JP2014515347A - 寄生生物駆除用ジヒドロイソオキサゾール化合物 - Google Patents

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Abstract

動物および農業の両方において寄生生物を抑制するのに有用なジヒドロイソオキサゾール化合物が提供される。有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を動物に投与することによって動物の寄生生物の寄生を抑制するための方法、ならびに上記の化合物またはその許容可能な塩と、許容可能な担体とを使用して寄生生物の寄生を抑制するための製剤がさらに提供される。ジヒドロイソオキサゾール化合物を製造するのに有用な化合物および方法もまた、提供される。
【化１】
Figure 2014515347


【選択図】なし

Description

ノミ、シラミ、ハエ、カ、マダニおよびコダニなどの外部寄生生物ならびに消化管線虫、吸虫および糸状虫などの内部寄生生物はヒトおよび同様の動物にとって問題がある。このような寄生生物は、不十分な質の皮、羊毛および肉を生じる、体重増加の減少、ならびに一部の場合、死をもたらすことによって、家畜産業の生産性に深刻な影響を与える。外部寄生生物および内部寄生生物はまた、部分的に疾患の蔓延ならびに食品およびペットの不快感の原因にもなる。特に外部寄生生物は、細菌、ウイルスおよび寄生原生動物を含む、様々な微生物病原体（そのうちの多くはヒト、他の温血哺乳動物およびトリにとって病原となる）を保有し、感染させることが知られている。外部寄生生物が関係している疾患としては、限定されないが、マラリア、リンパ管および血液感染性のフィラリア症、トラコーマ、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、ロッキー山発疹熱、ライム病、バベシア症ならびに例えばサルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびカンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）に起因する植物が媒介する疾患が挙げられる。
寄生生物駆除剤蔓延の医学的重要性により、これらを抑制できる試薬の開発が促進されている。例えば寄生生物駆除剤蔓延を抑制するための一般的に遭遇する方法は、概して、多くの場合、以下の理由の１つ以上のために不成功または不満足である殺虫剤の使用に焦点を当てている：（１）所有者または適用者のコンプライアンスの不足（頻繁な投与が必要とされる）；（２）農薬製品または投与手段に対する動物の行動または生理学的不耐性；（３）試薬に対する外部寄生生物耐性の出現；ならびに（４）環境および／または毒性に対する悪影響。
特に、マダニは野生動物および家畜動物ならびにヒトに寄生し、細菌、ウイルスおよび寄生原性動物を含む病原体の感染の原因であることが知られているか、またはその疑いがある。現在、マダニはヒトの疾患のベクターとしてカに続いて世界で２番目とみなされているが、それらは北アメリカにおいて最も重要な病原体のベクターであるとみなされている。マダニ寄生の有効な排除は困難であり、多くの場合、即時の宿主および環境保有宿主の併用治療の必要性に起因して実現が難しい。現在、マダニの抑制は統合された害虫管理により行われており、困難な抑制方法が、それらの環境作用を考慮して、１つの領域に適合されるか、または１つのマダニ種に対して適合される。
殺虫剤および農薬の使用は有益であるが、代替または改良された化合物、製剤および方法が必要とされる。望ましい化合物、製剤および方法は、代替の療法を提供するだけでなく、現在のアプローチの制限の１つ以上を克服する。そのような制限としては、動物および使用者／所有者の両方の毒性および安全性、限定した効果（例えば有効性および期間）、および耐性の問題が挙げられる。また、殺虫剤および農薬の有益な使用に影響を与えることは、投与の様式および反復を含む、投与障害である。例えば、動物の過剰および反復治療は多くの場合、不都合および／または困難であるので、効果を維持しながら投与頻度を減少させることが望まれる。
本発明は、動物中および植物中ならびに動物上および植物上で使用するための寄生生物駆除化合物、方法および製剤を含み、寄生生物駆除剤蔓延、特に外部寄生生物撲滅剤蔓延に対処する代替の選択肢を提供する。さらに、本発明の特定の態様は、現在の殺虫剤および農薬の使用における少なくとも一部の制限を克服し、特に長期間の有効性、寄生生物の安全な抑制を提供する。
式Ｉの化合物：
Figure 2014515347
［式中、
Ａは
Figure 2014515347
であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、チエニルまたはフェニルであり、前記チエニルまたはフェニルは、２または３個の同じまたは異なるハロ原子で置換されており、
Ｒ２は、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルキルであり、
Ｒ３は
Figure 2014515347
であり、
ｐは、出現毎に独立して、０または１であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ５アルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル：Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ５ハロアルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロヘテロアルキル：フェニル、チエニル、ピリジニル、または
Figure 2014515347
であり、
前記シクロアルキルにおける炭素の１つは、独立して、または前記シクロヘテロアルキルにおける炭素の１つは、カルボニル基を形成していてもよく、前記フェニル、チエニルまたはピリジニルは、ハロまたはカルバモイル基で任意に置換されており、
Ｒ５は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または
Figure 2014515347
であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオまたはＣ２−Ｃ５アルキニルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は結合して、それらが結合する窒素と共に、
Figure 2014515347
を形成し、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、炭素または窒素であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の多くても１つのみが窒素であり、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３が炭素である場合、各々はＣ１−Ｃ５アルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または
Figure 2014515347
であり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、または
Figure 2014515347
であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、
Figure 2014515347
であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、またはＣ２−Ｃ５アルキニルである］
およびその塩が提供される。
本発明は、式Ｉの化合物または塩と、１種以上の許容可能な担体とを含む、医薬製剤を含む、製剤を提供する。製剤は、少なくとも１種の追加の活性成分をさらに含んでもよい。本発明の医薬製剤は、ヒト用の医薬製剤または獣医用の医薬製剤であってもよい。
本発明は、外部寄生生物および内部寄生生物の寄生を抑制することを必要とする動物の外部寄生生物および内部寄生生物の寄生をを抑制する方法であって、前記動物に有効量の式Ｉの化合物または塩を投与することを含む、方法を提供する。方法はさらに、少なくとも１種の他の活性成分を前記動物に投与することを提供してもよい。動物は哺乳動物であってもよく、ヒトまたはペット、例えばイヌまたはネコであってもよい。
本発明は、寄生生物を介して感染する疾患を予防および治療するための方法であって、本発明の少なくとも１つの化合物をそれを必要とする動物に投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物が害虫および／またはその生息環境に作用し得ることにより特徴付けられる、寄生生物を抑制するための方法を提供する。本発明は害虫を抑制するための式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。
本発明は、療法に使用するための式Ｉの化合物または塩を提供する。本発明はさらに、外部寄生生物および内部寄生生物の寄生を抑制するのに使用するための式Ｉの化合物または塩を提供する。本発明はまた、外部寄生生物および内部寄生生物の寄生を抑制するための製剤または医薬を製造するための式Ｉの化合物または塩の使用を提供する。
本発明は、以下の式
Figure 2014515347
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、チエニルまたはフェニルであり、前記チエニルまたはフェニルは、２または３個の同じまたは異なるハロ原子で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはハロ原子である］
の式ＩＩの化合物またはその塩を提供する。
これらの化合物は、式Ｉの特定の化合物の調製方法における中間体として有用性を有する。これらの式ＩＩの化合物は特定の式Ｉの化合物を得るために化学的に修飾されてもよい。
宿主動物は、トリ（シチメンチョウ、ニワトリ）またはサカナなどの哺乳動物または非哺乳動物であってもよい。宿主動物が哺乳動物である場合、それはヒトまたはヒトでない哺乳動物であってもよい。ヒトでない哺乳動物としては、家畜動物などの家畜およびペットが挙げられる。家畜動物としては、畜牛、ラクダ、ブタ、ヒツジ、ヤギおよびウマが挙げられる。ペットとしては、ヒトと動物とのつながりの一部としてヒトと密接に関連して所有され、維持されているイヌ、ウサギ、ネコおよび他のペットが挙げられる。
寄生生物は時々、外部寄生生物および内部寄生生物の両方を含む、害虫とも称される。外部寄生生物は、一般に動物に寄生または感染する昆虫およびダニの害虫を含み、それらの卵、幼虫、サナギ、若虫および成体段階を含む。このような害虫としては、ノミ、シラミ、カ、コダニ、マダニ、カブトムシおよび吸血ハエ、刺咬ハエまたは不快ハエの種が挙げられる。内部寄生生物は、一般に動物に感染する線虫害虫を含み、それらの卵、幼虫および成体の段階を含む。このような害虫としては、蠕虫（鉤虫、条虫、糸状虫）が挙げられ、商業的に重要である。なぜなら、それらは、動物、例えばヒツジ、ブタ、ヤギ、畜牛、ウマ、ロバ、ラクダ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウおよび他の飼育されたトリならびに外来のトリにおいて重病を引き起こすからである。
典型的な線虫は、ヘモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリコストルシンギウス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｃｎｇｙｉｕｓ）、クステルタギア（Ｑｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトティイルス（Ｎｅｍａｔｏｔｉｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、回虫属（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストノム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｎｕｍ）、ゲソファゴストナム（Ｇｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）、チャルベルティア（Ｃｈａｒｂｅｒｔｉａ）、鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、ストロンギウス（Ｓｔｒｏｎｇｙｉｕｓ）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ディクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、カプスリアルサ（Ｃａｐｓｌｉａｒｓａ）、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリディア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、蟯虫属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、アンシオストーマ（Ａｎｃｙｉｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）およびパラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。吸虫としては特に、ファスキオリデアエ科（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅａｅ）、特にファスキオラ・ヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）のファミリーが挙げられる。
抑制とは、動物宿主中もしくは動物宿主上で、または植物中もしくは植物上で現在の寄生を改善または取り除くことまたは寄生を予防することのいずれかを指す。
有効量とは、外部寄生生物または内部寄生生物の寄生を抑制するのに十分である式Ｉの化合物またはその塩の量を指し、外部寄生生物または内部寄生生物の寄生集団の測定可能な減少を引き起こすことを含み、その有効量自体はいくつかの要因に依存する。動物上または動物中での使用のために、この方法における式Ｉの化合物またはその塩についての範囲は、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より望ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ動物体重を含む。投与頻度はまた、いくつかの要因に依存し、担当医または獣医により決定された期間、１日に１回、１週間に１回、または１ヶ月に１回、単回用量で投与されてもよい。追加の活性成分が式Ｉの化合物と共に投与されてもよい。
本出願に使用される場合、薬学的に許容可能とは、例えば、「獣医学的に許容可能」を含む、担体などの塩および製剤組成物を指し、従って、ヒトおよび動物の適用の両方を独立して含む。
薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な方法を含む、本発明の化合物の塩は当該技術分野において公知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，１９７７年１月を参照のこと。
本発明の化合物およびの塩は投与用の医薬組成物として製剤化されてもよい。このような医薬組成物およびそれらの製造方法は、ヒトおよび非ヒトの哺乳動物の両方について当該技術分野において公知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら，ｅｄｓ．，１９ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。製造は、経口投与、注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）などの非経口投与など、浸漬、噴霧、入浴、洗浄、ポアオンおよびスポットオン、ならびに散布などの経皮透過を用いたまたは用いない局所適用などを含む、種々の手段により投与されてもよい。追加の活性成分が本発明の化合物またはその塩を含有する製剤に含まれてもよい。
担体は製剤中の活性成分（複数も含む）以外の任意の成分を示すために本明細書に使用される。担体の選択は、大部分、投与または適用の特定の様式、溶解性および安定性に対する担体の効果、ならびに投薬形態の性質などの要因に依存する。
Ｃ１−Ｃ５アルキルとは、１〜５個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキルを指し、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含む。
Ｃ２−Ｃ５アルキニルとは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキニルを指し、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、およびネオペンチニルを含む。
ハロゲンまたはハロとは、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を指す。
本明細書で使用する場合、ハロアルキルとは、１つ以上のハロ原子で置換されたアルキル（上記に示した）を指す。このような基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メチルクロリド、ジクロロメチル、ペンチルクロリド、塩化ブチルおよび塩化イソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、シアノアルキルとは、シアノ基で置換されたアルキル（上記に示した）を指す。
本明細書で使用する場合、アルキルチオとは、基中に硫黄を有するアルキル（上記に示した）を指す。
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを指す。
Ｃ３−Ｃ５シクロヘテロアルキルとは、３〜５個の炭素およびヘテロ原子を有する飽和環を指す。ヘテロ原子は、硫黄、酸素、窒素またはスルホニル基であってもよい。
寄生生物、特に外部寄生生物を介して感染する疾患は、例えば、細菌、ウイルス、リケッチアおよび原性動物のベクター媒介疾患である。アルボウイルス、すなわち節足動物媒介ウイルスを介して感染するウイルス疾患の例は、ブニヤウイルス（Ｂｕｎｙａｖｉｒｕｓ）、ナイロウイルス（Ｎａｉｒｏｖｉｒｕｓ）またはフレボウイルス（Ｐｈｌｅｂｏｖｉｒｕｓ）などのブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）により引き起こされる、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、発熱性疾患、パパタチ熱（Ｐａｐａｔａｃｉ ｆｅｖｅｒ）、脳炎、髄膜炎；オルビウイルス属（Ｏｒｂｉｖｉｒｕｓ）、コリティウイルス（Ｃｏｌｉｔｉｖｉｒｕｓ）などのレオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）により引き起こされる、ブルータング病、髄膜脳炎、発熱性疾患、出血熱；シンドビスウイルス（Ｓｉｎｄｂｉｓｖｉｒｕｓ）、チクングニアウイルス（Ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａ Ｖｉｒｕｓ）などのトガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）により引き起こされる、発熱性疾患、発疹、脳炎、多発性関節炎、リンパ節炎；フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）（様々な亜群を含む）などのフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）により引き起こされる、ダニ媒介性髄膜脳炎、デング出血熱、脳炎、発熱性疾患、黄熱病である。寄生生物を介して感染する細菌性疾患の例は、リケッチア属種（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｓｐ）を介する感染により引き起こされるロッキー山発疹熱、チックチフスなどのリケッチア症；野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）を介する感染により引き起こされる野兎病；ライム病などのボレリオ症もしくはスピロヘータ感染症、またはボレリア属種を介する感染により引き起こされる回帰熱；エーリキア属種（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｓｓｐ）を介する感染により引き起こされるエーリキア症；エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｓｐ）を介する感染により引き起こされるペストである。原性動物またはリケッチア媒介性疾患の例は、バベビア属種（Ｂａｂｅｓｉａ ｓｓｐ）を介する感染により引き起こされるテキサス熱、赤潮疾患（ｒｅｄ ｗａｔｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｑ熱などのバベシア症；タイレリア属種（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ ｓｓｐ）を介する感染により引き起こされる東海岸熱、地中海沿岸熱などのタイレリア症；トリパノソーマ属種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｓｐ）を介する感染により引き起こされるナガナ病、睡眠病、アナプラズマ属種（Ａｎａｐｌａｓｍａ ｓｓｐ）を介する感染により引き起こされるアナプラズマ病；プラスモディウム属種（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｓｐ．）を介する感染により引き起こされるマラリア；リーシュマニア属種（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｓｐ）を介する感染により引き起こされるリーシュマニア症である。
これらの作用を考慮して、本発明の特定の化合物は、土壌中の害虫に対する土壌殺虫剤ならびに穀物、綿、コメ、トウモロコシ、ダイズ、ジャガイモ、野菜、植物、果物、タバコ、ホップ、柑橘類およびアボカドなどの植物についての殺虫剤として適切である。本発明係る特定の化合物は、農業、園芸、森林、庭園および余暇施設において遭遇する、収穫高を増加させるため、ならびに収穫した材料の質を改善させるための植物および植物器官を保護するのに適切であり、かつ保存した製品および材料の保護に適切である。それらは植物保護剤として利用され得る。
全ての植物および植物部分は本発明に従って処理され得る。植物は、本明細書の文脈において、望ましいおよび望ましくない野生植物または作物（天然に存在する作物を含む）などの全ての植物および植物集団を意味すると理解される。作物は、トランスジェニック植物を含み、植物育種家の権利によって保護可能または保護可能でない植物栽培品種を含む、従来の植物育種および最適化法によって、またはバイオテクノロジーおよび遺伝子操作法によって、またはこれらの方法の組み合わせによって得られ得る植物であってもよい。植物部分は、全ての部分ならびに地面より上および下の植物の器官、例えば若芽、葉、花および根を意味すると理解され、例としては、葉、針葉、茎、幹、花、子実体、果実、種子、根、塊茎および地下茎が挙げられ得る。植物部分はまた、収穫した材料ならびに栄養繁殖材料および有性繁殖材料、例えば挿し木、塊茎、根茎、側枝および種子を含む。
活性化合物を用いた植物および植物部分の本発明に係る処理は、慣例の処理方法、例えば浸漬、噴霧、蒸発、霧化、分散、塗りつけ、注入、繁殖材料の場合、特に種子の場合また、１つ以上の被膜を適用することにより周囲環境、生息地または保存空間に対する直接的な作用、または化合物をそれらに作用させることによることを含む、従来および公知の手段により実施される。
化合物は、液剤、エマルション、湿潤可能な粉末、水性および油性懸濁剤、粉末剤、粉剤、ペースト剤、可溶性粉末剤、可溶性顆粒剤、散布用の顆粒剤、懸濁剤−エマルション濃縮物、活性化合物で含漬した天然材料、活性化合物で含漬した合成材料、肥料およびポリマー物質中のマイクロカプセル化などの慣用の製剤に変換されてもよい。
これらの製剤は、例えば、活性化合物を、液体溶剤および／または固体担体である増量剤と混合することによって（任意に界面活性剤の使用を伴う）、公知の方法で製造され、それは、エマルションおよび／または分散剤および／または発泡形態である。製剤は、適切なプラント中で、または適用前もしくは適用の間のいずれかに調製される。
組成物自体および／またはそれらから誘導される調製物（例えば噴霧溶液、種子粉衣）に、特定の技術的性質および／またはまた、特定の生物学的性質などの特性を与えるのに適切である物質が、補助剤としての使用に適切である。典型的に適切な補助剤は増量剤、溶剤および担体である。
以下は本発明の化合物を調製するためのスキームＡ〜Ｊおよび実施例である。それらに含まれるスキーム、実施例および情報を例示し、所望の結果を得るために当該技術分野において公知の方法で修飾されてもよい。
Figure 2014515347
調製例１
メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イル）エタノン
Figure 2014515347
ｎ−ＢｕＬｉ（２１．６ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラクロロ−チオフェン（１０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加え、混合物を２時間攪拌する。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸エチルエステル（９．５９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、さらに２．５時間、−７８℃にて攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチする。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムにより残渣を精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−エタノンを茶色の油（１０．４ｇ、８１．９％）として得る。１３Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−７３．３８（ｓ，３Ｆ）。
調製例２
メチル３−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレート
Figure 2014515347
メチル２−（２−オキソプロピルチオ）アセテート（３５．４ｇ、１８３．２ｍｍｏｌ）を、新たに調製した乾燥ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の固体ナトリウム（８．７８ｇ、３８１．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて加え、続いてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，２−ジオン（２０ｇ、１５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで５０〜６０℃でさらに１．５時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈する。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５０：１〜３０：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムにより残渣を精製して、メチル３−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレートを白色固体（１０ｇ、２７．６％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋１）。
調製例３
メチル３−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレート
Figure 2014515347
８０℃にて４時間、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のシクロペンタン−１，２−ジオン（２．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−オキソプロピルチオ）アセテート（３．３１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去する。ＰＥ：ＥｔＯＡＣ（８：１〜６：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムにより残渣を精製して、３−アセチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の固体（２０６ｍｇ、４．５％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋１）。
調製例４
メチル３−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレート
Figure 2014515347
−７８℃にてＮ２下で、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、１９．５ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレート（７．４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。１．５時間攪拌した後、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９．９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ５０：１）により残渣を精製して、メチル３−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレートを橙色の固体（９．１ｇ、６０．４％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）。
以下の化合物は実質的に調製例４の方法によって調製する。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
調製例１１
３−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル
Figure 2014515347
室温にて一晩、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル３−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシルブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレート（９．１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（９．０ｇ、５．５ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９９ｇ、３．１ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈する。水性混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ５０：１）により残渣を精製して、３−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルを橙色の油（８．７５ｇ、１００％）として得る。（ｍ／ｓ）：４６３（Ｍ＋１）。
以下の化合物は実質的に調製例１１の方法によって調製する。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
調製例１８
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル
Figure 2014515347
室温にて２．５時間、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の３−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル（８．７５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．６５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（２．６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣を氷水（５０ｍＬ）で希釈する。水性混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ５０：１）により残渣を精製して、３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルを橙色の固体（８．１ｇ、９３．１％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋１）。
以下の化合物は実質的に調製例１８の方法によって調製する。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
調製例２５
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸
Figure 2014515347
室温にて一晩、ＭｅＯＨ（６４ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル（８．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３．５７ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で有機溶媒を除去した後、氷水（８０ｍＬ）で残渣を希釈する。水性混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）により残渣を精製して、３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸を淡黄色の固体（６．８ｇ、８６．４％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋１）。
以下の化合物は実質的に調製例２５の方法によって調製できる。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
実施例３２
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
Figure 2014515347
室温にて１５分間、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（８５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３９ｍｇ、０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、続いて（Ｒ）−３−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩（３１５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にてさらに１．５時間攪拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミドを白色固体（７３０ｍｇ、７３．０％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，４Ｈ）。
以下の化合物は実質的に実施例３２の方法によって調製できる。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
実施例８７
（Ａ）３−（（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミドおよび（Ｂ）３−（（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジクロロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
Figure 2014515347
ＳＦＣ（カラム：キラルセルＯＤ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ、移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６０／４０、流速：２００ｍｌ／分）により３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド（６．２ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を分離して、２つのジアステレオ異性体３−（（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド（２．７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および３−（（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド（２．６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を白色固体として得る。
（Ａ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９．１（Ｍ＋７３）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，５Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，４Ｈ）。
（Ｂ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９．１（Ｍ＋７３）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．０４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ）。
Figure 2014515347
調製例８８
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニルクロリド
Figure 2014515347
室温にて３時間、シュウ酸ジクロライド（５ｍＬ）中の３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２滴のＤＭＦの混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去して、３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニルクロリドを黄色の固体（６１５ｍｇ、９８％）として得る。
以下の化合物は実質的に調製例８８の方法によって調製する。
Figure 2014515347
実施例９０
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
Figure 2014515347
室温にて一晩、ピリジン（３ｍＬ）中の３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニルクロリド（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズアミド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミドを白色固体（３６ｍｇ、６２．０％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ）。
以下の化合物は実質的に実施例９０の方法によって調製する。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
調製例９２
２−（３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド）酢酸
Figure 2014515347
室温にて一晩、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル２−（３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド）アセテート（５３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で有機溶媒を除去した後、氷水（１０ｍＬ）で残渣を希釈する。水性混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）により残渣を精製して、２−（３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド）酢酸を淡黄色の固体（４２７ｍｇ、８２．０％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ＋１）。
以下の化合物は実質的に調製例９２の方法によって調製する。
Figure 2014515347
実施例９４
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
Figure 2014515347
室温にて１５分間、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド）酢酸（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、続いて２−アミノアセトニトリル塩酸塩（６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加する。室温にてさらに１．５時間、反応混合物を攪拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミドを白色固体（１１０ｍｇ、４４．７％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８０（ｍ１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６９（ｍ，４Ｈ）。
以下の化合物は実質的に実施例９４の方法によって調製する。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
調製例２０１
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2014515347
室温にて一晩、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで氷水（２０ｍＬ）で残渣を希釈する。水性混合物を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に酸性化する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を白色固体（０．９４ｇ、１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ）。
以下の化合物は実質的に調製例２０１の方法によって調製する。
Figure 2014515347
調製例２０４
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2014515347
室温にて２時間、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．９４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４３ｇ、１．９ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。ＰＥ：ＥｔＯＡＣ（５：１〜３：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを白色固体（０．８５ｇ、７５．２％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３５（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物は実質的に調製例２０４の方法によって調製する。
Figure 2014515347
調製例２０７
１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン
Figure 2014515347
０℃にて、ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中に３Ｍ、１．７ｍｌ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（０．８５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。次いで室温にて一晩、混合物を攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により残渣を精製して、１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノンを白色固体（０．６ｇ、８６．９％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物は実質的に調製例２０７の方法によって調製する。
Figure 2014515347
調製例２１１
１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−１−オン
Figure 2014515347
Ｎ２下、−７８℃にて、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４．３ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（０．６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物に加える。−７８℃にて１．５時間攪拌した後、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン（８３６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物をさらに２時間攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−１−オンを茶色の固体（１．１ｇ、８４．６％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物は実質的に調製例２１１の方法によって調製する。
Figure 2014515347
調製例２２０
１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン
Figure 2014515347
室温にて一晩、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−１−オン（１．１ｇ、粗、２．４３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１．１６ｇ、０．７ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３８４ｍｇ、０．４ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で混合物を希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オンを茶色の固体（１．０５ｇ、１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｓ，１Ｈ）。
以下の化合物は実質的に調製例２２０の方法によって調製する。
Figure 2014515347
実施例２２９
３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
Figure 2014515347
室温にて４時間、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン（１．０５ｇ、粗、２．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３８９ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（３３５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、氷水（２０ｍＬ）で残渣を希釈する。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを白色固体（３０５ｍｇ、２８．１％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δδ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２。
以下の化合物は実質的に実施例２２９の方法によって調製する。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
調製例２３８
メチル２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2014515347
７０℃にて１０時間、一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出する）で残渣を精製して、メチル２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色固体（２１０ｍｇ、４４．１８％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）。
調製例２３９
２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2014515347
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。温度にて１２時間、混合物を攪拌する。さらに１０ｍＬの水を添加した後、濃ＨＣｌで混合物をｐＨ＝６〜７に酸性化する。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を淡黄色の固体（１７０ｍｇ、７３．９％）として得、それをさらに精製せずに次の工程に使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋１）。
実施例２４０
２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Figure 2014515347
室温にて１０時間、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を攪拌する。溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣにより混合物を精製して、２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体（５０ｍｇ、３４．７８％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０８，１Ｈ）。
以下の化合物は実質的に実施例２４０の方法によって調製する。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
実施例２４２
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
Figure 2014515347
室温にて２時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１．０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２７ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩（６５８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄する。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミドを白色固体（１．１ｇ、８４．６％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．０（Ｍ＋１）。
実施例２４３
（Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
Figure 2014515347
１ｇの３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミドをＳＦＣにより分離して、（Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド（４００ｍｇ、８０％収率、１００％ｅｅ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．０（Ｍ＋１）。
ＳＦＣ分析条件：カラム：キラルセルＡＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，５ｕｍ。移動相：３分にわたって５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール。流速：２．３５ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。Ｓ−異性体は１．４分で溶出する。ＳＦＣ分離条件：機器：Ｔｈａｒ ＳＦＣ８０；カラム：ＡＤ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ、２０ｕｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、８０ｍｌ／分にてＡ：Ｂ＝４５：５５；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
Figure 2014515347
実施例２４４
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド
Figure 2014515347
Ａ）２−アセトキシ−プロピオン酸の合成
Figure 2014515347
酢酸（２５００ｍＬ）およびトルエン（３００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−プロピオン酸（４８０ｍｌ、水中に８５％）および硫酸（２ｍＬ）の混合物を一晩、還流する。真空下で溶媒を除去した後、蒸留により残渣を精製して、無色の油として２−アセトキシ−プロピオン酸（５５０ｇ、９２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
Ｂ）１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルアセテートの合成
Figure 2014515347
室温にて一晩、塩化オキサリル（５００ｍＬ）中の２−アセトキシ−プロピオン酸（５５０ｇ、４．１６ｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で塩化オキサリルを除去した後、約７００ｇの粗生成物を得（定量的収率の粗物質）、それを次の工程で直接使用する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
Ｃ）１−シクロペンテニルピロリジンの合成
Figure 2014515347
トルエン（３Ｌ）中のシクロペンタノン（６００ｇ、７．１４ｍｏｌ）、ピロリジン（５５０ｇ、４．６８ｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸（５．０ｇ）の混合物を４時間、還流する。真空下で溶媒を除去した後、蒸留により残渣を注意深く精製して、１−シクロペンタ−１−エニル−ピロリジンを無色の油（８９８ｇ、６．５５ｍｏｌ、９１．８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，６Ｈ）。
Ｄ）１−オキソ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタ−１−エニル）プロパン−２−イルアセテートの合成
Figure 2014515347
トルエン（１２００ｍＬ）中の１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（６００ｇ、３．９８ｍｏｌ）の溶液を、トルエン（２４００ｍＬ）中の１−シクロペンタ−１−エニル−ピロリジン（５４６．７ｇ、３．９８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８３．９ｇ、４．７８ｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。混合物を一晩、還流する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗１−オキソ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタ−１−エニル）プロパン−２−イルアセテート（９５２ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．２７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
Ｅ）１−オキソ−１−（２−オキソシクロペンチル）プロパン−２−イルアセテートの合成
Figure 2014515347
室温にて２日間、テトラヒドロフラン（３０００ｍＬ）中の１−オキソ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタ−１−エニル）プロパン−２−イルアセテート（９５２．０ｇ）、酢酸（１５００ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）の混合物を攪拌する。水（１２００ｍＬ）およびジクロロメタン（１２００ｍＬ）で混合物を希釈する。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の３％〜１０％酢酸エチルで溶出する）により残渣を精製して、１−オキソ−１−（２−オキソシクロペンチル）プロパン−２−イルアセテートを油（２工程で５７３．４ｇ、２．８９ｍｏｌ、７２．６％）として得る。
Ｆ）１−クロロ−１−（２−オキソシクロペンチリデン）プロパン−２−イルアセテートの合成
Figure 2014515347
６０℃にて一晩、ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の１−オキソ−１−（２−オキソシクロペンチル）プロパン−２−イルアセテート（８．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびトリブチルホスフェート（１３．９ｇ、０．０６９ｍｏｌ）の混合物。溶媒を除去した後、シリカゲルカラム（石油エーテル中に１％〜２．５％酢酸エチルで溶出する）により残渣を精製して、１−クロロ−１−（２−オキソシクロペンチリデン）プロパン−２−イルアセテートおよび１−（２−クロロシクロペンタ−１−エニル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（５．４７ｇ、ＨＮＭＲに基づいて６：１）の混合物を黄色の油として得る。
Ｇ）メチル３−（１−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2014515347
−１０℃〜０℃にて、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２．１２ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメルカプト−酢酸メチルエステル（２．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に加え、−１０℃〜０℃にて１時間、混合物を攪拌する。次いで０℃にて、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１−クロロ−１−（２−オキソシクロペンチリデン）プロパン−２−イルアセテートおよび１−（２−クロロシクロペンタ−１−エニル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（５．４７ｇ、０．０２５ｍｏｌ、６：１）の混合物を加える。０℃にて一晩攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の残渣およびＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を５０℃にて一晩加熱する。溶媒を除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２．５％〜１０％酢酸エチルで溶出する）により残渣を精製して、３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル（２工程で３．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３５．６％）を黄色の油として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
Ｈ）メチル３−アセチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2014515347
ジクロロメタン中の３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル（３．２ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）および二酸化マンガン（１０．８ｇ、０．１２４ｍｏｌ）の混合物を２時間、還流する。高温反応混合物溶液を濾過し、真空下で濾液を濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２％〜１０％酢酸エチルで溶出する）により残渣を精製して、３−アセチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルを白色固体（３．０ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、９４．５％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ）３−［３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014515347
−７８℃にてＮ２下で、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＨＤＭＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を、３−アセチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル（１４．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。室温にて１．５時間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１７．９ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、同じ温度でさらに２時間、得られた混合物を攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１５：１）により残渣を精製して、３−［３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルを橙色の固体（２７ｇ、８９．３％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋１）。
Ｊ）３−［３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014515347
室温にて３時間、無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３−［３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル（２６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１２．７ｇ、７．８ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２．３ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で混合物を濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１２：１）により残渣を精製して、３−［３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の固体（２５ｇ、１００％）として得る。（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋１）。
Ｋ）３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2014515347
室温にて一晩、水（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−［３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８．６ｇ、０．２１４ｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（７．４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空により濃縮して、３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステルを白色固体（２６ｇ）として得、それを精製せずに次の工程に直接使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋１）。
Ｌ）３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸の合成
Figure 2014515347
５０℃にて０．５時間、水（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル（２６ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４．５４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で有機溶媒を除去した後、氷水（１００ｍＬ）で残渣を希釈する。水性混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ６：１）により残渣を精製して、３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸を白色固体（２工程で２３ｇ、９１．７％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋１）。
Ｍ）［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ）
Figure 2014515347
の合成
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（１９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｇ、０．１ｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルアミン（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加え、添加後、室温にて１時間、混合物を攪拌する。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより検出した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで溶液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を真空中で乾燥させて、３０ｇの粗生成物を得、それを次の工程に直接使用する。
Ｏ）２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）アセトアミド塩酸塩
Ｐ）
Figure 2014515347
の合成
酢酸エチルエステル（１００ｍＬ）中の化合物［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ粗生成物、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ、酢酸エチルエステル中に４ｍｏｌ／Ｌ）を氷水浴下で滴下して加える。添加後、反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌する。沈殿物を回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（２工程で２０ｇ、９３％）を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．９１（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），６．２１−５．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，４Ｈ）。
Ｏ）３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミドの合成
Figure 2014515347
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の化合物３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アセトアミド塩酸塩（１．３４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、添加後、室温にて１時間、混合物を攪拌する。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより検出した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（３ｇ、８８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．１（Ｍ＋１）。
スキームＨ
Ｓ形態を提供するための実施例２４４のＳＦＣ分離
Figure 2014515347
実施例２４５
（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド
Figure 2014515347
３ｇの３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミドをＳＦＣにより分離して、所望の生成物（１．４ｇ、９３％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０３−５．７３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ）。
ＳＦＣ条件は以下の通りである：
機器：Ｔｈａｒ３５０
カラム：ＡＤ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ、２４０ｍｌ／分にてＡ：Ｂ＝６０：４０
カラム温度：３８℃
ノズル圧：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
エバポレーター温度：２０℃
トリマー温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
Figure 2014515347
実施例２４６
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド
Figure 2014515347
Ａ）（｛３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステルの合成
Figure 2014515347
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．４９ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（３．２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２．２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、添加後、室温にて１時間、混合物を攪拌する。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより検出した後、ジクロロメタで反応混合物を希釈し、次いで溶液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を真空中で乾燥させて、１１ｇの粗生成物を得、それを次の工程に直接使用する。
Ｂ）（｛３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸の合成
Figure 2014515347
ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の（｛３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル（１１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．５６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌する。ＴＬＣでチェックした後、真空下で溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）で残渣を希釈する。水性混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）により残渣を精製して、（｛３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルバモイル｝−アミノ）−酢酸を白色固体（２工程で１０．２ｇ、９０．７％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋１）。
Ｃ）３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミドの合成
Figure 2014515347
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物（｛３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−エチルアミン（１４．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、終了後、室温にて１時間、混合物を攪拌する。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより検出した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、９２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０．１（Ｍ＋１）。
実施例２４７
（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド
Figure 2014515347
１００ｍｇの３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミドをＳＦＣ分離により分離して、所望の生成物（４０ｍｇ、８０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＳＦＣ条件は以下の通りである：
機器：Ｔｈａｒ ＳＦＣ８０
カラム：ＡＤ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ、２０ｕｍ
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、８０ｍｌ／分にてＡ：Ｂ＝４５：５５
カラム温度：３８℃
ノズル圧：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
エバポレーター温度：２０℃
トリマー温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
Figure 2014515347
実施例２４８
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
Figure 2014515347
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（３０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて２時間、攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄する。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミドを白色固体（８５０ｍｇ、８８．４％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例２４９
（Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
Figure 2014515347
８５０ｍｇの３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミドをＳＦＣにより分離して、（Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド（４００ｍｇ、９４％収率、９９．７％ｅｅ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ＳＦＣ分析条件：カラム：キラルセルＡＳ−Ｈ１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ。移動相：８分にわたって５％〜４０％のＣＯ２中のＥｔＯＨ。流速：３ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。Ｓ−異性体は４．００分で溶出する。
機器：Ｔｈａｒ ＳＦＣ２００；カラム：ＡＳ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ、２００ｍｌ／分にてＡ：Ｂ＝４５：５５；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
インビトロ寄生蠕虫アッセイ
化合物を寄生蠕虫の１つ以上のライフステージに対して評価して駆虫活性を測定できる。最小有効濃度を決定するために化合物を単一濃度、続いて連続希釈で評価できる。典型的に、蠕虫を所定の時間、液体溶液中の化合物に曝露する。蠕虫運動性（例えば運動対非運動）または生存能力（例えば生対死）に対する効果を含み得る、１つ以上の可変物により、活性を測定する。
線虫に対するインビボ活性
化合物を動物における寄生蠕虫の寄生の１つ以上のライフステージに対して評価してインビボでの駆虫活性を測定できる。最小有効点用量を決定するために、化合物をミリグラム／キログラム体重ベースで投与した単一用量、続いて用量漸増で評価できる。齧歯動物駆虫モデルにおいて、例えば１種以上のストロンギリド・ネマトデ（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄ ｎｅｍａｔｏｄｅ）（例えば捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）および／またはトリコストロンギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ））が寄生した成体のスナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ ｇｅｒｂｉｌｓ）（スナネズミ（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｅｓ））に、経口強制投与により化合物を投与する。スナネズミを解剖し、消化管の蠕虫負荷を測定し、未処置の寄生した対照のスナネズミと比較して、駆虫活性の程度を決定する。同様の試験をより高等の種（例えばイヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ）で実施でき、処置した動物に負荷した蠕虫を未処置の寄生した動物の負荷と比較して、駆虫活性の有効性および期間を測定する。
インビトロでの幼虫浸漬マイクロアッセイ（ＬＩＭ）
幼虫浸漬マイクロアッセイは、Ｗｈｉｔｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．４１：１０３４−１０４２（２００４）に記載されているように行われ得る。簡潔に述べると、実験的試験物は１０ｍＭの濃度でストック溶液を調製するためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で製剤化される。９６ウェルマイクロタイタープレートを使用して、１０ｍＭ試料のアリコートを続いて１％エタノールおよび０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する水性溶液中で希釈して、０．１ｍｌの体積中で実験的試験物の所望の濃度（典型的に０．３ｍＭ以下）を得る（化合物または濃度当たり最低ｎ＝３を繰り返す）。約３０〜５０匹の一つ星ダニ（Ｌｏｎｅ ｓｔａｒ ｔｉｃｋ）の幼虫（アムブリオンマ・アメリカヌム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ））を、実験的試験物を含有する各ウェル中に浸す。３０分の浸漬時間の後、反転され、６０分間、空気乾燥させたプラスチック透析クリップを用いて上部で密封される市販の紙組織生検バッグ中に分散した、０．０５ｍｌの流体中に広口径ピペットチップを用いて幼虫を除去する。次いで幼虫を含むバッグを、約２７℃および＞９０％の相対湿度でインキュベートする。２４時間後、バッグを開き、生きている幼虫および死んだ幼虫を計数し、幼虫の死亡率を以下：
％有効性＝（＃死んだ幼虫）／（＃全幼虫）×１００
のように計算する。
以下の実施例のものが有効性を示し、３００マイクロモル濃度にてこのアッセイにおいて試験した場合、≧８０％のレベルで有効性を示した：３２、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７ｂ、９４、９５、９６、２３０、２３１、２３２、２３３、２３６、２３７、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７および２４９。
インビボでの齧歯動物のダニ駆除剤試験（ＲＡＴ）
実験的試験物の評価は、Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．４３（３）：５２６−５３２（２００６）に記載されたアッセイの改変バージョンを使用して行うことができる。このアッセイは、デルマセンター・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）のダニなどの異なるダニ種（参考文献はアムブリオンマ・アメリカヌムのダニを記載している）を使用することによって改変できる。さらに、参考文献は局所投与を使用することを記載しているが、経口投与を使用できる。簡潔に述べると、実験的試験物を、溶解性および所望の点用量に応じて所望の濃度、典型的に１〜２５ｍｇ／ｍｌでポリエチレングリコール−３００、プロピレングリコールおよび水の溶液中に製剤化する。ダニの封じ込め単位（上部のスクリューキャップで通気され、ゴム座金で強化した乳児用おしゃぶり（ｂａｂｙ ｎｉｐｐｌｅ）から構成される）を成体のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの背に取り付ける。封じ込め単位を取り付けた後、約１０匹の食物を与えられていない幼虫段階のアメリカ犬ダニ（デルマセンター・バリアビリス）を各封じ込め単位の内側に置く。寄生の約２４時間後、試験物製剤をラットに強制経口投与する。陰性対照のラットに、ポリエチレングリコール−３００、プロピレングリコールおよび水のみを与える。化合物の利用可能性に応じて、最低三（３）および最高五（５）匹のラットを処置群当たり利用する。処置の四十八（４８）時間後、封じ込め単位を除去し、生きているダニおよび死んだダニを計数した。生きているダニの数を、自然対数変換プラス１（Ｌｎ計数＋１）を使用して変換する；各計数に１を加えることはゼロであった計数を調整するのに役立つ。幾何平均（ＧＭ）群のダニの計数を、群平均の変換計数の逆変換および１を引くことにより得る。非処置の対照群を、有効性パーセント（生きているダニの計数の減少％）の計算のために実験試験物を与えた群と比較するために使用する。処置の効果を、以下の式を使用して陰性対照ラットで計数した生きているダニのＧＭ数と、処置したラットで観測した生きているダニの幾何平均（ＧＭ）数とを比較することによって計算する：
Figure 2014515347
２５ｍｐｋ以下の用量でこのアッセイにおいて試験した場合、以下の実施例は≧５０％の有効性を示した：３２、３６、３８、３９、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、８７ｂ、９５、９６、２３４、２３５、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７および２４９。
上記のアッセイの活性は、本発明の化合物が外部寄生生物または内部寄生生物の寄生を抑制するのに有用であることを実証する。
以下は本発明の実施形態であり、非限定的である。
１． 式Ｉの化合物：
Figure 2014515347
［式中、
Ａは、
Figure 2014515347
であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、チエニルまたはフェニルであり、前記チエニルまたはフェニルは、２または３個の同じまたは異なるハロ原子で置換されており、
Ｒ２は、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ５ハロアルキルであり、
Ｒ３は
Figure 2014515347
であり、
ｐは、出現毎に独立して、０または１であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロもしくはＣ１−Ｃ５アルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル：Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ５ハロアルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロヘテロアルキル：フェニル、チエニル、ピリジニル、または
Figure 2014515347
であり、
前記シクロアルキルにおける炭素の１つは、独立して、または前記シクロヘテロアルキルにおける炭素の１つは、カルボニル基を形成していてもよく、前記フェニル、チエニルまたはピリジニルは、ハロまたはカルバモイル基で任意に置換されており、
Ｒ５は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または
Figure 2014515347
であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、またはＣ２−Ｃ５アルキニルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は結合して、それらが結合する窒素と共に
Figure 2014515347
を形成し、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、炭素または窒素であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の多くても１つのみは窒素であり、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３が炭素である場合、各々はＣ１−Ｃ５アルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたは
Figure 2014515347
であり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または
Figure 2014515347
であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、
Figure 2014515347
であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオまたはＣ２−Ｃ５アルキニルである］
またはその塩。
２． Ａが、
Figure 2014515347
である、項目１に記載の化合物。
３． Ｒ２が水素であり、ｎが１である、項目１または２に記載の化合物。
４． Ｒ３が
Figure 2014515347
である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
５． ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
（｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
（｛３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−アミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−オキソシクロヘキシル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−アミド；
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（チエタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−アミド；
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド；
２−（３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド）酢酸；
（｛３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸；
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；または
Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
である、項目１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
６． Ａが、
Figure 2014515347
である、項目１に記載の化合物。
７． Ｙ１が窒素である、項目１または６に記載の化合物。
８． Ｒ７が
Figure 2014515347
である、項目１、６または７のいずれかに記載の化合物。
９． ３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン；
５−ブロモ−２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
メチル２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；または
２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
である、項目６〜８のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
１０． （Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド；
（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド）；
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド；
（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド；
３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；または
（Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
である化合物、またはその塩。
１１． 項目１〜１０のいずれかに記載の化合物または塩と、１種以上の許容可能な担体とを含む、製剤。
１２． 少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、項目１１に記載の製剤。
１３． ヒト用の医薬製剤である、項目１１または項目１２に記載の製剤。
１４． 獣医用の医薬製剤である、項目１１または項目１２に記載の製剤。
１５． 有効量の項目１〜１０に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、それを必要とする動物中または動物上の寄生生物の寄生を抑制する方法。
１６． 少なくとも１つの他の活性成分が前記動物に投与される、項目１５に記載の方法。
１７． 前記動物がヒトである、項目１５または項目１６に記載の方法。
１８． 前記動物がペットである、項目１５または項目１６に記載の方法。
１９． 前記ペットがイヌまたはネコである、項目１７または項目１８に記載の方法。
２０． 前記寄生生物がダニである、項目１５〜１９に記載の方法。
２１． 前記動物が家畜動物である、項目１５に記載の方法。
２２． 有効量の項目１〜１０に記載の化合物を、それを必要とする動物に投与することを含む、寄生生物を介して感染する疾患を予防または治療する方法。
２３． 少なくとも１つの他の活性成分が前記動物に投与される、項目２２に記載の方法。
２４． 前記動物がヒトである、項目２２または項目２３に記載の方法。
２５． 前記動物がペットである、項目２２に記載の方法。
２６． 前記ペットがイヌまたはネコである、項目２５に記載の方法。
２７． 前記寄生生物がダニである、項目２２〜２６に記載の方法。
２８． 前記動物が家畜動物である、項目２２または項目２３に記載の方法。
２９． 項目１〜１０のいずれかに記載の化合物が、害虫もしくはその生息地またはそれらの両方に対して作用できることにより特徴付けられる、寄生生物を抑制する方法。
３０． 前記化合物が植物または動物に配置される、項目２９に記載の方法。
３１． 寄生生物を抑制するための項目１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
３２． 療法に使用するための項目１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
３３． 外部寄生生物の寄生を抑制するのに使用するための項目１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
３４． 式ＩＩの化合物
Figure 2014515347
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、チエニルまたはフェニルであり、前記チエニルまたはフェニルは、２または３個の同じまたは異なるハロ原子で置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはハロ原子である］
またはその塩。
３５． Ｒ１が２または３個の同じまたは異なるハロ原子で置換されたフェニルである、項目３４に記載の化合物。
３６． Ｒ１１がヒドロキシである、項目３４または３５に記載の化合物。
３７． ３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニルクロリド；または
３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニルクロリド
である、項目３４〜３６のいずれかに記載の化合物。
３８． ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸である、項目３４に記載の化合物。
３９． ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸である、項目３４に記載の化合物。
４０． ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸である、項目３４に記載の化合物。
４１． ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸である、項目３４に記載の化合物。
４２． 項目３４〜４１のいずれかに記載の化合物を合成的に修飾することを含む、項目１〜５または１０に記載の化合物の調製方法。
４３． 項目３４〜４１のいずれかに記載の化合物を以下の式の化合物
Figure 2014515347
と反応させる、項目４２に記載の方法。

Claims (43)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2014515347
    ［式中、
    Ａは、
    Figure 2014515347
    であり、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１は、チエニルまたはフェニルであり、前記チエニルまたはフェニルは、２または３個の同じまたは異なるハロ原子で置換されており、
    Ｒ２は、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ５ハロアルキルであり、
    Ｒ３は
    Figure 2014515347
    であり、
    ｐは、出現毎に独立して、０または１であり、
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロもしくはＣ１−Ｃ５アルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル：Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ５ハロアルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロヘテロアルキル：フェニル、チエニル、ピリジニル、または
    Figure 2014515347
    であり、
    前記シクロアルキルにおける炭素の１つは、独立して、または前記シクロヘテロアルキルにおける炭素の１つは、カルボニル基を形成していてもよく、前記フェニル、チエニルまたはピリジニルは、ハロまたはカルバモイル基で任意に置換されており、
    Ｒ５は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または
    Figure 2014515347
    であり、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、またはＣ２−Ｃ５アルキニルであり、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は結合して、それらが結合する窒素と共に
    Figure 2014515347
    を形成し、
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、炭素または窒素であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の多くても１つのみは窒素であり、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３が炭素である場合、各々はＣ１−Ｃ５アルキルにより置換されていてもよく、
    Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたは
    Figure 2014515347
    であり、
    Ｒ８は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または
    Figure 2014515347
    であり、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、
    Figure 2014515347
    であり、
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオまたはＣ２−Ｃ５アルキニルである］
    またはその塩。
  2. Ａが、
    Figure 2014515347
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が水素であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３が
    Figure 2014515347
    である、請求項１に記載の化合物。
  5. ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
    （｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
    （｛３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−アミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−オキソシクロヘキシル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−アミド；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（チエタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド；
    Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−アミド；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド；
    ２−（３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド）酢酸；
    （｛３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸；
    Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；または
    Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（５−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. Ａが、
    Figure 2014515347
    である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｙ１が窒素である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ７が
    Figure 2014515347
    である、請求項６に記載の化合物。
  9. ３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
    ２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン；
    ５−ブロモ−２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン；
    ２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン；
    ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
    ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
    ５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
    ５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
    ３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
    メチル２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
    ２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
    ２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；または
    ２−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
    である、請求項６に記載の化合物、またはその塩。
  10. （Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド；
    （Ｓ）−３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド）；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド；
    （Ｓ）−３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸［（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド；
    ３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド；または
    （Ｓ）−３−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（プロパ−２−イニルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボキサミド
    である化合物、またはその塩。
  11. 請求項１に記載の化合物または塩と、１種以上の許容可能な担体とを含む、製剤。
  12. 少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、請求項１１に記載の製剤。
  13. ヒト用の医薬製剤である、請求項１１に記載の製剤。
  14. 獣医用の医薬製剤である、請求項１１に記載の製剤。
  15. 有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、それを必要とする動物中または動物上の寄生生物の寄生を抑制する方法。
  16. 少なくとも１つの他の活性成分が前記動物に投与される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記動物がヒトである、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記動物がペットである、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記ペットがイヌまたはネコである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記寄生生物がダニである、請求項１５に記載の方法。
  21. 前記動物が家畜動物である、請求項１５に記載の方法。
  22. 有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする動物に投与することを含む、寄生生物を介して感染する疾患を予防または治療する方法。
  23. 少なくとも１つの他の活性成分が前記動物に投与される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記動物がヒトである、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記動物がペットである、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記ペットがイヌまたはネコである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記寄生生物がダニである、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記動物が家畜動物である、請求項２２に記載の方法。
  29. 請求項１に記載の化合物が、害虫もしくはその生息地またはそれらの両方に対して作用できることにより特徴付けられる、寄生生物を抑制する方法。
  30. 前記化合物が植物または動物に配置される、請求項２９に記載の方法。
  31. 寄生生物を抑制するための請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
  32. 療法に使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。
  33. 外部寄生生物の寄生を抑制するのに使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。
  34. 式ＩＩの化合物
    Figure 2014515347
    ［式中、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１は、チエニルまたはフェニルであり、前記チエニルまたはフェニルは、２または３個の同じまたは異なるハロ原子で置換されており、
    Ｒ１１は、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはハロ原子である］
    またはその塩。
  35. Ｒ１が２または３個の同じまたは異なるハロ原子で置換されたフェニルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ１１がヒドロキシである、請求項３４に記載の化合物。
  37. ３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
    ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸；
    ３−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニルクロリド；または
    ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニルクロリド
    である、請求項３４に記載の化合物。
  38. ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸である、請求項３４に記載の化合物。
  39. ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸である、請求項３４に記載の化合物。
  40. ３−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸である、請求項３４に記載の化合物。
  41. ３−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸である、請求項３４に記載の化合物。
  42. 請求項３４に記載の化合物を合成的に修飾することを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
  43. 請求項３４に記載の化合物を以下の式の化合物
    Figure 2014515347
    と反応させる、請求項４２に記載の方法。
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