KR101586553B1 - 살기생충 디히드로이속사졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

동물 및 농작물 둘 다에서 기생충을 방제하는데 유용한 디히드로이속사졸 화합물 I이 제공된다. 동물에게 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 동물의 기생충 침입을 방제하는 방법, 뿐만 아니라 상기 기재된 화합물 또는 그의 허용되는 염, 및 허용되는 담체를 사용하여 기생충 침입을 방제하기 위한 제제가 추가로 제공된다. 디히드로이속사졸 화합물을 제조하는데 유용한 화합물 및 방법이 또한 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112013103735669-pct00194

상기 식에서, A는

Description

살기생충 디히드로이속사졸 화합물 {PARASITICIDAL DIHYDROISOXAZOLE COMPOUNDS}
외부기생충, 예컨대 벼룩, 이, 파리, 모기, 진드기 및 응애, 뿐만 아니라 내부기생충, 예컨대 위장관 선충류, 흡충류 및 사상충류는 인간 및 동물에게 똑같이 문제가 된다. 이러한 기생충은 체중 증가를 감소시키고, 불량한 품질의 가죽, 울 및 고기의 원인이 되고, 일부 경우에는 사망을 유발함으로써 가축 산업에서의 생산성에 심각한 영향을 미친다. 외부- 및 내부기생충은 또한 식용 및 반려 동물에서의 질환 및 불쾌감의 확산에 대해 부분적으로 원인이 된다. 외부기생충은 특히 박테리아, 바이러스 및 원충성 기생충을 비롯한 다양한 미생물 병원체를 보유하고 전염시키는 것으로 공지되어 있고, 이들 중 다수는 인간, 다른 온혈 포유동물 및 조류에 대해 병원성이다. 외부기생충이 관련된 질환은, 예를 들어 말라리아, 림프-및 혈액-매개 사상충증, 트라코마, 트리파노소마증, 리슈마니아증, 로키산 홍반열, 라임병, 바베시아증, 및 살모넬라(Salmonella), 이. 콜라이(E. coli) 및 캄필로박터(Campylobacter)로 인한 식품-매개 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
기생충 침입의 의학적 중요성은 이를 방제할 수 있는 시약의 개발을 촉진시켰다. 예를 들어, 기생충 침입을 방제하는 통상적으로 접하게 되는 방법은 일반적으로 살곤충제의 사용에 집중되었고, 이는 하기 이유 중 하나 이상으로 종종 성공적이지 않거나 또는 불만족스럽다: (1) 소유자 또는 어플리케이터 순응의 실패 (빈번한 투여가 요구됨); (2) 살충제 제품 또는 투여 수단에 대한 동물의 행동적 또는 생리학적 불내성; (3) 시약에 내성인 외부기생충의 출현; 및 (4) 환경에 대한 부정적 영향 및/또는 독성.
구체적으로, 진드기는 야생 동물 뿐만 아니라 가축 및 인간에 기생하며, 박테리아, 바이러스 및 원충성 기생충을 비롯한 병원체의 전염에 대해 원인이 되는 것으로 공지되어 있거나 또는 의심된다. 현재, 진드기는 인간 질환의 매개체로서 모기에 이어 전세계에서 두번째인 것으로 간주되지만, 이들은 북아메리카에서는 병원체의 가장 중요한 매개체인 것으로 간주된다. 진드기 침입의 효과적인 제거는 환경적 병원소 뿐만 아니라 중간 숙주의 동반 처리를 필요로 하기 때문에 어렵고 종종 비실용적이다. 현재, 진드기 방제는 다양한 방제 방법이 그의 환경적 효과에 대한 적절한 고려와 함께 하나의 지역에 또는 하나의 진드기 종에 대해 적합화되는 종합적 해충 관리에 의해 달성된다.
살곤충제 및 살충제의 사용은 유익하지만, 한편으로는 대안적 또는 개선된 화합물, 제제 및 방법이 필요하다. 바람직한 화합물, 제제 및 방법은 대체 요법을 제공할 뿐만 아니라, 또한 현재 접근법의 제한 중 하나 이상을 극복할 것이다. 이러한 제한은 동물 및 사용자/소유자 둘 다의 독성 및 안전성, 제한된 효능 (예를 들어, 효력 및 지속시간) 및 내성 문제를 포함한다. 또한, 살곤충제 및 살충제의 유익한 사용에 영향을 미치는 것은 투여의 방식 및 반복을 포함하는 투여 장애이다. 예를 들어, 동물의 과도한 반복적 처리는 종종 불편하고/거나 어렵기 때문에, 효능은 유지하면서 투여의 빈도를 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 동물 및 식물에서 사용하기 위한 살기생충 화합물, 방법 및 제제를 포함하며, 이는 기생충 침입, 특히 외부기생충 침입을 퇴치하기 위한 대체 옵션을 제공한다. 추가로, 본 발명의 특정 측면은, 특히 기생충의 효과적인 장기간의 안전한 방제를 제공함에 있어서, 현재의 살곤충제 및 살충제의 사용에서의 적어도 일부의 제한을 극복한다.
하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112013103735669-pct00001
상기 식에서, A는
Figure 112013103735669-pct00002
이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 티에닐 또는 페닐이고, 상기 티에닐 또는 페닐은 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되고;
R2는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C5 할로알킬이고;
R3은
Figure 112013103735669-pct00003
이고;
p는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;
R4는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오, 히드록시, 할로 또는 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬: C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C5 할로알킬로 임의로 치환된 C3-C5 시클로헤테로알킬: 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는
Figure 112013103735669-pct00004
이고, 여기서 독립적으로 상기 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 내의 탄소 중 1개는 카르보닐 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐, 티에닐 또는 피리디닐은 할로 또는 카르바모일 기로 임의로 치환되고;
R5는 히드록시, -O-(C1-C5 알킬) 또는
Figure 112013103735669-pct00005
이고;
R6은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오 또는 C2-C5 알키닐이거나;
또는 R2 및 R3은 조합되어 이들이 부착되어 있는 질소와 함께
Figure 112013103735669-pct00006
를 형성하고;
Y1, Y2 및 Y3은 탄소 또는 질소이고, 여기서 Y1, Y2 및 Y3 중 최대 1개만이 질소이고, Y1, Y2 또는 Y3이 탄소인 경우에, 각각은 C1-C5 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R7은 수소, 할로, C1-C5 알킬 또는
Figure 112013103735669-pct00007
이고;
R8은 히드록시, -O-(C1-C5 알킬) 또는
Figure 112013103735669-pct00008
이고;
R9는 C1-C5 알킬,
Figure 112013103735669-pct00009
이고;
R10은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오 또는 C2-C5 알키닐이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 염 및 하나 이상의 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제를 비롯한 제제를 제공한다. 제제는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 제제는 인간 제약 제제 또는 수의학적 제약 제제일 수 있다.
본 발명은 외부- 및 내부기생충 침입의 방제를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 외부- 및 내부기생충 침입을 방제하는 방법을 제공한다. 방법은 상기 동물에게 하나 이상의 다른 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 제공할 수 있다. 동물은 포유동물일 수 있고, 인간 또는 반려 동물, 예를 들어 개 또는 고양이일 수 있다.
본 발명은 기생충을 통해 전염되는 질환의 예방 및 치료를 필요로 하는 동물에게 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기생충을 통해 전염되는 질환을 예방하고 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 해충 및/또는 그의 서식지에 작용하도록 하는 것을 특징으로 하는, 기생충을 방제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 해충을 방제하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다. 본 발명은 외부- 및 내부기생충 침입을 방제하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 염을 추가로 제공한다. 본 발명은 외부- 및 내부기생충 침입을 방제하기 위한 제제 또는 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 염의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112013103735669-pct00010
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 티에닐 또는 페닐이고, 상기 티에닐 또는 페닐은 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되고;
R11은 히드록시, -O-(C1-C4 알킬) 또는 할로 원자이다.
이들 화합물은 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는 방법에서 중간체로서 유용성을 갖는다. 이들 화학식 II의 화합물은 특정의 화학식 I의 화합물을 생성하도록 화학적으로 변형될 수 있다.
숙주 동물은 포유동물 또는 비-포유동물, 예컨대 조류 (칠면조, 닭) 또는 어류일 수 있다. 숙주 동물이 포유동물인 경우에, 이것은 인간 또는 비-인간 포유동물일 수 있다. 비-인간 포유동물은 가축, 예를 들어 가축 동물 및 반려 동물을 포함한다. 가축 동물은 소, 낙타, 돼지, 양, 염소 및 말을 포함한다. 반려 동물은 개, 토끼, 고양이, 및 인간-동물 유대관계의 일면으로서 인간과 밀접하게 연관되어 소유 및 유지되는 다른 애완동물을 포함한다.
때때로 또한 해충으로 지칭되는 기생충은 외부기생충 및 내부기생충을 둘 다 포함한다. 외부기생충은 통상적으로 동물에 침입하거나 그를 감염시키는 곤충 및 진드기류 해충을 포함하고, 그의 충란, 유충, 번데기, 자충 및 성체 단계를 포함한다. 이러한 해충은 벼룩, 이, 모기, 응애, 진드기, 딱정벌레, 및 흡혈, 무는 또는 불쾌 파리 종을 포함한다. 내부기생충은 통상적으로 동물을 감염시키는 선충류 해충을 포함하고, 그의 충란, 유충 및 성체 단계를 포함한다. 이러한 해충은 연충 (구충, 촌충, 심장사상충)을 포함하고, 이들은 동물, 예를 들어 양, 돼지, 염소, 소, 말, 당나귀, 낙타, 개, 고양이, 토끼, 기니-피그, 햄스터, 닭, 칠면조, 호로새 및 다른 사육 조류, 뿐만 아니라 외래 조류에서 심각한 질환을 유발하기 때문에 상업적으로 중요하다. 전형적인 선충류는 헤몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomum), 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum), 카베르티아(Chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트롱길루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 흡충류는 특히 파시올리데아에(Fasciolideae) 과, 특히 파시올라 헤파티카(Fasciola hepatica)를 포함한다.
방제는 동물 숙주 또는 식물 내 또는 상에서 현재의 침입을 개선 또는 제거하거나, 또는 침입을 예방하는 것을 지칭한다.
유효량은 외부- 또는 내부기생충 침입을 방제하는데 충분한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 양을 지칭하고, 외부- 또는 내부기생충 침입 집단에서의 측정가능한 감소를 유발하는 것을 포함하며, 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 동물에서 사용하는 경우에, 방법에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 대한 범위는 0.01 내지 1000 mg/kg 동물 체중, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg 동물 체중을 포함한다. 투여 빈도는 또한 여러 요인에 따라 달라질 것이며, 담당의 또는 수의사에 의해 결정된 지속시간 동안 1일 1회, 1주 1회 또는 1개월 1회 투여되는 단일 용량일 수 있다. 추가의 활성 성분이 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
예를 들어, 염 및 제제 성분, 예컨대 담체에 관하여 본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는"은 "수의학상 허용되는"을 포함하고, 따라서 독립적으로 인간 및 동물 적용을 둘 다 포함한다.
제약상 허용되는 염을 비롯한 본 발명의 화합물의 염, 및 이를 제조하기 위한 공통 방법론이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
본 발명의 화합물 및 그의 염은 투여를 위한 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그를 제조하는 방법은 인간 및 비-인간 포유동물 둘 다에 대해 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [remington: The Science and practice of pharmacy, (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다. 제제는 경구 투여, 비경구 투여, 예컨대 주사 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 등; 경피 침투가 있거나 없는 국소 적용, 예컨대 디핑, 스프레이, 배씽, 세척, 푸어링-온 및 스팟팅-온, 및 더스팅 등을 비롯한 다양한 수단을 통해 투여될 수 있다. 추가의 활성 성분이 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제제에 포함될 수 있다.
담체는 제제 중 활성 성분(들) 이외의 임의의 성분을 기재하기 위해 본원에 사용된다. 담체의 선택은 대체로 요인, 예컨대 특정한 투여 또는 적용 방식, 용해도 및 안정성에 대한 담체의 효과 및 투여 형태의 성질에 의존할 것이다.
C1-C5 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 알킬을 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함한다.
C2-C5 알키닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 알키닐을 지칭하며, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 펜티닐, 이소펜티닐 및 네오펜티닐을 포함한다.
할로겐 또는 할로는 플루오린, 브로민, 염소 및 아이오딘을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 할로알킬은 1개 이상의 할로 원자로 치환된 알킬 (상기 기재된 바와 같음)을 지칭한다. 이러한 기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 메틸클로라이드, 디클로로메틸, 펜틸클로라이드, 부틸 클로라이드 및 이소프로필 클로라이드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 시아노알킬은 시아노 기로 치환된 알킬 (상기 기재된 바와 같음)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 알킬티오는 기 내에 황을 갖는 알킬 (상기 기재된 바와 같음)을 지칭한다.
C3-C6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 지칭한다.
C3-C5 시클로헤테로알킬은 3 내지 5개의 탄소 및 헤테로 원자를 갖는 포화 고리를 지칭한다. 헤테로 원자는 황, 산소, 질소 또는 술포닐 기일 수 있다.
기생충, 특히 외부기생충을 통해 전염된 질환은, 예를 들어 박테리아, 바이러스, 리케치아 및 원충성 매개체-매개 질환이다. 아르보바이러스, 즉 절지동물 매개 바이러스를 통해 전염되는 바이러스성 질환의 예는 분야비리다에(Bunyaviridae), 예컨대 분야바이러스(Bunyavirus), 나이로바이러스(Nairovirus) 또는 플레보바이러스(Phlebovirus)에 의해 유발되는 크리미안-콩고 출혈열 (CCHF), 열병, 파파타치열, 뇌염, 수막염; 레오비리다에(Reoviridae), 예컨대 오르비바이러스(Orbivirus), 콜티바이러스(Coltivirus)에 의해 유발되는 청설, 수막뇌염, 열병, 출혈열; 토가비리다에(Togaviridae), 예컨대 신드비스바이러스(Sindbisvirus), 치쿤군야(Chikungunya) 바이러스에 의해 유발되는 열병, 발진, 뇌염, 다발관절염, 림프절염; 플라비비리다에(Flaviviridae), 예컨대 플라비바이러스(Flavivirus) (다양한 하위-군 포함)에 의해 유발되는 진드기-매개 수막뇌염, 뎅기 출혈열, 뇌염, 열병, 황열이다. 기생충을 통해 전염되는 박테리아성 질환의 예는 리케치아(Rickettsia) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 리케치아증, 예컨대 로키산 홍반열, 진드기 발진티푸스; 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)를 통한 감염에 의해 유발되는 야토병; 보렐리아(Borrelia) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 보렐리아증 또는 스피로카에타증, 예컨대 라임병 또는 재발성 열; 에를리키아(Ehrlichia) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 에를리키아증; 예르시니아(Yersinia) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 흑사병이다. 원충 또는 리케치아 매개 질환의 예는 바베시아(Babesia) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 바베시아증, 예컨대 텍사스열, 혈뇨병, Q-열; 테일레리아(Theileria) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 테일레리아증, 예컨대 동연안열, 지중해연안열; 트리파노소마(Trypanosoma) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 나가나병, 수면병, 아나플라스마(Anaplasma) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 아나플라스마증; 플라스모디움(Plasmodium) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 말라리아; 리슈마니아(Leishmania) 아종을 통한 감염에 의해 유발되는 리슈마니아증이다.
그의 활성을 고려해 볼 때, 본 발명의 특정 화합물은 토양에서의 해충에 대한 토양 살곤충제, 뿐만 아니라 식물, 예컨대 곡류, 목화, 벼, 옥수수, 대두, 감자, 채소, 과일, 담배, 홉, 시트러스 및 아보카도에 대한 살곤충제로서 적합하다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 식물 및 식물 기관을 보호하는데 적합하고, 수확량을 증가시키는데 적합하고, 농업, 원예, 산림, 정원 및 여가 시설에서 접하게 되는 수확물의 품질을 개선하는데 적합하며, 저장된 생산물 및 물질의 보호에 적합하다. 이들은 식물 보호제로 사용될 수 있다.
모든 식물 및 식물 부위는 본 발명에 따라 처리될 수 있다. 식물은 본 문맥에서 모든 식물 및 식물 집단, 예컨대 목적 및 비목적 야생 식물 또는 경작 식물 (자연 발생 경작 식물 포함)을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 경작 식물은 통상의 식물 육종 및 최적화 방법 또는 생물공학 및 유전 공학 방법 또는 이들 방법의 조합에 의해 수득될 수 있는, 트랜스제닉 식물 및 식물 육종가 권리에 의해 보호가능하거나 또는 보호가능하지 않은 식물 재배품종을 비롯한 식물일 수 있다. 식물 부위는 지면 위 및 아래의 식물의 모든 부위 및 기관, 예컨대 순, 잎, 꽃 및 뿌리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 언급될 수 있는 예는 잎, 침, 대, 줄기, 꽃, 자실체, 과일, 종자, 뿌리, 괴경 및 근경이다. 식물 부위는 또한 수확된 물질, 및 영양 및 생식 번식 재료, 예를 들어 꺾꽂이순, 괴경, 근경, 새순 및 종자를 포함한다.
활성 화합물을 사용하는 식물 및 식물 부위의 본 발명에 따른 처리는, 직접 작용하는 것을 비롯한 통상의 공지된 수단에 의해, 또는 종래의 처리 방법, 예를 들어 침지, 분무, 증발, 포깅, 스캐터링, 페인팅, 주사에 의해 화합물을 주변, 서식지 또는 저장 공간에 작용하도록 함으로써, 및 번식 재료의 경우에, 특히 종자의 경우에는 또한 하나 이상의 외피를 적용함으로써 수행된다.
화합물은 종래의 제제, 예컨대 용액, 유화액, 습윤성 분말, 물- 및 오일-기재 현탁액, 분말, 분진, 페이스트, 가용성 분말, 가용성 과립, 살포를 위한 과립, 현탁액-유화액 농축물, 활성 화합물로 함침된 천연 물질, 활성 화합물로 함침된 합성 물질, 비료, 및 중합체 물질 중의 마이크로캡슐화로 전환될 수 있다.
이들 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 활성 화합물을 증량제, 즉 액체 용매 및/또는 고체 담체와 혼합함으로써, 임의로 계면활성제, 즉 유화제 및/또는 분산제 및/또는 폼-형성제를 사용하여 생성될 수 있다. 제제는 적합한 식물에서, 그렇지 않으면 적용 전 또는 적용 동안 제조된다.
조성물 그 자체 및/또는 그로부터 유도된 제제 (예를 들어, 스프레이 액제, 종자 드레싱)에 특정한 특성, 예컨대 특정의 기술적 특성 및/또는 또한 특정한 생물학적 특성을 부여하는데 적합한 물질이 보조제로 사용하는데 적합하다. 전형적인 적합한 보조제는 증량제, 용매 및 담체이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응식 A-J 및 실시예가 이어진다. 반응식, 실시예, 및 그에 함유된 정보는 예시적이며, 목적 결과를 얻기 위해 당업계에 공지된 방식으로 변형될 수 있다.
<반응식 A>
Figure 112013103735669-pct00011
제조예 1
메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로티오펜-2-일)에타논
Figure 112013103735669-pct00012
n-BuLi (21.6 mL, 헥산 중 2.5 M, 54.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 건조 THF (160 mL) 중 2,3,4,5-테트라클로로-티오펜 (10 g, 45.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. THF (15 mL) 중 트리플루오로-아세트산 에틸 에스테르 (9.59 g, 67.6 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (100 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼에 의해 PE:EtOAc (10:1 → 5:1)로 용리하여 정제함으로써 2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-에타논을 갈색 오일 (10.4 g, 81.9%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00013
제조예 2
메틸 3-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복실레이트
Figure 112013103735669-pct00014
메틸 2-(2-옥소프로필티오)아세테이트 (35.4 g, 183.2 mmol)를 0℃에서 건조 MeOH (300 mL) 중 고체 나트륨 (8.78 g, 381.5 mmol)의 새로 제조된 용액에 첨가하고, 이어서 MeOH (30 mL) 중 시클로헥산-1,2-디온 (20 g, 152.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 추가로 1.5시간 동안 50-60℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼에 의해 PE:EtOAc (50:1 → 30:1)로 용리하여 정제함으로써 메틸 3-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복실레이트를 백색 고체 (10 g, 27.6%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00015
제조예 3
메틸 3-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복실레이트
Figure 112013103735669-pct00016
DMF (40 mL) 중 시클로펜탄-1,2-디온 (2.00 g, 20.4 mmol), 메틸 2-(2-옥소프로필티오)아세테이트 (3.31 g, 20.4 mmol) 및 탄산칼륨 (5.63 g, 40.8 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼에 의해 PE:EtOAc (8:1 → 6:1)로 용리하여 정제함으로써 3-아세틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르를 연황색 고체 (206mg, 4.5%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00017
제조예 4
메틸 3-(3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부타노일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복실레이트
Figure 112013103735669-pct00018
LDA의 용액 (THF 중 2M, 19.5 mL, 3.89 mmol)을 N2 하에 -78℃에서 건조 THF (80 mL) 중 3-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복실레이트 (7.4 g, 3.11 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 1-(3,5-디클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (9.9 g, 3.73 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (100 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE:EtOAc 50:1)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부타노일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복실레이트를 오렌지색 고체 (9.1 g, 60.4%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00019
하기 화합물을 본질적으로 제조예 4의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00020
Figure 112013103735669-pct00021
제조예 11
3-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112013103735669-pct00022
무수 DCM (100 mL) 중 메틸 3-(3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록실부타노일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복실레이트 (9.1 g, 18.9 mmol), SOCl2 (9.0 g, 5.5 mL, 75.6 mmol) 및 피리딘 (2.99 g, 3.1 mL, 37.8 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 희석하였다. 수성 혼합물을 DCM (100 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE:EtOAc 50:1)에 의해 정제하여 3-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르를 오렌지색 고체 (8.75 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00023
하기 화합물을 본질적으로 제조예 11의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00024
Figure 112013103735669-pct00025
Figure 112013103735669-pct00026
제조예 18
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112013103735669-pct00027
MeOH (60 mL) 및 물 (15 mL) 중 3-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르 (8.75 g, 18.9 mmol), NaOH (2.65 g, 66.1 mmol) 및 NH2OH-HCl (2.6 g, 37.8 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 얼음물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE:EtOAc 50:1)에 의해 정제하여 3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르를 오렌지색 고체 (8.1 g, 93.1%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00028
하기 화합물을 본질적으로 제조예 18의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00029
Figure 112013103735669-pct00030
제조예 25
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산
Figure 112013103735669-pct00031
MeOH (64 mL) 및 물 (16 mL) 중 3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르 (8.1 g, 17.0 mmol) 및 LiOH-H2O (3.57 g, 84.9 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 얼음물 (80 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산을 연황색 고체 (6.8 g, 86.4%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00032
하기 화합물을 본질적으로 제조예 25의 방법에 의해 제조할 수 있었다.
Figure 112013103735669-pct00033
Figure 112013103735669-pct00034
실시예 32
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00035
DCM (8 mL) 중 3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 (850 mg, 1.84 mmol), HATU (837 mg, 2.20 mmol) 및 DIEA (539 mg, 0.8 mL, 4.6 mmol)의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 (R)-3-아미노피롤리딘-2-온 히드로클로라이드 (315 mg, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드를 백색 고체 (730 mg, 73.0%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00036
하기 화합물을 본질적으로 실시예 32의 방법에 의해 제조할 수 있었다.
Figure 112013103735669-pct00037
Figure 112013103735669-pct00038
Figure 112013103735669-pct00039
Figure 112013103735669-pct00040
Figure 112013103735669-pct00041
Figure 112013103735669-pct00042
Figure 112013103735669-pct00043
Figure 112013103735669-pct00044
Figure 112013103735669-pct00045
Figure 112013103735669-pct00046
Figure 112013103735669-pct00047
Figure 112013103735669-pct00048
Figure 112013103735669-pct00049
Figure 112013103735669-pct00050
Figure 112013103735669-pct00051
Figure 112013103735669-pct00052
Figure 112013103735669-pct00053
Figure 112013103735669-pct00054
Figure 112013103735669-pct00055
Figure 112013103735669-pct00056
Figure 112013103735669-pct00057
Figure 112013103735669-pct00058
Figure 112013103735669-pct00059
Figure 112013103735669-pct00060
Figure 112013103735669-pct00061
Figure 112013103735669-pct00062
실시예 87
(A)
3-((R)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드 및
(B)
3-((S)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00063
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드 (6.2 g 11.29 mmol)를 SFC (칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OD 250x30mm I.D., 5um. 이동상: 초임계 CO2/MeOH=60/40, 유량:200 ml/분)에 의해 분리하여 2종의 부분입체이성질체 3-((R)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드 (2.7 g, 4.92 mmol) 및 3-((S)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드 (2.6 g, 4.74 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00064
Figure 112013103735669-pct00065
<반응식 B>
Figure 112013103735669-pct00066
제조예 88
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르보닐 클로라이드
Figure 112013103735669-pct00067
옥살릴 디클로라이드 (5 mL) 중 3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 (600 mg, 1.2 mmol), 2방울의 DMF의 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르보닐 클로라이드를 황색 고체 (615 mg, 98%)로서 수득하였다.
하기 화합물을 본질적으로 제조예 88의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00068
실시예 90
N-(4-카르바모일페닐)-3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00069
피리딘 (3 mL) 중 3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르보닐 클로라이드 (48 mg, 0.1 mmol) 및 4-아미노벤즈아미드 (27 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-카르바모일페닐)-3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드를 백색 고체 (36 mg, 62.0%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00070
하기 화합물을 본질적으로 실시예 90의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00071
<반응식 C>
Figure 112013103735669-pct00072
제조예 92
2-(3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미도)아세트산
Figure 112013103735669-pct00073
MeOH (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 2-(3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미도)아세테이트 (534 mg, 1.0 mmol) 및 LiOH-H2O (168 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 얼음물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (15 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 2-(3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미도)아세트산을 연황색 고체 (427 mg, 82.0%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00074
하기 화합물을 본질적으로 제조예 92의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00075
실시예 94
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00076
DCM (5 mL) 중 2-(3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미도)아세트산 (230 mg, 0.44 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol) 및 NEt3 (133 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2-아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (61 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드를 백색 고체 (110 mg, 44.7%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00077
하기 화합물을 본질적으로 실시예 94의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00078
<반응식 D>
Figure 112013103735669-pct00079
제조예 201
4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산
Figure 112013103735669-pct00080
MeOH (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.44 mmol) 및 LiOH-H2O (0.56 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 얼음물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 진한 HCl 용액을 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (15 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 백색 고체 (0.94 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00081
하기 화합물을 본질적으로 제조예 201의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00082
제조예 204
4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00083
DCM (8 mL) 중 4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (0.94 g, 4.44 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.86 g, 8.87 mmol), DCC (1.1 g, 5.32 mmol) 및 DIEA (1.43 g, 1.9 mL, 11.08 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE: EtOAc (5:1 → 3:1)로 용리하여 정제함으로써 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드를 백색 고체 (0.85 g, 75.2%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00084
하기 화합물을 본질적으로 제조예 204의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00085
제조예 207
1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)에타논
Figure 112013103735669-pct00086
CH3MgBr의 용액 (THF 중 3 M, 1.7 ml, 4.99 mmol)을 건조 THF (10 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (0.85 g, 3.33 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 켄칭하고, 수성 혼합물을 EtOAc (10 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE:EtOAc = 6:1)에 의해 정제하여 1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)에타논을 백색 고체 (0.6 g, 86.9%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00087
하기 화합물을 본질적으로 제조예 207의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00088
제조예 211
1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-1-온
Figure 112013103735669-pct00089
LiHMDS의 용액 (THF 중 1 M, 4.3 ml, 4.31 mmol)을 건조 THF (10 mL) 중 1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)에타논 (0.6 g, 2.87 mmol)의 혼합물에 N2 하에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 1-(3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (836 mg, 3.44 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 수성 혼합물을 EtOAc (10 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-1-온을 갈색 고체 (1.1 g, 84.6%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00090
하기 화합물을 본질적으로 제조예 211의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00091
Figure 112013103735669-pct00092
제조예 220
1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-온
Figure 112013103735669-pct00093
무수 DCM (10 mL) 중 1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-1-온 (1.1 g, 조물질, 2.43 mmol), SOCl2 (1.16 g, 0.7 mL, 9.43 mmol) 및 피리딘 (384 mg, 0.4 mL, 4.86 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고, 수성 혼합물을 DCM (10 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-온을 갈색 고체 (1.05 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00094
하기 화합물을 본질적으로 제조예 220의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00095
Figure 112013103735669-pct00096
실시예 229
3-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸
Figure 112013103735669-pct00097
MeOH (8 mL) 및 물 (8 mL) 중 1-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-3-(3,5-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-온 (1.05 g, 조물질, 2.43 mmol), NaOH (389 mg, 9.72 mmol) 및 NH2OH-HCl (335 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 얼음물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (15 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸을 백색 고체 (305 mg, 28.1%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00098
하기 화합물을 본질적으로 실시예 229의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00099
Figure 112013103735669-pct00100
<반응식 E>
Figure 112013103735669-pct00101
제조예 238
메틸 2-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112013103735669-pct00102
무수 THF (10 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 5-브로모-2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-티에노[2,3-b]피리딘 (494 mg, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg) 및 트리에틸 아민 (1 mL)의 혼합물을 일산화탄소 (50 psi) 하에 10시간 동안 70℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 메틸 2-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 백색 고체 (210 mg, 44.18%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00103
제조예 239
2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산
Figure 112013103735669-pct00104
물 (0.5 mL) 중 LiOH-H2O (76 mg, 2 mmol)의 용액을 THF (3 mL) 중 메틸 2-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (237 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 온도에서 교반하였다. 물 10 mL를 첨가한 후, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 PH = 6~7로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 연황색 고체 (170 mg, 73.9%)로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112013103735669-pct00105
실시예 240
2-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00106
2-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아세트아미드 (156 mg, 1 mmol), 2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (160 mg, 0.24 mmol), HATU (150 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 2-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드를 백색 고체 (50 mg, 34.78%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00107
하기 화합물을 본질적으로 실시예 240의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112013103735669-pct00108
<반응식 F>
Figure 112013103735669-pct00109
실시예 242
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00110
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 (1.0 g, 2.14 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (827 mg, 6.41 mmol), 2-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 아세트아미드 히드로클로라이드 (658 mg, 2.56 mmol) 및 HATU (1.2 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 물 (10 mLx3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드를 백색 고체 (1.1 g, 84.6%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00111
실시예 243
(S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00112
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드 1 g을 SFC에 의해 분리하여 (S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드 (400 mg, 80% 수율, 100% ee)를 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00113
SFC 분석 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-H 250x4.6mm I.D., 5um. 이동상: 3분에 걸쳐 CO2 중 에탄올 5% → 40%. 유량: 2.35 mL/분. 파장: 220 nm. S-이성질체는 1.4분에 용리되었다. SFC 분리 조건: 기기: 타르(Thar) SFC 80; 칼럼: AD 250mm*20mm, 20um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH (0.05% NH3 H2O), A:B =45:55, 80ml/분; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220nm
<반응식 G>
Figure 112013103735669-pct00114
<반응식 G(1)>
1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (3)의 제조
Figure 112013103735669-pct00115
<반응식 G(2)>
2-아미노-N-(2,2-디플루오로-에틸) 아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112013103735669-pct00116
<반응식 G(3)>
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드의 합성
Figure 112013103735669-pct00117
실시예 244
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드
Figure 112013103735669-pct00118
A) 2-아세톡시-프로피온산의 합성
Figure 112013103735669-pct00119
아세트산 (2500 mL) 및 톨루엔 (300 mL) 중 2-히드록시-프로피온산 (480 ml, 물 중 85%) 및 황산 (2 mL)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 증류에 의해 정제하여 2-아세톡시-프로피온산 (550 g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00120
B) 1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트의 합성
Figure 112013103735669-pct00121
옥살릴 클로라이드 (500 mL) 중 2-아세톡시-프로피온산 (550 g, 4.16 mol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 옥살릴 클로라이드를 진공 하에 제거한 후, ~700g 조 생성물을 수득하였으며 (정량적 수율 조물질), 이것을 직접 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112013103735669-pct00122
C) 1-시클로펜테닐피롤리딘의 합성
Figure 112013103735669-pct00123
톨루엔 (3 L) 중 시클로펜타논 (600 g, 7.14 mol), 피롤리딘 (550 g, 4.68 mol) 및 톨루엔-4-술폰산 (5.0 g)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 조심스럽게 증류에 의해 정제하여 1-시클로펜트-1-에닐-피롤리딘을 무색 오일 (898g, 6.55 mol, 91.8%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00124
D) 1-옥소-1-(2-(피롤리딘-1-일)시클로펜트-1-에닐)프로판-2-일 아세테이트의 합성
Figure 112013103735669-pct00125
톨루엔 (1200 mL) 중 1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (600 g, 3.98 mol)의 용액을 톨루엔 (2400 mL) 중 1-시클로펜트-1-에닐-피롤리딘 (546.7 g, 3.98 mol) 및 트리에틸 아민 (483.9 g, 4.78 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 1-옥소-1-(2-(피롤리딘-1-일)시클로펜트-1-에닐)프로판-2-일 아세테이트 (952 g)를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112013103735669-pct00126
E) 1-옥소-1-(2-옥소시클로펜틸)프로판-2-일 아세테이트의 합성
Figure 112013103735669-pct00127
테트라히드로푸란 (3000 mL) 중 1-옥소-1-(2-(피롤리딘-1-일)시클로펜트-1-에닐)프로판-2-일 아세테이트 (952.0 g), 아세트산 (1500 mL) 및 물 (1500 mL)의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (1200 mL) 및 디클로로메탄 (1200 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (석유 에테르 중 3% → 10% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 1-옥소-1-(2-옥소시클로펜틸)프로판-2-일 아세테이트를 오일 (573.4g, 2.89 mol, 2단계에 대해 72.6%)로서 수득하였다.
F) 1-클로로-1-(2-옥소시클로펜틸리덴)프로판-2-일 아세테이트의 합성
Figure 112013103735669-pct00128
밤새 60℃에서 CCl4 (100 mL) 중 1-옥소-1-(2-옥소시클로펜틸)프로판-2-일 아세테이트 (8.0 g, 0.04 mol) 및 트리부틸포스판 (13.9 g, 0.069 mol)의 혼합물. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르 중 1% → 2.5% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 1-클로로-1-(2-옥소시클로펜틸리덴)프로판-2-일 아세테이트 및 1-(2-클로로시클로펜트-1-에닐)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트의 혼합물 (5.47 g, HNMR에 기반하여 6:1)을 황색 오일로서 수득하였다.
G) 메틸 3-(1-히드록시에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112013103735669-pct00129
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 2.12 g, 0.053 mol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 메르캅토-아세트산 메틸 에스테르 (2.8 g, 0.026 mol)의 용액에 -10℃~0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 -10℃~0℃에서 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 1-클로로-1-(2-옥소시클로펜틸리덴)프로판-2-일 아세테이트 및 1-(2-클로로시클로펜트-1-에닐)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트의 혼합물 (5.47 g, 0.025 mol, 6:1)을 0℃에서 첨가하였다. 밤새 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. MeOH (20 mL) 중 잔류물 및 K2CO3 (6.9 g, 0.05 mol)을 밤새 50℃에서 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (석유 에테르 중 2.5% → 10% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 3-(1-히드록시-에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르 (3.2 g, 14.1 mmol, 2단계에 대해 35.6%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00130
H) 메틸 3-아세틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112013103735669-pct00131
디클로로메탄 중 3-(1-히드록시-에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르 (3.2 g, 0.0141 mol) 및 이산화망가니즈 (10.8 g, 0.124 mol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 고온의 반응 혼합물 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (석유 에테르 중 2% → 10% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 3-아세틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체 (3.0 g, 13.39 mmol, 94.5%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00132
I) 3-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부티릴]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112013103735669-pct00133
LiHDMS의 용액 (THF 중 1M, 75 mL, 75 mmol)을 건조 THF (200 mL) 중 3-아세틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르 (14.0 g, 62.5 mmol)의 현탁액에 N2 하에 -78℃에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 건조 THF (100 mL) 중 1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (17.9 g, 68.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (100 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE:EtOAc 15:1)에 의해 정제하여 3-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부티릴]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르를 오렌지색 고체 (27 g, 89.3%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00134
J) 3-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112013103735669-pct00135
무수 DCM (300 mL) 중 3-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록실-부티릴]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르 (26 g, 53.7 mmol), SOCl2 (12.7 g, 7.8 mL, 0.107 mmol) 및 피리딘 (42.3 g, 0.537 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE:EtOAc 12:1)에 의해 정제하여 3-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르를 연황색 고체 (25 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00136
K) 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112013103735669-pct00137
물 (100 mL) 및 THF (200 mL) 중 3-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르 (25 g, 53.6 mmol), NaOH (8.6 g, 0.214 mol) 및 NH2OH-HCl (7.4 g, 0.107 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 용액을 물로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에 의해 농축시켜 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체 (26 g)로서 수득하였으며, 이것을 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112013103735669-pct00138
L) 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산의 합성
Figure 112013103735669-pct00139
물 (200 mL) 및 THF (400 mL) 중 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르 (26 g, 54.1 mmol) 및 LiOH-H2O (4.54 g, 0.108 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 얼음물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (200 mLx3)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (EtOAc:MeOH 6:1)에 의해 정제하여 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산을 백색 고체 (23 g, 2단계에 대해 91.7%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00140
M) [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
N)
Figure 112013103735669-pct00141
디클로로메탄 (200 mL) 중 화합물 tert-부톡시카르보닐아미노 아세트산 (19.6 g, 0.1 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.2 g, 0.1 mol), 2,2-디플루오로에틸아민 (10 g, 0.1 mol) 및 HATU (23 g, 0.17 mol)를 첨가하고, 첨가 후에 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의해 검출한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 30 g 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 직접 다음 단계에 사용하였다.
O) 2-아미노-N-(2,2-디플루오로-에틸) 아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
P)
Figure 112013103735669-pct00142
아세트산 에틸 에스테르 (100 mL) 중 화합물 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 g 조 생성물, 0.13 mol)의 용액에 4 M HCl (100 mL, 아세트산 에틸 에스테르 중 4 mol/L)을 빙수조 하에 적가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (20 g, 2단계에 대해 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00143
O) 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드의 합성
Figure 112013103735669-pct00144
아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 (3 g, 6.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 g, 19 mmol), 2-아미노-N-(2,2-디플루오로-에틸)-아세트아미드 히드로클로라이드 (1.34 g, 7.7 mmol) 및 HATU (3.7 g, 9.6 mmol)를 첨가하고, 첨가 후에 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의해 검출한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (3 g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00145
<반응식 H>
S 형태를 제공하기 위한 실시예 244의 SFC 분리
Figure 112013103735669-pct00146
실시예 245
(S)-3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드
Figure 112013103735669-pct00147
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드 3 g을 SFC 분리에 의해 분리하여 목적 생성물 (1.4 g, 93%)을 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00148
SFC 조건은 하기와 같았다:
기기: 타르 350
칼럼: AD 250mm*50mm, 10um
이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH, A:B =60:40, 240ml/분
칼럼 온도: 38℃
노즐 압력: 100Bar
노즐 온도: 60℃
증발기 온도: 20℃
트리머 온도: 25℃
파장: 220nm
<반응식 I>
Figure 112013103735669-pct00149
실시예 246
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2-플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드
Figure 112013103735669-pct00150
A) ({3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112013103735669-pct00151
디클로로메탄 (100 mL) 중 화합물 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 (10.0 g, 21.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (6.49 g, 64.2 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.2 g, 25.7 mmol) 및 HATU (12.2 g, 32.1 mmol)를 첨가하고, 첨가 후에 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의해 검출한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 11 g 조 생성물을 수득하였으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
B) ({3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르보닐}-아미노)-아세트산의 합성
Figure 112013103735669-pct00152
THF (100 mL) 및 물 (50 mL) 중 ({3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (11 g, 18.6 mmol) 및 LiOH-H2O (1.56 g, 37.2 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC로 체크한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 2M HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mLx3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래프 (PE : EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 ({3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르보닐}-아미노)-아세트산을 백색 고체 (10.2 g, 2단계에 대해 90.7%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00153
C) 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2-플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드의 합성
Figure 112013103735669-pct00154
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 ({3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르보닐}-아미노)-아세트산 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (49.3 mg, 0.38 mmol), 2-플루오로-에틸아민 (14.4 mg, 0.23 mmol) 및 HATU (108.8 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 완결된 후에 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의해 검출한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (100 mg, 92%)을 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00155
실시예 247
(S)-3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2-플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드
Figure 112013103735669-pct00156
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2-플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드 100 mg을 SFC 분리에 의해 분리하여 목적 생성물 (40 mg, 80%)을 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00157
SFC 조건은 하기와 같았다:
기기: 타르 SFC 80
칼럼: AD 250mm*20mm, 20um
이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH (0.05% DEA), A:B =45:55, 80ml/분
칼럼 온도: 38℃
노즐 압력: 100Bar
노즐 온도: 60℃
증발기 온도: 20℃
트리머 온도: 25℃
파장: 220nm
<반응식 J>
Figure 112013103735669-pct00158
실시예 248
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00159
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 (0.8 g, 1.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (663 mg, 5.1 mmol), 2-아미노-N-(프로프-2-인-1-일) 아세트아미드 히드로클로라이드 (305 mg, 2.0 mmol) 및 HATU (974 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mLx3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드를 백색 고체 (850 mg, 88.4%)로서 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00160
실시예 249
(S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드
Figure 112013103735669-pct00161
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드 850 mg을 SFC에 의해 분리하여 (S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드 (400 mg, 94% 수율, 99.7% ee)를 수득하였다.
Figure 112013103735669-pct00162
SFC 분석 조건: 칼럼: 키랄셀 AS-H 150x4.6mm I.D., 5um. 이동상: 8분에 걸쳐 CO2 중 EtOH 5% → 40%. 유량: 3 mL/분. 파장: 220 nm. S-이성질체는 4.00분에 용리되었다.
기기: 타르 SFC 200; 칼럼: AS 250mm*50mm, 10um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH, A:B =45:55, 200ml/분; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220nm.
시험관내 연충 검정
화합물을 연충의 하나 이상의 생활 단계에 대해 평가하여 구충 활성을 측정할 수 있었다. 최소 유효 농도를 결정하기 위해, 화합물을 단일 농도에서 평가하고, 이어서 연속 희석에 의해 평가할 수 있었다. 전형적으로, 충체를 액체 용액 중 화합물에 예정된 기간 동안 노출시켰다. 활성을 충체 운동성 (예를 들어, 운동 대 비-운동) 또는 생존율 (예를 들어, 생존 대 사멸)에 대한 효과를 포함할 수 있는 하나 이상의 변수를 통해 측정하였다.
선충류에 대한 생체내 활성
화합물을 동물에서의 연충 침입의 하나 이상의 생활 단계에 대해 평가하여 생체내 구충 활성을 측정할 수 있었다. 최소 유효 지점 용량을 결정하기 위해, 화합물을 킬로그램 체중당 밀리그램 기준으로 투여되는 단일 용량으로 평가하고, 이어서 용량 적정에 의해 평가할 수 있었다. 설치류 구충 모델, 예를 들어 원충과 선충류 (예를 들어, 헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus) 및/또는 트리코스트롱길루스 콜루브리포르미스(Trichostrongylus colubriformis))의 하나 이상의 종으로 감염된 성체 몽골리안 저빌 (메리오네스 운구이쿨라투스(Meriones unguiculatus))에 경구 위관영양을 통해 투여되는 화합물을 투여하였다. 저빌을 부검하고, 위장관 충체 부하를 측정하고, 비처리된 감염된 대조군 저빌과 비교하여 구충 활성의 정도를 결정하였다. 처리된 동물에서의 선충류 부하를 비처리된 감염된 동물에서의 부하와 비교하는 유사한 시험을 보다 고등 종 (예를 들어, 개, 고양이, 양, 소)에서 수행하여 구충 활성의 효력 및 지속시간을 측정할 수 있었다.
시험관내 유충 침지 마이크로검정 (LIM)
유충 침지 마이크로검정을 문헌 [White, et al., J. Med. Entomol. 41: 1034-1042 (2004)]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었다. 간략하게, 실험적 시험 물품을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 제제화하여 원액을 10mM의 농도로 제조하였다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 사용하여, 10mM 샘플의 분취액을 후속적으로 1% 에탄올 및 0.2% 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 수계 용액 중에 희석함으로써, 목적 농도 (전형적으로 0.3mM 또는 보다 낮음)의 실험적 시험 물품을 0.1ml의 부피로 수득하였다 (화합물 또는 농도당 최소 n=3 복제). 대략 30-50마리의 론 스타 진드기 유충 (암블리오마 아메리카눔(Amblyomma americanum))을 실험적 시험 물품을 함유하는 각 웰 내로 침지시켰다. 30분 침지 주기 후, 유충을 유체 0.05ml 중에서 와이드-보어 피펫 팁으로 제거하고, 플라스틱 투석 클립으로 상단에서 밀봉된 상업용 종이 조직 생검 백 내로 분배하고, 뒤집고, 60분 동안 공기 건조되도록 하였다. 이어서, 유충을 함유하는 백을 대략 27 섭씨 온도 및 >90% 상대 습도에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, 백을 개봉하고, 생존 및 사멸 유충을 카운트하고, 유충 사멸률 퍼센트를 하기와 같이 계산하였다: 효능 % = (사멸 유충 수)/(총 유충 수) X 100.
하기 실시예는 본 검정으로 300 마이크로몰에서 시험하였을 때 ≥ 80% 효능의 수준으로 효능을 나타내었다: 32, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87b, 94, 95, 96, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247 및 249.
생체내 설치류 살응애제 시험 (RAT)
실험적 시험 물품의 평가를 문헌 [Gutierrez et al., J. Med. Entomol. 43(3): 526-532(2006)]에 기재된 바와 같은 검정의 변형된 버전을 이용하여 수행하였다. 검정을 상이한 진드기 종 (참고문헌은 암블리오마 아메리카눔 진드기를 기재함), 예컨대 더마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis) 진드기를 이용함으로써 변형시킬 수 있다. 추가로, 참고문헌은 국소 투여를 이용하는 것을 기재하고 있지만, 경구 투여를 이용할 수 있다. 간략하게, 실험적 시험 물품을 용해도 및 목적 지점 용량에 따라 목적 농도, 전형적으로 1 - 25 mg/ml로 폴리에틸렌 글리콜-300, 프로필렌 글리콜 및 물의 용액 중에 제제화하였다. 진드기 수용 유닛 (베이비 니플, 통기 스크류 캡 탑 및 강화 고무 워셔로 구성됨)을 성체 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 등에 부착시켰다. 수용 유닛을 부착한 후, 대략 10마리의 먹이공급되지 않은 자충 단계 아메리칸 개 진드기 (더마센토르 바리아빌리스)를 각각의 수용 유닛의 내부에 위치시켰다. 침입 대략 24시간 후, 시험 물품 제제를 래트에 경구 위관영양을 통해 투여하였다. 음성 대조군 래트에게 단독으로 폴리에틸렌 글리콜-300, 프로필렌 글리콜 및 물을 투여하였다. 화합물 이용률에 따라, 최소 3마리 및 최대 5마리의 래트를 처리군당 이용하였다. 처리 후 48시간째에, 수용 유닛을 제거하고, 생존 및 사멸 진드기를 카운트하였다. 생존 진드기 카운트를 자연 로그 변환 플러스 1 (Ln 카운트 + 1)을 이용하여 변환시켰다 (각각의 카운트에 1을 가산하는 것은 0인 카운트에 대한 보정치의 역할을 함). 군 평균 변환된 카운트의 역-변환 및 1을 감산하는 것을 통해 기하 평균 (GM) 군 진드기 카운트를 얻었다. 효능 퍼센트 (생존 진드기 카운트에서의 감소 %)의 계산에 대해 실험적 시험 물품을 투여받는 군에 대한 비교를 위해 비-처리된 대조군을 이용하였다. 하기 식을 이용하여, 처리된 래트 상에서 관찰된 생존 진드기의 기하 평균 (GM) 수를 음성 대조군 래트 상에서 카운트된 생존 진드기의 GM 수와 비교함으로써 처리 효능을 계산하였다:
Figure 112013103735669-pct00163
하기 실시예는 본 검정으로 25 mpk 이하의 용량에서 시험하였을 때 ≥ 50% 효능을 나타내었다: 32, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 87b, 95, 96, 234, 235, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247 및 249.
상기 검정에서의 활성은 본 발명의 화합물이 외부- 또는 내부기생충 침입을 방제하는데 유용하다는 것을 입증하였다.
하기는 본 발명의 실시양태이며, 비제한적이다.
1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
Figure 112013103735669-pct00164
상기 식에서, A는
Figure 112013103735669-pct00165
이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 티에닐 또는 페닐이고, 상기 티에닐 또는 페닐은 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되고;
R2는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C5 할로알킬이고;
R3은
Figure 112013103735669-pct00166
이고;
p는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;
R4는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오, 히드록시, 할로 또는 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬: C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C5 할로알킬로 임의로 치환된 C3-C5 시클로헤테로알킬: 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는
Figure 112013103735669-pct00167
이고, 여기서 독립적으로 상기 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 내의 탄소 중 1개는 카르보닐 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐, 티에닐 또는 피리디닐은 할로 또는 카르바모일 기로 임의로 치환되고;
R5는 히드록시, -O-(C1-C5 알킬) 또는
Figure 112013103735669-pct00168
이고;
R6은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오 또는 C2-C5 알키닐이거나;
또는 R2 및 R3은 조합되어 이들이 부착되어 있는 질소와 함께
Figure 112013103735669-pct00169
를 형성하고;
Y1, Y2 및 Y3은 탄소 또는 질소이고, 여기서 Y1, Y2 및 Y3 중 최대 1개만이 질소이고, Y1, Y2 또는 Y3이 탄소인 경우에, 각각은 C1-C5 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R7은 수소, 할로, C1-C5 알킬 또는
Figure 112013103735669-pct00170
이고;
R8은 히드록시, -O-(C1-C5 알킬) 또는
Figure 112013103735669-pct00171
이고;
R9는 C1-C5 알킬,
Figure 112013103735669-pct00172
이고;
R10은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오 또는 C2-C5 알키닐이다.
2. 제1항에 있어서, A가
Figure 112013103735669-pct00173
인 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소이고, n이 1인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
Figure 112013103735669-pct00174
인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-(4-{3-[5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드;
({3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
({3-[5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 (1,1-디옥소-티에탄-3-일)-아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(3-옥소시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 (1,1-디옥소-헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)-아미드;
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 [2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-(메틸티오)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(3-히드록시시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(티에탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(1-시클로프로필-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-3-(5-(3,4,5-트리클로로티오펜-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 (1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-아미드;
N-(2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(1-시클로프로필-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 (1,1-디옥소-티에탄-3-일)-아미드;
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 (1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(4-옥소시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(1-시클로프로필-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(4-옥소시클로헥실)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-((R)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-((S)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
N-(4-카르바모일페닐)-3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-[5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 (3-카르바모일-티오펜-2-일)-아미드;
2-(3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미도)아세트산;
({3-[5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르보닐}-아미노)-아세트산;
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드; 또는
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(5-(3,4,5-트리클로로티오펜-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르복스아미드
인 화합물 또는 그의 염.
6. 제1항에 있어서, A가
Figure 112013103735669-pct00175
인 화합물.
7. 제1항 또는 제6항에 있어서, Y1이 질소인 화합물.
8. 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
Figure 112013103735669-pct00176
인 화합물.
9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
3-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸;
2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-티에노[2,3-c]피리딘;
5-브로모-2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-티에노[2,3-b]피리딘;
2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-티에노[2,3-b]피리딘;
3-(벤조[b]티오펜-2-일)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸;
3-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸;
5-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸;
5-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸;
3-(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸;
메틸 2-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트;
2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산;
2-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드; 또는
2-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드
인 화합물 또는 그의 염.
10. (S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드;
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드;
(S)-3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드);
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2-플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드;
(S)-3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2-플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드;
3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드; 또는
(S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드
인 화합물 또는 그의 염.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 하나 이상의 허용되는 담체를 포함하는 제제.
12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 성분을 추가로 포함하는 제제.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 인간 제약 제제인 제제.
14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 수의학적 제약 제제인 제제.
15. 기생충 침입의 방제를 필요로 하는 동물에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물 내 또는 상에서 기생충 침입을 방제하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 동물에게 하나 이상의 다른 활성 성분을 투여하는 것인 방법.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 동물이 반려 동물인 방법.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 반려 동물이 개 또는 고양이인 방법.
20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기생충이 진드기인 방법.
21. 제15항에 있어서, 상기 동물이 가축 동물인 방법.
22. 기생충을 통해 전염되는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기생충을 통해 전염되는 질환을 예방하거나 치료하는 방법.
23. 제22항에 있어서, 상기 동물에게 하나 이상의 다른 활성 성분을 투여하는 것인 방법.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
25. 제22항에 있어서, 상기 동물이 반려 동물인 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 반려 동물이 개 또는 고양이인 방법.
27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기생충이 진드기인 방법.
28. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 동물이 가축 동물인 방법.
29. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물이 해충 또는 그의 서식지 또는 둘 다에 작용하도록 하는 것을 특징으로 하는, 기생충을 방제하는 방법.
30. 제29항에 있어서, 화합물을 식물 또는 동물 상에 위치시키는 것인 방법.
31. 기생충을 방제하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
32. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
33. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 외부기생충 침입을 방제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 염.
34. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 II>
Figure 112013103735669-pct00177
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 티에닐 또는 페닐이고, 상기 티에닐 또는 페닐은 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되고;
R11은 히드록시, -O-(C1-C4 알킬) 또는 할로 원자이다.
35. 제34항에 있어서, R1이 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 페닐인 화합물.
36. 제34항 또는 제35항에 있어서, R11이 히드록시인 화합물.
37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3-[5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3-[5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산;
3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산;
3-[5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산;
3-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산;
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산;
3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산;
3-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산;
3-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]티오펜-1-카르보닐 클로라이드; 또는
3-[5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르보닐 클로라이드
인 화합물.
38. 제34항에 있어서, 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산인 화합물.
39. 제34항에 있어서, 3-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산인 화합물.
40. 제34항에 있어서, 3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산인 화합물.
41. 제34항에 있어서, 3-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르복실산인 화합물.
42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물을 합성적으로 변형시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제5항 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
43. 제42항에 있어서, 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물을 화학식
Figure 112013103735669-pct00178
의 화합물과 반응시키는 것인 방법.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112015049371385-pct00196

    상기 식에서, A는
    Figure 112015049371385-pct00197
    이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 티에닐 또는 페닐이고, 상기 티에닐 또는 페닐은 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C5 할로알킬이고;
    R3은
    Figure 112015049371385-pct00198
    이고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;
    R4는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오, 히드록실, 할로 또는 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬; C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C5 할로알킬로 임의로 치환된 C3-C5 시클로헤테로알킬; 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는
    Figure 112015049371385-pct00199
    이고, 여기서 독립적으로 상기 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 내의 탄소 중 1개는 카르보닐 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐, 티에닐 또는 피리디닐은 할로 또는 카르바모일 기로 임의로 치환되고;
    R5는 히드록실, -O-(C1-C5 알킬) 또는
    Figure 112015049371385-pct00200
    이고;
    R6은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오 또는 C2-C5 알키닐이거나;
    또는 R2 및 R3은 조합되어 이들이 부착되어 있는 질소와 함께
    Figure 112015049371385-pct00201
    를 형성하고;
    Y1, Y2 및 Y3은 탄소 또는 질소이고, 여기서 Y1, Y2 및 Y3 중 최대 1개만이 질소이고, Y1, Y2 또는 Y3이 탄소인 경우에, 각각은 C1-C5 알킬에 의해 치환될 수 있고;
    R7은 수소, 할로, C1-C5 알킬 또는
    Figure 112015049371385-pct00202
    이고;
    R8은 히드록실, -O-(C1-C5 알킬) 또는
    Figure 112015049371385-pct00203
    이고;
    R9는 C1-C5 알킬,
    Figure 112015049371385-pct00204
    이고;
    R10은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 시아노알킬, C1-C5 알킬티오 또는 C2-C5 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 페닐이고, R2가 수소이고, n이 0 또는 1이고, Y1이 질소인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112015049371385-pct00211
    인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, R3이
    Figure 112015049371385-pct00206
    이고, 여기서 p가 0이고, R4가
    Figure 112015049371385-pct00207
    이며; 여기서 p가 1이고, R5가
    Figure 112015049371385-pct00208
    이며; 여기서 R6이 수소, C1-C5 할로알킬 또는 C2-C5 알키닐인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, (S)-3-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복실산 [(2,2-디플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드)인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, (S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112013103792910-pct00209
    이고, R7은
    Figure 112013103792910-pct00210
    인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 및 하나 이상의 허용되는 담체를 포함하는, 외부- 및 내부기생충 침입의 방제를 필요로 하는 동물의 외부- 및 내부기생충 침입을 방제하기 위한 제제.
  9. 기생충 침입의 방제를 필요로 하는 비인간 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제3항 및 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 비인간 포유동물 내 또는 상에서 기생충 침입을 방제하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 비인간 포유동물이 개 또는 고양이이고, 상기 기생충이 진드기인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 기생충을 통해 전염되는 질환의 예방 및 치료에 효과적인 제제.
  12. 제8항에 있어서, 박테리아, 바이러스, 리케치아 및 원충성 매개체-매개 질환으로부터 선택된, 기생충을 통해 전염되는 질환의 예방 및 치료에 효과적인 제제.
  13. 제9항에 있어서, 상기 비인간 포유동물이 가축 동물인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 기생충이 벼룩, 진드기 또는 응애인 방법.
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