CN102971323A - 作为janus激酶抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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P.L.科蒂安
M.吴
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Abstract

本发明提供式I的化合物或其如本文所述的盐。本发明也提供包含式I的化合物的药物组合物；制备式I的化合物的方法；用于制备式I的化合物的中间体以及使用式I的化合物抑制免疫应答或者治疗癌症或血液恶性肿瘤的治疗方法。

Description

作为JANUS激酶抑制剂的杂环化合物
相关申请的交叉引用
该专利申请要求2010年5月28日提交的美国申请系列No. 61/349,364的优先权的权益。
背景技术
Janus激酶3 (JAK3)是与共同γ链(γc)相关的细胞质蛋白酪氨酸激酶，其是各种细胞因子受体的重要组分(Elizabeth Kudlacz等, American  Journal  of  Transplantation, 2004, 4, 51-57)。
尽管对预防移植排斥有效，但通常使用的诸如钙调磷酸酶抑制剂的免疫抑制剂具有大量显著剂量限制性毒性，从而促使研究具有新颖作用机制的药剂。基于其受限的组织分布、缺乏构成活化以及其在免疫细胞功能中作用证据，JAK3的抑制展示出引人注目免疫抑制方法。JAK3是免疫抑制和移植排斥的有活力的靶。JAK3特异性抑制剂也可用于治疗包括病理JAK活化的血液和其他恶性肿瘤。
当前，对用于治疗与病理JAK活化相关疾病和病症的化合物、组合物和方法有需求。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供发明化合物，其是式I的化合物：
Figure 31460DEST_PATH_IMAGE001
其中:
W是杂芳基、杂环或芳基，其中W的任意芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rw基团任选取代，以及其中W的任意杂环可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代；
X是N或CRa；Y是N或CRb；Z是N或CRc；以及V是N或CRd，条件是X、Y、Z或V中至多两者是N；
R1是H、卤素、-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、-OH、-ORe、-NRfRg、N3、SH、-SRe、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRfRg、-C(=NRh)NRfRg、-NRhCORe、-NRhC(O)ORe、-NRhC(O)OH、-NRhS(O)2Re、-NRhCONRfRg、-OC(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)NRfRg、-S(O)2Re、-S(O)2OH、或者-S(O)2NRfRg，其中R1的任意芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Ri基团取代，以及其中R1的任意-(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基或杂环可被选自Ri、氧代以及=NORh的一个或多个基团任选取代；
R2选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、OH、CN、-ORz、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、- SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)Rz，其中R2的任意-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、芳基、-O芳基、O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)2芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Ry基团任选取代，以及其中R2的任意杂环、-O杂环或(C3-C8)环烷基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个（例如1、2、3、4或5）基团任选取代；或者没有R2；
Ra是H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、-C(O)NRnRo、-C(O)NHNRnRo、-C(O)NHNHCO2Rn1、-NHS(O)2Rn1、-NHCO2Rn1、-NHCORn2、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中-(C1-C6)烷基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rp基团任选取代；
Rb是H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、-C(O)NRnRo、-C(O)NHNRnRo、-C(O)NHNHCO2Rn1、-NHS(O)2Rn1、-NHCO2Rn1、-NHCORn2、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中-(C1-C6)烷基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rp基团任选取代；
Rc是H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、-C(O)NRnRo、-C(O)NHNRnRo、-C(O)NHNHCO2Rn1、-NHS(O)2Rn1、-NHCO2Rn1、-NHCORn2、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中-(C1-C6)烷基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rp基团任选取代；
Rd是H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、OH、-ORq、-NRrRs、N3、-SH、-SRq、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C2-C6)烯基、-C(O)(C2-C6)炔基、-C(O)(C3-C6)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(O)ORt、-C(O)NRrRs、-C(=NRt)NRrRs、-NRtCORq、-NRtC(O)ORq、-NRtS(O)2Rq、-NRtCONRrRs、-OC(O)NRrRs、-S(O)Rq、-S(O)NRrRs、-S(O)2Rq、-S(O)2OH、-S(O)2NRrRs或-C(=O)C(=O)NH(C1-C6)烷基，其中Rd的任意芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或杂芳基可以被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Ri基团任选取代，以及其中Rd的任意-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C2-C6)烯基、-C(O)(C2-C6)炔基、-C(O)(C3-C6)环烷基、-C(O)杂环或者杂环可被选自Ri、氧代和=NORt的一个或多个（例如1、2、3、4或5）基团任选取代；
Re是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Rf和Rg各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、杂环和杂芳基，其中Rf或Rg的任意-(C1-C6)烷基可被选自-C(O)OH和OH的一个或多个(例如1、2或3)基团任选取代；或者Rf和Rg连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rh是H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Ri各自独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、- SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NNRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz，其中Ri的任意芳基、-O芳基、S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或NHS(O)2芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rm基团任选取代；
Rj和Rk各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；或者Rj和Rk连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rm各自独立地为卤素、芳基、Rz、OH、CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)C(O)Rz、杂环或杂芳基；
Rn和Ro各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基，其中Rn和Ro的任意-(C1-C6)烷基可被选自-C(O)OH和OH的一个或多个基团任选取代；或者Rn和Ro连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rnl 各自独立地选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；
Rn2各自独立地选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基，其中Rn2的任意-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素任选取代；
Rp各自独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、氧代、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、=NORz、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz，其中Rp的任意芳基、O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或-NHS(O)2芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Ry基团任选取代；
Rq 是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；
Rr和Rs各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；或者Rr和Rs连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rt是H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；
Rw各自独立地是(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)NRjRk、卤素、CF3、CN或NHC(O)Rh；
Ry各自独立地是卤素、Rz、OH、CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2ORz、-S(O)2Rz、-OS(O) 2Rz、-S(O)2O芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-S(O)NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、=NOH、=NORz、-C(NH2)(=NCN)、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)O芳基、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、-C(O)C(O)Rz、=CRz7RZ8、芳基、杂环或杂芳基，其中Ry的任意芳基、O芳基、-O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2O芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)2芳基、-C(O)O芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素、Rz、(C2-C6)炔基、-ORz、CN、NRz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-C(O)ORz、-C(O)OH、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2杂芳基、-C(O)NRz1Rz2、-NHCONRz1Rz2、-NHC(O)ORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S(O)2NRz1Rz2、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2(C3-C6)环烷基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)(C3-C6)环烷基、-SRz、-S(C1-C6)烷基芳基、杂芳基或杂环任选取代，其中芳基、-O芳基、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素、CF3、CN或(C1-C3)烷基任选取代，以及其中Ry的任意杂环被一个或多个氧代、Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选取代，其中芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个例如1、2、3、4或5）卤素或(C1-C3)烷基任选取代；
Rz各自独立地是-(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中-(C1-C6)烷基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rz4基团任选取代，以及其中(C3-C6)环烷基可被选自Rz4、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基CN和-(C1-C6)烷基OH的一个或多个基团任选取代；
Rz1和Rz2各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz1和Rz2的任意-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rz3基团任选取代，以及其中Rz1或Rz2的芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）-(C1-C6)烷基或Rz3基团任选取代，以及其中Rz1或Rz2的任意杂环或(C3-C6)环烷基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）-(C1-C6)烷基、氧代或Rz3基团任选取代；或者Rz1和Rz2连同它们所附接的氮形成被一个或多个-(C1-C6)烷基、氧代或Rz3基团任选取代的环胺；
Rz3各自独立地选自卤素、CN、CF3、NRz5Rz6、OH、-O(C1-C6)烷基、-C(O)NRz5Rz6、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz3的任意杂环可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）-(C1-C6)烷基取代；以及
Rz4各自独立地选自卤素、CN、OH、-NRz5Rz6、-SCN、-O(C1-C6)烷基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-O芳基、-C(O)NRz5Rz6、(C3-C6)环烷基、-CH2NHCO芳基、-CH2OCH2芳基、联苯基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz4的任意芳基、杂芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-O芳基、-CH2NHCO芳基、-CH2OCH2芳基、联苯基或杂环可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素、CN、-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH杂芳基、-NHS(O)2(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基任选取代；
Rz5和Rz6各自独立地选自H或-(C1-C6)烷基，其中烷基被NH2任选取代；以及
Rz7和Rz8连同它们所附接的原子形成(C3-C6)环烷基；或其盐。
本发明也提供联合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明也提供在哺乳动物（例如人）中治疗与病理JAK活化相关的疾病或症状（例如癌症、血液恶性肿瘤或其他恶性肿瘤）的方法，该方法包括向哺乳动物施用式I的化合物、或者其药学上可接受的盐。
本发明也提供用于预防性或治疗性治疗与病理JAK活化相关的疾病或症状（例如癌症、血液恶性肿瘤或其他恶性肿瘤）的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明也提供用于药物治疗（例如用于治疗与病理JAK活化相关的疾病或症状，例如癌症、血液恶性肿瘤或其他恶性肿瘤）的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明也提供用于制备在哺乳动物（例如人）中治疗与病理JAK活化相关的疾病或症状（例如癌症、血液恶性肿瘤或其他恶性肿瘤）的药物的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供在哺乳动物(例如人)中抑制免疫应答的方法，该方法包括向哺乳动物施用式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明也提供用于预防性或治疗性抑制免疫应答的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明也提供用于制备在哺乳动物(例如人)中抑制免疫应答的药物的式I的化合物、或其药学上可接受的盐的用途。
本发明也提供用于制备式I的化合物或其盐的本文公开的方法和中间体。
发明详述
定义
如本文所使用的术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链烷基。
如本文所使用的术语(C1-C8)烷基是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。该术语通过以下基团例证：例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、n-戊基、新戊基、n-已基、n-庚基等。如本文所使用的术语(C1-C6)烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基.
如本文所使用的术语“烯基”或“烯烃”是指具有2至8个碳原子(即 (C2-C8)烯基)以及具有至少一个双键的烯基。这些基团例如乙烯基(乙烯-l-基)、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯-l-基、1-丁烯-l-基、2-丁烯-l-基、3-丁烯-l-基、1-甲基-1-丙烯-l-基、2-甲基-l-丙烯-l-基、l-甲基-2-丙烯-l-基、以及2-甲基-2-丙烯-l-基，优选l-甲基-2-丙烯-l-基等。
如本文所使用的术语“炔基”或“炔烃”是指具有2-8个碳原子(即(C2-C8)炔基)的炔基，其为直链或支链基团以及具有至少一个三键。这些基团例如但不限于乙炔-l-基、丙炔-l-基、丙炔-2-基、l-甲基丙-2-炔-l-基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等。
如本文所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中，卤素优选为氟。
如本文所使用的术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的环烃环体系，例如包含1至3个环以及每环3至8个碳的那些，其中多环环烷基可例如具有彼此之间的稠合和螺键。示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环己烯基、环辛二烯基、十氢萘和螺[4.5]癸烷。
如本文所使用的术语“(C3-C8)环烷基”是指包含3-8 个碳原子的环烷基。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。如本文所使用的术语“(C3-C6)环烷基”是指包含1个环以及3-6个碳原子的环烷基。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所使用的术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多稠环（例如萘基或蒽基）的6至14 个碳原子的芳香环基，其中稠环可以为芳香、饱和或部分饱和的，条件是至少一个稠环为芳香环。这些多稠环可被在多稠环的饱和或部分饱和环部分上一个或两个氧代基团任选取代。示例性芳基包括但不限于苯基、茚满基、萘基、1,2-二氢萘基和1,2,3,4-四氢萘基。
如本文所使用的术语“杂芳基”是指约1至6个碳原子以及在环中选自氧、氮、和硫的约1-4杂原子的单芳香环。硫和氮原子也可以其氧化形式存在。这些环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。术语杂芳基也包括多稠环体系，其中杂芳基(如上定义)可与另一杂芳基（例如二氮萘基）、环烷基（例如5,6,7,8-四氢喹啉基）、芳基（例如吲唑基）或杂环(1,2,3,4-四氢二氮萘)形成多稠环。这些多稠环在稠环的环烷基或杂环部分上可被一个或两个氧代基团任选取代。示例性杂芳基包括但不限于：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、硫代苯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉和4,5,6,7-四氢吲哚基。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指在环中约1至7个碳原子以及选自氧、氮和硫的约1至3个杂原子的单个饱和或部分未饱和的环（例如3、4、5、6、7或8元）。硫和氮原子也可存在于其氧化形式中。这些环包括但不限于吖丁啶基、四氢呋喃基或哌啶基。术语杂环也包括多个稠环体系，其中杂环（如上定义）可与另一杂环（例如十氢萘基）、环烷基（例如十氢喹啉基）或芳基（例如1,2,3,4-四氢异喹啉基）稠合以形成多稠环。示例性杂环包括但不限于氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢硫代苯基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯丙噁嗪基和二氢噁唑基。
如本文所使用的术语“环胺”是杂环的子类，以及是指3元至8元饱和或部分未饱和的单环，其具有至少一个氮原子以及可具有选自氮、氧、和硫的一个或多个相同或不同杂原子，其中氮或硫原子可被氧化。环胺包括但不限于氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、和哌嗪基的价键。
本领域技术人员理解，具有手性中心的本发明化合物可存在于或分离为光学活性和外消旋形式。一些化合物可表现出多形性。理解，本发明涵盖本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多形态、或立体异构形式、或其混合物，其具有本文所述有用性能，对于如何制备光学活性形式（例如，通过重结晶技术的外消旋形式的溶解；通过合成光学活性起始材料；通过手性合成；或者通过使用手性固定相的层析分离）是本领域公知的。
在化合物基本上碱性或酸性的情况下，式I的化合物的盐可用作分离或纯化式I的化合物的中间体。此外，可以恰当施用式I的化合物作为药学上可接受的酸式或碱式盐。药学上可接受的盐的例子是使用酸形成的有机酸式加成盐，其形成生理可接收的阴离子，例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、以及α-甘油磷酸盐。还可形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、和碳酸盐。
使用本领域公知的标准工序可获得药学上可接受的盐，例如通过使诸如胺的基本上碱性化合物与合适的酸反应以得到生理上可接收的阴离子。也可制备羧酸的碱金属（例如，钠、钾或锂）或碱土金属（例如钙）盐。
以下所列出的自由基、取代基、和范围的具体值仅用于示意；它们未排除在自由基和取代基的定义范围内的其他所限定的值或其他值。以下所列出的具体数值是式I的化合物的特定形式。以下所列出的特定数值也是式la、lb、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij或Ik的化合物的特定数值。
特定组的式I的化合物是式Ia的化合物：
Figure 10917DEST_PATH_IMAGE002
或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Ib的化合物：
Figure 790654DEST_PATH_IMAGE003
或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Ic的化合物：
Figure 998913DEST_PATH_IMAGE004
其中W是杂芳基或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Id的化合物：
Figure 813285DEST_PATH_IMAGE005
其中W是杂芳基或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Ie的化合物：
Figure 698065DEST_PATH_IMAGE006
其中Ra是H、NH2、NO2或OH或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式If的化合物：
其中Ra是H、NH2、NO2或OH以及Ra是H或-C(O)NH2或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Ig的化合物：
Figure 977047DEST_PATH_IMAGE008
其中Ra是H、NH2、NO2或OH以及Rd是H、CN或-C(O)NH2或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Ih的化合物：
Figure 645926DEST_PATH_IMAGE009
其中Rb是H、NH2、NO2或OH以及R1是H、-C(O)NRfRg、-NRfRg或-NRhC(O)ORe或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Ii的化合物：
Figure 436028DEST_PATH_IMAGE010
其中Rb是H、NH2、NO2或OH以及R1是H、-C(O)NH2、-NH2、-NHCO2CH3或NHCO2H或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Ij的化合物：
其中Rb是H、NH2、NO2或OH以及R1是H、-C(O)NRfRg、-NRfRg或-NRhC(O)ORe、或其盐。
另一特定组的式I的化合物是式Ik的化合物：
其中Rb是H、NH2、NO2或OH；Rd是H、CN或-C(O)NH2以及R1是H、-C(O)NH2、-NH2或-NHCO2CH3或其盐。
X的特定值是CRa。
Ra的特定值是H。
Ra的另一特定值是-NRnRo。
Ra的另一特定值是-NH2。
Ra的另一特定值是H、NO2或-NRnRo。
Ra的另一特定值是H或-NH2。
Ra的另一特定值是H、NO2、CO2H、CO2Rn1、-C(O)NRnRo、-C(O)NHNRnRo、-C(O)NHNHCO2Rn1、-NHS(O)2Rn1、-NHCORn2或-NRnRo。
Ra的另一特定值是H、NO2、CO2H、CO2CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHCO2tBu、-NHS(O)2CH3、-NHCOCF3、-NH2或-NHCH2CO2H。
X的另一特定值是N。
Y的特定值是CRb。
Rb的特定值是H。
Rb的另一特定值是H、NH2、NO2或OH。
Rb的另一特定值是H、NO2、CO2H、、-NHS(O)2Rn1、-NHCORn2或-NRnRo。
Rb的另一特定值是H、NO2、CO2H、-NHS(O)2CH3、-NHCOCF3、-NH2或-NHCH2CO2H。
Rb的另一特定值是H或NO2。
Y的另一特定值是N。
Z的特定值是CRc。
Rc的特定值是H。
Z的另一特定值是N。
Y的特定值是CRd。
Rd的特定值是H、杂芳基或-C(O)NRrRs。
Rd的另一特定值是H或-C(O)NRrRs。
Rd的另一特定值是-C(O)NH2。
Rd的另一特定值是H、CN或-C(O)NRrRs。
Rd的另一特定值是被-NH2或-CH2OH取代的杂芳基。
Rd的另一特定值是
Figure 529383DEST_PATH_IMAGE013
。
特定组的式I的化合物是其中Rr和Rs是H的化合物。
Y的另一特定值是N。
另一特定组的式I的化合物是其中X和Y是N的化合物。
另一特定组的式I的化合物是其中X和Z是N的化合物。
另一特定组的式I的化合物是其中X和V是N的化合物。
另一特定组的式I的化合物是其中Y和Z是N的化合物。
另一特定组的式I的化合物是其中Y和V是N的化合物。
另一特定组的式I的化合物是其中Z和V是N的化合物。
另一特定组的式I的化合物是其中Y和Z是CH的化合物。
另一特定组的式I的化合物是其中X、Y和Z是CH的化合物。
另一特定组的式I的化合物是其中X是CRa、Y是CRb以及是CRc的化合物。
R1的特定值是H、-C(O)NRfRg、-NRfRg或-NRhC(O)ORe。
R1的另一特定值是H、-NRfRg或-NRhC(O)ORe。
R1的另一特定值是H、-NH2或-NHC(O)OCH3。
R1的另一特定值是H、-NRfRg、-NRhC(O)ORe或-NRhS(O)2Re。
R1的另一特定值是H、-NH2、-NHC(O)OCH3、-NHCH2C(O)OH、-NHCH2CH2C(O)OH、-NHCH(CO2H)CH2OH、-NHCH(CO2H)2、或-NHS(O)2CH3。
W的特定值是杂环。
W的另一特定值是哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、3–氟哌啶基、4-氟哌啶基、苯并二氢吡喃基、苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并噻嗪基或二氢苯并噁嗪基。
W的另一特定值是芳基。
W的另一特定值是苯基或苯并环丁基。
W的另一特定值是杂芳基。
W的另一特定值是吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基或噁二唑基。
W的另一特定值是杂环，其中杂环可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代。
W的另一特定值是哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基苯并二氢吡喃基、苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并噻嗪基 or 二氢苯并噁嗪基，其中哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基苯并二氢吡喃基、苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并噻嗪基或二氢苯并噁嗪基 可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代。
W的另一特定值是芳基，其中芳基被一个或多个Rw基团任选取代。
W的另一特定值是苯基或苯并环丁基，其中苯基或苯并环丁基被一个或多个Rw基团任选取代。
W的另一特定值是杂芳基，其中杂芳基被一个或多个Rw基团任选取代。
W的另一特定值是吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基或噁二唑基，其中吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基或噁二唑基被一个或多个Rw基团任选取代。
W的另一特定值是吡唑基，其中吡唑基被一个或多个Rw基团任选取代。
W-R2的另一特定值是：
Figure 21544DEST_PATH_IMAGE015
。
W-R2的另一特定值是：
Figure 263169DEST_PATH_IMAGE016
。
W-R2的另一特定值是：
Figure 348413DEST_PATH_IMAGE017
特定组的式I的化合物是其中，没有R2的化合物。
R2的特定值是杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基、-S(O)2NRz1Rz2、-C(O)Rz、-C(O)NRz1Rz2或-C(O)杂芳基。
R2的特定值是：
Figure 991883DEST_PATH_IMAGE018
。
R2的另一特定值是-(C1-C6)烷基、-ORz、-O杂环、或-O杂芳基。
R2的另一特定值是：
Figure 389367DEST_PATH_IMAGE019
。
R2的另一特定值是杂环、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。
R2的另一特定值是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基或丙基。
R2的另一特定值是杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基、-S(O)2NRz1Rz2、-C(O)Rz、-C(O)Rz1Rz2、或-C(O)杂芳基，其中R2的任意烷基或杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意杂环可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
R2的另一特定值是杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基、-S(O)2NRz1Rz2、-C(O)Rz、-C(O)NRz1Rz2或-C(O)杂芳基，其中R2的任意-(C1-C6)烷基, -C(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意杂环可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
R2的另一特定值是-(C1-C8)烷基、-ORz、-O杂环、或-O杂芳基，其中R2的任意烷基或杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意烷基或杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意杂环可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
R2的另一特定值是-(C1-C8)烷基、-ORz、-O杂环、或-O杂芳基，其中R2的任意-(C1-C8)烷基或-O杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意-O杂环可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
R2的另一特定值是杂环、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中R2的任意(C1-C8)烷基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的(C3-C8)环烷基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
R2的另一特定值是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基或丙基，其中R2的任意乙基或丙基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
R2的另一特定值是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被一个或多个Ry基团任选取代。
另一特定组的式I的化合物是其中R2被一个或多个Ry基团取代的化合物。
Ry的特定值是Rz、OH、CN、ORz、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-S(O)2Rz、-OS(O)2Rz、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、芳基、杂环或杂芳基，其中Ry的任意芳基或杂芳基被一个或多个卤素、(C1-C3)烷基、CF3、-O(C1-C3)烷基、CN、-OCH2CN、NRz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-OCF3、-C(O)ORz、-C(O)OH、芳基、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-C(O)NRz1Rz2、-NHCON Rz1Rz2、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基任选取代，其中杂芳基被(C1-C3)烷基任选取代，以及其中Ry的任意杂环被一个或多个Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选取代，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
Ry的特定值是Rz、OH、CN、ORz、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-S(O)2Rz、-OS(O)2Rz、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、芳基、杂环或杂芳基，其中Ry的任意芳基、O杂芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素、Rz、-ORz、CN、N Rz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-C(O)ORz、-C(O)OH、芳基、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-C(O)NRz1Rz2、-NHCONRz1Rz2、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基任选取代，其中杂芳基或-NHCO杂芳基被(C1-C3)烷基任选取代，以及其中Ry的任意杂环被一个或多个Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选取代，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
R2的另一特定值是：
Figure 118288DEST_PATH_IMAGE020
。
R2的另一特定值是：
Figure 10152DEST_PATH_IMAGE021
其中Ry1各自独立地是H、Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry1的任意芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
R2的另一特定值是：
Figure 508130DEST_PATH_IMAGE022
其中Ry1各自独立地是H、Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry1的任意-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
R2的另一特定值是：
Figure 342093DEST_PATH_IMAGE023
其中Ry1各自独立地是H、Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry1的任意芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
R2的另一特定值是：
其中Ry2各自独立地是H或Ry。
R2的另一特定值是：
Figure 988286DEST_PATH_IMAGE025
。
R2的另一特定值是：
Figure 340770DEST_PATH_IMAGE026
Figure 80056DEST_PATH_IMAGE027
Figure 517991DEST_PATH_IMAGE028
。
Ry的另一特定值是NRz1Rz2或NHCORz。
Ry的另一特定值是-NH2、-NHC(O)(C1-C4)烷基或-NHCO(C3-C6)环烷基。
Ry的另一特定值是Rz、CN或ORz。
R2的另一特定值是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被选自Rz、CN或ORz的一个或多个基团任选取代。
R2的另一特定值是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被选自环戊基、CN和乙氧基的一个或多个基团任选取代。
Ry的另一特定值是Rz、CN、ORz、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-S(O)2Rz、-OS(O)2Rz、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry的任意芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
Ry的另一特定值是Rz、CN、ORz、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-S(O)2Rz、-OS(O)2Rz、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry的任意O杂芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
Ry的另一特定值是OH、CN、-CO2Rz、芳基或杂芳基，其中Ry的任意芳基或杂芳基被一个或多个卤素、(C1-C3)烷基、CF3、-O(C1-C3)烷基、CN、-OCH2CN、N Rz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-OCF3、-C(O)ORz、-C(O)OH、芳基、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-C(O)NRz1Rz2、-NHCONRz1Rz2、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基任选取代，其中杂芳基被(C1-C3)烷基任选取代。
Ry的另一特定值是OH、CN、-CO2Rz、芳基或杂芳基，其中Ry的任意芳基或杂芳基被一个或多个卤素、(C1-C3)烷基、CF3、-O(C1-C3)烷基、CN、-OCH2CN、N Rz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-OCF3、-C(O)ORz、-C(O)OH、芳基、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-C(O)NRz1Rz2、-NHCONRz1Rz2、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基任选取代，其中杂芳基或-NHCO杂芳基被(C1-C3)烷基任选取代。
R2的另一特定值是：
Figure 17236DEST_PATH_IMAGE029
Figure 489806DEST_PATH_IMAGE030
。
W-R2的另一特定值是：
Figure 665573DEST_PATH_IMAGE031
Figure 590803DEST_PATH_IMAGE032
Figure 631090DEST_PATH_IMAGE033
。
W-R2的另一特定值是：
Figure 692587DEST_PATH_IMAGE034
。
在一个实施方案中，本发明提供发明化合物，其是式I的化合物：
其中：
W是杂芳基、杂环或芳基，其中W的任意芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rw基团任选取代，以及其中W的任意杂环可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代；
X是N或CRa；Y是N或CRb；Z是N或CRc；以及V是N或CRa，条件是X、Y、Z或V中至多两者是N；
R1是H、卤素、-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、-(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、-OH、-ORz、-NRfRg、N3、SH、-SRe、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRfRg、-C(=NRh)NRfRg、-NRhC(O)ORe、-NRhC(O)ORe、-NRhS(O)2Re、-NRhCONRfRg、-OC(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)NRfRg、-S(O)2Re、-S(O)2OH、或-S(O)2NRfRg，其中R1的任意芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Ri基团任选取代，以及其中R1的任意烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可被选自Ri、氧代和=NORh的一个或多个基团任选取代；
R2选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、-(C3-C8)环烷基、OH、CN、-ORz、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)Rz，其中R2的任意烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Ry基团任选取代，以及其中R2的任意杂环或环烷基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个（例如1、2、3、4或5）基团任选取代；或者没有R2。
Ra是H、OH、NO2、CO2H、-C(O)NRnRo、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中烷基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rp基团任选取代；
Rb是H、OH、NO2、CO2H、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中烷基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rp基团任选取代；
Rc是H、OH、NO2、CO2H、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中烷基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rp基团任选取代；
Rd是H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、OH、-ORq、-NRrRs、N3、-SH、-SRq、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C2-C6)烯基、-C(O)(C2-C6)炔基、-C(O)(C3-C6)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(O)ORt、-C(O)NRrRs、-C(=NRt)NRrRs、-NRtCORq、-NRtC(O)ORq、-NRtS(O)2Rq、-NRtCONRrRs、-OC(O)NRrRs、-S(O)Rq、-S(O)NRrRs、-S(O)2Rq、-S(O)2OH、-S(O)2NRrRs或-C(=O)C(=O)NH(C1-C6)烷基，其中Rd的任意芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Ri基团任选取代，以及其中Rd的任意烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可被选自Ri、氧代和=NORt的一个或多个（例如1、2、3、4或5）基团任选取代；
Re是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Rf和Rg各自独立地选自 H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基;；或者Rf和Rg连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rh是H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Ri各自独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz,其中Ri的任意芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rm基团任选取代；
Rj和Rk各自独立地选自 H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；或者Rj和Rk连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rm各自独立地为卤素、芳基、Rz、OH、CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)C(O)Rz、杂环或杂芳基；
Rn和Ro各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；或者Rn和Ro连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rp各自独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、氧代、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、=NORz、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz，其中Rp的任意芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Ry基团任选取代；
Rq是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；
Rr和Rs各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；或者Rr和Rs连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rt是H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；
Rw各自独立地是(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)NRjRk、卤素、CF3、CN或NHC(O)Rh；
Ry各自独立地是卤素、Rz、OH、CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2ORz、-S(O)2Rz、-OS(O)2Rz、-S(O)2O芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-S(O)NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、=NOH、=NORz、-C(NH2)(=NCN)、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)O芳基、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、-C(O)C(O)Rz、=CRz7RZ8、芳基、杂环或杂芳基，其中Ry的任意芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素、Rz、(C2-C6)炔基、-ORz、CN、NRz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-C(O)ORz、-C(O)OH、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2杂芳基、-C(O)NRz1Rz2、-NHCONRz1Rz2、-NHC(O)ORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S(O)2NRz1Rz2、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2 (C3-C6)环烷基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)(C3-C6)环烷基、- SRz、-S(C1-C6)烷基芳基、杂芳基或杂环任选取代，其中芳基或杂芳基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素、CF3、CN或(C1-C3)烷基任选取代，以及其中Ry的任意杂环被一个或多个（例如1、2、3、4或5）氧代、Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选取代，其中芳基或杂芳基被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素-(C1-C3)烷基任选取代；
Rz各自独立地是-(C1-C6)烷基或-(C3-C6)环烷基，其中烷基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rz4基团任选取代，其中环烷基可被选自Rz4、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基OH的一个或多个（例如1、2、3、4或5）基团任选取代；
Rz1和Rz2各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz1和Rz2的任意烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）Rz3的基团任选取代，以及其中Rz1和Rz2的芳基或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）-(C1-C6)烷基或Rz3任选取代，以及其中Rz1或Rz2的任意杂环或环烷基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）-(C1-C6)烷基、氧代或Rz3基团任选取代；或者Rz1和Rz2连同它们所附接的氮形成被一个或多个（例如1、2、3、4或5）-(C1-C6)烷基、氧代或Rz3基团任选取代的环胺；
Rz3各自独立地选自卤素、CN、CF3、NRz5Rz6、OH、-O(C1-C6)烷基、-C(O)NRz5Rz6、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz3的任意杂环可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）-(C1-C6)烷基取代；
Rz4各自独立地选自卤素、CN、OH、-NRz5Rz6、-SCN、-O(C1-C6)烷基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-O芳基、-C(O)NRz5Rz6、(C3-C6)环烷基、-CH2NHCO芳基、-CH2OCH2芳基、联苯基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz4的任意基、杂芳基或杂环可被一个或多个（例如1、2、3、4或5） 卤素、CN、-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH杂芳基、-NHS(O)2、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基任选取代；
R z5和Rz6各自独立地选自H或(C1-C6)烷基，其中烷基被NH2任选取代；以及
Rz7和Rz8连同它们所附接的原子形成-(C3-C6)环烷基; 或其盐。
本发明的特定化合物是：
Figure 39255DEST_PATH_IMAGE035
Figure 451782DEST_PATH_IMAGE036
Figure 479780DEST_PATH_IMAGE037
Figure 474412DEST_PATH_IMAGE038
Figure 664085DEST_PATH_IMAGE039
Figure 626225DEST_PATH_IMAGE040
Figure 5385DEST_PATH_IMAGE041
或其盐。
本发明的另一特定化合物是：
Figure 464365DEST_PATH_IMAGE043
Figure 930113DEST_PATH_IMAGE044
Figure 299914DEST_PATH_IMAGE045
Figure 252827DEST_PATH_IMAGE046
或其盐。
本发明的另一特定化合物是：
3-环戊基-3-(4-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪；
4-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪；
4-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[ 1,2-bJ哒嗪-3-腈；
4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-硝基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈；
4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈；
(4-(l-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸甲酯；
4-(l-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺；或者
4-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
或其盐。
互变异构体：
大量官能团和其他结构表现出互变异构，并且所有式I的化合物的互变异构体均在本发明的范围内。
例如，吡唑可具有成为互变异构体的同分异构形式。互变异构体是化合物彼此均衡的同分异构形式。同分异构形式的浓度取决于化合物所处的环境，并且根据化合物是否为固体或者在有机或水溶液中，该浓度可以不同。
用于或可用于制备式I的化合物的方法提供为本发明的进一步实施方案，并且图示在流程1、2、3、4、7、8、9、10、13、14和15-33中。可用于制备中间体的另外的方法提供在流程5、6、11和12中，该中间体用于制备式I的化合物。
制备本发明的化合物的通用方法：
从如文献中报道方法可制备杂环(a. Ring system handbook, 出版于American Chemical Society版本1993 以及随后的增刊；b.  The  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds；Weissberger, A., 编辑; Wiley: New York, 1962. c. Nesynov, E. P.; Grekov, A. P. The chemistry of 1,3,4-oxadiazole derivatives. Russ. Chem. Rev. 1964, 33, 508-515. d.   Advances  in  Heterocyclic  Chemistry; Katritzky, A. R., Boulton, A. J.,编辑; Academic Press: New York, 1966. e. 在Comprehensive  Heterocyclic  Chemistry中; Potts, K. T., 编辑; Pergamon Press: Oxford, 1984. f. Eloy, F. A review  of  the  chemistry  of  1,2,4-oxadiazoles. Fortschr.Chem. Forsch. 1965, 4, 807-876页. g. Adv.  Heterocycl.  Chem. 1976. h. Comprehensive  Heterocyclic  Chemistry; Potts, K. T., 编辑; Pergamon Press: Oxford, 1984. i.   Chem.  Rev. 1961 61, 87-127. j.   1,2,4-Triazoles; John Wiley & Sons: New York,1981 ; 37卷)。在合成中一些官能团可能需要保护和随后的去保护。合适的保护基的例子可在Greene and Wuts编辑的"Protective groups in organic synthesis"第四版中找到。
Figure 49881DEST_PATH_IMAGE047
Figure 468837DEST_PATH_IMAGE048
Figure 642329DEST_PATH_IMAGE049
根据在文献中所报道的以下工序由呋喃-2-甲醛4(a)如在流程5中所示出可制备中间体3-(呋喃-2-基)丙烯醛(4b)：a) Valenta, Petr; Drucker, Natalie A.; Bode, Jeffrey W.; Walsh, Patrick J; Organic  Letters 2009, 11(10), 21 17-2119. b) McComsey, David F.; Maryanoff, Bruce E. Encyclopedia  of  Reagents  for  Organic  Synthesis (2001) c) Mahata, Pranab Kumar; Barun, Okram; Ila, H.; Junjappa, H. Synlett 2000, 9, 1345-1347. d) Shapiro, Yu. M. Krasnodar. Khimiya  Geterotsiklicheskikh  Soedinenii 1993, 1, 25-8. e) Bellassoued, Moncef; Majidi, Assieh. Journal  of  Organic  Chemistry 1993, 58(9), 2517-22. f) Duhamel, L.; Gralak, J.; Ngono, B. Journal  of  Organometallic  Chemistry 1989, 363(1-2), C4-C6. g) Di Nunno, L.; Scilimati, A. Tetrahedron 1988, 44(12), 3639-44. h) Duhamel, Lucette; Pie, Gerard; Organic  Preparations  and  Procedures  International 1986, 18(4), 219-26. i) Bestmann, Hans Juergen; Roth, Kurt; Ettlinger, Manfred. Chemische  Berichte 1982, 115(1), 161-71. j) Bestmann, Hans Juergen; Roth, Kurt; Ettlinger, Manfred. Angewandte  Chemie 1979, 91(9), 748。
Figure 653011DEST_PATH_IMAGE050
根据在文献中报道的以下工序由适当取代的呋喃-2-甲醛5(a)如在流程6中所示出可制备中间体3-(呋喃-2-基)丙烯醛(5b)：Mocelo, R.; Pustovarov, V. Esc. Quim., Univ. La Habana, Havana, Cuba. Revista  sobre  los  Derivados  de  la  Cana  de  Azucar (1976), 10(2), 3-9。
Figure 683283DEST_PATH_IMAGE051
Figure 779415DEST_PATH_IMAGE052
按照已知工序(WO 2001023383, 5931、JP06345772和EP629626)可制备化合物9a。
Figure 304069DEST_PATH_IMAGE053
根据在流程10中工序，类似环戊基的烷基可并入本发明的化合物内。通过使用Afshar, DaAghaei; Islami, Mohammad Reza. Journal  of  Chemical  Research 2008, (9), 509-511报道的条件可获得市售1-环戊基脲10a重氮化至1-环戊基-l -亚硝基脲10b。通过使用在Berthon-Gelloz, Guillaume; Marchant, Melanie; Straub, Bernd F.; Marko, Istvan E. Chemistry— A  European  Journal 2009, 15(12), 2923-2931中报道的反应条件可由1-环戊基脲10b制备重氮环戊烷10c。按照Sarma, C. R.; Krishna, R. R.; Shridhar, D. R.; Rao, C. Seshagiri; Taneja, V. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989), 28B(11), 993-5报道的条件使重氮环戊烷10c与5-溴呋喃-2-甲醛或5-溴噻吩-2-甲醛l0d反应，得到(5-溴呋喃-2-基)(环戊基)甲酮或(5-溴噻吩-2-基)(环戊基)甲酮l0e。通过按照在流程9中报道的类似方案可得到最终化合物。
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Figure 524330DEST_PATH_IMAGE076
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式I的化合物的方法，该方法包括使式I的化合物与酸在合适的条件下反应以提供盐。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备联合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物的方法，该药物组合物包含式I的化合物、或其药学上可接受的盐，该方法包括将式I的化合物、或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体合并以提供药物组合物。
式I的化合物可以配制为药物组合物，以及以适于选择施用途径的各种形式向诸如人患者的哺乳动物宿主施用，即，口服或胃肠外、静脉、肌肉内、局部或皮下途径。
因此，本化合物可联合诸如惰性稀释剂或可吸收食用载体的药学上可接受的媒介物系统施用，例如口服。可将它们密封在硬质或软质壳明胶胶囊中；可将它们压片；或可将它们与患者饮食直接合并。对于口服治疗施用，可将活性化合物与一种或多种赋形剂合并，并且以可吸收片剂、口腔片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、干胶片等的形式来使用。这些组合物和制剂应当包含至少0.1%的活性化合物。组合物和制剂的比例当然可变化，并且可任意在给定单位剂型的约2至约60重量%之间。在该治疗有用组合物中活性化合物的量为使得获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可包含以下物质：诸如黄蓍树胶、金合欢胶、玉米淀粉或明胶的胶结剂；诸如磷酸二钙的赋形剂；诸如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸等的崩解剂；诸如硬脂酸镁的润滑剂；以及诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜的甜味剂或者添加诸如薄荷、冬青油或樱桃调味品。的调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了以上类型的材料外，它可包含液态载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其他材料也可作为涂料存在或者用于改变固体单位剂型的物理形态。例如，可使用明胶、蜡、虫胶或糖等来涂覆片剂、烷基、或胶囊。糖浆或酏剂可包含活性化合物；作为甜味剂的蔗糖或果糖；作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯；染料和调味剂，例如樱桃或橘子调味剂。当然，在制备任何单位剂型中使用的任何材料应当为药学上可接受的以及在使用的剂量中基本上无毒性。此外，可将活性化合物合并入缓释制剂和装置内。
也可通过灌输或注射静脉或腹腔内施用活性化合物。可将活性化合物或其盐的溶液制备在水中；任选与非毒性表面活性剂混合。也可在甘油、液态聚乙二醇、三醋精、及其混合物以及在油中制备分散体。在储存和使用的普通条件下，制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合于注射或灌输的药物剂型可包括包含活性成分的无菌水性溶液或分散剂、或者无菌粉末，其适于临时制备任选密封在脂质体中的无菌可注射或可灌输溶液或分散剂。在所有情况下，最终剂型应当为无菌；流体和在制备和储存条件下稳定。液态载体或媒介物可以为包含例如水、乙醇、多醇（例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等）、植物油、无毒性甘油酯、及其合适的混合物的溶剂或液态分散介质。例如通过形成脂质体；通过在分散剂的情况下维持所需颗粒尺寸；或者通过使用表面活性剂可保持合适的流动性。通过诸如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等的各种抗细菌和抗真菌剂可预防微生物活动。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如，糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延缓吸收的药剂可延长注射组合物的吸收，例如单硬脂酸铝以及明胶。
通过在合适的溶剂中合并所需量的活性化合物与以上列举的根据需要的各种其他成分、随后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。在制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备的优选方法是真空干燥以及冷冻干燥技术，其产生活性成分以及在之前无菌过滤溶液中存在的任何另外所需成分的粉末。
对于局部施用，可以纯化形式，即，当它们为液体时来施用本化合物。然而，通常期望联合皮肤学上可接受的载体将它们作为组合物或配制物施用至皮肤，该载体可以为固体或液体。
有用的固体载体包括精细固体，例如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或乙二醇、或水-醇/乙二醇共混物，其中任选在非毒性表面活性剂的帮助下，可以有效水平将本化合物溶解或分散。可将诸如芳香剂和另外的抗细菌剂的佐剂加入以优化性能，从而用于给定用途。可由吸收垫来施用所得液体组合物；可将所得液体组合物用于浸渍绷带和其他敷料剂；或者可使用泵类型或气雾剂喷雾器将所得液体组合物喷雾至感染的区域。
也可将诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料的增稠剂与液态载体一起使用以形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏剂、泡沫剂等，从而用于直接施加至使用者的皮肤上。
可用于递送式I的化合物至皮肤的有用的皮肤组合物的例子是本领域已知的；例如，参见Jacquet等(美国专利No. 4,608,392)；Geria(美国专利No. 4,992,478)；Smith等(美国专利No. 4,559,157)以及Wortzman (美国专利No. 4,820,508)。
通过比较它们在动物模型中体外活性以及体内活性可测定式I的化合物的有用剂量。小鼠、和其他动物的有效剂量外推至人的方法是本领域已知的；例如参见美国专利No. 4,938,949。
不仅根据选择的特定盐也可根据施用途径、待治疗的病症性质以及患者的年龄和病症变化在治疗中化合物、或其活性盐或衍生物的使用所需量，并且其最终由监护医师或临床医师判断。
然而，合适的剂量通常为约0.5至约100 mg/kg，例如，每天约10至约75 mg/kg体重；例如接受者每天3至约50 mg/千克体重；优选范围为6至90 mg/kg/天；最优选范围为15至60 mg/kg/天。
可方便地将化合物配制成单位剂型；例如，包含5至1000 mg；方便地10至750 mg；更为方便地50至500 mg活性成分/单位剂型。在一个实施方案中，本发明提供包含配制在该单位剂型中的本发明的化合物的组合物。
所需剂量可方便地存在为单次给药或以合适间隔多次给药，例如，两次、三次、四次或每天更多次分剂量。例如由吹入器的多次吸入或通过多次施用滴眼液至眼睛内，可将分计量进一步细粉为例如不连续宽松间隔的施用。
也可联合诸如用于免疫抑制和治疗癌症的其他药剂的其他治疗剂来施用本发明的化合物。相应地，在一个实施方案中，本发明也提供包含式I的化合物、或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗剂、以及药学上可接受的稀释剂或载体的组合物。本发明也提供包含式I的化合物、或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗剂、包装材料、和施用式I的化合物或其药学上可接受的盐的说明书以及其他治疗剂或者在动物中抑制免疫应答的药剂。
本发明的化合物也可用于治疗与包括例如Janus激酶(例如JAKl、JAK2或TYK2)的激酶病理活化的诸如Janus激酶(例如JAKl、JAK2或TYK2)的功能相关的其他疾病、病症或疾患。相应地，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗诸如Janus激酶(例如JAKl、JAK2或TYK2)的激酶相关疾病、病症或疾患的式I的化合物。
使用本领域技术人员公知的药理模型、或者使用以下所述测试A可测定本发明的化合物结合JAK3的能力。
测试A
测定JAK3 (JH1结构域-催化)激酶和JAK家族的其他成员的抑制常数（IC50）。如在Fabian等(2005)Nature  Biotechnology, 23卷, 329页和在Karaman等(2008)Nature  Biotechnology, 26卷, 127页中所述进行测定。使用以一式三份进行的11点剂量应答曲线来测定抑制常数。以下显示的表1列出本发明的化合物以及它们各自的IC50值。
使用本领域技术人员已知的药理模型也可测定本发明的化合物提供免疫调节作用的能力。使用本领域技术人员公知的药理模型也可测定本发明的化合物提供抗癌作用的能力。
通过以下非限制性例子示出本发明。
实施例1：3-环戊基-3-(4-(吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)-lH-吡唑-l-基)丙腈(13e)
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在室温下向在THF(3 mL)中3-环戊基-3-(4-(吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)-lH-吡唑-l-基)丙醛13d(309 mg, 1 mmol)的溶液加入浓缩NH4OH溶液(2.8 mL)，随后为碘(280 mg)。在室温下将所得混合物搅拌30 min。使用25 mL 10% Na2S2O3水溶液来猝灭反应，然后使用乙酸乙酯(2 x 35 mL)来分层。使用盐水(30 mL)来洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，浓缩至干，然后通过快速柱层析来纯化以得到3-环戊基-3-(4-(吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)-lH-吡唑-l-基)丙腈13e (150 mg, 49%)的五色糖浆。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 1.3, 26 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.3, 4.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.6, 4.6 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.25 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.67-1.19 (m, 8H). MS (ES+): 329.1 (M+1); HPLC[ Zorbax SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 μm, 具有ZGC SBC3, 2.1 x 12.5 mm 保护滤芯，"A"缓冲剂=(在2%乙腈中98%的0.1 M乙酸铵)；"B"缓冲剂=100%乙腈；UV吸光度；Rt 13.053 = 18.307 (94.39%)]。
3-环戊基-3-(4-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醛(13d)的制备
向在甲苯(15 mL)中4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪13c (0.332 g, 1.5 mmol)加入4-硝基苯甲酸(25 mg)，然后在室温下搅拌10 min，随后加入(E)-3-环戊基丙烯醛13f(0.931 g, 7.5 mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，然后加入DBU (224 μL)。在室温下将所得混合物搅拌72 h，然后真空浓缩至干。将获得的残基通过快速柱层析纯化以得到3-环戊基-3-(4-(吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)-lH-吡唑-l-基)丙醇13d (0.318 g, 68%)；MS (ES+): 310.1 (M+l)。
实施例2：4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪(13b)
Figure 863356DEST_PATH_IMAGE078
向在水(10 mL)中4-氯吡咯并[l,2-f][l,4]三嗪12g (768 mg, 5 mmol)、1,4-二噁烷(20 mL)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑13a(市售, 1.6 g, 6 mmol)加入(2.76 g, 20 mmol)。将反应混合物真空干燥以及使用氮气反填充。将工序进行三次。然后使用tetrakis(三苯基膦)Pd(O)(231 mg, 0.2 mmol)来填充。再次使用氮气来冲洗反应混合物三次，然后在80℃下在氮气下搅拌3 h。使用水(20 mL)和EtOAc (40 mL)来猝灭反应。将水层分离，然后使用EtOAc (2x30 mL)萃取。将有机层合并，使用水(40 mL)、盐水(40 mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。通过快速柱层析（硅胶，使用EtOAc/己烷，0-20%洗脱）以得到4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪13b ( 0.9 mg, 70%)的无色油状物。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 1.3, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.3, 4.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 2.6, 4.6 Hz, 1H), 5.71 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 3.51 (dq, J=7.0, 9.6 Hz, 1H), 3.27 (dq, J=7.0, 9.6 Hz, 1H), 1.71 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS ES+: 258.1, 100%, M+1。HPLC[ Zorbax SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 μm, 具有ZGC SBC3, 2.1 x 12.5 mm 保护滤芯, "A"缓冲剂=(98%的0.1 M乙酸铵，在2%乙腈中)；"B"缓冲剂=100乙腈, UV吸光度Rt = 16.360, 99.49%; 分析：C13H15N50的Calcd：C, 60.59; H, 5.88; N, 27.22；测定值：C, 60.52; H, 5.91 ; N, 26.97。
4-氯吡咯并[l,2-f][l ,4]三嗪12g的制备
步骤1：
向在二噁烷(300 mL)中肼羧酸叔丁酯12a (50 g, 412.37 mmol)和2,5-二甲氧基四氢呋喃12b (54.5 g, 412.37 mmol)的搅拌的溶液加入水性盐酸(5 mL, 2N)。使用dean-stark装置开始反应，然后在90℃下加热20 h。将反应混合物冷却至20℃，使用饱和碳酸氢钠(18 mL)中和，然后过滤以去除无机物。将滤液在真空中浓缩，然后使用乙醚研磨。通过过滤来收集获得的固体以得到干燥lH-吡咯-l-基氨基甲酸叔丁酯12c (43 g, 57.2%)的黄棕色固体。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.62 (t, J= 2.3, 2H), 6.02 (t, J= 2.3, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ES+): 181.1 (M-1)。HPLC (Zorbax SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 μm, 具有ZGC SBC3, 2.1 x 12.5 mm保护滤芯。流动相：0.1 M乙酸铵/乙腈)Rt = 18.44, (100 %)。分析：C9H14N2O2的Calcd：C, 59.32; H, 7.74; N, 15.37 测定值：C, 59.32; H, 7.65; N, 15.02。
步骤2：
在0℃下向在乙腈(350 mL)中lH-吡咯-l-基氨基甲酸叔丁酯12c(40 g, 219.52 mmol)的搅拌的溶液缓慢加入氯磺酰异氰酸酯(32.62 g, 230.50 mmol)，然后在0℃下继续搅拌30 min。在低于5℃下向溶液N, N-二甲基甲酰胺(40 mL)加入，然后在0℃下继续搅拌1 hr。将反应混合物倒入碎冰(1 L)和乙酸乙酯(1 L)的混合物内。将层分离，然后使用水(500 mL)、盐水(250 mL)来洗涤有机层，经干燥以及在真空下浓缩以得到粗品(43 g)。通过快速层析法（硅胶，使用在己烷中乙酸乙酯0-50%洗脱）以得到纯2-氰基-lH-吡咯-l-基氨基甲酸叔丁酯12d(30 g, 66 %)的无色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H, D20可替换), 7.23 (dd, J= 1.7, 2.9, 1H), 6.94 (dd, J= 1.7, 4.3, 1H), 6.20 (dd, J= 2.9, 4.3, 1H), 1.45 (s, 9H)。HPLC (Zorbax SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 μm, 具有ZGC SBC3, 2.1 x 12.5 mm 保护滤芯。流动相：0.1 M乙酸铵/乙腈)Rt = 16.216, (98.14 %)。分析：C10H13N3O2的Calcd：C, 57.95; H, 6.32; N, 20.27。测定值：C, 58.02; H, 6.45; N, 20.18。
步骤3：
在20℃下向在乙醇(100 ml)中2-氰基-lH-吡咯-l-基氨基甲酸叔丁酯12d (5g, 24.12 mmol)的搅拌的溶液加入浓缩的水性氢氧化铵溶液(50 mL)，随后在20℃下缓慢加入过氧化氢（7.4 mL，72.38 mmol，在水中30 %），然后在相同温度下搅拌16 h。将反应混合物在真空下浓缩，然后使用乙酸乙酯(150 mL)来稀释，使用水(2 x 50 mL)洗涤。使用乙酸乙酯(150 mL)来萃取水层。使用水(100 mL)、盐水(50 mL)来洗涤合并的乙酸乙酯层，经干燥、过滤、和在真空中浓缩。从二异丙醚和己烷中重结晶获得的残渣以得到2-氨基甲酰基-lH-吡咯-l-基氨基甲酸叔丁酯12e (4.0 g, 73.6%)的无色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H, D20可替换), 7.31 (d, J= 38.5, 1H), 6.84 (dd, J= 1.9, 2.8, 2H, 1H is D20可替换), 6.76 (dd, J= 1.9, 4.2, 1H), 5.97 (dd, J= 2.8, 4.2, 1H), 1.40 (s, 9H). HPLC (Zorbax SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 μm，具有ZGC SBC3, 2.1 x 12.5 mm 保护滤芯。流动相：0.1 M乙酸铵/乙腈)Rt= 12.817, (97.6861 %)。分析：C10H15N3O3的Calcd：C, 53.32; H, 6.71 ; N, 18.65测定值：C, 53.40; H, 6.74; N, 18.55。
步骤4：
在20℃下向在二氯甲烷(15 mL)中2-氨基甲酰基-lH-吡咯-l-基氨基甲酸叔丁酯12e (2g, 8.87 mmol)的溶液加入三氟乙酸(15 mL)，然后搅拌30 min。将反应混合物浓缩至干以去除过量的三氟乙酸，然后使用二氯甲烷稀释。将原甲酸三乙酯(30 mL)加入残渣，然后加热至79℃过夜。将反应混合物浓缩至干，然后使用己烷研磨，通过过滤来收集获得的固体，在真空中干燥以得到粗品吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-醇12f (1.1 g, 91%)的暗棕色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1 1.63 (s, 1H, D20可替换), 7.83 (d, J= 4.0, 1H), 7.59 (dd, J= 1.7, 2.6, 1H), 6.89 (dd, J= 1.6, 4.3, 1H), 6.54 (dd, J= 2.7, 4.3, 1H); MS (ES+): 136.2 (M + 1)。HPLC (SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 μm, 具有ZGC SBC3, 2.1 x 12.5 mm 保护滤芯。流动相: 0.1 M乙酸铵/乙腈)Rt= 12.817, (95.9 %)。
步骤5：
将在乙腈(25 mL)中吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-醇12f (1 g, 7.40 mmol)、苯甲基三乙基氯化铵(3.29 g, 14.80 mmol)、和N,N-二甲基苯胺(1.35 g, 1 1.10 mmol)的搅拌的溶液加热至80℃，然后在该温度下将氯氧化磷(6.88 g, 44.40 mmol)加入，并且在80℃下搅拌16 h。将反应浓缩以去除乙腈和氯氧化磷。通过加入冰水(20 mL)来猝灭反应，然后使用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。使用盐酸(1 N, 30 mL)、水(50 mL)、饱和碳酸氢钠(1 x 20 mL)、水(50 mL)、盐水(20 mL)来洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经干燥和浓缩。通过快速层析法[硅胶，使用在己烷中乙酸乙酯(0至5%)来洗脱]以得到纯4-氯吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪12g (0.7 g, 61.6 %)的无色油状物，使其静止凝固在冰箱中。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 1.5, 2.5, 1H), 7.12 (qd, J= 2.0, 4.6, 2H)。
实施例3：4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪(13c)
Figure 293200DEST_PATH_IMAGE079
向在THF(12 mL)中4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪13b (0.863 g, 3.36 mmol)的溶液加入2N HC1 (5 mL)。室温下将所得混合物搅拌过夜，然后通过在真空中蒸发溶剂。使用乙醚研磨残渣，然后通过过滤收集获得的固体，使用乙醚洗涤，然后在真空中干燥以得到4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪13c(0.7 g, 64%)的黄色固体；mp 245.8℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 11.10 (bs, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, dd, J= 1.2, 2.5 Hz, 1H), 7.85, dd, 7=1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 2.5, 4.8 Hz, 1H); MS (ES+) 186.0 (M+l); (ES-) 184.0, (M-l); 分析：C9H7N5·HC1的Calcd：C, 48.77; H, 3.64; N, 31.60; CI, 15.99；测定值：C, 48.74; H, 3.69; N, 31.37; Cl, 16.10。
实施例4：4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(14c)
Figure 331563DEST_PATH_IMAGE080
向在THF (5 mL)中4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺14b (100 mg, 0.33 mmol)的溶液加入1N HC1(水性，5 mL)，然后在RT下搅拌5 h。使用6N NaOH中和反应混合物，然后使用水(30 mL)来稀释。使用乙酸乙酯(60 mL, 30mL)来萃取反应混合物。使用盐水(30 mL)来洗涤合并的乙酸乙酯层，经MgSO4干燥，过滤和在真空下浓缩。通过快速柱层析[硅胶4 g，使用己烷/在乙酸乙酯中10%MeOH，1:0至1:4，（使用己烷/在乙酸乙酯中10%MeOH= 1:4的Rf = 0.24）来纯化获得的残渣以得到4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺14c (32 mg, 43%)的黄色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.93 (dd, J= 1.6, 2.7, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 2.7, 4.2, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 4.4, 1H). MS (ES"): 225.9 (M-l)。
实施例5：4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-bl哒嗪-3-腈(14a)
Figure 872266DEST_PATH_IMAGE081
向在1,4-二噁烷(15 mL)和水(7.5 mL)中4-氯-[l,2-b]哒嗪-3-腈11d (1.0 g, 5.63 mmol)、1,4-二噁烷(20 mL) 、l-(l-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-lH-吡唑13a (市售, 1.80 g, 6.76 mmol)的混合物在加入氩气下加入K2CO3 (3.12 g, 22.58 mmol)、Pd(PPh3)4 (252 mg, 0.22 mmol)，然后在85℃下加热3 h。将反应混合物冷却至RT，使用乙酸乙酯(200 mL)来稀释，使用水(100 mL)和盐水(50 mL)来洗涤，经MgSO4干燥、过滤，然后在真空下浓缩。通过快速柱层析[硅胶40 g，使用己烷/乙酸乙酯，1:0至5:1洗脱，（使用己烷/乙酸乙酯= 4:1的Rf = 0.46）]来纯化获得的残渣以得到4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈14a (1.39 g, 88%，黄色固体)；1H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 8.78 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 1.6, 2.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 5.74 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 1.68 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 282.1 (M+H)。
4-氯-[l,2-b]哒嗪-3-腈11d的制备
步骤1：
向在冷却至-10℃的DMF (300 mL)中吡咯-2-羧酸乙酯11a (5.0 g, 35.21 mmol)的溶液加入LiHMDS（在THF中1 M，42.3 mL），然后在-10℃下搅拌15 min。在-10℃下使用O-(二苯基磷酰基)羟胺(15 g, 64.32 mmol)来处理反应混合物，然后在RT下搅拌20 h。使用乙酸乙酯(800 mL)来稀释反应混合物，使用水(2 x 400 mL)、盐水(200 mL)来洗涤，然后经MgSO4干燥，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，然后通过快速柱层析[硅胶200 g，使用己烷/乙酸乙酯，1:0至4:1洗脱，（使用己烷/乙酸乙酯= 4:1的Rf = 0.46）]来纯化获得的残渣以得到1-氨基-lH-吡咯-2-羧酸乙酯11b(3.87 g, 71%)的浅黄色油状物。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.01 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.0, 4.3 Hz , 1H), 6.26 (s, 2H), 5.97 (dd, J= 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.22 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步骤2：
向在EtOH (100 mL)中1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯11b (3.0 g, 19.46 mmol)的溶液加入3,3-二乙氧基丙腈(25 mL, 95%, 158.23 mmol)、1N HC1 (水性5 mL)，然后加热回流18 h。将反应混合物冷却至RT，使用DBU(32.5 mL, 213.18 mmol)处理，然后加热回流1 h。将反应混合物在真空中浓缩，然后使用乙酸乙酯(300 mL)来稀释获得的残渣，使用水(200 mL, 150 mL)来萃取。使用4 N HC1来酸化合并的水层至pH = 1，然后使用三氯甲烷/甲醇(3:1, 4 x 200 mL)来萃取。将合并的三氯甲烷层经MgSO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。通过快速柱层析[硅胶120 g，使用己烷/乙酸乙酯/MeOH，1:1:0至2:2:1洗脱，（使用己烷/乙酸乙酯/MeOH = 2:2:1的Rf = 0.35）来纯化获得的残渣以得到4-羟基-[l,2-b]哒嗪-3-腈11c (1.44 g, 47%)的棕色油状物；1H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 1.6, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 2.6, 4.5 Hz, 1H); MS (ES"): 157.8 (M - H)。
步骤3：
向在乙腈(40 mL)中溶液4-羟基-[l,2-b]哒嗪-3-腈11c (1.26 g, 7.91 mmol)加入苯甲基三乙基氯化铵(3.68 g, 15.83 mmol)、N,N-二甲基苯胺(1.6 mL, 12.50 mmol)，然后加热至80℃。向热反应混合物逐滴加入POCl3(4.4 mL, 47.59 mmol)，然后在80℃下继续加热1 h。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩至干。将获得的残渣溶解在三氯甲烷(400 mL)中，使用1N NaHCO3 (200 mL)、水(200 mL)、盐水(100 mL)来洗涤，经MgSO4干燥，然后真空浓缩至干。通过快速柱层析[硅胶50 g，使用己烷/乙酸乙酯，1:0至6:1，（使用己烷/乙酸乙酯= 6:1的Rf = 0.57）]来纯化获得的残渣以得到4-氯-[l,2-b]哒嗪-3-腈l1d (1.075 g, 77%)的黄色固体。MP 115.1℃; 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 1.5, 2.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (dd, J= 1.5, 4.6 Hz, 1H)。
实施例6：4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(14b)
Figure 325856DEST_PATH_IMAGE082
向在THF (40 mL)和MeOH (32 mL)中4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈14a (1.36 g, 4.83 mmol)的溶液加入6 N水性NaOH (30 mL)，然后在70℃下加热5 h。将另外的6 N NaOH (38 mL)和MeOH (38 mL)加入，然后在70℃下继续加热另外4 h。将反应混合物冷却至室温，然后使用4 N HCl中和。使用乙酸乙酯(300mL, 100 mL)来萃取反应混合物。使用盐水(100 mL)来洗涤合并的乙酸乙酯层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。通过快速柱层析[硅胶24 g，使用己烷/在乙酸乙酯中10% MeOH，l:0至1:1（使用己烷/乙酸乙酯/MeOH = 10:10:1的Rf = 0.34）]来纯化获得残渣以得到4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺14b (0.777 g, 54%)的黄色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ 8.40 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 1.5, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 2.8, 4.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 1.5, 4.4 Hz, 1H), 5.66 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 1.65 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.07 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 322.1 (M+Na)。
实施例7：4-(l-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1 H-吡唑-4-基)吡唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(14d)
向在乙腈中4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺14c (30 mg, 0.13 mmol)的溶液加入3-环戊基丙烯腈(0.33 mol)、DBU (0.020 mL, 0.13 mmol)，然后在50℃下加热3 h。将反应混合物在真空中浓缩，然后通过快速柱层析[硅胶4g，使用己烷/在乙酸乙酯中10% MeOH，1:0至1:1，（使用烷/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:1的Rf = 0.40）]来纯化获得的残渣以得到4-(l-(2-氰基-l-环戊基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺14d, (38 mg, 84%)的黄色膜。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.43 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.95 (dd, J= 2.7, 4.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 1.5, 4.4 Hz, 1H), 4.55 (td, J= 4.5, 9.2, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.24 (m, 7H); MS (ES+): 371.1 (M+Na)。
实施例8：4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18h)
Figure 452261DEST_PATH_IMAGE084
向在THF (15 mL)和MeOH (12.5 mL)中4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪- 3-腈18g (165 mg, 0.51 mmol)的溶液加入6 N NaOH (水性2.5 mL)，然后在RT下搅拌14 h。将另外的6 N NaOH (1 1 mL)加入，然后在RT下继续搅拌反应另外24 h。使用4 N HC1来中和反应混合物，然后使用乙酸乙酯(200 mL)来萃取。使用盐水(50 mL)来洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。通过快速柱层析[硅胶4 g，使用己烷/在乙酸乙酯中10% MeOH，l:0至1:1来洗脱，（使用己烷/乙酸乙酯/MeOH = 10:10: 1的Rf = 0.35）]来纯化获得的残渣以得到4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-甲酰胺18h(46 mg, 26%)的黄色固体；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6：8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.69 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 1.66 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.07 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS (ES"): 343.27 (M-l)。
实施例9：4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基-6-硝基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(18g)
Figure 531076DEST_PATH_IMAGE085
向在1,4-二噁烷(5 mL)和水(2.5 mL)中4-氯-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈18f (0.13 g, 0.58 mmol)、l-(l-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-lH-吡唑13a (市售, 0.15 g, 0.695 mmol)的混合物在氩气下加入K2CO3(0.312 g, 2.32 mmol)、Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.023 mmol)，然后在85℃下加热4 h。将反应混合物冷却至RT，使用乙酸乙酯(100 mL)稀释，使用水(50 mL)和盐水(50 mL)来洗涤，将MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。通过快速柱层析[硅胶4 g，使用己烷/乙酸乙酯，1:0至5:1来洗脱，（使用己烷/乙酸乙酯= 5:1的Rf = 0.24）以得到4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈18g (0.15 g, 88%，黄色固体)；1H NMR (300 MHz, OMSO-d6): δ 9.14 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.77 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 1.69 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 653.0 (2M+H)。
4-氯-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈(18f)的制备
步骤1：
将2,2,2-三氯-l-(lH-吡咯-2-基)乙酮[20 g，94.14 mmol，使用Organic Syntheses,  Coll.  6卷, 618页(1988); 51卷, 100页(1971)的工序由吡咯18a来制备]和Ac2O(110 mL)的搅拌的溶液冷却至40℃，然后使用70 %硝酸(8.24 mL, 128.16 mmol)逐滴处理2 h。在完成加入之后，在2 h内将混合物加温至室温，然后冷却至- 40℃。将充足的冰水加入以沉淀粗品2,2,2-三氯-l-(4-硝基-lH-吡咯-2-基)乙酮。将残渣过滤，然后使用冰水洗涤，经干燥以及通过在硅胶上快速柱层析（己烷：乙酸乙酯，1:0至5:2，使用己烷:乙酸乙酯5:2的Rf = 0.54）来纯化以得到2,2,2-三氯-l-(4-硝基-lH-吡咯-2-基)乙酮 (12.5 g, 52 %)的固体；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ 13.67 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.52, 1H)。
在室温下向在甲醇(26 mL)中2,2,2-三氯-l-(4-硝基-lH-吡咯-2-基)乙酮(12.47 g, 48.43 mmol)的溶液加入NaOMe (17 mL, 25% w/w, 74.29 mmol)。将混合物搅拌2 h，然后使用水性H2SO4 (3 M, 26 mL)来猝灭，并且冷却至0℃。将冰水加入以沉淀4-硝基-lH-吡咯-2-羧酸甲酯18b (8.07 g, 98 %)的固体；1H NMR: (300 MHz, OMSO-d6): δ 13.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.68, 1H), 7.31 (d, J = 1.65, 1H), 3.83 (s, 3H)。
步骤2：
向在冷却至-10℃的DMF (50 mL)中4-硝基-lH-吡咯-2-羧酸甲酯18b (1.0 g, 5.88 mmol)的溶液加入LiHMDS (在THF中1 M, 7.1 mL)，然后在-10℃下搅拌15 min。向冷却反应混合物加入O-(二苯基磷酰基)羟胺上(1.8 g, 7.72 mmol)，然后在室温下搅拌20 h。使用乙酸乙酯(200 mL)来稀释反应混合物，使用水(2 x 100 mL)、盐水(100 mL)来洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。将滤液在真空中浓缩，然后通过柱层析[硅胶30 g，使用三氯甲烷/甲醇，1:0至100:1来洗脱，（使用三氯甲烷/甲醇= 100:1的Rf = 0.59）]来纯化获得的残渣以得到l-氨基-4-硝基-lH-吡咯-2-羧酸甲酯18c (437 mg, 40%)的白色固体；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (d, J= 2.3, 1H), 7.26 (d, J= 2.3, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); MS (ES"): 219.9 (M+Cl)；分析：C6H7N304的Calcd：C, 38.92; H, 3.81; N, 22.70；测定值：C, 39.13; H, 3.75; N, 22.66。
步骤3：
向在EtOH (12 mL)中l-氨基-4-硝基-lH-吡咯-2-羧酸甲酯18c (417 mg, 2.25 mmol)的溶液加入3,3-二乙氧基丙腈18d (2.9 mL, 95%, 18.36 mmol), 1N HC1 (水性0.6 mL)，然后加热回流15 h。将反应混合物冷却至室温，使用DBU (3.8 mL, 24.90 mmol)来处理，然后在80℃下搅拌lh。将反应混合物在真空中浓缩以去除大部分EtOH。使用EtOAc (75 mL)来稀释获得的残渣，使用水(50 mL, 30 mL)来洗涤。使用4N HC1来酸化合并的水溶液至pH = 1，然后使用三氯甲烷/甲醇(3:1, 4 x 100 mL)来萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，然后将滤液在真空中浓缩。通过柱层析[硅胶120 g，使用三氯甲烷/甲醇,1:0至4:1来洗脱，（使用三氯甲烷/甲醇= 4:1的Rf = 0.46）]来纯化获得的残渣以得到4-羟基-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈18e (343 mg)的褐紫色胶质；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ 9.58 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H); MS (ES"): 203.0 (M-l)。
步骤4：
向在乙腈(8 mL)中4-羟基-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈18e (320 mg)的溶液加入苯甲基三乙基氯化铵(mg, 98%, 3.15 mmol)和N, N-二乙基苯胺(0.32 mL, 2.50 mmol)。将混合物加热至80℃，随后加入POCl3(0.88 mL, 9.52 mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌1 h，然后浓缩至干。将所获得的残渣溶解在三氯甲烷(200 mL)中，使用1N NaHCO3(100 mL)、水(100 mL)、盐水(50 mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。将滤液在真空中浓缩，然后通过柱层析[硅胶30 g，使用己烷/乙酸乙酯，1:0至5:1来洗脱，（使用己烷/乙酸乙酯5:1的Rf = 0.45）]来纯化获得的残渣以得到4-氯-6-硝基吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈18f (95 mg, 两步骤20%)的黄色固体；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ 9.26 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.9 Hz, 1H)。
实施例10：4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(16a)
Figure 842102DEST_PATH_IMAGE086
向在THF (6 mL)中4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈14a (188 mg, 0.668 mmol)的溶液加入氯化氢(7.00 mL, 7.00 mmol)，然后在室温下搅拌7 h。使用6N水性NaOH来中和反应混合物，然后真空浓缩至干。使用10 mL的水来研磨残渣，然后通过过滤来收集获得的固体，在真空下干燥以得到4-(l-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈16a ( 129 mg, 92%)的黄色固体；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8.46 (s, 2H). 8.44 (bs, 1H), 8.17 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.15 ((dd, J= 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES-) : 208.0 (M-l)。
实施例11：4-(l-(2-氰基-l-环戊基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈(16b)
向在DMF (1.5 mL)中4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈16a (60 mg, 0.287 mmol)的溶液加入3-环戊基丙烯腈(109 mg, 0.717 mmol)、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[l,2-a]吖庚因(0.270 mL, 1.772 mmol)，然后在50 ℃下加热搅拌3 h。将反应混合物冷却至RT和真空浓缩至干。通过Combiflash柱层析[硅胶，4 g，使用己烷/乙酸乙酯(1:0至2:1)来洗脱]来纯化获得的残渣以得到4-(l-(2-氰基-l-环戊基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈16b (56 mg, 59%, 使用己烷/乙酸乙酯= 2:1的Rf= 0.42)的黄色固体；1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.80 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.64 (td, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.91- 1.11 (m, 8H)。
实施例12：(4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸甲酯(26e)
在氮气下将在1,4-二噁烷/水(12 mL/6 mL)中-氯吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-2-基氨基甲酸甲酯26d (300 mg, 1.324 mmol)、l-(l-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-l ,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-lH-吡唑13a (423 mg, 1.589 mmol)、碳酸钾 (732 mg, 5.30 mmol)的溶液经tetrakis(三苯基膦)钯(0) (155 mg, 0.132 mmol)处理，然后在85℃下加热4 h。将反应混合物冷却至室温，使用乙酸乙酯(200 mL)稀释，使用水(100 mL)、盐水(75 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。通过快速层析法[硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:0至1: 1)洗脱]来纯化获得的残渣以得到(4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸甲酯26e (382 mg, 87%，使用己烷/乙酸乙酯=1:1的Rf = 0.20)的黄色固体。1H NMR (300 MHz, DMSC /6) δ 10.16 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 4.6, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (q, .7= 5.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 1.68 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.07 (t, J= 7.0 Hz, 3H), MS (ES+): 331.1 (M+l)。
4-氯吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-2-基氨基甲酸甲酯(26d)的制备
步骤1：
向在甲醇/AcOH(5 mL/0.6 mL)中1-氨基- lH-吡咯-2-羧酸甲酯11b (0.29 g, 2.1 mmol)的溶液加入S-甲基双(甲氧基羰基)硫脲26a (0.47 g, 2.28 mmol)，然后在室温下搅拌16 h。使用乙醚(5 mL)和己烷(15 mL)来稀释反应混合物。通过过滤来收集获得的固体，使用己烷洗涤，然后在真空下干燥以得到l-(2,3-双(甲氧基羰基)胍基)-lH-吡咯-2-羧酸甲酯26b (0.5 g, 81%)的白色固体；mp 160.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.17-10.23 (m, 1H), 10.16-9.48 (m, 1H), 7.10-6.86 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.1 1 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). MS ES(+) 299.1 (M+l); ES(-) 296.9 (M-l);分析：C11H14N4O6的Calcd：C, 44.30; H, 4.73; N, 18.79; 测定值：C, 44.21 ; H, 4.76; N, 18.72。
步骤2：
向在甲醇(5 mL)中l-(2,3-双(甲氧基羰基)胍基)-lH-吡咯-2-羧酸甲酯26b (0.145 g, 0.5 mmol)的溶液加入NaOMe (25% wt, 1.08 mL, 5 mmol)，然后在室温下搅拌16 h。将反应混合物在真空下浓缩，然后使用水来研磨获得的残渣。通过过滤来收集获得的固体，然后在真空下干燥以得到(4-氧-3,4-二氢吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸甲酯26c (0.087 g, 84%)的灰白色固体；mp 232.4℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 2H), 7.50 (dd, J= 1.7, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 1.7, 4.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, = 2.6, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H); 分析：C8H8N403的Calcd：C, 46.16; H, 3.87; N, 26.91；测定值：C, 46.07; H, 3.85; N, 26.88。
步骤3：
向在乙腈(75mL)中(4-氧-3,4-二氢吡咯并[2,l -f][l,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸甲酯26c (1.9 gm, 9.12 mmol)的溶液加入苯甲基三乙基氯化铵(4.15 gm, 18.24 mmol)和N,N-二乙基苯胺(2.17 gm, 14.6 mmol)。将反应混合物加热至80℃，向加热的反应混合物中逐滴加入POCl3 (1 1.18 gm, 72.96 mmol)，然后继续加热15 h。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩至干。将获得的残渣吸收至乙酸乙酯(400 mL)中，使用水性NaHCO3(IN, 20 0 mL)、水(200 mL)、盐水(100 mL)来洗涤，经干燥，过滤和在真空中浓缩。通过快速柱层析（硅胶，使用乙酸乙酯/己烷洗脱）来纯化获得的残渣以得到(4-氯吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸甲酯26d (1.05 gm, 50%)的浅黄色固体；1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 4.7, 2.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H); MS (ES+) 227.1 (M+l)。
实施例13：4-(l-(l-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(26k)
Figure 626705DEST_PATH_IMAGE088
向在MeOH(7 mL)/THF (5 mL)中4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-2-基氨基甲酸甲酯26e (140 mg, 0.424 mmol)的溶液加入1 N氢氧化钠(7.00 mL, 7.00 mmol)，然后加热回流5 h。将反应混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩以去除THF和甲醇。使用水(15 mL)来稀释水性残渣，使用乙酸乙酯(2 x 40 mL)来萃取。使用盐水(15 mL)来洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩以得到4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-2-胺26k (98 mg, 85%)的黄色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, lH), 8.29 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 4.6, 2.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.69 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 1.68 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
实施例14：4-(1-H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [l,2,4]三嗪-2-胺(26g)
Figure 509210DEST_PATH_IMAGE089
向在THF(5 mL)中4-(l-(l-乙氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)吡咯并[2,l-fJ[l,2,4]三嗪-2-胺26k (77 mg, 0.283 mmol)的溶液加入氯化氢(2.90 mL, 2.90 mmol)，然后在RT下搅拌6 h。使用6 N水性NaOH来中和反应混合物，然后真空浓缩至干。使用水(4 mL)来研磨残渣，通过过滤收集，使用水洗涤，然后在真空下干燥以得到黄色固体。通过快速柱层析[硅胶4 g，使用三氯甲烷/甲醇(1:0至9:1)洗脱]来纯化获得的黄色固体以得到4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-2-胺26g (9 mg, 16%，使用三氯甲烷/甲醇= 9: 1的Rf = 0.48)的黄色固体；1H NMR (300 MHz, MeOH-d6) δ 8.46 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 4.7, 2.4 Hz, 1H); MS (ES+): 201.1 (M+l)。
实施例15.  以下示出包含式I的化合物（“化合物X”）的代表性药物剂型，用于人的治疗或预防用途。
Figure 617292DEST_PATH_IMAGE091
通过药学领域公知的常规工序可获得以上配制物。
表I
JAK族酶的发明代表性化合物活性
Figure DEST_PATH_IMAGE092
。
尽管单独引用，但所有出版物、专利、和专利文件均通过引用并入本文。本发明已引用描述各种特定和优选的实施方案和技术。但是，应当理解，在本发明的精神和范围内可进行许多变化和修改。

Claims (81)

1.一种式I的化合物：
Figure 2011800288352100001DEST_PATH_IMAGE001
其中：
W是杂芳基、杂环或芳基，其中W的任意芳基或杂芳基可被一个或多个Rw基团任选取代，以及其中W的任意杂环可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代；
X是N或CRa；Y是N或CRb；Z是N或CRc；以及V是N或CRd，条件是X、Y、Z或V中至多两者是N；
R1是H、卤素、-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、-OH、-ORe、-NRfRg、N3、SH、-SRe、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRfRg、-C(=NRh)NRfRg、-NRhCORe、-NRhC(O)ORe、-NRhC(O)OH、-NRhS(O)2Re、-NRhCONRfRg、-OC(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)NRfRg、-S(O)2Re、-S(O)2OH、或者-S(O)2NRfRg，其中R1的任意芳基或杂芳基可被一个或多个Ri基团任选取代，以及其中R1的任意-(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基或杂环可被选自Ri、氧代以及=NORh的一个或多个基团任选取代；
R2选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、OH、CN、-ORz、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、- SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)Rz，其中R2的任意-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、芳基、-O芳基、O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)2芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意杂环、-O杂环或(C3-C8)环烷基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代；或者没有R2；
Ra是H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、-C(O)NRnRo、-C(O)NHNRnRo、-C(O)NHNHCO2Rn1、-NHS(O)2Rn1、-NHCO2Rn1、-NHCORn2、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中-(C1-C6)烷基被一个或多个Rp基团任选取代；
Rb是H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、-C(O)NRnRo、-C(O)NHNRnRo、-C(O)NHNHCO2Rn1、-NHS(O)2Rn1、-NHCO2Rn1、-NHCORn2、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中-(C1-C6)烷基被一个或多个Rp基团任选取代；
Rc是H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、-C(O)NRnRo、-C(O)NHNRnRo、-C(O)NHNHCO2Rn1、-NHS(O)2Rn1、-NHCO2Rn1、-NHCORn2、-NRnRo、卤素或-(C1-C6)烷基，其中-(C1-C6)烷基被一个或多个Rp基团任选取代；
Rd是H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、OH、-ORq、-NRrRs、N3、-SH、-SRq、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C2-C6)烯基、-C(O)(C2-C6)炔基、-C(O)(C3-C6)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(O)ORt、-C(O)NRrRs、-C(=NRt)NRrRs、-NRtCORq、-NRtC(O)ORq、-NRtS(O)2Rq、-NRtCONRrRs、-OC(O)NRrRs、-S(O)Rq、-S(O)NRrRs、-S(O)2Rq、-S(O)2OH、-S(O)2NRrRs或-C(=O)C(=O)NH(C1-C6)烷基，其中Rd的任意芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或杂芳基可以被一个或多个Ri基团任选取代，以及其中Rd的任意-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C2-C6)烯基、-C(O)(C2-C6)炔基、-C(O)(C3-C6)环烷基、-C(O)杂环或者杂环可被选自Ri、氧代和=NORt的一个或多个基团任选取代；
Re是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Rf和Rg各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、杂环和杂芳基，其中Rf或Rg的任意-(C1-C6)烷基可被选自-C(O)OH和OH的一个或多个基团任选取代；或者Rf和Rg连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rh是H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Ri各自独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、- SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NNRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz，其中Ri的任意芳基、-O芳基、S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或NHS(O)2芳基可被一个或多个Rm基团任选取代；
Rj和Rk各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；或者Rj和Rk连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rm各自独立地为卤素、芳基、Rz、OH、CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)C(O)Rz、杂环或杂芳基；
Rn和Ro各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基，其中Rn和Ro的任意-(C1-C6)烷基可被选自-C(O)OH和OH的一个或多个基团任选取代；或者Rn和Ro连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rnl 各自独立地选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；
Rn2各自独立地选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基，其中Rn2的任意-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素任选取代；
Rp各自独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、氧代、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、=NORz、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz，其中Rp的任意芳基、O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或-NHS(O)2芳基可被一个或多个Ry基团任选取代；
Rq 是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；
Rr和Rs各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；或者Rr和Rs连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
Rt是H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环和杂芳基；
Rw各自独立地是(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)NRjRk、卤素、CF3、CN或NHC(O)Rh；
Ry各自独立地是卤素、Rz、OH、CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2ORz、-S(O)2Rz、-OS(O) 2Rz、-S(O)2O芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-S(O)NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、=NOH、=NORz、-C(NH2)(=NCN)、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)O芳基、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、-C(O)C(O)Rz、=CRz7RZ8、芳基、杂环或杂芳基，其中Ry的任意芳基、O芳基、-O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2O芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)2芳基、-C(O)O芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素、Rz、(C2-C6)炔基、-ORz、CN、NRz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-C(O)ORz、-C(O)OH、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2杂芳基、-C(O)NRz1Rz2、-NHCONRz1Rz2、-NHC(O)ORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S(O)2NRz1Rz2、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2(C3-C6)环烷基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)(C3-C6)环烷基、-SRz、-S(C1-C6)烷基芳基、杂芳基或杂环任选取代，其中芳基、-O芳基、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基或杂芳基可被卤素、CF3、CN或(C1-C3)烷基任选取代，以及其中Ry的任意杂环被一个或多个氧代、Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选取代，其中芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代；
Rz各自独立地是-(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中-(C1-C6)烷基可被一个或多个Rz4基团任选取代，以及其中(C3-C6)环烷基可被选自Rz4、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基CN和-(C1-C6)烷基OH的一个或多个基团任选取代；
Rz1和Rz2各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz1和Rz2的任意-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基可被一个或多个Rz3基团任选取代，以及其中Rz1或Rz2的芳基或杂芳基可被一个或多个-(C1-C6)烷基或Rz3基团任选取代，以及其中Rz1或Rz2的任意杂环或(C3-C6)环烷基可被一个或多个-(C1-C6)烷基、氧代或Rz3基团任选取代；或者Rz1和Rz2连同它们所附接的氮形成被一个或多个-(C1-C6)烷基、氧代或Rz3基团任选取代的环胺；
Rz3各自独立地选自卤素、CN、CF3、NRz5Rz6、OH、-O(C1-C6)烷基、-C(O)NRz5Rz6、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz3的任意杂环可被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；以及
Rz4各自独立地选自卤素、CN、OH、-NRz5Rz6、-SCN、-O(C1-C6)烷基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-O芳基、-C(O)NRz5Rz6、(C3-C6)环烷基、-CH2NHCO芳基、-CH2OCH2芳基、联苯基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rz4的任意芳基、杂芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-O芳基、-CH2NHCO芳基、-CH2OCH2芳基、联苯基或杂环可被一个或多个卤素、CN、-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH杂芳基、-NHS(O)2(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基任选取代；
Rz5和Rz6各自独立地选自H或-(C1-C6)烷基，其中烷基被NH2任选取代；以及
Rz7和Rz8连同它们所附接的原子形成(C3-C6)环烷基；或其盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是CRa。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是H、NO2、CO2H、CO2Rn1、-C(O)NRnRo、-C(O)NHNRnRo、-C(O)NHNHCO2Rn1、-NHS(O)2R n1、NHCO2Rn2或-NRnRo。
4.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是H、NO2、CO2H、CO2CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH NH2、-C(O)NHNHCO2tBu、-NHS(O)2CH3、-NHCOCF3、-NH2或-NHCH2CO2H。
5.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是H、NO2或-NRnRo。
6.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ra是H或-NH2。
7.权利要求1所述的化合物，其中X是N。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Y是CRb-。
9.权利要求1-6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中Rb是H、NO2、CO2H、-NHS(O)2Rn1、-NHCORn2或-NRnRo。
10.权利要求1-6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中Rb是H、NO2、CO2H、-NHS(O)2CH3、-NHCOCF3、-NH2或-NHCH2CO2H。
11.权利要求1-6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中Rb是H、NH2、NO2或OH。
12.权利要求1-6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中Rb是H或NO2。
13.权利要求1所述的化合物，其中Y是N。
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Z是CRc。
15.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中Rc 是H。
16.权利要求1所述的化合物，其中Z是N。
17.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中Vs CRd。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Rd是H、杂芳基或-C(O)NRrRs。
19.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Rd是H、CN或-C(O)NRrRs。
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中Rr和Rs是H。
21.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中Rd是被-NH2或-CH2OH取代的杂芳基。
22.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中Rd 是：
Figure 154278DEST_PATH_IMAGE002
。
23.权利要求1所述的化合物，其中V是N。
24.权利要求1所述的化合物，其中X和Y是N。
25.权利要求1所述的化合物，其中X和Z是N。
26.权利要求1所述的化合物，其中X和V是N。
27.权利要求1所述的化合物，其中Y和Z是N。
28.权利要求1所述的化合物，其中Y和V是N。
29.权利要求1所述的化合物，其中Z和V是N。
30.权利要求1所述的化合物，其中Y和Z是CH。
31.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1是H、-NRfRg、-NRhC(O)ORe或-NRhS(O)2Re。
32.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1是H、-NH2、-NHC(O)OCH3、-NHCH2C(O)OH、-NHCH2CH2C(O)OH、-NHCH(CO2H)CH2OH、-NHCH(CO2H)2、或者-NHS(O)2CH3。
33.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1是H、-C(O)NRfRg、-NRfRg或-NRhC(O)ORe。
34.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1是H、-NH2或-NHC(O)OCH3。
35.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是杂环，其中杂环可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代。
36.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基苯并二氢吡喃基、苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并噻嗪基或二氢苯并噁嗪基，其中哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基苯并二氢吡喃基、苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并噻嗪基或二氢苯并噁嗪基可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代。
37.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是芳基，其中芳基被一个或多个Rw基团任选取代。
38.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是苯基或苯并环丁基，其中苯基或苯并环丁基被一个或多个Rw基团任选取代。
39.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是杂芳基，其中杂芳基被一个或多个Rw基团任选取代。
40.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基或噁二唑基，其中吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基或噁二唑基被一个或多个Rw基团任选取代。
41.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是吡唑基，其中吡唑基被一个或多个Rw基团任选取代。
42.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是：
Figure 2011800288352100001DEST_PATH_IMAGE003
。
43.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是：
Figure 133735DEST_PATH_IMAGE004
。
44.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
45.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中没有R2。
46.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基、S(O)2NRz1Rz2、-C(O)Rz、-C(O)NRz1Rz2或者-C(O)杂芳基，其中R2的任意-(C1-C6)烷基、-C(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意-O杂环可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
47.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C8)烷基、-ORz、-O杂环、或-O杂芳基，其中R2的任意-(C1-C8)烷基或-O杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意-O杂环可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
48.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是杂环、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，其中R2的任意(C1-C8)烷基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的(C3-C8)环烷基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
49.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基或丙基，其中R2的任意乙基或丙基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
50.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被一个或多个Ry基团任选取代。
51.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2被一个或多个Ry基团取代。
52.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure 225057DEST_PATH_IMAGE006
其中Ry2 独立地是H或Ry。
53.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
54.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry各自独立地是Rz、OH、CN、ORz、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-S(O)2Rz、-OS(O)2Rz、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、芳基、杂环或杂芳基，其中Ry的任意芳基、O杂芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素、Rz、-ORz、CN、NRz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-C(O)ORz、-C(O)OH、芳基、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-C(O)NRz1Rz2、-NHCONRz1Rz2、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基任选取代，其中杂芳基或-NHCO杂芳基被(C1-C3)烷基任选取代，以及其中Ry的任意杂环被一个或多个Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选取代，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
55.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry各自独立地是Rz、CN、ORz、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-S(O)2Rz、-OS(O)2Rz、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry的任意O杂芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
56.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry各自独立地是OH、CN、-CO2Rz、芳基或杂芳基，其中Ry的任意芳基或杂芳基被一个或多个卤素、(C1-C3)烷基、CF3、-O(C1-C3)烷基、CN、-OCH2CN、NRz1Rz2、-NO2、-CHO、-O芳基、-OCF3、-C(O)ORz、-C(O)OH、芳基、-NHCORz、-NHS(O)2Rz、-C(O)NRz1Rz2、-NHCONRz1Rz2、-NHCO杂芳基、-NHC(O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基任选取代，其中杂芳基或-NHCO杂芳基被(C1-C3)烷基任选取代。
57.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry是NRz1Rz2或NHCORz。
58.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry是-NH2、-NHC(O)(C1-C4)烷基或-NHCO(C3-C6)环烷基。
59.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry是Rz、CN或ORz。
60.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被选自Rz、CN或ORz的一个或多个基团任选取代。
61.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被选自环戊基、CN和乙氧基的一个或多个基团任选取代。
62.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R是：
Figure 620266DEST_PATH_IMAGE008
。
63.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R是：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中Ry1各自独立地是H、Rz、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry1的任意-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
64.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure 496955DEST_PATH_IMAGE010
其中Ry1各自独立地是H或-S(O)2(C1-C6)烷基。
65.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
66.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure 132467DEST_PATH_IMAGE012
。
67.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
68.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
Figure 660717DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
69.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是：
Figure 641181DEST_PATH_IMAGE018
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE019
。
70.一种式I的化合物，其是：
3-环戊基-3-(4-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪； 
4-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪； 
4-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(l-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈； 
4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺； 
4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-硝基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[l,2-b]哒嗪-3-腈； 
4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈； 
(4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸甲酯；
4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺；或者
4-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
或其盐。
71.一种式I的化合物，其是：
Figure 696861DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE021
Figure 451191DEST_PATH_IMAGE022
Figure 1252DEST_PATH_IMAGE024
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure 586954DEST_PATH_IMAGE026
Figure DEST_PATH_IMAGE027
。
72.一种联合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-71中任一项所述式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
73.一种用于药物治疗的如权利要求1-71中任一项所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
74.一种在哺乳动物中用于治疗与病理JAK活化相关的疾病或症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-71中任一项所述式I的化合物。
75.一种用于预防性或治疗性治疗与病理JAK活化相关疾病或症状的如权利要求1-71中任一项所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
76.用于制备在哺乳动物中治疗与病理JAK活化相关的疾病或症状的药物的如权利要求1-71中任一项所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐的用途。
77.如权利要求74-76中任一项所述，其中所述与病理JAK活化相关的疾病或症状是癌症。
78.如权利要求74-76中任一项所述，其中所述与病理JAK活化相关的疾病或症状是血液或其他恶性肿瘤。
79.一种在哺乳动物中抑制免疫应答的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-71中任一项所述式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
80.一种用于预防性或治疗性抑制免疫应答的如权利要求1-71中任一项所述式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
81.用于制备在哺乳动物中抑制免疫应答的药物的如权利要求1-71中任一项所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐的用途。
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