CN118339164A

CN118339164A - 驱虫吡咯并哒嗪化合物

Info

Publication number: CN118339164A
Application number: CN202280079374.XA
Authority: CN
Inventors: H·F·科尔曼; B·赫尔勒
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Priority date: 2021-11-01
Filing date: 2022-10-28
Publication date: 2024-07-12
Also published as: WO2023073641A9; KR20240112282A; TW202333665A; AR127495A1; US20230159543A1; CO2024005447A2; IL312412A; WO2023073641A1; US11999742B2; AU2022377394A1; CA3236894A1; US20240254133A1

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其盐、包含这些化合物的组合物，以及通过向有此需要的动物给药有效量的这些化合物来治疗、控制及/或预防所述动物中的寄生虫侵扰及/或感染的方法，其中变量如本文所定义。

Description

驱虫吡咯并哒嗪化合物

技术领域

本专利申请涉及新型的抗寄生虫化合物、包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物来预防、治疗及/或控制危害动物及人类的寄生虫的方法。

【相关申请的交叉引用】

本申请主张2021年11月1日提交的美国临时申请第63/263,367号的优先权权益，该案以其全文援引加入本文。

【援引加入】

本文引用的所有参考文献均以其全文援引加入本文。

背景技术

动物(诸如哺乳动物及鸟类)通常易受寄生虫侵扰。这些寄生虫可为外寄生虫(诸如跳蚤及蜱虫)。动物及人类亦罹患内寄生虫感染，包括(例如)最常由一组被称为线虫或蛔虫的寄生性蠕虫引起的蠕虫病。这些寄生虫在猪、绵羊、马及牛中造成严重的经济损失且影响伴侣动物(例如猫及狗)及家禽。内寄生虫包括那些出现于动物及人类的胃肠道中的寄生虫，诸如来自钩虫属(Ancylostoma)、线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆虫属(Strongyloides)、旋毛虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)及蛲虫属(Enterobius)。在血液或其他组织及器官中发现的其他寄生虫包括丝虫及类圆虫及旋毛虫的肠外阶段。

严重危害哺乳动物的一种内寄生虫类型是犬心丝虫(Dirofilaria immitis)，亦称为心丝虫。其他丝虫类内寄生虫包括匐行血直丝虫(Dirofilaria repens)及香港型恶丝虫(Dirofilaria honkongensis)，其亦可感染人类。最常见的宿主是狗及猫，但亦可感染其他哺乳动物(诸如雪貂及浣熊)。心丝虫在其变为成虫感染宿主哺乳动物的肺动脉之前经历数个生命阶段。蠕虫需蚊子作为中间宿主来完成其生命周期。当狗被蚊子叮咬的初始感染与所述蠕虫成熟为生活在心脏及肺动脉中的成虫之间的时间周期在狗中为六至七个月且称为“显露前期(prepatent period)”。L3幼虫在蚊子吸血期间迁移至蚊子嘴部(唇)的尖端，离开蚊子，并沉积于狗的皮肤上，然后其在此通过叮咬伤口迁移至宿主内。大多数L3幼虫于感染后1至3天内于犬皮下组织中蜕皮至第四阶段幼虫(L4s)。然后，其迁移至胸部及腹部的肌肉，并在感染后45至60天，蜕皮至第五阶段(L5，未成熟的成虫)。在感染后75至120天之间，这些未成熟心丝虫然后进入血流并通过心脏携载至存在于肺动脉中。感染后约七个月，犬心丝虫成虫达成成熟并于所述肺动脉及右心室中有性繁殖。成年雄性的长度约为15cm，且雌性的长度约为25cm，且它们作为成虫的正常寿命经计算为约5年。

心丝虫感染是一种严重且危及生命的疾病。犬心丝虫感染是可预防的且预防性治疗是心丝虫流行地区的优先事项。用杀成虫药(例如美拉索明(melarsomine)二盐酸盐)治疗成熟心丝虫感染是昂贵的且可引起严重的不良副作用，因此广泛使用通过每月给药中断幼虫发育的药物进行预防。在狗中使用的市售心丝虫预防性疗法的目标是通过中断感染后的犬心丝虫生命周期来预防寄生虫发育成成年心丝虫。

大环内酯类(ML，例如伊维菌素(ivermectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、米尔贝肟(milbemycin oxime)、莫西菌素(moxidectin)及塞拉菌素(selamectin))是最常使用的化学预防剂，且以每月或半年间隔给药。这些药物已对由蚊子沉积的犬心丝虫感染性第三阶段幼虫(L3)及正在成熟的第四阶段幼虫(L4)有效。当每月给药时，ML杀灭于前30天内获得的L3及L4幼虫，且因此预防由成年蠕虫引起的疾病。ML亦可每月用于受感染的狗中以抑制成年蠕虫的繁殖并去除微丝蚴，藉此减少传播并逐渐引起成年蠕虫的损耗(Vet.Parasitol.2005Oct 24 133(2-3)197-206)。

近年来，已报导数量增加的功效缺乏(LOE)案例，其中尽管每月接受预防性剂量的大环内酯类药物，但狗仍出现成熟心丝虫感染。例如，Atkins等人(Vet.Parasitol.206(2014)106-113)最近报导狗在接受心丝虫预防性药物时经测试心丝虫抗原阳性的病例不断增加，这表明一些犬心丝虫群体已对心丝虫预防药物产生了选择性耐药性(亦参见Blagburn等人，“Evidence of genetic selection following treatment of heartworm-infected,microfilaremic dog with increasing dosages of ivermectin”，美国兽医寄生虫学家协会第58届年会，第64页，2013年7月20至23日，美国心丝虫学会，2010年。Heartworm Preventive Resistance.Is it Possible，第37卷，美国心丝虫学会公报，第5页)。Bowman还回顾了同行评审期刊上观察到的大环内酯治疗LOE的各种研究，并向美国食品和药物管理局兽医中心(CVM)报告(Bowman,Parasites&Vectors 2012,5:138)。Pulaski等人描述了在实验感染的狗中建立大环内酯耐药性犬心丝虫分离株(Pulaski等人，Parasites&Vectors 2014,7:494)。类似地，Snyder等人报导了对犬心丝虫的最近分离株的对照实验室研究，其中使用伊维菌素及米尔贝肟的治疗无法阻止经接种的L3阶段幼虫的成熟。Blagburn等人描述了抗犬心丝虫的MP3实验室株的四种市售心丝虫预防性治疗剂的比较，其中这四种产品中的三种均无法预防成年心丝虫感染(Blagburn等人，VeterinaryParasitology,2011,176,189-194)。Bourguinat等人，Veterinary Parasitology,2011,181,388-392；Geary等人，Topics in Companion Animal Medicine,2011，第26卷，第4期，第187页；Trends in Parasitology,October 2004，第20卷，第10期，第477页；Bourguinat等人，Veterinary Parasitology,2011,176，第374至381页中报导了犬心丝虫(Dirofilaria immits)的大环内酯类耐药性分离株的证据的其他报导。另外，WO 2016/161369在实施例中描述了用伊维菌素口服溶液、片剂(艾默德斯(emodepside)+吡喹酮(praziquantel))或两种剂量下的伊维菌素口服溶液及片剂的组合治疗感染JYD-34分离株的L3阶段犬心丝虫的狗的治疗的研究。伊维菌素及片剂组产生小于50％功效，且较低剂量的伊维菌素+片剂组产生仅81％功效。因此，现仍需研发对犬心丝虫及其他内寄生虫具有改善的活性的新型驱虫剂。

WO 2017/178416 A1提供了用于控制、治疗及/或预防蠕虫的吡唑并嘧啶衍生物。此公开案描述具有不同的5-6稠合含氮杂芳基核心的驱虫化合物。

WO 2018/197401 A1提供了用于控制、治疗及/或预防蠕虫的双环吡唑衍生物。

WO 2018/087036 A1提供了用于控制、治疗及/或预防蠕虫的喹诺酮-3-甲酰胺衍生物。

WO 2019/025341提供了用于治疗、控制及/或预防蠕虫感染的喹啉化合物，且WO2019/002132 A1描述了用于控制、治疗及/或预防蠕虫的阿扎夸酮(azaquinone)衍生物。WO2019/215182 A1亦描述了用于治疗及控制蠕虫感染的喹啉衍生物。

WO 2020/083971 A2描述了用于治疗及控制寄生虫感染的被双环系统取代的另外的甲酰胺化合物。

WO 2021/204930描述了具有驱虫性质的含有双环含氮双环系统的取代缩合吖嗪。

WO 2021/018839 A1描述了用于治疗寄生虫感染的异喹啉衍生物；且WO 2019/115768 A1描述了一种用于制备驱虫4-氨基-喹啉-3-甲酰胺衍生物的方法。

WO 2020/131629 A1、WO 2020/131631 A1及WO 2020/247747 A1描述了适用于在温血动物中控制内寄生虫(包括心丝虫)的双环衍生物。

WO 2021/122906 A1描述了包含氮杂吲哚化合物的驱虫化合物，且WO 2021/122911 A1描述了适用于治疗由蠕虫诸如犬心丝虫引起的疾病的喹啉化合物。

WO 2020/014068 A1描述了发现对犬心丝虫具有活性的驱虫杂环化合物，其具有这样的核心，该核心具有核心双环吡唑并[1,5-a]吡啶环系统。本公开案中描述的化合物的吡唑并[1,5-a]吡啶环系统是具有两个氮原子的5-6稠环系统，所述两个氮原子一个在5-6元环连接处且另一个于5元环中。

WO 2020/191091 A1描述了适用于控制或预防寄生虫感染，包括抗犬心丝虫的感染的氮杂苯并噻吩及氮杂苯并呋喃化合物。

WO 2022/106469 A2描述了用于治疗心丝虫感染的N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2,3,5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺衍生物及类似化合物。

WO 2022/117783 A1描述了经公开用于在温血动物中治疗及/或控制内寄生虫感染的双环式(I)及(I’)化合物。

WO 2022/122987 A1描述了用于治疗由犬心丝虫引起的心丝虫疾病的包含吡啶结构的驱虫化合物。

WO 2022/122988 A1描述了用于治疗由犬心丝虫引起的心丝虫疾病的包含噻吩并吡啶结构的驱虫化合物。

WO 2022/152918 A1描述了用于在哺乳动物中治疗或预防犬心丝虫感染的氮杂喹唑啉衍生物。

发明概述

本申请提供具有改善的抗内寄生虫活性的新型驱虫及抗寄生虫吡咯并哒嗪杂环化合物。本申请亦涉及包含所述化合物的组合物、所述化合物用于在动物(包括人类)中根除、控制及/或预防寄生虫感染及/或侵扰的方法及用途。可向动物(特别是哺乳动物、鱼类及鸟类)给药所述化合物以治疗、控制及/或预防寄生虫感染。

本发明的一方面包括式(I)化合物：

或其盐，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、L、Q、W、W¹、Z及q经本文定义，且虚线键表示单键或双键。

本发明亦包括一种包含式(I)化合物或其盐及药学上可接受的载体的组合物。可向动物(特别是哺乳动物、鱼类及鸟类)给药本发明的化合物及组合物以在动物中预防、控制及/或治疗寄生虫感染。具体而言，可向猫、狗、马、鸡、猪、绵羊及牛给药本发明的化合物及组合物，其目的在于基本上消除这些宿主的内寄生虫。

在一实施方案中，式(I)化合物及包含所述化合物的组合物有效抵抗内寄生虫，诸如丝虫(例如犬心丝虫)及线虫，包括但不限于动物及人类的消化道的钩虫、鞭虫及蛔虫。在某些实施方案中，式(I)化合物及包含所述化合物的组合物有效抵抗对使用大环内酯类的治疗不太敏感的犬心丝虫(心丝虫)分离株。在另一实施方案中，本发明的化合物及组合物有效治疗、控制及/或预防对使用市售或已知活性剂的治疗不太敏感的线虫的动物感染。

在一实施方案中，本发明包括式(I)化合物与至少一种第二活性剂的组合，其可扩大对动物提供的抵抗内寄生虫及/或外寄生虫的保护范围。

另一实施方案包括一种用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫感染的方法，其包括向该动物给药式(I)化合物。另一实施方案包括式(I)化合物用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫感染的用途及式(I)化合物在制备用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫感染的药物中的用途。

因此，本发明包括下列非限制性实施方案：

(a)一种式(I)化合物或其盐，其是活性杀内寄生虫药；

(b)一种兽医学组合物，其包含与药学上可接受的载体或稀释剂组合的杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其盐；

(c)一种兽医学组合物，其包含与一或多种另外的活性剂(即，未被式(I)涵盖的活性成分)及药学上可接受的载体或稀释剂组合的杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其盐；

(d)一种用于在动物中或动物上治疗寄生虫感染及/或侵扰的方法，其包括向有此需要的动物给药任选地与一或多种另外的活性剂(即，未被式(I)涵盖的活性成分)一起的杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其盐；

(e)一种用于预防动物的寄生虫感染及/或侵扰的方法，其包括向有此需要的动物给药任选地与一或多种另外的活性剂(即，未被式(I)涵盖的活性成分)一起的杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其盐；

(f)任选地与一或多种另外的活性剂(即，未被式(I)涵盖的活性成分)一起的式(I)化合物或其盐，其用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫感染及亦可能的寄生虫侵扰；

(g)任选地与一或多种另外的活性剂(即，未被式(I)涵盖的活性成分)一起的式(I)化合物或其盐在制备用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫感染及/或侵扰的兽医药物中的用途；及

(h)一种制备所述式(I)化合物的方法。

定义：

应注意在本发明中，特别在随附权利要求书及/或段落中，诸如“包含(comprises、comprised、comprising)”及类似词的术语可解释为“包括(includes、included、including)”及类似词；且诸如“基本上由……组成(consisting essentially of及consists essentially of)”的术语解释为容许未明确列举的元素，但排除现有技术中发现或影响本发明的基本或新颖特性的元素。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术及科学术语均具有与由本领域技术人员在申请时通常了解的含义相同的含义。对本文未明确定义的术语给定由本领域技术人员鉴于本公开及上下文会对其给定的含义。术语的含义及范围应清晰；然而，在任何潜在歧义的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外部定义。此外，除非上下文另有要求，否则单数形式应包括复数且复数术语应包括单数。本文中，除非另有说明，否则使用“或”意指“及/或”。此外，使用术语“包括(including)”及其他形式诸如“包括(includes及included)”不为限制性的。然而，如本说明书中使用，除非另有相反规定，否则下列术语具有本文指示的含义且遵循下列惯例。

在本文定义的基团、自由基或部分中，通常在该基团前指定碳原子的数量，例如，C_1-6-烷基意指具有1至6个碳原子的烷基基团或自由基。一般而言，在诸如HO、H₂N、(O)S、(O)₂S、NC(氰基)、HOOC、F₃C等的基团中，本领域技术人员从该基团本身的自由价可看出与分子的自由基连接点。针对包含两个或更多个子基团的组合基团，最后命名的子基团是自由基连接点，例如，取代基“芳基-C_1-3-亚烷基”意指结合至C_1-3-烷基-基团的芳基，该C_1-3-烷基-基团结合至核心或结合至该取代基连接的基团。

在本发明的化合物以化学名称的形式及作为分子式绘示的情况下，若存在任何差异，则应以该分子式为准。子式中可使用星号以指示连接至如本发明定义的核心分子的键。

取代基的原子的计数以最接近核心或最接近该取代基连接的基团的原子开始。例如，术语“3-羧基丙基-基团”表示下列取代基：

其中羧基连接至丙基的第三个碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团表示下列基团：

子式中可使用星号或以指示连接至如本发明定义的核心分子的键。

如本文使用的术语“被取代”意指指定原子上的一或多个氢被选自经定义的取代基组的基团置换，前提条件为不超过该指定原子的正常价，且该取代产生稳定的化合物。同样，该术语“被取代”可结合化学部分而非单个原子使用，例如“被取代的烷基”、“被取代的芳基”等。

除非针对本发明的特定实施方案另有指示，否则如本文使用的术语“任选地被取代”意欲指示给定基团任选地被下列部分中的一或多者取代：卤素、羟基、氧代(C＝O)、烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、羧基、酰基、酰氧基、乙酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、硫代酰氨基、亚氨基、脒基、胍基、碳酸酯、R₃Si-或R₃SiO-(其中R是C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基或芳基)、SF₅、硫酸酯、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰亚胺(sulfoximine)、亚磺酰亚胺(sulfinimine)、磺酰亚胺酰胺(sulfonimidamide)、砜二亚胺(sulfonediimine)、膦酰基、氧膦基(phosphinyl)、磷酰基、膦、膦酰胺酯(phosphonamidate)、次膦酰胺酯(phosphinamidate)、次膦酸酯(phosphinate)、氧化膦(phosphine oxide)、硫酯、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸酯、膦酸酯、芳基、杂芳基及杂环基。

在一些实施方案中，除非针对本发明的特定实施方案另有指示，否则术语“任选地被取代”包括用以下取代核心基团：卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、氧代、C₁-C_6-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、3至8元环烷基、5至8元环烯基、羧基、氨基、酰氨基、硫代酰胺、亚氨基、脒基、胍基、碳酸酯、三-C₁-C₆-烷基甲硅烷基、三-C₁-C₆-烷基甲硅烷氧基、硫酸酯、C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-二烷基氨基、苯基氨基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、苯氧基、氰基、叠氮基、巯基、硝基、SF₅、乙酰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基羰氧基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₆-烷基氨基羰氧基、C₁-C₆-二烷基氨基羰氧基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-二卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-烷基硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、苯基磺酰基、C₁-C₆-烷氧基磺酰基、C₁-C₆-卤代烷基硫基、C₁-C₆-卤代烷基亚磺酰基、C₁-C₆-卤代烷基磺酰基、C₁-C₆-卤代烷氧基磺酰基、苯基、5或6元杂芳基、5或6元杂环基、氨磺酰基、磺酰亚胺、亚磺酰亚胺、磺酰亚胺酰胺、砜二亚胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、膦酰胺酯、次膦酰胺酯、次膦酸酯、氧化膦、硫酯、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸酯或膦酸酯。

在其他实施方案中，除非针对本发明的特定实施方案另有指示，否则术语“任选地被取代”包括用以下取代核心基团：卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、3至8元环烷基、5至8元环烯基、氨基、C₁-C₃-烷基氨基、C₁-C₃-二烷基氨基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基、氰基、硝基、SF₅、乙酰基、C₁-C₃-烷氧基羰基、C₁-C₃-卤代烷氧基羰基、C₁-C₃-烷基羰基、C₁-C₃-卤代烷基羰基、氨基羰基、C₁-C₃-烷基氨基羰基、C₁-C₃-二烷基氨基羰基、C₁-C₃-卤代烷基氨基羰基、C₁-C₃-二卤代烷基氨基羰基、C₁-C₃-烷基硫基、C₁-C₃-烷基亚磺酰基、C₁-C₃-烷基磺酰基、C₁-C₃-卤代烷基硫基、C₁-C₃-卤代烷基亚磺酰基、C₁-C₃-卤代烷基磺酰基、苯基、5或6元杂芳基、5或6元杂环基。

在某些实施方案中，除非针对本发明的特定实施方案另有指示，否则术语“任选地被取代”包括被以下取代：卤素(氯、氟、溴及碘)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基、巯基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF₃、CF₂CF₃、-OCF₃、-OCF₂CF₃、-SCH₃、-SCF₃、-S(O)CH₃、-S(O)CF₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CF₃、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、吡啶基及苯基。

除非另有明确指示，否则在整个本说明书及随附权利要求书中，给定化学式或名称应包括互变异构体及所有立体异构体、光学异构体及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或存在这些异构体及对映异构体的前述形式中的任一者的混合物，及其溶剂化物(诸如，举例而言水合物)。

除非另有明确指示，否则如下文更详细定义的“药学上可接受的盐”亦应包括其溶剂化物，诸如，举例而言水合物。

一般而言，基本上纯立体异构体可根据本领域技术人员已知的合成原理获得，例如通过分离相应的混合物、通过使用立体化学纯原料及/或通过立体选择性合成。本领域中已知用于制备光学活性形式的方式，诸如通过拆分外消旋形式或通过合成，例如起始自光学活性原料及/或通过使用手性试剂。

本发明的对映异构体纯化合物或中间体可经由不对称合成制备，例如通过制备及后续分离适当的非对映异构体化合物或中间体，其可通过已知方法(例如通过色谱分离或结晶)及/或通过使用手性试剂(诸如手性原料、手性催化剂或手性助剂)分离。

此外，本领域技术人员已知用于从相应的外消旋混合物制备对映异构体纯化合物的方式，诸如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋混合物；或通过使用适当的拆分剂拆分外消旋混合物，例如藉助于外消旋化合物与光学活性酸或碱的非对映异构体盐形成，后续拆分所述盐并自该盐释放所需化合物；或通过用光学活性手性助剂衍生相应的外消旋化合物，后续非对映异构体分离及移除手性辅助基团；或通过动力学拆分外消旋体(例如通过酶促拆分)；通过在合适的条件下由对映体晶体的混合物进行对映体选择性结晶；或通过在光学活性手性助剂的存在下从合适的溶剂(分级)结晶。

本文采用词组“药学上可接受”以指那些在合理的医学判断范围内，适用于与动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，且符合合理的收益/风险比的化合物、材料、组合物及/或剂型。

如本文使用，“药学上可接受的盐”是指本发明公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱性或有机盐；等等。

例如，这些盐包括来自以下的盐：苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸及酒石酸。其他药学上可接受的盐可用来自以下的阳离子形成：氨、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基二乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡聚糖、钾、钠及三(羟甲基)-氨基甲烷。

本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量适当的碱或酸于水中或于有机稀释剂(诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈，或其混合物)中反应制备。

除那些上文提及者外例如适用于纯化或分离本发明的化合物的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)亦构成本发明的一部分。

术语“卤素”表示氟、氯、溴及碘。

单独或与另一基团组合的术语“C_1-n-烷基”(其中n选自2、3、4、5或6，优选4、5或6的整数)表示具有1至n个C原子的无环、饱和、支链或直链烃基。例如术语C_1-5-烷基包括基团H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

单独或与另一基团组合的术语“C_1-n-亚烷基”(其中n选自2、3、4、5或6，优选4、5或6的整数)表示含有1至n个碳原子的无环、饱和、支链或直链链二价烷基。例如，术语C_1-4-亚烷基包括-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-CH₂-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-CH₂-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃))₂-及-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

若该基团的至少两个碳原子经双键彼此键合，则术语“C_2-m-烯基”用于基团“C_2-m-烷基”，其中m是选自3、4、5或6，优选4、5或6的整数。

若该基团的至少两个碳原子经双键彼此键合，则术语“C_2-m-亚烯基”用于基团“C_2-m-亚烷基”，其中m是选自3、4、5或6，优选4、5或6的整数。

若该基团的至少两个碳原子经三键彼此键合，则术语“C_2-m-炔基”用于基团“C_2-m-烷基”，其中m是选自3、4、5或6，优选4、5或6的整数。

若该基团的那些碳原子中的至少两者经三键彼此键合，则术语“C_2-m-亚炔基”用于基团“C_2-m-亚烷基”，其中m是选自3、4、5或6，优选4、5或6的整数。

单独或与另一基团组合的术语“C_3-k-环烷基”(其中k选自4、5、6、7或8，优选4、5或6的整数)表示具有3至k个C原子的环状、饱和、无支链烃基。例如术语C_3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。

单独或与另一基团组合的术语“C_3-k-环烯基”(其中k选自4、5、6、7或8，优选4、5或6的整数)表示具有3至k个C原子的环状、不饱和但非芳族、无支链烃基，所述C原子中的至少两者经双键彼此键合。例如术语C_3-7-环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基及环庚三烯基。

添加至“烷基”、“亚烷基”、“烯基”、“亚烯基”、“炔基”、“亚炔基”、“环烷基”、“环烯基”或“烷氧基”的术语“卤代”定义这样的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、环烯基或烷氧基，其中一或多个氢原子被选自氟、氯、溴或碘的卤素，优选氟及氯，特别优选氟置换。例如C₁-C₄-卤代烷基包括但不限于氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。

如本文使用的术语“氟烷基”是指氢原子中的一或多者被氟原子置换的烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。

术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文定义。类似地，术语“烯氧基”、“炔氧基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯氧基”、“卤代炔氧基”、“环烷氧基”、“环烯氧基”、“卤代环烷氧基”及“卤代环烯氧基”分别是指基团烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-及卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基及卤代环烯基如本文定义。C₁-C₆-烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、OCH₂-C₂H₅、OCH(CH₃)₂、正丁氧基、OCH(CH₃)-C₂H₅、OCH₂-CH(CH₃)₂、OC(CH₃)₃、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。

单独或与另一基团组合的术语“碳环基”或“碳环”意指由3至14个碳原子组成的单环、双环或三环结构。术语“碳环基”或“碳环”是指完全饱和、部分饱和及芳族环系统。术语“碳环基”或“碳环”包括稠环、桥环及螺环系统。实例包括：

单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，其任选地进一步稠合至另一五元或六元碳环基团，该五元或六元碳环基团是芳族、完全饱和或部分饱和的。术语“芳基”包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。

术语“芳烷基”是指通过二自由基亚烷基桥(-CH₂-)_n键合至母体化合物的芳基，其中n是1至6且其中“芳基”如本文定义。

术语“杂环基”或“杂环”意指任选地包含芳族环的由3至14个环原子组成的饱和或不饱和单环或多环系统，其含有一或多个选自N、O、S、S(O)或S(O)₂的杂原子，其中所述杂原子均不为该芳族环的部分。术语“杂环基”或“杂环”旨在包括所有可能的异构体形式。因此，术语“杂环基”或“杂环”包括下列例示性结构(未描述为基团，因为只要维持适当的价态，各形式均可通过共价键任选地连接至任何原子)：

术语“杂芳基”意指包含至少一个芳族环的由5至14个环原子组成的单环或多环系统，其含有一或多个选自N、O、S、S(O)或S(O)₂的杂原子，其中所述杂原子中的至少一者是芳族环的部分。术语“杂芳基”旨在包括所有可能的异构体形式。因此，术语“杂芳基”包括下列例示性结构(未描述为基团，因为只要维持适当的价态，各形式均可通过共价键任选地连接至任何原子)：

本文给定的许多术语可重复用于分子式或基团的定义中且在各情況下彼此独立地具有本文给定的含义之一。

术语“双环系统”意指由2个连接的环状子结构组成的基团，包括螺环、稠环及桥环系统。

术语“三环系统”意指由3个连接的环状子结构组成的基团，包括螺环、稠环及桥环系统。

如本文使用，术语“控制”结合“动物中的寄生虫感染及/或侵扰”意指对动物减轻或改善该寄生虫感染及/或侵扰、持续降低发病率及/或防止恶化。

【发明详述】

本发明的一实施方案包括一种式(I)化合物：

或其盐，其中：

L是L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16或L17：

R’是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基，或同一L基团上的两个R’一起可形成2至4元碳链以形成杂环；

R¹是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烯氧基、任选地被取代的炔氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二烷基氨基羰基、任选地被取代的三烷基甲硅烷基、任选地被取代的三烷基甲硅烷氧基、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)、-SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢、卤素、烷基或卤代烷基；

R²是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基；任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、任选地被取代的氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)、-SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R³是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基；任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、任选地被取代的氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)、-SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁴是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二烷基氨基羰基、-S(O)_p(任选地被取代的烷基)、-SF₅、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的5至10元杂芳基、螺环杂环基-碳环基、螺环杂环基-杂环基、螺环碳环基-碳环基、螺环碳环基-杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁵及R⁵’每次出现独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、任选地被取代的氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二(烷基)氨基羰基、任选地被取代的烷基羰氧基、任选地被取代的烷基羰基氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-SF₅、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)；或R⁵连同R^5’一起形成任选地含有一或两个选自N、O、Si及S的杂原子的2至6元链以连同它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或-NR^cR^d，其中R^c及R^d独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^c及R^d可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁶及R⁷独立地是氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烷氧基或任选地被取代的环烷氧基，或R⁶连同R⁷一起形成任选地含有一或两个选自N、O、Si及S的杂原子的2至6元链以连同它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环，其中所述链中的碳或氮原子可任选地被取代；

R⁸是氢或C₁-C₄-烷基；

R⁹是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基或炔基；

Q是C-R⁹或N；

X是O、S或N-R’；

Y¹及Y⁶各自独立地是N、C或-CR⁵-；

Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是N、NR’、S、O、-CR⁵-或CR⁵R^5’；

W是CR⁶、CR⁶R⁷、O、SO_p、N或N-R⁸，或W不存在；

W¹是CR⁶、CR⁶R⁷、O、SO_p、N或N-R⁸；

Z是CR⁷、CR⁶R⁷、O、SO_p、N或N-R⁸，且

其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵及Y⁶中的至多三者是杂原子；

q是0或1；

p每次出现独立地是0、1或2；且

虚线键表示单键或双键；

或其盐；

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被以下取代：卤素、羟基、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、羧基、酰基、酰氧基、乙酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、硫代酰氨基、亚氨基、脒基、胍基、碳酸酯、R₃Si-或R₃SiO-(其中R是烷基、卤代烷基或芳基)、SF₅、硫酸酯、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰亚胺、亚磺酰亚胺、磺酰亚胺酰胺、砜二亚胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、膦酰胺酯、次膦酰胺酯、次膦酸酯、氧化膦、硫酯、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸酯、膦酸酯、芳基、杂芳基及杂环基。

在另一实施方案中，本发明包括如上文描述的式(I)化合物或其盐，其中变量R¹’、R²、R³、R⁴、L、Q、W、W¹、Z、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶及q具有与上文针对式(I)描述相同的定义；虚线键表示单键或双键；且

R¹是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烯氧基、任选地被取代的炔氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二烷基氨基羰基、任选地被取代的三烷基甲硅烷基、任选地被取代的三烷基甲硅烷氧基、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)、-SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4或5元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被对于以上式(I)的最宽实施方案的“任选地被取代”所定义的相同基团取代。

R¹是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烯氧基、任选地被取代的炔氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二烷基氨基羰基、任选地被取代的三烷基甲硅烷基、任选地被取代的三烷基甲硅烷氧基、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)、-SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物或其盐，

其中：

R’是氢、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基或任选地被取代的苯基；

R¹是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、羟基-C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯氧基、C₂-C₆-卤代烯氧基、C₂-C₆-炔氧基、C₂-C₆-卤代炔氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、任选地被取代的3至7元杂环基、-SF₅、三-C₁-C₆-烷基甲硅烷基、三-C₁-C₆-烷基甲硅烷氧基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₆-烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢、卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基；

R²是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的苯基；任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、含有一至三个选自N、O及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)、SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R³是氢、氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的苯基；任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、含有一至三个选自N、O及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)、SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁴是C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、-SF₅、-S(O)_p(C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)、含有一至三个选自N、O及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基；任选地被取代的苯基、任选地被取代的5或6元杂芳基、5至11元螺环杂环基-碳环基、5至11元螺环杂环基-杂环基、5至11元螺环碳环基-碳环基、5至11元螺环碳环基-杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁵及R⁵’每次出现独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基羰基、任选地被取代的C₁-C₆-烷氧基羰基、氨基羰基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基氨基羰基、二(C₁-C₆-烷基)氨基羰基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基羰氧基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基羰基氨基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5或6元杂芳基、-SF₅、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)；或R⁵连同R⁵’一起形成任选地含有一或两个选自N、O、Si及S的杂原子的2至6元链以连同它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或-NR^cR^d，其中R^c及R^d独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^c及R^d可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁹是氢、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₃-C₈-环烷基、C₂-C₆-烯基或C₂-C₆-炔基；且

L、Q、X、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、W、W¹、Z、R⁶、R⁷、R⁸、q、p及虚线键如上文针对式(I)化合物定义；

其中术语“任选地被取代”表示所述基团任选地被以下中的一或多个取代：卤素(氯、氟、溴、碘)、C₁-C_6-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、3至8元环烷基、氨基、C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-卤代烷基氨基、C₁-C₆-二烷基氨基、C₁-C₆-二卤代烷基氨基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、氰基、硝基、SF₅、C₁-C₆-三烷基甲硅烷基、C₁-C₆-三烷基甲硅烷氧基、酰基、酰氧基、乙酰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-二烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-二卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-烷基硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-卤代烷基硫基、C₁-C₆-卤代烷基亚磺酰基、C₁-C₆-卤代烷基磺酰基、苯基、5或6元杂芳基或5或6元杂环基。

在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物或其盐，其中：

R¹是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、羟基-C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯氧基、C₂-C₆-卤代烯氧基、C₂-C₆-炔氧基、C₂-C₆-卤代炔氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、任选地被取代的3至7元杂环基、-SF₅、三-C₁-C₆-烷基甲硅烷基、三-C₁-C₆-烷基甲硅烷氧基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₆-烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4或5元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢、卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基；

R⁵及R⁵’每次出现独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基羰基、任选地被取代的C₁-C₆-烷氧基羰基、氨基羰基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基氨基羰基、二(C₁-C₆-烷基)氨基羰基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基羰氧基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基羰基氨基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5或6元杂芳基、-SF₅、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)；或R⁵连同R^5’一起形成任选地含有一或两个选自N、O、Si及S的杂原子的2至6元链以连同它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或-NR^cR^d，其中R^c及R^d独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^c及R^d可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

其中术语“任选地被取代”表示所述基团任选地被以下中的一或多个取代：卤素(氯、氟、溴、碘)、C₁-C_6-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、3至8元环烷基、氨基、C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-卤代烷基氨基、C₁-C₆-二烷基氨基、C₁-C₆-二卤代烷基氨基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、氰基、硝基、C₁-C₆-三烷基甲硅烷基、C₁-C₆-三烷基甲硅烷氧基、SF₅、酰基、酰氧基、乙酰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-二烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-二卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-烷基硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-卤代烷基硫基、C₁-C₆-卤代烷基亚磺酰基、C₁-C₆-卤代烷基磺酰基、苯基、5或6元杂芳基或5或6元杂环基。

在又一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物或其盐，其中：

R¹是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、羟基-C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯氧基、C₂-C₆-卤代烯氧基、C₂-C₆-炔氧基、C₂-C₆-卤代炔氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、任选地被取代的3至7元杂环基、-SF₅、三-C₁-C₆-烷基甲硅烷基、三-C₁-C₆-烷基甲硅烷氧基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₆-烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢、卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基；

在另一实施方案中，本发明包括如上文描述的式(I)化合物或其盐，其中变量R^1’、R²、R³、R⁴、L、Q、W、W¹、Z、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶及q具有与上文针对式(I)描述相同的定义；虚线键表示单键或双键；且

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被对于以上式(I)的最宽实施方案的“任选地被取代”所定义的相同基团取代；且前提条件为排除以下化合物：

本发明的一实施方案包括式(IA)化合物：

或其盐，其中：

L是L1、L2、L6、L7、L16或L17：

R’是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基或任选地被取代的芳烷基；

R¹是氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烯氧基、任选地被取代的炔氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢、卤素、任选地被取代的烷基或卤代烷基；

R²是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的烯基或任选地被取代的炔基；

R³是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的烯基或任选地被取代的炔基；

R⁴是任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的螺环杂环基-碳环基、任选地被取代的螺环杂环基-杂环基、任选地被取代的螺环碳环基-碳环基、任选地被取代的螺环碳环基-杂环基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5或6元杂芳基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、烷基或卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁵及R⁵’每次出现独立地是氢、卤素、氰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基；

R⁹是氢、卤素、烷基或卤代烷基；

R⁶及R⁷独立地是氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基，或R⁶连同R⁷一起形成任选地含有一或两个选自N、O、Si及S的杂原子的2至6元链以连同它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环，其中所述链中的碳或氮原子可任选地被取代；

Q是C-R⁹或N；

X是O、S或N-R’；

Y¹及Y⁶独立地是C或N；

Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是N或-CR⁵；

W是CR⁶、CR⁶R⁷或W不存在；

W¹是CR⁶或CR⁶R⁷；

Z是CR⁶、CR⁶R⁷或O；

其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵及Y⁶中的至多三者是N；且

虚线键表示单键或双键；

其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐；

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被以下取代：卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、羧基、酰基、酰氧基、乙酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、酰氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氰基、巯基、硫代酰氨基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳基氨基、杂环基、SF₅、三烷基甲硅烷基、三烷基甲硅烷氧基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基或烷基亚磺酰基。

在另一实施方案中，本发明包括一种式(IA)化合物或其盐，如上文描述，其中变量R¹’、R²、R³、R⁴、L、Q、W、W¹、Z、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵及Y⁶具有与针对式(IA)相同的定义；虚线键表示单键或双键；且

R¹是氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烯氧基、任选地被取代的炔氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被对于上文描述的式(IA)的最宽实施方案的“任选地被取代”所定义的相同基团取代。

在又一实施方案中，本发明包括如上文描述的式(IA)化合物或其盐，其中变量R¹’、R²、R³、R⁴、L、Q、W、W¹、Z、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵及Y⁶具有与针对式(IA)相同的定义；虚线键表示单键或双键；且

R¹是氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烯氧基、任选地被取代的炔氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成6、7、8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

在另一实施方案中，本发明提供一种式(IA)化合物或其盐，

其中：

R’是氢、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基或任选地被取代的苄基；

R¹是氢、卤素、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、羟基-C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯氧基、C₂-C₆-卤代烯氧基、C₂-C₆-炔氧基、C₂-C₆-卤代炔氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的3至7元杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₆-烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢、卤素、任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；

R²是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基；

R³是氢、氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基；

R⁴是任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、含有一至三个选自N、O及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基；任选地被取代的苯基或任选地被取代的5或6元杂芳基、5至11元螺环杂环基-碳环基、5至11元螺环杂环基-杂环基、5至11元螺环碳环基-碳环基、5至11元螺环碳环基-杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁵及R⁵’每次出现独立地是氢、卤素、氰基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基；

R⁶及R⁷独立地是氢、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基，或R⁶连同R⁷一起形成任选地含有一或两个选自N、O、Si及S的杂原子的2至6元链以连同它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环，其中所述链中的碳或氮原子可任选地被取代；

R⁹是氢、卤素、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；且

L、Q、X、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、W、W¹、Z及虚线键如上文针对式(IA)化合物定义；

其中术语“任选地被取代”表示所述基团任选地被以下中的一或多个取代：卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、C₁-C_6-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、3至8元环烷基、氨基、C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-二烷基氨基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、氰基、SF₅、C₁-C₆-三烷基甲硅烷基、C₁-C₆-三烷基甲硅烷氧基、乙酰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-二烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-二卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-烷基硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-卤代烷基硫基、C₁-C₆-卤代烷基亚磺酰基或C₁-C₆-卤代烷基磺酰基。

在另一实施方案中，本发明提供一种式(IA)化合物或其盐，其中：

R¹是氢、卤素、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、羟基-C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯氧基、C₂-C₆-卤代烯氧基、C₂-C₆-炔氧基、C₂-C₆-卤代炔氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的3至7元杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₆-烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁹是氢、卤素、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；且

其中术语“任选地被取代”表示所述基团任选地被以下中的一或多个取代：卤素(氯、氟、溴、碘)、羟基、C₁-C_6-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、3至8元环烷基、氨基、C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-二烷基氨基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、氰基、SF₅、乙酰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-二烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-二卤代烷基氨基羰基、C₁-C₆-烷基硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-卤代烷基硫基、C₁-C₆-卤代烷基亚磺酰基或C₁-C₆-卤代烷基磺酰基。

R¹是氢、卤素、任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、羟基-C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯氧基、C₂-C₆-卤代烯氧基、C₂-C₆-炔氧基、C₂-C₆-卤代炔氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的3至7元杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₆-烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁹是氢、卤素、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；且

在式(IA)的一些实施方案中：

R¹是任选地被取代的C₁-C₄-烷基、任选地被取代的C₁-C₄-烷氧基、任选地被取代的C₂-C₄-烯基、任选地被取代的C₂-C₄-炔基、任选地被取代的饱和或部分不饱和5、6或7元杂环基团、任选地被取代的杂芳基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢；

R’是氢或C₁-C₄-烷基；

R²是氢、卤素、任选地被取代的C₁-C₄-烷基或任选地被取代的C₁-C₄-烷氧基；

R³是氢、卤素、任选地被取代的C₁-C₄-烷基或任选地被取代的C₁-C₄-烷氧基；

R⁴是可任选地被1、2或3个取代基取代的苯基；且

R⁵及R^5’独立地是氢、卤素、氰基、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄卤代烷基，其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被对于上文描述的式(IA)的最宽实施方案的“任选地被取代”所定义的相同基团取代。

在式(IA)的一些实施方案中：

R¹是任选地被取代的C₁-C₄-烷基、任选地被取代的C₁-C₄-烷氧基、任选地被取代的C₂-C₄-烯基、任选地被取代的C₂-C₄-炔基、任选地被取代的饱和或部分不饱和5、6或7元杂环基团、任选地被取代的杂芳基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢；

R’是氢或C₁-C₄-烷基；

R⁴是可任选地被1、2或3个取代基取代的苯基；且

R⁵及R⁵’独立地是氢、卤素、氰基、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄卤代烷基，其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被对于上文描述的式(IA)的最宽实施方案的“任选地被取代”所定义的相同基团取代。

在式(IA)的另一实施方案中：

R¹是任选地被取代的C₁-C₄-烷基、任选地被取代的C₁-C₄-烷氧基、任选地被取代的C₂-C₄-烯基、任选地被取代的C₂-C₄-炔基、任选地被取代的饱和或部分不饱和5、6或7元杂环基团、任选地被取代的杂芳基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹’是氢；

R’是氢或C₁-C₄-烷基；

R⁴是可任选地被1、2或3个取代基取代的苯基；且

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被对于上文描述的式(IA)的最宽实施方案的“任选地被取代”所定义的相同基团取代；且前提条件为排除以下化合物：

在一项实施方案中，L是L1。在另一实施方案中，L是L2。在另一实施方案中，L是L3。在另一实施方案中，L是L4。在另一实施方案中，L是L5。在另一实施方案中，L是L6。在另一实施方案中，L是L7。在另一实施方案中，L是L8。在另一实施方案中，L是L9。在另一实施方案中，L是L10。在另一实施方案中，L是L11。在另一实施方案中，L是L12。在另一实施方案中，L是L13。在另一实施方案中，L是L14。在另一实施方案中，L是L15。在另一实施方案中，L是L16。在另一实施方案中，L是L17。

在式(I)或式(IA)的一些实施方案中，R¹是氢。

在一些实施方案中，R¹是C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-卤代烷基、氨基、C₁-C₄-烷基氨基或二-(C₁-C₄-烷基)氨基。

在一些实施方案中，R¹是二甲基氨基。

在一些实施方案中，R¹是C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-卤代烷基。

在另一实施方案中，R¹是卤素。

在另一实施方案中，R¹是氯或氟。

在另一实施方案中，R¹是C₁-C₄-烷基-SO_p-、C₁-C₄-卤代烷基-SO_p-或-SF₅。

在其他实施方案中，R¹是羟基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷氧基-C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-卤代烷氧基-C₁-C₄-卤代烷基。

在另一实施方案中，R¹是羟基-C₁-C₃-烷基。

在另一实施方案中，R¹是-C(CH₃)₂OH。

在另一实施方案中，R¹是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基(i-Pr)、叔丁基(t-丁基)、丙-1-烯-2-基、2-氟丙-2-基、1,1-二氟乙基或2-羟基丙-2-基。

在一些实施方案中，R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

在其他实施方案中，R¹是异丙基或叔丁基。

在一项实施方案中，R¹是叔丁基。

在另一实施方案中，R¹是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-卤代烷氧基。

在另一实施方案中，R¹是OCH₃或OCH₂CH₃。

在另一实施方案中，R¹是OCF₃或SCF₃。

在另一实施方案中，R¹是CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或-CF₂CF₃。

在一些实施方案中，R¹是C₂-C₄-烯基或C₂-C₄-卤代烯基。

在一些实施方案中，R¹是任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环己基。

在其他实施方案中，R¹是任选地被取代的环丙基或任选地被取代的环丁基。

在另一实施方案中，R¹是任选地被取代的环丙基。

在一项实施方案中，R¹是被一或多个C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基取代的环丙基。

在另一实施方案中，R¹是被一或多个甲基或CF₃基团取代的环丙基。

在一些实施方案中，R¹是任选地被取代的饱和或不饱和6元杂环基。

在一项实施方案中，R¹是-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是氢或C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，R¹是-NR^aR^b，其中R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O及S的另外的杂原子且可任选地被取代。

在另一实施方案中，R¹是-NR^aR^b，其中R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3或4元杂环基，所述杂环基可任选地被一或多个C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基或卤素取代。

在另一实施方案中，R¹是-NR^aR^b，其中R^a及R^b可与它们所连接的氮形成4元氮杂环丁烷基，所述氮杂环丁烷基可任选地被一或多个卤素取代。

在另一实施方案中，R¹是-NR^aR^b，其中R^a及R^b可与它们所连接的氮形成4元杂环基，所述杂环基被一或两个卤素原子取代。在另一实施方案中，R¹是-NR^aR^b，其中R^a及R^b可与它们所连接的氮形成4元杂环基，所述杂环基被一或两个氟原子取代。

在另一实施方案中，R¹是C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基。

在一些实施方案中，R¹是任选地被取代的四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、二氢哌啶基、二氢噻吩或四氢噻吩。

在一些实施方案中，R¹是任选地被取代的苯基。

在一些实施方案中，R¹是氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环及四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。

在一些实施方案中，R¹是氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基或吡咯基，其均任选地被一或多个C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基或卤素取代。

在一些实施方案中，R¹是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自均任选地被一或多个C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基或卤素取代。

在一些实施方案中，R¹是氮丙啶基或氮杂环丁烷基，其任选地被一或多个C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基或卤素取代。

在其他实施方案中，R¹是氮丙啶基或氮杂环丁烷基，其任选地被一或多个C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、氯或氟取代。

在其他实施方案中，R¹是氮丙啶基或氮杂环丁烷基，其任选地被一或多个甲基、乙基、三氟甲基、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、氯或氟取代。

在其他实施方案中，R¹是氮丙啶基或氮杂环丁烷基，其任选地被一或多个甲基或氟取代。

在另一实施方案中，R¹是被一或多个氟取代的氮杂环丁烷基。

在又一实施方案中，R¹是被两个氟取代的氮杂环丁烷基。

在另一实施方案中，R¹是被一或多个甲基取代的氮杂环丁烷基。

在另一实施方案中，R¹是被一或多个氟及一或多个甲基取代的氮杂环丁烷基。

在又一实施方案中，R¹是选自下列基团的氮杂环丁烷基：

在一些实施方案中，R¹是吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基，其各自任选地被一或多个C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基或卤素取代。

在其他实施方案中，R¹是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其任选地被一或多个C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基或卤素取代。

在其他实施方案中，R¹是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其任选地被一或多个C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、氯或氟取代。

在其他实施方案中，R¹是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其任选地被一或多个甲基、乙基、三氟甲基、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、氯或氟取代。

在另一实施方案中，R¹是吗啉基。

在一项实施方案中，R¹’是氢。

在另一实施方案中，R¹’是C₁-C₃-烷基。

在另一实施方案中，R¹’是甲基。

在另一实施方案中，R¹’是C₁-C₃-卤代烷基。

在另一实施方案中，R¹’是CF₃。

在另一实施方案中，R¹’是卤素。

在一些实施方案中，R²是氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、氨基、C₁-C₄-烷基氨基或二-(C₁-C₄烷基)氨基。

在一些实施方案中，R²是甲基。

在另一实施方案中，R²是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

在另一实施方案中，R²是氢、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或-CF₂CF₃。

在一项实施方案中，R²是CF₃。

在一些实施方案中，R²是氢。

在一些实施方案中，R²是卤素。

在另一实施方案中，R²是氟、溴或氯。

在另一实施方案中，R²是氢、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

在另一实施方案中，R²是氢、氯、氟、溴、甲基或CF₃。

在另一实施方案中，R²是氢、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基或S(O)_p(C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-卤代烷基)，其中p是0、1或2。

在另一实施方案中，R²是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。

在另一实施方案中，R²是甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基。

在另一实施方案中，R²是-OCF₃或-SCF₃。

在一些实施方案中，R²是C₂-C₄-烯基或C₂-C₄-卤代烯基。

在一些实施方案中，R²是任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环己基。

在一些实施方案中，R²是任选地被取代的饱和或不饱和6元杂环基。

在一些实施方案中，R²是任选地被取代的四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、二氢哌啶基、二氢噻吩或四氢噻吩。

在一些实施方案中，R²是任选地被取代的苯基。

在其他实施方案中，R²是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在另一实施方案中，R²是具有1或2个取代基的5或6元杂芳基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一项实施方案中，R²是任选地被以下取代的吡啶基：卤素、氰基、硝基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或(C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基)S(O)_p。

在一些实施方案中，R²是任选地被取代的氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环及四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。

在一些实施方案中，R²是氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基或吗啉基，其均任选地被一或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R³是氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、氨基、C₁-C₄-烷基氨基或二-(C₁-C₄烷基)氨基。

在另一实施方案中，R³是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

在一特定实施方案中，R³是甲基。

在另一实施方案中，R³是氢、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或-CF₂CF₃。

在一些实施方案中，R³是氢。

在一些实施方案中，R³是卤素。

在另一实施方案中，R³是氟、溴或氯。

在一特定实施方案中，R³是氯。

在另一实施方案中，R³是氢、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基。

在另一实施方案中，R³是氢、氯、氟、溴、甲基或CF₃。

在另一实施方案中，R³是氢、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基或S(O)_p(C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-卤代烷基)，其中p是0、1或2。

在另一实施方案中，R³是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。

在另一实施方案中，R³是甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基。

在另一实施方案中，R³是-OCF₃或-SCF₃。

在一些实施方案中，R³是C₁-C₄-烯基或C₁-C₄-卤代烯基。

在一些实施方案中，R³是任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环己基。

在一些实施方案中，R³是任选地被取代的饱和或不饱和6元杂环基。

在一些实施方案中，R³是任选地被取代的四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、二氢哌啶基、二氢噻吩或四氢噻吩。

在一些实施方案中，R³是任选地被取代的苯基。

在其他实施方案中，R³是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在另一实施方案中，R³是具有1或2个取代基的5或6元杂芳基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一项实施方案中，R³是任选地被以下取代的吡啶基：卤素、氰基、硝基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或(C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基)S(O)_p。

在一些实施方案中，R³是任选地被取代的氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环及四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。

在一些实施方案中，R³是氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基或吗啉基，其均任选地被一或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6至10元芳基。

在一些实施方案中，R⁴是C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-卤代烷基。

在一些实施方案中，R⁴是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、叔丁基、仲丁基或异丁基。

在其他实施方案中，R⁴是CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或-CF₂CF₃。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被取代的C₃-C₈-环烷基。在其他实施方案中，R⁴是任选地被取代的C₃-C₆-环烷基。在其他实施方案中，R⁴是任选地被取代的C₃-C₈-环烯基或C₃-C₆-环烯基。在一些实施方案中，R⁴是任选地被取代的环戊基或环己基。在其他实施方案中，R⁴是任选地被取代的环丙基或环丁基。

在一项实施方案中，R⁴是任选地被一或多个卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基取代的环己基。在另一实施方案中，R⁴是被1或2个氟、氯或CF₃取代的环己基。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被取代的哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基或二氢呋喃基。在一些实施方案中，R⁴是被一或多个卤素、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基取代的哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基或二氢呋喃基。在另一实施方案中，R⁴是被一或多个甲基、氯或氟取代的哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基或二氢呋喃基。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的5至10元杂芳基。在一项实施方案中，该5至10元杂芳基是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基。

在其他实施方案中，R⁴是任选地被取代的螺环杂环基-碳环基、任选地被取代的螺环杂环基-杂环基、任选地被取代的螺环碳环基-碳环基或任选地被取代的螺环碳环基-杂环基。在其他实施方案中，R⁴是5至11元任选地被取代的螺环杂环基-碳环基、5至11元任选地被取代的螺环杂环基-杂环基、5至11元任选地被取代的螺环碳环基-碳环基或5至11元任选地被取代的螺环碳环基-杂环基。以下显示螺环碳环基-碳环基、螺环碳环基-杂环基及螺环杂环基-杂环基的非限制性实例用于说明。

然而，本领域技术人员会清楚，螺环基团的第二环可连接于第一环的任何可用碳处。亦会理解该螺环基团的第一环可于任何可用原子处键合至分子。因此，本发明包括如本文定义的3、4、5、6及7元碳环或杂环，其于第一环的任何可用碳原子处连接至第二3、4、5、6及7元碳环或杂环。

在一些实施方案中，R⁴是被1至4个取代基取代的苯基。在另一实施方案中，R⁴是被1至3个取代基取代的苯基。在又一实施方案中，R⁴是被1或2个取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R⁴是被1、2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、被取代的苯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一些实施方案中，R⁴是经对位取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是经间位取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是经邻位取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是卤代苯基。

在一些实施方案中，R⁴是卤代烷基苯基。

在一些实施方案中，R⁴是卤代烷氧基苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一些实施方案中，R⁴是2,3-双取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是2,4-双取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是2,5-双取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是2,6-双取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是3,5-双取代的苯基。

在其他实施方案中，R⁴是3,4-双取代的苯基。

在其他实施方案中，R⁴是3,6-双取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是二卤代苯基，例如，二氯苯基；二氟苯基；或氯苯基、氟苯基。

在一些实施方案中，R⁴是2,3-二卤代苯基。

在其他实施方案中，R⁴是2,3-二氯苯基或2,3-二氟苯基。

在另一实施方案中，R⁴是3,5-二氯苯基或2,3-二氟苯基。

在一些实施方案中，R⁴是氯苯基。在另一实施方案中，R⁴是氟苯基。在另一实施方案中，R⁴是二氯苯基。在另一实施方案中，R⁴是二氟苯基。在又一实施方案中，R⁴是3,5-二氯苯基。在另一实施方案中，R⁴是3,5-二氟苯基。在另一实施方案中，R⁴是2,6-二氯苯基。在另一实施方案中，R⁴是2,6-二氟苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一些实施方案中，R⁴是三卤代苯基，例如，三氯苯基；三氟苯基；或氯-、氯-、氟苯基，或氟-、氟-、氯苯基。

在另一实施方案中，R⁴是2,3,5-三卤代苯基。在另一实施方案中，R⁴是2,4,6-三卤代苯基。在一项实施方案中，R⁴是2,5-二氯-4-氟苯基。在一项实施方案中，R⁴是2,4,6-三氟苯基。在另一实施方案中，R⁴是2,4,6-三氯苯基。在一项实施方案中，R⁴是2,6-二氯-4-氟苯基。在另一实施方案中，R⁴是2,3,5-三氟苯基。在另一实施方案中，R⁴是2,3,5-三氯苯基。在另一实施方案中，R⁴是2,3-二氟-5-氯苯基。在另一实施方案中，R⁴是2,3-二氯-5-氟苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被卤素及卤代烷基取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被卤素及卤代烷氧基取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被卤代烷基及卤代烷氧基取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被2个卤素及卤代烷基取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被2个卤素及卤代烷氧基取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被1个卤代烷基、1个卤素及1个卤代烷氧基取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是被1个卤素及2个卤代烷基取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被1或2个取代基取代的5元杂芳基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被1或2个取代基取代的6元杂芳基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被1或2个取代基取代的2-吡啶基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被1或2个取代基取代的3-吡啶基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一些实施方案中，R⁴是任选地被1或2个取代基取代的4-吡啶基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在另一实施方案中，R⁴是未被取代或被1或2个氯或氟取代的4-吡啶基。在又一实施方案中，R⁴是未被取代或被1或2个氯或氟取代的3-吡啶基。

在其他实施方案中，R⁴是任选地被取代的3至7元杂环。在一些实施方案中，R⁴是任选地被取代的氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环及四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。

在另一实施方案中，R⁴可为杂环、桥接双环基团，其可任选地被取代。

在一些实施方案中，R⁵及/或R⁵’是氢。

在一些实施方案中，各R⁵及/或R⁵’独立地是氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、氨基、C₁-C₄-烷基氨基或二-(C₁-C₄烷基)氨基。

在另一实施方案中，各R⁵及/或R⁵’独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

在另一实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或-CF₂CF₃。

在一些实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢或卤素。

在另一实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、氟或氯。

在另一实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基或S(O)_p(C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-卤代烷基)，其中p是0、1或2。

在另一实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。

在另一实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基。

在另一实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、-OCF₃或-SCF₃。

在一些实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、C₁-C₄-烯基或C₁-C₄-卤代烯基。

在一些实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、C₁-C₄-烷基羰基或C₁-C₄-烷氧基羰基。

在其他实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、C₁-C₄-烷基羰基氨基。

在一些实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环己基。

在一些实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、任选地被取代的四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、二氢哌啶基、二氢噻吩或四氢噻吩。

在一些实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、任选地被取代的苯基。

在其他实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在其他实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、具有1或2个取代基的5或6元杂芳基，所述取代基独立地是卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。

在一些实施方案中，R⁵及/或R⁵’独立地是氢、任选地被取代的氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环及四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。

在一些实施方案中，R⁵及R⁵’独立地是氢、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基或吗啉基，其均任选地被一或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R⁶及R⁷每次出现独立地是氢、卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基。在另一实施方案中，R⁶及R⁷独立地是氢、卤素或C₁-C₄-烷基。在另一实施方案中，R⁶及R⁷各自为氢。在一项实施方案中，R⁶及R⁷连同它们连接的碳一起形成羰基(C＝O)。在另一实施方案中，R⁶及R⁷连同它们连接的碳一起形成硫代羰基(C＝S)。在又一实施方案中，R⁶及R⁷连同它们连接的碳一起形成亚氨基(C＝NR’)。

在一项实施方案中，R⁹是H。在另一实施方案中，R⁹是C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基。

在一些实施方案中，Q是N。

在其他实施方案中，Q是C-R⁹。

在一些实施方案中，X是O。

在一些实施方案中，X是S。

在一些实施方案中，X是NR’。

在一些实施方案中，W是CH₂。

在另一实施方案中，W是CH、C-C₁-C₃-烷基或C-C₁-C₃-卤代烷基。在其他实施方案中，W是CH₂、C(C₁-C₃-烷基)₂或C(C₁-C₃-卤代烷基)₂。

在其他实施方案中，W是CH₂、C(CH₃)₂、C(C₂H₅)₂或C(CF₃)₂。

在一些实施方案中，W不存在。

在一些实施方案中，W¹是CH₂。

在另一实施方案中，W¹是CH、C-C₁-C₃-烷基或C-C₁-C₃-卤代烷基。

在其他实施方案中，W¹是CH₂、C(C₁-C₃-烷基)₂或C(C₁-C₃-卤代烷基)₂。

在其他实施方案中，W¹是CH₂、C(CH₃)₂、C(C₂H₅)₂或C(CF₃)₂。

在一些实施方案中，Z是CH₂。

在另一实施方案中，Z是CH、C-C₁-C₃-烷基或C-C₁-C₃-卤代烷基。

在其他实施方案中，Z是C(C₁-C₃-烷基)₂或C(C₁-C₃-卤代烷基)₂。

在一些实施方案中，Z是O。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其盐是式(I-1)化合物：

其中变量L、R¹、R^1’、R²、R³、R⁴、Y¹、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Q、W、W¹及Z如针对上文描述的式(I)的实施方案中的任一者定义；且虚线键表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供一种式(I-1)化合物，其中变量L、R¹、R^1’、R²、R³、R⁴、Y¹、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Q、W、W¹及Z如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义；且虚线键表示单键或双键。

在式(I-1)的一项实施方案中，Z是O。在式(I-1)的一项实施方案中，W是CH₂且Z是O。在一项实施方案中，W不存在。在另一实施方案中，W不存在且Z是CH₂。在一项实施方案中，Q是N。在另一实施方案中，Q是C-R⁹。在式(I-1)的另一实施方案中，Q是CH。在式(I-1)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(I-1)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在式(I-1)的一项实施方案中，Y³是S。在式(I-1)的另一实施方案中，Y⁵是S。在另一实施方案中，Y³是N。在另一实施方案中，Y⁵是N。在式(I-1)的另一实施方案中，Y⁵是N且Y³是S。在式(I-1)的又一实施方案中，Y⁵是S及Y³是N。在式(I-1)的另一实施方案中，Y⁶及Y³各自为N。在式(I-1)的另一实施方案中，Y⁶是N且Y⁴是N。在另一实施方案中，Y¹是N且Y⁵是N。在另一实施方案中，Y³是N且Y⁵是N。在另一实施方案中，Y³是N且Y⁴是N。在另一实施方案中，Y³是NR’及Y⁴是N。在另一实施方案中，Y³是NR’，其中R’是氢或C₁-C₃-烷基且Y⁴是N。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其盐是式(I-2)化合物：

其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、X、Q、W、W¹及Z如针对上文描述的式(I)的实施方案中的任一者定义；且虚线键表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供一种式(I-2)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、X、Q、W、W¹及Z如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义。

在式(I-2)的一项实施方案中，Q是C-R⁹。在式(I-2)的另一实施方案中，Q是CH。在式(I-2)的另一实施方案中，Q是N。

在式(I-2)的一项实施方案中，Z是O。在式(I-2)的一项实施方案中，W是CH₂且Z是O。在一项实施方案中，W不存在。在另一实施方案中，W不存在且Z是CH₂。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵中的一者是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵中的两者是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y²是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y⁴是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y⁵是N。在另一实施方案中，W不存在且Z是O。

在式(I-2)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(I-2)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基，且Z是O。在一实施方案中，W及W¹独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H或甲基，且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在式(I-2)的一项实施方案中，Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CR⁵。在一项实施方案中，Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CH。

在另一实施方案中，Z是O且W是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷连同它们连接的碳原子一起形成C＝O。

在式(I-2)的另一实施方案中，W¹是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷一起形成任选地含有一或两个N、O、Si或S原子的2至5元链，以形成碳环或杂环。在另一实施方案中，W¹是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷一起形成3、4或5元链以形成环丁基、环戊基或环己基环。

在其他实施方案中，式(I)化合物或其盐是以下式(I-3)化合物：

在另一实施方案中，提供一种式(I-3)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、X、Q、W、W¹及Z如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义。

在式(I-3)的一项实施方案中，Q是C-R⁹。在式(I-3)的另一实施方案中，Q是CH。在式(I-3)的另一实施方案中，Q是N。

在式(I-3)的一项实施方案中，Z是O。在式(I-3)的一项实施方案中，W是CH₂且Z是O。在一项实施方案中，W不存在。在另一实施方案中，W不存在且Z是CH₂。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵中的一者是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵中的两者是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y²是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y⁴是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y⁵是N。在另一实施方案中，W不存在且Z是O。

在式(I-3)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(I-3)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基，且Z是O。在一实施方案中，W及W¹独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H或甲基，且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在式(I-3)的一项实施方案中，Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CR⁵。在一项实施方案中，Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CH。

在式(I-3)的另一实施方案中，W¹是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷一起形成任选地含有一或两个N、O、Si或S原子的2至5元链，以形成碳环或杂环。在另一实施方案中，W¹是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷一起形成3、4或5元链以形成环丁基、环戊基或环己基环。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其盐是式(Ia)化合物：

其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁹、W¹、Z、Y²、Y³、Y⁴及Y⁵如针对上文描述的式(I)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S(O)_p-；且虚线键表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供一种式(Ia)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁹、W¹、Z、Y²、Y³、Y⁴及Y⁵如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-；且虚线键表示单键或双键。

在式(Ia)的一项实施方案中，R⁹是CH。在式(Ia)的另一实施方案中，R’是H。在另一实施方案中，W及W¹是CH₂。在另一实施方案中，R¹’是H。

在式(Ia)的一项实施方案中，Z是O。在式(Ia)的一项实施方案中，W是CH₂且Z是O。在一项实施方案中，W不存在。在另一实施方案中，W不存在且Z是CH₂。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵中的一者是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵中的两者是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y²是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y⁴是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y⁵是N。在另一实施方案中，W不存在且Z是O。

在式(Ia)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(Ia)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基，且Z是O。在一实施方案中，W及W¹独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H或甲基，且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在式(Ia)的一项实施方案中，Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CR⁵。在一项实施方案中，Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CH。

在式(Ia)的另一实施方案中，W¹是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷一起形成任选地含有一或两个N、O、Si或S原子的2至5元链，以形成碳环或杂环。在另一实施方案中，W¹是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷一起形成3、4或5元链以形成环丁基、环戊基或环己基环。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其盐是式(Ib)化合物：

其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、W¹及Z如针对上文描述的式(I)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S(O)_p-；且虚线键表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供一种式(Ib)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁹、W¹、Z、Y²、Y³、Y⁴及Y⁵如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-；且虚线键表示单键或双键。

在式(Ib)的一项实施方案中，R⁹是CH。在式(Ib)的另一实施方案中，R’是H。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂。在另一实施方案中，R¹’是H。

在式(Ib)的一项实施方案中，Z是O。在式(Ib)的一项实施方案中，W是CH₂且Z是O。在一项实施方案中，W不存在。在另一实施方案中，W不存在且Z是CH₂。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵中的一者是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵中的两者是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y²是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂及Y⁴是N。在另一实施方案中，W不存在，Z是CH₂且Y⁵是N。在另一实施方案中，W不存在且Z是O。

在式(Ib)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(Ib)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基，且Z是O。在一实施方案中，W及W¹独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H或甲基，且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在式(Ib)的一项实施方案中，Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CR⁵。在一项实施方案中，Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CH。

在式(Ib)的另一实施方案中，W¹是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷一起形成任选地含有一或两个N、O、Si或S原子的2至5元链，以形成碳环或杂环。在另一实施方案中，W¹是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷一起形成3、4或5元链以形成环丁基、环戊基或环己基环。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其盐是式(Ic)化合物：

其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁹、R⁵、W¹及Z如针对上文描述的式(I)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S(O)_p-；o是0、1、2、3或4；且虚线键表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供一种式(Ic)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁹、R⁵、W¹及Z如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-；o是0、1、2、3或4；且虚线键表示单键或双键。

在式(Ic)的一项实施方案中，R⁹是CH。在式(Ic)的另一实施方案中，R’是H。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂。在另一实施方案中，R¹’是H。

在式(Ic)的一项实施方案中，Z是O。在式(Ic)的一项实施方案中，W是CH₂且Z是O。在一项实施方案中，W不存在。在另一实施方案中，W不存在且Z是CH₂。在另一实施方案中，W不存在且Z是O。

在式(Ic)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(Ic)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基，且Z是O。在一实施方案中，W及W¹独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H或甲基，且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在式(Ic)的一项实施方案中，o是1。在另一实施方案中，o是2。在又一实施方案中，o是3。在一项实施方案中，R⁵是卤素。在另一实施方案中，R⁵是氯或氟。在另一实施方案中，o是1或2及R⁵是氯或氟。

在其他实施方案中，式(I)化合物或其盐是式(Id)化合物：

其中变量R¹、R^1’、R²、R³、R⁴、R’、R⁹、R⁵、W¹及Z如针对上文描述的式(I)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S(O)_p-；o是0、1、2、3或4；且虚线键表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供一种式(Id)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁹、R⁵、W¹及Z如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-；o是0、1、2、3或4；且虚线键表示单键或双键。

在式(Id)的一项实施方案中，R⁹是CH。在式(Id)的另一实施方案中，R’是H。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂。在另一实施方案中，R¹’是H。

在式(Id)的一项实施方案中，Z是O。在式(Id)的一项实施方案中，W是CH₂且Z是O。在一项实施方案中，W不存在。在另一实施方案中，W不存在且Z是CH₂。在另一实施方案中，W不存在且Z是O。

在式(Id)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(Id)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基，且Z是O。在一实施方案中，W及W¹独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H或甲基，且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在式(Id)的一项实施方案中，o是1。在另一实施方案中，o是2。在又一实施方案中，o是3。在一项实施方案中，R⁵是卤素。在另一实施方案中，R⁵是氯或氟。在另一实施方案中，o是1或2及R⁵是氯或氟。

在另一实施方案中，式(I)化合物或其盐是式(Ie)化合物：

其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R’、R⁹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、W¹及Z如针对式(I)定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S(O)_p-；m是0、1、2、3、4或5；且各R¹⁰是氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、含有一至三个选自N、O、Si及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)(其中p是0、1或2)、SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代，其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被对于以上式(I)的最宽实施方案的“任选地被取代”所定义的相同基团取代。

在另一实施方案中，本发明包括如上文描述的式(Ie)化合物或其盐，其中变量R¹’、R²、R³、R’、R⁹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、W¹及Z如针对式(I)定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S(O)_p-；m是0、1、2、3、4或5；各R¹⁰是氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、含有一至三个选自N、O、Si及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)(其中p是0、1或2)；SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；且

R¹是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烯氧基、任选地被取代的炔氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二烷基氨基羰基、任选地被取代的三烷基甲硅烷基、任选地被取代的三烷基甲硅烷氧基、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)(其中p是0、1或2)；-SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4或5元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R¹是氢、氰基、卤素、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烯氧基、任选地被取代的炔氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二烷基氨基羰基、任选地被取代的三烷基甲硅烷基、任选地被取代的三烷基甲硅烷氧基、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)(其中p是0、1或2)；-SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被定义为上文描述的式(I)的最宽实施方案的“任选地被取代”相同取代基取代。

在另一实施方案中，提供一种式(Ie)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R’、R⁹、W¹、Z、Y²、Y³、Y⁴及Y⁵如针对式(IA)定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-；m是0、1、2、3、4或5；且各R¹⁰是氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、含有一至三个选自N、O、Si及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)(其中p是0、1或2)、SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代，其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被定义为以上式(IA)的最宽实施方案的“任选地被取代”的相同基团取代。

在另一实施方案中，本发明包括如上文描述的式(Ie)化合物或其盐，其中变量R¹’、R²、R³、R’、R⁹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、W¹及Z如针对式(IA)定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-；m是0、1、2、3、4或5；各R¹⁰是氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、含有一至三个选自N、O、Si及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)(其中p是0、1或2)；SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；且

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被定义为上文描述的式(IA)的最宽实施方案的“任选地被取代”的相同取代基取代。

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被定义为以上式(IA)的最宽实施方案的“任选地被取代”的相同基团取代。

在另一实施方案中，本发明提供上文描述的式(Ie)化合物，其中：

R¹是任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、羟基-C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₂-C₆-烯氧基、C₂-C₆-卤代烯氧基、C₂-C₆-炔氧基、C₂-C₆-卤代炔氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的3至7元杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₆-烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

各R⁵每次出现独立地是氢、卤素、氰基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基；

R⁹是氢、卤素、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；

各R¹⁰是氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、含有一至三个选自N、O、Si及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)(其中p是0、1或2)；SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

m是0、1、2、3、4或5；且

Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、W¹、Z、X及虚线键如上文针对式(IA)化合物定义；且W不存在，或为-CR⁶R⁷-；

R¹是任选地被取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、羟基-C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₂-C₆-烯氧基、C₂-C₆-卤代烯氧基、C₂-C₆-炔氧基、C₂-C₆-卤代炔氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烯基、任选地被取代的3至7元杂环基或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₆-烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成6、7、8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁹是氢、卤素、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；

m是0、1、2、3、4或5；且

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被定义为以上式(IA)的最宽实施方案的“任选地被取代”的相同基团取代；且前提条件为排除以下化合物：

在式(Ie)的一项实施方案中，R¹⁰是卤素。在另一实施方案中，R¹⁰是氯。在又一实施方案中，R¹⁰是氟。在另一实施方案中，R¹⁰是氯或氟且m是1、2或3。在又一实施方案中，R¹⁰是氟且m是2。在另一实施方案中，R¹⁰是氯且m是2。在另一实施方案中，R¹⁰是氟或氯，m是2且该氟或氯于苯环的3及5位处取代。在另一实施方案中，R¹⁰是氟或氯，m是2且该氟或氯于2及6位处取代。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹⁰是氟或氯且m是3。在另一实施方案中，R¹⁰是氟或氯，m是3且该氟或氯于苯环的2、3及5位处取代。在式(Ie)的另一实施方案中，R¹⁰是氟或氯，m是3，其中氯于2及3位处取代且氟于该苯环的5位处取代。在另一实施方案中，R¹⁰是氟，m是3且该氟于该苯环的2、3及5位处取代。在又一实施方案中，R¹⁰是氯，m是3且该氟于该苯环的2、3及5位处取代。

在式(Ie)的一项实施方案中，R⁹是H。在式(Ie)的另一实施方案中，R’是H。在另一实施方案中，R¹’是H。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂。

在式(Ie)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(Ie)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在式(Ie)的一项实施方案中，R¹是任选地被取代的C₁-C₆-烷基、任选地被取代的C₃-C₆-环烷基、-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₃-烷基，或其中R^a及R^b连同氮一起形成任选地被取代的3、4、5或6元杂环，所述杂环可包含一个选自O或N的另外的杂原子；R²是氢或任选地被取代的C₁-C₃-烷基；R³是氢、任选地被取代的C₁-C₃-烷基或卤素；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是卤素且m是2或3；W是CH₂或不存在；W¹是CH₂；Z是CH₂或O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是N、CH或C-卤素；其中任选的取代基是一或多个卤素、羟基、氰基、C₁-C_3-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、3至8元环烷基、氨基、C₁-C₃-烷基氨基、C₁-C₃-二烷基氨基、C₁-C₃-烷氧基及C₁-C₃-卤代烷氧基。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是C₁-C₄-烷基、-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₃-烷基，或其中R^a及R^b连同氮一起形成任选地被取代的3或4元杂环；R²是氢；R³是氢、任选地被取代的C₁-C₃-烷基、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢；R⁹是氢；R¹⁰是氯或氟且m是2或3；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CH或C-卤素；其中任选的取代基是一或多个卤素、羟基、C₁-C_3-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-卤代烷氧基。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₃-烷基，或其中R^a及R^b连同氮一起形成各自任选地被一或多个氟或甲基取代的氮丙啶、氮杂环丁烷或吡咯烷基环；R²是氢；R³是氢、任选地被取代的C₁-C₃-烷基、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氯或氟且m是2或3；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CH或C-卤素；其中任选的取代基是一或多个氯、氟、羟基、C₁-C_3-烷基或C₁-C₃-卤代烷基。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是异丙基、叔丁基、-N(CH₃)₂、任选地被一或多个氟或甲基取代的氮杂环丁烷基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氯或氟且m是2或3；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是异丙基、叔丁基、-N(CH₃)₂、任选地被一或多个氟或甲基取代的氮杂环丁烷基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氯或氟且m是3，其中氯或氟取代基位于苯环的2、3及5位处；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是异丙基、叔丁基、-N(CH₃)₂、任选地被一或多个氟或甲基取代的氮杂环丁烷基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氯且m是3，其中氯取代基于苯环的2、3及5位处取代；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是异丙基、叔丁基、-N(CH₃)₂、任选地被一或多个氟或甲基取代的氮杂环丁烷基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氟且m是3，其中氟取代基于苯环的2、3及5位处取代；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是任选地被一或多个氟或甲基取代的吗啉基、哌啶基或哌嗪基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氯或氟且m是2或3；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是吗啉基、哌啶基或哌嗪基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氯或氟且m是3，其中氯或氟取代基位于苯环的2、3及5位处；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是吗啉基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氯且m是3，其中氯取代基于苯环的2、3及5位处取代；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。

在式(Ie)的另一实施方案中，R¹是吗啉基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；R¹⁰是氟且m是3，其中氟取代基于苯环的2、3及5位处取代；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。

在其他实施方案中，式(I)化合物是式(If)化合物：

其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R’、R⁹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、W¹及Z如针对式(I)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S(O)_p-；R¹⁰及m如针对以上式(Ie)定义；b是0或1；虚线键表示单键或双键；D是N、SiR¹¹，其中R¹¹是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基、C或C-R⁵；D¹是N-R’、O、SiR¹¹R¹²，其中R¹¹及R¹²独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基、-CR⁵R⁵’、S(O)_p，其中p是0、1或2，或D¹是CR⁵R⁵’，其中R⁵及R⁵’一起形成2至5元链，所述链任选地被该链中的一个杂原子取代以形成螺环基团。

在另一实施方案中，提供一种式(If)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R’、R⁹、W¹、Z、Y²、Y³、Y⁴及Y⁵如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义；W不存在，或为-CR⁶R⁷-；R¹⁰及m如针对式(Ie)定义；b是0或1；虚线键表示单键或双键；D是N、SiR¹¹，其中R¹¹是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基、C或C-R⁵；D¹是N-R’、O、SiR¹¹R¹²，其中R¹¹及R¹²独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基、-CR⁵R^5’、S(O)_p，其中p是0、1或2，或D¹是CR⁵R⁵’，其中R⁵及R⁵’一起形成2至5元链，所述链任选地被该链中的一个杂原子取代以形成螺环基团。

在式(If)的一项实施方案中，R⁹是CH。在式(If)的另一实施方案中，R’是CH。在另一实施方案中，R¹’是H。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂。

在式(If)的一项实施方案中，R¹是任选地被取代的C₁-C₆-烷基、任选地被取代的C₃-C₆-环烷基、-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₃-烷基，或其中R^a及R^b连同氮一起形成任选地被取代的3、4、5或6元杂环，所述杂环可包含一个选自O或N的另外的杂原子；R²是氢或任选地被取代的C₁-C₃-烷基；R³是氢、任选地被取代的C₁-C₃-烷基或卤素；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；D是N或CH；D¹是CH₂、CF₂、N或O；R¹⁰是卤素或C₁-C₃-烷基且m是1或2；W是CH₂或不存在；W¹是CH₂；Z是CH₂或O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是N、CH或C-卤素；其中任选的取代基是一或多个卤素、羟基、氰基、C₁-C_3-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、3至8元环烷基、氨基、C₁-C₃-烷基氨基、C₁-C₃-二烷基氨基、C₁-C₃-烷氧基及C₁-C₃-卤代烷氧基。

在式(If)的另一实施方案中，R¹是C₁-C₄-烷基、-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H或任选地被取代的C₁-C₃-烷基，或其中R^a及R^b连同氮一起形成任选地被取代的3或4元杂环；R²是氢；R³是氢、任选地被取代的C₁-C₃-烷基、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢；R⁹是氢；D是N；D₁是CH₂、CF₂或O；R¹⁰是氟或甲基且m是1或2；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是CH或C-卤素；其中任选的取代基是一或多个卤素、羟基、C₁-C_3-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-卤代烷氧基。

在式(If)的另一实施方案中，R¹是异丙基、叔丁基、-N(CH₃)₂、任选地被一或多个氟或甲基取代的氮杂环丁烷基、或吗啉基；R²是氢；R³是氢、甲基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、氯或氟；R¹’是氢；R’是氢或C₁-C₃-烷基；R⁹是氢；D是N；D₁是CH₂、CF₂或O；R¹⁰是氟或甲基且m是1或2；W及W¹各自为CH₂；Z是O且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自为CH。在式(If)的另一实施方案中，W是CH₂，W¹是CH₂且Z是CH₂。在式(If)的另一实施方案中，W及W1独立地是CR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷是H、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基且Z是O。在另一实施方案中，W及W¹各自为CH₂且Z是O。

在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中虚线键是单键。

在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中虚线键是双键。

本领域技术人员会理解，在以上式(Ic)及(Id)中，其中变量R⁵被指示为作为取代基存在于芳族环(例如(R⁵)_o基团，其中o是0、1、2、3或4)上，其会表示非氢取代基，因为在o是0的实施方案中，R⁵将不存在。相同原理适用于式(Ie)及(If)化合物中的变量R¹¹。

在其他实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁵、R⁹、W¹及Z如针对以上式(I)定义，W不存在，或为-CR⁶R⁷-、-NR⁸-、-O-或-S(O)_p-，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵如表1中所示：

在其他实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R’、R⁵、R⁹、W¹及Z如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义，W不存在，或为-CR⁶R⁷-，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵如表1中所示：

表1

式	Y²	Y³	Y⁴	Y⁵
					Ia-1	CR⁵	CR⁵	CR⁵	CR⁵
Ia-2	N	CR⁵	CR⁵	CR⁵
					Ia-3	CR⁵	N	CR⁵	CR⁵
Ia-4	CR⁵	CR⁵	N	CR⁵
					Ia-5	CR⁵	CR⁵	CR⁵	N
Ia-6	N	N	CR⁵	CR⁵
					Ia-7	CR⁵	N	N	CR⁵
Ia-8	CR⁵	CR⁵	N	N
					Ia-9	N	CR⁵	N	CR⁵
Ia-10	CR⁵	N	CR⁵	N
					Ia-11	N	CR⁵	CR⁵	N

在其他实施方案中，本发明提供式(Ib)化合物，其中变量R¹、R¹’、R²、R³、R⁴、R⁵、R’、R⁹、W¹及Z如针对上文描述的式(IA)的实施方案中的任一者定义，W不存在，或为-CR⁶R⁷-，且Y²、Y³、Y⁴及Y⁵如表2中所示：

表2

在其他实施方案中，本发明提供下表3中显示的式(IA-1)化合物，其中L、R¹、R¹’、R²、R³及R⁴如该表中定义；L1、L2及L3如针对式(I)定义；除非该表中另有说明，否则X是O，除非该表中另有说明，否则R’是氢，且其中基团是下列环系统之一：

在表3中，“Me”表示甲基，“i-Pr”意指异丙基，“t-Bu”意指叔丁基；表述“3,5-二-Cl-Ph”表示3,5-二氯苯基；“2,6-二-Cl-4-F-Ph”意指2,6-二氯-4-氟苯基；“2,4,6-三-F-Ph”意指2,4,6-三氟苯基；“2,3,5-三-F-Ph”表示2,3,5-三氟苯基；“2,3,5-三-Cl-Ph”意指2,3,5-三氯苯基；且“2,3-二-Cl-5-F-Ph”意指2,3-二氯-5-氟苯基等。

表3

为避免疑义，表3中提供的化合物各自均已制备并表征。

兽医学组合物

本发明的组合物包含有效量的本发明的化合物或其盐(包括那些式(I)、(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及(IA-1)的化合物或其盐)与可接受的载体或稀释剂的组合。

在另一实施方案中，本发明包含有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一或多种另外的活性剂及可接受的载体或稀释剂的组合。

组合物可呈适用于对动物施用或给药的各种方法的各种固体及液体形式。例如，包含该化合物的兽医学组合物可呈适用于口服给药、注射给药，包括皮下及肠胃外给药、及局部给药(例如滴注(spot-on)或倾注(pour-on))、皮肤或皮下给药的组合物。所述组合物旨在对动物，包括但不限于哺乳动物、鸟类及鱼类给药。哺乳动物的实例包括但不限于人类、牛、绵羊、山羊、美洲鸵、羊驼、猪、马、驴、狗、猫及其他牲畜或家养哺乳动物。鸟类的实例包括火鸡、鸡、鸵鸟及其他牲畜或家养鸟类。使用该化合物保护伴侣动物(诸如狗及猫)免受内寄生虫侵害是特别有用的。

在一些实施方案中，本发明的组合物可呈适用于口服使用的形式。适用于口服给药的剂型包括膳食补充剂、糖锭剂、锭剂、咀嚼片剂、片剂、硬或软胶囊剂、大丸剂(bolus)、乳剂、水性及油性混悬剂、水性及油性溶液剂、口服液体(oral drench)组合物、可分散粉末或颗粒剂、预混料、糖浆剂或酏剂、肠溶性组合物或糊剂。意图用于口服用途的组合物可根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法制备。

合适的片剂可(例如)通过将一或多种式(I)化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、辅剂、表面活性剂、黏合剂及/或润滑剂)混合而获得。

在本发明的一项实施方案中，提供一种软质咀嚼片兽医学组合物，其包含在药学上可接受的载体中的任选地与有效量的至少一种第二活性剂组合的有效量的至少一种式(I)化合物。

在另一实施方案中，用于口服给药的组合物包括片剂或胶囊剂。在又一实施方案中，用于口服给药的组合物包括可咀嚼片剂。

治疗方法

如上文讨论，本发明的化合物有效抵抗内寄生虫且可用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫感染。在一项实施方案中，本发明提供一种在动物(例如哺乳动物或鸟类)中治疗、控制及/或预防内寄生虫感染的方法，其包括向该动物给药有效量的本发明的化合物，包括式(I)、(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(IA-1)化合物或其药学上可接受的盐，或包含该化合物的组合物。在一些实施方案中，可治疗的动物是哺乳动物，包括但不限于人类、猫、狗、牛、鸡、奶牛、野牛、鹿、山羊、马、美洲鸵、骆驼、猪、绵羊及牦牛。在本发明的一项实施方案中，治疗的哺乳动物是人类、猫或狗。在另一实施方案中，本发明提供一种在马中治疗或预防内寄生虫感染的方法。在另一实施方案中，治疗的哺乳动物是牲畜动物，诸如牛或绵羊。在另一实施方案中，本发明的化合物可用于治疗鱼类。

本发明亦提供式(I)、(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(IA-1)化合物在制备用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫感染的药物中的用途。本发明亦提供本发明的化合物，其用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫感染。

在另一实施方案中，式(I)、(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(IA-1)化合物可与至少一种对外寄生虫(例如跳蚤及蜱虫)具有活性的第二活性剂组合，用于在动物中及动物上治疗、控制及/或预防内寄生虫感染及外寄生虫侵扰。在另一实施方案中，本发明提供用于在动物中及在动物上治疗、控制及/或预防内寄生虫感染及外寄生虫侵扰的方法，其包括向该动物给药有效量的式(I)、(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(IA-1)化合物与至少一种对外寄生虫具有活性的另外的活性剂的组合。另外，本发明提供本发明的化合物与至少一种第二活性剂的组合在制备用于治疗、控制及/或预防内寄生虫感染及外寄生虫侵扰的药物中的用途。

在本发明的又一实施方案中，提供一种用于在某一地点(locus)治疗、控制及/或预防寄生虫侵扰的方法，该方法包括向该地点给药或施用有效量的式(I)、式(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(IA-1)化合物或其药学上可接受的盐。关于动物健康应用，“地点”旨在意指排除动物中或动物上之外的寄生虫正在生长或可生长的栖息地、繁殖地、区域、材料或环境。

在本发明的一项实施方案中，已发现式(I)、式(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(IA-1)化合物针对内寄生虫，特别地针对对大环内酯类活性剂具有耐药性的内寄生虫具有优异的功效。在一项实施方案中，本发明提供用于治疗及/或预防对使用大环内酯类的治疗具有耐药性的内寄生虫的寄生虫感染的方法。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于在动物中治疗、控制及/或预防寄生虫侵扰及/或感染的方法，其包括向有此需要的动物给药有效量的本发明的驱虫化合物与有效量的另一抗寄生虫活性剂的组合。

在一项实施方案中，本发明的化合物及组合物可用于治疗、控制及/或预防下列寄生虫属的内寄生虫感染：裸头绦虫属(Anaplocephala)(裸头绦虫属(Anoplocephala))、钩虫属、线虫属、蛔虫属、血丝虫属(Brugia)、反刍兽钩虫属(Bunostomum)、毛细线虫属、夏伯特线虫属(Chabertia)、库柏毛样线虫属(Cooperia)、杯口线虫属(Cyathostomum)、杯环线虫属(Cylicocyclus)、双冠属(Cylicodontophorus)、杯冠线虫属(Cylicostephanus)、喷口线虫属(Craterostomum)、网尾属(Dictyocaulus)、棘唇线虫属(Dipetalonema)、复孔绦虫属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、龙线虫属(Dracunculus)、棘球绦虫属(Echinococcus)、蛲虫属、吸虫属(Fasciola)、类丝虫属(Filaroides)、丽线虫属(Habronema)、血矛线虫属(Haemonchus)、后圆线虫属(Metastrongylus)、蒙尼绦虫属(Moniezia)、线虫属、细颈线虫属(Nematodirus)、日圆属(Nippostrongylus)、食道口属(Oesophagostomum)、盘尾属(Onchocerca)、胃线虫属(Ostertagia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、副蛔虫属(Parascaris)、血吸虫属(Schistosoma)、圆线虫属(Strongylus)、绦虫属(Taenia)、弓蛔虫属、类圆虫属、弓蛔线虫属、旋毛虫属、鞭虫属、毛圆属(Trichostrongylus)、三齿属(Triodontophorus)、钩虫属(Uncinaria)、吴策线虫属(Wuchereria)及其组合。

在本发明的一特别优选的实施方案中，本发明的化合物及组合物用于治疗、控制及/或预防犬心丝虫的感染。已发现所述化合物对犬心丝虫微丝蚴及L4幼虫，包括对大环内酯类疗法具有耐药性的犬心丝虫的分离株非常有效。因此，所述化合物可通过在犬心丝虫可发育为成年蠕虫之前杀灭未成熟阶段的犬心丝虫(包括那些对大环内酯类及其他活性剂具有耐药性者)而用于保护动物免于产生心丝虫疾病。在一项实施方案中，该化合物及包含所述化合物的组合物可通过杀灭对大环内酯类具有耐药性的未成熟阶段的犬心丝虫而用于预防心丝虫疾病的产生。在另一实施方案中，本发明的化合物及组合物用于治疗、控制及/或预防匐行血直丝虫(Dirofilaria repens)或香港型恶丝虫(Dirofilariahongkongensis)的感染。

在另一实施方案中，式(I)、式(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(IA-1)化合物可用于治疗、控制及/或预防选自捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)、奥斯特他线虫(Ostertagia circumcincta)、安氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛样细虫(Trichostrongylus colubriformis)、柯氏库柏线虫(Cooperia curticei)、巴氏细颈线虫(Nematodirus battus)及其组合的寄生虫的寄生虫感染。

在用于针对内寄生虫及外寄生虫两者的治疗的另一实施方案中，当与杀外寄生物剂组合时，外寄生虫是一或多种昆虫或蛛形类，包括那些以下属的昆虫或蛛形类：栉头蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)、牛蜱属(Boophilus)、钝眼蜱属(Amblyomma)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、疥螨属(Sarcoptes)、痒螨属(Psoroptes)、耳螨属(Otodectes)、皮螨属(Chorioptes)、皮下蝇属(Hypoderma)、畜虱属(Damalinia)、长颚虱属(Linognathus)、血虱属(Haematopinus)、水蚁属(Solenoptes)、啮毛虱属(Trichodectes)及/或猫羽虱属(Felicola)。

在用于针对外寄生虫治疗的另一实施方案中，该外寄生虫来自栉头蚤属、扇头蜱属、革蜱属、硬蜱属及/或牛蜱属。经治疗的外寄生虫包括但不限于跳蚤、蜱虫、螨虫、蚊子、苍蝇、虱子、丽蝇及其组合。特定实例包括但不限于猫及狗跳蚤(猫蚤(Ctenocephalidesfelis)、栉头蚤属等)、蜱虫(扇头蜱属、硬蜱属、革蜱属、钝眼蜱属等)及螨虫(蠕形螨属(Demodex spp.)、疥螨属、耳螨属等)、虱子(啮毛虱属、攫螨属(Cheyletiella spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)等)、蚊子(伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)等)及苍蝇(黑角蝇属(Haematobia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、螯蝇属(Stomoxys spp.)、皮蝇属(Dermatobia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)等)。在用于针对外寄生虫治疗的又一实施方案中，该外寄生虫是跳蚤及/或蜱虫。

外寄生虫的另外实例包括但不限于蜱属，尤其那些小蜱(牛蜱)、脱色蜱(decoloratus)及环状蜱(annulatus)；蝇蛆病，诸如人皮蝇(Dermatobia hominis)(称为巴西伯尔尼(Berne))及螺旋锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(绿蝇(greenbottle))；绵羊蝇蛆病，诸如绿豆蝇(Lucilia sericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(称为澳大利亚、新西兰及南非绿蝇蛆症)。固有苍蝇(flies proper)，即那些成虫构成寄生虫的蝇类，诸如扰血蝇(Haematobia irritans)(角蝇(horn fly))及厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)(稳蝇(stable fly))；虱子，诸如绵羊颚虱(Linognathus vitulorum)等；及螨虫，诸如疥螨(Sarcoptes scabiei)及绵羊痒螨(Psoroptes ovis)。以上列表并非穷尽，并且本领域中已知对动物和人类有害的其他外寄生虫。这些包括(例如)迁移的双翅目幼虫。

在本发明的各方面中，本发明的化合物及组合物可用于防治单一害虫或其组合。

与其他活性剂的混合物

在另一实施方案中，包含本发明的化合物(包括那些式(I)、(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及(IA-1)的化合物)的组合物亦可包括其他兽医学药物。本发明的组合物中可包含的兽医学药物为本领域中熟知(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook，第5版，Donald C.Plumb编，Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual，第9版，(2005年1月))。

在本发明的一项实施方案中，本领域中已知的芳基吡唑化合物(诸如苯基吡唑)可与式(I)或式(IA)化合物组合于本发明的组合物中。

在本发明的另一实施方案中，可将一或多种充当杀螨剂、驱虫剂及/或杀虫剂的大环内酯类添加至本发明的组合物。大环内酯类包括阿维菌素及米尔贝霉素活性剂两者。

在本发明的另一实施方案中，提供包含本发明的化合物与一类称为昆虫生长调节剂(IGR)的杀螨剂或杀虫剂的组合的组合物。属于此组的化合物为从业者熟知且表示范围广泛的不同化学类别。这些化合物均通过干扰害虫的发育或生长发挥作用。

在一项实施方案中，IGR是模拟保幼激素的化合物。

在另一实施方案中，IGR化合物是甲壳素合成抑制剂。

在本发明的又一实施方案中，亦可将杀成虫药杀虫剂及杀螨剂添加至本发明的组合物。在一些实施方案中，本发明的组合物可包含一或多种驱线虫药。

在其他实施方案中，本发明的组合物可包含驱吸虫药。

驱绦虫化合物亦可有利地用于本发明的组合物中。

在其他实施方案中，本发明的组合物可包含有效抗节肢动物寄生虫的其他活性剂。

可与本发明的化合物组合以形成组合物的抗寄生虫剂可为生物活性肽或蛋白质，包括但不限于环状缩酚酸肽，其通过刺激属于分泌素受体家族的突触前受体于神经肌肉连接处发挥作用，导致寄生虫的麻痹及死亡。

在另一实施方案中，本发明的组合物可包含来自新烟碱类农药的活性剂。所述新烟碱类化合物结合并抑制昆虫特异性烟碱乙酰胆碱受体。

在另一实施方案中，本发明的组合物可有利地包含一或多种本领域中已知的异噁唑啉活性剂。异噁唑啉活性剂对外寄生虫(诸如跳蚤及蜱虫等)非常有效。

在本发明的另一实施方案中，可将多节孢酸及其衍生物(一类已知杀螨剂、驱虫剂、抗寄生虫剂及杀虫剂)添加至本发明的组合物。

在另一实施方案中，可将氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物添加至本发明的组合物。在另一实施方案中，组合物中可包含芳基噁唑(aryloazol)-2-基氰基乙基氨基化合物。

本发明的组合物亦可与对郝喹酰胺(paraherquamide)化合物及这些化合物的衍生物组合。对郝喹酰胺家族的化合物是一种已知类别的化合物，其包含对某些寄生虫具有活性的螺二氧杂环庚烯并吲哚(spirodioxepino indole)核心。另外，结构上相关的马可氟汀(marcfortine)家族化合物亦为已知的且可与本发明的制剂组合。

在本发明的另一实施方案中，组合物可包含由土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)产生的多杀菌素活性剂或半合成多杀菌活性剂。所述多杀菌素通常称为因子或组分A、B、C、D、E、F、G，H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，及这些组分中的任一者或其组合可用于本发明的组合物中。

现将藉助于下列非限制性实施例进一步描述本发明。

合成方法

本文描述的本发明的化合物，包括式(I)、式(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及(IA-1)化合物或其盐可根据以下所示的路线1及2中描述的方法制备。本领域技术人员将可通过用本领域中已知的替代原料及/或试剂调整下文描述的方法制备多种本发明的化合物。

路线1

路线2

实施例

制备例

下列实施例旨在仅阐述本发明而非限制本发明。本发明的化合物，包括那些式(I)、(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及(IA-1)的化合物或其盐可通过采用下列反应路线之一制备。用于其制备的原料可购买获得或可通过本领域技术人员已知及如参考文献中描述的方法制备或可为本文描述的任何其他路线中的中间体。应理解，下列操作可由本领域技术人员改良以制备根据本发明的另外的化合物。例如，本领域技术人员会理解，替换某些原料或使用不同的中间体会能够制备式(I)、式(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及(IA-1)的不同化合物。

术语“环境温度”及“室温”可互换使用并指定约20℃的温度。尽管出于清楚了解的目的，通过阐述及实施例相当详细地描述了下列主题，但本领域技术人员会理解，可在所述实施例的范围内进行某些改变及改良。

缩写：

式(I)、式(IA)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及(IA-1)或其盐的一些实例是在外消旋混合物分离后衍生并作为对映异构体纯产物获得。立体化学在某些情况下是任意分配的，并且通过分析方法对相应的化合物进行表征。

制备例1：化合物A465。如下文所述，化合物A465是根据上文所示的一般路线1制备。另外，本发明的下列化合物可通过调整一般路线1及下文描述用于合成实施例A465的反应及通过采用并修改参考文献(参见例如WO2021030379、WO2012125886及WO2012125893)中已知的反应制备：A461、A462、A463、A464、A469、A466、A467、A468、A470、A471、A473、A474、A475、A476、A483、A484、A486、A487、A488、A489、A492、A494、A495、A496、A497、A498、A500。

1.1-(3,5-二氯苯基)-4-羟基-2-甲基丁-1-酮的合成

用MeOH/氮浴将3.0g(13.3mmol)1-溴-3,5-二氯苯于50mL无水THF中的混合物冷却至-95℃，滴加10.8mL(17.3mmol)叔丁基锂，接着滴加于10mL无水THF中的1.99g(19.9mmol)α-甲基-γ-丁内酯。在-85℃下将该反应混合物搅拌1h。在-90℃下用饱和NH₄Cl溶液淬灭该反应混合物，并将该溶液升温至室温及用EE萃取两次。收集有机层，干燥，过滤并蒸发滤液以获得3.6g(27％)呈黄色油的粗产物。

2.4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代丁醛的合成

将2.59mL(26.42mL)DMSO于25mL DCM中的混合物冷却至-78℃。滴加1.6mL(18.9mmol)草酰氯并将该溶液搅拌15min。添加于8mL DCM中的3.6g(3.6mmol)1-(3,5-二氯苯基)-4-羟基-2-甲基丁-1-酮并在-78℃下将该反应混合物搅拌1h。添加11.67mL(83.76mmol)TEA，并将该溶液升温至室温及在室温下搅拌1.5h。该反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。收集有机层，干燥，过滤并蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶；PE/EtOAc)纯化残余物并真空移除溶剂以获得1.10g(92.0％)呈黄色油的产物。

3.2-[2-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的合成

在100℃下将1.10g(3.36mmol)4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代丁醛、600mg(3.7mmol)N-氨基邻苯二甲酰亚胺及9.26mL(37.0mmol)的混合物搅拌1h。蒸发该反应混合物及用PE/EE使粗制残余物结晶以获得720mg(57.0％)呈白色固体的2-[2-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮。

4.2-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯-1-胺的合成

在回流下将1.1g(3.0mmol)2-[2-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮及0.2mL(7.4mmol)单水合肼于12mL EtOH中的混合物搅拌2h。过滤该反应混合物并蒸发滤液。通过柱色谱法(硅胶；PE/EtOAc)纯化粗制残余物并真空移除溶剂以获得650mg(91％)呈白色固体的产物。

5.7-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯的合成

向1.1g(4.6mmol)2-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯-1-胺于40mL甲醇中的混合物中添加于二噁烷中的820.0mg(4.1mmol)(2Z)-2-(二甲基氨基)-亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯及1.2mL 4M HCl，并在80℃下将该混合物搅拌3h。在蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶；环己烷/EtOAc)纯化粗制残余物并真空移除溶剂以获得380mg(24％)呈固体的产物。

6.7-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸的合成

向94.5mg(0.2mmol)7-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯及1.5mL LiOH(1M)溶液的混合物添加1.5mL THF。在40℃下搅拌2h后，将该反应混合物整夜加热至60℃。然后，在室温下用4M HCl将该溶液酸化并滤除所得残余物及用2mL H₂O清洗。在干燥该残余物后，获得84mg(93.0％)呈黄色固体的7-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸。

7.7-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A465)的合成

将350mg(0.9mmol)7-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸于8mL DMF中的溶液用650μl DIPEA及410mg(1.7mmol)HATU处理并搅拌10min。在添加200mg(1.1mmol)(S)-苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐后，在室温下将该混合物搅拌16h。真空移除溶剂及通过柱色谱法(硅胶；PE/EtOAc)纯化残余物。真空移除所述溶剂后，获得310mg(65.0％)呈白色固体的7-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A465)。(ESI,m/z):495[M+H]⁺。

制备例2：3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-胺的合成

3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-胺(其用于合成含有环系统D的本发明的化合物(参见上表3)，诸如化合物A479、A482、A494、A495、A496、A497、A498、A516及A565)根据下文描述的方法制备。

1.4-亚硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪的合成

在0℃下在氮气氛下在2h内于500mL圆底烧瓶中分批添加3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(3.0g，22.2mmol)及HCl(300ml，3M)及NaNO₂(1.8g，26.1mmol)。在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱法用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物以提供呈黄色油的4-亚硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(2.7g，75％)。

2.3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-胺的合成

在0℃下在氮气氛下在2h内于500mL圆底烧瓶中分批添加4-亚硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(2.7g，19.2mmol)及THF(300ml)及LAH(1.35g，1.9mmol)。在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱法用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物以提供呈黄色油的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-胺(2.2g，45％)。

制备例3：下文路线3描述中间化合物INT-1、INT-2及INT-3的合成，其分别对应于化合物2-1，其中R¹’及R²是氢；化合物2-4，其中R¹是叔丁基，R²及R¹’是氢及化合物且R³是氯；及化合物2-5，其中R¹是叔丁基，R²及R¹’是氢及化合物且R³是甲基。这些中间体用于制备如路线2中绘示及下文详细描述的各种本发明的化合物。

路线3

1.2,2,2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)乙酮(3-2)的合成

在5.0L 3颈圆底烧瓶中放置于DCM(4.0L)中的2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(3-1，600g，2824.2mmol)。在0℃下向此滴加SO₂Cl₂(419.30g，3106.6mmol)。在20℃下将该反应混合物搅拌12h。用Na₂CO₃水溶液(2M)将所得混合物调整至pH 8。所得混合物用DCM(2.0L x 3)萃取。混合的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以提供呈黑色固体的2,2,2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)乙酮(3-2，730g，粗制)，其可直接用于下一步骤中。

2.4-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3-3)的合成

在3.0L 3颈圆底烧瓶中放置2,2,2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)乙酮(3-2，730g，粗制)、MeOH(2.5L)及DMAP(72.34g，592.1mmol)。在70℃下将该反应混合物搅拌1h。将该混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用PE/EA(10/1)洗脱来纯化残余物以提供呈白色固体的4-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3-3，330g，73％2个步骤)。

3.1-氨基-4-氯吡咯-2-羧酸甲酯(3-4)的合成

在5L 3颈圆底烧瓶中放置NH₄Cl(80g，1495.6mmol)、乙醚(1.5L)及NH₃.H₂O(120mL)。在-10℃下向此滴加NaClO(1.7L)。在-10℃下将该反应混合物搅拌2h。然后通过分液漏斗移除水相。有机层用1.0L经冷却的盐水清洗。有机层(1.5L)经无水Na₂SO₄干燥并在-40℃下储存1h。在另一2.0L 3颈圆底烧瓶中放置于DMF(800mL)中的4-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3-3，80g，501.3mmol)。此后在0℃下接着分批添加NaH(30.08g，752.0mmol，60％)。在0℃下将该反应混合物搅拌30min。然后添加上述有机层(1.5L)。在20℃下将混合的反应混合物搅拌2h。然后通过添加600mL Na₂S₂O₄饱和水溶液淬灭该反应并将该反应混合物搅拌15min。所得混合物用EA(3x 1.0L)萃取。混合的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将该反应再重复一次及通过硅胶柱色谱法用PE/EA(20/1)洗脱来纯化混合的残余物以提供呈白色固体的1-氨基-4-氯吡咯-2-羧酸甲酯(3-4，188g，71％)。

4.6-氯-4-羟基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-1)的合成

在3.0L圆底烧瓶中放置于DMF(1.5L)中的1-氨基-4-氯吡咯-2-羧酸甲酯(3-4，150g，859.2mmol)并添加3,3-二乙氧基丙酸乙酯(196.15g，1031.0mmol)及PTSA(22.19g，128.9mmol)。在90℃下将该反应混合物搅拌2h。将该混合物冷却至60℃。然后在60℃下添加DBU(261.61g，1718.4mmol)。在60℃下将该反应混合物搅拌1h。将该混合物冷却至室温。所得混合物用EA(4.0L)稀释并用3x 1.0L水清洗。所得溶液经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用EtOH/水(3/1)将粗产物搅拌成浆液以在过滤后提供呈白色固体的6-氯-4-羟基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-1，127g，61％)。(ES,m/z):239[M-H]^-；¹H NMR(300MHz,CDCl₃,ppm):δ12.28(s,1H),8.30(s,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。

5.6-氯-4-(三氟甲烷磺酰氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3-5)的合成

在2.0L圆底烧瓶中放置6-氯-4-羟基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-1，82g，340.8mmol)、DCM(800mL)、TEA(103.44g，1022.3mmol)。在0℃下向此滴加三氟甲酸酐(153.82g，545.2mmol)。在20℃下将该反应混合物搅拌2h。所得混合物用DCM(1.0L)稀释并用3x 500mL水清洗。收集有机相并经Na₂SO₄干燥及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用PE/EA(50/1)洗脱来纯化残余物以提供呈黄色固体的6-氯-4-(三氟甲烷磺酰氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3-5，90.5g，71％)。

6.4-叔丁基-6-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-2)的合成

在2.0L三颈圆底烧瓶中放置6-氯-4-(三氟甲烷磺酰氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3-5，62g，166.3mmol)、THF(1.2L)。在0℃下向此添加LiBr(108.35g，1247.6mmol)及CuI(237.62g，1247.6mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌30min。此后接着在0℃下添加叔丁基氯化镁(38.88g，332.7mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌30min。通过在0℃下添加NH₄Cl(4M于H₂O中，1.0L)淬灭该反应。该混合物用EA(3x 500mL)萃取。收集有机相并经Na₂SO₄干燥及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用PE/EA(25/1)洗脱来纯化残余物以提供呈黄色油的4-叔丁基-6-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-2，42.5g，91％)。

7.4-叔丁基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-3)的合成

在氮气氛下在1.0L圆底烧瓶中放置4-叔丁基-6-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-2，42g，149.6mmol)、二噁烷(500mL)、H₂O(25ml，1387.7mmol)、Na₂CO₃(39.64g，374.0mmol)、三甲基环三硼氧烷(65.73g，524.0mmol)、X-Phos(7.13g，14.7mmol)及Pd(DtBPF)Cl₂(9.75g，14.9mmol)。在100℃下将该反应混合物搅拌4h。将该混合物冷却至室温。所得混合物用EA(1.5L)稀释并用3x 500mL水清洗。收集有机相并经Na₂SO₄干燥及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用PE/EA(20/1)洗脱来纯化残余物以提供呈黄色油的4-叔丁基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-3，31g，79％)。(ES,m/z):261[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃,ppm):δ7.75(s,1H),7.54(s,1H),6.68(s,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.58(s,9H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。

利用上文描述的中间体INT-1、INT-2及INT-3，本发明的下列化合物可通过调整路线2中所示的方法获得：A477、A478、A479、A480、A481、A482、A490、A491、A493、A499、A501、A502、A503、A504、A505、A506、A507、A508、A509、A510、A511、A512、A513、A514、A515、A516、A517、A518、A519、A520、A521、A522、A523、A524；A525、A526、A527、A528、A529、A530、A531、A532、A533、A534、A535、A536a、A536b、A538、A540、A541、A542、A544、A545、A546、A547、A548、A549、A550、A551、A552、A553、A554、A556、A557、A558、A559、A560、A561、A562、A563、A564、A565、A566、A567、A568。

本领域技术人员应理解，本文描述的化学路线中描述的反应顺序可根据取代基的反应性而变化。此外，会理解参考文献中已知的反应物可根据已公开的操作制备。另外，应理解在通过本文描述的化学反应获得外消旋混合物的情况下，所需对映异构体可通过本领域中已知的纯化方法，包括但不限于手性HPLC方法以纯形式分离。

制备例4：7-(2,3-二氯-5-氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A493)

化合物A493根据路线2中描述的一般方法制备。下文提供具体合成细节。

1.6-氯-4-(三氟甲烷磺酰氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3-5)的合成

在0℃下向613.0mg(2.5mmol)6-氯-4-羟基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-1)及776μL(5.6mmol)三乙胺于5mL二氯甲烷中的溶液添加471μL(2.8mmol)三氟甲烷酸酐。在室温下将该溶液搅拌整夜。然后，添加水并通过相转移短柱分离各层。有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发溶剂以产生1.2g呈棕色油的粗产物。(3-5,ESI,m/z):373[M+H]⁺。

2.6-氯-4-(二甲基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(4-1)的合成

向31.0g(83.1mmol)6-氯-4-(三氟甲烷磺酰氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3-5)于300mL乙醇中的溶液添加于乙醇(5.6mol/L)中的40mL(0.22mol)二甲基胺并历时15min将该溶液加热至回流。在冷却至室温后，该溶液用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、10％Na₂CO₃溶液及盐水清洗。在经硅藻土过滤后，在减压下蒸发溶剂。硅胶色谱法(CH/EA 9:1至2:8)产生22.3g(70％)呈黄色固体的4-1。(ESI,m/z):268[M+H]⁺。

3.4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(4-2)的合成

在三颈烧瓶中向7.4g(27.6mmol)6-氯-4-(二甲基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(4-1)于150mL二噁烷中的溶液添加10mL三甲基环三硼氧烷及80mL 1M Na₂CO₃溶液。该混合物用氩吹扫5min，然后加热至50℃并在氩下用3.0g(3.5mmol)XPHOS Pd G3处理及在90℃下搅拌1h。在冷却至室温后，该溶液用乙酸乙酯稀释，用10％ Na₂CO₃溶液及盐水清洗。在经硅藻土过滤后，在减压下蒸发溶剂。硅胶色谱法(CH/EA 95:5至1:9)产生5.6g(81％)呈黄色油的标题化合物(4-2)，其一经静置即固化。(ESI,m/z):248[M+H]⁺。

4.7-溴-4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(4-3)的合成

在0℃下向5.6g(22.6mmol)4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(4-2)于120mL DMF中的溶液添加3.9g(21.9mmol)NBS并在室温下将该混合物搅拌1h。该溶液用乙酸乙酯稀释，用10％ Na₂CO₃溶液及盐水清洗。在经硅藻土过滤后，在减压下蒸发溶剂。硅胶色谱法(CH/EA 95:5至2:8)产生6.4g(86％)呈黄色固体的标题化合物(4-3)。(ESI,m/z):327[M+H]⁺。

5.7-溴-4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸钾(4-4)的合成

向14.6g(44.7mmol)7-溴-4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(4-3)于400mL THF中的溶液添加12.7g(89.0mmol)TMSOK并在70℃下将该混合物搅拌7h。在蒸发挥发物后，获得15g粗产物(4-4)并直接用于下一步骤中。(ESI,m/z):337[M+H]⁺。

6.7-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4-5)的合成

在室温下向15g(35.6mmol)7-溴-4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸钾(4-4)于400mL DMF中的溶液添加28mL(159.9mmol)DIPEA及24.0g(63.1mmol)HATU。在室温下搅拌5min后，添加13g(70.0mmol)(S)-苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐并在50℃下将该混合物搅拌30min。在冷却至室温后，该溶液用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、10％ Na₂CO₃溶液及盐水清洗。在经硅藻土过滤后，在减压下将溶剂蒸发至约200mL并使产物结晶。经过滤的固体用少量EA清洗并经干燥以产生10.6g产物，其与经由硅胶色谱法(CH/EA85:15至3:7)纯化的残余母液组合以产生总计11.9g(77％)呈米色固体的标题化合物(4-5)。(ESI,m/z):430[M+H]⁺。

7.7-(2,3-二氯-5-氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A493)的合成

在氩下向720mg(1.5mmol)7-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-(二甲基氨基)-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4-5)于25mL二噁烷中的溶液添加430mg(2.0mmol)(2,3-二氯-5-氟苯基)亚硼酸，接着添加200mg(0.3mmol)1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁-二氯化钯及3mL Na₂CO₃溶液(2mol/L)。在80℃下于密封容器中将该混合物搅拌2h。在冷却至室温后，该溶液用水稀释并用EA萃取。在组合有机层后，在减压下蒸发溶剂。硅胶色谱法(CH比CH/EA 8:2)产生680mg(51％)呈棕色固体的标题化合物(A493)。(ESI,m/z):514[M+H]⁺。

制备例5：4-叔丁基-6-氯-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A502)的合成

化合物A502根据路线2中描述的一般方法制备。下文提供具体合成细节。

1.7-溴-4-叔丁基-6-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(5-1)的合成

在室温下向325mg(1.0mmol)4-叔丁基-6-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-2)于5mL DMF中的溶液添加166mg(0.9mmol)NBS并在室温下将该混合物搅拌1h。该溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。混合的有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发溶剂。制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)产生323mg(86％)呈黄色固体的标题化合物(5-1)。(5-1,ESI,m/z):360[M+H]⁺。

2.4-叔丁基-6-氯-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(5-2)的合成

在氩下向100mg(0.27mmol)7-溴-4-叔丁基-6-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(5-1)于3mL二噁烷中的溶液添加63mg(0.3mmol)(2,3-二氯-5-氟苯基)亚硼酸，接着添加0.5mL Na₂CO₃溶液(2mol/L)及45mg(0.05mmol)1,1'-双(二-叔丁基膦基-)二茂铁-二氯化钯。在80℃下于密封容器中将该混合物搅拌2h。在冷却至室温后，该溶液用水稀释并用EA萃取。在组合后，有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发溶剂。制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)产生45mg(37％)呈棕色固体的标题化合物(5-2)。(ESI,m/z):444[M+H]⁺。

3.4-叔丁基-6-氯-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(5-3)的合成

在室温下向45mg(0.1mmol)4-叔丁基-6-氯-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(5-2)于1mL二噁烷/乙醇中的溶液添加0.5mL NaOH溶液(4mol/L)并在90℃下将该混合物搅拌12h。在冷却至室温后，在0℃下用HCl(4mol/L)处理该溶液直至酸性pH并用DCM稀释。在经相分离短柱过滤后，在减压下蒸发有机相及粗制标题产物(5-3)直接用于后续步骤中。(ESI,m/z):416[M+H]⁺。

4.4-叔丁基-6-氯-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A502)的合成

在室温下向42mg(0.1mmol)4-叔丁基-6-氯-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(5-3)于1.5mL DMF中的溶液添加51μL(0.3mmol)DIPEA及38mg(0.1mmol)HATU。在室温下搅拌5min后，添加28mg(0.15mmol)(S)-苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐并在室温下将该混合物搅拌2h。在用TFA酸化后，经由制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)直接纯化该混合物以产生10mg(18％)呈黄色固体的标题化合物(A502)。(ESI,m/z):547[M+H]⁺。

制备例6：N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基-4-(丙-2-基)-7-(2,3,5-三氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A513)的合成

1.6-氯-4-(丙-1-烯-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-1)的合成

将1.55g(8.1mmol)6-氯-4-(三氟甲烷磺酰氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3-5)于25mL 1.2-二甲氧基乙烷中的溶液在氩下用溶解于5mL水中的9.24g(28.3mmol)Cs₂CO₃处理，接着添加2.59mL(13.7mmol)异丙烯基亚硼酸频那醇酯。在脱气5min后，在氩下添加794mg(1.0mmol)1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁-二氯化钯并在80℃下将密封容器搅拌3h。在冷却至室温后，该溶液用乙酸乙酯稀释并用10％ Na₂CO₃溶液及盐水清洗。溶剂经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)产生578mg(27％)呈固体的标题化合物(6-1)。(ESI,m/z):265[M+H]⁺。

2.6-氯-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-2)的合成

将578mg(2.1mmol)6-氯-4-(丙-1-烯-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-1)于25mL乙酸中的溶液用50mg PtO₂处理并在室温下在50psi氢下搅拌30min。过滤粗制混合物，并蒸发滤液。制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)产生337mg(57％)呈固体的标题化合物(6-2)。(ESI,m/z):267[M+H]⁺。

3.6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-3)的合成

在氩下在小瓶中向2.0g(7.5mmol)6-氯-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-2)于22mL二噁烷中的溶液添加505mg(0.75mmol)XPHOS Pd G3，接着添加3.5mL(24.7mmol)三甲基环三硼氧烷及11.2mL 2M Na₂CO₃溶液。该混合物用氩吹扫5min，然后在80℃下加热6h。在冷却至室温后，该溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。混合的有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发溶剂。硅胶色谱法(CH/EA 9:1)产生1.43g(69％)呈固体的标题化合物(6-3)。(ESI,m/z):247[M+H]⁺。

4.7-溴-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-4)的合成

在室温下向1.43g(5.2mmol)6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-3)于14mL DMF中的溶液添加837mg(4.7mmol)NBS并在室温下将该混合物搅拌30min。在用TFA酸化后，该混合物经由制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)直接纯化以产生总计1.14g(67％)呈黄色油的标题化合物(6-4)。(ESI,m/z):326[M+H]⁺。

5.6-甲基-4-(丙-2-基)-7-(2,3,5-三氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-5)的合成

在氩下向25mg(0.1mmol)7-溴-6-甲基-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-4)于1mL二噁烷中的溶液添加20mg(0.1mmol)(2,3-二氯-5-氟苯基)亚硼酸，接着添加153μL Na₂CO₃溶液(2mol/L)及10mg(0.015mmol)1,1'-双(二-叔丁基膦基-)二茂铁-二氯化钯。在80℃下于密封容器中将该混合物搅拌1h。在冷却至室温后，该溶液用DCM及盐水稀释。在经相分离短柱过滤后，在减压下蒸发有机相，该混合物经由制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)纯化以产生10mg(34％)呈棕色固体的标题化合物(6-5)。(ESI,m/z):377[M+H]⁺。

6.6-甲基-4-(丙-2-基)-7-(2,3,5-三氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(6-6)的合成

在室温下向10mg(0.02mmol)6-甲基-4-(丙-2-基)-7-(2,3,5-三氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(6-5)于2mL乙醇中的溶液添加0.13mL NaOH溶液(4mol/L)并在90℃下将该混合物搅拌2h。在冷却至室温后，在0℃下用HCl(4mol/L)处理该溶液直至酸性pH并用DCM稀释。在经相分离短柱过滤后，在减压下蒸发有机相且粗制标题产物(6-6)直接用于后续步骤中。(ESI,m/z):349[M+H]⁺。

7.N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基-4-(丙-2-基)-7-(2,3,5-三氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A513)的合成

在室温下向9mg(0.02mmol)6-甲基-4-(丙-2-基)-7-(2,3,5-三氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(6-6)于1mL DMF中的溶液添加13μL(0.078mmol)DIPEA及9.8mg(0.026mmol)HATU。在室温下搅拌10min后，添加5.7mg(0.03mmol)(S)-苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐并在室温下将该混合物搅拌整夜。在用ACN稀释并用TFA酸化后，该混合物经由制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)直接纯化以产生9mg(72％)呈固体的标题化合物(A513)。(ESI,m/z):480[M+H]⁺。

制备例7：4-叔丁基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基-7-(哌啶-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A524)的合成

1.7-溴-4-叔丁基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(7-1)的合成

在室温下向680mg(2.6mmol)4-叔丁基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(INT-3)于10mL DMF中的溶液添加360mg(2.0mmol)NBS并在室温下将该混合物搅拌30min。该溶液用乙酸乙酯稀释并用10％ Na₂CO₃溶液及盐水清洗。使混合的有机层经硅藻土过滤并在减压下蒸发溶剂。硅胶色谱法(CH/EA梯度)产生730mg(74％)呈黄色油的标题化合物(7-1)。(ESI,m/z):340[M+H]⁺。

2.7-溴-4-叔丁基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸钾(7-2)的合成

向3g(7.0mmol)7-溴-4-叔丁基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(7-1)于100mL THF中的溶液添加3.0g(21.2mmol)TMSOK并在70℃下将该混合物搅拌7h。在蒸发挥发物后，获得2.2g粗产物(7-2)并直接用于下一步骤中。(ESI,m/z):350[M+H]⁺。

3.7-溴-4-叔丁基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(7-3)的合成

在室温下向2.2g(6.8mmol)7-溴-4-叔丁基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸钾(7-2)于85mL DMF中的溶液添加4.2mL(24.7mmol)DIPEA及3.78g(9.9mmol)HATU。在室温下搅拌5min后，添加2.0g(11.0mmol)(S)-苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐并在50℃下将该混合物搅拌1h。该混合物用乙酸乙酯稀释，用1NHCl、10％ Na₂CO₃溶液及盐水清洗。有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发溶剂。硅胶色谱法(CH/EA梯度)产生2.0g(68％)呈固体的标题化合物(7-3)。(ESI,m/z):443[M+H]⁺。

4.4-叔丁基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基-7-(哌啶-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A524)的合成

在5mL小瓶中装入50mg(0.1mmol)7-溴-4-叔丁基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(7-3)、二噁烷1ml、11μL(0.1mmol)哌啶并用氩脱气。在添加43mg(0.45mmol)t-BuONa并用氩另外脱气后，添加1.45mg(0.002mmol)Pd-PEPPSI-IPent Cl并将密封小瓶整夜加热至80℃。在冷却至室温后，该混合物用MeOH稀释并经由制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)直接纯化以产生3mg(6％)呈固体的标题化合物(A524)。(ESI,m/z):447[M+H]⁺。

制备例8：6-氯-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-硫代甲酰胺(A539)的合成

向48mg(0.1mmol)6-氯-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-(丙-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A523)于3mL THF中的溶液添加54mg(0.14mmol)劳森试剂。在室温下将该混合物搅拌3h，然后整夜加热至50℃。在冷却至室温后，该混合物用TFA酸化并经由制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)直接纯化以产生16.5mg(33％)呈黄色固体的标题化合物(A539)。(ESI,m/z):549[M+H]⁺。

制备例9：4-叔丁基-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A543)的合成

向20mg(0.03mmol)4-叔丁基-7-(2,3-二氯-5-氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(A481)于3mL DMF中的溶液添加3.3mg(0.077mmol)NaH。在添加2.6μL(0.042mmol)MeI后，在室温下将该混合物搅拌1h，然后经由制备型HPLC(ACN/H₂O/TFA)直接纯化以产生9.5mg(41％)呈黄色固体的标题化合物(A543)。(ESI,m/z):541[M+H]⁺。

制备例10：5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-7-胺(11-9)的合成

用于制备化合物A550中的环系统U的氨基(11-9)自市售原料经由下列反应方法合成：

1.3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(2,5-二溴-1,3-噻唑-4-基)丙-1-醇(10-2)的合成

在250-mL 3颈圆底烧瓶中放置于THF(20.00mL)中的LDA(2M)(15.50ml，30.9mmol)。将所得溶液冷却至-78℃。然后添加2,5-二溴-1,3-噻唑(10-1，5.00g，20.6mmol)于15mL THF中的溶液。在-78℃下将所得溶液搅拌30min。添加3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙醛(3.88g，20.6mmol)于15mL THF中的溶液。在-78℃下将所得溶液搅拌1h。所得溶液在室温下再搅拌反应15小时。用HCl(1mol/L)将该溶液的pH值调整至6至7。用2x 100mL乙酸乙酯萃取所得溶液并组合有机层。该有机层用100ml盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅胶柱上。产生4.00g(45％)呈黄色油的3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(2,5-二溴-1,3-噻唑-4-基)丙-1-醇(10-2)。

2.2,5-二溴-4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(10-3)的合成

在250-mL圆底烧瓶中放置3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(2,5-二溴-1,3-噻唑-4-基)丙-1-醇(10-2，4.0g，9.3mmol)、DCM(40.00mL)、DHP(3.90g，46.4mmol)、PPTS(0.23g，0.9mmol)。在40℃下将所得溶液搅拌3h。所得混合物用30ml H₂O及30mL盐水清洗。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。产生3.62g(75％)呈黄色油的2,5-二溴-4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(10-3)。

3.5-溴-4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(10-4)的合成

在100-mL 3颈圆底烧瓶中放置于40mL THF中的2,5-二溴-4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(10-3，3.60g，7.0mmol)。将所得溶液冷却至-10℃并添加i-PrMgCl(2M)(3.70ml，7.3mmol)。在-10℃下将所得溶液搅拌1h。然后通过添加100mL饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应。用2x50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并组合有机层。该有机层用50ml盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。产生2.60g(85％)呈黄色油的5-溴-4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(10-4)。

4.3-(5-溴-1,3-噻唑-4-基)-3-(氧杂环己-2-基氧基)丙-1-醇(10-5)的合成

在250-mL圆底烧瓶中放置5-溴-4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(10-4，2.60g，6.0mmol)、THF(30.00mL)及TBAF(1M)(7.20ml，7.2mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2h。所得混合物用30ml H₂O及30mL盐水清洗。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。产生1.55g(81％)呈黄色油的3-(5-溴-1,3-噻唑-4-基)-3-(氧杂环己-2-基氧基)丙-1-醇(10-5)。

5.7-(氧杂环己-2-基氧基)-5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑(10-6)的合成

在40-mL小瓶中放置3-(5-溴-1,3-噻唑-4-基)-3-(氧杂环己-2-基氧基)丙-1-醇(10-5，1.55g，4.8mmol)、甲苯(16.00mL)、Cs₂CO₃(2.35g，7.2mmol)、t-BuBrettPhos Pd G3(0.33g，0.4mmol)。在120℃下将所得溶液搅拌15h。将固体滤除并用20mL EA清洗。浓缩滤液。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。产生0.60g(52％)呈黄色油的7-(氧杂环己-2-基氧基)-5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑(10-6)。

6.5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-7-醇(10-7)的合成

在20-mL小瓶中放置7-(氧杂环己-2-基氧基)-5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑(10-6，0.60g，2.5mmol)、THF(3.00mL)、H₂O(3.00mL)、PTSA(85.63mg，0.35mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2h。所得溶液用10mL H₂O稀释。用3x15mL乙酸乙酯萃取所得溶液并组合有机层。该有机层用30ml盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。产生0.20g(51％)呈黄色油的5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-7-醇(10-7)。

7.7-叠氮基-5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑(10-8)的合成

在20-mL小瓶中放置5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-7-醇(10-7，200mg，1.3mmol)、THF(4.00mL)、DPPA(420mg，1.5mmol)。将所得溶液冷却至0℃并添加DBU(232mg，1.5mmol)。在室温下将所得溶液搅拌15h。向所得溶液添加10mL 10％ HCl。用2x10mL乙酸乙酯萃取所得溶液并组合有机层。该有机层用20ml盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。产生110mg(47％)呈黄色油的7-叠氮基-5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑(10-8)。

8.5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-7-胺(10-9)的合成

在50-mL压力槽反应器中放置7-叠氮基-5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑(10-8，0.30g，1.65mmol)、EtOH(9.00mL)、Pd/C(30mg，10重量％)。在40℃下在10atm氢压下将所得溶液搅拌6h。将固体滤除并用10mL EtOH清洗。浓缩滤液。粗产物通过Flash-Prep-HPLC以下列条件(IntelFlash-1)纯化：柱，C18硅胶；流动相，H₂O:ACN＝100:0于15min内增加至H₂O:ACN＝70:30；检测器，254nm。产生206.2mg(80％)呈黄色固体的5H,6H,7H-吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-7-胺(10-9)。MS(ES,m/z):157[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃,ppm)δ:8.53(s,1H),4.44-4.28(m,2H),4.21(t,J＝5.4Hz,1H),2.23(m,1H),1.86(m,1H)。

制备例11：5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑-7-胺的合成

用于制备化合物A551中的环系统V的氨基自市售原料经由下列反应方法合成：

1.3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(2,4-二溴-1,3-噻唑-5-基)丙-1-醇(11-2)的合成

在250-mL 3颈圆底烧瓶中放置LDA(2M，15.50ml，30.9mmol)、THF(20mL)。将所得溶液冷却至-78℃。然后添加2,4-二溴-1,3-噻唑(11-1，5.00g，20.6mmol)于THF(15mL)中的溶液。在-78℃下将所得溶液搅拌30min。向上述溶液中添加于THF(15.00mL)中的3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙醛(3.88g，20.6mmol)。在-78℃下将所得溶液搅拌1h。所得溶液在室温下再搅拌反应15h。用HCl(1mol/L)将该溶液的pH值调整至6至7。用2x100mL乙酸乙酯萃取所得溶液并组合有机层。该有机层用100ml盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:12)的硅胶柱上。产生5.00g(56％)呈黄色油的3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(2,4-二溴-1,3-噻唑-5-基)丙-1-醇(11-2)。

2.2,4-二溴-5-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(11-3)的合成

在250-mL圆底烧瓶中放置3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(2,4-二溴-1,3-噻唑-5-基)丙-1-醇(11-2，4.00g，9.3mmol)、DCM(60mL)、DHP(3.90g，46.4mmol)、PPTS(0.23g，0.9mmol)。在40℃下将所得溶液搅拌2h。所得混合物用1x50mL H₂O及1x50mL盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅胶柱上。产生4.30g(90％)呈黄色油的2,4-二溴-5-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(11-3)。

3.4-溴-5-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(11-4)的合成

在100-mL 3颈圆底烧瓶中放置2,4-二溴-4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(11-3，5.46g，10.6mmol)、THF(50.0mL)。将所得溶液冷却至-10℃并添加i-PrMgCl(2M)(5.60ml，11.1mmol)。在-10℃下将所得溶液搅拌1h。然后通过添加100mL饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应。用2x50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并组合有机层。该有机层用50ml盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。产生4.00g(86％)呈黄色油的4-溴-5-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(11-4)。

4.3-(4-溴-1,3-噻唑-5-基)-3-(氧杂环己-2-基氧基)丙-1-醇(11-5)的合成

在250-mL圆底烧瓶中放置4-溴-5-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己-2-基氧基)丙基]-1,3-噻唑(11-4，4.00g，9.2mmol)、THF(40mL)、TBAF(1M)(11ml，11.1mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。所得混合物用30ml H₂O及30mL盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。产生2.75g(93％)呈黄色油的3-(4-溴-1,3-噻唑-5-基)-3-(氧杂环己-2-基氧基)丙-1-醇(11-5)。

5.7-(氧杂环己-2-基氧基)-5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑(11-6)的合成

在40-mL小瓶中放置3-(4-溴-1,3-噻唑-5-基)-3-(氧杂环己-2-基氧基)丙-1-醇(11-5，2.75g，8.5mmol)、甲苯(25.00mL)、Cs₂CO₃(4.17g，12.8mmol)、t-BuBrettPhos Pd G3(0.58g，0.7mmol)。在100℃下将所得溶液搅拌15h。将固体滤除并用20mL EA清洗。浓缩滤液。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。产生1.20g(58％)呈黄色油的7-(氧杂环己-2-基氧基)-5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑(11-6)。

6.5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑-7-醇(11-7)的合成

在20-mL小瓶中放置7-(氧杂环己-2-基氧基)-5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑(11-6，1.20g，5.0

mmol)、THF(4mL)、H₂O(4mL)、PTSA(0.17g，1.0mmol)。在室温下将所得溶液搅拌15h。所得溶液用10mL H₂O稀释。用3x15mL乙酸乙酯萃取所得溶液并组合有机层。该有机层用30ml盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(9:1)的硅胶柱上。产生0.40g(51％)呈黄色油的5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑-7-醇(11-7)。

7.7-叠氮基-5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑(11-8)

在40-mL小瓶中放置5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑-7-醇(11-7，400mg，2.5mmol)、THF(8mL)、DBU(465mg，3.0mmol)。将所得溶液冷却至0℃。然后添加DPPA(840mg，3.0mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2h。向所得溶液添加20mL 10％ HCl。用2x20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液并组合有机层。该有机层用20ml盐水清洗。该有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。产生0.22g(47％)呈黄色油的7-叠氮基-5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑(11-8)。

8.5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑-7-胺(11-9)的合成

在30-mL压力槽反应器中放置7-叠氮基-5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑(11-8，300mg，1.65mmol)、EtOH(6mL)、Pd/C(30mg，0.3mmol)。在室温下在5atm氢压下将所得溶液搅拌15h。将固体滤除并用20mL EtOH清洗。浓缩滤液。粗产物通过Flash-Prep-HPLC以下列条件(IntelFlash-1)纯化：柱，C18硅胶；流动相，H₂O:ACN＝80:20于15min内增加至H₂O:ACN＝40:60；检测器，254nm。产生210.6mg(82％)呈淡黄色固体的5H,6H,7H-吡喃并[2,3-d][1,3]噻唑-7-胺(11-9)。MS(ES,m/z):157[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃,ppm)δ:8.47(s,1H),4.41-4.29(m,2H),4.21(t,J＝5.4Hz,1H),2.23(m,1H),1.83(m,1H)。

制备例12：2H,3H,4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(12-2)的合成

用于制备化合物A569中存在的环系统AF的双环胺(参见表3)自市售材料根据以下所示的方法制备。

在室温下向400mg(2.6mmol)2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4(3H)-酮(12-1)及1.35g(21.4mmol)甲酸铵于13.4mL甲醇中的溶液添加887mg(13.4mmol)氰基硼氢化钠，然后在60℃下将该混合物搅拌整夜。在添加另一相同量的甲酸铵及氰基硼氢化钠并在60℃下搅拌3h后，将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水淬灭。在相分离后，有机相经无水Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂以产生120mg(23％)呈粗品油的标题化合物(12-2)。该粗品材料无需进一步纯化即可使用。(ESI,m/z):151[M+H]⁺。

下表4包括表3中所示的某些化合物的¹H NMR数据并根据路线1、2及3及上文所示的制备例中概述的方法制备：

表4：本发明的化合物的¹H NMR数据

生物例

本发明由下列生物例进一步阐述，所述实施例不应解释为将本发明限制于本文描述的特定操作的范围或精神内。应理解，提供所述实施例来阐述某些实施方案，并非旨在限制本发明的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以求助于可以向本领域技术人员表明其自身的各种其他实施方案、修改及其等同物。

生物例1：测试化合物抵抗犬心丝虫的微丝蚴的活性的筛选方法。

将四百至六百个犬心丝虫的微丝蚴添加至含有RPMI培养基及于100％ DMSO中配制的测试化合物的微量滴定板的孔。将所述板在37℃及5％ CO₂下放置三天。基于该微丝蚴的运动性与仅含有DMSO的对照孔的平均运动性的比较来确定化合物的功效。进行剂量反应分析以测定EC₅₀值。化合物A468、A470、A480、A482、A508、A510、A514、A529、A536b、A538、A543、A547、A548、A552、A556、A561、A562、A563、A564及A567表现出1000nM至10000nM的EC₅₀值。化合物A465、A467、A475、A509、A527、A524、A549、A554及A560表现出100至1000nM的EC₅₀值。化合物A518、A497、A494、A481、A479、A478、A473、A487、A476、A483、A469、A466、A462、A492、A528、A532、A533、A539、A544、A550、A551、A555、A559表现出10nM至100nM的EC₅₀值。化合物A463、A464、A484、A485、A486、A499、A471、A472、A474、A477、A488、A489、A490、A491、A492、A493、A495、A496、A498、A501、A502、A503、A504、A505、A506、A507、A513、A516、A517、A519、A522、A523、A525、A526、A530、A534、A536a、A537、A540、A541、A553、A557、A558、A565、A566、A568及A569表现出小于10nM的EC₅₀值。

生物例2：测试化合物抵抗捻转血矛线虫的活性的筛选方法。

将二十只L1捻转血矛线虫幼虫添加至含有营养培养基及于DMSO中的测试化合物的微量滴定板孔中。于第4天进行分析以确定该幼虫自L1至L3的发育程度。仅暴露于DMSO的幼虫充当对照。进行剂量反应分析以测定EC₅₀值。化合物A512、A515、A535、A549、A554、A563、A564及A567表现出1000nM至10000nM的EC₅₀值。发现化合物A462、A466、A479、A492、A482、A527、A528、A524、A532、A533、A544、A560具有活性，其中EC₅₀值为100nM至1000nM。化合物A463、A465、A483、A476、A487、A475、A474、A477、A478、A488、A481、A494、A496、A497、A498、A499、A501、A503、A504、A505、A506、A513、A516、A517、A518、A525、A526、A536a、A540、A541、A550、A551、A555、A559及A565表现出10nM至100nM的EC₅₀值。化合物A484、A485、A486、A472、A471、A473、A493、A495、A502、A507、A523、A522、A530、A534、A553、A557、A558、A566及A568表现出小于10nM的EC₅₀值。

生物例3：测试化合物抵抗犬心丝虫的L4阶段幼虫的活性的筛选方法。

将四至六只L4阶段犬心丝虫蠕虫添加至含有维持营养素培养基及在100％ DMSO中配制的测试化合物的微量滴定板的孔中。将所述板在37℃及5％ CO₂下放置三天及然后经评估以确定幼虫的运动性。通过比较经处理的L4运动性相对于仅含有DMSO的对照孔中蠕虫的平均运动性来确定化合物的功效。进行剂量反应分析以测定EC₅₀值。化合物536b、538、A543、A545、A546、A547、A548、A552、A556、A561、A562、A563及A564表现出1000nM至10000nM的EC₅₀值。化合物A467、A478、A479、A480、A521、A524、A529、A532、A533、A539、A544、A549、A554及A567表现出100nM至1000nM的EC₅₀值；发现化合物A462、A463、A465、A466、A469、A482、A488、A496、A527、A528、A536a、A537、A540、A550、A551、A555及A559具有10nM至100nM的EC₅₀值。化合物A464、A483、A484、A485、A486、A471、A473、A474、A476、A477、A487、A489、A482、A499、A491、A481、A490、A493、A494、A495、A498、A501、A502、A503、A504、A505、A506、A507、A513、A516、及A519、A522、A523、A525、A526、A530、A534、A541、A553、A557、A558、A565及A566表现出小于10nM的EC₅₀值。

生物例4：免疫缺陷(NOD-scid-gama,NSG)小鼠中对犬心丝虫的耐药性JYD-34分离株的体内功效。

在作为寄生虫的中间宿主的免疫缺陷小鼠(NOD-scid-gama,NSG)中评估本发明的化合物对犬心丝虫的耐药性分离株(JYD-34分离株)的功效(参见WO 2018/148392 A1)。小鼠在第0天通过皮下注射感染大约50个第三阶段犬心丝虫(JYD-34分离株)。在第1天、第15天及第30天，用25mg/kg体重的剂量的安慰剂及测试品口服治疗小鼠。据信啮齿动物模型中25mg/kg的剂量等同于狗中5mg/kg的剂量。最后一次给药后十五天，于治疗后第45天，将小鼠安乐死，并自组织回收活犬心丝虫幼虫并计数。

在此模型中，化合物A491表现出<50％的功效；化合物A465、A484及A495表现出50％至70％的功效；化合物A464、A486、A471、A481、A489、A501、A502及A566表现出70％至90％的功效；且化合物A472、A473、A493、A504、A507、A522及A530表现出>90％的功效。以0.2mg/kg的剂量口服给药大环内酯类伊维菌素治疗的小鼠表现出<50％的功效。为比较，商品Plus(伊维菌素/噻嘧啶)中用于狗的伊维菌素的推荐的最小剂量是6μg/kg。

生物例5：与最接近的现有技术化合物比较在免疫缺陷(NOD-scid-gama,NSG)小鼠对犬心丝虫的耐药性JYD-34分离株的体内功效。

已发现具有双环吡咯并哒嗪核心结构的本发明的化合物对未成熟阶段的犬心丝虫(诸如微丝蚴及L4阶段蠕虫)，包括已证实对大环内酯类治疗具有耐药性的犬心丝虫分离株非常有效。犬心丝虫的这些耐药性分离株包括JYD34分离株及其他。重要地，相较于具有不同的5-6稠合含氮双环核心但在该双环核心周围具有相同取代基的化合物，具有5-6稠合双环吡咯并哒嗪核心结构的本发明的化合物表现出抗未成熟阶段的犬心丝虫的令人惊讶且出乎意料的优异功效。

使用上文生物例4中描述的体内方案，评估本发明的化合物A465及WO 2020/014068(参见第124页)中描述的现有技术化合物156的功效。相较于本发明的化合物的吡咯并哒嗪核心环系统，WO 2020/014068中描述的化合物包含不同的5-6稠合双环核心(吡唑并[1,5-a]吡啶)。除不同的核心环系统外，化合物A465及现有技术化合物156在该双环周围含有相同的取代基。以下显示本发明的化合物A465及现有技术化合物156的结构用于阐述：

在此体内模型系统中，在25mg/kg的剂量下，化合物A465表现出68％的功效，而化合物156则表现出29％的功效。在此模型中，功效的差异是显著的。此实施例清楚显示了吡咯并哒嗪双环对所述化合物对犬心丝虫的耐药性分离株的体内功效的重要性。如由以上两种结构阐述，除双环系统外，化合物的取代模式是完全相同的。

生物例6：在狗中对犬心丝虫的耐药性JYD-34分离株的体内功效。

测试比格犬的微丝蚴及心丝虫抗原且比格犬在纳入研究前接受全面身体检查。每只狗在第-30天使用已证实对大环内酯类具有耐药性的JYD-34分离株接种50只感染性第三阶段犬心丝虫幼虫。在第90天收集的血液上进行的抗原测试证实动物在诱导感染前尚未暴露于犬心丝虫。

通过在性别内降低体重将狗排名以形成由八只狗组成的组，各组具有大约相等数量的各性别并随机分配至各治疗组。各研究组含有五只狗。阴性对照组(第1组)中的狗未经治疗。第2组中的狗根据产品标签用商品Interceptor^TM(米尔贝肟)以每月间隔口服治疗四次。第3及4组中的狗用分别含有化合物A471及A464的口服溶液的胶囊，以5mg/kg体重的剂量以每月间隔(第0、27、55及84天)口服治疗四次。在研究当日，将120只狗安乐死并验尸以评估成年心丝虫的存在。该研究的结果显示于下表5中。

表5：在比格犬中抗犬心丝虫的功效。

治疗组	研究材料	剂量	几何平均活心丝虫计数	功效％
					1	(-)对照	n/a	27.1	n/a
2	Interceptor^TM(米尔贝肟)	0.5mg/kg	21.2	21.8
					3	A471	5mg/kg	16.5	39.0
4	A464	5mg/kg	16.7	38.2

如表5中所示，发现本发明的化合物A471及A464比根据标签剂量给药的商品Interceptor^TM对犬心丝虫的耐药性JYD-34分离株更有效。

生物例7：在狗中在两种剂量下抵抗犬心丝虫的耐药性JYD-34分离株的体内功效。

在根据以上生物例6中描述的操作进行的另一体内研究中，相较于经Interceptor^TM(米尔贝肟)治疗的阴性对照组(第1组)及阳性对照组(第2组)，在比格犬中测试化合物A481及A493在两种不同剂量率下对耐药性心丝虫分离株(JYD-34)的功效。连续数天以较高剂量率给药所述测试化合物的目的是评估对所述化合物的暴露增加对抗心丝虫的功效的影响。鉴于目标L4阶段蠕虫的心丝虫生命周期的长度(参见例如第1页第25行至第2页第10行)及研究持续时间，认为连续数天将总剂量分为两次给药不会对研究结果产生不利影响。在该研究中，第3组用化合物A481以5mg/kg体重的剂量在第0、27、55及84天治疗。第4组中的狗用化合物A481以5mg/kg体重的剂量在第-1、0、26、27、54、55、83及84天治疗。类似地，第5组中的狗用化合物A493以5mg/kg体重的剂量在第0、27、55及84天治疗，且第6组中的狗用化合物A493以5mg/kg体重的剂量在第-1、0、26、27、54、55、83及84天治疗。该研究的结果显示于下表6中。

表6：在比格犬中在两种剂量下抗犬心丝虫的功效。

治疗组	研究材料	剂量	几何平均活心丝虫计数	功效％
					1	(-)对照	n/a	31.5	n/a
2	Interceptor^TM(米尔贝肟)	0.5mg/kg	5.6	82.1
					3	A481	5mg/kg	11.3	64.2
4	A481	10mg/kg(于连续2天内)	0.6	98.0
					5	A493	5mg/kg	0.3	99.0
6	A493	10mg/kg(于连续2天内)	0	100.0

如表6中所示，相较于阳性对照，化合物A481及A493对犬心丝虫的耐药性JD-34分离株非常有效。重要的是，需注意Interceptor^TM组(第2组)根据产品标签每月给药，而测试化合物的最佳剂量尚未确定。亦应注意该Interceptor^TM组(第2组)于本研究中的功效显著高于在生物例6及生物例9(下文)中描述的研究中观察到的功效。以5mg/kg的剂量每月给药持续四个月的化合物A481及A493在连续两天中对犬心丝虫的耐药性JYD-34分离株表现出约98％及100％的功效，而当以5mg/kg的一个单次剂量每月给药持续四个月时化合物A493表现出99％的功效。抗犬心丝虫的耐药性分离株的这些结果是显著且令人惊讶的。

生物例8：在狗中抵抗犬心丝虫的耐药性JYD-34分离株的体内功效。

在使用生物例6中描述的操作的另一体内研究中，相较于阴性对照组(第1组)及经Interceptor^TM(米尔贝肟)治疗的阳性对照组(第2组)，在比格犬中测试化合物A472对耐药性心丝虫分离株(JYD-34)的功效。在此研究中，当以5mg/kg体重的剂量每月给药持续四个月时，发现化合物A472对预防感染成年心丝虫是100％有效的。相比之下，发现米尔贝肟对照组仅16.6％有效。下表7总结该研究的结果。

表7：在比格犬中抗犬心丝虫(JYD-34分离株)的功效。

如上所示，与商品Interceptor^TM(米尔贝肟)相比，本发明的化合物对犬心丝虫的耐药性分离株的优异体内功效是值得注意的且证实了本文描述的化合物的创造性。

已如此详细描述了本发明的优选实施方案，应理解由以上段落定义的本发明不限于上文描述中阐述的特定细节，因为在不背离本发明的精神或范围的情形下，其许多明显的变化是可能的。

Claims

1.一种式I化合物，

其中：

R^1’是氢、卤素、烷基或卤代烷基；

R⁵及R^5’每次出现独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的烷基氨基烷基、任选地被取代的二烷基氨基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷氧基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的烷氧基羰基、任选地被取代的氨基羰基、任选地被取代的烷基氨基羰基、任选地被取代的二(烷基)氨基羰基、任选地被取代的烷基羰氧基、任选地被取代的烷基羰基氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-SF₅、-SO_p(任选地被取代的烷基或卤代烷基)；或R⁵连同R^5’一起形成任选地含有一或两个选自N、O、Si及S的杂原子的2至6元链以连同它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或-NR^cR^d，其中R^c及R^d独立地是H或任选地被取代的烷基；或R^c及R^d可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；

R⁹是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基或炔基；

Q是C-R⁹或N；

X是O、S或N-R’；

Y¹及Y⁶各自独立地是N、C或-CR⁵；

Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是N、NR’、S、O、-CR⁵-或CR⁵R⁵’；

W是CR⁶、CR⁶R⁷、O、SO_p、N或N-R⁸，或W不存在；

W¹是CR⁶、CR⁶R⁷、O、SO_p、N或N-R⁸；

Z是CR⁷、CR⁶R⁷、O、SO_p、N或N-R⁸，

R⁸是氢或C₁-C₄-烷基；且

其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵及Y⁶中的至多三者是杂原子；

q是0或1；

p每次出现独立地是0、1或2；且

虚线键表示单键或双键；

或其盐；

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被以下取代：卤素、羟基、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、羧基、酰基、酰氧基、乙酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、硫代酰氨基、亚氨基、脒基、胍基、碳酸酯、甲硅烷基、甲硅烷基醚、SF₅、其中R是烷基、卤代烷基或芳基的R₃Si-或R₃SiO-、SF₅、硫酸酯、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、硫酸酯、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰亚胺、亚磺酰亚胺、磺酰亚胺酰胺、砜二亚胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、膦酰胺酯、次膦酰胺酯、次膦酸酯、氧化膦、硫酯、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸酯、膦酸酯、芳基、杂芳基或杂环基。

2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IA)的结构：

其中：

L是L1、L2、L6、L7、L16或L17：

R^1’是氢、卤素、烷基或卤代烷基；

R⁴是任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的5或6元杂芳基；

R⁵及R^5’每次出现独立地是氢、卤素、氰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基或任选地被取代的烷氧基；

R⁹是氢、卤素、烷基或卤代烷基；

Q是C-R⁹或N；

X是O、S或N-R’；

Y¹及Y⁶独立地是N或C；

Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是N或-CR⁵；

W是CR⁶或CR⁶R⁷或W不存在；

W¹是CR⁶或CR⁶R⁷；

Z是CR⁶、CR⁶R⁷或O；

其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵及Y⁶中的至多三者是N；且

虚线键表示单键或双键；

或其盐；

其中“任选地被取代”表示所述基团可任选地被以下中的一或多个取代：卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、羧基、酰基、酰氧基、乙酰基、其中R是烷基、卤代烷基或芳基的R₃Si-或R₃SiO-、SF₅、硫酸酯、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、酰氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氰基、巯基、硫代酰氨基、SF₅、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基或烷基亚磺酰基。

3.如权利要求1或2所述的式(I)或式(IA)化合物，其中Q是N。

4.如权利要求1或2所述的式(I)或式(IA)化合物，其中Q是C-R⁹。

5.如权利要求1至4中任一项所述的式(I)或式(IA)化合物，其中X是O或S。

6.如权利要求1至5中任一项所述的式(I)或式(IA)化合物，其中L是L1或L2。

7.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)或式(IA)化合物，其中W及W¹独立地是CR⁶R⁷且Z是O。

8.如权利要求1或2所述的式(I)或式(IA)化合物，其由式(Ie)化合物表示：

其中：

各R¹⁰独立地是卤素、氰基、羟基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷基、任选地被取代的C₃-C₈-环烷氧基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₃-C₈-卤代环烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-卤代烯基、C₂-C₆-炔基、C₂-C₆-卤代炔基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基-C₁-C₆-烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苯氧基、任选地被取代的5或6元杂芳基、含有一至三个选自N、O、Si及S的杂原子的任选地被取代的3至7元杂环基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-卤代烷基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-卤代烷基氨基羰基、其中p是0、1或2的-SO_p(任选地被取代的C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基)、SF₅或-NR^aR^b，其中R^a及R^b独立地是H、C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；或R^a及R^b可与它们所连接的氮形成3、4、5、6、7或8元杂环基，所述杂环基可包含一至三个选自N、O、Si及S的另外的杂原子且可任选地被取代；且

m是0、1、2、3、4或5。

9.如权利要求8所述的化合物，其中各R¹⁰独立地是卤素且m是2或3。

10.如权利要求8所述的化合物，其中：

各R¹⁰独立地是氯或氟；

m是2或3；

R¹是C₁-C₄-烷基或-NR^aR^b；

R¹’是氢；

R²是氢、卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基；

R³是氢、卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基；

W是CH₂；

W¹是CH₂；且

Z是O。

11.如权利要求10所述的化合物，其中：

R¹⁰是氯或氟，其中所述氯或氟取代基位于苯环的2、3及5位上；

R²是氢；

R³是C₁-C₃-烷基或卤素。

12.如权利要求11所述的化合物，其中：

R¹是异丙基、叔丁基、-N(CH₃)₂或氮杂环丁烷基，其可被一或多个甲基或氟取代。

13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Y²、Y³、Y⁴及Y⁵各自独立地是-C-R⁵。

14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Y²是N且Y³、Y⁴及Y⁵独立地是-C-R⁵；或其中Y³是N且Y²、Y⁴及Y⁵独立地是-CR⁵；或其中Y⁴是N且Y²、Y³及Y⁵独立地是-CR⁵；或其中Y⁵是N且Y²、Y³及Y⁴独立地是-CR⁵；或其中Y²及Y³是N；且Y⁴及Y⁵独立地是-CR⁵；或其中Y³及Y⁴是N；且Y²及Y⁵独立地是-CR⁵；或其中Y⁴及Y⁵是N；且Y²及Y³独立地是-CR⁵；或其中Y²及Y⁴是N；且Y³及Y⁵独立地是-CR⁵；或其中Y³及Y⁵是N；且Y²及Y⁴独立地是-CR⁵；或其中Y³及Y⁴是N；且Y²及Y⁵独立地是-CR⁵。

15.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IA-1)：

其中L、R¹、R¹’、R²、R³及R⁴如下表中所定义；除非所述表中另有说明，否则X是氧，除非所述表中另有说明，否则R’是氢；且

基团

表示下列环系统：

16.一种兽医学组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其盐，及药学上可接受的载体。

17.一种兽医学组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其盐、一或多种另外的活性剂及药学上可接受的载体。

18.一种用于治疗、控制及/或预防有此需要的动物中的寄生虫感染及/或侵扰的方法，其包括向所述动物给药有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其盐。

19.如权利要求1至15中任一项所述的化合物在制备用于治疗、控制及/或预防动物中的寄生虫感染及/或侵扰的药物中的用途。

20.如权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物，其用于治疗、控制及/或预防动物中的寄生虫感染及/或侵扰的方法。