MX2013013446A - Compuestos de dihidroisoxazol parasiticidas. - Google Patents

Compuestos de dihidroisoxazol parasiticidas.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de dihidroisoxazol I útiles para controlar parásitos tanto en animales como en la agricultura. Además se proporcionan métodos para controlar infestaciones de parásitos de un animal administrando una cantidad efectiva de un compuesto como se describe anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a un animal, así como también formulaciones para controlar infestaciones de parásitos usando los compuestos descritos anteriormente o una sal del mismo aceptable, y un portador aceptable. También se proporcionan compuestos y procesos útiles para elaborar los compuestos de dihidroisoxazol. (Ver Formula).

Description

COMPUESTOS DE DIHIDROISOXAZOL PARASITICIDAS Los ectoparásitos tales como pulgas, piojos, moscas, mosquitos, garrapatas y ácaros, así como también endoparásitos tales como nemátodos del tracto gastrointestinal, tremátodos, y filáridos, son problemáticos .para el hombre y animales por igual. Tales parásitos impactan seriamente la productividad en la industria de animales domesticados reduciendo la ganancia de peso, causando que la piel, lana y carne sea de mala calidad, y en algunos casos resulte en la muerte. Los ecto y endo-parásitos también son responsables, en parte, de la propagación de enfermedades y malestares en animales destinados al consumo y de compañía. Los ectoparásitos en particular son bien conocidos por albergar y transmitir una variedad de patógenos microbianos, incluyendo bacterias, virus y parásitos protozoarios, muchos de los cuales son patógenos para humanos, otros mamíferos y aves de sangre caliente. Las enfermedades en las cuales los ectoparásitos han estado implicados incluyen, pero no se limitan a, malaria, filariasis linfática y transmitida por la sangre, tracoma, tripanosomiasis, Leishmaniasis, Fiebre Maculosa de las Montañas Rocosas, la enfermedad de Lyme, babesiosis y enfermedades transmitidas por los alimentos debido a Salmonella, E. coli y Campilobacter, por ejemplo.
La importancia médica de infestaciones ectoparasiticidas ha impulsado el desarrollo de reactivos capaces de controlar tales infestaciones. Los métodos comúnmente encontrados para controlar infestaciones ectoparasiticidas, por ejemplo, generalmente se han enfocado en el uso de insecticidas, que a menudo son infructuosos o insatisfactorios por una o más de las siguientes razones: (1) falta de cumplimiento de propietario o aplicador (se requiere administración frecuente); (2) intolerancia conductual o fisiológica del animal al producto pesticida o medios de administración; (3) el surgimiento .de ectoparásitos resistentes al. reactivo; y (4) impacto negativo sobre el medio ambiente y/o toxicidad.
Específicamente, las garrapatas parasitan animales silvestres así como domesticados y humanos, y se sabe o sospecha que son responsables de la transmisión de patógenos incluyendo bacterias, virus y parásitos protozoarios. Actualmente, se considera que las garrapatas están en segundo lugar a nivel mundial con respecto a los mosquitos como vectores de enfermedades humanas, pero se consideran que son el vector más importante de patógenos en América del Norte. La eliminación efectiva de las infestaciones de garrapatas es difícil y a menudo impráctica, debido a la necesidad de tratamiento concomitante del huésped inmediato, así como el depósito ambiental. Actualmente, el control de garrapatas es efectuado por el manejo integrado de plagas en el cual métodos de control diferentes están adaptados a un área o contra una especie de garrapatas con la debida consideración para sus efectos ambientales.
Mientras que el uso de insecticidas y pesticidas han sido benéfico, son necesarios métodos, formulaciones y compuestos alternativos o mejorados. Los métodos, formulaciones y compuestos deseables no sólo proporcionarían terapias alternativas, sino también podrían superar por lo menos algunas limitaciones de los enfoques actuales. Tales limitaciones incluyen toxicidad y seguridad tanto del animal como del usuario/propietario, eficacia limitada (potencia y duración) y problemas de resistencia. También el impacto al uso benéfico de insecticidas y pesticidas son obstáculos de la administración, los cuales incluyen el modo y la recurrencia de la administración. Por ejemplo, reducir la frecuencia de administración, mientras se mantiene la eficacia es deseable, ya que el tratamiento excesivo y repetido de animales suele ser inconveniente y/o difícil.
La presente invención abarca compuestos, métodos y formulaciones parasiticidas para uso en y sobre animales y plantas, y los cuales proporcionan opciones alternativas para combatir infestaciones parasiticidas, particularmente infestaciones ectoparasiticidas. Además, ciertos aspectos de la invención superan al menos algunas limitaciones en el uso de insecticidas y pesticidas actuales, particularmente proporcionando control seguro, a largo plazo efectivo, de parásitos.
Se proporcionan compuestos, y sales de los mismos, de fórmula I: en donde A es n es 0 o 1 ; R1 es tienilo. o fenilo, tal tienilo o fenilo sustituido con 2 o 3 de los mismos o diferentes átomos de halo; R2 es en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo d-Cs, cicloalquilo C3-C6, o haloalquilo Ci-C5; p es en cada caso independientemente 0 o 1; R4 es alquilo ( C5, haloalquilo C^Cs, cianoalquilo Ci-C5, alquiltio Ci-C5> cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o alquilo C -C5: Cicloheteroalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C5, cicloalquilo C3-C6, o haloalquilo Ci-C5: fenilo, tienilo, piridinilo, o en donde uno de los carbonos en tales cicloalquilos, independientemente, o cicloheteroalquilo puede formar un grupo carbonilo, y en donde tal fenilo, tienilo, o piridinilo es opcionalmente sustituido con un grupo halo o carbamoilo; R5 es hidroxi, -0-(alquilo C,-C5), o R6 es hidrógeno, alquilo C^Cs, haloalquilo C^-C5l cianoalquilo C -C5, alquiltio C-i-Cs, o alquinilo C2-C5; o R2 y R3 se combinan para formar, con el nitrógeno al cual están unidos, ??. Y2. Y3 son carbono o nitrógeno con a lo sumo solamente uno de Y,, Y2, y Y3 siendo nitrógeno, y cuando Y,, Y2, o Y3 es un carbono, cada uno puede ser sustituido por alquilo Ct-C5; R7 es hidrógeno, halo, alquilo Ct-C5, o (alquilo d R9 es alquilo C1-C5, R 0 es hidrógeno, alquilo C^-C5, haloalquilo d-Cs, cianoalquilo C^Cs, alquiltio (- -C5, o alquinilo C2-C5.
La invención proporciona una formulación, que incluye una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto o sal de fórmula I y uno o más portadores aceptables. La formulación puede además comprender al menos un ingrediente activo adicional. Una formulación farmacéutica de la invención puede ser una formulación farmacéutica humana o una formulación farmacéutica veterinaria.
La invención proporciona un método para controlar infestaciones de ecto- y endoparásitos de un animal en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal de fórmula I a tal animal. El método puede además proporcionar administrar al menos otro ingrediente activo a tal animal. El animal puede ser un mamífero, y puede ser un humano o un animal de compañía, por ejemplo, un perro o gato.
La presente invención proporciona un método para prevenir y tratar enfermedades transmitidas a través de parásitos que comprende administrar al menos un compuesto de la invención a un animal en necesidad del mismo.
La invención proporciona un método para controlar parásitos, caracterizado porque un compuesto de fórmula I se deja actuar en las plagas y/o su habitat. La invención proporciona el uso de compuestos o sales de los mismos de fórmula I para controlar plagas.
La invención proporciona un compuesto o sal de fórmula I para uso en terapia. La invención además proporciona un compuesto o sal de fórmula I para uso en el control de infestaciones de ecto- y endoparásitos. La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal de fórmula I para la manufactura de una formulación o medicamento para controlar infestaciones de ecto- y endoparásitos.
La invención proporciona compuestos de fórmula II, o una sal del mismo, de la fórmula en donde n es 0 o 1 ; R1 es tienilo o fenilo, tal tienilo o fenilo sustituido con 2 o 3 de los mismos o diferentes átomos de halo; y R 1 es hidroxi, -0-(alquilo C^-CA), o un átomo de halo.
Estos compuestos tienen utilidad como intermediarios en los procesos para preparar ciertos compuestos de fórmula I. Estos compuestos de Fórmula II pueden ser químicamente modificados para resultar en ciertos compuestos de Fórmula I.
El animal hospedero puede ser un mamífero o no mamífero, tal como un ave (pavos, pollos) o pez. En donde el animal hospedero es un mamífero, puede ser un mamífero humano o no humano. Los mamíferos no humanos incluyen animales domésticos, tales como animales de ganado y animales de compañía. Los animales de ganado incluyen vacas, camélidos, cerdos, ovejas, cabras y caballos. Los animales de compañía incluyen perros, conejos, gatos, y otras mascotas de propiedad y mantenidas en asociación cercana con humanos como parte de la unión humano-animal.
Los parásitos, algunas veces también referidos como mascotas, incluyen tanto ectoparásitos como endoparásitos. Los ectoparásitos incluyen plagas de insectos y ácaros las cuales comúnmente infestan o animales infectados, e incluyen las etapas de huevos, larvas, pupas, ninfas, y adultos de los mismos. Tales plagas incluyen moscas, piojos, mosquitos, ácaros, pulgas, escarabajos, y especies de moscas que succionan, pican o molestas. Los endoparásitos incluyen plagas de nemátodos las cuales comúnmente infectan animales, e incluyen las etapas de huevo, larvas y adultas del mismo. Tales plagas incluyen helmintos (lombrices, tenias, gusanos del corazón), y son comercialmente importantes debido a que causan enfermedades serias en animales, por ejemplo en ovejas, cerdos, cabras, vacas, caballos, monos, camellos, perros, gatos, conejos, cobayos, hámsteres, pollos, pavos, gallinas de guinea y otras aves de granja, así como también aves exóticas. Los nemátodos típicos son Haemonchus, Trichostrcngyius, Qstertagia, Nematotiirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Gesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongyius, Tnchonema, Dictyocaulus, Capsliarsa, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancyiostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Los tremátodos incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepática.
El control se refiere a ya sea aliviar o eliminar una infestación actual, o prevenir una infestación, en o sobre un hospedero animal o una planta.
Cantidad efectiva se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, suficiente para controlar una infestación de ecto- o endoparásito, e incluye causar una reducción medible en la población de infestación de ecto- o endoparásito, y como tal dependerá de varios factores. Para uso en o dentro de animales, varía para un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, en los métodos incluyen desde 0.01 hasta 1000 mg/kg y más deseablemente, 0.1 hasta 100 mg/kg del peso corporal del animal. La frecuencia de la administración también dependerá de varios factores, y puede ser una dosis única administrada una vez al día, una vez a la semana, o una vez al mes, por una duración determinada por el doctor o veterinario que atiende. Los ingredientes activos adicionales pueden ser administrados con un compuesto de fórmula I.
Farmacéuticamente aceptable como se usa en esta publicación, por ejemplo con referencia a sales y componentes de formulación tales como portadores, incluye "veterinariamente aceptable", y de este modo incluye aplicaciones tanto humanas como animales independientemente.
Las sales de los compuestos de la invención, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, y metodología común para prepararlos, se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Enero 1977.
Los compuestos de la invención y sus sales pueden ser formulados como composiciones farmacéuticas para administración. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para elaborar las mismas se conocen en la técnica para mamíferos tanto humanos como no humanos. Véase, por ejemplo, remington: The Science and practice of pharmacy, (A. Gennaro, eí al., eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). Las formulaciones pueden ser administradas a través de varios medios, que incluyen administración oral, administración parenteral tal como inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal) o similares; la aplicación tópica con o sin penetración transdermal tal como inmersión, atomización, bañarse, lavarse, vertido en y moteado en, y pulverización, o similares. Los ingredientes activos adicionales pueden ser incluidos en la formulación que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo.
El portador se usa en la presente para describir cualquier ingrediente distinto del(los) componente(s) activo(s) en una formulación. La elección del portador será en gran medida dependiendo de factores tales como el modo particular de administración o aplicación, el efecto del portador en solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma dosificada.
Alquilo (-M-C5 se refiere a alquilos de cadena recta y ramificada que tienen uno a cinco átomos de carbono, e incluyen metilo, etilo, propilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo, isopentilo, y neopentilo.
Alquinilo C2-C5 se refiere a alquinilos de cadena recta y ramificada que tienen dos a cinco átomos de carbono, e incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 3-metil-1 -butinilo, pentinilo, isopentinilo, y neopentinilo.
Halógeno o halo se refiere a flúor, bromo, cloro, y yodo.
Haloalquilo como se usa en la presente se refiere a un alquilo (como se indicó anteriormente) sustituido con uno o más átomos de halo. Tales grupos incluyen trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, cloruro de metilo, diclorometilo, cloruro de pentilo, cloruro de butilo, y cloruro de isopropilo.
Cianoalquilo como se usa en la presente se refiere a un alquilo (como se indicó anteriormente) sustituido con un grupo ciano.
Alquiltio como se usa en la presente se refiere a un alquilo (como se indicó anteriormente) que tiene un azufre en el grupo.
Cicloalquilo C3-C6 se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
Cicloheteroalquilo C3-C5 se refiere a un anillo saturado el cual tiene 3 a 5 carbonos y un heteroátomo. El heteroátomo puede ser un grupo azufre, oxígeno, nitrógeno o sulfonilo.
Enfermedades transmitidas a través de parásitos, particularmente ectoparásitos, son, por ejemplo enfermedades bacterianas, virales, rickettsiales y de transmisión vectorial por protozoarios. Ejemplos de enfermedades virales transmitidas a través de arbovirus, es decir, virus transmitidos por artrópodos, con Fiebre Hemorrágica de Crimea-Congo (CCHF), enfermedades Febriles, fiebre Papataci, Encefalitis, Meningitis, las cuales son causadas por Bunyavlridae tales como Bunyavirus, Nairovirus o Phiebovirus; Fiebre catarral ovina, meningoencefalits, enfermedades Febriles, fiebre hemorrágica, las cuales son causadas por . Reoviridae, tales como Orbivirus, Colitivirus; enfermedad Febril, sarpullido, encefalitis, poliartritis, linfadenitis, las cuales son causadas por Togaviridae, tales como Sindbisvirus, Virus de Chikungunya; meningoencefalitis transmitida por garrapatas, fiebre hemorrágica del Dengue, encefalitis, enfermedades febriles, fiebre Amarilla, las cuales son causadas por Flaviviridae, tales como Flavivirus (que incluyen diversos sub-grupos). Ejemplos de enfermedades bacterianas transmitidas a través de parásitos son Rickettsiosis, tales como fiebre Maculosa de las Montañas Rocosas, tifo por garrapata causada por infección a través de Rickettsia ssp; Tularemia causada por infección a través de Francisella tularensis; Borreliosis o Spirochaetosis, tales como enfermedad de Lyme, o fiebre recurrente, causada, por infección a través de Borrelia ssp.; Erliquiosis causada por infección a través de Ehrlichia ssp.; Plaga, causada por infección a través de Yersinia ssp. Ejemplos de enfermedades transmitidas rickettsiáles o protozoarias son Babesiosis, tales como fiebre de Texas, enfermedad de agua roja, fiebre-Q causada por infección a través de Babesia ssp.; Teileriosis, tales como fiebre de la costa del este, fiebre de la costa Mediterránea, causada por infección a través de Theileria ssp.; enfermedad de Nagana, enfermedad del sueño causada por infección a través de Trypanosoma ssp., Anaplasmosis causada por infección a través de Anaplasma ssp.; Malaria causada por infección a través de Plasmodium ssp.; Leishmaniasis causada por infección a través de Leishmania ssp.
Dada su actividad, ciertos compuestos de la invención son adecuados como insecticidas del suelo contra plagas en el suelo, así como también insecticidas para plantas, tales como cereales, algodón, arroz, maíz, soya, papa, verduras, frutas, tabaco, lúpulo, cítricos, y aguacates. Ciertos compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la protección de las plantas y órganos de la planta, para aumentar los rendimientos de la cosecha, y para mejorar la calidad del material cosechado -que se encuentran en la agricultura, en horticultura, en bosques, en jardines, e instalaciones de ocio, y en la protección de productos almacenados y de materiales. Se pueden emplear como agentes de protección de plantas.
Todas las plantas y partes de la planta se pueden tratar de acuerdo con la invención. Las plantas se debe entender que significan, en el presente contexto, todas las plantas y las poblaciones de plantas tales como plantas de cultivo (incluyendo las plantas de cultivo que se presentan naturalmente) o plantas silvestres deseadas y no deseadas. Las plantas de cultivo pueden ser plantas que se pueden obtener por métodos de optimización y reproducción de plantas convencionales o por métodos biotecnológicos y de ingeniería genética o por combinaciones de estos métodos, incluyendo las plantas transgénicas e incluyendo las variedades de plantas susceptibles de protección o no susceptibles de protección por los derechos de los cultivadores de plantas. Las partes de planta se debe entender que significan todas las partes y órganos de las plantas por encima y por debajo de la tierra, tales como brote, hoja, flor y raíz, ejemplos que pueden mencionarse son hojas, agujas, tallos, pedúnculos, flores, cuerpos de frutos, frutos, semillas, raíces, tubérculos y rizomas. Las partes de la planta también incluyen material cosechado, y material de propagación vegetativa y generativa, por ejemplo esquejes, tubérculos, rizomas, retoños y semillas.
El tratamiento de acuerdo con la invención de las plantas y partes de la planta con los compuestos activos se realiza por medios convencionales y conocidos, incluyendo directamente actuando en, o permitiendo que los compuestos actúen en, los espacios circundantes, de almacenamiento o habitat por los métodos de tratamiento habituales, por ejemplo por inmersión, pulverización, evaporación, nebulización, dispersión, pintado, inyección y, en el caso del material de propagación, en particular en el caso de semillas, también por aplicación de una o más capas.
Los compuestos se pueden convertir a las formulaciones tradicionales, tales como soluciones, emulsiones, polvos humectables, suspensiones basadas en agua y aceite, polvos, polvillos, pastas, polvos solubles, gránulos solubles, gránulos para difusión, concentrados de suspensión-emulsión, materiales naturales impregnados con compuesto activo, materiales sintéticos impregnados con el compuesto activo, fertilizantes y microencapsulaciones en sustancias poliméricas.
Estas formulaciones son producidas en una manera conocida, por ejemplo mezclando los compuestos activos con extendedores, es decir solventes líquidos y/o portadores sólidos, opcionalmente con el uso de surfactantes, es decir emulsificadores y/o dispersantes y/o formadores de espuma. Las formulaciones son preparadas ya sea en plantas adecuadas o más antes o durante la aplicación.
Adecuado para uso como auxiliares son sustancias las cuales son adecuadas para impartir a la composición misma y/o a las preparaciones derivadas de las mismas (por ejemplo, licores atomizados, tratamiento de semillas) propiedades particulares tales como ciertas propiedades técnicas y/o también propiedades biológicas particulares. Los auxiliares adecuados típicos son extendedores, solventes, y portadores.
Los siguientes son Esquemas de reacción A-J y ejemplos para preparar los compuestos de la invención. Los Esquemas de reacción, ejemplos, e información contenida aquí son ilustrativos, y pueden ser modificados en formas conocidas en la técnica para obtener los resultados deseados.
Esquema de reacción A Preparación 1 2,2,2-trifluoro-1 -(3,4,5-triclorotiofen-2-il)etanona de metilo Se agregó una solución de n-BuLi (21.6 mL, 2.5 M en hexano, 54.0 mmol) a una solución de 2,3,4,5-tetracloro-tiofeno (10 g, 45.0 mmol) en THF seco (160 mL) a -78 °C y la mezcla se agitó por 2 horas. Se agregó una solución de éster etílico del ácido trifluoro-acético (9.59 g, 67.6 mmol) en THF (15 mL) y se agitó a -78 °C por 2.5 horas adicionales. La reacción se apagó con solución saturada de NH4CI (100 mL). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y evaporaron bajo vacío. El residuo se purificó por una columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con PE:EtOAc (10:1 a 5:1) para proporcionar 2,2,2-trifluoro-1 -(3,4,5-tricloro-tiofen-2-il)-etanona como un aceite marrón (10.4 g, 81.9%). 13F NMR (400 MHz, CDCI3) d -73.38 (s, 3F).
Preparación 2 3-acetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxilato de metilo Se agregó 2-(2-oxopropilthio)acetato de metilo (35.4 g, 183.2 mmol) a una solución recientemente preparada de sodio sólido (8.78 g, 381.5 mmol) en MeOH seco (300 ml_) a 0 °C, seguido por adición de una solución de ciclohexan-1 ,2-diona (20 g, 152.6 mmol) en MeOH (30 mL). La mezcla se agitó a 0o C por 30 min y después a 50-60 DC por 1.5 horas adicionales. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con agua (100 mL). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y evaporaron bajo vacío. El residuo se purificó por una columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con PE:EtOAc (50:1 a 30:1) para proporcionar 3-acetil-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxilato de metilo como un sólido blanco (10 g, 27.6%). MS (m/z): 239 (M+1). 3-acetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiof en- 1 -carboxilato Una mezcla de Ciclopentan-1 ,2-diona (2.00 g, 20.4 mmol), 2-(2-oxopropiltio)acetato de metilo ( 3.31 g, 20.4 mmol) y carbonato de potasio (5.63 g, 40.8 mmol) en DMF (40 mL) a 80 °C por 4 horas. La mezcla se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó por una columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con PE:EtOAc (8:1 a 6:1) para proporcionar éster metílico del ácido 3-Acetil-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico como un sólido amarillo pálido (206mg, 4.5 %). MS (m/z): 225 (M + 1).
Preparación 4 3-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxilato de metilo Se agregó una solución de LDA (2M en THF, 19.5 mL, 3.89 mmol) a una suspensión de 3-acetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxilato (7.4 g, 3.11 mrnol) en THF seco (80 mL) a -78°C bajo N2. Después de la agitación por 1.5 h, se agregó 1-(3,5-Dicloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona (9.9 g, 3.73 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 2 horas adicionales. La reacción se apagó con solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc 50:1) para proporcionar 3-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanoil)-4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[c]tiofen-1-carboxilató de rnetilo como un sólido anaranjado (9.1 g, 60.4 %). MS (m/z): 481 (M + 1).
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente por el método de la Preparación 4.
Preparación 1 1 éster metílico del ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-4,4,4- trif luoro-but-2-enoil]-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxílico Una mezcla de 3-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi lbytanoil)-4, 5, 6, 7-tetrah id robenzo[c]tiof en -1 -carboxilato de metilo (9.1 g, 18.9 mmol), SOCI2 (9.0 g, 5.5 ml_, 75.6 mmol) y piridina (2.99 g, 3.1 mL, 37.8 mmol) en DCM anhidro (100 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (100 mL><3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc 50:1) para proporcionar éster metílico del ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil]-4,5,6,7-tetrah¡dro-benzo[c]t¡ofen-1 -carboxílico como un sólido anaranjado (8.75 g, 100 %). {miz): 463 (M+1).
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente por el método de la Preparación 11.
Preparación 18 éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen- 1 -carboxílico Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 3-[3-(3,5- Dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil]-4,5,6,7-tetrahidro- benzo[c]t¡ofen-1-carboxílico (8.75 g, 18.9 mmol), NaOH (2.65 g, 66.? mmol) y NH2OH-HCI (2.6 g, 37.8 mmol) en MeOH (60 mL) y agua (15 mL) a temperatura ambiente por 2.5 horas. Después de la eliminación del solvente bajo vacío, el residuo se diluyó con agua helada (50 mL). La mezcla acuosa se acidificó con HCI conc. a pH = 1 y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc 50:1) para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-D¡cloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7- tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxilico como un sólido anaranjado (8.1 g, 93.1%). MS (m/z): 478 (M + 1).
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente por el método de la Preparación 18 Preparación 25 ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro- i soxazo l-3-i l]-4, 5, 6, 7-tet ra h id ro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxílico Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 3-[5-(3,5- Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-¡l]-4,5,6,7-tetrahidro- benzo[c]tíofen-1-carboxílico (8.1 g, 17.0 mmol) y LiOH-H20 (3.57 g, 84.9 mmol) en MeOH (64 mL) y agua (16 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la eliminación del solvente orgánico bajo vacío, el residuo se diluyó con agua helada (80 mL). La mezcla acuosa se acidificó con HCI conc. a pH = 1, y la mezcla, resultante se extrajo con EtOAc (100 ml_x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc 1:1) para proporcionar ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5- dih idro-isoxazol-3-il]-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxílico como un sólido amarillo pálido (6.8 g, 86.4 %). MS (m/z): 464 (M+1).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método de la Preparación 25.
Ejemplo 32 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3- il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1- carboxamida Se agitó una mezcla de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (850 mg, 1.84 mmol), HATU (837 mg, 2.20 mmol) y DIEA (539 mg, 0.8 mL, 4.6 mmol) en DCM (8 mL) a temperatura ambiente por 15 min, seguido por adición de clorhidrato de (R)-3-aminopirrolidin-2-ona (315 mg, 2.76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con DCM (20 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrol id in-3-il)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida como un sólido blanco (730 mg, 73.0 %). MS (m/z): 546 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.52-7.46 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.22 (d, J=17.2, 1H), 3.85 (d, J=17.2, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.09-2.87 (m, 5H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 4H).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 32. 5 10 15 20 25 Ejemplo 87 (A) 3-((R)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol-3-¡l)- N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 - carboxamida y (B) 3-((S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)- N-((R)-2-oxopirrolidin-3-íl)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1- carboxamida Se separó 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrol idin-3-il)-4, 5,6,7- tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida (6.2 g 11.29 mmol) por SFC (Columna: Chiralcel OD 250x30mm I.D., 5um. Fase móvil: C02 Supercrítico/ MeOH=60/40, Velocidad de flujo:200 ml/min) para proporcionar dos diastereoisómeros 3-((R)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxo pirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida (2.7 g, 4.92 mmol) y 3-((S)-5-(3,5-dic!orofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirro lidin-3-il)-4, 5, 6, 7-tetrah id robenzo[c]tiofen-1 -carboxamida (2.6 g, 4.74 mmol) como un sólido blanco.
(A) MS (m/z): 619.1 (M + 73). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.49 (S, 2H), 7.42 (s, 1H ), 6.56 (d, J=4.4 Hz 1H), 6.03 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.06-4.02 (d, J=16 Hz, 1H), 3.69-3.65 (d, J=16 Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 5H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.78 (s, 4H).
(B) MS (m/z): 619.1 (M + 73). H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 1H ), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.38-6.31 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.05-4.01 (d, J=16 Hz, 1H), 3.71-3.67 (d, J=16 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 5H), 2.04-2.03 (m, 1H), 1.74 (s, 4H).
Esquema de reacción B Preparación 88 cloruro de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d i h id roisoxazol-3-il)-4, 5, 6, 7-tetrah id robenzo[c]t i ofen-1 -carbonilo Se agitó una mezcla de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen- 1-carboxílico (600 mg, 1.2 mmol), 2 gotas de DMF en dicloruro de oxalilo (5 mL) a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se removió bajo vacío para proporcionar cloruro de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen- 1-carbonilo como un sólido amarillo (615 mg, 98%).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente por el método de la Preparación 88.
Ejemplo 90 N-(4-carbamoilfenil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida Se agitó una mezcla de cloruro de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carbonilo (48 mg, 0.1 mmol) y 4-aminobenzamida (27 mg, 0.2 mmol) en piridina (3 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la eliminación del solvente bajo vacío, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar N-(4-carbamoiifenil)-3-(5-(3,5-d¡clorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida como un sólido blanco (36 mg, 62.0%). MS (m/z): 582.1 (M + 1). H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.84 (d, =8.4 Hz, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.49 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.09-4.05 (d, J=16 Hz, 1H), 3.72-3.68 (d, J=16 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.76 (s, 4H).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente por el método del Ejemplo 90.
Esquema de reacción C Preparación 92 ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 - carboxa mido) acético Se agitó una mezcla de 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamido)acetato de metilo (534 mg, 1.0 mmol) y LiOH-H20 (168 mg, 4.0 mmol) en MeOH (20 mL) y agua (5 ml_) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la eliminación del solvente orgánico bajo vacío, el residuo se diluyó con agua helada (10 mL). La mezcla acuosa se acidificó con HCI conc. a pH = 1, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (15 mL*3).Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc 1:1) para proporcionar ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamido)acético como un sólido amarillo pálido (427 mg, 82.0 %). MS (m/z): 521(M+1).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente por el método de la Preparación 92.
Ejemplo 94 N-(2-(cianometilamíno)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen- 1- carboxamida Se agitó una mezcla de ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen- 1-carboxamido)acético (230 mg, 0.44 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol) y NEt3 (133 mg, 1.32 mmol) en DCM (5 mL) a temperatura ambiente por 15 min, seguido por adición de clorhidrato de 2-aminoacetonitrilo (61 mg, 0.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con DCM (20 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida como un sólido blanco (110 mg, 44.7 %). MS (m/z): 559.1 (M+1). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.6 Hz, 1H ), 7.81-7.80 (m 1H), 7.68 (s, 2H), 4.35-4.22 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 4H), 1.70-1.69 (m, 4H).
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente por el método del Ejemplo 94.
Esquema de reacción D Se agitó una mezcla de 4-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (1.0 g, 4.44 mmol) y LiOH-H20 (0.56 g, 13.3 mmol) en MeÓH (30 mL) y agua (10 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y después el residuo se diluyó con agua helada (20 ml_). La mezcla acuosa se acidificó con solución conc. de HCI a pH = 1. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (15 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y evaporaron bajo vacío para proporcionar ácido 4-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico como un sólido blanco (0.94 g, 100 %). H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10-8.02 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H) Los siguientes compuestos son preparados esencialmente por el método de la Preparación 201.
Preparación 204 4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxam¡da Se agitó una mezcla de ácido 4-clorobenzo[b]tiofen-2- carboxílico (0.94 g, 4.44 mmol), Clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (0.86 g, 8.87 mmol), DCC (1.1 g, 5.32 mmol) y DIEA (1.43 g, 1.9 mL, 11.08 mmol) en DCM (8 ml_) a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE: EtOAc (5:1 a 3:1) para proporcionar 4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzo[b]tiofen-2- carboxamida como un sólido blanco (0.85 g, 75.2 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10-8.02 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 3.84-3.79 (s, 3H), 3.37- 3.35 (s, 3H).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente por el método de la Preparación 2Ó4.
Preparación 207 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)etanona Se agregó una solución de CH3MgBr (3 M en THF, 1.7 mi, 4.99 mmol) a una suspensión de 4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzo[b]tiofen- 2-carboxamida (0.85 g, 3.33 mmol) en THF seco (10 mL) a 0 °C. Después la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con solución acuosa saturada de NH4CI (15 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 6:1) para proporcionar 1-(4- clorobenzo[b]tiofen-2-il)etanona como un sólido blanco (0.6 g, 86.9 %). 1H N R (400 Hz, CDCI3) d 8.10-8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.2, 1H), 7.47- 7.36 (m, 2H), 2.72-2.68 (s, 3H).
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente por el método de la Preparación 207.
Preparación 21 1 1 -(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3, 5-diclorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxibutan-1 -ona Se agregó una solución de LiHM DS (1 M en THF, 4.3 mi, 4.31 mmol) a una mezcla de 1 -(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)etanona (0.6 g , 2.87 mmol) en THF seco ( 1 0 ml_) a -78 °C bajo N2. Después de agitar 1 .5 horas a -78 °C, se agregó 1 -(3, 5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (836 mg , 3.44 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó por 2 horas adicionales. La reacción se apagó con solución saturada de NH4CI y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío para proporcionar 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- hidroxibutan-1 -ona cruda como un sólido marrón (1.1 g, 84.6%). H N R (400 MHz, CDCI3) d 8.10-8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.2, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 2.72-2.68 (s, 3H).
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente por el método de la Preparación 211.
Preparación 220 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4 tr¡fluorobut-2-en-1 -o na Se agitó una mezcla de 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-1-ona (1.1 g, cruda, 2.43 mmol), SOCI2 (1.16 g, 0.7 mL, 9.43 mmol) y piridina (384 mg, 0.4 mL, 4.86 mmol) en DCM anhidro (10 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con solución saturada de NH4CI y la mezcla acuosa se extrajo con DCM (10 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro y concentraron bajo vacío para proporcionar 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona cruda como un sólido marrón (1.05 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 68.12-8.10 (s, 1H), .69-7.64 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, H), 6.96-6.92 (s, 1H).
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente or el método de la Preparación 220.
Ejemplo 229 3-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol Se agitó una mezcla de 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona (1.05 g, cruda, 2.43 mmol), NaOH (389 mg, 9.72 mmol) y NH2OH-HCI (335 mg, 4.8 mmol) en MeOH (8 mL) y agua (8 mL) a temperatura ambiente por 4 horas. Después de la eliminación del solvente bajo vacio, el residuo se diluyó con agua helada (20 mL). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (15 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÓ4 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol como un sólido blanco (305 mg, 28.1 %). MS (m/z): 450 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) dd 7.74 (d, =8.0, 1H), 7.64-7.60 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.32.
Los siguientes compuestos son preparados esencialmente por el método del Ejemplo 229.
Esquema de reacción E il)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo Se agitó una mezcla de 5-bromo-2-[5-(3,5-dícloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-dih¡dro-isoxazol-3-//]-tieno[2,3-b]piridina (494 mg, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg) y trietil amina (1 ml_) en THF anhidro (10 ml_) y metanol (5 ml_) bajo monóxido de carbono (50 psi) a 70 °C por 10h. Después de la eliminación del solvente bajo vacío, el residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco (210 mg, 44.18%). MS (m/z): 475 (M+1).
Preparación 239 ácido 2-[5-(3,5- Dicloro-fenil)-5-trif luorometi 1-4, 5-di h id ro-isoxazol-3-//]-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico Se agregó una solución de LiOH-H20 (76 mg, 2 mmol) agua (0.5 mL) a una solución de 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisúxazol-3-il)t¡eno[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (237 mg, 0.5 mmol) en THF(3 mL). La mezcla se agitó a temperatura por 12 horas. Después de la adición de 10 mL de agua, la mezcla se acidificó con HCI concentrado a PH = 6~7. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío para proporcionar ácido 2-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-/7]-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico como un sólido amarillo pálido (170 mg, 73.9%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z): 461 (M + 1).
Ejemplo 240 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)tieno[2,3-b]p¡ridina-5-carboxamida Se agitó una mezcla de 2-Amino-N-(2,2,2-trifluoro-etil)- acetamida (156 mg, 1 mmol), ácido 2-[5-(3,5-dicloro-fen¡l)-5- trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico (160 mg, 0.24 mmol), HATU (150 mg, 0.39 mmol) y DIPEA (0.2 ml_) a temperatura ambiente por 10 horas. Después de la eliminación del solvente, la mezcla se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2- oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida como un sólido blanco (50 mg, 34.78%). MS (m/z): 599 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.27 (d, J = 5.2, 2H), 4.17 (d, J = 16.8, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.80 (d, J = 16.08, 1H).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente por el método del Ejemplo 240.
Esquema de reacción F Ejemplo 242 3-(5-(3,5-dícloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- d¡hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro- 4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida agitó una mezcla de ácido 3-(5-(3,5- dicloro-4-fluorofenil.)- 5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico (1.0 g, 2.14 mmol), N,N-diisopropiletilamina (827 mg, 6.41 mmol), clorhidrato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (658 mg, 2.56 mmol) y HATU (1.2 g, 3.2 mmol) en CH2CI2 (10 ml_) a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml_) y se lavó con agua (10 mLx 3) y salmuera. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida como un sólido blanco (1.1 g, 84.6 %). S (m/z): 606.0 (M + 1).
Ejemplo 243 (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrotsoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida 1 g de 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida se separó por SFC para dar (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N- (2-oxo-2-(2,2,2-tr¡fluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida (400 mg, 80 % de rendimiento, 100% de ee).
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.56 (d, J=6.0. 2 H), 6.92 (t, J=6.4, 1 H), 6.76 (t, J=4.8, 1 H), 4.21 (d, J=4.8, 2 H), 3.98 (m, 3 H), 3.61 (d, .7=16.8, 1 H), 2.97 (t, J=7.6, 2 H), 2.89 (t, J=7.6, 2 H), 2.55 (m, 2 H). MS (m/z): 606.0 (M + 1).
Condición de análisis SFC. Columna: Chiralcel AD-H 250x4.6mm I D., 5um. Fase móvil: etanol en C02 de 5% a 40% durante 3 minutos. Velocidad de flujo: 2.35 mL/min. Longitud de onda: 220 nm. El isómero-S eluye a 1.4 minutos. Condición de separación SFC: Instrumento: Thar SFC 80; Columna: AD 250mm*20mm, 20um; Fase móvil: A: C02 Supercrítico, B: MeOH (0.05% NH3 HzO), A:B =45:55 a 80ml/min; Temp. de Columna: 38 °C; Presión de Boquilla: 100Bar; Temp. de Boquilla: 60 °C; Temp. de Evaporador: 20 °C; Compensador de Temp.: 25 °C; Longitud de onda: 220nm Esquema de reacción G Esquema de reacción G(1) Preparación de acetato de 1 -cloro-1 -oxopropan-2-ilo (3) Esquema de reacción G(2) Síntesis de clorhidrato de 2-amino-N-(2,2-difluoro-etil)acetamida 16 17 14 Esquema de reacción G(3) Síntesis de [(2,2-d¡fluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido 3-[5-(3,5- dicloro-4-fluoro-fen¡l)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico Ejemplo 244 [(2,2-d¡fluoro-etilcarbamoil)-metil]-am¡da del ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico A) Síntesis de ácido 2-acetoxi-propiónico Se sometió a reflujo una mezcla de ácido 2-hidroxi-propiónico (480 mi, 85% en agua) y ácido sulfúrico (2 ml_) en acético ácido (2500 mL) y tolueno (300 mL) durante la noche. Después de la eliminación del solvente bajo vacío, el residuo se purificó por destilación para dar ácido 2-acetoxi-propiónico (550 g, 92%) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 9.27 (brs, 1H), 5.10 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.53 (d, J=7.2, 3H).
B) Síntesis de acetato de 1-cloro-1-oxopropan-2-il Se agitó una mezcla de ácido 2-acetoxi-propiónico (550 g, 4.16 mol) en cloruro de oxalilo (500 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la eliminación de cloruro de oxalilo bajo vacío, se obtuvo ~700g del producto crudo (rendimiento cuantitativo crudo), el cual se usó directamente en la siguiente etapa. 1H N R (CDCI3, 400 MHz): d 5.16 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.2, 3H).
C) Síntesis de 1 -ciclopentenilpirrolidina Se sometió a reflujo una mezcla de ciclopentanona (600 g 7.14 mol), pirrolidina (550 g, 4.68 mol) y ácido toluen-4-sulfónico (5.0 g) en tolueno (3 L) por 4 horas. Después de la eliminación del solvente bajo vacío, el residuo se purificó por destilación cuidadosamente para dar 1 -ciclopent-1 -enil-pirrolidina como un aceite incoloro (898g, 6.55 mol, 91.8%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 4.04 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 1.85 (m, 6H).
D) Síntesis de acetato de 1 -oxo-1 -(2-(pirrol¡din-1 -i I) ciclopent- 1 -enil)propan-2-ilo Se agregó por goteo una solución de acetato de 1-cloro-1-oxopropan-2-ilo (600 g, 3.98 mol) en tolueno (1200 mL) a una solución de 1 -ci.clopent-1 -enil-pirrolidina (546.7 g, 3.98 mol) y trietil amina (483.9 g, 4.78 mol) en tolueno (2400 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró y la filtración se concentró para dar acetato de 1-oxo-1-(2-(pirrolidin-1-il)ciclopent-1-enil)propan-2-ilo crudo (952 g), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 5.27 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.36 (d, J=7.2, 3H).
E) Síntesis de acetato de 1 -oxo-1 -(2-oxociclopentil)propan-2-ilo Se agitó una mezcla de acetato de 1 -oxo-1 -(2-(pirrolidin-1 -il)ciclopent-1-enil)propan-2-ilo (952.0 g), ácido acético (1500 mL) y agua (1500 mL) en tetrahidrofurano (3000 mL) a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se diluyó con agua (1200 mL) y diclorometano (1200 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 3% a 10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar acetato de 1-oxo-1-(2-oxociclopentil)propan-2-ilo como un aceite (573. g, 2.89 mol, 72.6% por 2 etapas).
F) Síntesis de acetato de 1-cloro-1-(2-oxociclopentilidene)propan-2-ilo Una mezcla de acetato de 1-oxo-1-(2-oxociclopentil)propan- 2-ilo (8.0 g, 0.04 mol) y tributilfosfano (13.9 g, 0.069 mol) en CCI4 (100 mL) a 60°C durante la noche. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por columna en gel de sílice (eluyendo con 1% a 2.5% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar una mezcla de acetato de 1-cloro-1 -(2-oxociclopentilidene)propan-2-ilo y acetato de 1- (2-clorociclopent-1-enil)-1-oxopropan-2-ilo (5.47 g, 6:1 con base en HNMR) como un aceite amarillo.
G) Síntesis de 3-(1-hidroxietil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1- carboxilato de metilo Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2.12 g, 0.053 mol) a una solución de éster metílico del ácido mercapto-acético (2.8 g, 0.026 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) a -10 °C~0 °C y la mezcla se agitó a -10 °C~0 °C por 1 hora. Después se agregó una mezcla de acetato de 1-cloro-1-(2-oxoc¡clopentilidene)propan-2-ilo y acetato de 1-(2-clorociclopent-1-enil)-1 -oxopropan-2-ilo (5.47 g, 0.025 mol, 6:1) en tetrahidrofurano (15 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron. El residuo y K2C03 (6.9 g, 0.05 mol) en MeOH (20 mL) se calentó a 50 °C durante la noche. El solvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 2.5% a 10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar éster metílico del ácido 3-(1 -hidroxi-etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico (3.2 g, 14.1 mmol, 35.6% por 2 etapas) como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 5.03 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.54 (d, J=7.2, 3H).
H) Síntesis de 3-acetil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxilato de metilo Se sometió a reflujo una mezcla de éster metílico del ácido 3-(1-Hidroxi-etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c] tiofen-1-carboxílico (3.2 g, 0.0141 mol) y dióxido de manganeso (10.8 g, 0.124 mol) en diclorometano por 2. horas. La solución de mezcla de reacción caliente se filtró y la filtración se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 2% a 1 0% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar éster metílico del ácido 3-acetil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico como un sólido blanco (3.0 g , 13.39 mmol, 94.5%). 1 H N MR (CDCI3. 400 MHz): d 3.88 (s, 3H) , 2.96 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H), 2.45 (m , 2H).
I) Síntesis de éster metílico del ácido 3-[3-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butiril]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico Se agregó una solución de LiH D S ( 1 M en TH F, 75 ml_, 75 mmol) a una suspensión de éster metílico del ácido 3-acetil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico (14.0 g, 62.5 mmol) en TH F seco (200 mL) a -78°C bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 .5 , se agregó 1 -(3, 5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-tr¡fluoro-etanona (1 7.9 g, 68.7 mmol) en THF seco ( 1 00 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 2 horas adicionales. La reacción se apagó con solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc ( 100 mL* 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera , se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc 15:1) para proporcionar éster metílico del ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3- hidroxi-butiril]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico como un sólido anaranjado (27 g, 89.3%). MS (miz): 486 (M + 1).
J) Síntesis de éster metílico del ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-4-fluorofenil)- 4,4,4-trifluorobut-2-enoil]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 3-[3-(3,5- Dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxil-butiril]-5,6-dihidro-4H- cíclopenta[c]tiofen-1-carboxílico (26 g, 53.7 mmol), SOCI2 (12.7 g, 7.8 ml_, 0.107 mmol) y piridina (42.3 g, 0.537 mmol) en DCM anhidro (300 mL) a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc 12:1) para proporcionar éster metílico del ácido 3-[3-(3,5- Dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil]-5,6-dihidro-4H- ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico como un sólido amarillo pálido (25 g, 100 %). (m/z): 467 (M + 1).
) Síntesis de éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-díhidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen- 1-carboxílíco Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 3-[3-(3,5- Dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil]-5,6-dihidro-4H- ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxilico (25 g, 53.6 mmol), NaOH (8.6 g, 0.214 mol) y NH2OH-HCI (7.4 g, 0.107 mmol) en agua (100 mL) y THF (200 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la eliminación del solvente bajo vacío, la solución se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (200 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y concentró por vacío para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometilo- 4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dih id ro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxilico como un sólido blanco (26 g), el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 483(M + 1).
L) Síntesis de ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5- dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxilico Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 3-[5-(3,5- Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihídro-isoxazol-3-¡l]-5,6- dihidro-4H-c¡clopenta[c]tiofen-1-carboxílico (26 g, 54.1 mmol) y LiOH-H20 (4.54 g, 0.108 mmol) en agua (200 ml_) y THF (400 mL) a 50 °C por 0.5 hora. Después de la eliminación del solvente orgánico bajo vacío, el residuo se diluyó con agua helada (100 mL). La mezcla acuosa se acidificó con HCI conc. a pH = 1, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 mL*3). El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:MeOH 6:1) para proporcionar ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico como un sólido blanco (23 g, 91.7 % por 2 etapas). MS (m/z): 468 (M + 1).
M) Síntesis de éster ter-butílico del ácido [(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-carbámico N) A una solución del compuesto ácido ter-butoxicarbonilaminacético (19.6 g, 0.1 mol) en diclorometano (200 mL) se agregó ?/,/V-diisopropiletilamina (13.2 g, 0.1 mol), 2,2-difluoroetilamina (10 g, 0.1 mol) y HATU (23 g, 0.17 mol), después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de ser detectada por TLC y LCMS, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, después la solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, filtró, concentró y el residuo se secó en vacío para dar 30 g de producto crudo, el cual se usó directamente en la siguiente etapa.
O) Síntesis de clorhidrato de 2-amino-N-(2,2-difluoro-etil)acetamida P) A una solución del compuesto éster ter-butílico del ácido [(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-carbámico (30 g de producto crudo, 0.13 mol) en éster etílico del ácido acético (100 mL) se agregó 4 M HCI (100 mL, 4 mol/L en éster etílico del ácido acético) por goteo bajo un baño de agua helada. Después de la adición la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Lo precipitado se recolectó y secó en vacio para dar el producto deseado (20 g, 93 % por dos etapas) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-c/6, 400 Hz): d 8.91 (t, J=6.0, 1 H), 8.25 (brs, 3 H), 6.21-5.91 (m, 1 H), 3.64-3.53 (m, 4 H).
O) Síntesis de [(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido 3-[5- (3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4 -ciclopenta[cJtiofen-1-carboxílico A una solución del compuesto ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometilo-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H- ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico (3 g, 6.4 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se agregó A/./V-diisopropiletilamina (2.5 g, 19 mmol), clorhidrato de 2-amino-/V-(2,2-difluoro-etil)-acetamida (1.34 g, 7.7 mmol) y HATU (3.7 g, 9.6 mmol), después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de ser detectada por TLC y LCMS, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (3 g, 88 %). MS (m/z): 588.1 (M + 1).
Esquema de reacción H Separación SFC del Ejemplo 244 para proporcionar la Forma S Quiral Ejemplo 245 [(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-3-[5 (3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico 3 g de [(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido 3 [5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]- 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]t¡ofen-1 -carboxilico se separó por Separación SFC para dar el producto deseado (1.4 g, 93 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7.56 (d, 7=6.0, 2 H), 6.64 (brs, 1 H), 6.40 (brs, 1 H), 6.03-5.73 (m, 1 H), 4.15 (d, J=5.2, 2 H), 4.01 (d, 7=17.2, 1 H), 3.74-3.65 (m, 1 H), 3.62 (d, 7=17.2, 1 H), 2.97 (t, 7=7.6, 2 H), 2. 89 (t, 7=7.6, 2 H), 2.56 (m, 2 H).
Las condiciones de SFC son como sigue: Instrumento: Thar 350 Columna: AD 250mm*50mm, 10um Fase móvil: A: C02 Supercrítico, B. EtOH, A:B =60:40 a 240ml/min Temp. de Columna: 38 °C Presión de Boquilla: 100Bar Temp. de Boquilla: 60 °C Temp. de Evaporador: 20 °C Compensador de Temp.: 25 °C Longitud de onda: 220nm Esquema de reacción I 22 S 22 Ejem plo 246 ácido [(2-fluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida 3-[5-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico A) S íntesis de éster metílico del ácido ({3-[5-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluoromet¡l-4, 5-dihidro-¡soxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carbón i l}-a mino) -acético A una solución del compuesto ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-4- fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dih¡clro-isoxazol-3-il]-516-d¡hiclro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxilico ( 10.0 g , 21 .4 mmol) en diclorometano ( 1 00 mL) se agregó trietilamina (6.49 g , 64.2 mmol) , clorhidrato del éster metílico de glicina (3.2 g, 25.7 mmol) y HATU ( 12.2 g, 32. 1 mmol), después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de ser detectada por TLC y LC S, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, después la solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÓ4 anhidro, filtró, concentró y el residuo se secó en vado para dar 1 1 g de producto crudo, el cual se usó directamente en la siguiente etapa .
B) Síntesis de ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen- 1 -carbonil}-amino)-acético Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carbonil}-amino)-acético ( 1 1 g, 1 8.6 mmol) y LiOH-H20 ( 1 .56 g , 37.2 mmol) en THF ( 1 00 mL) y agua (50 mL) a temperatura am biente durante la noche. Después de ser verificado con TLC, el solvente se eliminó bajo vacío, el residuo se diluyó con agua (50 mL). La mezcla acuosa se acidificó con 2M HCI a pH = 3, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc ( 1 00 mLx 3) , la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró bajo vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE : EtOAc 1:1) para proporcionar ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carbonil}-amino)-acético como un sólido blanco (10.2 g, 90.7 % por dos etapas). MS (m/z): 525 (M + 1).
C) Síntesis de [(2-fluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido 3-[5-(3,5- Dícloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-d¡hidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico A una solución del compuesto ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometilo-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carbonil}-amino)-acético (100 mg, 0.19 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agregó A/. V-düsopropiletilamina (49.3 mg, 0.38 mmol), 2-fluoro-etilamina (14.4 mg, 0.23 mmol) y HATU (108.8 mg, 0.29 mmol), después de terminada la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de ser detectada por TLC y LCMS, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (100 mg, 92 %). MS (m/z): 570.1 (M+1).
Ejemplo 247 [(2-fluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-3-[5-(3,5- Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-d¡hidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carbox¡lico 100 mg de [(2-fluoro-etilcarbamo¡l)-metil]-am¡da del ácido 3-[5-(3,5-D¡cloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-¡l]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico se separó por Separación SFC para dar el producto deseado (40 mg, 80 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7.49 (d, J=6.0, 2 H), 6.64 (brs, 1 H), 6.34 (brs, 1 H), 4.52 (t, J=4.8, 1 H), 4.40 (t, J=4.8, 1 H), 4.06 (d, J=4.4, 2 H), 3.94 (d, J=17.2, 1 H), 3.63-3.52 (m, 3 H), 2.90 (t, J=7.6, 2 H), 2.81 (t, J=7.6, 2 H), 2.47 (m, 2 H).
Las condiciones de SFC son como sigue: Instrumento: Thar SFC 80 Columna: AD 250mm*20mm, 20um Fase móvil: A: 02 Supercrítico, B: EtOH (0.05%DEA) , A:B =45:55 a 80ml/min Temp. de Columna: 38°C Presión de Boquilla: 100Bar Temp. de Boquilla: 60°C Temp. de Evaporador: 20°C Compensador de Temp.: 25°C Longitud de onda: 220nm Esquema de reacción J Ejemplo 248 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida Se agitó una mezcla de ácido 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico (0.8 g, 1.7 mmol), N,N-diisopropiletilamina (663 mg, 5.1 mmol), clorhidrato de 2-amino-N-(prop-2-in-1-il)acetamida (305 mg, 2.0 mmol) y HATU (974 g, 2.6 mmol) en CH2CI2 (10 ml_) a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (40 mL) y se lavó con agua (10 ml_x3) y salmuera. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-¡nilam¡no)etil)-5,6-d¡h¡dro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida como un sólido blanco (850 mg, 88.4 %). MS (m/z): 584.1 (M + Na).
Ejemplo 249 (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida 850 mg de 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)et¡l)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida se separó por SFC para dar (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida (400 mg, 94 % de rendimiento, 99.7% de ee).
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.58 (d, =6.0, 2 H), 6.76 (t, J=4.8, 1 H), 6.46 (t, J=4.8, 1 H), 4.14 (m, 4 H), 4.03 (d, J=17.2, 1 H), 3.64 (d, J=17.2, 1 H), 2.99 (t, J=7.6, 2 H), 2.90 (t, J=7.6, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 2.29 (t, J=2.8, 1 H). S (m/z): 584.1 (M + Na).
Condición de análisis SFC: Columna: Chiralcel AS-H 150x4.6mm I.D., 5um. Fase móvil: EtOH en C02 de 5% a 40% más 8 minutos. Velocidad de flujo: 3 mL/min. Longitud de onda: 220 nm. El ¡sómero-S eluye a 4.00 minutos.
Instrumento: Thar SFC 200; Columna: AS 250mm*50mm,10um; Fase móvil: A: C02 Supercrítico, B: EtOH, A:B =45:55 a 200ml/min; Temp. de Columna: 38 °C; Presión de Boquilla: 100Bar; Temp. de Boquilla: 60 °C; Temp. de Evaporador: 20 °C; Compensador de Temp.: 25 °C; Longitud de onda: 220nm.
Ensayo de Helminto in vitro Los compuestos pueden ser evaluados contra una o más etapas de vida de helmintos para medir la actividad antelmíntica. Los compuestos pueden ser evaluados en una concentración única seguidos por dilución serial con el fin de determinar la concentración efectiva mínima. Típicamente, los gusanos son expuestos a compuestos en una solución líquida por un periodo de tiempo predeterminado. La actividad se midió a través de una o más variables, las cuales pueden incluir un efecto en la motilidad del gusano (por ejemplo, movimiento contra no movimiento) o viabilidad {por ejemplo, vivo contra muerto).
Actividad ¡n vivo Contra Nemátodos Los compuestos pueden ser evaluados contra una o más etapas de vida de infestación de helmintos en un animal para medir la actividad antelmíntica ¡n vivo. Los compuestos pueden ser evaluados con una dosis única, administrados en una base de miligramo por kilo gramo de peso corporal, seguido por titulación de dosis con el fin de determinar la dosis de punto efectiva mínima. En un modelo antelmíntico de roedor, por ejemplo, jerbos adultos de Mongolia {Meriones unguiculates) infectados con una o más especies de nemátodos Estrongilidos (por ejemplo, Haemonchus contortus y/o Trichostrongilus colubriformis) son dosificadas con compuestos, administrados vía alimentación forzada oral. Los jerbos son necropsiados y el límite del gusano del tracto gastrointestinal es medido y comparado a jerbos de control infectados, no tratados, para determinar el grado de actividad antelmíntico. Las pruebas similares pueden ser conducidas en especies superiores (por ejemplo, perros, gatos, ovejas, vacas), de este modo la carga del nemátodo en animales tratados se compara con la carga en animales infectados no tratados, para medir la potencia y duración de actividad antelmíntica.
Microensayo de Inmersión Larval ¡n vitro (LIM) El microensayo de inmersión larval puede ser conducido como se describe en White, et al., J. Med. Entomol. 41: 1034-1042 (2004). Brevemente, los artículos de ensayo experimental son formulados en dimetiisulfoxido (DMSO) para preparar una solución base a una concentración de 10mM. Usando placas microtituladoras de 96 cavidades, una alícuota de la muestra de 10 mM es subsecuentemente diluida en una solución a base de agua que contiene 1% de etanol y 0.2% de Tritón X-100, para obtener la concentración deseada (típicamente 0.3mM o inferior) del artículo de ensayo experimental en un volumen de 0.1ml (mínimo n = "3 replicados por compuesto o concentración). Aproximadamente 30-50 larvas de garrapata Lone star (Amblyomma americanum) son sumergidas en cada cavidad que contiene artículos de prueba experimental. Después de un periodo de inmersión de 30 minutos, las larvas son removidas con una punta de pipeta de agujero amplio en 0.05ml de fluido, dispensadas en una bolsa de biopsia de tejido de papel comercial la cual es sellada en la parte superior con un sujetador de diálisis de plástico, invertida y dejada secar al aire por 60 minutos. Las bolsas que contienen larvas son después incubadas a aproximadamente 27°C y >90% de humedad relativa. Después de 24 horas, las bolsas son abiertas, las larvas vivas y muertas son contadas y el porcentaje de mortalidad larval se calcula como sigue: % de Eficacia = (# de larvas muertas)/(# de larvas totales) X 100.
Los siguientes Ejemplos presentan eficacia, y en un nivel de = 80% de eficacia cuando se prueban en este ensayo a 300 micromolares: 32, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87b, 94, 95, 96, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, y 249.
Prueba de Acaricida en Roedores in vivo (RAT) La evaluación de artículos de prueba experimentales puede ser conducida usando una versión modificada del ensayo como se describe en Gutiérrez et al., J. Med. Entomol. 43(3): 526-532(2006). El ensayo puede ser modificado usando una especie de garrapata diferente (la referencia describe garrapatas de Amblyomma americanum) tales como garrapatas Dermacentor variabilis. Además, la referencia describe usar administración tópica, pero puede ser usada la administración oral. Brevemente, los artículos de prueba experimentales son formulados en una solución de polietilen glicol-300, propilen glicol y agua a la concentración deseada, típicamente 1 - 25 mg/ml, dependiendo de la solubilidad y dosis de punto deseado. Las unidades contenedoras de garrapata (comprendidas de un chupón para beber, parte superior de tapa roscada ventilada y arandela de goma reforzada) son unidas al dorso de ratas adultas Sprague-Dawley. Después de la unión de las unidades contenedoras, aproximadamente 10 garrapatas de perro Americano de etapa ninfal no alimentadas (Dermacentor variabilis) son colocadas dentro de cada unidad contenedora. Aproximadamente 24 horas después de la infestación, las formulaciones del artículo de prueba son administradas a las ratas vía alimentación oral forzada. Las ratas de control negativo reciben polietilen glicol-300, propilen glicol y agua sola. Dependiendo de la disponibilidad del compuesto, un mínimo de tres (3) y un máximo de cinco (5) ratas son utilizadas por grupo de tratamiento. Cuarenta y ocho (48) horas post-tratamiento, las unidades contenedoras son removidas y las garrapatas vivas y muertas son contadas. Los conteos de garrapatas vivas son transformados usando la transformación de logaritmo natural más uno (conteo Ln + 1); la adición de uno a cada conteo sirve para ajustar los conteos que fueron cero. Los conteos de garrapatas del grupo de media geométrica (GM) se obtuvieron vía transformación posterior de los conteos transformados de la media del grupo y una substracción. El grupo de control no tratado es usado para comparación con los grupos que reciben artículos de prueba experimental para el cálculo de porcentaje de eficacia (% de reducción en conteos de garrapatas vivas). La eficacia de los tratamientos se calcula comparando el número de media geométrica (GM) de garrapatas vivas observado en ratas tratadas con el número GM de garrapatas vivas contadas en las ratas de control negativo, usando la siguiente fórmula: % de Eficacia = (GM # de control de garrapatas vivas - GM # garrapatas vivas tratadas) x 100 GM # control de garrapatas vivas Los siguientes Ejemplos presentan > 50% de eficacia cuando se prueban en este ensayo a una dosis de no más de 25 mpk: 32, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 87b, 95, 96, 234, 235, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, y 249.
La actividad en los ensayos anteriores demuestra que los compuestos de la invención son útiles para controlar las infestaciones de ecto o endoparásitos.
Las siguientes son modalidades de la invención y son no limitantes. 1. Un compuesto, o una sal del mismo, de fórmula I n es 0 o 1 ; R1 es tienilo o fenilo, tal tienilo o fenilo sustituido con 2 o 3 de los mismos o diferentes átomos de halo; R2 es en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo CrC5, cicloalquilo C3-C6, o haloalquilo Ci-C5; p es en cada caso independientemente 0 o 1 ; R4 es alquilo Ci -C5, haloalquilo C^-Cs, cianoalquilo Ci -C5, alquiltio C^-Cs, cicloalquilo C3- Q6 opcionalmente sustitu ido con hidroxi, halo, o alquilo C^Cs: Cicloheteroalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C5, cicloalquilo C3-C6, o haloalquilo C i-C5: fenilo, tienilo, piridinilo, o en donde uno de los carbonos en tales cicloalquilos, independientemente, o cicloheteroalquilo puede formar un grupo carbonilo, y en donde tal fenilo, tienilo, o piridinilo es opcionalmente sustituido con un grupo halo o carbamoilo; R5 es hidroxi, -0-(alquilo C¡-C5), o R es hidrógeno, alquilo C -C5, haloalquilo C^Cs, cianoalquilo C1-C5, alquiltio C^Cs, o alquinilo C2-C5; o R2 y R3 se combinan para formar, con el nitrógeno al cual están unidos, ??, Y2, y Y3 son carbono o nitrógeno con a lo sumo solamente uno de Y,, Y2, y Y3 siendo nitrógeno, y cuando Y(, Y2, o Y3 es un carbono, cada uno puede ser sustituido por alquilo C1-C5; R7 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C5, o (alquilo C^-C5), o R9 es alquilo C1-C5, R10 es hidrógeno, alquilo Ci-Cs, haloalquilo C1-C5, cianoalquilo CrC5, alquíltio Ci -Cs, o alquinilo C2-C5. 2. Un compuesto de la cláusula 1 , en donde A 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de la cláusulas 1 -2, en donde R2 es hidrógeno y n es 1 . 4. Un compuesto of de conformidad con cualquiera de la cláusulas 1 -3, en donde R3 es 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de la cláusulas 1 a 4, o sal del mismo, que es 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; N,N-Dimetil-2-(4-{3-[5-(3,4,5-tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carbón i l}-p¡ perazi n- 1 -il)-acetam ida; éster metílico del ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluoromet¡l-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6 -tetrahídro-benzo[c]t¡ofen-1 -carbón ¡l}-am i no)-acético; éster metílico del ácido ({3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carbonil}-amino)-acético; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilam¡no)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida; (1 ,1-dioxo-tietan-3-il)-amida del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di idro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(3-oxociclohexil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; (1 ,1-dioxo-hexahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-amida del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; [2-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrah¡dro-benzo[c]t¡ofen-1 -carboxílico; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-5,6-dih¡dro-4H-c¡clopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclo penta[c]t¡of en- 1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro- H-c¡clopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifiuorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-4,5,6,7-tetra ¡drobenzo[c]t¡ofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrol ¡di n-3-il)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tet ra hidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-4,5,6,7-tetra hidro be nzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta [c]tiof en- 1 -carboxamida; N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenÍI)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta [c]t i of en- 1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxam¡da; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclo penta[c]t i of en -1 -carboxamida; N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H- ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro- H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-5,6-d ¡h¡dro-4H-c¡clopent a [c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)-N-(2-(metilt¡o)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]t¡ofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(tietan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; N-(1-ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-ii)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorotiofen-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; (1 ,1-d¡oxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-arruda del ácido 3-[5- (3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrol¡din-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]t¡ofen-1 -carboxamida; N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(1 -ciclopropil-2-oxopirrolid¡n-3-¡l)-3-(5-(3,4,5-triclorofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-d¡hidro¡soxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; (1 ,1 -dioxo-tietan-3-il)-amida del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4 fluoro-fen¡l)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; (1 ,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-amida del ácido 3-[5-(3,5 Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-¡l]-4,5,6,7-tetrah id ro-benzo[c]t i of en- 1 -carboxílico; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(4-oxociclohexil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tet ra h id robe nzo[c]t i of en- 1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(1 -ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tet rahid robe nzo[c]t i ofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenM)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡I)- N-(4-oxocicl o hexi I )-5, 6-d i h id ro-4H-ciclopen ta [c]t ¡ofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-((R)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxo irrolidin-3-il)-4,5,6,7-tet ra hid robe nzo[c]t i ofen-1 -carboxamida; 3-((S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetra hid robe nzo[c]t i ofen-1 -carboxamida; N-(4-carbamoilfenil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; (3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida del ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxilico; ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5 dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamido)acético; ácido ({3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometi 1-4,5 dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carbonil}- amino)-acético; N-(2-(c¡anometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidro¡soxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-¡nilam¡no)etil)-4,5,6,7-tetra idrobenzo[c]t¡ofen-1-carboxamida; o N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorotiofen-2-il)-5-(trif luorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida. 6. compuesto de la cláusula 1 en donde A es 7. compuesto de la cláusula 1 o 6, en donde Yi nitrógeno. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de la cláusulas 1, 6, o 7, en donde R7 es 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de la cláusulas 6-8, o sal del mismo, siendo 3-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; 2-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-¡soxazol-3-il]-tieno[2,3-c]piridina; 5-Bromo-2-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3-b]piridina; 2- [5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3-b]pir¡dina; 3- (benzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; 3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4,5-dihidroisoxazol ; 5-(3, 5-diclorofenil)-3-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-¡l)-5-(trifluorometil)-4, 5-dih¡dro¡soxazol; 5-(3, 5-diclorofenil)-3-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; 3-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-¡l)-5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol; 2-(5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-di hidroisoxazol-3-¡l)tieno[2, 3-b]piridina-5-carboxilato de metilo; ácido 2-[5-(3, 5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-/7]-tieno[2 , 3-b]piridina-5-carboxílico; 2-(5-(3, 5-d¡clorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2l2,2-trifluoroetilamino)etil)tieno[2, 3-b]piridina-5-carboxamida; o 2-(5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)tieno[2, 3-b]piridina-5-carboxamida. 1 0. Un compuesto, o sal del mismo, que es (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2, 2 ,2-trifluoroetilam ino)etil)-5,6-diliidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; [(2, 2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido 3-[5-(3, 5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5 ,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; [(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-3-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5, 6- dih¡dro-4/-/-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; [(2-fluoro-etilcarbamo¡l)-metil]-amida del ácido 3-[5-(3, 5-D¡cloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-¡l]-5, 6-dihidro-4H-c¡clopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; [(2-fluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-3-[5-(3, 5- Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; o (S)-3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxam ida. 1 1 . Una formulación que comprende un compuesto o sal de cualquiera de la cláusulas 1 -1 0, y uno o más portadores aceptables. 12. La formulación de la cláusula 1 1 , en donde además comprende al menos un ingrediente activo adicional. 1 3. La formulación de la cláusula 1 1 o cláusula 1 2 , en donde es una formulación farmacéutica humana . 14. La formulación de la cláusula 1 1 o cláusula 12, en donde es una formulación farmacéutica veterinaria. 1 5. Un método para controlar una infestación de parásitos en o sobre un animal en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de la cláusulas 1 -1 0, a tal animal. 16. El método de la cláusula 15, en donde al menos otro ingrediente activo es administrado a tal animal. 17. El método de la cláusula 15 o cláusula 16, en donde tal animal es un humano. 18. El método de la cláusula 15 o cláusula 16, en donde tal animal es un animal de compañía. 19. El método de la cláusula 17 o cláusula 18, en donde tal animal de compañía es un perro o gato. 20. El método de conformidad con cualquiera de la cláusulas 15-19, en donde tal parásito es una garrapata. 21. El método de la cláusula 15, en donde tal animal es un animal de ganado. 22. Un método para prevenir o tratar enfermedades transmitidas a través de parásitos que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de la cláusulas 1-10, a un animal en necesidad del mismo. 23. El método de la cláusula 22, en donde al menos otro ingrediente activo es administrado a tal animal. 24. El método de la cláusula 22 o cláusula 23, en donde tal animal es un humano. 25. El método de la cláusula 22, en donde tal animal es un animal de compañía. 26. El método de la cláusula 25, en donde tal animal de compañía es un perro o gato. 27. El método de conformidad con cualquiera de la cláusulas 22-26, en donde tal parásito es una garrapata. 28. El método de la cláusula 22 o cláusula 23, en donde tal animal es un animal de ganado. 29. Un método para controlar parásitos, caracterizado porque un compuesto de cualquiera de las cláusulas 1-10, se deja actuar en las plagas o su hábitat, o ambos. 30. El método de la cláusula 29, en donde el compuesto es colocado en una planta o un animal. 31. Uso de compuestos o sales de los mismos de cualquiera de la cláusulas 1-10, para controlar parásitos. 32. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de la cláusulas 1-10, para uso en terapia. 33. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de la cláusulas 1-10, para uso en el control de una infestación de ectoparásitos. 34. Un compuesto, o sal del mismo, de fórmula II R es tienilo o fénilo, tal tienilo o fenilo sustituido con 2 o 3 de los mismos o diferentes átomos de halo; y R11 es hidroxi, -0-(alqu¡lo C1-C4), o un átomo de halo. 35. El compuesto de 34, en donde R es fenilo sustituido con 2 o 3 de los mismos o diferentes átomos de halo. 36. El compuesto de conformidad con las cláusulas 34 o 35, en donde R 1 es hidroxi. 37. El compuesto de conformidad con cualquiera de la cláusulas 34-36, en donde es éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dih¡dro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen- 1 -carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dih¡dro-isoxazol-3-il]-5,6-dih¡dro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3- i l]-4, 5, 6 ,7-tetrahidro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihid ro-isoxazol-3-il]-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fen¡l)-5-trifluorometil-4,5-d¡hidro-isoxazol-3-il]-4, 5, 6, 7-tetrah idro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometi 1-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4, 5, 6, 7-tetrah idro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dih idro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiof en- 1 -carboxilico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; cloruro de 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carbonilo; o cloruro de 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carbonilo. 38. Un compuesto de conformidad con la cláusula 34, en donde es ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dih id ro-isoxazol-3-il]-5, 6-di hidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico. 39. Un compuesto de conformidad con la cláusula 34 en donde es ácido 3-[5-(3,4, 5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxilico. 40. Un compuesto de conformidad con la cláusula 34 en donde es ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxilico. 41 . Un compuesto de conformidad con la cláusula 34 en donde es ácido 3-[5-(3,4, 5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxilico. 42. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con las cláusulas 1 -5 o 1 0, que comprende modificar sintéticamente un compuesto de conformidad con cualquiera de las cláusulas 34-41 . 43. El proceso de la cláusula 42 , en donde un compuesto de conformidad con cualquiera de la cláusulas 34-41 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o una sal del mismo, caracterizado porque es de fórmula I n es 0 o 1 ; R es tienilo o fenllo, tal tienilo o fenilo sustituido con 2 o 3 de los mismos o diferentes átomos de halo; R2 es en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, o haloalquilo C^-C5¦, R3 es "½"<CH2> -R4: p es en cada caso independientemente 0 o 1; R4 es alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, cianoalquilo C1-C5, alquiltio C,-C5, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o alquilo Ci-C5: Cicloheteroalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido con alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, o haloalquilo Ci-C5: fenilo, tienilo, piridinilo, o en donde uno de los carbonos en tales cicloalquilos, independientemente, o cicloheteroalquilo puede formar grupo carbonilo, y en donde tal fenilo, tienilo, o piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo halo o carbamoilo; R5 es hidroxi, -0-(alquilo d-Cs), o R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, haloalquilo C,-C5, cianoalquilo C1-C5, alquiltio C1-C5, o alquinilo C2-C5; o R2 y R3 se combinan para formar, con el nitrógeno al cual están unidos, ??, Y2, y Y3 son carbono o nitrógeno con a lo sumo solamente uno de Y,, Y2, y Y3 siendo nitrógeno, y cuando Y|, Y2, o Y3 es un carbono, cada uno puede ser sustituido por alquilo Ci-C5¡ R7 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C5, o (alquilo Ci-Cs), O Rs es alquilo (-VC5, R10 es hidrógeno, alquilo C -C5, haloalquilo C,-C5, cianoalquilo (- -C5, alquiltio C^-C5l o alquinilo C2-C5. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno y n es 1. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o sal del mismo, caracterizado porque es 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; N,N-Dimetil-2-(4-{3-[5-(3,4,5-tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida; éster metílico del ácido ({3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carbonil}-amino)-acético; éster metílico del ácido ({3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carbonil}-amino)-acético; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tlofen-1 -carboxamida; (1 , 1 -dioxo-tietan-3-il)-amida del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-415,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(3-oxociclohexil)-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiof en- 1 -carboxamida; (1,1-dioxo-hexahidro-1l6-tiopiran-4-il)-amida del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetra hidro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxílico; [2-0X0-1 -(2,2, 2-trifluoro-etil)-pirrolidin-3-i!]-amida del ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)-N-((R)-2-oxopirrol¡din-3-il)-5,6-dih¡dro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxamida; N-(2-(c¡anometilam¡no)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡dro¡soxazol-3-¡l)-5,6-d¡hidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-¡n¡lam¡no)etil)-5,6-d¡h¡dro-4H-c¡clopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4, 5,6,7-tetra h idrobenzo[c]t i of en- 1 -carboxamida; N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lamino)et¡l)-4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4, 5,6, 7-tetrah¡drobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3, 5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dih¡droisoxazol-3-¡l)-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4, 5-dihidro¡soxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-oxo-2-(2,2,2-tr¡fluoroetilamino)etil)-3-(5-(3,4, 5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dih¡droisoxazol-3-¡l)-5,6-dih¡dro-4H-ciclopenta [c]t i ofen-1 -carboxamida; N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4, 5-triclorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]t i ofen- 1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4, 5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-oxo-1 -(2, 2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4, 5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-5,6-dihidro-4H- ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2, 2, 2-trifluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta[c]t¡ofen- 1 -carboxamida; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-1 -(2, 2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida ; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-(metiltio)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(5-fluoropirid¡n-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(tietan-3-il)-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; N-(1 -ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxamida; N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-3-(5-(3,4,5-triclorotiofen-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tet rahid robe nzo[c]tiofen-1 -carboxamida; (1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-amida del ácido 3-[5- (3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; N-(2-oxo-1 -(2 ,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetra hid ro be nzo[c]t¡of en- 1 -carboxa mida; N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(3,4, 5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-M)-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-( 1 -ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,4, 5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; ( 1 , 1 -dioxo-tietan-3-il)-amida del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen- 1 -carboxílico; (1 , 1 -dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-amida del ácido 3-[5-(3,5- Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6, 7-tetrah id ro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxílico; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(4-oxociclohexil)-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-1 -(2, 2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiof en- 1 -carboxa mida; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5,6,7- tetra h id robenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; N-( 1 -ciclopropil-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]t¡ofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-i l)-N-(4-oxociclohexil)-5,6-dih id ro-4H-ciclopenta[c]tiof en- 1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-d¡clorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; 3-((R)-5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4, 5,6, 7-tet ra h id robe nzo[c]tiof en- 1 -carboxamida; 3-((S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)-4,5,6, 7-tetrah id robenzo[c]tiof en- 1 -carboxamida; N-(4-carbamoilfenil)-3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; (3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida del ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; ácido 2-(3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5 dihidroisoxazol-3-il)-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamido)acético; ácido ({3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4, 5 dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carbonil}- am¡no)-acético; N-(2-(cianometilam¡no)-2-oxoetil)-3-(5-(3,5-d¡clorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4, 5-dih¡dro¡soxazol-3-¡l)-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]t¡ofen-1 -carboxamida; 3-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-¡n ¡lamí no)etil)-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida; o N-(2-(cianometilamino)-2-oxoetil)-3-(5-(3,4, 5-triclorotiofen-2-¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carboxamida. 6. Un compuesto de conform idad con la reivindicación 1 , caracterizado porque A es 7. Un compuesto de conformidad con Ja reivindicación 6, caracterizado porque es nitrógeno. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R7 es 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o sal del mismo, caracterizado porque es 3-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; 2-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3-c]piridina; 5-Bromo-2-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3-b]piridina; 2- [5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tieno[2,3-b]piridina; 3- (benzo[b]tiofen-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; 3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4,5-dihidroisoxazol ; 5-(3,5-diclorofenil)-3-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol; 5-(3,5-diclorofenil)-3-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; 3-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; 2-(5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)t¡eno[2, 3-b]p¡rid¡na-5-carboxilato de metilo; ácido 2-[5-(3, 5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-/7]-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico; 2-(5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)tieno[2, 3-b]piridina-5-carboxamida; o 2-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-((R)-2-oxopirrolidin-3-il)tieno[2, 3-b]piridina-5-carboxamida. 1 1 . Un compuesto, o sal del mismo, caracterizado porque es (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(2,2, 2-trifluoroetilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; [(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido 3-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; [(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-3-[5- (3, 5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; [(2-fluoro-etilcarbamo¡l)-metil]-amida del ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-din id ro-4H-ciclo pe nta[c]tiof en- 1 -carboxílico; [(2-fluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-3-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-di h idro-4H-ciclo pe nta[c]tiof en- 1 -carboxílico; 3-(5-(3, 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxamida; o (S)-3-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4, 5-dihidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-(prop-2-inilamino)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta [c]tiof en- 1 -carboxamida. 1 1 . Una formulación caracterizada porque comprende un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más portadores aceptables. 12. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque además comprende al menos un ingrediente activo adicional. 1 3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque es una formulación farmacéutica humana. 14. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque es una formulación farmacéutica veterinaria. 15. Un método para controlar una infestación de parásitos en o sobre un animal en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 a tal animal. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque al menos otro ingrediente activo es administrado a tal animal. 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tal animal es un humano. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tal animal es un animal de compañía. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque tal animal de compañía es un perro o gato. 20. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tal parásito es una garrapata. 21. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tal animal es un animal de ganado. 22. Un método para prevenir o tratar enfermedades transmitidas a través de parásitos caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un animal en necesidad del mismo. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque al menos otro ingrediente activo es administrado a tal animal. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque tal animal es un humano. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque tal animal es un animal de compañía. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque tal animal de compañía es un perro o gato. 27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque tal parásito es una garrapata. 28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque tal animal es un animal de ganado. 29. Un método para controlar parásitos, caracterizado porque un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 se deja actuar en las plagas o su ha bitat, o am bos. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto es colocado en una planta o un animal. 31 . Uso de compuestos, o sales de los mismos, de conformidad con la reivindicación 1 , para controlar parásitos. 32. Un compuesto, o sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , para uso en terapia. 33. Un compuesto, o sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , para uso en el control de una infestación de ectoparásitos. 34. Un compuesto, o sal del mismo, caracterizado porque es de fórmula I I en donde n es 0 o 1 ; R1 es tienilo o fenilo, tal tienilo o fenilo sustituido con 2 o 3 de los mismos o diferentes átomos de halo; y R11 es hidroxi, -0-(alquilo C-¡-C4), o un átomo de halo. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R es fenilo sustituido con 2 o 3 de los mismos o diferentes átomos de halo. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R1 es hidroxi. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque es éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dih¡dro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1-carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3,4, 5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico¡ éster metílico del ácido 3-[5-(3,4, 5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-d ih idro-4H-ciclope nta[c]ti ofen-1 -carboxílico; éster metílico del ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]t¡of en- 1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-di hidro-isoxazol-3-il]-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-benzo[c]tiofen- 1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3,4,5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-4 ,5, 6, 7-tetrah idro-benzo[c]tiof en- 1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dih id ro-isoxazol-3- i I] -4, 5, 6, 7-tetrah id ro-benzo[c]t i ofen-1 -carboxílico; ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxilico; ácido 3-[5-(3,4, 5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico; cloruro de 3-(5-(3, 5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1 -carbonilo; o cloruro de 3-[5-(3,4,5-Tricloro-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carbonilo. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque es ácido 3-[5-(3, 5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-i soxazo l-3-i l]-5,6-d i h id ro-4H-ciclo pe nta [c]tiofen-1 -carboxílico. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque es ácido 3-[5-(3,4, 5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-1 -carboxílico. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque es ácido 3-[5-(3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1 -carboxílico. 41 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque es ácido 3-[5-(3,4, 5-Tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen- 1 -carboxílico. 42. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende modificar sintéticamente un compuesto de conformidad con la reivindicación 34. 43. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque un compuesto de conformidad con la reivindicación 34 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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UY33403A (es) * 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
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EP2931696B1 (en) 2012-12-11 2018-08-22 Bracco Imaging S.p.A Continuous process for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid
CA2900029C (en) 2013-02-06 2021-03-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Halogen-substituted pyrazol derivatives as pest-control agents
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
WO2015172099A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Kineta, Inc. Anti-viral compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CA2949433C (en) * 2014-06-10 2022-05-03 Bracco Imaging Spa Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof
RU2017104717A (ru) 2014-07-15 2018-08-15 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Арилтриазолилпиридины в качестве средств для борьбы с вредителями
EP3313400B1 (en) 2015-06-23 2022-06-15 Intervet International B.V. Isoxazoline solution containing vitamin e for use with sanitized drinking water
EP3454657B1 (en) * 2016-05-10 2020-05-13 Elanco Tiergesundheit AG Dihydroisoxazole compound for use in controlling sea lice
EP3532041A4 (en) * 2016-10-31 2020-06-24 The Scripps Research Institute METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING VECTOR-INDUCED DISEASE TRANSMISSION
BR112019015231A2 (pt) 2017-01-25 2020-04-14 Basf Se processos para a preparação de compostos e compostos
WO2018166855A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
AU2019369659A1 (en) * 2018-10-29 2021-04-29 Basf Se Process for preparation of optically enriched aldol compounds
JP2023507322A (ja) 2019-12-20 2023-02-22 ナミ セラピューティクス， インコーポレイテッド がんの処置において有用なＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）アゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法
JP2024511956A (ja) * 2021-03-11 2024-03-18 イン ザ ボウル アニマル ヘルス，インコーポレーテッド 経口のイヌ科動物の飼料およびイヌ科動物におけるダニの侵入を制御する方法
JP2024511957A (ja) * 2021-03-11 2024-03-18 イン ザ ボウル アニマル ヘルス，インコーポレーテッド 経口のイヌ科動物の飼料およびイヌ科動物におけるノミの侵入を制御する方法
CN117412966A (zh) * 2021-06-02 2024-01-16 Fmc公司 用于防治无脊椎有害生物的稠和吡啶
EP4358737A2 (en) * 2021-06-25 2024-05-01 In the Bowl Animal Health, Inc. Oral feline feed and methods for controlling flea infestations in a feline
EP4387451A1 (en) * 2021-06-25 2024-06-26 In the Bowl Animal Health, Inc. Oral feline feed and methods for controlling tick infestations in a feline
CN114085159B (zh) * 2021-11-25 2023-04-07 浙江大学 一种1,3-环己二酮还原胺化制备3-氨基环己酮的方法
WO2023208447A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Basf Se An emulsifiable concentrate having a (substituted) benzaldehyde-based solvent system
EP4342885A1 (en) 2022-09-20 2024-03-27 Basf Se N-(3-(aminomethyl)-phenyl)-5-(4-phenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-amine derivatives and similar compounds as pesticides
EP4389210A1 (en) 2022-12-21 2024-06-26 Basf Se Heteroaryl compounds for the control of invertebrate pests

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1731512T3 (en) * 2004-03-05 2015-01-05 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide AND INSTRUMENTS FOR COMBATING HARMFUL ORGANISMS
HUP0501170A2 (en) * 2005-12-20 2007-09-28 Richter Gedeon Nyrt 2-heteroaryl-3-phenyl-thieno[2,3-b]pyridines, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
JP2008044880A (ja) * 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
MX2009010071A (es) 2007-04-10 2009-10-16 Bayer Cropscience Ag Derivados de aril isoxazolina insecticidas.
AU2008261793A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
CN102088856B (zh) 2008-07-09 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 包含异*唑啉化合物的杀虫活性混合物i
EP2331535B1 (en) * 2008-09-04 2015-07-22 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
EP2379544B1 (en) * 2008-12-18 2013-10-16 Novartis AG Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
ES2395704T3 (es) 2008-12-19 2013-02-14 Novartis Ag Derivados de isoxazolina y su uso como pesticida
JP2011098956A (ja) * 2009-10-09 2011-05-19 Sumitomo Chemical Co Ltd イソオキサゾリン化合物及びその用途
WO2011073098A1 (de) * 2009-12-15 2011-06-23 Bayer Cropscience Ag 1-(heteroaryl)-pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
MX2013001437A (es) 2010-08-05 2013-06-05 Zoetis Llc Derivados de isoxazolina como agentes antiparasitarios.
WO2012038851A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
RU2013141413A (ru) * 2011-02-10 2015-03-20 Новартис Аг Производные изоксазолина для борьбы с беспозвоночными паразитами
WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Eli Lilly And Company Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof

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