ES2285565T3 - Represion de parasitos en animales mediante el uso de derivados de imidazo(1,2-b)piridazina. - Google Patents
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Abstract
El uso de un derivado de imidazo[1, 2-b]piridazina para la fabricación de una preparación para el tratamiento de la infestación por parásitos o helmintiasis en animales, en el que dicho derivado de imidazo[1, 2-b]piridazina comprende un compuesto químico de Fórmula (I): o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o uno de sus solvatos, en la que: R1 es hidrógeno, alcoxi de C1-C6, cicloalcoxi de C3-C10, cicloalquil de C3-C10-alcoxi de C1-C6, ariloxi (opcionalmente substituido), arilalcoxi de C1-C6 (opcionalmente substituido), alcoxi de C1-C6-alcoxi de C1-C6, alquil de C1-C6-sulfanilo, arilsulfanilo (opcionalmente substituido), aril-alquil de C1-C6-sulfanilo (opcionalmente substituido), alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, arilo (opcionalmente substituido), heteroarilo (opcionalmente substituido), aril-alquilo de C1-C6 (opcionalmente substituido), heterociclilo, halo, amino, alquilamino de C1-C6, dialquilamino de C1-C6, o arilamino (opcionalmente substituido); R2, R3, y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo (opcionalmente substituido), alquil de C1-C6-sulfanilmetilo, dialquil de C1-C6-aminometilo, ciano, y halo; R2 y R3 conjuntamente pueden ser parte del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico, que está opcionalmente substituido; y R4 es arilo (opcionalmente substituido) o heteroarilo (opcionalmente substituido).
Description
Represión de parásitos en animales mediante el
uso de derivados de
imidazo[1,2-b]piridazina.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de imidazo[1,2-b]piridazina
para reprimir parásitos en animales y a métodos de tratar la
infestación por parásitos en animales usando los compuestos.
La represión de parásitos de animales es
importante, especialmente en las áreas de cría de animales de
granja, así como para animales de compañía. Los métodos de
tratamiento existentes están siendo puestos en peligro debido a la
resistencia creciente a las clases actuales de parasiticidas, tales
como los bencimidazoles y la ivermectinas. Por lo tanto, se
necesita descubrir y/o identificar nuevos y más efectivos modos de
reprimir los parásitos de animales.
Se han publicado en la bibliografía química
derivados del sistema de anillo de
imidazo[1,2-b]piridazina y se han
revisado algunas rutas sintéticas generales a compuestos de este
tipo [Hajos, G., Riedl, Z., Science of Synthesis, 2002, 12,
613-678; Barlin, G.B., Journal of Heterocyclic
Chemistry, 1998, 35, 1205]. También se han publicado una variedad
de actividades biológicas farmacéuticamente útiles de algunos
derivados de imidazo[1,2-b]piridazina
[Barlin, G.B., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1998, 35, 1205].
En el área general de la represión de parásitos, sin embargo, el
documento US 3.905.974 describe compuestos de Fórmula A:
en la
que
X se selecciona de hidroxi, mercapto, alcoxi de
C_{1}-C_{8}, alquiltio de
C_{1}-C_{8}, ftalimido-alcoxi
inferior, fenil-alcoxi inferior, alcoxi
inferior-alcoxi inferior,
hidroxi-alcoxi inferior, alqueniloxi inferior,
halobenzoil-alcoxi inferior.
Z es nitro; e
Y es hidrógeno o alquilo inferior, en el que los
alquilos "inferiores" son aquellos que tienen de 1 a 4 átomos
de carbono. Se menciona que los compuestos tienen actividad
anti-protozoaria, tal como
anti-amébica y anti-tricomonal.
Fabio, Lanzilotti and Lang, Journal of Labelled
Compounds and Radiopharmaceuticals, 1978, XV,
407-412, describen otro compuesto de Fórmula A en
la que X es propoxi, Y es hidrógeno y Z es nitro. Se dice que el
compuesto muestra actividad amebicida y tricomonacida.
Townsend, Mourad and Wise, en Jornal of
Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 1583-1592,
describen un conjunto de compuestos que corresponden a la Fórmula A
que se evaluaron como potenciales agentes antifilariales. En estos
compuestos X es CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}Me,
CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
CO_{2}CH(CH_{3})_{2},
CO_{2}C(CH_{3})_{3}, CONH_{2},
2-tienilcarbonilo, benzoilo o
4-fluorobenzoilo; Y es terc-butilo o
CONHMe; y Z es hidrógeno o bromo.
Townsend, Mourad and Wise, en Jornal of
Heterocyclic Chemistry, 1993, 30, 1365-1375,
describen un conjunto de compuestos que corresponden a la Fórmula A
que se evaluaron como potenciales agentes antifilariales. En estos
compuestos X es feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
NHCO(2-fluorofenilo),
NHCO(3-fluorofenilo),
NHCO(4-fluorofenilo), NH_{2}, NHNH_{2},
NHC(=S)O (i-C_{3}H_{7}),
NHC(=O)SCH_{3}; Y es metilo, terc-butilo,
o NHCO_{2}CH_{3}; y Z es hidrógeno.
A pesar de lo anterior, ha continuado el trabajo
en este área en el intento de encontrar métodos mejorados para
tratar enfermedades debidas a parásitos, así como para identificar
compuestos que son útiles en este tratamiento y para propósitos
relacionados. La presente invención se refiere a estas
necesidades.
La citación aquí de cualquier referencia no se
debe considerar como una admisión de que tal referencia está
disponible como "Técnica anterior" de la presente
solicitud.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula I
para la fabricación de una preparación para el tratamiento de la
infestación por parásitos o helmintiasis en animales
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus solvatos, en la
que:
R_{1} es hidrógeno, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), arilalcoxi de C_{1}-C_{6}
(opcionalmente substituido), alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
arilsulfanilo (opcionalmente substituido),
aril-alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilo
(opcionalmente substituido), alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, arilo (opcionalmente substituido),
heteroarilo (opcionalmente substituido),
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
(opcionalmente substituido), heterociclilo, halo, amino, alquilamino
de C_{1}-C_{6}, dialquilamino de
C_{1}-C_{6}, arilamino (opcionalmente
substituido);
R_{2}, R_{3}, y R_{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, arilo (opcionalmente substituido),
alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilmetilo,
dialquil de
C_{1}-C_{6}-aminometilo, ciano,
halo;
R_{2} y R_{3} conjuntamente pueden ser parte
del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico, que está
opcionalmente substituido; y
R_{4} es arilo (opcionalmente substituido) o
heteroarilo (opcionalmente substituido).
Algunos compuestos preferidos en este aspecto de
la invención incluyen aquellos en los que R_{4} es uno de:
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en las
que
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, halo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} conjuntamente pueden ser parte
del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico,
aromático o no aromático, que está opcionalmente substituido;
R_{6} y R_{7} conjuntamente pueden ser parte
del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico,
aromático o no aromático, que está opcionalmente substituido;
R_{7} y R_{8} conjuntamente pueden ser parte
del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico,
aromático o no aromático, que está opcionalmente substituido; y
n es 1 o 2.
\newpage
En una realización preferida de este tipo, el
derivado de imidazo[1,2-b]piridazina
es uno de:
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o unos de sus solvatos. En otros
aspectos adicionales de la invención, el derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina es uno de los
compuestos propuestos en la Tabla
1.
En una realización adicional de la invención se
proporcionan nuevos compuestos de
imidazo[1,2-b]piridazina que
corresponden a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o unos de sus
solvatos,
en la que:
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales
a los expuestos anteriormente, y R_{1} puede representar
adicionalmente ariloxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, o
arilsulfonil-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido);
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, halo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6}; y
R_{11} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6}.
\newpage
En otra realización de la invención se
proporciona nuevos compuestos de
imidazo[1,2-b]piridazina que
corresponden a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos,
en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales a los
expuestos anteriormente, y R_{1} puede representar adicionalmente
ariloxi-alcoxi de C_{1}-C_{6}, o
arilsulfonil-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido);
R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, halo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6}; y
m es 1 o 2.
En una realización de la invención, el derivado
de imidazo[1,2-b]piridazina es uno de
los compuestos expuestos en las Tablas 2 y 3.
En otra realización de la invención se
proporciona el uso de un derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina para la
fabricación de una preparación para el tratamiento de la infestación
por parásitos o helmintiasis en animales de fórmulas (IV), (V), o
(VI).
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
nuevo compuesto descrito aquí y un excipiente farmacéuticamente
aceptable así como los métodos de preparar los compuestos descritos
aquí están también incluidos como aspectos adicionales de la
invención.
La presente invención proporciona el uso de un
derivado de imidazo[1,2-b]piridazina
para la fabricación de una preparación para el tratamiento de la
infestación por parásitos o helmintiasis en animales.
Tal como se usan aquí, los siguientes términos
se usan como se definen a continuación a menos que se indique de
otro modo.
En esta memoria descriptiva "opcionalmente
substituido" quiere decir que un grupo puede o puede no estar
substituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, arilo,
cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo,
haloarilo, halocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi,
haloalcoxi, haloariloxi, halocicloalquiloxi, heterociclilo,
heterocicliloxi, heterociclilamino, heterociclilsulfanilo,
heterociclilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino,
acilo, alquenilacilo, arilacilo, acilamino, alquilsulfoniloxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfanilo,
alquilsulfonilo, arilsulfanilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo,
dialquilaminosulfonilo, alquilcarbonilamino,
cicloalquilcarbonilamino, cicloalquenilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino.
Alquilo usado solo, o en palabras compuestas
tales como alcoxi, alquilsulfanilo, alquilamino, dialquilamino o
haloalquilo, denota alquilo de C_{1-6} de cadena
lineal o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo o los distintos isómeros de butilo, pentilo o hexilo.
Arilo usado solo, o en palabras compuestas tales
como arilalquilo o ariloxi o arilalcoxi, denota un sistema de
anillo aromático mono- o poli-carbocíclico, por
ejemplo, fenilo o naftilo. Todas las posiciones libres en el anillo
de arilo pueden estar opcionalmente substituidas.
Heteroarilo representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 o 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que
tienen 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O,
S o N. Tal(es) heteroátomo(s) interrumpe(n)
una estructura de anillo carbocíclico y tiene(n) un número
suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar
carácter aromático, con tal de que los anillos no contengan átomos
de oxígeno y/o azufre adyacentes. Para los anillos de heteroarilo
de 6 miembros, los átomos de carbono pueden estar opcionalmente
substituidos. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo,
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros
típicos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo. Para
los anillos heteroarilo de 5 miembros, los átomos de carbono pueden
estar opcionalmente substituidos. Los anillos heteroarilo de 5
miembros típicos son furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Se contemplan
todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-tienilo y
3-tienilo. Los grupos bicíclicos típicamente son
sistemas de anillo benzocondensado derivados de los grupos
heteroarilo nombrados anteriormente, por ejemplo, quinolilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e
indolilo.
"Carbocíclico" y "carbociclilo" denota
un anillo de átomos de carbono de 3 a 10 miembros, preferentemente
de 5 a 8 miembros. Los ejemplos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo y naftilo.
Heterociclilo denota un grupo que comprende un
anillo de átomos de carbono de 3 a 10 miembros, preferentemente de
5 a 8 miembros que contiene en él de uno a tres heteroátomos tales
como oxígeno, nitrógeno o azufre, que pueden estar substituidos y/o
llevar anillos condensados. Los ejemplos de tales grupos incluyen,
pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o tienilo, furanilo,
pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, piridinilo y
azepinilo total o parcialmente hidrogenados.
Cicloalquilo denota un sistema de anillo mono- o
ciclo-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo. El término cicloalquiloxi denota los mismos grupos
unidos por un átomo de oxígeno tal como ciclopentiloxi y
ciclohexiloxi.
Cicloalquenilo denota un sistema de anillo mono-
o poli-carbocíclico insaturado de 3 a 10 carbonos,
tal como ciclopentenilo o ciclohexenilo.
El término halo, solo o en palabras compuestas
tales como haloalquilo, denota flúor, cloro, bromo o yodo.
Adicionalmente, cuando se usa en palabras compuestas tales como
haloalquilo, el alquilo puede estar parcialmente halogenado o
totalmente substituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales
o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen
-CH_{2}CH_{2}F, -CF_{2}CF_{3} y -CH_{2}CHFCl.
Alcoxi denota un grupo alquilo unido al resto de
la molécula vía un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi y los distintos isómeros de butiloxi, pentiloxi
y hexiloxi.
Ariloxi denota un grupo arilo unido al resto de
la molécula vía un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenoxi.
Ariloxialquilo denota una substitución ariloxi en alquilo.
Alquiloxiarilo denota una substitución alcoxi en arilo.
Arilalcoxi denota una substitución arilo en un
grupo alcoxi, por ejemplo, benciloxi y
2-feniletoxi.
Alquilsulfanilo denota grupos alquilo unidos al
resto de la molécula vía un átomo de azufre, por ejemplo,
metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanilo,
y los distintos isómeros de butilsulfanilo, pentilsulfanilo y
hexilsulfanilo.
Una "cantidad efectiva" es la cantidad de
un compuesto identificado aquí que se requiere para aliviar o
reducir el número de parásitos en una muestra de tales parásitos,
y/o para reducir los números de tales parásitos, y/o para reducir
los números de tales parásitos en y/o sobre un animal, y/o para
inhibir el desarrollo de la infestación por parásitos en y/o sobre
un animal, totalmente o en parte. Esta cantidad se determina
fácilmente por observación o detección de los números de parásitos
tanto antes como después de poner en contacto la muestra de
parásitos con el compuesto, directa y/o indirectamente, por ejemplo,
poniendo en contacto artículos, superficies, follaje, o animales
con el compuesto. Para una administración in vivo del
compuesto según la invención, una cantidad efectiva es sinónimo de
una "cantidad farmacéuticamente efectiva", que es la dosis o
cantidad que trata o mejora los síntomas y/o signos de la infección
o infestación por parásitos en el animal tratado. Esta última
cantidad se determina también fácilmente por uno de experiencia
media en la técnica, por ejemplo, observando o detectando los
cambios relativos de los números de parásitos después de tal
tratamiento. Tanto si el compuesto se aplica in vivo o ex
vivo, el tratamiento es efectivo cuando el recuento de parásitos
se reduce, después de una primera aplicación o administración, en
una cantidad que varía del 5% al 100%. Alternativamente, la
reducción del recuento de parásitos varía de alrededor de 10% a
alrededor de 95%, con relación al recuento de parásitos en una
muestra sin tratar equivalente. Por consiguiente, una cantidad
"terapéuticamente efectiva" de un compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazina de la
presente invención se puede considerar como la cantidad suficiente
para rebajar el número de parásitos en un animal o para prevenir la
infestación por parásitos en un animal.
Los compuestos de esta invención pueden existir
en forma de uno o más estereoisómeros. Los distintos estereoisómeros
incluyen enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros geométricos.
Los expertos en la técnica apreciarán que un estereoisómero puede
ser más activo que otro y cómo separar los estereoisómeros. Por
consiguiente, la presente invención comprende mezclas,
estereoisómeros individuales, y mezclas ópticamente activas de los
compuestos descritos aquí.
Ciertos compuestos de la presente invención
forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. A
modo de ejemplo no limitante pueden formar sales con ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico,
cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico,
tartárico, láctico, glucónico, ascórbico, maleico, aspártico,
bencenosulfónico, metano- y etano-sulfónico,
hidroximetano- e hidroxietano-sulfónico. Las sales
se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la
manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar
tratando la sal con una disolución de base acuosa apropiadamente
diluida tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio,
amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren
de sus formas de sal respectivas algo en ciertas propiedades
físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las
sales de ácido son por lo demás equivalentes a sus formas de base
libre respectivas para los propósitos de la invención.
Todas de tales sales de ácido se desea que sean
farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y
todas las sales de ácido se consideran equivalentes a las formas
libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la
invención.
Los compuestos de la invención, y los compuestos
empleados en los métodos de la invención pueden formar también
complejos estables con moléculas de disolvente que permanecen
intactas después de que se retiran de los compuestos las moléculas
de disolvente no complejado. Estos complejos se denominan aquí
"solvatos". Los solvatos de los compuestos de la presente
invención se incluyen también en la presente invención. En una
realización particular, la molécula disolvente es agua.
Los métodos de esta invención incluyen el uso
y/o administración de un compuesto anteriormente descrito que tiene
actividad parasiticida significativa como antihelmíntico,
ectoparasiticida, insecticida y acaricida, en la salud humana y
animal y en agricultura.
La enfermedad o grupo de enfermedades descritas
generalmente como helmintiasis es debida a la infección de un
hospedante animal con gusanos parásitos conocidos como helmintos. La
helmintiasis es un problema económico serio y extendido en animales
domesticados tales como cerdos, ovejas, caballos, ganado vacuno,
cabras, perros, gatos y aves de corral. Entre los helmintos, el
grupo de gusanos descritos como nematodos provoca infecciones
generalizadas y a menudo serias en varias especies de animales. El
género más común de nematodos que infectan los animales a los que
nos referimos anteriormente son Haemonchus, Trichostrongylus,
Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum,
Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema,
Dictoyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris,
Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Algunos de estos,
tales como Nematodirus, Cooperia y Oesophagostomum atacan
principalmente al tracto intestinal mientras que otros, tales como
Haemonchus y Ostertagia, están más extendidos en el estómago
mientras otros más tales como Dictyocaulus se encuentran en los
pulmones. Otros parásitos más se pueden encontrar en otros tejidos
y órganos del cuerpo tales como el corazón y los vasos sanguíneos,
tejido subcutáneo y linfático y similares. Las infecciones
parasitarias conocidas como helmintiasis conducen a anemia,
malnutrición, debilidad, pérdida de peso y daño severo a las
paredes del tracto intestinal y a otros tejidos u órganos y, si se
dejan sin tratar, pueden dar como resultado la muerte del
hospedante infectado. Los compuestos descritos aquí tienen
inesperadamente alta actividad contra estos parásitos, y además son
también activos contra Dirofilaria en perros, Namatospiroides,
Syphacia, Aspiculuris en roedores, artrópodos ectoparásitos de
animales y pájaros tales como garrapatas, ácaros, piojos, pulgas,
mosca azul, en ovejas Lucilia sp., insectos picadores y tales larvas
de dípteros migratorios como Hypoderma sp. en ganado vacuno,
Gastrophilus en caballos, y Cuterebra sp. en roedores.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles contra parásitos que infectan a seres humanos. El
género de parásitos más común del tracto gastrointestinal del hombre
son Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella,
Capillaria, Trichuris, y Enterobius. Otros géneros médicamente
importantes de parásitos que se encuentran en la sangre u otros
tejidos y órganos fuera del tracto gastrointestinal son los gusanos
filariales tales como Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa,
Dracunculus y las etapas extraintestinales de los gusanos
intestinales Strongyloides y Trichinella. Estos compuestos son
también de valor contra los artrópodos que parasitan al hombre,
insectos picadores y otras plagas de dípteros que provocan molestias
al hombre.
A modo de ejemplo adicional y no de limitación,
se cree actualmente que los compuestos y métodos de la presente
invención son efectivos en el tratamiento de helmintos de
importancia humana y veterinaria, que incluyen las siguientes
clases, familias y géneros:
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Los compuestos de la invención son también
activos contra plagas domésticas tales como la cucaracha, Blatella
sp., polilla de las ropas, Tineola sp., escarabajo de las alfombras,
Attagenus sp., y las mosca común, Musca domestica.
Los compuestos de la invención son también
útiles contra plagas de insectos de granos almacenados tales como
Tribolium sp., Tenebrio sp., y de plantas agrícolas tales como 2
ácaros araña, (Tetranichus sp.), áfidos (Acyrthiosiphon sp.);
contra ortópteros migratorios tales como langostas y etapas
inmaduras de insectos que viven en tejidos de las plantas. Los
compuestos son útiles como nematocida para la represión de nematodos
del suelo y parásitos de plantas tales como Meloidogyne sp., que
puede ser de importancia en agricultura. Los compuestos de la
invención son activos contra otras plagas de plantas tales como el
gusano soldado sureño y la larva del escarabajo mejicano de las
judías.
Se entenderá por los de experiencia media en la
técnica que los métodos y compuestos de la presente invención son
útiles para tratar no solo aquellas enfermedades específicamente
mencionadas sino también aquellas que se sabe que están dentro de
la clase de la helmintiasis.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar oralmente en una forma de dosis unitaria tal como una
cápsula, bolo o comprimido, o como bebida líquida cuando se usan
como un antihelmíntico en mamíferos. La bebida es generalmente una
disolución, suspensión o dispersión del ingrediente activo
usualmente en agua junto con un agente de suspensión tal como
bentonita y un agente de humectación o excipiente similar.
Generalmente, las bebidas contienen también un agente
antiespumante. Las formulaciones de bebida generalmente contienen
de alrededor de 0,001 a 0,5% en peso del compuesto activo. Las
formulaciones de bebida preferidas pueden contener de 0,01 a 0,1%
en peso. Las cápsulas y bolos comprenden el ingrediente activo
mezclado con un vehículo tal como almidón, talco, estearato de
magnesio o fosfato de dicalcio.
Cuando se desea administrar los compuestos de la
invención en una forma de dosificación unitaria sólida seca, se
emplean usualmente cápsulas, bolos o comprimidos que contienen la
cantidad deseada de compuesto activo. Estas formas de dosificación
se preparan mezclando intima y uniformemente el ingrediente activo
con diluyentes apropiados finamente divididos, cargas, agentes
desintegrantes y/o aglomerantes tales como almidón, lactosa, talco,
estearato de magnesio, gomas vegetales y similares. Tales
formulaciones de dosificación unitaria se pueden variar ampliamente
con respecto a su peso total y contenido de agente antiparasitario
dependiendo de factores tales como el tipo de animal hospedante que
se va a tratar, la severidad y tipo de infección y el peso del
hospedante. Cuando el compuesto activo se va a administrar vía un
alimento para animales, está disperso íntimamente en el alimento o
se usa como revestimiento o está en forma de pelets que se pueden
añadir a continuación a la alimentación acabada u opcionalmente
suministrar separadamente. Alternativamente, los compuestos
antiparasitarios de nuestra invención se pueden administrar a
animales parenteralmente, por ejemplo, por inyección intraruminal,
intramuscular, intratraqueal, o subcutánea en tal caso el
ingrediente activo está disuelto o disperso en un vehículo liquido.
Para la administración parenteral, el material activo se mezcla
apropiadamente con un vehículo aceptable, preferentemente de la
variedad de agente vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de
semilla de algodón y similares. Se usan también otros vehículos
parenterales tales como preparaciones orgánicas que usan solketal,
glicerina formal y formulaciones parenterales acuosas. El compuesto
de la invención seleccionado se disuelve o suspende en la
formulación parenteral para administración; tales formulaciones
contienen generalmente de 0,005 a 5% en peso del compuesto
activo.
Aunque el agente antiparasitario de esta
invención encuentra su uso principal en el tratamiento y/o
prevención de la helmintiasis, también es útil en la prevención y
tratamiento de enfermedades causadas por otros parásitos, por
ejemplo, parásitos artrópodos tales como garrapatas, piojos, pulgas,
ácaros y otros insectos picadores en animales domesticados y aves
de corral. También es efectivo en el tratamiento de enfermedades
parasitarias que ocurren en otros animales incluyendo los seres
humanos. La cantidad óptima que se va a emplear para los mejores
resultados dependerá, por supuesto, del compuesto particular
empleado, la especie de animal que se va a tratar y del tipo y
severidad de la infección o infestación parasitaria. Generalmente,
se obtienen buenos resultados con los compuestos de la presente
invención por la administración oral de desde alrededor de 0,001 a
10 mg por kg de peso corporal del animal, siendo administrada tal
dosis total de una vez o en dosis divididas durante un periodo
relativamente corto de tiempo tal como 1-5 días. Con
los compuestos de la invención descritos se obtiene excelente
represión de tales parásitos en animales administrando de alrededor
de 0,025 a 0,5 mg por kg de peso corporal en una sola dosis. Se
administran tratamientos repetidos según se requiera para combatir
las re-infecciones y dependen de las especies de
parásito y las técnicas de cría que se empleen. Las técnicas para
administrar estos materiales a animales son conocidas por aquellos
expertos en el campo veterinario. La cantidad exacta del compuesto
de la invención dado dependerá por supuesto de varios factores que
incluyen el compuesto específico seleccionado, el animal que se
está tratando, el(los) parásito(s) que
infecta(n) al animal, la severidad de la infección, etc. y
siendo considerados todos de tales factores por el experto al
calcular la dosis efectiva requerida sin experimentación
innecesaria.
Cuando los compuesto descritos aquí se
administran como componente de la alimentación de los animales, o
disuelto o suspendido en el agua de beber, se proporcionan
composiciones en las que el compuesto o compuestos activos están
íntimamente dispersos en un vehículo o diluyente inerte. Por
vehículo inerte se entiende uno que no reaccionará con el agente
antiparasitario y uno que se puede administrar con seguridad a
animales. Preferentemente, un vehículo para la administración en la
alimentación es uno que es, o puede ser, un ingrediente de la ración
para animales.
Las composiciones apropiadas incluyen premezclas
o suplementos alimentarios en los que el ingrediente activo está
presente en relativamente grandes cantidades y que son apropiados
para la alimentación directa al animal o para su adición a la
alimentación directamente o después de una etapa de dilución o
mezcla intermedia. Los diluyentes o vehículos apropiados típicos
para tales composiciones incluyen, por ejemplo, granos secos de
destilador, harina de maíz, harina de cítricos, residuos de
fermentación, conchas de ostras molidas, harinillas de trigo,
molasas solubles, harina de mazorca de maíz, alimento molido de
judías comestibles, sémola de soja, caliza molida y similares. Los
compuestos de la invención se dispersan íntimamente por todo el
vehículo por métodos tales como trituración, agitación, molienda o
volteo. Las composiciones que contienen de alrededor de 0,005 a
2,0% en peso del compuesto activo son particularmente apropiadas
como premezclas de alimentación. Los suplementos alimentarios, que
se suministran directamente al animal, contienen de alrededor de
0,0002 a 0,3% en peso de los compuestos activos.
Tales suplementos se añaden a la alimentación
animal en una cantidad para dar a la alimentación acabada la
concentración de compuesto activo deseada para el tratamiento y
represión de enfermedades parasitarias. Aunque la concentración
deseada de compuesto activo variará dependiendo de los factores
previamente mencionados así como del derivado de la invención
particular empleado, el compuesto descrito en esta invención se
suministra usualmente a concentraciones de entre 0,00001 y 0,002%
en la alimentación para conseguir el deseado resultado
antiparasitario. Los compuestos de esta invención son también útiles
para combatir plagas agrícolas que ocasionan daño a los cultivos
mientras están creciendo o cuando están almacenados. El compuesto se
aplica usando técnicas conocidas como pulverizaciones, polvos,
emulsiones y similares, a los cultivos en crecimiento o almacenados
para efectuar la protección de tales plagas agrícolas.
En algunos aspectos de la invención, los
compuestos de la invención se pueden fabricar usando técnicas
evidentes para los de experiencia media en la técnica y/o usando
los métodos descritos en algunas de las referencias de la
bibliografía química dadas a continuación. En otros aspectos, se
describen a continuación los procedimientos descritos en los
esquemas y métodos de reacción. Algunos de los compuestos útiles en
esta invención se ejemplifican también por medio de los siguientes
ejemplos preparativos, que no se debe considerar que limiten el
alcance de la descripción. Los caminos de mecanismos alternativos y
las estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden
ser evidentes para los expertos en la técnica.
Los métodos de síntesis de muchos de los
compuestos de Fórmula (I) en la que R_{1} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), aril-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alcoxi
de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, generalmente comienzan por
derivados
3-amino-6-cloropiridazina
de Fórmula 8 como se muestra en el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
De este modo, a modo de ejemplo no limitante, la
reacción de un derivado de
3-amino-6-cloropiridazina
de Fórmula 8 con una sal de metal alcalino de un alcohol o fenol
apropiado da compuestos de Fórmula 9 en la que R_{1} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), aril-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alcoxi
de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}. La bromación de cetonas de Fórmula
general 10 en la que R_{4} es arilo opcionalmente substituido o
heteroarilo opcionalmente substituido y R_{5} es hidrógeno o
alquilo de C_{1}-C_{6} da los correspondientes
derivados de \alpha-bromocetona de Formula 11. La
reacción del derivado de \alpha-bromocetona de
Fórmula 11 con la aminopiridazina de Fórmula 9 en presencia de una
base tal como bicarbonato de sodio da compuestos de Fórmula (I) en
la que R_{1} es alcoxi de C_{1}-C_{6},
cicloalcoxi de C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), aril-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alcoxi
de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, y R_{5} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6}. Véanse los ejemplos 1, 3, 4, 5, 6
y 7, a continuación.
En otro aspecto de la invención, un método para
preparar un compuesto de Fórmula (I) en la que R_{1} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), aril-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alcoxi
de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6} y R_{5} es hidrógeno con la
apropiada N-halosuccinimida usando los
procedimientos de Kobe, Stanovnik and Tisler, Tetrahedron, 1968, 24,
239-245 (R_{5}= Br, Cl) o Gueiffier &
colaboradores, Journal of Organic Chemistry, 2000, 65,
6572-6575 (R_{5}=I). Véanse los Ejemplos 8, 9 y
10, a continuación.
Otro método para preparar un compuesto de
Fórmula 1 en la que R_{1} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), aril-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alcoxi
de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6} y R_{5} es ciano implica el
tratamiento del compuesto correspondiente de Fórmula (I) en la que
R_{5} es un halógeno (seleccionado de bromo, cloro o yodo) con
cianuro cuproso usando los procedimientos de Torgova, Abolin,
Roitman, Karamysheva and Ivaschenco, Journal of Organic Chemistry of
the USSR (Engl. Transl.), 1988, 24, 179-183 o
Hough, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, 20,
1003-1005. Véase el Ejemplo 11, a continuación.
Otro método para preparar un compuesto de
Fórmula (I) en la que R_{1} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), aril-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alcoxi
de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6} y R_{5} es un grupo
dialquilaminometilo implica el tratamiento del correspondiente
compuesto de Fórmula (I) en la que R_{5} es hidrógeno con una
dialquilamina y formaldehído usando el procedimiento de Barlin y
colaboradores, Australian Journal of Chemistry, 1992, 45,
731-749 y 1997, 50, 779-785.
Véase el Ejemplo 12, a continuación.
Un método para preparar un compuesto de Fórmula
(I) en la que R_{1} es alcoxi de C_{1}-C_{6},
cicloalcoxi de C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi,
aril-alcoxi de C_{1}-C_{6},
alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6} y R_{5} es un arilo (opcionalmente
substituido) o grupo heteroarilo (opcionalmente substituido)
implica el tratamiento del correspondiente compuesto de Fórmula (I)
en la que R_{5} es halógeno (seleccionado de bromo, cloro o yodo)
con un ácido arilborónico (opcionalmente substituido) o un ácido
heteroarilborónico (opcionalmente substituido), una base y un
catalizador de paladio usando los procedimientos de Gueiffier &
colaboradores, Journal of Organic Chemistry, 2000, 65,
6572-6575 y Synthesis, 2001, No. 4.
595-600. Véase el Ejemplo 13, a continuación.
Los métodos de síntesis de muchos de los
compuestos de Fórmula 1 en la que R_{1} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, arilo (opcionalmente substituido),
heteroarilo (opcionalmente substituido),
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
(opcionalmente substituido) generalmente comienzan por derivados
3-amino-6-cloropiridazina
de Fórmula 8 por reacción con derivados de
\alpha-bromocetona de Fórmula 11 en presencia de
una base tal como bicarbonato de sodio para dar compuestos de
Fórmula 12 que se hacen reaccionar a continuación con reactivos
organometálicos tales como reactivos de Grignard o reactivos de
organolitio como se muestra en el Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Véase también el Ejemplo 14, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I) en la que R_{1}
es amino, alquilamino de C_{1}-C_{6},
dialquilamino de C_{1}-C_{6}, arilamino
(opcionalmente substituido) se pueden preparar de compuestos de
Fórmula 12 por reacción con amoniaco o con la alquilamina,
dialquilamina o arilamina (opcionalmente substituida) apropiada
como se muestra en Esquema 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Véase, Ejemplo 15, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula 2 en la que R_{5} y
R_{6} conjuntamente pueden ser parte del mismo anillo condensado,
carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático, que está
opcionalmente substituido, se pueden preparar por la reacción de
compuestos de Fórmula 9 con \alpha-bromocetonas
cíclicas como se ejemplifica por la preparación del compuesto del
Ejemplo 16 y 17.
Los métodos de síntesis de muchos de los
compuestos de Fórmula (I) en la que R_{1} es alquilsulfanilo de
C_{1}-C_{6}, arilsulfanilo (opcionalmente
substituido), aril-alquilsulfanilo de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido),
generalmente comienzan por derivados
3-amino-6-cloropiridazina
de Fórmula 8 como se muestra en el Esquema 4:
\newpage
Esquema
4
De este modo, la reacción de un derivado de
3-amino-6-cloropiridazina
de Fórmula 8 con una sal de metal alcalino de un tiol da un
compuesto de Fórmula 9, en la que R_{1} es alquilsulfanilo de
C_{1}-C_{6}, arilsulfanilo,
aril-alquilsulfanilo de
C_{1}-C_{6} que se hace reaccionar con un
derivado de \alpha-bromocetona de Fórmula 11 en
presencia de una base tal como bicarbonato de sodio para dar un
compuesto de Fórmula (I) en la que R_{1} es alquilsulfanilo de
C_{1}-C_{6}, arilsulfanilo,
aril-alquilsulfanilo de
C_{1}-C_{6}. Véase el Ejemplo 18, a
continuación.
Tal como se usa aquí, "administrar" o
"administración" se refiere al suministro de un compuesto, sal
o profármaco de la presente invención o de una composición
farmacéutica que contiene un compuesto, sal o profármaco de esta
invención a un organismo con el propósito de tratar o prevenir una
infestación por parásitos en animales.
Las rutas apropiadas de administración pueden
incluir, sin limitación, oral, rectal, tópica, transmucosa,
intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal,
intraventricular directa, intravenosa, intravítrea, intraperitoneal,
intranasal, aural o intraocular. Las rutas preferidas de
administración son oral y parenteral.
Alternativamente, uno puede administrar el
compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo,
por preparación en forma de un bálsamo o formulación aplicada
tópicamente que se aplica directamente al área infectada o por
inyección del compuesto directamente en el tejido infectado. En cada
caso, se puede usar una formulación de desprendimiento
sostenido.
De este modo, la administración de los
compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica
apropiada, se puede llevar a cabo vía cualquiera de los modos
aceptados de administración o de agentes para servir para propósitos
similares. Las rutas de administración pueden ser cualquiera
conocida por los de experiencia media. Los compuestos de la
invención se dan a aquellos que los necesiten en cualquier forma
reconocida en la técnica, es decir, sólido, semisólido, polvo
liofilizado, o formas de dosificación líquida, tales como, por
ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina
dura y blanda elástica, polvos, disoluciones, suspensiones, o
aerosoles, o similares, en formas unitarias o de dosificación
múltiple apropiadas para la administración simple de dosis precisas.
Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico
convencional y un compuesto de la invención como agente activo, y
además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes
farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden fabricar por procedimientos bien conocidos en
la técnica, por ejemplo, usando varios procedimientos bien conocidos
de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas,
levigación, emulsión, encapsulación, atrapado o liofilización. Las
composiciones se pueden formular en conjunción con uno o más
vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y
auxiliares que facilitan el procesado de compuestos activos en
preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación
correcta depende de la ruta de administración escogida.
Para inyección, que incluye, sin limitación,
inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, los compuestos
de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas,
preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles conocidos
por los de experiencia media, así como otros excipientes u otros
materiales conocidos por los de experiencia media. Para
administración transmucosa, se usan en la formulación penetrantes
apropiados para la barrera que se va a penetrar. Tales penetrantes
son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular combinando los compuestos activos con vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales
vehículos permiten que los compuestos de la invención sean
formulados en forma de comprimidos, píldoras, pastillas
romboédricas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas,
suspensiones, disoluciones, suspensiones, disoluciones concentradas
y suspensiones para diluir en el agua de beber de un paciente,
premezclas para dilución en el alimento de un paciente, y
similares, para ingestión oral por un paciente. Las preparaciones
farmacéuticas para uso oral se pueden fabricar usando un excipiente
sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesando
la mezcla de gránulos, después de añadir otros auxiliares
apropiados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o
grageas. Los excipientes útiles son, en particular, cargas tales
como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol,
preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz,
almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patata y otros
materiales tales como gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o
polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes
desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o
ácido algínico. Se puede usar también una sal tal como alginato de
sodio.
A los núcleos de gragea se les proporciona
revestimientos apropiados. Para este propósito, se pueden usar
disoluciones de azúcar concentrado que pueden contener opcionalmente
goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol,
polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y
disolventes orgánicos apropiados o mezclas disolventes. Se pueden
añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de
gragea para su identificación o para caracterizar diferentes
combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden
usar oralmente incluyen cápsulas de fácil deglución
"push-fit" hechas de gelatina, así como
cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal
como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de fácil deglución pueden
contener los ingredientes activos mezclados con una carga tal como
lactosa, un aglomerante tal como almidón, y/o un lubricante tal como
talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En
las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o
suspender en líquidos apropiados, tales como aceites grasos,
parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Se pueden añadir
estabilizantes en estas formulaciones, también.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se pueden suministrar
convenientemente en la forma de un pulverizador de aerosol usando
un envase presurizado o un nebulizador y un propulsor apropiado,
por ejemplo, sin limitación, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono.
En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se
puede controlar proporcionando una válvula para suministrar una
cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos, por
ejemplo, de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que
contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
apropiada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular también para
la administración parenteral, por ejemplo, por inyección de bolos o
infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden
presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en
recipientes multidosis. Las composiciones útiles incluyen, sin
limitación, suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos
aceitosos o acuosos, y pueden contener adjuntos tales como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones
farmacéuticas para la administración parenteral incluyen
disoluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin
limitación, una sal, del compuesto activo. Adicionalmente, se
pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en un
vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos apropiados incluyen
aceites grasos tales como aceite de sésamo, ésteres de ácido graso
sintético tales como oleato de etilo y triglicéridos, o materiales
tales como liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden
contener substancias que incrementan la viscosidad de la suspensión,
tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextran.
Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes
apropiados y/o agentes que incrementan la solubilidad de los
compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente
concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, por
ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos se pueden formular también en
composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, usando, por ejemplo, bases de supositorio convencional
tales como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, los compuestos se pueden formular también como
preparaciones de reserva. Tales formulaciones de acción prolongada
se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutánea o
intramuscularmente) o por inyección intramuscular o subcutánea. Un
compuesto de esta invención se puede formular para esta ruta de
administración con materiales poliméricos o hidrófobos apropiados
(por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacológicamente
aceptable), con resinas de intercambio iónico, o como un derivado
poco soluble tal como, sin limitación, una sal poco soluble.
Se pueden emplear otros sistemas de suministro
para compuestos farmacéuticos relativamente hidrófobos. Los
liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos
de suministro para fármacos hidrófobos. Además, se pueden usar
disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, si es
necesario.
Adicionalmente, los compuestos se pueden
suministrar usando un sistema de desprendimiento sostenido, tal como
matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que
contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios
materiales de desprendimiento sostenido y son bien conocidos por los
expertos en la técnica. Las cápsulas de desprendimiento sostenido
pueden, dependiendo de su naturaleza química, desprender los
compuestos durante desde unas pocas semanas hasta 100 días.
Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica
del compuesto particular, se pueden emplear estrategias de
estabilización adicionales.
Las composiciones farmacéuticas útiles aquí
también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o en fase
gel. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero no
están limitados a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios
azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros
tales como polietilenglicoles.
Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar
una apreciación adicional de la invención pero no quiere decir de
ningún modo que restrinjan el alcance efectivo de la invención.
a) Se preparó
6-propoxipiridazin-3-amina
por el procedimiento de Barlin et al., European Journal of
Medicinal Chemistry, 1996, 31,
651-662.
b) Se preparó
2-bromo-1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]etanona
por el procedimiento de Ostermayer, Zimmermann and Fuhrer, UK
Patent Application GB 2 065 645 A.
c) Una mezcla agitada de
6-propoxipiridazin-3-amina
(4,50 g, 29,4 mmol),
2-bromo-1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]etanona
(8,03 g, 29,4 mmol) y etanol (280 ml) se calentó a reflujo durante
2,5 horas. La mezcla se enfrió y se añadió bicarbonato de sodio
(2,50 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
15 horas, se calentó a reflujo durante 1 hora, a continuación se
enfrió y evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo (150 ml) y
el extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice. La elución con
metanol al 1-2% en diclorometano dio un sólido
verde/marrón. El tratamiento con carbón vegetal decolorante en
disolución de éter dietílico (tres veces) y recristalización en
ciclohexano dio el Compuesto 63 (3,95 g, 41%) en forma de cristales
verde pálido. P.f. 82,5-84ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06, t, J=7,2 Hz, 3H;
1,75-1,94, m, 2H; 3,47, s, 3H;
3,74-3,81, m, 2H; 4,14-4,21, m, 2H;
4,27, t, J=6,6 Hz, 2H; 6,68, d, J=9,3 Hz, 1H; 7,00, d, J=8,8 Hz,
2H; 7,76-7,88, m, 3H; 7,94, s, 1H. Espectro de masas
(APCI+) m/z 328 (M+H, 100%).
a) Se preparó
6-fenilpiridazin-3-amina
por el procedimiento de Grundmann, Chemische Berichte, 1948, 81,
1-12.
b) Una mezcla agitada de
6-fenilpiridazin-3-amina
(260 mg),
2-bromo-1-(4-etoxifenil)etanona
(540 mg) y etanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La
mezcla se enfrió y se añadió hidrogenocarbonato de sodio (92 g). La
mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 3 horas, a continuación
se enfrió. El precipitado que se formó se separó por filtración y
se disolvió en cloroformo (10 ml). La disolución de cloroformo se
filtró a través de lana de algodón y se evaporó para dar el
Compuesto (79) en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,43, t, 3H; 4,13, q, 2H; 7,02, d, 2H;
7,42-7,58, m, 4H; 7,82-8,05, m, 5H;
8,20, s, 1H. Espectro de masas (APCI+) m/z 316 (M+H, 100%).
a) Se añadió sodio (127 mg) a
ciclopropilmetanol (5 g) agitado. Después de que se hubo disuelto el
sodio, se añadió
6-cloropiridazin-3-amina
(0,648 g) y la mezcla se calentó a 170º en un recipiente de vidrio a
presión con agitación magnética durante 23 h. La mezcla de reacción
enfriada se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3 x 50
ml). Los extractos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se
evaporaron para dar
6-ciclopropilmetoxipiridazin-3-amina
(716 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,27-0,38, m, 2H; 0,52-0,66, m, 2H;
1,18-1,38, m, 1H; 4,18, d, 2H; 4,47, s ancho, 2H;
7,78.ABq,
2H.
b) Una mezcla agitada de
6-ciclopropilmetoxipiridazin-3-amina
(165 mg, 1 mmol) y
2-bromo-1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]etanona
(273 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 3
horas. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (84 mg, 1 mmol) y la
mezcla se calentó a reflujo durante otras 2 horas. La mezcla se
evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo (150 ml) y el
extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio
(50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía flash en gel de sílice. La elución con metanol al
1-3% en diclorometano dio el Compuesto 75 (101 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,22-0,34, m, 2H;
0,62-0,52, m, 2H; 1,07-1,32, m, 1H;
3,25, s, 3H; 3,61-3,68, m, 2H;
3,98-4,12, m, 4H; 6,58, d, 1H; 6,90, d, 2H; 7,65,
d, 1H; 7,70, d, 2H; 7,80, s, 1H. Espectro de masas (APCI+) m/z 340
(M+H, 100%). La elución adicional dio el Compuesto 76 (62 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,24-0,38, m, 2H;
0,52-0,64, m, 2H; 1,15-1,35, m, 1H;
2,25, s ancho, 1H; 3,85-3,95, m, 2H;
4,00-4,15, m, 4H; 6,62, d, 1H; 6,68, d, 2H; 7,72,
d, 1H; 7,76, d, 2H; 7,84, s, 1H. Espectro de masas (APCI+) m/z 326
(M+H).
Una mezcla agitada de
6-ciclopropilmetoxipiridazin-3-amina
(110 mg),
2-bromo-1-(3,4-metilenodioxifenil]etanona
(162 mg), hidrogenocarbonato de sodio (84 mg, 1 mmol) y etanol (5
ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió
hidrogenocarbonato de sodio (56 mg) y la mezcla se calentó a reflujo
durante unas 0,5 h adicionales. La mezcla se evaporó. El residuo se
extrajo con cloroformo (50 ml) y el extracto se lavó con disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre
gel de sílice. La elución con metanol al 1-3% en
diclorometano dio el compuesto 43 (162 mg). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,33-0,43, m, 2H;
0,62-0,72, m, 2H; 1,22-1,44, m, 1H;
4,13, d, 2H; 6,0, s, 2H; 6,72, d, 1H; 6,86, d, 1H; 7,38, s, 1H;
7,40, d, 1H, 7,78, d, 1H; 7,90, s, 1H.
Una mezcla agitada de
6-ciclopropilmetoxipiridazin-3-amina
(165 mg) y
2-bromo-1-(2-tienil)propan-1-ona
(Tetrahedron Letters, 1981, 22, 4305-4308) (219 mg)
en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió
hidrogenocarbonato de sodio (84 mg) y la mezcla se calentó a
reflujo durante unas 2,5 horas adicionales. La mezcla se evaporó.
El residuo se extrajo con cloroformo (50 ml) y el extracto se lavó
con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice. La elución con metanol al 1% en
diclorometano dio el Compuesto 44 (190 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,28-0,38, m, 2H;
0,52-0,66, m, 2H; 1,16-1,37, m, 1H;
2,62, s, 3H; 4,12, d, 2H; 6,60, d, 1H; 7,01-7,11,
m, 1H; 7,26 d, 1H; 7,34, d, 1H; 7,68, d, 1H.
\newpage
Una mezcla agitada de
6-ciclopropilmetoxipiridazin-3-amina
(165 mg, 1 mmol),
2-bromo-1-(4-etoxifenil)etanona
(243 mg, 1 mmol) y etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 3
horas. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (84 mg) y continuó el
reflujo durante otras 3 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se
extrajo con cloroformo (50 ml) y el extracto se lavó con disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de
sílice. La elución con metanol al 1% en diclorometano dio el
Compuesto 33 (140 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,30-0,42, m, 2H; 0,60-0,74, m, 2H;
1,20-1,38, m, 1H; 1,40, t, 3H; 4,04, q, 2H; 4,14, d,
2H; 6,70, d, 1H; 6,96 d, 2H; 7,74, d, 1H; 7,80, d, 2H; 7,88, s,
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se añadió sodio (40 mg) a
propanol (4 g) agitado. Después que se hubo disuelto el sodio, se
añadió
6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina
(200 mg) y la mezcla se calentó a 155ºC en un recipiente de vidrio
a presión con agitación magnética durante 24 h. La mezcla de
reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3
x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (sulfato de sodio) y
se evaporaron para dar
5-metil-6-propoxipiridazin-3-amina
en
bruto.
b) Una mezcla agitada de
5-metil-6-propiloxipiridazin-3-amina
(95 mg, 0,57 mmol) y
2-bromo-1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]etanona
(156 mg, 0,57 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 3
horas. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (48 mg, 0,57 mmol) y
la mezcla se calentó a reflujo durante otras 2 horas. La mezcla se
evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo (150 ml) y el
extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio
(50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía flash en gel de sílice. La elución con metanol al
1% en diclorometano dio el Compuesto 77 (57 mg). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,08, t, 3H; 1,83, sextete, 2H; 2,22, s, 3H;
3,47, s, 3H; 3,72-3,80, m, 2H;
4,10-4,18, m, 2H; 4,27, t, 2H; 6,97, d, 2H; 7,50,
s, 1H; 7,82, d, 2H; 7,85, s, 1H. Espectro de masas (APCI+) m/z 342
(M+H, 100%). La elución adicional dio el Compuesto 78 (32 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08, t, 3H; 1,86, sextete, 2H;
2,23, s, 3H; 2,45, s ancho, 1H; 3,93-4,05, m, 2H;
4,05-4,17, m, 2H; 6,96, d, 2H; 7,55, s, 1H; 7,82, d,
2H; 7,89, s, 1H. Espectro de masas (APCI+H) m/z 328 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-6-propoxiimidazo[1,2-b]piridazina
(164 mg, 0,50 mmol), N-clorosuccinimida (67 mg,
29,4 mmol) y cloroformo (3 ml) se calentó a reflujo durante 1,5
horas. La mezcla se enfrió y lavó con disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía radial en gel de sílice. La elución
con metanol al 0-2% en diclorometano dio el
Compuesto 91 (158 mg, 87%) en forma de un sólido blancuzco. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07, t, J=7,5 Hz, 3H;
1,75-2,0, m, 2H; 3,47, s, 3H; 3,78, t, J=4 Hz, 2H;
4,19, t, J=4 Hz, 2H; 4,38, t, J=6,5 Hz, 2H; 6,74, d, J=9,5 Hz, 1H;
7,04 d, J=8,5 Hz, 2H; 7,81, d, J=9,5 Hz, 1H; 8,06, d, J=8,5 Hz, 2H;
Espectro de masas (APCI+) m/z 362/364 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-6-propoxiimidazo[1,2-b]piridazina
(327 mg, 1,00 mmol), N-yodosuccinimida (225 mg,
1,00 mmol) y acetonitrilo (4 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. La mezcla se filtró y el sólido recogido se lavó
con acetonitrilo frío de nueva aportación para dar el Compuesto 96
(344 mg, 76%) en forma de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,08, t, J=7,3 Hz, 3H;
1,8-2,0, m, 2H; 3,47, s, 3H;
3,75-3,83, m, 2H; 4,15-4,23, m, 2H;
4,41, t, J=6,6 Hz, 2H; 6,76, d, J=9,5 Hz, 1H; 7,04 d, J=9,3 Hz, 2H;
7,80, d, J=9,9 Hz, 1H; 8,04, d, J=8,7 Hz, 2H; Espectro de masas
(APCI+) m/z 454 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-6-ciclopropilmetoxiimidazo[1,2-b]piridazina
(40 mg, 0,12
mmol), N-bromosuccinimida (21 mg, 0,12 mmol) y cloroformo (1 ml) se calentó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el Compuesto 88 (50 mg) en forma de un sólido de color beige. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,33-0,40, m, 2H; 0,55-0,68, m, 2H; 1,15-1,20, m, 1H; 3,40, s, 3H; 3,66-3,76, m, 2H; 4,05-4,16, m, 2H; 4,20 d, 2H; 6,72, d, 1H; 7,00, d, 2H; 7,75, d, 1H; 8,00, d, 2H. Espectro de masas (APCI+) m/z 418/421 (M+H, 100%).
mmol), N-bromosuccinimida (21 mg, 0,12 mmol) y cloroformo (1 ml) se calentó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el Compuesto 88 (50 mg) en forma de un sólido de color beige. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,33-0,40, m, 2H; 0,55-0,68, m, 2H; 1,15-1,20, m, 1H; 3,40, s, 3H; 3,66-3,76, m, 2H; 4,05-4,16, m, 2H; 4,20 d, 2H; 6,72, d, 1H; 7,00, d, 2H; 7,75, d, 1H; 8,00, d, 2H. Espectro de masas (APCI+) m/z 418/421 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-yodo-6-propoxiimidazo[1,2-b]piridazina
(100 mg, 0,22 mmol), cianuro cuproso (22 mg, 0,24 mmol) y
N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó a 80ºC
durante 22 horas. Se añadió más CuCN (10 mg) y la mezcla se calentó
a 100ºC durante 29 horas. Se añadió una disolución acuosa de cloruro
férrico (5%, acidificada con HCl) (7 ml) y la mezcla resultante se
calentó a 60ºC durante 30 minutos. La suspensión resultante se
filtró y el sólido recogido se lavó con disolución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio, agua (dos veces) y se secó con aire
durante la noche. El sólido de color beige se cromatografió
radialmente en gel de sílice. La elución con metanol al
0-1% en diclorometano proporcionó el Compuesto 110
(50 mg, 64%) en forma de un sólido blanco brillante. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,06, t, J=7,4 Hz, 3H;
1,76-1,96, m, 2H; 3,47, s, 3H;
3,74-3,82, m, 2H; 4,15-4,22, m, 2H;
4,37, t, J=6,6 Hz, 2H; 6,88, d, J=9,5 Hz, 1H; 7,04, d, J=8,8 Hz,
2H; 7,82, d, J=9,5 Hz, 1H; 8,09, d, J=8,7 Hz, 2H. Espectro de masas
(APCI+) m/z 353 (M+H, 100%). La elución adicional dio material de
partida recuperado (21 mg, 21%).
Una mezcla de
2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-6-propoxiimidazo[1,2-b]piridazina
(327 mg, 1 mmol), paraformaldehído (200 mg, 6,65 mmol),
dimetilamina acuosa (40% peso/v, 1,0 ml, 8,5 mmol) y ácido acético
(3 ml) se calentó a 120ºC durante 22 horas. La mezcla se enfrió y
concentró. El residuo se disolvió en cloroformo y se extrajo tres
veces con ácido clorhídrico diluido (10%). Los extractos combinados
se basificaron con disolución acuosa de hidróxido de sodio (25%),
la suspensión resultante se enfrió en hielo y se filtró por succión.
El sólido recogido se lavó dos veces con agua y se secó en la bomba
para proporcionar el Compuesto 98 (75 mg) en forma de un sólido
beige. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07, t, J=7,4 Hz, 3H;
1,76-1,96, m, 2H; 2,32, s, 6H; 3,47, s, 3H;
3,74-3,82, m, 2H; 3,87 s, 2H;
4,14-4,22, m, 2H; 4,32, t, J=7,5 Hz, 2H; 6,66, d,
J=9,5 Hz, 1H; 7,03, d, J=8,8 Hz, 2H; 7,77, d, J=10,2 Hz, 1H; 7,98,
d, J=8,8 Hz, 2H. Espectro de masas (APCI+) m/z 385 (M+H, 60%), 340
(100).
2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-yodo-6-propoxiimidazo[1,2-b]piridazina
(100 mg, 0,22 mmol) se disolvió con agitación en
1,2-dimetoxietano (2,5 ml) en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió ácido fenilborónico (30 mg, 0,24 mmol) seguido
de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (20
mg). Se añadió una disolución de hidróxido de sodio (18 mg, 0,44
mmol) en agua (1 ml). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante
1 hora, a continuación se enfrió y repartió entre diclorometano y
agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos
orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo sólido de
color crema se cromatografió radialmente en gel de sílice. La
elución con metanol al 0-3% en diclorometano
proporcionó el Compuesto 97 (74 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00, t, J=7,3 Hz, 3H;
1,74-1,86, m, 2H; 3,45, s, 3H; 3,75, t, J=4,3 Hz,
2H; 4,13, t, J=4,3 Hz, 2H; 4,18, t, J=6,3 Hz, 2H; 6,70, d, J=9,5 Hz,
1H; 6,88, d, J=8,4 Hz, 2H; 7,35-7,47, m, 3H; 7,57,
d, J=8,3 Hz, 2H; 7,62, d, J=6,8 Hz, 2H; 7,82, d, J=9,3 Hz, 1H.
Espectro de masas (APCI+) m/z 404 (M+H, 100%).
Una disolución de
2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina
(304 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) se añadió con agitación
a una disolución de bromuro de butilmagnesio (10 mmol) (preparada a
partir de 1-bromobutano (1,37 g, 10 mmol) y tiras
de magnesio (0,27 g, 11 mmol) y un cristal de yodo en
tetrahidrofurano (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroniquel
(II) (81 mg, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se
extrajo con éter (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera
(80 ml), se secó y evaporó. El residuo se cromatografió radialmente
en gel de sílice. La elución con metanol al 1-3% en
diclorometano proporcionó el Compuesto 82 (8 mg) en forma de un
sólido marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,97, t, J=7,3 Hz,
3H; 1,32-1,52, m, 2H; 1,64-1,84, m,
2H; 2,83, t, J=7,5 Hz, 2H; 3,47, s, 3H; 3,72-3,82,
m, 2H; 4,12-4,22, m, 2H; 6,92-7,06,
m, 3H; 7,86-7,94, m, 3H; 8,10, s, 1H. Espectro de
masas (APCI+) m/z 326 (M+H, 100%).
Una suspensión de
2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina
(94 mg, 0,31 mmol) en N-metilbutilamina (2,0 ml) en
un recipiente de vidrio a presión se calentó a 160ºC durante 6 h. La
mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y apareció lentamente
un sólido. El sólido se separó por filtración y se secó en aire. El
sólido se cromatografió radialmente en sílice. La elución con
metanol al 1-5% en diclorometano proporcionó el
Compuesto 72 (18 mg) en forma de un sólido marrón. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,94, t, J=7,3 Hz, 3H;
1,24-1,44, m, 2H; 1,44-1,64, m, 2H;
3,06, s, 3H; 3,40-3,50, m, 2H; 3,48 s, 3H;
3,72-3,80, m, 2H; 4,12-4,20, m, 2H;
6,68, d, J=9 Hz, 1H; 6,98, d, J=9 Hz, 2H; 7,64, d, J=9 Hz, 1H; 7,85,
d, J=9 Hz, 2H; 7,90, s, 1H.
a) Se preparó
2-bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
por el procedimiento de Kasturi and Arunachalam, Canadian Journal
of Chemistry, 1968, 46,
3625-3629.
b) Una mezcla agitada de
6-propoxipiridazin-3-amina
(120 mg, 0,78 mmol),
2-bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
(200 mg, 0,78 mmol) en etanol se calentó a reflujo durante 0,5
horas. La mezcla se enfrió y se añadió bicarbonato de sodio (66 mg,
0,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días
y se evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo y el extracto se
lavó con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice. La elución con metanol al
1-2% en diclorometano dio el Compuesto 121 (30 mg)
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,05, t, J=7,4 Hz, 3H; 1,74-1,94, m, 2H; 3,14, s,
4H; 3,82, s, 3H; 4,28, t, J=6,8 Hz, 2H; 6,60, d, J=9,9 Hz, 1H;
6,78-6,89, m, 2H; 7,77, d, J=9,6 Hz, 1H; 7,87, d,
J=7,9 Hz, 1H.
Una mezcla agitada de
6-propoxipiridazin-3-amina
(145 mg) y
2-bromo-1-indanona
(200 mg) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La
mezcla se enfrió y se añadió bicarbonato de sodio (80 mg). La mezcla
se agitó calentada a reflujo durante 1 hora y a continuación se
evaporó el etanol. El residuo se extrajo con cloroformo y el
extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice. La elución con metanol al
1-2% en diclorometano dio el Compuesto 123 (30 mg)
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,12, t, 3H; 1,87, sextete, 2H; 3,85 s, 2H; 4,30, t, 2H; 6,64, d,
1H; 7,30, d, 1H; 7,40, t, 1H; 7,53, d, 1H;
7,80-7,88, m, 2H.
a) Se preparó
6-propilsulfanilpiridazin-3-amina
por el procedimiento de Barlin y Ireland, Australian Journal of
Chemistry, 1987, 40,
1491-1497
b) Se preparó
2-bromo-1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]etanona
por el procedimiento de Ostermayer, Zimmermannn y Fuhrer, Solicitud
de patente del Reino Unido GB 2 065 645 A.
c) Una disolución de
6-propilsulfanilpirazin-3-amina
(169 mg, 1 mmol) y
2-bromo-1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]etanona
(273 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 3
h. Se añadió a continuación hidrogenocarbonato de sodio (84 mg, 1
mmol) y la mezcla de calentó a reflujo durante unas 3 h adicionales.
Se evaporó el disolvente y se extrajo el residuo orgánico con
cloroformo. El extracto de cloroformo se lavó con agua, se secó
(sulfato de sodio) y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía radial en gel de sílice. La elución con metanol
2-3% en diclorometano dio el Compuesto 65 (57 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12, t, J=6 Hz, 3H;
1,75-1,95, m, 2H; 3,16-3,22, m, 2H;
3,27, s, 3H; 3,75-3,82, m, 2H;
4,15-4,22, m, 2H; 6,88-7,08, m, 3H;
7,80-7,995, m, 3H; 8,06, s, 1H.
El siguiente ensayo se puede usar para
determinar la actividad parasiticida de los compuestos de la
invención.
Ensayo larvicida de Haemonchus Contortus:
Respuesta de la dosis de NemaTOX para H. contortus
(00/0510)
Se determina el efecto sobre el desarrollo
larval en el ensayo descrito por Gill et al. (International
Journal of Parasitology, 1995, 25, 463-470).
Brevemente, en este ensayo se aplicaron huevos de nematodo a la
superficie de una matriz de agar que contiene el compuesto de
ensayo y a continuación se dejaron desarrollar hasta la etapa
infecciosa L3 (6 días).
Los pocillos para cada dilución de cada
compuesto (desde la más alta hasta la más baja concentración) se
inspeccionaron para determinar el número del pocillo
correspondiente a la más baja concentración a la que se inhibió el
desarrollo en el 99% de las larvas de nematodo presentes. Dado que
los números de los pocillos corresponden a una dilución en serie a
la mitad de cada compuesto, se genera un título (factor de dilución)
de la forma 2^{n+1}, en la que n es el número del pocillo.
Dividiendo la más alta concentración ensayada entre el título se
puede obtener un valor de LD_{99}, que representa la
concentración requerida para inhibir el desarrollo en el 99% de las
larvas de nematodo presentes.
Los compuestos suministrados en forma de sólido
y líquidos viscosos se disolvieron en DMSO. Se prepararon doce
diluciones en serie a la mitad en disolución de DMSO a partir de la
disolución patrón, cada una de las cuales se diluyó a la quinta
parte con agua. Se transfirieron alícuotas (10 \mul) de cada
dilución a las placas de bioensayo para dar un intervalo de
concentración final de 0,024 a 50 \mug/ml.
En las Tablas 1, 2 y 3 se listan los valores de
LD_{99} de Haemonchus contortus para compuestos según la
invención, medidos en microgramos/ml.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (14)
1. El uso de un derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina para la
fabricación de una preparación para el tratamiento de la
infestación por parásitos o helmintiasis en animales, en el que
dicho derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina comprende un
compuesto químico de Fórmula (I):
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos,
en la que:
R_{1} es hidrógeno, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), arilalcoxi de C_{1}-C_{6}
(opcionalmente substituido), alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
arilsulfanilo (opcionalmente substituido),
aril-alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilo
(opcionalmente substituido), alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, arilo (opcionalmente substituido),
heteroarilo (opcionalmente substituido),
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
(opcionalmente substituido), heterociclilo, halo, amino, alquilamino
de C_{1}-C_{6}, dialquilamino de
C_{1}-C_{6}, o arilamino (opcionalmente
substituido);
R_{2}, R_{3}, y R_{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, arilo (opcionalmente substituido),
alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilmetilo,
dialquil de
C_{1}-C_{6}-aminometilo, ciano,
y halo;
R_{2} y R_{3} conjuntamente pueden ser parte
del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico, que está
opcionalmente substituido; y
R_{4} es arilo (opcionalmente substituido) o
heteroarilo (opcionalmente substituido).
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en
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\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, halo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, e hidroxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} conjuntamente pueden ser parte
del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico,
aromático o no aromático, que está opcionalmente substituido;
R_{6} y R_{7} conjuntamente pueden ser parte
del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico,
aromático o no aromático, que está opcionalmente substituido;
R_{7} y R_{8} conjuntamente pueden ser parte
del mismo anillo condensado, carbocíclico o heterocíclico,
aromático o no aromático, que está opcionalmente substituido; y
n es 1 o 2.
\newpage
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
el derivado de midazo[1,2-b]piridazina
comprende un compuesto químico de Fórmula (II)
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que
el derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina comprende un
compuesto de Fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos.
5. El uso según la reivindicación 2, en el que
el derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina comprende un
compuesto de Fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos.
\newpage
6. El uso según la reivindicación 1, en el que
el derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina se selecciona
del grupo que consiste en los compuestos listados en la tabla a
continuación:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus solvatos, en la que
"Co" quiere decir "compuesto" y cada fila en la tabla
anterior representa un
compuesto.
7. Un compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazina que comprende
un compuesto químico de Fórmula (V) o Fórmula (VI):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o unos de sus
solvatos,
en la que:
R_{1} es hidrógeno, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), aril-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alcoxi
de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6},
arilsulfanil-alquiloxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alquil
de C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
arilsulfanilo (opcionalmente substituido),
aril-alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilo
(opcionalmente substituido) o alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, arilo (opcionalmente substituido),
heteroarilo (opcionalmente substituido),
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}
(opcionalmente substituido), heterociclilo, halo, amino, alquilamino
de C_{1}-C_{6}, dialquilamino de
C_{1}-C_{6}, o arilamino (opcionalmente
substituido);
R_{2}, R_{3} y R_{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo (opcionalmente substituido),
alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilmetilo,
dialquil de
C_{1}-C_{6}-aminometilo, ciano
y halo;
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, halo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6} e hidroxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6}; y
R_{11} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6}.
8. El compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazina de la
reivindicación 7, que comprende un compuesto químico de Fórmula
(V):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos.
9. El compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazina de la
reivindicación 7, que comprende un compuesto químico de Fórmula
(VI):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos.
10. Un compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazina, que
comprende un compuesto químico de Fórmula (VII):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos,
en la que
R_{1} es hidrógeno, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{10}, cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi (opcionalmente
substituido), aril-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alcoxi
de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, ariloxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido),
arilsulfanil-alquiloxi de
C_{1}-C_{6} (opcionalmente substituido), alquil
de C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
arilsulfanilo (opcionalmente substituido),
aril-alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilo
(opcionalmente substituido), alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, arilo (opcionalmente substituido),
heteroarilo (opcionalmente substituido), heterociclilo, halo,
amino, alquilamino de C_{1}-C_{6}, dialquilamino
de C_{1}-C_{6}, o arilamino (opcionalmente
substituido);
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo (opcionalmente substituido),
alquil de
C_{1}-C_{6}-sulfanilmetilo,
dialquil de
C_{1}-C_{6}-aminometilo, ciano y
halo;
R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, halo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, e hidroxi-alcoxi de
C_{1}-C_{6}; y
m es 1 o 2.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que R_{2}, R_{3}, R_{7}, y R_{10} son átomos de hidrógeno y
R_{1}, m, y R_{8} son como se define en la tabla a
continuación:
en la que "Co" quiere decir
"compuesto" y cada fila en la tabla anterior representa un
compuesto.
12. Un compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazina que comprende
un compuesto químico de Fórmula (I):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable o uno de sus
solvatos,
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} son como se define en la tabla a continuación:
en la que "Co" quiere decir
"compuesto" y cada fila en la tabla anterior representa un
compuesto.
13. El compuesto de
imidazo[1-2-b]piridazina
de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 para su uso como
medicamento.
14. El uso de un compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazina de una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 para la fabricación de
una preparación para el tratamiento de la infestación por parásitos
o helmintos en animales.
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