BG62719B1 - Производни на нодулиспорната киселина - Google Patents

Производни на нодулиспорната киселина Download PDF

Info

Publication number
BG62719B1
BG62719B1 BG101893A BG10189397A BG62719B1 BG 62719 B1 BG62719 B1 BG 62719B1 BG 101893 A BG101893 A BG 101893A BG 10189397 A BG10189397 A BG 10189397A BG 62719 B1 BG62719 B1 BG 62719B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
aryl
independently selected
alkoxy
Prior art date
Application number
BG101893A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101893A (bg
Inventor
Peter Meinke
Thomas Shih
Michael Fisher
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG101893A publication Critical patent/BG101893A/bg
Publication of BG62719B1 publication Critical patent/BG62719B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Recrystallisation Techniques (AREA)
  • Variable-Direction Aerials And Aerial Arrays (AREA)
  • Optical Head (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови производни на нодулиспорната киселина, които намират приложение като акарицидни, противопаразитни, инсектицидни и антихелминтни средства.

Description

(57) Изобретението се отнася до нови производни на нодулиспорната киселина, които намират приложение като акарицидни, противопаразитни, инсектицидни и антихелминтни средства.
претенции (54) ПРОИЗВОДНИ НА НОДУЛИСПОРНАТА КИСЕЛИНА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови акарицидни, антипаразитни, инсектицидни и антихелминтни средства, сродни на нодулиспорните киселини, до методи за получаването им, до състави, които ги съдържат, до използването им при лечение на паразитни инфекции, включително хелминтиази при хора и животни и до използването им при лечението на паразитни инфекции при растения или растителни продукти.
Предшестващо състояние на техниката
Нодулиспорната киселина и две сродни съединения са противопаразитни и ектопаразитни средства, изолирани от ферментационната култура на Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245). Тези съединения имат следните структури:
нодулиспорна киселина (съединение А)
29,30-дихидро-20,30-окса-нодулиспорна киселина (сединение В)
-хидрокси-20,30-окса-29,30,31,32-тетрахидро-нодулиспорна киселина (съединение С)
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
в която:
R,e (1) водород;
(2) в даден случай заместен С110алкил, (3) в даден случай заместен С210алкенил, (4) в даден случай заместен С210алкинил, (5) в даден случай заместен С38циклоалкил, (6) в даден случай заместен С5.8циклоапкенил, при което заместителите при алкиловата, алкениловата, алкиниловата, циклоалкиловата и циклоалкениловата групи са 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрана между (I) С, 5алкил, (II) Х-С110алкил, в която X означава 0 или S(O)m, (III) С38циклоалкил, (IV) хидрокси, (V) халоген, (VI) циано, (VII) карбокси, (VIII) ΝΥΎ2, където Υ1 и Υ2 са независимо един от друг Н или С110алкил, (IX) С110алканоиламино и (X) ароиламино, където ароилната група може да е в даден случай заместена с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между R1 (7) арил С0 5алкил, където арилът може да е в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между R1 (8) С, 5перфлуороалкил, (9) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 3 групи, независимо подбрани между хидрокси, оксо, С, 10алкил или халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени,
R2, R3 и R4 са независимо един от друг ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd или R1 + R2 означават =0, =NORa или =N-NRcRd;
R5 u R6 е водород или
R5 u R6 е заедно -0-;
R7 е (1) CHO или (2) фрагмента
R8e (1) Η, (2) ORa, или (3) NRcRd;
Rg е (1) H или (2) ORa;
R10e(1)CN, (2) C(O)ORb, (3) C(O)N(ORb)Rc, (4) C(0) NRcRd, (5) NHC(O)ORb, (6) NHC(O) NRcRd, (7) CH2ORa, (8) CH2OCO2Rb, (9) CH2OC(O)NRcRd, (10) 0(0) NRcNRcRd или (11) C(0) NRcSO2Rb;
----означава единична или двойна връзка;
Ra е (1) водород, (2) в даден случай заместен С110алкил, (3) в даден случай заместен С310алкенил, (4) в даден случай заместен С310алкинил, (5) в даден случай заместен С110алканоил, (6) в даден случай заместен С310алкеноил, (7) в даден случай заместен С310алкиноил, (8) в даден случай заместен ароил, (9) в даден случай заместен арил, (10) в даден случай заместен С37циклоалканоил, (11) в даден случай заместен С.7циклоалкеноил, (12) в даден случай заместен С110алкилсулфонил, (13) в даден случай заместен С38циклоалкил, (14) в даден случай заместен С58циклоалкенил, при което заместителите при алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, ароила, арила, циклоалканоила, циклоалкеноил, алкилсулфонил, циклоалкил и циклоалкенила могат да бъдат от 1 до 10 групи, независимо една от друга подбрани между хидрокси, С16алкокси, С37циклоалил, арилС, Залкокси, NRgRh, CO2R, CONRcRd и халоген, (15) С15перфлуороалкил, (16) арилсулфонил, евентуално заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между С15алкил, С, 5перфлуороалкил, нитро, халоген и циано, (17) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 4 групи независимо подбрани от С, 5алкил, С15алкенил, С15перфлуороалкил, амино, C(O)NRcRd, циано, CO2Rb и халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени;
Rbe (1) водород, (2) в даден случай заместен арил, (3) в даден случай заместен С110алкил, (4) в даден случай заместен С310алкенил, (5) в даден случай заместен С310алкинил, (6) в даден случай заместен С315циклоалкил, (7) в даден случай заместен С510циклоалкенил или (8) в даден случай заместен 5 до 10-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, при което заместителите при арила, алкила, алкенила, циклоалкил, циклоалкенила, хетероцикъла или алкинила са с по 1 до 10 групи, независимо подбрани между (I) хидрокси група (II) С, 6алкил, (III) оксо, (IV) SO2NRgRh, (V) арил С16алкокси, (VI) хидроксиС16алкил, (VII) С112апкокси, (VIII) хидроксиС, 6алкокси, (IX) амино С, 6алкокси, (X) циано, (XI) меркапто, (XII) С^алкил-в^, (XIII) С3.7циклоапкил в даден случай заместен с 1 до 4 групи, независимо подбрани от Re, (XIV) С5.7циклоалкенил, (XV) халоген, (XVI) С, 5алканоилокси, (XVII) C(O)NRgRh, (XVIII) CO2Ri, (XIX) формил, (XX) -NRgRh, (XXI) 5- или 6-членен хетероцикъл, който може да е наситен или частично ненаситен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XXII) в даден случай заместен арил, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XXIII) в даден случай заместен С1 Залкокси, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re и (XXIV) С^перфлуороалкил;
Rc u Rd са независимо подбрани от Rb или
Rc u Rd заедно с N, към който са свързани, образуват 3- до 10-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между кислород, S(O)m и азот, в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо подбрани между Rg, хидрокси, тиоксо и оксогрупа;
Re означава (1) халоген, (2) С, 7апкил, (3) С, Зперфлуороалкил, (4) -S(O)mRi, (5) циано, (6) нитро, (7) RiO(CH2)v_,
Ί (8) RiCO2(CH2)v, (9) RiOCO(CH2)v_, (10) в даден случай заместен арил, в който заместителите са от 1 до 3 халогена, СЬ6алкила, С^апкокси или хидрокси, (11) SO2NRgRh или (12) амино;
Rf означава (1) С14алкил, (2) X- С14алкил, където X е 0 или S(O)m, (3) С24алкенил, (4) С24алкинил, (5) С, Зперфлуороалкил, (6) NY1Y2, където Y1 u Y2ca независимо Н или С15алкил (7) хидрокси, (8) халоген и (9) С15алканоил амино;
Rg u Rh са независимо (1) водород, (2) С^алкил, в даден случай заместен с хидрокси, амино или CO2Ri, (3) арил, в даден случай заместен с халоген, 1,2метилендиокси, С17алкокси, С17апкил или С1 Зперфлуороалкил, (4) арил С16алкил, в който арилът в даден случай е заместен с С1 Зперфлуороалкил или 1,2-метилендиокси, (5) С15алкоксикарбонил, (6) С15алканоил, (7) Ct 5алканоил С( 6апкил, (9) арил С15алкоксикарбонил, (10) аминокарбонил, (11) С15моноалкиламинокарбонил, (12) С15диалкиламинокарбонил или
Rg u Rh заедно с N, към който са свързани, образуват 3- до 7-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между О, S(O)2 u N, евентуално заместени с 1 до 3 групи, подбрани между Re и оксо;
Ri означава (1) водород, (2) С13перфлуороалкил, (3) С16алкил, (4) евентуално заместен арил С^апкил, в който ариловите заместители са 1 до 3 групи, независимо подбрани между халоген, С, 6алкил, С16алкокси и хидрокси;
m означава 0 до 2 и ν означава 0 до 3 или тяхна фармацевтично приемлива сол, като се изключи нодулиспорна киселина, 29,30-дихидро-20,30-окса-нодулиспорна киселина и 31-хидрокси20,30-окса-29,30,31,32-тетрахидронодулиспорна киселина.
При едно предпочитано изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула I, в която:
R1 означава (1) водород, (2) в даден случай заместен С16алкил, (3) в даден случай заместен С26алкенил, (4) в даден случай заместен С2 6алкинил, (5) в даден случай заместен С5 6циклоалкил, (6) в даден случай заместен С56циклоалкенил, при което заместителите при алкиловата, алкениловата, алкиниловата, циклоалкиловата и циклоалкениловата групи са 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между (1) С1 Залкил, (II) Х-С^ 6алкил, в която X означава О или S(O)m, (III) С56циклоалкил, (IV) хидрокси, (V) халоген, (VI) циано, (VII) карбокси, (VIII) ΝΥΎ2, където Y1 u Y2 са независимо един от друг Н или С, 6алкил, (7) арилС0 Залкил, където арилът може да е в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между Rf (8) С1 Зперфлуороалкил, (9) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 3 групи, независимо подбрани между хидрокси, оксо, С16алкил или халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени,
R8 означава (1) Н, (2) ОН или (3) NH2;
R9 означава (1) H или (2) OH;
R10 означава (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O) NRcRd, (4) NHC(O))Rb, (5) NHC(O) NRcRd, (6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O) NRcNRcRd или (10) C(O) NRcSO2Rb;
Ra означава (1) водород, (2) в даден случай заместен С16алкил, (3) в даден случай заместен С36алкенил, (4) в даден случай заместен С3 6алкинил, (5) в даден случай заместен С16алканоил, (6) в даден случай заместен С36апкеноил, (7) в даден случай заместен С36алкиноил, (8) в даден случай заместен ароил, (9) в даден случай заместен арил, (10) в даден случай заместен С56циклоалканоил, (11) в даден случай заместен С5 6циклоапкеноил, (12) в даден случай заместен С16алкилсулфонил, (13) в даден случай заместен С56циклоапкил, (14) в даден случай заместен С56циклоалкенил, при което заместителите при алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, ароила, арила, циклоалканоила, циклоалкеноил, алкилсулфонил, циклоалкила и циклоалкинила могат да бъдат от 1 до 10 групи, независимо една от друга подбрани между хидрокси, С1 ^алкокси, С5 6циклоалил, арилС13алкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и халоген, (15) С1 Зперфлуороалкил, (16) арилсулфонил, в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между С13апкил, С13перфлуороалкил, халоген и циано, (17) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азот, в даден случай заместени с 1 до 4 групи, независимо подбрани от С1 Залкил, С13 алкенил, С1 Зперфлуороалкил, амино, C(O)NRcRd, циано, CO2Rb и халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени;
Rb означава (1) водород, (2) в даден случай заместен арил, (3) в даден случай заместен С17алкил, (4) в даден случай заместен С3 7алкенил, (5) в даден случай заместен С37алкинил, (6) в даден случай заместен С57циклоалкил, (7) в даден случай заместен С5 7циклоалкенил или (8) в даден случай заместен 5 до 10-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, при което заместителите при арила, алкила, алкенила, циклоапкила, циклоалкенила, хетероцикъла или алкинила са 1 до 10 групи, независимо подбрани между (I) хидрокси група (II) С13алкил, (III) оксо, (IV) SO2NRgRh, (V) арил С1 Залкокси, (VI) хидроксиС, Залкил, (VII) С17алкокси, (VIII) хидроксиС1 Залкил, (IX) амино С1 Залкокси, (X) циано, (XI) С13перфлуороалкил, (XII) С13алкил-8(О)т, (XIII) С56циклоалкил, евентуално заместен с 1 до 4 групи, независимо подбрани от Re, (XIV) С5 6циклоалкенил, (XV) халоген, (XVI) С1 Запканоилокси, (XVII) C(O)NRgRh, (XVIII) CO2Ri, (XIX) в даден случай заместен арилС1 Залкокси, в който заместителите при арила са 1,2-метилендиокси или от 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XX) -NRgRh (XXI) 5- или 6-членен хетероцикъл, който може да е наситен или частично ненаситен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re и (XXII) в даден случай заместен арил, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re,
Re означава (1) халоген, (2) С13алкил, (3) С13перфлуороалкил, (4) -S(O)mRi, (5) циано, (6) амино, (7) RiO(CH2)v, (8) RiCO2(CH2)v, (9) RiOCO(CH2)v., (10) в даден случай заместен арил, в който заместителите са от 1 до 3 халогена, С16алкила, С16алкокси или хидрокси или (11) SO2NRgRh;
Rf означава (1) метил, (2) Х-С12алкил, където X е О или S(O)m, (3) халоген, (4) ацетиламино, (5) трифлуорометил, (6) ΝΥΎ2, където Y1 u Y2 са независимо Н или метил, (7) хидрокси,
Rg u Rh са независимо (1) водород, (2) С16алкил в даден случай заместен с хидрокси, амино или CO2Ri, (3) арил, евентуално заместен с халоген, 1,2метилендиокси, С17алкокси, С, 7алкил или С1 Зперфлуороалкил, (4) арил С1балкил, в който арилът е в даден случай заместен с С1 Зперфлуороалкил или 1,2-метилендиокси, (5) С15алкоксикарбонил, (6) С15алканоил, (7) С, 5алканоил С16алкил, (9) арил С15алкоксикарбнил, (10) аминокарбонил, (11) С, 5моноалкиламинокарбонил, (12) С15диалкиламинокарбонил или
Rg u Rh заедно с N, към който са свързани, образуват 5- до 6-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между О, S(O)2 u N и в даден случай заместени с 1 до 3 групи, подбрани между Re и оксо;
Ri означава (1) водород, (2) С13перфлуороалкил, (3) Смалкил, (4) в даден случай заместен арил С0 4алкил, в който ариловите заместители са 1 до 3 групи, независимо подбрани между халоген, См алкил, С14алкокси и хидрокси;
всички други символи имат значенията, посочени при формула I.
Съгласно друго предпочитано изпълнение на настоящото изобретение, то се отнася до съединения с формула I, в която:
R1 означава (1) водород, (2) в даден случай заместен С, Залкил, (3) в даден случай заместен С2 Залкенил, (4) в даден случай заместен С23алкинил, при което заместителите при алкиловата, алкениловата и алкиниловата групи са 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между (1) метил, (II) Х-метил, в която X означава 0 или S(O)m, (III) халоген, (5) арилС0^алкил, където арилът може да е в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между Rf (6) трифлуорометил;
R6 означава (1) Н, (2) ОН или (3) NH2;
R9 означава (1) H или (2) OH;
R10 означава (1)C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O) NRcRd, (4) NHC(O)ORb, (5) NHC(O) NRcRd.
(6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O) NRcNRcRd или (10) C(O) NRcSO2Rb;
Ra означава (1) водород, (2) в даден случай заместен С, 4алкил, (3) в даден случай заместен С3 4алкенил, (4) в даден случай заместен С34алкинил, (5) в даден случай заместен С14алканоил, (6) в даден случай заместен ароил, (7) в даден случай заместен С56циклоалканоил, (8) в даден случай заместен С56циклоалкеноил, (9) в даден случай заместен С1 Залкилсулфонил, при което заместителите при алкила. алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, ароила, циклоалканоила, циклоалкеноил и алкилсулфонил могат да бъдат от 1 до 5 групи, независимо една от друга подбрани между хидрокси, С12алкокси, арилС13алкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и халоген, (10) трифлуорометил, (11) арилсулфонил, в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между метил, трифлуорометил и халоген, (12) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, евентуално заместени с 1 до 4 групи, независимо подбрани от метил, трифлуорометил, С(О) NRcRd, CO2Rb и халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени;
Rb означава (1) водород, (2) в даден случай заместен арил, (3) в даден случай заместен С, 6алкил, (4) в даден случай заместен С36алкенил, (5) в даден случай заместен С36алкинил, (6) в даден случай заместен С56циклоалкил, (7) в даден случай заместен С56циклоалкенил или (8) в даден случай заместен 5 до 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, при което заместителите при арила, алкила, алкенила, циклоалкил, циклоалкенила, хетероцикъла или алкинила са 1 до 10 групи, независимо подбрани между (I) хидрокси група (II С13алкил, (III) оксо, (IV) SO2NRgRh (V) арилС1 Залкокси, (VI) хидроксиСмалкил, (VII) С14алкокси, (VIII) хидроксиС14алкокси, (IX) аминоС14алкокси, (X) циано, (XI) 4алкил-3(О)т, (XII) С5 6цикпоалкил в даден случай заместен с 1 до 4 групи, независимо подбрани от Re, (XIII) С5.6циклоалкенил, (XIV) халоген, (XV) С^алканоилокси, (XVI) C(O)NRgRh, (XVII) CO2Ri, (XVIII) -NRgRh, (XIX) 5- или 6-членен хетероцикъл, който може да е наситен или частично ненаситен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XX) евентуално заместен арил, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XXI) в даден случай заместен арил С1 Залкокси, в който заместителите в арила са 1,2-метилендиокси или от 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re и (XXII) С13перфлуороалкил,
Re означава (1) халоген, (2) С13алкил, (3) С13перфлуороалкил, (4) -S(O)mRi, (5) циано, (6) RiO(CH2)v_, (7) RiCO2(CH2)v, (8) RiOCO(CH2)v, (9) в даден случай заместен арил, в който заместителите са от 1 до Зхалогена, С13алкила, С, Залкокси или хидрокси или (10) SO2NRgRh;
(11) амино;
Rf означава (1) метил, (2) Х-С12алкил, където X е О или S(O)m, (3) трифлуорометил, (4) ΝΥΎ2, където Y1 u Y2 са независимо Н или метил, (5) хидрокси, (6) халоген или (7) ацетиламино;
Rg u Rh са независимо (1) водород, (2) С16алкил в даден случай заместен с хидрокси, амино или CO2Ri, (3) арил, евентуално заместен с халоген, 1,2-метилендиокси, С, 7алкокси, С17алкил или С1 Зперфлуороапкил, (4) арилС16алкил, в който арилът е евентуално заместен с С1 Зперфлуороалкил или 1,2-метилендиокси, (5) С, 5апкоксикарбонил, (6) С15алканоил, (7) С15алканоил С16алкил, (9) арил С, 5алкоксикарбонил, (10) амоникарбонил, (11) С, 5моноалкиламинокарбонил, (12) С15диалкиламинокарбонил или
Rg u Rh заедно с N, към който са свързани, образуват 5- до 6-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между 0, S(0)2 и N и евентуално заместени с 1 до 3 групи, подбрани между Re и оксо;
Ri означава (1) водород, (2) С1 Зперфлуороалкил, (3) 014алкил, (4) в даден случай заместен арил С04алкил, в който ариловите заместители са 1 до 3 групи, независимо подбрани между халоген, С16алкил, С16алкокси и хидрокси;
всички други символи имат значенията, посочени при формула I.
Съгласно друг аспект на изобретението, то се отнася до съединения с формула X
в която R, - R6, R8 u Rg имат значенията, посочени при формула I и Rn означава (1) COCI, (2) CON3 или (3) NCO
Съединенията с формула X се използват като междинни продукти при получаването на някои съединения с формула I от съединения А, В и С.
Съгласно друг аспект изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител. Тези състави могат освен това да съдържат едно или повече други активни вещества като антихелминтни средства, инсектни регулатори, екдосин антагонисти и фипронил.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на паразитни заболявания при бозайници, който се състои в прилагане на противопаразитно количество от съединение с формула I. Лечението може освен това да включва съвместно прилагане на едно или повече други активни вещества като ант/хелминтни средства, инсектни оегулатори, екдосин антагонисти и фигоонил като алкокси, алканоил, алкинил и подобни, сзнаиава въглеродна верига, кояιθ може да е линейна или разклонена или ^τττπιаГихИЛОБИ ГруПИ ВКЛЮЧВа! М‘ЗТИЛ. с|/;Л. ООПИ.1, И30Г!рОЛГЬ трет-оутил. пентил, хексил. хептнл ,'<
~ злобни. „Алкенил'1
..алкинил и подобни термиип включва' iVlcLTiKU една ненаситени и воъзка (ерминът .циклоалкил ' ознежав въглеродни пръстени, които не съдържат хетероатоми и включват :.::
въглеродни пръстени, κρκιΟ и сей сенз-ноани въглеродни пръстени.
Примери на
ИЛКЛОХ^К^ИЛ cii’vicir. ι щг!. ν’ί . ΐιΰ,ύΐΗ j Β ι флуоренил. 1 и -олобни. По подобен начин малки една несЦА/махне. ν - двои-с. връзва и ΐ'νI и НО“ . О l· I гк ибензсконцензмрани циклоалканн и подобни.
ршнът ,халсг : емнете атоми флуор: хлор, бром и йод.
(врминът хе’геоо'_1икъл ако е казано друго означава
НвНаСИТвНИ.
кондензирани наситен'-Ί
Χθτθρθιθ'ιζ~-’ ИЛИ 4aCT!duHO ненаситени хегероцнкли и сД op/!\diU И между кислород, цяра и
МОрфОЛИН, ТИОМСрфрп!·''-.· и на наситени хетероцикли са г^еразин тотрахидропиран, тетрахидрофуран, диоксан, тетрахидротюфен, оксазолидин. пиролидин примери на частично ненаситени хетероцикли са дихидропиран, дихидропиридазин, дихидрофуран, дихидрооксазол, дих.идропиридин.
дихидропиридазин и подоонп
1римерл на бензо- или хетероароматни пръстено кондензирани хетеооцикли включват
2,3тетр ахи д р о изохи но л и н, тетрахидрохинолин, η о
1,4-бензодиоксанил, дихидро(2,3-Ь)пиридил и бициклични арожят;ж’ хегероаромагни , >ръеι еня^ьдод.-кащл подбрани ме.жщу азот, кислород и ο-ι хетер о ато м а ,н еза в и с и м о
Терминът „арил ' също включва η '-4' циклоанкенилови и сензокондепзирагя хетероциклични групи. Примеси .1 арялсвл'' групи са фенил, пноолил: изоксазолил, ί I kl р И Д L'i Π Π j 1, o XU cloU) i L·! j 1, I И CIG kJ j ί i/i j i.
м.щазолил, триазслил,
Фуранил. триазинил. таения.
1 ι -щ 'S т; j р р* j_J г
·. i н г пиои^динил.
I
C- T; ; .TJ пиридазинил, пиоазинил.
ί и Q ζ О,
ХИНОЛИНИЛ,
Аосил озн
I
Л рпипгс%П'г':,-1 a ... fjz,.,. .-«г -- ..
който арил има значенията
Примери на NRchg или МТе-.п, образуващи 3- до 10- чл-неь н,съдържащ С до· 2 дсгъ-нителю·. хетероатома,подбрани между р
О t чД j ηη И ι\· J cl йДИрИДИН, аЗ&7ИДИН, ПИр ЛИДИН, иИПсрИДИН, ГИОМОрфСЛнН, мсрфо.пин, пиперазин, окпхидрсж-щол. тетрахидроизохинолин и !ерминът „евентуално заместен означава както заместен, така и незаместен, така например еееиту?.пно заместен арил може да представлява пента$лусрофенилсв или фенилов пръстен.
Някои от по-горе дефинираните термини могат да се срещат повече от веднъж в горната формула и при това всеки термин ще бъде означават независимо от другия; така например ORa при С4 мс-же да означава ОН и при С20 да означава О-ацил,
Описаните тук съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и поради това да дават диастереомери и оптични изомери. Настоящото изобретение включва всички възможни както и техните рацемати и енантиометсични
В допълнение чисти форми и всички възможни геометрични изомери.
изобретението включва всички фармацевтично съединенията. Терминът „фармацевтично прием соли“ се отнася до соли, получени от фармацевтично нетоксични бази? включващи неорганични и органични мангано и манган и получени у: ,-езрганачни бази7включваг алуминий, амоний, феро и среон соли, линий, магнезий, натрий, цток и подобни. Особено калциевите матоезиевите калиеви то и фармацевтично приемливи органични нетоксични първични, вторични и трегични «мини, заместени амини токлю-жтепнс срещащи се в природата заместени амини. циклични амини и базични йонообменни смоли като аргинин, бетаин, кафеин, холин. Ν.Νдибензилетилендиамин, диетиламин, 2-диетиламинсетансл. 2диметиламиноетанол. етаноламин, етилендиамин. N-етилморфолин Νетилпипериднн, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин. изопропиламин, лизин. метилглюкамин. морфолин. пипеог.сжн, пиперидин полиаминови смоли, прокаин. пурини теобромин триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобни.
Когато съединението от настоящото изобретение е алкално соли могат да се получат с фармацевтично приемливи нетоксични киселини, включително неорганични и органични. Такива киселини включват оцетна, бензенсулфонова, глюконова, глутамова, бромоводородна, хлсровсдородна, изетиснова, млечна, м ален нова, ябълчена, бадемова, метансулфонова, муцинова, азотна, памонова, пантстенова, фосфорна, янтарна, сяона. винена, р-топуенсулфонова киселина и подобни. Особено предпочитани са лимонената, · бромоводородната, сероводородната, ябълчената, фосфорната и винената киселини.
Съединенията от изобретението се ^аименоват на база на тривиалното наименование на съединение-е, от което нсдулиспорна киселина (съединение ΑΊ, и нсмерата на позициите са тези, както са показани във формула !
Съединенията съгласно настоящото изобретение се получават от трите нодулиспорни киселини (съединения А. В и С). които от своя с-рана се получават при ферментация на културата Nodulisporum sp. Р> Л S3 А Гд —·. '1 П 7 ! A \ O'; -» ' ’ .-4 ~ I ‘ ,·' Г' . ' >-S Z> I , Ο ,— r' · i Z Г-! л-Λ | t I }
Μ; ΐΠιΟν / , Ο I . ΥΊΑΟίΠ > i C ί U И Cl i I p V HO D CJ/A/J, Cl L-Ц i/l 71 O V микроорганизъм, ферментационния1· npou.ee и изолирането и г СД ИЛ Г»-Τ' е ’-I дт n t-j ~ т-р · JT о qn nwn И СПП п Ц1 ’ t чу t I ' I . ! > г I I I у / I / I ч.- ; I I , / .
к '..if'cir·,11-:1.-1 г.р описан1’' IГП патент
Горната структурна формула е показ а п с. , G с ό 44 ci стереохимията в дадени позиции. Пои все това при процеса на синтетичното получаване на тези съеоине^пя, или при използване на ля, известни на специалистите методи на рацемизация или епимер от областта, продуктите могат да представляват смес от стереоизомери. 04, 020, С26, С31 и С32 могат ! :О-специалнс стереоизомерите при Cl, да са ориентирани или з алфа- или в оета-позиция, представляващи такива групи, ориентирани респективно под или над плоскостта на молекулата. При всеки такъв случай и при други позиции в молекулата както алфа-, така и бета-конфигурациите са включени в обхвата на изобретението.
Съединения с формула ί. в която алиловата група на позиция 26 е в епи конфигурация, могат де се получат чрез въздействие на подходящия източник с база като хидроксид, метоксид, имидазол, триетиламин, калиев .хидрид, литиев диизопропиламид и подобни, в протонен или апрстонен разтворител (в зависимост кой е подходящ) като вода, метанол, етанол, метиленхлорид. хлороформ, тетрахидрофуран. диметилформамид и подобни. Реакцията се провежда при тзмт.срзжри с~ -72° С до температурата на кипене на разбора в продължение па Id шннути до ;2 часа.
Съединение с фоомула I в която R3 ( и R, е водород). R3 R..( и R; са неедвисимо хидроксилна група, могат да се превърнат чре~ третиране на съответния алкохол,като се използват методи,известни на специалистите о областта Например алкохолът може да взаимодейства прп условия ед МРЗипоЬи с карооксилна киселина /мравчена, пропионова ?-хлоо·?нетна бензоена киселина, пара-нитро бензоена киселина и подобни). три-замесган федфкн с-рлфенилфссф:ж три-н-бутилфосфин, трипропилфосфин диазодикарбоксилат (диетил ; А -4% | 4 ij ίη-»**·.1 1 4-, '' 'ί - -'фИгί v: [_ i ιψ и .подобни) диазокарбокоилат, иазокарбоксилат и разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран апротонен хлороформ, бензед и подобни Mitsunobu реакциите приключват за 1 до 24 часа при температури от С° С до температурата на кипене на разтвора. Получените естери могат да се хидролизират чрез третиране з хидроксид или амониев хидроксид в протонен разтворител като метанол, етанол. вода. тетрахидрофуран/вода или диметилфсрмамнд/еоди .· подобни при 0°С до температурата на кипене
чрез въздействие с люисова киселина като магнезиев хлорид, алуминиев хлорид, титаедв тетра-ивопропоксид и подобни в протонен разтворител като метанол, етанол, изопропанол и подобни, при което реакцията приключва за 1 дс 24 часа при температура от 0° С до температурата на кипене на разтвора.
През време на някоя о~ реакциите,описани по-долу, може да е необходимо да се защитят гс, -ите при FU, R3, R4. RB, Rg и R10. При защитаване на тези позиции оеакцията може да се осъществи в други позиции, без при това да се зазяга останалата част на молекулата. След всяка от описаните реакции (vca infra;, защитните групи или група могат
незащитения продукт. Защитните групи,
КО И * и .· е И о! 1 о l> di Η р И > 111! а η ι/j Ηι ι ρ, ο d ι е ο И. ι\Ο Η ι -. > Μ d I a. ι .I I α Η ла се синтезират без ?-'ачи*Н'ао да се засягат реакциите в другите ’ 4 останалите ψунκцι'ιοналπ:
оуг ' 6 молекула^. ι 1редпочитан тип защитна
група е три-заместена :: .ι- ι ю ι ... 7 е р р П п Г\ Ц I ''Ρ ί?ί} -ie три-низшалклл
U И Л И J 1 L· D С, 1 k.1 ( . ./. /. j ;. ι . 4 -· : *·п _ 7 . 1 V 1 ___ VA / 1 X 4' и I рил оилилова група, исооено
11 р е д πо чι-!там и π ρ и м е с :· :е г •риметилсилил триетилсилил,
тр и и зо π ρ ο п и л с ι: л ι ί л, тр ς - г-диметн ЛСИЛИЛ И ДИ;·..:·' ι -Н - ij ПОИ ЛИЛ ' г и
групи м η ж е π а
ИЛИ с подходящо силил халогенид, предпочитане силил хлорид акцията се провежда в апротонен разтворител като мепьлет·. .орид, бензен, толуен, етилацетат, изспропиз ;ацетβ ι, , е ι ра.< .^зос. _
Ή . т Д -· И Г Г' 1 г- ~ I- f\ t Г г>. Д,’ίМсТИЛψΰρΜ£ΜИД И ||ОдимНИ. Oct се сведе до минимум т: :*ичането на странични реакции, в кг·:-за база, която да взаимодейства с
11редпочитани оази са амини като имидазол ппоиди- триетиламин или ди изо п роп ил ети лам ι-’ н количеството освоооде- хал: е но водород, обикновени се използват няколко еквивалента амин
Реакционната среда се при температура от 0° С до температурата на кипене на разтвора и приключва за 1 др 24 часа.
Силиловата група се отстранява чрез третиране на силиловото съединение с безводен пиридин-хидрофлуооид в тетрахидрофуран или диметмлсулфоксид или о тетраалкнламониев флуорид в тетрахидрофуран. Реакцията приключва за 1 до 24 часа при 0° С до 50 °C. Алтернативно силиловата гоупа може да се отстрани чрез бъркане на силилираното съединение
метанол, ciqhcг, изопропанол подоонл, катализирано от киселина, за предпочитани сулфонова ^онсо^драт като пара-
МГ!/ н :
каобокси.пни киселини като оцетна киселина, пропионова киселина.
MQMQynnnr'! lOTLTi ?< М П
Рг
... ,,
I ; t- | Г \_ι р »щ i u-rGt
Г1 защитни групи, които
IV чат също подходящо да се използва7 при получаването на съединеният· н ам е ο я I в отандаО(НИ|е книги
V/glz. Protective Groups in оксим. = NORa, могат да се получат пои третиране на подходящ оксс аналог с H2NORa?3a да се поучи оъот~-щ:я сжси?·' оксима може да се осъщсС|Ви при използването на известни на спецалистите от ооластта начини, включително..
ограничават до използването но без да се
като присъединителна с киселина сол κ.αιο м<л ^ил, или щ-есгщитен хидроксиламин, като О-трпа.лки.псилипхидроксиламнн. в прогонен разтворител като метанол, етанол, изопропанол и подобни или в апротонни разтворители като метипенулооид, хлоооФорм, етилацетат, изопропилацетат, тетрахидрофуран, диметгпформамид, бензен. толуен и други подобни. Реакциите могат да се катализират чрез прибавянето на сулфонова киселина, карбоксилна киселина или Люисови киселини, включително, но без да се ограничава до тях. бензенсулфонова киселина монохидрат, пара-толуенсулфонова киселина монохидрат, оцетна киселина, цинков хлорид и подобни.
По подобен начин съединенията с формула L при които R, и R·. заедно представляват = NNRcRc, могат да се получат чрез третиране .на съответния оксо аналог с HR'iNRcRc^ за да се получат съответните хидразони при използване на условия,аналопсчни на те?и,описани при оораз/ването на оксим,
- ψ-ΉΙν·; --
ис:цц|авляват единична оръзксо мога. се ^воинше връзки worai да се хндрират по всеки вариан. на стандартно хидриране с благороден метален катализатор като катализаторът на Wilkinson, катализаторът на Реапгла'·, -25 % паладий върху въгле-, 1-25 “ό платина върху въшен и подобни. е'-акция ιδ соикнов-по се провежда иередуииращи с·е разтворители (било поо^он.ни ил’·* алоотонни) като изопоапилацетат, )снзен. толуен. днме1нлформамнд и поцоони.
- г-, η р - у-г-сгяцс, пт И пл ОД
Lj <9 Ч? ЧУ I I Ч·-. J I > ί Ч.Ч I . 'W' W' t 4-· V атмосфери или друг водороден източник като амониев формиат, циклохексен.
цикпохексадиен и подобни. Редукцията може също да се проведе като
р.: и I/ на фазов преносим катализаго ^етраалкиламониев фазов преносим катализатор и приключва за 5 минути до 24 часа при 0“С до 400 1,С.
Съединения с формула I. пои която Rp присъствието π о * с и е ц и ал п о пспоб1-'''; Рс>лкция^а хидроксилни групи, могат да се получат съгл схема I.
Схема I
Съединение !1 се тренира с осмиев тетраоксид при условия, известни на специалисти!
от областта 7 за да се получи диолови π pony КТ
III· През време на оеакцияна се получава и алдехид?
Осмиевият тетраоксид може използва или етереохим ично каталитично в присъствието на оксидат, включително, но не ограничаващи о? ро три метип ами н
М-оксид.
водороден
Дихидроксилирашите реакции могат да се проведа! в различии разтворители впи смеси от разтворители. Те мога- да бъдат
ПППТ0 вода, метанол.
пиоидин. ацетон приключва за 5 минути до 24 часа при -7S° С до 80 етер, тетрехидрофуряи| и подрони. Реакцията съединения с формула ί. при които RP означава NHcRd и п С:
мога.^ па се получат чрез третиране на подходящ :а връзка с HNRcRd или HCI.HNRcRd в подходящ проточен или апротонен разтворител като метаноп, етаног бензен. толуен диметилформамид, диоксан, вода и подобни. Реакции натриев карбонат и подобна и-т’ Пюисови киселини като цинков хлорно магнезиев хлорид и подобни. Реакцията приключва з.о 1 до 24 ча температура от 0°С до температурата на кипене на разтвора.
Съединения с формула ι в която R? означава ОН и ф е водород могат да се получат - от съответните кетони чрез тре ί иране Нгд οϊτΌΤοθ< hi оксо аналог със стандартно редуциращо средство>вкпючващи. без да се ограничава до тях, натриев борохидрид, литиев борохидри.д, литиев алуминиев хидрид, калиев три-сек-бутил борохидрид, диизобутилалуминиев хидрид, диборов оксазаборолидини и алкилборни съединения (както ахирални, така и хирални). Тези реакции се провежда! но начин? известен на специалистите от о(9ластта,и се осъществяват в нередуциращи се разтворители като метанол, етанол. диетилов етер, тетрахидрофуран, хексани, пектин, мегиленхлор/щ и по лобни Реакцията приключва за о минути до 24 часа при температура от порядъка на-78иСдо 60 °C.
Съединения с формула ши които Ro означава OH, R, е вододел и R;,··, е СНоОН могат де се полд-ат при взаимодействие на подходяща ,z Q £/-,. ./ I.· r. |_J £ , C Ί I'.”!’* —-'M b/Ar-O'+r·· Г? £ I—ί
Г 4 d. t \ N · I U . I I d Al' V / ,ι I IVI I ./ ι k ι V Щ . sz [·> ( I Сч i t . </ i ( i ί Vil l|-J > I 1Л V [w’ . 4 ч-'Ί ч-ч I 4z . l | ( J V и»Ли υύηπώ C ΠΟ'ΡϋάΚΤΗδϋϋΠνυ^ΟΗι·'! рсДуцИрсгШ.И СрбДСТВй ОТ ОПИСаН/н с пс<оре, включващи литиево алуминиев хидрид, литиево борохидрид и i IU fLlO Ohi h . ‘чж D С/д-Дк4 ί”ί ~г Π1 I /· чдж ч> 0 twl V > , Ρλ ί, lj f\</’ Ζι ι I I pi И ΓΛ ·| О Ci <7ί-J, h Ό C- Ct O Г\У-/УУ Ш t ί | Q C CH On. могат да се по.п\/ча.т при взаимодействие на подходяша карбсксилна киселина (например където R10 е СО?Н) с по-малст реактивосгюсоони редуциращи средства като диооюов хидрид
ОН, различен от водооод, могат да се получат о» съответния кетон ^оео третиране на съответния оксо аналог с Гринярдов реактив РрМднг или с литиев реактив Ρφι. ι ези взаимодействия се провеждат по начин, известен на специалистите от областта,и за предпочитане в апротонни разтворители като диетилов етер, тетрахидрофуран, хексани или пентани.
Реакция, а приключва за о минути до 24 часа при температура от порядъка на-780С до 60 °C
Съединения, с формула I. при които R10 означава C(O)N(ORb)Rc или C(O)NRcRd се получават от съответните карбоксилни киселини като се използват стандартни амид/образуващи реактиви> известни на специалистите от областта. Реакцията се провежда като се използват най-малко един еквивалент амин нуклеофил, HC(O)N(ORb)Rc или HCO)NRcRd. въпреки че с предпочитание се използва десет към една стотна еквивалента от амин н/клеофилите. Амидобразуващи реактиви са. без да се ограничава до -Ях. дициклохексилкарбодиимид, 1-(3 диметиламинопропилнЗ-етмл карбодиимид хидрохлорид A DC .НС· д и и 11 ро пи j ι кароо д и им i/щ. б е ύ».· ι pi/iciu'aj ι ι -ι ι j ю кс Pi Тр и(д Vi iwi e ι и л ам и но д
Фосоониев
ОИСщ-ОкСО-Зтрие- п иролидино-фосфон и е в • <- Д r- fr x- Λ r r, -C .__n Λ П’ . r. r - . ζΰψ) iy 4/ ϋϋψύύψά ι ^ryDvJr*/. Xj iDj ;Ju~ ι |jHw“ пиропидин.-фосфониев хексаслуорофосфат '^уиигд броме-трис·—ι t [·**, “ι ρ [ A ”t I A I Г A, f-\ xA /-» 1 t ι A <. ·->. , < f < . r, yi. — r n- r ,Λ. ,-. r- ' C? « I ГЗ 'Ά O' 1 f>- ‘ I / ГП 'Έ ΓΝ I Л i p ήα j ι»'1 i 11 *1 Ц-· kJ kp kJ i ι ι Ί lj A s- · f\ kx ( kJ k|/ u Ci ι ( 1 V ux I чУ i j , ДД k I Ο П r IJ I Lp' VJ 4-/ kp kJ v ι j ι
2-Н п-оен/Ф· диазол-1-илН С.3,3-тетраметилурониее о-1-ил-тоиазол
2-хлоро-1метилпиридин нодид. лмидобоазуващата реакция може да се улесни чрез евентуално прибавяне -a N-хидроксибензотриазол или Η хидрокси-7-аза-бензотриазол. Адидирането се провежда обикновено при използване на най-малко един еквивалент (при все ие могат да се
диизопропилетиламин. пирид!—. A.N-диметиламинопиридин и подобни, карбоксилната група може д? е- активира за образуването на амидна връзка чрез съответния кисел1..-.ен хлорид или смесен анхидрид, като се използват условия известни на специалистите от областта. Тези амид ат в апротонни разтворители като метиленхлерид, течрахидрофусап диетилов етер, диметилформамид, Nметилпиролидин и подобни псг температура от порядъка на-20° С до 60 ‘‘Ο и реакцията приключва за :;ину·;; до 24 часа оъединепняча о цюрмп-.·! ι. в •чоято Ащ означава циано ipyna, могат да се получат чрез -езл-ране на съответния карбоксамид с /ДС’лИд4p/S ι * ICiUJ, kJ kx> DиЙОС . Γιο' на специалистите от областта, като пара-толуенсулфонилхлорид, метансулфонилхлорид: ацетилхлорид, тионилхлорид, фосфорен оксолпорид или катеуопборов хлорид в апротонен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, тетрахидрофуран бензен, толуен и подобни. Реакциите приключвафа ίο минути до 24 часа при температура от порядъка на-78и С до тази на кипене на разтвсоа.
©ьелиненеята с Фоому.ла ». в която Ηι<·, означава ©(СлОРЬ се рч се използват стандартни есгеообразуващи оеактиьи. извеел ни на специално»и ге от об пастта. Естернфициращата оеакцмя се провежд се използва използването нг.. десет агчу· една елитна ηαβπβγμιθηιο алкохол.
до a enji амино noon ип »-3ети л карбо д и и м и д хи д рохл о;
у, I ' 7 , П I .·. п д Д ρ Л. г> Д | Λ ’J] μ| п оензотриазо j ι-1 -и> юкси-трис (ди м етил ами но,»ψ ос© о hi i е в хексаФпуорофос.фат (ВОР> бис2-оксо-3-оксазогидиннл^ФОСФин хлорид .'ЕП Р_Г Г;
щ © ι © I), м <
х е к с а φ л ν ο ο ο Φ о с © а τ иензотриазсл-1-ил-окси-трис-лиролиднно-фосфониев
X Г10 00- I РИС· П IT и 0 Л И Д И Н -ф 0 С ф о н и е в (ну©©iZP\/Q IP Л ' доп.-гр i/jQ-ni.ipn, [,-1 π I лц-ф П е Of) 1- 4..1 Ο η |кРуиГ©гл. дифенилфосфорил азид (DPPA), 2-(1 hхексас пуо рофосашт
N N № N'-бис:,'е-'таметипен)урониеБ иодид.
х е к с а ф л у ο р ο φ ο с о а т хексафлуорофосоат бе нзотр и азо л -1 - и л I -1.1.3.3 -тетρ а м е г и jι у ο о н и е в /LJC^TI _I/ Γ-τΠΐ/ο9’
I г г . Жу чу Ό i I ν . ί ,, . I ι I Pa V .
Аскоафлуорофосоат
Естеробразуващата реакция може да се прибавяне на М-хидрскои.бензотрпазсл бензотриазо л, 4- >. N. N -дим етилам ино) п иридин
Реакцията се провежда обикновено при използване «а най-малко един еквивалент (при все че могат да се използат няколко еквивалента) от ц-ХЛОрО I 'мЬI н.· ι ЛирицИ п чрез евентуално или 4 - п и р 0 Л И Д И Н 0 п и ридин.
аминовите бази като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и подобни. Карбоксипната група може да се активира за образуването на естерна връзка чрез съответния киселинен хлорид или смесен анхидрид, като се използват условия,известни на специалистите от областта. Тези ес-тер^обралуващи реакции се провеждат в апротоннк разтворители рахндрофуран.
ic е г rij ι енхл орид,
ДИМе'г|11(1)0рмЕ1МИД
ППЛРт.кР up -Τ','1 Г' ix-метилпиролидин и подобни при температура -Λ- η °Г; г, акцията приключва за 15 минуш д·
СъйДИМ9 4140
С ОООМЛПА 1 в които един или погюче от н?. R.-.. R.
се използват оеактиви като к>-г нпинни анхилои.п.и к|/|се:пинг1·1 *.г*о»’· хлорформиати. торбата· — хлориди, изоцманати и амивнн бази ос»шите мет<>ди,,!icE'CcIни г»а специалистите от· oo.naoiTa кжулсх
МГ!'Р па 0° ηρρρρπρ nrsf? , подходящи г.гюотонни разтворители като ivie тилен*.; igoh
-одобни. Редакциите
С У □ 1<рО Н И Д οίι 1 с' I Щ И 1\Л ЮЧ Бс<: ос. Ьр 0 k ι Οι температури от порядъка на -26° С до 80
0 М И Н у I V I До °C. С/тепепита на ацилиоане улфониране и алкилиране ще зависи от количесте реактиви. 1ака напримео при използването на еквивалентно количссю от аципипашото соедство и рс'н еквинапент от нодуг нод/лисиорпн. киселина, тази смес може да се раздели чрез оончаинн. с· начини като хроматография.
Съединения с формула 1. в които един или повече от R2, R3, R4, RB и Rg означава ORa и/или където R1o означава CH2ORa: могат да се получат като ое приложат известни на специалистите методи за алкилиране на алкохоли. Така алкилпрането може да се осъществи като се използват реактиви включително. но не ограничаващо до тях; халогсниди HaJ, Haoi, ηα·οΙ, диазо реактиви
О As |\ ! --V* I ' ·, / -7 А\ V-S Г' | I Г' -А-’ 1 f I АП ·
ГI Сл. I У · j . ί J i X\j I lw/ Са Ц Ζ, ί у ,Щ ι Са ι ν ι
HaCCiN Н jCUIg сулфати
RaOSO2Me, RaOSu2CF->
подобни.
Алкклирането
Γ'Ρ \/ ПО ·> C V . I -T П /!
L_i O г] π π Г· a r I и q : IC1 : ,^,цл.'н.'.ц:.
киселина, база или j 1гОисобн киселини.
геакциите се поовеж.да< в оазтворитепи ^.ато метиленхлорид. хлороформ; ; С* ' · О I.' r’C-L' та\ П‘ «Д I.' А, , . я (АЧ-Т-, л V ’П _!.’ί^ΤΤ'“”'Γ'·Γ' Г.'..Т ’Д 1 '
W. > I . чи Ή · 1 > I I у -W' . I . ¢-Ц » I I ' I ’х.· I k < J I хф1' X? |х/ IV I L4 · Ϊi t i j ik J V i ‘w’ I / i ·· I ί I 1 I х/ * I k f i I I j . (1,1 днметил cvjίφοκοΗΜ хекоаметилоосфорамид и при температура чн до ’дзи на к!'тане --'а оазтворе като реакцията прикпюиг·^ *5
Съе-'нне.ния с (поомчла. пзи които
R10 означава ΝΗϋι'υ.ίΟπο или cdOtbsiння ацТи 1 азнц (Vи и изодианат (VII), както е показано на схема и
Схема π
CO-Н ,
V!
Rs s If 1 1 и
ί—ζ\ /\.
1 -'Ф —Νζ ORd
I i
NRcRd
IX
УСсЛипа (СЪбднНУНИв v.l Сс ΊρΘΤΠΡα С формула i. !ака карооксилна.с.
дифенилфосфорил азид ?за и 0.' J 1 ' г· да се по>п\/ии ацилазид (съединение VI) Пои
Г' нщряване на толуен, д и м ети л ф ο ρ м а м и ц μ 0—0 RtLlOnu
I V S_- ! ч/ < . I j joci'i. c© получава прегрупиране > при
ΚΟθΤΟ Οθ побила ИЗОИИан^^^Отд -.с^иианно W|l Q^ani,juaui.io Wl! r.if>;<гл n? B OCi И M 0 Д θ 1'1 G I B Ci D CJ I ί w n - -- C- I Lj vz t ί I C, < Γ \<C ί C <z C Π C C .”I , C . ί ’, c .
метиленхлооид. 1.2-дих.лооое/ен диметилформамид с подобни с t’riiznya1? ΡΗΟΙ-Ι Κί5~Ο г ' 0 — С _-- OTO’J^n C I 1 Г.0 C 0 n jz 0 v Г, π r.'_ триметилсилилетанол, 2,^.2-тр.’’.лороетанол. метил глико>>си , Фенол и подобни?за да се ποπνυπ карб?
о съединение
VIH Чрез поибаълне
7-' О <А 4z vi
I Z <5 — Г\
I \С< I тилам диизопропилетиламин, 11и 1-47,11/- .'· гю,долни,се ускорява образуването на
г, 0/0 nr- -5 0,0 ('0 ,т -. j ~ ....... с л
L· Ди ί 42 U О Pi I IF\J i (kJ‘“ι ОС». D . ...,v i . . ,U Д.% “iCau»·^. .
Съединенията c формула IX могат да се получат при взаимодействието на сьеди-е-с формула VII с подходящ амин mimPiCRo в aiipMiOHcn οθν>· омрки di каго мегиленхлорид, тетрахидрофуран, диметилфод-.-амид диметилсулфоксид бензен. толуен и подобни, Уреа^сбразуващг-; реакции могат да се провеждат при температура от 0°С до 150 °C - приключват в 15 минути до 24 часа.
Настоящи ι е съединения са мощни ендо- и oroсчднтипаразиιни средства срещу паразити, па-специално то ектопаразити, инсекти и акариди, заразяващ/ човек, животни /. растения, и по този начин намират приложение в хуманното и ветеринарно здравеопазване, в селското стопанство и той вредителите в домакинството и търговските плещи.
Заболяването или групата заболявания описани най-общо като елминтиази, се дължат на иноакция на животно домакин с паразитни червеи,извести като хелмин., елминтиази ι е са важен и сериозен икономически проолем при дек.·ушните жиес~то сепне овио. коне.
ОИБ
JictCODd ιΟΡΗΗ животни. ЖИВОТНИ, гхдяни Зййадг! козината, животни от ο а з π D ост иа н е п и л-юзги ипоекзи·/· в различни видове .животни.
Най-простия еид г животи и .f · i r-Oi'iOoironciyiLis. usi&i/aoia, ί\Ιегнагоелпъщ.
'cope ria.
Asoaris. bunostomum Oesoohaqosromum. Cnabertia. Trichuris.
η етегакъ.
Uncinaria, loxasoaris
Някой от ~е?и uesophagosiomam атакуват тоедимно храносмилателния път, докато други, като Haemonchus и usienagia се нам1тоат предимно в стомаха, п;
ОП, ’ й паразити могат да оьцат раз,ж.
ь Друг- ПЪКаЩ 1 π ОцГапН Ησ. ТЯЛОТО като сърце н* кръвоносни съдс-е птотожто - в ·*ι^τρ токани и т.н жтоаз/. водят до анемия, лошо хранене, слаоост, загуос □ теглото тежки увреждания на стените на храносмилателния път и н? ооу'ги тъкани и орг?.ии и, ако не се вземат съгласно изобретението са активни срещу тези поразите и в допълнение са също активни спрямо Dirifilaria при кучета и котки.
Nematospiroidea, Syphacia, Aspiculuris при гризачи, членестснс , молци, краста, въшки.
ектопаразити при животни и птици ksiO кърлежи бълхи.
р. к t rv «η ί .: , /. Ci месарка и други хапещи инсекти при домашните животии у i епор!ίΡϊίύσΒ, Ιχοοas, Psoroptes и neniotobia, при овцс1&
шейна хапещи инсекти и мигриращи двукрили ларви като ’ОБлца’’-4 Ааегоοΐ||цnp'z констз и p.'/crpprg gn п^·.· и раолнчните видове мухи, включи ι елно такиъа хранещи се с кръв |л гю ΟΜΘΤΚ!<*ртр υα заразяващи лирата. псщ-чеотия вид паразити на. ΡϊΟρόΡίΒπο-Ήΐ.'ΉΒ'-’ΐ'ίλ з.
ПГ!
о Q. 111 Ci I ί Q. ( ί ί I и ί ί чн I и 1/1 ivi (ЗД1/iUvi.-iGrxG БсЬКНк/. L и 1(ц ό d ~ паоазгпи. които се намират в кръвта или доуги тъкани и оогани '^.зв < г.
ζ) ui'iciipcerca и цоа, urac^auculus и извън
Strongyioioез и Triohineila Съединенията врсДпгелг!, t ipepi'ioBi'iKbaLbH неразположение в човек
Съединенията са също така активни срещу домашни вреди като ллеиаркн. бълхи, дрешни молци, ί i/ieola sp., различни оръмиарл,
Atiaoeniis so., срешу ν' * » 1 ->
домашна муха Musca aomestica. както и срещу бълхи, различни молци
I ака приложими срещу инсеюи □ складови помещения за
- Μ- I I Ч храни като iriooiium sp
ГепеЬгю зр и при селскостопански растения като Acynhiosiphoa
Kb ϋΓмигриращи п р а в о к р и л и като locusts и незрели фази на развитие ^а инсекти ? живеещи върху растителни тъкани.
Съединенията намира- приложение Kato нематоциди за контролиране на почвени немалодл растителни паради като iVieioidogyne sp., поля в 'гелспто стопанство Съединенията
KOHiO могаг да играят важна са също така w-tto полезни разпръскват над площ ниски конаен! C'cHJi'in Ьов
-η ι·.·5гιψΜ f'O
U?
TC V I >1 I pU &Έρ·/~ , vJ |\VSV I 1l I ^44 4',
Γ’^ρΓίμμρ^ι^Γη
И MS ггьлготоаен kin
L.’ U ϋ p '/Γι|<Γ’Ί p ζΤΐ'ΐΡ HP'’·'? СКОт^НрМ^Р P nCV'G p
Qrii/M
Η'* г'1·' О Г\ I t'lbni'l S-D ο
ίi·' f A o’ M O i' I ί s.dKI-1 ч/всЩИНвНиЯ Γδ tv11-?1 ci ’ Lio L-θ φ’φΠυιкбВс1.t dbE
ПОННЪЩИ
-лЛ с τορ'ηΟ ' I' е ОК Ο.Π 0 £О-'Тр Е v.AMVT CO f'&riri» ίΊΓ'ΤΓ.γι α цп ιζ п нГ)1.|Пй · -~ι —· 'ί , Ц V <-' I S L’ L_. ι'υίΗ 'S'S, ψίψίκίο 1 Ο. ΓΊ a I ·ρ P I h'l Cilll Ku ('ZTOT P C'
ПО
4063 K8i’luуПИРаНе. ой Де1 ϋθ ОСБОиОΠΜ
Х!/]рдт|имг'Ч'ис’ птпя пу<
ί\s < Ί > fss t 1 ί I ч.. I IVI y /\V I I C C S/iVi s I /iLS,S. i Сл l·' J I l· l Цр/1 1' I
Съединения^ м <> ι а ι а н uui ага ι ι * ρ с у ο ι с<та като ο ι д ел * * е позиращи единици поп ежомгмз на капсули, болуси или таблетки
ИПИ като течност за животни, когато се използват като антихелминтм при бозаиници. ϊ ечността за живо·ни представлява обикновено разтвор.
РИПТО вещество, обикновено във вода
Г' като бентонит и омокрящо соепство или пълнител .юик-ювено тези* дозировки
ПГ,Пт|.1ЕГ)Г!С1и^ г\
СьДьрЖа Ϊ
L·? ОКОлО
Οι С1Г\ ϊ иБ| ϊ ч>
i и.» Чу .
Предпочитаните οοο:·.\ <· л съставка,смесена с носител кая и ний иес ι е. талк, магпЖдиъс· v’capcu или дикалциев φο<.όογ
Когато с рПВ® -p.Mnq-OijQTf) HP warmpniHT? Ρ.>>αΠ|(1ΗΡΗ!/ί гч 1 Р η П А О1
I D D С, н - * [ЙЮЛНТКкЦВ КОИТО CH CbBhO'KH ΧΗ;ΉΗΟΓ(.) KOj!ИЧθυ * во а.КΤΙ/;5Ηΐ) '!ези дозиращи форми актив над а
G.' ι-ΊΓ м смлени ΟάόΡ сД l-Ti е> ι и, 11 &.· ι гί и ί σ > n i.
п£зинтего<?тоои η-ήπμ и оперетна ^ято нишесте
С Ь Д b р Ж 3 Ш. Ι'Ί отделни
MOlcli де! Οιυ/,ι,αι ivIHCOO
HP
LJ противопаразитно
ЖИВОТНОТО Приемник, Κΰτ>\) и.!:
от степента на заболяване’!
рп| ^Г'ЛН,лК.а прилага чрез храната
ЖИ?0тн^т0 тр «„уца-д ΙΊΙΊΜ Г~& !·12ΡΟΠ?ΡΡ могат да се πρηοηβη»'
Някои от по~горе дефинираните термини могат да се срещат повече от веднъж в горната формула и при това всеки термин ще бъде означават независимо от другия; така например ORa при 04 мсже да означава ОН и при С20 да означава О-ацил.
Описаните тук съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и поради това да дават диастереомери и оптични изомери. Настоящото изобретение включва всички възможни диастереомери, както и техните рацемати и разделени, енантиометрични чисти форми и всички възможни геометрични изомери. В допълнение изобретението включва всички фармацевтично
приемливи ос ;ли на съединенията. Терминът „фармацевтично приемливи
соли се отнася до соли, получени от фармацевтично ..риемливи нетоксични бази, включващи неорганични и органични бази Соли, по/,учени о< неорганични оази,включват алуминии. амоний, калции, мед, Феро и Феои соли, линии, магнезий, мангано и мангани соли. калий.
натрий, цип. к и подобни. Особено предпочитани са амониевите,
калциевите . яатнезиевия н, калиевиtе и натриеви сили. соли,пол7ч&ни сг
фармацевти^ но приемливи органични нетоксични бази включвал
първични, вп срички и трагични амини, заместени амипи, включително
срещащи се йонообменни в природата заместени амини. циклични амини и оазичпи смоли като аргинин, бетаин, кафеин, хелин. N.N-
дибензилетилендиамин, диетиламин, 2-диетиламинсетансл. 2диметиламиноетанол. етаноламин. етилендиамин. N-етилморфолин N-
етилпиперидг 1н, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин.
изопропиламин, лизин, метилглюкамин. морфолин. пипеоагин
пиперидин лолиаминови смоли, прокаин. пурини. теобромин
триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобни.
Когато съединението от настоящото изобретение е алкално соли могат да се получат с фармацевтично приемливи нетоксични киселини,
включително неорганични и органични. Такива киселини включват
оцетна, бензенсулфонова, глюконова, глутамова, бромоводородна, хлороводородна, изетиснова. млечна, маленнова, ябълчена, бадемова, метансулфонова, муцинова, азотна, памонова, пантстенова, фосфорна, янтарна. сясна. винена, р-толуенсулфонова киселина и подобни. Особено предпочитани са лимонената, бромоводорсдната, хлороводородната, ябълчената, фосфорната и винената киселини.
Съединенията от изобретението се наименоват на база на тривиалното наименование на съединени®*?, от което произхождат, нсдулиспорна киселина (съединение А), и номерата на позициите са тези както оа показани във формула I
Съединенията съгласно настоящото изобретение се получават ст трите ноцулиспорни киселини (съединения А Б и С); които от своя получават при ферментация на културата Nodulisporum sp.
ί е1
Ду микроорганизъм.
ферментационният процес и изолирането τηι,ιγο но лил испорн'.’ кчсал· 'ни η а опивани п I патент о п99 о8д. издаден
А -4 -4 А А Σ7
2l Md.pl които лук с цялостно рефераilIBnO структурна формула е показана,без да стереохимията дадени позиции. При все това при процеса на синтетичното получаване на тези съединения. или при използване на методи на рацемизация или епимериз^ия, ззестни на специалистите от областта, продуктите могат да представляват смес от стереоизомери. 20, С26, С31 и С32 могат да са чряснгиоани или в алфа· или в
Ос, a~i юзиция, преде гавляващи такива групи} ориентирани респективно под или над плоскостта на молекулата. При всеки такъв случай и при други позиции в молекулата както алфа-, така и бета-конфигурациите са включени в обхвата на изобретението.
Съединения с формула i в епи конфигурация, могат в която алиловата група на позиция 26 е да се получат чрез въздействие на подходящия източник като хидроксид, метоксид, имидазощ три етила мин, калиев литиев протонен или апротонен разтворител диизопропиламид и подобни, в (в зависимост кой е подходящ) като вода.
тетрахидрофуран. диметилформамид
У?-,ри с~ -72° С метиленхлорид. хлороформ, и подобни. Реакцията се провежда при т-щ разшора в продължение г.а io минути до <2 чаоа.
Съединение с формула I в която R2 (и R< е водород), R3 R..( и R.· са независимо хидроксилна група, могат да се превърнат чре третиране на съответния алкохогукато се използват методи,известни не специалистите от областта. Например алкохолът може да Βοαί'ίΜвцвиц'’.за при условия ->а МпзопсЬо с кароокснлна киселина (мравчена, поопионове ъ-хлосс^етна бензоена киселина, пара-нитробензоена киселина и подобни/ три-зам тр и - н-бутилф 0 с ф и н, диазодикарбоксилат
X · «Е, ! - ι ; 1 ’·*·, ДЦ . 1 1 Д Р А', Г' “ · А ‘ ι
- - Чр 1'> Π Υ И Ч|»' -W- 1 ' I .J I хр ч/ чУ I I
ТрИПрОПИЛфОСфИН И ГЮДООНИ/ ι/i mhcuiKv (диетил диазокарбоксилат, димете дназокарбоксилат и подобни) в метиленхлорид, тетрахидрофуран.
апротонен разтворител като хлороформ, бенз-ен ,л подобни Mitsunobu реакциите приключват за 1 до с.4 ча^а 11 рж * &м 11 —ρq ι , и разтвора. Получените естеои могат да се хидролизират чрез третиране от С С- до температурата на кипене <>.*· ,ли амониев хидроксид в протонен разтворител като етанол. вода, тетрахидрофуран/вода или диметилформамид,щрда ·.· подобни при 0°С до температурата на кипене на разтвора. Ал~ерна‘.п чрез въздействие с люисова киселина като метанол.
магнезиев хлорид.
алуминиев хлорид, титанрп тетра-нзопропоксид и подобни в протонен разтворител като метанол, етанол, изопропапол и подобни, при което реакцията приключва за 1 до 24 часа при температура от 0° С до температурата на кипене на разтвора.
През време на някоя а- реакциите описани по-долу, може да е необходимо да се защитят групите при R?, R3, R..t, R8, R9 и R1o. При защитаване на тези позиции оеакцията може да се осъществи в други позиции, без при това да ое затяга останалата част на молекулата. След всяка от описаните реакции (v oa infra;. защитните групи или група могат да се отстранят и да се изолира незащитения продукт. Защитните групи, ко и · с· <.· е и—ίi>jjiuOcir < ίρи я' · ίz>, de и Hi 1 q ca i edi, гчо и ι o мd * aι .h.да се синтезират, оез з-ачи да се засягат реакциите е другите останалите ί РУ!1·.· в молекула^. Предпочитан тип защитна група е три
Lz И Л И J I L) С< , у I < СХ i/,J ; i ί ί /io — . '•,/ιЛ с,Щч Л v ИЛ ИЛ 0 Ed.
~риметилсилил триетиленлип,
.. ί'· I '·
ч.1 V
Д Ο ! i 1 |/П‘Д-· U· Π τ Ο
Сд 1_Ц ι· ! I ч/ 1Ή 1 -.&.
може да се получи с подходящо
Ο ’
Cu!'.
предпочитане силил чл-сощ акцията се провежда ь апрютонен разтворител като ме~1лею.орид, бензен, толуен, етилацетат, изопропнлацетаί. ieipa.\ дсоо,— лг,. длмст
LIj ίψΌτр М ctΜ ИД И ί ίUдмhi. Co д се сведе до минимум гщ стичането на странични реакции, в < гиа ос;, която да взаимодеисι ва с освободената в процеса па реакцията киселина.
ιιредпочиιани вази са амини като имидазол плоиди- ^.метиламин или д и и з ο п р ο п и лети л а м и н и подобни. Базата е --ео количеството освоооде- хал
Жповодород. ибикновеио се използват няколко еквивалента амин Реакционната среда се бърка при температура от 0° С до температурата на кипене на разтвора и приключва за I до 24 часа.
Силиловата група се отстранява чрез третиране на силиловото съединение с безводен пиридин-хидрофлуооид в тетрахидрофуран или дкметилсулфокоид или с тетраалкнламониев флуорид в тетрахидрофуран. Реакцията приключва за 1 до 24 часа при 0° С до 50 °C. Алтернативно силиловата гоупа може ла се отстрани чрез бъркане на силилираното съединение метанол, eiaricл, изопропанол сулфонова |\аГаЛИЗ/|раНО Οι КИССЛИНа. ЗД предпочитани толуе.псулфонова 1'1онох'идрат. като паракаобоксилни киселини ка>о оцетна киселина, пропионова киселина.
Г. л Q МГ* у — 1 ι PTU’ ~ *<! ЛГ Λ г'Л L ί 7
ι.-·:'πρρηρ^“4^ тр[Zp/гпроL’СТНД ν'Ί 6.ΊИu3 ’ ’
Са , , i—> 111 ; Са ί > ί Γ \ J И ι —»< Ga i X-’
... д- ρ, 0<χ оащитни групи, KUHTO също подходящо да се използва’ при получаването на съединеният гнамеряι в </ίандаоι ниι е книги като игеен с-.ί id Vv'LiZ.
Г~ ί О t θ kx ΐ! \( С- I J Li О ill
Organic Synihesis. John VOiey >ЛП9
Съединения c формула
оксим. = NORa, могат да се получат гюи третиране на подходящ оксо. аналог с HoNORa^sa да се потчи съот~е_иис> о^сим Образуван?·”?· -ό оксима може да се осъществи при използването на известни па спецалистите от областта начини, включително, но без па се ограничават до използването
като присъединителна с киселина сол г^спи πυί иол, или о-оащитен хидроксиламин. като О-триа.пкилсил^пхиг.роксиламин, в проточен разтворител като метанол, етанол,
апротонни разтворители като метиленхлорид, хлороформ, етилацетат, изопропилацетат, тетрахидрофуран, диметилформамид, бензен. ^олуен и други подобни. Реакциите могат да се катализират чрез прибавянето на сулфонова киселина, карбоксилна киселина или Люисови киселини, включително, но без да се ограничава до тях. бензенсулфонова киселина монохидрат, пара-толуенсулфонова киселина монохидрат, оцетна киселина, цинков хлорид и подобни.
По подобен начин съединенията с формула !. при които FR и R2 заедно представляват -NNRcRd. могат да се получат чрез третиране на съответния оксо аналог с Η N Rc Rd7 за да се получат съответните хидразони при използване на условил
на тези1описани при образуването на оксим.
Съединения
оедотавляват единична оръзка, мога: да -се . юл/ча· ст /_,боиниίθ връзки могат да се хидрират по всеки вациан! на стандартно хидриране с благоооден метален катализатор като катализаторът на Wilkinson, катализаторът на Реапгоатд --25 А- паладий зърху въгле-, -2(7 % платина върху въглен и подобни. г'вакция1& ооикновспо се προ вежда ь иередуциращн се разтворители (било протеини ил^ изопоапилацетат, оензен, тслуен.
тетрахидрофуран, етилацетат, д и м етн л ф о р м а м и, i и подоони.
г\ атмосфери или друг водороден източник като амониев формиат, диклохексен. циклохексадиен и подобни. Редукцията може също да се проведе като фазов I юенооим ка. галкз присъствието ’етраалки.памониев фазов преносим катализатор и приключва за 5 минути до 24 часа при 0°С до 100 °С.
Съединения с формула. I. пои която Ry :<1 с/ р?.
Р ар КЦ!'1СП“Н хидроксилни групи, могат да се получат съгл схема I.
Схема I
Съединение известни на специалистите
II се тренира с осмиев тетраоксид при условия, от областта,за да се получи дисловк;.
продукт III През време на оеакцияна се получава и алдехид3
Осмиевият тетраоксид може използва или стереохимично каталитично б присъствието на о кс идат..
включително, но не ограничаваш и с-е до тр и мети па м и н
N-око ИЛ водороден прекис,
Дихидроксилирашите реакции могат да се провео.ат разтзоритепи :·ιπι·ί смеси от разтворители. Те могат или апротонни разтворители като вода, метанол.
етер, тетрахидрофуран приключва пиоидин, ацетон а при С дс :'2 и попоони. неакцият съединения с формула ι. при които нр означава ixне Rd и
По означава водород моге~ па сз получат чрез третиране на подход?1,!' двойна връзка с НNRcRd или HCl.HNRoRd в подходящ проточен или апоотонен разтворител като метанол. етанобензен. топуеч, диметилформамид, диоксан, вода и подобни, Реакции може да се улесни като ι ι гъ* · ι чу Ч-ч и I С/ Cl Ο. ι 4 Cv · 2 I I v‘ ι V l Да i' I > * . ι p/ J > ч/ I * »J ! d Iι 1 ι . . натриев карбонат и подобна μ·πΗ Пюисови киселини кан? цинков хлорид магнезиев хлорид и подобни. Реакцията приключва за 1 до 24 часа гр: температура от 0°С до температурата на кипене на разтвора.
Съединения с формула ι в която R? означава €4 и R. е водород могат да се получат - от съответните кетони чрез третиране на съответни-: оксо аналог със стандартно редуциращо средство?вкпючващи. без да се ограничава до тях, натриев борохидрид, литиев борохидрид, литиев алуминиев хидрид, калиев три-сек-бутил борохидрид, диизобутилалуминиев хидрид, диборов оксазаборолидини и алкилборни съединения (както ахирални, така и хирални). Тези реакции се провежда! ·ю начин; известен на специалистите от областта 7 и се осъществяват в се разтворители като метанол, етанол.
ДИе.ИЛОБ cicp.
нередуциращи тетрахидрофуран, хексани, пентан, Γνί θΤΗ Л спаЛО р Ищ Ki подобни. Реакцията приключва за о минути до 24 часа при температура от порядъка на-/8 С до ci) С.
Съединения с формула ; пои които Р2 означава OH. R1 е вододел и Р.г, е СН-..ОН мокдт па се попц-ат при взаимодействие на подходяща |/ A A A Щ r' I А Г< L· О I/ · .; ''' С 1 · L 1 A I ' “ 1 * 5Д А“ £' ГК ; Ο ι|Λ ПАГ Λ · *·*' ι - ?. fl К*·. р-.
;j .πα ΜΆζ,,/ΛΟί iAh СчПСмгЛ уГЙСк» CjJ .xvi С-.
или с по-реактиБоспосибни редуциращи средства от опнсанспе по-горе, включващи литиево ал тдниев хидрид, литиево борохидрид и ь кж1 /ί ί щ ί ί ч И 01 оа с*4цН0 жс<
г-ж чУ V.
при взаимодействие на р където Rw 6 СО?Н;
ρθαΚι ивисгюсоони редуциращи средства като диоооов хидрид различен от водород, могат
С1 се получат от съответния кетон третиране на съответния оксо лог с Гринярдов реактив н,Мдьт
ИЛИ известен на специалистите от разтворители като диетилов взаимодействия се провеждат по начин? областта7и за предпочитане в апротонни етер, тетрахидрофуран, хексани или πθΗίαΗΗ, Реакцията приключва за о минути до 24 часа при температура ст порядъка на· 78° С до 60 °C
Съединения с формула I, при които Rw означава C(O)N(ORb)Rc или C(O)NRcRd се получават от съответните карбоксилни киселини като се използват стандартни амид/образуващи реактиви , известни на специалистите от областта. Реакцията се провежда като се използват най-малко един еквивалент амин нуклеофил, HC(O)N(ORb)Rc или HCO)NRcRd. въпреки че с предпочитание се използва десет към една стотна еквивалента от амин нуклеофилите. Амидобразуващи реактиви са. без да се ограничава до тях. дициклохексилкарбодиимид, 1-(3диметкпаминопронил i-З-етилкаободиимнд хидрохлорид * t DC .НС·'.
-I диизопропилкарбодиимид. бе-;зстриазсл-1-илокси-трис(диметиламино)ФОСФОНИбв < е ксао п+о ос? с с ф ат оисш-оксо-отрис~пиролидино-фосфиниев >.оксафлусрофссфа< угуощг/, хлирч>-1рис<
пиролидин-фосоониев хексарлуорсоосфат ^уСЮРд бромо-трнсR-' '· А- .-к -г z fD ·. < р* >- CT ' I1 ] 1 CT CT ' I / Г” 'Τ' ,<л · Л Г4 ?·> U Ci ι у ι у u-/1 ί y f l· ι Ο ΓΊ r IJ I (ф* C o t ι > t k'-i ι п-оен.- ст,оиазол-1-ил ,*-1. ι ,3,3-тетраметилурониев бензо-1 -ил-тоиазсл г' _ I:
α I i С1116 hi ι а М е 11'1 Л с Н ) у р G Η И с Ь
2-хлоро-1метилпиридин иодид. амидобоазувашата реакция може да се улесни чрез евентуално прибавяне
N-хидроксибензотриазол или N хидрокси-/-аза-бензотриазол. нмидиранеιо се провежда ооикновено пои използване на най-малко елин еквивалент (при все ие могат де се диизопропилетиламин. пирид1.— А.С-диметиламинопиридин и подобни.
Карбоксилната група може де връзка чрез съответния кисел.
?? активира за. образуването на амидна е- хлорид или смесен анхидрид, като се използват условия известни на. специалистите от областта. 1ези амидΩ ст Π Ί' *?' т ρ · ι' ι 4ζ Ό |ч> ч-А ч/ у LJ ч-4 ь-Ц 1 '
чж в апротонни разтворители
метиленхлорид, тетрахидрофуран диетилов етер, диметилформамид, Nметилпиролидин и подобни при температура от порядъка на-20° С до 60 ’’С и реакцията приключва за
С’ьединеп1'|Я ιа с фсрм\ с ,. в ^оято Rm означава циано i руна, могат да се получат чрез -детсране на съответния карбоксамид с д е хи д ρ ат и pci що
ч.· на специалистите от conaciTa, кагс пара-толуенсулфонилхлорид, метансулфонилхлорид, ацетилхлорид, тионилхлорид, фосфорен оксгхлорид или катоуопборов хлорид Р апротонен разтворител
хлороформ, тетрахидрофуран. бензен, толуеп и подобни. Реакциите приключвала ίο минути до 24 часа при температура от порядъка hs-78v С до тази на кипене на разтвора.
Съединенията с формулъ к в която н1г, означава GtO'ORb се ν'. I се използват отандартни естеообразуващи оеакгиьтк извеех ни на специалноιи<е от областта. Естернфииирашата зеакция се провежда юсто се използва
1 : Г- ~ I ' f~\ А U С ' Ф ' ' Г ? “ .С-. i.K ~ С· ι ι ί' ι f » < ,,ΐ \ нУ 1' 5 ί ί π, \ U < < *-> νΐ J ΐ kz < ί : ν-., ι ... .·4-·.·'.κ ; ! ( Dvv ю ν С- Пр^Д1 iC4k) ι Cl
използването но. десет к.сж· таП.Нгз C-iuiHS Bl·*! Беи ιθΗ ί S ЗЛК0Х0Г·.
г,опзта апкохо'!
ΐ . I *>—I Lj l·—' Uli „ / . . .- I [,> U I . LJ, 1' . >— —< . . , . I I—‘ . ..ι V I l—‘ I I >1— .-i .1 ι—, . .. I l—t. I I . > ! /-4. .Λ
до тях. д ri циric>x екс ип ка.си -·χ и·т· м *ш : - - 3-Ц ! М Сч-Ш А м и н о П 00 П ИЛ ι-3етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC.HCI), диг.зо^ропилкарбодиимид, о ен зо тр мазол-ι -ш ю кси-трие t, ди м ет и лами но ;>ф осф ο пи ев хексафпуооофосФат 'BOPP бмсА-оксо-З-оксазолиаинн.ФФосфин хлорид (SOP-CI), бензотриазол-Ι-ил-окои-трис-пиролиднно-фосфониев iryDk/- -. хпоро-трис-пиоолидин-фосфониев (РуС *6' 2' 6πη· м о-'рис - пирп пи дин-ФосФо нн°з
АуьгФнц ^ифсни^ίφοοψορ.иι Sjiiu <DPr A), it'(1h·· 1 ДЗ-тетраметилуронме? хексаФлуорофоссрат л-трназог М.МА^Р-бис^ентаметилеьОурониев йодид.
хежсасрлуоио Фосфат х е кс а ф луо ρ о фо с о ат хексафлуорофосоат бензотриазол- Ί-ил м fugTij) п-бензо-1,1 М I _> , .
лекиафл уорофосоат
Естеробразуващата оксо
Ц-ХЛОрО- I -|v'i е I /I; 11 Ц-|рИцИГ| реакция може да се приоавяне на бе нзотр и азо л, 4- - N. N - дим етил а м и но) п ири д ин хидроко,;
улесни чрез евентуално ил., к-хидрокси-7-азаи л и 4 - п и р 0 ли д ИНО п и р и ди н.
Реакцията се провежда обикновено при използване на най-малко един еквивалент (при все че могат да се използат няколко еквивалента) от аминовите бази като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и подобни. Карбоксипната група може да се активира за образуването на естерна връзка чрез съответния киселинен хлорид или смесен анхидрид, като се използват условия,известни на специалистите от областта. Тези естер-юбоазуващи реакции провеждат в апротонни разтворители
Ксд ι 0 ι етрах1|ДрофурйН, бТ&р, ,ο. ι т м е-'т'] j! π) о р i vi амид.
1ч-мети.ппиролидин и подобни при температура от nnnonxi'p ц
Съедитотоо
Г' Ф С! р ГЛ\/ΓΙ д 1 с?
които един или пс>Е<ече от р., р
R.
ИЛ Iили OHoOCiO)NnoRJ могат д
И i 1\ 1' i j ί L I м Сл , С : ιΰ <л> 1|\Ъ Λ J ι1 ι
0Θ ИЗ ПО ПЗВЯТ D нН КТ И R Η КгП’О к θ Г1 Ин Н И ЙН X И / 0 ИЛ* Р'С ИН и м fР‘„ оошите метод и,извест ни на специалисти < е от областта.
Г· Л V Р ГИ то о то р То Е?- р П р р ТО М подходящи апоотенни разιβοοι··ιели като Mfeiиленож 1304 пиридин. бен-ен, трлуен и тодобни. Редакциите на ‘ “) А й' I 5 ТО Ж · : .Ъ
Ч у J I ψ U ГI ИI р Q Л Ь температури ι щ и ил ю -ι в Ci; о а в ρ е f v i 1 т порядъка на -сО С до 80 и М И ’π у ι И Ди> °C. Степетонта η Λ , Q u_*T 11 на ацилиоане /лфониране реактиви. !ака например при използването на еквивалентно количе^.1ос от аципирашото средс-тво и е.п,,ч еквивалент от нодх/лиопрпмр жтоато'ст нодулиспорпН киселина. тази смес може да се раздели чрез сюнчаинн,θ начини като хроматография.
Съединения с формула i. в които и R9 означава ORa и/или където Rlo един или повече от R2, Rg, Ад, Αβ означава CFbORa, могат да се на получат като се приложат известни алкилиране на алкохоли. Така алкилирането специалистите методи за може да се осъществи като се използват реактиви включително, но не ограничаващо до тях, •-ч ι и·, ГЧ >м рл 4~' ] халогениди наи. паьц ηάνι, диазо реактиви
RaOCfNНjCCiз , сулфати RaOSO2Me,
RaOSCpCF и подоони.
·,* гчиг· ρ μΟ'ά μ·ύ./£ np r-а \;папчи unpa . ι. . - . - и.-----киселина, оаза или j ъоисюби киселини.
неакаиите се поов&ждси в апоож-нри разтворители като метиленхлорид, хлороформ, * г я (у-r-1 / п А η η ί ·1 о и м ’ г *\1 _ f л с т ι и 1-1'4 **> п: ‘ ; л ίο
I IWI Ч.-' i t' 1 / I 'γ/ чУ ру 1 t i ©t 1» I r ι J » V ι V · © < ι I И I 1 I L I (© хУ и I 4 I » ι ί ι I
I . . „ - - 0-, форамид и при TeMnepaiypa © ο ©
ДиМеι ИЛ СУЛФОглЛщ Χ6Κ·0αΜt’Ti'ij ЩОСц
P'PTQ р Р Я и I I П р 11fK п |Д I ί <3 ΙΓ * £ '/'/ЛГП,·
Съединения с сЬоомчпа ГОИ които
Нщ означава NhQujunO или азущ ри и изодианат pH).
както е показано на схема н,
СОМ д
PhMe, GA г
V!
щН
J--N/ZNRcRd
IX
В схема I! Rb, Ry, Rb, Ro -o' к имат значенията,посочени при формула I. така карооксилна·;. лтаелина (.съединение ν ι се третира с дифенилфосфорил азид?за нагряване на съединтата да се тапети анилазид ^съединение V'h. Ппи толуен, дим етил фо ο м а м ил което се побила и ~е4ΟΗΙΊ. се получава прегрупиране,при \'1| ('1.ап^ий:л43 \/|1 г.»о-(|'о пр б за и м оде ист ва метиленклосип.
В-дихпооое?
д и м ети л фо р м а м и п ‘ 'ОПООНИ алкохол
RbOH триметилсилилетанол, 2.2,2-τρ>.лороеίанол, меι ил поцобчи^за па се пста/ич герб?
TQ Γ'ΚΡΓίΙ.'ΙΗθΗΜΟ
VIII Соез прибавяне диизопропилетиламин, (ihl'I'iUi··- ·.' нсшиени,'.,© ускорява ооразуванего па
П^, - -- . -.. U Ди 1 Ο V ч> Г1 t 1|ч> V ί Г\J ι UCx iu . w ..., ,, , y j , , L.*-} iCtx. .-
Съединенията c формула ix могат да
взаимодействието на оъедига- ж- о формула VII
ΠινΓιΟΗΟ В а< ipt? ι ц п с. γι ι с>и ри> сЛ к а г 0
) се получат при бензен толуен тетрахидрофуран, диметилфотагамид диметилсулфоксид /ι ПОдОбнИ. УросЖСбрсшуьс<щi с зс1Кц(ιΗ Μ0(3ι ДО 0Θ о г>
температура от Ота до 100 'с / приключват в 15 минути до 24 часа.
провеждат при
Настоящиί е съединения са мощни ендо- и егоо^антипаразиинл средства срещу паразити, ^-специално п^инп ектопаразити, инсекти и акариди, заразяващ/ човек, животни .
начин намират приложение в хуманното и ветеринарно здравеопазване, в селското стопанство и -О!·1 контролиране н= вредителите в домакинствот о търговските ι кощи.
Заболяването или групата заболявания. описани най-общо като хелминтиази, се дължат на инсекция на животно домакин червеи,извее(ни καιο хелмин·. лелминтиазитег аа важен икономически проблем при домашните живони иато елине и сериозен овие кпне
Oi'iE а, северен елен, iic.OOOcuΟρπί'ι ЖИВОТНИ. Ж.Н8ОТН .ежлани засади козината, животни от
П ~· П I.11J р животни.
Най-простият вид не различни видове животни
CrivSiiufiQViUS. USieiTSyia, i\i ciTiaiOGiriuS.
ΟΟΟρβΠΟ
As oaris, dunosiomur
Oesoohaqosromum, Cnaoertia. Trichuris.
Η θϊθ ra Κι в, v'uns. ж.п с ую з го; а аuricfnaiia, гoxascans
Para
Чякой от uebOphagosiornuiTι атакуват предимно храпосмила1елния път, докато други, като Haemonchus и Osrenagia се намират поедимно в стомаха паразити могат да бъдат pasiiu.' l> другу , tns-Hi· i: органи на тялото като сърце и кръвоносни съдове, подкожно <* ο тъкани и т.н водят до анемия, лошо хранене, слаоост. загуба в теглото, те^ки Увреждания на стените на храносмилателния път и на дохги тъкани ι·* органи и, ако не се вземат ί·.:,
М С р К И , lw I S /1'· на заразеното животно. Съединенията съгласно изооре ι ение го са активни срещу тези поразите и в допълнение също активни спрямо Dirifilaria при кучета и котки
N θ ΓΓΐ stc spiroidea, Syphacia, Aspiculuris при гризачи, членест ектопаразиιи при животни и птици като кърлежи, молци, краста, въшки месарка и други хапещи инсекти при домашните ύ i eriophahueo, ixooes, Psoroptes и rieniotobia. при овце|С нисша so.
хапещи инсекти и мигриращи двукоили ларви като различни; е видове мухи, включи;елно таки бранещи се с кръв |/ι рм АТ!·*.' ’ заразяващи аорою. псижчестия вид поразиι и на стомашно—'iper-H'is про: L*?’Z6k'
Г', „ ·μ „ , чу С*. 1И CL ι ι С-.
конти се намират в коъвта или други тъкани и органи из» стома
Ul.ciюсегса и Loa, Dfocuiiuculus и иовън чреьнИ|С
Stronqyioices и Тпс.б!пе11д Съединенията са съшг?
вреди ι ели ' 1меД1'|Звигчьс1Ши неразположение в човек
Съединенията са също така активни срещу домашни
РПОПМ’
L? W гЦ 1 каГО Х>;сООрКи. иЬЛХИ. ДрСШНИ МОЛЦИ, i iilCvid op., различни
Attaoenus so., срещу V? < . J домашна муха Musca aomestica както и соешу са също , ака приложими срещу инсеюи □ складови помещения зърнени храни като ιпоояшт! sp., TenePrio sp и при селскостопански растения като Acyrtciosiphon з;:
гмигриращи п р а в о к р и л и като locusts и незрели фази на развитие па инсекти 7 :·<'ивеещи върху растителни тъкани. Съединенията намира приложение кого нематсциди за контролиране на почвени немаяоди растителни паразити като Meioiciogyne sp., ооля е селското стопанство Съединенията коига могат да играят важнсх сз съшо така много полезни разпръсква7 над заразенаιа площ ниски конъен ι McHJi'in
U' ~П|/Г1,11|ДЦ P'f'.Ojy-'F \JlWkl ίν/ί I C* 4/ Г \ .
ΓνρΠί/Μθ^ΜθΓ-Ω '/1М 3 пьпго ι оаен θΗϊΡί/Τ
-'hnvVz !П
У1 ШО/*. Ci I Z_T ’ ’ГГЮ *“ч ' }·nc;rivi.o i
ДА Cl 4С’ l* D ρ'Τ’^ΡΙ-'Γ'ΤΠ A P P nf>r>,KO Q ι·' ar\ t ие>пi't L-сч ι s!dKl·! v'D&UHHeHHn > а
Г*А-Г c i **f ?0t““-’0 iκ ’l·'* Sil! &HИ*й ч— у • р к'«
S-X
J.J ,' ί , , |. I пп
ЕО ТОф.фГ-С;
· ,-. jI Д'/ι'ΊΆ&ΚΐΐΗϋπΗΜ ФОк/МИ. XCl bbHLllHJ <ii!|'!PU УПНТ iv'U*r JJCL· У г ' п
I I'
0<ClnC’ t-.DE>Ty к vf4M\/T <sa
Г]С’и Γ(Γ'ΤΓ· rruunur. Γ· Пъ| Πή* θί-φ ο
U-l IL'GvIUL'C· ' 3. “< u ' ' μ ί (MC-dw i\h
Mf'FQT П .'ЧО 11?ГЮ ! Ά Ч А’т
I θ 7* чоез Kai 1суниране. за де се освободи
P χ !ЛРQT|/IMAИ!ЛС ί k'ui'Ί . 11' lp-<Ck ι ;У1 y Al/ i t C J I Ч-/М C t i Ct P J [μ l рц[с ψ i 1' I b I C'1 v- 4- t C t i i k i C k
Съединения^ м и< о. · ма с и р щ ,ага * нр&о у с ι <д.та като о t д сз ηί μ дозиращи единици пор ссома^а на капсули, болуси или таблетки
ИПИ като течност за животни, когато се използват като антихелминтн бозайници, ίечността за /τχΗεόήπ представлява обикновено разтвор
PHOTO вещество, обикновено
ВРЕ ВОДА oC
L’i омокрящо средство или пълнител иби*^οβθηο тези дозировки
Π π ο Τ| л η Ο Π ρ !_ί
РЪДьрЖаТ
ОГ ОКОлО с А7<' ' -и /с
ТА —
C < ί t L’ ΓΊ Ο ϋ I CL Γ\ i kl Ο ί ! Vz
I юедпочитенито г~.
съставка,смесена с носител καΐ ο π Hi и ес-т е. талк, магнндимв vTcapa, или дикалциев ФСк-щач
Когато г
A A таолетки,Б които се пълнежа желаното количество активно οηο'ί^ηηι'τ аКТИВНаТа ΟπΟίαΒκα ν> ’
П031/1НТвГ0ЯТО0И И ΉΡ’-' op щ И “ <' смлени оазосДи i fcj IИ,
ОЗВ?.:|Л/ ΓΌ6ΡΓ-ΤΡ3 ^.рТП ΗΗΙΠΘΟΤΑ с ь д t? ρ ж. а ш и отделни
Сещан Κ’ΐΗΟίυ разнообразни с и~0ЩО~С ИМ —prno [1 ПЬпЬ0^-?НН9
ПрОТИВОПй!ЗаоИТНС
С Ci l_> L·' i <,· la.
<«· I
I »Сл.
животното приемник, кощ-j ,πηι·’· тна от степента на гТ>£4С1|6Д(-|141/Д ί W I Ct i -J се поилата чрез храната на
ЖИЛЕНОТО то \'ПУиатЯ ИГ1М PP HOpqriORq
Τ 'Ί ' пещ
Λ О С> I’ 0 ИЛИ ΑΑΑΠ Γ\Ή , iaU Д сз
--П рг]|_||л прулpp f 11 ι,ι Щг>г-чг.яууПИрО АР'МОГАТ i 1ротивопаразитнсто съединение согласно изоооетението може с&що така да се приложи на животното паоентапапно например чоез втрахеата кп:
като активната съставкс!
(И олеогиоана в тнч&п ч? парентерално гч И, I ή ΛΓ, Λ Г : « n ; · r. p-’-r, r Г? 7- ~ ~ г~, r ο > ί Μ V I k/ iV i z i ► I L’ П ч> o l I ί i , \JCa i ί m1 чу Д i I <
t>C I ЬЧ&Но МЗСГК? 11&.М\/с! н!J !'Л£1С. G
’C 3 /ПЛЯНГ,·' ~0';(00TR0 70 0(5/ j op p p
-0 1 . r _ . ____ r . . , . . ,-
U и 7- ΰ Γ,,Ί rvCllAOv c ..j ι· i 1 U; c ί _ wlUvJlV ί \ c; i v
МЛИ подобно 5'ι0·ί*ί3τ па се изпод?· ват и
0 5-0 u*/,;u lj /Л
11Р е г ί а р ат /> η а 11 μ и м е μ : iμ 0 Пиj icrii Jί J ί κι
5'000' - < Активното r\
1”'
JOO до <0-1 7 лечение и/или поаппазвι.·
ΙΆ
f.L n 0 -H i ! Л I I _ _ nouinri И ί It ИДИ. pЬДкл ί Bd < &.
ί/l H
Hcl · k/C > k ше зависи от конкретноизпс·· ??анг· <-,т ri/hh на животното^
I-.· Г.
“ 1 1 ?
M cl CO BO (μύύγρ ί' a I h
Де I ivj ί V ЧClDC! I
НОВИ“0 04ΩΠΐΊΗΟΗΐ,ις rin].-; дропът и Ли оазиелбНс* на а > йе» 10 за Cucib^i-'c.'ino кменьк период от рроцдр /ятп '1 - 0 ΠΜΙ/1 i, \ np,c--0u|.jTr HI га 0con11uph|<|q ητ ИЗОбррТ0НИPTO /“> *1- ГП I λ · ; · L' i_J— *“·.<> — I.'C — ···-'* — - ,0 0. .0 · . - · “ >*\ - - > - · ~ 0* — ·_; ( λ f, —τ <\ m . > 7 np .r’ O?
L> I J I V ί ί Ο* ί I l\w · · I UVJ i I i Ct . <ai \ nuU мчь- CiOl’l > и ' i <ο i . /i XHu/v · И> I C C i i> JULjC -|k· ’w' ί 1рИЛаГапс на около 0.02o до ί00 мг/кг телесно ι егло б единична доза.
I 1ОВТООНИ приложения се правят при необходимост за борба с повторни и зависят от вида на паразита и сл ζτ'.ιΊΒΟιhOъъдсιвото техиики. Повторно лечение може да се
ПраВИ дНсБНО.
седмично, на две седмици или на месец, както на всякакво
- ;Г1 - ·.· 1* . ж , , ,* У К ГЧ -а ΛΙ-. .*- I··. Z- еI \ \J I ν I μ i ι ι Ct uj, t i /. ι I Ό ϋ U1 к/р/иКиОС', t 1 Г7 / ζ
Q.
Т- ,. - —„ i Cz\riAr\d . d :_ld поипож ение нн тези вещества към животните са известни на съединенията7описани тук^се r \Q Γ 0 K/J ivi i ! ЧУ' Π 3 Π I O храната на животните или разтворени или суспендирани във водата за съединения са р а в н о м е о н с д и с п е р г и р а н и ΐ'ΐηθρΤ ΘΗ nOv>t'[i~ инертен носител се има предвид такъв, конто.
Г' приложи оезопасно на животното « юедпочита се носител за ппн-н-ага.н
ЖИВО I ИнСЖсПИ Xpdrid.
i 1 π π νο π ο 1111/ рхотрк·^ ср прореяпмтйпим уиаи'ИТАПЧИ О!.,’ v >* ίγ,ιλ bv . СА.
/· големи аолИнО‘./'Ъл и г\ОгП0 са подходящи за дирекя но хранене на живеенено чпи по г>о прибс,с'' |ζ1-.ιό νρρρργρ м\/ pазрсящане ил*; смесване. Типични носи ι ели или разредители за такива състави са например’ кюспе, царевично брашно, цитрусово боаи.^о смлени < ι —г>\ ,'п И1 ' I- ί 1 1 '1
Γρί ιυ,ί'Ί. мело ι DvtJ>'iiviH ινίό;ιάνϋΒΗ отпадъци, одашно смлени бобови хоани соеви отсявки смлян варовик И подобни
У4· Г
W k ι 1' I LJ i i ι ι i ϋ l· i ι’ΊΑ Γ i ιί ,^ί d A'U ινί 0 i w Γί * ι <ΰ!Ί 1 lj ΐΊκ^ vfi ι v> ι/Ί Ό </ C l· стриване, смилане или разоъркване. иъС|ави. съдържащи от около и до 2.0 % тегловно от активното съепинение са особено портов^щ!1 к?~о ι ί ^ζ d/ц u>Cl k ί I dz i H *1 uiniSlzPl Od I ί d d i CID Zl H C D z\yz d ι I d ι d.. z\ di‘l if ι ι Cz 11 111 коте; се хранят дирекιно животните, съдържат о· около υ.Οο^Σ до и.З тегловно пт активното вещество.
се прибавят към храната г.а
количество,за да се получи в крайната храна концентрацията от активно съединение, която е желателна, за лечението и контролирането на забол/Яванил.
Въпреки че желана!а концентрация от активно вешество ще ваоиоа в зависимост от по-гоое споменатите
Α5/ΤΠΠ|,< 1/Д1/ТП И пт КП up'a йтипт*. ЦОППП9ЕРИП Г V р π Ч ~ L. и с. <-^,С= П |,11-I С. L!\л от?)
Щ ί . ·> J.y V Д . К_. ; '. ’ ч> 1· I f : Ч ЧУ . . I μ· 4z I . I ч» . I «Ί ι С г I < ч; С^ . ι ч» ч- -- -- —t . . . ч . . ι . — .в Ч- ι ► > ι ι I - I . t I —1
Οι Hsopoo’iението аоикновено се пославят в храна>а в концен[рацил , с оглед да се постигне желания lipa използването на съединенията ст изооре1сние'о те ιγτοημρτι,’ρμ/' гмогот . - . . . . р- ......
р £2}
U’lH tw·
Г' — съединения оазлични от тези на изобретението.
кос) οποίίΟύνι вредилсли. коиιо предизвиква! щети върху кулс/риите о p-t-ϋ'ло rpi.i ''Тга е.-К П:а‘ΉΤΟ ИМ ИПИ При С-ЪХ 08 НЯ НО Н ет0 ИМ ' Щ.ДПМНРНматд дугжове еммлсии и подобни, приложени към растящата култура или пои «1\'Пзц?рацдтп \Л Ой птт Γ'Ρ ΠΓΜΠ,'ΠΗ Ч Д111 Γΐ Пт ι/ι-ГС’
..... у - ....... < - ι . J f- I ...... ^. . . ... - .......
съединенията от изобретението могат да се прилагат съвместо с ж _ , ..... ... - — ~ ... , ... , . . Т .,··-·. ССо jjct Ос v»i рапИЧсюа м'-' (Ял. абсрМсгчι viii И ινΐνι;ινυινίιΊμι'ιη^ΌΗ с оеднпспил като аивеомектин авеомектнн абамектин емаме^ин епринамектин допълниι елпи атихелмиптпи средС(ва
ΜϋΐάΤ Цс1 оодат овнзимидазоли като тиабендазо.гц камбендазол, , кД !убеНдаоОЛ, р еНбенДсючл, υιχνψν фсбаНТсЛ,
Т /ΟΟάΗΟΊ ι- ^-1 I < ГА
И ι Iu/jOGhH. ДОПЪЛНИ Т сЛНИ антихелминтни средства бъдат имидазотиазоли идроппримидинм ι ίποάπΐ cjί, иамсаг, аигчсантел •TiOpcir-H сЛ.
Съединенията от изс^ое
Съединенията от e3o6r.>e_--;-’efO могеп г>а се пои лягат съвместно с
Pi^rwnOT^n до погтожо Ulf? H'JCO/ т - j 1 '· ; · ’- · Е4 ' · · ’ средство kuiu J iykpurly риИ η t Jug
Съединенията от изпбое~:'?то могат да оа поипагат съвместно е
ΠΟΘΧΑΘΒΟΘΙνιθΗΗΟ ОйЗВИТИВ И CTC-.-ci^c н храненето.
2ПН!-си!,Щ QO ПП Д П·^ ПИ UQt’|4LJI 5 '1 е?
включени съшо така
CU Ivi G l i ΠCi ui,kl7ί V Ci ί'« ι ι'IΛ CJ t ινί ί ! ''> > ι'iG <
i Du . G' I’ 11 * (j 4z Η Ϊ'' i J I , G i yJ IG I UM t * U p> ¢4 > V- - Τ’ ua ι-ιρρρίζτι ’ДГ·»* θ|<η}^θϋΓ\ρ c
ч.
изооретениею, без да рграни-сюсн ислъага му.
IV ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Метил нодулиспооат i GIVI Π О Cl I V p> Cl k> G t ί Д kl 0 Ci £> / i v . G iv. j 1 . v /0 I p IVI G i ι· ι J i i''i -* 11'1 Л Д ki CikJG (Vi C I Cl Π E5 7\C ГЧЦ,· Cl H .
;5 минути се nptioat' -си капки педеча оцетна киселина и ? - иЖ Ί Г' ' · <· С. ' Д * I .·/-, * Λ -1 · ~ · Ч*~:
, U Co v ι (Ж Са и 71 О ца и- G ι U ч, J . , , у.·. . > . *' ι Μ ν ι jG метилов βοιβρ се получава с.
iice-HGTьлпС чрез оораттСФазова Pl-ia^, като се използва 85 **·
НОТВ^П0 ^пурмт ι* пппт/ит?
Пример
Метил
30-пих и дро-20 30-о кса-но дул испоое^ мг съединение Е з 1 .Vi се прибавя 0.2 мл 1
М тримеι илсилилдиа^омета.г хексан. шлеп о
ΜΜΗνπ'ΐ се прибавс 0 ’’ ли пдпрнд рцоучг. ргмр-пмжр газтРОСът ρθ бъОА
Ьазтроо5г суши се црп Μ3γρ|,ιρρ супр'?'1’ гК |Л ПТГЛ\ ip
Ч , ; I- . ж-УРОБИЯТ продук. се като се
Г-\ вода
L^ ‘н
Щ/ID /1 ι V i :
а е.п\/ент и псе-истеният продукт се
Д·) ЛП-Г.и η ci „'.'Cl Ofi О-| 9 лп пи цЛП^ПИс -зинд ι емпеошуоа *К минути се прибавя о.. мл
ЛеДбг.0 СЦс.по гчиагЛиппа. ncioiBnpDi ъс ОвиКа минути и се поис/ае°т у на натриев бикарбонат пее ъУ hem. на.ииев cv.'iiDar.
и !.с κυπησ-ι’ι инЩ ι |нщ оапу'уад.
прещ се • г. -, р р <п '1 ί и._ . · ·- f Γη Г* · » · — f~· — ι· ι ϋ I I A J ’ Щ O d i . <x . A . J 4- Ci . iy ι v ι A A ; i
1-. охарактеризира чрез ЯМг.
Примес 4
Към разтвор, съдържаш 2Ό мг нодуписпсоча киселина, в 2 мп ’ CTI 1 ппиу Г'-.
Мл ДИИЗОПрОПИЛеТИЛаМИН. I Mi rujxi-yi'iivicTHncu’v'i’i^Oni'iPi'ifli'iH
11_> М AF')
Спор Η П L13 .— 7! При
CTQ [Й u q • ЬС‘ Ρ <· хиоа c метиленхлорид. Събраните oe сушат *ал натриев с-мпФат. твърдата ©аза се /2' <
г‘ f c?
! 752.3 r-1 J /7
Ο Г-. :./ /-> y f-ι
- X И Л 0 0 К 0 i 1 ο VT
А ^Г\г,-гг, *\ί се 'JU.'
ORb ι ι f
I ! ,i t—-.
’А-J - /
Γ 1 831.5 алкохол .хидроконпропан • ч~ни гробензил алкохол r-u. гч-L—'
ИЗОМЬР O1
I_l ~- . . y ,1 !
j
I .—ο
I \ .Λ. -z ’ X/' ημ <✓
I
I
OH
HOUMCP r>
D ι юим > m/z ' алкохол < Rbι ___________ : ;_______________ ... ____________ ,__________________________ -. !
; ~~ i изопропа-юл ’I
АД—’ »- , 3 Z*-r· . r- ' / и- · i ό !
c.i ι <<ψ рИфлуСрОМ&Т/ш/ОеНЗИЛ . UiHqi Щй-иГ·.]/| : 1I 'алкохол :i
I 1ПИМСП 09. I 1 |w‘ » < ! V I © γ ^ ©
I I j©' •Ci •Ч |И ι съединение A..
1.1 .J ί [viei ИЛсп?\ЛириД Ими 07 &ь·Н3 Тек·!нЗОй ! Vpd С& нрибаВЯ
V/ nonόοан от ? *·11 Л .?! ' ·’ ? Ο П 0 0 П и п Рт иле м и н
Mr , —, уι U* Са ч/ '©' ©j излива в ΐ/Ι наежен раз ι вие
Гч ι .1 {< р **n ¢-, г\ щ —: φ π П С:
«... . W - γ © ·- — . -- © и I _ γ ljj ©4. ι f'< ©tx-j, ι j Ci I }© Ι'Ί C- D V J ί ©2 Ci ι тгстОЗнЯВЯ ч
ИЛ,·, -ЖНЗ ii6ci icuJaΉ-'ΪΒπά ; спКОСЛ^и^а XOOMSi ОГрафИЯ dd|JXV ©HJil'iKdirf· ИлИ ирод рН;·
Ct TQpqq Π Ο ΑψΜΓΛΡΗΜ^τ ΓΐΡιΟ ηχ/ι/τ таблица 2
Απκο.νηπΐ^ οο — ·. ~η '1.1 у Ρ С· UOTO 1-jP PCTOQUM rinni.’^rn-UH LIO съединения га ή. © и ©
3-1метилтии!Прог:анол. '<©/ιп-пентафлуооопропанол. 2-пектин-;- <\ 1-, Г· £1 ΙΤ·^! Ί _Г, р _ —! ДА » I — I · Г-Ч 4—» Г\ Г*| С* ί 1 Γ» Π 0 - .'ν' j ' Π 4Λ η, I .· ' : * <*/** Ο ' J r' <..'. . 4- ' -. ·- Γ < , ; I . , W-- - I ” X. ; I ; . . ч · ·> ι j I ι рУ © I ι С<П ©' J I . w_ ' . ‘ < t~—*i γ © · . - . ί ©, · - . · © a I iwc· ιΉΠι' лигчОЛа ι . ι кЖс, Книсйнпа. “»-|Μθ7ϋΓ\0Η/ϋέπ3Ηη©ο аЛКРХСл. u(дим етил амино трепан?г З-ч-^орфолинилтипеоазин. _
4. Ац ' π — (А. г ‘ —‘ . Λ' I '· I ’ Ά ' ‘ _ ’ _ ·Ά·. , . , , Λ , , .-., t , - , .
Ψ © ι ι Н .· Н γ © I ί ©i i t © .' ί , — . ·.» ι γ © I \ 4. 4 . © ί © < \ © t » ) © i ©A.. . © . < ; ·~ί \д— А1'|Ц|-' © t \ © f . v < »1/ . ( морфолин, 1-(2->:идрокснети.п'<пнперидин! 3-('хидроксиметил)пиридин. 144 |Хидроксимбтил/ПР!римидин. о-хидроксипронол. 4-хидроксиоутансл, ’i vY|/in Р0^0Иогир')-4-ме'г!', 1Пп1ЛГ1?,Ю71и
2- (2-x и д ρ η к с и етил; π и ρ и д и н
Λ И Д Ο 0 K С И π ρ Ο Π ИЛ IИ Μ ида 30 Л.
- *. ι· ' д ρ ο κ ο и ο ντа η ο л.
4- (χ И Д ρ Ο КС И Μ ΗΊ ИГ! ι Γ| :лдроксипропил)морфолин хндоокоипоопанол.
-χ; д οο кс и π е нтан ол.
I -ХИДрОКСИ-1
2-(етилтио/етанол, гликоламид.
;.·ι<·/ е тип > пое ~·° но п тгхенс-л-ум π ιύο ко и ι j м кл oxer са ноп .'етил)пиридин, 1-хидроксилен χ и д ρ ο κ с и -1- м ето κ с и π ο ο пан.
!4 н dd К14 Г.--1 ОТ|;1 ПП ИП О ?П Г — * . ί ι ν τ “ -/\u ί Д ρ <ν Γν*-/ И С уТπ Л cz i л И π, ί-ιρ ρ ί \ ., > -! μ οτ η л ο ν л α> и η и л»ата. н ο л ι ,ι ότι fi π \ <h Q up П { !ч-· 1 Г,> ι/ψ~· i ч ~о.ис < ·. ?.»-CO· iciriO.’i. ОиДИс I l'4J Icdm'iHC ·ί i(Jd< icirkon, ύ γι 0 η л ογ;.] Γ| ο м ι л ut ρ» 1Π Ωf' η ><
,ηκ py Г? ρ ρ pTI4 η.Ρ f, ν.4 НП ) r‘
З-АИД pp КСИГ1И роли iVi И rt.
ν ΗΠΡΟΚΟΗ Λ*! ·1 π Κ ε· ι-1 ο a
9_ VI/ π pdz ’ ΟΤΙ/· 1-1 -Γ· ί|θτι/ιρ γ-||.λ Qd Γ] I ' Π Η Μ О.У||ррл ι,'Τ!
ιи с ΐ И Л -1 i ρ' Ο ι <d Н Р j ι. Ц k'i l\J ί Ο i ι kJ vj ι ic r- . ι. ц ν, 1\Л ο ζλ θ cv H Oj ι. P - A v’ippO K.z ν 11 i ,-. <.·: ι ь-етоксипоопанол поопаогилсв алкохол, етилгликолат. д-флуоооетанол
9- ·. π d π ι ! Η/ΊΟ k d1” ρ '>” Ο u π Ц-ν;' dd 1/ 'ί ’Kv ^-^идоок-омпентано η 2 iL'i ο ι ил ctM и не ιθ (s нил. е.- (с/'\ньС‘Окоие ι о кс и / етанол, ι -С-хидроксие гид ·1ОЖД330П0Н.
' д-хидооиои?-?кси ι етиламин изопоопанол.
рифлуороетанол З-нитробензллов алкохол, З-нитробензклов алкохол.
2-μ е ί ο кси θτа нοл, < хндоокс не ι и.гι /фенол,
4-(3-хидроксипропилi сулфонамидобензен,
0.1-2-р:’.:дроксиметил)тетрахидрофуран, /!
лактат, метилов естер на 5-хкдроксихексанова киселина.
Ο J45 м ето к с и π р ο п а н о л, 3 - х и д р о к с и п t; χ и»оидиг,. пентанОл 4 хндрскслхелтан, 4(2-хидроксиетил)-1 ^-диметокстончзеь
4~ХИ л 00 КС' и *-· оти п -1 м етил ендио ксибензе н.
|'мет14лтио'|фенол,
TOi лн-иОt-.... ..·./ Л ι ИЛ ίi' viJclh,
0ХИДР0КСί'ίΓί ΘΗ ' ciH-£_~0H.
оетопоБ естер не З-хидр^^огι, O n |m l.; p. ατ|ηπΠΡ па
L— ΛΙί дД p1 <j Κρ· ί ι ο «ψ· С/ π Κι J ι ι к/ у ι ί α π
'.хидроксиметил1наФтапен. З-Фе^^^пг.-о^аноп З.З-пиметилоута.ногг
T TOTO ' ’. ί _[/ Q TO iron· TOTTO [/TO! VO).·- то QTO) | а Π ' 1 U
АмДоокоима ι uiri /татрахидросм j j - 2 - ( а И Д р 0 К.0 И Ινι е Т! i Л ,/ Т с ι р а λ ι ί Д р 0 -v./r«puj ί p{ ί-Ρ-Χ’ΊпООКСИ-З'··4°™r'“ς·ΗΩΓ' ι Р’->'-х.и.поокси-пропано.п.
0АТО φΓiVOP061/H3i'H *0В оИК.СЖич. ι 0θ· 'cinO· а-ХИЛ! JUKCKr'i -φσΗι-ι,Πθ I йНОЛ ,
ИЗОблтанр п. д.(2-хипооксиея1 п 'Ф , ς» ! j I ο £j CO i K kJ A a J i ,
L· ч хидрокси! юопанол.
алкохол.
2-/4.: ΓΟτι/η.Λ!.
ψόΗΙ'Μ ιάMИНО I c ι clnOj.
ί γTO ι 1 pl ГЧ\/р ПТО I- Λ py | Л η \ TO P pi TO ί A ri To o TO
- то г>
хи л ро кс сетил ''тетозхидооФУран
Ί . A Л1J ι 1 п 'й ’ t~~ TO ι_ > to to t A ι j ; п то ~ топ· * »γ·' v! n L· IU У I sxl ί’νΟι ) i ι Ο I ι Г и I P ΰ Ού H·
IX HiJ Р 01’ ΟIΊ Μ θ Т И J ι П И Ο Ф Θ и, ι μ OTO KCi'ir’TiT r i-ΐνίθΊ ИлПИРОЛ. ^~ХИщрОКСИ-с·__ кА -ХНД РО КСИ Μ Θ-. ’
ТО тлоробензин
2- / [.η θΤ|4 Г|Р Λ* 14 UH ·< ’ . ,1 ... ,^— .„Г .
I ‘“T-pT'Ppj i у О I
П I'M ,1 г. ί с> r> OQ ’ 4-4-(- -i4~M0TH.ii НОДуЛИиимраМ! ·_ · it- i~i X Ίνΐ t; ι Ил НОДуЛИр! ίΟροΐινιΗ,υ,
КЪМ 1 МТ НОДУПИрлопнз· -- ·09!’>.··-·? π ’> мг пиу етИЛФО0МЧУИЛ ПО1'1 хидроксибензотриазол и гъ м-т ДлнЗм;тоог1нльмип7кьм κοβιο се нриоа.вят мг EDC НО. След 33 ми-”-;· към реакционната смес се прибавя метанол и капка ледена оце
солев разтвор, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Реакционната смес се пречиства частично чрез препаративна тънкослойна хроматография (1 х 0.5 мм силикагел плочка) 7 като се използва 6:3:1 етилацетат/ацетон/метанол. N-метил нодулиспорамид и 26-епи-И-метил нодулиспорамид се пречистват до хомогенност чрез обратнофазова ВЕТХ, като се използва 60 минути линеен градиент от 25:75 до 100:0 ацетонитрил/вода. Пречистените продукти се охарактеризират чрез 1Н ЯМР и мас спектрометрия.
Пример 30
М-(н-пропил)-нодулиспорамид
Към 0.5 мг нодулиспорна киселина в 1 мл метиленхлорид при стайна температура се прибавят 2 капки диизопропилетиламин, 5 мг H2NCH:>CH?CH3 , 3 мг N-хидроксибензотриазол и 3 мг РуВОР. След 30 минути при стайна температура към реакционната смес се прибавят 2 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства частично чрез силикагел мигновенна хроматография^като се използва 0.5 : 5 : 95 амоняк/метанол/хлороформ като елуент, последвано от обратнофазово ВЕТХ пречистване,като се използва 20 : 80 вода/метанол за елуент. Продуктът се охарактеризира чрез 1Н ЯМР.
Пример 31
4-морфолинил-нодулиспорамид
Към 1.5 мг нодулиспорна киселина в 1 мл метиленхлорид при стайна температура се прибавя 1 капка диизопропиламин, 1 капка морфолин и 2 мг N-хидроксибензотриазол. След това се прибавят 2 мг РуВОР. След 1 час при стайна температура разтворът се филтрува през 2 инча силикагел в пипета, като се използва етилацетат за елуент, Полученият разтвор се концентрира под намалено налягане и чистият продукт се получава след обратнофазова ВЕТХ,като за елуент се използва 20 : 80 вода/метанол. Продуктът се охарактеризира чрез 1Н ЯМР.
Пример 32
М-(2-хидроксиетил)-нодулиспорамид
Към 0.5 мг нодулиспорна киселина в 1 мл метиленхлорид при стайна температура се прибавят 2 капки диизопропилетиламин, 5 мг H2NCH2CH2CH2OH , 3 мг N-хидроксибензотриазол и 3 мг РуВОР. След 30 минути към реакционната смес се прибавят 2 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ? като се използа 20 : 80 вода/метанол за елуент и продуктът се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и мас спектрометрия.
Пример 33
N-(1 -метокс-икарбонил-2-хидроксиетил)-нодулиспорамид
Към 1.5 мг нодулиспорна киселина в 1 мл метиленхлорид при стайна температура се прибавят 2 капки диизопропилетиламин, 5 мг H2NCH(CH2OH)CO2Me.HCI, 3 мг N-хидроксибензотриазол и 3 мг РуВОР. След 30 минути към реакционната смес се прибавят 2 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахара се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ като се използа 20 : 80 вода/метанол за елуент и продуктът се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и мас спектрометрия.
Пример 34
Нодулиспорамид и 31-амино-31,32-дихидро-нодулиспорамид
Към 1.5 мг нодулиспорна киселина в 1 мл метиленхлорид при стайна температура се прибавят 1 капка диизопропилетиламин.1 к^пка амоняк и 2 мг N-хидроксибензотриазол . Към това се прибавят 3 мг
РуВОР и разтворът се бърка 15 минути. След това към реакционната смес се прибавят 2 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Чистият нодулиспорамид се получава след препаративна тънкослойна хроматография (1 х 0.5 мм силикагел) като се използва 1 : 9 метанол/хлороформ за елуент. Нодулиспорамид се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и мас спектрометрия. От реакционната смес се получава също така 31-амино-31,32-дихидро-нодулиспорамид.
Пример 35
Н-(метоксикарбонилметил)-нодулиспорамид
Към 1.5 мг нодулиспорна киселина в 1 мл метиленхлорид при стайна температура се прибавя 1 капка диизопропилетиламин, 2 мг Nхидроксибензотриазол и 2 мг nCl.H2NCH2CO2Me. Към този разтвор се прибавят 2 мг РуВОР. След 30 минути към реакционната смес се прибавят 2 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахара се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ, като се използа 17.5 : 82.5 вода/метанол за елуент. Продуктът се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и мас спектрометрия.
Пример 35
Ν,Ν-тетраметилен-нодулиспорамид
Към 125 мг нодулиспорна киселина в 10 мл метиленхлорид при 0° С се прибавят 0.18 мл диизопропилетиламин, 0.15 мл пиролидин и след това 108 мг РуВОР. След 5 минути реакционната смес се затопля до стайна температура. След 1.5 часа разтворът се излива в 25 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с метиленхлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Чистият Ν,Ν-тетраметилен-нодулиспорамид се получава след пречистване чрез обратнофазова ВЕТХ, като се използва 50 : 50 ацетонитрил/вода за елуент (изократичен в продължение на десет
Прим m/z амин NRxRy
283 757.4 2-аминопиразин нЧЬ X—N
284 З-амино-1,2,4-триазин N—\ -им-КО) N—N
285 5-амино-З- хидроксипиразол НСУ
286 2-амино-З- хидроксипиридин Z=N V^NH но
287 4-амино-5- карбоксамидоимидазол I^H Q-conh, NH
288 770.4 2-1 аминометил)пиридин ΟΗ,ΝΗ—
289 751.5 M+Li 2-аминоимидазол
290 745.4 3-аминопиразол N-4
291 795.2 6-аминобензопиразол
Прим m/z амин NRxRy
292 797.5 4-амино-1,2,4-триазол ^ч I N HN
293 2-амино-4,5-дихидротиазол игМр
294 762.4 2-аминотиазол HN—
295 795.4 5-аминобензопиразол HN^ \An H
296 761.6 3,5-диамино-1,2.4-триазол hn^^n N\ nh2
297 825.7 1-(2-пиридил)пиперазин OU
298 798.7 4-(етиламониметил)- пиридин CHjCHjNCbfe—/Al
299 1032.7 1_-триптофан-1,1дифенилметиламид HN /Н 65 CONHCH(Ph)2
300 2-(аминометил)тиофен ηΏ0
Прим m/z амин NRxRy
301 2-(2-аминоетил)-1- метилпирол сн3 Ly
302 759.5 2-(аминометил)фуран ηό5
Пример 303
Обща методика за получаване на допълнителни амидни производни на нодулиспорната киселина
Към разтвор на 30 мг нодулиспорна киселина в 3 мл метиленхлорид при 0° С се прибавят 0.03 мл триетиламин и 12 мг Nхидроксибензотриазол, последвано от 28 мг ВОР. Разтворът се бърка в продължение на 10 минути и след това се прибавят 50 мг амин,подбран от таблица 5. Разтворът се бърка една нощ при 4 °C и след това се излива в 1 : 1 наситен разтвор на натриев бикарбонат/солев разтвор, екстрахира се с метиленхлорид и събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат. Твърдите частички се отстраняват чрез филтруване и разтворът се концентрира до сухо под намалено налягане. Чист продукт може да се получи след пречистване чрез мигновенна хроматография или препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел или чрез обратнофазова течна хроматография. Пречистеният продукт може да се охарактеризира чрез протон ЯМР и масспектрометрия.
Таблица 5
Амини за получаване на допълнителни нодулиспорамидни производни
М-метил-2,2,2-трифлуороетиламин, 2,2,3,3,3-пентафлуоропропиламин, П-метил-2,2,3,3,3-пентафлуоропропиламин, 1,1,1,3,3,369 хексафлуороизопропиламин, 2-дифлуоро-3-метокси-1 -метилпропиламин, N-метилЧ ,1,1,3,3,3-хексафлуороизопропиламин, 1,1,1трифлуорометилпропиламин, 2-(3,3,3-трифлуорометил)пропиламин, Nметил-1,1,1,3,3,3-хексафлуороизопропиламин, ди-(2,2,2-флуороетил)амин, Н-(2-метоксиетил)-2,2,2-_рифлуороетиламин, 2-метокси-1 -метилетиламин, З-метокси-1-метил-поопиламин, 2-метокси-1- метил-етиламин, М-метил-2-метокси-1-бензил-етиламин, 1-метоксиметил-З-метил-бутиламин, метилсулфонамид, кзопропилсулфонамид, етилсулфонамид, бензилсулфонамид, сек.-бути.лсулфонамид, N-метил-етилсулфонамид, N,1,1 -триметил-пропаргиламин М-етил-1,1 -диметил-пропаргиламин, N,1 диметил-пропаргиламин, 1-метил-пропаргиламин, 1-трифлуорометилпропаргиламин, Ν,Ι,Ι-тзиметил-пропаргиламин, N-метилпропаргиламин, 1-трифлуорометил-пропаргиламин, N-етилпропаргиламин, М-(2-метоксиетил)пропаогиламин, 1-амино-2-пентин, 1-амино-Зпентин, 1-амино-4-пентин, -метиламино-2-пентин, 1-метиламино-Зпентин, 1-метиламино-4-пентин, 1-етиламино-4-пентин, 1трифлуорметиламино-2-пентин 1-трифлуорметиламино-З-пентин, 1трифлуорометиламино-4-пенткн. М-(2-метоксиетил)-2-амино-1,1 диметил-2-бутин, 1-амино-2-бутин, 1-амино-З-бутин, М-метиламино-2бутин, N-метиламино-З-бутин.. 1-етиламино-З-бутин, 2-(аминометил)диоксан, 2-(2-аминоетил)диоксан, 2-(2-аминоетил)диоксан, 2-(3аминопропил)-диоксан, 2-(ашчопропил)диоксан, 2-(метиламинометил)диоксан, 2-(2-аминопропил)длзксан, 2-(метиламинометил)диоксан,2-(1 аминоетил)диоксан, 2-аминометил-2Н-тетрахидропиран, 2-(2аминоетил)-2Н-тетрахидропиран, 2-(3-аминопропил)-2Н-тетрахидропиран, 2-(2-аминопропил)-2Н-~етрахидропиран, 2-(2-аминоетил)-5-етил2Н-тетрахидропиран, 2-метиламинометил-2Н-тетрахидропиран, 2-(1аминоетил)-2Н-тетрахидрофуран. 2-метиламинометил-тетрахидрофуран, 2-(етиламинометил)тетрахидрофуран, 2-(1-аминоетил)тетрахидрофуран, 4-(метоксиметил)бензиламин; 4-(2-метоксиетил)бензиламин, 470 (етоксиметил)бензиламин, 4-(ацетоксиметил)бензиламин, 3(диметиламинометил)бензиламин, 4-(сулфонамидометил)бензиламин, 2хлоро-6-флуоро-бензиламин, З-хлоро-4-флуоро-бензиламин, 2-хлоро-4флуоро-бензиламин, 3,5-дифлуоро-бензиламин, 2,4-дифлуоробензиламин, пентафлуоробензиламин, 4-метокси-2,3,5,6-тетрафлуоробензиламин, 4-(метил)бензиламин, бензиламин, 4-(етил)бензиламин, 4(етокси)бензиламин, 4-(изопропил)бензиламин, 4-(изобутил)бензиламин, 4-(изопропокси)бензиламин, 4-(изобутокси)бензиламин, 4-(алил)бензиламин, 2-(алилокси)бензиламин, 4,(3,3,1,1 -тетрафлуороалилокси)бензиламин, 4-(трифлуорометокси)бензиламин, 4-(2,2,2трифлуороетокси)бензиламин, 3,4-етилендиоксибензиламин, 4метоксиметил-2-хлоро-фенетиламин, 4-(2-метоксиетил)фенетиламин, 4(етоксиметил)фенетиламин, 4-(ацетоксиоксиметил)фенетиламин,3(диметиламинометил)фенетиламин, 1-фенил-2,2,2-трифлуороетиламин, 4(трифлуорометокси)анилин, 4-метоксианилин, 4-етоксианилин, 3-хлоро4-флуоро-анилин, 4-хлоро-2-флуоро-анилин, 4-(ацетокси)анилин (бутокси)анилин, 3-: бензофуран бензофуран бензофуран, аминоетил-2,3-дихидро-бензофуран бензофуран, м ети л ам и но м ети л-2Нтетрахидробензопиран, 5-2-аминоетил-2Наминометил-2Н- тетрахидробензопиран, тетрахидробензопиран, 4-(1 -аминоетил)-2Н(2-аминоетил)-2Н- тетрахидробензопиран диоксан,
4-хлоро-2-флуоро-анилин, 4-(ацетокси)анилин, 4хлороанилин, 4-(метилтио)анилин, 5-(аминометил)5-(метиламинометил (бензофуран, 4-(1-аминоетил)5-(2-аминоетил)бензофуран, 5-аминометил-2,3-дихидро5-метиламинометил-2,3-дихидро-бензофуран, 4-1 , 5-2-аминоетил-2,3-дихидро5-аминометил-2Н-тетрахидробензопиран, 5тетрахидробензопиран, 4-1-аминоетил-2Нтетрахидробензопиран, 55-метиламинометил-2Нтетрахидробензопиран, 55-аминометил-бензо-1,45-метиламинометил-бензо-1,4-диоксан, 4-1 -аминоетил-бензо-
1,4-диоксан, 5-2-аминоетил-бензо-1,4-диоксан, 5-аминометил-бензо-1,4диоксан, 5-метиламинометил-бензо-1,4-диоксан, 4-(1-аминоетил)- бензо71
1,4-диоксан, 5-(2-аминоетил) -бензо-1,4-диоксан, З-амино-5-метокситиофен, 2-амино-5-хлоро-тиофен, 2-(2-аминоетил)тиофен, 2-(3аминопропил)тиофен, 3-(3-аминопропил)тиофен, 3-(2-метиламиноетил)тиофен, 2-хлоро-3-(2-аминоетил)-тиофен, 2-аминоетил-4-метокси-тиофен, 2-амино-З-етил-тиофен, 2-(метиламинометил)тиофен, З-(аминометил)тиофен, 2-(2-аминоетил)-4-метокси-тиофен, 1-(аминометил)-тетразол, 1(1 -аминоетил)тетразол, 1 -(З-аминопропил)тетразол, 5-амино-З-метил- изоксазол, 3-аминопиридин, 4-аминометилтиазол, 2-(2-аминоетил)пиразин, 2-(1-аминоетил)имидазол, 2-(аминометил)изоксазол, 3-(2аминоетил)пиразол, 2-(аминометил)-1,3,4-тиадиазол.
Пример 304
Обща методика за синтез на амидни производи на съединенията
В и С
Към разтвор на 30 мг съединение В или С в 3 мл метиленхлорид при 0 °C се прибавят 0.03 мл триетиламин и 12 мг Nхидроксибензотриазол, последвано от 28 мг ВОР. Разтворът се бърка в продължение на 10 минути и след това се прибавя 50 мг амин,подбран от таблица 6. Разтворът се бърка една нощ при 4 °C и след това в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворът се излива в 1 : 1 наситен разтвор на натриев бикарбонат/солев разтвор, екстрахира се с метиленхлорид и събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат. Твърдите частички се отстраняват чрез филтруване и разтворът се концентрира до сухо под намалено налягане. Чист продукт може да се получи след пречистване чрез мигновенна хроматография или препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел или чрез обратнофазова течна хроматография. Пречистеният продукт може да се охарактеризира чрез протон ЯМР и/или масспектрометрия.
Таблица 6:
Допълнителни амидни производни на съединенията В и С
2-(2-хидроксиетил)етиламин, 4-(2-аминоетил)морфолин, 1-(2аминоетил)пиперидин, 6-амино-2-метилхептан-2-ол, З-(аминометил)пиридин, 3-аминопропанол, 4-аминобутанол, 5-аминопентанол, 2-(2-аминоетил)пиперидин, 1-(3-аминопропил)-2-пиролидинон, 1-(2аминоетил)пиролидин, 2-аминобутанол, 4-(аминометил)пиридин, 2аминопиразин, трет.-бутилхидразин, 6-аминохексанол, 4-(3аминопропил)морфолин, З-аминопропан-2-ол, 2-аминопентанол, 1амино-1-хидроксиметил-циклопентан, 2-(метилтио)етиламин, 2(етилтио) етил амин, тиоморфолин, 4-амино-5-карбоксамидоимидазол, 1аминопиролидин, 2-амино-2-хидроксиметил-пропанол, транс-2аминоциклохексан-1-ол, 4-аминобензиламин, 2-(аминометил)пиридин, 1аминометил-циклохексан-1-ол, 2-амино-1-метоксипропан, 2аминоимидазол, 4-аминоморфолин, транс-4-аминоциклохексан-1-ол, 4амино-1,2,4-триазол, 2-амино-4,5-дихидротиазол, 2-(метаносулфонил)етиламин, 4-(2-хидроксиетил)анилин, 2-(2-хидроксиетил)анилин, 2амино-3-метилбутанол, диалиламин, 2-(метиламино)етанол, 0етилхидроксиламин, З-амино-2-хидроксипропанол, 0метилхидроксиламин, 1_-(хидроксиметил)пиролидин, 2-метоксиетиламин, N-ацетилетилендиамин, 0-(хидроксиметил)пиролидин, 3хидроксипиролидин, 2-(аминоетил)бензен, 2-амино-2-метил-пропанол, циклохексиламин, 3-етоксипропиламин, алиламин, 2-амино-2хидроксиметил-бутанол, пропаргиламин, 2-флуороетиламин, 3(диметиламино)анилин, 2-диметиламиноетанол, 4-(2хидроксиетил)пиперазин, 4-етилпиперазин, Метилметиланилин, N(метил)изопропиламин, 2,2,2-трифлуороетиламин, N-метилпропиламин, N-метилбутиламин, М-етил-2-метоксиетиламин, 4-(аминоетил)фенол, Nметил-2-метоксиетиламин, N-етилпропиламин, 0,1_-2-(аминометил)тетрахидрофуран, 1-аминопиперидин, D-аланин метилов естер, 3,5диамино-1,2,4-триазол, бензилсулфонамид, 4-амино-4-метил-пентан-2он, 5-аминоурацил, етиламин, норлевцин метилов естер, 373 метоксипропиламин, 3-хидроксипиперидин, 4-хидроксипиперидин, 1,1диметилпропаргиламин, №-(етил)изопропиламин, пентиламин, пиперидин, 2-флуорофенилхидразин, хексиламин, д и етил а мин, 4-(2аминоетил)-1,2-диметоксибензен. 1-(2-пиридил)пиперазин, 4 метилпиперазин, 4-(2-хидроксиетил)морфолин, 4-аминометил-1,2метилендиоксибензен, 1 -((3 4-метилендиокси)бензил)пиперазин, 4(етиламинометил)пиридин, L-валин метилов естер, D-фенилаланин метилов естер,
4-'метокси)бензиламин,
1-амино-4-(2хидроксиетил)пиперазин:
1,2,3,6-тетрахидропиридин,
аминоетил)флуоробензен
1-(фенилпиперазин,
4-амино-1карбоетаксипиперидин,
-(карбоетакси)пиперазин, (аминометил)тетрахидрофуран (3)-2-(аминометил)тетрахидрохфуран, L валидол, D-валидол, L-аланинол, D-фенилаланинол, 3,4дихидрокситетрахидрофуран, D-аланинол, 2-флуоробензиламин, 4 флуороанилин, изопропилами-. трет.-бутиламин, изо-бутиламин, 4-(2 аминоетил)флуоробензен, -:5-дихидро-5,5-диметилимидазол, сек.
бутиламин, диметиламин, (Р)-3-аминопропан-2-ол, ди-н-пропиламин, нбутиламин, 2-метилпиперидин 4-хлоробензиламин, 3-фенилпропиламин, 2-етоксиетиламин, метилпропаргиламин, (трифлуорометил)бензиламин, 4-фенилбутиламин, О-бензилхидроксиламин, 2,6-дифлуоробензиламин, 2-(аминометил)тиофен, 2-(2-аминоетил)-1-метилпирол, (З)-М-алфадиметилбензиламин, 2-аминс-З-метилбутан, (в)-алфа-метилбензиламин, 1-метиламино-2-фенилетан, 3,4-дихлоробензиламин, 1,4дифлуоробензиламин, 2-(аминометил)фуран, 3-флуоробензиламин, 2,4диметоксибензиламин, N-бензилметиламин, N-етилбензиламин, N-метил
2,2,2-трифлуороетиламин, 2,2.3,3,3-пентафлуоропропиламин, N-метил2,2,3,3,3-пентафлуоропропиламин, 1,1,1,3,3,3-хексафлуороизопропиламин, 2-дифлуоро-З-метокси-’-метил-пропиламин, Ν-метил-, 1,1,1,3,3,3хексафлуороизопропиламин, 1,1,1-трифлуорометилпропиламин, 2-(3,3,3трифлуорометил)пропиламин, Ν-метил- 1,1,1,3,3,3-хексафлуоро74 изопропиламин, ди-(2,2,2-трифлуороетил)амин, М-2-метоксиетил)-2,2,2трифлуороетиламин, 2-метокси-1-метил-етиламин, З-метокси-1-метилпропиламин, 2-метокси-1-метил-етиламин, М-метил-2-метокси-1-бензилетиламин, 1-метоксиметил-З-метил-бутиламин, метилсулфонамид, изопропиласулфонамид, етилсулфонамид, бензилсулфонамид, сек,бутилсулфонамид, N-метил-етилсулфонамид, N ,1,1-триметилпропаргиламин, М-етил-1,1-диметил-пропаргиламин, N-1-диметилпропаргиламин, 1-метил-пропаргиламин,1-трифлуорометилпропаргиламин, N,1,1-триметил-пропаргиламин, М-етил-1,1-диметилпропаргиламин, Ν,Ι-диметил-пропаргиламин, N,1,1-триметил-пропаргиламин, 1метил-пропаргиламин, 1-трифлуорометилпропаргиламин, Nетилпропаргиламин, Щ2-метоксиетил)пропаргиламин, 1-амино-2пентин, 1-амино-З-пентин. 1-амино-4-пентин, 1-метиламино-2-пентин, 1метиламино-3-пентин, 1-метиламино-4-пентин, 1-етиламино-4-пентин, 1трифлуорометиламино-2-пентин, 1-трифлуорометиламино-З-пентин, 1трифлуорометиламино-4-пентин, М-(2-метоксиетил)-2-амино-1,1диметил-2-бутин, 1-амино-2-бутин, 1-амино-З-бутин, М-метиламино-2бутин, N-метиламино-З-бутин. 1-етиламино-З-бутин, 2-(аминометил)диоксан, 2-(2-аминоетил)диоксан, 2-(3-аминопропил)диоксан, 2-(2аминопропил)диоксан, 2-(метиламинометил)диоксан, 2-(1аминоетил)диоксан, 2-аминометил-2Н-тетрахидропиран, 2-(2аминоетил)-2Н-тетрахидропиран, 2-(3-аминопропил)-2Н-тетрахидропиран, 2-(2-аминопропил)-2Н-тетрахидропиран, 2-(2-аминоетил)-5-етил2Н -тетрахидропил ан, 2-м етилам ином етил-2Н -тетрахидроп и ран, 2- (1 аминоетил)-2Н-тетрахидропиран, 2-(2-аминопропил)-2Н-тетрахидрофуран, 2-аминометил)-5-етил-тетрахидрофуран, 2-метиламинометилтетрахидропиран тетрахидрофуран, 2-(етиламинометил)-тетрахидрофуран, 2-(1 -аминоетил)тетрахидрофуран, 4-(метоксиметил)бензиламин, 4-(2-метоксиетил)бензиламин, 4-(етоксиметил)бензиламин, 4(ацетоксиметил)бензиламин, 3-(диметиламинометил)бензиламин, 475 (сулфонамидометил)бензиламин, 2-хлоро-б-флуоро-бензиламин, 3хлоро-4-флуоро-бензиламин, 2-хлоро-4-флуоро-бензиламин, 3,5дифлуоро-бензиламин, 2,4-дифлуоро-бензиламин, пентафлуоробензиламин, 4-метокси-2,3,5,6-тетрафлуоро-бензиламин, 4-(метил)бензиламин, бензиламин, 4-(етил)бензиламин, 4-(етокси)бензиламин, 4-(изопропил)бензиламин, 4-(изобутил)бензиламин, 4-(изопропокси)бензиламин, 4(изобутокси)бензиламин, 4-(алил)-бензиламин, 2-(алилокси)бензиламин, 4,(3,3,1,1-тетрафлуороалилокси)бензиламин, 4-(трифлуорометокси)бензиламин, 4-(2,2,2-трифлуороетокси)бензиламин, 3,4-етилендиоксибензиламин, 4-метоксиметил-2-хлоро-фенетиламин, 4-(2-метоксиетил)фенетиламин, 4-(етоксиметил)фенетиламин, 4-(ацетоксиоксиметил)фенетиламин,3-(диметиламинометил)фенетиламин, 1 -ф енил-2,2,2трифлуороетиламин, 4-(трифлуорометокси)анилин, 4-метоксианилин, 4етоксианилин, З-хлоро-4-флуоро-анилин, 4-хлоро-2-флуоро-анилин, 4(ацетокси)анилин, 4-(бутокси)анилин, 3-хлороанилин, 4-(метилтио)анилин, 5-(аминометил)бензофуран, 5-(метиламинометил(бензофуран, 4(1-аминоетил)бензофуран, 5-(2-аминоетил)бензофуран, 5-аминометил-
2.3- дихидро-бензофуран, 5-метиламинометил-2,3-дихидро-бензофуран,
4-1-аминоетил-2,3-дихидро-бензофуран, 5-2-аминоетил-2,3-дихидробензофуран, 5-аминометил-2Н-тетрахидробензопиран, 5метиламинометил-2Н-тетрахидробензопиран, 4-1-аминоетил-2Нтетрахидробензопиран, 5-2-аминоетил-2Н- тетрахидробензопиран, 5аминометил-2Н- тетрахидробензопиран, 5-метиламинометил-2Нтетрахидробензопиран, 4-(1-аминоетил)-2Н- тетрахидробензопиран, 5(2-аминоетил)-2Н- тетрахидробензопиран, 5-аминометил-бензо-1,4диоксан, 5-метиламинометил-бензо-1,4-диоксан, 4-1-аминоетил-бензо-
1.4- диоксан, 5-2-аминоетил-бензо-1,4-диоксан, 5-аминометил-бензо-1,4диоксан, 5-метиламинометил-бензо-1,4-диоксан, 4-(1-аминоетил)- бензо-
1,4-диоксан, 5-(2-аминоетил) -бензо-1,4-диоксан, З-амино-5-метокситиофен, 2-амино-5-хлоро-тиофен, 2-(2-аминоетил)тиофен, 2-(3 аминопропил)тиофен, 3-(3-аминопропил)тиофен, 3-(2-метиламиноетил)тиофен, 2-хлоро-3-(2-аминоетил)-тиофен, 2-аминоетил-4-метокси-тиофен, 2-амино-З-етил-тиофен, 2-(метиламинометил)тиофен, З-(аминометил)тиофен, 2-(2-аминоетил)-4-метокситиофен, 1-(аминометил)-тетразол, 1~ (1-аминоетил)тетразол, 1-(3-аминопропил)тетразол, 5-амино-З-метилизоксазол, 3-аминопиридин, 4-аминометилтиазол, 2-(2-аминоетил)пиразин, 2-(1-аминоетил)имидазол, 2-(аминометил)изоксазол, 3-(2аминоетил)пиразол, 2-(аминометил)-1,3,4-тиадиазол.
Пример 305
Метил 29,30,31,32-тетрахидро-нодулиспорат
Към 1.3 мг метил нодулиспорат в 2 мл 1:1 бензен/вода при стайна температура се прибавя 1 капка Adogen ® 464(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), 10 мг натриев бикарбонат и 10 мг Na2S2O4. Разтворът се нагрява при 80 °C в продължение на 10 минути. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под намалено налягане. Продуктът се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография (1 х 0.5 мм силикагел), като се използва 6:4 етилацетат/хексани за елуент. Чистият продукт се охарактеризира чрез протон ЯМР.
Пример 306
М-(2-тетрахидрофуранилметил)-29,30,31,32-тетрахидронодулиспорамид
Към 40 мг N-(2- тетрахидрофуранилметил)-нодулиспорамид в 2 мл метанол при стайна температура се прибавят 20 мг 10 % паладий върху въглен. Пропуска се водород с налягане една атмосфера в продължение на 2 часа,като се използва балон. След отстраняването на катализатора чрез филтруване през целит при използване на метанол за елуент, разтворът се концентрира под намалено налягане и след препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (две 1000 микронни плочки) се получава 3 мг чист продукт. Продуктът се охарактеризира чрез ЯМР и масспектрометрия (m/z: 757 (М-1)).
Пример 307
1М-етил-М-метил-29,30,31.32-тетрахидро-нодулиспорамид
Към 23 мг М-етил-К-метил-нодулиспорамид в 2 мл метанол при стайна температура се прибавят 40 мг 10 % паладий върху въглен. Пропуска се една атмосфера водород в продължение на 3 часа7като се използва балон. След отстраняването на катализатора чрез филтруване през целит при използване на метанол за елуент, разтворът се концентрира под намалено налягане и след течна хроматография (93/7 метанол/вода за елуент) се получават 9.5 мг редуциран продукт. Съединението се охарактеризира чрез ЯМР и масспектрометрия (m/z: 767 (М+1)).
Пример 308
Обща методика за получаване на производни на 29,30,31,32тетрахидро-нодулиспорна~а киселината мг нодулиспорамид или нодулиспоратен аналог, получен от амините,изброени в таблица 6 или алкохоли, изброени в таблица 2, се поставят в 4 мл метанол при стайна температура. Хидрирането може да се осъществи,като се използва 10 % паладий върху въглен и водород под налягане една атмосфера в продължение на 15 минути до 24 часа. Катализаторът може да се отстрани чрез филтруване през слой целит, като се използва метанол за елуент. Разтворът се концентрира под намалено налягане, след което се пречиства върху силикагел или чрез мигновенна хроматография, трепаративна тънкослойна хроматография или чрез обратнофазова течна хроматография, при което се получава съответното 29,30,31,32-тетрахидро производно.
Алтернативно се поставят 50 мг нодулиспорна киселина в 4 мл метанол при стайна температура. Прибавя се 1 до 50 мг 10 % паладий върху въглен и се пропуска една атмосфера водород като се използва балон в продължение на 15 минути до 24 часа. Катализаторът се отстранява след това чрез филтруване през слой целит7като се използва метанол за елуент. Разтворът се концентрира под намалено налягане и след това се пречиства върху силикагел било чрез мигновенна хроматография, препаративна тънкослойна хроматография или чрез обратнофазова течна хроматография, при което се получава съответната 29,30,31,32-тетрахидро нодулиспорна киселина. 29,30,31,32тетрахидро нодулиспорната киселина, получена по този начин, може да се купелува с амините от таблица 6 или с алкохолите> изброени в таблица 2^за да се образуват желаните 29,30,31,32-тетрахидро-амидни и естерни производни.
Пример 309
29,30-дихидро-нодулиспорна киселина
Към 1 мг нодулиспорна киселина в 1 мл дихлорометан се прибавят 1.6 мг Wilkinson-ов катализатор. Сместа се бърка една нощ (18 часа) под водород с налягане една атмосфера,получен от балон. ВЕТХ разделяне се получава с Magnum 9-ODS обратнофазова колона и 85:15 метанол: вода до 100 % метанол градиент. Пречистеният продукт се изолира след изпаряване на разтворителя и охарактеризиране чрез 1Н ЯМР.
Пример 311
Обща методика за получаване на производни на
29,30-дихидро-нодулиспорна киселина
Към разтвор на 30 мг 29,30-дихидро-нодулиспорна киселина в 3 мл метиленхлорид при 0 °C се прибавят 0.03 мл триетиламин и 12 мг Nхидроксибензотриазол, последвано от 28 мг ВОР. Разтворът се бърка в продължение на 10 минути и след това се прибавят 50 мг амин или алкохол^ подбран от таблица 6. Разтворът се бърка една нощ при 4 °C и след това в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворът се излива в 1 : 1 наситен разтвор на натриев бикарбонат/солев разтвор, екстрахира се с метиленхлорид и събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат. Твърдите частички се отстраняват чрез филтруване и разтворът се концентрира до сухо под намалено налягане. Чист продукт може да се получи след пречистване чрез мигновенна хроматография или препаративна тънкослойна хроматография или чрез обратнофазова течна хроматография. Пречистеният продукт може да се охарактеризира чрез протон ЯМР и/или масспектрометрия.
Пример 312
Обща методика за получаване на производни на
29,30-дихидропроизводни на съединение В мг естерен или амиден аналог, получен от съединение В, и изброените в таблица 6 амин/ или изброени в таблица 2 алкохоли се поставят в 4 мл метанол при стайна температура. Хидрирането на 31,32двойната връзка може да се осъществи, като се използва 10 % паладий върху въглен и водород под нал-ягане една атмосфера в продължение на 15 минути до 24 часа. Катализаторът може да се отстрани чрез филтруване през слой целит. като се използа метанол за елуент. Разтворът се концентрира под намалено налягане, след което се пречиства върху силикагел или чрез мигновенна хроматография, препаративна тънкослойна хроматография или чрез обратнофазова течна хроматография, при което се получават съответните 31,32-дихидро производни на съединение В.
Алтернативно се поставят 50 мг от съединението В в 4 мл метанол при стайна температура. Прибавя се 1 до 50 мг 10 % паладий върху въглен и се пропуска една атмосфера водород,като се използва балон в продължение на 15 минути до 24 часа. Катализаторът се отстранява след това чрез филтруване през слой целит,като се използва метанол за елуент. Разтворът се концентрира под намалено налягане и след това се пречиства върху силикагел било чрез мигновенна хроматография, препаративна тънкослойна хроматография или чрез обратнофазова течна хроматография, при което се получават съответните 31,32-дихидро производни на съединение В. 31,32-тетрахидро производните, получени по този начин, могат да се купелуват с амините от таблица 6 или с алкохолите,изброени в таблица 27за да се образуват желаните 31,32тетрахидро-амидни и естерни производни на съединението В.
Пример 313
Нодулиспорил азид
Към 1 мг нодулиспорна киселина в 0.2 мл хлороформ се прибавят 50 мкл триетиламин и 20 мкл дифенилфосфорил азид. Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 часа и след това се пречиства върху силикагел (препаративна тънкослойна хроматография, 1 х 0.5 мм силикагел) 3 като за елуент се използва 1:1 етилацетат/хексани. Получават се 0.8 мг чист продукт, който се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и масспектрометрия.
Пример 314
29.30- дихидро-20,30-окса-нодулиспорил азид
Към 1 мг 29,30-дихидро-20,30-окса-нодулиспорна киселина в 0.2 мл хлороформ се прибавят 0.05 мл триетиламин?последвано от 0.02 мл дифенилфосфорил азид. Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 часа и след това се пречиства чрез мигновенна хроматография или препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел. Получават се продукт, който се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и масспектрометрия.
Пример 315
29.30- дихидро-20,30-окса-32-дезкарбокси-32-изоцианатонодулиспорна киселина мг 29,30-дихидро-20,30-окса-нодулиспорил азид се загряват в 8 мл толуен при 90° С в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и полученият продукт се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и масспектрометрия.
Пример 316
32-дезкарбокси-32-изоцианато-нодулиспорна киселина
Разтвор на 54 мг нодулиспорил азид в толуен се нагрява при 90° С в продължение на 2 часа. След това разтворителят се изпарява и изоцианатът се получава с количествен добив и се охарактеризира чрез !Н ЯМР и масспектрометрия.
Пример 317
32-дезкарбокси-32-(1-карбометоксвамино)-нодулиспорна киселина
Към 1.3 мг изоцианат сг пример 313 в 1 мл метанол се прибавят 20 мкл триетиламин. Реакционната смес се нагрява в продължение на 45 минути при 75° С и карбаматния продукт (0.7 мг) се изолира чрез препаративна ТСХ върху силикагел И х 0.5 мм) и се охарактеризира чрез 'н ЯМР и масспектромето·.!,0.
Пример 318
32-дезкарбокси-32-(1-(3-б?нзил)уреа)-нодулиспорна киселина
Към 1 мг изоцианат от поимер 313 в 0.2 мл толуен се прибавят 4G мкл бензиламин. Сместа се бърка при 20° С в продължение на 20 минути и продуктът се изолира чрез препаративна ТСХ И х 0.5 мм силикагел, 1:3 хексан/етилацетат) и се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и масспектрометрия.
Използва се общиятначнн на работа от пример 318,като се влагат съответните амини,за да се получат уреа производните от таблица 7.
Таблица 7: 32-дезкарбокси-32-(уреа)-производни на нодулиспорната киселина пример
319 уреа
К1НС(0)-морфолинил
320
321
090
NHC(O)NHCH2Ph(4-OMe)
NHC(0)NHCH(Me)2
NHC(O) NHfCH2)5NH2
NHC(O)NHCH2CH2OH
NHC(O)NHCH2CH2CH2NMe2
334
N H C (0) N H CH 2C H 2C H 2-1 -морфоли н и л
335
NHC(O)NHCH2-(2'ni/ipiwn)
336
ННС(О)1\1НСН2СН2-пиперазинил
Пример 337
Общ метод за получава-е на 32-дезкарбсжси-32фуреа)32-дезкарбокси-32-(карбаме.тни) производни на нодулиспорната киселина
Към 1 мг изоцианат от полмер 313 в 0.2 мл толуен се прибавят 40 мг,подбран от таблица 6 амин или подбран от таблица 2 алкохол. Сместа се бърка при 20и С в продължение на 20 минути до 24 часа. Чистият продукт } представляващ уреа или карбамаъ се изолира чрез мигновенна хроматография. чрез препаративна тънкослойна, хроматография или обратнофазова хроматография. Пречистените продукти се охарактеризират чрез ’н ЯМР и масспектрометрия.
Пример 338
29.30-дихидро-20,30-окса-32-дезкарбокси-32-изоцианато нодулиспорна киселина
загряват в толуен при 90° С в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и, полученият продукт се охарактеризира чрез ’н ЯМР и масспекрометрня.
Пример 339
Общ метод за синтез на 29,30-дихидро-20,30-окса-32дезкарбокси-32-(уреа)-или на 29,30-дихидро-20,30-окса83
32-дезкарбокси-32-(карбаматни) производни на нодулиспорната киселина
Към 1 мг 29,30-дихидро-20,30-окса-32-дезкарбокси-32изоцианато- нодулиспорна киселина в 0.2 мл толуен се прибавят 40 мг подбран от таблица 6 амин или алкохол,подбран от таблица 2. Сместа се бърка при 20° С в продължение на 20 минути до 24 часа. Чистият продукт представляващ уреа или карбамат, се изолира чрез мигновенна хроматография, чрез препаративна тънкослойна хроматография или . обратнофазова хроматография. Пречистените продукти се охарактеризират чрез ’н ЯМР и масс-пекрометрия.
Пример 340
31-хидрокси-20,30-окса-29 30,31,32-тетрахидро-нодулиспорил азид
Към 1 мг 31-хидрокси-20.30-окса-29,30,3'!.32’-тетрахидронодулиспорна киселина в 0.2 мл хлороформ се прибавят 0.05 мл триетиламин и след това 0.02 мл дифенилфосфосил азид. Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 часа преди да се пречисти чрез мигновенна хроматография или препаративна ТСХ върху силикагел Получаващият се продукт може да се охарактеризира чрез 1Н ЯМР и масспектрометрия
Пример 341
31- хидрокси-20,30-окса-29.30,31,32-тетрахидро-32-дезкарбокси-32 изоцианато-нодулиспорна киселина
Разтвор на 54 мг 31-хидрокси-20,30-окса-29,30,31,32-тетрахидронодулиспорил азид се загряват в толуен при 90° С в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и получениягпродукт се охарактеризира чрез ’н ЯМР и масспектрометрия.
Пример 342
Общ метод за синтез на производни на 31-хидрокси-20,30-окса-
32- дезкарбокси-32(уреа)-29.30,31,32-тетрахидро- или 3184 хидрокси-20,30-окса-32-дезкарбокси-32(карбамат)-29,30,31,32тетрахидро-нодулиспорна киселина
Към 1 мг 31-хидрокси-20,30-окса- 29,30,31,32-тетрахидро-32дезкарбокси -32-изоцианато-нодулиспорна киселина в 0.2 мл толуен се прибав,ят 40 мг подбран от таблица 6 амин или алкохол, подбран от таблица 2. Сместа се бърка при 20° С в продължение на 20 минути до 2^ часа. Чистият продукт ,представляваш уреа или карбамалцсе изолира чрез мигновенна хроматография, чрез препаративна тънкослойна хроматография или обратнофазова хроматография. Пречистените продукти се охарактеризират чрез 1Н ЯМР и масспектрометрия.
Пример 342
-хидрокси-нодулиспорна киселина
Към 2.8 мг нодулиспорна киселина в 0.8 мл тетрахидрофуран при 0° С в атмосфера на аргон се прибавят 100 микролитра 2.0 М литиеЕ борохидрид в тетрахидрофуран. След 5 минути при 0° С към реакционната смес се прибавя·· 400 микролитра
2N НС! и продуктите се екстрахират с етилацетат.
екстрактите се сушат над натриев сулфат се концентрират под вакуум.
Остатъкът се пречиства чрез ТСХ (1 х 0.5 мм силикагел плочка, 95:5:0.5 дихлорометан : метанол : оцетна киселина^ за да се получат 0 8 мг от изомер А и 0.6 мг от изомер В. охарактеризирани чрез техните !Н ЯМР и масспектрометрия.
Пример 344
Метилов естер на 1 -хидрокси-нодулиспорна киселина
Към 0.5 мг метил нодулиспорат в 1 мл метанол при 0и С се прибавя 1 мг натриев борохидрид. След 10 минути при 0° С разтворът се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ,като се използва 30 : 70 до 15 : 85 (25 минути линеен градиент) вода/метанол^за да се получи чист продукт. Продуктът се охарактеризира чрез 1Н ЯМР.
Пример 345
N-етил N-метил-'! -хидрокси-нодулиспорамид
Към 30 мг N-етил N-метил-нодулиспорамид в 2 мл тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя 1 мл диизобутилалуминиев хидрид J rj М разтвор в хексани). След 3 дни при стайна температура към реакционната смес се прибавя оцетна киселина. Разтворът се мие с заситен разтвор на натриев бикарбонат и със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел,като се използва 1· ацетон/хеж-сани за елуент. Пречистеният продукт се хроматографира чрез прс_он ЯМР и масспектрометрия (m/z: 723 (М + 1)),
Пример 346
1-хидрокси-съединение Е или С
Към 5 мг от съединение Е или 0 в 2 мл метанол при 0° С в среда на аргон се прибавят 5 мг натслев борохидрид. След 10 минути при 0° С реакционната смес се екстрахира с метиленхлорид. Събраните
вакуум. Полученият твърд оста~ък може да се пречисти чрез мигновенна хроматография, чрез препард-ивна тънкослойна хроматография или обратнофазова хроматография. за да се получи 1-хидрокси-съединение В или С като смес на отереоизомери, които могат да се охарактеризират чрез !Н ЯМР н масспектрометрия.
Пример 347
Общ метод за синтез нз 1-хидоокси-амидни и естерни производни на съединенията А, В и С
Към разтвор на 30 мг - -хидрокси-съединение А, В или С в 3 мл метиленхлорид при 0° С се г-оибавят 0.03 мл триетиламин и 12 мг Nхидроксибензотриазол,последвано от 28 мг ВОР. Разтворът се бърка 10 минути и след това се прибавят 50 мг подбран от таблица 5 амин или подбран от таблица 2 алкохол Бърка се една нощ при 4 °C и след това при стайна температура 2 ^аса. Разтворът се излива в 1/1 наситен оазтвор на натриев бикарбонат/солев разтвор. Разтворът се екстрахира с метиленхлорид и събраните екстракти се сушат над натриев сулфат. Твърдите частички се отстраняват чрез филтруване и разтворът се концентрира под намалено налягане. Чистият продукт се получава чрез мигновенна хроматография, чрез препаративна тънкослойна хроматография или обратнофазова течна хроматография. Продуктите се охарактеризират чрез Ή ЯМР и/или масспекрометрия.
Пример 348
-хидрокси-1 -метил-нодулиспорна киселина
Към 0.5 мл 1.4 М метилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран/толуен при У1 С се прибавя 1 мг нодулиспорна киселина, разтворена в 0.6 ил тетрахидрофуран След 10 мин към реакционната смес се прибавя 2 N HCI и се екстрахира с етилацетат. След препаративна тънкослойна хроматография И х 0.5 мм силикагел плочка. 95:5:0.5 дихлорометан метанол.оцетна киселина! се получават 0.3 мг продукт,охарактеризиран: чрез неговия Ή QMP.
Пример 349
Метилов естер на 1 -хидрокси-1 -метип-нодуписпорна киселина
Към 1.2 мг метил нсдулисгюрат в 1 мл тетрахидрофуран в атмосфера на аргон и при -78° С се прибавят 0.5 мл от 1.4 М метилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран/толуен. Сместа се бърка 15 минути преди да се прибави воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с етилацетат. Препаративна ТСХ Π х 0.5 мм силикагел плочка, 2:3 хексан : етилацетат; дава 1 мг от съединението от заглавието, охарактеризирано чрез неговия 1Н ЯМР.
Пример 350
1-хидрокси-1-алкил- или 1 -хидрокси- 1-арнл -съединения А, В или С
Към 0.5 мл разтвор на Гринярдов реактив,подбран от таблица 8,в 1/1 тетрахидрофуран : толуен при 0° С се прибавя 1 мг съединение А, В или С разтворено в 0.6 мл тетрахидрофуран. След 10 мин при 0° С към реакционната смес се прибавя 2 N HCI и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под намалено налягане. Чист продукт се получава чрез мигновенна хроматография, чрез препаративна тънкослойна хроматография или обратнофазова течна хроматография. Продуктите се охарактеризират чрез ’н ЯМР или. масспектрометрия.
Таблица 8
Г ринярдови реактиви метипмагнезиев бромид етил магн ези ев хл орид изо-пропилма? незлев бромид фенилмагнезиев йодид бензил магнезиев о ро м и д апилмагнезиев бромид пропаргилмагнезиев бромид магнезиев бромид ацетилид Пример 351
1-хидрокси-32-дезкарбокси-32-хидроксиметил-нодулиспорна киселина
Към 1.2 мг метил нодулиспорат в 1.2 мл тетрахидрофуран при -78ϋ С се прибавят 20 мкл г М литиево- алуминиев хидрид в тетрахидрофуран. Жълтото оцветяване бързо изчезва. След 10 минути към реакционната смес се прибавя на капки при -78° С наситен разтвор на натриев с-улфат. Разтворът се екстрахира с етилацетат, суши се над натриев сулфат, филтрува се о се концентрира под намалено налягане. Чист продукт се получава след ТСХ (1 х 0.5 мм силикагел плочка),като се използва 85:15 етилацетат/хексани за елуент. Пречистеният продукт се охарактеризира чрез 'и ЯМР.
Пример 352
31,32-дихидро-31,32-дихидрокси-нодулиспорна киселина и алдехид (съединение IV)
Към 3 мг нодулиспорна киселина се прибавя 1 мл метанол и 100 мкл 0.04 М ОзО4 в трет.-бутанол, стабилизиран с 1 % трет,бутилхидропероксид. След 5 минути при стайна температура към реакционната смес се прибавят 403 мг натриев сулфит в 2 мл вода и бъркането продължава още 20 минути. Сместа се екстрахира с етилацетат и суровите продукти се пречистват чрез ТСХ (1 х 0.5 мм силикагел плочка, 95:5:0.5 дихлорометан : метанол : оцетна киселина),за да се получи съединението от заглавието (1 мг изомер А и 0.6 мг изомер В) и 0.5 мг от алдехида,получен от нодулиспорна киселина (съединение IV), всяко от които се охарактеризира чрез ЬН ЯМР.
Пример 353
32-дихидро-31,32-дихидрокси-нодулиспорна киселина
Към разтвор на 30 мг 31,32-дихидроА1,32-дихидроксш нодулиспорна киселина в 3 мл метиленхлорид при 0° С се прибавят 0.03 мл триетиламин и 12 мг N-хидроксибензотриазол, последвано от 28 мг ВОР. Разтворът се бърка 10 минуси и след това се прибавят 50 мг от амин, изброен на таблица 6. или алкохол, изброен на таблица 2. Разтворът се бърка една нощ при -° С. Излива се в 1/1 наситен разтвор на натриев бикарбонат/солев разтвор, екстрахира се с метиленхлорид, и събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат. Твърдата фаза се отстранява чрез филтруване и разтворът се концентрира под намалено налягане. Чистият продукт се получава чрез мигновенна хроматография чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел или обратнофазова течна хроматография. Продуктите се охарактеризират чрез 'н ЯМР и масспектрометрия
Пример 354
4,20-бис-О-ацетил-нодулиспзона киселина
Към 1.2 мг нодулиспорна киселина се прибавят 300 миклолитра оцетен анхидрид и 100 микрсл/тре. пиридин. Реакционната смес се нагрява при 65° С един час и !'слишннят разтворител се отстранява под вакуум. Полученият твърд οοτετκ се пречиства чрез препаративна ТСХ върху силикагел,като се елуира о 95 5 дихлорометан: метанол,за да се получат 1.2 мг бис-ацетат. охарактеризиран чрез [Н ЯМР.
Пример 355
N-етил П-метил-20-димео'лам1'нокгсбонилокси- нодулиспорамид
Към 30 мг N-етил П-меж^-нодулиспорамид в 3 мл метиленхлорид
тмлдазол. След 3 дни при 4° С се прибавя 1 мл диметиламин (25 2- във зода; и разтворът се бърка още 4 дни. Разтвори се излива сс^ев разтвор, екстрахира метиленхлорид, суши; се над -атриев сулфат : се изпарява до Продуктът се пречиства частин-о чрез мигновение хроматография се с сухо силикагел, като се използва -/с ацет он/хексани за елуент.
допълнително пречистване чсез те^на хроматография при умерено налягане (92/8 метанол вода за елуент) се получават 18 мг чист продукт. Чистият продукт се охарактеризира чрез *Н ЯМР и масспектрометрия (m/z: 792 О:-1)).
I |ример 356
N-етил И-метилП -део.ос-1 -метоксимино-нодулиспорамид
Към разтвор на 3.0 мг \-етил N-метил-нодулиспорамид в 30 мг метоксиламин хидрохлорид в - мл етанол се прибавя 0.1 мл пиридин. Разтворът се нагрява при кипе-е в продължение на 2 дни, охлажда се до стайна температура и се -онце-юриса псд намалено налягане. Остатъкът се разрежда с метиленхлорид. промива се със солев разтвор, суши се над натриев сулфат ; се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез препаративна ΌΧ върху силикагел (две 1000 микрон плочки) като се използва 1 9 метанол : метиленхлорид за елуент.
Пречистените продукти (26 мг; са смес от Е- и Z-метоксимини и се охарактеризират чрез1Н ЯМР и масспектрометрия (m/z: 732 (М + 1 - 1 Н2О)).
Пример 357
N-етил Ν-μθτηπ-1 -дезоксо-1 -оксимино-нодулиспорамид в 20 мг
Към разтвор на 20 мг К-етил М-метил-нодулиспорамид хидроксиламин хидрохлорид в 2 мл етанол при стайна температура се прибавя 0.02 мл пиридин. Разтворът се нагрява при кипене 15 часа, охлажда се до стайна температура и се разрежда с метиленхлорид. Разтворът се промива със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и о-з концентрира до сухо. Остатъкът се пречиста чрез препаративна ТСХ върху силикагел (две 1000 микр>' плочки).,като се използва 1/9 метанол :
метиленхлорид за елуент. Полщзват се V мг от желания продукт като смес от Е- и Z-оксимини х се охарактеризират чрез*Н ЯМР и масспектрометрия (m/z: 718 (M-i - 1Η ·ΟΏ.
Пример 358
Общ метод за получаване на 1-оксимино производни на съединенията А; В и С
Към разтвор на 20 мг от съединение А, В или С и 20 мг хидроксиламинно производно, подбрано от таблица 9, в 2 мл етанол при стайна температура се прибавя 0.02 мл пиридин. Разтворът се загрява при кипене 15 минути до 24 чаза, охлажда се до стайна температура и се разрежда с метиленхлорид. Разтворът може да се промие със солев разтвор, органичниятслой се суши над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Чист продукт може да се получи след мигновенна хроматография, препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел или обратнофазова течна хроматография като смес на Е- и Z-оксим изомери. Пречистените продукти могат да се охарактеризират чрез 'н ЯМР и масспектрометрия.
По подобен начин амидни и естерни производни на съединенията
А. В и С могат да се получат, като се използват амините от таблица 6 и алкохолите от таблица 2, които да заместят съединенията А. В и С от горната методика.
Таблица 9: Оксимни реактиви хидроксиламин
0- ме ти л хи дро кс ил ами н
О-етилхг'дроксиламин щ - ό е н з ί Ί л х и д р о к с и л амин
О-трет - бутилх идρο кс ил а м ин
О-(пентафлуоробензил)хидроксиламин
САал и л х и дро к с и л ам и н О-фенилхидро кс ил ами н и н з о - о j · т и л х и д р о к с и л а м и н О-<2-.\лоро-6-флуоро-бензил)хидроксиламин О-(4-метоксибензил)хидроксиламин Пример 359
Общ метод за получаване на хидразинови производни на съединенията А, В и С
Към разтвор на 20 мг съединение А, В или С и 20 мг хидразин, подбран от таблица 9, в 2 мл етанол при стайна температура се прибавя 0.02 мл пиридин. Разтворът се загрява при кипене 15 минути до 24 часа, охлажда се до стайна температура и се разрежда с метиленхлорид. Разтворът може да се промие със солев разтвор, органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Чист продукт може да се получи чрез мигновенна хроматография, чрез препаратнвна тънкослойна хроматография върху силикагел или обратнофазова течна хроматография като смес на Е- и Z-оксим изомери. Пречистените продукти могат да се охарактеризират чрез !Н ЯМР и масслектрометрия.
По подобен начин амидни и естерни производни на съединенията А, В и С могат да се получат,като се използват амините от таблица 6 и алкохолите от таблица 2, които да заместят съединенията А, В и С от горната методика.
Таблица 10: Хидразинови реактиви метилхидразин
N; N-ди метилхидразин трет.-бутилхидразин 4-аминоморфолин
1-амино-пиролидин
-амино-пиперидинфенилхидразнн
- ( м етил i ф ен ил хи д р аз и н бензилхидразин етил хидрозиноацетат
- (ф л у о р о) ф е н и л х и д р а з и г,
- ам и н о - 4 - м ети л - п и п е ра з и н
I - ам и н 0-4 - (2-х и д ро кс и етн л) п и п е раз и н
2,5-дихлорофенилхидразин м етансул фонил хидрази д нзо-пропилеулфонил хндразид бензенсулфонил хидразид Пример 360
N-етил М-метил-26-епи-нодулиспорамид
Към разтвор на 5 мг М-етил М-метил-нодулиспорамид ацетонитрил се прибавя 1 мл триетиламин. Разтворът се нагрява при кипене 20 часа. Разтворът се концентрира до сухо под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел,като се използва (.9 метанол/метиленхлорид.за да се получи желания продукт., който се охарактеризира чрез протон ЯМР.

Claims (31)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула в която:
    F^e (1) водород, (2) в даден случай заместен С110апкил, (3) в даден случай заместен С210апкенил, (4) в даден случай заместен С210алкинил, (5) в даден случай заместен С3 8циклоалкил, (6) в даден случай заместен С58циклоалкенил, при което заместителите при алкиловата, апкениловата, алкиниловата, циклоалкиловата и циклоалкениловата групи са 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между (I) С15алкил, (II) Х-С110алкил, в която X означава 0 или S(O)m, (III) С3.8циклоалкил, (IV) хидрокси, (V) халоген, (VI) циано, (VII) карбокси, (VIII) N^Y2, където Y’ u Y2 са независимо един от друг Н или С110 алкил, (IX) С110алканоиламино и (X) ароиламино, където ароилната група в даден случай е заместена с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между R* (7) арил С05алкил, където арилът в даден случай е заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между Rf (8) С, 5перфлуороалкил, (9) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 3 групи, независимо подбрани между хидрокси, оксо, С110алкил или халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени,
    R2, R3 u R4 са независимо един от друг ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd или R. + R2 означават =0, =NORa или =N-NRcRd;
    R5 u R6 означават водород или
    R5 u R6 означават заедно -0-:
    R7 представлява (1) СНО или
    (2) фрагмента R„® (1) Η, (2) ORa, или (3) NRcRd; R9e (1) H или (2) ORa; R,«e (1) CN, (2) C(O)ORb, (3) C(0)N(0Rb)Rc, (4) 0(0) NRcRd, (5) NHC(O)ORb, (6) NHC(O) NRcRd, (7) CH2ORa, (8) CH2OCO2Rb, (9) CH2OC(O)NRcRd, (10) C(0) NRcNRcRd или (11) 0(0) NRcS02Rb;
    ---- означава единична или двойна връзка; Rae (1) водород, (2) в даден случай заместен С110алкил, (3) в даден случай заместен С310алкенил, (4) в даден случай заместен С310алкинил, (5) в даден случай заместен С( 10апканоил, (6) в даден случай заместен С310апкеноил, (7) в даден случай заместен С310алкиноил, (8) в даден случай заместен ароил, (9) в даден случай заместен арил, (10) в даден случай заместен С37циклоалканоил, (11) в даден случай заместен С5 7циклоалкеноил, (12) в даден случай заместен С, 10алкилсулфонил, (13) в даден случай заместен С38циклоалкил, (14) в даден случай заместен С С58циклоалкенил, при което заместителите при алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, ароила, арила, циклоалканоила, циклоапкеноил, алкилсулфонил, циклоалкил и циклоалкенила могат да бъдат от 1 до 10 групи, независимо една от друга подбрани между хидрокси, С16алкокси, С37циклоалил, арилС1 Залкокси, NRgRh, CO2R, CONRcRd и халоген, (15) С15перфлуороалкил, (16) арилсулфонил, в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между С15алкил, С15перфлуороалкил, нитро халоген и циано, (17) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 4 групи, независимо подбрани от С15алкил, С15алкенил, С15перфлуороалкил, амино, C(O)NRcRd, циано, CO2Rb и халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени;
    Rb означава (1) водород, (2) в даден случай заместен арил, (3) в даден случай заместен С110алкил, (4) в даден случай заместен С310алкенил, (5) в даден случай заместен С310алкинил, (6) в даден случай заместен С315циклоалкил, (7) в даден случай заместен С510циклоалкенил или (8) в даден случай заместен 5 до 10-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, при което заместителите при арила, алкила, алкенила, циклоалкил, циклоалкенила, хетероцикъла или алкинила са с по 1 до 10 групи, независимо подбрани между (I) хидрокси група (II) С16алкил, (III) оксо, (IV) SO2NRgRh, (V) арил С16алкокси, (VI) хидроксиС^алкил, (VII) СН2алкокси, (VIII) хидроксиС. балкокси, (IX) амино С^алкокси, (X) циано, (XI) меркапто, (XII) С^алкил^О)^ (XIII) С37циклоалкил, в даден случай заместен с 1 до 4 групи, независимо подбрани от Re, (XIV) С57циклоалкенил, (XV) халоген, (XVI) С15алканоилокси, (XVII) C(O)NRgRh, (XVIII) CO2Ri, (XIX) формил, (XX) -NRgRh, (XXI) 5- или 6-членен хетероцикъл, който е наситен или частично ненаситен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XXII) в даден случай заместен арил, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XXIII) в даден случай заместен С1 Залкокси, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re и (XXIV) С15перфлуороалкил;
    Rc u Rd са независимо подбрани от Rb или
    Rc u Rd заедно с N, към който са свързани, образуват 3- до 10-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между кислород, S(O)m и азот, в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо подбрани между Rg, хидрокси, тиоксо и оксо група;
    Re е (1) халоген, (2) С17алкил, (3) С1 Зперфлуороалкил, (4) -S(O)mRi, (5) циано, (6) нитро, (7) RiO(CH2)v, (8) RiCO2(CH2)v, (9) RiOCO(CH2)v., (10) в даден случай заместен арил, в който заместителите са от 1 до 3 халогена, С16алкила, С16алкокси или хидрокси, (11) SO2NRgRh или (12) амино;
    Rfe (1)С14алкил, (2) Х-С14алкил, където X е О или S(O)m, (3) С24алкенил, (4) С2 4алкинил, (5) С13перфлуороалкил, (6) ΝΥΎ2, където Y1 u Y2 са независимо Н или С15алкил (7) хидрокси, (8) халоген и (9) С15алканоил амино;
    Rg u Rh са независимо (1) водород, (2) С16алкил, в даден случай заместен с хидрокси, амино или CO2Ri, (3) арил, в даден случай заместен с халоген, 1,2-метилендиокси, С17алкокси, С17алкил или С1 Зперфлуороалкил, (4) арил 6алкил, в който арилът е в даден случай заместен с С1 Зперфлуороалкил или 1,2-метилендиокси, (5) С15алкоксикарбонил, (6) С15алканоил, (7) С, .алканоил С16апкил, (9) арил С1 „алкоксикарбонил, (10) аминокарбонил, (11) С15моноалкиламинокарбонил, (12) С15диалкиламинокарбонил или
    Rg u Rh заедно с N, към който са свързани, образуват 3- до 7-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между О, S(O)2 и N и в даден случай заместени с 1 до 3 групи, подбрани между Re и оксо;
    Ri означава (1) водород, (2) С1 Зперфлуороалкил, (3) С^алкил, (4) в даден случай заместен арил Со 6алкил, в който ариловите заместители са 1 до 3 групи, независимо подбрани между халоген, С16 алкил, С1 еалкокси и хидрокси;
    m означава 0 до 2 и v означава 0 до 3 или тяхна фармацевтично приемлива сол, като се изключи нодулиспорната киселина, 29,30-дихидро-20,30-окса-нодулиспорна киселина и 31-хидрокси-
    20,30-окса-29,30,31,32-тетрахидронодулиспорна киселина
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е (1) водород, (2) в даден случай заместен Cj 6алкил, (3) в даден случай заместен С2 6алкенил, (4) в даден случай заместен С26алкинил, (5) в даден случай заместен С5 6циклоалкил, (6) в даден случай заместен С5 6циклоалкенил, при което заместителите при алкиловата, алкениловата, алкиниловата, циклоалкиловата и циклоалкениловата групи са 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между (I) С13алкил, (II) Х-С,.6алкил, в която X означава О или S(O)m, (III) С56циклоалкил, (IV) хидрокси, (V) халоген, (VI) циано, (VII) карбокси, (VIII) ΝΥΎ2, където Y' u Y2 са независимо един от друг Н или С, 6 алкил, (7) арилС03алкил, където арилът може да е в даден случай заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между R’ (8) С1 Зперфлуороалкил, (9) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 3 групи, независимо подбрани между хидрокси, оксо, С16алкил или халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени,
    R,® (1) Η, R9e (2) OH или (3) NH2; (1) Н или Ko® (2) OH; (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O) NRcRd, (4) NHC(O)ORb, (5) NHC(O) NRcRd, (6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O) NRcNRcRd или (10) C(O) NRcSO2Rb;
    Ra означава (1) водород, (2) в даден случай заместен С16алкил, (3) в даден случай заместен С36алкенил, (4) в даден случай заместен С36алкинил, (5) в даден случай заместен С16алканоил, (6) в даден случай заместен С3 6алкеноил, (7) в даден случай заместен С36алкиноил, (8) в даден случай заместен ароил, (9) в даден случай заместен арил, (10) в даден случай заместен С56циклоалканоил, (11) в даден случай заместен С56циклоалкеноил, (12) в даден случай заместен С16алкилсулфонил, (13) в даден случай заместен С56циклоалкил, (14) в даден случай заместен С5 6циклоалкенил, при което заместителите при алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, ароила. арила, циклоалканоила, циклоалкеноил, алкилсулфонил, циклоалкила и циклоалкинила могат да бъдат от 1 до 10 групи, независимо една от друга подбрани между хидрокси, С, 4алкокси, С56циклоалил, арилС1 Залкокси. NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и халоген, (15) С13перфлуороапкил, (16) арилсулфонил, в даден случай заместен с 1 до 3 групи,
    100 независимо една от друга подбрани между С13алкил, С^перфлуороалкил, халоген и циано, (17) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азот, евентуално заместени с 1 до 4 групи, независимо подбрани от С13алкил, С. Залкенил, С1 Зперфлуороалкил, амино, C(O)NRcRd, циано, CO2Rb и халоген, и които са наситени или частично ненаситени;
    Rb означава (1) водород, (2) в даден случай заместен арил, (3) в даден случай заместен С, 7алкил, (4) в даден случай заместен С37алкенил, (5) в даден случай заместен С3 7алкинил, (6) в даден случай заместен С57циклоапкил, (7) в даден случай заместен С5 7циклоалкенил или (8) в даден случай заместен 5 до 10-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, при което заместителите при арила, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, хетероцикъла или алкинила са 1 до 10 групи, независимо подбрани между (I) хидрокси група (II) С1 Залкил, (III) оксо, (IV) SO2NRgRh, (V) арил С, Запкокси, (VI) хидроксиС, Залкил, (VII) СЬ7алкокси, (VIII) хидроксиС, Залкокси, (IX) амино С1 Залкокси, (X) циано, (XI) С1 Зперфлуороапкил, (XII) С1.3алкил-в(О)т, (XIII) С56циклоалкил, в даден случай заместен с 1 до 4 групи, независимо подбрани от Re, (XIV) С56циклоапкенил, (XV) халоген, (XVI) С1 Залканоилокси, (XVII) C(O)NRgRh,
    101 (XVIII) CO2Ri (XIX) в даден случай заместен арилС, Залкокси, в който заместителите при арила са 1,2-метилендиокси или от 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XX) -NRgRh, (XXI) 5- или 6-членен хетероцикъл, който може да е наситен или частично ненаситен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re и (XXII) в даден случай заместен арил, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re,
    Re е (1) халоген, (2) С13алкил, (3) С13перфлуороалкил, (4) -S(O)mRi, (5) циано, (6) амино, (7) RiO(CH2)v, (8) RiCO2(CH2)v, (9) RiOCO(CH2)v, (10) в даден случай заместен арил, в който заместителите са от 1 до 3 халогена, С16алкила, С, 6алкокси или хидрокси или (11) SO2NRgRh;
    Rf е (1) метил, (2) Х-С12алкил, където X е О или S(O)m, (3) халоген, (4) ацетиламино, (5) трифлуорометил, (6) ΝΥΎ2, където Y1 и Y2ca независимо Н или метил, (7) хидрокси,
    Rg и Rh са независимо (1) водород, (2) С^алкил, в даден случай заместен с хидрокси, амино или CO2Ri, (3) арил, в даден случай заместен с халоген, 1,2-метилендиокси, С17алкокси, С17алкил или С, Зперфлуороалкил,
    102 (4) арил С, 6алкил, в който арилът в даден случай е заместен с С, 3 перфлуороалкил или 1,2-метилендиокси, (5) С, 5алкоксикарбонил, (6) С, 5алканоил, (7) С15алканоил С16алкил, (9) арил С, 5алкоксикарбонил, (10) аминокарбонил, (11) С, 5моноалкиламинокарбонил, (12) С15диалкиламинокарбонил или
    Rg u Rh заедно с N, към който са свързани, образуват 5- до 6-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между 0, S(O)2 u N, и в даден случай заместени с 1 до 3 групи, подбрани между Re и оксо;
    Ri е (1) водород, (2) С^перфлуороалкил, (3) С14алкил, (4) в даден случай заместен арил С04алкил, в който ари- ловите заместители са 1 до 3 групи, независимо подбрани между халоген, С, 4алкил, С14алкокси и хидрокси;
    всички други символи имат значенията, посочени при формула I.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
    R, е (1) водород (2) в даден случай заместен С, Залкил, (3) в даден случай заместен С2 3алкенил, (4) в даден случай заместен С23алкинил, при което заместителите при алкиловата, алкениловата и алкиниловата групи са 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между (I) метил, (II) Х-метил, в която X означава О или S(O)m, (III) халоген, (5) арилС01алкил, където арилът може да е в даден случай за- местен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между Rf
    Ro е
    Rne (6) трифлуорометил;
    (1) н, (2) ОН или (3) NH2;
    (1) Н или
    103 (2) OH;
    Rwe (1)C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O)NRcRd, (4) NHC(O)ORb, (5) NHC(O) NRcRd, (6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O) NRcNRcRd или (10) C(O) NRcSO2Rb;
    Ra означава (1) водород, (2) в даден случай заместен С14алкил, (3) в даден случай заместен С34алкенил, (4) в даден случай заместен С3 4алкинил, (5) в даден случай заместен С14алканоил, (6) в даден случай заместен ароил, (7) в даден случай заместен С5 6циклоалканоил, (8) в даден случай заместен С. 6циклоалкеноил, (9) в даден случай заместен С1 Залкилсулфонил, при което заместителите при алкила. алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, ароила, циклоалканоила, циклоалкеноил и алкилсулфонил могат да бъдат от 1 до 5 групи, независимо една от друга подбрани между хидрокси, С12алкокси, арилС13алкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и халоген, (10) трифлуорометил.
    (11) арилсулфонил, евентуално заместен с 1 до 3 групи, независимо една от друга подбрани между метил, трифлуорометил и халоген, (12) 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, в даден случай заместени с 1 до 4 групи, независимо подбрани от метил, трифлуорометил, C(O)NRcRd, CO2Rb и халоген, и които могат да бъдат наситени или частично ненаситени;
    Rb означава (1) водород, (2) в даден случай заместен арил, (3) в даден случай заместен С16алкил, (4) в даден случай заместен С3 6алкенил, (5) в даден случай заместен С36алкинил,
    104 (6) в даден случай заместен С5 6циклоалкил, (7) в даден случай заместен С5 6циклоалкенил или (8) в даден случай заместен 5 до 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, при което заместителите при арила, алкила, алкенила, циклоалкил, циклоалкенила, хетероцикъла или алкинила са 1 до 10 групи, независимо подбрани между (I) хидрокси група (II) С1 Залкил, (III) оксо, (IV) SO2NRgRh, (V) арил С1 Залкокси, (VI) хидроксиСф 4апкил, (VII) С14алкокси, (VIII) хидроксиС, 4алкокси, (IX) амино С14апкокси, (X) циано, (XI) С1.4алкил-3(О)т, (XII) С56циклоалкил, в даден случай заместен с 1 до 4 групи, независимо подбрани от Re, (XIII) С5_6циклоалкенил.
    (XIV) халоген (XV) С1 Залканоилокси.
    (XVI) C(O)NRgRh, (XVII) CO2Ri, (XVIII) -NRgRh, (XIX) 5- или 6-членен хетероцикъл, който може да е наситен или частично ненаситен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, в даден случай заместени с 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re;
    в даден случай заместен арил С1 Залкокси, в който заместителите са
    1,2-метилендиокси или от 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XX) в даден случай заместен арил, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XXI) в даден случай заместен арили С1 Залкокси, при което заместителите при арила са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи,
    105 независимо подбрани от Re, и (XXII) С, Зперфлуороалкил;
    Re означава (1) халоген, (2) Сьз алкил, (3) С1 Зперфлуороалкил, (4) —S(O)mRi, (5) циано, (6) RiO(CH2)v, (7) RiCO2(CH2)v, (8) RiOCO(CH2)v, (9) в даден случай заместен арил, в който заместителите са от 1 до 3 халогена, С1 Залкила, С13алкокси или хидрокси или (10) SO2NRgRh;
    (11) амино;
    Rfe (1) метил, (2) Х-С12алкил, където X е 0 или S(O)m, (3) трифлуорометил, (4) NY1Y2, където Y1 u Y2 са независимо Н или метил, (5) хидрокси, (6) халоген или (7) ацетиламино;
    Rg u Rh са независимо (1) водород, (2) С16алкил, в даден случай заместен с хидрокси, амино или CO2Ri, (3) арил, в даден случай заместен с халоген, 1,2-метилендиокси, С17алкокси, С17алкил или С1 Зперфлуороалкил, (4) арил С16ал кил, в който арилът е в даден случай заместен с С, Зперфлуороалкил или 1,2-метилендиокси, (5) С15алкоксикарбонил, (6) С, 5алканоил, (7) С15алканоил СЬ6алкил, (9) арил С15алкоксикарбонил, (10) аминокарбонил, (11) С15моноалкиламинокарбонил, (12) С15диалкиламинокарбонил или
    Rg и Rh заедно с N, към който са свързани, образуват 5- до 6-членен
    106 пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между О, S(O)2 u N и в даден случай заместен с 1 до 3 групи, подбрани между Re и
    оксо; Ri е (1) водород, (2) С1 Зперфлуороалкил, (3) Смалкил, (4) в даден случай заместен арил С04алкил, в който ари-
    ловите заместители са 1 до 3 групи, независимо подбрани между халоген, С16алкил, С, 6алкокси и хидрокси;
    всички други символи имат значенията, посочени при формула I
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R7eCHO.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
    R7e Ra II RS R.c Rwe (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O) NRcRd, (4) C(O) NRcNRcRd или (5) C(O) NRcSO2Rb,
    R8, R9, Rb, Rc u Rd имат значенията, посочени в претенция 1.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че R10eC(O)ORb,
    Rbe (1) в даден случай заместен арил, (2) в даден случай заместен С16алкил, (3) в даден случай заместен С36алкенил, (4) в даден случай заместен С36алкинил, (5) в даден случай заместен С3 6циклоалкил или (6) в даден случай заместен 5- до 6-членен хетероцикличен
    пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, при което заместителите при арила, алкила, алкенила, циклоалкил, хетероцикъла или алкинила са 1 до 10 групи,
    107 независимо подбрани между (1) хидрокси група, (II) С13алкил, (III) оксо, (IV) SO2NRgRh, (V) арил С1 Залкокси, (VI) хидроксиС14алкил, (VII) Смалкокси, (VIII) хидроксиС14алкокси, (IX) амино Смалкокси, (X) циано, (XI) С, 4алкил-в(О)т, (XII) С5 6циклоалкил в даден случай заместен с 1 до 4 групи, независимо подбрани от Re, (XIII) С56 циклоалкенил.
    (XIV) С56циклоалкенил, (XIV) халоген (XV) , С( Залканоилокси, (XVII) CO2Ri (XVIII) NRgRh, (XIX) 5- или 6-членен хетероцикъл, който може да е наситен или частично ненаситен, съдържащ от 1 до 4 хетероатом, независимо подбрани междукислород, сяра или азотни атоми, в даден случаи заместени с 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re;
    (XX) в даден случай заместен арил, което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XXI) в даден случай заместен арил С1 Залкокси, при което заместителите при алира са 1,2-метилендиокси или 1 до 4 групи независимо подбрани от Re, и (XXII) С13 перфлуороапкил;
    Re е (1) халоген, (2) С) 7алкил,
    108 (3) С( Зперфлуороалкил, (4) нитро, (5) RiO(CH2)v, (6) RiOC(O)(CH2)v, (7) SO2NRgRh, v означава 0;
    Rg u Rh са независимо (1) водород, (2) С^алкил, в даден случай заместен с хидрокси или CO2Rb, (3) арил, в даден случай заместен с халоген, 1,2-метилендиокси, С17алкил или С13перфлуороалкил, (4) С15алканоил,
    Rg и Rh заедно с N, към който са свързани, образуват 3- до 7-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между 0, S(O)2 u N и в даден случай заместени с 1 до 3 групи, подбрани независимо между Re и оксо;
    Ri означава (1) водород, (2) С16алкил, m означава 0 до 2 и всички други символи имат значенията, посочени в претенция 5 .
  7. 7. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че
    R10e (1) C(O)N(ORb)Rc, (2) С(О) NRcRd, (3) С(О) NRcNRcRd или (4) С(О) NRcSO2Rb,
    Rb, Rc, Rd u Ri имат значенията, посочени в претенция 5.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че
    R10 означава С(О) NRcRd и
    Rc и Rd имат значенията, посочени в претенция 3.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че R10e С(О) NRcRd;
    Rb е (1) водород, (2) в даден случай заместен арил, (3) в даден случай заместен С, еалкил, (4) в даден случай заместен С3 6алкенил, (5) в даден случай заместен С3 6алкинил,
    109 (6) в даден случай заместен САциклоалкил, (7) в даден случай заместен С^циклоапкенил или (8) в даден случай заместен 5- до 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, при което заместителите при арила, алкила, апкенила, циклоапкила, циклоалкенила, хетероцикъла или алкинила са 1 до 10 групи, независимо подбрани между (I) хидрокси група, (II) С13алкил, (III) оксо, (IV) SO2NRgRh, (V) арил С, Залкокси, (VI) хидроксиС14апкил, (VII) С112алкокси, (VIII) хидроксиСмалкокси, (IX) аминоС14алкокси, (X) циано, (XI) С1 Зперфлуороалкил, (XII) Смалкил-3(О)т, (XIII) С56циклоалкил, в даден случай заместен с 1 до 4 групи, независимо подбрани от Re, (XIV) С56циклоалкенил, (XV) халоген (XVI) C(O)NRgRh, (XVII) CO2Ri, (XVIII) —NRgRh, (XIX) 5- или 9-членен хетероцикъл, който може да съдържа от 1 до 4 хетероатома, независимо подбрани между кислород, сяра или азотни атоми, евентуално заместени с 1 до 3 групи, независимо подбрани от Re;
    (XX) в даден случай заместен арил, при което ариловите заместители са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, (XXI) в даден случай заместен арилС13алкокси, при което заместителите при арила са 1,2-метилендиокси или 1 до 5 групи, независимо подбрани от Re, и
    Rc u Rd са независимо подбрани от Rb или
    Rc u Rd заедно с N, към който са свързани, образуват 3- до 10-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между
    110 кислород, S(O)m и азот, евентуално заместен с 1 до 3 групи, независимо подбрани между Rg, хидрокси, тиоксо и оксо група;
    Re е (1) халоген, (2) С1 Залкил, (3) С1 Зперфлуоролакил, (4) RiO(CH2)v, (5) RiCO2(CH2)v., (6) RiOCO(CH2)v, (7) SO2NRgRh, (8) амино, v означава 0;
    Rg u Rh са независимо (1) водород, (2) С, 6алкил, в даден случай заместен с хидрокси, амино или CO2Ri, (3) арил, в даден случай заместен с халоген, 1,2-метилендиокси, С17алкокси, С17 алкил или С1 Зперфлуороалкил, (4) арилС16алкил, в който арилът е в даден случай заместен с С( Зперфлуороалкил или 1,2-метилендиокси, (5) С^алкоксикарбонил, (6) С15алканоил, (7) арил С15алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил или
    Rg u Rh заедно с N, към който са свързани, образуват 5- до 6-членен пръстен, съдържащ 0 до 2 допълнителни хетероатома, подбрани между 0, S(O)2 и N и в даден случай заместени с 1 до 3 групи, подбрани независимо между Re и оксо;
    Ri означава (1) водород или (2) в даден случай заместен арил С04алкил, в който ариловите заместители са 1 до 3 групи, независимо подбрани между халоген, С16алкил, С16алкокси и хидрокси;
    и всички други символи имат значенията, посочени в претенция 5.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, в което R7 е
    111 фрагмента
    R10 означава, CH2ORa, NHC(O)ORb, NHC(O), NRcRd,
    R8, R9, Ra, Rb, Rc u Rd и ----имат значенията, посочени в претенция 1.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R7 е
    R10 означава СО2Н и
    R3, Rg и имат значенията, посочени в претенция 1.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Rb е подбран от групата състояща се от:
    СН3, СН2СН3, CH2CH2OH, CH2CH2N(CH(CH3)2)2, СН2СН2СН2ОН,
    СН2СН2СН2СН2ОН,
    СН2СН2СН2СН2СН2ОН,
    CH2CH2N(CH3)2,
    CH2CH(OH)CH2NCH(CH3)2);>, СН2СН2ОСН2СН2ОН,
    CH2Ph(4-NO2),
    CH2Ph(3-NO2), CH2CF3, CH2CH2CH2C(=O)CH31
    CH2CH2CH2Ph.
    CH2CH2C(CH3)?CH3, CH(CF3)2, CH?Ph(2-Ci-3),
    CHj
    CH2CH(OH)CH2—N
    112
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула в която Rx е подбран от групата състояща се от:
    Н, СН3, СН?СН3, С(СНз)з, СН2СН2СН3, СН?СН?ОН, СН(СО2СНз)СН2ОН, СН2СО2СН3 , СН2СН(ОСН2СН3)2, СН2СН2ОСН2СН2ОН, СН(СН3)(СН2)3С(СН3)2ОН, (СН2)3ОН, (СН2)4ОН, (СН2)5ОН, СН(СН2ОН)СН2СН3, NHC(CH3)3, CH?CN, (СН?)6ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН(СН2ОН)СН2СН2СН3, CH2CH2SCH3,
    CH2CH2SCH2CH3, CH2CONH2, СН(СНз)(СН?ОН)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, СН(СН2ОН)(СН2)3СН3, СН(СН2ОСН3)СН3, (CH?)2SH, (CH2)4NH2. CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH(CH(CH3)2)CH?OH, (CH2)3NH2 , (СН2)^(СН2СНч3)2, (CH2)3N(CH3)2 , OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH, OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, c- С6Нп, (CH2)3OCH2CH3, CH2CH = CH2 , C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH?OCH , CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (СН2)зО(СН2);)СН3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH2CH2NH?, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2 , CH2CH3,
    CH(CH?CH2CH3)CO2CH3, CH?CH2CH2OCH3, C(CH3)2OCH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, СН(СНз)СН2ОН, СН(СНз)СН2ОН, CH(CH3)2l С(СНз)3, (CH2)CH(CH3)2> CH(CH3)CH2CH3, СН2СН(СН3)ОН, (СН2)3СН3, (СН2)2ОСН2СН3, 1-адамантил, (СН2)аСН3, СН(СНз)СН(СН3)2, (CH3)?NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2,
    113 /~л
    -CH2CH2CH2-N^__Q
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула
    114 в коята NRxRy е подбран от групата състояща се от:
    N(CH3)CH2C^N, N(CH3)CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2 N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, N(CH2CH3)CH2CH2OCH31 N(CH3)CH2CH2OCH3, ЩСН2СНз)СН2СН2СНз, N(CH2CH = CH2)2i
    N(CH3)CH2CH2OH, N(CH2CH(CH3)OH)2, N(CH2CH3)2, N(CH2CH2OH)2i N(CH2CH3)CH(CH3)2, N(CH2CH2CH2CH3)2, N(CH2CH2CH2CH2CH3)2, N(CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, N((CH2)2CH3)CH2CH2OH, N(CH3)CH2C=CH, N((CH?)8CH3)2. N((CH2 )7CH3)2, N(CH3)(CH2)2NHCH3, N(CH3)(CH2)3 nh2, NHCH(CH2OH)CH2Ph, NHPh^-OHA-CH^, NHCH2Ph(4-NH2), NHPh(4-CI), NHPh(4-CH2CH2OH), NHPh(2-CH2CH2OH), NHCH2CH2Ph, NHPh(2CH2OH), NHPh(3-N(CH3)2, NHPh(4-SO2-NH2), (4-SO2-NH2), NHPh(2CONH2), NHCH2CH2Ph(4-OH), NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2), NHPh(2-NH2), NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2CH2Ph, NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3, NHSO2CH2Ph, NHNHPh(2-F), NHCH2Ph(4-CF3), NHPh(4-OCH2Ph), NHPh^-SCHg), NHCH(CH2Ph) CO2CH2CH3l NHCH2Ph(4-OCH3), МНСН2-1-нафтил, NHPh(4-F), NHCH2Ph(2-F), NHCH2 CH(Ph)OH, NHCH2CH2Ph(4-F), NHC(CH3)2CH2Ph(3-F), NHPh(3,4-flnF), NHCH2Ph(3-CH3), NHNH(3CH3)Ph, NHCH2Ph(2-CI), NHCH2Ph(2,4-flkiCI), NHNHPh(4-CH3), NHCH2Ph(4-CI), NH(CH2)3Ph, NHCH2CH2Ph(4-CI), NHCH2CH2N(CH3)Ph, NHCH2Ph(3-CF3), NHCH2Ph(2-CF3), NH(CH2)4Ph,
    N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph,
    N(CH2Ph)(CH2)3CH3, NHOCH2Ph, NCH2Ph(2,6-flnF), N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH(CH3)Ph, N(CH3)CH2Ph, N НСН2РИ(3,4-диС1), N(CH3)CH(CH3)Ph,
    115
    N(CH2Ph)CH2CH2Ph, NHNHCH2Ph, NHCH2Ph(2,4-flnF), NHNHPh(2,5-flnCl). NHCH2Ph(3-F), NHCH(Ph)CH2Ph, NHCH2Ph(3,4-fliiOH), NHCH2Ph(3,4диОСНз), N(CH3)CH2Ph, N(CH2CH3)CH2Ph, N(CH3)CH(CH3)Ph,
    NHCH2CH?(3-F)Ph, NHCH(CH2Ph)CH2OH,
    NHCH2CH2
    PhCH2O2C
    HI
    116
    117 » I i
    1 I
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че е с формула в която R8 u Rg означават водород и са разделени чрез двойна връзка или R8 хидроксилна група, R9 означава водород, и са разделени чрез единична връзка и Rb има значенията, посочени в претенция 12.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в която Rg u R9 означават водород и са разделени чрез двойна връзка или Rg е хидроксилна група, R9 означава водород и са разделени чрез единична връзка и Rx има значенията, посочени в претенция 13.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
    118 в която R8 и R9 означават водород и са разделени чрез двойна връзка или R8 е хидроксилна група, R9 означава водород и са разделени чрез единична връзка и Rx има значенията, посочени в претенция 14.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула в която Rx има значенията, посочени в претенция 13.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула в която NRxRy има значенията, посочени в претенция 14.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула в която Rx има значенията, изброени в претенция 13.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула
    119 в която NRxRy има значенията, посочени в претенция 14.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула в която Rx има значенията, изброени в претенция 13.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в която NRxRy има значенията, посочени в претенция 14.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в която R, - R6, Rs u R9 имат значенията, посочени в претенция 1;
    Rn означава (1) COCI, (2) CON3 или (3) NCO.
  25. 25. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  26. 26. Състав съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа и антихелминтно средство.
  27. 27. Състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че антихелминтното средство е подбрано между ивермектин,
    120 авермектин, абамектин, емамектин, епринамектин, дорамектин, фуладектин, моксидектин, интерсептори немадектин, тиабендазол, карбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбензадол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантил, тиофанат, тетрамизоллевамизол, бугамизол, пирантел, памоат, аоксантел или морантел.
  28. 28. Състав съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително фипронил, луфенурон или екдозиново средство.
  29. 29. Метод за лечение на паразитни заболявания в бозайник, състоящ се в прилагане към бозайника на противопаразитно ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  30. 30. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че допълнително се прилага антихелминтно средство.
  31. 31. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че допълнително се прилага фипронил или луфенурон.
BG101893A 1995-03-20 1997-09-16 Производни на нодулиспорната киселина BG62719B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40661995A 1995-03-20 1995-03-20
US60631296A 1996-03-11 1996-03-11
PCT/US1996/003611 WO1996029073A1 (en) 1995-03-20 1996-03-15 Nodulisporic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101893A BG101893A (bg) 1999-01-29
BG62719B1 true BG62719B1 (bg) 2000-06-30

Family

ID=27019590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101893A BG62719B1 (bg) 1995-03-20 1997-09-16 Производни на нодулиспорната киселина

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0819000B1 (bg)
JP (1) JP3020279B2 (bg)
KR (1) KR100418823B1 (bg)
CN (1) CN1082814C (bg)
AT (1) ATE435648T1 (bg)
AU (1) AU691424B2 (bg)
BG (1) BG62719B1 (bg)
BR (1) BR9607965A (bg)
CA (1) CA2215982C (bg)
CZ (1) CZ294699B6 (bg)
DE (1) DE69637964D1 (bg)
EA (1) EA003579B1 (bg)
HK (1) HK1005361A1 (bg)
HU (1) HU226297B1 (bg)
MX (1) MX9707216A (bg)
NO (1) NO325162B1 (bg)
NZ (1) NZ305181A (bg)
PL (1) PL185563B1 (bg)
SK (1) SK284840B6 (bg)
TW (1) TW534908B (bg)
WO (1) WO1996029073A1 (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834260A (en) * 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US6733767B2 (en) * 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
MX337367B (es) 2007-12-21 2016-02-29 Merial Ltd El uso de compuestos de 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pirimi dina para combatir pestes en y sobre animales.
NZ597929A (en) 2009-07-30 2013-09-27 Merial Ltd Insecticidal 4-amino-thieno[2,3-d]-pyrimidine compounds and methods of their use
AU2011212478B2 (en) 2010-02-05 2014-11-06 Intervet International B.V. Spiroindoline Compounds For Use as Anthelminthics
AU2011310592B2 (en) 2010-09-29 2015-01-22 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds
AR083199A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Intervet Internationale B V Compuestos de n-heteroarilo con unidad de puente ciclico
EP2721006A1 (en) 2011-06-20 2014-04-23 E. I. Du Pont de Nemours and Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
EP2739626B1 (en) 2011-08-04 2016-05-04 Intervet International B.V. Novel spiroindoline compounds
EP2785694A1 (en) 2011-11-28 2014-10-08 E. I. Du Pont de Nemours and Company N- (4 -quinolinylmethyl) sulfonamide derivatives and their use as anthelmintics
AU2013241853B2 (en) 2012-03-28 2017-11-09 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with A-cyclic bridging unit
AU2013241854B2 (en) 2012-03-28 2017-11-02 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
AR111260A1 (es) 2017-03-31 2019-06-19 Intervet Int Bv Formulación farmacéutica de la sal de crotonil amino piridina
US11453882B2 (en) * 2017-09-29 2022-09-27 Victoria Link Limited Heterologous biosynthesis of nodulisporic acid
CN108477293B (zh) * 2018-03-30 2021-11-05 山东省农药检定所 一种蒜薹保鲜烟剂
WO2020002593A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Intervet International B.V. Compound for use against helminthic infection
US20230110397A1 (en) 2019-12-18 2023-04-13 Intervet Inc. Anthelmintic compounds comprising azaindoles structure
BR112022012126A2 (pt) 2019-12-18 2022-08-30 Intervet Int Bv Compostos antelmínticos compreendendo uma estrutura quinolínica
JP2023553428A (ja) 2020-12-11 2023-12-21 インターベット インターナショナル ベー． フェー． チエノピリジン構造を含む駆虫剤化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4973601A (en) * 1988-06-01 1990-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Control of insects by fungal tremorgenic mycotoxins
JP2805564B2 (ja) * 1992-08-13 1998-09-30 明治製菓株式会社 新規物質ｐｆ１１０１ｂ物質及びその製造法
US5399582A (en) * 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ294699B6 (cs) 2005-02-16
EP0819000B1 (en) 2009-07-08
AU691424B2 (en) 1998-05-14
CA2215982C (en) 2001-06-12
NO325162B1 (no) 2008-02-11
NZ305181A (en) 1998-11-25
CN1082814C (zh) 2002-04-17
CA2215982A1 (en) 1996-09-26
WO1996029073A1 (en) 1996-09-26
KR100418823B1 (ko) 2004-07-05
ATE435648T1 (de) 2009-07-15
JP3020279B2 (ja) 2000-03-15
BG101893A (bg) 1999-01-29
MX9707216A (es) 1997-11-29
HUP9801749A3 (en) 2000-07-28
DE69637964D1 (de) 2009-08-20
EA003579B1 (ru) 2003-06-26
CN1184423A (zh) 1998-06-10
SK284840B6 (sk) 2005-12-01
KR19980703225A (ko) 1998-10-15
JPH10504041A (ja) 1998-04-14
BR9607965A (pt) 1998-07-14
EA199700253A1 (ru) 1998-04-30
EP0819000A4 (en) 2001-04-11
SK125997A3 (en) 1998-03-04
AU5313496A (en) 1996-10-08
EP0819000A1 (en) 1998-01-21
PL322326A1 (en) 1998-01-19
HU226297B1 (en) 2008-08-28
NO974321D0 (no) 1997-09-19
PL185563B1 (pl) 2003-06-30
HK1005361A1 (en) 1999-01-08
TW534908B (en) 2003-06-01
HUP9801749A2 (hu) 1998-11-30
NO974321L (no) 1997-11-19
CZ293597A3 (cs) 1998-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62719B1 (bg) Производни на нодулиспорната киселина
JP6506694B2 (ja) 駆虫性化合物及び組成物並びにこれらの使用方法
JPS60172976A (ja) ニトロメチレン誘導体，その製法及び殺虫，殺ダニ，殺センチユウ剤
PT1740544E (pt) Derivados de 2-piridinilcicloalquilcareoxamida úteis como fungicidas
JP2007534721A (ja) ２−ピリジニルシクロアルキルベンズアミド誘導体及びその殺菌剤としての使用
CN111548320B (zh) 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用
EA019126B1 (ru) Димерные производные авермектина и милбемицина
DD220308A5 (de) Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden
EP0096296A2 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
EA024229B1 (ru) Соединения, регулирующие рост растений
JP6610905B2 (ja) カケロマイシンおよびその誘導体の製造方法
TW200306780A (en) Cyclic compound, method for preparing same, and biorepellent of detrimental organism
UA78010C2 (uk) R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТІОФЕНІЛ-3-ІЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНІЛ)ЕТИЛ]-1H-ІМІДАЗОЛ
DE2902832C2 (bg)
EP0349609A1 (de) Aminosäureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CN106117180A (zh) 一种取代的吡啶联吡唑双酰肼类化合物及其制备方法和应用
DE3028357C2 (bg)
WO1994001423A1 (en) Thiazole derivative
CN110194749B (zh) 3-三氟(二氟)甲基-1,2,4-三氮唑-5-酮类化合物的合成方法
JP3228557B2 (ja) シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
JPS62249996A (ja) 新規なペンゾキサザホスホリン誘導体およびそれを有効成分とする殺虫剤組成物
KR20170090810A (ko) Ｈｓｐ９０ 억제 활성을 갖는 신규 벤즈아미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 의학적 용도
JPH0546321B2 (bg)
KR100392075B1 (ko) 살균효과를 가지는 옥사졸 유도체
OA17714A (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof.