CN85109491A - 生产防治动植物内、外寄生虫的13β-梅耳拜霉素衍生物的方法 - Google Patents

生产防治动植物内、外寄生虫的13β-梅耳拜霉素衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)所示的高效杀寄生虫和杀昆虫的化合物的制备方法，以及由适当取代的15-羟基-或13β-羟基梅耳拜霉素(13β-hydroxy-milbemycins)(式Ⅱ)的制备方法。
式中R1，R2及R等如说明书中所述。

Description

本发明关系到下式（Ⅰ）的新型13β-梅耳拜霉素（13β-milbemycin）衍生物及其制备方法，以及在防治诸如内、外寄生虫等害虫方面的应用。
本发明的化合物即通式（Ⅰ）的13β-梅耳拜霉素
Figure 85109491_IMG10
式中：
R1：氢成一种保护基;
R2：甲基、乙基、异丙基或仲丁基;和
R：由R3形成的基团、R3通过氧或硫与分子键联，并选自：C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10羟烷基、C1-C10巯烷基、C2-C10烷氧基烷基、C3-C10烷氧基烷氧基烷基、羟基或巯基取代的C3-C10烷氧基烷氧基烷基、C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基、羟基或巯基取代的C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C2-C10卤代炔基、未取代的苯基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基、以及未取代的苄基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苄基，或者R是-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基，或未取代的苯基或苄基基团、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基或苄基基团。
按照所含的碳原子数，烷基本身或是作为其它取代基的一部分，指的是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，以及其异构物，例如异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。卤代烷基是一种从一个直到全部被卤取代的烷基取代基，例如CHCl2、CHF2、CH2Cl、CCl3、CH2F、CH2CH2Cl、CHBr2等，最好的是CF3。在本说明书中，卤素指的是氟、氯、溴或碘，最好是氟、氯或溴。卤代烷氧基是一种通过氧键联的卤代烷基基团，而且如上所述，可以进行卤化。链烯基是一种脂肪族烃的基，其特征是至少有一个C＝C双键，例如乙烯基、丙烯-1-基、烯丙基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基等。卤代链烯基因此是一种被一个或更多卤原子所取代的链烯基。炔基的特征是至少有一个C≡C三键的直碳或支碳链，典型的代表是：乙炔基、丙炔-1基、炔丙基、丁炔-1-基等。C2-C10烷氧基烷基是一种不带支链的或带支链的并中间插入一个氧原子的C2-C10烷基，例如CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH（CH3）OCH3、CH2OC2H5、CH2OC3H7-异、CH2CH2CH2OCH3等。C3-C10烷氧基烷氧基烷基是一种直链的或带有支链的，并在两个部位上的每一处都插入一个氧原子的C3-C10烷基基团，典型的示例如有：CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2OCH3、CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OC2H5、CH（CH3）OCH2OC3H7-异等。C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基是一种直链的或带有支链的并在三个部位上的每一处都插入一个氧原子的C4-C15烷基基团，例如CH3OCH2OCH2OCH2、CH3OCH2CH2OCH2OCH2、CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2等。本说明书中的OH保护基R1，指的是有机化学中一般的保护官能团，此等保护基特别包括酰基和甲硅烷基基团。适宜的酰基基团例如有如R1-C（O）-基团，其中R1 4的含义与式（Ⅰ）中的R4相同，最好是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或是未取代的苯基、或被卤素、C1-C3烷基、CF3或硝基取代的苯基。适宜的甲硅烷基基团R1有如-Si（R5）（R6）（R7）基，其中R5、R6和R7最好是各自分别为C1-C4烷基、苄基或苯基、以及诸如下列各基团之一，即三甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基、二（异丙基）甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等、以及特别是叔丁基二甲基甲硅烷基。5-OH基团也可以二苄醚或甲氧基乙氧基甲醚的形式存在。
本说明书中，其中R2为仲丁基的化合物，也将之考虑属于梅耳拜霉素衍生物类，尽管按照一般的分类法，它是不属于此类的，但是按照美国专利4，173，571，它是从奥佛麦克廷（avermectin）衍生物衍生而来的。
式（Ⅰ）的化合物（其中R1是一个保护基）可以通过简单的例如水解的办法除去保护基，转化成高活性的5-羟基衍生物（R1＝H），故其行为有如一个中间产物。但是这类化合物固有的生理效用，不会因有保护基而削弱。
在天然存在的梅耳拜霉素（R1＝H;R2＝CH3、C2H5或异构C3H7）中，在13位上的R取代基永远是氢。但是，在奥佛麦克廷中，13位上的是通过α-结构中的氧键联在大环内酯分子上的α-L-齐敦果糖基-α-L齐敦果糖基团。此外，在结构上奥佛麦克廷与梅耳拜霉素不同之处在于有一个23-OH基团，或△22，23双键，而且一般R2取代基为仲丁基。水解奥佛麦克廷的糖渣，很容易得到相应的含有烯丙基13α-羟基基团的奥佛麦克廷糖苷配基。在本发明中的奥佛麦克廷衍生物中，△22，23双键总是以加过氢的形式存在的。
从明显的杀寄生虫和杀昆虫的活性出发，式（Ⅰ）的化合物最好是如下的一组：在化合物（Ⅰ）中使人感兴趣的有R1是氢或是一种保护基;R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基，R是由R2形成的基团，R3通过氧或硫与分子键联，并选自：C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烷氧基烷基、C2-C10烷氧基烷氧基烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C2-C10卤代炔基、未取代的苯基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基、或未取代的苄基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苄基，或者R是-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基，或未取代的苯基或苄基基团、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基或苄基基团。
Ⅰa组
式（1）的化合物中：R1为氢;R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基;R为通过氧或硫键联的R2基团，R3选自C1-C4烷基、C2-C4键烯基、未被取代的苯基、或被氟、氯、溴、甲基、CF3、甲氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基，或R为-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，或为未被取代的苯基或苄基基团，或为被氟、氯、溴、甲基、CF3、甲氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基或苄基基团。
Ⅰb组
式（Ⅰ）的化合物中：R1为氢;R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基;R为通过氧或硫键联的R3基团，R2选自C1-C4烷基和C2-C4卤代烷基，或R为-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，或为未被取代的苯基，或为被氟、氯、溴、甲基、CF3、甲氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基。
Ⅰc组
式（Ⅰ）的化合物中：R1为氢;R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基;R为通过氧或硫键联的R3基团，R3选自C1-C4烷基和C2-C4键烯基，或R为-SH基或-S-C（C）OR4基团中的一个，其中R4为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
Ⅰd组
式（Ⅰ）的化合物中：R1为氢;R2为乙基或异丙基;R为通过氧或硫键联的R3基团，R3为C1-C2烷基，或R为-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4为C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
Ⅰe组
式（Ⅰ）的化合物中：R1为氢;R2为乙基或异丙基;R为通过氧或硫键联的R2基团，R3为甲基，或R为-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4为甲基。
Ⅰf组
式（Ⅰ）的化合物中：R1为氢;R2为乙基或异丙基;R为通过氧或硫键联的R3基团，R3为直链或支链的C1-C4烷基，特别是甲基和乙基。
式（Ⅰ）中特别优选的5-羟基衍生物的实例为：
13β-甲氧基梅耳拜霉素D，
13β-乙氧基梅耳拜霉素D，
13β-苯硫基梅耳拜霉素D，
13β-对氯苯氧基羰硫基梅耳拜霉素D，
13β-巯基梅耳拜霉素D，
13β-甲硫基梅耳拜霉素D，
13β-叔丁硫基梅耳拜霉素D，
13β-甲硫基梅耳拜霉素A4，
13β-叔丁硫基梅耳拜霉素A4，
13β-甲氧基梅耳拜霉素A4，
13β-甲氧基甲氧基梅耳拜霉素A4，
13β-乙硫基梅耳拜霉素A4，
13β-乙氧基梅耳拜霉素A4。
优选的在5-羟基团上带有保护官能团的式（Ⅰ）所示的化合物的实例为：
5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-甲氧基梅耳拜霉素D，
5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-乙氧基梅耳拜霉族D，
5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-巯基梅耳拜霉素D，
5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-甲硫基梅耳拜霉素D。
本发明不仅关系到式（Ⅰ）的化合物，而且关系到制造它的新方法。业已意外地发现，下述式（Ⅱ的烯丙醇，其中烯丙基的OH基在分子的15-位上，可用适当的醚化剂或硫醚化剂进行醚化或硫醚化，从而使引入的取代基R立体定向地占据分子的13β-位;并仅产生在15-位中被取代的微量的副产物。还发现可以将13β-羟基基团的式（Ⅱ）的化合物，在保持13-位的情况下，转化成13β-醚。所以，本发明方法使得有选择地将式（Ⅰ）规定的取代基R引入到梅耳拜霉素衍生物或13-脱氧-22，23-二氢奥佛麦克廷衍生物的13-位，以获得高效杀寄生虫药和杀昆虫药。此二药还可以用于生产进一步的衍生物。
据此，本发明还关系到一种包括用一种适合于引入13β-醚或硫醚基团，或适于引入13β-巯基基团的试剂-卤代硫羰甲酸酯处理式（Ⅱ）所示的烯丙醇，然后使产品还原，以制备式（Ⅰ）的化合物的方法。
Figure 85109491_IMG11
式（Ⅱ）中：A为基团a或基团b;
Figure 85109491_IMG12
〔＝13β-羟基-△14，15〕 〔＝△13，14-15-羟基〕
R1为保护基;R2的规定与式（Ⅰ）同。假若希望得到自由羟基的化合物，则接着水解，以脱除保护基R1。
在本说明书中，式Ⅱ的烯丙醇中，凡A为基团a的，一律称之为式（Ⅱa）的化合物;凡A为基团b的，一律相应地称之为式（Ⅱb）的化合物。
适用于将13β-醚或13β-硫醚基团引入式（Ⅱb）的化合物的实例有：
a）式（Ⅲ）的醇或硫醇，
R3-XH （Ⅲ）
式中R3的规定与式（Ⅰ）同，X为氧或硫;
b）式（Ⅳ）的卤代硫羰甲酸酯，
Figure 85109491_IMG13
式中R4的规定与式（Ⅰ）同，Hal为氟、氯、溴或碘-类的卤素，最好是氯或溴;和
c）式（Ⅴ）所示的二硫化物，
R3-SS-R3（Ⅴ）
式中R2的规定与式（Ⅰ）同。
通过一般的方法可以将式（Ⅱa）的13β-醇转变成13β-醚，例如，与式（Ⅲ）的醇或与卤化物R3-Hal反应，其中R3的规定与式（Ⅰ）同，Hal为卤原子，最好是氯或溴。通过完全类似的方法，用卤化物R3-Hal与和式（Ⅱa）的醇相似的硫醇反应，可以转化成13β-硫醚。也可以用一般的方法，例如通过与式（Ⅲ）的烷基化试剂反应，将R为13β-巯基基团的式（Ⅰ）的化合物，转变成13β-硫醚。此反应是专业人员熟知的醚化反应，并代表一种不影响这些基团空间定向13β-位的13β-羟基或13β-巯基基团的衍生作用。此过程一般是在惰性溶剂中，或者是在为液体的反应剂之一中进行。例如，适宜的溶剂有：醚和诸如二烷基醚（二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃和苯甲醚等）之类的醚化合物;诸如氯苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、四氯化碳和四氯乙烯等一类的卤代烃;或诸如二甲基亚砜一类的亚砜;还可以是诸如苯、甲苯、二甲苯、石油醚、里格罗因和环己烷等一类的芳族和脂族烃。在某些情况下，让反应或反应的部分步骤在惰性气（例如，氩、氦和氮等）体中和（或）在无水溶剂中进行更为有利。假若需要，可以从反应介质中分出中间产物;并视需要，可以在进一步反应之前，用诸如洗涤、浸提、抽提、再结晶和色谱分离等一般方法进行纯化。不过，没有必要进行这样多的步骤，只进行与制得最终产品有关的步骤即可。
式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）的醇，或式（Ⅱb）的化合物与式（Ⅲ）的醇或硫醇之间的反应，是在有催化量的酸存在下进行的。可用质子酸或路易斯（Lewis）酸作反应的催化剂。适用的酸有：如氢卤酸（例如，氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、氯酸和过氯酸）、硫酸、磷酸和亚磷酸一类的无机酸;如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、硫氰酸、乳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、草酸、甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸等一类的有机酸;和如BF3、AlCl3、ZnCl2一类的路易斯酸（其中最好的是BF3的醚合物）。特别好的是苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸和三氟化硼醚合物。在附有式Ⅵ所示的原酸酯存在下，进行此反应可能更为有利。
R10C（OR3）3（Ⅵ）
其中R3的规定与式（Ⅰ）同，R10是氢或C1-C6烷基，最好是甲基。反应温度是在-50℃到+150℃的范围内，最好是在-20℃到+100℃之间，或者是溶剂或混合溶剂的沸点。
式（Ⅱb）的化合物与式（Ⅳ）所示的卤化硫羰甲酸酯的反应，一般是在上述惰性溶剂中或在式（Ⅳ）的卤代硫羰甲酸酯本身中进行。可以方便地在有缩合剂存在下进行反应。有机酸和无机酸都适用作缩合剂。例如，三烷基胺（三甲基胺、三乙基胺和三丙基胺等）一类的叔胺、吡啶和吡啶碱（4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基氨基吡啶等），最好的是吡啶。缩合剂的用量一般至少是原料的等摩尔量。反应温度一般在-50℃到+150℃的范围内，最好是在-20℃到+100℃之间。用简单的还原法（例如，在冰醋酸中与锌作用），可以将在反应过程中生成的式（Ⅰ）（R＝S-C（O）R4）的硫羟碳酸酯转化成式（Ⅰ）（R＝SH）所示的13β-巯基化合物。此还原反应一般是在常用的惰性有机溶剂中和在温度为0℃到50℃（最好是在20℃到50℃）的范围内进行。
式（Ⅱb）的化合物与式（Ⅴ）的二硫化物的反应是在至少有等摩尔的三价膦（例如，三苯基膦、三正丁基膦、正丁基二苯基膦）存在下，和有0.1-3摩尔的N-〔SR3〕-亚磺酰胺（其中R3的规定与式（Ⅰ）相同）存在时进行的。特别适用的亚磺酰胺是N-〔SR3〕-琥珀酰亚胺和N-〔SR3〕-苯并琥珀酰亚胺。此反应一般是在上述适宜的惰性溶剂或混合惰性溶剂内，和在温度0℃到+50℃（最好是+20℃到+30℃）之间进行。
除专门提到的以外，所用的全部原材料都是已知的化合物，或者是采用已知的方法（如类似于制造已知有代表性化合物的方法）能制备出来的化合物。
式（Ⅱb）〔＝△13，14-15-羟基〕的化合物，可以用〔HN3〕m/Al（乙基）3〕n络合剂（其中m和n之值各自为1和2，或介于1和2之间）与式（Ⅶ）的14，15-环氧梅耳拜霉素进行反应来制取，反应是在一种惰性无水溶剂中，和在温度-30℃到+10℃（最好是-20℃到-5℃）之间进行的。
Figure 85109491_IMG14
其中R1和R2的规定与式（Ⅰ）同。
最好的惰性溶剂是诸如苯、甲苯、二甲苯和石油醚一类的脂族烃和芳烃;诸如乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷和苯甲醚之类的醚类。
此反应可方便地在氮和氩一类的惰性气体中进行。
通过在无水溶剂或混合无水溶剂内悬浮叠氮化钠和用强酸，例如硫酸（最好是发烟硫酸，以便保证绝对无水的反应条件），在溶液内产生HN3的方法，可以将初生态的叠氮酸（HN3）转变成〔HN3〕m/〔Al（C2H5）3〕n的配位化合物。可以提前或稍后将Al（C2H5）2放入溶液。也可以提前或在适当的时候将要反应的环氧化合物加入溶液。
通过对由美国专利说明书3，950，360得知的、原定名为“抗生素B-41-A”和后来称为“梅耳拜霉素A”的化合物，和由美国专利说明书4，346，171得知的、定名为“B-41-D”或“梅耳拜霉素D”的化合物，以及式（Ⅷ）的13-脱氧-22，23-二氢奥佛麦克廷（R2＝仲丁基）的环氧化，可以容易地制得用于制备式（Ⅱb）化合物的式（Ⅶ）的原料化合物。
Figure 85109491_IMG15
由美国专利说明书4，173，571得知：
R2＝CH3梅耳拜霉素A2
R2＝C2H5梅耳拜霉素A4
R2＝异C3H7梅耳拜霉素D
R2＝仲C4H913-脱氧-22，23-二氢-碳氧
76-Bla-糖苷配基
环氧化是在温度-10℃到+20℃（最好是在-50℃到+5℃）的范围内，在溶剂相中进行。
适于环氧化用的酸有过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸和氯代过苯甲酸一类的过酸。
用式（Ⅱb）的化合物（其中R1为保护基）与重铬酸吡啶鎓〔＝（Pyr）+ 2Cr2O7〕反应的方法，可以制得式（Ⅱa）的13β-羟基-△14，15化合物。此反应是在二甲基甲酰胺内和在温度-10℃到+60℃的范围内进行。假若需要，接着用水解法脱除保护基R1。
用酰化或甲硅烷基化5-OH基团法，可以制得式（Ⅰ）、（Ⅱa）、（Ⅱb）和（Ⅶ）化合物的全部衍生物，其中R1代表氢以外的基（R1＝OH保护基）。一般用相应的酰基卤化物或酰酐反应的方法引入酰基基团，最好是引入所述的R4C（O）-基团。用于甲硅烷基化的一般是式Y-Si（R5）（R6）（R7）的硅烷，式中的R5、R6和R7各自为上述基中之一。卤化酰基是指氯化酰基或溴化酰基，Y是甲硅烷基离去基团。例如，甲硅烷基离去基是溴化物、氯化物、氰化物、叠氮化物、乙酰胺、三氟乙酸酯或三氟甲磺酸酯。专业人员可以不限于上述的举例，提出更多典型的甲硅烷基离去基团。
5-O-酰化和5-O-甲硅烷基化是在无水介质中（较好是在惰性溶剂中，最好是在非质子传递溶剂中）进行。反应一般在0℃到+80℃（最好是在+10℃到+40℃）之间进行。最好加一种有机碱。例如，适用的有机碱有：三乙胺、三亚乙基二胺和三唑类的叔胺;最好是吡啶、咪唑或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳-7-烯（DBU）。
通过用如芳基-磺酸醇溶液的选择性温和水解（→R＝H）的方法，或按照专业人员了解的其它方法，脱除5-位中的甲硅烷基和酰基基团R1。
本发明的目的是通过所有分步骤来实现制备式（Ⅰ）的化合物的方法。
式（Ⅰ）的化合物最适用于防治动、植物的害虫，包括动物的外寄生虫。上述害虫包括蜱螨目，特别是硬蜱科、刺皮螨科、疥螨科和痒螨科类的害虫，包括食毛目和虱目（血虱科类）的害虫，和包括双翅目，特别是蝇科、丽蝇科、狂蝇、虻、虱蝇和胃蝇类的害虫。
式（Ⅰ）的化合物还可用于防治卫生（hygiene）害虫，特别是双翅目（麻蝇亚科、按蚊科（Anophilidae）和蚊科类）、直翅目、网翅目（例如蜚、蠊科类）和膜翅目（例如蚊科类）的害虫。
式（Ⅰ）的化合物还具有持久防治属于植物寄生虫的蜱螨和昆虫的效用。当用于控制卑螨目的蜘蛛螨时，它可以有效地防治叶螨总科（红叶螨类和全爪螨类）的卵、蛹和成虫。它们还对防止同翅目昆虫的吮吸，特别是防治蚜科、蚊科、叶螨科、木虱科、介壳虫科、质介科和婴螨科（例如，在柑桔属果实上的锈蜘蛛）的害虫，丰翅目、异翅亚目和缨翅目的害虫，和鳞翅目、鞘翅目、双翅目和直翅目的食植物昆虫，具有显著的效用。
式（Ⅰ）的化合物还适用于防治土壤害虫。
所以，式（Ⅰ）的化合物可以有效地防止吮吸和食植物昆虫在所有生长阶段对谷类、棉花、水稻、玉米、大豆、马铃薯、蔬菜、水果、烟叶、蛇麻子、柑桔类水果、颚梨和其他作物的伤害。
式（Ⅰ）的化合物还可以有效地防治根节线虫属、异皮线虫属、草地垫刃线虫属、双垫刃线虫属、内侵线虫属和根螨属等类的植物线虫。
此外，式（Ⅰ）的化合物具有防治蠕虫的效用。在蠕虫中，有使哺乳动物和家禽（例如：绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、狗、猫、天竺鼠和笼鸟）致病的内寄生线虫。此类典型线虫是：血矛线虫属、毛园线虫属、Ostertagia、细颈线虫属、雨百合属、蛔虫属、仰口线虫属、结节线虫属、夏伯线虫属、鞭虫属、园线虫属、毛线线虫属、网尾线虫属、毛细线虫属、异刺线虫属、弓蛔虫属、蛔虫属、尖尾线虫属、钩口线虫属、钩虫属弓蛔线虫属和副蛔虫属。式（Ⅰ）的合物的特点是，它有防治那些对苯并咪唑碱杀寄生虫药已有抗药性的寄生虫的效用。
细颈线虫属、两百合属和节结线虫属类中的某些品种会伤害寄主动物的肠胃，而血矛线虫属和Ostertagia类中的一些品种则是胃内的寄生虫，网尾线虫属类中的某一些品种存在肺组织中。现已发现，丝虫科和腹腔丝虫科类的寄生虫存在于内部细胞组织和内部器官内，例如在心脏、血管、淋巴管和皮下组织内。应特别提出的是狗的心线虫属和Dirofilaria    immitis。式（Ⅰ）的化合物对这类寄生虫，具有高效的防治能力。
式（Ⅰ）的化合物也适用于防治使人类致病的寄生虫。其中寄居于消化道的钩口线虫属、板口线虫属、蛔虫属、园线虫科、毛线虫属、毛细线虫属、鞭虫属和蛲虫等的寄生虫是此类寄生虫的典型代表。本发明的化合物还可以有效地防治寄居在血液、组织和各种器官内的吴策线虫属、布鲁线虫属和丝虫科族的非洲丝虫属（Loa）等类的寄生虫;此外还可防治严重侵扰肠胃器官系统的龙线属和园线虫与毛线虫属两类的寄生虫。
对于式（Ⅰ）的化合物，可以原形使用，或最好与在成形工艺中的一般配料合起来使用。因此，需用已知的方法制成浓缩乳剂，制成直接喷射和稀释的溶液、稀乳化剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉尘剂和粒剂，和在聚合物内的封装剂。根据配方的性质、预定的目的和周围环境可选择喷射、雾化、撒粉、播散和浇注等用法。
式（Ⅰ）的化合物用于温血动物时为0.01-10毫克/公斤体重，用于圈起的庄稼地、家禽圈家禽棚或其它建筑物为10-1000克/公顷。
用已知的方法，例如均匀混和/或共同研磨活性成分和补充剂〔例如，溶剂、固体载体和在某情况下需用的表面活性化合物（表面活性剂）〕可以制成含式（Ⅰ）化合物的合剂，即组成物、制品或混合物。适用的溶剂有芳烃，最好是含8-12碳原子的馏分，例如混合二甲苯或取代萘、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二辛酯一类的邻苯二甲酸酯、环己烷或石蜡烃一类的脂族烃、乙醇和乙二醇单甲基或单乙基醚一类的醇、乙二醇及其醚和酯、环己酮一类的酮;N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或二甲基甲酰胺一类的强极性溶剂、以及诸如环氧化椰子油或大豆油一类的植物油或环氧化植物油、或水。
例如，用作粉尘剂和可分散粉剂的固体载体一般是方解石、滑石、高岭土、蒙脱土或硅镁土一类的天然矿物填料。为了改进物理性质，也可以添加高度分散的硅酸或高度分散的吸附性聚合物。适用的粒状吸附性载体是多孔的，例如浮石、碎砖、海泡石或膨润土。适用的非吸附性载体是方解石或砂子一类的物质。此外还可以采用大量预成粒的无机或有机材料，特别是白云石和碎植物残渣。
适用的表面活性化合物因其活性成分的性质而异，它们是乳化、分散和润湿性质俱优的非离子表面活性剂、阳离子和（或）阴离子表面活性剂。也可以把“表面活性剂”视为几种表面活性剂的混合物。
适用的阴离子表面活性剂可能是水溶性皂类和水溶性合成表面活性化合物。
适用的皂是高级（C10-C12）脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐、或未取代的或取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸的钠或钾盐，或由椰子油和动物脂油得到的天然混合脂肪酸的钠或钾盐。脂肪酸甲基氨基乙磺酸盐也是比较适用的表面活性剂。
但是更常用的是合成表面活性剂，特别是脂肪族磺酸盐、脂肪族硫酸盐、磺化的苯并咪唑衍生物、或烷基芳基磺酸盐。
脂肪族磺酸盐和脂肪族硫酸盐一般是碱金属盐和碱土金属盐，或未取代的或取代的铵盐，它们含有包括酰基的烷基部分的C8-C22烷基，如木质磺酸的钠盐或钙盐、十二烷基硫酸的钠盐或钙盐、或由天然脂肪酸得到的混合脂肪醇的硫酸钠盐或钙盐。这些化合物还含有硫酸脂盐和脂肪醇/环氧乙烷加合物的磺酸盐。磺化的苯并咪唑衍生物最好是含有二个磺酸基团和一个含8-12碳原子的脂肪酸基团。烷基芳基磺酸盐有十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛缩合产物的钠、钙或三乙醇胺盐。适用的盐还有相应的磷酸盐，例如，4-14摩尔的环氧乙烷和对壬基酚加合物的磷酸酯的盐，或磷脂。
在“麦克卡查昂的洗涤剂和乳化剂年鉴”（MC出版公司，里奇伍德，新泽西，1982年）内，对一般应用于制备工艺中的表面活性剂作过描述。
杀寄生虫合剂一般含0.01-95%，最好是含0.1-80%的式（Ⅰ）的化合物，和5-99.99%的固体或液体辅助剂，以及0-25%，最好是0.1-25%的表面活性剂。
最好将商业制品配成浓缩剂，使用者一般使用浓度为1-10000ppm的稀释液。
因此，本发明还关系到至少含一种做为活性组分的式（Ⅰ）化合物、与通用载体和（或）分散剂配成的杀虫合剂。
上述合剂还可含其它的组分如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂、增粘剂以及肥料或其它活性成分，以获得特殊的效果。
原材料和中间产物的制备
例S1    14，15-环氧梅耳拜霉素D（式Ⅶ）的制备
在冰冷却下，将由170毫克氯过苯甲酸和5毫升二氯甲烷配成的溶液，加入由550毫克梅耳拜霉素D和5毫升二氯甲烷配成的溶液内。在0°-5℃下搅拌1小时后，加入另外的170毫克氧化剂，并继续搅拌30分钟。反应完成后，将此溶液倒入用冰冷却过的亚硫酸钠溶液内，并用乙酸乙酯抽提。用水洗涤合起来的抽提液一次，干燥后，用真空蒸发法浓缩。通过硅胶柱（用20∶15的正己烷和乙酸乙酯的混合液洗脱）色谱对粗产品纯化，得到450毫克无定形、白色的14，15-环氧梅耳拜霉素D。
例S2 15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D〔式Ⅱb〕的制备
在-20℃下，将9.5毫升（0.41克，9.53毫摩尔）含HN36.96%的乙醚溶液，加入到由2.1毫升（1.75克，15.3毫摩尔）三乙基铝和8.5毫升无水乙醚配成的溶液内。然后在-10℃下将此反应混合物加入1.8克（3.15毫摩尔）14，15-环氧梅耳拜霉素D（实物中）内。随后的反应剧烈放热。在室温下1小时后，加入4毫升无水乙醚，并剧烈搅拌凝胶状的反应混合物。4小时后，即可按例S1中所述的方法处理反应混合物。通过70克硅胶（用10∶1的二氯甲烷和丙酮混合液洗脱）色谱分离，可得到200毫克（10%）14-叠氮基-15-羟基梅耳拜霉素D和820毫克（45%）熔点为151-153℃的15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D（在甲醇中再结晶出）。
例S3    5-O-叔丁基二甲硅烷基-14，15-环氧梅耳拜霉素D（式Ⅶ）的制备
在室温下，将由2.21克（3.86毫摩尔）14，15-环氧梅耳拜霉素D、757毫克（5.02毫摩尔）叔丁基二甲基氯硅烷、342毫克（5.02毫摩尔）咪唑和4毫升二甲基甲酰胺配成的溶液搅拌90分钟。然后加入80毫升乙醚，并将此混合物通过20克硅胶，进行过滤。将滤液浓缩，可得到2.65克（100%）的5-O-叔丁基二甲硅烷基-14，15-环氧梅耳拜霉素D。
1H-NMR〔300MHZ、CDCl3溶剂、8值基于Si（CH3）4＝TMS〕：
0.12ppm（S）（CH3）2Si-O-;
0.92ppm（S）（叔-C4H9）Si-O-;
1.23ppm（br.S）（C14H3，即在14-位上CH3基的信号）;
2.56ppm（d;J＝9）（C15H，即在15-位上质子的信号）。
按照相同的方法，与三氟甲烷磺酸三甲硅烷酯进行反应，可以相应地制得熔点为92-97℃的5-O-三甲硅烷基-14，15-环氧梅耳拜霉素D。
例S4 5-O-叔丁基二甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D〔式（Ⅱb）〕的制备
在氩气下，将HN3/（C2H5）3Al复合剂〔由4.97毫升三乙基铝和7毫升无水呋喃配成的溶液，和9.15毫升2.39摩尔HN3（21.9毫摩尔）的无水乙醚溶液制得〕加入到由5.0克（7.29毫摩尔）5-O-叔丁基二甲硅烷基-14，15-环氧梅耳拜霉素D和20毫升无水四氢呋喃配成的溶液内，并在回流下将此混合物加热15小时。然后，在室温下加入250毫升醚、2毫升甲醇，最后加入10克Na2SO4·10H2O和10克C盐（Celite）。将此混合物过滤，浓缩滤液，并将粗产品通过160克硅胶（用0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱），进行色谱分离，可得到2.37克（47%）5-O-叔丁基二乙硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D。
1H-NMR（300MHZ，CDCl3）：
1.59ppm（d;J＝1）（C14CH3）;
4.06ppm（dd;J1＝11;J4＝4）（C15H）;
5.15ppm（d;J＝8）（C13H）。
此外还可得到109毫克（2%）13β-叠氮基-5-O-叔丁基二甲硅烷基梅耳拜霉素D。
例S5 14，15-环氧梅耳拜霉素A4（R＝C2H5）〔式＝Ⅶ〕的制备
在室温下，将由2.43克（14.08毫摩尔）间氯过苯甲酸和70毫升二氯甲烷配成的溶液，滴入由5.7克（10.5毫摩尔）梅耳拜霉素A4和140毫升二氯甲烷以及120毫升0.5摩尔NaHCO3溶液三者配成的溶液内。在室温下，剧烈搅拌此混合物1小时后，用300毫升的二氯甲烷稀释。有机相经过NaHCO3水溶液洗涤、Na2SO4干燥和浓缩后，得到5.7克环氧化物粗品。
例S6 5-O-叔丁基二甲硅烷基-14，15-环氧梅耳拜霉素A4〔式Ⅶ〕的制备
将5.7克14，15-环氧梅耳拜霉素A4溶解在10毫升无水二甲基甲酰胺内。然后，在室温下，加入由0.63克（9.16毫摩尔）咪唑和1.4克（9.34毫摩尔）叔丁基二甲基氯硅烷配成的溶液。在室温下搅拌此混合物1小时，并通过150克硅胶（用4∶1己烷和醚的混合物洗脱），进行色谱分离，得到2.84克（理论的40%，基于梅耳拜霉素A4）硅烷基化了的环氧衍生物。
例S7 5-O-叔丁基二甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素A4〔式Ⅱb〕的制备
HN3/Al（C2H5）3复合剂的制备方法如下：在约-20℃和氩气下，将5.28毫升（20.4毫摩尔）10%HN3的无水乙醚溶液，缓慢加入由2.8毫升（12.2毫摩尔）的Al（C2H5）3和4毫升四氢呋喃配成的溶液内。在氩气下，将2.84克（4.25毫摩尔）例S6中所得化合物的溶液，加入到上述溶液内，并在回流下将混合物加热4小时。然后，在室温下加入500毫升乙醚、10克Na2SO4-10H2O和10克C盐。将此混合物过滤，并浓缩滤液。将此粗产品通过100克硅胶（用7∶2己烷与乙醚的混合物洗脱），进行色谱分离，可得1.72克（理论的60%）标题化合物。
1H-NMR（300MH2，CDCl3）：
1.59ppm（br.S）（C14CH3）;
4.05ppm（br.S）（C15H）;
5.15ppm（d;J＝6）（C13H）。
此外还可得0.1克13β-叠氮-5-O-叔丁基二甲硅烷基梅耳拜霉素A4。
例S8 15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素A4〔式Ⅱb〕的制备
用1毫升1%对甲苯磺酸的甲醇溶液对5毫克例S7的标题化合物进行水解，并用5%碳酸氢钠在乙醚溶液中进行处理，可得标题化合物。
例S9 14，15-环氧梅耳拜霉素A3（R2＝CH3〔式Ⅶ〕的制备
按照例S1所述的方法，在-2℃到+5℃下，将由220毫克梅耳拜霉素A3和5毫升二氯甲烷配成的溶液与由320毫克苯甲过酸和5毫升二氯甲烷配成的溶液反应1.5小时，然后通过硅胶柱纯化，得到190毫克14，15-环氧梅耳拜霉素A3。
例S10 5-O-叔丁基二甲硅烷基-14，15-环氧梅耳拜霉素A3〔式Ⅶ〕的制备
按照例S3的方法，将190毫克的14，15-环氧梅耳拜霉素A3和120毫克叔丁基二甲基氯硅烷，在咪唑存在下反应，得到217毫克标题化合物。
例S11 5-O-叔丁基二甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素A2〔式Ⅱb〕的制备
按照例S4的环氧解离，在无水乙醚中，在氩气下应用复合剂HN3/（C2H5）3Al，并随之纯化，可由210毫克5-O-叔丁基二甲硅烷基-14，15-环氧梅耳拜霉素A3得到203毫克标题化合物。
1H-NMR（300MHZ，CDCl3）：
1.58ppm（br.S）（C14CH3）;
4.05ppm（br.S）（C15H）;
5.15ppm（d;J＝6）（C13H）。
例S12 15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素A3〔式Ⅱb〕的制备
按照例S1所述的方法，新制备的HN3/Al（C2H5）3剂在-10℃下滴入由830毫克（3.05毫摩尔）14，15-环氧梅耳拜霉素A3和7毫升无水乙醚配成的溶液。经过处理，可得385毫克15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素A3和92毫克14-叠氮基-15-羟基梅耳拜霉素A3。
例S13    13-脱氧-14，15-环氧-22，23-二氢奥
佛麦克廷-Bla-糖苷配基（R＝仲C4H9）〔式Ⅶ〕的制备
按照例S5所述的方法，由520毫克13-脱氧-22，23-二氢奥佛麦克廷-Bla糖苷配基〔四面体通讯，第24卷，第48期，5333-5336页（1983）〕和溶于20毫升二氯甲烷中的210毫克间氯苯甲过酸，可以得到510毫克标题化合物。
例S14    5-O-叔丁基二甲硅烷基-13-脱氧-14，15-环氧-22，23-二氢奥佛麦克廷-Bla-糖苷配基〔式Ⅶ〕的制备
按照例S6所述的方法，在溶于5毫升无水二甲基甲酰胺的25毫克咪唑存在下，用220毫克例S13的标题化合物和55毫克叔丁基二甲基氯硅烷得到108毫克标题化合物。
例S15 13-脱氧-15-羟基-△13，14-22，23-二羟基奥佛麦克廷-Bla-糖苷配基（式Ⅱb）的制备
按照例S2中所描述的步骤，220毫克例S14的标题化合物与络合剂反应，得到112毫克标题化合物。该络合剂含320毫克三乙基铝和110毫克NH3的6.96%无水乙醚溶液共16毫升。另外，还得到61毫克13-脱氧-14-叠氮基-15-羟基-22，23-二羟基奥佛麦克廷-Bla-糖苷配基。
例S16    5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-羟基梅耳拜霉素D和13β-羟基梅耳拜霉素D（式Ⅱa）的制备
286毫克（0.41毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D和209毫克（0.56毫摩尔）重铬酸吡啶鎓（PDC）和3毫升二甲基甲酰胺配成的溶液在室温下搅拌30分钟。接着加入1毫升异丙醇，搅拌5分钟，然后用50毫升乙醚稀释。继续搅拌10分钟后，混合液通过硅胶过滤，并浓缩滤液。粗产物通过20克硅胶（用1∶2的乙醚和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到165毫克（57%）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-羟基梅耳拜霉素D。
1H-NMR（300MH2;CDCl3;TMS）：
1.59ppm（br.S）（C14CH3）;
3.70ppm（d;J＝10）（C13H）。
105毫克（0.153毫摩尔）所得到的化合物在1毫升1%对甲苯磺酸的甲醇溶液中在室温下搅拌1小时。用20毫升乙醚稀释混合液，并通过硅胶过滤，浓缩滤液。残留液通过10克硅胶（用1∶4丙酮和二氯甲烷混合液洗脱）色谱分离，得到73毫克（83%）13β-羟基梅耳拜霉素D。
1H-NMR（300MH2;CDCl3;TMS）：
1.58ppm（br.S）（C14CH3）
3.71ppm（d;J＝10）（C13H）。
式（Ⅰ）所示目的产品的制备
例P1    13β-甲氧基梅耳拜霉素D的制备
将106毫克（0.155毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D、5毫升1%甲苯磺酸和甲醇配成的溶液加热迴流4小时。蒸去溶剂，残留液溶解在乙醚中，此溶液通过硅胶过滤。粗产物（95毫克）通过20克硅胶（用2∶3乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到33毫克（36%）13β-甲氧基-梅耳拜霉素D，光谱数据如下：
1H-NMR（300MH2;CDCl3;TMS）：
1.48ppm（S）（C14CH3）;
1.87ppm（S）（C4CH3）;
3.10ppm（d;J＝9.8）（C13H）;
3.15ppm（S）（OCH3）。
质谱 m/e：586（M+，0.7%，C34H50O7），568、554、514、458、426、325、307。
例P2    5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-甲氧基梅耳拜霉素D和13β-甲氧基梅耳拜霉素D的制备
0.419毫升（406毫克，3.83毫摩尔）原甲酸三甲酯在室温下滴入344毫克（0.501毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D、3毫升1%硫酸和乙醚配成的溶液中。10分钟后，用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理反应混合物。粗产物（327毫克）通过2毫克硅胶（用100毫升1∶100丙酮和二氯甲烷混合液，然后用250毫升1∶50丙酮和二氯甲烷混合液洗脱）色谱分离，得到107毫克（31%）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-甲氧基梅耳拜霉素D。该产物在2毫升40%氟化氢-乙腈（5∶95）水溶液中在室温下搅拌1小时，然后用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理反应混合物。粗产物（75毫克）通过12克硅胶（用2∶3乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到71毫克13β-甲氧基梅耳拜霉素D，其光谱数据见例P1。
例P2a-P2c的化合物也可用类似例P2的步骤制备。
例P2a 13β-甲氧基梅耳拜霉素A4
1H-NMR（250MH2;CDCl3;TMS）：
3.16（S）（CH3O）;
3.10（d;J＝10H2）（C13H）。
质谱（FD）m/e：572（M+，C33H48O8）（FD为场解吸）。
例P2b    13β-（9′-羟基-1′，4′，7′-三氧杂壬基梅耳拜霉素D
1H-NMR（300MH2;CDCl3;TMS）：
1.49（S）（C14CH3）
1.87（S）（C4CH3）
5.18（m）（C15H）。
例P2c    13β-（1′，4′，7′，10′-四氧杂十一烷基梅耳拜霉素D
1H-NMR（300MH2，CDCl3，TMS）：
3.37（S）（CH3O）
5.17（m）（C15H）。
质谱 m/e：718（M+，C40H62O11），700、646、590、586、567、554、536、439。
例P3 5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-乙氧基梅耳拜霉素D、13β-乙氧基梅耳拜霉素D和15-乙氧基-△13，14-梅耳拜霉素D的制备
a）0.2毫升（225毫克，1.39毫摩尔）原乙酸三乙酯在室温下滴入264毫克（0.385毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素、0.5毫升1%硫酸的二异丙醚溶液和1毫升乙醚配成的溶液中。2分钟后，用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理反应混合物。粗产物（230毫克）通过20克硅胶（用16∶84乙醚和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到164毫克（61%）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-乙氧基梅耳拜霉素D和34毫克（13%）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-乙氧基-△13，14-梅耳拜霉素D。
5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-乙氧基-△13，14-梅耳拜霉素D的1H-NMR（300MHz;CDCl3;TMS）：
1.50ppm（S）（C14CH3）
1.78ppm（S）（C4CH3）
3.56ppm（dd;J＝4.3和11.1），（C15H）
5.08ppm（dds;J＝1.1和9.3），（C12H）。
b）164毫克（0.230毫摩尔）按照步骤a）制备的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-乙氧基梅耳拜霉素D在室温下用1%对甲苯磺酸的甲醇溶液处理1小时。用乙醚和5%碳酸氢钠水溶液处理，并通过20克硅胶（用2∶3乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到136毫克（99%）13β-乙氧基梅耳拜霉素D，光谱数据如下：
1H-NMR（300MHz;CDCl3;TMS）：
1.49ppm（S）（C14CH3）
1.87ppm（S）（C4CH3）
3.21ppm（d，J＝9.8），（C13H）
3.29ppm（AB系，J＝9.5;δA＝3.17，分成四峰;J＝7.0;δB＝3.40，分成四峰，J＝7.0），（OCH2CH3）。
例P4    13β-苯硫基梅耳拜霉素D的制备
在搅拌条件下，将0.086毫升（77毫克，0.472毫摩尔）原乙酸三乙酯在室温下滴入到162毫克（0.236毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D、0.3毫升（323毫克，2.93毫摩尔）三酚和0.3毫升二氯甲烷、0.1毫升硫酸二异丙醚（1∶9）配成的溶液中。2分钟后，用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理反应混合物。粗产物通过3克硅胶（用40毫升己烷，25毫升1∶4乙醚和己烷混合液和25毫升2∶3乙醚和己烷混合液洗脱），得到110毫克粗产物。该产物然后在2毫升1%对甲苯磺酸的甲醇溶液中在室温下搅拌1小时。用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理反应混合物。通过20克硅胶（用9∶1二氯甲烷和丙酮混合液洗脱）色谱分离，得到33毫克（21%）13β-苯硫基梅耳拜霉素D和9毫克（5%）13β-乙氧基梅耳拜霉素D，前者的光谱数据如下：
1H-NMR（300MHz;CDCl3;TMS）：
1.58ppm（S）（C14CH3）
1.87ppm（S）（C4CH3）
3.33ppm（d;J＝11.0）（C13H）
4.78ppm（ddd;J＝1.1;5.3和11.3）（C15H）
7.2-7.4ppm（m）（苯基）。
质谱 m/e：664（M+，C39H52O7S）646、555、554、537、385、293、275、210、209。
例P5    13β-苯硫基梅耳拜霉素D的制备
在搅拌和氩气气氛中，将0.060毫升（68毫克，0.478毫摩尔）三氟化硼乙酸乙酯在-10℃下滴入139毫克（0.203毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D、0.080毫升（86毫克，0.782毫摩尔）苯硫酚和5毫升二氯乙烷配成的溶液中。10分钟后，用乙醛和5%碳酸氢钠水溶液处理反应混合物。
粗产物通过20克硅胶（用100毫升1∶9乙酸乙酯和己烷混合液洗脱，然后用250毫升3∶7乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到37毫克（27%）13β-苯硫基梅耳拜霉素D，其光谱数据见例P4。
例P5a-P5h中的化合物也可用类似例P5的步骤制备：
例P5a    13β-乙硫基梅耳拜霉素D
1H-NMR（250MHz;CDCl3，TMS）：
2.27（9，J＝5Hz）（CH2-S）
3.05（d，J＝10Hz）（C13H）。
质谱（FD）m/e：616（M+，C35H52-O7S）。
例P5b    13β-异丙硫基梅耳拜霉素D
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
2.55（m）〔（CH3）2CH-S〕
3.05（d，J＝10Hz）（C13H）。
质谱（FD）m/e：630（M+，C36H54-O7S）。
例P5c    13β-叔丁硫基梅耳拜霉素D
1H-NMR（300MHz;CDCl3;TMS）：
1.29（S）（S-叔丁基）
1.59（S）（C14CH3）
1.87（S）（C4CH3）
3.12（d，J＝10Hz）（C13H）。
质谱 m/e：644（M+，C37H56O7S），210、209、181、151。
例P5d 13β-叔丁硫基梅耳拜霉素A4
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
1.62（S）（S-叔丁基）;
3.15（d，J＝10Hz）（C13H）。
质谱（FD）m/e：630（M+，C36H54O7S）。
例P5e    13β-（2′-乙氧基乙硫基）梅耳拜霉素D
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
2.52（m）（CH2-S）
3.07（d，J＝10Hz）（C13-H）
3.54（m）（CH2-O-CH2）。
例P5f 13β-乙硫基梅耳拜霉素A4
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
2.36（m）（CH2-S）
3.04（d，J＝10Hz）（C13H）。
质谱（FD）m/e：602（M+，C34H50O7S）。
例P5g 13β-（2′-羟基）乙硫基梅耳拜霉素D和副产物13β-（2′-巯乙氧基）梅耳拜霉素D＊
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
2.57（m）（CH2-S）
3.04（d，J＝10Hz）（C13H）
3.64（m）（CH2-OH）
＊2.66（m）（CH2-SH）
＊3.24（d，J＝10Hz）（C13H）
＊3.28和3.45（2m）（CH2-OH）。
例P5h    13β-（2′-巯乙氧基）乙硫基梅耳拜霉素D
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
2.53（m）（C13-S-CH2）
2.69（m）（CH2-SH）
3.09（d，J＝10Hz）（C13H）
3.56（m）（CH2OCH2）。
质谱 m/e：692（M+，C37H56O8S2），674、656、564、537、415、413。
例P6    13β-对氯苯氧基羰硫基梅耳拜霉素D和5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-对氯苯氧基羰硫基梅耳拜霉素D的制备
（a）在搅拌和氩气中，将0.036毫升（50毫克，0.242毫摩尔）对氯苯基氯硫羰甲酸酯在-10℃下滴入到151毫克（0.220毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D、0.089毫升（87毫克，1.10毫摩尔）吡啶和3毫升二氯甲烷配成的溶液中。在室温下搅拌100分钟后，再滴入0.036毫升对氯苯基氯硫羰甲酸酯。再经过1小时后，用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理反应混合物。粗产物通过20克硅胶色谱分离，得到221毫克粗5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-对氯苯氧基羰硫基梅耳拜霉素D。
b）140毫克按照步骤a）制备的粗产物在1毫升40%氟化氢水溶液-乙腈（5∶95）中，在室温下搅拌1小时。用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理，并通过20克硅胶（用2∶3乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到69毫克（67%）13β-对氯苯氧基羰硫基梅耳拜霉素D，光谱数据如下：
1H-NMR（300MHz;CDCl3;TMS）：
1.87ppm（S）（C4CH3）
3.83ppm（d，J＝11.7），（C13H）
7.0-7.4ppm（m）（苯基）。
质谱 m/e：742（M+，C40H51O9SCl）、614、555、427、277、209、181、151。
例P7    13β-巯基梅耳拜霉素D和5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-巯基梅耳拜霉素D的制备
a）在搅拌和氩气中，将0.1毫升（157毫克，0.689毫摩尔）三氯乙基氯硫羰甲酸酯在-10℃下滴入到209毫克（0.305毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-△13，14-梅耳拜霉素D、0.012毫升（120毫克，1.52毫摩尔）吡啶和3毫升二氯甲烷配成的溶液中。在室温下搅拌1小时后，用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理反应混合物。粗产物通过20克硅胶（用1∶4乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到282毫克部分不纯的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-三氯乙氧基羰硫基梅耳拜霉素D。
320毫克（4.9毫摩尔）锌粉、227毫克上述粗产物、0.5毫升乙醚、2毫升90%乙酸水溶液和3滴盐酸（1M）组成的悬浮液在室温下和氩气中搅拌16小时。用乙醚稀释该混合液，并通过硅藻土过滤。滤液在硫酸镁上干燥，并浓缩。粗产物通过20克硅胶（用12∶88乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到72毫克（40%）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-巯基梅耳拜霉素D。
b）该纯化的产物在2毫升1%对甲苯磺酸的甲醇溶液中和室温下搅拌2小时。用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理后，粗产物通过20克硅胶（用2∶3乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到54毫克（89%）13β-巯基梅耳拜霉素D，光谱数据如下：
1H-NMR（300MHz;CDCl3;TMS）：
1.61ppm（S）（C14CH3）
1.87ppm（S）（C4CH3）
3.31ppm（dd;J＝5.4和10.9），（C13H）。
质谱 m/e：588（M+，C33H48O7S），460、309、277、209、181。
例P8    13β-甲硫基梅耳拜霉素D的制备
a）在搅拌和氩气中，将422毫克（0.615毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-羟基-△13，14-梅耳拜霉素D、178毫克（1.23毫摩尔）N-甲硫基琥珀酰亚胺和323毫克（1.23毫摩尔）三苯膦在室温下溶于3毫升二甲基二硫化物中。10分钟后，加入0.4毫升甲醇，然后蒸去溶剂。粗产物通过20克硅胶（用200毫升1∶9乙酸乙酯和己烷混合液洗脱，然后用250毫升2∶3乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到223毫克（53%）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-甲硫基梅耳拜霉素D，以及36毫克（9%）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-羟基梅耳拜霉素D和28毫克（7%）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-琥珀酰亚胺基-△13，14-梅耳拜霉素D副产物。
b）用1%对甲苯磺酸的甲醇溶液在室温下处理所得到的160毫克（0.223毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-甲硫基梅耳拜霉素D1小时。然后用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚处理，并通过20克硅胶（用2∶3乙酸乙酯和己烷混合液洗脱）色谱分离，得到119毫克（89%）13β-甲硫基梅耳拜霉素D，光谱数据如下：
1H-NMR（300MHz;CDCl3;TMS）：
1.56ppm（S）（C14CH3）
1.88ppm（S）（C4CH3和SCH3）
2.90ppm（d，J＝11.0）（C13H）。
质谱 m/e：602（M+，C34H50O7S），474、325、323、275、210、209。
例P8a的下列化合物可用类似例P8的步骤制备：
例P8a 13β-甲硫基梅耳拜霉素A4
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
1.88（S）（CH3S）
2.92（d;J＝10Hz）（C13H）。
质谱 m/e：588（M+，C33H48O7S），570、530、523、461、460、413、311、309。
例P9    13β-（2′-甲氧基乙氧基甲氧基）-梅耳拜霉素D的制备
在搅拌下将75微升（82毫克，0.656毫摩尔）2-甲氧基乙氧基甲基氯在室温下加到150毫克（0.218毫摩尔）5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-羟基梅耳拜霉素D、225微升（170毫克，1.312毫摩尔）N，N-二异丙基乙胺和0.5毫升二氯甲烷配成的溶液中。在室温下放置3天后，用乙醚和5%碳酸氢钠水溶液处理反应混合物。乙醚层在硫酸镁上干燥，过滤，然后浓缩滤液。油状粗产物在2毫升40%氟化氢水溶液-乙腈（5∶95）中和室温下搅拌1小时。用5%碳酸氢钠水溶液和乙醚再次处理反应混合物。产率：125毫克13β-（2′-甲氧基乙氧基甲氧基）-梅耳拜霉素D。
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
3.38（S）（CH3O）
3.55（m）（OCH2CH2O）
4.62（AB系，δA＝4.56，δB＝4.68，J＝7Hz）（OCH2O）。
质谱（FO）m/e：660（M+，C37H56O11）。
例P9a 13β-甲氧基甲氧基梅耳拜霉素A4
用类似例P9的步骤制备。
1H-NMR（250MHz;CDCl3;TMS）：
3.33（S）（CH3O）
3.63（d，J＝10Hz（C13H）
4.42和4.60（2d，J＝7Hz）（OCH2O）。
质谱（FD）m/e：602（M+，C34H50O9）。
例P9b 13β-异丁硫基梅耳拜霉素A4用类似例P9的
步骤制备。
1H-NMR（300MHz;CDCl3;TMS）：
1.55（m）〔（CH3）2C-S〕
3.05（d，J＝10Hz）（C13H）。
质谱（FD）m/e：654（M+，C35H52O7）。
式（Ⅰ）的下列化合物也可用类似上述例子描述的步骤制备：
Figure 85109491_IMG16
Figure 85109491_IMG17
Figure 85109491_IMG18
化合物不限于此表所列。
式（Ⅰ）的活性成分的配方实例（全部为重量百分数）。
可润湿的粉剂
a）    b）    c）
化合物1.1-1.61    25%    50%    75%
木素磺酸钠    5%    5%    -
十二烷基硫酸钠    3%    -    5%
二异丁基萘磺酸钠    -    6%    10%
辛基苯酚聚乙二醇醚    -    2%    -
（7-8摩尔环氧乙烷）
高度分散的硅酸    5%    10%    10%
高岑土    62%    27%    -
活性成份与辅助剂充分混合后，将该混合物在适宜的研磨中完全研碎，得到可润湿的粉剂。它可用水稀释，得到所需浓度的悬浮液。
可乳化的浓缩物
化合物1.1-1.61    10%
辛基苯酚聚乙二醇醚    3%
（4-5摩尔环氧乙烷）
十二烷基苯磺酸钙    3%
蓖麻油聚乙二醇醚    4%
（36摩尔环氧乙烷）
环己酮    30%
混合二甲苯    50%
用水稀释的方法可由浓缩物得到任何所需浓度的乳化液。
粉尘剂
a）    b）
化合物1.1-1.61    5%    8%
滑石    95%    -
高岑土    -    92%
用活性成分与载体混合，然后在适宜的研磨中研碎该混合物，可得到待用的粉尘剂。
挤条造粒
化合物1.1-1.61    10%
木素磺酸钠    2%
羧甲基纤维素    1%
高岑土    87%
活性成分与辅助剂混合并研碎，接着用水把混合物润湿。将混合物挤条，然后在空气流中干燥。
片剂或丸剂
Ⅰ
化合物    1.1-1.61    33.00%
甲基纤维素    0.80%
高分散的硅酸    0.80%
玉米淀粉    8.40%
甲基纤维素在水中搅拌，使它溶胀。然后加硅酸搅拌，得到均匀的悬浮液。将式（Ⅰ）的化合物和玉米淀剂混合，并把水悬浮液加到混合物中。将它们捏和成软膏状物。该软膏通过12目筛网粒化，然后干燥粒化颗粒。
Ⅱ
结晶乳糖    22.50%
玉米淀粉    17.00%
微晶纤维素    16.50%
硬脂酸镁    1.00%
将四种辅助料充分混合。再将Ⅰ和Ⅱ混合，压成片剂或丸剂。
如果把式（Ⅰ）的化合物或含有它们的组成物用来防治家庭动物和家畜（例如牛、绵羊、山羊、猫和狗）的内寄生线虫、绦虫和吸虫，它们可以用单次量和多次量两种方式给家畜施用。单剂量最好在0.1-10毫克/公斤体重的范围内，它取决于家畜的种类。常常通过持续给药可达到更好的药效，或较低的总剂量也可满足需要。这类化合物或含它们的组成物也可加到饲料和饮料中。制备好的食物最好含有0.005-0.1%（重量）浓度的活性成分。组成物可以溶液、乳化液、悬浮液、粉剂、片剂、丸剂或胶囊的形式给家畜口服。
如果溶液或乳化液的物理和毒物学性质允许的话，式（Ⅰ）的化合物或含它们的组成物也可以给家畜注射，如皮下注射，或用胃内（intraruminally）给药，或用喷淋法洒在家畜的身上。用舐盐或糖蜜块的方法给药也是可能的。
生物试验实例
B1    对海灰翅夜蛾的胃中毒杀虫效果
用含有3、12.5或50ppm试验化合物的丙酮水溶液喷洒在5叶期的盆栽棉花作物上。喷洒层干后，用30个海灰翅夜蛾幼虫（L1期）在作物上繁殖。每一试验化合物和试验种选用两株作物。试验在24℃和相对湿度60%左右进行。在24、48和72小时后对濒死昆虫、幼虫生长和摄食损害作出评价和中间评价。
使用浓度为6ppm的制备例中式（Ⅰ）的化合物，24小时后海灰翅夜蛾全部死亡。
化合物1.6、1.38、1.41、1.47和1.48甚至在3ppm浓度下可使海灰翅夜蛾全部死亡。
B2    对毁坏植物的蜱螨类的效果：OP-敏感的棉叶螨
在开始试验前16小时，豆类作物（菜豆）的主叶用大量培养的棉叶螨感染的叶片传染。除去这一叶片后，用含0.4或0.6ppm试验化合物的溶液向发育各期蜱螨所感染的作物喷洒至滴点。温室区的温度为25℃左右。
七天后在体视显微镜下计算活动状态（成虫和稚虫）和卵的百分数。式（Ⅰ）的化合物（如化合物1.38或1.47）在0.4ppm浓度下使棉叶螨完全死亡。
B3 对丝光绿蝇L1幼虫的效果
在大约50℃下，将1毫升试验化合物的水悬浮液与3毫升特定的幼虫培养基混合，得到含250ppm或125ppm试验化合物的均匀组成物。将大约30个丝光绿蝇幼虫（L1）分别放入装有活性成分的每支试管中。4天后计算死亡率。制备实例所述的化合物在250ppm浓度下可使丝光绿蝇幼虫全部死亡。化合物1.2、1.6、1.31、1.37、1.38、1.41、1.43、1.49和1.51甚至在100ppm浓度下就使丝光绿蝇幼虫全部死亡。
B4    对微小牛蜱（Biarra    strain）的杀螨效果
将粘合剂带垂直置于聚氯乙烯板，使10个完全饱满的雌性微小牛啤粘在它们的背面，并排成一排。每一蜱用注射针头注射1微升1∶1聚乙二醇和丙酮混合液。确定数量的试验化合物（1、0.1或0.01微克/蜱）已溶于该混合液。对照蜱则注射不含试验化合物的液体。经这种处治后，蜱脱离粘合剂带支撑物，并在正常条件（温度约28℃、相对湿度80%）保持在养虫室中，一直到产卵，并且幼虫从对照蜱的卵虫孵化为止。用IR90确定试验化合物的活性。IR90即是10个雌性蜱中有9个甚至在产卵30天后，幼虫仍不能从这些卵中孵化的有效剂量。
0.5微克化合物1.3、1.6、1.7、1.11、1.23、1.31、1.37、1.38、1.41和1.49可达到IR90。
B5    线虫感染绵羊的试验（棯转血矛线虫和蛇形毛圆线虫）
用胃探针或胃内（intrarminal）注射给已人工感染棯转血矛线虫和蛇形毛圆线虫的绵羊服用试验化合物的悬浮液。每一剂量用于1-3只绵羊。每只绵羊用一次量（1毫克或0.2毫克/公斤体重）处治一次。通过比较处治前后排泄的绵羊粪便中蠕虫卵的数目来进行评价。
用相同的方式同时感染的未经处治的绵羊用作对照物。与未处治的经感染的对照组相比较，对每公斤服用1毫克式（Ⅰ）的一种化合物的绵羊中，没有线虫感染（粪便中蠕虫卵的数目为零）。化合物1.3、1.6、1.7、1.11、1.15、1.27、1.31和1.37甚至在0.2毫克/公斤剂量下就可达到这一活性。
B6    对豆蚜虫的接触作用
用可乳化的试验化合物浓缩物制备的溶液（含50、25或12.5ppm活性成分）喷洒蚜虫各生长期感染的豌豆苗。3天后进行评价，确定是否有80%以上蚜虫死亡或是从作物上脱落。仅把达到这一活性水平的组成物看作是有效的。
化合物1.2、1.6、1.7、1.37、1.41等在12.5ppm浓度下可使蚜虫全部死亡（100%）。
B7    对埃及伊蚊的杀幼虫作用
将0.1%试验化合物的丙酮溶液吸移到烧杯中150毫升水面上，其用量以得到10ppm、3.3ppm和1.6ppm浓度为准。待丙酮蒸发后，把30-40个埃及伊蚊三天幼虫放入每一个烧杯中。1、2和5天后计算死亡率。
在本试验中，制备实例所述的化合物（如化合物1.3、1.11、1.27、1.37、1.38、1.41、1.47和1.48）在1.6ppm浓度下1天后可使埃及伊蚊幼虫全部死亡。

Claims (21)

1、一种制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法，其特征在于该方法包括用适当的试剂处理式(Ⅱ)所示的烯丙醇，以引入13β-醚或13β-硫醚基团，或是用卤代硫羰甲酸酯处理式(Ⅱ)的烯丙醇，以引入13β-巯基基团，然后还原所得产品，就得到式(Ⅰ)的化合物，如果要求得到含自由羟基的化合物，可以继续通过水解来除去保护基R1，
Figure 85109491_IMG2
式中：
R1：氢或一种保护基
R2：甲基、乙基、异丙基或仲丁基；和
R：由R3形成的基团，R3通过氧或硫与分子键联，并选自：C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10羟烷基、C1-C10巯烷基、C2-C10烷氧基烷基、C3-C10烷氧基烷氧基烷基、羟基或巯基取代的C3-C10烷氧基烷氧基烷基、C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基、羟基或巯基取代的C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C2-C10卤代炔基、未取代的苯基，卤被卤素、C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和(或)硝基取代的苯基、以及未取代的苄基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和(或)硝基取代的苄基，或者R是-SH基或-S-C(O)OR4基团中的一个，其中R4是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基，或未被取代的苯基或苄基、以及被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和(或)硝基取代的苯基或苄基。
Figure 85109491_IMG3
其中A是下列基团a或b中的一个
Figure 85109491_IMG4
R1是一种保护基，R2的含义与式(Ⅰ)规定的相同。
2、根据权利要求1的方法，该方法包括采用式（Ⅲ）的一种醇或硫醇作为一种适合的试剂，以便向式（Ⅱb）所示的化合物引入13β-醚或13β-硫醚;
R3XH （Ⅲ）
其中R3的含义与式（Ⅰ）中规定的R3相同，
X为氧或硫
或是采用式（Ⅳ）所示的一种卤代硫羰基甲酸酯，作为一种适合的试剂，以便向式（Ⅱb）所示的化合物引入一种β-硫醚基团;
Figure 85109491_IMG5
其中R4的含义与式（Ⅰ）中规定的R4相同，
Hal为卤素
或是采用式（Ⅴ）所示的一种二硫化物，作为一种适合的试剂，以便向式（Ⅱb）的化合物引入一种β硫醚基团
R3-SS-R3（Ⅴ）
3、根据权利要求2的方法，该方法包括采用式（Ⅲ）的化合物，在催化剂量的一种酸存在下，或是催化剂量的一种酸及另外如式（Ⅳ）所示的原酸酯存在下进行反应，
R10C（CR3）3（Ⅵ）
其中R3的含义与式（Ⅰ）中规定的R3相同，R10为氢或C1-C6烷基温度范围从-50°到+150℃，最好是从-20°到+100℃。
4、根据权利要求2的方法，该方法包括采用式（Ⅳ）的化合物，在惰性溶剂中或在式（Ⅵ）所示的试剂中并在碱存在下进行反应，温度范围从-50°到150℃，最好是从-20°到+100℃。
5、根据权利要求2制备式（Ⅰ）的化合物中R是一种β-巯基基团的方法，该方法包括在温度范围从0°到50℃下，还原一种R为-S-C（O）OR4基团的式（Ⅰ）所示的化合物，使之成为式（Ⅰ）所示化合物的13β-巯基化合物，上述R4的含义与式（Ⅰ）所规定的R4相同。
6、根据权利要求2的方法，该方法包括采用式（Ⅴ）的二硫化物，在至少等当量的三价膦以及0.1-3摩尔的N-〔SR3〕-亚磺酰亚胺存在下进行反应，温度范围从0°到+50℃，上述R2的含义与式（Ⅰ）中规定的R3相同。
7、一种制备式（Ⅰ）所示化合物的13β-醚衍生物的方法，其特征在于该方法包括用一种分子式为R3-XH的醇或R3-Hal的卤化物酯化式（Ⅱ）所示化合物的13β-醇，式中R3的含义如上所述，X是氧，Hal是卤原子。
Figure 85109491_IMG6
式中：
R1：氢或一种保护基;
R2：甲基、乙基、异丙基或仲丁基;和
R：由R3形成的基团，R3通过氧与分子键联，并选自：C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10羟烷基、C1-C10巯烷基、C2-C10烷氧基烷基、C3-C10烷氧基烷氧基烷基、羟基或巯基取代的C3-C10烷氧基烷氧基烷基、C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基、羟基或巯基取代的C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C2-C10卤代炔基、未取代的苯基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和/或硝基取代的苯基、以及未取代的苄基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和/或硝基取代的苄基。
Figure 85109491_IMG7
其中A是（a）基团
Figure 85109491_IMG8
R是一种保护基;R2的含义与式（Ⅰ）中规定的R2相同。
8、一种制备式（Ⅰ）所示化合物的13β-硫醚衍生物的方法，其特征在于该方法包括用一般方法硫醚化式（Ⅰ）所示化合物的13β-巯基衍生物，其中R是13β-巯基基团，其它取代物与上述含义相同，最好是用式（Ⅲ）所示的硫醇进行硫醚化。
R3-XH （Ⅲ）
其中R3的含义与上述所规定的相同，X为硫
Figure 85109491_IMG9
式中：
R1：氢或一种保护基;
R2：甲基、乙基、异丙基或仲丁基;和
R：由R3形成的基团，R3通过硫与分子键联，并选自：C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10羟烷基、C1-C10巯烷基、C2-C10烷氧基烷基、C2-C10烷氧基烷氧基烷基、羟基或巯基取代的C1-C10烷氧基烷氧基烷基、C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基、羟基或巯基取代的C4-C15烷氧基烷氧基烷氧基烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C2-C10卤代炔基、未取代的苯基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基、以及未取代的苄基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苄基，或者R是-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、或未取代的苯基或苄基基团、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基或苄基基团。
9、根据权利要求1至8的任一个方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素的衍生物，就是式（Ⅰ）的一种化合物，其中R1是氢或保护基;R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基;R是由R3形成的基团，R3通过氧或硫与分子键联，并选自：C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烷氧基烷基、C3-C10烷氧基烷氧基烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C2-C10卤代炔基、未取代的苯基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基、以及未取代的苄基、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苄基，或者R是-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基，或未取代的苯基或苄基基团、或被卤素、C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基或苄基基团。
10、根据权利要求9的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中R1为氢或R4-C（O）或-Si（R5）（R6）（R7）基团中的一个，上式中R5、R6和R7各自为C1-C4烷基、苄基或苯基，取代基R2、R、R3和R4则与式（Ⅰ）所规定的相同。
11、根据权利要求10的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中R1为氢;R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基;R为由R3形成的基团，R3通过氧或硫与分子键联，并选自：C1-C4烷基、C2-C4链烯基、未取代过的苯基，或被氟、氯、溴、甲基、CF3、甲氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基、和未被取代的苄基，或被氟、氯、溴、甲基、CF3、甲氧基、氰基和（或）硝基取代的苄基，或者R是-SH或
-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，或是未经取代的苯基或苄基、以及被氟、氯、溴、甲基、CF3、甲氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基或苄基。
12、根据权利要求11的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中R1是氢;R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基;R是由R3形成的基团，R3通过氧或硫与分子键联，并选自：C1-C4烷基和C2-C4链烯基，或R是-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，或未取代的苯基、或经氟、氯、溴、甲基、CF3、甲氧基、氰基和（或）硝基取代的苯基。
13、根据权利要求12的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中R1是氢;R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基;R是由R3形成的基团，R3通过氧或硫与分子键联，并选自：C1-C4烷基和C2-C4链烯基，或R是-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
14、根据权利要求13的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中R1是氢;R2是乙基或异丙基;R是由R3形成的基团，R3通过氧或硫与分子链联，并且是C1-C2烷基，或者R是-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
15、根据权利要求14的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中R1是氢;R2是乙基或异丙基;R是由R3形成的基团，R3通过氧或硫与分子键联，R3是甲基，或者R是-SH基或-S-C（O）OR4基团中的一个，其中R4是甲基。
16、根据权利要求6的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中R1是氢;R2是乙基或异丙基;R是由R3形成的基团，R2通过氧或硫与分子键联，R3是直链或带支链的C1-C4烷基。
17、根据权利要求9的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）的化合物并选自：
13β-甲氧基梅耳拜霉素D，
13β-乙氧基梅耳拜霉素D，
13β-苯硫基梅耳拜霉素D，
13β-对-氯代苯氧基羰硫基梅耳拜霉素D，
13β-巯基梅耳拜霉素D，
13β-甲硫基梅耳拜霉素D，
13β-叔丁硫基梅耳拜霉素D，
13β-甲硫基梅耳拜霉素A4，
13β-叔丁硫基梅耳拜霉素A4，
13β-甲氧基梅耳拜霉素A4，
13β-甲氧基甲氧基梅耳拜霉素A4，
13β-乙硫基梅耳拜霉素A4，和
13β-乙氧基梅耳拜霉素A4。
18、根据权利要求9的方法，其中所述的13β-梅耳拜霉素衍生物是一种式（Ⅰ）的化合物、并选自：
5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-甲氧基梅耳拜霉素D，
5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-乙氧基梅耳拜霉素D，
5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-巯基梅耳拜霉素D，
5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基-13β-甲硫基梅耳拜霉素D。
19、一种防治动植物害虫的方法，其特征在于该方法包括向动物施用或进药式（Ⅰ）的化合物;或向植物或上述害虫区施用式（Ⅰ）的化合物。
20、根据权利要求19的方法，其中所防治的害虫是外寄生虫、内寄生虫或昆虫。
21、根据权利要求19的方法，该方法包括对非人类温血动物体内寄生虫的防治。
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