CN105934429A - 制备5-氟-1h-吡唑的方法 - Google Patents

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Abstract

用于制备如本说明书中所述的通式(I)的5‑氟‑1H‑吡唑的新方法，其由在水和碱存在下的烯烃与肼的反应获得。

Description

制备5-氟-1H-吡唑的方法
5-氟-1H-吡唑、特别是5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑是制备作物保护化学品的重要结构单元，如WO2010051926中所记载的那些。
现有技术:
已知的是，5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑可通过以下方法制备：在-50℃下在乙醚中用不含水的N,N-二甲基肼处理六氟丙烯的二聚体，随后在120℃下加热中间体(I.L.Knunyants et al.，Izv.Akad.Nauk SSSR，(1990)2583-2589)。
但是，这两步转化，第一步需要较低的温度，并且在第二步的热消去反应期间导致CH3F的形成，这使得该方法昂贵、对环境不友好，且特别是难以实现工业化。
由全氟-2-甲基-2-戊烯和苯肼开始，在三乙胺的存在下，在-50℃下，已显示出可获得90％收率的1-苯基吡唑(SU 1456419)。Furin等人在J.Fluor.Chem.98(1999)29中已报道，全氟-2-甲基-2-戊烯与苯肼在CH3CN中的反应得到了比例为4:1的异构吡唑3和4的混合物。
虽然可以以低成本通过商业途径获得(特别是以其水溶液的形式)，但是还未从现有技术中获知用单烷基肼来区域选择性合成所述吡唑。本发明所要解决的问题是确定一种由市售可得的氟代烯烃和单取代肼来制备5-氟-1H-吡唑的简单且选择性的方法，特别地，所述方法应是适用于工业规模的方法。作为一个额外的优点，该方法就安全性和产生不需要的废料而言具有有利的特征。
令人惊奇地，通式(I)的5-氟-1H-吡唑可以高纯度并且通过以下时间短且简单的方法进行制备：
将通式(a)的烯烃与水反应，
随后与式(b)的肼反应
R1-NH-NH2 (b)
其中
R1选自C1-C6烷基、环烷基、C5-C10芳基；
R2是具有至少一个氟原子的三卤代甲基部分；且
R3选自C1-C5卤代烷基，如CF3、CF2Cl、C2F5、C3F7、CF2CF2Cl、CFClCF3。
令人惊奇地，已经发现第一步骤中式(a)的氟代烯烃与水和碱相互作用，随后所形成的式(c)的中间体与式(b)的肼反应，这些步骤均区域选择性地进行，仅形成一种或几乎仅形成一种高收率的式(I)的异构吡唑。
本发明的方法在以下两步图中进行说明:
步骤1：式(II)的化合物与水和碱的反应
通常，Kat取决于反应中所用的碱的选择。优选地，Kat选自Li+、Na+、K+、Cs+、(N烷基4)+、(HN烷基3)+。更优选地，Kat是(HN烷基3)+。
制备式(c)的化合物的方法记载于：V.Snegirev et all IzvestiyaAkademii Nauk SSR，Seriya Khimicheskaya，N.1，第106-119页，1986和T.Martini，J.Fluor.Chem.，8，1976，535-540。
所述反应可在有机碱和无机碱的存在下进行。为进行该反应而优选的有机碱是：三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、甲基二异丙胺、N-甲基吗啉、吡啶、烷基吡啶、三甲基苄基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、Hünig碱。优选的碱是三乙胺。
为进行该反应而优选的无机碱是：NaHCO3、K2CO3、NaOH、NaHCO3、KF、LiOH、CsOH、Cs2CO3。
根据本发明另一优选的实施方案，在所述反应中使用的水的量为每当量式(a)的化合物1至10当量、优选1.2至7当量、更优选1至5当量。
碱的量为每当量式(a)的化合物1至7当量、优选1.5至5当量、更优选1.5至3.5当量。
通常，进行步骤1的反应时间并不是非常重要，且可以特别取决于反应体积、所用碱的性质及式(a)的烯烃的反应性。反应时间优选在1至5小时的范围内、更优选在1至3小时的范围内。
步骤2：式(c)的化合物与式(b)的肼的反应
进行本发明所必须的是，化合物(c)在防止其异构化或分解的条件下存在，例如，通过如酸化而形成相应的酮。这通常通过控制pH或选择合适的碱以稳定式(c)的化合物来确保。
Kat为除质子外的阳离子。通常，除质子外的任何有机或无机阳离子均可在该反应中使用。
优选R1选自烷基，特别优选是甲基。
优选R2选自CF3、CF2Cl，特别优选是CF3。
优选R3选自CF3、C2F5、C3F7、CF2CF2Cl、CFClCF3，特别优选是C2F5。
最优选是R1＝甲基、R2＝CF3、R3＝C2F5的结合。
本发明的一个优选实施方案涉及用于制备式(Ia)的吡唑的方法，
其中R1选自C1-C6烷基，并且所述方法包括全氟-2-甲基-2-戊烯
与通式(b)的肼的反应。
R1-NH-NH2 (b)
单烷基肼和单芳基肼是市售可得的。
本发明的一个特别优选的实施方案涉及用于制备式(Ib)的吡唑的方法，其由全氟-2-甲基-2-戊烯开始
全氟-2-甲基-2-戊烯是市售可得的((Fa.Daikin)和P&M Invest(Russia))或可通过六氟丙烯的二聚反应制备，参见US 5,254,774；R.Haszeldiner等人，Journal of the Chemical Society[Section]D：Chemical Communications(1970)，(21)，1444-1445。
优选的式(c)的化合物是
环化反应(步骤2)在选自以下的不同溶剂中进行
a)烷烃，如己烷，例如环己烷或甲基环己烷；
b)卤代烷烃，优选二氯甲烷、二氯乙烷；
c)醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇；
d)腈，优选乙腈或丁腈；
e)酰胺，优选二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；
f)醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚；
g)苯、甲苯、二氯苯、氯苯。
用于所述环化的特别优选的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈和丁腈，用于该反应的最优选的溶剂是二氯甲烷、乙腈和丁腈。根据本发明的另一个实施方案，所述环化在以下温度范围内进行：-5℃至50℃、更优选0℃至30℃、最优选0℃至室温。
通常，反应时间并不是非常重要且可以取决于反应体积，其优选在3至20小时的范围内，更优选在1至5小时的范围内。
式(IV)的化合物与式(III)的化合物的比例可以在较大的范围内变化，优选每当量式(IV)的化合物0.9至3.5当量、更优选1至2.5当量、甚至更优选1至1.5当量的(III)。
步骤3
在步骤3中，式(I)的化合物、优选化合物(Ia)可通过将化合物(I)、优选化合物(Ia)与CN-供体如碱性氰化物(例如，NaCN、KCN、CsCN或CuCN)反应而分别转化为其式(6)或(6a)的CN类似物
其中R1是(C1-C4)-烷基，优选地，式(6)的化合物是式(6a)的化合物：
典型的溶剂是乙腈、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚。优选的溶剂是乙腈、DMF或DMA。
通常，该反应的温度在30℃和120℃之间，优选在40℃和110℃之间，更优选60℃以上，如在60℃和120℃之间或在60℃和100℃之间。
通常，反应时间并不是非常重要且可以取决于反应体积。优选地，反应时间在2小时和8小时之间，更优选地在4和8小时之间。
步骤4
在步骤4中，根据本领域中已知的水解步骤，可将式(6)、优选式(6a)的化合物分别转化为其式(7)、优选式(7a)的羧酸类似物：
其中R1是C1-C4-烷基，优选地，式(7)的化合物是式(7a)的化合物：
氰基-CN)转化为羧基(-COOH)通常在酸性或碱性条件下进行。
对于酸性水解，优选的是无机酸，例如，H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4，或有机酸，例如，CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。通过加入催化剂可以加速反应，所述催化剂如FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4。该反应同样可以在没有加入酸的情况下仅在水中进行。
碱性水解在无机碱或有机碱的存在下得以实现，无机碱例如，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如，Na2CO3、K2CO3；碱金属乙酸盐，例如，NaOAc、KOAc、LiOAc；碱金属醇盐，例如，NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu；有机碱例如，三烷基胺、烷基吡啶、磷腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯(DBU)。优选的是无机碱，例如NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。为了分别生成式(7)或(7a)的质子化酸性形式，随后应进行以下的酸化步骤。
通常，在完成碱性水解以后，用于进行酸化的合适的无机酸是任何比式(7)或(7a)的化合物各自的去质子化形式更强的酸。优选的是无机酸，例如，H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4，或有机酸，例如，CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。用于该酸化的优选的酸是HCl或H2SO4。
所述反应步骤可以在本体(substance)中或在溶剂中进行。优选的是在溶剂中进行该反应。合适的溶剂例如选自水；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；脂族和芳族烃，例如正己烷、苯或甲苯，其可被氟原子和氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、乙二醇二甲醚(DME)或THF；腈，例如甲基腈、丁基腈或苯基腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；或者这些溶剂的混合物，特别优选的是水、乙腈、二氯甲烷和醇(乙醇)。优选地，该反应在水中进行。本发明的方法步骤通常在标准压力下进行。但是，可选地，其也可以在真空下或在高压下(例如在具有HCl水溶液的高压釜中反应)进行。
根据批量大小和温度，反应时间可在1小时至数小时范围内选择，例如1小时至30小时，优选3小时至20小时。
优选的是通过以下的转化：碱性水解，随后酸化。
本发明的方法步骤在以下的温度范围内进行：优选20℃至150℃、更优选30℃至110℃、最优选30℃至80℃。
根据批量大小和温度，通常反应时间可在1小时至数小时范围内选择，例如1小时至30小时，优选3小时至20小时。
式(II)的化合物
本发明还涉及制备式(II)、优选式(II’)、更优选式(IIa)的杀虫化合物的方法，其以式(I)、更优选式(Ib)的化合物的制备为基础，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。式(II)的化合物已知于WO 2010/051926。
其中
R1是C1-C4-烷基，优选甲基；且
A1是C-R2；且
R2是氢、氟、氯、溴、CN、NO2、任选卤代的C1-C6-烷基、任选卤代的C1-C4-烷氧基、任选卤代的C1-C4-烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-C(＝O)-NH-环丙基)；优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、或五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯；且
A2是C-R3或氮；且
R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢；且
Q是氢、氰基、羟基、甲酰基或以下基团中的一种：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基环烷基、C4-C15-环烷基烷基、C1-C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任选地被一个、两个、三个、四个或五个、优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氨基、卤素、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基甲酰基、C4-C6-环烷基氨基甲酰基，以及任选独立地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-C2-烷基氨基甲酰基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基；优选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氟、溴、碘、氰基和羟基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更优选地是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基(-CH2-C6H5)；
优选地，式(II)的化合物是式(II’)的化合物，
其中，A1和A2及Q如对式(II)的化合物所定义的。
在一个优选实施方案中，式(II)的化合物是由以下取代基所定义的化合物(IIa)：
用于制备式(II)、优选式(II’)、更优选式(IIa)的化合物的新的、本发明的方法的特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。在一个优选实施方案中，所述方法的特征在于其包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。在另一优选实施方案中，所述方法除包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2以外，还任选地包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步骤3和步骤4，并且任选地包括下述的后续步骤6。任选地，步骤6中的化合物(8)可通过步骤5中所示的反应制备，所述步骤5将在下文描述：
其中，R1和A1及A2以及Q具有对式(II)的化合物所描述的含义。LG是任何所需的离去基团，例如卤素或酸酐。
通常，式(8)的胺衍生物不仅指胺而且还指其盐形式(8)H+W-，其中W-选自-、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。
其中W-选自-、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。
因此，一个优选实施方案涉及步骤6的反应，其中式(8)的化合物以其盐形式(8)H+W-存在，其中W-选自-、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。
在一个更优选的实施方案中，式(8)的化合物是化合物(8a)和/或其盐(8a’)：
其中
W-(在化合物(8a’)的情况下)选自F-、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲苯磺酸-、CF3COO-或CF3SO3 -。
步骤6
在步骤6中，本发明的类型(II)、优选(II’)、更优选(IIa)的化合物可通过将通用结构(8)的胺(或其盐)与中间体(7’)反应而合成，所述中间体(7’)是式(7)、优选式(7a)的羧酸衍生物的活化形式。所述反应可以在有溶剂或无溶剂的条件下进行。在该步骤中，也可以使用合适的碱。
其中R1是氢、任选卤代的C1-C4-烷基或任选卤代的环丙基，优选甲基。
式7、优选式(7a)的羧酸衍生物的活化形式——其在以上步骤6的反应方案中示出，在–C(＝O)LG基团中具有任何离去基团LG——包括：a)式(7)或(7a)各自的类似物，其中COOH基团中的OH被合适的离去基团(例如卤素)取代；b)式(7)或(7a)的化合物各自的酸酐；或c)各自在偶联剂存在下的式(7)或(7a)的化合物，偶联剂的存在使式(7)或(7a)的化合物活化，在本发明的意义上，所述偶联剂如二环己基碳二亚胺或1-羟基苯并三唑。本领域技术人员知晓用于制备羧酸酸酐的合适的离去基团或用于酸/胺反应和制备所述化合物的合适的偶联剂。优选的离去基团是羧酸卤化物，如羧酸氯化物或羧酸氟化物。
环状羧酸卤化物——如特别是由通用结构(7’)表示的——可简单地通过将化合物(7)的杂环羧酸与卤化试剂反应而制备，所述卤化试剂如亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯、乙二酰氯、三氯化磷等(Houben-Weyl(1952)卷VIII，第463页起)。
式(7)的胺衍生物及其盐是本领域中公知的、市售可得的或可以已知的方式制备(参见，例如，WO 2010/051926)。
然而，合成由式(II)、优选式(II’)、更优选式(IIa)表示的甲酰胺还可以使用偶联剂(如二环己基碳二亚胺)和添加剂(如1-羟基苯并三唑)来进行(等人Chem.Ber.(1970)，788-798)。还可以使用偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1,1’-羰基-1H-咪唑以及类似的化合物。
用于进行所述合成过程的偶联剂是所有适于制备酯键或酰胺键的那些(参见，例如，Bodansky等人，Peptide Synthesis，第2版，Wiley&Sons，New York，1976；Gross，Meienhofer，The Peptide：Analysis，Synthesis，Biology(Academic Press，New York，1979)。
另外，混合酸酐也可以用于(II)、优选(II’)、更优选(IIa)的合成(参见，例如，Anderson等人，J.Am.Chem.Soc(1967)，5012-5017)。在该方法中，可以使用各种氯甲酸酯，例如，氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯。类似地，二乙基乙酰氯、三甲基乙酰氯等也可以用于此。
通常，步骤6可以任选地/如果合适在合适的稀释剂/溶剂的存在下进行，以及任选地/如果合适在合适的碱性反应助剂的存在下进行。
本发明的方法可以在稀释剂/溶剂的存在下进行。用于该目的的有用的稀释剂包括所有的惰性有机溶剂，优选脂族、脂环族或芳族烃，如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-乙二醇二甲醚、1,2-乙二醇二乙醚或苯甲醚；酮，如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，更优选的是使用氯苯和甲苯。
优选的稀释剂是脂族、脂环族或芳族烃，如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；以及卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；例如甲苯或氯苯。
可使用的溶剂是不会对反应产生不利影响的任何溶剂，例如，水。合适的是，芳族烃，如苯或甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；开链或环状醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或1,2-乙二醇二甲醚；酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，如丙酮、甲基异丁基酮和环己酮；酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；腈，如乙腈；以及其他惰性溶剂，如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮；所述溶剂可以单独使用或者两种或多种组合使用。
所用的碱(碱性反应助剂)可为酸受体，例如有机碱，如三乙胺、乙基二异丙基胺、三正丁基胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶；此外，可使用例如以下碱：碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碳酸盐，如碳酸氢钠和碳酸钾；磷酸盐，如磷酸氢二钾和磷酸二钠；碱金属氢化物，如氢化钠；碱金属醇盐，如甲醇钠和乙醇钠。这些碱可以以0.01至5.0摩尔当量的比例使用，基于(8)和(7’)计。此外，氰化银(I)也可被用作碱和活化剂(参见，例如，Journal of Organic Chemistry.1992，57，4394-4400；Journal of Medicina Chemistry 1992，35，3905-3918；Journalof Organic Chemistry 2003，68，1843-1851)。
然而，在本发明的一个优选实施方案中，步骤6在不存在酸受体的条件下进行并且离去基团是Cl或F，更优选Cl。
在本发明的上下文中，“不存在酸受体”意指不存在除胺反应物(8)以外的酸受体，换言之，“不存在额外的酸受体”，其中“额外的”意指除式(8)的胺衍生物(或其盐(8’))以外的，所述式(8)的胺衍生物(或其盐(8’))是该反应的一部分。本发明意义上的“额外的酸受体”可以是除本发明的胺化合物以外的碱，或者降低所形成的酸的强度的化合物，如盐，例如氰化银(AgCN)，其能够将反应期间所形成的强酸(离去基团阴离子加氢离子)转化为不可溶性盐和弱酸(例如，所形成的HCl(如果离去基是氯)与AgCN反应产生不可溶性AgCl和弱碱HCN)。
令人惊奇地，式(II)的甲酰胺可在不存在酸受体的情况下高收率、高纯度和高选择性地制备。本发明方法的另一个优点是后处理更简单，因为不需要酸受体。这产生较少的废水或不产生废水、较简单的纯化过程而无需现有技术中通过在同一反应容器中加入脂族醇的分离过程，且所述方法可在更高的浓度下进行。然后，所得的产物可获得令人惊讶的大于90％或甚至接近100％的纯度，以及较少的试剂和工作量，然而现有技术中在存在酸受体的条件通常导致纯度接近小于90％。本发明的方法在经济上更加可行。
因此，一个优选的实施方案涉及用于制备式(IIa)的化合物的反应
其中离去基团LG是指F、Cl、Br或I，优选F或Cl，并且
不存在除化合物(8a)以外的酸受体。
合适的反应温度为-20℃至最高达特定溶剂的沸点。通常，反应温度为70℃至150℃，优选为80℃至140℃，例如，100℃或者约100℃，如80℃至130℃或80℃至120℃。
根据体积、反应物、溶剂和反应温度的选择，反应时间为1分钟至96小时。
关于所述方法的步骤6，通常每摩尔吡唑-甲酰胺衍生物(7’)使用0.8至1.5mol、优选0.8至1.4mol、0.9至1.4mol等摩尔量或1至1.2mol的式(8)的胺衍生物或其盐，优选(8a)或(8a’)。
一个优选的实施方案涉及化合物(8a)或其盐(8a’)分别与化合物(7’)的反应，其中X是Cl，并且其中在X是Cl时化合物(8a)(或其盐(8a’))与(7’)的比例是1:1或1:1.3之间，优选1:1至1:2之间，如1:1至1:1或者甚至是1:1。
根据体积、反应物、溶剂和反应温度的选择，反应时间可在一分钟和96小时之间变化。通常，反应时间最高达15小时，但是在完全转化的情况下，反应也可以更早地被终止。优选的是反应时间为5至10小时。
步骤6的反应通常在标准压力下进行。然而，也可以在高压或减压下进行——通常在0.1bar和10bar之间。优选在减压下进行，以便从反应体积中去除HCl。
步骤6的反应通常可在空气下进行。然而，优选的是在保护气体下进行该过程，所述保护气体如氩气或氮气。
此外，技术人员应理解，还可将式(7’)的化合物与式(8*)的化合物进行反应，其中在式(8*)的化合物中，式(8)化合物的–C(＝O)-NH-Q部分被C(＝O)-OH或C(＝O)-PG部分取代，其中PG代表羧基的任何保护基团(例如甲酯，即PG代表-O-甲基)。将与化合物(8*)反应所得的化合物(II*)的羧基部分去保护和/或活化羧基部分并且/与胺偶联以得到式(II)的化合物，这些对本领域技术人员而言是公知的。通用结构(II*)的化合物可通过将通用结构(7)的胺与通用结构(8*)经活化的羧酸衍生物反应而合成。在这方面，与上述关于合成(II)的相同的条件适用于溶剂、反应条件、反应时间和试剂的选择。
步骤5
通用结构(8)的化合物可通过将通用结构(10)的胺与通用结构(9)经活化的羧酸衍生物反应而合成。在这方面，与以上步骤6中所述的关于合成(II)、优选优选(II’)、更优选(IIa)的相同的条件适用于溶剂、反应条件、反应时间和试剂的选择。
式(III)的化合物
本发明还涉及用于制备式(III)或(III’)的杀虫化合物的方法，其以式(I)的化合物的制备为基础，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2，
其中
R1是(C1-C4)-烷基，优选甲基；且
A1是C-R2；
R2是氢、氟、氯、溴、CN、NO2、任选卤代的C1-C6-烷基、任选卤代的C1-C4-烷氧基、任选卤代的C1-C4-烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-C(＝O)-NH-环丙基)；优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基或五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯；且
A2是C-R3或氮；
R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢；且
Q是氢、氰基、羟基、甲酰基，或者以下基团中的一种：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基环烷基、C4-C15-环烷基烷基、C1-C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任选地被一个、两个、三个、四个或五个、优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氨基、卤素、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基甲酰基、C4-C6-环烷基氨基甲酰基，且任选独立地被选自一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-C2-烷基氨基甲酰基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基；优选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氟、溴、碘、氰基和羟基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更优选地是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基(-CH2-C6H5)；
T表示以下所列的5-元杂芳族化合物T1-T8中的一种，其中连接至至吡唑头部基团的键标记有星号*，
其中
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选地被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基；且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0；
优选地，式(III)的化合物是式(III’)的化合物
其中，A1和A2及T以及Q具有上述对式(III)的化合物的含义。
为清楚起见，如果n在本说明书所述的任何式中均是0(零)，那么具有自由价的碳环原子随后被氢取代。
在一个优选的实施方案中，式(III)的化合物是由以下取代基所定义的化合物(IIIa)：
用于制备式(III)、优选式(III’)、更优选式(IIIa)的化合物的新的、本发明的方法的特征在于，所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。在另一优选的实施方案中，除如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2以外，所述方法还包括后续步骤7和步骤8。
基团A1、A2、R1和Q具有对化合物(III)所描述的含义。优选地，R1是甲基。E1-E3、碳和氮的5-元环表示在T下定义的5-元杂环。如果M表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯，那么U表示溴、碘或三氟甲磺酸酯。如果M表示溴、碘或三氟甲磺酸酯，那么U表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯。
步骤7
通用结构(12)的化合物可通过由文献中已知的方法来制备，例如通过由合适的原料式(I)、优选(Ia)、更优选(Ib)和(11)亲核取代芳族环上的F(WO2007-107470；Sakya等人，Tetrahedron Letters 2003，44，7629-7632)。
步骤8
式(III)或(III’)的化合物、优选化合物(IIIa)可通过利用钯催化的反应参与物(12)与(13)的反应来制备(参见，例如，WO 2005/040110或WO2009/089508)。通用结构(13)的化合物是市售可得的或者可通过本领域技术人员已知的方法来制备。
此外，技术人员应当知道，可选地，可以将式(12)的化合物与式(13*)的化合物进行反应，其中在式(13*)的化合物中，式(13)化合物的–C(＝O)-NH-Q部分被C(＝O)-OH部分或C(＝O)-PG部分取代，其中PG代表羧基的任何保护基团(例如烷基酯，如甲酯，即PG代表-O-甲基)。将与化合物(13*)反应所得的化合物(III*)的羧基部分去保护和/或活化羧基部分并且/与胺偶联以得到式(III)的化合物，这些对技术人员而言是已知的。
总而言之，通用结构(III)的化合物可通过将通用结构(10)的胺与通用结构(III*)经活化的羧酸衍生物反应而合成。在这方面，与以上步骤6中所述的关于合成(II)相同的条件适用于溶剂、反应条件、反应时间和试剂的选择。
式(III”)的化合物
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及制备式(III”)、优选式(III”’)的化合物的方法，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2，所述化合物例如已知于WO 2012/107434：
其中优选地，R1、R6、n、A1、A2和Q如对化合物(III)所定义的；
优选地，式(III”)的化合物是式(III”’)的化合物
其中R6、n、A1、A2和Q如对式(III)的化合物所定义的，优选地，其中n是0。
在一个优选的实施方案中，式(III”’)的化合物是由以下取代基所定义的化合物(IIIb)：
n R6 A1 A2 Q
0 - C-Cl C-H 1-氰基环丙基
用于制备式(III”)、优选式(III”’)、更优选式(IIIb)的化合物的方法，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。在另一个优选的实施方案中，除如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2以外，所述方法还包括任选的如段落[0031]至[0044]中所描述的步骤3和步骤4、任选的如段落[0079]至[0084]中所描述的后续步骤7和步骤8，或任选的后续步骤9和步骤10。步骤11和12是本领域中公知的(参见，例如，WO 2012/107434)。
步骤9
在步骤9中，式(I)、优选式(Ia)的化合物可通过将化合物(I)、优选化合物(Ia)、更优选化合物(Ib)与叠氮-供体如碱金属叠氮化物(例如NaN3)反应而分别转化为其式(14)或(14a)的叠氮类似物：
其中R1是氢、任选卤代的C1-C4-烷基或任选卤代的环丙基，优选甲基，
优选地，式(14)的化合物是化合物(14a)
优选地，所述反应在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈或二甲基亚砜(DMSO)。一种优选的溶剂是DMSO。
通常，反应温度为0℃至60℃、优选为10℃至30℃、更优选为20℃至30℃。
反应时间可特别取决于反应体积并且通常为0.5小时至30小时。
步骤10
在步骤10中，将式(14)、优选式(14a)的中间体分别与式(15)的中间体反应，以得到式(III”*)的中间体或优选得到式(III”’*)的化合物，其中R1是甲基：
其中R1、R6、A1和A2如对化合物(III)所定义的，n是0或1并且PG是羧基的任何保护基团，例如C1-C6-烷基(例如甲基)。优选地，式(III”*)的化合物中的R1是甲基(式(III”’*)的化合物)。更优选，式(III”*)中的R1是甲基，且(III”*)中的n是0。
式(15)的化合物是市售可得的或者可根据本领域中已知的方法制备。
通常，用于步骤10的反应的溶剂是极性质子溶剂，如水、甲酸、正丁醇、异丙醇、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸或其组合物。优选地，所述溶剂是正丁醇、异丙醇、乙醇、水或其组合物。
所述反应在铜或铜催化剂(例如，硫酸铜或碘化铜(I))的存在下、任选地在碱(如N-乙基二异丙基胺)的存在下进行。然而，其他有机碱也适合。在Cu(II)催化剂的情况下，可使用还原剂，如抗坏血酸钠。在Cu(0)催化剂(例如，胺盐)的情况下，可使用氧化剂(参见，例如，AngewandteChemie，International Edition(2009)，48(27)，4900-4908及其引用的文献；Lutz.，Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，2182-2184及其引用的文献；以及Bock等人，Eur.J.Org.Chem.(2006)，51-68及其引用的文献)。
由式(III”*)的化合物开始，可根据本领域中已知的方法(参见，例如WO 2012/107434)容易地制备式(III)、(III’)、(III”)、(III”’)、(IIIb)、(III””)、(IV)或(IV’)的化合物。
步骤11
式(III””)的化合物可通过式(III”*)的化合物经水解的反应来制备，其中O-PG为C1-C6-烷氧基。例如，在其中-O-PG是甲氧基或乙氧基的情况下，在不存在或存在溶剂(例如，四氢呋喃或甲醇)下，可用水和碱(例如，氢氧化钾或氢氧化锂)进行水解。在其中R是例如叔丁氧基的情况下，水解在酸(例如，三氟乙酸或盐酸)的存在下进行。该反应在-120℃至130℃、优选-100℃至100℃的温度下进行。
其中R1、R6、n、A1和A2如对化合物(III)所定义的，优选地，R1是甲基且n是0。
通用结构(III)的化合物可通过将通用结构(10)的胺与通用结构(III””)经活化的羧酸衍生物反应来合成。在这方面，与以上步骤6中所述的关于合成(II)的相同的条件适用于溶剂、反应条件、反应时间和试剂的选择。
式(IV)的化合物
本发明的一个方面涉及用于制备式(IV)的、优选式(IV’)的化合物的方法，其特征在于该方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2：
其中
R1是C1-C4-烷基，优选甲基；且
A1是C-R2；且
R2是氢、氟、氯、溴、CN、NO2、任选卤代的C1-C6-烷基、任选卤代的C1-C4-烷氧基、任选卤代的C1-C4-烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-C(＝O)-NH-环丙基)；优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基或五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯；且
A2是C-R3或氮；且
R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢；且
T表示以下所列的5-元杂芳族化合物T1-T9中的一种，其中连接至吡唑头部基团的键标记有星号*，
并且
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基；且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0。
Q是氢、氰基、羟基、甲酰基或者以下基团中的一种：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基环烷基、C4-C15-环烷基烷基、C1-C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任选地被一个、两个、三个、四个或五个、优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氨基、卤素、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基甲酰基、C4-C6-环烷基氨基甲酰基，且任选独立地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-C2-烷基氨基甲酰基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基；优选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氟、溴、碘、氰基和羟基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更优选地是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基(-CH2-C6H5)；
优选地，式(IV)的化合物是式(IV’)的化合物：
其中T、A1、A2和Q如对式(IV)的化合物所定义的，优选地，其中T选自T3、T8或T9。
一个优选的实施方案涉及用于制备化合物(IV)的方法，其中R1——在本说明书所公开的其中存在R1的所有式中——表示甲基。
另一个优选的实施方案涉及用于制备化合物(IV)的方法，其中n——在本说明书所公开的其中存在n的所有式中——表示0。
另一个优选的实施方案涉及用于制备化合物(IV)的方法，其中A1——在本说明书所公开的其中存在A1的所有式中——表示C-R2，其中R2表示氢、氟、氯或溴，最优选其中R2表示氯。
另一个优选的实施方案涉及用于制备化合物(IV)的方法，其中A2——在本说明书所公开的其中存在A2的所有式中——表示C-R3，其中R3表示氢。
另一个优选的实施方案涉及用于制备化合物(IV)的方法，其中T——在本说明书所公开的其中存在T的式(IV)和所有其他式中——表示T3、T8或T9。
另一个优选的实施方案涉及用于制备化合物IV的方法，其中Q——在本说明书所公开的其中存在Q的所有式中——表示任选地被氰基取代的C3-C6-环烷基或C6-芳基-C1-C3-烷基，甚至更优选地Q表示任选地被氰基取代的C3-环烷基或苄基，甚至更优选地，Q表示被氰基取代的环丙基(例如，1-氰基-环丙基)或苄基。
另一个优选的实施方案涉及用于制备化合物(IV)的方法，其中R1——在本说明书所公开的其中存在R1的所有式中——表示甲基，且n——在本说明书所公开的其中存在n的所有式中——表示0，且A1——在本说明书所公开的其中存在A1的所有式中——表示C-Cl，且A2——在本说明书所公开的其中存在A2的所有式中——表示C-H，并且其中T——在本说明书所公开的其中存在T的式(IV)和所有其他式中——表示T3、T8或T9，且Q——在本说明书所公开的其中存在Q的所有式中——表示任选地被氰基取代的C3-C6-环烷基或C6-芳基-C1-C3-烷基。
另一个优选的实施方案涉及用于制备化合物IV的方法，其中R1——在本说明书所公开的其中存在R1的所有式中——表示甲基，且T——在本说明书所公开的其中存在T的所有式中——表示T3、T8或T9，且n——在本说明书所公开的其中存在n的所有式中——表示0，且A1——在本说明书所公开的其中存在A1的所有式中——表示C-Cl，且A2——在本说明书所公开的其中存在A2的所有式中——表示C-H，且Q——在本说明书所公开的其中存在Q的所有式中——表示任选地被氰基取代的环丙基(例如1-氰基-环丙基)或苄基。
本发明还涉及用于制备式(6)、优选式(6a)的化合物的方法，其包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2，任选地包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步骤3和步骤4。
本发明还涉及用于制备式(6)、优选式(6a)的化合物的方法，其包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2，任选地包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步骤3和步骤4，或者包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2以及如段落[0031]至[0034]中所描述的步骤3。
本发明还涉及用于制备式(7)、优选式(7a)的化合物的方法，其包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。
本发明还涉及用于制备式(7)、优选式(7a)的化合物的方法，其包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2；或者涉及用于制备式(I)、优选式(7a)的化合物的方法，其包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2以及如[0031]至[0044]中所描述的步骤3和步骤4。
一方面，本发明还涉及式(I)的化合物用于制备式(II)、优选式(IIa)的化合物的用途，所述式(I)的化合物通过至少包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2的方法制备。
此外，本发明还涉及式(I)的化合物用于制备式(III)、优选式(III’)、更优选式(IIIa)的化合物的用途，所述式(I)的化合物通过至少包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2的方法制备。
此外，本发明还涉及式(I)的化合物用于制备式(III”)、优选式(III”’)、更优选式(IIIb)的化合物的用途，所述式(I)的化合物通过至少包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2的方法制备。
此外，本发明还涉及式(I)的化合物用于制备式(IV)、优选式(IV’)的化合物的用途，所述式(I)的化合物是通过至少包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2的方法制备。
发明内容
本发明的一个方面涉及用于合成通式(I)的5-氟-1H-吡唑的方法
其中将通式(a)的烯烃
在第一步骤中
a)与水和碱反应，并且在第二步骤中
b)与式(b)的肼反应
R1-NH-NH2 (b)，
其中
R1选自C1-C6烷基、C5-C10芳基，优选C1-C6烷基，更优选甲基；
R2是具有至少一个氟原子的三卤代甲基部分；且
R3选自C1-C5卤代烷基。
一个优选的实施方案涉及段落[00116]的方法，其中
R1是甲基
R2是CF3
R3是C2F5。
一个优选的实施方案涉及段落[00116]至[00117]的方法，其中所述碱是三乙胺。
另一方面涉及用于合成通式(I)的5-氟-1H-吡唑的方法，其包括段落[00116]至[00120]中任一段所述的步骤，
其中将式(c)的化合物
与式(b)的肼反应
R1-NH-NH2 (b)，
其中
R1选自C1-C6烷基、C5-C10芳基；
R2是具有至少一个氟原子的三卤代甲基部分；且
R3选自C1-C5卤代烷基，
并且其中Kat是除质子外的任何有机或无机阳离子。
一个优选的实施方案涉及段落[00119]的方法，其中
R2是三氟甲基，
R3是五氟甲基，
并且其中Kat是(HN烷基3)+。
另一方面涉及用于制备式(IV)的化合物的方法
其中
R1是C1-C4-烷基；且
A1是C-R2；且
R2是氢、氟、氯、溴、CN、NO2、任选卤代的C1-C6-烷基、任选卤代的C1-C4-烷氧基、任选卤代的C1-C4-烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-C(＝O)-NH-环丙基)；优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基或五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯；且
A2是C-R3或氮；且
R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢；且
T表示以下所列的基团T1-T9中的一种，其中连接至吡唑头部基团的键标记有星号*，
并且
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基；且
N表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0；并且
Q是氢、氰基、羟基、甲酰基或者以下基团种的一种：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基环烷基、C4-C15-环烷基烷基、C1-C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任选地被一个、两个、三个、四个或五个、优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氨基、卤素、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基甲酰基、C4-C6-环烷基氨基甲酰基，且任选独立地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-C2-烷基氨基甲酰基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基；优选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氟、溴、碘、氰基和羟基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更优选是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基(-CH2-C6H5)。
一个优选的实施方案涉及段落[00121]的方法，其中式(IV)的化合物是式(II)、优选式(II’)的化合物。
一个优选的实施方案涉及根据段落[00121]或段落[00122]的方法，其中式(IV)的化合物是化合物(IIa)。
一个优选的实施方案涉及段落[00121]至[00123]中任一段的方法，其还包括以下步骤：
-将化合物(I)与氰基-供体反应，以制备式(6)的中间体
其中R1是(C1-C4)-烷基；并且
-在第一水解步骤中将化合物(6)与无机强碱反应，随后在第二水解步骤中加入无机酸，以制备式(7)的中间体
其中
R1是(C1-C4)-烷基；并且
-将式(8)的化合物或其盐(8’)与化合物(7)经活化的形式(7’)反应，以制备式(II)的化合物，
其中R1、A1、A2和Q如权利要求5中所定义并且LG是任何离去基团。
一个优选的实施方案涉及段落[00121]的方法，其中式(IV)的化合物是式(III)的化合物
其中
R1是C1-C4-烷基；且
A1是C-R2；
R2是氢、氟、氯、溴、CN、NO2、任选卤代的C1-C6-烷基、任选卤代的C1-C4-烷氧基、任选卤代的C1-C4-烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-C(＝O)-NH-环丙基)；优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基或五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯；且
A2是C-R3或氮；
R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢；且
Q是氢、氰基、羟基、甲酰基或者以下基团中的一种：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基环烷基、C4-C15-环烷基烷基、C1-C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任选地被一个、两个、三个、四个或五个、优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氨基、卤素、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基甲酰基、C4-C6-环烷基氨基甲酰基，且任选独立地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-C2-烷基氨基甲酰基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基；优选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氟、溴、碘、氰基和羟基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更优选是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基(-CH2-C6H5)；
T表示以下所列的5-元杂芳族化合物T1-T8中的一种，其中连接至吡唑头部基团的键标记有星号*，
其中
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基；且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0。
一个优选的实施方案涉及段落[00125]的方法，其中式(III)的化合物是式(III’)的化合物，更优选是化合物(IIIa)或化合物(IIIb)。
一个优选的实施方案涉及段落[00125]或[00126]中任一段的方法，其还包括以下步骤
-通过位于式(I)的化合物的环位置上的氟的亲核取代，将式(I)的化合物与式(11)的中间体反应(在本说明书中被称为步骤9)，以制备式(12)的中间体，
其中
R1是任选卤代的(C1-C4)-烷基或任选卤代的环丙基；且
U表示溴、碘、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯；并且
E1-E3、碳和氮的5-元环表示选自以下的5-元杂环：
其中
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基，且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0；
并且
-将式(12)的化合物与式(13)的化合物反应(在本说明书中被称为步骤10)，以制备式(III)的化合物，
其中R1、A1、A2和Q如对式(III)的化合物所定义的；且
U表示溴、碘、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯；且
E1-E3、碳和氮的5-元环表示选自以下的5-元杂环：
其中
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基，且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0；且
M表示溴、碘或三氟甲磺酸酯，当U表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯时；或
M表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯，当U表示溴、碘或三氟甲磺酸酯时。
一个优选的实施方案涉及段落[00121]的方法，其中式(IV)的化合物是式(III”)、优选式(III”’)的化合物。
一个优选的实施方案涉及段落[00128]的方法，
a)还包括如权利要求11中所述的步骤；或
b)还包括以下步骤
-将式(I)的化合物与叠氮-供体反应，以制备中间体(14)
其中R1如对式(III)的化合物所定义的；并且
-将中间体(14)与式(15)的中间体反应，以得到中间体(III”*)(在本说明书中被称为步骤12)
其中R1、R6、A1和A2如对化合物(III)所定义的，n是0或1且PG是羧基的任何保护基团，如C1-C6-烷基(例如，甲基)。
一个优选的实施方案涉及段落[00116]至[00129]中任一段的方法，其中R1是甲基。
通过以下非限定性实施例对本发明进行说明。
实施例1N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑
在配备有冷凝器、温度计和滴液漏斗的三颈烧瓶中加入130ml二氯甲烷和全氟-2-甲基-2-戊烯(19.6g，0.065mol)，然后加入1.2g水。将混合物冷却至0℃，并在0℃至5℃的温度下加入Et3N(16.4g，0.16mol)。将混合物在该温度下搅拌15-30min，并在0℃下向该混合物中缓慢地加入40％的甲基肼水溶液(8g)。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时，最后在20℃下搅拌8小时。用水(3×50ml)洗涤混合物，将有机层经Na2SO4干燥并在大气压条件下蒸馏出溶剂。通过真空蒸馏对粗产物进行纯化。N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑的收率为14.8g(80％)，在17mbar下的沸点为62-65℃。
19F NMRδ:53,7(3F),83,9(3F),112,1(2F),125,1(1F)ppm。
实施例2N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑
在配备有冷凝器、温度计和滴液漏斗的三颈烧瓶中加入100ml二氯甲烷和(全氟-2-甲基-2-戊烯-)3-三乙基铵-烯醇化物(25.9g，0.065mol)，然后在0℃下向该混合物中缓慢地加入40％的N-甲基肼水溶液(8g)。将反应混合物在5℃下搅拌1小时，最后在20℃下搅拌2小时。用水(3×50ml)洗涤混合物，将有机层经Na2SO4干燥并在大气压条件下蒸馏出溶剂。通过真空蒸馏对粗产物进行纯化。N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑的收率为15.8g(85％)，在17mbar下的沸点为62-65℃。
19F NMRδ:53,7(3F),83,9(3F),112,1(2F),125,1(1F)ppm。
实施例3(步骤3)
5-氰基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(中间体(6a))的制备
将28.6g(0.1mol)5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑(化合物(Ia))和9.7g(0.15mol)氰化钾悬浮在150ml乙腈中，然后在保护气体气氛下回流加热5小时。冷却后，滤掉沉淀物(KCN，KF)，并在300mbar真空条件下除去溶剂，以得到棕色油(27.8g，95％)，其被用于进一步的步骤而不需经任何纯化。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ＝4.11(s,3H,CH3)ppm。
19F-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝-56.7(3F),-111.4(3F),-111.6(2F)ppm。
GC-MS:保留时间2.67min；质量(m/z):224(M)+。
实施例4(步骤4)
1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸(中间体(7a))的制备
将29.3g(0.1M)5-氰基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑(化合物(6a))和110g 10％的NaOH在100℃的油浴中加热6小时，直至形成澄清溶液。冷却至5℃后，通过加入37％的HCl将反应混合物缓慢酸化至pH 1，以得到白色晶体，将该白色晶体滤出，用40ml冷水洗涤并干燥，得到28g白色固体状的1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑-5-羧酸(7a)，其熔点为120-122℃。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)δ＝4.08(s,3H,CH3)ppm；
HPLC-MSa):logP＝1.86；质量(m/z):313.0(M+H)+。
实施例5(步骤7)
4-溴-2’-甲基-5’-(五氟乙基)-4’-(三氟甲基)-2’H-1,3’-联吡唑(中间体(12))的制备
将2.00g(6.99mmol)5-氟-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(化合物(Ia))、1.03g(6.99mmol)4-溴-1H-吡唑(式(11)的化合物)和1.93g碳酸钾悬浮在50ml纯无水四氢呋喃(tetrahydrofuran p.a)中。将反应混合物回流加热16小时。将经冷却的反应混合物过滤并在减压条件下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将残余物进行纯化。
这得到0.69g无色固体状的4-溴-2’-甲基-5’-(五氟乙基)-4’-(三氟甲基)-2’H-1,3’-联吡唑。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ＝8.00(s,1H),7.91(s,1H),3.71(s,3H).
HPLC-MSa):logP＝4.14,质量(m/z)＝413[M+H]+.
实施例6(步骤8)
2-氯-N-1-氰基-环丙基-5-[2’-甲基-5’-(五氟乙基)-4’-(三氟甲基)-2’H-1,3’-联吡唑-4-基]苯甲酰胺(化合物(IIIa))的制备
将150mg(0.36mmol)4-溴-2’-甲基-5’-(五氟乙基)-4’-(三氟甲基)-2’H-1,3’-联吡唑、126mg(0.36mmol)2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯甲酰胺、21mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯和1.1ml 1M碳酸氢钠水溶液与10.5ml异丙醇混合并回流加热3小时。在减压条件下除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤两次，经Na2SO4干燥并过滤。在减压条件下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将残余物进行纯化，产生98mg无色固体状的2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[2’-甲基-5’-(五氟乙基)-4’-(三氟甲基)-2’H-1,3’-联吡唑-4-基]苯甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ＝1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ＝8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.75(d,1H),7.70(dd,1H),7.62(s,1H),7.51(d,1H),3.75(s,3H),1.56-1.60(m,2H),1.33-1.36(m,2H)。
HPLC-MSa):logP＝3.72,质量(m/z)＝553.1[M+H]+。
实施例7(步骤9)
5-叠氮-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(中间体(14)，R1＝甲基)的制备
将5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(根据步骤1-4制备；7mmol)加入到二甲基亚砜(10ml)的混合物中。然后将叠氮化钠(0.5g；7.7mmol)加入到该混合物中，将其保存在室温下。在RT条件下将混合物搅拌过夜。反应完成后，加入水(100mL)与乙醚(100mL)的混合物。进行相分离，并将水相用乙醚萃取两次。该化合物无需额外的纯化即可使用。
实施例8(步骤10)
2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(参见中间体(III”*))的制备
将2-氯-5-乙炔基-苯甲酸甲酯(1.13g，5.8mmol)和5-叠氮-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(1.80g，5.8mmol)悬浮在水与t-BuOH(30ml)的混合物中。向该混合物中加入抗坏血酸钠(0.600ml1M的水溶液，新鲜制备)，随后再加入五水合硫酸铜(II)(0.015g)。将得到的非均相混合物剧烈搅拌96小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用浓盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法(c-HEX/EtOAc＝3:l)将残余物进行纯化，得到所需的产物2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(收率53％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.47(s,1H),8.12(Is,1H),8.0(d,1H),7.62(d,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H)ppm。
LC-MS RT 2.12,504(M+H+),545(M+CH3CN+H+)。
实施例9(步骤11)
2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸(参见式(III””)的化合物)的制备
将2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(1.53g，3.0mmol)悬浮在水与四氢呋喃(1:3，50mL)的混合物中并加入氢氧化锂(0.22g，9.1mmol)。在60℃下将所得的混合物剧烈搅拌5小时。将该反应混合物用水稀释并用盐酸(2N)酸化。将水相用AcOEt萃取两次，经MgSO4干燥并在真空下浓缩，以得到所需的产物2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸。该化合物无需额外的纯化即可使用。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.52(s,1H),8.18(Is,1H),8.09(d,1H),7.66(d,1H),3.88(s,3H)ppm。
LC-MS RT 2.08,488(M+H+)。
实施例10(步骤6)
N-[4-氯-3-(苄基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物(IIa))的制备
将560mg(1.79mmol)1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑-5-羧酸悬浮在10ml二氯甲烷中。将该悬浮液冷却至0℃，随后与0.02mlN,N-二甲基甲酰胺和188μl(2.15mmol；1.2当量)乙二酰氯混合。将反应混合物首先在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌3小时。在减压下于旋转蒸发器上除去溶剂。得到的1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-碳酰氯被用于后续的合成步骤而无需进一步处理。
将88.7mg(0.34mmol)5-氨基-N-苄基-2-氯苯甲酰胺、2.77mg(0.02mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMPA)溶解在2.5ml乙酸乙酯中。将该溶液用冰浴冷却至0℃并与119μl(0.68mmol)N-乙基二异丙胺混合。将75.0mg(0.22mmol)1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-碳酰氯悬浮在2.5ml乙酸乙酯中，然后加入到该经冷却的反应溶液中。将反应混合物在50℃下加热4小时，然后在室温下搅拌16小时。用10.0ml乙酸乙酯稀释反应溶液。将有机相用1M盐酸洗涤3次，用1M氢氧化钠溶液洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤1次。将该有机相经硫酸钠干燥并过滤，并且在减压下于旋转蒸发器上除去溶剂。这得到140mg(0.17mmol)白色固体状的N-[4-氯-3-(苄基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(97％)。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ＝9.29(bs,1H),7.78(d,1H),7.67(dd,1H),7.48(d,1H),7.21-7.52(m,6H),4.54(d,2H),3.97(s,3H)ppm。
HPLC-MSa):logP＝3.90质量(m/z)＝555.1[M+H]+。
1所述质量是具有最高强度的[M+H]+离子的同位素谱图的峰。
a)注意关于logP值和质量检测的确定：所得到的logP值是根据EECDirective 79/831Annex V.A8通过反相柱(C18)HPLC(高效液相色谱)来确定。Agilent 1100LC系统；50*4.6Zorbax Eclipse Plus C18，1.8微米；洗脱液A：乙腈(0.1％甲酸)；洗脱液B：水(0.09％甲酸)；线性梯度：在4.25min内，10％乙腈至95％乙腈，然后另外1.25min 95％乙腈；烘箱温度55℃；流速：2.0ml/min。质量检测通过Agilend MSD系统进行。

Claims (15)

1.用于合成通式(I)的5-氟-1H-吡唑的方法
其中将通式(a)的烯烃
在第一步骤中
c)与水和碱反应，并在第二步骤中
d)与式(b)的肼反应
R1-NH-NH2 (b)，
其中，
R1选自C1-C6烷基、C5-C10芳基，优选C1-C6烷基，更优选甲基；
R2是具有至少一个氟原子的三卤代甲基部分；且
R3选自C1-C5卤代烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中
R1是甲基
R2是CF3
R3是C2F5。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述碱是三乙胺。
4.用于合成通式(I)的5-氟-1H-吡唑的方法，
其中将式(c)的化合物
与式(b)的肼反应
R1-NH-NH2 (b)，
其中
R1选自C1-C6烷基、C5-C10芳基；
R2是具有至少一个氟原子的三卤代甲基部分；且
R3选自C1-C5卤代烷基，
并且其中Kat是除质子外的任何有机或无机阳离子。
5.根据权利要求4的方法，其中
R2是三氟甲基，
R3是五氟甲基，
并且其中Kat是(HN烷基3)+。
6.用于制备式(IV)的化合物的方法，其包括根据权利要求1至权利要求5中任一项的步骤，
其中
R1是C1-C4-烷基；且
A1是C-R2；且
R2是氢、氟、氯、溴、CN、NO2、任选卤代的C1-C6-烷基、任选卤代的C1-C4-烷氧基、任选卤代的C1-C4-烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-C(＝O)-NH-环丙基)；优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基或五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯；且
A2是C-R3或氮；且
R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢；且
T表示以下所列的基团T1-T9中的一种，其中连接至吡唑头部基团的键标记有星号*，
或者
*-C(＝O)-NH-
T9；并且
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基；且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0；并且
Q是氢、氰基、羟基、甲酰基，或者以下基团中的一种：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基环烷基、C4-C15-环烷基烷基、C1-C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任选地被一个、两个、三个、四个或五个、优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氨基、卤素、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基甲酰基、C4-C6-环烷基氨基甲酰基，且任选独立地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-C2-烷基氨基甲酰基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基；优选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氟、溴、碘、氰基和羟基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更优选地是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基(-CH2-C6H5)。
7.根据权利要求6的方法，其中式(IV)的化合物是式(II)、优选式(II’)的化合物。
8.根据权利要求6或权利要求7的方法，其中式(IV)的化合物是化合物(IIa)。
9.根据权利要求6至8中任一项的方法，其还包括以下步骤：
-将化合物(I)与氰基-供体反应，以制备式(6)的中间体
其中R1是(C1-C4)-烷基；并且
-在第一水解步骤中将化合物(6)与无机强碱反应，随后在第二水解步骤中加入无机酸，以制备式(7)的中间体
其中
R1是(C1-C4)-烷基；并且
-将式(8)的化合物或其盐(8’)与化合物(7)经活化的形式(7’)反应，以制备式(II)的化合物，
其中R1、A1、A2和Q如权利要求5中所定义并且LG是任何离去基团。
10.根据权利要求6的方法，其中式(IV)的化合物是式(III)的化合物
其中
R1是C1-C4-烷基；且
A1是C-R2；
R2是氢、氟、氯、溴、CN、NO2、任选卤代的C1-C6-烷基、任选卤代的C1-C4-烷氧基、任选卤代的C1-C4-烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-C(＝O)-NH-环丙基)；优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基或五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯；且
A2是C-R3或氮；
R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢；且
Q是氢、氰基、羟基、甲酰基，或者以下基团中的一种：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基环烷基、C4-C15-环烷基烷基、C1-C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任选地被一个、两个、三个、四个或五个、优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氨基、卤素、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基甲酰基、C4-C6-环烷基氨基甲酰基，且任选独立地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-C2-烷基氨基甲酰基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基；优选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氟、溴、碘、氰基和羟基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更优选地是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基(-CH2-C6H5)；
T表示以下所列的5-元杂芳族化合物T1-T8中的一种，其中连接至吡唑头部基团的键标记有星号*，
其中
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基；且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0。
11.根据权利要求10的方法，其中式(III)的化合物是式(III’)的化合物、更优选是化合物(IIIa)或化合物(IIIb)。
12.根据权利要求10或11中任一项的方法，其还包括以下步骤：
-通过位于式(I)的化合物的环位置上的氟的亲核取代，将式(I)的化合物与式(11)的中间体反应(在本说明书中被称为步骤9)，以制备式(12)的中间体，
其中
R1是任选卤代的(C1-C4)-烷基或任选卤代的环丙基；且
U表示溴、碘、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯；并且
E1-E3、碳和氮的5-元环表示选自以下的5-元杂环：
其中
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基，且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0；
并且
-将式(12)的化合物与式(13)的化合物进行反应(在本说明书中称为步骤10)，以制备式(III)的化合物，
其中R1、A1、A2、和Q如对式(III)的化合物所定义的；且
U表示溴、碘、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯；且
E1-E3、碳和氮的5-元环表示选自以下的5-元杂环：
其中
R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基，且
n表示数值0-2，优选表示0，条件是在T5、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0；且
M表示溴、碘或三氟甲磺酸酯，当U表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯时；或
M表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯，当U表示溴、碘或三氟甲磺酸酯时。
13.根据权利要求6的方法，其中式(IV)的化合物是式(III”)、优选式(III”’)的化合物。
14.根据权利要求13的方法
c)还包括如权利要求11中所述的步骤；或
d)还包括以下步骤
-将式(I)的化合物与叠氮-供体反应，以制备中间体(14)
其中R1如对式(III)的化合物所定义的；并且
-将中间体(14)与式(15)的中间体反应，以得到中间体(III”*)(在本说明书中被称为步骤12)
其中R1、R6、A1、和A2如对化合物(III)所定义的，n是0或1
且PG是羧基的任何保护基团，如C1-C6-烷基(例如，甲基)。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R1是甲基。
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