效果,旨在明确2%供试品乳油不同剂量对甘蓝小菜蛾的防治效果及对甘蓝和非靶标有益昆虫等的安全性,明确其适宜的施药时期、用量、持效期及其方法。
2实验条件
2.1实验对象、作物及品种的选择
实验对象:甘蓝小菜蛾;实验作物:甘蓝。
2.2环境或设施栽培条件
实验设在河北省唐山市玉田县,甘蓝田占地约1000亩,水电设施齐全,土壤肥力较高,栽培和管理条件较好,常年种植。甘蓝于2015年7月26日定植,密度为4000株/亩。亩施复合肥20公斤,尿素15公斤,地势平整,保水性能好,排灌方便,所有试验小区的栽培条件(土壤类型、施肥数量、浇水等)均匀一致,并符合当地农业生产实际。
3实验设计及安排
3.1药剂
3.1.1实验药剂
含2%式(Ⅰ)化合物的乳油,河北蓝泰化工科技有限公司。
3.1.2对照药剂
2.5%高效氯氟氰菊酯乳油,江苏省激素研究所股份有限公司;
6%阿维·高氯乳油,河北威远生化农药有限公司;
1%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油,河北野田农用化学品有限公司;
30%茚虫威水分散粒剂,美国杜邦公司;
2%印楝素水分散粒剂,广东园田生物工程有限公司。
3.1.3药剂用量及编号
供试药剂的实验设计如表1所示。
表1 供试药剂实验设计
3.2小区安排
3.2.1小区排列
供试药剂和对照药剂共11个药剂处理,再加之空白对照,共计12个处理,各处理小区随机排列,具体排列样式如表2所示。
表2 各处理小区田间排列样式
3.2.2小区面积和重复
小区面积:30m2;
重复数:重复4次,周围设置保护行。
3.3施药方法
3.3.1使用方法
配成药液均匀喷雾。
3.3.2施药器械
喷雾器为新加坡利农私人有限公司生产的背负式喷雾器(JACTO HD400型)。
3.3.3施药时间和次数
2015年8月24日下午喷药,共施药1次。
3.3.4使用容量
用药液量为600L/hm2。
3.3.5防治其他病虫害的药剂资料
本实验地在实验前及实验期间未喷施其它药剂。
4调查、记录和测量方法
4.1气象及土壤资料
4.1.1气象资料
施药当日天气晴,南风2-3级,平均气温31℃,最高气温33℃,最低气温29℃,相对湿度40%。
4.1.2土壤资料
实验地为壤土,地力较肥沃,有机质含量1.16%,地势平整,排灌良好,栽培管理水平较高且管理条件一致。
4.2调查方法、时间和次数
4.2.1调查时间和次数
施药前调查各小区虫口基数,在药后3、7天调查残虫数,共调查3次。
4.2.2调查方法
采用对角线5点取样法,每点挂牌固定2株甘蓝,每小区10株,药前记录活虫数,药后记录残虫数。在每次调查的同时,观察试验药剂对甘蓝的安全性。
4.2.3药效计算方法
以校正虫口减退率表示防治效果,按照“农药田间药效实验准则(一)”规定方法进行统计计算,计算公式为:
虫口减退率(%)=[(施药前活虫数-施药后活虫数)/施药前活虫数]×100
防治效果(%)=[(处理区虫口减退率-对照区虫口减退率)/(100-对照区虫口减退率)]×100
4.3对作物的直接影响
实验药剂和对照药剂各处理对实验甘蓝无明显的影响,未发现有药害和刺激生长作用。
4.4产品的质量和产量
对甘蓝的质量和产量未发现有影响。
4.5对其他生物影响
4.5.1对其他病虫害的影响
未观察到供试药剂对其他病虫害的影响。
4.5.2对其他非靶标生物的影响
无。
5结果与分析
2%供试品乳油对甘蓝小菜蛾防治实验结果如表3所示。
表3 2%供试品乳油防治甘蓝小菜蛾实验结果
注:上表中的防效(%)为各重复平均值。
数据处理方法:
采用DPS数据处理软件对实验数据进行单因素方差分析。
药剂评价:
综合上述实验结果可以看出,2%供试品乳油用剂量为有效成分3.5克/公顷时,施药7天后药效最好,达到91.5%。
推荐剂量:
2%供试品乳油防治甘蓝小菜蛾推荐剂量为有效成分3.5克/公顷。
安全性:
田间观察表明,在所用剂量下2%供试品乳油防治甘蓝小菜蛾时对甘蓝生长、有益天敌种类和数量等无不良影响。
技术要点:
在甘蓝小菜蛾虫量达防治指标时整株常规均匀喷雾,连续喷施1-2次,间隔7-10天。
实施例5:2%丙氨基阿维菌素B2苯甲酸盐防治黄瓜根结线虫
1实验目的
本实验研究2%供试品乳油防治黄瓜根结线虫的田间效果,旨在明确2%供试品乳油不同剂量对黄瓜根结线虫的防治效果及对黄瓜和非靶标有益昆虫等的安全性,明确其适宜的施药时期、用量、持效期及其方法。
2实验条件
2.1实验对象、作物及品种的选择
实验对象:黄瓜根结线虫;实验作物:黄瓜。
2.2环境或设施栽培条件
实验设在河北省保定市徐水县,黄瓜田占地约700亩,水电设施齐全,土壤肥力较高,栽培和管理条件较好,常年种植。
3实验设计及安排
3.1药剂
3.1.1实验药剂
含2%式(Ⅰ)化合物的乳油,河北蓝泰化工科技有限公司。
3.1.2对照药剂
10%噻唑磷颗粒剂,日本石原产业株式会社;
15%毒死蜱颗粒剂,山东中农联合生物技术有限公司;
3.2阿维菌素乳油,山东京博农化有限公司;
0.2%甲维盐乳油,山东京博农化有限公司。
3.1.3药剂用量及编号
供试药剂的实验设计如表4所示。
表4 供试药剂实验设计
3.2小区安排
3.2.1小区排列
供试药剂和对照药剂共8个药剂处理,再加之空白对照,共计9个处理,各处理小区随机排列,具体排列样式如表5所示。
表5 各处理小区田间排列样式
3.2.2小区面积和重复
小区面积:30m2;
重复数:重复4次,周围设置保护行。
3.3施药方法
3.3.1使用方法
噻唑磷、毒死蜱颗粒剂采用开沟撒施,阿维菌素、甲维盐、2%供试品乳油灌药液均匀灌于受害黄瓜根部。
3.3.2施药器械
喷雾器为新加坡利农私人有限公司生产的背负式喷雾器(JACTO HD400型)。
3.3.3施药时间和次数
2015年8月12日下午喷药,共施药1次。
3.3.4使用容量
用药液量为600L/hm2。
3.3.5防治其他病虫害的药剂资料
本实验地在实验前及实验期间未喷施其它药剂。
4调查、记录和测量方法
4.1气象及土壤资料
4.1.1气象资料
施药当日天气晴,南风2-3级,平均气温33℃,最高气温36℃,最低气温30℃,相对湿度38%。
4.1.2土壤资料
实验地为壤土,地力较肥沃,pH值7左右,有机质含量2.0%,地势平整,排灌良好,栽培管理水平较高且管理条件一致。
4.2调查方法、时间和次数
4.2.1调查时间和次数
施药前调查基数,在药后2天调查防治效果,共调查2次。
4.2.2调查方法
田间五点取样,每点一穴,每穴4株,每重复共计20株,统计鳞茎内外线虫数,以此作为施药前虫口基数。
4.2.3药效计算方法
以校正虫口减退率表示防治效果,按照“农药田间药效实验准则(一)”规定方法进行统计计算,计算公式为:
虫口减退率(%)=[(施药前活虫数-施药后活虫数)/施药前活虫数]×100
防治效果(%)=[(处理区虫口减退率-对照区虫口减退率)/(100-对照区虫口减退率)]×100
4.3对作物的直接影响
实验药剂和对照药剂各处理对实验黄瓜无明显的影响,未发现有药害和刺激生长作用。
4.4产品的质量和产量
对黄瓜的质量和产量未发现有影响。
4.5对其他生物影响
4.5.1对其他病虫害的影响
未观察到供试药剂对其他病虫害的影响。
4.5.2对其他非靶标生物的影响
无。
5结果与分析
2%供试品乳油对黄瓜根结线虫防治实验结果如表6所示。
表6 2%供试品乳油防治黄瓜根结线虫实验结果
注:上表中的防效(%)为各重复平均值。
数据处理方法:
采用DPS数据处理软件对实验数据进行单因素方差分析。
药剂评价:
综合上述实验结果可以看出,2%供试品乳油用剂量为有效成分18克/公顷时,施药2天后药效最好,达到92.78%。
推荐剂量:
2%供试品乳油防治黄瓜根结线虫推荐剂量为有效成分18克/公顷。
安全性:
田间观察表明,在所用剂量下2%供试品乳油防治黄瓜根结线虫时对黄瓜生长、有益天敌种类和数量等无不良影响。
技术要点:
在黄瓜根结线虫发生高峰初期,虫口密度不断增加时施药,药液均匀喷洒。
上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种大环内酯类苯甲酸盐化合物,其结构式为:
其中,R为甲基或乙基。
2.权利要求1所述大环内酯类苯甲酸盐化合物的制备方法,包括取中间体化合物Ⅱ加入苯甲酸于真空干燥脱溶条件下进行成盐反应,其中化合物Ⅱ为:
其中,R为甲基或乙基。
3.权利要求1所述大环内酯类苯甲酸盐化合物的中间体化合物,其结构式为:
其中,R为甲基或乙基。
4.权利要求3所述的中间体化合物的制备方法,包括如下步骤:
1)5位羟基保护:取化合物a:阿维菌素B2溶于二氯乙烷溶剂中,并将料液降温到-10~-25℃,然后保温1-2h;保温结束后,同时滴加备好的氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺溶液,进行反应;待反应终止后得化合物b:5位保护的阿维菌素B2化合物,其中化合物a:氯甲酸烯丙酯:四甲基乙二胺的摩尔比为1:3~4:1~5;
2)4″位羟基氧化:将步骤1)中得到的化合物b,再加入四甲基乙二胺、二甲基亚砜混匀,并降温到-13~-16℃,随后滴加二氯化磷酸苯酯,并保持液温一定温度下进行反应;待终止反应后,萃取后得到化合物c:5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2,其中化合物b:二甲基亚砜:三乙胺:二氯化膦酸苯酯的摩尔比为1:2~4:2~3:0.5-1;
3)胺化还原:将步骤2)中所得到的化合物c加入丙胺为胺化剂,同时将体系升温至50-70℃,反应2-4小时;待反应完全后,将整个体系温度降到30-40℃以下时,加入无水甲醇;将温度降至-10~-20℃时,加氰基硼氢化钠进行还原反应;待反应结束后,得到化合物d:5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-丙氨基-阿维菌素B2化合物,其中化合物c:胺化剂:硼氢化钠的重量比为1:0.5~1:1~2;
4)脱保护反应:将步骤3)所得到的化合物d加入无水甲醇中、少许催化剂四三苯基磷钯,然后缓慢加入氰基硼氢化钠还原剂进行反应,保持温度-10~-12℃,调节体系pH值为6以下,反应结束后,调节体系pH值为7-9,然后提取,随后升温至60℃进行脱溶,得化合物Ⅱ,其中化合物d:四三苯基磷钯:硼氢化钠的摩尔比为1:2~4:2~4。
5.权利要求1所述大环内酯类苯甲酸盐化合物在制备农药中的应用。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于:所述农药为防治十字花科蔬菜小菜蛾或黄瓜根结线虫的农药。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于:所述农药用于防治十字花科蔬菜小菜蛾的用量以化合物Ⅰ计为3-4g/公顷。
8.根据权利要求6所述的用途,其特征在于:所述农药用于防治黄瓜根结线虫的用量以化合物Ⅰ计为15-20g/公顷。
9.根据权利要求5-8任意一项权利要求所述的用途,其特征在于:所述农药包括化合物Ⅰ以及稀释剂和/或表面活性剂,其中化合物Ⅰ占农药总重量的重量百分比为65%-75%。
10.根据权利要求9所述的用途,其特征在于:所述稀释剂包括浓度为10%的二甲苯、10%的乙醇或65%的醋酸仲丁酯中至少一种。
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