KR102367319B1

KR102367319B1 - 5-플루오로-1h-피라졸의 제조 방법

Info

Publication number: KR102367319B1
Application number: KR1020167017080A
Authority: KR
Inventors: 세르기 파제노크; 노르베르트 루이; 크리스티안 푼케; 아른트 네프; 바딤 미하일로비치 티모센코; 엘레나 이바노브나 카민스카야; 유리 그리고리에비치 셰르몰로비치
Original assignee: 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하
Priority date: 2013-11-27
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2022-02-23
Also published as: ES2939161T3; US9725415B2; EP3083566A1; EP3083566B1; CN105934429B; MX2016006976A; TWI688557B; JP6678581B2; KR20160089509A; US20160289194A1; IL245474B; IL245474A0; CN105934429A; WO2015078846A1; JP2016538301A; TW201609662A

Abstract

올레핀을 물 및 염기의 존재하에 히드라진과 반응시키는 것을 포함하는, 본원에 기재된 일반 화학식 (I)의 5-플루오로-1H-피라졸의 신규 제조방법이 개시된다.

Description

5-플루오로-1H-피라졸의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-FLUORO-1H-PYRAZOLES}

5-플루오로-1H-피라졸, 특히 5-플루오로-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸은, WO　2010051926호에 기재된 것과 같은 작물 보호 화학물질을 제조하는데 중요한 구성 요소이다.

최신 기술

5-플루오로-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸은, 헥사플루오로프로펜의 이량체를 -50 ℃에서 디에틸 에테르 중에 물을 함유하지 않는 N,N-디메틸히드라진으로 처리한 후, 중간체를 120 ℃에서 가열하여 제조할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 문헌 [I.L. Knunyants et al. Izv. Akad. Nauk SSSR, (1990) 2583-2589] 참조.

그러나, 이러한 2 단계 전환은 제1 단계에서 저온이 요구되고 제2 단계에서 가열 제거 동안 CH₃F가 형성되어 이러한 공정을 비용이 많이 들고, 비-친환경적이며, 특히 산업화하기에 어렵게 만든다.

-50 ℃에서 트리에틸아민의 존재하에 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 및 페닐히드라진으로부터 출발하여 1-페닐피라졸을 90% 수율로 제조할 수 있는 것으로 나타났다 (SU 1456419). 문헌 [Furin et al. J.Fluor.Chem. 98(1999) 29]에는 CH₃CN 중에서 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐과 페닐히드라진의 반응으로 4:1 비율의 이성체 피라졸 3 및 4의 혼합물을 제공하는 것으로 보고되어 있다.

모노알킬히드라진 (특히 그의 수용액 형태)을 저 비용으로 상업적으로 입수할 수 있지만, 상기 피라졸의 위치선택적 합성을 위해 모노알킬히드라진을 사용하는 것은 종래기술에 공지되어 있지 않다.

본 발명에서 다루고자 하는 문제는, 이용가능한 플루오로알켄 및 일치환된 히드라진으로부터 5-플루오로-1H-피라졸을 특히 산업적 규모의 공정으로 가능하도록 제조할 수 있는 간단하고 선택적인 방법을 찾는 것이다. 추가의 이점으로서, 이러한 방법은 원치않는 폐기 물질의 안정성 및 생성과 관련하여 유리한 면을 가져야 한다.

놀랍게도, 하기 화학식 (I)의 5-플루오로-1H-피라졸은, 하기 화학식 (a)의 올레핀을 물과 반응시킨 후, 이어 하기 화학식 (b)의 히드라진과 반응시키는 짧고 간단한 방법에 의해 고순도로 제조할 수 있다.

상기 식에서,

R¹은 C₁-C₆ 알킬, 사이클로알킬, C₅-C₁₀ 아릴로부터 선택되고;

R²는 적어도 하나의 불소 원자를 갖는 트리할로메틸 부분이고;

R³은 CF₃, CF₂Cl, C₂F₅, C₃F₇, CF₂CF₂Cl, CFClCF₃로서의 C₁-C₅ 할로알킬로부터 선택된다.

놀랍게도, 제1 단계에서 화학식 (a)의 플루오로알켄과 물 및 염기와의 상호작용 뒤, 형성된 화학식 (c)의 중간체와 화학식 (b)의 히드라진의 반응이 위치선택적으로 진행되어, 화학식 (I)의 단 하나의 이성체 피라졸만이 고수율로 형성됨을 발견하였다.

본 발명에 따른 방법은 하기 2 단계 도식으로 나타내어진다:

단계 1: 화학식 (II)의 화합물과 물 및 염기의 반응

전형적으로 Kat는 반응에 사용된 염기 선택에 좌우된다. 바람직하게는, Kat는 Li⁺, Na⁺, K⁺, Cs⁺, (N알킬₄)⁺, (HN알킬₃)⁺로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, Kat는 (HN알킬₃)⁺이다.

화학식 (c)의 화합물을 제조하는 방법은 [V.Snegirev et all Izvestiya Akademii Nauk SSR, Seriya Khimicheskaya, N. 1, pp. 106-119, 1986 및 T.Martini, J.Fluor.Chem., 8, 1976, 535-540]에 기재되어 있다.

반응은 유기 및 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응을 수행하기에 바람직한 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 메틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 알킬피리딘, 트리메틸벤질암모늄 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 휘니히(Huenig) 염기이다. 바람직하게는 염기는 트리에틸아민이다.

반응을 수행하기에 바람직한 무기 염기는 NaHCO₃, K₂CO₃, NaOH, NaHCO₃, KF, LiOH, CsOH, Cs₂CO₃이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라, 반응에 사용된 물의 양은 화학식 (a)의 화합물 1 당량당 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1.2 내지 7 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 당량 범위이다.

염기의 양은 화학식 (a)의 화합물 1 당량당 1 내지 7 당량, 바람직하게는 1.5 내지 5 당량, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3.5 당량 범위이다

일반적으로, 단계 1을 수행하기 위한 반응 시간은 결정적으로 중요하지 않고 특히 반응 부피, 사용된 염기의 특성 및 화학식 (a)의 알켄의 반응성에 좌우될 수 있다. 바람직하게는 이는 1 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 시간의 범위내이다.

단계 2: 화학식 (c)의 화합물과 화학식 (b)의 히드라진의 반응

화합물 (c)가, 예를 들면 산성화를 통한 상응하는 케톤의 형성에 의해 이성화되거나 분해되지 못하는 조건하에 존재하는 것이 본 발명을 수행하는데 필수적이다. 이는 전형적으로 화학식 (c)의 화합물을 안정화하기 위해 pH를 제어하거나 적절한 염기를 선택함으로써 이룰 수 있다.

Kat는 프로톤을 제외한 양이온이다. 전형적으로, 프로톤 이외의 어떤 유기 또는 무기 양이온도 반응에 사용될 수 있다.

바람직하게는 R¹은 알킬로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 메틸이다.

바람직하게는 R²은 CF₃, CF₂Cl로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 CF₃이다.

바람직하게는 R³은 CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CF₂CF₂Cl, CFClCF₃로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 C₂F₅이다.

가장 바람직한 것은 R¹=메틸, R²=CF₃, R³=C₂F₅의 조합이다.

본 발명의 바람직한 일 구체예는 화학식 (a')의 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐을 화학식 (b)의 히드라진과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (Ia)의 피라졸의 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬로부터 선택된다.

모노알킬히드라진 및 모노아릴히드라진은 상업적으로 입수가능하다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 화학식 (Ib)의 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐으로부터 출발하여 화학식 (Ib)의 피라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다:

퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐은 (Fa. Daikin) 및 P&M Invest (러시아)로부터 상업적으로 입수할 수 있거나, 헥사플루오로프로펜의 이량체화를 통해 제조할 수 있다. US　5,254,774; 문헌 [R.Haszeldiner et al, Journal of the Chemical Society [Section] D: Chemical Communications (1970), (21), 1444-5] 참조.

화학식 (c)의 바람직한 화합물은 다음과 같다:

폐환 반응 (단계 2)은 다음으로부터 선택되는 상이한 용매중에서 수행된다:

a) 헥산, 예를 들어, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산 등의 알칸;

b) 할로알칸, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로르에탄;

c) 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올;

d) 니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴, 또는 부티로니트릴;

e) 아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드;

f) 디에틸에테르, 메틸tert.부틸에테르, 디메톡시에탄, 디글림 등의 에테르;

g) 벤젠, 톨루엔, 디클로로벤젠, 클로로벤젠.

폐환에 특히 바람직한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 및 부티로니트릴이고, 이 반응에 가장 바람직한 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 부티로니트릴이다.

본 발명의 추가 구체예에 따라, 폐환은 -5 ℃ 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃, 가장 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행된다.

일반적으로, 반응 시간은 결정적으로 중요하지 않고 반응 부피에 좌우될 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 시간의 범위내이다.

화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 비율은 넓은 범위내에서 달라질 수 있으며, 바람직하게는 화학식 (IV)의 화합물 1 당량당 0.9 내지 3.5 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2.5 당량, 더욱더 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 (III)이다.

단계 3

단계 3에서, 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화합물 (Ia)는, 화합물 (I), 바람직하게는 화합물 (Ia)를 CN-공여체, 예컨대 알칼리 시아나이드 (예를 들어, NaCN, KCN, CsCN, 또는 CuCN)와 반응시킴으로써, 각각 화학식 (6) 또는 (6a)의 그의 CN 유사체로 전환될 수 있다:

상기 식에서, R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고,

바람직하게는, 화학식 (6)의 화합물은 화학식 (6a)의 화합물이다:

전형적인 용매는 아세토니트릴, DMF, DMA, N-메틸피롤리돈 (NMP), 설폴란, 디메톡시에탄, 디글림이다. 바람직한 용매는 아세토니트릴, DMF 또는 DMA이다.

전형적으로, 이 반응을 위한 온도는 30 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 110 ℃, 더욱 바람직하게는 60 ℃ 초과, 예컨대 60 ℃ 내지 120 ℃ 또는 60 ℃ 내지 100 ℃이다.

일반적으로, 반응 시간은 결정적으로 중요하지 않고 반응 부피에 좌우될 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 8 시간, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 시간의 범위내이다.

단계 4

단계 4에서, 화학식 (6), 바람직하게는 (6a)의 화합물은 당업계에 공지된 가수분해 단계에 따라 각각 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 그의 카복실산 유사체로 전환될 수 있다:

상기 식에서, R¹은 C₁-C₄-알킬이고,

바람직하게는, 화학식 (7)의 화합물은 화학식 (7a)의 화합물이다:

시아노 그룹 (-CN)의 카복실산 그룹 (-COOH)으로의 전환은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에 수행된다.

산성 가수분해를 위해서는 광산, 예를 들어 H₂SO₄, HCl, HSO₃Cl, HF, HBr, HI, H₃PO₄또는 유기산, 예를 들어 CF₃COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 촉매, 예를 들어 FeCl₃, AlCl₃, BF₃, SbCl₃, NaH₂PO₄의 첨가로 반응이 촉진될 수 있다. 반응은 또한 산의 첨가없이, 물에서만 수행될 수 있다.

염기성 가수분해는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센 (DBU)의 존재하에 수행된다. 무기 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, Na₂CO₃ 또는 K₂CO₃이 바람직하다. 각각 프로톤화된 산성 형태의 화학식 (7) 또는 (7a)를 생성시키기 위해 후속 산화 단계가 이어진다.

전형적으로, 염기성 가수분해 완료 후 산화 수행을 위해 적합한 무기산은 각각 탈프로톤화된 형태의 화학식 (7) 또는 (7a)의 화합물보다 더 강한 임의의 산이다. 광산, 예를 들어 H₂SO₄, HCl, HF, HBr, HI, H₃PO₄ 또는 유기산, 예를 들어 CF₃COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 이러한 산화를 위해 바람직한 산은 HCl 또는 H₂SO₄이다.

반응 단계는 물질로 또는 용매중에서 수행될 수 있다. 반응을 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 또는 이들 용매의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜 (에탄올)이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 반응은 물중에서 수행된다. 본 발명의 공정 단계는 일반적으로 표준압하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로 진공 또는 승압하에 (예를 들어 수성 HCl과 함께 오토클레이브에서 반응) 수행하는 것도 또한 가능하다.

반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 내지 수 시간, 예컨대 1 시간 내지 30 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 20 시간의 범위내에서 선택될 수 있다.

염기성 가수분해 후 산화가 이어지는 전환이 바람직하다

본 발명의 공정 단계는 바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃, 더욱 바람직하게는 30 ℃ 내지 110 ℃, 가장 바람직하게는 30 ℃ 내지 80 ℃의 범위내에서 수행된다.

일반적으로 반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 내지 수 시간, 예컨대 1 시간 내지 30 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 20 시간의 범위내에서 선택될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물

본 발명은 또한 화학식 (I), 더욱 바람직하게는 화학식 (Ib)의 화합물의 제조에 기초해 화학식 (II), 바람직하게는 화학식 (II'), 더욱 바람직하게는 화학식 (IIa)의 살충 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (II)의 화합물은, 예를 들어, WO 2010/051926호로부터 공지되었다.

상기 식에서,

R¹은 C₁-C₄-알킬, 바람직하게는 메틸이고;

A₁은 C-R²이고;

R²는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO₂, 임의로 할로겐화된 C₁-C₆-알킬, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알콕시, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필); 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO₂, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO₂, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 펜타플루오로에톡시, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 가장 바람직하게는 염소이고;

A₂는 C-R³또는질소이고;

R³은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;

Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀, 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₃-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₄-알킬카바모일, C₄-C₆-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C₁-C₂-알킬카바모일, C₁-C₂-알킬, 할로겐화된 C₁-C₂-알킬 및 C₁-C₂-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₃-C₉-사이클로알킬, C₃-C₉-헤테로사이클로알킬, C₁-C₄-알콕시, C₄-C₁₅-알킬사이클로알킬, C₄-C₁₅-사이클로알킬알킬, C₁-C₆-하이드록시알킬, C₆-아릴-C₁-C₃-알킬, C₅-C₆-헤테로아릴-C₁-C₃-알킬, C₁-C₄-아미노알킬, 아미노카보닐-C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬-아미노-C₁-C₄-알킬 중 하나이고; 바람직하게는 Q는 C₃-C₆-사이클로알킬, 또는 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 C₃-C₆-사이클로알킬, 또는 C₆-아릴-C₁-C₃-알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 1-시아노-사이클로프로필 또는 벤질 (-CH₂-C₆H₅)이다;

바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II')의 화합물이고, 공정은 상술된 단계 1 및 2를 포함함을 특징으로 한다:

상기 식에서,

A¹및A²및Q는 화학식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

바람직한 일 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 치환체에 의해 정의되는 화합물 (IIa)이다:

화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)의 제조를 위한 본 발명의 신규 방법은 상술된 단계 1 및 2를 포함함을 특징으로 한다. 다른 바람직한 구체예에서, 이 방법은 상술된 단계 1 및 2 외에, 임의로 상술된 단계 3 및 단계 4, 및 임의로, 후술하는 후속 단계 6을 포함한다. 임의로, 단계 6에서 화합물 (8)은 후술하는 단계 5에 나타낸 반응에 의해 생성될 수 있다:

상기 반응식에서, R¹및A₁및A₂및Q는 화학식 (II)의 화합물에 대해 정의된 의미를 가진다. LG는 임의의 바람직한 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐 또는 언하이드레이트(anhydrate)이다.

전형적으로, 화학식 (8)의 아민 유도체는 아민을 가리킬 뿐만 아니라, 또한 그의 염 형태 (8)H⁺ W^-(여기서 W^-는 ^-, Cl^-, Br^-, J^-, HSO₄ ^-, CH₃COO^-, BF₄ ^-, CH₃SO₃ ^-, 톨루엔설폰산, CF₃COO^-또는CF₃SO₃ ^-로부터 선택됨)도 가리킨다.

상기 식에서, W^-는 ^-, Cl^-, Br^-, J^-, HSO₄ ^-, CH₃COO^-, BF₄ ^-, CH₃SO₃ ^-, 톨루엔설폰산, CF₃COO^-또는CF₃SO₃ ^-로부터 선택된다.

따라서, 바람직한 일 구체예는 화학식 (8)의 화합물이 그의 염 형태 (8)H⁺ W^-(여기서 W^-는 ^-, Cl^-, Br^-, J^-, HSO₄ ^-, CH₃COO^-, BF₄ ^-, CH₃SO₃ ^-, 톨루엔설폰산, CF₃COO^-또는CF₃SO₃ ^-로부터 선택됨)로 존재하는 단계 6의 반응에 관한 것이다.

더 바람직한 일 구체예에서, 화학식 (8)의 화합물은 화합물 (8a) 및/또는 그의 염 (8a')이다:

상기 식에서,

W^-(화합물 (8a')의 경우)는 F^-, Cl^-, Br^-, J^-, HSO₄ ^-, CH₃COO^-, BF₄ ^-, CH₃SO₃ ^-, 톨루엔설폰산^-, CF₃COO^-또는CF₃SO₃ ^-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

단계 6

단계 6에서, 본 발명에 따른 화학식 (II), 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)의 화합물은 일반 구조 (8) (또는 그의 염)의 아민을 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 카복실산 유도체의 활성화 형태인 중간체 (7')과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 이 단계에서는, 적합한 염기가 또한 사용될 수 있다.

상기 식에서, R¹은 수소, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이다.

상기 단계 6의 반응식에서 -C(=O)LG 그룹에 임의의 이탈 그룹 LG를 가지는 것으로 나타나 있는 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 카복실산 유도체의 활성화 형태는 a) 각각 COOH 그룹의 OH가 적합한 이탈 그룹, 예컨대 할로겐으로 대체된 화학식 (7) 또는 (7a)의 유사체; b) 각각 화학식 (7) 또는 (7a)의 화합물의 언하이드레이트; 또는 c) 그의 존재로 각각 화학식 (7) 또는 (7a)의 화합물을 활성화하는, 각각 커플링 시약, 본 발명의 의미에서 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하의 화학식 (7) 또는 (7a)의 화합물을 포함한다. 당업자라면 산/아민 반응을 위한 카복실산의 언하이드레이트 또는 적합한 커플링 시약과 이러한 화합물의 제조를 위한 적합한 이탈 그룹을 알고 있다. 바람직한 이탈 그룹은 카복실산 할라이드, 예컨대 카복실산 클로라이드 또는 플루오라이드이다.

특히 일반 구조 (7')로 표시되는 사이클릭 카복실산 할라이드는 화합물 (7)의 헤테로사이클릭 카복실산을 할로겐화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 포스포릴 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인 등과 반응시켜 간단히 제조할 수 있다 (Houben-Weyl (1952) vol. VIII, p.463 ff.).

화학식 (7)의 아민 유도체 및 그의 염은 당업계에 공지되었거나, 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방식으로 제조할 수 있다 (예를 들어, WO 2010/051926호 참조).

그러나, 화학식 (II), 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)로 표시되는 카복사미드의 합성은 또한 커플링 시약, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 및 첨가제, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용하여 수행될 수도 있다 (Koenig et al. Chem. Ber. (1970), 788-798). 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 1,1'-카보닐-1H-이미다졸 및 유사 화합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.

합성 공정을 수행하기 위해 사용되는 커플링 시약은 에스테르 또는 아미드 결합의 생성에 적합한 모든 것이다 (예를 들어 Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2nd ed., Wiley & Sons, New York, 1976; Gross, Meienhofer, Peptide: Analysis, Synthesis, Biology (Academic Press, New York, 1979 참조).

또한, 혼합 언하이드라이드도 (II), 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)의 합성에 사용될 수 있다 (예를 들어, Anderson et al, J. Am. Chem. Soc (1967), 5012-5017 참조). 이 공정에서는 다양한 클로로포르메이트, 예컨대, 이소부틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하는 것이 가능하다. 유사하게, 디에틸아세틸 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드 등이 이를 위해 사용될 수 있다.

일반적으로, 단계 6은 임의로/경우에 따라, 적합한 희석제/용매의 존재하에서 및, 임의로/경우에 따라, 적합한 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 희석제/용매의 존재하에 수행될 수 있다. 이 목적에 유용한 희석제는 모든 불활성 유기 용매, 바람직하게는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디-메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸-포스포르아미드를 포함하며, 더욱 바람직하게는 클로로벤젠 및 톨루엔이 사용된다.

바람직한 희석제는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 및 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 예를 들어 톨루엔 또는 클로르벤젠이다.

사용될 수 있는 용매는 반응에 불리하게 작용하지 않는 임의의 용매, 예를 들어 물이다. 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄, 개방쇄 또는 사이클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 사이클로헥사논; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 및 다른 불활성 용매, 예컨대 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논이 적합하다; 용매는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.

사용되는 염기 (염기성 반응 보조제)는 산 수용체, 예컨대 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다; 또한 예를 들어, 다음의 염기가 사용될 수 있다: 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 탄산염, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨; 인산염, 예컨대 인산수소이칼륨 및 인산이나트륨; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 알칼리 금속 알콜레이트, 예컨대 나트륨 메탄올레이트 및 나트륨 에탄올레이트. 이들 염기는 (8) 및 (7')에 대해 0.01 내지 5.0 몰 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 시안화은(I)도 염기 및 활성화제로 사용될 수 있다 (예를 들어, Journal of Organic Chemistry. 1992, 57, 4394-4400; Journal of Medicina Chemistry 1992, 35, 3905-3918; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 1843-1851 참조).

그러나 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 단계 6은 산 수용체의 부재하에 수행되며, 이탈 그룹은 Cl 또는 F, 더욱 바람직하게는 Cl이다.

본 발명과 관련하여, "산 수용체의 부재하"란 아민 반응물 (8) 이외 산 수용체가 부재함을 의미하거나, 또는 다시 말해서 "추가적인 산 수용체의 부재하에서" "추가적인"은 반응의 일부인 화학식 (8)의 아민 유도체 (또는 그의 염 (8')) 이외를 의미한다. 본 발명의 의미에서 "추가적인 산 수용체"는 본 발명에 따른 아민 화합물 이외의 염기 또는 형성된 산의 세기를 감소시키는 화합물, 예컨대 반응동안 형성되는 강산 (이탈 그룹 음이온 + 수소 양이온)을 불용성 염 및 약산으로 변환시킬 수 있는 염, 예를 들어 시안화은 (AgCN)일 수 있다 (예를 들어 형성된 HCl (이탈 그룹이 염소인 경우)은 AgCN과 반응하여 불용성 AgCl 및 약 염기 HCN으로 된다).

놀랍게도, 화학식 (II)의 카복사미드는 산 수용체의 부재하에서 고 순도 및 선택성을 가지고 우수한 수율로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 추가적인 이점은 산 수용체가 필요하지 않기 때문에 작업이 간단하다는 것이다. 이로써 폐수가 더 적게 발생하거나 발생하지 않고, 동일 반응 베슬에 지방족 알콜의 첨가로 사전 분리 없이 정제 공정이 더 용이해지며, 공정은 더 높은 농도로 실행될 수 있다. 산 수용체의 존재하에 수행되는 선행 조건은 일반적으로 90% 미만에 가까운 순도에 이르지만, 생성된 생성물은 시약과 노력을 덜 들이고 90% 보다 높은 또는 심지어 100%에 가까운 놀라운 순도로 얻어진다. 본 발명에 따른 방법은 경제적으로 유용하다.

따라서, 바람직한 일 구체예는 화합물 (8a) 이외 산 수용체의 부재하에서 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하기 위한 반응에 관한 것이다.

상기 식에서, 이탈 그룹 LG는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.

적합한 반응 온도는 -20 ℃ 내지 특정 용매의 비점 까지의 범위이다. 일반적으로, 반응 온도는 70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 140 ℃, 예를 들어 100 ℃ 또는 100 ℃ 부근, 예컨대 80 ℃ 내지 130 ℃ 또는 80 ℃ 내지 120 ℃이다.

반응 시간은 부피, 반응물, 용매 및 반응 온도의 선택에 따라 1 분 내지 96 시간이다.

단계 6의 공정에 있어서, 일반적으로 피라졸-카복사미드 유도체 (7') 1 몰당0.8 내지 1.5 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.4 몰, 0.9 내지 1.4 몰, 동몰량 또는 1 내지 1.2 mol의 화학식 (8)의 아민 유도체 또는 그의 염, 바람직하게는 (8a) 또는 (8a')가 사용된다.

바람직한 일 구체예는 각각 화합물 (8a) 또는 그의 염 (8a')과 화합물 (7')의 반응에 관한 것이며, 여기서, X는 Cl이고, 화합물 (8a) (또는 그의 염 (8a')) 및 (7') (여기서, X는 Cl임)의 비는 1:1 또는 1:1.3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2, 예컨대 1:1 내지 1:1 또는 심지어 1:1이다.

부피, 반응물, 용매 및 반응 온도의 선택에 따라, 반응 시간은 1 분 내지 96 시간 사이에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 반응 시간은 최대 15 시간이나, 반응은 완전 전환의 경우 더 일찍 종료될 수 있다. 반응 시간이 5 내지 10 시간인 것이 바람직하다.

단계 6의 반응은 일반적으로 표준압하에 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압, 일반적으로 0.1 bar 내지 10 bar에서 반응을 수행하는 것도 가능하다. 반응 부피로부터 HCl을 제거하기 위해 반응을 감압하에 수행하는 것이 바람직하다.

단계 6의 반응은 일반적으로 대기하에 수행된다. 그러나, 공정을 보호 가스, 예컨대 아르곤 또는 질소하에 수행하는 것도 가능하다.

또한, 당업자라면 화학식 (7')의 화합물과 화학식 (8*)의 화합물 (여기서, 화학식 (8)의 화합물의 -C(=O)-NH-Q 부분은 화학식 (8*)의 화합물에서 C(=O)-OH 또는 C(=O)-PG 부분으로 대체되고, PG는 카복실산 그룹의 임의의 보호 그룹 (예를 들어 메틸에스테르, 즉 -O-메틸)을 나타낸다)을 반응시키는 것이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 화합물 (8*)와의 반응에서 생성된 화합물 (II*)의 카복실산 부분의 탈보호 및/또는 화학식 (II)의 화합물에 이르기 위한 카복실산 부분의 활성화 및/아민과의 커플링은 당업자들에게 주지이다. 일반 구조 (II*)의 화합물은 일반 구조 (7)의 아민을 일반 구조 (8*)의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 이와 관련하여, 용매, 반응 조건, 반응 시간 및 시약에 대해 상술된 (II)의 합성에 대한 것과 동일한 조건이 적용된다.

단계 5

일반 구조 (8)의 화합물은 일반 구조 (10)의 아민을 일반 구조 (9)의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 이와 관련하여, 용매, 반응 조건, 반응 시간 및 시약에 대해 상기 단계 6에서 기술된 (II), 바람직하게는 (II'), 더욱 바람직하게는 (IIa)의 합성에 대한 것과 동일한 조건이 적용된다.

화학식 (III)의 화합물

본 발명은 또한 상술된 단계 1 및 2를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 기초한 화학식 (III) 또는 (III')의 살충 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

R¹은 (C₁-C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸이고;

A₁은 C-R²이고;

A₂는 C-R³ 또는 질소이고;

R³은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;

Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₃-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₄-알킬카바모일, C₄-C₆-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C₁-C₂-알킬카바모일, C₁-C₂-알킬, 할로겐화된 C₁-C₂-알킬 및 C₁-C₂-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₃-C₉-사이클로알킬, C₃-C₉-헤테로사이클로알킬, C₁-C₄-알콕시, C₄-C₁₅-알킬사이클로알킬, C₄-C₁₅-사이클로알킬알킬, C₁-C₆-하이드록시알킬, C₆-아릴-C₁-C₃-알킬, C₅-C₆-헤테로아릴-C₁-C₃-알킬, C₁-C₄-아미노알킬, 아미노카보닐-C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬-아미노-C₁-C₄-알킬중 하나이고; 바람직하게는 Q는 C₃-C₆-사이클로알킬, 또는 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 C₃-C₆-사이클로알킬, 또는 C₆-아릴-C₁-C₃-알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 1-시아노-사이클로프로필 또는 벤질 (-CH₂-C₆H₅)이고;

T는 후술하는 5-원 헤테로방향족 T1-T8 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:

여기서,

R⁶은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알킬옥시, C₁-C₆-알킬카보닐, C₁-C₆-알킬설파닐, C₁-C₆-알킬설피닐, C₁-C₆-알킬설포닐을 나타내고,

n은 0 내지 2의 값, 바람직하게는 0을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이며;

바람직하게는, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III')의 화합물이고:

여기서, A₁및A₂및T 및 Q는 화학식 (III)의 화합물에 대해 상술한 의미를 가진다.

명확히 하기 위해, 본원에 기술된 임의의 화학식에서 n이 0 (영)인 경우, 자유 원자가를 가지는 탄소 환 원자는 수소로 치환된다.

바람직한 일 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 치환체로 정의되는 화합물 (IIIa)이다:

화학식 (III), 바람직하게는 (III'), 더욱 바람직하게는 (IIIa)의 제조를 위한 본 발명의 신규 방법은 상술된 단계 1 및 2를 포함함을 특징으로 한다. 다른 바람직한 구체예에서, 이 방법은 상술된 단계 1 및 2 외에, 후속 단계 7 및 단계 8을 포함한다:

래디칼 A₁, A₂, R¹ 및Q는 화합물 (III)에 대해 상술한 의미를 가진다. 바람직하게는, R¹은 메틸이다. E₁-E₃, 탄소 및 질소의 5-원 사이클은 T 아래 정의된 5-원 헤테로사이클을 나타낸다. M이 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내는 경우 U는 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타낸다. M이 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내는 경우 U는 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타낸다.

단계 7

일반 구조 (12)의 화합물은 화학식 (I), 바람직하게는 (Ia), 더욱 바람직하게는 (Ib), 및 (11)의 적절한 출발물질로부터 문헌에 공지된 방법으로, 예를 들어 방향족 환에서 F의 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다 (WO2007-107470; Sakya et al., Tetrahedron Letters 2003, 44, 7629-7632).

단계 8

화학식 (III) 또는 (III'), 바람직하게는 화합물 (IIIa)의 화합물은 파트너 (12) 및 (13)과의 팔라듐-촉매화 반응을 이용하여 제조할 수 있다 (예를 들어, WO 2005/040110 또는 WO 2009/089508호 참조). 일반 구조 (13)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

또한, 당업자라면 화학식 (12)의 화합물과 화학식 (13*)의 화합물 (여기서, 화학식 (13)의 화합물의 -C(=O)-NH-Q 부분은 화학식 (13*)의 화합물에서 C(=O)-OH 또는 C(=O)-PG 부분으로 대체되고, PG는 카복실산 그룹의 임의의 보호 그룹 (예를 들어 알킬에스테르, 예컨대 메틸에스테르, 즉 -O-메틸)을 나타낸다)을 반응시키는 것이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 화합물 (13*)와의 반응에서 생성된 화합물 (III*)의 카복실산 부분의 탈보호 및/또는 화학식 (III)의 화합물에 이르기 위한 카복실산 부분의 활성화 및/아민과의 커플링은 당업자들에게 주지이다.

요약하면, 일반 구조 (III)의 화합물은 일반 구조 (10)의 아민을 일반 구조 (III*)의 활성화 카복실산 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 이와 관련하여, 용매, 반응 조건, 반응 시간 및 시약에 대해 상기 단계 6에서 기술된 (II)의 합성에 대한 것과 동일한 조건이 적용된다.

화학식 (III'')의 화합물

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은, 상술된 단계 1 및 2를 포함함을 특징으로 하는, 예를 들어, WO 2012/107434호로부터 공지된 화학식 (III''), 바람직하게는 화학식 (III''')의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R¹, R⁶, n, A₁, A₂, 및 Q는 화합물 (III)에 대해 정의된 바와 같고,

바람직하게는, 화학식 (III'')의 화합물은 화학식 (III''')의 화합물이고:

상기 식에서, R⁶, n, A₁, A₂및Q는 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는, n은 0이다.

바람직한 일 구체예에서, 화학식 (III''')의 화합물은 하기 치환체로 정의되는 화합물 (IIIb)이다:

화학식 (III''), 바람직하게는 (III'''), 더욱 바람직하게는 (IIIb)의 제조를 위한 본 발명의 신규 방법은 상술된 단계 1 및 2를 포함함을 특징으로 한다. 다른 바람직한 구체예에서, 이 방법은 상술된 단계 1 및 2 외에, 임의로 상술된 단계 3 및 단계 4, 및 임의로, 상술된 후속 단계 7 및 단계 8 또는 임의로, 후속 단계 9 및 단계 10을 포함한다. 단계 11 및 12는 당업계에 공지되었다 (예를 들어, WO 2012/107434호 참조).

단계 9

단계 9에서, 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물은, 화합물 (I), 바람직하게는 화합물 (Ia), 더욱 바람직하게는 화합물 (Ib)를 아지드-공여체, 예컨대 알칼리 금속 아지드 (예를 들어, NaN₃)와 반응시켜 각각 화학식 (14) 또는 (14a)의 그의 아지도 유사체로 변환될 수 있다:

상기 식에서, R¹은 수소, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸이고,

바람직하게는, 화학식 (14)의 화합물은 화합물 (14a)이다:

바람직하게는, 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 아세톤, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 또는 디메틸 설폭시드 (DMSO)에서 수행된다. 바람직한 용매의 일례는 DMSO이다.

전형적으로, 반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃, 더욱 바람직하게는 20 ℃ 내지 30 ℃이다.

반응 시간은 특히 반응 부피에 좌우되며, 보통 0.5 시간 내지 30 시간이다.

단계 10

단계 10에서, 화학식 (14), 바람직하게는 화학식 (14a)의 중간체를 화학식 (15)의 중간체와 반응시켜 각각 R¹이 메틸인 화학식 (III''*)의 중간체 또는 바람직하게는 화학식 (III'''*)의 화합물을 제공한다:

상기 반응식에서,

R¹, R⁶, A₁, 및 A₂는 화합물 (III)에 대해 정의된 바와 같고,

n은 0 또는 1이고,

PG는 카복실 그룹의 임의의 보호 그룹, 예컨대 C₁-C₆-알킬 (예를 들어, 메틸)이다.

바람직하게는, 화학식 (III''*)의 화합물에서 R¹은 메틸이다 (화학식 (III'''*)의 화합물). 더욱 바람직하게는, 화학식 (III''*)의 화합물에서 R¹은 메틸이고, 화학식 (III''*)에서 n은 0이다.

화학식 (15)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

전형적으로, 단계 10의 반응을 위한 용매는 극성 양성자성 용매, 예컨대 물, 포름산, n-부탄올, 이소프로판올, 니트로메탄, 에탄올, 메탄올, 아세트산 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 용매는 n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 물 또는 이들의 조합이다.

반응은 구리 또는 구리 촉매, 예컨대 황산구리 또는 요오드화구리 (I)의 존재하, 임의로 염기, 예컨대 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 수행된다. 그러나, 그밖의 유기 염기도 또한 적합하다. Cu(II) 촉매의 경우, 환원제, 예컨대 아스코르브산나트륨이 사용될 수 있다. Cu(0) 촉매의 경우에는, 아민 염과 같은 산화제가 사용될 수 있다 (예를 들어, Angewandte Chemie, International Edition (2009), 48(27), 4900-4908 및 인용 문헌, Lutz., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2182 - 2184 및 인용 문헌, 및 Bock et al., Eur. J. Org. Chem.(2006), 51-68 및 인용 문헌 참조).

화학식 (III''*)의 화합물로부터 출발하여 당업계에 공지된 방법에 따라 화학식 (III), (III'), (III''), (III'''), (IIIb), (III''''), (IV) 또는 (IV')의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다(예를 들어 WO 2012/107434호 참조).

단계 11

화학식 (III'''')의 화합물은 O-PG가 C₁-C₆-알콕시인 화학식 (III''*)의 화합물을 가수분해를 통해 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, -O-PG가 메톡시 또는 에톡시인 경우, 가수분해는 물 및 염기, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 메탄올의 부재 또는 존재하에 행해질 수 있다. R이 예를 들어, tert-부톡시인 경우, 가수분해는 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 수행된다. 반응은 -120 ℃ 내지 130 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다.

상기 식에서, R¹, R⁶, n, A₁, 및 A₂은 화합물 (III)에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R¹은 메틸이고, n은 0이다.

일반 구조 (III)의 화합물은 일반 구조 (10)의 아민을 일반 구조 (III'''')의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 이와 관련하여, 용매, 반응 조건, 반응 시간 및 시약에 대해 상기 단계 6에서 기술된 (II)의 합성에 대한 것과 동일한 조건이 적용된다.

화학식 (IV)의 화합물

본 발명의 일 측면은 상술된 단계 1 및 2를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 (IV), 바람직하게는 화학식 (IV')의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 C₁-C₄-알킬, 바람직하게는 메틸이고;

A₁은 C-R²이고;

A₂는 C-R³ 또는 질소이고;

R³은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;

T는 후술하는 5-원 헤테로방향족 T1-T9 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:

Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₃-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₄-알킬카바모일, C₄-C₆-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C₁-C₂-알킬카바모일, C₁-C₂-알킬, 할로겐화된 C₁-C₂-알킬 및 C₁-C₂-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₃-C₉-사이클로알킬, C₃-C₉-헤테로사이클로알킬, C₁-C₄-알콕시, C₄-C₁₅-알킬사이클로알킬, C₄-C₁₅-사이클로알킬알킬, C₁-C₆-하이드록시알킬, C₆-아릴-C₁-C₃-알킬, C₅-C₆-헤테로아릴-C₁-C₃-알킬, C₁-C₄-아미노알킬, 아미노카보닐-C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬-아미노-C₁-C₄-알킬중 하나를 나타내고; 바람직하게는 Q는 C₃-C₆-사이클로알킬, 또는 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 C₃-C₆-사이클로알킬, 또는 C₆-아릴-C₁-C₃-알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 1-시아노-사이클로프로필 또는 벤질 (-CH₂-C₆H₅)를 나타내고;

바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV')의 화합물이고:

상기 식에서, T, A₁, A₂및Q는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 T는 T3, T8 또는 T9로부터 선택된다.

바람직한 일 구체예는 R¹ - 본원에 기재된 모든 화학식과 R¹이 존재하는 에서 -이 메틸을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예는 n - n이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 0을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예는 A₁ - A₁이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 C-R²를 나타내고 여기서, R²는 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 염소를 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예는 A₂ - A₂가 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 C-R³를 나타내고 여기서, R³는 수소를 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예는 T - T가 존재하는 화학식 (IV) 및 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 T3, T8 또는 T9를 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예는 Q - Q 가 존재하는 화학식 (IV) 및 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 임의로 시아노 치환된 C₃-C₆-사이클로알킬 또는 C₆-아릴-C₁-C₃-알킬, 더욱더 바람직하게는 임의로 시아노 치환된 C₃-사이클로알킬 또는 벤질, 보다더 바람직하게는 시아노 치환된 사이클로프로필 (예를 들어, 1-시아노-사이클로프로필) 또는 벤질을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예는 R¹ - R¹이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 메틸을 나타내고, n - n이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 0을 나타내고, A₁ - A₁이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 C-Cl을 나타내고, A₂ - A₂가 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 C-H를 나타내고, T - T가 존재하는 화학식 (IV) 및 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 T3, T8 또는 T9를 나타내고, Q가 존재하는 모든 화학식에서 Q는 임의로 시아노 치환된 C₃-C₆-사이클로알킬 또는 C₆-아릴-C₁-C₃-알킬을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예는 R¹ - R¹이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 메틸을 나타내고, T - T가 존재하는 화학식 (IV) 및 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 T3, T8 또는 T9를 나타내고, n - n이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 0을 나타내고, A₁ - A₁이 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -이 C-Cl을 나타내고, A₂ - A₂가 존재하는 본원에 기재된 모든 화학식에서 -가 C-H를 나타내고, Q가 존재하는 모든 화학식에서 Q는 시아노 치환된 사이클로프로필 (예를 들어 1-시아노-사이클로프로필) 또는 벤질을 나타내는 화합물 (IV)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상술된 단계 1 및 2, 임의로 상술된 단계 3 및 단계 4를 포함하는, 화학식 (6), 바람직하게는 화학식 (6a)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상술된 단계 1 및 2, 임의로 상술된 단계 3 및 단계 4를 포함하거나. 또는 상술된 단계 1 및 2 및 상술된 단계 3을 포함하는, 화학식 (6), 바람직하게는 화학식 (6a)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상술된 단계 1 및 2를 포함하는, 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상술된 단계 1 및 2를 포함하는, 화학식 (7), 바람직하게는 화학식 (7a)의 화합물의 제조방법; 또는 상술된 단계 1 및 2, 및 상술된 단계 3 및 단계 4를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (7a)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

일 측면으로, 본 발명은 또한 적어도 상술된 단계 1 및 2를 포함하는, 화학식 (II), 바람직하게는 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

그밖에, 본 발명은 또한 적어도 상술된 단계 1 및 2를 포함하는, 화학식 (III), 바람직하게는 화학식 (III'), 더욱 바람직하게는 화학식 (IIIa)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또, 본 발명은 또한 적어도 상술된 단계 1 및 2를 포함하는, 화학식 (III''), 바람직하게는 화학식 (III'''), 더욱 바람직하게는 화학식 (IIIb)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

그외에, 본 발명은 또한 화학식 (IV), 바람직하게는 화학식 (IV')의 화합물을 제조하기 위한, 적어도 상술된 단계 1 및 2를 포함하는 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

요약

[1-1] 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 (a)의 올레핀을

a) 제1 단계에서 물 및 염기와 반응시킨 후,

b) 제2 단계에서 화학식 (b)의 히드라진과 반응시켜 일반 화학식 (I)의 5-플루오로-1H-피라졸을 합성하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 C₁-C₆ 알킬, C₅-C₁₀ 아릴, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸로부터 선택되고;

R³은 C₁-C₅ 할로알킬로부터 선택된다.

[1-2] 바람직한 일 구체예는

R¹이 메틸이고,

R²가 CF₃이고,

R³이 C₂F₅인 상기 [1-1] 표시가 된 단락에 따른 방법에 관한 것이다.

[1-3] 바람직한 구체예는 염기가 트리에틸아민인 상기 [1-1] 또는 [1-2] 표시가 된 어느 한 단락에 따른 방법에 관한 것이다.

[1-4] 다른 측면은 화학식 (c)의 화합물을 화학식 (b)의 히드라진과 반응시키는, 화학식 (I)의 5-플루오로-1H-피라졸의 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 C₁-C₆ 알킬, C₅-C₁₀ 아릴로부터 선택되고;

R³은 C₁-C₅ 할로알킬로부터 선택되고;

Kat는 프로톤을 제외한 임의의 유기 또는 무기 양이온이다.

[1-5] 바람직한 일 구체예는

R²가 트리플루오로메틸이고,

R³은 펜타플루오로메틸이며,

Kat는 (HN알킬₃)⁺인 상기 [1-4] 표시가 된 단락에 따른 방법에 관한 것이다.

[1-6] 다른 측면은 [1-1] 내지 [1-5] 표시가 된 단락에 따른 단계를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 C₁-C₄-알킬이고;

A₁은 C-R²이고;

A₂는 C-R³또는 질소이고;

R³은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;

T는 후술하는 그룹 T1-T9 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:

Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는 하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₃-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₄-알킬카바모일, C₄-C₆-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C₁-C₂-알킬카바모일, C₁-C₂-알킬, 할로겐화된 C₁-C₂-알킬 및 C₁-C₂-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₃-C₉-사이클로알킬, C₃-C₉-헤테로사이클로알킬, C₁-C₄-알콕시, C₄-C₁₅-알킬사이클로알킬, C₄-C₁₅-사이클로알킬알킬, C₁-C₆-하이드록시알킬, C₆-아릴-C₁-C₃-알킬, C₅-C₆-헤테로아릴-C₁-C₃-알킬, C₁-C₄-아미노알킬, 아미노카보닐-C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬-아미노-C₁-C₄-알킬중 하나를 나타내고; 바람직하게는 Q는 C₃-C₆-사이클로알킬, 또는 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 C₃-C₆-사이클로알킬, 또는 C₆-아릴-C₁-C₃-알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 1-시아노-사이클로프로필 또는 벤질 (-CH₂-C₆H₅)를 나타낸다.

[1-7] 바람직한 구체예는 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (II), 바람직하게는 화학식 (II')의 화합물인 상기 [1-6] 표시가 된 단락에 따른 방법에 관한 것이다.

[1-8] 바람직한 구체예는 화학식 (IV)의 화합물이 화합물 (IIa)인 상기 [1-6] 또는 [1-7] 표시가 된 단락에 따른 방법에 관한 것이다.

[1-9] 바람직한 구체예는

- 화합물 (I)를 시아노-공여체와 반응시켜 화학식 (6)의 중간체를 제조하는 단계;

- 제1 가수분해 단계에서 화합물 (6)을 무기 강 염기와 반응시킨 후, 제2 가수분해 단계에서 무기산을 첨가하여 화학식 (7)의 중간체를 제조하는 단계; 및

- 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염 (8')을 화합물 (7)의 활성화 형태 (7')와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계;

를 추가로 포함하는, 상기 [1-6] 내지 [1-8] 표시가 된 어느 한 단락에 따른 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고;

A₁, A₂, 및 Q는 청구항 5 항에 정의된 바와 같고,

LG는 임의의 이탈 그룹이다.

[1-10] 바람직한 일 구체예는 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물인 상기 [1-6] 표시가 된 어느 한 단락에 따른 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고;

A₁은 C-R²이고;

A₂는 C-R³또는 질소이고;

R³은 수소, 메틸, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소이고;

n은 0 내지 2의 값, 바람직하게는 0을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이다.

[1-11] 바람직한 구체예는 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (III')의 화합물, 더욱 바람직하게는 화합물 (IIIa) 또는 화합물 (IIIb)인 상기 [1-10] 표시가 된 어느 한 단락에 따른 방법에 관한 것이다:

[1-12] 바람직한 구체예는

- 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (11)의 중간체와 화학식 (I)의 화합물의 환 위치에서 플루오라이드의 친핵성 치환에 의해 반응시켜 화학식 (12)의 중간체를 제조하는 단계 (본원에서 단계 9라 함):

(상기 반응식에서,

R¹은 임의로 할로겐화된 (C₁-C₄)-알킬 또는 임의로 할로겐화된 사이클로프로필이고;

U는 브롬, 요오드, 트리플레이트, 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내고;

E₁-E₃, 탄소 및 질소의 5-원 사이클은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5-원 헤테로사이클을 나타내고:

여기서,

n은 0 내지 2의 값, 바람직하게는 0을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0임);

- 화학식 (12)의 화합물과 화학식 (13)의 화합물을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물를 제조하는 단계 (본원에서 단계 10이라 함):

(상기 반응식에서,

R¹, A₁, A₂, 및 Q는 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,

여기서,

R⁶은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알킬옥시, C₁-C₆-알킬카보닐, C₁-C₆-알킬설파닐, C₁-C₆-알킬설피닐, C₁-C₆-알킬설포닐을 나타내고;

n은 0 내지 2의 값, 바람직하게는 0을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이고;

M은 U가 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내는 경우 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내거나; 또는

M은 U가 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내는 경우 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타냄);

를 추가로 포함하는, 상기 [1-10] 또는 [1-11] 표시가 된 어느 한 단락에 따른 방법에 관한 것이다:

[1-13] 바람직한 구체예는 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (III''), 바람직하게는 화학식 (III''')의 화합물인 [1-6] 표시가 된 단락에 따른 방법에 관한 것이다:

[1-14] 바람직한 구체예는

a) 청구항 11항에 기술된 단계를 추가로 포함하거나; 또는

b) - 화학식 (I)의 화합물과 아지드-공여체를 반응시켜 중간체 (14)를 제조하는 단계:

(상기 식에서, R¹은 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음); 및

- 중간체 (14)를 화학식 (15)의 중간체와 반응시켜 중간체 (III''*)을 제공하는 단계 (본원에서 단계 12라 함):

(상기 반응식에서, R¹, R⁶, A₁, 및 A₂는 화합물 (III)에 대해 정의된 바와 같고, n은 0 또는 1이고, PG는 카복실 그룹의 임의의 보호 그룹, 예컨대 C₁-C₆-알킬 (예를 들어, 메틸)임)

의 단계를 추가로 포함하는, [1-13] 표시가 된 단락에 따른 방법에 관한 것이다.

바람직한 일 구체예는 R¹이 메틸인 [1-1] 내지 [1-14] 중 어느 한 단락에 따른 방법에 관한 것이다.

본 발명이 이하 비제한적인 실시예로 설명된다.

실시예 1 N- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -5- 플루오로 -1H- 피라졸

응축기, 온도계, 및 적하 깔때기가 장치된 3-구 플라스크에 130 ml 메틸렌 클로라이드 및 퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐 (19.6 g, 0.065 mol)을 충전하고, 이어 1.2 g 물을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, Et₃N (16.4 g, 0.16 mol)을 0 ℃ 내지 5 ℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15-30 분동안 교반하고, 물 중 메틸히드라진 40% 용액 (8 g)을 이 혼합물에 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 1 시간동안 교반하고 마지막으로 20 ℃에서 8 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3×50 ml)로 세척한 뒤, 유기층을 Na₂SO₄에서 건조시키고,용매를 대기압하에 증류시켰다. 조 생성물을 진공 증류를 통해 정제하였다. 17 mbar에서 비점 62-65 ℃인 N-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-5-플루오로-1H-피라졸 14.8 g (80%)을 수득하였다.

¹⁹ F NMR δ: 53,7 (3F), 83,9 (3F), 112,1 (2F), 125,1 (1F) ppm.

실시예 2 N- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -5- 플루오로 -1H- 피라졸

응축기, 온도계, 및 적하 깔때기가 장치된 3-구 플라스크에 100 ml 메틸렌 클로라이드 및 (퍼플루오로-2-메틸-2-펜텐)-3-트리에틸암모늄-에놀레이트 (25.9 g, 0.065 mol)를 충전하고, 이어 물 중 N-메틸히드라진 40% 용액 (8 g)을 이 혼합물에 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 물 (3×50 ml)로 세척한 뒤, 유기층을 Na₂SO₄에서 건조시키고,용매를 대기압하에 증류시켰다. 조 생성물을 진공 증류를 통해 정제하였다. 17 mbar에서 비점 62-65 ℃인 N-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-5-플루오로-1H-피라졸 15.8 g (85%)을 수득하였다.

¹⁹ F NMR δ: 53,7 (3F), 83,9 (3F), 112,1 (2F), 125,1 (1F) ppm.

실시예 3 (단계 3)

5- 시아노 -1- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -1 H - 피라졸 (중간체 (6a))의 제조

28.6　g (0.1 mol)의 5-플루오로-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸피라졸 (화합물 (Ia)) 및 9.7　g (0.15 mol)의 시안화칼륨을 150　ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 보호 가스 분위기하에서 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 침전 (KCN, KF)을 여과하고, 용매를 진공 300 mbar에서 제거하여 갈색 오일 (27.8 g, 95%)을 얻고 추가 단계에 정제없이 사용하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₃-아세토니트릴): δ = 4.11 (s, 3H, CH₃) ppm

¹⁹F-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = -56.7 (3F), -111.4 (3F), -111.6 (2F) ppm.

GC-MS: 체류 시간 2.67　min; 질량 (m/z): 224 (M)⁺.

실시예 4 (단계 4)

1- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -1 H - 피라졸 -5- 카복실산 (중간체 (7a))의 제조

29.3　g (0.1 M)의 5-시아노-1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸피라졸 (화합물 (6a)) 및 110 g의 10% NaOH를 오일조에서 100 ℃로 6 시간동안 맑은 용액이 형성될 때까지 가열하였다. 5 ℃로 냉각 후, 37% HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 pH 1로 천천히 산성화하여 백색 결정을 얻은 뒤, 여과하고, 40 ml 냉수로 세척한 다음, 건조하여 28　g (7a)의 1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸피라졸-5-카복실산)을 m.p.120-122 ℃의 백색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₃-아세토니트릴) δ = 4.08 (s, 3H, CH₃) ppm;

HPLC-MS^a): logP = 1.86; 질량　(m/z): 313.0 (M+H)⁺.

실시예 5 (단계 7)

4- 브로모 -2'- 메틸 -5'-( 펜타플루오로에틸 )-4'-( 트리플루오로메틸 )- 2'H -1,3'- 비 피라졸 (중간체 (12))의 제조

2.00 g (6.99 mmol)의 5-플루오로-1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (화합물 (Ia)), 1.03 g (6.99 mmol)의 4-브로모-1H-피라졸 (화학식 (11)의 화합물) 및 1.93 g의 탄산칼륨을 50 ml의 테트라하이드로푸란 p.a.에 현탁시키고, 반응 혼합물을 16 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

0.69 g의 4-브로모-2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-1,3'-비피라졸을 무색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₃-아세토니트릴): δ = 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.71 (s, 3H).

HPLC-MS^a ⁾: logP = 4.14, 질량 (m/z) = 413 [M+H]⁺.

실시예 6 (단계 8)

2- 클로로 -N-1- 시아노 - 사이클로프로필 -5-[2'- 메틸 -5'-( 펜타플루오로에틸 )-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-1,3'-비피라졸-4-일]벤즈아미드 (화합물 (IIIa))의 제조

150 mg (0,36 mmol) 4-브로모-2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-1,3'-비피라졸, 126 mg (0,36 mmol) 2-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드, 21 mg (0,01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1.1 ml의 1M 수성 중탄산나트륨을 10.5 ml의 이소프로판올과 혼합하고, 3 시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 물로 2회 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 98 mg의 2-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-1,3'-비피라졸-4-일]벤즈아미드를 무색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₃-아세토니트릴): δ = ¹H-NMR (400 MHz, d3-아세토니트릴): δ = 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,56-1,60 (m, 2H), 1,33-1,36 (m, 2H).

HPLC-MS^a ⁾: logP = 3.72, 질량 (m/z) = 553.1 [M+H]⁺.

실시예 7 (단계 9)

5- 아지도 -1- 메틸 -3- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 - lH - 피라졸 (중간체 (14), R ¹ = 메틸 )의 제조

5-플루오로-l-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-lH-피라졸 (단계 1 내지 4에 따라 제조; 7 mmol)을 디메틸 설폭시드 (DMSO) (10 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이어 소듐 아지드 (0.5 g; 7.7 mmol)를 혼합물에 첨가하고 실온에서 유지하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 물 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리한 뒤, 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 이 화합물은 추가 정제없이 사용되었다.

실시예 8 (단계 10)

2- 클로로 -5-[l-(2- 메틸 -5- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 (III''*) 참조)의 제조

2-클로로-5-에티닐-벤조산 메틸 에스테르 (1.13 g, 5.8 mmol) 및 5-아지도-l-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-lH-피라졸 (1.80 g, 5.8 mmol)을 물 및 t-BuOH (30 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물에 아스코르브산나트륨 (0.600 ml의 물중 1M 용액, 새로이 제조)과 황산구리 (II)오수화물 (0.015 g)을 차례로 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 96 시간동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (c-HEX/EtOAc = 3:l)에 적용하여 목적하는 생성물 2-클로로-5-[l-(2-메틸-5-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (수율 53%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.47(s, 1H), 8.12 (Is, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ppm.

LC-MS RT 2.12, 504 (M+H⁺), 545 (M+CH₃CN+H⁺)

실시예 9 (단계 11)

2- 클로로 -5-[l-(2- 메틸 -5- 펜타플루오로에틸 -4- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-lH-[L2,3]트리아졸-4-일]-벤조산 (화학식 (III'''')의 화합물 참조)의 제조

(중간체 (III''*) 참조) (화학식 (III'''')의 화합물 참조)

2-클로로-5-[l-(2-메틸-5-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (1.53 g, 3.0 mmol)를 물 및 테트라하이드로푸란 (1:3, 50 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 수산화리튬 (0.22 g, 9.1 mmol)을 첨가하였다.생성된 혼합물을 60 ℃에서 5 시간동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화수소 (2N)로 산성화하였다. 수성상을 AcOEt로 2회 추출하고, MgS0₄으로 건조시킨 후, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물 2-클로로-5-[l-(2-메틸-5-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-벤조산을 수득하였다. 이 화합물은 추가 정제없이 사용되었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.52 (s, 1H), 8.18 (Is, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.88 (s, 3H) ppm.

LC-MS RT 2.08, 488 (M+H⁺).

실시예 10 (단계 6)

N-[4- 클로로 -3-( 벤질카바모일 )페닐]-1- 메틸 -3-( 펜타플루오로에틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 (IIa))의 제조

560 mg (1.79 mmol)의 1-메틸-3-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸피라졸-5-카복실산을 10 ml의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 현탁액을 0 ℃로 냉각한 뒤, 0.02 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 188　㎕ (2.15 mmol; 1.2 eq)의 옥살릴 클로라이드와 혼합하였다. 반응 혼합물을 먼저 0 ℃에서 0.5　시간, 이어 실온에서 3　시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 감압하에 제거하였다. 생성된 1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보닐 클로라이드를 후속 합성 단계에 추가 후처리없이 사용하였다.

88.7 mg (0.34 mmol)의 5-아미노-N-벤질-2-클로로벤즈아미드, 2.77　mg (0.02　mmol)의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMPA)을 2.5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 빙조로 0 ℃ 까지 냉각한 뒤, 119 ㎕ (0.68　mmol)의 N-에틸디이소프로필아민과 혼합하였다. 75.0 mg (0.22 mmol)의 1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보닐 클로라이드를 2.5 ml의 에틸 아세테이트에 현탁시킨 후, 냉각한 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 4　시간, 이어 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 10.0 ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 1M 염산으로 3회, 1M 수산화나트륨 용액으로 2회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 감압하에 제거하였다. 140 mg (0.17 mmol)의 N-[4-클로로-3-(벤질카바모일)페닐]-1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드 (97%)를 백색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₃-아세토니트릴): δ = 9.29 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21-7.52 (m, 6H), 4.54 (d, 2H), 3.97 (s, 3H) ppm.

HPLC-MS^a ⁾: logP = 3.90 질량 (m/z) = 555.1 [M+H]⁺.

¹제시된 질량은 최고의 강도를 가지는 [M+H]⁺ 이온의 동위원소 패턴 피크이다.

^a) logP 값 및 질량 검출의 결정에 대한 참조: 주어진 logP 값은 EEC Directive 79/831 Annex V.A8에 따라 역상 칼럼 (C18) 상에서 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 결정되었다. Agilent 1100 LC 시스템; 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 미크론; 용리제 A: 아세토니트릴 (0.1% 포름산); 용리제 B: 물 (0.09% 포름산); 4.25 분내에 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 선형 구배, 이어 추가로 1.25 분동안 95% 아세토니트릴; 오븐 온도 55 ℃; 유량: 2.0　ml/분. 질량 검출은 Agilend MSD 시스템을 통해 수행되었다.

Claims

하기 화학식 (c)의 화합물을 화학식 (b)의 히드라진과 반응시켜 일반 화학식 (I)의 5-플루오로-1H-피라졸을 합성하는 방법:

상기 식에서,
R¹은 C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고;
R²는 적어도 하나의 불소 원자를 갖는 트리할로메틸 부분이고;
R³은 C₁-C₅ 할로알킬로부터 선택되고,
Kat는 Li⁺, Na⁺, K⁺, Cs⁺, (N알킬₄)⁺, (HN알킬₃)⁺로부터 선택되고,
여기서 반응이 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 및 부티로니트릴로부터 선택되는 용매상에서 -5℃ 내지 50℃에서 수행되는 것인, 방법.
제1항에 있어서 용매가 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 부티로니트릴로부터 선택되는 것인, 방법.
삭제
삭제
제1항에 있어서,
R²가 트리플루오로메틸이고,
R³은 펜타플루오로메틸이며,
Kat는 (HN알킬₃)⁺인 방법.
화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
- 화합물 (I)를 시아노-공여체와 반응시켜 화학식 (6)의 중간체를 제조하는 단계:

여기서 R¹은 C₁-C₄-알킬이고 R²은 CF₃이고, R³은 C₂F₅임;
- 제1 가수분해 단계에서 화합물 (6)을 무기 강 염기와 반응시킨 후, 제2 가수분해 단계에서 무기산을 첨가하여 화학식 (7)의 중간체를 제조하는 단계; 및

- 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염 (8')을 화합물 (7)의 활성화 형태 (7')와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:

상기 식에서,
R¹은 C₁-C₄-알킬이고;
A₁은 C-R^2*이고;
R^2*는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO₂, 임의로 할로겐화된 C₁-C₆-알킬, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알콕시, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필)이고;
A₂는 C-R^3*또는 질소이고;
R^3*은 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고;
Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀, 또는
하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₃-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₄-알킬카바모일, C₄-C₆-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C₁-C₂-알킬카바모일, C₁-C₂-알킬, 할로겐화된 C₁-C₂-알킬 및 C₁-C₂-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₃-C₉-사이클로알킬, C₃-C₉-헤테로사이클로알킬, C₁-C₄-알콕시, C₄-C₁₅-알킬사이클로알킬, C₄-C₁₅-사이클로알킬알킬, C₁-C₆-하이드록시알킬, C₆-아릴-C₁-C₃-알킬, C₅-C₆-헤테로아릴-C₁-C₃-알킬, C₁-C₄-아미노알킬, 아미노카보닐-C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬-아미노-C₁-C₄-알킬 중 하나를 나타내고,
LG는 임의의 이탈 그룹임;를 포함하는,
화학식 (II)의 화합물을 제조하는 제조방법.
제6항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (II')의 화합물인 방법:

여기서 A₁, A₂, Q는 제6항에서 정의된 바와 같다.
제6항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화합물 (IIa)인 방법

.
삭제
제6항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물인 방법:

상기 식에서,
R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고;
A₁은 C-R^2*이고;
R^2*는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO₂, 임의로 할로겐화된 C₁-C₆-알킬, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알콕시, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필)이고;
A₂는 C-R^3*또는 질소이고;
R^3*은 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고;
Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀 또는,
하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₃-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₄-알킬카바모일, C₄-C₆-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C₁-C₂-알킬카바모일, C₁-C₂-알킬, 할로겐화된 C₁-C₂-알킬 및 C₁-C₂-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₃-C₉-사이클로알킬, C₃-C₉-헤테로사이클로알킬, C₁-C₄-알콕시, C₄-C₁₅-알킬사이클로알킬, C₄-C₁₅-사이클로알킬알킬, C₁-C₆-하이드록시알킬, C₆-아릴-C₁-C₃-알킬, C₅-C₆-헤테로아릴-C₁-C₃-알킬, C₁-C₄-아미노알킬, 아미노카보닐-C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬-아미노-C₁-C₄-알킬 중 하나이고;
T는 후술하는 5-원 헤테로방향족 T1-T8 중 하나를 나타내고, 여기서 피라졸 머리 그룹에 대한 결합은 별표 *로 표시되며:

여기서,
R⁶은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알킬옥시, C₁-C₆-알킬카보닐, C₁-C₆-알킬설파닐, C₁-C₆-알킬설피닐, C₁-C₆-알킬설포닐을 나타내고,
n은 0 내지 2의 값을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이다.
제10항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (III')의 화합물인 방법:

여기서 A₁, A₂, T, Q는 제10항에서 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
- 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (11)의 중간체와 화학식 (I)의 화합물의 환 위치에서 플루오라이드의 친핵성 치환에 의해 반응시켜 화학식 (12)의 중간체를 제조하는 단계 (본원에서 단계 9라 함):

(상기 반응식에서,
R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고;
U는 브롬, 요오드, 트리플레이트, 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내고;
E₁-E₃, 탄소 및 질소의 5-원 사이클은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5-원 헤테로사이클을 나타내고:

여기서,
R⁶은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알킬옥시, C₁-C₆-알킬카보닐, C₁-C₆-알킬설파닐, C₁-C₆-알킬설피닐, C₁-C₆-알킬설포닐을 나타내고,
n은 0 내지 2의 값을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0임); 및
- 화학식 (12)의 화합물과 화학식 (13)의 화합물을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계 (본원에서 단계 10이라 함):

(상기 반응식에서,
R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고,
A₁은 C-R^2*이고;
R^2*는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO₂, 임의로 할로겐화된 C₁-C₆-알킬, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알콕시, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필)이고;
A₂는 C-R^3*또는 질소이고;
R^3*은 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고;
Q는 수소, 시아노, 하이드록시, 포르밀, 또는
하이드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₃-알콕시, 시아노, 하이드록시카보닐, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₄-알킬카바모일, C₄-C₆-사이클로알킬카바모일로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, C₁-C₂-알킬카바모일, C₁-C₂-알킬, 할로겐화된 C₁-C₂-알킬 및 C₁-C₂-알콕시 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 그룹 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₃-C₉-사이클로알킬, C₃-C₉-헤테로사이클로알킬, C₁-C₄-알콕시, C₄-C₁₅-알킬사이클로알킬, C₄-C₁₅-사이클로알킬알킬, C₁-C₆-하이드록시알킬, C₆-아릴-C₁-C₃-알킬, C₅-C₆-헤테로아릴-C₁-C₃-알킬, C₁-C₄-아미노알킬, 아미노카보닐-C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬-아미노-C₁-C₄-알킬중 하나를 나타내고,
U는 브롬, 요오드, 트리플레이트, 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내고;
E₁-E₃, 탄소 및 질소의 5-원 사이클은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5-원 헤테로사이클을 나타내고:

여기서,
R⁶은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알킬옥시, C₁-C₆-알킬카보닐, C₁-C₆-알킬설파닐, C₁-C₆-알킬설피닐, C₁-C₆-알킬설포닐을 나타내고;
n은 0 내지 2의 값을 나타내되, T5, T6 및 T8에서 n은 0 또는 1이고 T7에서 n은 0이고;
M은 U가 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타내는 경우 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내거나; 또는
M은 U가 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내는 경우 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보로네이트를 나타냄);를 포함하는,
화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
제12항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (III'')의 화합물인 방법:

여기서 R¹, R⁶, A₁, A₂, Q는 제12항에서 정의된 바와 같다.
제13항에 있어서,
- 화학식 (I)의 화합물과 아지드-공여체를 반응시켜 중간체 (14)를 제조하는 단계:

(상기 식에서, R¹은 (C₁-C₄)-알킬임); 및
- 중간체 (14)를 화학식 (15)의 중간체와 반응시켜 중간체 (III''*)을 제공하는 단계 (본원에서 단계 12라 함):

(상기 반응식에서,
R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고;
R⁶은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알킬옥시, C₁-C₆-알킬카보닐, C₁-C₆-알킬설파닐, C₁-C₆-알킬설피닐, C₁-C₆-알킬설포닐을 나타내고;
A₁은 C-R^2*이고;
R^2*는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN, NO₂, 임의로 할로겐화된 C₁-C₆-알킬, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알콕시, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설포닐, 임의로 할로겐화된 C₁-C₄-알킬설피닐 또는 N-사이클로프로필아미노카보닐 (-C(=O)-NH-사이클로프로필)이고;
A₂는 C-R^3*또는 질소이고;
R^3*은 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고;
n은 0 또는 1이고, PG는 카복실 그룹의 임의의 보호 그룹임)
을 추가로 포함하는,
방법.
제1항, 제2항, 제5항 내지 제8항, 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 메틸인 방법.