BR112013028132B1 - compostos de di-hidroxisoxazol, seu intermediário e seu processo de preparação, e formulação - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DE DI-HIDROXISOXAZOL PARASITICIDA. A presente invenção refere-se a compostos de di- hidroisoxazol úteis para o controle de parasitas em animais e na agricultura. Além disso, refere-se a métodos para o controle de infestações de parasitas de um animal administrando uma quantidade eficaz de um composto tal como descrito acima, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, a um animal, assim como formulações para controle de infestações de parasitas, utilizando os compostos descritos acima ou um sal do mesmo aceitável, e um veículo aceitável. São também porporcionados compostos e processos úteis para a preparação dos compostos de di-hidroisoxazol.
Description
[001] Ectoparasitas tais como pulgas, piolhos, moscas, mosquitos, carrapatos e ácaros, bem como endoparasitas, como nematóides, vermes do trato gastrointestinal, e filárias, são problemáticos para o homem e animais parecidos. Esses parasitas impactam seriamente a produtividade na indústria animal de domesticado, reduzindo o ganho de peso, fazendo com que a má qualidade de lã e carne fiquem escondidas, e em alguns casos resultam em morte. Ecto e endoparasitas também são responsáveis, em parte, pela propagação da doença e desconforto em alimentos e animais de companhia. Ectoparasitas, em particular, são conhecidos por abrigar e transmitir uma variedade de patógenos microbianos, incluindo bactérias, vírus e protozoários, muitos dos quais são patogênicas para os seres humanos, outros mamíferos de sangue quente e pássaros. Doenças em que os ectoparasitas têm sido implicados incluem, mas não estão limitadas a, malária, filariose de causa alimentar e linfática, tracoma, tripanossomíase, leishmaniose, febre maculosa, doença de Lyme, babesiose, e doenças de causa alimentar devido a Salmonella, E. coli e Campylobacter, por exemplo.
[002] A importância médica das infestações parasiticidas levou ao desenvolvimento de reagentes capazes de controlá-las. Métodos comumente encontrados para controlar a infestação parasiticida, por exemplo, tem seu foco no uso de inseticidas, que são muitas vezes mal sucedidos ou insatisfatórios por uma ou mais das seguintes razões: (1) falta de conformidade do proprietário ou aplicador (é necessária a administração frequente); (2) intolerância fisiológica ou comportamental do animal ao pesticida ou em meios de administração; (3) o surgimento de ectoparasitas resistentes ao reagente; e (4) impacto negativo no ambiente e/ou toxicidade.
[003] Especificamente, os carrapatos parasitas selvagens, bem como animais domésticos e seres humanos, e são conhecidos ou suspeitos de serem responsáveis pela transmissão de agentes patogênicos, incluindo as bactérias, vírus e protozoários parasitas. Atualmente, os carrapatos são considerados em segundo lugar no mundo aos mosquitos como vetores de doenças humanas, mas eles são considerados como sendo o vetor mais importante de agentes patogênicos na América do Norte. Eliminação eficaz de carrapatos é difícil e muitas vezes impraticável, devido à necessidade de um tratamento concomitante do hospedeiro imediata, bem como o reservatório do ambiente. Atualmente, o controle do carrapato é feito por manejo integrado de pragas em que diferentes métodos de controle são adaptados para uma área ou contra uma espécie de carrapato, com a devida consideração de seus efeitos ambientais.
[004] Embora a utilização de inseticidas e pesticidas tenha sido benéfica, são necessários compostos, formulações e métodos alternativos ou melhorados. Compostos, formulações e métodos desejáveis não só proporcionariam terapias alternativas, mas também superariam uma ou mais das limitações das abordagens atuais. Estas limitações incluem a toxicidade e segurança de ambos animais e utilizador/proprietário, eficácia limitada (por exemplo, potência e duração), e problemas de resistência. Impactando também os benofícios do uso de inseticidas e pesticidas são os obstáculos administrativos, que incluem o modo e recorrência de administração. Por exemplo, a redução da frequência de administração mantendo ao mesmo tempo a eficácia é desejável, tal como o tratamento excessivo e repetido dos animais é muitas vezes desagradável e/ou difícil.
[005] A presente invenção abrange compostos parasiticidas, métodos e formulações para uso em e sobre animais e plantas, e que proporcionam alternativas para combater infestações parasiticidas, infestações particularmente ectoparasiticidas. Além disso, determinados aspectos da invenção ultrapassam, pelo menos, algumas limitações na utilização de inseticidas e pesticidas atuais, particularmente no fornecimento de um controle seguro e eficaz a longo prazo de parasitas.
[006] Fornecidos são compostos, e os sais dos mesmos, de Fórmula: R1 é tienila ou fenila, a referida tienila ou fenila substituída por 2 ou 3 dos mesmos ou de diferentes átomos de halo; R2 é em cada ocorrência independentemente de hidrogênio, C1-C5 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C5 haloalquila; p é em cada ocorrência independentemente 0 ou 1; R4 é C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por hidróxi, halo, ou C1-C5 alquila: C3-C5 ciclo-heteroalquila opcionalmente substituída por C1-C5 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C5 haloalquila: fenila, tienila, R5 piridinila, ou , em que um dos carbonos nas referidas cicloalquilas, independentemente, ou ciclo-heteroalquila pode formar um grupo carbonila, e em que as referidas fenila, tienila, ou piridinila são opcionalmente substituída por halo ou um grupo carbamoíla; -S N—R6 R5 é hidróxi, -O-(C1-C5 alquila), ou R6 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, ou C2-C5 alquinila; ou R2 e R3 se combinam para formar, com o nitrogênio ao qual eles são ligados, Y1, Y2, e Y3 são carbono ou nitrogênio com no máximo apenas um de Y1, Y2, e Y3 sendo nitrogênio, e quando Y1, Y2, ou Y3 é um carbono, cada um pode ser substituído por C1-C5 alquila; R7 é hidrogênio, halo, C1-C5 alquila, ou R8 é hidróxi, -O-(C1-C5 alquila), ou R9 é C1-C5 alquila, R10 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, ou C2-C5 alquinila.
[007] A invenção proporciona uma formulação incluindo uma formulação farmacêutica, compreendendo um composto ou um sal de Fórmula I e um ou mais veículos aceitáveis. A formulação pode ainda compreender, pelo menos, um ingrediente ativo adicional. Uma formulação farmacêutica da invenção pode ser uma formulação farmacêutica de ser humano ou uma formulação farmacêutica veterinária.
[008] A invenção proporciona um método para controlar infestações por ecto- e endoparasitas em um animal que dele necessite que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto ou um sal de Fórmula I do referido animal. O método pode ainda proporcionar a administração de pelo menos um outro ingrediente ativo, ao referido animal. O animal pode ser um mamífero, e pode ser um ser humano ou um animal de companhia, por exemplo, um cão ou um gato.
[009] A presente invenção proporciona um método para a prevenção e tratamento de doenças transmissíveis através de parasitas, compreendendo a administração de pelo menos um composto da invenção a um animal que dela necessite.
[0010] A invenção proporciona um método para controlar parasitas, caracterizado pelo fato de que um composto de Fórmula I é deixado agir sobre as pragas e/ou seu habitat. A invenção proporciona a utilização de compostos ou de sais dos mesmos de Fórmula I para o controle de pragas.
[0011] A invenção proporciona um composto ou um sal de Fórmula I para utilização em terapia. A invenção proporciona ainda um composto ou sal de Fórmula I para utilização no controle de infestações de ecto - e endoparasitas. A invenção também proporciona a utilização de um composto ou sal de Fórmula I para a fabricação de uma formulação ou medicamento para controlar infestações de ecto- e endoparasitas.
[0012] A invenção proporciona compostos de Fórmula II, ou um sal do mesmo, da Fórmula em que n é 0 ou 1; R1 é tienila ou fenila, a referida tienila ou fenila substituída por 2 ou 3 dos mesmos ou de diferentes átomos de halo; e R11 é hidróxi, -O-(C1-C4 alquila), ou um átomo de halo.
[0013] Estes compostos têm utilidade como intermediários nos processos para a preparação de certos compostos da Fórmula I. Estes compostos de Fórmula II podem ser quimicamente modificados para resultar em certos compostos de Fórmula I.
[0014] O animal hospedeiro pode ser um mamífero ou não mamífero, tal como um pássaro (perus, galinhas) ou peixe. Sempre que o animal hospedeiro for um mamífero, ele pode ser um ser humano ou mamífero não ser humano. Mamíferos não seres humanos incluem animais domésticos, tais como animais de criação e animais de companhia. Animais de produção incluem bovinos, cacamelos, porcos, ovelhas, cabras e cavalos. Animais de companhia incluem cães, coelhos, gatos e outros animais de estimação de propriedade e mantidos em estreita associação com os seres seres humanos como parte do vínculo ser humano - animal.
[0015] Parasitas, por vezes, também conhecidos como pragas, incluem tanto ecto quanto endoparasitas. Ectoparasitas incluem pragas de insectos e ácaros que geralmente infestam ou infectam animais, e incluem o ovo, larva, pupa, ninfas e formas adultas dos mesmos. Tais pragas incluem pulgas, piolhos, mosquitos, ácaros, carrapatos, besouros e sugadores de sangue, espécies que mordem ou moscas. Endoparasitas incluem pragas nematóides que normalmente infectam os animais, e incluem o ovo, larva, e fase adulta dos mesmos. Tais pragas incluem helmintos (tênias, vermes intestinais, vermes do coração e das artérias), e são comercialmente importantes porque causam doenças graves em animais, por exemplo, em ovinos, suínos, caprinos, bovinos, cavalos, jumentos, camelos, cães, gatos, coelhos, cobaias, hamsters, galinhas, perus, galinhas-da-índia e outras aves de criação, assim como aves exóticas. Nemátodos típicos são Haemonchus, Trichostrcngyius, Qstertagia, Nematotiirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Gesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongyius, Tríchonema, Dictyocaulus, Capsliarsa, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancyiostoma, Uncinaria, Toxascaris and Parascaris. Os trematodes incluem, em particular, a família de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica.
[0016] Controlar se refere a qualquer melhoria ou eliminação de uma infestação atual ou prevenção de uma infestação, no ou sobre um hospedeiro animal ou uma planta.
[0017] Quantidade eficaz se refere à quantidade de um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo, suficiente para controlar uma infestação de ecto- ou endoparasitas, e inclui causar uma redução mensurável na população de infestação de ecto- ou endoparasitas, e como tal irá depender de vários fatores. Para utilização em, ou nos animais, as gamas de um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo, nos métodos incluem 0,01 a 1000 mg/kg, e mais desejavelmente, 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do animal. A frequência da administração também será dependente de vários fatores, e pode ser uma única dose administrada uma vez por dia, uma vez por semana, ou uma vez por mês, durante um período determinado pelo médico ou veterinário assistente. Ingredientes ativos adicionais podem ser administrados com um composto de Fórmula I.
[0018] Farmaceuticamente aceitável tal como utilizado no presente pedido, por exemplo, com referência aos sais e aos componentes da formulação, tais como veículos, inclui "veterinariamente aceitável", e, assim, inclui tanto aplicações humanas quanto animais de forma independente.
[0019] Sais dos compostos da invenção, incluindo os sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, e metodologia comum para a sua preparação, são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977.
[0020] Os compostos da invenção e os sais dos mesmos podem ser formulados como composições farmacêuticas para administração. Tais composições farmacêuticas e processos para a preparação do mesmo são conhecidos na técnica tanto para seres humanos quanto para mamíferos não seres humanos. Vide, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRATICE OF PHARMACY, (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). As formulações podem ser administradas através de vários meios, incluindo administração oral, administração parentérica tal como injeção (intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal) ou similares; aplicação tópica com ou sem penotração transdérmica, tal como imersão, pulverização, banho, lavagem, derramar sobre e manchar sobre, e pó, ou similares. Ingredientes ativos adicionais podem ser incluídos na formulação contendo um composto da invenção ou um sal do mesmo.
[0021] Veículo é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente diferente do componente ativo (s) em uma formulação. A escolha do veículo irá em grande medida, depender de fatores tais como o modo particular de administração ou aplicação, efeito do veículo na solubilidade e estabilidade, e natureza da forma de dosagem.
[0022] C1-C5 alquila se refere a alquilas de cadeia linear e ramificada com um a cinco átomos de carbono, e inclui metila, etila, propila, n-butila, iso-butila, pentila, isopentila e neopentila.
[0023] C2-C5 alquinila se refere a alquinilas de cadeia linear e ramificada com dois a cinco átomos de carbono, e inclui etinila, 1- propinila, 2- propinila, 1- butinila, 3-metil -1- butinila, pentinila, isopentinila e neopentinila.
[0024] Halogêneo ou halo se refere a flúor, bromo, cloro e iodo.
[0025] Halogenoalquila como aqui utilizado se refere a um grupo alquila (como mencionado acima) substituído por um ou mais átomos halo. Tais grupos incluem trifluormetila, difluormetila, fluormetila, cloreto de metila, diclorometila, cloreto de pentila, cloreto de butila, e cloreto de isopropila.
[0026] Cianoalquila tal como aqui utilizado se refere a um grupo alquila (como mencionado acima) substituído por um grupo ciano.
[0027] Alquiltio como aqui utilizado se refere a um grupo alquila (como mencionado acima) tendo um átomo de enxofre no grupo.
[0028] C3-C6 cicloalquila se refere a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
[0029] C3- C5 cicloalquila se refere a um anel saturado que tem 3 a 5 átomos de carbono e um heteroátomo. O heteroátomo pode ser enxofre, oxigênio, nitrogênio, ou um grupo sulfonila.
[0030] Doenças transmitidas por parasitas, particularmente ectoparasitas, são, por exemplo, doenças transmitidas por vetores bacteriano, viral, rickettsial e protozoário. Exemplos de doenças virais transmitidas por arbovírus, ou seja, vírus transmitido por artrópode, são da Febre hemorrágica Crimeia-Congo (CCHF), doença febril, febre Papataci, encefalite, meningite, que são causados por Bunyaviridae tal como Bunyavirus, Nairovirus ou Phlebovirus; bluetongue, meningoencefalite, doença febril, febre hemorrágica, que são causados por Reoviridae, tal como Orbivirus, Colitivirus; doença febril, rash, encefalite, poliartrite, linfadenite, que são causados por Togaviridae, tal como Sindbisvirus, vírus Chikungunya; meningoencefalite de origem do carrapato, febre hemorrrágica da Dengue, encefalite, doença febril, febre amarela, que são causados por Flaviviridae, como Flavivirus (incluindo diversos subgrupos). Exemplos de doenças bacterianas transmitidas por parasitas são rickettsioses, tais como febre maculosa das Montanhas Rochosas, febre tifóide do carrapato causada por infecção por meio de Rickettsia spp; Tularemia causada por infecção por meio de Francisella tularensis; Borreliose ou Espiroquetose, tal como a doença de Lyme, ou febre recorrente, causadas por infecção por Borrelia ssp.; Ehrllichiosis causada pela infecção por Ehrlichia ssp.; Plague, causada pela infecção por Yersinia ssp. Exemplos de doenças causadas por protozoários ou rickettsiais transmitidas são Babesiose, tal como febre Texas, doença de Água Vermelha, febre Q causada pela infecção por Babesia ssp.; Theileriose, tal como febre da costa leste, febre da costa do Mediterrâneo, causadas por infecção por Theileria ssp.; Doença de Nagana, doença do sono causada pela infecção por Trypanosoma ssp., Anaplasmose causada pela infecção por Anaplasma spp,. Malária causada por infecção por Plasmodium spp,. Leishmaniose causada pela infecção por Leishmania ssp.
[0031] Dada a sua atividade, alguns dos compostos da invenção são adequados como insecticidas de solo contra pragas no solo, bem como insecticidas para plantas, tais como os cereais, algodão, arroz, milho, soja, batatas, vegetais, frutos, tabaco, lúpulo, citrinos e abacate. Certos compostos de acordo com a invenção são adequados para a proteção de plantas e de órgãos das plantas, para aumentar os rendimentos de colheita, e para melhorar a qualidade do material de colheita que são encontrados na agricultura, em horticultura, em florestas, em jardins, e lazer, e na proteção de produtos armazenados e de materiais. Eles podem ser utilizados como agentes de proteção de plantas.
[0032] Todas as plantas e partes de plantas podem ser tratadas de acordo com a invenção. Plantas devem ser entendidas como significando, no presente contexto, todas as plantas e populações de plantas, tais como plantas silvestres desejadas e indesejadas ou plantas de cultura (incluindo as plantas de culturas que ocorrem naturalmente). Plantas cultivadas podem ser plantas que podem ser obtidas pelo cruzamento convencional de plantas e métodos de otimização ou por métodos biotecnológicos e genéticos ou por combinações desses métodos, incluindo as plantas transgênicas, incluindo os cultivares de plantas que podem ser protegidos ou não protegidos por direitos de criadores de plantas. Partes da planta devem ser entendidas no sentido de todas as partes e órgãos das plantas acima e abaixo do solo, tais como ramo, folha, flor e raiz, os exemplos que podem ser mencionados, sendo folhas, agulhas, talos, caules, flores, órgãos de fruta, frutas, sementes, raízes, tubérculos e rizomas. Partes da planta também incluem material colhido, e material de propagação vegetativa e genorativa, por exemplo, estacas, tubérculos, rizomas, ramificações e sementes.
[0033] Tratamento de acordo com a invenção das plantas e partes de plantas com os compostos ativos é realizado através de meios convencionais e conhecidos, incluindo agir directamente sobre, ou permitir que os compostos ajam sobre os arredores, habitat ou espaço de armazenamento pelos métodos de tratamento usuais, por exemplo, por imersão, pulverização, evaporação, nebulização, espalhamento, pintura, injeção e, no caso de material de propagação, em particular no caso das sementes, também pela aplicação de uma ou mais camadas.
[0034] Os compostos podem ser convertidos nas formulações habituais, tais como soluções, emulsões, pós umectantes, suspensões à base de água e óleo, pós, pós finos, pastas, pós solúveis, grânulos solúveis, granulado para suspensão, radiodifusão, concentrados de emulsão, materiais naturais impregnados com composto ativo, materiais sintéticos impregnados com composto ativo, fertilizantes e microencapsulamentos em substâncias poliméricas.
[0035] Estas formulações são produzidas de uma maneira conhecida, por exemplo, misturando os compostos ativos com diluentes, ou seja, solventes líquidos e/ou veículos sólidos, opcionalmente com a utilização de surfactantes, isto é, emulsificantes e/ou dispersantes e/ou formadores de espuma. As formulações são preparadas, quer em plantas adequadas ou então, antes ou durante a aplicação.
[0036] Adequadas para utilização como auxiliares são substâncias que são adequadas para conferir à própria composição e/ou às preparações derivadas das mesmas (por exemplo, licores de pulverização, revestimento de sementes), propriedades particulares, tais como certas propriedades técnicas e/ou também propriedades biológicas particulares. Auxiliares adequados típicos são os solventes, diluentes, e veículos.
[0037] A seguir são Esquemas A - J e exemplos para a preparação dos compostos da invenção. Os esquemas, exemplos, e informações aqui contidos são ilustrativos, e podem ser modificados de maneiras conhecidas na técnica para obter os resultados desejados. Esquema A 2,2,2-trifluor-1-(3,4,5-triclorotiofen-2-il)etanona de metila
[0038] Adicionar um solução de n-BuLi (21,6 mL, 2,5 M em hexano, 54,0 mmol) a uma solução de 2,3,4,5-tetracloro-tiofeno (10 g, 45,0 mmol) em THF seco (160 mL) a -78°C e agitar a mistura por 2 horas. Adicionar uma solução de etil éster de ácido trifluor-acético (9.59 g, 67,67,67,6 mmol) em THF (15 mL) e agitar a -78°C por mais 2,5 horas. Arrefecer a solução com solução saturada de NH4Cl (100 mL). Extrair a mistura aquosa com EtOAc (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob vácuo. Purificar o resíduo por uma coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com PE:EtOAc (10:1 a 5:1) para fornecer 2,2,2-trifluor-1-(3,4,5-tricloro- tiofen-2-il)-etanona como um óleo marrom (10.4 g, 81,9%). 13F RMN (400 MHz, CDCl3) δ -73,38 (s, 3F). Preparação 2 3-acetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxilato de metila
[0039] Adicionar 2-(2-oxopropiltio)acetato de metila (35,4 g, 183,2 mmol) a uma solução recentemente preparada de sódio sólido (8,78 g, 381,5 mmol) em MeOH seco (300 mL) a 0°C, seguido por adição de uma solução de ciclo-hexano-1,2-diona (20 g, 152,6 mmol) em MeOH (30 mL). Agitar a mistura a 0°C por 30 min e em seguida a 50-60°C por mais 1,5 hora. Remover o solvente sob vácuo e diluir o resíduo com água (100 mL). Extrair a mistura aquosa com acetato de etila (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob vácuo. Purificar o resíduo por uma coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com PE:EtOAc (50:1 a 30:1) para fornecer 3-acetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxilato de metila como um sólido branco (10 g, 27,67,67,6%). MS (m/z): 239 (M+1). Preparação 3 3-acetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxilato de metila
[0040] Agitar uma mistura de Ciclopentano-1,2-diona (2,00 g, 20,4 mmol), 2-(2-oxopropiltio)acetato de metila (3,31 g, 20,4 mmol) e carbonato de potássio (5,63 g, 40,8 mmol) em DMF (40 mL) a 80°C por 4 horas. Filtrar a mistura e remover o solvente sob vácuo. Purificar o resíduo por uma coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com PE:EtOAc (8:1 a 6:1) para fornecer metil éster de ácido 3-acetil-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1- carboxílico como um sólido amarelo pálido (206mg, 4,5%). MS (m/z): 225 (M+1). Preparação 4 3-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxibutanoil)-4,5,6,7-tetra-hidro benzo[c]tiofeno-1-carboxilato de metila
[0041] Adicionar um solução de LDA (2M em THF, 19.5 mL, 3,89 mmol) a uma suspensão de 3-acetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxilato (7,4 g, 3,11 mmol) em THF seco (80 mL) a -78°C sob N2. Após agitação por 1,5 h, adicionar 1-(3,5-Dicloro-fenil)- 2,2,2-trifluor-etanona (9,9 g, 3,73 mmol) à mistura de reação e agitar a mistura resultante na mesma temperatura por mais 2 horas. Arrefecer a solução com solução aquosa de NH4Cl saturada. Extrair a mistura aquosa com EtOAc (100 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (PE:EtOAc 50:1) para fornecer 3-(3-(3,5-diclorofenil)- 4,4,4-trifluor-3-hidroxibutanoil) -4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxilato de metila como um sólido laranja (9,1 g, 60.4%). MS (m/z): 481 (M+1).
[0042] Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Preparação 4.
Preparação 11 metil éster de ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-but-2-enoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benz o[c]tiofeno-1-carboxílico
[0043] Agitar uma mistura de 3-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor -3- hidroxil butanoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxilato de metila (9,1 g, 18,9 mmol), SOCl2 (9,0 g, 5.5 mL, 75,6 mmol) e piridina (2,92,99 g, 3,1 mL, 7,837,8 mmol) em DCM anidro (100 mL) à temperatura ambiente durante a noite. Diluir a mistura resultante com solução aquosa de NH4Cl saturada. Extrair a mistura aquosa com DCM (100 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (PE:EtOAc 50:1) para fornecer metil éster de ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-but-2-enoil]-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico como um sólido laranja (8,75 g, 100%). (m/z): 463 (M+1).
[0044] Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Preparação 11.
Preparação 18 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-t etra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico metil éster de ácido
[0045] Agitar uma mistura de metil éster de ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-but-2-enoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benz o[c]tiofeno-1-carboxílico (8,75 g, 18,9 mmol), NaOH (2,65 g, 66,1 mmol) e NH2OH-HCl(2,6 g, 7,837,8 mmol) em MeOH (60 mL) e água (15 mL) à temperatura ambiente por 2,5 hora. Após remoção do solvente sob vácuo, diluir o resíduo com gelo e água (50 mL). Acidificar a mistura aquosa com HCl conc. a pH = 1 e extrair a mistura resultante com EtOAc (50 mLx3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (PE:EtOAc 50:1) para fornecer metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil -4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxíl ico como um sólido laranja (8,1 g, 93,1%). MS (m/z): 478 (M+1).
[0046] Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Preparação 18.
Preparação 25 Ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] -4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico
[0047] Agitar uma mistura 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro- soxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro -benzo[c]tiofeno-1-carboxílico (8,1 g, 7,017,0 mmol) e LiOH-H2O(3,57 g, 4,984,9 mmol) em MeOH (64 mL) e água (16 mL) à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do solvente orgânico sob vácuo, diluir o resíduo com gelo e água (80 mL). Acidificar a mistura aquosa com HCl conc. a pH = 1, e extrair a mistura resultante com EtOAc (100 mL*3).As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (PE:EtOAc 1:1) para fornecer ácido 3-[5-(3,5-Dicloro- fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico como sólido amarelo pálido (6,8 g, 86,4%). MS (m/z): 464 (M+1).
[0048] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método de Preparação 25.
Exemp o 32 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2- oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida
[0049] Agitar uma mistura de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil -4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxíl ico (850 mg, 1,84 mmol), HATU (837 mg, 2,22,20 mmol) e DIEA (539 mg, 0,8 mL, 4,6 mmol) em DCM (8 mL) à temperatura ambiente por 15 min, seguido por adição de cloridrato de (R)-3-aminopirrolidin-2-ona (315 mg, 2,76 mmol). Agitar a mistura de reação à temperatura ambiente por mais 1,5 hora. Diluir a mistura de reação com água (20 mL) e extrair com DCM (20 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para fornecer 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorme- til)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidr obenzo[c]tiofeno-1-carboxamida como um sólido branco (730 mg, 73,0%). MS (m/z): 546 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,46 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,22 (d, J=7,217,2, 1H), 3,85 (d, J=7,217,2, 1H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,09-2,82,87 (m, 5H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 4H).
[0050] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método de Exemplo 32.
Exemp o 87 (A)3-((R)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N- ((R)-2- oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida e (B)3-((S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N- ((R)-2- oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida
[0051] Separar 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol -3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida (6,2 g 11,29 mmol) por SFC (Coluna: Chiralcel OD 250x30mm I.D., 5um. Fase móvel: CO2 Supercrítico/ MeOH=60/40, Taxa de fluxo:200 mL/min) para fornecer dois diastereoisômeros 3-((R)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil) -4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrob enzo[c] tiofeno-1-carboxamida (2,7 g, 4,92 mmol) e 3-((S)-5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida (2,6 g, 4.74 mmol) como um sólido branco. (A) MS (m/z): 619,1 (M+73). 1H RMN (CDCb, 400 MHz) δ 7,49 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,56 (d, J=4,4 Hz 1H), 6,03 (s, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 4,06-4,02 (d, J=16 Hz, 1H), 3,69-3,65 (d, J=16 Hz, 1H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,03-2,92,98 (m, 5H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,78 (s, 4H). (B) MS (m/z): 619,1 (M+73). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,49 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,38-6,31 (m, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 4,05-4,01 (d, J=16 Hz, 1H), 3,71-3,67 (d, J=16 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,00-2,82,85 (m, 5H), 2,04-2,03 (m, 1H), 1,74 (s, 4H). Esquema B cloreto de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbonila
[0052] Agitar uma mistura de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil -4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxíl ico (600 mg, 1,2 mmol), 2 gotas de DMF em dicloreto de oxalila (5 mL) à temperatura ambiente por 3 horas. Remover o solvente sob vácuo para fornecer cloreto de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbonila como um sólido amarelo (615 mg, 98%). O seguinte composto é preparado essencialmente pelo método de Preparação 88. Exemp o 90 N-(4-carbamoilfenil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida
[0053] Agitar uma mistura de cloreto de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofen o-1-carbonila (48 mg, 0,1 mmol) e 4-aminobenzamida (27 mg, 0,2 mmo) em piridina (3 mL) à temperatura ambiente durante a noite. Após remover o solvente sob vácuo, purificar o resíduo por HPLC preparativa fornecer N-(4-carbamoilfenil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidrois oxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida como um sólido branco (36 mg, 62,0%). MS (m/z): 582,1 (M+1). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,67,67,65-7,67,67,63 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,09-4,05 (d, J=16 Hz, 1H), 3,72-3,68 (d, J=16 Hz, 1H), 3,07 (s, 2H), 2,92,94 (s, 2H), 1,76 (s, 4H). O seguinte composto é preparado essencialmente pelo método de ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamido)acético
ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamido) acetato
[0054] Agitar uma mistura de metil 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamido) acetato (534 mg, 1,0 mmol) e LiOH-H2O (168 mg, 4,0 mmol) em MeOH (20 mL) e água (5 mL) à temperatura ambiente por durante a noite. Após remoção do solvente orgânico sob vácuo, diluir o resíduo com gelo e água (10 mL). Acidificar a mistura aquosa com HCl conc. a pH = 1, e extrair a mistura resultante com EtOAc (15 mL×3).As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (PE:EtOAc 1:1) para fornecer ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamido)acético como um sólido amarelo pálido (427 mg, 82,0%). MS (m/z): 521(M+1). O seguinte composto é preparado essencialmente pelo método de Preparação 92. Exemplo 94 N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofen o-1-carboxamida
[0055] Agitar uma mistura de ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamido)acético (230 mg, 0.44 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol) e NEt3 (133 mg, 1.32 mmol) em DCM (5 mL) à temperatura ambiente por 15 min, seguido por adição de cloridrato de 2-aminoacetonitrila (61 mg, 0.65 mmol). Agitar a mistura de reação à temperatura ambiente por mais 1,5 hora. Diluir a mistura de reação com água (20 mL) e extrair com DCM (20 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para fornecer N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro benzo[c]tiofeno-1-carboxamida como um sólido branco (110 mg, 44.7%). MS (m/z): 559,1 (M+1). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,64 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,22 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,81-7,80 (m 1H), 7,67,67,68 (s, 2H), 4,35-4,22 (m, 2H), 4,16-4,15 (m, 2H), 3,88-3,86 (m, 2H), 2,92,94-2,82,86 (m, 4H), 1,70-1,69 (m, 4H). Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Exemplo 94. Esquema D Preparação 201
[0056] Agitar uma mistura de 4-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (1,0 g, 4,44 mmol) e LiOH-H2O(0,56 g, 13,3 mmol) em MeOH (30 mL) e água (10 mL) à temperatura ambiente durante a noite. Concentrar a mistura de reação sob vácuo e em seguida diluir o resíduo com gelo e água (20 mL). Acidificar a mistura aquosa com solução de HCl conc. a pH = 1. Extrair a mistura resultante com EtOAc (15 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer áciido 4-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido branco (0,94 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10-8,02 (m, 2H), 7,67,67,61-7,51 (m, 2H) Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Preparação 201. Preparação 204 4-cloro-N-metóxi-N-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida
[0057] Agitar uma mistura de 4-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico acid (0,94 g, 4,44 mmol), cloridrat de N,O-dimetil-hidroxilamina (0,86 g, 8,87 mmol), DCC (1,1 g, 5,32 mmol) e DIEA (1,43 g, 1,9 mL, 11,08 mmol) em DCM (8 mL) à temperatura ambiente por 2 horas. Filtrar a mistura de reação e o filtrado é lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com PE: EtOAc (5:1 a 3:1) para fornecer 4-cloro-N-metóxi-N-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida como sólido branco (0,85 g, 75,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10-8,02 (m, 2H), 7,67,67,61-7,51 (m, 2H), 3,84-3,79 (s, 3H), 3,37-3,35 (s, 3H). O seguinte composto é preparado essencialmente pelo método de Preparação 204. Preparação 207 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)etanona
[0058] Adicionar um solução de CH3MgBr (3 M em THF, 1,7 mL, 4,99 mmol) a uma suspensão de 4-cloro-N-metóxi-N-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (0,85 g, 3,33 mmol) em THF seco (10 mL) a 0°C. Em seguida agitar a mistura por durante a noite à temperatura ambiente. Arrefecer a solução com solução aquosa de NH4Cl saturada (15 mL) e extrair a mistura aquosa com EtOAc (10 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (PE:EtOAc = 6:1) para fornecer 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)etanona como sólido branco (0.6 g, 86,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10-8,07 (s, 1H), 7,75 (d, J=5,2, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 2,72-2,68 (s, 3H). Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Preparação 207. Preparação 211 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxib utan-1-ona
[0059] Adicionar um solução de LiHMDS (1 M em THF, 4,3 mL, 4,31 mmol) a uma mistura de 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)etanona (0.6 g, 2,82,87 mmol) em THF seco (10 mL) a -78°C sob N2. Após agitação 1,5 hora a -78°C, adicionar 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoretanona (836 mg, 3,44 mmol) à mistura de reação e agitar a mistura resultante por mais 2 horas. Arrefecer a solução com solução saturada de NH4Cle extrair a mistura aquosa com EtOAc (10 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para fornecer 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxib utan-1-ona bruto como um sólido marrom (1,1 g, 84,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10-8,07 (s, 1H), 7,75 (d, J=5,2, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 2,72-2,68 (s, 3H). Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Preparação 211.
Preparação 220 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorbut-2-en-1- ona FC
[0060] Agitar uma mistura de 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3- (3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxibutan-1-ona (1,1 g, bruto, 2,43 mmol), SOCl2 (1,16 g, 0,7 mL, 9.43 mmol) e piridina (384 mg, 0.4 mL, 4,86 mmol) em DCM anidro (10 mL) à temperatura ambiente for durante a noite. Diluir a mistura com solução saturada de NH4Cl e extrair a mistura aquosa com DCM (10 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para fornecer 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorbut-2-en-1- ona bruto como um sólido marrom (1,05 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,12-8,10 (s, 1H), 7,67,67,69-7,67,67,64 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,96 -6,92 (s, 1H). Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Preparação 220.
Exemplo 229 3-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-h idroisoxazol
[0061] Agitar uma mistura de 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3 -(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorbut-2-en-1-ona (1,05 g, bruto, 2,43 mmol), NaOH (389 mg, 9.72 mmol) e NH2OH-HCl (335 mg, 4,8 mmol) em MeOH (8 mL) e água (8 mL) à temperatura ambiente por 4 horas. Após remoção do solvente sob vácuo, diluir o resíduo com gelo e água (20 mL). Extrair a mistura aquosa com EtOAc (15 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para fornecer 3-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il) -5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol como sólido branco (305 mg, 28,1%). MS (m/z): 450 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δδ 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67,67,64-7,67,67,60 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,40-7,32. Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método de Exemplo 229.
Esquema E Preparação 238 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)tieno[2,3- b]piridina-5-carboxilato de metila
[0062] Agitar uma mistura de 5-bromo-2-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5- trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3-b]piridina (494 mg, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg) e trietil amina (1 mL) em THF anidro (10 mL) e metanol (5 mL) sob monóxido de carbono 344,74 kPa (50 psi) a 70°C por 10h. Após remoção do solvente sob vácuo, purificar o resíduo com cromatografia de sílica-gel (eluindo com 10% acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)tieno[2,3- b]piridina-5-carboxilato de metila como um sólido branco (210 mg, 44,18%). MS (m/z): 475 (M+1). Preparação 239 2-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3- b]piridina-5-carboxílico ácido
[0063] Adicionar um solução de LiOH-H2O (76 mg, 2 mmol) em água (0,5 mL) a uma solução de 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metila (237 mg, 0,5 mmol) em THF(3 mL). Agitar a mistura à temperatura por 12 horas. Após adição de 10 mL de água, acidificar a mistura com HCl concentrado a pH = 6~7. Extrair a mistura resultante com acetato de etila (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para fornecer ácido 2-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3- b]piridina-5-carboxílico como sólido amarelo pálido (170 mg, 73,9%), whque é usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (m/z): 461 (M+1). Exemplo 240 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo- 2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
[0064] Agitar uma mistura de ácido 2-Amino-N-(2,2,2-trifluor-etil)-acetamida (156 mg, 1 mmol), 2-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3- b]piridina-5-carboxílico (160 mg, 0,24 mmol), HATU (150 mg, 0.39 mmol) e DIPEA (0,2 mL) à temperatura ambiente por 10 horas. Após remoção do solvente, purificar a mistura por HPLC preparativa para fornecer 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo- 2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida como um sólido branco (50 mg, 34.78%). MS (m/z): 599 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,27 (d, J = 5,2, 2H), 4,17 (d, J = 16,8, 1H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,80 (d, J = 16,08, 1H). O seguinte composto é preparado essencialmente pelo método de Exemplo 240.
Esquema F Exemplo 242 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N- (2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno -1-carboxamida
[0065] Agitar uma mistura de ácido 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico (1,0 g, 2,14 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (827 mg, 6,41 mmol), cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoretil) acetamida (658 mg, 2,56 mmol) e HATU (1,2 g, 3,2 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é diluída com CH2Cl2 (50 mL) e é lavada com água (10 mLx 3) e salmoura. Em seguida a camada orgânica é seca sobre Na2SO4 anidro e é concentrada sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para fornecer 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N- (2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno -1-carboxamida como um sólido branco (1,1 g, 84,6%). MS (m/z): 606,0 (M+1). Exemplo 243 (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il) -N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiof eno-1-carboxamida
[0066] 1 g de 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro -4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxamida é separado por SFC para dar (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il) -N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiof eno-1-carboxamida (400 mg, 80% de rendimento, 100% ee). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J=6,0, 2 H), 6,92 (t, J=6,4, 1 H), 6,76 (t, J=4,8, 1 H), 4,21 (d, J=4,8, 2 H), 3,98 (m, 3 H), 3,61 (d, J=16,8, 1 H), 2,92,97 (t, J=7,67,67,6, 2 H), 2,82,89 (t, J=7,67,67,6, 2 H), 2,55 (m, 2 H). MS (m/z): 606,0 (M+1).
[0067] Condição de análise de SFC: Coluna: Chiralcel AD-H 250x4,6mm I.D., 5um. Fase móvel: etanol em CO2 de 5% a 40% durante 3 minutos. Taxa de fluxo: 2,35 mL/min. Comprimento de onda: 220 nm. O isômero S elui a 1,4 minutos. Condição de separação de SFC: Instrumento: Thar SFC 80; Coluna: AD 250mm*20mm, 20um; Fase móvel: A: CO2 Supercrítico, B: MeOH (0,05% NH3 H2O), A:B =45:55 a 80mL/min; Temp da Coluna: 38°C; Pressão do bocal: 10000 kPa (100 Bar); Temp do bocal: 60°C; Evaporador Temp: 20°C; Temp Trimer: 25°C; Comprimento de onda: 220nm Esquema G Esquema G(1) Preparação of 1-cloro-1-oxopropan-2-il acetato (3) Esquema G(2) Síntese de 2-amino-N-(2,2-difluor-etil) acetamida cloridrato Esquema G(3) Síntese de 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5- trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c] tiofeno-1-carboxílico acid [(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]- amida Exemplo 244 [(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fe- nil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico A) Síntese de ácido 2-acetóxi-propiônico
[0068] Refluxar uma mistura de ácido 2-hidróxi-propiônico (480 mL, 85% em água) e ácido sulfúrico (2 mL) em ácido acético (2500 mL) e tolueno (300 mL) durante a noite. Após remoção do solvente sob vácuo, purificar o resíduo por destilação para dar ácido 2-acetóxi-propiônico (550 g, 92%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.27 (brs, 1H), 5.10 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,53 (d, J=7,2, 3H). B) Síntese de acetato de 1-cloro-1-oxopropan-2-ila
[0069] Agitar uma mistura de ácido 2-acetóxi-propiônico (550 g, 4,16 mol) em cloreto de oxalila (500 mL) à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção de cloreto de oxalila sob vácuo, ~700g de produto bruto é obtido (rendimento quantitativo bruto), que é usado diretamente na próxima etapa. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 5.16 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,58 (d, J=7,2, 3H). C) Síntese de 1-ciclopentenilpirrolidina
[0070] Refluxar uma mistura de ciclopentanona (600 g, 7,14 mol), pirrolidina (550 g, 4,68 mol) e ácido tolueno-4-sulfônico (5,0 g) em tolueno (3 L) por 4 horas. Após remoção do solvente sob vácuo, purificar o resíduo por destilação cuidadosamente para dar 1-ciclopent-1-enil-pirrolidina como um óleo incolor (898g, 6,55 mol, 91,8%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 4,04 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 1,85 (m, 6H). D) Síntese de acetarto de 1-oxo-1-(2-(pirrolidin-1-il) ciclopent-1-enil)propan-2-ila
[0071] Adicionar gota a gota uma solução de acetato de 1-cloro-1-oxopropan-2-ila (600 g, 3,98 mol) em tolueno (1200 mL) a uma solução de 1-ciclopent-1-enil-pirrolidina (546,7 g, 3,98 mol) e trietil amina (483,9 g, 4.78 mol) em tolueno (2400 mL). Refluxar a mistura durante a noite. Filtrar a mistura e concentrar a filtração para dar acetato de 1-oxo-1-(2-(pirrolidin-1-il)ciclopent-1-enil)propan-2-ila bruto (952 g), que é usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 5,27 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,82,83 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1.36 (d, J=7,2, 3H). E) Síntese de acetato de 1-oxo-1-(2-oxociclopentil)propan-2-ila
[0072] Agitar uma mistura de acetato de 1-oxo-1-(2-(pirrolidin-1-il) ciclopent-1-enil)propan-2-ila (952,0 g), ácido acético (1500 mL) e água (1500 mL) em tetra-hidrofurano (3000 mL) à temperatura ambiente por 2 dias. Diluir a mistura com água (1200 mL) e diclorometano (1200 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (eluindo com 3% a 10% acetato de etila em éter de petróleo) para dar acetato de 1-oxo-1-(2-oxociclopentil)propan-2-ila como óleo (573,4g, 2,82,89 mol, 72,6% para 2 etapas). F) Síntese de acetato de 1-cloro-1-(2-oxociclopentilideno) propan-2-ila
[0073] Uma mistura de acetato de 1-oxo-1-(2-oxociclopentil)propan-2-ila (8,0 g, 0,04 mol) e tributilfosfano (13,9 g, 0,069 mol) em CCI4 (100 mL) a 60D durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo é purificado por coluna de sílica-gel (eluindo com 1% a 2,5% de acetato de etila em éter de petróleo) para dar uma mistura de acetato de 1-cloro-1-(2-oxociclopentilideno) propan-2-ila e acetato de 1-(2-clorociclopent-1-enil) -1-oxopropan-2-ila (5,47 g, 6:1 com base em HRMN) como um óleo amarelo. G) Síntese de 3-(1-hidroxietil)-5,6-di-hidro-4H-ciclo- penta[c]tiofeno- 1-carboxilato de metila
[0074] Adicionar hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2,12 g, 0,053 mol) a uma solução de metil éster de ácido mercapto-acético (2,82,8 g, 0,026 mol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a -10°C~0°C e agitado a mistura a -10°C~0°C por 1 hora. Em seguida adicionar uma mistura de acetato de 1-cloro-1-(2-oxociclopentilideno)propan-2-ila e acetato de 1-(2-clorociclo- pent-1-enil) -1-oxopropan-2-ila (5,47 g, 0,025 mol, 6:1) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 0°C. Após agitação a 0°C durante a noite, diluir a mistura de reação com água e extrair com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo e K2CO3 (6,9 g, 0,05 mol) em MeOH (20 mL) é aquecido a 50°C durante a noite. O solvente é removido. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica-gel (eluindo com 2,5% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para dar metil éster de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico (3,2 g, 14,1 mmol, 35,6% para 2 etapas) como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 5,03 (m, 1H), 3,83 (m, 3H), 2,82,88 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,54 (d, J=7,2, 3H). H) Síntese de 3-acetil-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c] tiofeno-1-carboxilato de metila
[0075] Refluxar uma mistura de metil éster de ácido 3-(1-Hidróxi-etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c] tiofeno-1-carboxílico (3,2 g, 0,0141 mol) e dióxido de manganês (10,8 g, 0,124 mol) em diclorometano por 2 horas. Filtrar a solução da mistura de reação quente e concentrar a filtração sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (eluindo com 2% a 10% acetato de etila em éter de petróleo) para dar metil éster de ácido 3-acetil-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico como sólido branco (3,0 g, 13,39 mmol, 94,5%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 3,88 (s, 3H), 2,92,96 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H). I) Síntese de metil éster de ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidróxi-butiril]-5,6-di-hidro- 4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico
[0076] Adicionar um solução de LiHDMS (1M em THF, 75 mL, 75 mmol) a uma suspensão de metil éster de ácido 3-acetil-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico (14,0 g, 62,5 mmol) em THF seco (200 mL) a -78°C sob N2. Após agitação à temperatura ambiente por 1,5 h, adicionar 1-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-2,2,2-trifluor-etanona (17.9 g, 68,7 mmol) em THF seco (100 mL) à mistura de reação e agitar a mistura resultante na mesma temperatura por mais 2 horas. Arrefecer a solução com solução aquosa de NH4Cl saturada. Extrair a mistura aquosa com EtOAc (100 mLx3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (PE:EtOAc 15:1) para fornecer metil éster de ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidróxi-butiril]-5,6-di-hidro- 4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico como um sólido laranja (27 g, 89.3%). MS (m/z): 486 (M+1). J) Síntese de metil éster de ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluorbut-2-enoil]-5,6-di-hidro-4H-ci clopenta[c]tiofeno-1-carboxílico
[0077] Agitar uma mistura de metil éster de ácido 3-[3-(3,5- Dicloro-4-fluor-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxil-butiril]-5,6-di-hidro-4H-ciclo penta[c]tiofeno-1-carboxílico (26 g, 53,7 mmol), SOCl2 (12,7 g, 7,8 mL, 0,107 mmol) e piridina (42,3 g, 0,537 mmol) em DCM anidro (300 mL) à temperatura ambiente por 3 horas. Concentrar a mistura sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (PE:EtOAc 12:1) para fornecer metil éster de ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-4,4,4-trifluor-but-2-enoil]-5,6-di-hidro-4H- ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico como um sólido amarelo pálido (25 g, 100%). (m/z): 467 (M+1). K) Síntese de metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Diclo- ro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H- ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico
[0078] Agitar uma mistura de metil 3-[3-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-4,4,4-trifluor-but-2-enoil]-5,6-di-hidro-4H- ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico (25 g, 53,6 mmol), NaOH (8,6 g, 0,214 mol) e NH2OH-HCl(7,4 g, 0,107 mmol) em água (100 mL) e THF (200 mL) à temperatura ambiente por durante a noite. Após remoção de o solvente sob vaccum, a solução é diluída com água e extraída com EtOAc (200 mL x 3). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrada por vácuo para fornecer metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico como um sólido branco (26 g), que é usado diretamente na próxima etapa sem purificação. MS L) Síntese de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico
[0079] Agitar uma mistura de metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico (26 g, 54,1 mmol) e LiOH-H2O(4,54 g, 0,108 mmol) em água (200 mL) e THF (400 mL) a 50°C por 0,5 hora. Após remoção do solvente orgânico sob vácuo, diluir o resíduo com gelo e água (100 mL). Acidificar a mistura aquosa com HCl conc. a pH = 1, e extrair a mistura resultante com EtOAc (200 mL*3). Purificar o resíduo por cromatografia de sílica-gel (EtOAc:MeOH 6:1) para fornecer ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H- ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico como um sólido branco (23 g, 91,7% para 2 etapas). MS (m/z): 468 (M+1). M) Síntese de terc-butil éster de ácido [(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-carbâmico
[0080] A uma solução de composto ácido terc-butoxicarbonilamino acético (19,6 g, 0,1 mol) em diclorometano (200 mL) é adicionado N,N-di-isopropiletilamina (13,2 g, 0,1 mol), 2,2-difluoretilamina (10 g, 0,1 mol) e HATU (23 g, 0,17 mol), após a adição a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após ser detectada por TLC e LCMS, a mistura de reação é diluída com diclorometano, em seguida a solução é lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e o resíduo é seco em vácuo para dar 30 g de produto bruto, que é usado diretamente na próxima etapa. O) Síntese de cloridrato de 2-amino-N-(2,2-difluor-etil) acetamida)
[0081] A uma solução de composto terc-butil éster de ácido [(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-carbâmico (30 g de produto bruto, 0,13 mol) em etil éster de ácido acético (100 mL) é adicionado 4 M de HCl (100 mL, 4 mol/L em etil éster de ácido acético) gota a gota sob banho de água com gelo. Após a adição a mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O precitado é coletado e seco em vácuo para dar o produto desejado (20 g, 93% para duas etapas) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (t, J=6,0, 1 H), 8,25 (brs, 3 H), 6,21-5,91 (m, 1 H), 3,64-3,53 (m, 4 H). O) Síntese de[(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-amidade ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico
[0082] A uma solução de composto ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico (3 g, 6,4 mmol) in acetonitrila (30 mL) é adicionada N,N-di-isopropiletilamina (2,5 g, 19 mmol), cloridrato de 2-amino-N-(2,2-difluor-etil)-acetamida (1.34 g, 7,7 mmol) e HATU (3,7 g, 9,6 mmol), após a adição a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após ser detectada por TLC e LCMS, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna para fornecer produto desejado (3 g, 88%). MS (m/z): 588,1 (M+1). Esquema H Separação por SFC do Exemplo 244 para prover a Forma S Exemplo 245 [(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-amida de (S)-3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro- isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico
[0083] 3 g de[(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico é separado por Separação por SFC para dar produto desejado (1,4 g, 93%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,56 (d, J=6,0, 2 H), 6,64 (brs, 1 H), 6,40 (brs, 1 H), 6,03-5,73 (m, 1 H), 4,15 (d, J=5,2, 2 H), 4,01 (d, J=7,217,2, 1 H), 3,74-3,65 (m, 1 H), 3,62 (d, J=7,217,2, 1 H), 2,92,97 (t, J=7,67,67,6, 2 H), 2. 89 (t, J=7,67,67,6, 2 H), 2,56 (m, 2 H). Consições de SFC são como segue: Instrumento: Thar 350 Coluna: AD 250mm*50mm, 10um Fase móvel: A: CO2 Supercrítico, B: EtOH, A:B =60:40 at 240mL/min Temp da Coluna: 38°C Pressão do bocal: 10000 kPa (10000 kPa (100 Bar)) Temp do bocal: 60°C Evaporador Temp: 20°C Temp Trimer: 25°C Comprimento de onda: 220nm Exemplo 246 [(2-fluor-etilcarbamoil)-metil]-amida 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol -3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico A) Síntese de metil éster de ácido de ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]- 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carbonil}-amino)-acético
[0084] A uma solução de composto 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fe- nil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c] tiofeno-1-carboxílico (10,0 g, 21,4 mmol) em diclorometano (100 mL) é adicionada trietilamina (6,49 g, 64,2 mmol), cloridrato de metil éster de glicina (3,2 g, 25,7 mmol) e HATU (12,22,2 g, 32,1 mmol), após a adição a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após ser detectada por TLC e LCMS, a mistura de reação é diluída com diclorometano, em seguida a solução é lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e o resíduo é seco em vácuo para dar 11 g de produto bruto, que é usado diretamente na próxima etapa. B) Síntese de ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-tri- fluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno- 1-carbonil}-amino)-acético
[0085] Agitar uma mistura de metil éster de ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]- 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carbonil}-amino)-acético (11 g, 18,6 mmol) e LiOH-H2O(1,56 g, 37,2 mmol) em THF (100 mL) e água (50 mL) à temperatura ambiente por durante a noite. Após ser verificado com TLC, o solvente é removid sob vácuo, diluir o resíduo com água (50 mL). Acidificar a mistura aquosa com 2M HCl a pH = 3, e extrair a mistura resultante com EtOAc (100 mL*3), a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo, o resíduo é purificado por cromatografia de sílica-gel (PE: EtOAc 1:1) para fornecer ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiof eno-1-carbonil}-amino)-acético como um sólido branco (10,2 g, 90,7% for two steps). MS (m/z): 525 (M+1). C) Síntese de [(2-fluor-etilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico
[0086] A uma solução de composto ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]- 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carbonil}-amino)-acético (100 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (5 mL) é adicionada N,N-di-isopropiletilamina (49.3 mg, 0.38 mmol), 2-fluor-etilamina (14,4 mg, 0,23 mmol) e HATU (108,8 mg, 0,29 mmol), após terminado a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após ser detectada por TLC e LCMS, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna para fornecer produto desejado (100 mg, 92%). MS (m/z): 570,1 (M+1). Exemplo 247 [(2-fluor-etilcarbamoil -metil]-amida de ácido (S)- 3-[5-(3,5-Diclo- ro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro -isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico 100 mg de [(2-fluor-etilcarbamoil)-metil]-amidade ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico é separado por Separação por SFC para dar produto desejado (40 mg, 80%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,49 (d, J=6,0, 2 H), 6,64 (brs, 1 H), 6,34 (brs, 1 H), 4,52 (t, J=4,8, 1 H), 4,40 (t, J=4,8, 1 H), 4,06 (d, J=4,4, 2 H), 3,94 (d, J=7,217,2, 1 H), 3,63-3,52 (m, 3 H), 2,92,90 (t, J=7,67,67,6, 2 H), 2, 81 (t, J=7,67,67,6, 2 H), 2,47 (m, 2 H). Consições de SFC são como segue: Instrumento: Thar SFC 80 Coluna: AD 250mm*20mm, 20um Fase móvel: A: CO2 Supercrítico, B: EtOH (0,05%DEA) , A:B =45:55 at 80mL/min Temp da Coluna: 38°C Pressão do bocal: 10000 kPa (100 Bar) Temp do bocal: 60°C Evaporador Temp: 20°C Temp Trimer: 25°C Comprimento de onda: 220nm Esquema J Exemplo 248 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H- ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxamida
[0087] Agitar uma mistura de 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico (0,8 g, 1,7 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (663 mg, 5.1 mmol), cloridrato de 2-amino-N-(prop-2-in-1-il) acetamida (305 mg, 2,0 mmol) e HATU (974 g, 2,6 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é diluída com CH2Cl2 (40 mL) e é lavada com água (10 mLx3) e salmoura. Em seguida a camada orgânica é seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para fornecer 3-(5-(3,5-dicloro -4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop- 2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxamida como um sólido branco (850 mg, 88,4%). MS (m/z): 584,1 (M+Na). Exemplo 249 (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il )-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno- 1-carboxamida
[0088] 850 mg of 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H- ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxamida é separado por SFC para dar (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il )-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno- 1-carboxamida (400 mg, 94% de rendimento, 99.7% ee). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, J=6,0, 2 H), 6,76 (t, J=4,8, 1 H), 6,46 (t, J=4,8, 1 H), 4,14 (m, 4 H), 4,03 (d, J=7,217,2, 1 H), 3,64 (d, J=7,217,2, 1 H), 2,92,99 (t, J=7,67,67,6, 2 H), 2,92,90 (t, J=7,67,67,6, 2 H), 2,56 (m, 2 H), 2,22,29 (t, J=2,82,8, 1 H). MS (m/z): 584,1 (M+Na).
[0089] Condição de análise de SFC: Coluna: Chiralcel AS-H 150x4,6mm I.D., 5um. Fase móvel: EtOH in CO2 de 5% a 40% acima de 8 minutos. Taxa de fluxo: 3 mL/min. Comprimento de onda: 220 nm. O isômero S elui a 4,00 minutos.
[0090] Instrumento: Thar SFC 200; Column: AS 250mm*50mm,10um; Fase móvel: A: CO2 Supercrítico, B: EtOH, A:B =45:55 at 200mL/min; Temp da Coluna: 38°C; Pressão do bocal: 10000 kPa (100 Bar); Temp do bocal: 60°C; Evaporador Temp: 20°C; Temp Trimer: 25°C; Comprimento de onda: 220nm. Ensaio In Vitro Helmíntico
[0091] Os compostos podem ser avaliados em relação a uma ou mais fases da vida de infestação helmíntica para medir a atividade anti-helmíntica. Os compostos podem ser avaliados em uma concentração única seguido de diluição em série, a fim de determinar a concentração mínima eficaz. Tipicamente, os vermes são expostos a compostos em uma solução líquida, por um período de tempo predeterminado. A atividade é medida através de uma ou mais variáveis, que podem incluir um efeito sobre a motilidade helicoidal (por exemplo, movimento versus não movimento) ou a viabilidade (por exemplo, vivo contra morto). Atividade In Vivo Contra Nematóides
[0092] Os compostos podem ser avaliados em relação a uma ou mais fases dda vida de infestação helmíntica em um animal, para medir a atividade anti-helmíntica in vivo. Os compostos podem ser avaliados de uma única dose, administrados em uma base de peso corporal de miligrama por quilograma, seguido de titulação da dose a fim de determinar a dose mínima do ponto eficaz. Em um modelo anti-helmíntico de roedor, por exemplo, gerbil da Mongólia adulto (Meriones unguiculates) infectado com uma ou mais espécies de nemátodos estrongilídeos (por exemplo, Haemonchus contortus, e/ou Trichostrongylus colubriformis) são doseados com os compostos, administrados através de sonda oral. Os gerbils são autopsiados e a carga de vermes do trato gastrointestinal é medida e comparada com os gerbils de controle infectados sem tratamento para determinar o grau de atividade anti-helmíntica. Testes similares podem ser conduzidos em espécies mais elevadas (por exemplo, cães, gatos, ovelhas, gado), desse modo a carga de nemátodos em animais tratados é comparado à carga em animais não tratados, infectados para medir a potência e duração da atividade anti-helmíntica. Microensaio de Imersão de Larva In Vitro (LIM)
[0093] O microensaio de imersão de larvas pode ser conduzido como descrito em White, et al., J. Med. Entomol. 41: 1034-1042 (2004). Resumidamente, os artigos de teste experimentais são formulados em dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar uma solução estoque a uma concentração de 10 mM. Usando placas de microtitulação de 96 cavidades, uma alíquota da amostra de 10 mM é posteriormente diluída em uma solução à base de água contendo 1% de etanol e 0,2% de Triton X-100, para obter a concentração desejada (tipicamente 0,3 mM ou inferior) do artigo de teste experimental em um volume de 0,1 mL (mínimo de n = 3 réplicas por composto ou concentração). Cerca de 30-50 larvas de carrapato estrela solitária (Amblyomma americanum) estão submersas em cada poço contendo artigos de teste experimentais. Depois de um período de imersão de 30 minutos, as larvas são removidas com uma ponta de pipeta de diâmetro grande em 0,05 mL de fluido, dispensada em um saco de biópsia de tecido de papel comercial, que é vedado no topo, com um grampo de diálise de plástico, invertido e deixado secar ao ar por 60 minutos. Os sacos contendo larvas são então incubados a aproximadamente 27 graus Celsius e > 90% de umidade relativa. Após 24 horas, os sacos são abertos, as larvas vivas e mortas são contadas e a mortalidade das larvas por cento é calculada como segue:% Eficácia = No. de larvas mortas)No. total de larvas) X 100.
[0094] A seguir, os Exemplos exibiram eficácia, e no nível de > 80% de eficácia, quando testados neste ensaio, a 300 micromolar: 32, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87b, 94, 95, 96, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, e 249. Teste de Acaricida de Roedor In Vivo (RAT)
[0095] Avaliação dos artigos de teste experimentais pode ser conduzida usando uma versão modificada do ensaio tal como descrito em Gutierrez et al., J. Med. Entomol. 43(3): 526-532(2006). O ensaio pode ser modificado utilizando diferentes espécies de carraptos (a referência descreve carrapatos Amblyomma americanum), como carrapatos Dermacentor variabilis. Além disso, a referência descreve o uso de administração tópica, administração oral, mas podem ser utilizada. Resumidamente, os artigos de teste experimentais são formulados em uma solução de polietileno glicol 300, propileno glicol e água para a concentração desejada, tipicamente 1 - 25 mg/mL, dependendo da solubilidade e da dose desejadas. Unidades contendo os carrapatos (compostas de um mamilo bebê, caixa com tampa de rosca ventilada e borracha de arruela reforçada) estão ligados ao dorso de ratos Sprague-Dawley adultos. Após a fixação das unidades de contenção, cerca de 10 carrapatos ninfas de cães americanos em jejum (Dermacentor variabilis) são colocados dentro de cada unidade de contenção. Aproximadamente 24 horas após a infestação, as formulações do artigo de teste são administradas a ratos por meio de sonda oral. Ratos de controle negativo recebem polietilenoglicol- 300, propileno glicol e água sozinho. Dependendo da disponibilidade do composto, um mínimo de três (3) e um máximo de cinco (5) ratos são utilizados por grupo de tratamento. Quarenta e oito (48) horas após o tratamento, as unidades de contenção são removidas e carrapatos vivos e mortos foram contados. Contagem de carrapatos vivos é transformada utilizando a transformação de logaritmo natural mais um (contagem Ln + 1), a adição de um em cada contagem serve para ajustar as contagens que eram zero. Contagem de carrapatos em grupo média geométrica (GM) é obtida através de transformação de volta da contagem média transformada em grupo e subtraindo um. O grupo de controle não tratado é usado para comparação com os grupos que receberam os artigos de teste experimental para o cálculo da eficácia por cento (% de redução nas contagens de carrapatos vivos). A eficácia do tratamento é calculada comparando a média (GM), número de carrapatos geométricos vivos observados em ratos tratados com o número GM de carrapatos vivos contados nos ratos de controle negativo, usando a seguinte Fórmula: % de Eficácia =
[0096] Os seguintes Exemplos exibiram > 50% de eficácia, quando testados neste ensaio a uma dose não superior a 25 mpk: 32, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 87b, 95, 96, 234, 235, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, e 249.
[0097] A atividade nos ensaios acima demonstra que os compostos da invenção são úteis para controlar infestações ecto - ou endoparasitas.
[0098] A seguir são modalidades da invenção e são não limitantes. 1. A composto, ou um sal do mesmo, de Fórmula I R1 é tienila ou fenila, a referida tienila ou fenila substituída por 2 ou 3 dos mesmos ou de diferentes átomos de halo; R2 é em cada ocorrência independentemente hidrogênio, C1-C5 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C5 haloalquila; p é é em cada ocorrência independentemente 0 ou 1; R4 é C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por hidróxi, halo, ou C1-C5 alquila: C3-C5 ciclo-heteroalquila opcionalmente substituída por C1-C5 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C5 haloalquila: fenila, tienila, R5 J>IH )^r piridinila, ou O , em que um dos carbonos nas referidas cicloalquilas, independentemente, ou ciclo-heteroalquila pode formar um grupo carbonila, e em que as referidas fenila, tienila, ou piridinila são opcionalmente substituída por halo ou um grupo carbamoíla; R5 é hidróxi, -O-(Ci-C5 alquila), ou R2 ; R6 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, ou C2-C5 alquinila; or R2 e R3 se combinam para formar, com o nitrogênio ao qual eles são ligados, Y1, Y2, e Y3 são carbono ou nitrogênio com no máximo apenas um de Y1, Y2, e Y3 sendo nitrogênio, e quando Y1, Y2, ou Y3 é um carbono, cada um pode ser substituído por C1-C5 alquila; R7 é hidrogênio, halo, C1-C5 alquila, ou R8 é hidróxi, -O-(C1-C5 alquila), ou R9 é C1-C5 alquila, O R10 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, ou C2-C5 alquinila. 2. A composto de cláusula 1 em que A é acordo com qualquer uma das cláusulas 1-2 em que R2 é hidrogênio e n é 1. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-3 em que R3 é 5. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, ou um sal do mesmo, sendo 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbox amida; N,N-Dimetil-2-(4-{3-[5-(3,4,5-tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormeti l-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboni l}-piperazin-1-il)-acetamida; metil éster de ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-car bonil}-amino)-acético; metil éster de ácido ({3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-car bonil}-amino)-acético; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tio feno-1-carboxamida; (1,1-dioxo-tietan-3-il)-amida de ácido 3-[5-(3,5-Diclo- ro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benz o[c]tiofeno-1-carboxílico; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(3-oxociclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida; (1,1-dioxo-hexa-hidro-1l6-tiopiran-4-il)-amida 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-t etra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; [2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-pirrolidin- 3-il]-amida de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-t etra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carb oxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(tri fluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno- 1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofeni l)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tio feno-1-carboxamida; N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluor metil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno -1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenz o[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfen il)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]ti ofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]ti ofeno-1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofeni l)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]t iofeno-1-carboxamida; N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluor metil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-ca rboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofen o-1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofen o-1-carboxamida; N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-tricloro fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopent a[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclope nta[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfen il)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c] tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro-4H-cicl openta[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c] tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofe no-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbox amida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-(metiltio)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(3,3,3-trifluorpropil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxami da; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(3-hidroxyciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxa mida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(5-fluorpiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamid a; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carb oxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(tietan-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carb oxamida; N-(1-ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorotiofen-2- il)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]ti ofeno-1-carboxamida; (1,1-dioxo-hexa-hidro-tiopiran-4-il)-amida 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7 -tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-tricloro fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[ c]tiofeno-1-carboxamida; N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluo rmetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida; N-(1-ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)- 5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofe no-1-carboxamida; (1,1-dioxo-tietan-3-il)-amida 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; (1,1-dioxo-hexa-hidro-tiopiran-4-il)-amida 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(4-oxociclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbo xamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrob enzo[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(1-ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorf enil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c ]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(4-oxociclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxami da; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[ c]tiofeno-1-carboxamida; 3-((R)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazo l-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida; 3-((S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazo l-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida; N-(4-carbamoilfenil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida; (3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida de ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamido)acético; ({3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-is oxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonil}-amino)-acéti co acid; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofen o-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1 -carboxamida; ou N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorotiofen-2- il)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]ti ofeno-1-carboxamida. 6. Um composto da cláusula 1 em que A é 7. Um composto da cláusula 1 ou 6 em que Y1 é nitrogênio. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 6, ou 7, em que R7 é 9. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 6-8, ou um sal do mesmo, sendo 3-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorme til)-4,5-di-hidroisoxazol; 2-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-i l]-tieno[2,3-c]piridina; 5-Bromo-2-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-is oxazol-3-il]-tieno[2,3-b]piridina; 2-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-i l]-tieno[2,3-b]piridina; 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5 -di-hidroisoxazol; 3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol; 5-(3,5-diclorofenil)-3-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorme til)-4,5-di-hidroisoxazol; 5-(3,5-diclorofenil)-3-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorme til)-4,5-di-hidroisoxazol; 3-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorme til)-4,5-di-hidroisoxazol; 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metila; ácido 2-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] -tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico; 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxam ida; ou 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida. 10. Um composto, ou um sal do mesmo, sendo (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroi soxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-cicl openta[c]tiofeno-1-carboxamida; ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro- isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico[(2,2-difl uor-etilcarbamoil)-metil]-amida; [(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-amida) de ácido (S)-3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il ]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; [(2-fluor-etilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; [(2-fluor-etilcarbamoil) -metil]-amida de ácido (S)- 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c] tiofeno-1-carboxamida; ou (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroi soxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopent a[c]tiofeno-1-carboxamida. 11. Uma formulação compreendendo um composto ou um sal de qualquer uma das cláusulas 1-10, e um ou mais veículos aceitáveis. 12. A formulação da cláusula 11, em que ele compreende ainda pelo menos um ingrediente ativo adicional. 13. A formulação da cláusula 11 ou cláusula 12, em que é uma formulação farmacêutica humana. 14. A formulação da cláusula 11 ou cláusula 12, em que é uma formulação farmacêutica veterinária. 15. Um método de controle de uma infestação por parasitas em ou sobre um animal em necessidade do mesmo que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto ou sal de qualquer uma das cláusulas 1-10 ao referido animal. 16. O método da cláusula 15, em que pelo menos um outro ingrediente ativo é administrado ao referido animal. 17. O método da cláusula 15 ou 16 cláusula em que o dito animal é um ser ser humano. 18. O método da cláusula 15 ou 16 cláusula em que o dito animal é um animal de companhia. 19. O método, de 17 de cláusula ou uma cláusula de 18 em que o dito companheiro animal é um cachorro ou gato. 20. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 15-19 em que o referido parasita é um carrapato. 21. O método da cláusula 15, em que o dito animal é um animal de gado. 22. Um método para a prevenção ou tratamento de doenças transmitidas por parasitas, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das cláusulas 1-10, a um animal em necessidade do mesmo. 23. O método da cláusula 22, em que pelo menos um outro ingrediente ativo é administrado ao referido animal. 24. O método da cláusula 22 ou 23 em que o dito animal é um ser ser humano. 25. O método da cláusula 22, em que o dito animal é um animal de companhia. 26. O método da cláusula 25, em que o dito companheiro animal é um cachorro ou gato. 27. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 22-26, em que o referido parasita é um carrapato. 28. O método da cláusula 22 ou 23, em que o dito animal é um animal de gado. 29. Um método para o controle de parasitas, caracterizado pelo fato de um composto de qualquer uma das cláusulas 1-10, é deixado agir sobre as pragas ou em seu habitat, ou ambos. 30. O método da cláusula 29, em que o composto é colocado sobre uma planta ou um animal. 31. A utilização de compostos ou sais destes, de qualquer das cláusulas 1-10, para controlar parasitas. 32. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-10, para utilização em terapia. 33. Um composto ou sal de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1-10 para utilização no controle de uma infestação por ectoparasitas. 34. Um composto, ou um sal do mesmo, com a Fórmula II em que n é 0 ou 1; R1 é tienila ou fenila, por 2 ou 3 dos mesmos ou de diferentes átomos de halo; e R11 é hidróxi, -O-(C1-C4 alquila), ou um átomo de halo. 35. O composto de 34 em que R1 é fenila substituída por 2 ou 3 dos mesmos ou de diferentes átomos de halo. 36. O composto de acordo com as cláusulas 34 ou 35 em que R11 é hidroxy. 37. O composto de acordo com qualquer uma as cláusulas 34-36 em que ele é metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-car boxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-ca rboxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-car boxílico metil éster de ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-car boxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-car boxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-ca rboxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-ca rboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol -3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro -isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro -isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro- isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro- isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro- isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol -3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; cloreto de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorme- til)-4,5-di-hidroisoxazol -3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbonila; ou cloreto de 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5- di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonila. 38. Um composto de acordo com a cláusula 34, em que ele é ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol -3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico. 39. Um composto de acordo com a cláusula 34, em que ele é ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol- 3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico. 40. Um composto de acordo com a cláusula 34, em que ele é ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico. 41. Um composto de acordo com a cláusula 34 em que ele é ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico. 42. Um processo para preparar um composto de acordo com a cláusulas 1-5 ou 10, compreendendo sinteticamente modificar um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 34-41. 43. O processo da cláusula 42 em que um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 34-41 é alcançado com um composto da Fórmula .
Claims (15)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) ou um sal do mesmo, na qual A é R1 é tienila ou fenila, a referida tienila ou fenila substituída por 2 ou 3 dos mesmos ou de diferentes átomos de halo; R2 é é em cada ocorrência independentemente hidrogênio, C1-C5 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C5 haloalquila; R3 é -|-(CH2)p-R4. p é em cada ocorrência independentemente 0 ou 1; R4 é C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por hidróxi, halo, ou C1-C5 alquila: C3-C5 ciclo-heteroalquila opcionalmente substituída por C1-C5 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C5 haloalquila: R5 fenila, tienila, piridinila, ou , sendo que um dos carbonos nas referidas cicloalquilas, independentemente, ou ciclo-heteroalquila pode formar um grupo carbonila, e em que a referida fenila, tienila, ou piridinila é opcionalmente substituída por halo ou um grupo carbamoila; -5 N—R6 R5 é hidróxi, -O-(Ci-C5 alquila), ou R6 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, ou C2-C5 alquinila; ou R2 e R3 se combinam para formar, com o nitrogênio ao qual eles são ligados, Y1, Y2, e Y3 são carbono ou nitrogênio com no máximo apenas um de Y1, Y2, e Y3 sendo nitrogênio, e quando Y1, Y2, ou Y3 é um carbono, cada um pode ser substituído por C1-C5 alquila; R7é hidrogênio, halo, C1-C5 alquila, ou R8 é hidróxi, -O-(Ci-C5 alquila), ou R9 éCi-C5 alquila, R10 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 cianoalquila, C1-C5 alquiltio, ou C2-C5 alquinila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbox amida; N,N-Dimetil-2-(4-{3-[5-(3,4,5-tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormeti l-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboni l}-piperazin-1-il)-acetamida; metil éster de ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonil}-amino)-acético; metil éster de ácido ({3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]- 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonil}-amino)-acético; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tio feno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(3-oxociclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida ; [2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-pirrolidin- 3-il]-amida de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-t etra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carb oxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(tri fluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno -1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofeni l)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tio feno-1-carboxamida; N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluor metil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno -1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenz o[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfen il)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]ti ofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]ti ofeno-1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofeni l)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]t iofeno-1-carboxamida; N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluor metil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-c arboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofen o-1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofen o-1-carboxamida; N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-tricloro fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopent a[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclope nta[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfen il)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c] tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro-4H-cicl openta[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c ]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofe no-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbox amida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-(metiltio)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(3,3,3-trifluorpropil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxami da; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(3-hidroxyciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxa mida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(5-fluorpiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamid a; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carb oxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(tietan-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carb oxamida; N-(1-ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-( trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorotiofen-2- il)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]ti ofeno-1-carboxamida; N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-tricloro fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[ c]tiofeno-1-carboxamida; N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluo rmetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-car boxamida; N-(1-ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)- 5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofe no-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(4-oxociclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbo xamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrob enzo[c]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisox azol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno -1-carboxamida; N-(1-ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorf enil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c ]tiofeno-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(4-oxociclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxami da; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[ c]tiofeno-1-carboxamida; 3-((R)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazo l-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-ca rboxamida; 3-((S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazo l-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-ca rboxamida; N-(4-carbamoilfenil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4, 5- di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamida; (3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida de ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxamido)acético; ácido ({3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]- 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonil}-amino)-acético; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofen o-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-i l)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorotiofen-2- il)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]ti ofeno-1-carboxamida; (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroi soxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoretilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-cicl openta[c]tiofeno-1-carboxamida; [(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro- isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; [(2-fluor-etilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; [(2-fluor-etilcarbamoil) -metil]-amida de ácido (S)- 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5- di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H- ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxamida; ou (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroi soxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hidro-4H-ciclopent a[c]tiofeno-1-carboxamida.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: [(2,2-difluor-etilcarbamoil)-metil]-amida) de ácido (S)-3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il ]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5-(trifluorme- til)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-di-hid ro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxamida.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é: (1,1-dioxo-tietan-3-il)-amida de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] -4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; (1,1-dioxo-hexa-hidro-116-tiopiran-4-il)-amida de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-te trahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; (1,1-dioxo-hexa-hidro-tiopiran-4-il)-amida de ácido 3-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; (1,1-dioxo-tietan-3-il)-amida de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil) -5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tio feno-1-carboxílico; (1,1-dioxo-hexa-hidro-tiopiran-4-il)-amida de ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ou um sal do mesmo.
10. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer das reivindicações 1 a 9, ou um sal do mesmo, e um ou mais veículos aceitáveis.
11. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso no controle de uma infestação por parasitas em ou sobre um animal.
12. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o referido animal é um animal de companhia como um cachorro ou um gato, e o referido parasita é um carrapato.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é: metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fe- nil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]t iofeno-1-carboxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-tri- fluormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno- 1-carboxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-car boxílico metil éster de ácido 3-[5-(3,4, 5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluor-metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tet ra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-car boxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-ca rboxílico; metil éster de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluor- metil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-ca rboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxa- zol-3-il] -4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxa- zol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5-di-hi- dro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxa- zol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hi- dro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluor-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hi- dro-isoxazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidro-isoxa- zol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-1-carboxílico; cloreto de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxa- zol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-1-carbonila; ou cloreto de 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluormetil-4,5-di-hi- dro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonila.
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