CN116249704A - 驱虫用杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其盐、包含这些化合物的组合物、以及通过对有需要的动物施用有效量的这些化合物来治疗、控制或预防所述动物的寄生虫侵袭或感染的方法，其中各变量如本文中所定义。

Description

驱虫用杂环化合物
发明领域
本专利申请涉及新的抗寄生虫化合物、包含所述化合物的组合物、它们的制备方法以及使用所述化合物控制危害动物和人类的寄生虫的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年5月29日提交的美国临时申请第63/031,656号的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。
发明背景
动物诸如哺乳动物和鸟类通常容易受到寄生虫感染。这些寄生虫可能是体外寄生虫，如跳蚤和蜱虫。动物和人类也会受到体内寄生虫感染，包括例如蠕虫病，蠕虫病最常由被称为线虫或蛔虫的一类寄生虫引起。这些寄生虫会对猪、羊、马和牛造成严重经济损失，并影响伴侣动物(如猫和狗)和家禽。其他寄生虫包括出现在动物和人类胃肠道中的寄生虫，如钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)和蛲虫属(Enterobius)。在血液或其他组织和器官中发现的其他寄生虫包括丝虫，以及类圆线虫属(Strongyloides)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
一种严重危害哺乳动物的体内寄生虫是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)，也称为恶丝虫。其它丝虫类体内寄生虫包括匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)和香港恶丝虫(Dirofilaria honkongensis)，其也能够感染人类。最常见的宿主是狗和猫，但是其它哺乳动物比如雪貂和浣熊也可能被感染。恶丝虫在变为感染宿主哺乳动物的肺动脉的成虫之前要经历数个生命阶段。蠕虫需要蚊子作为中间宿主来完成其生命循环。对于犬类而言，在犬被蚊子叮咬的初始感染与蠕虫成熟为生活在心脏和肺动脉中的成虫之间的时间段是6至7个月，这个时间段被称为“潜隐期(prepatent period)”。L3幼虫在蚊子摄食血液期间迁移至蚊子口器部分(下唇)的尖端，离开蚊子并沉积在犬皮肤上，然后它们在此通过叮咬创伤迁移入宿主。大多数L3幼虫在感染后1-3天内在犬皮下组织中蜕皮为四期幼虫(L4)。然后，它们迁移至胸腹肌肉，并且在感染后45至60天蜕皮为五期(L5，未成熟的成虫)。在感染之后75至120天，这些未成熟的恶丝虫然后进入血流并被携带通过心脏，驻留在肺动脉中。在感染之后大约7个月，犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)成虫达到成熟期并且在肺动脉和右心室中进行有性繁殖。雄性成虫长约15cm而雌性则长约25cm，并且它们作为成虫的正常寿命据计算为约5年。
恶丝虫感染是严重和威胁生命的疾病。犬类的恶丝虫感染是可预防的并且在恶丝虫流行地区预防性处理是优先的。用杀成虫剂(例如美拉索明二盐酸盐)治疗成虫恶丝虫感染成本高且可导致严重的不良作用，因此，广泛采用的是通过每月给予使幼虫发育中断的药物来进行预防。上市销售的犬用恶丝虫预防性疗法的目的是通过在感染后中断犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)生命循环来预防寄生虫发育为成虫恶丝虫。
大环内酯(ML，例如依维菌素、依立诺克丁、密比霉素肟、莫昔克丁、和司拉克丁)是最通常使用的化学预防剂并且以每月或六个月为间隔给予。这些药物已有效地对抗通过蚊子沉积的犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)感染性三期幼虫(L3)以及成熟中的四期幼虫(L4)。在每月给予的情况下，ML杀死之前30天内获得的L3和L4幼虫，从而预防由成虫蠕虫引起的疾病。ML还能够在已感染的犬中每月使用，以抑制成虫蠕虫繁殖并除去微丝蚴，由此减少传播和逐渐导致成虫蠕虫损耗(Vet.Parasitol.2005Oct 24 133(2-3)197-206)。
近年来报告了增加数量的效力缺乏(LOE)情况，其中尽管每月接受预防性剂量的大环内酯药物，犬还是发展出成虫恶丝虫感染。例如，Atkins等人(Vet.Parasitol.206(2014)106-113)最近报告增加数量的如下情况：尽管接受了恶丝虫预防性给药，但是犬还是测出犬恶丝虫抗原阳性，这意味着犬恶丝虫的某些群体已发展出对犬恶丝虫预防剂的选择性抗性(American Heartworm Society,2010.Heartworm Preventive Resistance.Isit Possible,vol.37.Bulletin of the American Heartworm Society,pp.5)。因此，一直需要开发具有对犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)和其它体内寄生虫的改善活性的新驱虫剂。
WO 2017/178416 A1提供用于控制、治疗和/或预防蠕虫的吡唑并嘧啶衍生物。WO2018/197401 A1提供用于控制、治疗和/或预防蠕虫的双环吡唑衍生物。WO 2018/087036A1提供用于控制、治疗和/或预防蠕虫的喹诺酮-3-甲酰胺衍生物。WO 2019/025341提供用于治疗、控制和/或预防蠕虫感染的喹啉化合物，而WO 2019/002132 A1提供用于控制、治疗和/或预防蠕虫的氮杂醌衍生物。所有这些公开都属于Bayer Animal Health GmbH并通过引用全部并入本文。
最近WO 2020/014068 A1(通过引用并入本文)描述了被发现对犬恶丝虫有活性的驱虫杂环化合物。
在这里明确指出，本申请中对任何文献的引用或确认并非承认所述文献是本说明书的现有技术。任何前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请引用的文献”)和申请引用的文献中所引用或参考的所有文献，和本文引用或参考的所有文献(“本文引用的文献”)，和本文引用的文献所引用或参考的所有文献，以及本文提及的或通过引用并入本文的任何文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过引用并入本文并且可以在本说明书的实施中使用。
发明内容
本申请提供新的驱虫和抗寄生虫的杂环化合物，其具有改善的对体内寄生虫和体外寄生虫的活性。本申请还涉及包含所述化合物的组合物，化合物用于根除、控制和预防在包括人类在内的动物中的寄生虫感染和/或侵袭的方法和用途。所述化合物可以给予至动物，特别是哺乳动物、鱼类和鸟类，以预防或治疗寄生虫感染。
本发明的一方面包括式(I)化合物：
Figure BDA0004113742430000041
其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，其中变量R1、R2、R3、R9、R9’、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、L、Q、W、Z、a和q如本文中所定义，且带虚线的键(
Figure BDA0004113742430000042
)表示单键或双键。
本发明还包括兽医学上可接受的组合物，所述组合物包含式(I)化合物和兽医学上可接受的载体；以及控制包括蠕虫在内的寄生虫的方法，所述方法包括向有需要的动物给予所述化合物或其兽医学上可接受的组合物。本发明的实施方案还包括式(I)化合物用于根除、控制和/或预防动物或人类中的寄生虫感染和/或侵袭的用途。本发明的化合物可以给予至动物，特别是哺乳动物、鱼类和鸟类，以预防和/或治疗寄生虫感染和/或侵袭。
所述化合物和包含所述化合物的组合物对于治疗和/或预防哺乳动物、鱼类和鸟类(尤其是猫、犬、马、鸡、猪、绵羊和牛)中的内部寄生虫是高度有效的，目的在于从这些宿主中实质上去除体内寄生虫。
在实施方案中，式(I)化合物和包含所述化合物的组合物实质上有效地对抗体内寄生虫，比如动物和人类消化道的丝虫(例如，恶丝虫)、钩虫、鞭虫和蛔虫。在某些实施方案中，式(I)化合物和包含所述化合物的组合物有效地对抗对使用大环内酯处理不敏感的犬恶丝虫(恶丝虫)分离株。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物有效地治疗和/或预防对用可商购或已知的活性剂处理较不敏感的线虫的动物感染。
在实施方案中，本说明书包括式(I)化合物与至少第二活性剂的组合，其可以扩展向动物提供的针对体内寄生虫和/或体外寄生虫的保护范围。
另一个实施方案包括治疗和/或预防动物中的寄生虫感染和/或侵袭的方法，包括向动物给予式(I)化合物。另一个实施方案包括式(I)化合物用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染和/或侵袭的用途和式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染。
由此，本发明包括以下非限制性实施方案：
(a)式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其是活性的杀体内寄生虫剂并在某些情况下对体外寄生虫也有活性；
(b)兽医学组合物，包含杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，和与之组合的药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂；
(c)兽医学组合物，包含杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，和与之组合的一种或多种另外的活性剂(即，不被式(I)涵盖的活性成分)和药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂；
(d)治疗动物体内或体表的寄生虫感染和/或侵袭的方法，包括向有需要的动物给予杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，和任选的一种或多种另外的活性剂(即，不被式(I)涵盖的活性成分)；
(e)预防动物的寄生虫感染和/或侵袭的方法，其包括向有需要的动物给予杀寄生虫有效量的式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，和任选的一种或多种另外的活性剂(即，不被式(I)涵盖的活性成分)；
(f)式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐以及任选的一种或多种另外的活性剂(即，不被式(I)涵盖的活性成分)用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染和也可能的寄生虫侵袭的用途；
(g)式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐以及任选的一种或多种另外的活性剂(即，不被式(I)涵盖的活性成分)用于制备兽医学药物的用途，所述药物用于治疗或预防动物中的寄生虫感染和/或侵袭；和
(h)制备式(I)化合物的方法。
这些和其它实施方案通过以下发明详述公开或阐明并被其涵盖。
定义：
应注意，在本公开且特别在权利要求和/或各段落中，术语如“包含(comprises)”、“包含(comprised)”、“包含(comprising)”等可以解释为“包括(includes)”、包括(included)”、包括(including)”等等；并且诸如“基本上由...组成(consistingessentially of)”和“基本上由...组成(consists essentially of)”的术语被解释为允许未明确列举的要素，但排除在现有技术中发现的要素或影响本发明的基本或新颖特征的要素。
本文所用术语具有本领域中的常规含义，除非另有指定。化合物例如式(I)化合物的变量定义中提及的有机部分是如术语卤素那样的，即用于单独组成员(就卤素而言是氟、氯、溴和碘)的单独列表的集合术语。前缀Cn-Cm在各情况下指示所述基团中的可能碳原子数为整数n至另一整数m。
在本说明书和权利要求中术语“包括但不限于”等同于“包括”。
术语“式(I)化合物”包括其任意立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐。
术语“任选被取代的”意思是任选被一个或多个以下部分取代的基团：卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羧基、酰基、酰氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、氨基、烷基-或二烷基氨基、酰胺基、芳基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、硫代酰胺、亚氨基、脒、胍、碳酸酯、甲硅烷基、甲硅烷基醚、SF5、磺酸、硫酸酯、磺酰基、烷氧基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰亚胺、亚磺酰亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺、酯基、膦酰基、氧磷基(phosphinyl)、磷酰基、膦、膦酰胺酯、亚磷酰胺酯、次膦酸酯、膦氧化物、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、芳基和杂芳基。
在一些实施方案中，术语“任选被取代的”包括核心基团被以下取代基取代：卤素(氯、氟、溴、碘)、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、3-8元环烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、SF5、乙酰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-二烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、C1-C6-二卤代烷基氨基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基。
在其他实施方案中，术语“任选被取代的”包括核心基团被以下取代基取代：卤素(氯、氟、溴、碘)、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、3-8元环烷基、氨基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-二烷基氨基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、SF5、乙酰基、C1-C3-烷氧基羰基、C1-C3-卤代烷氧基羰基、C1-C3-烷基羰基、C1-C3-卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C3-烷基氨基羰基、C1-C3-二烷基氨基羰基、C1-C3-卤代烷基氨基羰基、C1-C3-二卤代烷基氨基羰基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-烷基亚磺酰基、C1-C3-烷基磺酰基、C1-C3-卤代烷硫基、C1-C3-卤代烷基亚磺酰基、C1-C3-卤代烷基磺酰基、苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基。
在某些实施方案中，术语“任选被取代的”包括被以下取代基取代：卤素(氯、氟、溴、和碘)、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基、硫醇、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、-SCH3、-SCF3、-S(O)CH3、-S(O)CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、吗啉基、哌啶基、吡啶基和苯基。
在一些实施方案中，所述化合物可以被不抑制所述化合物的生物活性的可能官能团所取代，所述官能团是未被保护的或者根据需要被保护，如本领域技术人员已知的，例如在Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999(通过引用并入本文)中教导的。为避免疑问，“任选被取代的烷基”包括卤代烷基和羟基烷基。
除非另有说明，“烷基”在单独使用或与杂原子组合使用(例如，烷氧基、硫代烷基、烷基氨基等)时，是指饱和的直链或支链的伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1至12个原子的那些。在一些实施方案中，烷基基团包括C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C3烷基基团。C1-C10烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
环状的烷基基团可被称为“环烷基”且包括具有3至10个碳原子的具有单个环或多个稠环的那些。环烷基基团的非限制性实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“碳环”基团是仅由碳构成的环状基团。碳环基基团包括芳族环如苯基，和非芳族环如环烷基环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，且包括具有单个或多个稠环的3至14个碳原子的那些。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链和支链碳链。在一些实施方案中，烯基基团可包括C2-C12烯基基团。在其他实施方案中，烯基包括C2-C10、C2-C8、C2-C6、C2-C4、或C3-C4烯基基团。在烯基的一个实施方案中，双键数目为1-3个；在烯基的另一个实施方案中，双键的数目是一个。根据烯基部分在分子上的位置，还考虑碳-碳双键数和碳数的其他范围。“烯基”基团可在链中包括不止一个双键。烯基的实例或其具体范围包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链和支链碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数目为1-3个；在炔基的另一个实施方案中，三键的数目是一个。在一些实施方案中，炔基基团包括2到12个碳原子。在其他实施方案中，炔基基团可包括C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基基团。根据炔基部分在分子上的位置，还考虑碳-碳三键和碳数的其它范围。例如，本文中使用的术语“C2-C10-炔基”是指具有2到10个碳原子且包含少一个三键的直链或支链不饱和烃基团，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的烷基基团。例如，C1-C4-卤代烷基包括但不限于氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。本文中使用的术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基，例如，二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。
术语“卤代烯基”是指被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的烯基基团。
术语“卤代炔基”是指被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的炔基基团。
术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定义。类似地，术语“烯氧基”、“炔氧基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯氧基”、“卤代炔氧基”、“环烷氧基”、“环烯氧基”、“卤代环烷氧基”和“卤代环烯氧基”分别是指基团烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-、和卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基、和卤代环烯基如上所定义。C1-C6-烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2–CH(CH3)2、OC(CH3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
术语“芳基”是指具有单个环或多个稠环的6-14个碳原子的单价芳族碳环基基团。芳基基团包括但不限于苯基、联苯基、和萘基。在一些实施方案中，芳基包括四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基基团可以是未被取代的或被选自以下的一个或多个部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、-SF5、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基、或三烷基甲硅烷基。
术语“芳烷基”是指通过二价亚烷基桥(-CH2-)n与母体化合物键合的芳基基团，其中n为1-12且其中“芳基”如上所定义。
术语“杂芳基”是指具有1-15个碳原子、优选1到10个碳原子的单价芳族基团，在其环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子，优选1到4个杂原子，或1到3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。杂芳基基团典型地包括5元或6元芳族环。这种杂芳基基团可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点经由杂芳基环原子。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、或吡咯并嘧啶基。杂芳基环可以是未被取代的或被一个或多个以上针对芳基所述的部分取代。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指完全饱和的或部分不饱和的、但非芳香族的环状基团，例如，3到7元单环的、7到11元双环的、或10到15元三环的环系统，在环中具有一个或多个氧、硫、硅或氮杂原子，优选1到4或1到3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在所述环或环系统的任意杂原子或碳原子连接且可以是未被取代的或被一个或多个如上针对芳基基团所述的部分取代。
示例性的单环杂环基团包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
示例性的双环杂环基团包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
双环和三环碳环或杂环环系统包括螺环系统，其中系统中的至少两个环通过单个碳原子连接。螺环环系统包括在共用碳原子处连接的3-8元碳环和/或杂环环系统的组合。因此，螺环环系统可以包括与另一3元环(碳环或杂环)键合的3元环直至与另一8元环键合的8元环以及其间不同环大小的全部组合。螺环环系统的杂环部分包括一个或两个选自N、O、Si或S的杂原子。
术语“烷硫基”是指烷基-S-，其中“烷基”如上所定义。在一些实施方案中，烷硫基基团的烷基部分包括C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C3烷基基团。例如，C1-C4-烷硫基包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基。
类似地，术语“卤代烷硫基”、“环烷硫基”、“卤代环烷硫基”分别是指基团–S-卤代烷基、-S-环烷基、和–S-卤代环烷基，其中术语“卤代烷基”、“环烷基”、和“卤代环烷基”如上所定义。
术语“烷基亚磺酰基”是指基团烷基-S(＝O)-，其中“烷基”如上所定义。在一些实施方案中，烷基亚磺酰基基团中的烷基部分包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C3烷基基团。实例包括但不限于-SO–CH3、-SO–C2H5、正丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、2-甲基丙基亚磺酰基、1,1-二甲基乙基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基亚磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基亚磺酰基。
类似地，术语“烯基亚磺酰基”、“炔基亚磺酰基”、“卤代烷基亚磺酰基”、“卤代烯基亚磺酰基”和“卤代炔基亚磺酰基”是指基团烯基-S(＝O)-、炔基-S(＝O)-、和卤代烷基-S(＝O)-、卤代烯基-S(＝O)-、和卤代炔基-S(＝O)-，其中术语“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”如上所定义。
术语“烷基磺酰基”是指基团烷基-S(＝O)2-，其中术语“烷基”如上所定义。在一些实施方案中，烷基磺酰基基团中的烷基部分包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基基团。实例包括但不限于-SO2–CH3、-SO2–C2H5、正丙基磺酰基、-SO2–CH(CH3)2、正丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、-SO2–C(CH3)3、正戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基磺酰基等。
术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“卤代烷基磺酰基”、“卤代烯基磺酰基”和“卤代炔基磺酰基”是指基团烯基-S(＝O)2-、炔基-S(＝O)2-、和卤代烷基-S(＝O)2-、卤代烯基-S(＝O)2-、和卤代炔基-S(＝O)2-，其中术语“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”如上所定义。
术语“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“二(烯基)氨基”和“二(炔基)氨基”是指基团-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(烯基)、-NH(炔基)、-N(烯基)2和-N(炔基)2，其中术语“烷基”、“烯基”和“炔基”如上所定义。在一些实施方案中，烷基氨基或二烷基氨基基团中的烷基部分包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基基团。
术语“烷基羰基”、“烷氧基羰基”、“烷基氨基羰基”、和“二烷基氨基羰基”是指烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基如上所定义。类似地，术语“卤代烷基羰基”、“卤代烷氧基羰基”、“卤代烷基氨基羰基”、和“二卤代烷基氨基羰基”是指基团卤代烷基-C(O)-、卤代烷氧基-C(O)-、卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基如上所定义。
发明详述
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物：
Figure BDA0004113742430000151
其中：
L是L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14或L15：
Figure BDA0004113742430000152
Figure BDA0004113742430000161
R’是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的芳基；
R1是氢、氰基、卤素、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烯氧基、任选被取代的炔氧基、任选被取代的烷氧基烷基、任选被取代的氨基烷基、任选被取代的烷基氨基烷基、任选被取代的二烷基氨基烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选被取代的烷基氨基羰基、任选被取代的二烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的烷基或卤代烷基)、-SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R2是氢、氰基、卤素、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷氧基烷基、任选被取代的氨基烷基、任选被取代的烷基氨基烷基、任选被取代的二烷基氨基烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基；任选被取代的芳氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的烷基氨基羰基、任选被取代的二烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的烷基或卤代烷基)、-SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R3是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选被取代的烷基氨基羰基、任选被取代的二烷基氨基羰基、-S(O)p(任选被取代的烷基)、-SF5、任选被取代的杂环基、任选被取代的6至10元芳基、任选被取代的5至10元杂芳基、螺环杂环基-碳环基基团、螺环杂环基-杂环基基团、螺环碳环基-碳环基基团、螺环碳环基-杂环基基团或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R4和R4’在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷氧基烷基、任选被取代的氨基烷基、任选被取代的烷基氨基烷基、任选被取代的二烷基氨基烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的烷基氨基羰基、任选被取代的二(烷基)氨基羰基、任选被取代的烷基羰氧基、任选被取代的烷基羰基氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、-SF5、-SOp(任选被取代的烷基或卤代烷基)；或R4与R4’一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或是–NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H或任选被取代的烷基；或Rc和Rd可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R8是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基或炔基；
R9和R9’独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或环烷氧基，或R9与R9’一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环，其中所述链中的碳或氮原子可以任选被取代；
Q是C-R8或N；
X是O、S或N-R’；
Y1和Y6各自独立地为N、C、或–CR4-；
Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地为N、NR’、S、O、-CR4-或CR4R4’；
W是CR5R6、O、SOp、或N-R7；
Z是CR5R6、O、SOp、或N-R7；
其中
R5和R6在每次出现时独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或环烷氧基，或R5与R6一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环，且其中所述碳环或杂环中的每个碳或氮可以任选被取代；
R7是氢或C1-C4-烷基；和
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的至多三个是杂原子；
a是0或1；
q是0或1；
p在每次出现时独立地为0、1、或2；且
带虚线的键(
Figure BDA0004113742430000191
)表示单键或双键；
其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物
其中：
R’是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、任选被取代的C3-C8-环烷基、或任选被取代的苯基；
R1是氢、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯氧基、C2-C6-卤代烯氧基、C2-C6-炔氧基、C2-C6-卤代炔氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烯基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、任选被取代的3至7元杂环基、-SF5、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的C1-C6-烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R2是氢、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的5元或6元杂芳基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烯基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、包含一至三个选自N、O和S的杂原子的任选被取代的3至7元杂环基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R3是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烯基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、-SF5、-S(O)p(C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、包含一至三个选自N、O和S的杂原子的任选被取代的3至7元杂环基、任选被取代的苯基、任选被取代的5至10元杂芳基、5至11元螺环杂环基-碳环基基团、5至11元螺环杂环基-杂环基基团、5至11元螺环碳环基-碳环基基团、5至11元螺环碳环基-杂环基基团、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R4和R4’在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、任选被取代的C1-C6-烷基羰基、任选被取代的C1-C6-烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、任选被取代的C1-C6-烷基羰氧基、任选被取代的C1-C6-烷基羰基氨基、任选被取代的苯基、任选被取代的5元或6元杂芳基、-SF5、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)；或R4与R4’一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或–NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Rc和Rd可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R8是氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；和
L、Q、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、W、Z、R5、R6、R7、R9、R9’、a、q、p和带虚线的键(
Figure BDA0004113742430000211
)如上针对式(I)化合物所定义。
在一个实施方案中，L为L1。在另一个实施方案中，L为L2。在另一个实施方案中，L为L3。在另一个实施方案中，L为L4。在另一个实施方案中，L为L5。在另一个实施方案中，L为L6。在另一个实施方案中，L为L7。在另一个实施方案中，L为L8。在另一个实施方案中，L为L9。在另一个实施方案中，L为L10。在另一个实施方案中，L为L11。在另一个实施方案中，L为L12。在另一个实施方案中，L为L13。在另一个实施方案中，L为L14。在另一个实施方案中，L为L15。
在一些实施方案中：
R1为氢、氰基、任选被取代的C1-C4-烷基、任选被取代的C1-C4-烷氧基、任选被取代的C1-C4-烯基、任选被取代的C1-C4-炔基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烯基、任选被取代的饱和或部分不饱和5元、6元或7元杂环基团、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的C1-C4-烷基羰基、任选被取代的C1-C4-烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的C1-C4-烷基氨基羰基、任选被取代的C1-C4-二烷基氨基羰基、任选被取代的烷基-SOp-、卤代烷基-SOp-、氨基、-NH-任选被取代的C1-C4-烷基、或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地为任选被取代的烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R'为氢或C1-C4-烷基；
R2为氢、卤素、氰基、硝基、-OH、任选被取代的C1-C4-烷基、任选被取代的C1-C4-烷氧基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烯基、-氨基、NH-任选被取代的C1-C4-烷基、-SF5、或-NRaRb，其中Rc和Rd独立地为任选被取代的C1-C4-烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成可以任选被取代的3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团、SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或卤代烷基)；
R3为C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、任选被取代的C5-C7-环烯基、4至6元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基，其各自可以任选地被1、2或3个取代基取代；
R4和R4’独立地为氢、卤素、氰基、硝基、-OH、任选被取代的C1-C4-烷基、任选被取代的C1-C4-烷氧基、任选被取代的C3-C8-环烷基、-氨基、NH-任选被取代的C1-C4-烷基、-SF5；或R4与R4’一起形成2至6元链，其任选地包含一个或两个选自O、Si和S的杂原子，或包含基团NR’，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或-NRcRd，其中Rc和Rd独立地为任选被取代的C1-C4-烷基；或Rc和Rd可以与它们所连接的氮一起形成可以任选被取代的3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团、SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或卤代烷基)。
在一些实施方案中，R1为氢。
在一些实施方案中，R1为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、或二-(C1-C4-烷基)氨基。
在另一个实施方案中，R1为卤素。
在另一个实施方案中，R1为C1-C4-烷基-SOp-、C1-C4-卤代烷基-SOp-或–SF5。
在其他实施方案中，R1为羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-卤代烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基(i-Pr)、叔丁基(t-丁基)、丙-1-烯-2-基、2-氟丙-2-基、1,1-二氟乙基或2-羟基丙-2-基。
在另一个实施方案中，R1为C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基。
在另一个实施方案中，R1为OCH3或OCH2CH3。
在另一个实施方案中，R1为OCF3或SCF3。
在另一个实施方案中，R1为CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或-CF2CF3。
在一些实施方案中，R1为C2-C4-烯基或C2-C4-卤代烯基。
在一些实施方案中，R1为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。
在其他实施方案中，R1为环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R1为任选被取代的饱和或不饱和的6元杂环基基团。
在一个实施方案中，R1为–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R1为-NRaRb，其中Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代。
在另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基。
在一些实施方案中，R1为任选被取代的四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、二氢哌啶基、二氢噻吩、或四氢噻吩。
在一些实施方案中，R1为任选被取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。
在一些实施方案中，R1为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、或吗啉基，其全部任选被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R2为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、或二-(C1-C4烷基)氨基。
在另一个实施方案中，R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在另一个实施方案中，R2为氢、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或-CF2CF3。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R2为卤素。
在另一个实施方案中，R2为氟或氯。
在另一个实施方案中，R2为氢、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或S(O)p(C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)，其中p为0、1或2。
在另一个实施方案中，R2为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一个实施方案中，R2为甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基.
在另一个实施方案中，R2为–OCF3或–SCF3。
在一些实施方案中，R2为C1-C4-烯基或C1-C4-卤代烯基。
在一些实施方案中，R2为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。
在一些实施方案中，R2为任选被取代的饱和或不饱和6元杂环基基团。
在一些实施方案中，R2为任选被取代的四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、二氢哌啶基、二氢噻吩、或四氢噻吩。
在一些实施方案中，R2为任选被取代的苯基。
在其他实施方案中，R2为被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在另一个实施方案中，R2为具有1或2个取代基的5元或6元杂芳基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一个实施方案中，R2为任选被以下基团取代的吡啶基：卤素、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基或(C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基)S(O)p。
在一些实施方案中，R2为任选被取代的氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。
在一些实施方案中，R2为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、或吗啉基，其全部任选被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R3为任选被1、2、3、4或5个取代基取代的6至10元芳基。
在一些实施方案中，R3为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、叔丁基、仲丁基或异丁基。
在其他实施方案中，R3为CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或-CF2CF3。
在一些实施方案中，R3为任选被取代的C3-C8-环烷基。在其它实施方案中，R3为任选被取代的C3-C6-环烷基。在其它实施方案中，R3为任选被取代的C3-C8-环烯基或C3-C6-环烯基。在一些实施方案中，R3为任选被取代的环戊基或环己基。在其他实施方案中，R3为任选被取代的环丙基或环丁基。
在一个实施方案中，R3为任选被一个或多个卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代的环己基。在另一个实施方案中，R3为被1或2个氟、氯或CF3取代的环己基。
在一些实施方案中，R3为任选被取代的哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基或二氢呋喃基。在一些实施方案中，R3为被一个或多个卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基取代的哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基或二氢呋喃基。在另一个实施方案中，R3为被一个或多个甲基、氯或氟取代的哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基或二氢呋喃基。
在一些实施方案中，R3为任选被1、2、3、4或5个取代基取代的5至10元杂芳基。在一个实施方案中，所述5至10元杂芳基为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基。
在其他实施方案中，R3为任选被取代的螺环杂环基-碳环基基团、任选被取代的螺环杂环基-杂环基基团、任选被取代的螺环碳环基-碳环基基团或任选被取代的螺环碳环基-杂环基基团。在其他实施方案中，R3为5至11元任选被取代的螺环杂环基-碳环基基团、5至11元任选被取代的螺环杂环基-杂环基基团、5至11元任选被取代的螺环碳环基-碳环基基团或5至11元任选被取代的螺环碳环基-杂环基基团。螺环碳环基-碳环基、螺环碳环基-杂环基和螺环杂环基-杂环基基团的非限制性实例如以下所示。
Figure BDA0004113742430000271
然而，本领域技术人员显而易见的是，螺环基团的第二个环可以在第一个环的任意可用碳处连接。还应理解，螺环基团的第一个环可以在任意可用原子处与分子结合。因此，本发明包括如本文中定义的3元、4元、5元、6元和7元碳环或杂环，在第一个环的任意可用碳原子处与第二个3元、4元、5元、6元和7元碳环或杂环结合。
在一些实施方案中，R3为被1到4个取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R3为被1到3个取代基取代的苯基。在又一个实施方案中，R3为被1到2个取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3为被1、2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、取代的苯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一些实施方案中，R3为对位取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为间位取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为邻位取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为卤代苯基。
在一些实施方案中，R3为卤代烷基苯基。
在一些实施方案中，R3为卤代烷氧基苯基。
在一些实施方案中，R3为被2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一些实施方案中，R3为2,3-二取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为2,4-二取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为2,5-二取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为2,6-二取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为3,5-二取代的苯基。
在其他实施方案中，R3为3,4-二取代的苯基。
在其他实施方案中，R3为3,6-二取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为二卤代苯基，例如，二氯；二氟；或氯，氟。
在一些实施方案中，R3为2,3-二卤代苯基。
在一些实施方案中，R3为氯苯基。在另一个实施方案中，R3为氟苯基。在另一个实施方案中，R3为二氯苯基。在另一个实施方案中，R3为二氟苯基。在又一个实施方案中，R3为3,5-二氯苯基。在另一个实施方案中，R3为3,5-二氟苯基。在另一个实施方案中，R3为2,6-二氯苯基。在另一个实施方案中，R3为2,6-二氟苯基。
在一些实施方案中，R3为苯基被取代的卤代和卤代烷基。
在一些实施方案中，R3为苯基被取代的卤代和卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R3为苯基被取代的卤代烷基和卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R3为被3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一些实施方案中，R3为三卤代苯基，例如，三氯；三氟；或氯，氯，氟；或氟，氟，氯。
在一些实施方案中，R3为被2个卤素和1个卤代烷基取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为被2个卤素和1个卤代烷氧基取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为被1个卤代烷基、1个卤素、和1个卤代烷氧基取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为被1个卤素和2个卤代烷基取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为任选被1或2个取代基取代的5元杂芳基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一些实施方案中，R3为任选被1或2个取代基取代的6元杂芳基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一些实施方案中，R3为任选被1或2个取代基取代的2-吡啶基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一些实施方案中，R3为任选被1或2个取代基取代的3-吡啶基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一些实施方案中，R3为任选被1或2个取代基取代的4-吡啶基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在另一个实施方案中，R3为4-吡啶基，其为未被取代的或被1或2个氯或氟取代。在又一个实施方案中，R3为3-吡啶基，其为未被取代的或被1或2个氯或氟取代。
在其他实施方案中，R3为任选被取代的3至7元杂环。在一些实施方案中，R3为任选被取代的氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。
在另一个实施方案中，R3可以是杂环的桥接双环基团，其可以任选被取代。
在一些实施方案中，R4和/或R4’为氢。
在一些实施方案中，每个R4和/或R4’独立地为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、或二-(C1-C4烷基)氨基。
在另一个实施方案中，每个R4和/或R4’独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在另一个实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或-CF2CF3。
在一些实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢或卤素。
在另一个实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、氟或氯。
在另一个实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或S(O)p(C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)，其中p为0、1或2。
在另一个实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一个实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基。
在另一个实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、–OCF3或–SCF3。
在一些实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、C1-C4-烯基或C1-C4-卤代烯基。
在一些实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基。
在其他实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、C1-C4-烷基羰基氨基。
在一些实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。
在一些实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、任选被取代的四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、二氢哌啶基、二氢噻吩、或四氢噻吩。
在一些实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、任选被取代的苯基。
在其他实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、苯基被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在其他实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、具有1或2个取代基的5元或6元杂芳基，所述取代基独立地为卤素、氰基、硝基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基或卤代烯氧基。
在一些实施方案中，R4和/或R4’独立地为氢、任选被取代的氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基。
在一些实施方案中，R4和R4’独立地为氢、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、或吗啉基，其全部任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R8为H。在另一个实施方案中，R8为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在一个实施方案中，R9和R9’各自为氢。在另一个实施方案中，R9和R9’一起形成2到6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成螺环取代基。在另一个实施方案中，R9和R9’一起形成2到5元链，以与它们所连接的碳原子一起形成螺环取代基。在另一个实施方案中，R9和R9’一起形成2到4元链，以与它们所连接的碳原子一起形成螺环取代基。在另一个实施方案中，R9和R9’一起形成2-或3元链，以与它们所连接的碳原子一起形成螺环取代基。在另一个实施方案中，R9和R9’一起形成2元链，以与它们所连接的碳原子一起形成螺环取代基。
在一些实施方案中，a为0。
在一些实施方案中，a为1。
在一些实施方案中，Q为N。
在其他实施方案中，Q为C-R8。
在一些实施方案中，X为O。
在一些实施方案中，X为S。
在一些实施方案中，X为NR’。
在一些实施方案中，W为CH2。
在其他实施方案中，W为C(C1-C3-烷基)2或C(C1-C3-卤代烷基)2；
在其他实施方案中，W为C(CH3)2、C(C2H5)2或C(CF3)2。
在一些实施方案中，Z为CH2。
在一些实施方案中，Z为O。
在一些实施方案中，Z为SOp。
在一些实施方案中，Z为SO2。
在其他实施方案中，Z为SO。
在一些实施方案中，Z为NH。
在其他实施方案中，Z为N(C1-C3-烷基)或N(C1-C3-卤代烷基)。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-1)化合物：
Figure BDA0004113742430000331
/>
其中变量L、R1、R2、R3、R9、R9’、Y1、Y3、Y4、Y5、Y6、Q、W、Z和a如针对式(I)所定义。
在式(I-1)的一个实施方案中，W为CH2且Z为O。在一个实施方案中，Q为N。在另一个实施方案中，Q为C-R8。在式(I-1)的另一个实施方案中，W为CH2且Z为CH2。在式(I-1)的另一个实施方案中，W为CR5R6，其中R5和R6为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基且Z为O。在式(I-1)的另一个实施方案中，W为CR5R6且Z为CR5R6，其中每个R5和R6独立地为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。在式(I-1)的另一个实施方案中，W为CR5R6，其中R5和R6一起形成2到5元链以形成环，且Z为O。在另一个实施方案中，a为0且Z为O。在另一个实施方案中，a为0、Z为O且W为CH2。
在式(I-1)的一个实施方案中，Y3为S。在式(I-1)的另一个实施方案中，Y5为S。在另一个实施方案中，Y3为N。在另一个实施方案中，Y5为N。在式(I-1)的另一个实施方案中，Y5为N且Y3为S。在式(I-1)的又一个实施方案中，Y5为S且Y3为N。在式(I-1)的另一个实施方案中，Y6和Y3各自为N。在式(I-1)的另一个实施方案中，Y6为N且Y3为N。在另一个实施方案中，Y1为N且Y5为N。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-2)化合物：
Figure BDA0004113742430000341
其中变量R1、R2、R3、R’、R8、R9、R9’、Y2、Y3、Y4、Y5、X、W、Z和a如针对式(I)所定义。
在其他实施方案中，式(I)化合物为如下式(I-3)化合物：
Figure BDA0004113742430000342
其中变量R1、R2、R3、R’、R8、R9、R9’、Y2、Y3、Y4、Y5、X、W、Z和a如针对式(I)所定义。
在其他实施方案中，式(I)化合物为式(I-4)化合物：
Figure BDA0004113742430000351
其中变量R1、R2、R3、R’、R8、R9、R9’、Y1、Y3、Y4、Y5、Y6、X、W、Z和a如针对式(I)所定义。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为式(I-5)化合物：
Figure BDA0004113742430000352
其中变量R1、R2、R3、R’、R8、R9、R9’、Y1、Y3、Y4、Y5、Y6、X、W、Z和a如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(Ia)化合物：
Figure BDA0004113742430000353
其中变量R1、R2、R3、R’、R8、R9、R9’、W、Z、Y2、Y3、Y4、Y5和a如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(Ib)化合物：
Figure BDA0004113742430000361
其中变量R1、R2、R3、R’、R8、R9、R9’、Y2、Y3、Y4、Y5、W、Z和a如针对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(Ic)化合物：
Figure BDA0004113742430000362
其中变量R1、R2、R3、R’、R8、R9、R9’、R4、W、Z和a如针对式(I)所定义，和o为0、1、2、3或4。
在其他实施方案中，式(I)化合物为式(Id)化合物：
Figure BDA0004113742430000363
其中变量R1、R2、R3、R’、R8、R9、R9’、R4、W、Z和a如针对式(I)所定义，和o为0、1、2、3或4。
在其他实施方案中，式(I)化合物为式(Ie)化合物：
Figure BDA0004113742430000371
其中变量R1、R2、R’、R8、R9、R9’、Y2、Y3、Y4、Y5、W、Z和a如针对式(I)所定义；m为0、1、2、3或4，且每个R10为氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的5元或6元杂芳基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、任选被取代的包含一至三个选自N、O、Si和S的杂原子的3至7元杂环基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)，其中p为0、1或2、SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代。
在式(Ie)的一个实施方案中，R10为卤素。在另一个实施方案中，R10为氯。在又一个实施方案中，R10为氟。在另一个实施方案中，R10为氯或氟且m为1、2或3。在又一个实施方案中，R10为氟且m为2。在另一个实施方案中，R10为氯且m为2。在另一个实施方案中，R10为氟或氯，m为2且氟或氯在苯环的3-和5-位取代。在另一个实施方案中，R10为氟或氯，m为2且氟或氯在2-和6-位取代。
在其他实施方案中，式(I)化合物为式(If)化合物：
Figure BDA0004113742430000381
其中变量R1、R2、R’、R8、R9、R9’、R4、R4’、Y2、Y3、Y4、Y5、W、Z和a如针对式(I)所定义；R10和m如针对式(Ie)所定义；b为0或1；带虚线的键(
Figure BDA0004113742430000382
)表示单键或双键；D为N、SiR11(其中R11为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基)、C或C-R4；D1为N、O、SiR11R12(其中R11和R12独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基)、-CR4R4’、S(O)p(其中p为0、1或2)，或D1为CR4R4’(其中R4和R4’一起形成任选在链中被一个杂原子取代的2到5元链，以形成螺环基团)。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中带虚线的键为单键。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中带虚线的键为双键。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D为CH、C-卤素或N。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D为C、CH、C-F或N。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D1为CR4R4’，其中R4和R4’一起形成任选地在链中具有一个杂原子的2到5元链，以形成螺环基团。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D1为CH2、独立地C-(卤素)2、CH(C1-C3-烷基)或CH(C1-C3-卤代烷基)。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D1为CH2、独立地CF2、CH(CH3)或CH(CF3)。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D1为O、S、S(O)或S(O)2。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D为CH或C-卤素；且D1为CH2。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D为N；且D1为CH2、O或S。
在另一个实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D为N且D1为SiR11R12。在式(If)的另一个实施方案中，D为CH2且D1为SiR11R12。在又一个实施方案中，D为N且D1为Si(CH3)2。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中虚线为双键；D为C；且D1为CH2、CF2、O或S。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D为N；且D1为CR4R4’，其中R4和R4’一起形成任选地在链中具有一个氧的2到4元链，以形成螺环基团。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D为CH；且D1为CR4R4’，其中R4和R4’一起形成任选地在链中具有一个氧的2到4元链，以形成螺环基团。
在一些实施方案中，本发明提供式(If)化合物，其中D为C，带虚线的键表示双键；且D1为CR4R4’，其中R4和R4’一起形成任选地在链中具有一个氧的2到4元链，以形成螺环基团。
本领域技术人员应该理解，在上述式(Ic)和(Id)中，在变量R4表示作为芳族环上的取代基(例如，(R4)o基团，其中o为0、1、2、3或4)存在时，它们表示非氢取代基，因为在其中o为0的实施方案中，R4不存在。同样的原则适用于式(Ie)和(If)化合物中的变量R10。
在其他实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，其中变量R1、R2、R3、R’、R4、R9、R9’、W、Z、R8和a如针对式(I)所定义，且Y2、Y3、Y4和Y5如表1中所示：
Figure BDA0004113742430000401
表1
式 Y2 Y3 Y4 Y5
Ia-1 CR4 CR4 CR4 CR4
Ia-2 N CR4 CR4 CR4
Ia-3 CR4 N CR4 CR4
Ia-4 CR4 CR4 N CR4
Ia-5 CR4 CR4 CR4 N
Ia-6 N N CR4 CR4
Ia-7 CR4 N N CR4
Ia-8 CR4 CR4 N N
Ia-9 N CR4 N CR4
Ia-10 CR4 N CR4 N
Ia-11 N CR4 CR4 N
在其他实施方案中，本发明提供式(Ib)化合物，其中变量R1、R2、R3、R4、R’、R9、R9’、W、Z、R8和a如上针对式(I)所定义，且Y2、Y3、Y4和Y5如表2中所示:
Figure BDA0004113742430000402
表2
Figure BDA0004113742430000403
Figure BDA0004113742430000411
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R2独立地为H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或S(O)p(C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R2独立地为H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R2独立地为H、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或-CF2CF3。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R2独立地为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R2独立地为H、–OCF3或–SCF3。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R4和/或R4’独立地为H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或S(O)p(C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R4和/或R4’独立地为H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R4和/或R4’独立地为H、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或-CF2CF3。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R4和/或R4’独立地为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(If)的化合物，其中每个R4和/或R4’独立地为H、–OCF3或–SCF3。
在其他实施方案中，本发明提供式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，其中R’和R8独立地为H或C1-C3-烷基。
在其他实施方案中，本发明提供式(Ia)到(If)的化合物，其中a为1，W为CH2且Z为O。
在其他实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，其中R1为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的3至7元杂环基、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的C1-C6-烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元或6元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代。
在其他实施方案中，本发明提供式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的包含一至三个选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基、任选被取代的苯基、任选被取代的5至10元杂芳基、5至11元螺环杂环基-碳环基基团、5至11元螺环杂环基-杂环基基团、5至11元螺环碳环基-碳环基基团、5至11元螺环碳环基-杂环基基团、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元或6元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代。
在其他实施方案中，本发明提供上述式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为任选被取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为被一个或多个卤素取代的苯基。在又一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为被1个卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为被两个卤素取代的苯基。在又一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为被三个或四个卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为被一个或多个氯或氟取代的苯基。在又一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为被1个氯或氟取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为被两个氯或氟取代的苯基。在又一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中R3为被三个或四个氯或氟取代的苯基。
在其他实施方案中，本发明提供式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，其中R’和R8独立地为H或C1-C3-烷基；W为CH2，Z为O且a为1。
在式(I)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)和(Ie)的其它实施方案中，Y2、Y3、Y4、Y5各自为CH。
在式(I)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)和(Ie)的其它实施方案中，每个Y2、Y3、Y4、Y5各自独立地为CH或CR4，其中R4为非氢取代基。
在式(I-1)、(I-4)和(I-5)的其它实施方案中，Y3、Y4和Y5各自为CH。
在式(I)、(I-2)、(I-3)、(Ia)、(Ib)和(Ie)的其它实施方案中，Y2、Y3、Y4、Y5各自独立地为CH或C-卤素。
在上述式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的任意实施方案中，a为1，W为-CH2-，且Z为O。
在上述式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的任意实施方案中，R1为C1-C4-烷基、C1-C4烯基、C1-C4-环烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、或二氢吡喃基。
在上述式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的任意实施方案中，R4独立于其它R4，为卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-环烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、或任选被卤代或C1-C4-烷基取代1或2次的苯基。
在其他实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中基团：
在其他实施方案中，本发明提供以下表3中所示的式(I)化合物，其中L、R1、R2和R3在表中定义，X为O，R’为氢，并且其中基团
Figure BDA0004113742430000441
是以下环系统之一：
Figure BDA0004113742430000451
环系统A；/>
Figure BDA0004113742430000452
环系统B；
Figure BDA0004113742430000453
环系统C；
Figure BDA0004113742430000454
环系统D；
Figure BDA0004113742430000455
环系统E；
Figure BDA0004113742430000456
环系统F；
Figure BDA0004113742430000457
环系统G；/>
Figure BDA0004113742430000461
环系统H；
Figure BDA0004113742430000462
环系统I；
Figure BDA0004113742430000463
环系统J；
Figure BDA0004113742430000464
环系统K；
Figure BDA0004113742430000465
环系统L；
Figure BDA0004113742430000466
环系统M；/>
Figure BDA0004113742430000471
环系统N；
Figure BDA0004113742430000472
环系统O；
Figure BDA0004113742430000473
环系统P；
Figure BDA0004113742430000474
环系统Q；
Figure BDA0004113742430000475
环系统R；
Figure BDA0004113742430000476
环系统S；/>
Figure BDA0004113742430000481
环系统T；
Figure BDA0004113742430000482
环系统U；
Figure BDA0004113742430000483
环系统V；
Figure BDA0004113742430000484
环系统W；
Figure BDA0004113742430000485
环系统X；
Figure BDA0004113742430000486
环系统Y；/>
Figure BDA0004113742430000491
环系统Z；
Figure BDA0004113742430000492
环系统AA；
Figure BDA0004113742430000493
环系统AB；
Figure BDA0004113742430000494
环系统AC；
Figure BDA0004113742430000495
环系统AD；
Figure BDA0004113742430000496
环系统AE；
Figure BDA0004113742430000497
环系统AF；/>
Figure BDA0004113742430000501
环系统AG；
Figure BDA0004113742430000502
环系统AH；
Figure BDA0004113742430000503
环系统AJ；
Figure BDA0004113742430000504
环系统AK；
Figure BDA0004113742430000505
环系统AL；
Figure BDA0004113742430000506
环系统AM；
Figure BDA0004113742430000507
环系统AN；/>
Figure BDA0004113742430000511
环系统AO；
Figure BDA0004113742430000512
环系统AP；
Figure BDA0004113742430000513
环系统AQ；
Figure BDA0004113742430000514
环系统AR；
Figure BDA0004113742430000515
环系统AS；
Figure BDA0004113742430000516
环系统AT；
Figure BDA0004113742430000517
环系统AU；/>
Figure BDA0004113742430000521
环系统AV；
Figure BDA0004113742430000522
环系统AW；
Figure BDA0004113742430000523
环系统AX；
Figure BDA0004113742430000524
环系统AY；
Figure BDA0004113742430000525
环系统AZ；
Figure BDA0004113742430000526
环系统AAA；
在表3中，“Me”表示甲基；表述“3,5-二-F-Ph”表示3,5-二氟苯基；“3,5-二-Cl-Ph”表示3,5-二氯苯基；“2,3,5-三-F-Ph”表示2,3,5-三氟苯基；“3-F-Ph”表示3-氟苯基；“2,6-二-F-Ph”表示2,6-二氟苯基；2,6-二-Cl-Ph”表示2,6-二氯苯基；“2,4-二-F-Ph”表示2,4-二氟苯基；“4-F-Ph”表示4-氟苯基；“3-Cl-4-F-Ph”表示3-氯-4-氟苯基；“3-Cl-Ph”表示3-氯苯基；“2,3-二-F-Ph”表示2,3-二氟苯基；等等；
丙-1-烯-2-基表示基团
Figure BDA0004113742430000531
/>
2-F-丙-2-基表示基团
Figure BDA0004113742430000532
1,1-二氟乙基表示基团
Figure BDA0004113742430000533
Figure BDA0004113742430000534
表3
Figure BDA0004113742430000535
/>
Figure BDA0004113742430000541
/>
Figure BDA0004113742430000551
/>
Figure BDA0004113742430000561
/>
Figure BDA0004113742430000571
/>
Figure BDA0004113742430000581
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Figure BDA0004113742430000591
/>
Figure BDA0004113742430000601
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Figure BDA0004113742430000611
/>
Figure BDA0004113742430000621
为避免疑问，表3所示的每种化合物都已制备完成。
立体异构体和多晶型
本领域技术人员应认识到化合物可以以光学活性和外消旋形式存在和分离。具有一个或多个手性中心(包括硫原子处)的化合物可以作为单个对映体或非对映体存在或者作为对映体和/或非对映体的混合物存在。例如，本领域熟知的是，亚砜化合物可以是光学活性的且可以作为单个对映体或外消旋混合物存在。此外，本说明书的化合物可包括一个或多个手性中心，产生理论数目的光学活性异构体。在本情况中，当Q为C-R8时，式(I)化合物在带有变量R8的碳原子处包括至少一个手性中心。在本说明书的化合物包括n个手性中心的情况下，该化合物可以包含多至2n个旋光异构体。因此，本发明化合物包括本发明所涵盖的至少2个对映体。本说明书涵盖各化合物的特定对映体或非对映体以及化合物的不同对映体和/或非对映体的混合物，其具有本文描述的有用特性。光学活性形式能够这样制备：例如，通过选择性结晶技术、通过自光学活性前体合成、通过手性合成、通过用手性固定相色谱分离或者通过酶促拆分来拆分外消旋形式。
化合物还可以以不同的固体形式存在，例如不同的晶型或无定形固体的形式。本说明书包括化合物的不同晶型以及无定形形式。
此外，化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中在晶型中一定化学计量量的水或溶剂与分子相结合。化合物的水合物和溶剂化物也是本说明书的主题。
盐
除中性化合物外，化合物的盐形式也针对体内寄生虫有活性。术语“兽医学上可接受的盐”在说明书通篇中描述兽医学应用给药可接受的且在给药时提供活性化合物的任意的所述化合物的盐。
在化合物充分碱性或酸性以形成稳定非毒性酸或碱盐的情况下，所述化合物可以是兽医学上或农业上可接受的盐形式。兽医学上可接受的盐包括衍生自兽医学上或农业上可接受的无机或有机的碱和酸的那些。适合的盐包括包含碱金属如锂、钠或钾，碱土金属如钙、镁和钡的那些。还适合的是包含过渡金属(包括但不限于锰、铜、锌和铁)的盐。此外，本说明书涵盖包含铵阳离子(NH4 +)，以及其中一个或多个氢原子被烷基或芳基替代的取代铵阳离子的盐。
特别适合的是衍生自无机酸的盐，所述无机酸包括但不限于氢卤酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、磷酸等。适合的无机盐还包括但不限于，碳酸氢盐和碳酸盐。在一些实施方案中，兽医学上和农业上可接受的盐的实例是与有机酸形成的有机酸加成盐，包括但不限于，马来酸盐、二马来酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、和α-甘油磷酸盐。当然，可以使用其它可接受的有机酸。
还可以通过将化合物上充分酸性的残基与碱金属或碱土金属的氢氧化物反应来制备化合物的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
兽医学上可接受的盐可以使用本领域熟知的标准程序获得，例如通过将充分碱性的化合物例如胺与化合物中存在的适合酸官能团反应，或者通过将适合的酸与本说明书化合物上适合碱性官能团反应。
化合物的制备方法
式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐可以通过采用以下方案1和2以及实施例中的程序来制备：
方案1
Figure BDA0004113742430000641
方案2
Figure BDA0004113742430000651
在方案2中，变量R1、R2和R3表示上述式(I)中定义的基团且可以通过金属催化的交叉偶联反应来引入。实例包括Heck反应、Negishi偶联反应、Stille交叉偶联反应、Suzuki反应、和本领域公知的其它反应。变量R5表示在双环核心的这个位置处结合于式(I)所示双环之一的连接基L。本领域普通技术人员完全能够适当调整这些方案以合成本发明的具体化合物。此外，起始原料是可容易获得的或能够经由已知方法制备。
兽医学组合物
所述化合物和包含该化合物的组合物可用于预防和/或处理动物中的寄生虫感染或侵袭。本说明书组合物包含有效量的化合物或其兽医学上可接受的盐，和与之组合的兽医学上可接受的载体或稀释剂和任选的非活性赋形剂。所述组合物可以呈各种固体和液体形式，其适于施用或给予至动物的各种形式。例如，包含所述化合物的兽医学组合物可以是适于口服给药、可注射给药(包括皮下和肠胃外给药)、和局部给药(例如涂抹或泼浇)、皮肤或皮下给药的组合物。预期将组合物给予至动物，包括但不限于哺乳动物、鸟类和鱼类。哺乳动物的实例包括但不限于人类、牛、绵羊、山羊、美洲驼、羊驼、猪、马、驴、狗、猫和其它牲畜或家养哺乳动物。鸟类的实例包括火鸡、鸡、鸵鸟和其它牲畜或家养鸟类。化合物保护陪伴动物比如犬和猫免受体内寄生虫影响的用途是特别有用的。
如上文所讨论，本说明书组合物可以呈适于口服使用的形式(参见，例如美国专利号4,564,631，通过引用全文并入本文)，饵料补充剂，含锭，糖锭，咀嚼剂，片剂，硬胶囊或软胶囊，药丸，乳液，水性或油性悬浮液，水溶液或油溶液，口服浇泼组合物，可分散粉剂或颗粒剂，预混物，糖浆剂或酏剂，肠用组合物或糊剂。预期用于口服用途的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任意方法制备并且这种组合物可以含有一种或多种甜味剂、苦味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上美观和适口的制剂。
片剂可以含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂、造粒剂和崩解剂、粘合剂、和润滑剂。片剂可以是无包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供在更长时间段内的持续作用。它们还可以通过描述于美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(全部通过引用全文并入本文)的技术进行包衣，以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。
口服组合物包括硬明胶胶囊。胶囊还可以是软明胶胶囊，其中将活性成分与水或可与水混溶的溶剂或油介质混合。
在一个实施方案中，化合物可以在咀嚼片剂组合物或软可咀嚼组合物中给予，例如在US 2013/0203692 A1，US 2010/0087492，US 2006/0222684，US 2004/0151759，US7,955,632中描述的那些，通过引用全文并入本文。兽医学组合物可以呈软的可咀嚼组合物(″软咀嚼剂″)形式，其对动物是适口的并且可接受的。除了活性成分之外，本说明书所述的软咀嚼剂还可以包括本领域中已知用于这些剂量形式的一种或多种以下组分：溶剂或溶剂混合物、一种或多种填料、一种或多种粘合剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种保湿剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种着色剂、一种或多种抗微生物剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种pH调节剂和一种或多种调味剂。
所述组合物还可包含其它惰性成分，例如抗氧化剂、防腐剂、或pH稳定剂。这些化合物在组合物领域中是众所周知的。抗氧化剂可以添加到本说明书的组合物中以抑制活性剂的降解。
本说明书组合物还可以包括一种或多种润滑剂和/或加工助剂。在一些情况下，润滑剂/加工助剂还可以表现为溶剂，并因此本发明组合物的某些组分可以具有双重功能。
许多调味剂可以用于本说明书组合物中用以改善口服兽医学组合物的适口性。优选的调味剂是并非衍生自动物来源的那些。在各种实施方案中，可以使用衍生自果实、肉类(包括但不限于猪肉、牛肉、鸡、鱼、家禽等)、蔬菜、奶酪、腌肉、奶酪-腌肉和/或人工调味剂的调味组分。调味组分一般基于与摄食所述软咀嚼剂的生物体有关的考虑来选择。例如，马可能喜欢苹果调味组分，而犬可能喜欢肉类调味组分。尽管优选衍生自非动物来源的调味组分，但在一些实施方案中可以使用含有牛肉或肝提取物等的天然调味剂，如煨牛肉调味剂、人工粉化的牛肉调味剂、烤牛肉调味剂和腌牛肉调味剂等。
在本说明书的另一个实施方案中，活性组合物可以经由浇泼给予，且可以局部或经口给予。浇泼组合物是那些，其中本说明书的含液体组合物给予至动物的口或咽喉，或者倾倒至动物的皮肤或皮毛上。
本说明书组合物还可以是水包油或油包水乳液形式，其可包含本领域中公知的乳化剂。所述乳液还可以含有甜味剂、苦味剂、矫味剂、和/或防腐剂。
在一个实施方案中，本说明书组合物可以是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂是包含水相、油相、表面活性剂和共表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。
微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。
可以通过将活性成分悬浮于植物油来配制含油悬浮液。含油悬浮液可以含有增稠剂。可以加入甜味剂、苦味剂和矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂或其它已知防腐剂来保存。
水性悬浮液可以含有活性物质和与之混合的适于制备水性悬浮液的赋形剂。所述水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、和一种或多种甜味剂和/或苦味剂。
适于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂可以提供与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、矫味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂来配制。所述组合物还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本说明书的另一个实施方案中，所述组合物可以是糊剂形式。糊剂形式实施方案的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889(将其各自通过引用并入本文)中描述的那些。除了本说明书化合物之外，糊剂还可以进一步含有气相二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选的吸收剂；和任选的着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。
在一些实施方案中，组合物可以是无菌可注射的含水或油性悬浮液形式。这种悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适合的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液。
此外，无菌、非挥发油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。
局部、皮肤和皮下组合物可以包括，作为非限制性实例，乳液、霜剂、软膏剂、凝胶、糊剂、粉末、香波、泼浇组合物、即用组合物、涂抹剂溶液和悬浮液、滴剂和喷雾剂。本发明化合物或在活性剂中包括至少一种本发明化合物的组合物以涂抹剂、喷雾剂或泼浇剂组合物的局部施用，可以使得本发明组合物经皮肤吸收以实现全身性水平，通过皮脂腺分布或在皮肤表面分布，在整个皮毛中实现各水平。涂抹组合物一般施用在局部区域，其是指并非整个动物的区域。在一种实施方案中，所述位置可以是双肩之间。在另一个实施方案中，可以将局部用组合物在动物表面上施用为带，例如动物头部至尾部的带。
泼浇组合物描述于美国专利号6,010,710，也通过引用并入本文。泼浇组合物可以有利地是油性的，且通常包含稀释剂或媒介物，以及在活性成分不溶于稀释剂时包含活性成分的溶剂(例如有机溶剂)。在其他实施方案中，泼浇组合物可包括与水可混溶的有机溶剂。
溶剂与活性剂化合物的浓度及其在该溶剂中的溶解度成比例地使用。应努力实现尽可能小的体积。用媒介物补足差异至100％。
在本说明书的另一个实施方案中，可以向局部组合物添加软化剂和/或铺展和/或成膜剂。
在本说明书的另一个实施方案中，组合物可以是即用溶液形式，如美国专利号6,395,765所述，通过引用并入本文。除了本说明书化合物之外，所述即用溶液还可包含结晶抑制剂和有机溶剂或有机溶剂的混合物。在某些实施方案中，水可以与有机溶剂一起包含在内。
组合物还可以包含抗氧化剂以期望抑制在空气中氧化，该试剂可以约0.005至约1％(w/v)、约0.01至约0.1％、或约0.01至约0.05％的比例存在。
上文讨论的组合物赋形剂是本领域从业者所熟知的并且可以商业购得或通过已知技术获得。这些组合物通常通过简单混合如前述所定义的组分来制备；有利地，起始点是将活性物质混入主要溶剂中，然后加入其它成分或助剂。
施用的组合物体积将取决于动物类型和动物大小以及组合物强度和活性剂的效能。在一个实施方案中，可以将约0.1至约20ml的量的组合物施用至动物。在体积的其它实施方案中，所述体积可以是约0.1至约10ml、约0.1至约5ml、约0.5ml至约10ml、或约0.3至约3ml。
涂抹组合物可以通过将活性成分溶于药学上或兽医学可接受的媒介物来制备。供选择地，可以通过将活性成分包封来制备涂抹组合物从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。根据待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主的体重，这些组合物将随组合中的治疗剂重量而变化。
各剂型可以典型地含有约0.1mg至约5g。在其它实施方案中，所述剂型可以含有约0.5mg至约5g的活性剂。在剂型的一个实施方案中，所述剂量可以含有约1mg至约500mg活性剂，典型地为约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg、或约1000mg。
在说明书的一个实施方案中，式(I)化合物可以以约0.05至约50％重量/重量的浓度存在于组合物中。在其它实施方案中，式(I)化合物可以以约0.1至约30％(w/w)的浓度存在。在其它实施方案中，式(I)化合物可以以约0.5至约30％(w/w)、约1至约20％(w/w)或约0.05至约10％(w/w)的浓度存在。在其它实施方案中，式(I)化合物可以以约10至约50％(w/w)、约10至约30％(w/w)、约10至约20％(w/w)的浓度存在。在又一个实施方案中，式(I)化合物可以以约1至10％(w/w)或约5至约15％(w/w)的浓度存在。在说明书的另一个实施方案中，活性剂可以在组合物中以浓度约0.1至约2％w/w存在。在说明书的又一个实施方案中，活性剂可以在组合物中以浓度约0.25至约1.5％w/w存在。在说明书的又一个实施方案中，活性剂可以在组合物中以浓度约1％w/w存在。
治疗方法
如上文所讨论，式(I)化合物有效地对抗体内寄生虫且可以用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染。在一个实施方案中，本说明书提供治疗和/或预防在动物体内或体表(例如哺乳动物或鸟类)的体内寄生虫感染的方法，包括向所述动物施用杀体内寄生虫有效量的式(I)化合物、或其兽医学上可接受的盐、或者本说明书的组合物。
本说明书还提供式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染。本说明书还提供用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染的式(I)化合物。
在某些实施方案中，式(I)化合物还可以有效地对抗体外寄生虫且可以用于治疗和/或预防动物上的体外寄生虫侵袭。在另一个实施方案中，本说明书提供治疗和/或预防在动物(例如哺乳动物或鸟类)体表的体外寄生虫侵袭的方法，包括向所述动物施用杀体外寄生虫有效量的式(I)化合物、或其兽医学可接受的盐、或者本说明书的组合物。
还提供了式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防动物中的体外寄生虫侵袭。本说明书还提供用于治疗和/或预防动物中的体外寄生虫侵袭的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，本说明书提供用于治疗和/或预防动物体内或体表的体内寄生虫感染和体外寄生虫侵袭的方法，包括向所述动物施用组合物，所述组合物包含与有效量的至少第二活性剂组合的有效量的式(I)化合物或其兽医上可接受的盐。
本文还提供了用于治疗和/或预防体内寄生虫感染和体外寄生虫侵袭的与至少第二活性剂组合的式(I)化合物。另外，提供了与至少第二活性剂组合的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防体内寄生虫感染和体外寄生虫侵袭。
在本说明书的又一个实施方案中，提供在处所治疗和/或预防寄生虫侵袭的方法，其包括向所述处所给予或施用杀寄生虫有效量的式(I)化合物、或其兽医学可接受的盐。关于动物健康施用，“处所”意指寄生虫生长或可以生长的生境、育种地、区域、物质或环境，不包括动物体内或体表。
在另一个实施方案中，本说明书提供化合物用于控制植物和作物中的害虫或用于保护含木结构的方法和用途。
在一些实施方案中，能够治疗的动物是哺乳动物，包括但不限于人类、猫、狗、牛、鸡、母牛、野牛、鹿、山羊、马、美洲驼、骆驼、猪、绵羊和牦牛。在本说明书的一个实施方案中，治疗的哺乳动物人类、猫或狗。
在本说明书的一个实施方案中，发现式(I)化合物对体内寄生虫，尤其是对大环内酯类活性剂抗性的体内寄生虫具有优异效力。在一个实施方案中，本说明书化合物和组合物有效用于控制哺乳动物或鸟类中的捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)和透明毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)。
在另一个实施方案中，本说明书提供用于治疗或预防动物中的寄生虫侵袭或感染的方法，包括对有需要的动物施用与有效量的无脊椎动物GABA受体活化剂组合的有效量的本说明书的驱虫化合物，所述无脊椎动物GABA受体活化剂包括阿维菌素(avermectin)或密比霉素(milbemycin)。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭或感染。在又一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭或感染的式(I)化合物。
可以与本说明书化合物组合使用的阿维菌素类(avermectins)包括但不限于阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素、雷皮菌素(lepimectin)、和司拉克丁(selamectin)。可以与本说明书化合物组合使用的密比霉素类(milbemycins)化合物包括但不限于弥拜菌素(milbemectin)、密比霉素D(milbemycin D)、莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁(nemadectin)。还包括所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
在一个实施方案中，本说明书化合物和组合物可用于治疗和/或预防下述寄生虫的体内寄生虫感染：裸头绦虫属(Anaplocephala)(裸头绦虫属(Anoplocephala))、钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、布鲁属(Brugia)、仰口线虫属(Bunostomum)、毛细线虫属(Capillaria)、夏伯特线虫属(Chabertia)、古柏线虫属(Cooperia)、盅口属(Cyathostomum)、杯环属(Cylicocyclus)、双冠属(Cylicodontophorus)、杯冠属(Cylicostephanus)、盆口属(Craterostomum)、网尾属(Dictyocaulus)、双瓣丝虫属(Dipetalonema)、复孔属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、龙线虫属(Dracunculus)、棘球属(Echinococcus)、蛲虫属(Enterobius)、吸虫属(Fasciola)、类丝虫属(Filaroides)、胃线虫属(Habronema)、血矛线虫(Haemonchus)、后圆线虫属(Metastrongylus)、蒙尼属(Moniezia)、板口线虫属(Necator)、细颈线虫属(Nematodirus)、日圆线虫属(Nippostrongylus)、结节线虫属(Oesophagostumum)、盘尾属(Onchocerca)、奥斯特线虫属(Ostertagia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、Paracaris、血吸虫属(Schistosoma)、圆线虫属(Strongylus)、绦虫属(Taenia)、弓蛔虫属(Toxocara)、类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、毛线虫属(Trichinella)、鞭虫属(Trichuris)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、三齿线虫属(Triodontophorous)、钩虫属(Uncinaria)、吴策线虫属(Wuchereria)、及其组合。
在本说明书的特别优选实施方案中，本说明书化合物和组合物用于治疗和/或预防犬丝虫(Dirofilaria immitis)引起的感染。已发现所述化合物高度有效地对抗犬恶丝虫微丝蚴和L4幼虫。因此，所述化合物可用于通过在未成熟期的犬恶丝虫能够发展为成虫蠕虫之前将其杀灭来保护动物免于发展恶丝虫疾病。在一个实施方案中，所述化合物和包含所述化合物的组合物可用于通过杀灭对大环内酯有抗性的未成熟期犬恶丝虫来预防恶丝虫疾病发展。在另一个实施方案中，本说明书化合物和组合物用于治疗和/或预防匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)或香港恶丝虫(Dirofilaria hongkongensis)引起的感染。
在本说明书的另一个实施方案中，寄生虫是捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)、环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、透明毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)、短古柏线虫(Cooperia curticei)、巴特斯细颈线虫(Nematodirus battus)及其组合。
在抗体内寄生虫和体外寄生虫的与杀体外寄生虫剂组合治疗的另一个实施方案中，所述体外寄生虫是一种或多种昆虫或蛛形动物，包括下述属的那些：栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)、牛蜱属(Boophilus)、花蜱属(Amblyomma)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、疥螨属(Sarcoptes)、瘙螨属(Psoroptes)、耳螨属(Otodectes)、痒螨属(Chorioptes)、皮蝇属(Hypoderma)、畜虱属(Damalinia)、长颚虱属(Linognathus)、血虱属(Haematopinus)、管虱属(Solenoptes)、嚼虱属(Trichodectes)、和猫羽虱属(Felicola)。
在抗体外寄生虫的治疗的另一个实施方案中，所述体外寄生虫来自下述属：栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)和/或牛蜱属(Boophilus)。治疗的体外寄生虫包括但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、丽蝇及其组合。具体的实例包括但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)、栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)等)、蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)等)、和螨(蠕形螨属(Demodex spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、耳螨属(Otodectes spp.)等)、虱(嚼虱属(Trichodectes spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)等)、蚊(伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)等)和蝇(角蝇属(Haematobia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、肤蝇属(Dermatobia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)等)。在治疗对抗体外寄生虫的又一个实施方案中，所述体外寄生虫是蚤和/或蜱。
体外寄生虫的另外的实例包括但不限于牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱、消色牛蜱和具环牛蜱种的那些；蝇蛆病例如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和Cochliomyia hominivorax(绿蝇)；绵羊蝇蛆病例如丝光绿蝇(Luciliasericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为绿蝇蛆症)。双翅蝇，即成虫是寄生虫的那些，例如西方角蝇(Haematobia irritans)；虱例如绵羊颚虱(Linognathusvitulorum)等；和螨如人疥螨(Sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(Psoroptesovis)。上述列表并非穷举，并且在本领域熟知其它体外寄生虫对动物和人类有害。这些包括例如迁移的双翅目幼虫。
在本说明书的另一个实施方案中，本说明书的化合物和组合物适于控制害虫例如选自以下的昆虫：德国小蠊(Blatella germanica)、烟芽夜蛾(Heliothis virescens)、马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)、铺道蚁(Tetramorium caespitum)及其组合。
植物寄生性线虫包括例如瘿线虫属(Anguina spp.)、滑刃线虫属(Aphelenchoides spp.)、刺线虫属(Belonoaimus spp.)、伞滑刃线虫属(Bursaphelenchusspp.)、起绒草茎线虫(Ditylenchus dipsaci)、球异皮线虫属(Globodera spp.)、螺旋线虫属(Heliocotylenchus spp.)、异皮线虫属(Heterodera spp.)、长针线虫属(Longidorusspp.)、根结线虫属(Meloidogyne spp.)、短体线虫属(Pratylenchus spp.)、相似穿孔线虫(Radopholus similis)、盘旋线虫属(Rotylenchus spp.)、毛刺线虫属(Trichodorusspp.)、矮化线虫属(Tylenchorhynchus spp.)、小垫刃线虫属(Tylenchulus spp.)、半穿刺线虫(Tylenchulussemipenetrans)、剑线虫属(Xiphinema spp.)。
另外，在含有或不含加入组合物的其它农药试剂的情况下，本说明书还可用于处理其它害病，包括但不限于下述害虫：
(1)等足目(Isopoda)，例如潮虫(Oniscus asellus)、平甲虫(Armadillidiumvulgare)和鼠妇(Porcellio scaber)；
(2)倍足纲(Diplopoda)，例如Blaniulus guttulatus；
(3)唇足目(Chilopoda)，例如Geophilus carpophagus和蚰蜒属(Scutigeraspp.)；
(4)综合纲(Symphyla)，例如白松虫(Scutigerella immaculata)；
(5)缨尾目(Thysanura)，例如西洋衣鱼(Lepisma saccharina)；
(6)弹尾目(Collembola)，例如武装棘跳虫(Onychiurus armatus)；
(7)蜚蠊目(Blattaria)，例如东方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)和德国小蠊(Blattellagermanica)；
(8)膜翅目(Hymenoptera)，例如松叶蜂属(Diprion spp.)、实叶蜂属(Hoplocampaspp.)、毛蚁属(Lasius spp.)、小家蚁(Monomorium pharaonis)和胡蜂属(Vespa spp.)；
(9)蚤目(Siphonaptera)，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)和角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)；
(10)虱目(Anoplura)(Phthiraptera)，例如，畜虱属(Damalinia spp.)、血虱属(Haematopinus spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、人虱属(Pediculus spp.)、嚼虱属(Trichodectes spp.)；
(11)蛛形纲(Arachnida)，例如，粗脚粉螨(Acarus siro)、柑橘瘤瘿螨(Aceriasheldoni)、刺皮瘿螨属(Aculops spp.)、针刺瘿螨属(Aculus spp.)、花蜱属(Amblyommaspp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)、牛蜱属(Boophilus spp.)、短须螨属(Brevipalpus spp.)、苜蓿苔螨(Bryobia praetiosa)、痒螨属(Chorioptes spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssusgallinae)、始叶螨属(Eotetranychus spp.)、梨上瘿螨(Epitrimerus pyri)、真叶螨属(Eutetranychus spp.)、瘿螨属(Eriophyes spp.)、半跗线螨属(Hemitarsonemus spp.)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、红斑蛛(Latrodectus mactans)、瘤叶螨属(Metatetranychus spp.)、小爪螨属(Oligonychus spp.)、钝缘蜱属(Ornithodorosspp.)、全爪螨属(Panonychus spp.)、柑橘皱叶刺瘿螨(Phyllocoptruta oleivora)、侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemus latus)、瘙螨属(Psoroptes spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、根嗜螨属(Rhizoglyphus spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、中东金蝎(Scorpio maurus)、狭跗线螨属(Stenotarsonemus spp.)、跗线螨属(Tarsonemusspp.)、叶螨属(Tetranychusspp.)、番茄斜背瘤瘿螨(Vasates lycopersici)；
(12)双壳纲(Bivalva)，例如饰贝属(Dreissena spp.)；
(13)鞘翅目(Coleoptera)，例如，菜豆象(Acanthoscelides obtectus)、喙丽金龟属(Adoretus spp.)、蓝毛臀萤叶甲(Agelastica alni)、叩甲属(Agriotes spp.)、马铃薯鳃金龟(Amphimallon solstitialis)、家具窃蠹(Anobium punctatum)、星天牛属(Anoplophora spp.)、花象属(Anthonomus spp.)、圆皮蠹属(Anthrenus spp.)、阿鳃金龟属(Apogonia spp.)、隐食甲属(Atomaria spp.)、毛皮蠹属(Attagenus spp.)、恶条豆象(Bruchidius obtectus)、豆象属(Bruchus spp.)、龟象属(Ceuthorhynchus spp.)、卑微楤象虫(Cleonus mendicus)、宽胸叩甲属(Conoderus spp.)、根颈象属(Cosmopolitesspp.)、褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)、象虫属(Curculio spp.)、杨干隐喙象(Cryptorhynchus lapathi)、皮蠹属(Dermestes spp.)、叶甲属(Diabroticaspp.)、食植瓢虫属(Epilachna spp.)、烟草钻孔虫(Fustinus cubae)、裸蛛甲(Gibbiumpsylloides)、黑异爪蔗金龟(Heteronychus arator)、Hylamorpha elegans、北美家天牛(Hylotrupes bajulus)、紫苜蓿叶象(Hypera postica)、褐小蠹属(Hypothenemus spp.)、甘蔗大褐齿爪鳃金龟(Lachnosterna consanguinea)、马铃薯叶甲(Leptinotarsadecemlineata)、稻水象(Lissorhoptrus oryzophilus)、筒喙象属(Lixus spp.)、粉蠹属(Lyctus spp.)、菜花露尾甲属(Meligethes aeneus)、五月鳃金龟(Melolontha)、Migdolusspp.、墨天牛属(Monochamus spp.)、葡萄短须螨(Naupactus xanthographus)、黄蛛甲(Niptus hololeucus)、椰蛀犀金龟(Oryctes rhinoceros)、锯谷盗(Oryzaephilussurinamensis)、黑葡萄耳象(Otiorrhynchus sulcatus)、小青花金龟(Oxycetoniajucunda)、辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)、食叶鳃金龟属(Phyllophaga spp.)、日本弧丽金龟(Popillia japonica)、安第斯马铃薯象属(Premnotrypes spp.)、白菜茎跳甲(Psylliodes chrysocephala)、蛛甲属(Ptinus spp.)、暗色瓢虫(Rhizobius ventralis)、谷蠹(Rhizopertha dominica)、米象属(Sitophilus spp.)、尖隐喙象属(Sphenophorusspp.)、茎干象属(Sternechus spp.)、Symphyletes spp.、黄粉甲(Tenebrio molitor)、拟谷盗属(Tribolium spp.)、斑皮蠹属(Trogoderma spp.)、籽象属(Tychius spp.)、脊虎天牛属(Xylotrechus spp.)、距步甲属(Zabrus spp.)；
(14)双翅目(Diptera)，例如，伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、花园毛蚊(Bibio hortulanus)、丽蝇属(Calliphora erythrocephala)、地中海实蝇(Ceratitis capitata)、金蝇属(Chrysomyia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)、噬人瘤蝇(Cordylobia anthropophaga)、库蚊属(Culex spp.)、黄蝇属(Cuterebra spp.)、油橄榄果实蝇(Dacus oleae)、人肤蝇(Dermatobia hominis)、果蝇属(Drosophila spp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、黑蝇属(Hylemyia spp.)、虱蝇属(Hyppobosca spp.)、皮蝇属(Hypoderma spp.)、斑潜蝇属(Liriomyza spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、绿蝽属(Nezara spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)、瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)、菠菜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)、草种蝇属(Phorbia spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、虻属(Tabanus spp.)、Tannia spp.、欧洲大蚊(Tipulapaludosa)、污蝇属(Wohlfahrtia spp.)；
(15)腹足纲(Gastropoda)，例如，阿勇蛞蝓属(Arion spp.)、双脐螺属(Biomphalaria spp.)、泡螺属(Bulinus spp.)、灰蛞蝓属(Deroceras spp.)、土蜗属(Galba spp.)、椎实螺属(Lymnaea spp.)、钉螺属(Oncomelania spp.)、琥珀螺属(Succinea spp.)；
(16)蠕虫纲，例如，十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)、锡兰钩口线虫(Ancylostoma ceylanicum)、巴西钩口线虫(Acylostoma braziliensis)、钩口线虫属(Ancylostoma spp.)、似引蛔线虫(Ascaris lubricoides)、蛔虫属(Ascaris spp.)、马来布鲁线虫(Brugia malayi)、帝纹布鲁丝虫(Brugia timori)、仰口线虫属(Bunostomumspp.)、夏伯特线虫属(Chabertia spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、古柏线虫属(Cooperia spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp)、丝状网尾线虫(Dictyocaulusfilaria)、心形裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、麦地那龙线虫(Dracunculusmedinensis)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、多房棘球绦虫(Echinococcusmultilocularis)、蛲虫(Enterobius vermicularis)、Faciola spp.、血矛线虫(Haemonchusspp.)、异刺属(Heterakis spp.)、微小膜壳绦虫(Hymenolepis nana)、猪圆线虫属种(Hyostrongulus spp.)、罗阿丝虫属(Loa)、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)、并殖吸虫属(Paragonimusspp.)、裂体吸虫属(Schistosomen spp.)、费氏类圆线虫(Strongyloides fuelleborni)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、类圆线虫属(Strongyloides spp.)、牛带绦虫(Taenia saginata)、猪带绦虫(Taenia solium)、旋毛形线虫(Trichinella spiralis)、本地毛形线虫(Trichinella nativa)、布氏旋毛虫(Trichinella britovi)、纳氏旋毛虫(Trichinella nelsoni)、伪旋毛虫(Trichinella pseudopsiralis)、毛圆线虫属(Trichostrongulus spp.)、毛首鞭形线虫(Trichuris trichuria)、班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)；
(17)半翅目(Heteroptera)，例如，南瓜缘蝽(Anasa tristis)、拟丽蝽属(Antestiopsis spp.)、土长蝽属(Blissus spp.)、俊盲蝽属(Calocoris spp.)、斑腿微刺盲蝽(Campylomma livida)、异背长蝽属(Cavelerius spp.)、臭虫属(Cimex spp.)、绿盲蝽(Creontiades dilutus)、胡椒缘蝽(dasynus piperis)、Dichelops furcatus、胡椒网蝽(Diconocoris hewetti)、棉红蝽属(Dysdercus spp.)、美洲蝽属(Euschistus spp.)、扁盾蝽属(Eurygaster spp.)、刺盲蝽属(Heliopeltis spp.)、具凹巨股长蝽(Horciasnobilellus)、稻缘蝽属(Leptocorisa spp.)、叶足缘蝽(Leptoglossus phyllopus)、草盲蝽属(Lygus spp.)、蔗黑长蝽(Macropes excavatus)、盲蝽科(Miridae)、绿蝽属(Nezaraspp.)、稻畴属(Oebalus spp.)、Pentomidae、方背皮蝽(Piesma quadrata)、壁蝽属(Piezodorus spp.)、棉跳盲蝽(Psallus seriatus)、Pseudacysta persea、红猎蝽属(Rhodnius spp.)、可可褐盲蝽(Sahlbergella singularis)、黑蝽属(Scotinophoraspp.)、梨冠网蝽(Stephanitis nashi)、Tibraca spp.、椎猎蝽属(Triatoma spp.)；
(18)同翅目(Homoptera)，例如，无网长管蚜属(Acyrthosipon spp.)、沫蝉属(Aeneolamia spp.)、隆脉木虱属(Agonoscena spp.)、粉虱属(Aleurodes spp.)、蔗裂粉虱(Aleurolobus barodensis)、粉虱属(Aleurothrixus spp.)、杧果叶蝉属(Amrasca spp.)、飞廉短尾蚜(Anuraphis cardui)、肾圆盾蚧属(Aonidiella spp.)、梨矮蚜(Aphanostigmapiri)、蚜属(Aphis spp.)、葡萄叶蝉(Arboridia apicalis)、小圆盾蚧属(Aspidiellaspp.)、圆盾蚧属(Aspidiotus spp.)、Atanus spp.、土豆沟无网蚜(Aulacorthum solani)、粉虱属(Bemisia spp.)、李短尾蚜(Brachycaudus helichrysii)、微管蚜属(Brachycolusspp.)、甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)、小褐稻虱(Calligypona marginata)、丽黄大头叶蝉(Carneocephala fulgida)、甘蔗粉角蚜(Ceratovacuna lanigera)、沫蝉科(Cercopidae)、蜡蚧属(Ceroplastes spp.)、草莓中瘤钉毛蚜(Chaetosiphonfragaefolii)、蔗黄雪盾蚧(Chionaspis tegalensis)、茶绿叶蝉(Chlorita onukii)、核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola)、褐圆盾蚧属(Chrysomphalus ficus)、玉米叶蝉(Cicadulina mbila)、Coccomytilus halli、软蚧属(Coccus spp.)、茶藨隐瘤蚜(Cryptomyzus ribis)、Dalbulus spp.、粉虱属(Dialeurodes spp.)、桔木虱属(Diaphorina spp.)、白背盾蚧属(Diaspis spp.)、Doralis spp.、履绵蚧属(Drosichaspp.)、西圆尾蚜属(Dysaphis spp.)、灰粉蚧属(Dysmicoccus spp.)、绿小叶蝉属(Empoasca spp.)、绵蚜属(Eriosoma spp.)、斑叶蝉属(Erythroneura spp.)、殃叶蝉(euscelisbilobatus)、咖啡地粉蚧(Geococcus coffeae)、假桃病毒叶蝉(Homalodiscacoagulata)、桃大尾蚜(Hyalopterus arundinis)、吹绵蚧属(Icerya spp.)、片角叶蝉属(Idiocerus spp.)、扁喙叶蝉属(Idioscopus spp.)、灰飞虱(Laodelphax striatellus)、球蚧属(Lecanium spp.)、蛎盾蚧属(Lepidosaphes spp.)、萝卜蚜(Lipaphis erysimi)、长管蚜属(Macrosiphum spp.)、甘蔗沫蝉(Mahanarva fimbriolata)、高梁蚜(Melanaphissacchari)、美卡非拉属(Metcalfiella spp.)、麦无网蚜(Metopolophium dirhodum)、黑缘平翅斑蚜(Monellia costalis)、帕克斯较抗黄蚜虫(Monelliopsis pecanis)、瘤蚜属(Myzus spp.)、莴苣衲长管蚜(Nasonovia ribisnigri)、黑尾叶蝉属(Nephotettix spp.)、褐飞虱(Nilaparvata lugens)、Oncometopia spp.、Orthezia praelonga、杨梅缘粉虱(Parabemisia myricae)、木虱属(Paratrioza spp.)、片盾蚧属(Parlatoria spp.)、瘿绵蚜属(Pemphigus spp.)、玉米花翅飞虱(Peregrinus maidis)、绵粉蚧属(Phenacoccusspp.)、杨平翅绵蚜(Phloeomyzus passerinii)、忽布疣蚜(Phorodon humuli)、倭蚜属(Phylloxera spp.)、百合并盾蚧(Pinnaspis aspidistrae)、臀纹粉蚧属(Planococcusspp.)、梨形原绵蚧(Protopulvinaria pyriformis)、桑白盾蚧(Pseudaulacaspispentagona)、粉蚧属(Pseudococcus spp.)、木虱属(Psylla spp.)、金小蜂属(Pteromalusspp.)、Pyrilla spp.、笠圆盾蚧属(Quadraspidiotus spp.)、Quesada gigas、平刺粉蚧属(Rastrococcusspp.)、缢管蚜属(Rhopalosiphum spp.)、黑盔蚧属(Saissetia spp.)、葡萄叶蝉(Scaphoides titanus)、麦二叉蚜(Schizaphis graminum)、苏铁刺圆盾蚧(Selenaspidus articulatus)、长唇基飞虱属(Sogata spp.)、白背飞虱(Sogatellafurcifera)、稻飞虱属(Sogatodesspp.)、三角蝉(Stictocephala festina)、马来台拉法拉(Tenalaphara malayensis)、美国核桃黑蚜(Tinocallis caryaefoliae)、广胸沫蝉属(Tomaspis spp.)、声蚜属(Toxoptera spp.)、温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、尖翅木虱属(Trioza spp.)、小叶蝉属(Typhlocybaspp.)、尖盾蚧属(Unaspis spp.)、葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolii.)；
(19)等翅目(Isoptera)，例如，散白蚁属(Reticulitermes spp.)、土白蚁属(Odontotermes spp.)；
(20)鳞翅目(Lepidoptera)，例如，桑剑纹夜蛾(Acronicta major)、烦夜蛾(Aedialeucomelas)、地夜蛾属(Agrotis spp.)、棉叶波纹夜蛾(Alabama argillacea)、干煞夜蛾属(Anticarsiaspp.)、甘蓝夜蛾(Barathra brassicae)、棉潜叶蛾(Bucculatrixthurberiella)、松粉蝶尺蛾(Bupalus piniarius)、黄尾卷叶蛾(Cacoecia podana)、Capuareticulana、苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)、果园秋尺蛾(Cheimatobia brumata)、禾草螟属(Chilo spp.)、云杉色卷蛾(Choristoneura fumiferana)、葡萄果蠹蛾(Clysiaambiguella)、纵卷叶野螟属(Cnaphalocerus spp.)、埃及钻夜蛾(Earias insulana)、地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella)、黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)、切夜蛾属(Euxoaspp.)、夜蛾属(Feltia spp.)、蜡螟(Galleria mellonella)、Helicoverpa spp.、实夜蛾属(Heliothis spp.)、褐织蛾(Hofmannophila pseudospretella)、茶长卷蛾(Homonamagnanima)、苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)、贪夜蛾属(Laphygma spp.)、斑幕潜叶蛾(Lithocolletis blancardella)、绿果冬夜蛾(Lithophane antennata)、Loxagrotisalbicosta、毒蛾属(Lymantria spp.)、黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)、甘蓝夜蛾(Mamestrabrassicae)、Mocis repanda、东方粘虫(Mythimna separata)、Oria spp.、水稻负泥虫(Oulemaoryzae)、小眼夜蛾(Panolis flammea)、棉红铃虫(Pectinophoragossypiella)、柑橘叶潜蛾(Phyllocnistis citrella)、粉蝶属(Pieris spp.)、小菜蛾(Plutella xylostella)、斜纹夜蛾属(Prodenia spp.)、伪碾夜蛾属(Pseudaletia spp.)、大豆尺夜蛾(Pseudoplusiaincludens)、玉米螟(Pyrausta nubilalis)、贪夜蛾属(Spodoptera spp.)、大显夜蛾(Thermesia gemmatalis)、袋谷蛾(Tinea pellionella)、幕谷蛾(Tineola bisselliella)、栎绿卷蛾(Tortrix viridana)、粉夜蛾属(Trichoplusiaspp.)；
(21)直翅目(Orthoptera)，例如，居屋艾蟋(Acheta domesticus)、东方蜚蠊(Blatta orientalis)、德国小蠊(Blattella germanica)、蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)、飞蝗属(Locusta spp.)、黑蝗属(Melanoplus spp.)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria)；
(22)缨翅目(Thysanoptera)，例如，稻蓟马(Baliothrips biformis)、Enneothrips flavens、花蓟马属(Frankliniella spp.)、实夜蛾属(Heliothrips spp.)、温室条蓟马(Hercinothrips femoralis)、卡蓟马属(Kakothrips spp.)、葡萄蓟马(Rhipiphorothrips cruentatus)、硬蓟马属(Scirtothrips spp.)、Taeniothripscardamoni、蓟马属(Thrips spp.)；
(23)原生动物，例如，艾美球虫属(Eimeria spp.)。
在本说明书各方面中，本说明书的化合物和组合物能够针对单独的害虫或其组合进行施用。
与其它活性剂的混合物
在另一个实施方案中，包含式(I)化合物的组合物还可以包含其它兽医学治疗剂。可以包含在本说明书组合物中的兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如，Plumb’Veterinary Drug Handbook,第5版,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,第9版,(January 2005))且包括但不限于阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、阿苯达唑、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、阿米卡星硫酸盐、氨基己酸、氨戊酰胺氢硫酸盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B脱氧胆酸盐、基于脂质的两性霉素B、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、维生素C、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛尔、阿替美唑、苯磺阿曲库铵、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、碱式水杨酸铋、博来霉素硫酸盐、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、布地奈德(budenoside)、盐酸丁丙诺啡、盐酸丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑鱼降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、氯舒隆(clorsulon)、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢三嗪钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活性炭)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮
Figure BDA0004113742430000831
、氯氮/>
Figure BDA0004113742430000832
+/-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒促性素(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、氯马斯汀富马酸盐、克仑特罗、克林霉素、氯法齐明、盐酸氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯前列醇钠、氯氮/>
Figure BDA0004113742430000841
二钾、氯舒隆(clorsulon)、氯唑西林、可待因磷酸盐、秋水仙碱、促皮质激素(ACTH)、替可克肽、环磷酰胺、环胞素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素/放线菌素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氨苯砜、地考喹酯、去铁胺甲磺酸盐、地拉考昔、地洛瑞林乙酸盐、去氨加压素乙酸盐、去氧皮质酮特戊酸盐、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生、右旋糖酐、地西泮、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、双氯芬酸钠、双氯西林、枸橼酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、双氢速甾醇(DHT)、地尔硫/>
Figure BDA0004113742430000842
、茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲亚砜、地诺前列素氨丁三醇、二苯基羟基胺、丙吡胺磷酸盐、多巴酚丁胺、多库酯/DSS、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克丁、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多西环素、依地酸盐钙二钠、乙二胺四乙酸钙、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、依泊汀/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、红霉素、艾司洛尔、环戊丙酸雌二醇、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(酒精)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氢可的松乙酸盐、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙醋氟替卡松、氟伏沙明马来酸盐、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、庆大霉素硫酸盐、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮质类固醇剂、氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林、灰黄霉素、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白-200/>
Figure BDA0004113742430000843
肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氢可酮重酒石酸盐、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、咪多卡二丙酸盐、亚胺硫霉素-西司他丁钠、丙米嗪、氨力农乳酸盐、胰岛素、干扰素α-2a(人类重组)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、异丙肾上腺素、异维A酸、异克舒令、伊曲康唑、依维菌素、白陶土/果胶、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙立德、左旋咪唑、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、碘塞罗宁钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、虱螨脲、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油三酯、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮乙酸盐、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、麦啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、美沙酮、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、甲硫氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达唑仑、密比霉素肟、矿物质油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、吗啡硫酸盐、莫昔克丁(moxidectin)、纳洛酮、癸酸诺龙、萘普生、麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药、新霉素硫酸盐、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、烯啶虫胺、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽乙酸盐、奥沙拉秦钠、奥美拉唑、昂丹司琼、鸦片止泻药、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥昔布宁氯化物、羟吗啡酮、氧四环素、缩宫素、帕米膦酸二钠、pancreplipase、泮库溴铵、巴龙霉素硫酸盐、帕罗西汀(parozetine)、青霉胺、青霉素类、青霉素G、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、培高利特甲磺酸酯、苯巴比妥、酚苄明、保泰松、去氧肾上腺素、苯基丙醇胺、苯妥英钠、信息素类、非经肠道磷酸、维生素K1/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、聚硫酸化的糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、哌唑嗪、泼尼松龙/泼尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂、丙泊酚、普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、伪麻黄碱、欧车前亲水胶、溴吡斯的明、美吡拉敏马来酸盐、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)、盐水/高渗性泻药、司拉克丁(selamectin)、司来吉兰/l-得普尼林、舍曲林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/水飞蓟、碳酸氢钠、聚磺苯乙烯钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、垂体生长激素、索他洛尔、大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链佐星、二巯丁二酸、琥珀酰氯化胆碱、硫糖铝、舒芬太尼柠檬酸盐、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶/三甲氧苄氨嘧啶(trimethroprim)、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、磺胺地索辛(sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奥美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、特比萘酚、特布他林硫酸盐、睾酮、四环素、硫胂胺钠、维生素B1、硫鸟嘌呤、硫喷妥钠、噻替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠、替来他明/唑拉西泮、替米考星(tilmocsin)、硫普罗宁、妥布霉素硫酸盐、妥卡尼、妥拉唑林、托芬那酸、托吡酯、曲马多、曲安奈德、曲恩汀、曲洛司坦、阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸(urdosiol)、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、维生素E/硒、杀鼠灵钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁司特、齐多夫定(AZT)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。
在本说明书的一个实施方案中，可在本说明书兽医学组合物中包括芳基吡唑化合物如苯基吡唑。芳基吡唑是本领域已知的并且可以适于在本说明书组合物中与式(I)化合物组合。这种芳基吡唑化合物的实例包括但不限于描述于美国专利号6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954、6,998,131和7,759,381中的那些(通过引用全文并入本文)。特别优选的芳基吡唑活性剂是氟虫腈。
在本说明书的另一个实施方案中，可在本说明书组合物中包括与所述化合物组合的充当杀螨剂、驱蠕虫剂和/或杀昆虫剂的一种或多种大环内酯或内酰胺。为了避免疑义，如本文所用的术语“大环内酯”包括天然的和合成或半合成的阿维菌素(avermectin)和密比霉素(milbemycin)化合物。
可以在本说明书组合物中使用的大环内酯包括但不限于天然产生的阿维菌素类(avermectins)(例如包括指定为A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a和B2b的组分)和密比霉素(milbemycin)化合物，半合成的阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)，阿维菌素(avermectin)单糖化合物和阿维菌素(avermectin)配糖基化合物。可以在组合物中使用的大环内酯化合物的实例包括但不限于阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)、司拉克丁(selamectin)、ML-1,694,554和密比霉素类(milbemycins)，包括但不限于弥拜菌素(milbemectin)、密比霉素D、密比霉素A3、密比霉素A4、密比霉素肟、莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁(nemadectin)。还包括所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
大环内酯化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类、依维菌素和阿维菌素，可以参见例如由Springer Verlag.出版的″Ivermectin and Abamectin″,1989,M.H.Fischer和H.Mrozik、William C.Campbell，或Albers-
Figure BDA0004113742430000871
等人(1981),″Avermectins Structure Determination″,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以参见″Veterinary Parasitology″,vol.49,No.1,1993年7月,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121；Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336；美国专利号4,134,973和EP 0 677054，两者均通过引用并入本文。
阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)的结构是密切相关的，例如，都具有复杂的16元大环内酯环。天然产品阿维菌素类公开于美国专利号4,310,519，22,23-二氢阿维菌素化合物公开于美国专利号4,199,569。还特别提及美国专利号4,468,390、5,824,653、EP 0 007812A1、英国专利说明书1 390 336、EP 0 002 916、和新西兰专利号237086。天然密比霉素类描述于美国专利号3,950,360以及“The Merck Index”，12th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)引用的各种参考文献中。拉替待克丁描述于“International Nonproprietary Names forPharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别的化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并描述于例如美国专利号5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和EP 0 667 054中，全部通过引用并入本文。
在一个实施方案中，本说明书的兽医学组合物包含有效量的阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)、司拉克丁(selamectin)、弥拜菌素、密比霉素(milbemycin)D、密比霉素(milbemycin)A3、密比霉素(milbemycin)A4、密比霉素肟、莫昔克丁或奈马克丁中的至少一种，或其组合。在另一个实施方案中，本说明书提供兽医学组合物，其包含有效量的阿维菌素、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、多拉克丁或司拉克丁中的至少一种，或其组合。在又一个实施方案中，本说明书兽医学组合物包含有效量的依维菌素、弥拜菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中的至少一种，或其组合。
在本说明书的另一个实施方案中，提供组合物，该组合物包含式(I)化合物和与之组合的称为昆虫生长调节剂(IGR)的一类杀螨剂或杀昆虫剂。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫害虫的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如美国专利号3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、EP 0 179 022或英国2 140 010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(全部通过引用并入本文)。
在本说明书组合物的一个实施方案中，可以包括模拟保幼激素或调节昆虫中的保幼激素水平的IGR化合物。保幼激素模拟物的实例包括印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。在另一个实施方案中，本说明书组合物包含式(I)化合物和与之组合的烯虫酯或吡丙醚和药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本说明书组合物包括是壳多糖合成抑制剂的IGR化合物。壳多糖合成抑制剂包括枯草隆、灭蝇胺、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。
在一些实施方案中，本说明书组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，包括但不限于苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯化合物类别中的活性剂。在一些实施方案中，组合物中可以包括苯并咪唑、包括但不限于噻菌灵、噻苯咪唑酯、丁苯咪酯、丙氧苯唑、甲苯咪唑、氟苯哒唑、硫苯唑、硫氧苯唑、丙硫多菌灵、环苯达唑、苯硫氨酯、硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。
在其它实施方案中，本说明书组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限于，四咪唑、左旋咪唑和丁咪唑。
在其它实施方案中，本说明书的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于，噻嘧啶、间酚嘧啶和噻烯氢嘧啶。
适合的有机磷酸酯活性剂包括但不限于蝇毒磷、敌百虫、皮虫磷、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、TEPP、和杀虫畏。
在其他实施方案中，组合物可以包括抗线虫化合物吩噻嗪；作为中性化合物的哌嗪及其各种盐形式；乙胺嗪；酚类，如二碘硝基酚；含砷制剂，如硫乙胂氨酸；乙醇胺类，如苄酚宁、氯苯磺酸噻苯氧铵、和甲氧乙吡啶；菁类染料，包括氯化扑蛲灵、双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯类，包括对双异硫氰基苯；苏拉明钠；酞己炔酯；和各种天然产品，包括但不限于，潮霉素B、α-茴蒿素和红藻氨酸。
在其他实施方案中，本说明书的组合物可以包括抗吸虫剂。适合的抗吸虫剂包括但不限于，米来西类，如米来西D和mirasan；吡喹酮、氯硝安定及其3-甲基衍生物、吡噻硫酮、胺甲硫蒽酮、羟胺硫蒽酮、羟氨喹、硝硫氰胺、硝噻哒唑、硝羟碘苄腈；本领域已知的各种双酚化合物，包括毒菌酚、硫氯酚、硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种水杨酰苯胺(salicylanilide)化合物，包括三溴柳苯胺、羟氯柳苯胺、氯碘酰胺、雷复沙奈(rafoxanide)、硝羟碘苄腈、溴硫柳酰胺、溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑、双醋氨苯氧乙醚、氯舒隆、海妥林和吐根碱。
还可以有利地在本说明书组合物中使用驱绦虫化合物，包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱、丁萘脒、杀螺胺、硝异硫氰二苯醚、巴龙霉素、巴龙霉素II、吡喹酮和依西太尔。
在其它实施方案中，本说明书的组合物可以包括有效对抗节肢动物寄生虫的其它活性剂。适合的活性剂包括但不限于，溴西克林、氯丹、滴滴涕、硫丹、林丹、甲氧滴滴涕、毒杀芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、三硫磷、毒虫畏、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、二嗪磷、除线磷、乐果、敌噁磷、乙硫磷、伐灭磷、杀螟硫磷、倍硫磷、磷吡酯(fospirate)、碘硫磷、马拉硫磷、二溴磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、辛硫磷、胺丙畏、皮蝇磷、司替罗磷、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、除虫菊素、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、除虫脲、二苯胺、双硫仑、异冰片基氰硫基乙酸酯、烯虫酯、舒非仑、pirenonylbutoxide、鱼藤酮、乙酸三苯基锡、氢氧化三苯基锡、避蚊胺、避蚊酯、和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
在另一个实施方案中，可包括在含有式(I)化合物的兽医学组合物中的抗寄生虫剂可以是生物学活性的肽或蛋白质，包括但不限于不同于所述化合物的缩肽。它们包括PF1022A或其类似物和艾莫德斯。包含式(I)化合物的组合物中可以包括的其它环状缩肽化合物是描述于WO 2016/187534A1和WO 2017/116702A1的那些，均通过引用并入本文。这些化合物通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体作用于神经肌肉接点引起寄生虫的麻痹和死亡。在缩肽的一个实施方案中，所述缩肽是艾莫德斯(emodepside)(参见Willson等人，Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。
在另一个实施方案中，本说明书组合物可以包含来自新烟碱类杀寄生虫剂的活性剂。新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟酸乙酰胆碱受体。在一个实施方案中，可在本说明书组合物中与式(I)化合物相组合的新烟碱类杀昆虫剂是吡虫啉。该类试剂描述于例如美国专利号4,742,060或EP 0 892 060(二者均通过引用并入本文)。在另一个实施方案中，本说明书组合物可以包含烯啶虫胺，其为新烟碱类杀寄生虫剂的另一种活性剂。烯啶虫胺用于控制蚤的用途描述于美国专利号5,750,548，通过引用全文并入本文。
在本说明书的某些其它实施方案中，可与本说明书组合物组合的式(I)化合物是缩氨脲，如氰氟虫腙。
在另一个实施方案中，本说明书组合物可以有利地包括一种或多种本领域已知的异噁唑啉化合物。异噁唑啉活性剂高度有效地对抗各种体外寄生虫并且与式(I)化合物的组合会拓展对这些寄生虫的效力范围。可与所述化合物组合的特别有用的异噁唑啉活性剂包括阿福拉纳(包括基本上纯的活性对映体esafoxolaner)、沙罗拉纳、氟雷拉纳(包括基本上纯的活性对映体)、洛替拉纳和替戈拉纳(tigolaner)。这些活性剂描述于US 7,964,204、US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8318757、US 8466115、US 8618126、US8822466、US 8383659、US 8853186、US 9221835、US 2011/0144349、US 8,053,452、S 2010/0137612、US 8410153、US 2011/152081、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855A2、US 2011/0118212、US 7951828&US 7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 2015/0126523、WO 2010/003923、WO 2010/003877、WO 2010/072602、WO 2014/134236、WO 2017/147352、US7897630、US7951828、WO 2020/007704 A1、WO 2021/028479 A1、WO 2014/122083 A1、WO2016/177619 A1、WO 2014/012975 A1、WO 2015/078846 A1、WO 2015/078847 A1、WO 2015/150302 A1、WO 2015/181139 A1和WO 2016/026789 A1，其全部通过引用全文并入本文。
在本说明书的另一个实施方案中，可以向本说明书组合物添加多节孢酸(Nodulisporic acid)及其衍生物。这些化合物用于治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786，通过引用全文并入本文。组合物可以包括本领域已知多节孢酸(nodulisporic acid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，例如描述于上文所引文献中的那些。
在另一个实施方案中，可以向本说明书组合物添加氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如莫奈太尔(monepantel)(ZOLVIX)等。这些化合物描述于例如Ducray等人的US7,084,280(通过引用并入本文)；Sager等人，Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人，Nature vol.452,13,March 2008,176-181。
本说明书组合物还可以包括芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物，例如描述于Soll等人的美国专利号8,088,801的那些，通过引用并入本文；而这些化合物的硫代酰胺衍生物描述于美国专利号7,964,621，也通过引用并入本文。系统性作用于体内寄生虫的芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂可以与化合物组合用于本说明书兽医学组合物中。
本说明书组合物还可以包括对郝喹酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物，包括得曲恩特(derquantel)(参见Ostlind等人，Research in VeterinaryScience,1990,48,260-61；和Ostlind等人，Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。对郝喹酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生虫的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tett.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380和J.Antibiotics 1991,44,492)。此外，结构上有关的麦可弗汀类化合物，例如麦可弗汀A-C，也是已知的并且可以与本说明书组合物相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。对郝喹酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432和US 2010/0197624、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过引用全文并入本文。
在本说明书的另一个实施方案中，组合物可以包括土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)产生的多杀霉素(spinosyn)活性剂(参见例如SalgadoV.L.和Sparks T.C.，“The Spinosyns：Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,andResistance”，Comprehensive Molecular Insect Science,vol.6,pp.137-173,2005)或半合成的类多杀霉素(spinosoid)活性剂。多杀霉素类(spinosyns)通常被称为因子或组分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，而任何的这些组分或其组合可以用于本说明书组合物中。多杀霉素化合物可以是与12元大环内酯、中性糖(鼠李糖)、和氨基糖(福洛氨糖)稠合的5,6,5-三环环系。可以用于本说明书组合物中的这些和其它天然多杀霉素化合物，包括巴哥糖多孢菌(Saccharopolyspora pagona)产生的21-丁烯基多杀霉素，可以通过本领域已知的常规技术经发酵来产生。可以用于本说明书组合物中的其它多杀霉素化合物公开于美国专利号5,496,931、5,670,364、5,591,606、5,571,901、5,202,242、5,767,253、5,840,861、5,670,486、5,631,155和6,001,981，全部通过引用全文并入本文。多杀霉素化合物可以包括但不限于多杀霉素A、多杀霉素D、多杀霉素、乙基多杀菌素，或其组合。多杀霉素是多杀霉素A和多杀霉素D的组合，而乙基多杀菌素是3’-乙氧基-5,6-二氢多杀霉素J和3’-乙氧基多杀霉素L的组合。
通常，另外的活性剂(不同于上述式(I)化合物)以约0.1μg至约1000mg的量包括在本说明书的剂量单元中。典型地，可以以约10μg至约500mg、约10μg至约400mg、约1mg至约300mg、约10mg至约200mg或约10mg至约100mg的量包括所述活性剂。更典型地，另外的活性剂以约5mg至约50mg的量存在于本发明组合物中。
根据活性剂的效能，本说明书组合物中另外的活性剂的浓度一般是约0.01％至约30％(w/w)。在对于非常有效力的活性剂(包括但不限于大环内酯活性剂)的某些实施方案中，活性剂的浓度一般是约0.01％至约10％(w/w)、约0.01至约1％(w/w)、约0.01％至约0.5％(w/w)、约0.1％至约0.5％(w/w)或约0.01％至约0.1％(w/w)。在其它实施方案中，活性剂的浓度一般是约0.1％至约2％(w/w)或约0.1％至约1％(w/w)。
在其他实施方案中，另外的活性剂一般以较高浓度存在，以实现所希望的效力。在一些实施方案中，活性剂以约1％至约30％(w/w)、约1％至约20％(w/w)或约1％至约15％(w/w)的浓度存在。在其它实施方案中，活性剂以约5％至约20％(w/w)或约5％至约15％(w/w)的浓度存在于组合物中。
在本说明书的各种实施方案中，另外的活性剂可以包括在组合物中以递送约0.001mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方案中，活性剂一般以足以递送约0.05mg/kg至约30mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg的剂量的量存在。在其它实施方案中，活性剂以足以递送约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg或约0.5mg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量的量存在。
在其中另外的活性剂是非常有效力的化合物例如大环内酯或其它有效力的化合物的本说明书的某些实施方案中，活性剂以提供约0.001mg/kg至约5mg/kg、约0.001mg/kg至约0.1mg/kg或约0.001mg/kg至约0.01mg/kg的剂量的浓度存在。在其它实施方案中，活性剂以足以递送约0.01mg/kg至约2mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量的量存在。在其它实施方案中，另外的活性剂可以以递送约1μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量的量存在。
除了上述提及的其它活性剂之外，可以在组合物中与本说明书化合物一起使用两种或更多种活性剂的组合，以处理希望范围的害虫和寄生虫。确定何种个体化合物可用于本发明组合物以治疗特定的昆虫感染完全在从业者的技术水平范围内。
现通过下述非限制性实施例以举例方式进一步描述本发明。
实施例：
制备实施例
以下实施例仅意在说明而非限制本发明。式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐可以通过采用下述反应方案之一来制备。用于制备它们的原料可以是可商购的或者可以通过本领域技术人员已知的和文献中描述的方法制备，或者可以是本文中描述的任何其它方案的中间体。应该理解，本领域技术人员可以改变下述程序以制备另外的本发明化合物。例如，本领域技术人员将理解，替换某些原料或使用不同的中间体将能够制备不同的式(I)化合物。
术语“环境温度”和“室温”可互换使用，是指约为20℃的温度。尽管出于清楚理解的目的通过说明和示例的方式对以下主题进行了较详细的描述，但是本领域技术人员将理解，可以在实施例的范围内进行某些改变和修饰。
缩写列表：
ACN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
BINAP (2,2′–双(二苯基膦)-1,1′-联萘)
BSA 牛血清白蛋白
BOC 叔丁氧基羰基
BOP-Cl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCC N,N′-二环己基碳二亚胺溶液
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIEA 二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMSO 二甲基亚砜
EDAC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ES 电喷雾
EtOAc或EA 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
KHMDS 六甲基二硅基重氮钾，更确切地双(三甲基甲硅烷基)胺化钾
MeOH 甲醇
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
o/n 过夜
PE 石油醚
Pd(dtbpf)Cl2 二氯[1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁]钯(II)
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷复合
TBAF 叔丁基氟化铵
TfO 三氟甲磺酸酯
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
式(I)的一些实例在分离外消旋混合物后衍生得到并作为对映体纯产物获得。立体化学在某些情况下是任意指定的，且相应的化合物通过如下所述的分析方法表征：
方法A
Figure BDA0004113742430000971
CHIRAL
Figure BDA0004113742430000972
Cellulose SJ_3x100mm_3μm(Agilent)
方法B
Figure BDA0004113742430000973
CHIRAL
Figure BDA0004113742430000974
Cellulose SJ_3x100mm_3μm(Agilent)
方法C
Figure BDA0004113742430000975
CHIRAL
Figure BDA0004113742430000976
Cellulose SJ_3x100mm_3μm(Agilent)
方法D
Figure BDA0004113742430000977
CHIRAL
Figure BDA0004113742430000981
Cellulose SB_4.6x250mm_5μm(Agilent)
方法E
Figure BDA0004113742430000982
CHIRAL
Figure BDA0004113742430000983
Cellulose SB_4.6x250mm_5μm(Agilent)
制备实施例1：以下实施例化合物可通过采用以下对于化合物175所示的方案3和4由本领域技术人员来合成：271、272、273、274、275、276、279、293、294、295、296、304、305、307、308、322、344、345、364、527、528、A402、A403、A404、A406、A407、A410、A411、A412、A413、A414、A415、A416、A417、A418、419、A419、A420、A423、A424、A425、A426、A428、A429、A430、A431、A432、A433、A434、A435、A436、A437、A438、A439、A440、A441、A442、A443、A445、A446、A447、A448、A451、A452、A453、A454、A455、A456、A457、A458、A460、A472、560。
方案3
Figure BDA0004113742430000991
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方案4
Figure BDA0004113742430001001
1. 1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0004113742430001002
向3000-mL 3-颈圆底烧瓶中加入DMF(2000mL)、1H-咪唑-2-甲酸乙酯(3-1,50.0g,356.7mmol,1.0当量)。随后在室温下分批添加NaH(21.0g,875.0mmol,2.4当量)。在0℃向其中分批添加氨基二苯基次膦酸酯(119.0g,510.2mmol,1.4当量)。将所得溶液在室温搅拌3小时。将所得混合物真空浓缩。将固体滤除。将所得混合物真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)将残余物施加到硅胶柱上。由此得到40g(72.2％)的1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯(3-2)，为白色固体。
2. 1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-3)的合成
Figure BDA0004113742430001011
向500-mL圆底烧瓶中加入DMF(200.0mL)、1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯(3-2,35.0g,225.5mmol,1.0当量)、Boc2O(63.9g,293.2mmol,1.3当量)、DMAP(13.7g,112.7mmol,0.5当量)。将所得溶液在80℃搅拌2小时。然后通过添加500mL的水将反应淬灭。所得溶液用3x200mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)将残余物施加到硅胶柱上。由此得到28g(48.6％)的1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-3)，为白色固体。
3. 4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-4)的合成
Figure BDA0004113742430001012
向250-mL圆底烧瓶中加入DMF(100.0mL)、1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-3,15.0g,58.7mmol,1.0当量)、NBS(10.4g,58.8mmol,1.0当量)。将所得溶液在室温搅拌1天。然后通过添加300mL的水将反应淬灭。所得溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)将残余物施加到硅胶柱上。由此得到12g(61.1％)的4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-4)，为无色油状物。
4. 3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(3-5)的合成
Figure BDA0004113742430001021
向1000-mL 3-颈圆底烧瓶中加入THF(400.0mL)、4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-4,12.0g,35.9mmol,1.0当量)。随后在0℃在30分钟内分批添加t-BuOK(60.0g,534.7mmol,14.9当量)。在搅拌下在0℃向其中滴加乙酸乙酯(32.0g,363.2mmol,10.1当量)。将所得溶液在室温搅拌2小时。然后通过添加HCl(1M)将反应淬灭。所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到6.5g(48.1％)的3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(3-5)，为黄色油状物。
5. 2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6)的合成
Figure BDA0004113742430001022
向100-mL圆底烧瓶中加入DCM(30.0mL)、3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(3-5,6.5g,17.2mmol,1.0当量)、DMF-DMA(5.00mL,37.3mmol,2.2当量)。将所得溶液在室温搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝90:10，在15分钟内增加到H2O:ACN＝50:50；检测器，254nm。由此得到3.3g(66.7％)的2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6)，为白色固体。
6. 8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-7)的合成
Figure BDA0004113742430001031
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的250-mL圆底烧瓶中加入二氧杂环己烷(60.0mL)、2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6,3.0g,10.5mmol,1.0当量)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(2.6g,20.9mmol,2.0当量)、Pd(PPh3)4(1.2g,1.0mmol,0.1当量)、K2CO3(4.3g,31.3mmol,3.0当量)。将所得溶液在100℃搅拌4小时。将所得混合物真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)将残余物施加到硅胶柱上。由此得到2g(86.2％)的8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-7)，为黄色固体。
7. 2-甲基-8-(三氟甲烷磺酰氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-1)的合成
Figure BDA0004113742430001032
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入DCM(20.0mL)、8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-7,200.0mg,0.9mmol,1.0当量)、TEA(457.0mg,4.5mmol,5.0当量)。随后在搅拌下在-78℃滴加Tf2O(765.6mg,2.7mmol,3.0当量)。将所得溶液在-50℃搅拌1小时。然后通过添加水/冰将反应淬灭。所得溶液用3x20mL的二氯甲烷萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到200mg(62.6％)的2-甲基-8-(三氟甲烷磺酰氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-1)，为棕色油状物。
8. 2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-2)的合成
Figure BDA0004113742430001041
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入THF(10.0mL)、H2O(2.0mL)、2-甲基-8-(三氟甲烷磺酰氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-1,200.0mg,0.6mmol,1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(179.0mg,1.0mmol,1.9当量)、Pd(dtbpf)Cl2(37.2mg,0.06mmol,0.10当量)、K2CO3(234.0mg,1.7mmol,3.0当量)。将所得溶液在室温搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:4)施加到硅胶柱上。由此得到90mg(64.8％)的2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-2)，为白色固体。
9. 8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0004113742430001042
向50-mL圆底烧瓶中加入EA(5.0mL)、2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-2,90.0mg,0.4mmol,1.0当量)、PtO2(30.00mg,0.1mmol,0.4当量)，通过气球施加H2(g)气氛。将所得溶液在50℃搅拌1小时。滤除固体。将所得混合物真空浓缩。由此得到90mg(99.2％)的8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-3)，为白色固体。
10. 3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0004113742430001051
向50-mL圆底烧瓶中加入CHCl3(10.0mL)、8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-3,90.0mg,0.4mmol,1.0当量)、NBS(90.0mg,0.5mmol,1.4当量)。将所得溶液在80℃搅拌1小时。然后通过添加10mL的水将反应淬灭。所得溶液用3x10mL的二氯甲烷萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到100mg(粗品)的3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4)，为白色固体。
11. 3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-5)的合成
Figure BDA0004113742430001052
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入二氧杂环己烷(10.0mL)、H2O(3.0mL)、3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4,90.0mg,0.3mmol,1.0当量)、3,5-二氟苯基硼酸(87.5mg,0.5mmol,2.0当量)、Pd(dtbpf)Cl2(18.0mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(114.6mg,0.829mmol,3.0当量)。将所得溶液在100℃搅拌3小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加到硅胶柱上。由此得到80mg(80.7％)的3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-5)，为黄色固体。
12. 3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(4-6)的合成
Figure BDA0004113742430001061
向50-mL圆底烧瓶中加入H2O(1.0mL)、i-PrOH(5.0mL)、3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-5,80mg,0.2mmol,1.0当量)、LiOH.H2O(28.0mg,0.7mmol,3.0当量)。将所得溶液在50℃搅拌2小时。用HCl(2M)将溶液pH值调节到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到60mg(90％)的3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(4-6)，为白色固体。
13. 3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(化合物175)的合成
Figure BDA0004113742430001062
/>
向50-mL圆底烧瓶中加入DMA(5.0mL)、3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(4-6,60.0mg,0.2mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(57.2mg,0.4mmol,2.1当量)、HATU(138.0mg,0.4mmol,2.0当量)、DIEA(70.0mg,0.5mmol,3.0当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。混合物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝60:40，在25分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，220nm。由此得到38.6mg(46.0％)的3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(175)，为白色固体(300MHz,CD3OD,ppm)δ8.33(s,1H),7.41-7.33(m,3H),7.21-7.16(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),5.32(t,J＝5.1Hz,1H),4.33-4.25(m,2H),3.70-3.65(m,1H),2.62(s,3H),2.33-2.28(m,1H),2.23-2.19(m,1H),1.62(t,J＝6.6Hz,6H)。
制备实施例2：以与制备实施例1中所述方法类似，以下方案5-7中所示的方法可用于制备化合物271：
方案5
Figure BDA0004113742430001071
方案6
Figure BDA0004113742430001081
方案7
Figure BDA0004113742430001091
上述方案3-7的方法可以根据本领域技术人员已知的方法进行改变，以在核心结构中引入不同的官能团。例如，可以使中间体3-6与替代的偶联伴侣反应以引入不同的R2取代基。类似地，可以使中间体4-1、271-1和4-4与替代的化合物反应，以引入不同的R1和R3取代基。
1. 1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯(3-2)的合成
Figure BDA0004113742430001092
向5-L圆底烧瓶中加入DMF(4000.00mL,51687.010mmol,144.87当量)、1H-咪唑-2-甲酸乙酯(50.00g,356.781mmol,1.00当量)。随后在室温在30分钟内分批添加NaH(21.00g,875.083mmol,2.45当量)。在室温向其中分批添加氨基二苯基次膦酸酯(120.00g,514.564mmol,1.44当量)。将所得溶液在室温搅拌2小时。所得混合物用氮气干燥(氮气吹干)。将残余物溶解于2000mL的EA。滤除固体。将滤液真空浓缩。由此得到42g(75.87％)的1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯(3-2)，为白色固体。
2. 1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-3)的合成
Figure BDA0004113742430001101
向1000-mL圆底烧瓶中加入DMF(500.00mL,6460.876mmol,28.64当量)、1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯(35.00g,225.578mmol,1.00当量)、Boc2O(73.30g,335.858mmol,1.49当量)、DMAP(13.78g,112.796mmol,0.50当量)。将所得溶液在80℃搅拌2小时。然后通过添加水/冰将反应淬灭。所得溶液用3x500mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用2x500mL的H2O、1x500mL的盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)施加到硅胶柱上。由此得到30g(52.10％)的1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-3)，为白色固体。
3. 4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-4)的合成
Figure BDA0004113742430001102
向1000-mL圆底烧瓶中加入DMF(400.00mL,5168.701mmol,26.39当量)、1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(50.00g,195.868mmol,1.00当量)、NBS(40.00g,0.225mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后通过添加水/冰将反应淬灭。所得溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取并将有机层合并，用2x500mL的H2O、1x500mL的盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)施加到硅胶柱上。由此得到30g(45.83％)的4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-4)，为黄色油状物。
4. 3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(3-5)的合成
Figure BDA0004113742430001111
向1000-mL 3-颈圆底烧瓶中加入THF(500.00mL,6171.495mmol,58.92当量)、4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(35.00g,104.737mmol,1.00当量)、EA(93.50g,1061.233mmol,10.13当量)。随后在0℃分批添加t-BuOK(170.00g,1514.989mmol,14.46当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。然后通过添加NH4Cl(水溶液)将反应淬灭。所得溶液用3x300mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物溶解于500mL的己烷。通过过滤收集固体。由此得到22g(55.83％)的3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸酯(3-5)，为白色固体。
5. 2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6)的合成
Figure BDA0004113742430001112
向100-mL圆底烧瓶中加入DCM(30.00mL,471.901mmol,27.31当量)、3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(6.50g,17.278mmol,1.00当量)、DMF-DMA(5.00mL,37.344mmol,2.16当量)。将所得溶液在室温搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O(0.1％ TFA):ACN＝90:10，在15分钟内增加到H2O(0.1％TFA):ACN＝50:50；检测器，254nm。由此得到3.3g(66.76％)的2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6)，为白色固体。
6. 8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-7)的合成
Figure BDA0004113742430001121
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的250-mL圆底烧瓶中加入二氧杂环己烷(100.0mL,1180.408mmol,67.54当量)、2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(5.00g,17.477mmol,1.00当量)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(6.60g,52.577mmol,3.01当量)、Pd(PPh3)4(2.00g,1.731mmol,0.10当量)、K3PO4(7.20g,52.096mmol,2.98当量)。将所得溶液在室温搅拌4小时。将所得混合物真空浓缩。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O(0.1％NH3.H2O):ACN＝100:0，在10分钟内增加到H2O(0.1％ NH3.H2O):ACN＝50:50；检测器，254nm。由此得到0.75g(25.6％)的8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-7)，为黄色固体。
7. 8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(271-1)的合成
Figure BDA0004113742430001131
向100-mL圆底烧瓶中加入CHCl3(20.00mL,247.952mmol,18.28当量)、8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3.00g,13.561mmol,1.00当量)、草酰氯(6.00g,47.274mmol,3.49当量)、DMF(0.10mL)。将所得溶液在80℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。由此得到3.6g(粗品)的8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(271-1)，为黄色固体。
8. 2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-2)的合成
Figure BDA0004113742430001132
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的100-mL圆底烧瓶中加入THF(30.00mL,370.290mmol,88.74当量)、H2O(5.00mL,277.542mmol,66.52当量)、8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(1.00g,4.173mmol,1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.11g,12.557mmol,3.01当量)、Pd(dtbpf)Cl2(410.00mg,0.629mmol,0.15当量)、K3PO4(2.66g,12.531mmol,3.00当量)。将所得溶液在70℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)施加到硅胶柱上。由此得到500mg(48.85％)的2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-2)，为黄色油状物。
9. 8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-3)的合成
Figure BDA0004113742430001141
向50-mL圆底烧瓶中加入EA(5.00mL,0.057mmol,0.03当量)、2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(500.00mg,2.038mmol,1.00当量)、PtO2(100.00mg,0.440mmol,0.22当量)，向其中引入H2(g)。将所得溶液在50℃搅拌2小时。滤除固体。滤液真空浓缩。由此得到350mg(69.43％)的8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-3)，为黄色油状物。
10. 3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4)的合成
Figure BDA0004113742430001142
向50-mL圆底烧瓶中加入CHCl3(5.00mL,61.988mmol,47.90当量)、8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(320.00mg,1.294mmol,1.00当量)、NBS(253.70mg,1.425mmol,1.10当量)。将所得溶液在80℃搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)施加到硅胶柱上。由此得到350mg(82.92％)的3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4)，为黄色油状物。
11. 3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(271-2)的合成
Figure BDA0004113742430001151
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的8-mL圆底烧瓶中加入THF(1.00mL,12.343mmol,44.74当量)、H2O(0.20mL,11.102mmol,40.24当量)、3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(90.00mg,0.276mmol,1.00当量)、3,5-二氯苯基硼酸(53.17mg,0.279mmol,1.01当量)、Pd(dtbpf)Cl2(17.98mg,0.028mmol,0.10当量)、K2CO3(75.88mg,0.549mmol,1.99当量)。将所得溶液在50℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:4)施加到硅胶柱上。由此得到70mg(64.67％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(271-2)，为无色油状物。
12. 3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(271-3)的合成
Figure BDA0004113742430001152
向50-mL圆底烧瓶中加入H2O(0.50mL,27.754mmol,155.53当量)、EtOH(2.00mL,0.043mmol,0.24当量)、3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(70.00mg,0.178mmol,1.00当量)、LiOH.H2O(22.50mg,0.536mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。用HCl(6mol/L)将溶液pH值调节到5。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到50mg(76.93％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(271-3)，为黄色油状物。
3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(化合物271)的合成
Figure BDA0004113742430001161
向50-mL圆底烧瓶中加入DMA(1.00mL,10.755mmol,87.05当量)、3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(45.00mg,0.124mmol,1.00当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(29.30mg,0.196mmol,1.59当量)、HATU(93.90mg,0.247mmol,2.00当量)、DIEA(47.80mg,0.370mmol,2.99当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。粗制混合物通过Flash-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O(0.1％ NH3.H2O):ACN＝50:50，在20分钟内增加到H2O(0.1％ NH3.H2O):ACN＝10:90；检测器，254nm。由此得到42.2mg(68.95％)的3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(271)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ8.29(s,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,2H),7.43(t,J＝1.9Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),6.97(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.15(d,J＝7.6Hz,1H),5.38(q,J＝5.6Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),4.28-4.14(m,1H),3.78-3.73(m,1H),2.64(s,3H),2.44-2.41(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.65(t,J＝6.7Hz,6H)；(ES,m/z)：495[M+H]+。
如上所述，以下化合物可以根据方案3到7制备：
Figure BDA0004113742430001171
/>
Figure BDA0004113742430001181
/>
Figure BDA0004113742430001191
/>
Figure BDA0004113742430001201
/>
Figure BDA0004113742430001211
/>
Figure BDA0004113742430001221
/>
Figure BDA0004113742430001231
/>
Figure BDA0004113742430001241
制备实施例3：实施例化合物A400、A401、A405和A459根据方案8制备，反应通过文献来源的已知反应进行调整。例如，参见Campbell,Alison N.等人,Organic ProcessResearch&Development(2013),17(2),273-281和Stanovnik,B.等人，Tetrahedron(1967),23(6),2739-46。
方案8
Figure BDA0004113742430001251
关键步骤的描述：3-(3,5-二氯苯基)-8-(4,4-二氟环己基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-羧酸甲酯(8-6)的合成
Figure BDA0004113742430001261
将90mg(0.3mmol)的3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(8-5)在5mL DMSO中的混合物用200mg(1.0mmol)的亚硫酸锌处理，将溶液用冰浴冷却。滴加185μL(1mmol)的2-甲基-丙-2-基-氢过氧化物(TBHP)并将反应混合物在50℃搅拌持续1小时。反应混合物用碳酸钠溶液淬灭并用EE萃取。收集有机层，干燥，过滤并蒸发。将混合物蒸发，通过柱色谱法纯化(硅胶；CyH/EtOAc)，真空除去溶剂，得到900mg(74％)的产物，为黄色油状物。(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,J＝8.11Hz,1H)8.52(s,1H)7.76(d,J＝1.77Hz,2H)7.66-7.71(m,1H)7.39(d,J＝7.35Hz,1H)7.18(t,J＝7.73Hz,1H)6.89-6.95(m,1H)6.80(d,J＝8.11Hz,1H)5.23-5.30(m,1H)4.18-4.33(m,2H)2.61-2.80(m,3H)2.53(s,3H)2.30-2.39(m,1H)2.09-2.30(m,3H)1.73-1.94(m,4H)。
可以如方案4中所示，通过将甲基酯水解为羧酸并随后使所述酸与期望的胺偶联，实现化合物8-6到产物的转化。
如上所述，化合物A400、A401和A405通过采用方案8中所述的方法制备。
Figure BDA0004113742430001262
Figure BDA0004113742430001271
制备实施例4：实施例304-0根据以下方案9制备。类似地，化合物321可以通过相同的方式由本领域技术人员制备。
方案9
Figure BDA0004113742430001272
1. 2-(3,5-二氯苯基)-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-2)的合成
Figure BDA0004113742430001281
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的500-mL圆底烧瓶中加入2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6,2.0g,0.007mmol,1.0当量)、3,5-二氯苯基硼酸(1.6g,0.008mmol,1.2当量)、K2CO3(2.1g,0.015mmol,2.2当量)、二氧杂环己烷(100.0mL)、H2O(20.0mL)、Pd(dtbpf)Cl2(0.27g,0.000mmol,0.06当量)。将所得溶液在油浴中在100℃搅拌1小时。然后通过添加100mL的水将反应淬灭。通过过滤收集固体。由此得到2.1g(85.3％)的2-(3,5-二氯苯基)-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-2)，为灰白色固体。(ES,m/z)：352[M+H]+。
2. 8-溴-2-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-3)的合成
Figure BDA0004113742430001282
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的100-mL圆底烧瓶中加入2-(3,5-二氯苯基)-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-2,2.0g,5.7mmol,1.0当量)、CHCl3(25.0mL)、POBr3(8.14g,28.4mmol,5.0当量)。将所得溶液在80℃搅拌1夜。所得混合物冷却到室温并浓缩。残余物用50ml的水稀释。将溶液pH值用Na2CO3(饱和的)调节到7～8。所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)施加到硅胶柱上。由此得到810mg(34.4％)的8-溴-2-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-3)，为灰白色固体。(ES,m/z)：414[M+H]+。
3. 2-(3,5-二氯苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-4)的合成
Figure BDA0004113742430001291
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入8-溴-2-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-3,1800.0mg,4.4mmol,1.0当量)、K3PO4(2761.5mg,13.0mmol,3.0当量)、THF(20.0mL)、H2O(5.0mL)、Pd(dtbpf)Cl2(282.6mg,0.4mmol,0.1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(801.6mg,4.8mmol,1.1当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。然后通过添加20mL的水将反应淬灭。所得溶液用3x30mL的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)施加到硅胶柱上。由此得到0.55g(33.7％)的2-(3,5-二氯苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-4)，为灰白色固体。(ES,m/z)：376[M+H]+。
4. 2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-5)的合成
Figure BDA0004113742430001292
向用H2(g)吹扫并保持H2(g)的惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入2-(3,5-二氯苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-4,500.0mg,1.3mmol,1.0当量)、EA(10.0mL)、PtO2(100.0mg,0.4mmol,0.3当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。滤除固体。将滤液浓缩。由此得到450mg(82.4％)的2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯，为灰白色固体(9-5)。(ES,m/z)：378[M+H]+。
5. 3-氯-2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-6)的合成
Figure BDA0004113742430001301
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的20-mL圆底烧瓶中加入2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-5,100.0mg,0.3mmol,1.0当量)、CHCl3(5.0mL)、NCS(38.8mg,0.3mmol,1.1当量)。将所得溶液在50℃搅拌1夜。将所得混合物浓缩。将残余物施加到硅胶柱上并用EA/PE(1/20)洗脱。由此得到106.6mg(97.7％)的3-氯-2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-6)，为灰白色固体。(ES,m/z)：412[M+H]+。
6. 3-氯-2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(9-7)的合成
Figure BDA0004113742430001302
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的20-mL圆底烧瓶中加入3-氯-2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(9-6,95.0mg,0.2mmol,1.0当量)、THF(5.0mL)、H2O(1.0mL)、LiOH(27.6mg,1.2mmol,5.0当量)。将所得溶液在室温搅拌1夜。用HCl(1mol/L)将溶液pH值调节到3～4。所得溶液用3x10mL的乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将有机相在烘箱中在减压下干燥并浓缩。由此得到78mg(88.1％)的3-氯-2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(9-7)，为灰白色固体。(ES,m/z)：384[M+H]+。
7. 3-氯-2-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(化合物304-0)的合成
Figure BDA0004113742430001311
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的20-mL圆底烧瓶中加入(4S)-6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺二盐酸盐(51.0mg,0.2mmol,1.2当量)、3-氯-2-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(9-7,68.0mg,0.2mmol,1.0当量)、DMF(5.0mL)、DIEA(45.7mg,0.35mmol,2.0当量)、HATU(100.8mg,0.3mmol,1.5当量)。将所得溶液在室温搅拌1夜。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，ACN:H2O＝72，在7分钟内增加到ACN:H2O＝95；检测器，254。由此得到67.7mg(71.7％)的3-氯-2-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(304-0)，为灰白色固体。(300MHz,CDCl3,ppm)δ8.36(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,2H),7.45(t,J＝1.8Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.06(d,J＝7.8Hz,1H),5.41(t,J＝5.7Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.73(t,J＝6.9Hz,1H),2.45-2.40(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.68-1.64(m,6H)。
化合物321：(300MHz,氯仿-d,ppm)：δ8.27(s,1H),7.76-7.60(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.20-7.03(m,4H),7.03-6.80(m,3H),6.20-5.90(m,1H),5.50-5.25(m,1H),4.45-4.30(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.80-3.65(m,1H),2.55-2.35(m,1H),2.33-2.15(m,1H),1.72(t,J＝6.3Hz,6H)
制备实施例5：实施例174根据方案10制备：
方案10
Figure BDA0004113742430001321
1.N-(5-氯哒嗪-3-基)-1,1-二苯基甲烷亚胺(10-2)的合成
Figure BDA0004113742430001322
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的40-mL圆底烧瓶中加入3,5-二氯哒嗪(10-1,500.0mg,3.4mmol,1.0当量)、二苯基甲烷亚胺(675.2mg,3.7mmol,1.1当量)、XantPhos(69.9mg,0.12mmol,0.04当量)、Pd2(dba)3(34.7mg,0.06mmol,0.02当量)、Cs2CO3(2187.1mg,6.7mmol,2.0当量)、二氧杂环己烷(5ml)。将所得溶液在油浴中在90℃搅拌3小时。滤除固体。将所得混合物浓缩。由此得到3mL(30.4％)的N-(5-氯哒嗪-3-基)-1,1-二苯基甲烷亚胺(10-2)，为棕色油状物。
2. 5-氯哒嗪-3-胺的合成
Figure BDA0004113742430001331
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的50-mL 3-颈圆底烧瓶中加入N-(5-氯哒嗪-3-基)-1,1-二苯基甲烷亚胺(10-2,10.0mL)、HCl(3M)(15.0mL)。将所得溶液在室温搅拌1小时。用NaHCO3将溶液pH值调节到7。将所得混合物浓缩。由此得到15mL的5-氯哒嗪-3-胺(5-1)，为棕色油状物。
3. 7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(10-4)的合成
Figure BDA0004113742430001332
向250-mL圆底烧瓶中加入5-氯哒嗪-3-胺(5-1,15.00mL)、氯乙醛(17.5mL)、H2O(17.5mL)、i-PrOH(25mL)。将所得溶液在油浴中在95℃搅拌5小时。将所得混合物浓缩。用NaOH将溶液pH值调节到9。所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取，有机层用3x50mL的盐水洗涤。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(2:3)施加到硅胶柱上。由此得到2.2g(12.4％)的7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(10-4)，为黄色油状物。
4. 7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(10-5)的合成
Figure BDA0004113742430001333
向50-mL圆底烧瓶中加入7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0g,7.0mmol,1.0当量)、NIS(2.2g,10.0mmol,1.5当量)、DMF(10mL)。将所得溶液在室温搅拌1夜。然后通过添加20mL的水将反应淬灭。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(2:1)施加到硅胶柱上。由此得到800mg(43.9％)的7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，为黄色油状物。
5. 7-氯-3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(10-6)的合成
Figure BDA0004113742430001341
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的40-mL圆底烧瓶中加入7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(10-5,400.0mg,1.4mmol,1.0当量)、2,6-二氟苯基硼酸(452.0mg,2.9mmol,2.0当量)、Pd(dtbpf)Cl2(93.3mg,0.14mmol,0.1当量)、K3PO4(911.4mg,4.3mmol,3.0当量)、THF(10mL)、H2O(2.5mL)。将所得溶液在室温搅拌1小时过夜。将所得混合物浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加到硅胶柱上。由此得到150mg(39.4％)的7-氯-3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(10-6)，为白色固体。
6. 3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(10-7)的合成
Figure BDA0004113742430001342
向50-mL压力罐反应器中加入7-氯-3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(10-6)130.0mg,0.5mmol,1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(35.8mg,0.05mmol,0.1当量)、TEA(148.6mg,1.5mmol,3.0当量)、CO(20atm)、MeOH(10.00mL)。将所得溶液在油浴中在110℃搅拌4小时。将所得混合物浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加到硅胶柱上。由此得到95mg(67.1％)的3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(10-7)，为白色固体。
7. 3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(10-8)的合成
Figure BDA0004113742430001351
向40-mL圆底烧瓶中加入3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(10-7,85.0mg,0.3mmol,1.0当量)、NaOH(58.7mg,1.5mmol,5.0当量)、MeOH(9mL)、H2O(3mL)。将所得溶液在室温搅拌3小时。所得溶液用20mL的水稀释。用HCl(3mol/L)将溶液pH值调节到3-4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩。由此得到65mg(80.4％)的3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(10-8)，为白色固体。
8. 3-(2,6-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(化合物174)的合成
Figure BDA0004113742430001352
向40-mL圆底烧瓶中加入3-(2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(10-8,60.0mg,0.2mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(48.8mg,0.3mmol,1.5当量)、HATU(165.79mg,0.436mmol,2当量)、DIEA(84.5mg,0.6mmol,3.0当量)、DMF(3mL)。将所得溶液在室温搅拌2小时。粗产物通过Prep-HPLC纯化，使用以下条件(Waters-2767)：柱，X-bridge RP18,5um,19*100mm；流动相，0.03％氨水和CH3CN(30％ CH3CN，在15分钟内最高达到70％)；检测器，UV 254nm。由此得到19.4mg(21.9％)的3-(2,6-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(174)，为白色固体。(300MHz,CDCl3,ppm)δ8.95(s,1H),8.54(s,1H),7.97(s,1H),7.55-7.45(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.17-7.08(m,4H),6.91-6.81(m,2H),5.43-5.39(m,1H),4.35-4.25(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.28-2.21(m,1H)。
制备实施例6：实施例277根据以下方案11制备：
方案11
Figure BDA0004113742430001361
1. 8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(271-1)的合成
Figure BDA0004113742430001362
向100-mL圆底烧瓶中加入8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-7,2.8g,12.6mmol,1.0当量)、DMF(8.0uL,103.4mmol,8.2当量)、CHCl3(55.0mL)。随后在室温在搅拌下滴加(COCl)2(8.0g,63.1mmol,5.0当量)。将所得溶液在80℃搅拌2小时。将所得混合物浓缩。粗产物通过Prep-Flash纯化，使用以下条件：柱，C18硅胶；流动相，0.1％ FA水溶液和CH3CN(10％ CH3CN，在12分钟内增加到70％)。检测器，UV 254nm,220nm。由此得到537mg(17.2％)的8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(271-1)，为黄色固体。
2. 2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-2)的合成
Figure BDA0004113742430001371
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的50-mL 3-颈圆底烧瓶中加入8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(271-1,480.0mg,2.0mmol,1.0当量)、二氧杂环己烷(19.0mL)、H2O(4.8mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(673.1mg,4.0mmol,2.0当量)、Pd(dtbpf)Cl2(130.5mg,0.20mmol,0.1当量)、K2CO3(553.6mg,4.0mmol,2.0当量)。将所得溶液在80℃搅拌过夜。所得溶液用10mL的水稀释。所得溶液用2x20mL的乙酸乙酯萃取并将有机层合并。所得混合物用2x20mL的盐水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)施加到硅胶柱上。由此得到370mg(73.0％)的2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-2)，为棕色固体。
3. 3-溴-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(11-4)的合成
Figure BDA0004113742430001381
向40-mL圆底烧瓶中加入2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-2,370.0mg,1.5mmol,1.0当量)、CHCl3(7.0mL,86.8mmol)、NBS(295.3mg,1.7mmol,1.1当量)。将所得溶液在65℃搅拌30分钟。所得溶液用20mL的水稀释。所得溶液用2x20mL的二氯甲烷萃取并将有机层合并。所得混合物用2x20 ml的水洗涤。混合物用无水硫酸镁干燥并浓缩。由此得到491mg(95.4％)的3-溴-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(11-4)，为棕色固体。
4. 3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(11-5)的合成
Figure BDA0004113742430001382
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的50-mL 3-颈圆底烧瓶中加入3-溴-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(11-4,490.0mg,1.5mmol,1.0当量)、二氧杂环己烷(10.0mL)、H2O(2.5mL)、3,5-二氟苯基硼酸(477.4mg,3.0mmol,2.0当量)、K2CO3(626.7mg,4.535mmol,3.0当量)、Pd(dtbpf)Cl2(98.5mg,0.15mmol,0.1当量)。将所得溶液在100℃搅拌30分钟。所得溶液用10mL的水稀释。所得溶液用2x50mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-15％)施加到硅胶柱上。由此得到442mg(80.2％)的3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(11-5)，为黄绿色固体。
5. 3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(11-6)的合成
Figure BDA0004113742430001391
向50-mL 3-颈圆底烧瓶中加入3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(11-5,440.0mg,1.2mmol,1.0当量)、i-PrOH(15.0mL)、H2O(8.0mL)、LiOH.H2O(155.0mg,3.7mmol,3.0当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。将所得混合物浓缩。用HCl(2mol/L)将溶液pH值调节到3。所得溶液用2x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，浓缩。由此得到401mg(89.0％)的3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(11-6)，为黄色固体。
6. 3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(11-7)的合成
Figure BDA0004113742430001392
/>
向50-mL 3-颈圆底烧瓶中加入3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(11-6,400.0mg,1.2mmol,1.0当量)、DMF(12.0mL)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(362.4mg,2.4mmol,2.0当量)、DIEA(471.0mg,3.6mmol,3.0当量)、HATU(692.8mg,1.8mmol,1.5当量)。将所得溶液在室温搅拌2小时。粗产物通过Prep-Flash纯化，使用以下条件：柱，C18硅胶；流动相，0.1％ NH4HCO3水溶液和CH3CN(30％ CH3CN，在10分钟内增加到80％)。检测器，UV 254nm,220nm。由此得到520mg(92.0％)的3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(11-7)，为绿色固体。
7. 3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(11-8)的合成
Figure BDA0004113742430001401
向50-mL 3-颈圆底烧瓶中加入3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(11-7,200.0mg,0.4mmol,1.0当量)、乙醇(8.0mL)、甲苯(8.0mL)、NaBH4(32.9mg,0.9mmol,2.0当量)、Mn(OAc)3.2H2O(9.3mg,0.03mmol,0.08当量)、2-[(1E)-([3-[(E)-[(2-羟基苯基)次甲基]氨基]-2,2-二甲基丙基]亚氨基)甲基]苯酚(10.8mg,0.03mmol,0.08当量)。向其中引入O2(g)。将所得溶液在室温搅拌4小时。所得溶液用10mL的水稀释。所得溶液用2x20mL的乙酸乙酯萃取并将有机层合并。所得混合物用2x20mL的盐水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并浓缩。由此得到250mg(粗品)的3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(11-8)，为黄色油状物。
8. 3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(2-氟丙-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(化合物277)的合成
Figure BDA0004113742430001402
向25-mL 3-颈圆底烧瓶中加入3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(11-8,200.0mg,0.4mmol,1.0当量)、DCM(10.0mL)。随后在室温在搅拌下滴加DAST(134.7mg,0.8mmol,2.0当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。将所得混合物浓缩。粗产物通过Prep-Flash纯化，使用以下条件：柱，C18硅胶；流动相，0.1％ TFA水溶液和CH3CN(50％CH3CN，在10分钟内增加到100％)。检测器，UV 254nm,220nm。由此得到9.5mg(4.6％)的3-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(2-氟丙-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(277)，为白色固体。(300MHz,CDCl3,ppm)δ8.26(s,1H),7.35-7.33(m,1H),7.29-7.19(m,3H),6.98-6.85(m,3H),5.94(d,J＝7.5Hz,1H),5.32-5.29(m,1H),4.38-4.33(m,1H),4.23-4.18(m,1H),2.62(s,3H),2.40-2.24(m,2H),2.15(d,J＝6.3Hz,3H),2.08(d,J＝6.3Hz,3H)。
制备实施例7：化合物306、297、298、298-0、299、299-0、418、420、523、524、525、526、571、572、573、574、A472可以通过利用以下方案12中所示的方法制备。
方案12
Figure BDA0004113742430001421
1. 8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(12-2)的合成
Figure BDA0004113742430001422
在氮气气氛下在0℃向搅拌的8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-1,30.0g,105.6mmol,1.0当量)在THF(750.00mL)中的混合物加入LiBr(6.9g,791.9mmol,7.5当量)。在0℃在30分钟内向上述混合物分批加入CuI(150.8g,791.9mmol,7.5当量)。将所得混合物在0℃搅拌另外的30分钟。在0℃在1小时内向上述混合物滴加叔丁基(氯)镁(310.5mL,527.9mmol,5.0当量)。将所得混合物在0℃搅拌另外的5分钟。通过在0℃添加饱和NH4Cl(水溶液)(400mL)将反应淬灭。所得混合物用EtOAc(2x800mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。所得混合物8-叔丁基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-2,33g,粗品)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
2. 3-溴-8-叔丁基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-3)的合成
Figure BDA0004113742430001431
在室温向搅拌的8-叔丁基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-2,28.0g,107.1mmol,1.0当量)的CHCl3(300.0mL)溶液加入NBS(19.0g,107.1mmol,1.0当量)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃搅拌1小时。使混合物冷却到室温。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到3-溴-8-叔丁基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-3,29.5g,80.9％)，为黄色固体。
8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-4)的合成
Figure BDA0004113742430001432
在氮气气氛下在室温向搅拌的3-溴-8-叔丁基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-3,26.0g,76.4mmol,1.0当量)和3,5-二氯苯基硼酸(14.5g,76.4mmol,1.0当量)在THF(240.0mL)和H2O(60.0mL)中的混合物加入K2CO3(31.7g,229.2mmol,3.0当量)和Pd(dtbpf)Cl2(4980.7mg,7.6mmol,0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛下在60℃搅拌2小时。使混合物冷却到室温。将所得混合物真空浓缩。所得混合物用水(800mL)稀释。所得混合物用EtOAc(2x800mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(8:1)洗脱，得到8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-4,19g,61.2％)，为灰白色固体。
3. 8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(12-5)的合成
Figure BDA0004113742430001441
向250-mL圆底烧瓶中加入8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(12-4,18.0g,44.3mmol,1.0当量)、MeOH(100.0mL,344.3mmol,28.0当量)、THF(100.0mL)、H2O(200.0mL)和KOH(53.1g,1329.0mmol,30.0当量)。将所得溶液在80℃搅拌48小时。将所得混合物真空浓缩。所得溶液用50mL的水稀释。用HCl(2mol/L)将溶液pH值调节到4。通过过滤收集固体。将固体在烘箱中在减压下干燥。由此得到8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(12-5,18g，粗品)，为灰白色固体。
4. 8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(化合物306)的合成
Figure BDA0004113742430001442
在室温向搅拌的8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(12-5,17.0g,44.9mmol,1.0当量)和(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(8046.4mg,53.9mmol,1.2当量)在DMF(80.0mL)中的混合物加入DIEA(17.4g,134.8mmol,3.0当量)和HATU(20.5g,53.9mmol,1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌2小时。反应混合物滴加到300mL的H2O中。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x20mL)洗涤。将残余物溶解于MeCN(200mL)。然后滴加800mL的H2O。通过过滤收集沉淀的固体。所得固体在红外灯下干燥，得到8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(306,17.2g,75.1％)，为浅绿色固体。(300MHz,CDCl3,ppm)δ：8.08(s,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.32-7.18(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.88(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.21(d,J＝6.6Hz,1H),5.32-5.29(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.24-4.16(m,1H),2.61(s,3H),2.41-2.34(m,1H),2.27-2.21(m,1H),1.78(s,9H)
Figure BDA0004113742430001451
/>
Figure BDA0004113742430001461
Figure BDA0004113742430001471
制备实施例8：以下化合物可以通过采用以下方案13中所示的方法合成：320、320-0、513、513-0、514、514-0。
方案13
Figure BDA0004113742430001472
1. 3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-5)的合成
Figure BDA0004113742430001473
向40-mL圆底烧瓶中加入THF(5.0mL)、H2O(1.0mL,0.06mmol,0.18当量)、3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4,100.0mg,0.3mmol,1.0当量)、3,5-二氟苯基硼酸(145.0mg,0.9mmol,3.0当量)、Pd(dtbpf)Cl2(20.0mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(85.0mg,0.6mmol,2.0当量)。将所得溶液在70℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:6)施加到硅胶柱上。由此得到90mg(81.7％)的3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-5)，为白色固体。
2. 3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(4-6)的合成
Figure BDA0004113742430001481
向40-mL圆底烧瓶中加入H2O(1.0mL)、EtOH(5.0mL)、3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-5,90.0mg,0.25mmol,1.0当量)、LiOH(60.0mg,2.5mmol,10.0当量)。将所得溶液在50℃搅拌2小时。使用HCl(6mol/L)调节pH到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到70mg(84.4％)的3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(4-6)，为白色固体。
3.N-[3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]氨基甲酸叔丁酯(13-1)的合成
Figure BDA0004113742430001482
向40-mL圆底烧瓶中加入DMF(1.0mL,0.01mmol,0.06当量)、t-BuOH(1.0mL,0.01mmol,0.06当量)、3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(4-6,70.0mg,0.2mmol,1.0当量)、DPPA(70.0mg,0.25mmol,1.2当量)、TEA(24.0mg,0.2mmol,1.1当量)。将所得溶液在50℃搅拌3小时。混合物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝90:10，在15分钟内增加到H2O:ACN＝20:80；检测器，254nm。由此得到65mg(76.4％)的N-[3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]氨基甲酸叔丁酯(13-1)，为白色固体。
4. 3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-胺(13-2)的合成
Figure BDA0004113742430001491
向50-mL圆底烧瓶中加入含HCl(气体)的1,4-二氧杂环己烷(4M,5.00mL)、N-[3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]氨基甲酸叔丁酯(13-1,65.0mg,0.2mmol,1.0当量)。将所得溶液在40℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。由此得到40mg(81.9％)的3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-胺(13-2)，为白色固体。
5.(4S)-N-[3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺和(4R)-N-[3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺(320和320-0)的合成
Figure BDA0004113742430001492
向50-mL圆底烧瓶中加入DCM(2.0mL)、3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-胺(13-2,25.0mg,0.08mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰氯(50.0mg,0.2mmol,3.0当量)、DIEA(0.5mg,0.004mmol,0.05当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝50:50，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。由此得到9.3mg(24.3％)的(4S)-N-[3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺(320)，为白色固体；和11mg(26.0％)的(4R)-N-[3-(3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺(320-0)。320的1HNMR：(300MHz氯仿-d,ppm)：δ8.93(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.89-6.81(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.92(brs,1H),3.70-3.66(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.61(s,3H),2.34-2.28(m,1H),1.20-1.14(m,6H)；320-0的1H NMR：(300MHz氯仿-d,ppm)：δ8.94(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.15-7.00(m,2H),6.94-6.82(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.92(brs,1H),3.70-3.60(m,1H),2.70-2.50(m,4H),2.37-2.24(m,1H),1.19-1.14(m,6H)。
Figure BDA0004113742430001501
制备实施例9：化合物323和323-0根据以下方案14中所示的方法合成。
方案14
Figure BDA0004113742430001511
1. 3-叔丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(14-2a)和3-异丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(14-2b)的合成
Figure BDA0004113742430001512
向8-mL圆底烧瓶中加入THF(3.0mL)、3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4,100.0mg,0.3mmol,1.00当量)、二-叔丁基锌(4.0mL,2.0mmol,6.5当量)、Pd(PPh3)4(40.0mg,0.03mmol,0.1当量)。将所得溶液在80℃搅拌1夜。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:4)施加到硅胶柱上。由此得到20mg(混合物)的3-叔丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(14-2a)和3-异丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(14-2b)，为白色固体。
2. 3-叔丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(14-3a)和3-异丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(14-3b)的合成
Figure BDA0004113742430001521
向50-mL圆底烧瓶中加入H2O(1.0mL)、EtOH(5.0mL)、3-叔丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯和3-异丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸酯的混合物(14-2a和14-2b的混合物，20.0mg,0.06mmol,1.00当量)、NaOH(40.0mg,1.00mmol,15.2当量)。将所得溶液在80℃搅拌2小时。使用HCl(6mol/L)调节pH到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到12mg(混合物)的3-叔丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(14-3a)和3-异丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(14-3b)，为白色固体。
3. 3-叔丁基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(323)和N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-3-(2-甲基丙基)-8-(丙-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(323-0)的合成
Figure BDA0004113742430001522
向50-mL圆底烧瓶中加入DMF(1.0mL,12.9mmol,237.2当量)、3-叔丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸和3-异丁基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸的混合物(14-3a和14-3b的混合物，15.0mg,0.05mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(10.0mg,0.06mmol,1.2当量)、HATU(35.0mg,0.09mmol,1.7当量)、DIEA(17.0mg,0.1mmol,2.4当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝50:50，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。得到产物。由此得到2.2mg(9.9％)的3-叔丁基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(323)，为白色固体；和5mg(21％)的N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-3-(2-甲基丙基)-8-(丙-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(323-0)。323的1H NMR：(300MHz氯仿-d,ppm)：δ8.22(s,1H),7.40-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.11-5.90(m,1H),5.45-5.30(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.30-4.14(m,1H),3.90-.70(m,1H),2.68(s,3H),2.50-2.30(s,1H),2.30-2.15(m,1H),1.75-1.70(m,6H),1.55(s,9H)；323-0的1H NMR：(300MHz氯仿-d,ppm)：δ8.24(s,1H),7.40-7.31(m,1H),7.27-7.21(m,1H),6.99-6.90(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.10(brs,1H),5.41-5.37(m,1H),4.40-4.34(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.80(brs,1H),2.85(d,J＝7.2Hz,2H),2.53(s,3H),2.44-2.38(m,1H),2.28-2.10(m,2H),1.60(t,J＝6.6Hz,6H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。
制备实施例10：化合物324可以通过以下所示方案15中所示的方法合成。类似地，由本领域技术人员通过类似的方法制备化合物325、369、372-0、373。
方案15
Figure BDA0004113742430001531
1. 8-异丙基-2-甲基-3-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(15-1)的合成
Figure BDA0004113742430001541
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的8-mL圆底烧瓶中加入甲苯(2.0mL)、3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4,70.0mg,0.2mmol,1.0当量)、哌啶(120.0mg,1.4mmol,6.6当量)、Pd2(dba)3(35.0mg,0.04mmol,0.2当量)、BINAP(38.0mg,0.06mmol,0.3当量)、Cs2CO3(200.0mg,0.6mmol,2.9当量)。将所得溶液在120℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)施加到硅胶柱上。由此得到60mg(84.6％)的8-异丙基-2-甲基-3-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(15-1)，为黄色固体。
2. 8-异丙基-2-甲基-3-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(15-2)的合成
Figure BDA0004113742430001542
向50-mL圆底烧瓶中加入i-PrOH(1.0mL,0.02mmol)、THF(1.0mL)、H2O(1.0mL)、8-异丙基-2-甲基-3-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(15-1,70.0mg,0.2mmol,1.0当量)、LiOH.H2O(30.0mg,0.7mmol,3.4当量)。将所得溶液在50℃搅拌1小时。使用HCl(6mol/L)调节pH到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到60mg(93.7％)的8-异丙基-2-甲基-3-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(15-2)，为黄色固体。
3.N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基-3-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(324)的合成
Figure BDA0004113742430001551
向50-mL圆底烧瓶中加入DMA(3.0mL)、8-异丙基-2-甲基-3-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(15-2,60.0mg,0.2mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(44.0mg,0.3mmol,1.5当量)、HATU(113.0mg,0.3mmol,1.5当量)、DIEA(51.0mg,0.4mmol,2.0当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。混合物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝50:50，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。由此得到36.4mg(42.3％)的N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基-3-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(324)，为黄色固体。(300MHz,氯仿-d,ppm)：δ8.19(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.10-6.02(m,1H),5.40-5.30(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.30-3.20(m,4H),2.52(s,3H),2.50-2.35(m,1H),2.30-2.15(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.65-1.58(m,8H).
Figure BDA0004113742430001552
Figure BDA0004113742430001561
制备实施例11：化合物327、326、326-0、365、370、371可以通过以下方案16中所示的方法制备：
方案16
Figure BDA0004113742430001562
Figure BDA0004113742430001571
1. 8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(16-1)的合成
Figure BDA0004113742430001572
向8-mL圆底烧瓶中加入二氧杂环己烷(2.0mL)、H2O(0.4mL)、3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4,100.00mg,0.3mmol,1.0当量)、4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基硼酸(120.0mg,0.6mmol,2.0当量)、Pd(dtbpf)Cl2(20.0mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(100.0mg,0.7mmol,2.4当量)。将所得溶液在80℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)施加到硅胶柱上。由此得到110mg(90.7％)的8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(16-1)，为黄色固体。
2. 8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(16-2)的合成
Figure BDA0004113742430001581
向50-mL圆底烧瓶中加入i-PrOH(2.0mL)、THF(2.0mL)、H2O(1.0mL)、8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(16-1,110.0mg,0.3mmol,1.0当量)、LiOH(70.0mg,2.9mmol,10.5当量)。将所得溶液在50℃搅拌1小时。用HCl(6mol/L)将溶液pH值调节到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到90mg(88.0％)的8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(16-2)，为白色固体。
3.N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(327)的合成
Figure BDA0004113742430001582
向40-mL圆底烧瓶中加入DMF(5.0mL)、8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(16-2,130.0mg,0.3mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(79.2mg,0.5mmol,1.5当量)、HATU(200.5mg,0.5mmol,1.5当量)、DIEA(137.2mg,1.0mmol,3.0当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。混合物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝50:50，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。由此得到130mg(73.7％)的N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(327)，为白色固体。(300MHz,氯仿-d,ppm)：δ8.20(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.10-6.84(m,2H),6.15-5.90(m,2H),5.45-5.30(m,1H),4.44-4.31(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.83-3.72(m,1H),2.75-2.55(m,3H),2.53(s,3H),2.50-2.35(m,3H),2.29-2.13(m,3H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)。
4.N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基-3-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺和N-((S)-色满-4-基)-8-异丙基-2-甲基-3-((1s,4R)-4-(三氟甲基)环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(326和326-0)的合成
Figure BDA0004113742430001591
向50-mL圆底烧瓶中加入EA(5.0mL)、N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(327,50.0mg,0.10mmol,1.0当量)、水性Pd/C(50.0mg)。在室温向其中引入H2(g)。将所得溶液在室温搅拌2小时。滤除固体。将所得混合物真空浓缩。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝50:50，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。如下纯化消旋产物，柱：XA-YMC Cellulose-SC,4.6*100mm,3um；流动相A/流动相B：正己烷/EtOH＝70/30；流速：1mL/min；梯度：30B到30B，10分钟；254nm；进样体积：1ml；由此得到19.3mg(38.4％)的N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基-3-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺，为白色固体，和8.0mg(15.8％)的N-((S)-色满-4-基)-8-异丙基-2-甲基-3-((1s,4R)-4-(三氟甲基)环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺，为白色固体(326和326-0)。立体化学的描述是假定的。326的1H NMR谱：(300MHz氯仿-d,ppm)：δ8.23(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.02-6.94(m,1H),6.90-6.80(m,1H),6.07(brs,1H),5.44-5.34(m,1H),4.44-4.31(m,1H),4.28-4.14(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.45-3.25(m,1H),2.58(s,3H),2.55-2.40(m,2H),2.45-2.15(m,4H),1.85-1.65(m,5H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；326-0的1HNMR谱：(300MHz,氯仿-d,ppm)：δ8.17(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.15-5.90(m,1H),5.45-5.20(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.81-3.65(m,1H),3.30-3.10(m,1H),2.53(s,3H),2.46-2.31(m,1H),2.30-2.00(m,6H),2.00-1.85(m,2H),1.65-1.55(m,6H),1.50-1.45(m,1H)。
Figure BDA0004113742430001601
Figure BDA0004113742430001611
制备实施例12：化合物352根据以下方案17中所示的方法制备：
方案17
Figure BDA0004113742430001612
1. 3-[5-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(17-2)的合成
Figure BDA0004113742430001621
向1000-mL圆底烧瓶中加入THF(85.0g,1178.8mmol,26.3当量)、5-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(17-1,15.0g,44.9mmol,1.0当量)、乙酸乙酯(50.0g,567.5mmol,12.6当量)。随后在0℃分批添加t-BuOK(500mL)。将所得溶液在室温搅拌2小时。然后通过添加NH4Cl(aq)将反应淬灭。所得溶液用3x200mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:4)施加到硅胶柱上。由此得到13g(77.0％)的3-[5-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(17-2)，为无色油状物。
2. 3-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-3)的合成
Figure BDA0004113742430001622
向500-mL圆底烧瓶中加入DCM(100.0mL,1573.0mmol,59.2当量)、3-[5-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(17-2,10.0g,26.6mmol,1.0当量)、DMF-DMA(9.0g,75.5mmol,2.8当量)。将所得溶液在40℃搅拌2小时。然后通过添加水/冰将反应淬灭。所得溶液用2x100mL的MTBE萃取并将水层合并。用HCl(4mol/L)将溶液pH值调节到4。通过过滤收集固体。由此得到5g(65.7％)的3-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-3)，为白色固体。
3. 3-(3,5-二氯苯基)-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-4)的合成
Figure BDA0004113742430001631
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的40-mL圆底烧瓶中加入H2O(1.0mL)、NMP(5.0mL)、3-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-3,400.0mg,1.398mmol,1.0当量)、3,5-二氯苯基硼酸(320.1mg,1.7mmol,1.2当量)、Pd(dtbpf)Cl2(70.0mg,0.1mmol,0.08当量)、Cs2CO3(1.2g,3.7mmol,2.6当量)。将所得溶液在100℃搅拌2小时。将混合物冷却到室温，然后添加5ml H2O。通过过滤收集固体。由此得到300mg(粗品)的3-(3,5-二氯苯基)-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-4)，为黄色固体。
4. 8-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-5)的合成
Figure BDA0004113742430001632
向40-mL圆底烧瓶中加入CHCl3(5.0mL,0.04mmol,0.07当量)、DMF(15.0mg,0.2mmol,0.4当量)、3-(3,5-二氯苯基)-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-4,200.0mg,0.6mmol,1.0当量)、(COCl)2(400.0mg,3.1mmol,5.5当量)。将所得溶液在80℃搅拌22小时。将所得混合物真空浓缩。所得混合物用10x10mL的ACN:H2O＝1:1洗涤。通过过滤收集固体。由此得到110mg(52.3％)的8-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-5)，为黄色固体。
5. 3-(3,5-二氯苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-6)的合成
Figure BDA0004113742430001641
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的40-mL圆底烧瓶中加入H2O(1.00mL,55.5mmol,187.0当量)、THF(5.0mL,61.7mmol,207.9当量)、8-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-5,110.0mg,0.3mmol,1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(72.0mg,0.43mmol,1.4当量)、Pd(dtbpf)Cl2(40.0mg,0.06mmol,0.2当量)、K2CO3(160.0mg,1.2mmol,3.9当量)。将所得溶液在80℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加到硅胶柱上。由此得到80mg(71.6％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-6)，为黄色固体。
6. 3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-7)的合成
Figure BDA0004113742430001642
向50-mL圆底烧瓶中加入EA(5.0mL)、3-(3,5-二氯苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-6,80.0mg,0.21mmol,1.0当量)、PtO2(40.0mg,0.2mmol,0.8当量)。用气球向其中引入H2(g)。将所得溶液在50℃搅拌1小时。通过过滤收集固体。将所得混合物真空浓缩。由此得到60mg的3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-7)，为黄色固体。
7. 3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(17-8)的合成
Figure BDA0004113742430001651
向8-mL圆底烧瓶中加入EtOH(2.0mL)、H2O(0.50mL)、3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-7,60.0mg,0.2mmol,1.0当量)、LiOH(30.0mg,1.2mmol,7.9当量)。将所得溶液在50℃搅拌1小时。然后通过添加水/冰将反应淬灭。用HCl(6mol/L)将溶液pH值调节到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到40mg(72.0％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(17-8)，为白色固体。
8. 3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(352)的合成
Figure BDA0004113742430001652
向8-mL圆底烧瓶中加入DMF(4.0mL)、3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(17-8,40.0mg,0.1mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(22.0mg,0.15mmol,1.3当量)、HATU(70.0mg,0.2mmol,1.6当量)、DIEA(46.0mg,0.4mmol,3.1当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝50:50，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。由此得到15.9mg(28.9％)的3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(352)，为白色固体。(300MHz,氯仿-d,ppm)：δ8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.28-7.22(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.90(d,J＝8.4,1H),6.13(d,J＝7.5Hz,1H),5.50-5.30(m,1H),4.46-4.33(m,1H),4.29-4.15(m,1H),3.79-3.70(m,1H),2.50-2.36(m,1H),2.33-2.20(m,1H),1.69-1.65(m,6H)。
制备实施例13：化合物366根据以下所示方案18制备：
方案18
Figure BDA0004113742430001661
1. 3-氰基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0004113742430001662
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的20-mL圆底烧瓶中加入DMAC(5.0mL)、3-溴-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(4-4,100.0mg,0.3mmol,1.0当量)、dppf(59.3mg,0.1mmol,0.3当量)、Zn(CN)2(100.1mg,0.8mmol,2.8当量)、Pd2(dba)3(50.5mg,0.05mmol,0.2当量)、Zn(100.1mg,1.5mmol,5.0当量)。将所得溶液在100℃搅拌2小时。然后通过添加水将反应淬灭。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)施加到硅胶柱上。由此得到40mg(47.9％)的3-氰基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(18-1)，为黄色油状物。
2. 3-氰基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(18-2)的合成
Figure BDA0004113742430001671
向8-mL圆底烧瓶中加入EtOH(1.0mL)、H2O(0.5mL)、3-氰基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(18-1,40.0mg,0.15mmol,1.0当量)、LiOH(30.0mg,1.2mmol,8.5当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。用HCl(4mol/L)将溶液pH值调节到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到25mg(69.7％)的3-氰基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(18-2)，为黄色油状物。
3. 3-氰基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(366)的合成
Figure BDA0004113742430001672
向8-mL圆底烧瓶中加入DMF(2mL)、3-氰基-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(18-2,25.0mg,0.1mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(16.9mg,0.1mmol,1.1当量)、HATU(47.0mg,0.1mmol,1.21当量)、DIEA(28.0mg,0.2mmol,2.1当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。混合物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝70:30，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。由此得到16.5mg(42.9％)的3-氰基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(366)，为白色固体。(300MHz,CDCl3,ppm)：δ8.35(s,1H),7.25-7.20(m,2H),6.97-6.92(m,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.20-6.10(m,1H),5.39-5.33(m,1H),4.41-4.32(m,1H),4.27-4.14(m,1H),3.69-3.59(m,1H),2.62(s,3H),2.45-2.35(m,1H),2.29-2.18(m,1H),1.65-1.55(m,6H)。
制备实施例14：化合物394、397-0、395和398可以根据以下所示方案19合成：
方案19
Figure BDA0004113742430001681
1. 3-溴-8-乙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(19-1)的合成
Figure BDA0004113742430001682
向40-mL圆底烧瓶中加入DMF(5.0mL)、3-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-3,150.0mg,0.5mmol,1.0当量)、碘甲烷(200.0mg,1.3mmol,2.4当量)、K2CO3(210.0mg,1.5mmol,2.9当量)。将所得溶液在70℃搅拌1小时。混合物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝90:10，在15分钟内增加到H2O:ACN＝40:60；检测器，254nm。由此得到80mg(48.6％)的3-溴-8-乙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(19-1)，为白色固体。
2. 3-(3,5-二氯苯基)-8-乙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(19-2)的合成
Figure BDA0004113742430001691
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的8-mL圆底烧瓶中加入THF(5.0mL)、H2O(1.0mL)、3-溴-8-乙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(19-1,80.0mg,0.25mmol,1.0当量)、3,5-二氯苯基硼酸(56.0mg,0.3mmol,1.1当量)、Pd(dtbpf)Cl2(30.0mg,0.05mmol,0.2当量)、K2CO3(100.0mg,0.7mmol,2.8当量)。将所得溶液在80℃搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加到硅胶柱上。由此得到20mg(20.6％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-乙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(19-2)，为白色固体。
3. 3-(3,5-二氯苯基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(19-3)的合成
Figure BDA0004113742430001692
向40-mL圆底烧瓶中加入EtOH(5.0mL)、H2O(2.0mL)、3-(3,5-二氯苯基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(19-2,70.0mg,0.2mmol,1.0当量)、LiOH(40.0mg,1.7mmol,8.7当量)。将所得溶液在50℃搅拌1小时。用HCl(4mol/L)将溶液pH值调节到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到40mg(61.9％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(19-3)，为白色固体。
4. 3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(394)的合成
Figure BDA0004113742430001701
向8-mL圆底烧瓶中加入DMF(3.0mL)、3-(3,5-二氯苯基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(19-3,40.0mg,0.1mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(19.5mg,0.1mmol,1.1当量)、HATU(75.1mg,0.2mmol,1.7当量)、DIEA(35.9mg,0.3mmol,2.3当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。混合物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝70:30，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。由此得到12mg(21.6％)的3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(394)，为白色固体。(300MHz,CDCl3,ppm)：δ10.08(d,J＝7.8Hz,1H),9.10(s,1H),7.92(s,2H),7.51(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.94-6.84(m,2H),5.48-5.46(m,1H),4.46(s,3H),4.37-4.29(m,2H),2.39-2.30(m,1H),2.25-2.17(m,1H)。
Figure BDA0004113742430001702
Figure BDA0004113742430001711
制备实施例15：化合物450、451、A408、A409、A421、A422、A460、A461、A462、A463和A464可以采用以下所示方案20和21的方法制备：
方案20
Figure BDA0004113742430001712
方案21
Figure BDA0004113742430001721
1. 4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-4)的合成
Figure BDA0004113742430001722
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的500-mL 3-颈圆底烧瓶中加入1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-3,20.0g,78.4mmol,1.0当量)、DMF(200.0mL)。随后分几个批次添加NBS(15.3g,86.2mmol,1.1当量)。将所得溶液在室温搅拌1夜。然后通过添加1L的水将反应淬灭。所得溶液用3x300mL的乙酸乙酯萃取并将有机层合并。所得混合物用2x200mL的盐水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:8)施加到硅胶柱上。由此得到15g(56.2％)的4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-4)，为白色固体。
2. 3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(3-5)的合成
Figure BDA0004113742430001731
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的1-L 3-颈圆底烧瓶中加入4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(3-4,14g,41.9mmol,1.0当量)、THF(140.0mL,1728.0mmol,41.2当量)、乙酸乙酯(18.5g,209.5mmol,5.0当量)。随后在0℃在搅拌下滴加LiHMDS(209.5mL,209.5mmol,5.0当量)。将所得溶液在0℃搅拌30分钟。然后通过添加200mL的饱和NH4Cl将反应淬灭。所得溶液用3x200mL的乙酸乙酯萃取并将有机层合并。所得混合物用1x200mL的盐水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加到硅胶柱上。由此得到11.5g(65.7％)的3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(3-5)，为黄色固体。
3. 2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6)的合成
Figure BDA0004113742430001732
向250-mL 3-颈圆底烧瓶中加入3-[4-溴-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(3-5,10.0g,26.6mmol,1.0当量)、DMF(100.0mL)、K2CO3(3.7g,26.6mmol,1.0当量)、DMF-DMA(7.9g,66.5mmol,2.5当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。然后通过添加300mL的水将反应淬灭。通过过滤收集固体。粗产物以10v的比例从ACN重结晶。由此得到7.5g(98.6％)的2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6)，为白色固体。
4. 2-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-1)的合成
Figure BDA0004113742430001741
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的250-mL 3-颈圆底烧瓶中加入2-溴-8-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(3-6,8.0g,28.0mmol,1.0当量)、DMF(80.0mL)、K2CO3(7.7g,55.9mmol,2.0当量)、CH3I(11.9g,83.891mmol,3.0当量)。将所得溶液在60℃搅拌2小时。用(8分钟从25％～45％的ACN水溶液)将残余物施加到C18柱上。由此得到2.9g(34.0％)的2-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-1)，为白色固体。
5. 8-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-2)的合成
Figure BDA0004113742430001742
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的40-mL小瓶中加入2-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-1,300.0mg,1.0mmol,1.0当量)、DMF(6.0mL)、2,2-二氟-2-磺基乙酸甲酯(960.2mg,5.0mmol,5.0当量)、HMPA(895.7mg,5.0mmol,5.0当量)、CuI(761.5mg,4.0mmol,4.0当量)。将所得溶液在100℃搅拌16小时。滤除固体。残余物用(8分钟从25％～45％的ACN的H2O(0.1％ TFA)溶液)施加到C18柱上。由此得到170mg(56.6％)的8-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-2)，为黄色固体。
6. 8-羟基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-3)的合成
Figure BDA0004113742430001751
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的40-mL小瓶中加入8-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-2,1.8g,6.2mmol,1.0当量)、LiCl(2.6g,62.2mmol,10.0当量)、DMF(18.0mL)。将所得溶液在120℃搅拌2小时。残余物用(8分钟从75％～83％的ACN的H2O(0.1％ TFA)溶液)施加到C18柱上。由此得到900mg(52.5％)的8-羟基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-3)，为黄色固体。
7. 8-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-4)的合成
Figure BDA0004113742430001752
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的40-mL小瓶中加入8-羟基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-3,400.0mg,1.4mmol,1.0当量)、POBr3(3333.7mg,11.6mmol,8.0当量)。将所得溶液在120℃搅拌30分钟。然后通过添加10mL的水/冰将反应淬灭。用Na2CO3将溶液pH值调节到8。所得溶液用3x10mL的乙酸乙酯萃取并将有机层合并。所得混合物用1x20mL的盐水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并浓缩。由此得到520mg(97.3％)的8-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-4)，为黄色固体。
8. 8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(21-1)的合成
Figure BDA0004113742430001753
向8-mL小瓶中加入8-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(20-4,150.0mg,0.4mmol,1.0当量)、DMF(1.5mL)、吗啉(193.3mg,2.2mmol,5.0当量)。将所得溶液在100℃搅拌1小时。残余物用(6分钟从80％～90％的ACN的H2O(0.1％ FA)溶液)施加到C18柱上。由此得到110mg(72.0％)的8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(21-1)，为白色固体。
9. 3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(21-2)的合成
Figure BDA0004113742430001761
向用氮气吹扫并保持氮气的惰性气氛的8-mL小瓶中加入8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(21-1,90.00mg,0.3mmol,1.0当量)、NMP(1.8mL)、1,3-二氯-5-碘苯(214.0mg,0.8mmol,3.0当量)、Cs2CO3(170.3mg,0.5mmol,2.0当量)、Pd(AcO)2(11.7mg,0.05mmol,0.2当量)、Ad2(n-Bu)P(28.0mg,0.08mmol,0.3当量)。将所得溶液在100℃搅拌过夜。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)施加到硅胶柱上。由此得到110mg(72.2％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(21-2)，为白色固体。
10. 3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(21-3)的合成
Figure BDA0004113742430001762
向8-mL小瓶中加入3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(21-2,110.0mg,0.2mmol,1.0当量)、i-PrOH(2.1mL)、H2O(0.7mL)、LiOH.H2O(75.4mg,1.8mmol,8.0当量)。将所得溶液在60℃搅拌5小时。残余物用(6分钟从80％～90％的ACN的H2O(0.1％ FA)溶液)施加到C18柱上。由此得到70mg(65.3％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(21-3)，为白色固体。
11. 3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(450)的合成
Figure BDA0004113742430001771
向8-mL小瓶中加入3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(21-3,66.0mg,0.1mmol,1.0当量)、DMF(2.0mL)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(32.0mg,0.2mmol,1.5当量)、DIEA(55.5mg,0.4mmol,3.0当量)、HATU(81.6mg,0.2mmol,1.5当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。残余物用(6分钟从90％～98％的ACN的H2O(0.1％ FA)溶液)施加到C18柱上。由此得到35.1mg(41.4％)的3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(450)，为白色固体。(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ9.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.83(t,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.82-6.79(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.30-4.20(m,2H),3.94-3.81(m,8H),2.27-2.16(m,1H),2.08-2.01(m,1H).
Figure BDA0004113742430001772
/>
Figure BDA0004113742430001781
/>
Figure BDA0004113742430001791
制备实施例16：化合物511和512可以采用以下方案22的方法制备：
方案22
Figure BDA0004113742430001801
1. 3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(22-1)的合成
Figure BDA0004113742430001802
向40-mL圆底烧瓶中加入NMP(5.0mL)、8-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(17-5,100.0mg,0.2mmol,1.0当量)、吗啉(0.5mL,5.7mmol,23.6当量)。将所得溶液在80℃搅拌1小时。然后通过添加10mL的水将反应淬灭。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到65mg(64.0％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(22-1)，为黄色固体。
2. 3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(22-2)的合成
Figure BDA0004113742430001811
/>
向40-mL圆底烧瓶中加入EtOH(2.0mL)、H2O(1.5mL)、3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(22-1,65.0mg,0.1mmol,1.0当量)、LiOH.H2O(50.0mg,1.2mmol,7.7当量)。将所得溶液在50℃搅拌3小时。使用HCl(6mol/L)调节pH到4。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到40mg(65.9％)的3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(22-2)，为黄色固体。
3. 3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(511)的合成
Figure BDA0004113742430001812
向40-mL圆底烧瓶中加入DMF(5.0mL)、3-(3,5-二氯苯基)-8-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(22-2,40.0mg,0.1mmol,1.0当量)、(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(17.0mg,0.1mmol,1.12当量)、HATU(65.0mg,0.2mmol,1.7当量)、DIEA(38.0mg,0.3mmol,2.9当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时。粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，使用以下条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝50:50，在20分钟内增加到H2O:ACN＝10:90；检测器，254nm。得到产物。由此得到37.8mg(70.9％)的3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(511)，为白色固体。(300MHz,CDCl3,ppm)δ9.03(d,J＝8.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(t,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.80-6.80(m,1H),5.23-5.20(m,1H),4.27-4.24(m,2H),3.93-3.78(m,8H),2.23-2.21(m,1H),2.10-2.07(m,1H)。
512的1H NMR谱：(300MHz,CDCl3,ppm)δ8.36(s,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,2H),7.90(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.03-6.86(m,2H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),4.43-4.31(m,1H),4.29-4.16(m,1H),3.46(s,6H),2.43-2.36(m,1H),2.27-2.14(m,1H)
制备实施例17：化合物558根据以下所示方案23制备。化合物559可以通过本领域技术人员采用中所述的方法制备方案23。
方案23
Figure BDA0004113742430001821
1. 7-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(23-2)的合成
Figure BDA0004113742430001831
在氮气气氛下在室温向搅拌的7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(23-1,1.0g,4.4mmol,1.0当量)和1,3-二氯-5-碘苯(1.8g,6.6mmol,1.5当量)在甲苯(10mL,105.0mmol,23.7当量)中的混合物加入K2CO3(1.2g,8.9mmol,2.0当量)和Pd(OAc)2(0.1g,0.4mmol,0.1当量)和PPh3(0.2g,0.9mmol,0.2当量)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。使混合物冷却到室温。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱，得到7-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(23-2,1.2g,73.0％)，为黄色油状物。
2. 7-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(23-3)的合成
Figure BDA0004113742430001832
在室温向搅拌的7-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(23-2,1.0g,2.7mmol,1.0当量)在EtOH(8mL)和H2O(4mL)中的混合物加入LiOH.H2O(1.13g,27.0mmol,10.0当量)。所得混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。所得混合物用水(50mL)稀释。混合物用HCl(水溶液)酸化到pH 4。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x10mL)洗涤。所得固体在红外灯下干燥。
3. 7-氯-3-(3,5-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(23-4)的合成
Figure BDA0004113742430001841
在室温向搅拌的7-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(23-3,1.0g,3.0mmol,1.0当量)和N,O-二甲基羟胺(0.3g,4.4mmol,1.5当量)在DCM(10mL,157.3mmol,53.9当量)中的混合物加入EDCI(0.6g,2.9mmol,1.0当量)和PyBOP(1.5g,2.9mmol,1.0当量)和DIEA(1.1g,8.7mmol,3.0当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。残余物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：柱，硅胶；流动相，MeCN的水溶液，在10分钟内从50％到90％梯度；检测器，UV 254nm，得到400mg的7-氯-3-(3,5-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(23-4,35.5％)，为黄色油状物。
4. 1-[7-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]乙酮(23-5)的合成
Figure BDA0004113742430001842
在-78℃在氮气气氛下向搅拌的7-氯-3-(3,5-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(23-4,80.0mg,0.2mmol,1.0当量)在THF(2mL,24.7mmol,119.0当量)中的混合物加入甲基氯化镁(77.6mg,1.0mmol,5.0当量)。将所得混合物在氮气气氛下在50℃搅拌60分钟。在室温将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。所得混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x4mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过Prep-TLC(PE/EA 4:1)纯化，得到1-[7-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]乙酮(23-5,40mg,56.6％)，为浅黄色固体。
5. 2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(23-6)的合成
Figure BDA0004113742430001851
向在压力罐中的1-[7-氯-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]乙酮(23-5,40.0mg,0.1mmol,1.0当量)在1mL MeOH和二氧杂环己烷(2mL)中的溶液加入KOAc(34.6mg,0.4mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(9.6mg,0.01mmol,0.1当量)。将混合物用氮气吹扫2分钟，然后在130℃用一氧化碳加压到30atm持续过夜。将反应混合物冷却到室温并过滤以除去不溶性固体。残余物通过Prep-TLC(PE/EA 3:1)纯化，得到20mg的2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(23-6,46.8％)，为黄色固体。
6. 2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(23-7)的合成
Figure BDA0004113742430001852
在室温向搅拌的2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(23-6,20.0mg,0.05mmol,1.0当量)和2-[(丙烷-2-磺酰基)锌磺酰基]丙烷(46.1mg,0.2mmol,3.0当量)在DMSO(2mL)中的混合物加入t-BuOOH(28.6mg,0.3mmol,5.0当量)。将所得混合物在50℃搅拌2小时。使混合物冷却到室温。所得混合物用水(10mL)稀释。所得混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过Prep-TLC(PE/EA 2:1)纯化，得到2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(23-7,10mg,44.8％)，为黄色油状物。
7. 2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)-8-(丙-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(23-8)的合成
Figure BDA0004113742430001861
在室温向搅拌的2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸甲酯(23-7,10.0mg,0.02mmol,1.0当量)在EtOH(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物加入LiOH.H2O(10.3mg,0.25mmol,10.0当量)。所得混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。所得混合物用水(5mL)稀释。混合物用HCl(水溶液)酸化到pH 4。所得混合物用EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。粗产物(23-8)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
8. 2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(558)的合成
Figure BDA0004113742430001862
在室温向搅拌的2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(23-8,10.0mg,0.02mmol,1.0当量)和(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(5.7mg,0.04mmol,1.5当量)在DMF(1mL,12.9mmol,506.8当量)中的混合物加入DIEA(9.9mg,0.07mmol,3.0当量)和HATU(14.5mg,0.04mmol,1.5当量)。将所得混合物在室温搅拌1小时。粗产物通过Prep-HPLC纯化，使用以下条件(梯度：等度)，得到11mg的2-乙酰基-3-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-8-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(558,95.0％)，为固体。(400MHz,氯仿-d,ppm)δ：8.31(s,1H),7.56(s,2H),7.45(s,1H),7.225-7.21(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.88-6.86(m,1H),6.06-6.05(m,1H),5.38-5.36(m,J＝4.5Hz,1H),4.38-4.34(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.73-3.67(m 1H),2.75(s,3H),2.43-2.38(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.68(t,J＝7.4Hz,6H)。
559的1H NMR谱：(400MHz,氯仿-d,ppm)δ：8.44(s,1H),7.88(s,2H),7.50(s,1H),7.26-7.21(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.08-6.07(m,1H),5.40-5.36(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.71-3.64(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.65-1.54(m,6H)
制备实施例18：化合物614可以根据方案24中所述的方法制备。
方案24
Figure BDA0004113742430001871
1. 4-亚硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪的合成
Figure BDA0004113742430001881
向500mL圆底烧瓶中加入甲基3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(24-1,3.0g,22.2mmol,1.0当量)和3M/HCl(300ml)并在0℃在氮气气氛下在2小时内滴加/分批加入NaNO2(1.8g,26.1mmol,1.2当量)。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:01)洗脱，得到4-亚硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(24-2,2.7g,75.1％)，为黄色油状物。
2.3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-胺的合成
Figure BDA0004113742430001882
向500mL圆底烧瓶加入甲基4-亚硝基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪(24-2,2.7g,19.2mmol,1.0当量)和THF(300ml)，并在0℃在氮气气氛下在2小时滴加/分批加入LAH(1.35g,1.9mmol,2.0当量)。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:01)洗脱，得到3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-胺(24-3,2.2g,44.9％)，为黄色油状物。
3. 8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(614)的合成
Figure BDA0004113742430001891
在室温向搅拌的8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(12-5,100.0mg,0.3mmol,1.0当量)和2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(119.1mg,0.8mmol,3.0当量)在DMF(5mL)中的混合物加入DIEA(170.8mg,1.3mmol,5.0当量)和HATU(301.6mg,0.8mmol,3.0当量)。将所得混合物在80℃搅拌过夜。使混合物冷却到室温。残余物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：柱，C18硅胶；流动相，ACN的水溶液，在10分钟内从40％到95％梯度；检测器，UV 254nm，得到8-叔丁基-3-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(614,43.8mg,32.5％)，为灰白色固体。(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.44(s,1H),8.39(s,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,2H),7.61(t,J＝2.1Hz,1H),7.05-6.96(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.79-6.66(m,2H),4.36-4.33(m,2H),3.65-3.62(m,2H),2.55(s,3H),1.73(s,9H)。
生物实施例
本公开通过下述生物实施例进一步说明，其并不解释为将本公开的范围或主旨限制为本文所描述的特定程序。应该理解，提供实施例以说明某些实施方案且并不期望由此限制本公开的范围。还应该理解，可以进行本身对本领域技术人员能够想到的各种其它实施方案、修饰和等价方式，而不背离本公开的主旨和/或所附权利要求的范围。
生物实施例1：测试化合物对犬恶丝虫的微丝蚴的活性的筛选方法。
将400至600只犬恶丝虫的微丝蚴加入微滴定板的各孔，所述孔含有RPMI培养基和在100％DMSO中配制的试验化合物。将板在37℃和5％CO2保持3天。通过将微丝蚴的运动性与仅含DMSO的对照孔中的平均运动性相比确定化合物的效力。进行剂量响应测试以确定EC50值。化合物298-0、304、295、296、A412、A406、A405、A411、A400、A401、325、A419、513-0、450、A435、A439和A442表现出介于0.1μM和1μM之间的EC50值。化合物279、273、276、294、322、323、326-0、323-0、352、364、371、373、298、419、A403、A413、A407、A414、A449、A448、A447、A441、512、511、513、418、A428、A427、305、451和558表现出介于0.01μM和0.1μM之间的EC50值。化合物308、271、274、306、297、A410、277、299-0、293、275、175、573、614、572、528、560、420、A422、523和527表现出介于0.001μM和0.01μM之间的EC50值；和化合物307、324、345、524、526和A421表现出低于0.001μM的EC50值。
生物实施例2：测试化合物对捻转血矛线虫的活性的筛选方法。
将二十只L1捻转血矛线虫幼虫加入含有营养素培养基和试验化合物DMSO溶液的微滴定板的孔中。于第4天进行分析以确定幼虫从L1至L3的发育程度。暴露于单独DMSO的幼虫充当对照。进行剂量响应测试以确定EC50值。发现化合物174、366、320-0、369、365、321、394、298-0、323-0、323、325、296、304-0、373、398、A404、370、326和299在介于1μM和10μM之间的EC50值具有活性。化合物304、A405、A414、A403、A401、371、364、352、308、320、298、299-0、327、324、279和275表现出介于0.1μM和1μM之间的EC50值。化合物175、272、273、295、326-0、277、294、344、A408、A410、A412、A409、A413和A400表现出介于0.01μM和0.1μM之间的EC50值；且化合物297、306、271、345和274表现出低于0.01μM的EC50值。
生物实施例3：测试化合物对犬恶丝虫的L4阶段幼虫的活性的筛选方法。
将四到六只L4阶段的犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)蠕虫加入含有维持营养素培养基和在100％DMSO中配制的试验化合物的微滴定板的各孔中。将板在37℃和5％CO2保持3天，然后进行评价以确定幼虫的活动性。通过将经处理的L4运动性与仅含DMSO的对照孔中的蠕虫平均运动性比较确定化合物的效力。进行剂量响应测试以确定EC50值。化合物366、320-0、365、321、304-0和329表现出介于1μM和10μM之间的EC50值；发现化合物325、323和370具有介于0.1μM和1μM之间的EC50值。化合物276、322、320、364、326、298-0、299、323-0、296、295和307表现出从0.01μM到0.1μM的EC50值。化合物304、175、272、294、273、344、275、327、326-0、299-0、298、277、324和297表现出介于0.001μM到0.01μM之间的EC50值。化合物308、271、293、345、371和306表现出<0.001μM的EC50。
***
在已经详细描述了本发明的优选实施方案的情况下，应该理解，通过上述段落定义的本发明并不局限于上述描述中阐述的特定细节，因为本发明可能存在许多显而易见的变体而不背离本发明的精神或范围。

Claims (38)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004113742400000011
其中：
L是L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14或L15：
Figure FDA0004113742400000012
R’是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的芳基；
R1是氢、氰基、卤素、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烯氧基、任选被取代的炔氧基、任选被取代的烷氧基烷基、任选被取代的氨基烷基、任选被取代的烷基氨基烷基、任选被取代的二烷基氨基烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选被取代的烷基氨基羰基、任选被取代的二烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的烷基或卤代烷基)、-SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R2是氢、氰基、卤素、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基；任选被取代的芳氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的烷基氨基羰基、任选被取代的二烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的烷基或卤代烷基)、-SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R3是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的烷氧基羰基、氨基羰基、任选被取代的烷基氨基羰基、任选被取代的二烷基氨基羰基、-S(O)p(任选被取代的烷基)、-SF5、任选被取代的杂环基、任选被取代的6至10元芳基、任选被取代的5至10元杂芳基、螺环杂环基-碳环基基团、螺环杂环基-杂环基基团、螺环碳环基-碳环基基团、螺环碳环基-杂环基基团或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R4和R4’在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、烷基氨基羰基、或二(烷基)氨基羰基、任选被取代的烷基羰氧基、任选被取代的烷基羰基氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、-SF5、-SOp(任选被取代的烷基或卤代烷基)；或R4与R4’一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或–NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H或任选被取代的烷基；或Rc和Rd可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R8是氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基或炔基；
R9和R9’独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或环烷氧基，或R9与R9’一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；
Q是N或C-R8；
X是O、S或N-R’；
Y1和Y6各自独立地为N、C、或–CR4-；
Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地为N、NR’、S、O、-CR4-或CR4R4’；
W是CR5R6、O、SOp、或N-R7，
Z是CR5R6、O、SOp、或N-R7，
其中
R5和R6在每次出现时独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或环烷氧基；或R5与R6一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；
R7是氢或C1-C4-烷基；且
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的至多三个是杂原子；
a是0或1；
q是0或1；
p在每次出现时独立地为0、1、或2；且
带虚线的键
Figure FDA0004113742400000041
表示单键或双键。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，
其中：
R1是氢、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯氧基、C2-C6-卤代烯氧基、C2-C6-炔氧基、C2-C6-卤代炔氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烯基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、任选被取代的3至7元杂环基、-SF5、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或任选被取代的C1-C6-烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R2是氢、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的苯基；任选被取代的苯氧基、任选被取代的5元或6元杂芳基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烯基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、任选被取代的包含一至三个选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R3是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烯基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、-SF5、-S(O)p(C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、任选被取代的包含一至三个选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基；任选被取代的苯基、任选被取代的5至10元杂芳基、5至11元螺环杂环基-碳环基基团、5至11元螺环杂环基-杂环基基团、5至11元螺环碳环基-碳环基基团、5至11元螺环碳环基-杂环基基团、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R4和R4’在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、任选被取代的C1-C6-烷基羰基、任选被取代的C1-C6-烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、任选被取代的C1-C6-烷基羰氧基、任选被取代的C1-C6-烷基羰基氨基、任选被取代的苯基、任选被取代的5元或6元杂芳基、-SF5、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)；或R4与R4’一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；或–NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Rc和Rd可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R8是氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；
R9和R9’独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C3-C8-环烷氧基，或R9与R9’一起形成任选地包含一个或两个选自N、O、Si和S的杂原子的2-6元链，以与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；且
R’是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、任选被取代的C3-C8-环烷基、或任选被取代的苯基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中
R1是氢、氰基、任选被取代的C1-C4-烷基、任选被取代的C1-C4-烷氧基、任选被取代的C2-C4-烯基、任选被取代的C2-C4-炔基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的饱和或不饱和5元、6元或7元杂环、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的C1-C4-烷基羰基、任选被取代的C1-C4-烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、任选被取代的C1-C4-烷基氨基羰基、任选被取代的C1-C4-二烷基氨基羰基、任选被取代的烷基-SOp-、卤代烷基-SOp-、氨基、-NH-任选被取代的C1-C4-烷基、或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地为任选被取代的烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成可以任选被取代的3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团；
R’是氢或C1-C4-烷基；
R2是氢、卤素、氰基、硝基、-OH、任选被取代的C1-C4-烷基、任选被取代的C1-C4-烷氧基、任选被取代的C3-C8-环烷基、氨基、NH-任选被取代的C1-C4-烷基、-SF5、或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地为任选被取代的C1-C4-烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成可以任选被取代的3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团、-SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或卤代烷基)；
R3是C1-C4-烷基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、C3-C8-环烷基、5至11元螺环杂环基-碳环基基团、5至11元螺环杂环基-杂环基基团、5至11元螺环碳环基-碳环基基团、或5至11元螺环碳环基-杂环基基团，其各自可以任选地被1、2或3个取代基取代；且
每个R4独立地为卤素、氰基、硝基、-OH、任选被取代的C1-C4-烷基、任选被取代的C1-C4-烷氧基、任选被取代的C3-C8-环烷基、氨基、NH-任选被取代的C1-C4-烷基、-SF5、或-NRcRd，其中Rc和Rd独立地为任选被取代的C1-C4-烷基；或Rc和Rd可以与它们所连接的氮一起形成可以任选被取代的3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团、SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或卤代烷基)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中Q为N。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中Q为C-R8。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物，其中X为O。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物，其中X为S。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物，其中a为1且q为1。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物，其中a为0且q为0。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物，其中a为1且q为0。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)化合物，其中：
L是L1；
R’是氢或C1-C4-烷基；
R1是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-卤代烷基、烷氧基-C1-C4-烷基、烷氧基-C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-卤代烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、包含1至3个N、S或O杂原子的任选被取代的5元或6元杂芳基或任选被取代的5元或6元杂环基、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元或6元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R2是氢、卤素、-SF5、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、任选被取代的C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-卤代烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-卤代烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R3是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、任选被取代的C3-C8-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、-SF5、包含一至三个选自N、O和S的杂原子的任选被取代的3至7元杂环基；任选被取代的苯基、任选被取代的5元或6元杂芳基、5至11元螺环杂环基-碳环基基团、5至11元螺环杂环基-杂环基基团、5至11元螺环碳环基-碳环基基团，其中所述螺环基团的每个环包含3、4、5或6个环原子；或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、-SF5、C1-C6-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)、或–NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R8是氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
X是O或S；
Z是O；且
W是CR5R6。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物，其中a为1且q为1。
13.根据权利要求11所述的式(I)化合物，其中a为0或1且q为0。
14.根据权利要求11所述的式(I)化合物，其由式(Ie)化合物表示：
Figure FDA0004113742400000101
其中：
每个R10独立地为卤素、氰基、羟基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的5元或6元杂芳基、包含一至三个选自N、O、Si和S的杂原子的任选被取代的3至7元杂环基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、其中p为0、1或2的-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R1是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、烷氧基-C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-卤代烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、包含1至3个N、S或O杂原子的任选被取代的5元或6元杂环基、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元或6元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R2是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)、-SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R4是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)、-SF5、或–NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
R’是氢或C1-C3-烷基；
R8是氢；
R9和R9’独立地为氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
Z是CR5R6或O；
Y2、Y3、Y4、Y5独立地为CR4或N；
a是0或1；且
m是0、1、2、或3。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R10独立地为卤素且m为2或3。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R10独立地为氯或氟且m为2或3。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中：
每个R10独立地为氯或氟；
m为2或3；
R1为C1-C3-烷基或-NRaRb；
R2为氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
W为CH2；
Z为O；且
R9和R9’各自为氢。
18.根据权利要求11所述的化合物，其为式(If)化合物：
Figure FDA0004113742400000121
其中
R10独立地为氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的5元或6元杂芳基、任选被取代的C3-C8-环烷基、任选被取代的C3-C8-环烷氧基、包含一至三个选自N、O、Si和S的杂原子的任选被取代的3至7元杂环基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、其中p为0、1或2的-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O、Si和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R1是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、烷氧基-C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-卤代烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-卤代烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C6-卤代烷基氨基羰基、包含1至3个N、S或O杂原子的任选被取代的5元或6元杂环基、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；或Ra和Rb可以与它们所连接的氮一起形成3元、4元、5元或6元杂环基基团，其可以包含一至三个选自N、O和S的另外的杂原子且可以任选地被取代；
R2是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-SOp(任选被取代的C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基)、-SF5、或–NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R4和R4’独立地为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、-SOp(任选被取代的C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基)、-SF5、或–NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
R’是氢或C1-C3-烷基；
R8是氢；
R9和R9’各自为氢；
D是N；SiR11，其中R11为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；C；或C-R4；
D1是N；O；SiR11R12，其中R11和R12独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；-CR4R4’；S(O)p，其中p为0、1或2；或
D1是CR4R4’，其中R4和R4’一起形成在链中任选被一个选自N和O的杂原子取代的2至5元链，以形成螺环基团；
Y2、Y3、Y4、Y5独立地为CR4或N；
m是0、1、2、或3且
b是0或1。
19.根据权利要求14所述的化合物，其中
R1是C1-C4-烷基、C2-C4烯基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、或二氢吡喃基；
R2是氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4卤代烷基；且
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4卤代烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中
R1是C1-C4-烷基、二(C1-C4-烷基)氨基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、或二氢吡喃基；
R2是氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3卤代烷基；且
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
R10为氯或氟；且
m为2或3
R。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中
R1是C1-C4-烷基、C2-C4烯基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、或二氢吡喃基；
R2是氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4卤代烷基；
D为N或CH；
D1为O、Si(CH3)2或CH2；且
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4卤代烷基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地为-C-R4。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y2为N；且Y3、Y4和Y5独立地为-C-R4。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y3为N；且Y2、Y4和Y5独立地为-CR4。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y4为N，且Y2、Y3和Y5独立地为-CR4。
26.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y5为N，且Y2、Y3和Y4独立地为-CR4。
27.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y2和Y3为N；且Y4和Y5独立地为-CR4。
28.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y3和Y4为N；且Y2和Y5独立地为-CR4。
29.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y4和Y5为N；且Y2和Y3独立地为-CR4。
30.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y2和Y4为N；且Y3和Y5独立地为-CR4。
31.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y3和Y5为N；且Y2和Y4独立地为-CR4。
32.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y3和Y4为N；且Y2和Y5独立地为-CR4。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下表中所示的结构，其中X为氧，R’为氢，且
基团
Figure FDA0004113742400000161
表示以下基团：
Figure FDA0004113742400000162
/>
Figure FDA0004113742400000171
/>
Figure FDA0004113742400000181
/>
Figure FDA0004113742400000191
/>
Figure FDA0004113742400000201
/>
Figure FDA0004113742400000211
/>
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/>
Figure FDA0004113742400000231
/>
Figure FDA0004113742400000241
/>
Figure FDA0004113742400000251
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/>
Figure FDA0004113742400000261
/>
Figure FDA0004113742400000271
/>
Figure FDA0004113742400000281
/>
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/>
Figure FDA0004113742400000301
/>
Figure FDA0004113742400000311
。
34.一种兽医学组合物，包含权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及兽医学上可接受的载体。
35.一种兽医学组合物，包含权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、一种或多种另外的活性剂以及兽医学上可接受的载体。
36.一种用于在有需要的动物中处理、控制和/或预防寄生虫感染或侵袭的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐。
37.权利要求1至33中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于处理、控制和/或预防动物的寄生虫感染或侵袭。
38.根据权利要求1至33中任一项所述的式(I)的化合物，其用在用于处理、控制和/或预防动物的寄生虫感染或侵袭的方法中。
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