TW534908B - Nodulisporic acid derivatives - Google Patents

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TW534908B
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acid
alkyl
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TW085111484A
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Peter T Meinke
Thomas Shih
Michael H Fisher
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Description

534908 五、發明説明（ 本案爲1995年3月20日提出由&amp;、 攸出申请 &lt; 同在申請中之申請案 U S.S.N 08/406,619之部分接墙由2土也 刀接績申请案，將其併入本文供參 考。 登_jL背景 諾杜孢酸及兩有關組份爲自 · 7 ㈡喊杜抱（Nodulisporium sp MF_5954 (ATCC 74245)之發 _ 位莫 1、 ^酵培養物分離之抗寄生蟲劑及 殺孢外寄生蟲劑。此三種化合物具下列結構： 諾杜孢酸（化合物A) &quot; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
31-經基-20,3 0_氧雜-29,30,31，32-四氫諾杜抱酸（化合物c) -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 、發明説明（:
本，明係有關新穎之有關諾杜孢酸之殺蟎劑、抗寄生蟲 劑，、殺昆蟲劑及驅蟲劑，有關彼等之製法，彼等之組合物 彼等之用於治療寄生蟲感染，包括人類與動物 ，及彼等之用於處理植物或植物產品中之病 本發明提供具式ϊ之化合物：
式中
Ri 為（1) Η， (2) 視情況取代之Ci-Cw烷基， (3) 視情況取代之C2_C10烯基，
A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4) 視情況取代之crc1()炔基， (5) 視情況取代之（：3-(：8環烷基， (6) 視情況取代之(：5-(：8環烯基， 其中於烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基上之取 代基爲分別選自下列之1至3個基 (i) CrC5烷基， (ii) X-Ci-Cw烷基，其中 X爲 〇或S(0)m， (iii) (：3-(：8環烷基， (iv) 羥基， (v) 鹵素， (vi) 氰基， 〇ii)羧基， (viii) NYW2，其中Y1與γ2分別爲η或CrC10烷 基， (ix) CrC1()烷醯胺基，及 (χ) 芳醯胺基，其中該芳醯基視情況以1至3 個分別選自Rf之基取代 (7) 芳基-C0-C5烷基，其中該芳基視情況以1至3個 分別選自Rf之基取代， (8) CrC5全氟烷基， (9) 5·或6_員雜環，含1至4個分別選自〇、S及N原 子之雜原子，視情況由1至3個分別選自羥基、酮基 、C^-Cw烷基及鹵素之基取代，且其可爲飽和或部 分未飽和， -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇&gt;&lt;297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 534908 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) R2，113及114分另)J 爲 0Ra，0C02Rb，0C(0)NRcRd ;或 表=0，=NORa或=N-NRcRd ;R5與Rb爲Η ;或 與 ^ 起表-0-; R7爲 (1) CHO，或 (2) 斷片 9 1 31 &gt; 一Bio Rg爲 (1) Η， (2) 0Ra ,或 (3) NRcRd R9爲 (1) Η，或 (2) 0Ra ； Rio爲⑴ CN， (2) C(0)0Rb， (3) C(0)N(0Rb)Rc， (4) C(0)NRcRd 9 (5) NHC(0)0Rb (6) NHC(0)NRcRd， (7) CH2ORa， (8) CH20C02Rb (9) CH20C(0)NRcRd， (10) C(0)NRcNRcRd， (11) C(0)NRcS02Rb ； -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 534908 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) =表單或雙鍵； …爲（1) Η， (2) 視情況取代之CpCio烷基， (3) 視情況取代之C3-C1G烯基， (4) 視情況取代之C3-C1Q炔基， (5) 視情況取代之烷醯基， (6) 視情況取代之C3-C1()烯醯基， (7) 視情況取代之C3-C1Q块醯基， (8) 視情況取代之芳醯基， (9) 視情況取代之芳基， (10) 視情況取代之C3-C7環烷醯基， (11) 視情況取代之C5-C7環烯醯基， (12) 視情況取代之烷磺醯基， (13) 視情況取代之(：3-(：8環烷基， (1句視情況取代之(35-(：8環烯基， 其中燒基、晞基、块基、炮醯基、晞醯基、块酿基 、芳醯基、芳基、環烷醯基、環烯醯基、烷磺醯基 、環烷基及環烯基上之取代基爲分別選自羥基、Ci-〇6烷氧基、C3-C7環烷基、芳基crc3烷氧基、NRgRh ，C02Rb，CONRcRd及鹵素之1至1〇個基， (15) CVC5全氟烷基， (16) 芳橫醯基視情況以1至3個分別選自c丨-C5燒基 、Ci-C5全氟虎基、硝基、鹵素及氰基之基取代， (17) 5_或6·員含1至4個選自〇、S與N之雜原子之雜 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·衣· 訂 534908 A7 B7 五、發明説明（6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 環，視情況由1至4個分別選自Ci_c5烷基、基、Crc5全氟坑基、胺基、c(〇)NRCRd、氰基、 (：〇2妒及_素之基取代，且其可爲飽和或部分不飽 和； 0爲（1) Η， (2) 視情況取代之芳基， (3) 視情況取代之Ci-Cw烷基， (4) 視情況取代之C3-C1〇烯基， (5) 視情況取代之C3-C10炔基， (6) 視情況取代之C3_C15環烷基， (7) 視情況取代之C5_C1G環烯基，或 (8) 視情況取代之5-至10-員含1至4個分別選自〇 S及N之雜原子之雜環； 、 其中於芳基、说基、晞基、環嫁基、環埽 *、 或炔基上之取代基，爲由1至10個分別選自 广夕1]者： (1) 羥基， crc6烷基， 酮基， S02NRgRh， 芳基(^-心烷氧基， 羥基烷基， 心-(：12烷氧基， (viii) 羥基CrC6烷氧基， (ix) 胺基&lt;^-〇6烷氧基， (ϋ) (iii) (iv) (v) (vi)(νϋ) -9- 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ||^衣_ 訂 534908 A7 B7 五、發明説明（7 ) (X) 氰基， (xi) 毓基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (xii) CrC6烷基-S(0)m， (xiii) CrC7環烷基視情況以1至4個分別選自 Re之基取代， (xiv) (：5-(：7環烯基， (XV) 卣素， (xvi) 燒醯氧基， (xvii) C(0)NRgRh， (xviii) C02Ri， (xix) 甲醯基， (XX) -NRgRh， (xxi) 5至9·員雜環，其可爲飽和或部分未飽 和，含1至4個分別選自Ο、S及N之雜原子，且視情 況以1至5個分別選自Re之基取代， (xxii) 視情況取代之芳基，其中芳基取代基 爲1,2-亞甲二氧基或1至5個分別選自Re之基， (xxiii) 視情況取代之芳基CrC3燒氧基，其中 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 芳基取代基爲1,2-亞甲二氧基或1至5個分別選自Re 之基，及 (xxiv) CrC5全氟烷基； R^Rd分別選自Rb ;或 ^與^^與彼等所連接之N—起形成3-至1〇_員含〇至2個另外 選自〇、S(〇)m及N之雜原子之環，視情況以1至3個 10- 本、，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 534908 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 分別選自Rg，羥基，硫酮基及酮基之基取代； Re爲（1) 鹵素， (2) C1 - C 7 基’ (3) C1-C3全氣抗基， (4) S(0)mRi， (5) 氰基， (6) 硝基， ⑺ Ι^〇((：Η2ν， (8) RiC02(CH2)v-， (9) Ri〇CO(CH2)v， (10) 視情況取代之芳基，其中取代基 之鹵素，CrC0烷基，CKC6烷氧基或羥；I (11) S02NRgRh，或 (12) 胺基； Rf爲⑴ cvq烷基， (2) X-CrC4fe基’其中 X爲 〇或8(〇)@， (3) (：2-(1：4晞基， (4) 決基’ (5) C1-C3-全氣基， (6) NYW2，其中γΐ與γ2分別爲H或 ⑺ 巍基， (8) 鹵素，及 (9) CrC5烷醯胺基， Rg及Rh分別爲 -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 534908 A7 —-- - B7 五、發明説明&quot; ^ (1) Η， (2) CrC6烷基，視情況以羥基，胺基或CO〆取代 (3) 芳基，視情況以鹵素、I，2·亞甲二氧基，q-cy元氧基’ CrC7燒基或crC3全氟燒基取代， (4) 芳基CrC6烷基，其中芳基視情況以Cl_c3全氟 燒基或1，2-亞甲二氧基取代； (5) CVC5烷氧羰基， (6) CVC5烷醯基， (7) CVC5烷醯基crc6烷基， (9) 芳基C1-C5坑氧幾基， (10) 胺羰基，. (11) cvc5單烷胺羰基， (12) CrC5二烷胺羰基；或 砂與及11與彼等所連接之N—起形成3-至7-員含〇至2個另外 選自Ο、S(0)m&amp; N之雜原子之環，視情況以1至3個 選自Re與酮基之基取代； R1 爲（1) η， (2) CVC3全氟烷基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3) C^-C^抗基， (4) 視情況取代之芳基C0-C6燒基，其中芳基取代 基爲由1至3個分別選自鹵素、CrC6烷基， 氧基及經基之基； m爲 0至2 ;及 v爲 0至3 ;或 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7
其醫藥上可接受之鹽；及 諾杜孢酸29,30-二氫_20,3 0·氧-諾杜孢酸及31-羥基·2〇 3〇_氧 -29,30,31，32_四氫諾杜孢酸除外。 於較佳具體實施例中，本發明提供式I化合物，其中 反1 爲（1) H， 、 (2) 視情況取代之crc6烷基， (3) 視情況取代之C2-C6烯基， (4) 視情況取代之C2_C6块基， (5) 視情況取代之(35-(：6環烷基， (6) 視情況取代之(：5-(：6環烯基， 其中於烷基，烯基，炔基，環烷基及環烯基上之取 代基爲1至3個分別選自下列之基 (i) CrC3烷基， (ii) X_CrC6烷基，其中 X爲 〇或 S(〇)m， (iii) (：5-0：6環烷基， (iv) 羥基， (v) 鹵素， (vi) 氰基， (vii) 羧基，及 (viii) NYW2，其中Y1與Y2分別爲Η或（VC6烷 基， (7) 芳基C0-C3烷基，其中該芳基視情況以1至3個 分別選自Rf之基取代， (8) CVC3全氟烷基， -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本、我張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（11 ) (9) 5-至6-員含1至4個分別選自Ο、S及N原子之雜 原子之雜環，視情況由1至3個分別選自羥基、酮基 ，CrC6烷基及鹵素之基取代，且其可爲飽和或部分 不飽和， R8爲⑴ Η， (2) OH，或 (3) NH2 ; R9爲⑴ Η或 (2) OH ； Rl〇爲⑴ C(0)0Rb， (2) C(0)N(0Rb)Rc， (3) C(0)NRcRd， ⑷ NHC(0)0Rb， (5) NHC(0)NRcRd， (6) CH2ORa， ⑺ CH20C02Rb， (8) CH20C(0)NRcRd， (9) C(0)NRcNRcRd，或 (10) C(0)NRcS02Rb ； R%⑴ H， (2) 視情況取代之Crh烷基 (3) 視情況取代之c3-c6烯基 (4) 視情況取代之&lt;:3-(36炔基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5) 視情況取代之醯基， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) (6) 視情況取代之(：3-〇：6烯醯基， (7) 視情況取代之（:3-(^6炔醯基， (8) 視情況取代之芳醯基， (9) 視情況取代之芳基， (1〇) 視情況取代之c5-c6環烷醯基， (11) 視情況取代之c5-c6環烯醯基， (12) 視情況取代之烷磺醯基， (13) 视情況取代之（：5_(：6環烷基， (14) 視情況取代之(：5-(：6環烯基， 其中於燒基、晞基、块基、燒醯基、晞醯基、炔縫 基、芳醯基、芳基、環烷醯基、環烯醯基、烷磺醯 基’環烷基及環烯基上之取代基爲i至10個基分別選 自經基、CrC4烷氧基、C5-C6環烷基、芳基Cl-c3烷 氧基、NRgRh，c〇2Rb，C0NRcRd&amp; 鹵素， (15) 全氟燒基， (16) 芳磺醯基，視情況以1至3個分別選自Ci_Cy充 基、CrC3全氟烷基、鹵素及氰基之基取代， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ (17) 5_或員雜環含1至4個選自〇、s，N之雜原子 ，視情況由1至4個分別選自Cl_C：3烷基、烯某 ，Crc3全氟烷基，胺基，c(〇)NRcRd，氰基， CC^Rb及鹵素之基取代，其可爲飽和或部分不飽和 $ 0爲（1) Η， (2) 視情況取代之芳基， -15-
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(3) 视情況取代之crc7烷基， (4) 视情況取代之c3-c7烯基， (5) 视情況取代之c3-c7炔基， (6) 视情況取代之〇5-〇:7環烷基， (7) 視情況取代之匕-心環烯基，或 (8) 視情況取代之5-至10-員雜環含1至4個分別選 = 〇、S及N之雜原子；其中於芳基，烷基，烯基， J衣烷基，環烯基，雜環或块基上之取代基爲1至1〇個 分別選自下列之基 (i) 羥基， (ϋ) Ci-C3基， (iii) 酮基， (iv) S02NRgRh， (v) 芳基Crq烷氧基， (vi) 羥基crc3烷基， (vii) C1-C7燒氧基’ (viii) 羥基(^-(^烷氧基， (ix) 胺基(^-(:3烷氧基， (x) 氰基， (xi) crc3全氟烷基， (xii) CVC3烷基 _s(o)m， (xiii) 環坑基視情況以1至4個分別選自 Re之基取代， (xiv) (1：5-(：6環晞基， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^297公ίΐ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（14 (xv) 卣素， (xvi) CrC3貌醯氧基， (xvii) C(0)NRgRh， (xviii) C02Ri， (xix) 視情況取代之芳基CrC3烷氧基， 其中取代基爲1，2-亞甲二氧基或1至5個分別選自Re 之基， (XX) -NRgRh， (xxi) 5或6-雜環’其可爲飽和或部分不飽和 ，含1至4個分別選自〇、S及N之雜原子，視情況以1 至5個分別選自Re之基取代，及 (xxii) 視情況取代之芳基，其中芳基取代基 爲1，2-亞甲二氧基或1至 (1) 鹵素， (2) cvc3烷基， (3) cvc3全氟烷基， ⑷ SWmR1， (5) 來基’ (6) 胺基， ⑺ Ri〇(CH2)v·， (8) RiC02(CH2)v-， (9) Ri〇CO(CH2)v， (10) 視情況取代之芳 _素、C1-C3抗基’ 坑氧基或經基，或 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) π衣· 、訂 534908 五、發明説明（15 (11) S〇2NRSRh ; R、 （1)甲基， 其中X爲Ο或SCO), x_CrC2烷基 鹵素， 乙醯胺基， 三氟甲基， NY1 Y2，其中γΐ與γ2分別爲η或甲基，及 邊基； (2) (3) (4) (5) (6) ⑺ 胪及妒分別爲 ⑴ Η， (2) Crc0烷基視情況以羥基，胺基或C02Ri取代 (3) 芳基視情況以鹵素、1，2_亞甲二氧基，CrG 烷氧基，C^-C7烷基或CrC3全氟烷基取代， (4) 芳基ci_C6烷基，其中芳基視情況以Cl_c3全氟 烷基或1,2-亞甲二氧基取代； (5) CrC5燒氧羰基，
CrC5烷醯基，
CrC5烷醯基crC6烷基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 芳基crc5燒氧羰基， 胺羰基， (11) CrC5單烷胺羰基， (12) C1 &quot;C^一燒胺談基；或 RS與Rh與彼等所連接之讨一起形成5_至6_員環含〇至2個另 外選自0、S(0)m&amp;N之雜原子，視情況以！至3個分 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（公釐） 534908 五、發明説明（伯 別選自Re與酮基之基取代； R1 爲（1) Η， (2) CrC〗全氟燒基， (3) Ci-Cefe 基， (4) 視情況取代之芳基C0-C4烷基，其中芳基取代 基爲1至3個基分別選自鹵素、Ci_C4烷基，Ci_C4烷 氧基及經基； 所有其他變數如式I下所定義。 於另外較佳具體實施例中，本發明提供式J化合物其中 Ri 爲（1) Η， ' (2) 視情況取代之CrC3烷基， (3) 視情況取代之C2-C3烯基， (句 視情況取代之C2-C3块基， 其中於燒基、烯基及炔基上之取代基爲1至3個分別 選自下列之取代基 (i) 甲基， (ii) X-甲基，其中X爲0或S(0)m&amp; (iii) 卣素， (5) 芳基C(Tci烷基其中該芳基視情況以1至3個分 別選自Rf之基取代， (6) 三氟甲基 R8爲⑴ Η， (2) OH，或 (3) NH2 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） A7
五、 發明説明（17 (1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η，或 ΟΗ ; C(0)0Rb， C(0)N(0Rb)Rc， C(0)NRcRd， NHC(0)0Rb， NHC(0)NRcRd， CH2ORa， CH20C02Rb， CH20C(0)NRcRd， C(0)NRcNRcRd，或 (10) C(0)NRcS02Rb ; 以爲（1) H， 視情況取代之Ci-C^烷基， 視情況取代之c3-c4烯基， 視情況取代之c3_c4炔基， 視情況取代之crc4^醯基， 視情況取代之芳醯基， 視情況取代之c5-c6環烷醯基， 視情況取代之c5_c6環烯醯基， 視情況取代之crc3燒續醯基， 其中於燒基，晞基，块基，燒酸基，芳酿基，環燒 醯基，環烯醯基及烷磺醯基上之取代基，爲1至5個 基分別選自羥基、CrC2烷氧基，芳基crc3燒氧基 (2)反10爲（1) (2) (3) (4) (5) (6) ⑺ (8) (9) (2) (3) (4) (5) (6) ⑺ (8) (9) 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------#衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 5349〇8 五、發明 —' ' ~— - ’ NRgRh，C02Rb，C0NRCRc^ _ 素， (10) 三氟甲基， (11) 芳磺醯基，視情況以1至3個分別選自甲基、 二氟甲基及自素之基取代， (12) 5-或6_員雜環含！至4個分別選自〇、8與贝之雜 原子，視情況由1至4個分別選自甲基、三 C(〇)NW，C〇2Rb^素之基取代，其;爲飽和或 邵分不飽和； Rb爲⑴ Η， ⑺ 視情況取代之芳基， (3) 視情況取代之crc6烷基， (4) 視情況取代之c3_c6烯基， (5) 視情況取代之c3_c6炔基， (6) 視情況取代之c5-c6環烷基， ⑺ 視情況取代之c5_c6環烯基，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (8)視情況取代之5_至6-員雜環含丨至4個分別選自 0、S及N之雜原子；其中於芳基，烷基，烯基，環 烷基，環烯基，雜環或块基上之取代基爲丨至…個分 別選自下列 ⑴ 羥基， (ϋ) C ι·〇3燒基， (iii) 酮基， (iv) S02NRgRh， (v) 方基Ci_C3燒氧基， -21 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 _____B7 五、發明説明（19 ) (vi) 羥基（VC4烷基， (vii) (^-(：4烷氧基， (viii) 羥基烷氧基， (ix) 胺基&lt;^-(：4烷氧基， Ο) 氰基， (xi) CrC4烷基-S(0)m， (xii) C5_C6環烷基視情況以1至4個分別選自 Re之基取代， (xiii) (：5-0：6環烯基， (xiv) 卣素， (xv) 烷醯氧基， (xvi) C(0)NRgRh， (xvii) C02Ri， (xviii) -NRgRh， (xix) 5或6-員雜環，可爲飽和或部分不飽和 ，含1至4個分別選自〇、S及N之雜原子，視情況以i 至5個分別選自Re之基取代， (XX) 視情況取代之芳基，其中芳基取代基 爲1,2-亞甲二氧基或1至5個基分別選自Re， (xxi) 視情況取代之芳基CrC3烷氧基，其中 芳基取代基爲1，2-亞甲二氧基或1至5個基分別選自 Re，及 (xxii) CVC3全氟烷基； R% (1) 鹵素， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·衣· 訂 -22- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 _____ B7 五、發明説明（2〇 ) (2) (VC3烷基， (3) CrC3全氟烷基， (4) -S(0)mRi， (5) 氰基， (6) Ri〇(CH2)v-， (7) RiC02(CH2)v-， (8) Ri〇CO(CH2)v， (9) 視情況取代之芳基，其中取代基爲1至3個自 素、crc3烷基，crc3烷氧基或羥基， (10) S02NRgRh ;或 (11) 胺基； R/爲（1) 甲基， (2) x_CrC2烷基，其中X爲〇或s(〇)m， (3) 三氟甲基， (4) NY1 Y2，其中Y1與γ2分別爲η或甲基， (5) 羥基； (6) 鹵素，及 (7) 乙醯胺基， 妙及Rh分別爲 (1) Η， (2) CrQ烷基視情況以羥基，胺基或c〇2Ri取代 (3) 芳基視情況以鹵素、1，2·亞甲二氧基，CrC? 烷氧基，Crq烷基或crc3全氟烷基取代， (4) 芳基CrC6烷基，其中芳基視情況以crC3全氟 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ix衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 —_ B7___ 五、發明説明（21 ) 貌基或1，2-亞甲二氧基取代； (5) CrCs燒氧羰基， (6) Ci-Cj坑釀基， (7) 烷醯基Ci-q烷基， (9) 芳基CrC5烷氧羰基， (1〇) 胺羰基， (11) 單烷胺羰基， (12) CVC5二烷胺羰基；或 妙與Rh與彼等所連接之N一起形成％至卜員環含0至2個另 外之選自Ο、8(0)111與1^之雜原子，視情況以1至3個 分別選自Re及酮基之基取代；
Ri爲⑴ Η， (2) CVC3全氟烷基， (3) CVC4烷基， (4) 視情況取代之芳基C〇-C6烷基，其中芳基取代 基爲1至3個基分別選自鹵素、Cl_c6烷基，€1_^烷 氧基及經基；及 所有其他變數如式I下所定義。 於本發明之另外方面，提供具式X之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-24- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4^^&quot;( 2H)x297公釐） 534908 五、發明説明（22 式中RrR0，Rs及h如式^^所定義；及 Rii 爲⑴ COC1， ⑺ CON3，或 (3) NCO。 式X化合物用爲自化合物A，B及C製備某些式j化合物 之中間物。
I 本發明於另外方面提供含式j化合物及醫藥上可接受之 載劑之醫藥組合物。此等組合物可另含一種以上之其他活 性成分如驅蟲劑，昆蟲調節劑，蜕皮素激動劑及非波尼 (fipronil) 〇 本發明於另外方面提供治療哺乳類中寄生蟲病之方法， 其包括投予抗寄生蟲之式j化合物。治療可另包括同時投 訂 予一種以上之其他活性成分如除蟲劑、昆蟲調節劑、蛻皮 素激動劑及非波尼。 ”烷基”及其他具字頭”alk”之基如烷氧基、烷醯基、烯基 、炔基（類，意指碳鏈可爲直線或分支或其混合。烷基之 實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二及第三 丁基、戊基、己基、庚基之類。”晞基&quot;，”块基&quot;及其他類 似用詞包括含至少一個不飽和C-C键之碳鏈。 用詞”環fe基”意即不含雜原子之碳環，包括單·、二·及 二環飽和之碳環及苯並稠合碳環。環燒基之實例包括環汚 基、環丁基、環戊基、環己基、十氫葚、金剛烷、氫茚基 、茚基、苐基、1，2,3,4-四氫莕之類。類似地，”環埽基，，指 不含雜原子之碳環且含至少一個非芳族之c-c雙鍵，且= -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公玉7&quot; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^34908 五、發明説明（23 Ϊ:某、二二=環之部分飽和碳環’及苯並稍合之環晞。 衣烯基i實例包括環己烯基、茚基之類。 用詞&quot;齒素&quot;意即包括自素原子氟、氣溴與碘。 用詞&quot;雜環&quot;，除非另外特定，意指單七環之化合物 〇飽和或邵分不飽和，及苯並或雜芳族環稠合之飽和雜環 或邵分不飽和雜環，且含m個分別選自〇、S及N之雜 f子。飽和雜環之實例包括嗎琳”塞嗎琳、六氫㈣、六 風峨'•井、四氫峨喃、四氣咬喃、二料、四氮遠吩&quot;号峻 啶、吡咯啶，部分不飽和雜環之實例包括二氫吡喃、二氫 卷畊：二氫呋喃、二氫噚唑、二氫吡唑、二氫吡啶、二氫 嗒畊之類。苯並或雜芳環稠合之雜環實例包括2,3_二氫苯 並吱喃基，苯並P比喃基，四氫4琳、四氫異p奎淋、苯並嗎 啉基，1，4-苯並二噚烷基，2,3_二氫呋喃並（2,3—b&gt;A啶基之 類。 用碉芳基’意指包括單-及二環芳族及雜芳族之含〇至5個 分別選自N、Ο及S之雜原子之環。用詞&quot;芳基&quot;意指包括苯 並稠合之環燒基、苯並稠合之環晞基及苯並稠合之雜環基 。’’芳基”之實例包括苯基、吡咯基、異嘮唑基、吡畊基、 吡啶基、嘮唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吱 喃基、三井基、遠吩基、p密淀基、塔P井基、吨P井基、莕基 、苯並嘮唑基、苯並嘧唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、 吱喃並（2,3_B；Kb淀基、2,3·二氫 吱喃並（2,3-b)p比淀基、 苯並吟p井基、苯並p塞吩基、p奎淋基、啕嗓基、2,3-二氫苯 並吱喃基、苯並吡喃基、1，4-苯並二崎烷基、氫茚基、茚 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 534908 、發明説明（24 基、苐基、1，2,3,4-四氫蓁之類。 芳醯基意指芳羰基其中芳基如上所定義。 NRCM或NRgRh，形成3_至1〇項之含〇至2個另外選自〇、 S(〇)m&amp;N之雜原子之環之實例爲伸乙亞胺、一氮四圜、 吡咯啶六氫吡啶、嘧嗎啉、嗎啉、六氫吡畊、八氫吲哚、 四氫異峡琳之類。 用詞•'視情況取代”意指包括經取代及未取代者；因此， 例如’視情況取代之芳基可表五氟苯基或苯基環。 上面定義之用詞’某些可於上式中出現一次以上，且此 種出現時’各用詞將互相分別定義；因此，例如〇^於C4 可表OH而於C20可表0_醯基。 本文所述化合物含一個以上之不對稱中心，且因此產生 非對掌異構物及光學異構物，本發明意欲包括所有可能之 非對掌異構物及其外消旋及經離析之對掌異構上爲純的形 式及所有可能之幾何異構物。此外，本發明包括所有其醫 藥上可接受之鹽。用詞”醫藥上可接受之鹽&quot;係指自醫藥 上可接受之無毒性鹼包括無機鹼及有鹼製備之鹽。自無機 鹼衍生之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三 價錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽之類。特佳爲銨、鈣、鎂 、鉀及鈉鹽，自醫藥上可接受之有機無毒性鹼衍生之鹽， 包括一級、一級及二級胺’經取代胺包括天然產之經取代 胺、環胺、及鹼性離子交換樹脂如精胺酸、甜菜鹼、咖啡 因、膽鹼、N，N_二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇 、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、n_乙 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 534908 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) 基六氫吡啶、葡糖胺、組胺酸、哈胺青黴素G (hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎琳、六 氫说p井、六氫p比淀、聚胺樹脂、普卡因、p票呤、可可豆驗 、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三甲醇胺基甲烷 (tromethamine)之類之鹽0 當本發明化合物爲鹼性時，可自醫藥上可接受之無毒性 酸包括無機及有機酸製備鹽。此等酸包括乙酸、苯磺酸、 苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、 麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、2-羥基-乙烷-1-磺酸、乳酸、 馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸 、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸之類 。較佳爲檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、 及酒石酸。 本發明化合物基於母化合物之俗名命名，諾杜孢酸（化 合物A)及其位碼爲式I中所指示者。 本發明化合物自三種諾杜孢酸（化合物A，B及C)製備， 其依序得自諾杜孢，MF-5954 (ATCC 74245)之發酵培養物 。製造微生物、發酵過程及三種諾杜孢酸之分離與純化之 説明，揭示於美國專利5,399,582 (1995年3月21日發表）， 將其全部併入本文供參考。 將上面之結構式顯示而無於某些位置之限定之立體化學 。然而，於用來製備此等化合物之合成製程之過程中，或 使用精於此道者已知之外消旋化或差向異構化製程中，此 等方法之產物可爲立體異構物之混合物。特別地，於C1 -28- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（26 ) 、C4、C20、C26、C31及C32之立體異構物可配向於或 卢-位，代表此等基分別配向低於或高於分子平面。於各 個此種情形及於分子之其他位置，心及組態皆包含於 本發明範圍内。 式I中於26位之烯丙基以表（epi)組態之化合物之製得可藉 將適當如驅體以驗如氯氧化物、甲醇鹽、味峻、三乙胺、 KH、二異丙胺基化鋰之類於質子或非質子溶媒（若適當）如 水、甲醇、乙醇、CH2C12、CHC13、四氫呋喃、二甲基甲 醯胺之類中處理。於-78°C至溶液之迴流溫度之溫度下， 於15分至12小時中完成反應。 式I中&amp; (及R爲H)，R3，化4及尺8分別爲羥基之化合物， 可藉精於此道者已知之實驗計畫書處理適當之醇而轉化。 例如，此醇可於Mitsunobu條件下與羧酸（甲酸、丙酸、2_ 氣乙、苯甲酸、對硝基苯甲酸之類）、經三取代之膦（三 苯基膦、三-正丁基膦、三丙基膦之類）及重氮二幾酸二烷 基醋（重氮二羧酸二乙酯、重氮二羧酸二甲酯、重氮二羧 酸二丙酯之類）於非質子溶媒如CH2C12、四氫呋喃、CHCl3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、苯之類中反應。Mitsunobu反應於0°C至溶液之迴流溫度 之溫度下，於1至24小時内完成。所得之酯可藉氫氧化物 或氫氧化銨於非質子溶媒如甲醇、乙醇、水、四氯吱喃/ 水或二甲基甲醯胺/水之類中，於〇。(：至溶液之迴流溫度下 處理水解。替代地，所得之酯可以路易士酸如MgCl2、 AICI3、四異丙醇鈦之類於質子溶媒如甲醇、乙醇、異丙 醇之類中處理水解，而反應於〇°C至溶液之迴流溫度下， -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7 -- B7 五、發明説明（27 ) 於1至24小時内完成。 於下述之某些反應中，可必須保護於R2、、R4、、 R9及R1〇之基。將此等位置加以保護，反應可於其他位置 進行而無影響分子之其餘部分。在任何所述反應（參見下 面）之後’可除去保護基，分離未經保護產物。於h、尺3 及4、R8、Rq及R1〇使用之保護基，爲那些易於合成、於 其他邵位不受反應顯著影響、且可除去而無顯著影響分子 之任何其他官能度者。一較佳之保護基類型爲經三取代之 石夕fe基，較好爲三低碳烷基矽烷基或二低碳烷基_芳基矽 燒基，尤佳之實例爲三甲矽烷基、三乙矽烷基、三異丙矽 燒基、第三丁基二甲矽烷基及二甲基苯矽烷基。 經保護化合物可以適當取代之三氟甲續酸矽烷基酯或矽 虎基自較好是矽烷基氰製備。反應於非質子溶媒如CH2Cl2 、苯、甲本、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫吱喃、二甲基 甲酿胺之類中進行。爲減少副反應，於反應混合物中含鹼 以與反應當中釋放之酸反應。較佳之鹼爲胺如咪唑、吡唉 一乙胺或一異丙基乙胺之類。所須之驗使用與釋放之氫 卣化物之量等莫耳之量，然而一般用數當量之胺。反應於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 〇°C至反應混合物之迴流溫度下攪拌，並於1至24小時内完 成。 石夕燒基化合物以無水峨淀一氟化氫於四氫吱喃或二甲亞 石風中或以氟化四燒基按於四氫咬喃中處理，除去碎燒基。 反應於0C至50C下，於1至24小時内完成。替代地，砂燒 基之除去藉由將矽烷基化化合物於低碳質子溶媒如甲醇、 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 乙醇、異丙醇之類中攪拌，藉由酸，較好爲磺酸單水合物 如對甲苯磺酸、苯磺酸或羧酸如乙酸、丙酸、單氯乙酸、 二氯乙酸、三氯乙酸之類催化。反應於〇°C至50°C下，於1 至24小時内完成。 亦可適宜地用於本發明化合物之製備之保護基，可於標 準敎科書如 Greene及 Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis，1991，John Wiley &amp; Sons公司中找到。 式1中1^與R2—起表Μ，=NORa之化合物之製備藉由 H2NORa處理適當之酮基類似物，產生對應之肪。肪形成 可用精於此道者已知之技術，包括而不限於H2NORa (或爲 自由態鹼或爲酸加成鹽如HC1鹽，或0-經保護之羥胺如0-三烷矽烷基羥胺），於質子溶媒如甲醇、乙醇、異丙醇之 類，或若適當於非質子溶媒如CH2C12、CHC13、乙酸乙酯 、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、苯、甲苯之類 中完成。反應可藉添加磺酸、羧酸或路易士酸，包括但不 限於單水合苯磺酸、單水合對甲苯磺酸乙酸、氯化鋅之類 催化。 類似地，式1中1^與112—起表=NNRcRd之化合物之製備可 藉由H2NNRcRd處理適當之酮基類似物，用直接類似於對 月亏形成所述之條件，得對應之腙。 式I中——鍵中之一或兩者表單鍵之化合物，可自對應化 合物其中…爲雙鍵者，藉習用之氫化方法製備。雙键可 以各種標準之貴金屬氫化觸媒如Wilkinson、觸媒、 Pearlman’s觸媒、1-25% Pd/C、1-25% Pt/C之類中任一者氫 -31 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 534908
A7 B7 五、發明説明（29 ) 化。反應一般於非還原性溶媒（或爲質子或非質子）如甲醇 、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、苯 、甲苯、二甲基甲醯胺之類中進行。氫源可爲1至50大氣 壓之氫氣，或其他氫源如甲酸銨、環己烯、環己二烯之類 。還原反應亦可用連二亞硫酸納及NaHC03，於相轉移觸 媒尤其是四燒基銨相轉移觸媒之類存在下進行。反應可於 〇°C至1 〇〇°C下爲之，且於5分至24小時内完成。 式1中118與119皆爲羥基之化合物，可依圖示I中所示之方 法製備。 圖示I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
II
Os04
III
IV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此，將化合物II以四氧化鐵，於精於此道者已知之條 件下處理，得二醇產物ΠΙ。於此反應中亦產生酸IV。四氧 化鐵可以化學計量性或催化性地於氧化劑包括但不限於嗎 琳N-化氧、三甲胺N_化氧、h2〇2、第三丁基化過氧氫之 類存在下使用。二羥基化反應可於各種溶媒或溶媒混合液 中爲之。這些包括質子或非質子溶媒如水、曱醇、乙醇、 第二丁醇、醚、四氳呋喃、苯、吡啶、丙酮之類。反應可 於-78 C至80°C下進行，且於5分至24小時内完成。 式I中Rs爲NRcRd及尺9爲η之化合物之製備，可藉將含 -32 本紙張尺度適财國國家標準(^ΤΙ^Τ210Χ29Έ «i衣------訂------ 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 發明説明（30 C31-C32不飽和之適當前驅體以HNRCR(^ hc1.hnrcr(^ 適當質子或非質子溶媒如甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲基 甲醯胺、二呵烷、水之類中處理。反應可藉加鹼如吡啶、 三乙胺、Na2C〇3之類或路易士酸如氯化鋅、氯化鎂之類 促進。反應於1至24小時内於〇°c至溶液之迴流溫度下完成 〇 式I中R2爲OH及1爲Η之化合物之製備，可自對應之酮 猎由以標準還原劑包括但不限於硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫 化鋁鋰、二第二丁基硼氫化鉀、氫化二異丁基鋁、二硼烷 咢上硼fe及fe基测垸（非對掌性與對掌性）處理適當之酮基 類似物。這些反應以精於此道者已知之方式爲之，並於非 還原性落媒如甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、己烷、戊烷 、CI^Cl2之類中進行。反應於5分至24小時内於至6〇 C範圍之溫度下完成。式工中心爲〇H，I爲爲 CH2〇H之化合物之製備，可藉將適當之羧酸或酯類似物（ 例如其中化1〇爲c〇2H4 c〇2Ra)與如上述之更反應性之還原 劑，包括氫化鋁鋰、硼氫化鋰之類反應。式I中心與心一 起爲酮基及R1〇爲CH2〇H之化合物之製備可藉將適當羧酸（ 例如其中R1〇爲C〇2H)與較少反應性之還原劑如二硼烷之類 反應。 式I中R2爲OH及\爲Η以外之化合物之製備，可自對應 之酮藉由將適當之酮基類似物以格利雅試劑RiMgBr，或 以鍾試劑RlLi處理。這些反應以精於此道者已知之方式爲 之，較好於非質子溶媒如乙醚、四氫呋喃、己烷或戊烷中 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
534908 A7 B7 五、發明説明（31 ) 爲之。反應於5分至24小時内，於-78°C至60X：之範圍之溫 度下完成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I中R10爲CCCOISKOR15)^/^ C(0)NRcRd之化合物之製備， 自對應之羧酸，使用已知於精於此道者之標準形成醯胺之 試劑。反應使用至少一當量之胺親核試劑，HN(ORb)Rc* HNRcRd，雖然較好使用爲十至一百當量之胺親核試劑。 形成醯胺之試劑包括但不限於二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDOHC1)、二異 丙基碳化二亞胺、六氟磷酸苯並三唑_1_基氧基叁（二甲胺 基）鱗（BOP)、雙（2_酮基-3-嘮唑啶基）次膦醯氯（B0P-C1)、 六氟磷酸苯並三唑_1_基-氧基-叁_N_吡咯啶基燐（PyBOP)、 六氟磷酸氯-叁-N-吡咯啶基燐（PyCloP)、六氟磷酸溴-叁-N-吡咯啶基燐（PyBroP)、二苯磷醯疊氮（DPPA)、六氟磷酸2· (1H-苯並三唑-1·基）·1，1，3,3_四甲基錁（HBTU)、六氟磷酸0-苯並三唑_1·基巾，：^^，：^-雙（五亞甲基）#尿及碘化2_氯-1-甲 基吡錠。形成醯胺之反應可藉由視須要添加Ν-羥基-苯並 三唑或基·7-氮雜-苯並三峻而促進。醯胺化反應一般 用至少一當量（雖然可使用數當量）之胺驗如三乙胺、二異 丙基乙胺、p比淀、Ν，Ν-二甲胺基峨淀之類爲之。叛基可使 用已知於精於此道者之條件，經由其對應之醯氯或混合之 酸酐而活化供醯胺键形成。這些形成醯胺之反應，於非質 子溶媒如CH2C12、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、Ν-甲 基吡咯啶之類中，-20°C至60°C下爲之，且於15分至24小 時内完成。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（32 ) 式I中R10爲氯基之化合物之製備，可藉由以已知於精於 此道者I脱水試劑如對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、乙醯氯、 亞硫醯氯、磷醯氯或兒茶酚氯化硼於非質子溶媒如CH ci 、CHC13、四氫呋喃、苯、甲苯之類中處理適當羧醯=而2 得。反應於-78°C至溶液之迴流溫度下，15分至24小時内 完成。 式1中R10爲C(0)0Rb之化合物之製備，自對應之羧酸使 用精於此道者已知之標準形成酯試劑爲之。酯化反應用至 少一當量之醇’ HORb ’雖然較好用十至一百當量之醇進 行；酯化亦可用醇爲溶媒進行。酯化試劑包括但不限於二 環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（EDC · HC1)、二異丙基碳化二亞胺、六氟磷酸苯並 三唑-1-基氧基-叁（二甲胺基）鳞（BOP)、雙（2-酮基-3-嘮唑啶 基）次膦醯氯（BOP-C1)、六氟磷酸苯並三唑-；[基氧基_叁_ N-P比洛淀基鳞（PyBOP)、六氟轉酸氯-畚-N-P比洛淀基鳞 (PyCloP)、六氟磷酸溴睡叁-N_吡咯啶基鳞(PyBroP)、二苯基 磷醯疊氮（DPPA)、六氟磷酸2·(1Η-苯並三唑_1-基）-1，1，3,3-四甲基錁（HBTU)、六氟磷酸0_苯並三唑-1-基-Ν,Ν,Ν',Ν’-雙 (五亞甲基）錁及碘化2_氯-1-甲基吡錠。形成酯之反應可藉 視須要加Ν-羥基苯並三唑、Ν_羥基-7-氮雜-苯並三唑、4-(Ν，Ν-二甲胺基）吡啶或4-Ν-吡咯啶基吡啶促進。反應一般 用至少一當量（雖然可使用數當量）之胺鹼如三乙胺、二異 丙基乙胺、吡啶之類爲之。羧基可使用精於此道者已知之 條件，經由其對應之醯氯或混合之酸酐，活化供酯鍵形成 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 ___ B7 五、發明説明（33 ) 。這些形成酯之反應於非質子溶媒如CH2C12、四氫呋喃、 乙醚、一甲基甲酿胺、]vj·甲基p比咯淀之類之中，於_2〇°c 至60 C之範圍之溫度下進行，且於丨5分至24小時内完成。 式 I中，一個以上之R2、R3、r4、RAR^〇Ra、〇c〇2Rb 或 0C(0)NRcRd，及 /或其中化1〇爲 CH2〇Ra、CH2〇c〇2Rl^ CH2〇C(0)NRcRdi化合物，可使用已知之供醇之醯化、橫 驗基化及烷基化之方法製備。因此，醯化反應可用試劑如 酸肝、酿氯、氯甲酸酯、胺甲醯氯、異氰酸酯及胺鹼，依 已知於精於此道者之一般方法完成。磺醯基化反應可用磺 醯氯或磺酸酐進行。醯基化及磺醯基化反應可於非質子溶 媒如CH^Cl2、CHCI3、吡啶、苯、甲苯之類中進行。醯基 化及磺醯基化反應於_20°C至80°C之範圍之溫度下，於15 分至24小時内完成。醯基化、磺醯基化及烷基化之程度， 依所用之試劑量而定。因此，例如使用一當量之醯基化試 劑及一當量之諾杜孢酸得含4-及20-醯基化之諾杜孢酸之 產物混合物；此種混合物可藉習用技術如層析法分離。 式I中R2，R3，R4，118與R9之一個以上爲〇Ra及/或其中 R10爲CH2〇Ra之化合物’可用精於此道者已知之供醇燒基 化之方法製備。因此，烷基化可用試劑包括但不限於鹵化 物IRa，BrRa，ClRa，重氮基試劑N2Ra、三氯乙醯亞胺酸 酯 RaOC(NH)CCl3、硫酸酯 Ra〇s〇2Me，Ra〇S02CF3之類完 成。烷基化反應若適當可藉加酸、鹼或路易士酸促進。反 應於非質子溶媒如CH2C12、CHC13、四氫吱喃、苯、甲苯 、二甲基甲醯胺、N-甲基比哈淀、二甲亞颯、六甲基騎 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ιϋ· ϋϋ ϋϋ ϋϋ ·ϋϋ—&quot;Jmi ϋϋ ϋϋ —ϋ ϋϋ 534908 A7 B7 五、發明説明（34 ) 醯胺中爲之，且於〇°C至溶液之迴流溫度下歷15分至48小 時達完全。 式1中111()爲NHC(0)0Rb或C(0)NRcRd之化合物，自對應之 羧酸經由對應之醯基疊氮（VI)及異氰酸酯（VII)如圖示II中 所示製備。
圖示II
IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於圖示II中，R8，R9，Rb，Rc，Rd&amp;具如同式I下所 定義之意義。因此，羧酸（化合物V)以二苯基磷醯疊氮處 37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 、發明説明（35
理知醯基瑩氮（化合物VI)。化合物VI於非質子溶媒如苯、 甲苯、一甲基甲醯胺之類中加熱，造成重組得化合物VII ，爲異氰酸酯。化合物VII可於非質子溶媒如苯、甲苯、 CI^Cl2、1，2·二氯乙烯、二甲基甲醯胺之類中，與醇Rb〇H 如甲醇、乙醇、苄醇、2_三甲矽烷基乙醇、2,2,2-三氯乙 醇、乙醇酸甲酯、酚之類反應，得化合物VIII，爲胺基甲 酸酯。添加一當量或多當量之胺鹼如三乙胺、二異丙基乙 胺比淀之^員’可用來促進胺基甲酸g旨形成。形成胺基甲 酸酯之反應可於0°c至i〇〇°c下進行，而於15分至24小時内 完成。 當將式VII化合物與適當之胺111^1^11(1於非質子溶媒如 CH/l2、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞砜、苯、甲苯 之類中反應’可製備式IX化合物。形成脈之反應可於〇。〇 至100°C下爲之，而於15分至24小時内完成。 本化合物爲有效之胞内及胞外抗寄生蟲劑，對抗寄生蟲 尤其是蠕蟲、胞内寄生蟲、昆蟲及蟎、感染之人、動物與 植物，因此於人類及動物健康、農業及家庭與商業方面之 害蟲控制具用途。 一般描述爲蝶蟲病之病或一群病，歸因於動物宿主受稱 爲螺蟲之寄生蟲感染。螺蟲病爲於養酬動物如豬、羊、馬 、牛、山羊、狗、貓、魚、水牛、駱駝、駱馬、馴鹿、實 驗室動物、帶毛皮動物、動物園動物及外來種與家禽中爲 普遍且嚴重之問題。於蠕蟲當中，被述爲線蟲之一群蟲造 成廣佈且通常於各種動物中造成嚴重感染。上述感染動物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-38 534908 A7 B7 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之最常見之線蟲屬爲血矛屬、毛圓屬、奥氏屬、細頸屬、 古柏屬細蟲屬、仰口線蟲屬（Bunostomum)、結節屬、夏 氏屬、毛首屬、圓線蟲屬、毛線蟲屬、網尾屬、毛細線蟲 屬、麗線蟲屬、Druschia、異刺屬、弓蛔蟲屬、雞蛔蟲屬 虫/D蟲屬鈎口屬、釣蟲屬、弓細屬及副細蟲屬。這些中 某些如細頸屬、古柏屬及結節屬主要侵襲腸道，而其他如 血矛屬及奥氏屬更普遍於胃中，而另外者如網尾屬發現於 肺中。另外其他寄生蟲可局在於身體之其他組織及器官如 〜及血管、皮下及淋巴組織之類。稱爲蠕蟲病之寄生蟲感 染導致貧血、營養不良、衰弱、減重、嚴重損害腸道壁及 其他組織與器官，且若未治療，可造成受感染宿主之死亡 。本發明化合物具抗此等|生蟲之活性，料，亦對狗與 貓中 &lt; 血直絲蟲、齧齒類之螺線蟲（Nemat〇spiMdM)、管 狀線蟲、無刺線蟲、於養馴動物及家禽中之動物與鳥類之 節足動物胞外寄生蟲如扁蝨、小蝨如疥瘡蝨、$、大蒼繩 、及其他咬人昆蟲，如於羊絲光綠蠅中之Ten_㈣I 硬蜱、㈣及Hem〇tGbia，咬人昆蟲及於牛中之此種遷移 性雙翅目之幼蟲如牛线、於馬之馬胃罐及齧齒類中之黃 繩及討厭蒼蠅包括吸血蠅及污物蠅具活性。 a本發明亦用於對抗感染人類之寄生蟲。人_胃腸道之最 *見（寄生蟲屬爲鉤口屬、板口屬、㈣屬、類圓線蟲屬 首：形：、毛細線蟲屬、毛首屬及蟯蟲屬。於血液或胃腸 通外疋其他組織與器官中發現之其他醫學上重要之寄生蟲 屬爲絲蟲如吳策屬、布氏絲蟲屬、盤尾絲蟲屬及羅阿 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 衣· 訂 -I -- - - 1- - -39- 534908 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) 屬、龍線屬及腸蟲類圓線蟲屬及毛形屬之腸外階段。此等 化合物亦有價値於對抗寄生於人類之節足動物、咬人昆蟲 及其他對人類造成困擾之其他雙翅目害蟲。 此等化合物亦對家庭害蟲如緯鄉、小嫌、布蛾、袋衣蛾 、金龜子、廚蝣、家蠅（Muscad〇niestica)及蚤、家塵蟎、 白犧及碼犧具活性。 此等化合物亦有用於抗貯藏榖粒之昆蟲害蟲如擬穀盜、 知甲及農業植物者如4牙蟲（Acyrthiosiphon sp·);抗遷移性 直翅目如飛蝗及生活於植物組織上之昆蟲之未成熟階段。 此等化合物有用爲供控制土壤線蟲及植物寄生蟲如蟲瘻屬 之殺線蟲劑，其對農業上有重要性。此等化合物亦很有用 於處理火蟻巢橫行之acerage。此等化合物於帶回至巢之僻 調配物中以低含量散佈於橫行區之上。除了對火蟻發生直 接但緩慢之毒性作用外，此等化合物藉由消除雌蟻王對巢 具長期作用，其有效地破壞該巢。 本發明化合物可以調配物投藥，於調配物中將活性化合 物緊密地與一種以上之惰性成分混合，及視情況包含一種 以上之另外之活性成分。此等化合物可以任何已知於精於 此道者之組合物供投予人類與動物、供應用於植物及適宜 住宅或商業放置供房地内及區域應用以控制家庭害蟲。供 應用於人類與動物控制内在及外在寄生蟲，可使用以固體 或液體之口調配物，或腸外液體、植入或貯存注射形式。 供局部應用，可使用浸潰、噴霧、粉末、撒粉、倒於上面 、點於上面、噴射流體、洗髮、裝在項圈、附貼或束以馬 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-40- 534908 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（38 具。此外，”加入飼料&quot;之形式可用來控制於動物廢物中 柃到飼養之討厭之蒼蠅。此等化合物例如藉由包膠調配以 延長活性劑留於控制污物蒼蠅或其他節足動物害蟲之動物 廢物中之時間。 此等化合物當用爲哺乳類之驅蟲劑時，可以單位劑型如 膠囊、大丸劑或錠劑或液體灌服藥經口投藥。灌服藥通常 爲活性成分於水中與分散劑如包土及潤濕劑之類之賦形劑 &lt;溶液、懸浮液或分散液。一般，灌服藥亦含消泡劑。灌 服調配物一般含約〇.〇01至〇.5%重量比之活性化合物。較 佳之灌服調配物可含0.01至〇.1%重量比。膠囊及大丸劑含 與載劑媒劑如澱粉、滑石、硬脂酸鎂或磷酸氫二鈣混合之 活性成分。 當須以乾、固體單位劑型投予本化合物時，通常使用含 所須量之活性化合物之膠囊、大丸劑或錠劑。此等劑型之 製備藉由緊獪地且均勻地混合活性成分與適宜細分之稀釋 劑、充填劑、崩散劑及/或結合劑如澱粉、乳糖、滑石、 硬脂酸鎂、植物膠之類。此等單位劑量調配物可依如待治 療之很主動物之類型、感染類型之嚴重性及宿主之重量等 因素而廣泛地變化有關抗寄生蟲劑之總重量及含量。 當活性化合物經由動物飼料投藥時，將其緊密地分散於 飼料或用爲淋在上面，或以球粒或液體形式，再將其加至 已完成之飼料或視情況分開飼養。替代地，可使用基於飼 料之個別劑型如供咀嚼之處理。替代地，本發明之抗寄生 蟲化合物可腸外投予動物，例如藉由腔内、肌肉内、血管 1__-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 __________B7 ______ 五、發明説明（39 ) 内、氣管内或皮下注射，於其中將活性成分溶於或分散於 液體載劑媒劑。供腸外給藥，將活性物質適宜地與可接受 之媒劑，較好爲各種植物油如花生油、棉子油之類混合。 其他腸外媒劑如使用溶縮醛（s〇lketal)、甘油形式、丙二醇 I有機製備物，亦使用水性腸外調配物。將活性化合物溶 於或懸浮於腸外調配物供投藥；此等調配物一般含〇 〇〇〇5 至5%重量比之活性化合物。 · 本發明之劑可用於治療及/或預防由寄生蟲例如，節足 動物寄生蟲如扁蝨、蝨、蚤、小蝨及其他於養馴動物及家 禽中t叹人節足動物所引起之疾病。本發明之劑亦用於預 防及治療由蠕蟲病所引起之疾病。彼等亦有效於治療於其 他動物包括人類中發生之寄生蟲病。爲最佳結果所用之最 適量，當然依所用之特別化合物，待治療之動物物種及寄 生蟲感染或蔓延之類型嚴重性而定。一般，藉由口服每公 斤動物體重約0.001至500毫克，此總劑量以一次或分成數 劑量於相當短之期間如U天内投予吾等之新穎化合物可 得艮好結果。以較佳之本發明化合物，於動物中藉由以單 -劑量投予每公斤體重約G.G25至刚亳克可得極佳之控制 此等寄生蟲。若須要給予重複治療以對抗再感染，且依寄 生蟲之物種及待使用之農事技術而定。重複治療，若須要 可每日4週、—週或每月或其任何組合爲之。投予此等 物質於動物之技術爲精於獸醫範園者所知。 當本文所述化合物作爲動物飼料之組份，或溶於或 於飲水中投㈣，提供組合物，於其中活性化合物緊密地 一 _____ -42- 適用中國國家標準 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
534908 五、發明説明（4〇 ) =於惰性載劑或稀釋劑。惰性載劑意指不與抗寄生蟲劑 反應者及可安全地投予動物者。較佳地，供飼料給藥之載 劑即爲或可能爲動物糧食之成分。 週宜之組合物包括飼料預混合物或補充物，於其中活性 成分以相對大量存在，且其適宜直接飼予動物或供直接或 於中間稀釋或摻合步驟後加至飼料。適宜此等組合物之典 型載劑或稀釋劑包括，例如蒸餾器乾燥之穀粒、玉米粉、 柑橘粉、發酵殘渣、研磨之牡蠣殼、麥糠、糖蜜可溶物、 玉米穗軸粉、食用豆粉飼料、大豆粗碾物、碎石灰石之類 。將活性化合物藉由研磨、攪拌、碾磨或滾動等方法緊密 分散而無載劑。含約〇·〇05至2 〇%重量比之活性化合物之 組合物特別適宜爲飼料預混合物。飼料補充物，其直接飼 予動物，含約0.0002至〇·3%重量比之活性化合物。 此等補充物以提供完成之飼料中活性化合物之濃度爲治 療及控制寄生蟲病所須之量加至動物飼料中。雖然，所須 之活性化合物之濃度依前述因素及所用之特別化合物而定 ’但本發明化合物通常以〇·〇〇〇〇〗至〇 002%之間之濃度進 料於飼料中以達所須之抗寄生蟲結果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於使用本發明化合物中，可製備個別之化合物並以該形 式使用。替代地’可使用個別化合物之混合物，或彼等可 與其他與本發明化合物無關之活性化合物組合。 本發明化合物亦用於對抗使作物在生長或貯存中受損害 之農業害蟲。化合物之應用使用已知技術如噴霧劑灑粉劑 、乳液之類至生長中或貯存之作物以保護之免受此等農業 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 B7 五、發明説明（41 ) 害蟲損害。 本發明化合物可與驅蟲劑一起投藥。此等驅蟲藥意即包 括但不限於阿伯美亭（avermectin)及米貝霉素（milbemycin) 類化合物如意伯美亭（ivermectin)、阿伯美亭（avermectin)、 阿巴美亭（abamectin)、衛馬美亭（emamectin)、衛普那美亭 (eprinamectin)、多拉美亭（doramectin)、夫拉得亭 (fulladectin)、莫西得亭（moxidectin)、因特西托（Interceptor) 及尼馬得亭（nemadectin)。另外之驅蟲劑包括苯並咪峻如 口塞字塔峻（thiabendazole)、卡爷塔峻（cambendazole)、也爷 塔峻（parbendazole)、崎宇塔峻（oxibendazole)、美爷塔峻 (mebendazole)、氟爷塔峻（flubendazole)、芬爷塔峻 (fenbendazole)、崎芬塔峻（oxfendazole)、阿爷塔峻 (albendazole)、環爷塔峻（cyclobendazole)、非班特（febantel) 、遽芳那（thiophanate)之類。另外之驅蟲劑包括咪峻並遠 峻及四氫p密淀如四米唆（tetramisole)-雷瓦米唆（levamisole) 、丁米唆（butamisole)、p比喃特（pyrantel)、巴莫酸酯 (pamoate)、奥卷特（aoxantel)或莫喃特（morantel) 〇 本發明化合物可與非波尼（fipronil)同時投藥。 本發明化合物可與具蜕皮抑制活性之昆蟲生長調節劑如 露芬烏龍（lufenuron)之類一起投藥。 本發明化合物可與*兑皮素激動劑如鐵布芬戴 (tebufenozide)之類（其引發過早之税皮並使攝食停止）同時 投藥。 同時投藥之化合物係經由途徑給藥，且以那些化合物所 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -嫌衣.
、1T 534908 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 _ ___ 五、發明説明（42 ) 習用之劑量。 亦包含於本發明者爲含本發明化合物與驅蟲劑、非波尼 、昆蟲生長調節劑或*兑皮素激動劑組合之醫藥組合物。 下面實例提供來更完全説明本發明，而無論如何不應視 爲限制本發明之範園。 實例1 諾杜孢酸甲酯 5.4毫克諾杜孢酸於5毫升甲醇中，於室溫下加0.5毫升 10%三甲石夕院基重氮甲燒（於己燒中）。丨5分後，加3滴冰乙 酸，溶液以苯稀釋、冷凍並冷凍乾燥。逆相HPLC使用 85:15甲醇：水爲溶離劑純化後，得純甲酯，產物以lH NMR及質譜法特性化。 實例2 29,30-二氫-20,30-氧雜諾杜孢酸甲酯 0.8毫克化合物B於1毫升甲醇中於室溫下加〇2毫升1 Μ三 甲矽烷基重氮甲烷（於己烷中）。5分後，加〇· 1毫升冰乙酸 ，溶液攪拌3分並加二毫升飽和NaHC03 (發生泡沫）。溶液 以乙酸乙酯抽，以Na2S〇4乾燥、過濾並眞空濃縮。粗產物 以逆相HPLC用15:85水/甲醇爲溶離劑純化，純化產物以ιΗ NMR特性化。 實例3 31-經基_2〇,3〇·氧雜_29,3〇,31，32_四氫諾杜孢酸甲酯 1毫升化合物c於1毫升甲醇中於室溫下加〇 2毫升1 甲秒:fe基重氮甲坑（於己燒中）。5分後，加01毫升冰乙酸 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^797^57 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 534908 A7 B7 五、發明説明（43 ) ，溶液攪拌3分並加2毫升飽和NaHC〇3 (發生泡沫）。溶液 以乙酸乙酯抽，以NaaSO4乾燥、過濾並眞空濃縮。粗產物 以逆相HPLC用17.5:82.5水/甲醇爲溶離劑純化，純化產物 以1H NMR特性化。 實例4 諾杜孢酸乙酯 含20毫克諾杜孢酸於2毫升CH'h中之溶液於室溫下加 0.11毫升乙醇、0.008毫升二異丙基乙胺、1亳克NN•二甲 胺基p比淀（DMAP)接著加13毫克BOP試劑。於室溫5〇小時後 ，溶液倒入1/1飽和NaHCCV鹽水中並以（：112(：12抽。合併之 有機層於Να#。4乾燥，以過濾除去固體，溶液於減壓下濃 縮。於製備用TLC、碎膠（一 1〇〇〇微米板）上用m丙酮/己燒 爲溶離劑後得純產物。純產物（15亳克）以質子1^]^111爲質譜 法（m/z: 708.4 (M+1))特性化。 用列於下表1中之醇重複實例4之一般方法得對應之諸杜 孢酸醋衍生物。此等化合物以質子NMR及/或質譜法（m/z 表（M+1)，除非另外特定）特性化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7
7 B 五、發明説明（44 ) 表1 :諾杜孢酸之酯衍生物
實例 m/z 醇 Rb 5 797.6 經基苯並三峻 &lt;X) 6 724.4 2-羥基乙醇 CH2CH20H 7 807.5 2·(二異丙胺基)-乙醇 CH2CH2N(CH(CH3)2)2 8 738.4 3-經^丙醇 CH2CH2CH2OH 9 7523 4-羥基丁醇 CH2CH2CH2CH2OH 10 767.0 5-羥基戊醇 CH2CH2CH2CH2CH20H 11 751.5 2·二甲胺基乙醇 CH2CH2N(CH3)2 12 837.7 3-二異丙胺基&gt;2-表基丙醇 CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3) 2)2 13 768.9 2_(2_羥乙氧基)-乙醇 CH2CH2OCH2CH2OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7
7 B 五、發明説明（45 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 14 815.4 4-N-硝基苄醇 CH2Ph(4-N〇2) 15 815.4 3 -硝基卞醇 CH2Ph(3-N〇2) 16 807.7 2·羥基吡咯啶勒 丙醇 CH2CH(OH)CHrN〇 17 793.7 4-(2-羥乙勒嗎啉 /^\ CH2CH2—^0 18 762.4 2,2,2-三氟乙醇 CH2CF3 19 羥甲基)呋喃 CH2\^〇x 20 764.5 5-羥基戊-2·酮 CH2CH2CH2C(=0)CH3 21 3-苯基丙醇 CH2CH2CH2Ph 22 7643 3,3-二甲基丁醇 CH2CH2C(CH3)2CH3 23 2-(Ν·乙醯胺基)-3- 護基说淀 V ^NHC(0)CH3 24 766.7 3,4-二羥基四氫呋喃， 異構物A OH ,異構物A 25 766.6 3,4·二羥基四氫呋喃， 異構物Β OH ,異構物B 26 831.5 1，1，1，3,3,3-六氟異丙醇 CH(CF3)2 27 2-(三氟甲基)苄醇 CH2Ph(2-CF3) 實例28 另外之化合物A、B與C之酯衍生物之一般製備法 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 534908 五 經濟部中央襟準局負工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（46 含2〇亳克化合物A、B或C於2毫升(：112(：12中之溶液，於 室溫下加110毫克選自表2之醇、0.008毫升二異丙基乙胺 及1毫克DMAP，接著加13毫克B0P試劑。於室溫丨小時至3 天後’倒溶液於1Π飽和NaHC03/鹽水内，以CH2C1_。合 併之有機層於NaJO4上乾燥，固體以過濾除去。減壓濃縮 落液。在製備性TLC快速層析法（於矽膠上）或逆相液相層 析法後得純產物。純化產物可以質子NMR及/或質譜法特 性化。 表供製備另外之化合物A、B與C之酯衍生物之醇 3_(甲硫基）丙醇、1H，1H_五氟丙醇、2_戊块基+醇、3_ 戊炔-1-醇、4-戊炔-i_醇、丙醇、2_羥基乙醇、乙醇酸甲酯 乙醇版4_(甲氧基）+醇、3-(二甲胺基）丙醇、3-(4-嗎琳 基）丙醇、2-(羥甲基）吡啶、^(2-羥乙基）六氫吡畊、孓羥基 3苯基丙醇、2-(羥乙氧基）乙醇、4_(2-羥乙基）嗎淋、丨_(2_ 羥乙基）六氫吡啶、3-(羥甲基）吡啶、1-(羥甲基）嘧啶、3· 羥基丙醇、4-羥基丁醇、；ι_(2·羥乙基）_4_甲基_六氫吡畊、 2 (2鲞乙基）ρ比哫、1_(3_羥丙基卜孓吡咯啶酮、羥乙基） 吡咯啶、1-(3-羥丙基）咪唑、2_羥基丁醇、4_(羥甲基）吡啶 、2-羥基吡畊、羥基乙腈、6_羥基己醇、4_(3_羥丙基）嗎啉 、2-經基丙醇、2_幾基戊醇、㈣基小(邊甲基）環戊燒、 2-(甲硫基）乙醇、3，基_1，2,4_三_、2_胺基_3_遵基说啶、 2-(乙硫基）乙醇、乙：醇醯胺、2，基_2.甲基）丙醇、 反领基環己醇、㈣基_4·甲基紛、2你甲基㈣淀、卜 羥甲基-環己醇、2_羥基己醇、孓羥基甲氧基丙烷、2_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-49- -50- 534908 五、發明説明（47 米唑/3:羥甲基吡唑、反-4·羥基環己基、n-乙醯 t^ 土 I胺、超基環戊烷、2-(甲磺醯基）乙醇、2-(甲亞 甲=二=醇、4·(2_羥乙基）紛、2-(2_邊乙基）紛、基·3_ : 、3-(Ν-乙酿胺基）丙醇、3-(二乙胺基）丙醇、3-( 旬丙醇、埽丙醇、2(二甲胺基）乙醇、甘油、2甲 土·、2_(N_c驢胺基)乙醇、D_消甲比 基吡咯啶、2_(彝 子工 基-2-甲基丙醇：環丙丄二乙基+甲基W、2·幾 衣丙醇、裱己_、3-羥基丙醇、3_乙氧基 :醇酸乙h乙醇、3_(十二氧基)丙 (2 轉、5-羥基戊醇、2-(二甲胺基）乙醇、2_ 乙氧基）乙醇、1-(2也基）咪峻酮、2-㈣基乙氧 基）乙胺、異丙醇、22 二 ， 、2_甲氧基乙#、4 ’ 4_硝下醇、3-硝芊醇 宏、ητ（匕乙基）酴、4_(3-幾丙基）-ι-續醯胺基 ，…(禮甲基）四氫呋喃、乳酸甲酯、5-羥基己酸甲 二二=丙醇、㈣基六氯,比咬、戊醇、_基庚燒 茨=产）1,2_—甲乳基苯、4-幾甲基-1，2-亞甲二氧基 〜' (二氟甲基片醇、4_(甲硫基）朌、2•(趣 ='2M_3·甲基丁酸甲醋、2_録·3_苯基丙 二=(羥甲基)-審、3_苯基丙醇、33_二甲基丁醇、 _甲I四Γ苯、4·幾基_1_羰乙氧基六…、⑻Μ 甲基^喃⑻_2_(#甲基）四氫吱喃 '⑻_2_幾基_3_ 二基：醇、(R)-2-羥基_3·甲基丁醇、⑻_2抓丙醇、Μ Γ 四風咬喃 ' ⑴，3,3,3·六氟異丙醇、2-氟节醇、第 二丁醇、2-幾基]•苯基乙醇、異丁醇' 4♦趣乙基）氟苯 本紙張尺度適百?(CNS) Α41^7^χ2“釐Τ
I 4 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 、發明説明（48 3-(¾甲基）甲苯、2-氣芊醇、2,4_二氯芊醇、第二丁醇、 R-孓羥基丙醇、丁醇、4-氯苄醇、2_乙氧基乙醇、2_(2_羥 乙基）氯苯、2-(N_甲基苯胺基）乙醇、3_(三氟甲基）苄^ 、2_(三氟甲基）苄醇、2-(羥乙基）四氫呋喃、4_苯基丁醇、 壬醇、2,6-二氟芊醇、2-(羥甲基）嘧吩、2_(羥乙基甲基 吡咯、2-羥基-3-甲基丁烷、4-羥甲基4,2-二氯苯、3_(甲胺 基）丙醇、1，4-二氟苄醇、2-(羥甲基）呋喃。 實例29 甲基語杜孢醯胺及26 -表-N-甲基語杜孢醯胺 1毫克諾杜孢酸1毫升二甲基甲醯胺中，於室溫下加2毫 克HC1 · I^NMe、2毫克Ν-羥基苯並三唑及1〇微升二異丙基 乙胺（於其中加2毫克EDC.HC1)。30分後，反應藉加甲醇及 1滴冰乙酸中止。溶液以鹽水稀釋，以乙酸乙酯抽，以 NaJO4乾燥，過濾、、減壓濃縮。反應物部分藉製備用tlc (1 X 0.5毫米矽膠板）用6:3:i EtOAc/丙酮/甲醇純化。藉逆相 HPLC使用60分之線性梯度由25:75至100:0乙腈/水純化至均 一。純化產物以iH NMR及質譜法特性化。 實例30 N-(正丙基）-諾杜孢醯胺 〇·5毫克諾杜孢酸於！毫升ch2C12中，於室溫下加2滴二異 丙基乙胺、5毫克H2NCH2CH2CH3、3毫克N-羥基苯並三唑 及3毫克PyBOP。於室溫30分後，反應以2亳升飽和 NaHC〇3中止，以乙酸乙酯抽、乾燥（Na2S04)、過濾並眞 空濃縮。粗產物部分藉由矽膠快速層析法使用〇 5:5:95 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2i〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
534908 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（49 ) NI^OH/MeOH/CHCl3爲溶離劑純化，接著逆相HpLC純化， 使用20:80水/甲醇爲溶離劑。產物以111]^]^1^特性化。 實例3 1 4-嗎琳基-諾杜孢醯胺 1.5¾克諾杜孢酸於！毫升CH2Cl2中，室溫下加^高二異丙 基乙胺、1滴嗎琳及2耄升基苯並三峻。再加2毫克 PyBOP。於室溫1小時後，溶液經由2英寸矽膠於吸管中過 濾而無逐步處理，使用乙酸乙酯爲溶離劑。所得溶液減壓 濃縮，於逆相;HPLC使用20:80水/]^011爲溶離劑後得產物 。產物以1H NMR特性化。 實例32 Ν-(2·羥乙基）-諾杜孢醯胺 〇· 5愛克諾杜跑酸於1亳升cHfl2中於室溫下加2滴二異丙 基乙胺、5毫克H2NCH2CH2〇H、3毫克N-羥基苯並三唑及3 耄克？丫60?。30分後，反應以2毫升飽和NaHC03中止，以 乙酸乙酯抽，乾燥（NaJOd、過濾並眞空濃縮。粗產物以 逆相HPLC使用20:80水/甲醇爲溶離劑純化，產物以1r NMR及質譜法特性化。 實例33 N_(l ·甲氧談基-2-¾乙基）-語杜抱酿胺 1.5毫克諾杜孢酸於1毫升CH/l2中，於室溫下加2滴二異 丙基乙胺、5毫克Ηα · H2NCH(CH20H)C02Me、3毫克队窺 基苯並三唑及3毫克PyBOP。30分後，反應以2毫升飽和 NaHC03中止，以乙酸乙酯抽、乾燥（Na2S04)、過濾並眞 52- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂_
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 — B7 五、發明說^明（50 ) ^ 一 '—— 空濃縮。於逆相1^1^使用20:80水/甲醇&amp;4私如/丄 ~ τ —馬溶離劑純化後得 純產物，產物以lH NMR特性化。 實例34 諾杜抱酿胺及3 1-胺基-3 1，32-二氫_諾杜孢醯胺 15¾克諾杜孢酸於1¾升CI^Cl2中，於室溫下加丨滴二異 丙基乙胺、1滴NH4〇H及2毫克N-羥基苯並三唑。於此加、3 ^*PyBOP，溶液攪拌15分。反應以2亳升飽和NaHC〇3中 止，以乙酸乙酯抽，以NaaSO4乾燥，過濾、眞空濃縮。於 製備用TLC (1 X 0.5毫米矽膠）用1:9甲醇/氣仿爲溶離劑後得 純諾杜孢醯胺。諾杜孢醯胺以ljj NMR及質譜法特性化。 自此反應亦得31-胺基-31，32-二氫-諾杜孢醯胺。 實例35 N-(甲氧羰甲基）-諾杜孢醯胺 1.5毫克諾杜孢酸1毫升CH2C12*，於室溫下加！滴二異丙 基乙胺、2毫克N-經基苯並三唑及2毫克HC1· H2NCH2C02Me。於此溶液加2毫克PyBOP。30分後，反應 以2毫升飽和NaHC03中止，以乙酸乙酯抽，用Na2S04乾燥 、過濾、減壓濃縮。於逆相HPLC用17.5:82.5水/甲醇爲溶 離劑純化後得純產物。產物以1H NMR及質譜法特性化。 實例36 Ν，Ν_四亞甲基-諾杜孢醯胺 125毫克諾杜孢酸於1〇毫升(：112(：12中於0°(：下加0.18毫升 二異丙基乙胺、0.15毫升吡咯啶，接著加108毫克PyBOP。 5分後，溶液溫至室溫。1.5小時後，溶液倒於25毫升飽和 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
534908 A7 B7 五、發明説明（51 )
NaHC03，以0112(：12抽，以Na2S04乾燥，過濾、減壓濃縮 。於逆相HPLC用50:50乙腈/水爲溶離劑（單液法歷10分）接 著線性梯度30分至75:25乙腈/水純化後，得純N，N-四亞甲 基-諾杜孢醯胺，純產物（26毫升）以1H NMR及MS特性化。 實例37 N-乙基29,3 0-二氫-20,30_氧雜-諾杜孢醯胺 1毫克化合物B於1毫升CH2C12中，於室溫下加1滴二異丙 基乙胺、1滴CH3CH2NH2、3毫升N_羥基苯並三唑及3毫克 PyBOP。15分後，反應以2毫升飽和NaHC03中止，以乙酸 乙酯抽、以Na2S04乾燥、過濾、眞空濃縮。粗產物以逆相 HPLC用15:85^Jc/甲醇爲溶離劑純化，純化產物以NMR 特性化。 實例38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N_(2_羥乙基）_29,30_二氫-20,30-氧雜諾杜孢醯胺 0.7毫克化合物B於1毫升CH2C12*，於室溫下加1滴二異 丙基乙胺、1滴HOCH2CH2NH2、3毫克N-羥基苯並三唑及3 毫克PyBOP。15分後，反應以2毫升飽和NaHC03中止，以 乙酸乙酯抽、以Na2S04乾燥、過濾並眞空濃縮。粗產物以 逆相HPLC用20:80水/甲醇再以15:85水/甲醇爲溶離劑純化 ，純化產物以iH NMR特性化。 實例39 Ν·(2-羥乙基）-31·羥基_20,30_氧雜-29,30,31，32_四氫諾杜孢 醯胺 1毫克化合物C於1毫升CH2C12中，於室溫下加1滴二異丙 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 534908 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 基乙胺、1滴HOCH2CH2NH2、3毫克N-羥基苯並三唑及3毫 克PyBOP。15分後，反應以2毫升飽和NaHC03中止，以乙 酸乙酯抽、以Na2S04乾燥、過濾、眞空濃縮。粗產物以逆 相HPLC首用20:80水/甲醇爲濃離劑純化，純化產物以丄11 NMR特性化。 實例40 N_第三丁基諾杜孢醯胺 30毫克諾杜孢酸於3毫升（：112(：12中之溶液，於0°C下加 0.03毫升三乙胺及12毫克N_羥基苯並三唑，接著加28毫克 BOP。溶液攪拌10分再加0.05毫升第三丁胺。溶液於4°C攪 拌過夜，再倒入1/1飽和NaHC03/鹽水中，以(：112(：12抽，合 併之有機層於Na2S04上乾燥。固體以過濾除去，溶液減壓 濃縮至乾。殘留物部分以製備用TLC於矽膠（一 1000微米板） 上使用1/2丙酮/己烷爲溶離劑純化。另外之純化使用HPLC (6/4乙腈/水歷15分，再45分之線性梯度至7/3乙腈/水），得 純產物（17毫克）。純化產物以質子NMR及MS (m/z: 735.7 (M+1))特性化。 使用下表3中所列之適當胺，重複實例40之一般方法， 得對應之單取代之諾杜孢酿胺化合物。此等化合物以質子 NMR及/或質譜法（除非另外特定，m/z表M+1)特性化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 534908 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（53 ) 表3 :單取代之脂族諾杜孢醯胺衍生物
實例 m/z 胺 RX 41 796.5 胺基乙醛二乙縮醛 CH2CH(OCH2CH3)2 42 767.6 (2-羥基乙氧基)-乙胺 CH2CH2OCH2CH2OH 43 792.5 4-(2-胺乙基)嗎啉 /~Λ —CHoCHo-N 0 v_y 44 790.4 1-(2_胺乙基)六氫吡啶 45 807.5 6-胺基·2·甲基庚-2·醇 CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2〇H 46 737.5 3·胺基丙醇 (CH2)3〇H -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
534908 A7 B7 五、發明説明（54 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *47 751.5 4-胺基丁醇 (CH2)4〇H 48 765.6 5-胺基戊基 (CH2)5〇H 49 791.5 1-(2-胺乙勒六氫吡畊 /^\ —CH2CH2-N^^ 50 804.6 H3·胺丙基)_2-叶匕洛淀酮 -(ch2)3-n^ 0 51 776.4 1-(2-胺乙基)吡咯啶 —(CH2)2 一 52 751.4 2-胺基丁醇 CH(CH2〇H)CH2CH3 53 750.5 第三丁基胼 NHC(CH3)3 54 7183 胺基乙腈 CH2CN 55 779.6 6·胺基己醇 (CH2)6〇H 56 806.8 4-(3_胺丙基)嗎啉 /^\ -ch2ch2ch2-n^^p 57 737.4 3-胺基丙-2-醇 CH2CH(OH)CH3 58 765.4 2-胺基戊醇 CH(CH2〇H)CH2CH2CH3 59 777.7 1-胺基》1·環戊甲醇 hoch24^^ 60 2-(甲硫基)乙胺. CH2CH2SCH3 61 765.4 2·(乙硫基)乙胺 CH2CH2SCH2CH3 62 736.5 甘胺醯胺 CH2CONH2 63 748.4 1-胺基〃比洛淀 Ό 64 2-胺基_2_ (羥甲基)丙醇 CH(CH3)(CH2〇H)2 65 777.6 反-2_ 胺基環己醇 Λ^) 66 777.6 1 -胺基-4-甲基_ 六氫峨味 /~\ v_/ 3 -57- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣------訂-----
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（55 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 67 766.5 2-(2_胺基乙胺基)-乙醇 CH2CH2NHCH2CH20H 68 791.4 1·胺甲基-環己 -1_醇 .〇：&gt;0 69 779.4 2-胺基己醇 CH(CH2〇H)(CH2)3CH3 70 751.5 2-胺基rl· 甲氧基丙烷 CH(CH2〇CH3)CH3 71 764.4 4-胺基嗎琳 /^\ —N\^/° 72 777.6 反-4-胺基環己 -1-醇 -C^〇H 73 739.4 2-胺基乙硫醇 (CH2)2SH 74 750.5 4·胺基丁胺 (CH2)4NH2 75 764.4 2-胺基-4,5- 二氫嘍唑 76 747.5 胺基環戊烷 77 2-(甲磺醯基)-乙胺 CH2CH2SQ2CH3 78 2-(甲亞磺醯基)-乙胺 CH2CH2S(0)CH3 79 765.4 2-胺基·3·甲基丁醇 CH(CH(CH3)2)CH2〇H 80 736.5 3_胺基丙胺 (CH2)3NH2 81 792.5 3-(二乙胺基)-丙胺 (CH2)3N(CH2CH3)2 82 764.5 Η二甲胺基)-丙胺 (CH2)3N(CH3)2 83 723.5 Q-乙基藏胺 OCH2CH3 84 753.5 3-胺基-2-羥基丙醇 CH2CH(OH)CH2〇H 85 709.4 〇-甲基羥胺 OCH3 86 737.4 2-甲氧基乙胺 CH2CH2OCH3 -58- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7 B7 _I本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（56 87 764.4 N-乙醯基乙二降 CH2CH2NHC(0)CH3 88 790.6 2-胺乙基· 1 _曱基_ H3C^0 一 ch2ch2 89 75L5 2-胺基-2_甲基丙醇 C(CH3)2CH2〇H 90 719.4 環丙胺 C-C3H5 91 760.5 環己胺 -- C-C6H11 92 765.5 3-乙氧基兩脉 (CH2)3〇CH2CH3 93 719-5 烯丙胺 CH2CH=CH2 94 789.5 2-胺基-2-(羥甲基)丁醇 C(CH2CH3)(CH2〇H)2 95 717.5 块丙胺 CH2C^H 96 765.5 甘胺酸乙醋- CH2CO2CH2CH3 97 725.7 2-乱乙胺 CH2CH2F 98 905.5 3-(十二氧基)-丙胺 (CH2)3〇(CH2)llCH3 99 751.0 2_(二甲胺基)_乙胺 CH2CH2N(CH3)2 100 791.4 1·(2-胺乙基)· 咪唑酮 °i5 轉 ch2ch2 101 766.4 2-(2-胺基乙氧基)-乙胺 CH2CH20CH2CH2NH2 102 2,2,2-三氟乙胺 CH2CF3 103 780-5 肼基乙酸乙酯 NHCH2C02CH2CH3 104 763.5 D，L_2-(胺乙基)- _四氬咬喃 一 CH2^) 105 1-胺基六氳吡啶 106 765.6 D-丙胺酸甲酯 CH(CH3)C〇2CH3 -59- 我張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 534908 B7 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 107 777.5 4-胺基-4·甲基戊-2-酮' C(CH3)2CH2C(0)CH3 108 837.6 2-胺基丙二酸二乙酯 CH(C〇2CH2CH3)2 109 5-胺基脲嘧啶 110 707.6 乙胺 CH2CH3 111 807.8 正白胺酸甲酯 CH(CH2CH2CH3)C〇2CH3 112 751.7 3-甲氧基丙胺 CH2CH2CH2OCH3 113 745.5 1，1-二甲炔丙基胺 C(CH3)2〇CH 114 749.7 戊胺 (CH2)4CH3 115 777.9 4-胺基庚烷 CH(CH2CH2CH3)2 116 763.8 己胺 (CH2)5CH3 117 776.8 勝 1，2- 二胺基環己烷 H2S 118 788.9 3_胺基奎寧環 119 751.7 /3-丙胺酸 CH2CH2C02H 120 793.5 L-纈胺酸甲酯 CH(CH(CH3)2)C〇2CH3 121 1-胺基-4-(2- 羥乙基)六氫吡畊 -n^nch2ch2〇h 122 753.4 胺氧基乙酸 OCH2CO2H 123 834.5 4·胺基》1- 羰乙氧基六氳吡啶 —/ n-co2ch2ch3 124 763.5 (R)-2-(胺甲基)-四氫咬喃 、ch/^ 125 763.6 (S)-2-(胺甲基)- 四氫呋喃 、ch/^ -60- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 126 765.6 L·纈胺醇 — CH(CH(CH3)2)CH2〇H 127 765.7 D-纈胺醇 CH(CH(CH3)2)CH2〇H 128 737.7 L-丙胺醇 CH(CH3)CH2〇H 129 737.6 D·丙胺醇 - CH(CH3)CH2〇H 130 721/7 異丙胺 CH(CH3)2 131 735.7 第三丁胺 C(CH3)3 132 735.7 異丁胺 (CH2)CH(CH3)2 133 735.5 第二丁胺 - CH(CH3)CH2CH3 134 737.6 (R)-3-胺基丙-2-醇 CH2CH(CH3)〇H 135 735.6 正丁胺 (CH2)3CH3 136 751.7 h乙氫某乙脖 (CH2)2〇CH2CH3 137 787.7 2-胺乙基環己烯 一 ch2ch2-^~^ 138 813.7 1-胺基金剛烷 1-金剛烷基 139 805.7 正·壬胺 — (CH2)8CH3 140 749.8 2-胺基》3-甲基丁烷 CH(CH3)CH(CH3)2 141 750.6 3-(甲胺基)- 丙胺 一 (CH2)3NHCH3 142 778.7 2-(二乙胺基)-乙胺 (CH2)2N(CH2CH3)2 143 776.7 1·胺基高六氫1&quot;比淀 、〇 用下表4中所列之胺，重覆實例40之一般方法，得對應 之諾杜孢醯胺化合物，此等化合物以質子NMR及/或質譜 法（除非另外特定，m/z表M+1)特性化。 表4:諾杜孢醯胺衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣------訂---
-61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（59 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 m/z 胺 NRXRy 144 79L5 1-(2-胺乙基)- 六氫峨, /^\ —^NCH2CH2-m2 145 776.6 4-胺甲基六氫外匕淀 —n^^-ch2nh2 146 765.4 P塞嗎淋 —N S 147 759.4 二烯丙胺 N(CH2CH=CH2)2 148 737.4 2-(甲胺基)乙醇 N(CH3)CH2CH2〇H 149 795.4 二異丙醇胺 N(CH2CH(CH3)〇H)2 150 763.5 L-2-(經甲基)- 、N' ho-A&gt; 151 763.5 D_2-(癌甲基)-叶匕洛淀 、N^ HO-^/ 152 749.5 3-經基峨洛症 、nl&gt; 153 732.7 甲胺基乙腈 N(CH3)CH2C^N 154 4-(2_癌乙基)· 六氫吡啼 r~\ —N N-CH2CH2OH 155 777.7 4·乙基六氳吡畊 r~\ —^^nch2ch3 156 721.5 N·乙基甲胺 N(CH3)CH2CH3 157 735-6 N-(甲基)異丙胺 N(CH3)CH(CH3)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 158 735.5 N-甲基丙胺 N(CH3)CH2CH2CH3 159 749.5 N-甲基丁胺 N(CH3)CH2CH2CH2CH3 160 765.7 N-乙基-2-甲氧基乙胺 N(CH2CH3)CH2CH2〇CH3 161 751.7 N-甲基_2_甲氧基乙胺 N(CH3)CH2CH2〇CH3 162 749.7 N-乙基丙胺 N(CH2CH3)CH2CH2CH3 163 751.5 四氫遠唑 、D 164 767.8 二乙醇胺 N(CH2CH2〇H)2 165 763.8 3-輕基六氫0比淀 -Q OH 166 763.9 4-經基六氫外匕淀 y^QH 167 749.6 N-(乙基)異丙胺 N(CH2CH3)CH(CH3)2 168 747.8 六氮说淀 〇 169 735.8 二乙胺 N(CH2CH3)2 170 762.7 4_甲基六氫吡畊 /^\ 一 WCH3 171 767.6 四氫噻峻-S-化氧 W〇 172 791.7 二丁胺 N(CH2CH2CH2CH3)2 173 745.7 1，2,3,6·四氳吡啶 174 790.8 3_(經酿胺基)-六氫〃比淀 -Q conh2 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
534908 經濟部中央檩準局員工消費合作、社印製 五、發明説明（61 3-(¾乙氧基 六氫峨淀 A7 B7
•N
177 178 179 180 181 182 183 184 185 820/7 819·7 775.6 787.6 760.5 707·5 763.7 761.7 779.5 186 187 1881δ9 731.7 854·7 931·9 903 8 1-(羥乙氧基)_ 六氫峨畊 二戊胺 七亞甲亞胺 八風丨嗓 4,5-二氫·5,5-二甲基咪唑 甲胺 丙胺 2·甲基六氫叫匕咬 2-( 丁胺基)乙醇 甲基炔丙胺 1-(4_甲氧苯基)· 六氫〃比畊 二壬胺 = —辛胺_ Ο •N N-C02CH2CH3 N(CH2CH2CH2CH2CH3)2
CI N(CH3)2 N(CH2CH2CH3)2
:P
N((CH2)2CH3)CH2CH2〇H
N(CH3)CH2C^H N((CH2)8CH3)2 N((CH2)7CH3)2 -64- —--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
534908 A7 B7 五、發明説明（62 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 190 815.7 4,6,6-三甲基·2· 氣^[3.2.1]二環辛虎 CH〇 ch3 191 750.7 Ν，Κ·-二甲基乙二胺 N(CH3)(CH2)2NHCH3 192 750.6 3_(甲胺基)_丙胺 N(CH3)(CH2)3NH2 193 813.7 L_2-胺基》3- 苯基丙醇 NHCH(CH2〇H)CH2Ph 194 785.6 2-胺基-4-甲紛 NHPh(2-OH,4-CH3) 195 4-胺基爷胺 NHCH2Ph(4-NH2) 196 789.4 4-氯苯胺 NHPh(4-Cl) 197 799.5 4-(2-羥乙基)苯胺 NHPh(4-CH2CH2〇H) 198 799.5 2·(2_羥乙基)苯胺 NHPh(2-CH2CH2〇H) 199 783.4 2·苯基乙胺 NHCH2CH2Ph 200 785.4 2_(羥甲基)苯胺 NHPh(2-CH2〇H) 201 798.8 3_(二甲胺基)苯胺 NHPh(3-N(CH3)2 202 835.1 4-(磺醯胺基)苯胺 NHPh(4-S〇2NH2) 203 苯基肼 NHNHPh 204 798.4 2-羧醯胺基苯胺 NHPh(2-CONH2) 205 799.8 4-(胺乙基)酚 NHCH2CH2Ph(4-OH) 206 884.5 4_(3·胺丙基)_1· 廣醯胺基苯 NHCH2CH2Ph(4-S〇2NH2) 207 770.5 2-胺基苯胺 NHPh(2-NH2) 208 883.7 L-白胺酸芊酯 NHCH(CH2CH(CH3)2)C〇2 CH2Ph 209 888.5 4-(第三丁基)苄基· 績醯胺 NHS〇2CH2Ph(4.C(CH3)3) 210 833.6 芊基磺醯胺 NHS〇2CH2Ph 211 788.7 2-氟苯基肼 NHNHPh(2-F) -65- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) K衣------訂-----
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（63 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212 843.8 4-(2- 乙基1，2_ 二甲氧基苯 ^ OMe NHCH2CH2—^ V-OMe 213 867.5 L·脯胺酸苄酯 、N^ PhCHpOpC&quot;^^ 214 813.8 4-胺甲基-1,2- 亞甲二氧基苯 ΗΝ^α:&gt; 215 837.5 4-(三氟甲基)- 苄胺 NHCH2Ph(4-CF3) 216 882.6 1-(3,4-亞甲二氧基)-芊基)六氫吡畊 a-\ χγ°&gt; 217 862·7 3-(苄氧基)苯胺 NHPh(4-OCH2Ph) 218 801.4 4-(甲硫基)苯胺 NHPh(4-SCH3) 219 855-5 L·苯異丙胺酸乙酯 NHCH(CH2Ph)C〇2CH2CH3 220 841.4 D-苯基丙胺酸甲酯 NHCH(CH2Ph)C〇2CH3 221 799.4 4·(甲氧基)芊胺 NHCH2Ph(4»OCH3) 222 819.5 1_(胺甲基)莕 NHCH2-1·蓁基 223 792.4 1，2,3,4·四氫異喹啉 oo 224 821.8 3·胺基-2-幾基蕃 :;：00 225 801.7 3·(2·胺乙基)氟苯 NHCH2CH2(3-F)Ph 226 823.7 4-苯基氨〃比命 /^\ _NwN_Ph 227 814.7 D-苯基丙胺醇 NHCH(CH2Ph)CH2〇H -66- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（64 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 228 838.6 1-(鄰甲苯基)六氫吡畊 ~\y^) H3c’ 229 847.6 螺(1H-印-1，4，- 六氫p比淀） 230 773.6 4-氟苯胺 NHPh(4-F) 231 787.5 2-氟苄胺 NHCH2Ph(2-F) 232 799.7 2-胺基-1-苯基乙醇 NHCH2CH(Ph)OH 234 801.8 4·(2-胺乙基)-1-氟苯 NHCH2CH2Ph(4-F) 235 829.5 4-(2-胺基-2·甲基 丙基)_1_氟苯 NHC(CH3)2CH2Ph(3-F) 236 791.7 3,4-二氟苯胺 NHPh(3,4-diF) 237 783.7 3-(胺甲基)甲苯 NHCH2Ph(3-CH3) 238 784.5 3-甲苯基肼 NHNH(3-CH3)Ph 239 803.5 2_氣苄胺 NHCH2Ph(2-Cl) 240 838.8 2,4-二氣爷胺 NHCH2Ph(2,4-diCl) 241 782.7 4_甲苯基肼 NHNHPh(4CH3) 242 803.8 4-氣苄胺 NHCH2Ph(4.Cl) 243 797.7 3_苯基丙胺 NH(CH2)3Ph 244 817.6 4-(2-胺乙基)· 1 -氣苯 NHCH2CH2Ph(4-a&gt; 245 893.8 1·(間三氟甲苯基)- 六氫峨哨^ — CF3 246 852.6 1-(2,3-二甲苯基)- 六氫峨哨&quot; h3c ch3 -67- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0&gt;&lt;297公董） 534908 A7 B7 五、發明説明（65 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 247 812.7 N-甲基-N-苯基乙二胺 NHCH2CH2N(CH3)Ph 248 837.6 (三氟甲基)-芊胺 NHCH2Ph(3-CF3) 249 837.7 2_(三氟甲基)- 芊胺 NHCH2Ph(2-CF3) 250 1·(4-甲氧苯基)-六氫吡畊 —^^〇CH3 251 795.7 2-胺基氫雖 hn~C〇 252 843.6 9-胺基芴 Jo 253 811.7 4-苯基丁胺 NH(CH2)4Ph 254 827.8 (R，R)-2 甲胺基_3_ 苯基丁烷 N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph 255 827.8 (S，S)-2 甲胺基·3-苯基丁烷 N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph 256 825.9 芊基丁胺 N(CH2Ph)(CH2)3CH3 257 785.6 0-苄基羥胺 NH0CH2Ph 258 805.5 2,6-二氟爷胺 NCH2Ph(2,6-diF) 259 920.9 1-(2-(鄰三氟甲苯勒 乙基)六氫吡畊 —N^N-CH2CH2-^_y 260 797.7 (S&gt;N, or-二甲基芊胺 N(CH3)CH(CH3)Ph 261 783.7 (S)-a·甲基苄胺 NHCH(CH3)Ph 262 797,6 甲基芊胺 N(CH3)CH2Ph 263 4·胺甲基· 1,2- 二氯苯 NHCH2Ph(3,4.diCl) -68- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 264 783.7 (R)-心甲基苄胺 N(CH3)CH(CH3)Ph 265 873.8 1-爷胺基-2-苯基二炫》 N(CH2Ph)CH2CH2Ph 266 784.6 芊胼 NHNHCH2Ph 267 805.7 2,4·二氟爷胺 NHCH2Ph(2,4-diF) 268 838.8 2,5-二氯苯基胼 NHNHPh(2,5-diCl) 269 787.7 3-氟芊胺 NHCH2Ph(3-F) 270 795.5 1-胺基氫茚 HN CO 271 859.8 1，2-二苯基乙胺 NHCH(Ph)CH2Ph 272 801.8 3,4-二羥基芊胺 NHCH2Ph(3,4-diOH) 273 829J 2,4-二甲氧基苄胺 NHCH2Ph(3,4-diOCH3) 274 783.8 N_苄基甲胺 N(CH3)CH2Ph 275 797.7 N-爷基乙胺 N(CH2CH3)CH2Ph 276 (R)-N，戊· 二甲基芊胺 N(CH3)CH(CH3)Ph 277 770.5 3-(胺甲基)吡啶 HN、 /=N ch2^Q 278 745.9 3_胺基_1，2,4_三唑 jr&gt; hn^n 279 757.4 之-胺基喊淀 HN 280 784.6 2·(2_胺乙基)吡啶 -69- 和衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（67 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 281 787.5 1-(3-胺丙基)咪唑 HN—(CH2)3 ί&gt; 282 770.6 4-(胺甲基)吡啶 -nhch2—^~^n 283 757.4 2-胺基吡畊 hn-〇 284 3 -胺基-1，2,4-三呼 N—N 285 5_胺基-3-羥基吡唑 N八 jL/nh 286 2-胺基-3-羥基吡啶 N=\ HN HO 287 4-胺基-5· 叛醯胺基咪唑 r5l^c〇NH2 NH 288 770.4 2-(胺甲基)吡啶 N=\ -nhch2—^ Λ 289 751.5 M+U 2-胺基咪唑 HN. S] N^/ 290 745.4 3·胺基峨峻 νΛ 291 795-2 6-胺基苯並吡唑 rp 292 797.5 4-胺基-1，2,4-三唑 X&gt; HN -70- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 534908 A7
7 B 五、發明説明（68 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 293 2-胺基_4,5_ 二氫嘧唑 ΗΝ&lt;) 294 762.4 2-胺基嘧唑 295 795.4 5-胺基苯並吡唑 ΗΝ€0 Η 296 761.6 3,5-二胺基_1，2,4_三唑 ΗΝ 丫 Ν、 t2 297 825.7 1-(2· π比淀基）7T鼠π比口井 298 798.7 心(乙胺基甲基)-吡啶 299 1032. 7 L-色胺酸-1,1- 二苯基甲醯胺 /b HN 入 CONHCH(Ph)2 300 :2-(胺甲基)嘧吩 ηνΊγ&gt; 301 2·(2-胺乙基)-1 _ 甲基吡咯 302 759.5 2-(胺甲基)呋喃 ΗΝΊ〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 534908 A7 、發明説明（69 ) 實例303 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備諾杜孢酸之另外之醯胺衍生物之一般方法 30亳克諾杜孢酸於3亳升Ch2C12中之溶液，於οχ：下加 •〇3笔升二乙胺及12愛克N-邊基苯並三峻，接著加2g毫克 B〇P試劑。攪拌溶液10分再加5〇毫克選自表5之胺。於4χ： 攪拌溶液過夜再倒入1/1飽和NaHC03/鹽水中，以CH2C12抽 並於Na2S〇4上乾燥合併之有機層。過濾除去固體，減壓濃 縮落液至乾。以快速層析法或於製備性TLC矽膠上或逆相 液相層析法上可得純產物。純化之產物可以質子NMR及質 譜法特性化。 表5 :供製備另外之諾杜孢醯胺衍生物之胺 N-甲基·2,2,2-三氟乙胺、2,2,3,3,3-五氟丙胺、N_甲基-2,2,3,3,3_五氟丙胺、ι，ι，ι，3,3,3-六氟異丙胺、2-二氟-3-甲 氧基-1-甲基·丙胺、N-甲基_1，1，1，3,3,3-六氟異丙胺、1，1，1_ 二氟甲基丙胺、2_(3,3,3-三氟甲基）丙胺、N_甲基· 1，1，1，3,3,3-六氟異丙胺、二_(2,2,2_三氟乙基）胺、Ν·(2-甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧乙基）·2,2,2-三氟乙胺、2·甲氧基-1-甲基-乙胺、3-甲氧 基-1-甲基·丙胺、2-甲氧基_1_甲基-乙胺、Ν-甲基-2-甲氧基 _1_芊基乙胺、1-甲氧甲基_3·甲基·丁胺、甲基磺醯胺、異 丙基績醯胺、乙基橫醯胺、苄基績醯胺、第二丁基績醯胺 、Ν-甲基·乙基磺醯胺、Ν，1,1·三甲基炔丙胺、Ν-乙基-1,1-二甲基-炔丙胺、N，l-二甲基炔丙胺，1-甲基-炔丙胺，1-三氟甲基炔丙胺、N，l，l-三甲基炔丙胺、Ν-乙基-1，1·二甲 基炔丙胺、Ν，1·二甲基炔丙胺、Ν，1，1·三甲基-炔丙胺、1- -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基-炔丙胺、1·三氟甲基-炔丙胺、N-乙基炔丙胺、N-(2-甲氧乙基）炔丙胺、1-胺基-2-戊炔、1-胺基-3-戊炔、1-胺 基-4_戊块、1-甲胺基-3-戊块、1-甲胺基-3-戊块、1-甲胺基 -4-戊炔、1-乙胺基-4-戊炔、1_三氟甲胺基-2·戊炔、1-三氟 甲胺基-3-戊炔、卜三氟甲胺基-4-戊炔、N-(2-甲氧乙基）-2-胺基-1，1·二甲基-2-丁炔、1-胺基-3-丁炔、N_甲胺基_2·丁 炔、N-甲胺基-3-丁炔、1-乙胺基-3-丁炔、2-(胺甲基）二嘮 烷、2-(2·胺乙基）二嘮烷、2-(3-胺丙基）二嘮烷、2-(2_胺丙 基）二嘮烷、2-(甲胺甲基）二嘮烷、2-(1-胺乙基）二嘮烷、2-胺甲基_2H-四氮咏喃、2-(2·胺乙基）-2H_四氮p比喃、2_(3·胺 丙基）_2H-四氫p比喃、2-(2_胺丙基）_2H_四氮i?比喃、2-(2-胺 乙基）-5-乙基-2H-四氫吡喃、2-甲胺甲基_2Η·四氫吡喃、2-(1-胺乙基）-2Η·四氫峨喃、2-(2-胺丙基）四氳咬喃、2-胺甲 基-5-乙基-四氫呋喃、2-甲胺甲基四氫呋喃、2·(乙胺甲基） 四氫呋喃、2-(1-胺乙基）四氫呋喃、4_(甲氧甲基）芊胺、4-(2-甲氧乙基）苄胺、4-(乙氧甲基）苄胺、4_(乙醯氧氧甲基） 苄胺、3-(二甲胺甲基）苄胺、4-(磺醯胺甲基）苄胺、2-氰-6-氟-芊胺、3-氯-4_氟芊胺、2·氯-4-氟·芊胺、3,5-二氟-苄胺 、2,4_二氟-芊胺、五氟苄胺、4-甲氧基_2,3,5,6_四氟芊胺 、4_(甲基）苄胺、苄胺，4·(乙基）苄胺、4-(乙氧基）苄胺、 4-(異丙基）苄胺、4-(異丁基）苄胺、4_(異丙氧基）苄胺、4·( 異丁氧基）爷胺、4-(晞丙基）爷胺、4-(晞丙氧基）节胺、4· (3,3，1，1-四氟烯丙氧基）芊胺、4-(三氟甲氧基）芊胺、4· (2,2,2-三氟乙氧基）苄胺、3,4-伸乙二氧基芊胺、4-甲氧甲 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534908 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（71 ) 基-2-氯苯乙胺、4-(2•甲氧乙基）苯乙胺、4_(乙氧甲基）苯乙 胺、4-(乙醯氧甲基）苯乙胺、3兴二甲胺甲基）苯乙胺、卜苯 基_2,2,2·二氟乙胺、4-(三氟甲氧基）苯胺、4_甲氧基苯胺、 4-乙氧基苯胺、3_氯·4_氟_苯胺、4_氯·2•氟苯胺、4_(乙醯 氧基）苯胺、4_(丁氧基）苯胺、3_氯苯胺、4_(甲硫基）苯胺 、5-(胺乙基）苯並呋喃、5_(甲胺甲基）苯並呋喃、4_(1_胺乙 基）苯並峡喃、5-(2-胺乙基）苯並咬喃、5·胺甲基·2,3-二氫 苯並吱喃、5-甲胺甲基_2,3_二氫苯並呋喃、4-1•胺乙基-2,3-二氫苯並呋喃、％2_胺乙基_2,3_二氫苯並呋喃、5_胺甲 基-2Η·四氫苯並吡喃、5_甲胺甲基_211_四氫苯並吡喃、4_ 1_胺乙基·2Η_四氫苯並吡喃、5·2_胺乙基-2Η-四氫苯並吡 喃、5_胺甲基·2Η·四氫苯並吡喃、5-甲胺甲基-2Η_四氫苯 並咐喃、4-(1-胺乙基）_2Η_四氫苯並吡喃、5_(2_胺乙基&gt; 2Η-四氫苯並吡喃、5_胺甲基_苯並二嘮烷、5_甲胺甲 基苯並·1，4-二噚烷、4-1-胺乙基苯並-1，4·二嘮烷、5-2-胺 乙基苯並-1，4-二嘮烷、5-胺甲基苯並-1，4-二嘮烷、5-甲胺 甲基苯並_1，4_二巧燒、4-(1-胺乙基）苯並-I，4-二吟跪、5_ (2_胺乙基）-苯並- ΐ，4·二崎垸、3-胺基-5-甲氧基遠吩、2-胺 基_5_氯-嘧吩、2-(2-胺乙基）嘧吩、2-(3-胺丙基）噻吩、3-(3_胺丙基）嘧吩、3-(2-甲胺乙基）噻吩、3_氯_3_(2_胺乙基） 噻吩、2-胺乙基-4-甲氧基嘧吩、2-胺基-3·乙基嘧吩、2_( 甲胺甲基）嘍吩、3-(胺甲基）-嘧吩、2-(2-胺乙基）-4-甲氧基 嘧吩、1_(胺甲基）四唑、1-(1—胺乙基）-四唑、1-(3-胺丙基） 四唑、5-胺基-3-甲基-異嘮唑、3-胺基吡啶、4_胺甲基嘧唑 74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣------訂----
534908 A7 五、發明説明（72 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、2_(2_胺乙基 &gt;比畊、2_(1_胺乙基）咪唑、h(胺甲 唑、3-(2-胺乙基）峨唑、2_(胺甲基H，3,4_p塞二唑。，、可 實例304 一合成化合物8與（:之醯胺衍生物之一般方法 3〇耄克化合物B或C於3亳升chd2中之溶液，於下加 ==^驗12亳克_基苯並三^接著加^毫克 〇P試劑。攪拌溶液10分再加50毫克選自表6之胺。於4。〇 攪掉過攸再於室溫2小時。倒溶液於飽和NaHc〇3/鹽水 中。以ci^ci2抽溶液，於他4〇4上乾燥合併之有機層。以 過濾除去固體，減壓濃縮溶液。以快速層析法製備性tlc 或逆相液相層析法純化後得純產物。產物以質子汉“尺及/ 或質譜法特性化。 表6 ··另外之化合物b與c之醯胺衍生物 2·(2_气基乙氧基）乙胺、4_(2_胺乙基）嗎淋、卜仏胺乙基） 六氫吡啶、6-胺基-2-甲基庚-2-醇、3-(胺甲基）吡啶、3_胺 基丙醇、4_胺基丁醇、5_胺基戊醇、2_(2_胺乙基）六氫吡啶 、1-(3-胺丙基）-2-吡咯啶酮、i_(2_胺乙基）吡咯啶、2_胺基 丁醇、4_(胺甲基）吡啶、2-胺基吡畊、第三丁基畊、6-胺 基己醇、4_(3_胺丙基）嗎啉、3-胺基丙_2_醇、2-胺基戊醇 、1 •胺基-1-羥甲基·環戊烷、2·(甲硫基）乙胺、2-(乙硫基） 乙胺、p塞嗎琳、4·胺基-5-叛醯胺基味峻、ι_胺基p比p各淀、 2-胺基-2-羥甲基丙醇、反_2_胺基環己-^醇、4-胺基芊胺 、2-(胺甲基）吡啶、1-胺甲基環己-醇、2_胺基甲氧·基 丙烷、2-胺基咪唑、4-胺基嗎啉、反-4-胺基環己-1-醇、4- -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
职衣------訂-----
534908 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（73 ) 胺基-1，2,4_二唑、2_胺基_4,5·二氫p塞唑、2_(甲磺醯基）乙胺 、2-(甲亞磺醯基）乙胺、4_(孓羥乙基）苯胺、2_(2_羥乙基） 苯胺、2-胺基-3-甲基丁醇、二烯丙基胺、甲胺基）乙醇 、〇-乙基羥胺、3·胺基-2-羥基丙醇、〇_甲基羥胺、(羥 甲基）吡咯啶、2-甲氧基乙胺、N_乙醯基乙二胺、D_(羥甲 基）吡咯啶、3-羥基吡咯啶、2_(胺乙基）苯、2•胺基_2_甲基 丙醇、環己胺、3·乙氧基丙胺、烯丙胺、胺基_2_羥甲基 丁醇、块丙胺、2-敦乙胺、3·(二甲胺基）苯胺、2-二甲胺 基乙醇、4-(2-羥乙基）六氳吡畊、4_乙基六氫吡畊、义乙 基甲胺、N-(甲基）異丙胺、2,2,2_三氟乙胺、甲基丙胺、 N-甲基丁胺、N-乙基冬甲氧基乙胺、肛（胺乙基）紛、n-甲 基-2-甲氧基乙胺、N-乙基丙胺、d，L-2-(胺甲基）四氫呋喃 、1-胺基六氫吡啶、D_丙胺酸甲酯、3,5-二胺基q 2 4_三 峻、芊基續醯胺、4-胺基-4-甲基-戊_2·酮、5-胺基脲喊淀 、乙胺、去甲白胺酸甲酯、3-甲氧基丙胺、3_窺基六氮批 啶、4-羥基六氫吡啶、1，1·二甲基炔丙胺、n_(乙基）異丙 胺、戊胺、六氫吡啶、2-氟苯基胼、己胺、二乙胺、4_(2· 胺乙基）-1，2-二甲氧基苯、1-(2-p比淀基）六氫p比p井、4-甲基 六氫吡畊、4-(2-羥乙基）嗎啉、4-胺甲基亞甲二氧基 苯、1-((3,4-亞甲二氧基）苄基六氫吡畊、4-(乙胺甲基）六氮 吡啶、L-纈胺酸甲酯、D-苯基丙胺酸甲酯、甲氧基）爷 胺、1-胺基-4_(2·羥乙基）六氫吡畊、1，2,3,6_四氣吨淀、3-(2 -胺乙基）氣苯、1_苯基鼠p比呼、4 -胺基幾乙氧基二 氫吡啶、1-(羰乙氧基）六氫吡畊、（R)-2-(胺甲基）四氣咬喃 -76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ 胺甲基）四氫呋喃、L-纈胺醇、D-纈胺醇、L-丙胺 醇*、D 甘 广4 暴丙胺醇、3,4-二羥基四氫呋喃、D-丙胺醇、2- 氣下胺、4-氟苯胺、異丙胺、第三丁胺、異丁胺、‘(2-胺 乙基）氣苯、4,5-二氫-5,5-二甲基咪唑、第二丁胺、二甲胺 、（R&gt;3-胺基丙_2-醇、二-正丙胺、正丁胺、2_甲基六氫吡 咬、4-氯爷胺、3-苯基丙胺、2-乙氧基乙胺、甲基炔丙胺 ( 氟甲基）卞胺、4_苯基丁胺、0 -卞基每胺、2,6_二氣 卞胺、2-(胺甲基）噻吩、2·(2_胺乙基）4-甲基吡咯、（S)_N， “ β二甲基苄胺、2·胺基-3-甲基丁烷、（S)·從-甲基苄胺、1_ 甲胺基_2_苯基乙烷、3,4_二氣芊胺、i，肛二氟苄胺、2_(胺 甲基）嗅喃、3-氟芊胺、2,4-二甲氧基芊胺、N-芊基甲胺、 N-乙基；胺、N_甲基_2,2,2_三氟乙胺、2,2,3,3,3_五氟丙胺 ' n_甲基-2,2,3,3,3·五氟丙胺、六氟異丙胺、2-二氟甲氧基-1_甲基丙胺、N-甲基-1，1，1，3,3,3-六氟異丙 胺、1，1，1-三氟甲基丙胺、2-(3,3,3-三氟甲基）丙胺、M-甲 基-1，1，1，3,3,3-六氟異丙胺、二-(2,2,2-三氟乙基）胺、：^-(2- 甲氧乙基）-2,2,2_三氟乙胺、2_甲氧基-1-甲基乙胺、3_甲氧 基-1_甲基丙胺、2·甲氧基-1·甲基乙胺、N·甲基_2_甲氧基-1_苄基乙胺、1_甲氧甲基-3-甲基丁胺、甲磺醯胺、異丙磺 醯胺、乙磺醯胺、苄磺醯胺、第二丁基磺醯胺、N-甲基乙 磺醯胺、N，l，l-三甲基炔丙胺、N·乙基·1，1-二甲基炔丙基 、Ν，1· 一甲基块丙胺、1-甲基-決丙胺、1_三氟甲基決丙胺 、Ν，1，1·三甲基炔丙胺、Ν-乙基-1，1-二甲基炔丙胺、N，l_ 二甲基炔丙胺、N，l，l_三甲基炔丙胺、1-甲基块丙胺、1· -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
534908 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75 ) 三氟甲基炔丙胺、N-乙基块丙胺、N-(2-甲氧乙基）块丙胺 、1-胺基_2_戊炔、1-胺基_3_戊炔、1-胺基_4_戊炔、甲胺 基_2·戊块、1-甲胺基-3-戊炔、1-甲胺基-4-戊炔、1-乙胺基 -4-戊块、1-三氟甲胺基-2-戊块、1_三氟甲胺基戊炔、1-三氟甲胺基-4-戊炔、N-(2-甲氧乙基）-2-胺基-1，1-二甲基-2-丁炔、1·胺基-2-丁炔、1-胺基-3-丁炔、N-甲胺基-2-丁炔 、N-甲胺基-3-丁炔、1-乙胺基_3_丁炔、2-(胺甲基）-二嘮烷 、2-(2-胺乙基）二嘮烷、2-(3-胺丙基）二嘮烷、2-(2-胺丙基） 二啰烷、2-(甲胺甲基）二嘮烷、2-(1-胺乙基）二嘮烷、2-(2_ 胺甲基）-2H-四氯π比喃、2-(2-胺乙基）·2Η·四氮p比喃、2-(3-胺丙基）-2H-四氫吡喃、2_(2·胺丙基）-2H-四氫吡喃、2_(2_ 胺乙基）·5·乙基-2H-四氫吡喃、2-甲胺甲基-2H·四氫吡喃、 2-(1_胺乙基）-2Η-四氯ρ比喃、2-(2-胺丙基）_四氮咬喃、2-胺 甲基-5-乙基-四氫咬喃、2-甲胺甲基-四氯咬喃、2-(乙胺甲 基）四氫呋喃）、2-(1_胺乙基）四氫呋喃、4-(甲氧甲基）芊胺 、4·(2-甲氧乙基）苄胺、4-(乙氧甲基）苄胺、4-(乙醯氧甲基） 苄胺、3-(二甲胺基）苄胺、4-(磺醯胺甲基）苄胺、2_氯_6_氟 -节胺、3-氣-4-氟爷胺、2-氯-4-氟字胺、3,5-二氟罕胺、 2,4-二氟芊胺、五氟芊胺、4·甲氧基-2,3,5,6_四氟芊胺、4-(甲基）苄胺、苄胺、4-(乙基）苄胺、4-(乙氧基）苄胺、4-(異 丙基）芊胺、4-(異丁基）苄胺、4-(異丙氧基）苄胺、4-(異丁 氧基）芊胺、4-(烯丙基）芊胺、4-(烯丙氧基）苄胺、4-(3,3，1，1-四氟烯丙氧基）芊胺、4-(三氟甲氧基）芊胺、4_ (2,2,2-三氟乙氧基）芊胺、3,4-伸乙二氧基芊胺·，4-甲氧甲 -78- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 '^^--— --—_____ 五、發明説明（76 ) --- 基_2_氣-苯乙胺、4-(2-甲氧乙基）苯乙胺、‘（乙氧甲基）苯 乙胺、4-(乙醯氧甲基）芊胺、3_(二甲胺甲基）苄胺、4_(磺 酿胺/基汗胺、2-氯-6-氟爷胺、3_氯4-氟-爷胺、2·氯_4_ 氟下胺、3,5-二氟·苄胺、2,4·二氟-苄胺、五氟苄胺、4_甲 氧基-2,3,5,6-四氟-苄胺、4_(甲基）苄胺、苄胺、4_(乙基）苄 胺4_(乙氧基）卞胺、4-(異丙基）芊胺、4-(異丁基）芊胺、 4_(異丙氧基）芊胺、4-(異丁氧基）芊胺、4_(烯丙基）芊胺、 4·(埽丙氧基）爷胺、‘(wu•四氟晞丙氧基）爷胺、4_(三 氟甲氧基）苄胺、4_(2,2,2-三氟乙氧基）苄胺、3,4·伸乙二氧 基苄胺、‘甲氧甲基_2_氯·苯乙胺、4_(2_甲氧乙基）苯乙胺 、4-(乙氧甲基）苯乙胺、4气乙醯氧甲基）苯乙胺、3_(二甲 胺甲基）苯乙胺、1-苯基_3,2,2·三氟乙胺、4_(三氟甲氧基） 苯胺、4-甲氧基苯胺、4_乙氧基苯胺、3_氯_4_氟-苯胺、4_ 氯-2_氟苯胺、4-(乙氧基）苯胺、4-( 丁氧基）苯胺、％氣苯胺 、4·(甲硫基）苯胺、5-(胺甲基）苯並吱喃、5_(甲胺甲基）苯 並呋喃、4-(1-胺乙基）苯並呋喃、5_(2_胺乙基）苯並呋喃、 5-胺甲基-2,3_二氫苯並呋喃、5_甲胺甲基-2,3_二氫苯並吱 喃、4-1_胺乙基_3,3_二氫苯並呋喃、5_2_胺乙基-2,3-二氫 琴並吱喃、5-胺甲基-2H-四氫苯並p比喃、5 -甲胺甲基-2H_ 四氫苯並吡喃、4·1_胺乙基-2H_四氫苯並吡喃、5_2-甲胺 乙基-2H-四氫苯並吡喃、5_胺甲基_2η·四氫苯並吡喃、％ 甲胺甲基-2Η-四虱琴並ρ比喃、4-(1_胺乙基）-211_四氫苯並ρ此 喃、5_(2_胺乙基）·2Η_四氳苯並吡喃、5-胺甲基·苯並]，‘ 二吟規、3-甲胺甲基苯並·ι，4·二崎燒、4_1·胺乙基-苯並 -79- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ii衣------訂----
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) &quot;&quot;~' 534908 A7 _ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（77 ) 1，4-二0等燒、5-1-胺乙基苯並·1，4_二崎燒、5-胺甲基-苯並_ i，4-二啰烷、5-甲胺甲基苯並-1，4-二嘮烷、4_(1_胺乙基）苯 並_1，4_二崎燒、5-(2-胺乙基）苯並_1，4_二吟燒、3-胺基-5· 甲氧基喳吩、2-胺基-5-氯嘧吩、2_(2-胺乙基）嘍吩、2_(3-胺丙基）嘧吩、3-(3-胺丙基）噻吩、3·(2-甲胺乙基）嘍吩、2-氯-3-(2-胺乙基）嘧吩、2-胺乙基-4-甲氧基噻吩、2-胺基-3-乙基-噻吩、2-(甲胺甲基）噻吩、3-(胺甲基）噻吩、2-(2-胺 乙基）-4_甲氧基p塞吩、1-(胺甲基）四峻、ι_(ΐ-胺乙基）四峻 、1_(3-胺丙基）四峻、5_胺基-3 -甲基異吟峻、3_胺基ρ比淀 、‘胺甲基嘍唑、2-(2·胺乙基）吡啶、2-(1_胺乙基）咪唑、 2·(胺甲基）異$峻、3_(2_胺乙基）p比峻、2-(胺甲基）-1，3,4- P塞二峻。 實例305 29,3 0,31，32_四氫-諾杜孢酸甲酯 1·3亳克諾杜孢酸甲酯於2毫升1:1苯/水中，於室溫下加1 滴 Adogen® 464 (Aldrich化學公司，Milwaukee，Wisconsin) 、1〇毫克NaHC〇3及10毫克Na2S204溶液加熱至8(TC歷10分 。反應物冷卻至室溫，以乙酸乙酯抽，以Na2s〇4乾燥、過 濾、、減壓濃縮。於製備性TLC (1 X 0.5毫米矽膠）用6:4 EtOAc/己烷爲溶離劑後得純產物。純產物以lH NMR特性 化。 實例306 N-(2_四氫呋喃甲基）_29,3〇,31，32_四氫諾杜孢醯胺 40毫克N_(2-四氫呋喃甲基）_諾杜孢醯胺於2毫升甲醇中 -80 -
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五、發明説明（78 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，於室溫下加20毫克l〇%Pd/C。建立！大氣壓之氫並用氣 球維持2小時。以過濾經由寅式鹽，用甲醇爲溶離劑除去 觸媒後，溶液減壓濃縮，於製備性TLC於矽膠（兩片1〇〇〇微 米板）上層析後，得3毫克純產物。產物以NMR&amp;質譜法 (m/z: 767 (M+1))特性化。 實例307 N·乙基_Ν·甲基-29,30,31，32·四氫諾杜孢醯胺 23笔克Ν·乙基甲基語杜胺醯胺於2毫升甲醇中，於室 溫下加40亳克l〇% Pd/C。建立i大氣壓η】並以氣球維持3小 時。以過濾經由寅式鹽以甲醇爲溶離劑除去觸媒後，溶液 減壓濃縮。於中壓液相層析法（93/7甲醇/水中爲溶離劑）後 ’得9.5毫克還原產物。產物以質子nmr及質譜法（m/z· 723 (M+1))特性化。 實例308 29,3 0,31，32-四氫諾杜孢酸衍生物之一般製法 將50毫克之自表6中所列之胺或表2中所列之醇製備之諾 杜孢醯胺或諾杜孢酸酯類似物置於4毫升甲醇中（於室溫下） ，用10% Pd/C於1大氣壓H2下歷15分至24小時完成氫化。 經由寅式鹽濾墊用甲醇爲溶離劑，過濾除去觸媒。此溶液 於減壓下濃縮’接著於碎膠上，以快速層析法，製備性 TLC或逆相液相層析法純化，得所須之對應之29 3〇 31 32_ 四氫衍生物。 替代地’將50¾克諾杜酸放入4毫升甲醇中（於室溫下）加 1至50毫克10% Pd/C並用氣球建立1大氣壓112歷15分至24 + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
-81 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 _____________ΒΊ 五、發明説明（79 ) 時。隨後以經由寅式鹽據塾用甲醇爲溶離劑過遽除去觸媒 。減壓濃縮溶液，接著於♦膠上，藉快速層析法，製備性 TLC或逆相液相層析法純化，得所須之對應之29,3〇,31，32_ 四氫諾杜孢酸。如此所得之29,3〇,31，32_四氫諾杜酸可偶聯 於表6或表2中列示之胺，形成所須之29,3〇,31，32_四氫醯胺 及醋衍生物。 實例309 29,30-二氫諾杜孢酸 1毫克諾杜孢酸於1毫升CH2Cl2中加〗6毫克wilkis〇n,_ 媒。混合物於氫氣球大氣下攪拌過夜（18小時）。以Magnum 9_ODS逆相管柱及85:15甲醇：水至1〇〇%甲醇之梯度得 HPLC分離。蒸發溶媒後分離純化產物，並以其lH 性化。 實例3 11 29,30-一氫諾杜孢酸衍生物之一般製法 3〇晕克29,30·二氳諾杜孢酸於3毫升⑶^^中之溶液，於 0C下加0.03¾升二乙胺及12毫克N-幾基苯並三嗅，接著 加28毫克BOP試劑。攪摔溶液1〇分再加5〇毫克選自表6之 胺或醇。於4 C攪摔過夜再於室溫2小時。倒溶液於丨八飽 和NaHCOV鹽水中。以ch/l抽溶液並乾燥合併之有機層 (於NaJO4上）。以過濾除去固體，減壓濃縮溶液，以快速 層析法、製備性TLC或逆相液相層析法純化後，可得純產 物。產物可以NMR或質譜法特性化。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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實例312 31,32- 一鼠·化合物B衍生物之一般製法 將50¾克之自化合物B製備之酯或醯胺類似物及表6中列 示之胺或表2中列示之醇置於4亳升甲醇中（於室溫下）。 31，32-雙鍵之氫化可使用⑺❶/❹別圯於丨大氣壓之七下歷15分 至24小時完成。經由寅式鹽濾墊，使用甲醇爲溶離劑過濾 ，可除去觸媒。溶液於減壓下濃縮，接著於矽膠上藉由快 速層析法、製備性TLC或逆相液相層析法可純化，得所須 之31，32-二氯化合物B衍生物。 替代地，將50¾克化合物B置於4毫升甲醇（於室溫下）。 加1至50毫克10% Pd/C，並使用氣球建立氫大氣歷15分至 24小時。觸媒隨後經由寅式鹽用甲醇爲溶離劑過濾除去。 溶液減壓下濃縮，接著於矽膠上，藉快速層析法、製備性 TLC或逆相液相層析法純化，得所須之對應之31，32•二氫 化合物。如此形成之31，32_二氫化合物B可偶聯於表6中列 π之胺及表2中列示之醇，形成所須之31，32•二氫化合物b 醯胺及酯。 實例313 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 諸杜孢醯疊氮 1¾克諾杜孢酸於0.2毫升氯仿中加5〇微升三乙胺及2〇微 升二苯磷醯疊氮。反應混合物於室溫攪拌3小時再於矽膠（ 製備性TLC，1 X 0.5¾米矽膠）上用1:1 Et〇Ac/己烷純化， 得0.8毫克純產物，其以iH NMR及質譜法特性化。 ______- 83 _ 本紙張尺度適用tHlI家標準（CNS )纟4祕（210X297公釐)一 534908 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --—---- B7五、發明説明（81 ) ' — '一·—- 實例314 29,3〇_二氫_2〇,3〇_氧雜諾杜孢醯疊氮 克29,30-二氫_20,30_氧雜諾杜孢酸於〇 2毫升氯仿中， 加0.05¾升三乙胺，接著加〇 〇2亳升二苯磷醯疊氮。反應 物於至溫攪拌再以快速層析法或製備性TLC於矽膠上純化 。所得產物可以質子NMR及質譜法特性化。 實例3 15 29,30-二氫_20,30-氧雜_32•脱羧基_32•異氰酸酯基諾杜孢酸 將20¾克29,30-二氫-20,30-氧雜諾杜孢醯疊氮於8亳升甲 苯中加熱至9(TC歷2小時。藉蒸發除去溶媒，所得產物以 質子NMR及質譜法特性化。 實例316 32-脱複基-32-異氰酸酯基諾杜孢酸 5〇毫克諾杜孢醯疊氮於甲苯中，於9(rc加熱2小時。再 蒸發落媒，以定量性產率得異氰酸酯產物，以lH nmr及 質譜法特性化。 實例317 32-脱羧基-32-(1-羰甲氧胺基）_諾杜抱酸 1.3毫克實例313之異氰酸酯於1毫升甲醇中，加2〇微升三 乙胺。反應混合物於75°C加熱45分，胺基甲酸酯產物（〇 7 毫克）藉製備性TLC於碎膠（1 X 0·5毫米）上分離，以ljj NMR 及質譜法特性化。實例3 18 32-脱叛基- 32-(1-(3-爷基）腸-諾杜孢酸 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 B7 五、發明説明（82 ) 1毫克實例313之異氰酸酯於0.2毫升甲苯中加40微升芊胺 。混合物於20°C攪拌20分，以製備性TLC (1 X 0.5毫米矽膠 ，1:3己烷：EtOAc)分離脲產物（0.2毫克），以其1HNMR及 MS特性化。 重複實例318之一般方法，使用適當之胺得表7之脲化合 物。 表7: 32-脱羧基-32[UREA]-諾杜孢酸衍生物 實例 Urea 319 NHC(O)·嗎啉基 320 NHC(0)NHCH2Ph(4-0Me) 321 NHC(0)NHCH(Me)2 322 NHC(0)NH(CH2)5NH2
323 NHC(0)NHCH2CH20H 333 NHC(0)NHCH2CH2CH2NMe2 334 NHC(0)NHCH2CH2CH2-1_嗎啉基 335 NHC(0)NHCH2-(2-呲啶基） 336 NHC(0)NHCH2CH2·六氫吨畊基 實例337 合成32-脱羧基-32[UREA]-或32-脱羧基-32·[胺基甲酸酯]- 諾杜孢酸衍生物之一般方法 1毫克實例313之異氰酸酯於0.2毫升甲苯中加40毫克選自 表6之胺或選自表2之醇。於20°C攪拌混合物20分至24小時 。藉快速層析法，製備性TLC或逆相液相層析法分離純脲 或胺基甲酸酯產物。純化之產物可以質子NMR及質譜法特 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
534908 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（83 ) 性化。 實例338 29,3〇_二氫-20,30-氧雜-32-脱羧基_32_異氰酸酯基諾杜孢酸 將29,30-二氫-20,30-氧雜-諾杜孢醯疊氮於甲苯中溶液於 90°C下加熱2小時。蒸發溶媒，如此所得之異氰酸酯產物 以1H NMR及質譜法特性化。 實例339 合成 29,3〇-二氫 _20,3 0-氧雜-3 2-脱羧基 _30_[脲]-或 29,30-二 氫_20,30-氧雜-32-脱羧基-32-[胺基甲酸酯]-諾杜孢酸衍生 物之一般方法 1毫克29,30·二氫_20,30_氧雜_32_脱羧基_32·異氰酸酯基-諾杜孢酸於0.2毫升甲苯中，加40毫克選自表6之胺或選自 表2之醇。於20°C攪摔混合物20分至24小時。以快速層析 法、製備性TLC或逆相液相層析法可分離純脲或胺基甲酸 酯產物，純化產物可以質子NMR及質譜法特性化。 實例340 31_羥基-20,30-氧雜-29,30,31，32-四氫諾杜孢醯疊氮 1毫克31_羥基_20,30_氧雜-29,30,31，32_四氫諾杜孢酸於 0.02毫升CHCI3中加0.05毫升三乙胺接著加〇.〇2毫升二苯磷 醯疊氮。反應物於室溫攪拌3小時，再以快速層析法或製 備性TLC於矽膠上純化。所得產物可以質子NMR及質譜法 特性化。 實例341 31_羥基-20,30_氧雜-29,30,31，32-四氳-32_脱羧基-32-異氰酸 -86 -
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訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 B7 五、發明説明（84 ) 酉旨基-諾杜抱酸 54毫克31-羥基-20,30·氧雜_29,3 0,31，32_四氫諾杜孢醯疊 氮於甲苯中之溶液於90°C加熱2小時。蒸發溶媒，如此所 得之異氰酸酯可以1H NMR及質譜法特性化。 實例342 合成31-羥基_20,30_氧雜-32-脱羧基·32_[脲]-29,30,31，32·四 氫-或3卜羥基-20,30-氧雜-32-脱羧基_32_[胺基甲酸酯]-29,30,31，32-四氫諾杜孢酸衍生物之一般方法 1毫克31-羥基-20,30-氧雜-29,30,31,32-四氫-32-脱羧基-32·異氰酸酯基諾杜孢酸於0.2毫升甲苯中，加40毫克選自 表6之胺或選自表2之醇。於20°C攪拌混合物20分至24小時 。可以快速層析法、製備性TLC或逆相液相層析法分離純 脲或胺基甲酸酯產物。純化產物可以質子NMR及質譜法特 性化。 實例343 1-羥基諾杜孢酸 2.8毫克諾杜孢酸於0.8毫升THF中於0°C下、Ar氣下加100 微升2.0 Μ硼氫化鋰（於THF中）。於0°C下5分後，反應以 400微升2NHC1中止，產物以EtOAc抽。抽提物於Na2S04上 乾燥並眞空濃縮。殘留物以製備性TLC (1 X 0.5毫米矽膠 板，95:5:0.5 CH2C12 :甲醇：乙酸）純化，得0.8毫克異構 物A與0.6毫克異構物B，以其1H NMR及MS特性化。 實例344 1-羥基-諾杜孢酸甲酯 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 _______B7 五、發明説明（85 ) 0.5亳克諾杜孢酸甲酯於1毫升甲醇中於οχ;下加1毫克硼 氫化鈉，0°C下10分後，溶液無逐步處理，以逆相hplc用 3〇:70至15:85 (25分線性梯度）水/甲醇純化。得純產物。產 物以1H NMR特性化。 實例345 Ν_乙基-Ν-甲基·1-¾基-諾杜孢醯胺 3 〇耄克N-乙基-N-甲基杜孢醯胺於2毫升四氫唉喃中於 室溫下加1毫升氫化二異丁基鋁（1·〇 Μ溶液，於己嫁中）。 於室溫下3天後’反應藉加乙酸中止。溶液以和NaHC03及 鹽水洗，於Na^SO4上乾燥、蒸發至乾。殘留物以快速層析 法於矽膠上用1/1丙酮/己烷爲溶離劑純化。純化產物以質 子NMR及質譜法（m/z: 723 (M+1))特性化。 實例346
1_羥基-化合物B*C 5毫克化合物B或C於2毫升甲醇中於〇°C、Ar氣下加5毫 克硼氫化鈉。0°C下10分後，以CH2C12抽產物。於Na2S04 上乾燥合併之抽提物，眞空濃縮溶液。殘留固體以快速層 析法，製備性TLC或逆相液相層析法純化，得羥基-化合 物B或C爲立體異構物混合物，其可以質子NMR及質譜法 特性化。 實例347 合成化合物A、B及C之1-羥基-醯胺及酯衍生物之一般方法 30毫克1·羥基·化合物A、B或C於3毫升CH2C12*之溶液 ，於0°C下加0.03毫升三乙胺及12毫克N-羥基苯並三唑， -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^---丨t----衣―丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
534908 A7 B7 五、發明説明⑼） 接著加28毫克EOP試劑。溶液攪拌1〇分再加5〇毫克選自表 6之胺或選自表2之醇。於4°C攪拌過夜再於室溫歷2小時。 倒洛液於1/1飽和NaHC03/鹽水中。溶液以ch2C12抽並於 Nassef上乾燥合併之有機層。以過濾除去固體，減壓濃縮 溶液。於快速層析法、製備性TLC或逆相液相層析法純化 後’得純產物。產物可以質子NMR及/或質譜法特性化。 實例348 1-¾基-1-甲基語杜抱酸 0.5亳升ι·4 Μ溴代甲基鎂於THF/甲苯中於〇°C下加1毫克 諾杜孢酸（溶於0.6毫升THF中）。1〇分後，反應以2NHC1中 止並以EtOAc抽。製備性TLC (1 X 0.5毫米矽膠板，95:5:0.5 CH/l2:甲醇：乙酸）得〇·8毫克產物，以其iHnmR特性化 〇 實例349 1-¾基-1-甲基語杜抱酸甲酉旨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.2¾克諾杜抱酸甲g旨於1宅升THF中，於Ar下 7 8 下加 〇·5毫升1.4M溴化甲基鎂（於THF/甲苯中）。混合物攪拌15分 後’加氯化餘溶液。混合物以EtOAc抽。製備性TLC (1 X 0.5毫米矽膠板，2:3己烷：EtOAc)得1毫克標題產物，以其 4 NMR特性化。 實例350 1_每基- l-说基-或1-經基-1-芳基-化合物A，B或C 1·0 Μ之選自表8之格利雅試劑於1/1 THF/甲苯中之0.5毫 升溶液，於0°C下加1毫克化合物A、Β或C (溶於0.6毫升 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 534908 A7 —一 _B7 五、發明説明（87 ) THF中）。於〇。(：、1〇分後，反應以2nhC1中止，以CH2C12 抽。於Na2S04上乾燥合併之有機層、過濾、減壓濃縮。於 快速層析法製備性TLC或逆相液相層析法後，可得純產物 ，純化產物以質子NMR或質譜法特性化。 表8 :格利雅試劑 溴化甲基鎂 氯化乙基鎂 溴化異丙基鎂 破化苯基鍰 溴化苄基鎂 溴化烯丙基鎂 溴化炔丙基鎂
Magnesium bromide acetilide 實例351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·羥基-32_脱羧基·32_羥甲基-諾杜孢酸 1.2¾克諾杜孢酸甲酯於1 2毫升四氫吱喃於_78°C下加20 微升1M氫化鋁趣（於四氫呋喃中）。黃色快速消失。1〇分後 ’反應於-78Ό下藉加飽和Na2S04中止。溶液以乙酸乙酯 抽，以Na2S04乾燥、過濾、減壓濃縮。製備性TLC (1 x 0·25φ米矽膠板）用85:15 Et〇Ac/己烷爲溶離劑後得純產物 。純化產物以NMR特性化。 實例352 31，32_二氫-31，32-二羥基-諾杜孢酸及醛（化合物1\^) 3毫克諾杜孢酸加1毫升甲醇及1〇〇微升0.04 μ 0s04 (於以 ___ -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210Χ297公釐） 534908 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) ' 1 /〇第二丁基化氫過氧穩定化之第三丁醇中）。於室溫5〇分 後’再加40晕克亞硫酸鈉（於2毫升水中）至反應混合物並 再繼績攪拌20分。混合物再以Et0Ac抽，粗產物以製備性 TLC (1 χ 〇·5毫米矽膠板）純化，以95:5:〇 5 ch2C12 :甲醇： 乙酸溶離，得標題化合物（1毫克異構物A及〇·6毫克異構物 B)及0.5¾克自諾杜孢酸（化合物IV)衍生之醛，各以lH NMR特性化。 實例353 製備31，32-二氫-3 1,32-二羥基諾杜孢酸之酯及醯胺衍生物 之一般方法 3〇笔克31，32_二氫-31，32-二#呈基諾杜孢酸於3毫升(：112(：12 中之落液，於〇°C下加0.03毫升三乙胺及12毫克N-羥基苯 並三峻，接著28毫克BOP試劑。攪拌溶液1〇分，再加50毫 克之列於表6中之胺或列於表2中之醇。於4°C授拌溶液過 夜，再倒入l/i飽和NaHC03/鹽水中，以CH2C12抽並於 Na2S〇4上乾燥合併之有機層。以過濾除去固體並減壓濃縮 溶液至乾。可藉快速層析法或製備性TLC於矽膠上或逆相 液相層析法得純產物。純化之產物可以質子NMR及質譜法 特性化。 實例354 4,20-雙_〇-乙醯基諾杜孢酸 1 ·2宅克諾杜孢酸加300微米乙酸及100微米p比淀。反應 混合物於65°C加熱1小時並眞空除去過量溶媒。殘留之固 體以製備性TLC於矽膠上純化，以95:5 CH2C12 :甲醇溶離 -91 - 本*氏張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) '~' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
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’得1.2亳克雙-乙酸酯，以其1H NMR特性化。 實例355 N·乙基-N-甲基-20-二甲胺羰氧基諾杜孢醯胺 30¾克N-乙基甲基諾杜孢醯胺於3毫升cH2ci2f，於 4°C下加60毫克羰基二咪唑。於4χ：下3天後，加1毫升二甲 胺（25%，於水中），溶液再攪拌4天。溶液倒入鹽水中，以 CH/l2抽’以Na2S〇4乾燥並蒸發至乾。產物以快速層析法 於矽膠上用4/6丙酮/己烷爲溶離劑部分純化。用中壓液相 層析法（92/8甲醇/水爲溶離劑）再純化，得丨8毫克純產物。 純化之產物以質子NMR及質譜法（m/z: 792 (M+1))特性化。 實例356 N-乙基-N-甲基·1·脱酮基甲氧亞胺基-諾杜孢醯胺 30毫克Ν-乙基甲基諾杜孢醯胺及30毫克甲氧基胺鹽 酸鹽於4毫升乙醇中之溶液，加〇1毫升吡啶。溶液加熱至 迴流2天，冷卻至室溫並減壓濃縮。殘留物以ch2C12稀釋 ，以鹽水洗，於Na2S04上乾燥，濃縮至乾。殘留物以製備 性TLC於矽膠上（兩個1〇〇〇微米板）純化，用1/9甲醇/Ch2C12 爲溶離劑。純化之產物（26毫克），爲E-及Z-甲氧肪之混合 物，以質子NMR及質譜法（m/z: 732 (M+l - 1H20))特性化。 實例357 N-乙基-N-甲基-1-脱酮基·ι_羥亞胺基諾杜孢醯胺 20毫克Ν-乙基·Ν-甲基諾杜孢醯胺及20毫克羥胺鹽酸鹽 於2毫升乙醇中之溶液，於室溫下加〇 〇2毫升吡啶。溶液 加熱至迴流15小時，冷卻至室溫並以CH2C12稀釋。溶液以 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534908 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（90 ) 鹽水洗，於Na2S04上乾燥、濃縮至乾。殘留物以製備性 TLC於矽膠（兩片1000微米板）上用1/9甲醇/CH2C12爲溶進劑 純化，得17毫克所須產物爲E-及Z-肟異構物之混合物。純 化之產物以質子NMR及質譜法（m/z: 718 (M+l - 1H20))特性 化。 實例358 製備化合物A、B及C之1_羥亞胺基衍生物之一般方法 20毫克化合物A、B或C及20毫克選自表9之羥胺衍生物 於2毫升乙醇中之溶液，於室溫下加0.02毫升吡啶。溶液 加熱至迴流15分至24小時，再冷卻至室溫並以CH2C12稀釋 。溶液以鹽水洗，有機層於Na2S04上乾燥並減壓濃縮。純 產物可藉由快速層析法或製備性TLC於矽膠上或逆相液相 層析法純化而得，爲E-及Z-肟異構物之混合物。純化產物 可以質子NMR及質譜法特性化。 類似地，化合物A、B及C之酿胺及醋衍生物，使用表6 中列示之胺及表2中之醇製備，可取代上面方法中之化合 物A、B及C。 表9 :肟試劑 羥胺 0-甲基羥胺 0-乙基幾胺 0 -爷基經胺 0-第三丁基羰胺 〇-(五氟苄基）羥胺 -93- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
繁----
、1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 534908 A7 B7 五、發明説明（91 ) 0-晞丙基#呈胺 〇 -苯基#垔胺 〇-異丁羥胺 0-(2-氯-6-氟苄基）羥胺 0- (4-甲氧苄基）羥胺 實例359 製備化合物A、B及C之肼基衍生物之一般方法 20毫克化合物A、B或C及20毫克選自表10之胼於2毫升乙 醇中之溶液，於室溫下加0.02毫升吡啶。加熱溶液至迴流 15分至24小時，再冷卻至室溫並以CH2C12稀釋。溶液可以 鹽水洗，有機層於NaJO4上乾燥並減壓濃縮。以快速層析 法或製備性TLC於矽膠上或逆相液相層析法純化後可得純 產物爲E-及Z-肟異構物之混合物。純化之產物可以質子 NMR及質譜法特性化。類似地，化合物A、B及C之醯胺及 酯，使用表列示之胺及表2中之醇製備，可代替上面方 法中之化合物A、B及C。 表10 :胼試劑 甲基胼 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N，N-二甲基胼 第三丁基胼 4-胺基-嗎淋 1 _胺基-p比洛淀 1- 胺基-六氫p比咬 苯基肼 -94 - 本紙張尺度朗巾關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) &quot; 534908 A7 B7 五、發明説明（92 ) 4-(甲基）苯基肼 爷基月井 肼基乙酸乙酯 2-(氣基）苯基I井 1-胺基-4 -甲基-TT氮卩比17井 1 -胺基-4 - (2 - ♦呈乙基）7T風叶匕p井 2,5-二氯苯基胼 甲磺醯胼 異丙磺醯肼 苯磺酿肼 實例360 N-乙基-N-甲基-26-表諾杜孢醯胺 5毫克N-乙基-N-甲基諾杜孢醯胺於2毫升乙腈中之溶液 加1毫升三乙胺。溶液加熱至迴流20小時。溶液減壓濃縮 至乾。殘留物以快速層析法於矽膠上用1/9甲醇/CH2Cljt 化，得所須產物，具以質子NMR特性化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 修正 悉月曰 ^911. 25, ▲ D8 534908 第8 5 1 1 1 4 8 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年1月） 、申請專利範圍 1. 一種式I化合物：
    式中 1^+112為=0，=N-OH或-OH; R3 為 OH 或=0; 0C( Ο )—N—CH3 xch3 - R4為 OH，=0，0C02CH2CH=CH2* R5及為H或共同表示為 117為（1) CHO，或
    118及119各獨立為Η，ΟΗ或=〇； 為 Η、Cu CN6烷羥 R10 為 C(0)0Rb，C(0)NHRx4C(0)NRxRy，其中 Rb 烷基或Cw烷羥基；Rx為Η、Cu烷基、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 534908 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    Ci.4alkyl
    -CH2-嘧 啶基、_CH2Ph-Rz (Rz: Η、CN6烷基、鹵素、-0-CN6烷 基、-0-C2_6 烯基、-0-C2_6 炔基、-OCF3 或-OPh)， NHCH2Rh-Rw (Rw : Η 、鹵素或 Cw 烷基）、
    =表單或雙鍵；或 其醫藥上可接受之鹽；及 除了諾杜孢酸，29,30-二氫-20,30-氧雜-諾杜孢酸，及31-羥基-20,3 0_氧雜-29,3 0,3 1，3 2-四氫諾杜孢酸以外。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物 其中 艮+112為=0，=N-OH或-OH; 118為（1) Η，或 (2) 0Η ； R9 為（1) Η，或 (2) 0Η ； R10為 C(0)0Rb，C(0)NHRx4C(0)NRxRy，其中 Rb 為 Η、Ck 烷基或Cw烷羥基；Rx為Η、CN6烷基、Ck烷羥 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 534908
    基
    —(cMalkyl
    、-CH2-嘧 Z 基、-ch2ph(Rz: H、Ci4 基齒素、_〇_Ci 6 虎 二、-〇-C2.6缔基、_〇_c2 6块基七CF3或刪， CH2Rh.Rw (Rw : H、自素或 C,.4 烷基）、 -ch2—
    或 r^N
    ;&amp;Ry為H或Cw烷基 3.根據申請專利範圍第i須之化^ 基。 4姐诚士二士 固矛Α 又化口物，其中汉7為CH〇 • 申#專利範圍第1項之化合物 其中R7為片斷
    Rs ’ R9&amp;Rb為如申請專利範圍第1項所定義。 5·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中 心0為c(〇）〇Rb，Rb為Η、Cl-6烷基或c1-6烷羥基 6_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中117為^二
    -3- 本紙張尺度適用中a S家標準(CNS) A4規格(21G X 297公爱) 534908 8 8 8 8 A BCD 、申請專利範圍 Rio為 C〇2h ;及 r8 ’ r9與、…如申請專利範圍第1項所定義 7. —種下式化合物
    ORt 式中Rb係選自下列： CH3 、CH2CH3 、ch2ch2oh 、ch2ch2n(ch(ch3)2)2 ch2ch2ch2oh、ch2ch2ch2ch2oh 及ch2ch2ch2ch2ch2oh。 8· —種下式化合物
    NHRX Η、ch3、ch2ch3、c(ch3)3、ch2ch2ch3、CH2CH2OH ch(co2ch3)ch2oh、（ch2)3oh、（ch2)4oh、（ch2)5oh ch(ch2oh)ch2ch3、（ch2)6oh、ch2ch(oh)ch3、（ch2)4ch3 (CH2)5CH3 、 CH(CH(CH3)2)CH2OH 、 CH(CH3)CH2OH CH(CH3)CH2OH 、CH(CH3)2 、C(CH3)3 、(CH2)CH(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 ' CH2CH(CH3)OH ' (CH2)3CH3 ^ CH(CH3)CH(CH3)2 &gt; 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 534908 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 HOCH
    9. 一種下式化合物
    NRXRY 式中NRxRy係選自下列： N(CH3)CH2CH3、N(CH3)CH(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、 n(ch3)ch2ch2ch2ch3 、 n(ch2ch3)ch2ch2ch3 、 N(CH3)CH2CH2OH、N(CH2CH3)2、N(CH2CH3)CH(CH3)2、 N(CH2CH2CH2CH3)2 、 N(CH3)2 、 n(ch2ch2ch3)2 、 N((CH2)2CH3)CH2CH2OH、NHCH2CH2Ph、NHCH2CH2Ph(4-OH)、NHCH2Ph(4-OCH3)、NHCH2Ph(2-F)、NHCH2CH2Ph(4-F)、NHC(CH3)2CH2Ph(3-F)、NHPh(3,4-diF)、NHCH2Ph(3· CH3)、NHNH(3-CH3)Ph、NHCH2Ph(2-Cl)、NHCH2Ph(2,4-diCl)、NHNHPh(4-CH3)、NHCH2Ph(4-Cl)、NH(CH2)3Ph、 NHCH2CH2Ph(4-Cl)、NH(CH2)4Ph、N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph、 N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph、N(CH2Ph)(CH2)3CH3、NCH2Ph(2,6-cUF)、 5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 534908 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 N(CH3)CH(CH3)Ph 、NHCH(CH3)Ph 、N(CH3)CH2Ph NHCH2Ph(3,4-diCl)、N(CH3)CH(CH3)Ph、NHNHCH2Ph NHCH2Ph(2,4-diF) 、NHNHPh(2?5-diCl) 、NHCH2Ph(3-F) N(CH3)CH2Ph 、N(CH2CH3)CH2Ph、N(CH3)CH(CH3)Ph NHCH2CH2(3-F)Ph、 NHCH2CH 2
    DMe OMe HN
    〇 10. —種具下式之化合物
    、ORb 式中R8與119為H且由雙鍵分開，或118為羥基，119為H且 由單鍵分開，且Rb如申請專利範圍第7項所定義y 11. 一種具下式之化合物
    _NHRX 6 本紙張尺度適用中國國家槺準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 534908 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 式中118與R9為Η且由雙鍵分開，或118為羥基，心為Ha 由單鍵分開，及Rx如申請專利範圍第8項所定義。 12. —種具下式之化合物
    NRxRy 式中118與R9為Η且由雙鍵分開，或118為羥基，R9為Η且 由單鍵分開，及NRxRy如申請專利範圍第9項所定 義。 13. —種具下式之化合物
    'NHRX 式中Rx如申請專利範圍第8項所定義 14 一種具下式之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 534908 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
    •NRxRy 式中NRxRy如申請專利範圍第9項所定義 15. —種具下式之化合物
    式中Rx如申請專利範圍第8項所定義。 16. —種具下式之化合物
    NRxRy 式中NW如申請專利範圍第9項所定義 17. —種具下式之化合物 -8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 534908 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
    NH .NHR&quot; Ύ 式中Rx如申請專利範圍第8項所定義 18. —種具下式之化合物
    S …NRxRy T 式中NRXRy如申請專利範圍第9項所定義。 19. 一種作為殺蟎劑、抗寄生蟲劑、殺昆蟲劑及驅蟲劑之醫 藥組合物，其係含根據申請專利範圍第1項之化合物及 醫藥上可接受之載劑。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其另含驅蟲 劑。 21. 根據申請專利範圍第2 0項之醫藥組合物，其中該驅蟲劑 係選自意伯美亭（ivermectin)、阿伯美亭（avermectin)、阿 也美亭（abamectin)、衛馬美亭（emamectin)、衛普那美亭 (eprinamectin)、多拉美亭（doramectin)、夫拉得亭 9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 534908 A8 B8 C8 _D8 __ 六、申請專利範圍 (fulladectin)、莫西得亭（moxidectin)、因特西托 (Interceptor)、及尼馬得亭（neinadectin)、噻芊嗒唑 (thiabendazole)、卡芊嗒唑（cambendazole)、巴芊嗒唑 (parbendazole)、呤苄嗒唑（oxibendazole)、美芊嗒唑 (mebendazole)、氟苄嗒唑（fiubendazole)、芬芊嗒唑 (fenbendazole)、嘮芬嗒唑（oxfendazole)、阿芊嗒唑 (albendazole)、環芊嗒唑（cyci〇bendazole)、非班特 (febantel)、4 芳那（thiophanate)、四米唆（tetramisole)、 雷瓦米唆（levamisole)、丁米唆（butamisole)、0比喃特 (pyrantel)、巴莫酸酯（pain〇ate)、奥叁特（aoxantel)或莫喃 特（morantel) 〇 22·根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，.其另含非波尼 (fipronil)、露芬烏龍（lufenuron)或蜆皮素激動劑。 -10- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 534908 第85111484號專利申請案„ 中文補充說明書(89年3 U
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