JPWO2016136963A1 - カケロマイシンおよびその誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
従来、微生物代謝産物からの医薬品シード化合物の探索は、陸上の分離源を中心に採集され微生物分離に供されてきた。現在までに発見された微生物代謝産物はペニシリンやアドリアマイシンをはじめとして、数多くの抗生物質や抗がん剤が発見され、感染症や癌などの治療薬として利用されてきた。しかし、長期間の継続的探索の結果、陸域から得られる微生物代謝産物は殆ど全て既知化合物となり、新規薬剤の候補となる二次代謝産物の取得は極めて困難となった。このため、天然物創薬企業による新規薬剤開発は急速に縮小した。この状況を打開するため、ケミカルライブラリー(天然物および合成化合物)を用いたスクリーニングが世界的な規模で行われてきた。しかし、結果は予想に反し、ケミカルライブラリーからは、有望な新規薬剤候補化合物が得られなかった。これらの状況から新たな薬剤候補化合物を得る事は極めて困難な状況となった。
新規薬剤候補化合物の探索における上述の現状に鑑み、海洋性の微生物資源が注目されている。海洋性の微生物資源はこれまでに殆ど利用されておらず、新規の二次代謝産物発見の大きな可能性を有している。
最近、鹿児島県・奄美群島の加計呂麻島周辺の海底砂中から採取した微生物から発見された、下式:
すなわち、本発明は以下の通りである。
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩を酸化反応に供する工程を包含する、式(1):
で表される化合物またはその塩の製造方法;
[2]式(3):
で表される化合物またはその塩を分子内脱水縮合反応に供して式(2)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、[1]記載の製造方法;
[3]式(4):
で表される化合物またはその塩を分子内付加反応に供して式(3)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、[2]記載の製造方法;
[4]式(5):
で表される化合物またはその塩のアミノ基のアシル保護基を脱保護反応に供して式(4)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、[3]記載の製造方法;
[5]式(6):
で表される化合物またはその塩を還元反応に供して式(5)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、[4]記載の製造方法;
[6]式(7):
で表される化合物またはその塩と、式(8):
で表される化合物またはその塩とを環化付加反応に供して式(6)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、[5]記載の製造方法;
[7]式(1)で表される化合物またはその塩の水酸基を保護反応に供して式(1−1):
で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、[1]〜[6]のいずれか1項記載の製造方法;
[8]Rが、式(A):
で表される基である、[1]〜[7]のいずれか1項記載の製造方法;
[9]nが1である、[1]〜[8]のいずれか1項記載の製造方法;
[10]式(1):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[11]Rが、式(A):
で表される基である、[10]記載の化合物またはその塩;
[12]式(2):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[13]式(3):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[14]式(4):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[15]式(5):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[16]式(6):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩。
R、R1およびR2は、それぞれ、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
R3は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示す。
R4は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を示す。
「C1−20アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
「C2−20アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
「C2−20アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
「C3−20シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
「C3−20シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
「C6−20アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
「C7−20アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
「C2−6アルケニル−カルボニル基」としては、例えば、エテニルカルボニル、1−プロペニルカルボニル、2−プロペニルカルボニル、2−メチル−1−プロペニルカルボニル、1−ブテニルカルボニル、2−ブテニルカルボニル、3−ブテニルカルボニル、3−メチル−2−ブテニルカルボニル、1−ペンテニルカルボニル、2−ペンテニルカルボニル、3−ペンテニルカルボニル、4−ペンテニルカルボニル、4−メチル−3−ペンテニルカルボニル、1−ヘキセニルカルボニル、3−ヘキセニルカルボニル、5−ヘキセニルカルボニルが挙げられる。
「C3−20シクロアルキル−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニル、ビシクロ[2.2.2]オクチルカルボニル、ビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニル、アダマンチルカルボニルが挙げられる。
「C3−20シクロアルケニル−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘプテニルカルボニル、シクロオクテニルカルボニルが挙げられる。
「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
「芳香族複素環−カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
「非芳香族複素環−カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
「C6−14アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニルが挙げられる。
「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(8)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、
(9)置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基、
(10)置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基、
(11)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基、
(12)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基、
(13)置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基、
(14)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基、
(15)置換されていてもよいC6−14アリール−カルバモイルオキシ基、
(16)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環−カルボニルオキシ基、
(17)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環−カルボニルオキシ基、
(18)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基、
(19)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基、
(20)置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(22)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(27)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環−カルボニル基、
(28)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環−カルボニル基、
(29)置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基、
(31)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)置換されていてもよいC6−14アリール−カルバモイル基、
(36)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環−カルバモイル基、
(37)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環−カルバモイル基、
(38)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、
(40)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環−スルホニル基、
(41)置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基、
(43)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環−スルフィニル基、
(44)アミノ基、
(45)置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(46)置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基、
(47)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環−アミノ基、
(48)置換されていてもよいC7−16アラルキルアミノ基、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
(51)置換されていてもよい(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基、
(52)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基、
(53)置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(54)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(55)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルアミノ基、
(56)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基、
(57)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)置換されていてもよいC2−6アルケニル基、
(59)置換されていてもよいC2−6アルキニル基、
(60)置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(61)置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル基、及び
(62)置換されていてもよいC6−14アリール基。
で表される基であり、さらに好ましくは、R1およびR2が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−20アルキル基(例、メチル)または置換されていてもよいC7−20アラルキル基(例、ベンジル)である、式(A)で表される基であり、特に好ましくは、R1およびR2が、同一または異なって、C1−20アルキル基(例、メチル)またはC7−20アラルキル基(例、ベンジル)である、式(A)で表される基である。
で表される基、置換されていてもよいC1−20アルキル基(例、へプチル)、置換されていてもよいC6−20アリール基(例、フェニル、ナフチル)または置換されていてもよいC7−20アラルキル基(例、フェニルエチル)であり、さらに好ましくは、R1およびR2が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−20アルキル基(例、メチル)、置換されていてもよいC6−20アリール基(例、フェニル)または置換されていてもよいC7−20アラルキル基(例、ベンジル、フェニルエチル)である、式(A)で表される基、置換されていてもよいC1−20アルキル基(例、へプチル)、置換されていてもよいC6−20アリール基(例、フェニル、ナフチル)または置換されていてもよいC7−20アラルキル基(例、フェニルエチル)であり、特に好ましくは、R1およびR2が、同一または異なって、C1−20アルキル基(例、メチル)、ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−20アリール基(例、フェニル)またはC7−20アラルキル基(例、ベンジル、フェニルエチル)である、式(A)で表される基、C1−20アルキル基(例、へプチル)、C6−20アリール基(例、フェニル、ナフチル)またはC7−20アラルキル基(例、フェニルエチル)である。
以下に、本発明の製造方法の全体スキームを示す。
(工程1:オキシム8の製造)
オキシム(8)は、アルデヒド(9)と、塩酸ヒドロキシルアミンと塩基とから調製されるヒドロキシルアミンとの脱水縮合反応により合成することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の3級アミン等を、塩酸ヒドロキシルアミンに対して通常1〜5モル等量、好ましくは1〜1.5モル等量用いることができるが、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。塩酸ヒドロキシルアミンは、アルデヒド(9)に対して通常1〜5モル等量、好ましくは1〜1.5モル等量用いることができる。反応温度は、通常0〜50℃、好ましくは20〜30℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常1〜48時間、好ましくは2〜10時間である。反応溶媒としては、THF、水、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にTHF−水の混合溶媒が好ましい。
なお、アルデヒド(9)は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
ジヒドロイソキサゾール(6A、6B)は、オキシム(8)と次亜塩素酸ナトリウム水溶液、あるいはオキシム(8)とクロラミン−Tとから調製されるニトリルオキシドと、N−アシルアミノブテン(7A)あるいはN−アシルアミノプロペン(7B)との(3+2)環化付加反応により合成することができる。次亜塩素酸ナトリウム水溶液、あるいはクロラミン−Tは、オキシム8に対して通常1〜5モル等量、好ましくは1〜2モル等量用いることができる。オキシム(8)は、N−アシルアミノブテン(7A)あるいはN−アシルアミノプロペン(7B)に対して通常0.5〜3モル等量、好ましくは0.8〜1.2モル等量用いることができる。反応温度は、通常0〜80℃、好ましくは20〜30℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常1〜48時間、好ましくは2〜10時間である。反応溶媒としては、THF、酢酸エチル、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、アセトニトリルあるいはそれらの混合溶媒等を用いることができる。
なお、N−アシルアミノブテン(7A)またはN−アシルアミノプロペン(7B)は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
N−アシルアミノヒドロキシケトン(5A、5B)は、ジヒドロイソキサゾール(6A、6B)のN−O結合を還元することにより合成することができる。還元剤としては、モリブデンヘキサカルボニル、コバルトオクタカルボニル、鉄、亜鉛、マグネシウム等を、ジヒドロイソキサゾール(6A、6B)に対して、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常1〜5モル等量、好ましくは1〜2モル等量用いることができるが、特にモリブデンヘキサカルボニルが好ましい。反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは70〜90℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常1〜24時間、好ましくは1〜3時間である。反応溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、水、THF、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にアセトニトリル−水の混合溶媒が好ましい。
アミノヒドロキシケトン(4A、4B)は、N−アシルアミノヒドロキシケトン(5A、5B)のアミノ基のアシル保護基を脱保護することにより合成することができる。脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を、N−アシルアミノヒドロキシケトン(5A、5B)に対して通常1〜50モル等量、好ましくは1〜10モル等量用いることができるが、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。反応温度は、通常0〜50℃、好ましくは20〜30℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常1〜24時間、好ましくは1〜3時間である。反応溶媒としては、THF、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にジクロロメタン、ジクロロエタンが好ましい。
環状ヘミアミナール(3A、3B)は、アミノヒドロキシケトン(4A、4B)の分子内付加反応により合成することができる。分子内付加反応は、特に反応剤を使用しなくても進行する場合があるが、酸触媒が必要な場合、トリフルオロ酢酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を、アミノヒドロキシケトン(4A、4B)に対して通常0.01〜5モル等量、好ましくは0.01〜1モル等量用いることができる。反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは30〜50℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常1〜24時間、好ましくは1〜6時間である。反応溶媒としては、THF、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にTHF、ジクロロエタンが好ましい。
環状イミン(2A、2B)は、環状ヘミアミナール(3A、3B)の分子内脱水縮合反応により合成することができる。脱水剤としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、モレキュラーシーブ、無水硫酸ナトリウム等を、環状ヘミアミナール(3A、3B)に対して、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常0.01〜100モル等量、好ましくは0.01〜10モル等量用いることができる。反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常1〜24時間、好ましくは3〜12時間である。反応溶媒としては、THF、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にTHFが好ましい。
双環状オキサアジリジン(1A、1B)は、環状イミン(2A、2B)の酸化反応により合成することができる。酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸、過酢酸等を、環状イミン(2A、2B)に対して通常1〜5モル等量、好ましくは1〜2モル等量用いることができるが、特にm−クロロ過安息香酸が好ましい。反応温度は、通常0〜50℃、好ましくは10〜30℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常0.5〜12時間、好ましくは1〜2時間である。反応溶媒としては、THF、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、エタノール、メタノール、アセトニトリルあるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にTHF、ジクロロメタンが好ましい。
双環状オキサアジリジン誘導体(1−1A、1−1B)は、双環状オキサアジリジン(1A、1B)の水酸基を保護することにより合成することができる。
R3が置換されていてもよい炭化水素基の場合、保護剤として対応するハロゲン化物、および塩基を、それぞれ双環状オキサアジリジン誘導体(1−1A、1−1B)に対して通常1〜10モル等量、好ましくは1〜3モル等量用いて保護反応を行うことができる。ハロゲン化物としては、特にヨウ化メチルが好ましい。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム等を用いることができるが、特に水素化ナトリウムが好ましい。反応温度は、通常0〜50℃、好ましくは20〜30℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常0.5〜24時間、好ましくは1〜12時間である。反応溶媒としては、THF、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にジメチルスルホキシド、アセトニトリルが好ましい。
R3が置換されていてもよいアシル基の場合、保護剤として対応するハロゲン化アシル化合物または酸無水物を、アミン塩基存在下において双環状オキサアジリジン誘導体(1−1A、1−1B)に対して通常1〜10モル等量、好ましくは1〜3モル等量用いて保護反応を行うことができる。ハロゲン化アシル化合物または酸無水物としては、特に無水酢酸が好ましい。アミン塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の3級アミン、あるいはピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン誘導体を、双環状オキサアジリジン誘導体(1−1A、1−1B)に対して通常1〜10モル等量、好ましくは1〜3モル等量用いることができるが、特にトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンが好ましい。反応温度は、通常0〜50℃、好ましくは20〜30℃の範囲であり、反応時間は、試薬の種類、反応温度などによって異なるが、通常0.5〜24時間、好ましくは1〜12時間である。反応溶媒としては、THF、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にTHF、ジクロロメタンが好ましい。
1Hおよび13C NMRスペクトルは、核磁気共鳴装置(Varian製、400MRおよびMercury−300)で測定し、全δ値をppmで示した。マススペクトルは、HPLC−Chip/QTOF質量分析システム(アジレントテクノロジー社)で測定し、m/z値を示した。
実施例1
アルデヒド9a−01(72mg、0.45mmol)をTHF(3mL)に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン(47mg、0.68mmol)、炭酸水素ナトリウム(57mg、0.68mmol)および水(2mL)を室温で加え、室温で12時間撹拌した。硫酸ナトリウム(5g)を加え、反応系内の水を除去し、コットンを用いてろ過した。得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:ヘキサンおよび酢酸エチル)により精製し、オキシム8a−01(75mg、0.43mmol)を無色の液体として得た(収率95%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.85 (d, 3H, J= 7.5 Hz), 3.70 (s, 2H), 6.01 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 7.04-7.32 (m, 5H), 7.75 (s, 1H).
オキシム8a−01(52mg、0.30mmol)およびN−Boc−アミノブテン7A−01(62mg、0.36mmol)をTHF(5mL)に溶解し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(5%、2mL)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。硫酸ナトリウム(5g)を加え、反応系内の水を除去し、コットンを用いてろ過した。得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:ヘキサンおよび酢酸エチル)により精製し、ジヒドロイソキサゾール6Aa−001(120mg、0.35mmol)を無色の液体として得た(収率86%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.41 (s, 9H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J= 7.5 Hz), 2.75 (dd, 1H, J= 8.1, 16.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J= 10.2, 16.2 Hz), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.55-4.68 (m, 1H), 4.68-4.98 (br, 1H), 5.95 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 7.05-7.28 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ14.4, 28.3, 32.6, 35.2, 37.6, 39.8, 79.1, 79.6, 125.8, 128.2, 128.4, 131.5, 131.7, 139.6, 156.0, 158.8.
ジヒドロイソキサゾール6Aa−001(110mg、0.32mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(170mg、0.64mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、水(0.5mL)を加え、85℃で2時間撹拌した。酢酸エチル(5mL)を加え、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルを用いてセライトろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:ヘキサンおよび酢酸エチル)により精製し、N−Bocアミノヒドロキシケトン5Aa−001(83mg、0.24mmol)を無色の液体として得た(収率75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.20-1.62 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.96 (d, 3H, J= 7.5 Hz), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.10-3.41 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.75-5.10 (br, 1H), 6.94 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 7.08-7.24 (m, 5H).
N−Bocアミノヒドロキシケトン5Aa−001(50mg、0.14mmol)をジクロロエタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、アミノヒドロキシケトン4Aa−001と環状ヘミアミナール3Aa−001との混合物(31mg、0.13mol)を黄色の液体として得た(収率87%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.20-1.64 (m, 2H), 1.95 (d, 3H, J= 7.5 Hz), 2.76-2.96 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 4.12-4.28 (m, 1H), 6.92 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 7.08-7.24 (m, 5H).
アミノヒドロキシケトン4Aa−001と環状ヘミアミナール3Aa−001との混合物(30mg、0.12mmol)をTHF(3mL)に溶解し、4A−モレキュラーシーブ(100mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルを溶媒でセライトを用いてろ過後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、環状イミン2Aa−001(24mg、0.10mmol)を黄色の液体として得た(収率83%)。
環状イミン2Aa−001(9mg、0.039mmol)をTHF(3mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(11mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:ヘキサンおよび酢酸エチル)により精製し、双環状オキサアジリジン1Aa−001(3mg、0.012mmol)を黄色の液体として得た(収率31%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.16-1.36 (m, 1H), 1.69 (d, 3H, J= 7.6 Hz), 1.80-1.98 (m, 1H), 1.99 (dd, 1H, J= 6.9, 15.1 Hz), 2.35 (ddd, 1H, J= 1.3, 6.2, 15.1 Hz), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36-3.60 (m, 3H), 3.75-3.84 (m, 1H), 5.91 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 7.05-7.28 (m, 5H).
MS: m/z 246 ([M+1], C15H19NO2)
実施例1の工程2と同様にして、オクチルアルデヒドオキシム8A−01とN−Boc−アミノブテン7A−01とを基質として用い、ジヒドロイソキサゾール6A−01を無色の液体として得た(収率75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ0.82 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.16-1.80 (m, 12H), 1.39 (s, 9H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H, J= 8.1, 16.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J= 10.2, 16.2 Hz), 3.10-3.24 (m, 2H), 4.48-4.60 (m, 1H), 4.92-5.00 (br, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、ジヒドロイソキサゾール6A−01を基質として用い、N−Bocアミノヒドロキシケトン5A−01を無色の液体として得た(収率69%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ0.83 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.16-1.76 (m, 10H), 1.40 (s, 9H), 2.32-2.60 (m, 6H), 3.16-3.44 (m, 2H), 4.00-4.26 (m, 1H), 4.96-5.04 (br, 1H).
実施例1の工程4および5と同様にして、N−Bocアミノヒドロキシケトン5A−01を基質として用い、アミノヒドロキシケトン4A−01と環状ヘミアミナール3A−01との混合物を黄色の液体として得た(収率90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ0.83 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.16-1.76 (m, 10H), 2.32-2.60 (m, 6H), 2.64-3.02 (m, 2H), 3.98-4.16 (m, 1H).
実施例1の工程6と同様にして、アミノヒドロキシケトン4A−01と環状ヘミアミナール3A−01との混合物を基質として用い、環状イミン2A−01を得た後、実施例1の工程7と同様にして、双環状オキサアジリジン1A−01を黄色の液体として得た(収率23%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ0.83 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.20-1.74 (m, 10H), 1.92-2.20 (m, 2H), 2.32-2.60 (m, 4H), 3.78-4.12 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H).
MS: m/z 214 ([M+1], C12H23NO2)
実施例1の工程2と同様にして、3−フェニルプロピオンアルデヒドオキシム8A−02とN−Boc−アミノブテン7A−01とを基質として用い、ジヒドロイソキサゾール6A−02を無色の液体として得た(収率77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.40-2.66 (m, 2H), 2.82-3.02 (m, 4H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.85-4.98 (br, 1H), 7.14-7.48 (m, 5H).
実施例1の工程3と同様にして、ジヒドロイソキサゾール6A−02を基質として用い、N−Bocアミノヒドロキシケトン5A−02を無色の液体として得た(収率69%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.41 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 2H), 2.64-2.94 (m, 4H), 3.04-3.42 (m, 2H), 4.02-4.18 (m, 1H), 4.98-5.04 (br, 1H), 7.14-7.32 (m, 5H).
実施例1の工程4および5と同様にして、N−Bocアミノヒドロキシケトン5A−02を基質として用い、アミノヒドロキシケトン4A−02と環状ヘミアミナール3A−02との混合物を黄色の液体として得た(収率92%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 2H), 2.62-3.20 (m, 6H), 4.00-4.18 (m, 1H), 7.12-7.34 (m, 5H).
実施例1の工程6と同様にして、アミノヒドロキシケトン4A−02と環状ヘミアミナール3A−02との混合物を基質として用い、環状イミン2A−02を得た後、実施例1の工程7と同様にして、双環状オキサアジリジン1A−02を黄色の液体として得た(収率23%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.58-1.98 (m, 6H), 2.46-2.54 (m, 2H), 3.86-4.20 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H).
MS: m/z 220 ([M+1], C13H17NO2)
実施例1の工程2と同様にして、ベンズアルデヒドオキシム8A−03とN−Boc−アミノブテン7A−01とを基質として用い、ジヒドロイソキサゾール6A−03を無色の液体として得た(収率72%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.18-1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.08-3.42 (m, 2H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.75-5.10 (br, 1H), 7.20-7.52 (m, 5H).
実施例1の工程3と同様にして、ジヒドロイソキサゾール6A−03を基質として用い、N−Bocアミノヒドロキシケトン5A−03を無色の液体として得た(収率67%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.18-1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.08-3.42 (m, 2H), 4.15-4.29 (m, 1H), 4.72-5.12 (br, 1H), 7.20-7.52 (m, 5H).
実施例1の工程4および5と同様にして、N−Bocアミノヒドロキシケトン5A−03を基質として用い、アミノヒドロキシケトン4A−03と環状ヘミアミナール3A−03との混合物を黄色の液体として得た(収率90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.16-1.66 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.62-2.98 (m, 2H), 4.14-4.28 (m, 1H), 7.20-7.52 (m, 5H).
実施例1の工程6と同様にして、アミノヒドロキシケトン4A−03と環状ヘミアミナール3A−03との混合物を基質として用い、環状イミン2A−03を得た後、実施例1の工程7と同様にして、双環状オキサアジリジン1A−03を黄色の液体として得た(収率25%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.40-1.52 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.48-3.84 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 5H).
実施例1の工程2と同様にして、2−ナフチルアルデヒドオキシム8A−04とN−Boc−アミノブテン7A−01とを基質として用い、ジヒドロイソキサゾール6A−04を無色の液体として得た(収率73%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.45 (s, 9H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.02-3.20 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 4.90-5.18 (br, 1H), 7.42-8.00 (m, 7H).
実施例1の工程3と同様にして、ジヒドロイソキサゾール6A−04を基質として用い、N−Bocアミノヒドロキシケトン5A−04を無色の液体として得た(収率62%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 1.62-1.84 (m, 2H), 3.18-3.52 (m, 4H), 4.30-4.42 (m, 1H), 5.02-5.18 (br, 1H), 7.42-8.02 (m, 6H), 8.40 (s, 1H).
実施例1の工程4および5と同様にして、N−Bocアミノヒドロキシケトン5A−04を基質として用い、アミノヒドロキシケトン4A−04と環状ヘミアミナール3A−04との混合物を黄色の液体として得た(収率91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.60-1.86 (m, 2H), 2.76-3.50 (m, 4H), 4.28-4.40 (m, 1H), 7.40-8.02 (m, 6H), 8.42 (s, 1H).
実施例1の工程6と同様にして、アミノヒドロキシケトン4A−04と環状ヘミアミナール3A−04との混合物を基質として用い、環状イミン2A−04を得た後、実施例1の工程7と同様にして、双環状オキサアジリジン1A−04を黄色の液体として得た(収率24%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.42-1.82 (m, 2H), 1.96-2.26 (m, 2H), 3.46-3.86 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 1H), 7.10-8.20 (m, 7H).
MS: m/z 242 ([M+1], C15H15NO2)
実施例1の工程1と同様にして、アルデヒド9a−02と塩酸ヒドロキシルアミンとを基質として用い、オキシム8a−02を無色の固体として得た(収率90%)。
実施例1の工程2と同様にして、オキシム8a−02とN−Boc−アミノブテン7A−01を基質として用い、ジヒドロイソキサゾール6Aa−02を無色の液体として得た(収率71%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.47 (s, 9H), 2.40-2.84 (m, 7H), 3.12-3.40 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.60-4.74 (m, 1H), 4.76-5.00 (br, 1H), 5.92 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 7.16-7.40 (m, 10H).
実施例1の工程3と同様にして、ジヒドロイソキサゾール6Aa−02を基質として用い、N−Bocアミノヒドロキシケトン5Aa−002を無色の液体として得た(収率62%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 2.56-2.82 (m, 7H), 3.02-3.44 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.02-4.16 (m, 1H), 4.92-5.02 (br, 1H), 6.81 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 7.10-7.38 (m, 10H).
実施例1の工程4および5と同様にして、N−Bocアミノヒドロキシケトン5Aa−002を基質として用い、アミノヒドロキシケトン4Aa−002と環状ヘミアミナール3Aa−002との混合物を黄色の液体として得た(収率92%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ2.56-2.82 (m, 7H), 2.94-3.40 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 43.98-4.10 (m, 1H), 6.78 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 7.10-7.40 (m, 10H).
実施例1の工程6と同様にして、アミノヒドロキシケトン4Aa−002と環状ヘミアミナール3Aa−002との混合物を基質として用い、環状イミン2Aa−002を得た後、実施例1の工程7と同様にして、双環状オキサアジリジン1Aa−002を黄色の液体として得た(収率22%)。
MS: m/z 336 ([M+1], C22H25NO2)
実施例1の工程1と同様にして、アルデヒド9a−03と塩酸ヒドロキシルアミンとを基質として用い、オキシム8a−03を無色の固体として得た(収率85%)。
実施例1の工程2と同様にして、オキシム8a−03とN−Boc−アミノブテン7A−01を基質として用い、ジヒドロイソキサゾール6Aa−03を無色の液体として得た(収率72%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.76 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.92 (s, 3H), 2.64-2.80 (m, 1H), 3.22-3.35 (m, 3H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.80-4.98 (br, 1H), 5.72-5.82 (m, 1H).
実施例1の工程2と同様にして、ジヒドロイソキサゾール6Aa−03を基質として用い、N−Bocアミノヒドロキシケトン5Aa−003を無色の液体として得た(収率66%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.84 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.10-3.42 (m, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.96-5.10 (br, 1H), 6.70-6.82 (m, 1H).
実施例1の工程4および5と同様にして、N−Bocアミノヒドロキシケトン5Aa−003を基質として用い、アミノヒドロキシケトン4Aa−003と環状ヘミアミナール3Aa−003との混合物を黄色の液体として得た(収率82%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.48-1.72 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.84 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.96-3.22 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 1H), 6.68-6.82 (m, 1H).
実施例1の工程6と同様にして、アミノヒドロキシケトン4Aa−003と環状ヘミアミナール3Aa−003との混合物を基質として用い、環状イミン2Aa−003を得た後、実施例1の工程7と同様にして、双環状オキサアジリジン1Aa−003を黄色の液体として得た(収率18%)。
MS: m/z 170 ([M+1], C9H15NO2)
実施例1の工程1と同様にして、アルデヒド9a−04と塩酸ヒドロキシルアミンとを基質として用い、オキシム8a−04を無色の固体として得た(収率87%)。
実施例1の工程2と同様にして、オキシム8a−04とN−Boc−アミノブテン7A−01を基質として用い、ジヒドロイソキサゾール6Aa−04を無色の液体として得た(収率62%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 2.44-2.80 (m, 2H), 3.12-3.40 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.62-4.76 (m, 1H), 5.10-5.18 (br, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.12-7.56 (m, 9H).
実施例1の工程3と同様にして、ジヒドロイソキサゾール6Aa−04を基質として用い、N−Bocアミノヒドロキシケトン5Aa−004を無色の液体として得た(収率65%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.43 (s, 9H), 2.46-2.84 (m, 2H), 3.14-3.42 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 5.12-5.20 (br, 1H), 7.10-7.60 (m, 10H).
実施例1の工程4および5と同様にして、N−Bocアミノヒドロキシケトン5Aa−004を基質として用い、アミノヒドロキシケトン4Aa−004と環状ヘミアミナール3Aa−004との混合物を黄色の液体として得た(収率80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ2.46-2.84 (m, 2H), 3.12-3.42 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.08-4.20 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.12-7.60 (m, 9H).
実施例1の工程6と同様にして、アミノヒドロキシケトン4Aa−004と環状ヘミアミナール3Aa−004との混合物を基質として用い、環状イミン2Aa−004を得た後、実施例1の工程7と同様にして、双環状オキサアジリジン1Aa−004を黄色の液体として得た(収率15%)。
MS: m/z 342 ([M+1], C20H20ClNO2)
Claims (16)
- 式(2):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩を酸化反応に供する工程を包含する、式(1):
で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 式(3):
で表される化合物またはその塩を分子内脱水縮合反応に供して式(2)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項1記載の製造方法。 - 式(4):
で表される化合物またはその塩を分子内付加反応に供して式(3)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項2記載の製造方法。 - 式(5):
で表される化合物またはその塩のアミノ基のアシル保護基を脱保護反応に供して式(4)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項3記載の製造方法。 - 式(6):
で表される化合物またはその塩を還元反応に供して式(5)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項4記載の製造方法。 - 式(7):
で表される化合物またはその塩とを環化付加反応に供して式(6)で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項5記載の製造方法。 - 式(1)で表される化合物またはその塩の水酸基を保護反応に供して式(1−1):
で表される化合物またはその塩を製造する工程をさらに包含する、請求項1〜6のいずれか1項記載の製造方法。 - Rが、式(A):
で表される基である、請求項1〜7のいずれか1項記載の製造方法。 - nが1である、請求項1〜8のいずれか1項記載の製造方法。
- 式(1):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - Rが、式(A):
で表される基である、請求項10記載の化合物またはその塩。 - 式(2):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 式(3):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 式(4):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 式(5):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 式(6):
Rは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を示し;
nは0または1を示す。]
で表される化合物またはその塩。
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