KR20230028269A - 헌팅턴병을 치료하기 위한 htt 조절제 - Google Patents

헌팅턴병을 치료하기 위한 htt 조절제 Download PDF

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셀리아 도밍게즈
엘리자베스 엠. 도허티
롱빈 리우
매튜 리
마크 스튜어트 챔버스
카린 파비엔느 말라구
페를라 브레시아
앨런 에프. 하우건
휴 디. 바터
앤드류 제이. 스토트
윌리엄 알. 케이. 에스뮤
스티븐 존 웹스터
데 포엘 아만다 제이. 반
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Abstract

본원에는 HTT 조절제로서 유용한 특정 화합물이 제공된다. 그러한 화합물은 헌팅턴병의 치료에 유용하다.

Description

헌팅턴병을 치료하기 위한 HTT 조절제
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 13일에 출원된 미국 가출원 제 63/024,052호의 35 U.S.C. §119(e)에 따른 이익을 주장하며, 이 출원은 전체적으로 참고로 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시는 신경퇴행성 질환 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
헌팅턴병(Huntington's disease, HD)은 선조체 및 피질에서 시작하여 다른 피질 하부 뇌 영역으로 확장되는 신경변성 및 뇌 위축뿐만 아니라 운동, 인지 및 정신 장애를 특징으로 하는 우성으로 유전되는 진행성 신경퇴행성 장애이다. HD는 전세계적으로 100,000명당 5-10건의 유병률을 가지며, 이로 인해 가장 흔한 유전성 단일 유전적 신경퇴행성 질환이 된다.
신경퇴행성 질환 및 병태, 예컨대 헌팅턴병은 영향을 받는 사람들의 삶에 엄청난 부정적 영향을 미친다. 현재 헌팅턴병에 대한 치료는 증상의 중증도의 경감을 목적으로 하는 완화이다. 이용 가능한 질환 변형 치료법은 없다.
헌팅턴병은 단백질의 아미노사 말단 도메인에 팽창된 폴리글루타민 트랙을 함유한 돌연변이 헌팅틴 단백질(mHTT)로서 발현되는 헌팅틴 유전자(HTT)의 엑손 1의 CAG 반복 도메인의 팽창에 의해 유발된다. 발병의 분자 경로는 HD가 단일 유전자적 및 상염색체적 우성임에도 불구하고 완전히 이해되지 않는다. 그러므로, mHTT 저하는 원인이 되는 유전자의 유전자 생성물을 표적으로 하는 분명한 치료 전략이다. 실제로, 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 또는 AAV-miR 매개 HTT RNA 분해를 통한 mTT 저하를 표적으로 하는 몇몇 치료 전략이 HD의 임상 시험을 통해 진행되고 있고 치료된 환자의 CSF에서 mHTT 수준의 저하가 입증되었다.
이들 양식은 큰 가능성을 보여주지만, 그것들은 침습적이고(반복된 경막내 주사를 포함함); 그것의 뇌 전체에서 영향을 받는 모든 영역에 대한 분포는 확실하지 않으며; 편재적으로 분포된 mHTT가 원인일 수 있는 어떠한 주변 기능장애도 설명하지 못한다. 그러므로 전신적으로 및 비침습적으로 전달될 수 있는 소분자 HTT 저하제가 추구되는 매력적인 HTT 저하 요법이 될 것이다. 따라서, HTT 단백질의 소분자 조절제에 대한 필요성이 있다. 그러한 분자는 헌팅턴병의 증상을 치료 및/또는 질환 진행의 지연에 사용될 수 있다.
본 개시는 일반적으로 HTT의 소분자 조절제, 및 예를 들어, 헌팅턴병과 같은 질환을 치료하는데에서 그것의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
그러므로, 본원에는 헌팅턴병을 치료하는 데 유용한 화합물, 화합물의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다.
특정 구체예에서, 신경퇴행성 질환에 연루된 단백질 또는 단백질 단편, 예를 들어, HTT 단백질을 조절하는 화합물이 제공된다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
본 개시는 또한 제약학적 조성물을 포함하는 조성물, 화합물을 포함하는 키트, 및 화합물의 사용(또는 투여) 및 제조 방법을 제공한다. 본 개시는 적어도 부분적으로 신경퇴행성 질환에 연루된 단백질, 또는 단백질 단편에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그것의 조성물을 추가로 포함한다. 더욱이, 본 개시는 적어도 부분적으로 신경퇴행성 질환에 연루된 단백질, 또는 단백질 단편에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그것의 조성물의 용도를 제공한다.
다음의 설명은 본 기술의 예시의 구체예들을 제시한다. 그러나, 그러한 설명은 본 개시의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않지만 대신 예시적인 구체예들의 설명으로서 제공된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 다음의 단어, 구절 및 부호는 일반적으로 그것들이 사용되는 문맥이 다른 것을 나타내는 경우를 제외하고, 아래에서 제시되는 의미를 가지는 것으로 의도된다.
본원에서 기술된 화합물은 본원에 기술된 임의의 식의 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 이를테면 식 I, 식 Ia, 식 Ib, 식 Ic, 식 IIa, 식 IIb, 식 IIc, 식 IId, 식 IIIa, 식 IIIb, 식 IIIc, 식 IIId, 식 IIIe, 식 IIIf의 것들, 실시예를 포함하여 본원의 임의의 곳에서 기술된 화합물, 또는 표 1 또는 표 1A의 화합물을 지칭한다.
두 문자 또는 부호 사이에 있는 것이 아닌 대시("-")는 치환기에 대한 모 구조에의 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 모 구조에 부착된다. 화학 기의 앞 또는 끝에 있는 대시는 편의상의 문제이다; 화학 기는 통상적인 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시로 또는 대시 없이 묘사될 수 있다. 구조에서 결합을 통해 그려진 파선 또는 대시선은 명시된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 필요하지 않는 한, 방향성 또는 입체화학은 화학 기가 기재되거나 명명되는 순서에 의해 표시되거나 암시되지 않는다.
접두사 "Cu-v"는 추가 치환을 배제하고, 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가지는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관련된 구체예를 포함(및 기술)한다. 특정 구체예에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 구체예에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정한 다른 구체예에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"에 대한 언급은 "X"의 설명을 포함한다. 또한 단수 형태를 나타내는 관사("a" 및 "the")는 문맥이 분명하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 그러므로, 예컨대, "화합물"에 대한 언급은 복수의 그러한 화합물을 포함하고 "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 기술분야의 숙련된 사람들에게 알려져 있는 그것의 동등물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 미분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1 내지 9개의 탄소 원자(즉, C1-9 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가진다. 알킬 기의 예에는, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 수의 탄소를 가진 알킬 잔기가 화학적 명치에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우, 그 수의 탄소를 가진 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있다; 그러므로, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 대체 화학명이 본원에 제공된 용어 대신 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기 또는 2가 "아릴"기, 등과 같은 2가 기가 또한 각각 "알킬렌" 또는 "아릴렌" 기로서 지칭될 수 있다. 또한, 분명하게 다르게 표시되지 않는 한, 기의 조합이 본원에서 하나의 모이어티, 예컨대, 아릴알킬 또는 아르알킬로서 지칭되는 경우에, 마지막 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 가진 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예에는, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부타다이에닐(1,2-부타다이에닐 및 1,3-부타다이에닐 포함), 및 아이소프레닐이 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 가진 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 가진 그런 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예에는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시가 포함된다.
"알킬아미노"는 기 "알킬-NH-"를 지칭한다. 알킬아미노 기의 예에는, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소-프로필아미노, tert-부틸아미노, 및 n-헥실아미노가 포함된다. "다이알킬아미노"는 기 "(알킬)2N-"를 지칭한다. 다이알킬아미노 기의 예에는, 예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, (아이소-프로필)(메틸)아미노, (n-펜틸)(tert-부틸)아미노, 및 다이-n-헥실아미노가 포함된다.
"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다. "알킬설피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 지칭한다. "알킬설포닐"은 기 "알킬-S(O)2-"를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예에는, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일이 포함된다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz 를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기를 모두 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 Ry 및 Rz는 함께 취해져서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, "아미노"는 기 NH2를 지칭한다.
"아미디노"는 기 -C(NRy)(NRz 2)를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예컨대, 단일고리형) 또는 융합 시스테을 포함하여 다중 고리(예컨대 이환식 또는 삼환식)를 가진 방향족 탄소고리형 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴) 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 가진다. 아릴 기의 예에는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴이 포함된다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로든 아래에서 정의되는 헤테로아릴을 포함하지 않거나 그것과 중복되지 않는다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된다면, 결과적으로 생성되는 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로사이클릴과 융합되면, 결과적으로 생성되는 고리 시스템은 헤테로사이클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 "아릴-알킬-"을 지칭한다.
"카바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 지칭하는 "O-카바모일" 기 및 기 -NRyC(O)ORz를 지칭하는 "N-카바모일" 기를 모두 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)Rx 및 -C(O)ORx를 모두 지칭하며, Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 단일 고리 또는 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다중 고리를 가지느 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리형 알킬 기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 고리형 기) 및 적어도 하나의 sp3 고리 탄소 원자를 가지는 탄소고리형 융합된 고리 시스템(즉, 적어도 하나의 비방향족 고리)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 가진다. 단일고리형 기에는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 다중고리형 기에는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등이 포함된다. 추가로, 용어 사이클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이, 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 또한 추가로, 사이클로알킬은 또한 "스피로사이클로알킬", 예를 들어 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 또는 스피로[5.5]운데카닐을 포함한다. 모 구조에서 탄소 원자 상에서의 치환을 위한 2개의 위치가 있는 경우에, 치환기로서의 사이클로알킬은 스피로사이클로알킬을 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 모 구조에 부착되는 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
"사이클로알콕시"는 기 "-O-사이클로알킬"을 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 기 "사이클로알킬-알킬-"을 지칭한다.
"구아니디노"는 -NRyC(=NRz)(NRyRz)를 지칭하며, 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미노"는 기 -C(NRy)Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미도"는 기 -C(O)NRyC(O)Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 제 VIIA족의 치환기 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 위에서 정의된 것과 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자는, 최대 모든 수소 원자를 포함하여, 할로겐에 의해 대체된다. 예를 들어, 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 경우, 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 반드시는 아니지만, 동일한 할로겐일 수 있는 2개("다이") 또는 3개("트라이")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 퍼할로알킬 기는 모든 수소 치환기가 할로게 의해 대체된 할로알킬 기이다. 할로알킬의 예에는, 예컨대, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등이 포함된다.
"할로알콕시"는 최대 모든 수소 원자를 포함하여 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 할로겐에 의해 대체되는, 위에서 정의된 것과 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체되는, 위에서 정의된 것과 같은 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 알킬 사슬의 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 회합된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체되는 알킬 기를 지칭하며, 단 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 가진 비분지형 또는 분지형 포화 사슬을 포함한다. 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기에는, 한정하는 것은 아니지만, -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 등이 포함되며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예에는, 예컨대, 에테르(예컨대, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 등), 티오에테르(예컨대, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, 등), 설폰(예컨대, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, 등) 및 아미노알킬(예컨대, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3, 등이 포함되고, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다). 본원에서 사용되는 바, 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 단일 고리 또는 다중 융합된 고리를 가진 방향족 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되고, 하나 이상의(예컨대, 1 내지 3개의) N-옥사이드(-O-) 모이어티룰 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 경우에, 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-10원 고리 시스템, 5-7원 고리 시스템, 또는 5-6원 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예에는, 예컨대, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조나프토퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 카르바졸릴, 신놀리닐, 다이벤조퓨라닐, 다이벤조티오페닐, 퓨라닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 아이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 트라이아지닐이 포함된다. 융합 헤테로아릴 고리에는, 한정하는 것은 아니지만, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐이 포함되며, 여기서 헤테로아릴은 융합된 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 융합 고리를 가진 임의의 방향족 고리 시스템은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이(즉, 융합된 고리의 임의의 하나를 통해) 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 위에서 정의된 것과 같이 아릴을 포함하지 않거나 그것과 중복되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 기 "헤테로아릴-알킬-"을 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가진 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리형 알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 설피닐(-S(O)-), 또는 설폭사이드(-S(O)2-)를 형성한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 고리내 또는 고리외 이중 결합을 가지는 헤테로사이클릴 기), 가교된 헤테로사이클릴 기, 융합된 헤테로사이클릴 기, 옥소-헤테로사이클릴(즉, 적어도 하나의 옥소를 포함하는 헤테로사이클릴) 및 스피로-헤테로사이클릴 기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 융합된, 가교된 또는 스피로일 수 있는 다중 고리일 수 있다. 열거된 치환기와 관계 없이, 헤테로사이클릴은 다르게 표시되지 않는 한 하나 이상의(예컨대, 1 내지 3개의) 옥소(=O) 또는 N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴은 원자가가 허용되는 대로 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 고리를 포함하는 임의의 고리 시스템을 포함하고, 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 방향족인 대전된 공명 구조(예컨대, 피리딘-2(1H)-온-1-일)를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 헤테로사이클릴은 5 내지 6개의 고리 원자, 및/또는 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴)를 포함할 수 있고; 1 내지 5 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 가진다. 예시의 헤테로사이클릴 기에는, 예컨대, 아제티디닐, 아제피닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조피라닐, 벤조다이옥시닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라노닐, 다이옥솔라닐, 다이하이드로피라닐, 하이드로피라닐, 티에닐[1,3]다이티아닐, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 퓨라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 아이소인돌리닐, 아이소티아졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 트라이티아닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티오페닐(즉, 티에닐), 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐이 포함된다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 "스피로헤테로사이클릴"을 포함한다. 스피로헤테로사이클릴 고리의 예에는, 예컨대, 이환식 및 삼환식 고리 시스템, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이 포함딘다. 가교된 헤테로사이클릴 고리의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다. 모 구조에서 탄소 원자 상에서의 치환을 위한 2개의 위치가 있는 경우에, 치환기로서의 헤테로사이클릴은 스피로헤테로사이클릴을 포함할 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴 고리의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 아이소인돌리닐이 포함되며, 여기서 헤테로사이클릴은 융합된 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 기 "헤테로사이클릴-알킬-"을 지칭한다.
"옥심"은 기 -CRy(=NOH)를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"설포닐"은 기 -S(O)2Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이다.
"설피닐"은 기 -S(O)Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 페닐설피닐 및 톨루엔설피닐이다.
"설폰아미도"는 기 -SO2NRyRz 및 -NRySO2Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속해서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있으며 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환 또는 치환된 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 임의의 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가, 한정하는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -NHNH2, =NNH2, 이미노, 이미도, 하이드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 설포닐, 설피닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오시아네이트, -S(O)OH, -S(O)2OH, 설폰아미도, 티올, 티오옥소, N-옥사이드 또는 -Si(Ry)3,과 같은 비-수소 기에 의해 대체되며, 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴인 기를 지칭한다.
특정 구체예에서, "치환된"은 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 중수소, 할로, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 티오옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -SF5, 또는 -SCF3.으로 독립적으로 대체되는 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, "치환된"은 또한 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, 또는 -CH2SO2NRgRh로 대체되는 기를 의미한다. 전술한 것에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh 및 Ri 중 2개는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져서 선택적으로 옥소, 할로 또는 선택적으로 옥소, 할로, 아미노, 하이드록실, 또는 알콕시로 치환되는 알킬로 치환되는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
무한으로 첨부되는 추가의 치환기(예컨대, 치환된 아릴 기로 자체 치환되는 치환된 알킬을 가지는 치환된 아릴, 그것은 추가로 치환된 헤테로알킬 기에 의해 치환되는 식임)로 치환기를 정의함으로써 도달한 중합체 또는 유사한 무한 구조는 상기 정의로부터 발생하는 것으로 의도되지 않는다. 다르게 주지되지 않는 한, 본원에서 기술된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기로 치환된 아릴 기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 화학적으로 실현할 수 없거나 분리할 수 없는 치환 패턴을 가진 화합물(예컨대, 5개의 불소로 치환된 메틸 또는 3개의 연속적인 산소 고리 원자를 가진 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 그러한 허용되지 않는 치환 패턴은 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다. 화학적 기를 수식하기 위해 사용될 때, 용어 "치환된"은 본원에서 정의된 다른 화학적 기를 기술할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 사용되는 바, 구절 "하나 이상의"는 1 내지 5개를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본원에서 사용되는 바, 구절 "하나 이상의"는 1 내지 3개를 지칭한다.
본원에 제공된 임의의 화합물 또는 구조는 화합물의 "동위원소가 풍부한 유사체"뿐만 아니라 미표지 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 화합물의 동위원소가 풍부한 형태는 또한 "표지된"으로 지칭될 수 있다. 동위원소가 풍부한 유사체는 하나 이상의 원자는 선택된 원자 질량 또는 질량 번호를 가지는 동위원소가 풍부한 것을 제외하고, 본원에서 묘사된 구조를 가진다. 본원에 기술된 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I가 포함된다. 일반적으로, 동위원소가 풍부한 유사체는 동위원소의 자연적인 풍부성(예컨대, 지구 표면에서의)을 초과하는 임의의 동위원소 풍부성을 갖는 화합물을 포함한다. 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 18F, 11C, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 통합되어 있는 것들이 본 개시에 포함된다. 18F, 3H, 또는 11C로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 역학 연구, 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에서 또는 환자의 방사성 치료에서 유용할 수 있다.
용어 "동위원소가 풍부한 유사체"는 하나 이상의 수소가 중수소, 예컨대 탄소 원자 상의 수소에 의해 대체되어 있는, 본원에 기술된 화합물의 "중수소화된 유사체"를 포함한다. 그러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타낼 수 있고 따라서 포유류, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984) 참고. 그러한 화합물은 기술분야에 잘 알려져 있는 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체되어 있는 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)에 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요전 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 비롯된 특정 치료 장점을 부여할 수 있다. 본 개시의 동위원소로 표지된 화합물 및 그것의 전구약물은 일반적으로 아래에서 기술된 계획 또는 실시예 및 제조에서 개시된 과정을, 쉽게 이용 가능한 동위원소적으로 표지된 시약을 비-동위원소 표지 시약에 대해 치환함으로써 수행하여 제조될 수 있다. 화합물이 중수소화된 유사체로서 기술된 경우에, 화합물은 치환기로서 중수소로 묘사될 수 있다.
그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 풍부화 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시의 화합물에서 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정적인 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 다르게 기재되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정될 때, 위치는 수소 및 그것의 동위원소를 그것의 자연적인 풍부함으로 가지는 것으로 이해된다.
많은 경우에, 본 개시의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그것에 유사한 기의 존재에 의하여 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 및 입체이성질체의 혼합물이 제공된다. "제약학적으로 허용되는" 또는 "생리적으로 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에 기술된 화합물의 "제약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 없는 염을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물의 "제약학적으로 허용되는 염" 또는 "생리적으로 허용되는 염"에는, 예를 들어, 염기성 작용기를 가진 화합물을 산과 상호작용시킴으로써 얻어진 산 부가 염, 및 산성 작용기를 가진 화합물을 염기와 상호작용시킴으로써 얻어진 염기 부가 염이 포함된다. 만약 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻어질 수 있다. 역으로, 화합물이 유리 염기(예컨대, 아민의)라면, 부가 염은 유기 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람들은 무독성 제약학적으로 허용되는 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 본원에 기술된 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 무기 산에는, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 적합한 유기 산에는, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 말델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 유사하게, 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는, 단지 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래된 염에는, 한정하는 것은 아니지만, 일차 이차 및 삼차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민(즉, NH2(알케닐)), 다이알케닐 아민(즉, HN(알케닐)2), 트라이알케닐 아민(즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민(즉, NH2(치환된 알케닐)), 다이(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)2), 트라이(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)3, 모노-, 다이- 또는 트라이- 사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 다이- 또는 트라이- 아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 고리형 아민(예컨대, 피페리딘, 피페라진, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예컨대, 피리딘, 퀴놀린), 또는 혼합 아민, 등이 포함된다. 적합한 아민의 구체적인 예에는, 단지 예를 들어, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘, 등이 포함된다.
본원에 기술된 일부 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물이 아미드를 포함하는 것으로 묘사된 경우에, 화합물은 이미드산 호변 이성질체로서 존재하며, 화합물이 케톤을 포함하는 것으로서 묘사되는 경우에, 화합물은 또한 에놀 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 어떤 호변 이성질체가 제시되었는지에 관계 없이, 그리고 호변 이성질체 중에서 평형의 성질에 관계 없이, 화합물은 기술분야에 숙련된 사람들에게 두 호변 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해된다. 그러므로, 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 그것의 이미드산 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해되며, 이미드산 함유 화합물은 그것의 아미드 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 센터를 포함할 수 있고 따라서 절대 입체화학의 관점에서, 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 발생할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 모든 그러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그것들의 라세미 및 선택적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분획 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별적인 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래 기법에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미 혼합물(또는 염 또는 유도체의 라세미 혼합물)의 분해가 포함된다. 본원에 개시된 화합물이 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 함유할 때, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 시스- 및 트랜스- 또는 E- 및 Z-기하학적 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 구성되지만 상이한 삼차원 구조를 가지는 화합물 세트 중 하나를 지칭한다. 다양한 입체이성질체 및 그것들의 혼합물은 서로 겹쳐질 수 없는 거울 이미지인 입체이성질체 화합물을 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함하는 것으로 고려된다.
"부분입체 이성질체"는 서로 거울상이 아닌 적어도 2개의 비대칭 원자를 가지는 입체이성질체 세트 중 하나이다.
"전구약물"은 그러한 전구약물이 포유류 대상체에 투여될 때 생체내에서 본원에 기술된 화합물에 따라 잠정적으로 활성인 모 약물을 방출하는 임의의 분자이다. 전구약물은 변형이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출되도록 하는 방식으로 변형된 본원에 기술된 화합물의 형태일 수 있다. 전구약물은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 본원에 기술된 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본원에 기술된 하이드록시, 아미노, 카르복실, 또는 설프하이드릴 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는, 한정하는 것은 아니지만 본원에 기술된 화합물의 하이드록시 작용기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카바메이트(예컨대, N,N-다이메틸아미노카르보닐) 등이 포함된다. 전구약물의 제조, 선택 및 용도는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American 제약학적 Association and Pergamon Press, 1987에서 논의되며, 이들 문헌은 각각 전체적으로 참조로 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 바 용어 "기", "모이어티", "라디칼", "치환기", 및 "단편"은 동의어이며 예컨대, 표시된 부착 지점 또는 결합을 통해 분자의 다른 부분에 부착 가능한 분자의 부분을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "활성제"는 질환 또는 병태의 치료, 개선, 또는 예방에서 생물학적 활성을 가지는 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, "활성제"는 제약학적 이용성을 가지는 화합물 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이다. 예를 들어 활성제는 항-신경퇴행 치료제일 수 있다.
용어 "유효량"은, 예를 들어, 개체 또는 환자에서 원하는 반응을 가져오기에 충분한, 본원에 기술된 화합물의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 인간 또는 비인간 환자에게 투여되었을 때, 증상의 개선, 질환 진행의 둔화, 또는 질환의 예방과 같은 치료적 장점을 제공하기에 효과적인 양을 의미하며, 예컨대, 치료적 유효량은 본원에 기술된 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. (치료적) 유효량은 대상체, 및 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 횟수에 따라 달라질 수 있고, 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헌팅틴 단백질" 또는 "HTT 단백질"은 위치 16.3에서 염색체 4의 짧은(p) 팔(arm) 상에 위치한 인간 헌팅틴 유전자(HTT 유전자)에 의해 암호화되는 단백질을 지칭한다. 보다 정확하게, HTT 단백질을 암호화하는 IT15 유전자는 염색체 4 상의 염기쌍 3,076,407에서 염기쌍 3,245,686까지에 위치한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "단백질 응집체"는, 예를 들어, 잘못 접혀진 HTT 단백질 분자("HTT 단백질 응집체") 또는 잘못 접혀진 β-아밀로이드 단백질 분자("β-아밀로이드 응집체")를 포함하는 불용성 섬유상 아밀로이드일 수 있는 단백질의 응집을 지칭한다. "신경퇴행성 질환에 연루된 단백질"은 그러한 응집체를 그것의 야생형으로 또는 돌연변이된 형태로 형성할 수 있는 단백질일 수 있거나, 또는 신경퇴행성 질환에 관련된 병리적 과정에 참여하는 단백질일 수 있다.
일부 구체예에서, 용어 "신경퇴행성 질환"은 대상체의 신경계 기능이 손상되고 있는 질환 또는 병태를 지칭한다. 신경퇴행성 질환의 예에는 본원에 기술된 것들이 포함된다.
"치료" 또는 "치료하는"은 다음을 포함하는, 환자의 질환 상태의 임의의 치료를 의미한다:
a) 질환의 억제(예컨대, 질환 또는 병태로부터 비롯된 하나 이상의 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 병태의 정도의 감소);
b) 질환 또는 병태와 관련된 임상 증상의 발달의 둔화 또는 정지(예컨대, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행의 방지 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예컨대 전이)의 방지 또는 지연); 및/또는
c) 질환의 완화, 즉, 임상 증상의 퇴행의 유발(예컨대, 질환 상태의 개선, 질환 또는 병태의 부분적인 또는 전체적인 차도의 제공, 또 다른 의약의 향상 효과, 질환 진행의 지연, 삶의 질의 증가 및/또는 생존 연장).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않도록 유발하는 질환 또는 병태의 임의의 처치를 의미한다. 화흡물은, 일부 구체예에서, 위험이 있거나(예컨대, 질환 또는 병태와 관련된 유전적 또는 후생적 마커를 운반하거나, 활성에 관여하였거나, 또는 환경 상태에 노출됨) 또는 질환 또는 병태의 가족력이 있는 대상체(인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 동물, 예컨대 포유류를 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 인간 치료법 및 수의학적 적용 둘 다에서 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 대상체 또는 환자는 포유류이다. 일부 구체예에서 대상체 또는 환자는 인간이다.
본원에 기술된 방법은 생체내에서 또는 생체외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내에서와 같이, 살아있는 개체 내에 있는 것을 의미한다. 이런 맥락에서, 본원에 기술된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 밖에 있는 것을 의미한다. 생체외 세포 집단의 예에는 시험관내 세포 배양 및 개체로부터 얻어진 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플이 포함된다. 그러한 샘플은 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예시의 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 이런 맥락에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적으로 포함한 다양한 목적에 대해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체, 및 다른 파라미터에 대해 본 개시의 화합물의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투약을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 그러한 사용으로부터 모아진 정보는 실험 목적으로 또는 생체내 치료를 위한 프로토콜 설정을 위해 임상에서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 아래에서 기술되거나 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비인간 대상체에서 안전성 또는 허용 투여량을 조사하기 위해 추가로 특성확인될 수 있다. 그러한 특성은 기술분야에 숙련된 사람들에게 일반적으로 알려져 있는 방법을 사용하여 조사될 수 있다.
명료성을 위해 별도의 구체예의 맥락으로 기술된, 본원에 기술된 특정 특징은 또한 단일 구체예로 조합되어 제공될 수 있는 것이 인정된다. 역으로, 간결성을 위해 단일 구체예의 맥락으로 기술된, 본원에 기술된 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 식 I 내에 함유된 변수들에 의해 표시된 화학적 기에 속하는 구체예들의 모든 조합이, 각각 및 모든 조합이 그러한 조합이 안정적인 화합물(즉, 분리될 수 있고, 특성화될 수 있으며 생물학적 활성에 대해 테스트될 수 있는 화합물)을 초래하는 정도까지 개별적으로 분명하게 인용된 것처럼 본원에 구체적으로 포함된다. 더불어, 그러한 변수를 기술하고 있는 구체예에서 열거된 화학적 기의 모든 하위조합, 뿐만 아니라 본원에 기술된 용도 및 의학적 적응증의 모든 하위조합은 또한 화학적 기의 각각의 및 모든 하위조합 및 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 개별적으로 분명하게 본원에 인용되는 것처럼 본원에 구체적으로 포함된다. 더불어, 일부 구체예는 본원에 개시된 하나 이상의 추가 작용제의 모든 조합을 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 분명하게 인용되는 것처럼 포함한다.
약어 및 두문자어의 목록
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
화합물
본원에는 HTT를 조절하기 위한 화합물이 제공된다. 특정 구체예에서, 식 I의 화합물:
Figure pct00004
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서:
X1, X2, X3, 및 X4는 CR4 또는 N이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개 그러나 3개 이하는 N이며;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
Y1은 CR5 또는 N이며;
R5는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, 또는 -N(R17)2이고, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되며;
Y2는 없거나, CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, 또는 -N(R17)2이며, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
Y3은 CR3 또는 N이며;
R3은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, 또는 -N(R17)2이고, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되며;
각각의 R17은 독립적으로 C1-4알킬이거나, 또는 2개의 R17은 임의의 개재하는 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z1 및 Z2의 각각은 C 또는 N이며;
고리 A 및 고리 B는 함께 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 함유하는 9- 또는 10-원 이환식 헤테로아릴을 형성하고;
고리 B는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 이용 가능한 탄소 원자(들) 상에서 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되며;
R1은 -L1-R11이고, 여기서 L1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R12)-, -C1-3알킬렌-, -O-C1-3알킬렌-, -N(R12)-C1-3알킬렌-이거나, 또는 없으며, R11은 C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, R11은 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환되며;
R12는 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R13은 할로, 시아노, 하이드록시, R16으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6하이드록시알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6알킬, OR14, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, -C1-6알킬렌-N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NHR15, -C(O)N(C1-4알킬)R15, -S(O)2R15, -S(O)R15, -NHC(O)R15, -N(C1-4알킬)C(O)R15, -NHS(O)R15, -N(C1-4알킬)S(O)R15, -NHS(O)2R15, 및 -N(C1-4알킬)S(O)2R15로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R14는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R14는 1 내지 6개의 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-10사이클로알킬, 또는 -NHSO2-아릴-N(CH3)2로 선택적으로 치환되며;
각각의 R15는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, -NH2, -NHR21, -N(R21)2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OR21, 또는 C3-10사이클로알킬이며;
각각의 R21은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 1 내지 6개의 할로 또는 C1-3알콕시로 선택적으로 치환되며; 그리고
R2는 수소 또는 C1-6알킬이다.
특정 구체예에서, 식 I의 화합물:
Figure pct00005
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서:
X1, X2, X3, 및 X4는 CR4 또는 N이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개 그러나 3개 이하는 N이며;
Y1은 CR5 또는 N이고;
Y2는 CR6 또는 N이며;
Y3은 CR3 또는 N이고;
Z1 및 Z2의 각각은 C 또는 N이며;
고리 A 및 고리 B는 함께 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 함유하는 9- 또는 10-원 이환식 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
고리 B는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며 이용 가능한 탄소 원자 상에서 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되며;
R1은 -L1-R11이고, 여기서 L1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R12)-이거나, 또는 없으며, R11은 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, R11은 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환되며;
R12는 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R13은 할로, 시아노, 하이드록시, R16으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6하이드록시알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6알킬, OR14, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, -C1-6알킬렌-N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NHR15, -C(O)N(C1-4알킬)R15, -S(O)2R15, -S(O)R15, -NHC(O)R15, -N(C1-4알킬)C(O)R15, -NHS(O)R15, -N(C1-4알킬)S(O)R15, -NHS(O)2R15, 및 -N(C1-4알킬)S(O)2R15로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R14는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R14는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환되며;
각각의 R15는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 C1-6알킬이며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, 또는 -N(R17)2이며;
각각의 R17은 독립적으로 C1-4알킬이거나, 또는 2개의 R17은 임의의 개재하는 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
R5는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, -N(R17)2이고; 그리고
R6은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이다.
특정 구체예에서, 고리 B는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이다.
특정 구체예에서, 고리 B는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이다.
특정 구체예에서, 고리 B는 다음:
Figure pct00006
Figure pct00007
, 및
Figure pct00008
로부터 선택되고, 식에서 R7, R8, 및 R9의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며; R10은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이다.
특정 구체예에서, 고리 B는 다음:
Figure pct00009
Figure pct00010
, 및
Figure pct00011
로부터 선택되고, 식에서 R7, R8, 및 R9의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며; R10은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이다.
특정 구체예에서, 고리 B는 다음:
Figure pct00012
, 및
Figure pct00013
로부터 선택되고, 식에서 R7 및 R8의 각각은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
R10은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이다.
특정 구체예에서, 고리 B는 다음:
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 및
Figure pct00016
로부터 선택되고, 식에서 R7, R8, 및 R9의 각각은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
R10은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이다.
특정 구체예에서, 고리 B는 다음:
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로부터 선택되고, 식에서 R7, R8, 및 R9의 각각은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이다.
특정 구체예에서, 식 Ia의 화합물:
Figure pct00019
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, Y1, Y2, Z1 및 Z2는 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 Ib의 화합물:
Figure pct00020
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, Y1, Y2, Z1 및 Z2는 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 Ic의 화합물:
Figure pct00021
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, Y1, Y2, Z1 및 Z2는 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIa의 화합물:
Figure pct00022
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R7, R8, X1, X2, X3, X4, 및 Y1은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIb의 화합물:
Figure pct00023
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R7, R10, X1, X2, X3, X4, 및 Y1은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIc의 화합물:
Figure pct00024
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, 및 Y1은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IId의 화합물:
Figure pct00025
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, 및 Y1은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIIa의 화합물:
Figure pct00026
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R8, 및 Y1은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIIb의 화합물:
Figure pct00027
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R8, 및 Y1은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIIc의 화합물:
Figure pct00028
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R8, 및 Y1은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIId의 화합물:
Figure pct00029
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R5, 및 R10은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIIe의 화합물:
Figure pct00030
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R5, 및 R10은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 IIIf의 화합물:
Figure pct00031
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서 R1, R2, R3, R5, 및 R10은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, L1은 없거나 또는 -N(R12)-이다. 특정 구체예에서, L1은 없다.
특정 구체예에서, R11은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6알킬, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, -C1-6알킬렌-N(R14)2, 및 -C(O)OR15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 각각의 R14는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R14는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환되고; R15는 C1-6알킬이다.
특정 구체예에서, R11은 비치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 구체예에서, R11은 메틸에 의해 치환된 헤테로사이클릴이다.
특정 구체예에서, R11은
Figure pct00032
이고, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유한 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 특정 구체예에서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 치환된
Figure pct00033
이다. 특정 구체예에서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 치환된
Figure pct00034
이다. 특정 구체예에서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 치환된
Figure pct00035
이다.
특정 구체예에서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된 하나의 추가 고리 질소 원자를 함유한 5- 내지 10-원 이환식 헤테로사이클릴이다.
특정 구체예에서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된 하나의 추가 고리 질소 원자를 함유한 5- 내지 10-원 스피로이환식 헤테로사이클릴이다.
특정 구체예에서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된 하나의 추가 고리 질소 원자를 함유한 5- 내지 10-원 융합된 이환식 헤테로사이클릴이다.
특정 구체예에서, R11은
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
및
Figure pct00040
로부터 선택되며, 이들의 각각은 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, R11은
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
및
Figure pct00047
로부터 선택되며, 이들의 각각은 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, R11은 플루오로, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 1-피롤릴, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐, N-피롤리디닐메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 아미노메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-부틸아미노, N-메틸아미노메틸, N,N-다이메틸아미노메틸, 3,3-다이플루오로사이클로부틸아미노, 테트라하이드로피라닐아미노, 옥세타닐아미노, 및 tert-부톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, R11은 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시에톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸아미노메틸, N-메틸-2,2-다이플루오로에틸아미노메틸, (3,3,3-트라이플루오로프로프-1-일아미노)메틸, 사이클로프로필, 1-(사이클로프로필아미노)-1-사이클로프로필, 1-피롤릴, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐, N-피롤리디닐메틸, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피페리디닐, 1-사이클로프로필-2-피페리디닐, 사이클로프로필아미노, N-사이클로프로필아미노메틸, (1-메틸-1-사이클로프로필아미노)메틸, N-tert-부톡시카르보닐-N-사이클로프로필아미노메틸, 1-(N-사이클로프로필아미노)에틸, N,N-다이사이클로프로필아미노메틸, N-메톡시에틸-N-사이클로프로필아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 아미노, 아미노메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소프로필아미노, 아이소프로필아미노메틸, N-아이소프로필-N-아미노메틸, tert-부틸아미노, n-부틸아미노, N-메틸아미노메틸, N,N-다이메틸아미노메틸, 3,3-다이플루오로사이클로부틸아미노, 테트라하이드로피라닐아미노, 옥세타닐아미노, (3-메톡시-1-아제티디닐)메틸, (3-메톡시-1-피롤리디닐)메틸, (3-플루오로-1-피롤리디닐)메틸, (3-플루오로-3-메틸-1-피롤리디닐)메틸, 4-모르폴리닐메틸, 및 tert-부톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, R11은 2,2-다이플루오로에틸아미노메틸, N-메틸-2,2-다이플루오로에틸아미노메틸, (3,3,3-트라이플루오로프로프-1-일아미노)메틸, N-사이클로프로필아미노메틸, (1-메틸-1-사이클로프로필아미노)메틸, N-tert-부톡시카르보닐-N-사이클로프로필아미노메틸, 1-(N-사이클로프로필아미노)에틸, N,N-다이사이클로프로필아미노메틸, N-메톡시에틸-N-사이클로프로필아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 아이소프로필아미노메틸, N-아이소프로필-N-아미노메틸, N-메틸아미노메틸, N,N-다이메틸아미노메틸, (3-메톡시-1-아제티디닐)메틸, (3-메톡시-1-피롤리디닐)메틸, (3-플루오로-1-피롤리디닐)메틸, (3-플루오로-3-메틸-1-피롤리디닐)메틸, 및 4-모르폴리닐메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, R11은 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-부틸아미노, 사이클로프로필아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, 3,3-다이플루오로사이클로부틸아미노, 테트라하이드로피라닐아미노, 및 옥세타닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 N이다. 특정 구체예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이다.
특정 구체예에서, Y2는 없거나, CR6 또는 N이다.
특정 구체예에서, R1은 -L1-R11이고, L1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R12)-, -C1-3알킬렌-, -O-C1-3알킬렌-, -N(R12)-C1-3알킬렌-이거나, 또는 없으며, R11은 C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 R11은 2 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R13은 할로, 시아노, 하이드록시, R16으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6하이드록시알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6알킬, OR14, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, -C1-6알킬렌-N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NHR15, -C(O)N(C1-4알킬)R15, -S(O)2R15, -S(O)R15, -NHC(O)R15, -N(C1-4알킬)C(O)R15, -NHS(O)R15, -N(C1-4알킬)S(O)R15, -NHS(O)2R15, 및 -N(C1-4알킬)S(O)2R15로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R14는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 R14는 1 내지 6개의 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-10사이클로알킬, 또는 -NHSO2-아릴-N(CH3)2로 선택적으로 치환되며; 각각의 R15는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 각각의 R16은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, -NH2, -NHR21, -N(R21)2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OR21, 또는 C3-10사이클로알킬이며; 각각의 R21은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 1 내지 6개의 할로 또는 C1-3알콕시로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, R2는 수소이다.
특정 구체예에서, R3은 수소이다. 특정 구체예에서, R3은 할로이다. 특정 구체예에서, R3은 플루오로이다. 특정 구체예에서, R3은 C1-6알킬이다. 특정 구체예에서, R3은 메틸이다. 특정 구체예에서, R3은 C1-6알콕시이다. 특정 구체예에서, R3은 메톡시이다.
특정 구체예에서, 각각의 R4는 수소이다. 특정 구체예에서, 하나의 R4는 할로이고 나머지는 수소이다.
특정 구체예에서, R5는 수소이다. 특정 구체예에서, R5는 C1-6알콕시이다. 특정 구체예에서, R5는 메톡시이다.
특정 구체예에서, R6은 수소이다.
특정 구체예에서, R7은 수소이다.
특정 구체예에서, R8은 C1-6알킬이다. 특정 구체예에서, R8은 메틸이다.
특정 구체예에서, R9는 C1-6알킬이다. 특정 구체예에서, R9는 메틸이다.
특정 구체예에서, R10은 C1-6알킬이다. 특정 구체예에서, R10은 메틸이다.
특정 구체예에서, L1은 없다.
특정 구체예에서, Y1은 CR5이다. 특정 구체예에서, Y1은 N이다. 특정 구체예에서, Y1은 CH이다.
특정 구체예에서, Y2는 CR6이다. 특정 구체예에서, Y2는 N이다. 특정 구체예에서, Y2는 CH이다.
특정 구체예에서, Y3은 CR3. 특정 구체예에서, Y3은 CH이다.
특정 구체예에서, 고리 B는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 이용 가능한 탄소 원자(들) 상에서 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 고리 B는
Figure pct00048
이다.
특정 구체예에서, 고리 B는
Figure pct00049
이다.
특정 구체예에서, 고리 B는
Figure pct00050
이다.
특정 구체예에서, 각각의 R13은 할로, C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, -C1-6알킬렌-N(R14)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R16 및 R14는 본원에서 정의된 것과 같다. 특정 구체예에서, 각각의 R13은 -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, 및 -C1-6알킬렌-N(R14)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R14는 본원에서 정의된 것과 같다. 특정 구체예에서, 각각의 R13은 할로, C1-6알킬, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, 및 -C1-6알킬렌-N(R14)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R14는 본원에서 정의된 것과 같다. 특정 구체예에서, R13의 헤테로사이클릴은 하나의 고리 질소 원자를 포함한다. 특정 구체예에서, R13은 R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 하나의 고리 질소 원자를 포함한다.
특정 구체예에서, R13은 -NH2, -NHR14 또는 -C1-6알킬렌-NHR14이고, R14는 본원에서 정의된 것과 같다. 특정 구체예에서, R13은 -NHR14 또는 -C1-6알킬렌-NHR14이고, R14는 본원에서 정의된 것과 같다. 특정 구체예에서, R13은 -NHR14 또는 -C1-6알킬렌-NHR14이고, R14는 C3-10사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R13은 -NH-사이클로프로필이다. 특정 구체예에서, R13은 -NH-메틸이다. 특정 구체예에서, R13은 -CH2-NH-사이클로프로필이다. 특정 구체예에서, R13은 -CH2-NH-메틸이다. 특정 구체예에서, R13은 R16으로 선택적으로 치환된 -CH2-헤테로사이클릴이고, R16은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, R14는 C1-6알킬. 특정 구체예에서, R14는 1 내지 6개의 플루오로에 의해 치환된 C1-6알킬이다. 특정 구체예에서, R14는 메틸이다. 특정 구체예에서, R14는 C3-10사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R14는 사이클로프로필이다.
특정 구체예에서, R15는 수소 또는 C1-6알킬이다.
특정 구체예에서, R16은 아미노, 알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 특정 구체예에서, 각각의 R16은 독립적으로 -NH2, -NHR21, 또는 -N(R21)2이고; 각각의 R21은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, 각각의 R16은 독립적으로 할로, C1-6알킬, 또는 OR21이고, R21은 본원에서 정의된 것과 같다.
특정 구체예에서, 식 I의 화합물:
Figure pct00051
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서:
X1, X2, X3, 및 X4는 CR4 또는 N이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개 그러나 3개 이하는 N이며;
Y1은 CR5 또는 N이고;
Y2는 CR6 또는 N이며;
Y3은 CR3 또는 N이고;
Z1 및 Z2의 각각은 C 또는 N이며;
고리 A 및 고리 B는 함께 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 함유하는 9-원 이환식 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
고리 B는
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, 및
Figure pct00059
로부터 선택되며;
R1은 -L1-R11이고, 여기서 L1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R12)-이거나, 또는 없으며, R11은 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, R11은 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환되며;
R12는 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R13은 할로, 시아노, 하이드록시, R16으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6하이드록시알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6알킬, OR14, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, -C1-6알킬렌-N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NHR15, -C(O)N(C1-4알킬)R15, -S(O)2R15, -S(O)R15, -NHC(O)R15, -N(C1-4알킬)C(O)R15, -NHS(O)R15, -N(C1-4알킬)S(O)R15, -NHS(O)2R15, 및 -N(C1-4알킬)S(O)2R15로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R14는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R14는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환되며;
각각의 R15는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 C1-6알킬이며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, 또는 -N(R17)2이며;
각각의 R17은 독립적으로 C1-4알킬이거나, 또는 2개의 R17은 임의의 개재하는 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
R5는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, -N(R17)2이고;
R6은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
R7, R8, 및 R9의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고; 그리고
R10은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 제약학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 구체예에서, 제2 활성제와 조합된 본원에 기술된 화합물 또는 제약학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법이 제공된다.
또한 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다.
Figure pct00060
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Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
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Figure pct00068
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Figure pct00081
Figure pct00082
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Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
또한 표 1A로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
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Figure pct00115
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Figure pct00118
Figure pct00119
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적응증 및 치료 방법
본원에 기술된 화합물은 적어도 부분적으로 신경퇴행성 질환에 연루된 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 적어도 부분적으로 HTT 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 검출하는 데 유용하다. 일부 구체예에서, 적어도 부분적으로 신경퇴행성 질환에 연루된 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료는 본원에 기술된 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 치료는 본원에 기술된 화합물 및 하나 이상의 다른 활성제 및/또는 치료제의 공동투여를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서, 적어도 부분적으로 신경퇴행성 질환에 연루된 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
예시의 질환 또는 병태는 다음과 같다.
헌팅턴병(HD)
헌팅턴병(HD)은 운동, 인지, 및 정신 장애뿐만 아니라 신경변성 및 뇌 위축을 특징으로 하는, 유전된 진행성 신경퇴행성 병태이다. 위축은 선조체 및 피질에서 시작하여 다른 피질 하부 뇌 영역으로 확장될 수 있다. HD는 확장된 CAG 반복관이 암호화된 단백질에서 긴 구간의 폴리글루타민(폴리Q)을 초래하는 신경퇴행성 질환 계열에 속한다. 이 계열은 또한 치아적핵창백핵루이체 위축(dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA), 척수 및 연수 근위축(SBMA) 및 척수소뇌성 운동실조증(spinocerebellar ataxia, SCA)을 포함한다. HD에서, 선조체의 γ-아미노부티르산 방출 가시돌기 뉴런(spiny-projection neuron)의 선택적 신경변성이 관찰되었지만, 많은 다른 뇌 영역에서의 뉴런 손실이 또한 보고되었다. HD의 증상에는 운동 조절의 상실, 정신 증상, 기억 및/또는 인지 손상이 포함된다.
헌팅틴 단백질(HTT 단백질)은 아미노 말단에 다형성 글루타민/프롤린 풍부 도메인을 함유하는 348-kDa 다중도메인 단백질이다. 그것을 암호화하는 IT15 유전자에서 CAG 반복의 수는 건강한 개체에서 6 내지 35로 달라지며; 36개 이상의 반복은 HD 대립유전자를 정의한다. CAG 확장의 길이는 역으로 질환 개시의 나이와 관련이 있는데, 청소년기 발병의 경우는 60개 이상의 반복의 확장을 특징으로 한다. 감소된 투과율은 36 내지 39 반복에서 볼 수 있다. 전체적으로 본원에 참조로 포함된 McColgan P, et al., Huntington's disease: a clinical review, Eur. J. Neurology, 2017, Vol. 25, 24-34 참고. 더 긴 폴리Q 도메인은 HTT 단백질에서 많은 경우, 핵 포함으로서 나타나는 세포내 응집체를 형성하도록 유발하는 형태적 변화를 유도하는 것으로 여겨진다. 그러나, 응집체는 또한 핵 외부에서도 형성될 수 있다. HTT 단백질은 뉴런의 핵, 세포체, 수상돌기 및 신경 말단에 존재하며, 또한 골지체, 소포제 및 미토콘드리아를 포함한 많은 소기관과도 관련이 있다.
헌팅턴병의 진단은 확인된 가족력 또는 양성 유전자 테스트 및 통일된 HD 등급 규모(UHDRS) 총 운동 점수(TMS) 진단 신뢰도 점수에 의해 정의되는 운동 장애의 시작을 토대로 한다. 이 점수는 0(HD로 의심되는 운동 이상 없음)부터 4(HD로 인해 ≥99%임)까지의 범위이며, 4의 점수는 운동 개시 또는 '분명한' HD를 정의한다. 그러나, 섬세한 운동, 인지 및 정신 장애는 분명한 질환이 시작되기 전 최대 10-15인 것으로 확인될 수 있고 이것은 질환의 전발현 단계로서 언급된다.
헌팅턴병(HD) 단계는 예컨대, 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 Winder, J.Y. et al., Assessment Scales for Patients with Advanced Huntington's Disease: Comparison of the UHDRS and UHDRS-FAP, Mov Disord Clin Pract. 2018 Sep-Oct; 5(5): 527-533에서 기술된다. HD는 초기 단계(단계 1 또는 2 TFC 점수), 중간 단계(단계 3 TFC 점수), 또는 후기단계(단계 4 또는 5 TFC 점수)로 분류될 수 있다. 예컨대, Shoulson, I. et al., Huntington disease: Clinical care and evaluation, Neurology, 1979, Vol. 29(1), 1; Shoulson, I., Huntington disease: functional capacities in patients treated with neuroleptic and antidepressant drugs, Neurology, 1981, Vol. 31(10), 1333-35 참고. HD에 의해 가장 많이 영향을 받고, 그러므로 HTT 단백질 비정상을 함유할 가능성이 가장 많은 것으로 여겨지는 뇌 부분은 기저핵(basal ganglia)으로서 포괄적으로 알려져 있는 뇌 기저에 있는 신경 세포의 그룹이다. 기저핵은 신체의 근육 구동 이동, 또는 "운동 이동"을 조직한다. 기저핵의 주요 구성요소는 미상(caudate) 및 조가비(putamen)(함께 선조체로서 알려져 있음) 및 담창구(globus pallidus)(외부 및 내부 영역)이다. 흑색질(substantia nigra) 및 시상하부 핵(subthalamic nucleus)이 종종 기저핵의 일부로서 포함되기도 한다.
기저핵은 주로 운동 조절과, 뿐만 아니라 운동 학습, 실행 기능 및 행동, 및 감정과 같은 다른 역할도 담당하는 피질하 핵의 그룹이다. 기저핵 네트워크의 파괴는 여러 운동 장애에 기여하는 것으로 여겨진다. 기저핵의 정상적인 기능은 주어진 임의의 순간에 운동 촉진 또는 억제 정도를 결정하기 위하여 각각의 핵 내에서 신경 흥분성의 미세한 조율을 필요로 한다. 이것은 중간 가시 뉴런의 흥분성이 여러 시냅스전 및 후 메커니즘뿐만 아니라 뉴런내 활성에 의해 제어되고, 여러 반복되는 또는 내부 기저핵 회로에 의해 보호되는 곳인 선조체의 복잡한 조직화에 의해 매개된다. 기저핵의 운동 회로는 2개의 진입 지점, 선조체 및 시상하 핵과, 운동 시상을 통해 피질에 연결되는 출구인, 담창구 내부를 가지고 있다.
본원에 기술된 화합물은 대상체에게 투여될 때, 뉴런 변성을 억제할 수 있다. 일부 구체예에서, 뉴런 변성을 억제하는 것은 뉴런에서 축삭(axon) 또는 뉴런 변성을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 전체 뉴런 또는 그것의 일부, 예컨대 뉴런 세포체, 축삭 및 수상돌기와 관련하여 그러한 억제. 이것은 예를 들어, 기술분야에 알려져 있는 방법에 따른 신경학적 기능의 분석에 의해 평가될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 투여는 본원에 기술된 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상에서 구제, 예를 들어, 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 100%)를 초래할 수 있다. 질환 또는 병태는 신경계 외부의 일차적인 영향을 갖는 질환, 병태, 또는 치료법에 이차적인 신경계의 장애; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계에 대한 손상; 자가면역 신경 퇴화; 감염에 이차적인 신경변성; 및/또는 세포의 신경변성일 수 있다. 신경 변성의 증상에는, 예컨대, 떨림, 느린 움직임, 운동실조, 균형 상실, 우울증, 인지 기능 저하, 단기 기억 상실, 장기 기억 상실, 혼란, 성격의 변화, 언어 장애, 감각 지각 상실, 촉각에 대한 민감성, 사지 무감각, 근육 약화, 근육 마비, 근육 경련, 근육 연성, 식습관의 현저한 변화, 과도한 두려움이나 걱정, 불면증, 망상, 환각, 피로, 요통, 흉부 통증, 소화 장애, 두통, 빠른 심박수, 현기증, 흐린 시야, 그림자 또는 시야 상실, 변형시증(metamorphopsia), 색각 장애, 밝은 빛에 노출된 후 시각 기능의 회복 감소, 및 시각 대비 감도의 상실이 포함된다.
본원에 기술된 화합물의 투여는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물이 투여되지 않은 뉴런 집단 또는 대상체에서 변성하는 뉴런(또는 그것의 뉴런체, 축삭 또는 시상돌기) 수에 비해 뉴런의 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)를 초래할 수 있다.
뉴런은 조직 및 장기로부터 중추신경계(구심성(afferent) 또는 감각 뉴런)에 정보를 전달하고 중추신경계로부터 이펙터 세포(원심성(efferent) 또는 운동 뉴런)에 신호를 전파한다. 사이뉴런(interneuron)으로 표시된 다른 뉴런은 중추신경계(뇌와 척추) 내에서 뉴런을 연결시킨다. 본 개시에 따라 처리될 수 있는 뉴런 유형의 특정한 구체적인 예에는 소뇌 과립 뉴런, 후근 신경절 뉴런, PNS 뉴런(예컨대 감각 뉴런), 및 피질 뉴런이 포함된다. 본 개시에 따라 처리될 수 있는 세포 유형의 다른 예에는 성상세포 및 미세 아교세포가 포함된다.
신경퇴행성 질환은 대상체의 신경계 기능이 손상되고 있는 질환 또는 병태이다. 신경퇴행성 질환의 예에는, 예컨대, 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 모세혈관확장성 운동실조증(Ataxia telangiectasia), 바텐병(Batten disease)(또한 스필마이어-포그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로도 알려짐), 소 해면상뇌증(Bovine spongiform encephalopathy, BSE), 카나반병(Canavan disease), 코카인 증후군(Cockayne syndrome), 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 헌팅턴병, HIV 관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe's disease), 쿠루병(kuru), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 마차도-조셉병(Machado-Joseph disease)(척수소뇌 실조증 3 유형), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 다계통 위축(Multiple System Atrophy), 기면증(Narcolepsy), 신경보렐리아증(Neuroborreliosis), 파킨슨병(Parkinson's disease), 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher Disease), 픽병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증(Primary lateral sclerosis), 프리온병(Prion disease), 레프섬병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 스킬더병(Schilder's disease), 악성 빈혈(Pernicious Anaemia)에 이차적인 척수의 아급성 연합 변성, 조현병(Schizophrenia), 척수소뇌성 운동실조증, 척수 근육 위축, 스틸-리차드슨-올스제프스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease), 인슐린 저항성 또는 척수 매독(Tabes dorsalis)이 포함된다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 헌팅턴병(HD), 치아적핵창백핵루이체위축증, 척수 및 연수 근위축, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 및/또는 뇌 손상, 만성 폐 고혈압, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 대뇌 해면 기형(cerebral cavernous malformation), 심혈관 질환, 알츠하이머병(AD), 녹내장, 다발성 경화증(MS), 각막 병변, 당뇨병, 만성 및/또는 신경병성 통증, 뇌졸중(stroke), 허혈(ischemia), 망막병증(retinopathy), 척수 근육 위축(SMA), 발기 부전(erectile dysfunction), 신장병(nephropathy)(비고혈압성), 고혈압성 신장병, 고혈압(높은 혈액 압력), 시신경 병변, 간 섬유증(hepatic fibrosis), 루푸스, 이식 후 간 부전, 뇌척수염(encephalomyelitis), 간질(epilepsy), 및 교모세포종(glioblastoma)으로부터 선택된다.
추가로, 본원에 기술된 화합물은 기억 상실의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상실에 의해 영향을 받을 수 있고, 따라서 본 개시에 따라 치료될 수 있는 기억의 유형에는 일화성 기억, 의미성 기억, 단기 기억, 및 장기 기억이 포함된다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 트라이뉴클레오타이드 반복 장애로서 분류된다. 일부 구체예에서, 트라이뉴클레오타이드 반복 장애는 범주 I, 범주 II, 또는 범주 III에 속하는 것으로서 분류된다.
일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병이다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
제약학적 조성물 및 그것의 투여
본원에 제공된 화합물은 제약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 그러므로, 본원에는 또한 본원에 기술된 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물이 제공된다.
적합한 제약학적으로 허용되는 부형제에는, 예를 들어, 비활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 향상제, 가용화제 및 보조제가 포함될 수 있다. 그러한 조성물은 제약 기술분야에 잘 알려져 있는 방식으로 제조된다. 예컨대, Remington's 제약학적 Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.) 참고.
제약학적 조성물은 예를 들어, 경구, 직장, 볼, 비강내 및 경피 경로를 포함한, 다양한 방법에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소적으로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
제약학적 조성물은 주사에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 본원에 기술된 제약학적 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 예를 들어, 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩 기름, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스와의 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀션, 또는 멸균 수성 용액, 및 유사한 제약학적 부형제가 포함된다.
제약학적 조성물은 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 비히클 중의 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 더불어, 멸균된, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이 목적에 대해 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 더불어, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 조제 유용할 수 있다. 그러한 용액은 적절한 염으로 0.01%-10% 등장성 용액, pH 5-7로서 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 멸균 매질로 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 척수강내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 본원에 기술된 화합물은, 사용된 비히클 및 농도에 따라, 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게, 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 제약학적 조성물에서 담체는 총 조성물의 중량 기준으로 적어도 90%를 포함한다. 일부 구체예에서, 비경구 투여를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참기름으로부터 선택된다.
예를 들어, 주사를 위한 제약학적 조성물은 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르 사이클로덱스트린일 수 있다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 또는 γ-사이클로덱스트린일 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 혈액을 포함한 특정 조직에 놓인 미소구, 리포솜, 다른 미세입자 전달 시스템 또는 지속성 방출 제형을 통해 투여될 수 있다. 지속성 방출 담체의 적합한 예에는 공유된 물품 형태, 예컨대, 좌제 또는 미소캡슐의 반투과성 중합체 매트릭스가 포함된다. 예는, 예컨대, Remington's 제약학적 Sciences, 18th edition, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (Dec. 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al. 7th Edition ISBN 0-683305-72-7에서 찾아볼 수 있고, 이들 문헌의 전체 내용은 참조로 본원에 포함된다.
제약학적 조성물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 제약학적 조성물은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다. 경구 제제는 장용 코팅을 포함할 수 있다. 제약학적 조성물의 제조에서 본원에 기술된 화합물은 보통 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 향낭(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 그러한 담체 내에 포함된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 그것은 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 그러므로, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지(lozenge), 카세(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중의), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 가능 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는, 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산 칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제약학적 조성물은 추가로 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향료를 포함할 수 있다.
제약학적 조성물은 대상체에게 투여 후 활성 성분의 빠르고, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 기술분야에 알려져 있는 과정을 사용하여 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어된 방출 약물 전달 시스템은 삼투 펌프 시스템 및 중합체 코팅 저장고 또는 약물 중합체 매트릭스 제제를 함유한 용해 시스템을 포함한다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 본원에 기술된 화합물의 제어된 양의 연속적인 또는 비연속적인 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 기술분야에 잘 알려져 있다. 그러한 패치는 제약학적 작용제의 연속적인, 박동성, 또는 맞춤형 전달을 위해 구성될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 본원에 기술된 화합물은 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제제 조성물을 형성하기 위해 제약학적 부형제와 혼합될 수 있다. 이들 예비 제제 조성물을 균질하다고 말할 때, 화합물은 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같이 똑같이 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분화될 수 있도록 조성물 전체에 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 그렇지 않으면 합성되어 연장된 작용의 이점을 부여하는 투여 형태를 제공하거나, 또는 위의 산 조건으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 구성요소를 포함할 수 있고, 후자는 전자 위의 덮개 형태이다. 두 구성요소는 위에서 붕해에 저항하는 작용을 하고 내부 구성요소가 장으로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되는 것을 허용하는 장용 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 그러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 그러한 물질에는 많은 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 포함된다.
본원에 기술된 화합물은 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 또는 엘릭시르와 같은 경구 액체 조제물에 혼입될 수 있다. 나아가, 본원에 기술된 화합물을 함유한 제약학적 조성물은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로의 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 조제물은 종래 첨가제, 예컨대 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수소화된 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아), 식용 오일(예컨대, 아몬드유, 분류된 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함할 수 있는 비수성 비히클, 및 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에에트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)용 조성물은 제약학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 그것들의 혼합물, 및 분말로 용액 및 현탁액을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기술된 적합한 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적인 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물이 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강을 통해 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 제약학적 조성물은 정보에 입각한 의사에 의해 결정된 적절한 용량으로 투여될 수 있다. 화합물 또는 제약학적 조성물은 단일 투여량으로 또는 다중 투여량으로, 및 단일 투여 형태로 또는 복수의 투여 형태로(예컨대, 2개 정제 또는 3개 캡슐) 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대해, 적절한 용량은 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 함께 사용된 활성 작용제, 및 특정 질환 또는 병태의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 용량은 1일당 대상체의 체중 킬로그램당 본원에 기술된 화합물의 밀리그램수(mg/kg)로서 표시될 수 있다. 약 0.1 내지 약 150 mg/kg의 용량이 적절할 수 있다. 일부 구체예에서, 약 0.1 내지 약 100 mg/kg의 용량이 적절할 수 있다. 일부 구체예에서, 1일당 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 100 mg kg, 체중 kg당 약 0.001 내지 약 50 mg의 화합물, 또는 체중 kg당 약 0.01 내지 약 10 mg의 화합물의 용량이 적절할 수 있다. 일부 구체예에서, 용량은 1일당 다중 투여로, 예를 들어, 1일 1회 투여, 1일 2회 투여, 또는 1일 3회 투여로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 용량은 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 주 1회 투여될 수 있다. 광범위하게 다른 크기, 예컨대 아동과 성인에서 약물을 사용할 때 또는 개와 같은 비인간 대상체에서 효과적인 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 전환할 때 발생하는 것과 이, 대상체간 투여량을 조정할 때, 대상체의 체중에 따라 표준화하는 것이 특히 유용하다.
키트
또한 본원에는 본원에 기술된 화합물 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 구체예에서, 키트는 추가로 사용 지침을 포함한다. 한 측면으로, 키트는 본원에 기술된 화합물, 표지 및/또는 본원에 기술된 질환 또는 병태의 치료에 화합물을 사용하기 위한 지침을 포함한다.
또한 본원에는 적합한 용기에 본원에 기술된 화합물을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전 로딩된 주사기 및/또는 정맥내 주머니일 수 있다.
병용 요법
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 추가 활성제와 함께 투여된다.
본원에 기술된 방법은 대상체에게 본원에 기술된 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 질환 또는 병태, 예를 들어, 헌팅턴병을 검출, 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제는 조합된 조성물로 존재하거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 활성제와 조합되어 사용될 때, 본원에 기술된 화합물은 추가 활성제의 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 투여는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 이루어질 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물 및 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 제약학적 작용제, 예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 카바마제핀, 클로나제팜, 다이아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 마이트립틸린, 임프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라벤자인, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 퀘티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 또한 본원에 기술된 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 및 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 제약학적 작용제, 예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 카바마제핀, 클로나제팜, 다이아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 마이트립틸린, 임프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라벤자인, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 퀘티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈을 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 제약학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 작용제는 카바마제핀, 클로나제팜, 다이아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 마이트립틸린, 임프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라벤자인, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 퀘티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈이다.
또한 대상체에게 본원에 기술된 화합물 및 하나 이상의 추가 작용제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하는 것을 포함한, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 작용제는 Reminyl®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, NeotropinTM, Eldepryl®, 에스트로겐 또는 클리오퀴놀이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 파킨슨병을 치료하기 위해 활성 작용제와 함께, 예를 들어, L-도파, 도파민 작용물질(예컨대, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀, 및 리수리드), 도파 데카르복실라제 억제제(예컨대, 레보도파, 벤세라지드, 및 카르비도파), 및/또는 MAO-B 억제제(예컨대, 셀레길린 및 라사길린)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 알츠하이머병을 치료하기 위한 활성 작용제, 예를 들어, 아세틸콜린에스테라제 억제제(예컨대, 도네페질, 갈란타민, 및 리바스티그민) 및/또는 NMDA 수용체 길항물질(예컨대, 메만틴)과 함께 투여될 수 있다.
화합물의 합성
본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 방법 및 그것의 일상적인 변형을 사용하여 제조될 수 있고, 이것은 본원의 개시내용 및 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법을 고려할 때 분명할 것이다. 종래의 및 잘 알려져 있는 합성 방법이 본원의 교시 외에 사용될 수 있다. 전형적인 본원에 기술된 화합물의 합성은 다음의 실시예에서 기술된 대로 이루어질 수 있다. 가능하다면, 시약은 예컨대, Sigma Aldrich 또는 다른 화학적 공급처로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터, 예를 들어, 다음의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 처리 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰비, 용매, 압력, 등)이 주어지는 경우, 다른 표시가 없는 한 다른 처리 조건이 또한 사용될 수 있는 것이 인정될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 시약 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 그러한 조건은 기술분야에 숙련된 사람에 의해 일상적인 최적화 과정에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명하게 되는 것과 같이, 종래의 보호기가 특정 작용기가 원치 않은 반응을 진행한는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특별한 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건이 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006), Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience, 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
나아가, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭("키랄") 중심을 가질 수 있다. 따라서, 필요하다면, 그러한 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉, 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체이성질체(및 풍부해진 혼합물)는 달리 표시되지 않는 한 본 개시의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 풍부해진 혼합물)는 예를 들어, 기술분야에 잘 알려져 있는 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안으로, 그러한 화합물의 라세미 혼합물이 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피, 키랄 분해제, 등을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 풍부해진 화합물이 바람직하며, 키랄 크로마토그래피 및/또는 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 풍부해진 출발 물질은 기술분야에서 종래 사용되는 것과 같이 또는 실시예에서 기술되는 것과 같이 사용될 수 있다.
다음의 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 알려진 화합물이거나 또는 공지된 과정 또는 그것의 분명한 변용에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질이 Sigma Aldrich, Alfa Aesar, 등과 같은 상업적 공급처로부터 이용 가능하다. 다른 것들은 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 참고 교재에서 기술된 과정 또는 그것의 명백한 변용에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "비활성 유기 용매" 및 "비활성 용매"는 그것과 함께 기술되는 반응의 조건 하에서 비활성인 용매를 지칭한다(이를테면, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란("THF"), 다이메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 염화 메틸렌(또는 다이클로로메탄), 다이에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등). 일반적으로, 용매와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 비활성은 탄소-탄소 결합 형성 반응을 통해 관심의 표적 화합물을 형성하기 위한 반응을 진행하지 않는 물질을 지칭한다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 개시의 반응에서 사용된 용매는 비활성 유기 용매이고, 반응은 비활성 기체, 바람직하게 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
용어 "q.s"는 예컨대 용액을 원하는 부피로(즉, 100%) 가져오기 위해 표시된 기능을 달성하기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
또한 각각의 아래 계획에서, 임의의 치환기의 첨가는 많은 이성질체 생성물(이를테면, 한정하는 것은 아니지만, 거울상 이성질체 또는 하나 이상의 부분입체 이성질체)의 생성을 초래할 수 있고 임의의 또는 모든 이들은 종래 기법을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다.
동위원소 표지, 예컨대, 중수소 원자의 본원에 기술된 화합물에의 혼입은 적절한 출발 물질(들)을 방사성 동위원소를 포함한 시약과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 방법은 전형적으로 표준 유기 화학 반응과 동일한 원리를 따르고, 본 개시에 제공된 방법을 포함한, 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다.
계획 1은 본원에 제공된 화합물(예컨대, 식 I의 화합물)의 합성을 위한 예시의 합성 경로를 제공한다. 식 I, 또는 다른 식의 화합물 또는 본원에 개시된 화합물은 전형적으로 먼저 식 Va 및 Vb을 제공한 후 적합한 조건(예컨대, 아미드 결합 형성, 친핵성 방향족 치환, 또는 교차 커플링)을 사용하여 원하는 치환기를 부착함으로써 제조된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물의 합성은 계획 1을 따라 진행된다. 식 I의 화합물의 합성은 화합물 Va를 화합물 Vb와 커플링하여 화합물 Vc를 형성하고, 화합물 Vc를 화합물 Vd와 커플링시키고, 하나 이상의 후속 단계에 의해 식 I의 화합물을 제조함으로써 진행될 수 있다.
계획 1
Figure pct00121
Figure pct00122
계획 1에서, R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, Y1, 및 Y2는 본원에서 정의된 것과 같다. A1, A2, 및 A3은 아래에서 정의된 것과 같고, Z3-Z4-Z5는 N-CR7=CR8 또는 C=CR7-NR10이다.
계획 1에서, 화합물 Va는 A1에서의 이탈기 및 Vb의 아민을 통한 아미드 결합 형성에 의해 화합물 Vb와 결합될 수 있다(계획 1에서 제시된 바와 같음). A1은 예를 들어, 할라이드, 유사 할라이드, 카르복실산 또는 카르복실레이트와 같은 적합한 이탈기일 수 있다. 화합물 Va는 선택적으로 염기(예컨대, 1-메틸이미다졸, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 아세토니트릴, DMF, 또는 다이클로로메탄과 같은 극성 비양자성 용매)에서, 카르복실레이트 기를 활성화하기 위한 활성화제(예컨대, 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트, HATU, HBTU)에 의해 A1에서 활성화될 수 있다. 대안으로, A1에서 카르복실레이트는 먼저 활성화제(예컨대, 염화 옥살릴)에 의해 활성화된 후 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 화합물 Vb와 조합될 수 있다. 그러한 구체예에서, 화합물 Va의 활성화 형태(예컨대, A1이 클로라이드와 같은 할라이드인 경우)는 분리될 필요가 없고, 반응은 하나의 포트에서 수행될 수 있다.
계획 1에서, 식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 그러므로, 화합물 Vc는 커플링 반응으로, 예컨대, A2에서 화합물 Vc에 친핵성 방향족 치환과 같은 친핵성 첨가에 의해 화합물 Vd와 결합될 수 있다.
그러한 구체예에서, A2는 적합한 이탈기(예컨대, 클로라이드 또는 플루오라이드와 같은 할라이드, 또는 설포닐과 같은 유사 할라이드)일 수 있고, A3은 수소 원자일 수 있거나, 또는 R1이 음이온으로서 존재하는 경우, 양이온(예컨대, 나트륨 이온, 칼륨 이온)이다. 친핵성 방향족 치환은 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 세슘, NaH, 탄산 칼륨, 피리딘)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 다이옥산, DMF, 아세토니트릴, DMSO)에서 가열될 수 있다(예컨대, 50 내지 200℃의 온도로). 대안으로, 화합물 Vc는 커플링 반응(예컨대, 금속 촉매 커플링 반응)으로 화합물 Vd와 결합될 수 있다. 그러한 구체예에서, 예를 들어, A2는 이탈기(예컨대, 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할라이드, 또는 설포닐과 같은 유사 할라이드)일 수 있고, R1은 적합한 커플링 기능성(예컨대, 탄소-탄소 이중 결합)을 포함할 수 있으며 A3은 A2(예컨대, 수소 원자 또는 주석- 또는 붕소 함유 기)에 대한 상보적인 커플링 파트너일 수 있다. 반응은 촉매(예컨대, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물)와 함께, 선택적으로 염기(예컨대, 탄산 나트륨)의 존재 하에 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, A2는 R1일 수 있고, 화합물 Vc는 식 I의 화합물로 직접 전환될 수 있다(화합물 Vd와의 반응 없음).
화합물 Va, Vb, Vc, 및/또는 Vd에서, 임의의 R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Z4, 및 Z5는, 예를 들어 아민 또는 하이드록실 기에서 보호된 형태로 존재할 수 있다. 아민 보호기는 기술분야에 알려져 있고 본원에서 기술되는 것들, 이를테면, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐 기를 포함한다. 그러한 구체예에서, 탈보호의 추가 단계가 필요할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 tert-부톡시카르보닐 기인 경우, 식 I의 화합물을 제조하기 위하여 산성 탈보호 단계(예컨대, 다이옥산 또는 TFA 중의 HCl을 사용함)가 필요할 수 있다.
기술분야에 숙련된 사람은 임의의 화합물 Va, Vb, Vc, 또는 Vd가 특정 구체예에 대해 상업적 공급처로부터 이용 가능할 수 있음을 인정할 것이다. 화합물 Va, Vb, Vc, 또는 Vd의 대체 합성은 본원에서 기술된 것과 같거나 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 것과 같을 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 개시의 구체적인 구체예를 입증하기 위해 포함된다. 기술분야에 숙련된 사람들에게는 다음의 실시예에서 개시된 기법이 개시의 실시에서 잘 작용하기 위한 기법을 나타내며, 따라서 개시의 실시를 위한 구체적인 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 인정되어야 한다. 그러나, 기술분야에 숙련된 사람들은, 본 개시의 관점에서, 많은 변화가 개시된 구체적인 구체예에서 만들어질 수 있고 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 여전히 비슷한 또는 유사한 결과를 얻을 것임을 인정하여야 한다.
분석 방법
산성 QC 방법
AcHSSC18 - 표준 UPLC-MS
Figure pct00123
10 cm_포름산_AQ - 표준 산성 UPLC-MS
Figure pct00124
산성 1 - 표준 산성 UPLC-MS
Figure pct00125
염기성 QC 방법
BicarbBEHC18 - 표준 염기성 UPLC-MS
Figure pct00126
10 cm_Bicarb_AQ - 표준 염기성 UPLC-MS
Figure pct00127
일반 과정
화합물을 Chemdraw 18.1 구조 명명 도구로 명명하였다. 공기- 또는 수분 민감성 시약을 포함한 모든 반응을 질소 분위기 하에서 건조된 용매 및 유리 제품을 사용하여 수행하였다.
실시예 1-140
실시예 1-140을 다음에 따라 수행하였다:
방법 A 에스테르 가수분해
에스테르, 메탄올(11 mL/mmol), 물(1.08 mL/mmol) 및 LiOH·H2O(1 당량)를 조합하고 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 상응하는 리튬 카르복실레이트 염을 얻었다.
방법 B HBTU 커플링
리튬 카르복실레이트 염, 아민(1.0 당량), HBTU(1.0 당량), 트라이에틸아민(12 당량) 및 DMF(7 mL/mmol)를 조합하고 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
방법 C HCl Boc 탈보호
Boc 보호된 아민, 메탄올(20 mL/mmol) 및 다이옥산(20 mL/mmol) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 2 - 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
방법 D SNAr 대체
치환된 아릴 할라이드, 아민(1 당량), 탄산 세슘(1.1 당량) 및 DMF(5 mL/mmol)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 1-5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 세슘 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 증발 건조시켜서 미정제 생성물을 얻었고 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 D2 SNAr 대체
치환된 아릴 할라이드, 아민(1 당량), 트라이에틸아민(1.1 당량) 및 MeCN(5 mL/mmol)을 밀봉 튜브에서 조합하고 60℃로 1-5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 미정제 생성물을 얻었고, 그것을 정제하거나 다음 단계에서 직접 사용할 수 있었다.
방법 E TFA Boc 탈보호
Boc 보호된 아민, 다이클로로메탄(4 mL/mmol) 및 TFA(23 당량)를 조합하여 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
방법 F CuI 커플링 조건
톨루엔(2 mL/mmol) 중의 벤즈아미드, 아릴 할라이드(1.05 당량), 요오드화 제1 구리(0.10 당량), 탄산 칼륨(1.5-2.5 당량) 및 DMEDA(0.20 당량)를 탈기하고, 밀봉하여 100℃에서 20-114시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다.
방법 G t-BuBrettPhos 조건
벤즈아미드, 아릴 할라이드(1.05 당량) tert-BuBrettPhos-Pd-G3(0.10 당량) 및 K3PO4(1.4-2.4 당량)를 스템 블록 튜브에 넣었다. 톨루엔(3 mL/mmol)을 첨가하고 반응을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 18-114시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다.
방법 H TCFH 커플링
TCFH(1.20 당량)을 MeCN(3 mL/mmol) 중의 산(1.0 당량), 아민(1.30 당량) 및 1-메틸이미다졸(2.5-3.5 당량)에 실온에서 16시간 동안 교반하면서 첨가하였다.
방법 I 트라이-tert-부틸포스핀 부흐발트 조건
아릴 브로마이드, 아민(2 당량), Pd(PtBu3)2(0.2 당량) 및 Cs2CO3(3 당량)을 다이옥산(3 mL/mmol)에 현탁시키고 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼지하였다. 튜브를 밀봉하고 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM으로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다.
방법 J Pd2(dba)-3 부흐발트 조건
아릴 브로마이드, 아민(1 당량), Pd2(dba)3(0.1 당량), rac-BINAP(0.2 당량) 및 Cs2CO3(4 당량)을 DMF(3 mL/mmol)에 현탁시키고 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼지하였다. 튜브를 밀봉하고 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다.
방법 K RuPhos Pd G2 부흐발트 조건
아릴 브로마이드, 아민(2 당량), RuPhos Pd G2(0.1 당량), 및 Cs2CO3(3 당량)을 tBuOH(20 mL/mmol)에 현탁시키고 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼지하였다. 튜브를 밀봉하고 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다.
방법 L Boc 보호
아릴 아민(1 당량), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.3 당량) 및 EtOAc(0.298 M)를 조합하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc로 세척하고(2회), 조합된 유기물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 진공에서 농축시켰다.
방법 M 아미노 피리디늄 염 형성
치환된 피리딘(1 당량)을 DMF(0.13 M)에 용해시키고 O-(2,4-다이니트로페닐)하이드록실아민(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
방법 N 1,3 쌍극자 첨가
아미노 피리디늄 염(1 당량), 에틸 2-부티노에이트(1.1 당량), K2CO3(1.5 당량)을 DMF(0.088 M)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
방법 O HBr 탈카르복실화
에스테르(1 당량)를 H2O 브롬화수소산(0.2 M)에 48 중량%로 용해시키고 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다.
방법 P Pd 촉매 아미드화
락탐(1 당량), 헤테로아릴 클로라이드(1 당량) 및 Cs2CO3(1.5 당량)을 다이옥산(0.2 M)에 현탁시키고 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼지하였다. 그런 후 Pd2(dba)3(0.2 당량), 잔트포스(0.2 당량)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 Q 포름알데하이드 환원성 아민화
아민(1 당량), 포름알데하이드(37% 용액, 50 당량), 메탄올(1 mL), 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2 당량)(1.5 당량)를 조합하고 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 포화 중탄산 나트륨 사이에 분배하고, 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 아키랄(achiral) SFC 또는 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
중간체 1: 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00128
5-클로로-2-피라진카르복실산(960 mg, 6.05 mmol), 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(1000 mg, 6.05 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(2038 mg, 7.25 mmol), 1-메틸이미다졸(1.49 mL, 18.16 mmol) 및 아세토니트릴(25 mL)을 조합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 여과하고 고체를 진공 건조시켜서 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. MS (ES+) 306 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.37 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=1.4 Hz), 9.08 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.60 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.87 (1H, dd, J=1.8, 10.8 Hz), 2.49 (3H, s).
중간체 2: 5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00129
5-클로로-2-피라진카르복실산(1466 mg, 9.25 mmol), 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(1500 mg, 9.25 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(3114 mg, 11.10 mmol), 1-메틸이미다졸(2.20 mL, 27.74 mmol) 및 아세토니트릴(25 mL)을 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 진공 건조시켜서 5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. MS (ES+) 302 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.82 (s, 1H), 9.25 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
중간체 3: 6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-아민
Figure pct00130
6-에톡시-5-니트로-1H-인다졸(3.12 g, 15.07 mmol), DMF(30 mL), 탄산 칼륨(2.29 g, 16.58 mmol) 및 MeI(1.03 mL, 16.58 mmol)를 조합하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고(3회), 식염수로 세척하고(1회), 실리카 상에서 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 2개의 주요 피크 중 작은 피크는 6-에톡시-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸이었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
6-에톡시-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(117 mg, 0.53 mmol), EtOAc(15 mL) 및 메탄올(15 mL)을 조합하고 10% Pd/C 카트리지가 있는 H-큐브를 통해 분당 1 mL의 유량으로 40℃, 40 바 압력에서 펌핑하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-아민을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
중간체 4: 6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-아민
Figure pct00131
6-메톡시-5-니트로-1H-인다졸(1 g, 5.18 mmol), 탄산 칼륨(0.79 g, 5.7 mmol), DMF(10 mL) 및 MeI(0.35 mL, 5.7 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 조합하고 3일 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3회), 식염수(1회)로 세척하고, 실리카 상에서 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 위치 이성질체 생성물을 얻었다. 작은 위치 이성질체는 6-메톡시-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸에 상응한다. MS(ES+) 208 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
6-메톡시-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(224 mg, 1.08 mmol), EtOAc(15 mL) 및 MeOH(15 mL)를 조합한 후 분당 1 mL의 유량으로 10% Pd/C 카트리지가 있는 H-큐브를 통해 50 바의 수소에서 및 40℃에서 펌핑하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-아민을 얻었고, 그것을 다음 반응에서 미정제로 사용하였다. MS (ES+) 178 (M+H).
중간체 5: N-아이소프로필피롤리딘-3-아민·2HCl
Figure pct00132
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.31 g, 7.07 mmol), 아이소프로필아민(0.67 mL, 7.78 mmol), 다이클로로메탄(10 mL) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.15 g, 14.85 mmol)를 조합하여 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 퀀칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜서 tert-부틸 3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.53 g, 6.7 mmol), MeOH(5 mL) 및 다이옥산(20 mL) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
중간체 6: N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)피롤리딘-3-아민·2HCl
Figure pct00133
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1310 mg, 7.07 mmol, 1 당량)를 DCM(80 mL)에 용해시키고 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-아민(1120 mg, 7.78 mmol, 1.10 당량) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(4650 mg, 21.9 mmol, 3.10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 희석하고 DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 3-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
미정제 tert-부틸 tert-부틸 3-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1910 mg, 6.92 mmol, 1 당량)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고 다이옥산(20 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 미정제 표제 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 7: N-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민·2TFA
Figure pct00134
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1310 mg, 7.70 mmol, 1 당량)를 DCM(10 mL)에 용해시키고 옥세탄-3-아민(568 mg, 7.78 mmol, 1.10 당량) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(3140 mg, 14.84 mmol, 2.10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 희석하고 DCM으로 3회 세척하였다. 조합한 유기물을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 3-(옥세탄-3-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
미정제 tert-부틸 3-(옥세탄-3-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.69 g, 7 mmol, 1 당량)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 미정제 표제 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 8: (3R*,4S*)-N-사이클로프로필-4-플루오로-N-메틸피롤리딘-3-아민·2HCl
Figure pct00135
tert-부틸 (1R*,5S*)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(896 mg, 4.69 mmol), N-메틸사이클로프로판아민(1 g, 14.08 mmol) 및 물(1 mL)을 밀봉된 튜브에서 조합하여 50℃로 2일 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 퀀칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고(2회), 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜서 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.78 mmol) 및 다이클로로메탄(10 mL)을 조합하였다. THF(0.32 mL, 0.86 mmol) 중의 데옥소-Fluor® 50%를 적하 방식으로 실온에서 첨가하고 반응을 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수소탄산 나트륨의 첨가에 의해 퀀칭하고 DCM으로 추출하였다(2회). 유기층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 제거하여 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3R*,4S*)-3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트, MeOH(3 mL) 및 다이옥산(3 mL) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
중간체 9: (3aR*,6aS*)-3-사이클로프로필헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온 염산염
Figure pct00136
tert-부틸 (1R*,5S*)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(1.25 g, 6.75 mmol), 사이클로프로필아민(8.0 mL, 95.84 mmol) 및 물(12 mL)을 반응 튜브에 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 50℃로 48시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 포화 탄산 수소 나트륨의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고(2회) 유기 층을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공 제거하여 미정제 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(사이클로프로필아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이전 단계로부터의 미정제 물질 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(사이클로프로필아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 DCM(40 mL)에 용해시키고 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.62 g, 7.43 mmol)를 첨가한 후 트라이에틸아민(2 mL, 14.35 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 미정제 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
미정제 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(342 mg, 1.00 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. THF(487 mg, 1.10 mmol) 중의 데옥소-Fluor® 50%를 적하 방식으로 실온에서 첨가하고 반응을 밤새 교반하였다. 반응을 포화 탄산 수소 나트륨의 첨가에 의해 퀀칭하고 DCM으로 추출하였다(2회). 유기층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 제거하여 tert-부틸 (3aR*,6aS*)-3-사이클로프로필-2-옥소헥사하이드로-5H-피롤로[3,4-d]옥사졸-5-카르복실레이트를 얻었다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
미정제 tert-부틸 (3aR*,6aS*)-3-사이클로프로필-2-옥소헥사하이드로-5H-피롤로[3,4-d]옥사졸-5-카르복실레이트(239 mg, 0.69 mmol)를 메탄올(3 mL)에 용해시키고 다이옥산(3 mL) 중의 4 N HCl을 적하 방식으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 10: 8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민·2HCl
Figure pct00137
1-브로모-2,2-다이메톡시프로판(4.2 mL, 31.0 mmol)을 아이소-프로판올(60 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-메톡시피라진(3.96 g, 19.4 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.51 g, 1.94 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 66시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고 DCM 층을 건조시켰다(상 분리기). 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(구배 용출 사이클로헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS (ES+) 244 (M+H)+, RT 3.07분 (분석 방법 AcHSSC18).
6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진(1 g, 4.13 mmol), 아세트아미드(240 mg, 4.13 mmol), CuI(79 mg, 0.413 mmol), K2CO3(1.71 g, 12.39 mmol), N, N'-다이메틸에틸렌다이아민(73 mg, 0.826 mmol), 및 톨루엔(11 mL)을 밀봉된 튜브에 배치하고, 5분 동안 질소 버블링에 의해 탈기한 후, 100℃로 42시간 동안 열 블록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, LCM 분석은 부분적인 보존을 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 상에서 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였고, EtOAc 중의 1-9% MeOH로 용출하여 N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)아세트아미드를 얻었다. MS (ES+) 221 (M+H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
HCl(다이옥산 중의 4 M, 4.3 mL, 17.25 mmol)을 메탄올(11 mL) 중의 N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)아세트아미드(380 mg, 1.73 mmol)에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 18시간 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: N-(tert-부틸)피롤리딘-3-아민·2HCl
Figure pct00138
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1000 mg, 5.40 mmol, 1 당량)를 DCM(10 mL)에 용해시키고 tert-부틸아민(0.62 mL, 5.94 mmol, 1.10 당량) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2400 mg, 11.34 mmol, 2.10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 희석하고 DCM으로 3회 세척하였다. 조합한 유기물을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 3-(tert-부틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
미정제 tert-부틸 3-(tert-부틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1310 mg, 5.41 mmol, 1 당량)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 다이옥산(13.5 mL, 54.05 mmol, 10 당량) 중의 4 M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 미정제 N-(tert-부틸)피롤리딘-3-아민·2HCl을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 12: N-사이클로프로필피롤리딘-3-아민·2HCl
Figure pct00139
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1000 mg, 5.40 mmol, 1 당량)를 DCM(10 mL)에 용해시키고 사이클로프로필아민(0.41 mL, 5.94 mmol, 1.10 당량) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2400 g, 11.34 mmol, 2.10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 희석하고 DCM으로 3회 세척하였다. 조합한 유기물을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
미정제 tert-부틸 3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1220 mg, 5.39 mmol, 1 당량)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 다이옥산(13.5 mL, 53.91 mmol, 10 당량) 중의 4 M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 미정제 N-사이클로프로필피롤리딘-3-아민·2HCl을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 13: N-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-아민
Figure pct00140
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1000 mg, 5.40 mmol, 1 당량)를 DCM(10 mL)에 용해시키고 사이클로프로판메틸아민(0.42 mL, 5.94 mmol, 1.10 당량) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2400 mg, 11.34 mmol, 2.10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 희석하고 DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기물을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 3-((사이클로프로필메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
미정제 tert-부틸 3-((사이클로프로필메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1340 mg, 5.58 mmol, 1 당량)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 다이옥산(13.9 mL, 55.75 mmol, 10 당량) 중의 4 M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 10 g SCX 카트리지(MeOH로 사전 조정됨) 상의 MeOH에 로딩하고, MeOH(2 CV)로 먼저 용출한 후 2.3 M NH3/MeOH(3 CV)로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공 농축하여 미정제 N-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-아민을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 14: 4-(피롤리딘-3-일)모르폴린
Figure pct00141
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1 g, 5.4 mmol) 및 모르폴린(0.52 mL, 5.94 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.4 g, 11.34 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응을 18시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 물 및 식염수로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 층을 분리시켰다. 용매를 진공 제거하여 미정제 tert-부틸 3-모르폴리노피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 3-모르폴리노피롤리딘-1-카르복실레이트(1.38 g, 5.40 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 다이옥산(13.5 mL, 53.99 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응을 18시간 동안 교반하고 용매를 진공 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 그것을 SCX 10 g 카트리지(MeOH로 사전 조정됨)에 의해, MeOH(2 CV)로 먼저 용출한 후 2.3 M NH3/MeOH(3 CV)로 용출하면서 정제하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하여 미정제 4-(피롤리딘-3-일)모르폴린을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 15: N-부틸피롤리딘-3-아민·2HCl
Figure pct00142
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1 g, 5.4 mmol) 및 부틸아민(0.59 mL, 5.94 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.4 g, 11.34 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응을 18시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 물 및 식염수로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다, 용매를 진공 제거하여 미정제 tert-부틸 3-(부틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 3-(부틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.31 g, 5.41 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 다이옥산(13.5 mL, 13.5 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응을 18시간 동안 교반하고 용매를 진공 제거하여 미정제 N-부틸피롤리딘-3-아민을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 16: N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-아민·2HCl
Figure pct00143
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.31 g, 7.07 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(787 mg, 7.78 mmol)을 DCM(50 mL)에 용해시켰다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.14 g, 14.84 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응을 18시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 물 및 식염수로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다, 용매를 진공 제거하여 미정제 tert-부틸 3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.82 g, 4.74 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고 다이옥산(20.0 mL, 80 mmol) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응을 18시간 동안 교반하고 용매를 진공 제거하여 미정제 N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-아민·2HCl을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 17: 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00144
수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산, 256 mg, 6.4 mmol)을 메탄올(30 mL) 중의 6,8-다이브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진(1.69 g, 5.8 mmol)의 혼합물에 부분씩 첨가하고 반응을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 넣고 물과 식염수로 세척하였다. 유기물을 진공에서 농축하여 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 18: N-(피롤리딘-3-일메틸)사이클로프로판아민.2HCl
Figure pct00145
tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(2 g, 10 mmol), 사이클로프로필아민(630 mg, 11 mmol), 다이클로로메탄(60 mL) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(4.45 g, 21 mmol)를 조합하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 퀀칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜서 tert-부틸 3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.29 g)를 투명 오일로서 얻었고 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.29 g, 9.54 mmol), MeOH(20 ml) 및 다이옥산(10 ml) 중의 4 N HCl을 조합하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
중간체 19: N-메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)프로판-2-아민.2HCl
Figure pct00146
tert-부틸 3-((아이소프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.83 mmol)를 DMF(3 ml)에 용해시킨 후, 수소화 나트륨(60%, 50 mg, 1.24 mmol) 및 요오도메탄(51 ul, 0.83 mmol)을 실온에서 첨가하고 , 65시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 LiCl 수용액(4%)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2회), 상 분리기 종이 위에서 건조시키고 증발 건조시켜서 tert-부틸 3-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(190 mg)를 투명 오일로서 얻었고 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 3-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(190 mg, 0.74 mmol), MeOH(3 ml) 및 다이옥산(1.9 ml) 중의 4 N HCl을 조합하여 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물을 오일로서 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
중간체 20: N-(피롤리딘-3-일메틸)프로판-2-아민.2HCl
Figure pct00147
tert-부틸 3-((아이소프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.24 mmol), MeOH(5 ml) 및 다이옥산(4 ml) 중의 4 N HCl을 조합하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
중간체 21: 6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민.2HBr
Figure pct00148
방법 L에 따라 3-메톡시피리딘-4-아민(370 mg, 2.98 mmol, 1 당량)으로부터 Boc 보호. 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc의 용출 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하여 용매를 진공 제거하여 tert-부틸(3-메톡시피리딘-4-일)카바메이트(590 mg, 88%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 225 (M+H)+
방법 M에 따라 tert-부틸 (3-메톡시피리딘-4-일)카바메이트(590 mg, 2.63 mmol, 1 당량)로부터 아미노 피리디늄 염 형성. LCMS는 출발 물질의 소비 및 정확한 목표 질량 이온(240)의 새로운 피크를 보여주었다. 반응 혼합물을 후속 처리 없이 다음 단계로 진행시켰다(100% 수율로 가정됨).
방법 N에 따라 1-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시피리딘-1-이움 2,4-다이니트로페놀레이트(1114 mg, 2.63 mmol, 1 당량)로부터의 1,3 쌍극자 첨가. 반응 혼합물을 진공에서 실리카 상에 농축시키고 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-75% EtOAc의 용출 구배에 의해 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(169 mg, 18%)를 유백색 고체로서 얻었다 LCMS (ES+) 350 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H).
방법 O에 따라 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(169 mg, 0.484 mmol, 1 당량)로부터 HBr 탈카르복실화. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민.2HBr을 갈색 오일로서 얻었다. 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
중간체 22: 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및 중간체 23: 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00149
방법 L에 따라 3-플루오로피리딘-4-아민(925 mg, 8.25 mmol, 1 당량)으로부터 Boc 보호. 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc의 용출 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 tert-부틸 (3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트(1453 mg, 83%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 213 (M+H)+
방법 M에 따라 tert-부틸 (3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트(503 mg, 2.37 mmol, 1 당량)로부터 아미노 피리디늄 염 형성. LCMS는 출발 물질의 소비 및 정확한 목표 질량 이온(228)의 새로운 피크를 보여주었다. 반응 혼합물을 후속 처리 없이 다음 단계로 진행시켰다(100% 수율로 가정됨).
방법 N에 따라 1-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로피리딘-1-이움 2,4-다이니트로페놀레이트(1278 mg, 3.11 mmol, 1 당량)로부터 1,3 쌍극자 첨가. 반응 혼합물을 진공에서 실리카 상에 농축시키고 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-20% EtOAc의 용출 구배에 의해 정제하였다. 목표 질량을 함유하는 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트의 혼합물을 얻었다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-18% EtOAc의 용출 구배를 사용하여 재정제하여 표제 화합물을 얻었다.
에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(생성물 1)를 황색 고체로서 얻었다(127 mg, 12%). LCMS (ES+) 338 (M+H)+
에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(생성물 2)를 황색 고체로서 얻었다(265 mg, 25%). LCMS (ES+) 338 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 24: 6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민.2HBr
Figure pct00150
방법 O에 따라 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(127 mg, 0.376 mmol, 1 당량)로부터 HBr 탈카르복실화. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민.2HBr을 갈색 고체로서 얻었다. 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
중간체 25: 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및
중간체 26: 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00151
방법 L에 따라 3-메틸피리딘-4-아민(600 mg, 5.55 mmol, 1 당량)으로부터 Boc 보호. 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc의 용출 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 tert-부틸 (3-메틸피리딘-4-일)카바메이트(939 mg, 81%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 209 (M+H)+
방법 M에 따라 tert-부틸 (3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트(939 mg, 4.51 mmol, 1 당량)로부터 아미노 피리디늄 염 형성. LCMS는 출발 물질의 소비 및 정확한 목표 질량 이온(224)의 새로운 피크를 보여주었다. 반응 혼합물을 후속 처리 없이 다음 단계로 진행시켰다(100% 수율로 가정됨).
방법 N에 따라 1-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-1-이움 2,4-다이니트로페놀레이트(1835 mjg, 4.51 mmol, 1 당량)로부터 1,3 쌍극자 첨가. 반응 혼합물을 진공에서 실리카 상에 농축시키고 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc의 용출 구배에 의해 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(생성물 1)를 황색 오일로서 얻었다(516 mg, 34%). LCMS (ES+) 334 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.44 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 3H).
에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(생성물 2)를 황색 고체로서 얻었다(253 mg, 18%). LCMS (ES+) 334 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
중간체 27: 2,6-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민.2HBr
Figure pct00152
방법 O에 따라 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(250 mg, 0.750 mmol, 1 당량)로부터 HBr 탈카르복실화. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 2,6-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민.2HBr을 갈색 오일로서 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
중간체 28: 6-에톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민
Figure pct00153
방법 L에 따라 3-에톡시피리딘-4-아민(2200 mg, 15.9 mmol, 1 당량)으로부터 Boc 보호. tert-부틸 (3-에톡시피리딘-4-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
방법 M에 따라 tert-부틸 (3-에톡시피리딘-4-일)카바메이트(4200 mg, 17.6 mmol, 1 당량)로부터 아미노 피리디늄 염 형성. LCMS는 출발 물질의 소비 및 정확한 목표 질량 이온(254)의 새로운 피크를 보여주었다. 반응 혼합물을 후속 처리 없이 다음 단계로 진행시켰다(100% 수율로 가정됨).
방법 N에 따라 1-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시피리딘-1-이움 2,4-다이니트로페놀레이트(7702 mg, 17.626 mmol, 1 당량)로부터 1,3 쌍극자 첨가. 반응 혼합물을 진공에서 실리카 상에 농축시키고 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-60% EtOAc의 용출 구배에 의하여 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-에톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(380 mg, 5%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 364 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (dt, J=7.5, 14.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.33 (m, 3H).
방법 O에 따라 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-에톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(380 mg, 0.941 mmol, 1당량)로부터 HBr 탈카르복실화. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민.2HBr을 갈색 오일로서 얻었다. 미정제물을 5 g SCX 카트리지(MeOH로 사전 조정됨) 상에 로딩하였다. 잔류물을 MeOH로 용출한 후 MeOH 중의 7 M NH3으로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하여 6-에톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민을 황갈색 오일로서 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
중간체 29: 6-(다이플루오로메톡시)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민
Figure pct00154
5-브로모-1H-인다졸-6-올(900 mg, 4.22 mmol, 1 당량), 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(1288 mg, 8.45 mmol, 2 당량), Cs2CO3(2065 mg, 6.34 mmol, 1.5 당량)을 DMF(10 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 H2O를 첨가하였고 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc로 세척하고(2회) 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 5-100% EtOAc의 용출 구배에 의해 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 5-브로모-6-(다이플루오로메톡시)-1H-인다졸(490 mg, 44%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 253, 265 (M+H)+ (Br)
5-브로모-6-(다이플루오로메톡시)-1H-인다졸(490 mg, 1,86 mmol, 1 당량)을 EtOAc(50 mL)에 용해시키고 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(413 mg, 2.79 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 R.M 교반하였다. EtOAc 및 H2O를 첨가하였고 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc로 세척하고(2회) 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 진공에서 농축하여 5-브로모-6-(다이플루오로메톡시)-2-메틸-2H-인다졸(400 mg, 77%)을 얻었다. LCMS (ES+) 277, 279 (M+H)+ (Br) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (t, J=74.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H).
5-브로모-6-(다이플루오로메톡시)-2-메틸-2H-인다졸(400 mg, 1.44 mmol, 1 당량), 다이페닐메타니민(0.24 mL, 1.44 mmol, 1 당량) Cs2CO3(706 mg, 2.16 mmol, 1.5 당량), Pd(OAc)2(32 mg, 0.14 mmol, 0.1 당량), rac-BINAP(90 mg, 0.14 mmol, 0.1 당량)을 THF(5 mL)에서 조합하고 혼합물을 15분 동안 N2로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 물로 희석하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다(3회). 조합한 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 용매를 진공 제거하였다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-75% EtOAc의 용출 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 N-(6-(다이플루오로메톡시)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,1-다이페닐메타니민을 얻었다. 여전히 불순물이 존재하므로, 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
N-(6-(다이플루오로메톡시)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,1-다이페닐메타니민(220 mg, 0.48 mmol, 1 당량)을 MeOH(10 mL)에 용해시키고 다이옥산(0.48 mL, 1.91 mmol, 4 당량) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 6-(다이플루오로메톡시)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민.2HCl을 적색 고체로서 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
중간체 30: 5-클로로-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00155
방법 H에 따라 5-클로로피라진-2-카르복실산(321 mg, 2.02 mmol, 1 당량) 및 6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민.2HBr(858 mg, 2.02 mmol, 1 당량)로부터 TCFH 커플링. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 고체를 여과하였다. 고체를 MeCN:H2O(1:2)로 세척하여(3회) 5-클로로-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드(327 mg 80% 순수, 40%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 318 (M+H)+
중간체 31: (6-브로모-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00156
5-브로모-3-플루오로피리딘-2-아민(2 g, 10.47mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(1.4 mL, 11.52 mmol)를 에탄올(50 mL)에 용해시키고 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 포화 수소탄산 나트륨으로 세척하였다. EtOAc 층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 실리카 크로마토그래피, 용출 구배 0-50% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 유백색 고체로서 얻었다(1.76g, 59%).
메틸 6-브로모-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.76 g, 6.13 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 톨루엔(12.88 mL, 12.88 mmol) 중의 1 M DIBAL을 적하 방식으로 첨가하고 반응을 실온으로 가온되도록 18시간 동안 놓아두었다. 반응을 아이스 배스에서 0℃로 냉각시키고 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고 유기 층을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 실리카 크로마토그래피, 용출 구배 0-100% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다(1.1 g, 73%).
중간체 32: 리튬 (S)-5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00157
Figure pct00158
(R)-3-(아미노메틸)-1-Boc-피롤리딘(1000 mg, 4.99 mmol, 1.00 당량),　(1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(1.0 mL, 4.99 mmol, 1.00 당량)　및 메틸 알코올(50.00 mL)을 조합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(345 mg, 5.49 mmol, 1.10 당량)를 첨가한 후 아세트산(0.20 mL)을 첨가하였다.　그런 후 반응을 55℃로 2일 동안 열 블록 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 다이클로로메탄으로 희석하고, 10% NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 tert-부틸 (3R)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 (R)-3-((다이사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 투명 오일로서 얻었고(1.29g), 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3R)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 (R)-3-((다이사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(1.20 g, 4.99 mmol, 1.00 당량), 메틸 알코올(10 mL) 및 다이옥산(5.0 mL, 20.0 mmol, 4.01 당량) 중의 4 M 염화 수소를 조합하고 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 진공에서 농축하고 다이클로로메탄과 15% Aq NaOH 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 N-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민 이염산염과 (S)-N-사이클로프로필-N-(피롤리딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염의 혼합물을 투명 검으로서 얻었고(718 mg), 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
N-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민과 (S)-N-사이클로프로필-N-(피롤리딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염의 혼합물(700 mg, 4.99 mmol, 1.00 당량),　메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트(861 mg, 4.99 mmol, 1.00 당량),　N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.0 mL, 11.5 mmol, 2.30 당량) 및　1,4-다이옥산(100.00 mL)을 조합하고 100℃로 16시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 직접 다음 단계에 사용하였다.
다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.1 mL, 5.00 mmol, 1.00 당량)를 이전 단계로부터의 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응을 진공에서 실리카 상에 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-[(3S)-3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트를 투명 검으로서 얻었다(682 mg). 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ES+) 377 (M+H)+
메틸 5-[(3S)-3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트(682 mg, 1.81 mmol, 1.00 당량),　수산화 리튬 일수화물(76 mg, 1.81 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(30.00 mL) 및 물(3.00 mL)을 조합하고 50℃로 16시간 동안 열 블록 가열하였다. 진공에서 농축하여 [5-[(3S)-3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬을 백색 고체로서 얻었다(672 mg). 산으로서 LCMS (ES+) 363 (M+H)+.
중간체 33: N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민 이염산염
Figure pct00159
Figure pct00160
N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민 이염산염을 그것의 거울상 이성질체 N-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민 이염산염과 동일한 화학을 사용하여 제조하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 34: 리튬 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00161
Figure pct00162
(R)-(+)-1-Boc-3-아미노피롤리딘(1000 mg, 5.37 mmol, 1.00 당량),　(1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(1.1 mL, 5.37 mmol, 1.00 당량) 및　메틸 알코올(50.00 mL)을 조합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(371 mg, 5.91 mmol, 1.10 당량)를 첨가한 후 아세트산(0.20 mL)을 첨가하였다. 그런 후 반응을 55℃로 20시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메탄으로 희석시키고, 10% NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 tert-부틸 (3R)-3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 투명 오일로서 얻었고(1.11g), 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
tert-부틸 (3R)-3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.11 g, 4.91 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(10.00 mL) 및 다이옥산(5.0 mL, 20.0 mmol, 4.07 당량) 중의 4 M 염화 수소를 조합하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축하여 (3R)-N-사이클로프로필피롤리딘-3-아민;이염산염을 백색 반고체로서 얻었고(985mg), 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(3R)-N-사이클로프로필피롤리딘-3-아민; 이염산염(985 mg, 4.95 mmol, 1.00 당량),　메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트(854 mg, 4.95 mmol, 1.00 당량),　1,4-다이옥산(100.00 mL) 및　N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.0 mL, 11.5 mmol, 2.32 당량)을 조합하여 100℃로 3일 동안 열 블록 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 미정제로 다음 단계에서 사용하였다.
다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.1 mL, 5.00 mmol, 1.01 당량)를 이전 단계로부터의 반응 혼합물에 첨가하고 3일 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 실리카 상에 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트를 담황색 검으로서 얻었고(436mg), 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ES+) 363 (M+H)+
메틸 5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트(436 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량),　수산화 리튬 일수화물(50 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(30.00 mL) 및　물(3.00 mL)을 조합하여 55℃로 20시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 [5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬을 황갈색 유리질로서 얻었다(349mg). 산으로서 LCMS (ES+) 349 (M+H)+.
중간체 35: N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민
Figure pct00163
사이클로프로필아민(2.1 mL, 29.7 mmol) tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 27.0 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(12.59 g, 59.4 mmol)를 다이클로로메탄(50.00 mL)에서 조합하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 수소탄산 나트륨 수용액(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기물을 수집하고 물 및 식염수로 세척한 후, 상 분리기를 통과시키고 농축 건조하여 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었고(5.1 g, 83%) 그것을 직접 다음 단계로 진행하였다.
tert-부틸 3-[(사이클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산(5.1 mL, 66.3 mmol, 5.00 당량)을 다이클로로메탄(30 mL)에서 조합하여 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 SCX 카트리지 상에 농축하고 DCM/MeOH(1:1)로 세척하였다. 화합물을 MeOH(5:5:1) 중의 DCM/MeOH/7M 암모니아를 사용하여 방출시키고 농축 건조하여 N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민을 무색 오일로서 얻었다(1.19 g, 71%). NB: SCX 카트리지로부터 생성물을 방출시키기 위하여 다중 용출이 필요하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 3.74 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.33 - 0.28 (m, 2H).
중간체 36: 3-(아제티딘-3-일)-1-메틸피페리딘 염산염
Figure pct00164
메탄올(1 mL) 중의 tert-부틸 3-(피페리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 1.04 mmol), 포름알데하이드(37% solution, 3.9 mL, 52.0 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(441 mg, 2.08 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 유기물을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 상 분리기틀 통과시키고 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 유백색 검으로서 얻었고, 그것은 추가 정제 없이 취하였다(tert-부틸 3-(1-메틸피페리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트; 330 mg).
다이옥산(8.7 mL, 34.7 mmol) 및 메탄올(8.7 mL) 중의 4 M HCl 중의 tert-부틸 3-(1-메틸피페리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(265 mg, 1.04 mmol)의 용액을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 무색 오일로서 얻었고 그것을 추가 정제 없이 사용하였다(3-(아제티딘-3-일)-1-메틸피페리딘 염산염; 310 mg). MS (ES+) 155.1 [M-HCl+H]+.
중간체 37: 3-(아제티딘-3-일)-1-사이클로프로필피페리딘 염산염
Figure pct00165
메탄올(10 mL) 및 아세트산(0.1 mL) 중의 tert-부틸 3-(피페리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 1.04 mmol), 1-(에톡시사이클로퍼록시)트라이메틸실란(0.23 mL, 1.14 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드의 혼합물을 50℃로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고 식염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 디캔팅하고 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 오렌지색 검으로서 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 취하였다(tert-부틸 3-(1-사이클로프로필피페리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트; 224 mg). MS (ES+) 281.2 [M+H]+.
다이옥산(6.7 mL, 26.6 mmol) 중의 4 M HCl 및 메탄올(6.7 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-사이클로프로필피페리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(224 mg, 0.799 mmol)의 용액을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 무색 오일로서 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 사용하였다(3-(아제티딘-3-일)-1-사이클로프로필피페리딘 염산염; 144 mg). MS (ES+) 181.1 [M-HCl+H]+.
중간체 38: 5-클로로-N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00166
N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중의 6-에톡시-5-니트로-1H-인다졸(2.30 g, 11.1 mmol) 및 탄산 칼륨(1.69 g, 12.2 mmol)의 현탁액에 요오도메탄(0.76 mL, 12.2 mmol)을 액적으로서 첨가하고 반응을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 유기물을 분리하고 추가로 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 디캔팅하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 100% EtOAc; 80 g 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다(586 mg; 23% 수율). MS (ES+) 222.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 5H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H).
에탄올(25 mL) 중의 6-에톡시-2-메틸-5-니트로-인다졸(580 mg, 2.62 mmol) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(2.9 mL, 26.2 mmol)의 철저하게 탈기된 현탁액에 탄소 상의 10% 팔라듐(279 mg, 2.62 mmol)을 첨가하고 반응을 70℃로 밤새 가열하였다. 24시간 후, 반응을 실온으로 냉각되도록 놓아두고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 갈색 검을 얻었고 미정제 물질을 직접 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(460 mg; 92% 수율). MS (ES+) 192.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.72 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H).
아세토니트릴(12 mL) 중의 6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-아민(460 mg, 2.41 mmol), 5-클로로-2-피라진카르복실산(381 mg, 2.41 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(810 mg, 2.89 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.58 mL, 7.22 mmol)을 질소 하에 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터케이크를 취하여 감압 하에 건조시켜서 5-클로로-N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드를 황색 분말로서 얻었다(410 mg; 51% 수율). MS (ES+) 332.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.27 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.57 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 39: N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염
Figure pct00167
다이클로로메탄(15 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.44 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(1.24 g, 2.92 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산 나트륨(10% 중량/부피) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하여 무색 오일을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 취하였다(480 mg; 97% 수율).
다이클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-포르밀-아제티딘-1-카르복실레이트(240 mg, 1.18 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(526 mg, 2.48 mmol) 및 사이클로프로필아민(0.090 mL, 1.30 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 담황색 검으로서 얻었다(250 mg; 87% 수율).
다이옥산(5.0 mL, 20.0 mmol) 중의 4 M 염화 수소 및 메탄올(5 mL) 중의 tert-부틸 3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-3-플루오로-아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 1.02 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 황갈색 고체로서 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 사용하였다(210 mg; 95% 수율).
중간체 40: 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-메톡시-아제티딘
Figure pct00168
tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(0.50 g, 2.70 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.26 g, 5.94 mmol) 및 3-메톡시아제티딘 염산염(334 mg, 2.70 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL)에서 조합하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 10분 동안 철저하게 교반하였다. 유기물을 수집하고 물 및 식염수로 세척한 후, 상 분리기를 통과시키고 농축 건조하여 tert-부틸 3-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 투명 오일로서 얻었고(700 mg), 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 3-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(700 mg, 2.73 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1.0 mL, 13.7 mmol)을 다이클로로메탄(30 mL)에서 조합하고 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM:MeOH(1:1, 20 mL)에 용해시키고 SCX 카트리지를 통과시켰다. 칼럼을 DCM:MeOH(1:1)로 용출하여 TFA를 제거하고 생성물을 MeOH(5:5:1) 중의 DCM:MeOH:7 M NH3을 사용하여 방출시켰다. 생성물 함유 분획을 농축 건조하여 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-메톡시-아제티딘을 무색 오일로서 얻었다(400 mg).
중간체 41: 1-사이클로프로필-3,3'-바이아제티딘
Figure pct00169
tert-부틸 [3,3'-바이아제티딘]-1-카르복실레이트(80mg, 0.38 mmol), (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(0.15 mL, 0.75 mmol), 메탄올(2.5 mL), 아세트산(0.01 ml) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(47 mg, 0.75 mmol)를 조합하여 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 포화 중탄산 나트륨 사이에 분배하고, 증발 건조시켜서 tert-부틸 1'-사이클로프로필-[3,3'-바이아제티딘]-1-카르복실레이트(103mg) 무색 오일로서 얻었고 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 1'-사이클로프로필-[3,3'-바이아제티딘]-1-카르복실레이트(100 mg, 0.38 mmol), DCM(1 ml) 및 TFA(1 ml)를 조합하여 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX에 의해 정제하여 1-사이클로프로필-3,3'-바이아제티딘을 미정제 황색 오일로서 얻었고(56 mg) 그것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 41a: 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민
Figure pct00170
35% 암모니아 수용액(8 mL) 중의 6-브로모-2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진(WO 2015/197503에 따라 제조됨, 991 mg, 4.38 mmol) 및 CuSO4 (401 mg, 2.51 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하였다. 여과물을 2 M HCl로 pH 4로 산성화한 후, 농축하였다. 잔류물을 70 g SCX 카트리지에 적용하여 100 mL MeOH로 용출한 후, 150 mL 2.3 M NH3/MeOH로 용출하였다. 암모니아 분획을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민을 갈색 분말로서 얻었다(450 mg, 2.77 mmol, 63%).
중간체 H1: 5-클로로-N-(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00171
3-클로로-5-니트로-피리딘-2-아민(0.0010 g, 5.76 μmol), 1-브로모-2,2-다이메톡시프로판(0.0012 mL, 9.22 μmol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.00014 g, 0.576 μmol) 및 IPA(10.00 mL)를 조합하고 반응 혼합물을 95℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 IPA로 세척하여 원하는 생성물을 얻었다(91% 순도, 1.5 g, 정량적). LCMS (ES+) 212 (M+H)+, RT 1.35분.
아세트산(1 mL) 중의 8-클로로-2-메틸-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘(300 mg, 1.42 mmol) 및 철(396 mg, 7.09 mmol)을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에 로딩하고 MeOH 중의 NH3(7 M)을 사용하여 통과시켰다. 여과물을 농축하고, DCM으로 희석하고 수성 15 몰% NaOH로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다(211 mg, 82%). LCMS (ES+) 181 (M+H)+, RT 1.05분.
아세토니트릴(8.00 mL) 중의 8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(211 mg, 1.16 mmol), 5-클로로-2-피라진카르복실산(184 mg, 1.16 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(489 mg, 1.74 mmol)　및 1-메틸이미다졸(0.28 mL, 3.49 mmol)을 질소 하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM으로 희석하고 수성 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 실리카 상에서 농축하고 사이클로헥산/EtOAc(0-100% 구배)로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다(211 mg, 75%). LCMS (ES+) 322 (M+H)+, RT 1.23분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
중간체 H2 (5-클로로- N -(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2- a ]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드)
Figure pct00172
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-아민(3.57 g, 17.6 mmol), 1-브로모-2,2-다이메톡시프로판(3.8 mL, 28.1 mmol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.44 g, 1.76 mmol) 및 IPA(10.00 mL)를 조합하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3:1 DCM/IPA로 희석하고 식염수로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다(4.2 g, 96%). LCMS (ES+) 242 (M+H)+, RT 1.02분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.66 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.5 Hz), 3.95 (3H, s), 2.32 (3H, s).
6-브로모-8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(1.01 g, 4.19 mmol),　요오드화 제일 구리(0.16 g, 0.838 mmol),　탄산 칼륨(0.87 g, 6.28 mmol),　수산화 암모늄 용액(0.26 mL, 6.28 mmol),　L-프롤린(0.19 g, 1.68 mmol) 및 DMSO(10.00 mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다.　반응 혼합물을 MeOH 및 MeOH 중의 NH3(7 M)이 있는 SCX 카트리지를 통과시키고 적절한 분획을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다(1.19 g, 99%). LCMS (ES+) 179 (M+H)+.
아세토니트릴(8.00 mL) 중의 8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(326 mg, 1.84 mmol), 5-클로로-2-피라진카르복실산(292 mg, 1.84 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(774 mg, 2.76 mmol)　및 1-메틸이미다졸(0.44 mL, 5.52 mmol)을 질소 하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 3:1 DCM:IPA로 희석하고 식염수로 세척하였다. 미정제 생성물을 사이클로헥산/EtOAc(0-100% 구배)로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(909 mg, 87%)를 얻었다. LCMS (ES+) 317 (M+H)+.
중간체 H3: 5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)옥시)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00173
HBTU(1.88 g, 4.96 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(3.5 mL, 24.8 mmol, 5.00 당량), 5-클로로-2-피라진카르복실산(0.79 g, 4.96 mmol, 1.00 당량), N,N-다이메틸포름아미드(10.00 mL) 및 7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-아민; 염산염(1.00 g, 4.96 mmol, 1.00 당량)을 조합하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 예상된 염소화 물질이 존재하지 않고, 대신 HOBt 부가물이 형성된 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 다수 세척하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. NB. 상당한 양의 HOBt 부가물이 수성 층에 남아 있다. 물질을 플래시 실리카 크로마토그래피(구배 용출 사이클로헥산 내지 EtOAc)에 의해 정제하여 5-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-N-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드를 담황색 고체로서 얻었다(586 mg, 28%). LCMS (ES+) 405 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 4.20 (s, 3H).
중간체 42: 7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-아민 염산염
Figure pct00174
Figure pct00175
5-브로모-2,3-다이플루오로-벤즈알데하이드(5 g, 22.6 mmol),　메톡시아민 염산염(2.27 g, 27.1 mmol) 및　탄산 칼륨(6.88 g, 49.8 mmol)을　에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르(100 mL)에 첨가하였다. 반응을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 유리 소결기를 통해 여과하고 고체를 수집하여 EtOAc로 세척하였다.　수집된 액체를 진공에서 농축하여 5-브로모-2,3-다이플루오로벤즈알데하이드 O-메틸 옥심을 담황색 고체로서 얻었다(6.82 g, 100%).
5-브로모-2,3-다이플루오로벤즈알데하이드 O-메틸 옥심(5.66 g, 22.6 mmol)을 1,4-다이옥산(150 mL)에 용해시키고 하이드라진(3.6 mL, 0.113 mol)을 첨가하였다.　반응을 90℃에서 5일 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 EtOAc/사이클로헥산 0-40%에 의해 정제하여 5-브로모-7-플루오로-2H-인다졸을 유백색 고체로서 얻었다(3.83 g, 71%).
5-브로모-7-플루오로-1H-인다졸(3.83 g, 17.8 mmol)을　에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고 아이스 배스를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(3.95 g, 26.7 mmol)를 일부분씩 첨가하고 첨가가 완료되면 반응을 실온으로 가온시켰다. 반응을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였고 층이 분리되었다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다.　잔류물을 사이클로헥산 중의 0-50 % EtOAc로 용출하면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸을 유백색 고체로서 얻었다(2.42 g, 55%).
5-브로모-7-플루오로-2-메틸-인다졸(2.42 g, 10.6 mmol)을 탈기된 테트라하이드로퓨란(100 mL) 및　탄산 세슘(5.16 g, 15.8 mmol)에 용해시키고, 팔라듐(II) 아세테이트(0.24 g, 1.06 mmol), (rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(0.66 g, 1.06 mmol) 및 벤조페논 이민(1.8 mL, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 질소로 퍼지하고 밀봉하였다. 반응을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하였다.　여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 0-100%로 용출하면서, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다(3 g). 1H NMR 분석은 지배적인 출발 물질인 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-인다졸이 N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,1-다이페닐메타니민으로 35% 전환된 것을 보여주었다.
불순물(3.00 g, 4.58 mmol, 35% 순도로 추정됨)을 탈기된 테트라하이드로퓨란(80 mL) 및　탄산 세슘(2.24 g, 6.88 mmol)에 용해시키고, 팔라듐(II) 아세테이트(0.21 g, 0.917 mmol), (rac)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(0.57 g, 0.917 mmol) 및 벤조페논 이민(0.92 mL, 5.50 mmol)을 첨가하였다. 반응을 질소로 퍼지하고 밀봉하였다. 반응을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류 오일을 얻었다. 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 0 -100%로 용출하면서, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,1-다이페닐메타니민을 유백색 고체로서 얻었다(2.56 g, >100%).
N-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)-1,1-다이페닐-메타니민 (2.56 g, 7.77 mmol)을 메틸 알코올(10 mL)에 용해시키고 다이옥산(19 mL, 77.7 mmol) 중의 4 N 염화 수소를 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 담황색 고체를 얻었다. EtOAc를 첨가하고 형성된 슬러리를 약 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 추가로 EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 유백색 고체로서 얻었다(1.66 g, 95%). LCMS (ES+) 166 (M+H)+
중간체 43: tert-부틸 사이클로프로필((2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00176
실온의 다이클로로메탄(50 mL) 및　트라이에틸아민(1.9 mL, 13.5 mmol) 중의 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(780 mg, 6.77 mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.58 mL, 7.45 mmol)를 적하방식으로 첨가하였다. 반응을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물의 첨가에 의해 퀀칭하고 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다. DCM을 진공에서 제거하여 (2-옥소피롤리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트를 백색 고체로서 얻었다(800 mg, 61%).
(2-옥소피롤리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(800 mg, 4.14 mmol)를 아세토니트릴(15 mL)에 용해시키고 트라이에틸아민(1.7 mL, 12.4 mmol)을 첨가한 후 사이클로프로필아민(1.7 mL, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 마이크포파에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 SCX 크로마토그래피(5 g, MeOH/DCM 50%로 용출 후 MeOH/MeOH 중의 10% 7N NH3으로 용출함)에 의해 정제하였다. 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 황색 오일로서 얻었다(438 mg, 69%).
3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-2-온(438 mg, 2.84 mmol)을 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시켰다.　다이-tert-부틸 다이카보네이트(0.72 mL, 3.12 mmol)　및 4-(다이메틸아미노)피리딘(17 mg, 0.142 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 실리카 크로마토그래피(10 g, EtOAc로 용출됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다(420 mg, 58%).
중간체 44: 5-클로로-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00177
5-클로로피라진-2-카르보닐 클로라이드(223 mg, 1.26 mmol) 및　7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-아민 염산염(254 mg, 1.26 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다.　트라이에틸아민(0.53 mL, 3.78 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물의 첨가에 의해 퀀칭하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 층을 상 분리기를 사용하여 분리하고 DCM을 진공에서 제거하여 표제 화합물은 밝은 황갈색 고체로서 얻었다(280 mg, 65%). 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 45: 5-클로로-N-(1H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00178
5-클로로피라진-2-카르보닐 클로라이드(223 mg, 1.26 mmol) 및　2H-인다졸-5-아민(168 mg, 1.26 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 　트라이에틸아민(0.53 mL, 3.78 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응을 물로 퀀칭하고 DCM으로 3회 수성 추출하였다. 상 분리기를 사용하여 층을 분리하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(305 mg, 79%). 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 46: 5-클로로-N-(4-플루오로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00179
4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-아민(200 mg, 1.20 mmol), 5-클로로-2-피라진카르복실산(191 mg, 1.20 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.29 mL, 3.60 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 현탁시켰다. 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(400 mg, 1.43 mmol)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴 및 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 유백색 고체로서 얻었다(250 mg, 67%). 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 47: 5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복실산
Figure pct00180
Figure pct00181
tert-부틸 N-(아제티딘-3-일메틸)카바메이트(675 mg, 3.62 mmol),　메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트(625 mg, 3.62 mmol),　탄산 세슘(2373 mg, 7.28 mmol) 및　1,4-다이옥산(25 mL)을 조합하고 환류에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 취하고 물로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다. DCM을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(25 g, 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출됨)에 의해 정제하여 황색 오일을 얻었다(870 mg, 74%).
메틸 5-[3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트(250 mg, 0.776 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고 수소화 나트륨(60%, 34 mg, 0.853 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　요오도메탄(0.048 mL, 0.776 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 퀀칭하고(에스테르 가수분해를 피하기 위함) 용매를 진공 제거하여 잔류 오일을 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 5-[3-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트(261 mg, 0.776 mmol)를 메틸 알코올(2 mL) 및　물(1 mL)에 용해시키고 수산화 리튬 일수화물(33 mg, 0.776 mmol)을 첨가하였다.　반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 물(2 mL)에 용해시켰다. pH를 1 M HCl로 pH=3으로 조정하고 수성 층을 EtOAc로 4회 추출하였다. 유기 층을 분리하고 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다(155 mg, 61%). 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 48: 7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민.HCl
Figure pct00182
4-플루오로-3-메틸-피리딘-2-아민(500 mg, 3.96 mmol, 1.00 당량),　N-브로모석신이미드(706 mg, 3.96 mmol) 및　다이클로로메탄(20 mL)을 조합하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 갈색 고체를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. LCMS (ES+) 205/207 (M+H)+.
5-브로모-4-플루오로-3-메틸-피리딘-2-아민(813 mg, 3.96 mmol)(이전 단계로부터의 미정제물),　1-브로모-2,2-다이메톡시프로판(0.80 mL, 5.95 mmol),　피리디늄 p-톨루엔설포네이트(100 mg, 0.396 mmol) 및　2-프로판올(15 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 85℃로 밤새 열 블록 가열하였다. 유백색 침전물을 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하고, 약 10% NaOH 수용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 6-브로모-7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(856 mg)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 243/245 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.53 (d, J=2.5 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H).
탄산 세슘(1721 mg, 5.28 mmol),　팔라듐(II) 아세테이트(79 mg, 0.352 mmol),　(±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(219 mg, 0.352 mmol),　6-브로모-7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(856 mg, 3.52 mmol) 및　테트라하이드로퓨란(20 mL)을 조합하고 반응 혼합물을 질소를 통해 5분 동안 기포를 발생시킴으로써 탈기하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 주말 동안 85℃로 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 세슘 염을 제거하고, EtOAc를 통해 세정하였다. 유기 상을 진공에서 실리카 상에 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.　출발 물질 및 표적은 출발 물질과 표적은 공동 실행되는 것으로 보였다. 622 mg, 황갈색 고체. LCMS 염기성, RT =　1.42분, 243/245 M+H 출발 물질,　RT = 1.70분, 344 M+H 표적. 다음 단계에서 그대로 사용한다.
6-브로모-7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 및　N-(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,1-다이페닐-메타니민(622 mg, from previous step),　메틸 알코올(5 mL) 및　다이옥산(5.0 mL, 20.0 mmol) 중의 4 M 염화수소의 혼합물을 조합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 767 mg, 황갈색 고체를 얻었다. LCMS 분석은 6-브로모-7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 및 7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민.HCl의 혼합물을 나타냈다. LCMS 염기성 RT = 1.04분, 180 M+H 표적, RT = 1.42분, 243/245 출발 물질의 브로마이드. 다음 단계에서 그대로 사용한다.
실시예 1: (R)-5-(2-에틸피페라진-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00183
Figure pct00184
다이옥산(1 mL) 중의 중간체 1(150 mg, 0.49 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-3-에틸피페라진-1-카르복실레이트(263 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.74 mmol)을 첨가하고 반응을 마이크로파로 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 용출 구배 0-10% 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (R)-3-에틸-4-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. MS (ES+) 484 (M+H).
메탄올(2 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-에틸-4-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(140 mg, 0.29 mmol)의 용액에 다이옥산(10 mL) 중의 4 M 염산을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 제공된 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표적의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 메탄올/DCM 1:1에 용해시키고 MP-카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 놓아두었다. MP-카보네이트를 여과하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 1.85분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.32 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 3H), 2.81 (dd, J=2.9, 12.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
실시예 12: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1 + 거울상 이성질체 2)
Figure pct00189
일반 방법 D 및 다음의 양을 사용하여 제조하였다: 중간체 1(127 mg, 0.41 mmol), N-(피롤리딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염(87 mg, 0.41 mmol), 탄산 세슘(487 mg, 1.5 mmol) 및 DMF(3 mL). 미정제 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 410.2 (M+H)+, RT 3.59분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=0.8, 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.03 - 2.95(m, 2H), 2.49 - 2.36(m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 0.17 - 0.12(m, 2H), 0.04 - -0.04 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예 52: N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1 + 거울상 이성질체 2)
Figure pct00201
중간체 2(100 mg, 0.3 mmol), 1-(피롤리딘-3-일메틸)피롤리딘 이염산염(94 mg, 0.23 mmol), Cs2CO3(487 mg, 1 mmol) 및 DMF(3 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 16시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 세슘 염을 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 421.2 (M+H)+, RT 2.04분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (t, J=1.9 Hz, 6H), 2.50 - 2.42 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.71 (s, 6H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 65: N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00206
Figure pct00207
메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(173 mg, 1 mol), N-Boc 피페라진(186 mg, 1 mmol), Cs2CO3(650 mg, 2 mmol) 및 DMF(5 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 4시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2회), 식염수로 세척하고, 증발 건조시켜서 메틸 5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. MS (ES+) 323 (M+H).
메틸 5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트, LiOH·H2O(50 mg), 메탄올(20 mL) 및 물(2 mL)을 조합하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 리튬 5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. MS (ES+) 309 (M+H).
리튬 5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트(157 mg, 0.5 mmol), 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(81 mg, 0.5 mmol), HBTU(190 mg, 0.5 mmol), 트라이에틸아민(0.75 mL) 및 DMF(2 mL)를 조합하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. MS (ES+) 453 (M+H).
tert-부틸 4-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(10.6 mg), 다이클로로메탄(2 mL) 및 TFA(1 mL)를 조합하고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후 MeOH에 취하였다. Na2CO3을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 반응을 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 353 (M+H)+, RT 1.86분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 2.82 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여, 그러나 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민 대신 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민과의 커플링으로 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
실시예 83 (R)-5-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00216
5-클로로피라진-2-카르복실산(246 mg, 1.55 mmol) 및 다이클로로메탄(10 mL)을 실온에서 질소 분위기 하에서 조합하였다. 염화 옥살릴(0.27 mL, 3.1 mmol)을 첨가한 후, DMF를 1방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 교반한 후 증발 건조시켰다. 중간체 10(276 mg, 1.55 mmol), 다이클로로메탄(30 mL) 및 트라이에틸아민(2 mL)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(125 mg, 0.28 mmol), (R)-N-에틸피롤리딘-3-아민(32 mg, 0.28 mmol), 탄산 세슘(325 mg, 1 mmol) 및 DMF(3 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 세슘 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 1.9분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 - 9.46 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.71 - 3.52 (m, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.88 (m, 2H), 1.04 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 3H).
추가의 유사체를 동일한 화학 및 적합한 아민을 사용하여 제조하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00217
실시예 86: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00218
리튬 5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트(157 mg, 0.5 mmol), 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(83 mg, 0.5 mmol), HBTU(190 mg, 0.5 mmol), 트라이에틸아민(0.75 mL) 및 DMF(2 mL)를 조합하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. MS (ES+) 456 (M+H).
tert-부틸 4-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(80 mg), 다이클로로메탄(2 mL) 및 TFA(1 mL)를 조합하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후 MeOH에 취하였다. Na2CO3을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 1.67분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 13.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.41 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H).
실시예 87: N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-((3R,4S)-3-플루오로-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
및 실시예 88: N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3S,4R)-3-플루오로-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00219
Figure pct00220
메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(665 mg, 3.85 mmol), tert-부틸 ((3R*,4S*)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카바메이트(786 mg, 3.85 mmol), 탄산 세슘(1.25 g, 3.85 mmol) 및 DMF(10 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3회), 식염수(1회) 세척하고 증발 건조시켜서 메틸 5-((3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다.
메틸 5-((3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(630 mg, 1.85 mmol) 및 DMF(15 mL)를 질소 분위기 하에서 실온에서 조합하였다. NaH(오일 중의 60%, 89 mg, 2.22 mmol)를 교반된 반응 혼합물에 첨가한 후 MeI(0.14 mL, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고, 물(3회) 및 식염수(1회)로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조시켜서 메틸 5-((3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그 고체를 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다.
메틸 5-((3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트, LiOH·H2O(85 mg, 2.03 mmol), 메탄올(20 mL) 및 물(2 mL)을 조합하고 45℃에서 23시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 리튬 5-((3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다.
리튬 5-((3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트, 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(162 mg, 1 mmol), HBTU(379 mg, 1 mmol), 트라이에틸아민(1 mL) 및 DMF(5 mL)를 조합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R*,4S*)-4-플루오로-1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 ((3R*,4S*)-4-플루오로-1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트, 메탄올(3 mL) 및 다이옥산(3 mL) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH에 용해시키고, Na2CO3과 함께 5분 동안 교반하고, Isolute NH2 수지 카트리지를 통해 여과하고 여과물을 증발 건소시켰다. 미정제 고체를 분취 HPLC에 의해 정제한 후 키랄 분취 HPLC에 의해 정제하여 다음을 얻었다;
시스 이성질체, 거울상 이성질체 1
N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-((3R,4S)-3-플루오로-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 1.77분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.39 (d, J=52.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (dd, J=12.7, 39.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 6H), 2.01 - 2.01 (m, 1H).
시스 이성질체, 거울상 이성질체 2
N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3S,4R)-3-플루오로-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 1.77분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.39 (d, J=52.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (dd, J=12.7, 39.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 6H), 2.01 - 2.01 (m, 1H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00221
추가의 유사체를 리튬 5-((3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 또는 리튬 5-((3R*,4R*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 및 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민과 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00222
실시예 92: (S)-5-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00223
Figure pct00224
메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(473 mg, 2.74 mmol), (S)-1,3'-바이피롤리딘(384 mg, 2.74 mmol), 탄산 세슘(1.14 g, 3.5 mmol) 및 DMF(10 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 세슘 염을 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 조합한 유기 여과물을 증발 건조시켜서 메틸 (S)-5-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다.
메틸 (S)-5-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복실레이트, LiOH·H2O(126 mg, 3 mmol), MeOH(50 mL) 및 물(5 mL)을 조합하고 45℃로 16시간 동안 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 리튬 (S)-5-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다.
리튬 (S)-5-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복실레이트(161 mg, 0.6 mmol), 중간체 4 (106 mg, 0.6 mmol), HBTU(228 mg, 0.6 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 DMF(2 mL)를 조합하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 422 (M+H)+, RT 2.45분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J=6.9, 11.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.89 (m, 1H), 2.56 (d, J=3.6 Hz, 4H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.73 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H).
실시예 93: (S)-5-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)-N-(6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00225
리튬 (S)-5-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복실레이트(95 mg, 0.36 mmol), 중간체 3(69 mg, 0.36 mmol), HBTU(137 mg, 0.36 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 DMF(2.5 mL)를 조합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 436.5 (M+H)+, RT 2.6분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.22 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.96 (dd, J=3.6, 8.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 3H).
실시예 94: 5-((3S*,4R*)-3-플루오로-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00226
Figure pct00227
리튬 5-((3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(187 mg, 0.54 mmol), 중간체 4(106 mg, 0.6 mmol), HBTU(228 mg, 0.6 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 DMF(3 mL)를 조합하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R*,4S*)-4-플루오로-1-(5-((6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 ((3R*,4S*)-4-플루오로-1-(5-((6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 일반 방법 C(HCl Boc 탈보호)를 사용하여 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 400 (M+H)+, RT 2.3분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.39 (d, J=55.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.04 - 3.70 (m, 4H), 3.20 (dd, J=10.2, 10.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
실시예 95: (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00228
DMF(2 mL) 중의 tert-부틸 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.53 mmol)를 DMF(1 mL) 중의 NaH(32 mg, 0.801 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 1(163 mg, 0.534 mmol)을 첨가하고 반응을 90℃로 5.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하고(2회) 조합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. MS (ES+) 457 (M+H).
tert-부틸 (S)-3-((5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(63 mg, 0.14 mmol), 메탄올(1 mL) 및 다이옥산(0.35 mL, 1.38 mmol) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 미정제 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 357 (M+H)+, RT 1.62분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 13.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.15 (dd, J=5.2, 12.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00229
실시예 97 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3R,4R)-3-메틸-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00230
Figure pct00231
tert-부틸 ((3R,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트(251 mg, 1.25 mmol) 및 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(216 mg, 1.25 mmol)를 DMF(4 mL)에 용해시키고 반응을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피, 용출 구배 0-100% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 정제하여 메틸 5-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었다. MS (ES+) 337 (M+H).
메틸 5-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(344 mg, 1.02 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시키고 아이스 배스에서 냉각시켰다. 수소화 나트륨/미네랄 오일 중의 60%(45 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고 반응을 15분 동안 교반하였다. 요오드화 메틸(145 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고 반응을 실온으로 가온되도록 3시간 동안 놓아두었다. LCMS는 출발 물질을 나타냈다. 추가의 수소화 나트륨/미네랄 오일 중의 60%(45 mg, 1.12 mmol)를 첨가한 후 요오드화 메틸(145 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고 반응을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가한 후 수산화 나트륨(82 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고 반응을 18시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M HCl로 pH=5로 산성화하고 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 제거하여 5-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산을 얻었다. MS (ES+) 337 (M+H).
5-((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산(343 mg, 1.02 mmol) 및 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(168 mg, 1.02 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. HBTU(426 mg, 1.12 mmol) 및 트라이메틸아민(0.5 mL)을 첨가하고 반응을 밤새 교반하였다. 실온에서. 용매를 진공 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 실리카 크로마토그래피 용출 구배 0-100% EtOAc/사이클로헥산을 사용한 정제로 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-4-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. MS (ES+) 484 (M+H).
tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-4-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(610 mg, 1.02 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시키고 다이옥산(10 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 먼저 1:1 MeOH/DCM(2 CV)으로 나중에 2.3 M NH3/MeOH(3 CV)로 용출하면서, SCX 5 g SCX 카트리지(MeOH로 사전 조정됨)에 의해 정제하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 역상 HPLC에 의한 추가의 정제로 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 384.2 (M+H)+, RT 1.72분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.45 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.26-3.08 (m, 3H), 2.32 (m, 6H), 1.02 (d, J=5.9 Hz, 3H) DMSO 피크 하에서 NH가 가려짐.
다음의 실시예를 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 및 표시된 아민으로부터 출발하여 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
실시예 106: (R)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(1-(메틸아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
및 실시예 107: (R)-5-(3-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(191 mg, 1.1 mmol), tert-부틸 (R)-(1-(피롤리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(250 mg, 1.1 mmol), 탄산 세슘(487 mg, 1.5 mmol) 및 DMF(4 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 23시간 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 물(3회), 식염수(1회)로 추출하고 증발 건조시켜서 메틸 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다.
메틸 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(341 mg, 0.91 mmol) 및 DMF(10 mL)를 실온에서 질소 분위기 하에 조합하였다. NaH(오일 중의 60%, 45 mg, 1.13 mmol)를 첨가한 후 MeI(0.07 mL, 1.13 mmol)를 첨가하고 10일 동안 교반을 계속하였다. 그런 후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3회), 식염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜서 메틸 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 및 메틸 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트의 혼합물을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다.
메틸 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 및 메틸 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(169 mg)의 혼합물, LiOH·H2O(19 mg, 0.45 mmol), 메탄올(15 mL) 및 물(2 mL)을 조합하고 45℃로 18시간 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 리튬 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 및 리튬 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트의 혼합물을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다.
리튬 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 및 리튬 (R)-5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트의 혼합물, 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(74 mg, 0.45 mmol), HBTU(171 mg, 0.45 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 DMF(2 mL)를 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 다음을 얻었다;
tert-부틸 (R)-(1-(1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)카바메이트, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 (R)-(1-(1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 (R)-(1-(1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)카바메이트(65.1 mg), 메탄올(3 mL) 및 다이옥산(3 mL) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(1-(메틸아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.93분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.13 (dd, J=10.2, 10.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 0.51 (s, 4H).
tert-부틸 (R)-(1-(1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(41.9 mg), 메탄올(3 mL) 및 다이옥산(3 mL) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 (R)-5-(3-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.9분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.93 (d, J=9.8 Hz, 1H), 0.49 (d, J=6.4 Hz, 4H).
실시예 108: (R)-N-(6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00238
중간체 3(0.32 mmol), 리튬 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(100 mg, 0.32 mmol), HBTU(137 mg, 0.36 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 DMF(2.5 mL)를 조합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-((6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 유백색 고체로서 얻었고 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 (R)-(1-(5-((6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트, 메탄올(3 mL) 및 다이옥산(3 mL) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후 MeOH에 취하고 탄산 나트륨 상에서 5분 동안 교반한 다음, Isolute NH2 수지 카트리지를 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.5분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.53 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 3H).
추가의 유사체를 상업적으로 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산 및 표시된 아민으로부터 출발하여 방법 H(TCFH 커플링)를 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00239
실시예 110: (R)-5-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00240
5-클로로피라진-2-카르복실산(159 mg, 1 mmol) 및 다이클로로메탄(10 mL)을 질소 분위기 하에서 조합하였다. 염화 옥살릴(0.17 mL, 2 mmol)을 첨가한 후 DMF(1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 중간체 4(1.08 mmol), 다이클로로메탄(20 mL) 및 트라이에틸아민(2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 증발 건조시켜서 5-클로로-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 미정제로 사용하였다. MS (ES+) 318/320 (M+H).
5-클로로-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.25 mmol), (R)-N-에틸피롤리딘-3-아민(28 mg, 0.25 mmol), Cs2CO3 (325 mg, 1 mmol) 및 DMF(2 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 1시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 세슘 염을 여과에 의해 제거하고 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.36분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.71 - 3.52 (m, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.04 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00241
실시예 112: (R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00242
(R)-(+)-1-Boc-3-아미노피롤리딘(400 mg, 2.15 mmol) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(0.48 mL, 2.37 mmol)을 MeOH(30 mL)에서 조합하였다. NaBH3CN(162 mg, 2.58 mmol)을 첨가한 후 AcOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 그런 후 반응 혼합물을 55℃로 16시간 동안 가열하였다. 그런 후 반응을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜서 tert-부틸 (R)-3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (R)-3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(455 mg, 2 mmol), MeOH(15 mL) 및 다이옥산(15 mL) 중의 4 N HCl을 조합하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 (R)-N-사이클로프로필피롤리딘-3-아민·2HCl을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
(R)-N-사이클로프로필피롤리딘-3-아민.2HCl(500 mg), 중간체 1(400 mg, 1.3 mmol), 탄산 세슘(1.63 g, 5 mmol) 및 DMF(7 mL)를 조합하여 100℃로 20시간 동안 교반하였다. 그런 후 세슘 염을 여과로 걸러내고 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.75분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.5, 13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.53 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.99 (m, 1H), 0.45 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.33 - 0.25 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00243
실시예 114: 5-[3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(5-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1 + 거울상 이성질체 2)
Figure pct00244
DMF(2.0 mL) 중의 5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산(126 mg, 0.361 mmol, 1 당량) 및 5-플루오로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(60 mg, 0.361 mmol, 1 당량)으로부터 방법 H에 따른다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 고체를 여과하고 1:1 MeCN/H2O로 세척하였다. 고체를 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-10% EtOAc의 용출 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 물질을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((5-플루오로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 497 (M+H)+.
방법 E에 따라 tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((5-플루오로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(26 mg, 0.0511 mmol)로부터 TFA Boc 탈보호. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 2 g SCX 카트리지에 적용하여 2 칼럼 부피의 메탄올로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 2 M 메탄올성 암모니아로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하여 5-[3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(5-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 4.57분 (분석 방법 BicarbBEHC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 3.45 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.43 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.32 - 0.23 (m, 2H).
실시예 115 5-[3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2,6-다이메틸인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1 + 거울상 이성질체 2)
Figure pct00245
DMF(2.0 mL) 중의 5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산(140 mg, 0.403 mmol, 1 당량) 및 2,6-다이메틸-2H-인다졸-5-아민(65 mg, 0.403 mmol, 1 당량)으로부터 방법 H에 따른다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 고체를 여과하고 1:1 MeCN/H2O로 세척하여 미정제 tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((2,6-다이메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻었고 그것을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
방법 E에 따라 tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((2,6-다이메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(36 mg, 0.0732 mmol)로부터 TFA Boc 탈보호. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 2 g SCX 카트리지에 적용하여, 2 칼럼 부피의 메탄올로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 2 M 메탄올성 암모니아로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-[3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2,6-다이메틸인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 2.38분 (분석 방법 AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 0.48 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.36 - 0.28 (m, 2H).
실시예 116 5-[3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1 + 거울상 이성질체 2)
Figure pct00246
방법 H에 따라, 리튬 5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(97 mg, 0.273 mmol)를 DMF(2.0 mL) 중의 2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(44 mg, 0.273 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 고체를 여과하고 1:1 MeCN/H2O로 세척하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 492 (M+H)+.
방법 E에 따라, tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(9.4 mg, 0.020 mmol)를 TFA로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 2 g SCX 카트리지에 적용하여, 2 칼럼 부피의 메탄올로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 2 M 메탄올성 암모니아로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 3.95분 (분석 방법 BicarbBEHC18) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.76 - 3.45 (m, 4H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.29 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 0.47 - 0.44 (m, 2H), 0.35 - 0.31 (m, 2H).
실시예 117 (R)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00247
Figure pct00248
tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 5.37 mmol) 및 에틸 트라이플루오로아세테이트(2.29 g, 16.1 mmol)를 에탄올(20 mL)에서 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 미정제 tert-부틸 (R)-3-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES+) 283 (M+H)+.
THF(10 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(5.37 mmol)의 교반된 용액에 보란·THF(21.5 mL, 1 M, 21.5 mmol)을 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가한 후, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 결과적으로 생성된 수용액을 EtOAc로 추출하였다(2 x 30 mL). 유기 층을 수집하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 플래시 실리카 칼럼 크로마토그래피(구배, DCM에서 DCM/MeOH/MeOH 중의 7 M NH3[89:10:1])로 tert-부틸 (R)-3-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES+) 213 (M+H)+.
tert-부틸 (R)-3-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 3.29 mmol) 및 다이옥산(4 M, 4 mL, 16 mmol) 중의 HCl을 MeOH(10 mL)에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고 미정제 (R)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-아민·HCl을 다음 단계에서 사용하였다.
DMF(4 mL) 중의 중간체 1(100 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 (R)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-아민·HCl(87 mg, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3(533 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 수성 층으로부터 분리하여 추가의 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물로 세척하고(3 x 30 mL), 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축 건조시켰다. 분취 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 438 (M+H)+, RT 2.64분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J=8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 4H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1개의 양성자가 물 피크에 의해 가려짐.
실시예 118 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3'S,4'R)-4'-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복사미드
및 실시예 119 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3'R,4'S)-4'-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00249
Figure pct00250
tert-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(1.25 g, 6.75 mmol), 피롤리딘(6.816 g, 95.84 mmol) 및 물(12 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 50℃로 5일 동안 가열하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고 다이클로로메탄으로 추출하였다(2회). 조합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 실리카 상에서 증발 건조시키고 그것을 1% NH4OH/10% MeOH/CH2Cl2로 용출하면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3'R*,4'R*)-4'-하이드록시-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3'R*,4'R*)-4'-하이드록시-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-카르복실레이트(200 mg, 0.78 mmol), 다이클로로메탄(10 mL) 및 Deoxy-fluor®(THF 중의 50%)(0.32 mL, 0.86 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 조합하여 2일 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고 다이클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜서 tert-부틸 (3'R*,4'S*)-4'-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3'R*,4'S*)-4'-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-카르복실레이트, 메탄올(3 mL) 및 다이옥산(3 mL) 중의 4 N HCl을 조합하여 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 (3'R*,4'S*)-4'-플루오로-1,3'-바이피롤리딘·2HCl를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
(3'R*,4'S*)-4'-플루오로-1,3'-바이피롤리딘·2HCl, 중간체 1(200 mg, 0.65 mmol), 탄산 세슘(800 mg, 2.45 mmol) 및 DMF(4 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 세슘 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제한 후 키랄 분취 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
실시예 118, 시스 이성질체, 거울상 이성질체 1
N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3'S,4'R)-4'-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.82분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 5.47 (td, J=1.9, 51.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.71 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 4H).
실시예 119, 시스 이성질체, 거울상 이성질체 2
N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3'R,4'S)-4'-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.82분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 5.47 (td, J=1.9, 51.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.71 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 4H).
추가의 유사체를 동일한 화학 및 적합한 아민을 사용하여 제조하였다. 일부 거울상 이성질체는 키랄 SFC에 의해 분리되었고, 그 경우에 키랄성이 임의로 할당되었다..
Figure pct00251
실시예 121 (R)-N-(6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00252
Figure pct00253
tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(400 mg, 2.0 mmol), 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(350 mg, 2.0 mmol), Cs2CO3(976 mg, 3.0 mmol) 및 DMF(6 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 110℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고 유기물을 진공 농축하여 메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었다.
메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(671 mg) 및 메탄올 중의 암모니아(4 N, 20 mL)의 혼합물을 90℃로 19시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-카바모일피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
방법 F에 따라, tert-부틸 (R)-(1-(5-카바모일피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(308 mg, 0.96 mmol) 및 5-브로모-6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸(229 mg, 1.0 mmol)을 커플링시켰다. 미정제 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-((6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
방법 E에 따라, tert-부틸 (R)- (1-(5-((6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(78 mg, 0.17 mmol)를 TFA로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 MeOH에 취하고 Na2CO3 과 함께 5분 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.37분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H).
실시예 122 (R)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00254
방법 F에 따라, tert-부틸 (R)-(1-(5-카바모일피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(150 mg, 0.47 mmol) 및 중간체 17(119 mg, 0.49 mmol)을 커플링시켰다. 미정제 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-((8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
방법 E에 따라, tert-부틸 (R)-(1-(5-((8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(24 mg, 0.050 mmol)를 TFA로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 MeOH에 취하고 Na2CO3과 함께 5분 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 1.9분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.94 - 1.94 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00255
실시예 125: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00256
Figure pct00257
다이옥산(15 mL) 및 물(2 mL) 중의 중간체 1(200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 탄산 나트륨(500 mg, 4.71 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(202 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물(20 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고 반응 튜브를 밀봉하고 100℃에서 22시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 얻었다. MS (ES+) 453 (M+H).
에틸 아세테이트(15 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(150 mg, 0.33 mmol) 용액을 H 큐브 및 20% Pd(OH)2/C 카트리지를 사용하여, 재순환 방식으로 1 mL/분으로, 40℃, 40 바에서 6시간 동안 수소화한 후, LCMS 분석은 거의 완전한 전환을 나타냈다. 용매를 진공 제거하여 tert-부틸 4-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 방법 E 및 다음의 양을 사용하여 제조함: tert-부틸 4-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트, DCM(3 mL) 및 TFA(1 mL). 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH에 취하고, Na2CO3으로 처리한 후, 여과하였다. 역상 HPLC와 이어서 아키랄 SFC에 의한 정제로 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 355.2 (M+H)+, RT 1.61분 (분석 방법 AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.92 - 10.90 (m, 1H), 9.23 (d, J=1.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.0, 12.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.5, 12.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (dq, J=3.9, 12.2 Hz, 2H).
실시예 126: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00258
Figure pct00259
2-클로로피리미딘-5-카르복실산(159 mg, 1 mmol), 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민.2HCl (238 mg, 1 mmol), HBTU(379 mg, 1 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 DMF(4 mL)를 조합하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 2-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)옥시)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ES+) 405 (M+H).
2-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)옥시)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드(113 mg, 0.28 mmol), N-Boc 피페라진(52 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3(162 mg, 0.5 mmol) 및 DMF(4 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 3일 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. MS (ES+) 456 (M+H).
tert-부틸 4-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(27.5 mg), 다이클로로메탄(2 mL) 및 TFA(1 mL)를 조합하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후 MeOH에 취하였다. Na2CO3을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 1.61분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 - 10.21 (m, 1H), 9.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.4, 12.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 4H), 2.76 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 127: (R)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00260
Figure pct00261
메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(345 mg, 2 mmol), tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(400 mg, 2 mmol), Cs2CO3(975 mg, 3 mmol) 및 DMF(10 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 1시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(4회), 식염수(1회)로 세척하고 증발 건조시켜서 메틸 (R)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 얻었다. MS RT (ES+) 337 (M+H).
메틸 (R)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(400 mg, 1.19 mmol), LiOH·H2O(55 mg, 1.3 mmol), MeOH(20 mL) 및 물(2 mL)을 조합하고 50℃로 3일 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 리튬 (R)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 얻었고 그것을 다음 반응에서 미정제로 사용하였다. MS (ES+) 323 (M+H).
리튬 (R)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(200 mg, 0.62 mmol), 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(100 mg, 0.62 mmol), HBTU(235 mg, 0.62 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 DMF(3 mL)를 조합하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. MS (ES+) 467 (M+H).
tert-부틸 (R)-(1-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(49 mg), 다이클로로메탄(3 mL) 및 TFA(1 mL)를 조합하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후 MeOH에 취하였다. Na2CO3을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 1.73분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.40 (dd, J=4.2, 11.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아미을 사용하여 동일한 화학을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00262
실시예 129: (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00263
Figure pct00264
2-클로로피리미딘-5-카르복실산(500 mg, 3.15 mmol), 및 다이클로로메탄(10 mL)을 질소 분위기 하에서 조합하였다. 염화 옥살릴(0.55 mL, 6.3 mmol)을 첨가한 후 DMF(1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(750 mg, 3.15 mmol), 다이클로로메탄(30 mL) 및 트라이에틸아민(3 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 증발 건조시켜서 2-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드를 얻었고, 그것을 다음 반응에서 미정제로 사용하였다. MS (ES+) 306/308 (M+H).
2-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드(150 mg, 0.23 mmol), (S)-N-메틸피롤리딘-3-아민(23 mg, 0.23 mmol), Cs2CO3(325 mg, 1 mmol) 및 DMF(2 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 16시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 세슘 염을 여과에 의해 제거하고 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 1.61분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.5, 12.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 3H), 3.42 (dd, J=4.6, 11.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.37 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 경우에, Boc 보호된 아민을 사용하였는데, 그 경우 Boc 기를 합성 순서의 끝에서 다이옥산 중의 4 N HCl(일반 방법 C) 또는 TFA/DCM(일반 방법 E)을 사용하여 제거하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 일부 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 그 경우 키랄성이 임의로 할당되었다.
Figure pct00265
Figure pct00266
실시예 136 (R)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00267
2-클로로피리미딘-5-카르복실산(317 mg, 2 mmol) 및 다이클로로메탄(5 mL)을 실온에서 질소 분위기 하에 조합하였다. 염화 옥살릴(0.35 mL, 4 mmol)을 첨가한 후 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 교반한 후 증발 건조시켰다. 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(324 mg, 2 mmol), 다이클로로메탄(30 mL) 및 트라이에틸아민(2 mL)을 첨가하고 반응을 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 2-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-5-카르복사미드를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
2-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-5-카르복사미드(156 mg, 0.5 mmol), (R)-N-에틸피롤리딘-3-아민(57 mg, 0.5 mmol), 탄산 세슘(325 mg, 1 mmol) 및 DMF(3 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 2시간 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 세슘 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 1.79분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.04 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
실시예 137 2-((3S,4R)-3-(에틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드 및
실시예 138 2-((3R,4S)-3-(에틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00268
Figure pct00269
시스-tert-부틸-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(2.17 g, 10.64 mmol), 다이클로로메탄(40 mL), 트라이에틸아민(2 mL) 및 다이-tert-부틸 데카보네이트(2.55 g, 11.7 mmol)를 조합하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 및 DMF(20 mL)를 실온에서 질소 분위기 하에 조합하였다. NaH(오일 중의 60%, 511 mg, 12.77 mmol)를 첨가한 후, EtI(1 mL, 12.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고, 물(4회), 식염수(1회)로 세척하고 증발 건조시켜서 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트, 메탄올(15 mL) 및 다이옥산(15 mL) 중의 4 N HCl을 조합하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 (3R*,4S*)-N-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-아민·2HCl을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
(3R*,4S*)-N-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-아민·2HCl (133 mg, 0.65 mmol), 2-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드(200 mg, 0.65 mmol), 탄산 세슘(487 mg, 1.5 mmol) 및 DMF(3 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 20시간 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 세슘 염을 여과에 의해 제거하고 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제한 후 키랄 분취 HPLC에 의해 정제하여 다음을 얻었다;
시스 이성질체, 거울상 이성질체 1
2-((3S,4R)-3-(에틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 402.3 (M+H)+, RT 1.62분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.7, 12.6 Hz, 1H), 5.30 (td, J=3.1, 54.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.78 (ddt, J=3.0, 18.3, 20.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.20 (dd, J=10.7, 10.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.06 - 2.05 (m, 1H), 1.08 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
시스 이성질체, 거울상 이성질체 2
2-((3R,4S)-3-(에틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 402 (M+H)+, RT 1.62분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.7, 12.6 Hz, 1H), 5.30 (td, J=3.1, 54.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.78 (ddt, J=3.0, 18.3, 20.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.20 (dd, J=10.7, 10.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.06 - 2.05 (m, 1H), 1.08 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
추가의 유사체를 동일한 화학을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00270
실시예 140-141
실시예 140-141을 다음에 따라 수행하였다:
다르게 명시지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급처로부터 받은대로 사용하였다. 모든 비수성 반응을 (달리 명시되지 않는 한) 건조 질소 분위기 하에 수행하였다. 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼을 Bruker AVANCE 300 분광기 상에서 300 MHz에서, Bruker AVANCE 500 분광기 상에서 500 MHz에서, 또는 Bruker ASCEND 500 분광기 상에서 500 MHz에서 얻었다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되며 결합 상수, J 값은 헤르츠(Hz)로 기록된다. 테트라메틸실란을 양성자 핵 자기 공명에 대한 내부 표준으로서 사용하였다. 질량 스펙트럼 및 LCMS 분석을 Waters Acquity SQD(ESI, UP-LCMS) 또는 Shimadzu 2020 UP-LCMS 기기를 사용하여 얻었다. UPLC 분석을 Acquity UPLC BEH C18 칼럼, 1.7 μm(2.1 x 75 mm)를 사용하고, 용매 구배 방법 1을 따라 용출하여 얻었다. HPLC 분석을 Phenomenex C18 Kinetex 칼럼, 5 μm(4.6 x 150 mm)를 사용하고, 용매 구배 방법 2를 따라 용출하여 얻었다. 검출을 254 및 215 nm에서 UV에 의해 이루어졌다. UPLC-MS 데이터를 표준 방법을 사용하여 얻었다: (a) 낮은 pH, Waters CSHC18 칼럼(1.7 μm, 2.1 x 50 mm), 55℃의 칼럼 온도, DMSO 중의 0.5 mM의 샘플 농도, ESI 질량 검출, 파장 범위 210-400 nm에 대한 UV DAD 검출, 및 용매 구배 방법 3에 따른 용출, 또는 (b) 높은 pH, Waters UPLC Xbridge BEH C18 칼럼(2.5 μm, 2.1 x 50 mm), 45℃의 칼럼 온도, DMSO 중의 0.5 mM의 샘플 농도, ESI 질량 검출, 파장 범위 210-400 nm에 대한 UV DAD 검출, 및 용매 구배 방법 4에 따른 용출.
방법 1
Figure pct00271
A = 0.1 부피/부피% 트라이플루오로아세트산이 있는 물
B = 0.1 부피/부피% 트라이플루오로아세트산이 있는 아세토니트릴
방법 2
Figure pct00272
A = 0.1 부피/부피% 트라이플루오로아세트산이 있는 물
B = 0.1 부피/부피% 트라이플루오로아세트산이 있는 물
방법 3
Figure pct00273
A = 0.02 부피/부피% 포름산이 있는 물
B = 0.02 부피/부피% 포름산이 있는 아세토니트릴
방법 4
Figure pct00274
A = 물 중의 1 mM 포름산 암모늄
NH4OH로 pH 10으로 변형됨
B = 95:5 아세토니트릴/물
실시예 140 (R)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(3-(메틸-아미노)피롤리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00275
Figure pct00276
N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중의 (R)-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리다진-3-카르복실산(0.050 g, 0.16 mmol) 및 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(0.026 g, 0.16 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.78 mmol)을 첨가한 후, 1-[비스(다이메틸-아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.071 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 물(30 mL)을 첨가하고, 이어서 포화 수성 중탄산 나트륨(30 mL)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 30 mL), 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고(2 x 30 mL), 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄에서 95:5 다이클로로-메탄/메탄올로; 구배 용출)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-((8-플루오로-2-메틸이미드-아조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피리다진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 11.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.06-3.73 (m, 2H), 3.72-3.42 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI) m/z 470 [M + H]+.
다이클로로-메탄 (4.5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(6-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르밤-오일)피리다진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(0.061 g, 0.13 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.50 mL, 6.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 80:18:2 다이클로로-메탄/메탄올/수산화 암모늄에 취하여 다시 농축하였다(2 x 25 mL). 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄에서 80:18:2 다이클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄으로; 구배 용출)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 또 다른 배치와 조합하고 90:10 헵탄/다이클로로메탄으로 적정하여 (R)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드를 얻었다. 융점 198-200℃, dec; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 13.0, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87-3.33 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 370 [M + H]+; HPLC: 방법 2, t R = 3.00분, 254 및 215 nm에서 >99% (AUC).
실시예 141 (R)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(3-(메틸아미노)-피롤리딘-1-일)피리미딘-2-카르복사미드
Figure pct00277
Figure pct00278
피리딘(0.031 mL, 0.39 mmol) 및 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(0.128 g, 0.641 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(0.4 mL) 중의 메틸 5-플루오로피리미딘-2-카르복실레이트(0.050 g, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 냉각하고, 물(8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨(20 mL)에 첨가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다(3 x 20 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄 to 95:5 다이클로로메탄/메탄올; 구배 용출)에 의해 정제하여 메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z 337 [M + H]+.
물(6.9 mL) 중의 수산화 리튬 일수화물(0.013 g, 0.32 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6.9 mL) 중의 메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트(0.107 g, 0.318 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 세척하였다. 수성 층의 pH를 2.0 N 염산으로 3으로 조정하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 진공 건조시켜서 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-피롤리딘-1-일)피리미딘-2-카르복실산을 얻었다. 수성 층을 3:1 클로로포름/2-프로판올로 추출하고(3 x 20 mL), 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 두 번째로 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)-아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-카르복실산을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (br s, 1H), 8.20 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 323 [M + H]+.
N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.203 mL, 1.17 mmol) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 0.166 g, 0.437 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(2.4 mL) 중의 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-카르복실산(0.094 g, 0.29 mmol) 및 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(0.047 g, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 물(20 mL)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(10 mL)로 세척하고 진공 건조시켜서 tert-부틸 (R)-(1-(2-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 467 [M + H]+.
트라이플루오로아세트산(0.348 mL, 4.54 mmol)을 다이클로로메탄(4.7 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(2-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(0.106 g, 0.227 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 용매를 진공 제거하고, 다이클로로메탄(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 다이클로로메탄(40 mL)에 용해시키고 포화 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄에서 85:14:1 다이클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄으로; 구배 용출)에 의해 정제하여 (R)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-카르복사미드를 얻었다. 생성물을 다이클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 용액을 헥산(100 mL)에 첨가하고, 현탁액을 진공에서 농축하여 (R)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-카르복사미드를 얻었다. 융점 266-268℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14-1.84 (m, 3H); MS (ESI) m/z 367 [M + H]+; UPLC: 방법 1, t R = 2.69분, 254 nm에서 98.7% (AUC) 및 215 nm에서 >99% (AUC); UPLC-MS: 방법 4, t R = 0.83분, >99% (AUC), MS (ESI) m/z 367 [M + H]+.
실시예142: (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 2-(아제티딘-3-일)-1-벤질피페리딘
Figure pct00279
DCM (7 mL) 중의 tert-부틸 3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.08 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(0.37 mL, 3.12 mmol)를 첨가한 후 탄산 나트륨 포화 용액(7 mL)을 첨가하고 결과적인 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 그런 후 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 다시 추출하고(1회) 조합한 유기 상을 상 분리기 종이를 통해 통과시키고 증발 건조시켰다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피를 사용하여, 용출 구배 0-100% [EtOAc + 5% NH3 in MeOH]/사이클로헥산으로 정제하여 tert-부틸 3-(1-벤질피페리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
tert-부틸 3-(1-벤질피페리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(540 mg, 1.63 mmol)를 DCM(5 mL)과 TFA(5 mL)의 혼합물에 용해시키고 결과적인 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜서 오일을 얻었고 그것을 DCM과 수성 탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고(1회) 조합한 유기 상을 상 분리기 종이를 통해 통과시키고 증발 건조시켜서 2-(아제티딘-3-일)-1-벤질피페리딘을 얻었다.
Figure pct00280
22시간 동안 다음의 양으로 방법 D를 따랐다: 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(119 mg, 0.39 mmol), 2-(아제티딘-3-일)-1-벤질피페리딘(90 mg, 0.39 mmol), 탄산 세슘(191 mg, 0.59 mmol) 및 DMF(2 mL). 그런 후 반응 혼합물에 LiCl 수용액(4%)을 첨가하고, 그것을 DCM으로 추출하였다(2회). 그런 후 유기물을 상 분리기 종이 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피를 사용하여, 25-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용출 구배 후 MeOH(7N)/EtOAc 중의 0-1% NH3으로 용출 구배하여 정제하였다. 그런 다음 물질을 키랄 SFC에 의해 정제하여 5-(3-(1-벤질피페리딘-2-일)아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1)를 얻었다.
거울상 이성질체 1, 5-(3-(1-벤질피페리딘-2-일)아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(34 mg, 0.068 mmol)를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 N2 가스를 20분 동안 스파징함으로써 탈기시켰다. 그런 후 Pd/C(10%, 5 mg)를 첨가하고 이어서 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(76 uL, 0.68 mmol)을 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 더 많은 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(76 uL, 0.68 mmol)을 첨가하고 60℃에 밤새 놓아두었다. 추가의 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(76 uL, 0.68 mmol) 및 Pd/C(10%, 5 mg)를 첨가하고 다시 60℃에서 밤새 놓어둔 후 완전한 전환에 도달하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 풍부한 MeOH로 세척하고 증발시켜서 미정제 잔류물을 얻고 그것을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.81분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (dd, J=5.6, 9.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.79 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.59 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 1H).
실시예 143 5-[3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1 + 거울상 이성질체 2) 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민
Figure pct00281
5-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘(120 mg, 0.569 mmol, 1 당량), 벤조페논 이민(0.095 mL, 0.569 mmol, 1 당량), rac-BINAP(35 mg, 0.0569 mmol, 0.1 당량), Pd(OAc)2(13 mg, 0.0569 mmol, 0.1 당량) 및 탄산 세슘(278 mg, 0.853 mmol, 1.5 당량)을 THF에 현탁시키고 반응 혼합물을 N2로 15분 동안 퍼지하였다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 허용한 후 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 세척하였다(3회). 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피를 사용하여, 사이클로헥산 중의 5-60% EtOAc의 용출 구배로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 N-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1,1-다이페닐메타니민을 얻었다. LCMS (ES+) 312 (M+H)+
2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민(185 mg, 0.529 mmol, 1 당량)을 MeOH(2.0 mL)에 용해시키고 다이옥산(1.3 mL, 5.29 mmol, 10 당량) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 2 g SCX 카트리지에 적용하여 2 칼럼 부피의 메탄올로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 2 M 메탄올성 암모니아로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하여 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민을 얻었다. LCMS (ES+) 148 (M+H)+
Figure pct00282
DMF(2.0 mL) 중의 5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산(188 mg, 0.530 mmol, 1 당량) 및 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민(78 mg, 0.530 mmol, 1 당량)으로부터 방법 H를 따랐다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 고체를 여과하고 1:2 MeCN/H2OH로 세척하여 tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻고 그것을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(71 mg, 0.149 mmol)로부터 방법 E를 따랐다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 2 g SCX 카트리지에 적용하여, 2 칼럼 부피의 메탄올로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 2 M 메탄올성 암모니아로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하여 미정제 5-[3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻고 그것을 HPLC에 의해 정제하여 5-[3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1 + 거울상 이성질체 2)를 얻었다. LCMS (ES+) 378 (M+H)+, RT 4.32분 (분석 방법 BicarbBEHC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.07 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.56 - 3.25 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 0.26 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.15 - 0.06 (m, 2H).
실시예 144 tert-부틸 3-(6-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피리다진-3-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00283
Figure pct00284
6-클로로피리다진-3-카르복실산(270 mg, 1.7 mmol), 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(250 mg, 1.7 mmol), HBTU(683 mg, 1.8 mmol) 및 트라이에틸아민(1 mL, 7.2 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시키고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 미정제 6-클로로-N-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리다진-3-카르복사미드를 함유한 용액을 추가 정제 없이 사용하였다.
6-클로로-N-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리다진-3-카르복사미드(이전 단계로부터의 용액 1 mL, 약 0.24 mmol), tert-부틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(64 mg, 0.3 mmol) 및 탄산 세슘(98 mg, 0.3 mmol)을 DMF(1 mL)에서 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고 여과물을 분취 HPLC에 의하여 정제하여 tert-부틸 3-(6-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피리다진-3-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES+) 464 (M+H)+, RT 2.75분 (분석 방법 10cm_Formic_AQ). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (dd, J=1.8, 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.72 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
비교예
비교예 145 N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00285
6-클로로-2-메톡시니코틴산(188 mg, 1 mmol), 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(162 mg, 1 mmol), HBTU(379 mg, 1 mmol), 트라이에틸아민(1 mL) 및 DMF(4 mL)를 조합하고 17시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고(2회) 증발 건조시켜서 6-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시니코틴아미드를 얻고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
6-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시니코틴아미드(70 mg, 0.21 mmol), 피페라진(45 mg, 0.52 mmol), 트라이에틸아민(1 mL) 및 다이옥산(6 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 2.07분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.59 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.80 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
비교예 146 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-메톡시-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00286
6-클로로-2-메톡시니코틴산(188 mg, 1 mmol), 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민.2HCl(238 mg, 1 mmol), HBTU(379 mg, 1 mmol), 트라이에틸아민(1 mL) 및 DMF(4 mL)를 조합하여 17시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고(2회) 증발 건조시켜서 6-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-메톡시니코틴아미드를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
이전 단계로부터의 미정제 생성물, 피페라진(86 mg, 1 mmol), 트라이에틸아민(1 mL) 및 다이옥산(10 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 1.89분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.57 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.79 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H).
비교예 147 N-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00287
6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카르복실산(50 mg, 0.23 mmol), 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(33 mg, 0.23 mmol), HBTU(95 mg, 0.25 mmol), DMF(1 mL) 및 트라이에틸아민(0.25 mL)을 조합하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 351 (M+H)+, RT 2.89분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.41 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 148 및 149: (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드;
(S)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00288
N-(피롤리딘-3-일메틸)사이클로프로판아민.2HCl(488 mg, 2.29 mmol), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(700 mg, 2.29 mmol), 탄산 세슘(2.98 g, 9.16 mmol) 및 DMF(8 ml)를 조합하여 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 그런 후 세슘 염을 여과하고 여과물을 분취 HPLC와 이어서 키랄 분취 HPLC에 의해 정제하여 다음을 얻었다:
실시예 148
거울상 이성질체 1
5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.83분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.8, 13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (dd, J=7.3, 11.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 0.40 (dd, J=1.6, 6.6 Hz, 2H), 0.27 - 0.23 (m, 2H).
실시예 149
거울상 이성질체 2
5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.83분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.8, 13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (dd, J=7.3, 11.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 0.40 (dd, J=1.6, 6.6 Hz, 2H), 0.27 - 0.23 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00289
실시예 151 및 152: (R)-5-(3-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드;
(S)-5-(3-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00290
5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 포름알데하이드(37 wt. % in H2O, 10-15% 메탄올, 1.5 mL) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(168 mg, 0.794 mmol)와 반응시키고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후 혼합물을 DCM과 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 그런 다음 수성 상을 다시 DCM으로 추출하고(1회) 조합한 유기 상을 상 분리기 종이를 통과시키고 증발 건조시켜서 미정제 잔류물을 얻었다. 미정제물을 실리카 크로마토그래피를 사용하여, MeOH(7N)/EtOAc 중의 0-4% NH3의 용출 구배로 정제하였다. 그런 후 물질을 키랄 SFC에 의해, 이어서 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음을 얻었다:
실시예 151
거울상 이성질체 1
5-(3-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 1.92분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.23 (dd, J=6.8, 11.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H).
실시예 152
거울상 이성질체 2
5-(3-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 1.92분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.22 (dd, J=6.7, 11.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.52 (t, J=1.8 Hz, 0H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H).
추가의 유사체를 동일한 화학 및 상업적이거나 중간체 섹션에서 기술된 표시된 아민을 사용하여 제조하였다. Boc 보호된 아민을 사용했을 때 Boc 기는 후속해서 표준 방법 C 또는 D를 사용하여 TFA 또는 HCl로 제거하였다.
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
실시예 170: (R)-5-(3-(1-(사이클로프로필아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00299
(R)-5-(3-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(60 mg, 0.15 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시키고 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(29 mg, 0.21 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(11 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 아세트산(20 μL)을 첨가하고 반응을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻고, 그것을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (R)-5-(3-(1-(사이클로프로필아미노)사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 436 (M+H)+, RT 1.98분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.92 - 2.66 (m, 2H), 2.39 - 2.38 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 4H), 0.44 - 0.40 (m, 2H), 0.30 - 0.25 (m, 2H).
실시예 171: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00300
DMF(1.5 mL) 중의 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(55 mg, 0.18 mmol), 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.5]노난 이염산염(50 mg, 0.24 mmol) 및 탄산 세슘(235 mg, 0.722 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 아키랄 역상 HPLC 정제를 수행하여(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온) N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410.3 [M+H]+, RT 1.83분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H).
실시예 172: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(2,6-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00301
DMF(3 mL) 중의 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(89 mg, 0.29 mmol), tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 염산염(100 mg, 0.38 mmol) 및 탄산 세슘(382 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 조합한 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻고, 그것을 정량적 수율을 가정하여 추가 정제 없이 취하였다. MS (ES+) 496.3 [M+H]+.
메탄올(2.5 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2,6-다이아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트(145 mg, 0.293 mmol)의 용액에 염화수소(다이옥산 중의 4 M, 2.4 mL, 9.75 mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 20-80% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(2,6-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 396.0 [M+H]+, RT 1.80분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.83 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).
실시예 173: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00302
2, 2, 6, 6-테트라메틸-4-피페리디놀(116 mg, 0.974 Mmol)을 DMF(3 ml) 중의 NaH(오일 중의 60%)(55 mg, 1.38 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고 반응을 95℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 미정제 혼합물을 KP-NH 칼럼과 이어서 분취 HPLC 정제를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 427 (M+H)+, RT 2.02분 (분석 방법 AcHSSC18. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 9.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (dd, J=4.0, 12.0 Hz, 2H), 1.29 (dd, J=11.5, 11.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
실시예 174: 5-(5-사이클로프로필헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00303
N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.262 mmol)를 메탄올(8 ml)에 용해시키고 (1-에톡시사이클로프로필옥시)트라이메틸실란(48 mg, 0.275 mmol), NaBH3CN(18 mg, 0.29 mmol) 및 아세트산(0.2 ml)을 첨가하고 반응을 55℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 (1-에톡시사이클로프로필옥시)트라이메틸실란(48 mg, 0.275 mmol) 및 NaBH3CN(18 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고 가열을 추가로 18시간 동안 계속하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 탄산 칼륨(500 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 용매를 진공 제거하고 미정제 혼합물을 다이클로로메탄과 포화 탄산 수소 나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 5-(5-사이클로프로필헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 422 (M+H)+, RT 1.82분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=8.3, 11.5 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=3.3, 11.5 Hz, 2H), 2.96 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 2.77 (dd, J=6.9, 9.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 0.43 - 0.37 (m, 2H), 0.33 - 0.27 (m, 2H).
실시예 175: (R)-N-(6,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
다이옥산(10 mL) 중의 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(500 mg, 2.9 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(696 mg, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 트라이에틸아민(0.61 mL, 4.35 mmol)을 첨가하고 반응을 마이크로파로 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물 부분을 사이클로헥산 중의 20-100% EtOAc의 용출 구배로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 리튬 염을 얻었다. LCMS (AQ6 일반적인 산성 실행) RT 1.54분, (ES+) 337 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(194 mg, 0.577 mmol, 1 당량)를 MeOH(5 mL) 및 H2O(0.5 mL)에 용해시키고 수산화 리튬 일수화물(36 mg, 0.865 mmol, 1.50 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 수산화 리튬 일수화물(45 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 제거하였다. 결과적으로 생성된 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (AQ6 일반적인 산성 실행) RT 1.4분, (ES+) 323 (M+H).
6,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-아민(50mg, 0.31 mmol), 메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 리튬 염(99mg, 0.31 mmol), HBTU(129mg, 0.339 mmol), 트라이에틸아민(0.064 Ml, 0.46 mmol) 및 DMF(1 mL)를 조합하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 HBTU(160mg, 0.422 mmol)를 첨가하고 반응을 50℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고 미정제물을 사이클로헥산 중의 20-100% EtOAc의 용출 구배와 이어서 10% 에탄올/에틸 아세테이트에 의해 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 20-100% EtOAc의 KP-NH 용출 구배 상에서의 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (R)-(1-(5-((6,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. LCMS (AQ6 일반적인 산성 실행) RT 1.53분, (ES+) 467 (M+H).
tert-부틸 (R)-(1-(5-((6,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(35 mg, 0.07 mmol), 메탄올(1 mL), 다이옥산(1 mL) 및 다이옥산(0.5 mL, 2.0 mmol) 중의 4 N HCl을 조합하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 미정제 물질을 메탄올(2 mL)에 용해시키고 탄산 칼륨과 함께 교반하고, 다시 증발시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 1.88분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.90 (s, 1H).
실시예 176 (R)-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00307
방법 H에 따라 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산(156 mg, 0.485 mmol, 1 당량) 및 6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민 2HBr(164 mg, 0.485 mmol, 1 당량)로부터 TCFH 커플링. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 고체를 여과하였다. 고체를 MeCN:H2O(1:2)로 세척하여(3회) tert-부틸 (R)-(1-(5-((6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 482 (M+H)+.
방법 E에 따라 tert-부틸 (R)-(1-(5-((6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(50 mg, 0.104 mmol, 1 당량)로부터 TFA Boc 탈보호. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 미정제물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 2.76분 (분석 방법 AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H).
다음의 실시예를 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산 및 표시된 아민으로부터 출발하여 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00308
Figure pct00309
실시예 181: (R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00310
(R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 리튬 염(100 mg, 0.282 mmol, 1 당량) 및 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(68 mg, 0.339 mmol, 1.2 당량)으로부터 HBTU 커플링을 따른다. 반응 혼합물을 여과하고 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-사이클로프로필(1-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 492 (M+H)+
방법 E에 따라 tert-부틸 (R)-사이클로프로필(1-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(25 mg, 0.0509 mmol, 1 당량)로부터 TFA Boc 탈보호. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 1.85분 (분석 방법 AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.2, 1.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.51 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 0.40 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H).
다음의 실시예를 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산 및 표시된 아민으로부터 출발하여 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 SCX 및/또는 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00311
실시예 183 (R)-N-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00312
방법 F를 따라 tert-부틸 (R)-(1-(5-카바모일피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(100 mg, 0.311 mmol, 1 당량) 및 6-브로모-7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(97 mg, 0.404 mmol, 1.3 당량)으로부터 CuI 커플링 조건. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 수성 층을 EtOAc로 세척하였다(3회). 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-((7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 482 (M+H)+.
방법 E를 따라 tert-부틸 (R)-(1-(5-((7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(21 mg, 0.0436 mmol, 1 당량)로부터 TFA Boc 탈보호. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 1 g SCX 상에 로딩하고 먼저 MeOH로 나중에 MeOH 중의 7 M NH3으로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공 농축하여 (R)-N-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 1.86분 (분석 방법 AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.92 (s, 1H).
다음의 실시예를 tert-부틸 (R)-(1-(5-카바모일피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 및 표시된 브로모 헤테로고리로부터 출발하여 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00313
실시예 185: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00314
5-클로로-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.312 mmol, 1 당량) 및 N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 2HCl(124 mg, 0.623 mmol, 2 당량)로부터 방법 D를 따른다(SNAr 대체). 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 세척하고(2회), 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 408 (M+H)+, RT 4.04분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.98 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.21 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (dd, J=5.0, 9.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.38 - 2.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
실시예 186: (R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00315
Figure pct00316
(6-브로모-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(200 mg, 0.82 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시켰다. DAST(0.16 mL, 1.22 mmol)를 적하 방식으로 첨가하고 반응을 실온으로 가온되도록 18시간 동안 놓아두었다. 반응을 아이스 배스에서 냉각시키고 포화 수소탄산 나트륨으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고(2회), 상 분리기를 사용하여 층이 분리되도록 하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻고, 그것을 실리카 크로마토그래피, 0-50% EtOAc/사이클로헥산의 용출 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 얻었다.
6-브로모-8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(118 mg, 0.48 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시켰다. 벤조페논 이민(87 mg, 0.48 mmol) 및 탄산 세슘(233 mg, 0.72 mmol)을 첨가하고 반응을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 혼합물에 rac-BINAP(30 mg, 0.048 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(11 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소로 추가로 15분 동안 탈기시켰다. 반응 튜브를 밀봉하고 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피, 0-100% EtOAc/사이클로헥산의 용출 구배에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
N-(8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,1-다이페닐메타니민(127 mg, 0.37 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해시키고 다이옥산(4 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻고, 그것을 추가로 메탄올로 용출한 후 메탄올/메탄올 중의 10% 7 N 암모니아로 용출하면서 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 생성물을 얻었다.
8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(31 mg, 0.17 mmol) 및 리튬 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(60 mg, 0.17 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시킨 후, TEA(0.5 mL) 및 HBTU(71 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
tert-부틸 (R)-사이클로프로필(1-(5-((8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(21 mg, 0.04 mmol)를 DCM(1.7 mL)에 용해시키고 TFA(0.3 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻고, 그것을 추가로, 메탄올로 용출한 후 메탄올/메탄올 중의 10% 7 N 암모니아로 용출하면서 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻고, 그것을 추가로 실리카 크로마토그래피, 0-100% 3:1 EtOAc:에탄올/사이클로헥산으로의 용출 구배에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 413 (M+H)+, RT 2.25분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 9.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.30 (t, J=3.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 48.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (brs, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H).
실시예 187: (R)-5-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00317
메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(377 mg, 2.19 mmol), (R)-N-메틸피롤리딘-3-아민(219 mg, 2.19 mmol), 탄산 세슘(775 mg, 3 mmol) 및 DMF(15 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 22시간 동안 열 블록 가열하였다. 세슘 염을 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 조합한 유기 여과물을 진공에서 증발 건조시켜서 메틸 (R)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
(R)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(이전 단계로부터의 미정제물), (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(0.44 ml, 2.19 mmol) 및 MeOH(30 mL)를 조합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(151 mg, 2.4 mmol)를 첨가한 후, AcOH(0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 55℃로 3일 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고(1회), 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켜서 메틸 (R)-5-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
메틸 (R)-5-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(이전 단계로부터의 미정제물), 수산화 리튬 일수화물(81 mg, 1.92 mmol), 메탄올(15 mL) 및 물(2 mL)을 조합하고 50℃로 23시간 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 진공에서 진공에서 증발 건조시켜서 리튬 (R)-5-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. 산의 경우 LCMS (ES+) 263 (M+H)+.
리튬 (R)-5-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(107 mg, 0.4 mmol), 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(66 mg, 0.4 mmol), HBTU(152 mg, 0.4 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 DMF(3 mL)를 조합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.81분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 2.34 (d, J=3.3 Hz, 6H), 2.22 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 0.52 - 0.49 (m, 2H), 0.42 - 0.34 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00318
실시예 189: (S)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00319
(S)-3-(아미노메틸)-1-Boc-피롤리딘(855 mg, 4.27 mmol, 1.00 당량),　(1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(0.86 mL, 4.27 mmol, 1.00 당량),　및 메틸 알코올(50.00 mL)을 조합하였다.　소듐 시아노보로하이드라이드(295 mg, 4.70 mmol, 1.10 당량)를 첨가한 후, 아세트산(0.20 mL)을 첨가하였다.　그런 후 반응을 55℃로 18시간 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 반응을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 10% NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 tert-부틸 (3S)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 (S)-3-((다이사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 얻었고, 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
tert-부틸 (3S)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 (S)-3-((다이사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(868 mg, 3.61 mmol, 1.00 당량), 메틸 알코올(10.00 mL), 및 다이옥산(5.0 mL, 20.0 mmol, 5.54 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민 이염산염과 (R)-N-사이클로프로필-N-(피롤리딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염의 혼합물을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(67 mg, 0.210 mmol, 1.00 당량), N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민 이염산염 및 (R)-N-사이클로프로필-N-(피롤리딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염의 혼합물(93 mg, 0.436 mmol, 2.08 당량), 탄산 세슘(200 mg, 0.614 mmol, 2.92 당량) 및 N,N-다이메틸포름아미드(3.00 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 그런 후 반응을 실온으로 냉각하였다. 세슘 염을 여과에 의해 제거하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 5-[(3S)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-일]-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 423 (M+H)+, RT 2.15분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.50 (t, J=3.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.77 (t, J=5.4 Hz, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 2H), 0.26 (dd, J=1.6, 3.5 Hz, 2H).
실시예 190: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00320
tert-부틸 3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
사이클로프로필아민(2.1 mL, 29.7 mmol), tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 27.0 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(12.59 g, 59.4 mmol)를 다이클로로메탄(50.00 mL)에서 조합하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 유기물을 수집하여 물 및 식염수로 세척한 후, 상 분리기를 통과시키고 농축 건조하여 표제 화합물을 얻고, 그것을 직접 다음 단계로 진행하였다.
N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민:
tert-부틸 3-[(사이클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(2.15 g, 9.50 mmol, 1.00 당량)　및 다이옥산(12 mL, 47.5 mmol, 5.00 당량)　중의 4 M 염화수소를 메틸 알코올(15.00 mL)에서　실온에서 6시간 동안 교반한 후, 농축 건조하여 표제 화합물을 얻었고, 그것을 직접 다음 단계로 진행하였다.
N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염(129 mg, 0.650 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(847 mg, 2.60 mmol, 4.00 당량) 및 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(199 mg, 0.650 mmol, 1.00 당량)를 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에서 조합하고 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물이 존재하는 것을 보였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 분취 HPLC에 의한 정제 후 Et2O 분쇄로 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.8분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.7, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.88 (dd, J=5.0, 9.0 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 0.42 - 0.38 (m, 2H), 0.25-0.22 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 Boc 탈보호를 위해 방법 C를 사용하는 것을 제외하고 유사한 화학을 사용하여 제조하였다. 일부 아민을 HCl 염으로서 사용하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
실시예 207: (R)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(7-(메틸아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00328
Figure pct00329
5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(300 mg, 0.98 mmol), tert-부틸 (R)-(피롤리딘-3-일메틸)카바메이트(272 mg, 1.36 mmol) 및 트라이에틸아민(0.19 mL, 1.40 mol)을 다이옥산(3.5 mL)에 현탁시키고 마이크로파 반응기에서 30분 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 tert-부틸 (S)-((1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트를 얻었고, 그것을 즉시 다음 단계에 사용하였다.
tert-부틸 (S)-((1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트(이전 단계로부터의 미정제 물질)를 MeOH(10 mL)에 용해시키고 4 M HCl/다이옥산(2.3 mL, 9.11 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)과 수성 NaHCO3(10 mL) 사이에 분배하고 수성 층을 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 조합한 DCM 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축하여 미정제 (S)-5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 그것을 다음 단계에 사용하였다.
(S)-5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(49.7 mg의 이전 단계로부터의 미정제 물질)를 실온에서 MeOH(1 mL) 및 CHCl3(1 mL)에 용해시켰다. NaBH3CN(14.9 mg, 0.24 mmol), AcOH (10 mg, 0.17 mmol) 및 3,3,3-트라이플루오로프로판알(30.3 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(((3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 466 (M+H)+, RT 2.05분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.76 - 8.75 (m, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.35 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H).
실시예 208: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(1-(메틸아미노)사이클로프로필)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00330
Figure pct00331
tert-부틸 (1-(아제티딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(229 mg, 1.08 mmol) 및 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(193 mg, 1.12 mmol)로부터 방법 D를 따라 미정제 메틸 5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로필)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에 사용하였다.
DMF(4 mL) 중의 메틸 5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로필)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(80 mg, 0.23 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 NaH(오일 중의 60 중량%, 38 mg, 0.95 mmol)로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, MeI(30 μL, 0.48 mmol)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. NaOH(H2O 중의 3.75 M, 0.5 mL)를 첨가하고(주의: 가스 발생) 계속해서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, LCMS 분석은 에스테르의 카르복실산으로의 완전한 가수분해를 나타냈다. 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL); 조합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 미정제 5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로프로필)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복실산을 얻었고, 그것을 다음 단계에 사용하였다.
5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로프로필)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복실산(120 mg의 이전 단계로부터의 물질) 및 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(38 mg, 0.23 mmol)으로부터 방법 H를 따라 미정제 tert-부틸 (1-(1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)아제티딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)카바메이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에 사용하였다.
tert-부틸 (1-(1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)아제티딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)카바메이트(이전 단계로부터의 미정제 물질)로부터 방법 E를 따라 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(1-(메틸아미노)사이클로프로필)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.82분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 9.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 0.73 - 0.63 (m, 4H).
실시예 209: N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00332
5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(115 mg, 0.36 mmol), tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트.헤미옥살레이트 염(88 mg, 0.36 mmol), 탄산 세슘(325 mg, 1 mmol) 및 다이옥산(10 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 3일 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하여 세슘 염을 제거하였다. 여과물을 진공에서 증발 건조시켜서 tert-부틸 6-(5-((8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
tert-부틸 6-(5-((8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(이전 단계로부터의 미정제물), 다이클로로메탄(10 mL) 및 TFA(2 mL)를 조합하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시킨 후, MeOH에 용해시키고 Na2CO3 상에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 세정하면서 아이솔루트 NH2 카트리지를 통과시키고 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 1.91분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.35 (s, 3H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00333
실시예 213: 5-((3,3-다이플루오로피페리딘-4-일)옥시)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00334
tert-부틸 3,3-다이플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(58, 0.245 mmol)를 DMF(1.5 mL) 중의 NaH(15 mg, 0.368 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(75 mg, 0.0.245 mmol)를 첨가하고 반응을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 다이클로로메탄으로 추출하고(2회) 조합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3,3-다이플루오로-4-((5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.92 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.81 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
tert-부틸 3,3-다이플루오로-4-((5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(117 mg, 0.231 mmol), 메탄올(1 mL), 다이옥산(3 mL) 및 다이옥산(0.72 mL, 2.9 mmol) 중의 4 N HCl을 조합하여 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 미정제 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 5-((3,3-다이플루오로피페리딘-4-일)옥시)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 1.92분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H).
추가의 유사체를 동일한 화학 및 상업적으로 이용 가능한 알코올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00335
Figure pct00336
실시예 216: N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00337
5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.314 mmol, 1.00 당량),　N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(100 mg, 0.587 mmol, 1.87 당량),　1,4-다이옥산(5.00 mL) 및　트라이에틸아민(0.25 mL, 1.79 mmol, 5.72 당량)을　밀봉 튜브에서 조합하고 145℃로 45분 동안 마이크로파 가열하였다. 반응은 불량한 마이크로파 흡수제로 인해 온도에 도달하지 못하였다. 물(0.5 mL)을 첨가하고 반응을 145℃로 1시간 45분 동안 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하고, 물로 적정하고 진공 오븐에서 건조시켜서 N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-[메틸-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)아미노]피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 453 (M+H)+, RT 2.42분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.53 - 1.51 (m, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00338
Figure pct00339
실시예 220: (R)-5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00340
5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(127 mg, 0.415 mmol, 1.00 당량),　탄산 세슘(271 mg, 0.831 mmol, 2.00 당량), (R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘(77 mg, 0.415 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산(15 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 4시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 세슘 염을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 456 (M+H)+.
tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]카바메이트(189 mg, 0.415 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(10 mL) 및　다이옥산(0.10 mL, 0.415 mmol, 1.00 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 1.67분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 - 1.75 (m, 4H).
실시예 221: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00341
5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.327 mmol, 1.00 당량), 1-Boc-4-(메틸아미노)피페리딘(0.075 mL, 0.350 mmol, 1.07 당량), 탄산 세슘(200 mg, 0.614 mmol, 1.88 당량) 및 1,4-다이옥산(15.00 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 20시간 동안 열 블록 가열하였다. LCMS(산성)은 대부분의 출발 물질이 RT = 1.16분 306/308, 작은 목표 피크 RT = 1.54분 484인 것을 나타냈다. 다이아이소프로필에틸아민(0.5 mL)을 첨가하고 반응을 100℃로 4일 동안 열 블록 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 세슘 염을 여과로 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES+) 484 (M+H)+.
tert-부틸 4-[[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(30 mg, 0.0620 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(3.00 mL) 및　다이옥산(3.0 mL, 12.0 mmol, 193 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-[메틸(4-피페리딜)아미노]피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 1.80분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.78 (dd, J=10.4, 12.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (d, J=10.3 Hz, 2H).
실시예 222: (S)-5-(3-(((2,2-다이플루오로에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00342
5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(300 mg, 1.00 mmol) 및 tert-부틸 (R)-(피롤리딘-3-일메틸)카바메이트(238 mg, 1.20 mmol)로부터 출발하여 방법 D(SNAr 대체)를 따라, 혼합물을 24시간 동안 가열하여 tert-부틸 (S)-((1-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트를 얻었다.
tert-부틸 (S)-((1-(5-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트(130 mg, 0.28 mmol)로부터 방법 L(HCl Boc 탈보호)을 따르고 실온에서 67시간 동안 교반하였다. SCX 정제로 (S)-5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
(S)-5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.41 mmol)를 아세토니트릴(2 mL)에 용해시켰다. 그런 후 트라이에틸아민(0.13 mL, 0.90 mmol), 탄산 칼륨(85 mg, 0.61 mmol) 및 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(0.076 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 70℃로 20시간 동안 가열하였다. 그런 후 혼합물을 실리카 상에 로딩하고 실리카 크로마토그래피, 0-100% [EtOAc:EtOH=3:1]/사이클로헥산의 용출 구배를 사용하여 정제하여 (S)-5-(3-(((2,2-다이플루오로에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 431 (M+H)+, RT 2.04분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 6.07 (tt, J=4.2, 56.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, J=7.1, 11.1 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J=16.0, 16.0, 4.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H).
다음의 유사체를 동일한 알데하이드를 사용하지만 상이한 아민으로 출발하여 환원성 아민화를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00343
실시예 224: (S)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(3-(((3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00344
(S)-5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.41 mmol)를 메탄올(1 mL)과 클로로포름(1 mL)의 혼합물에 용해시킨 후 3,3,3-트라이플루오로프로판알(92 mg, 0.82 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(39 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고, 또한 아세트산 한 방울을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후 DCM과 포화 중탄산 나트륨 사이에 분배하고, 건조시키고 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었고, 그것을 다음 단계에 사용하였다. 그런 후 미정제 물질을 DCM 중의 실리카 상에 로딩하고 실리카 크로마토그래피, 0-100% [EtOAc:EtOH=3:1]/사이클로헥산의 용출 구배를 사용하여 정제하여 (S)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(3-(((3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 그것을 덜 깨끗한 분획과 함께 등록하여 후속 화학을 위해 사용하였다. LCMS (ES+) 463 (M+H)+, RT 2.27분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.98 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.26 (dd, J=7.2, 11.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 6H), 2.13 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H).
다음의 락탐 유사체를 상업적 아미드를 사용하여 방법 P(Pd 촉매된 아미드화)에 이어서, 방법 C(HCl Boc 탈보호)를 사용하는 Boc 탈보호를 사용하여 제조하였고 최종 화합물을 아키랄 SFC에 의해 정제하였다.
Figure pct00345
추가의 유사체를 상응하는 클로로피라진 모이어티 및 상업적이거나 중간체 섹션에서 기술된 표시된 아민을 사용하여 방법 D(SNAr 대체)를 따라 제조하였다.
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
다음의 화합물을 키랄적으로 순수한 것으로 보고된 화합물로부터 방법 Q(포름알데하이드 환원성 아민화)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
다음의 화합물을 라세미 이차 아민으로부터 방법 Q(포름알데하이드 환원성 아민화)와 이어서 키랄 SFC 분해를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00353
실시예 242: 5-(6-사이클로프로필-2,6-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00354
Figure pct00355
1,4-다이옥산(4.70 mL) 중의 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 염산염(174 mg, 0.663 mmol), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(156 mg, 0.510 mmol) 및 트라이에틸아민(0.21 mL, 1.53 mmol)의 현탁액을 마이크로파로 140℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고, 그것을 정량적 수율로 추정하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES+) 496.5 [M+H]+.
1,4-다이옥산(2.5 mL, 10.2 mmol) 중의 4 M 염화 수소 중의 tert-부틸 2-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-2,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트(252 mg, 0.509 mmol) 및 메틸 알코올(2.50 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 메탄올에 취하고 SCX-2 카트리지(10 g)를 통과시키고 생성물을 메탄올 중의 2 M NH3로 용출하고 감압 하에 농축하여 5-(2,8-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ES+) 396.4 [M+H]+.
메탄올(6 mL) 및 아세트산(0.1 mL) 중의 5-(2,8-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(250 mg, 0.632 mmol), (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(0.14 mL, 0.695 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(48 mg, 0.759 mmol)의 현탁액을 질소 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 미정제 물질을 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 수율 5-(8-사이클로프로필-2,8-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 436.4 [M+H]+, RT 1.92분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 3H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 2H), 0.34 - 0.29 (m, 2H).
실시예 243: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(1-메틸피페리딘-3-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00356
DMF(3 mL) 중의 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(122 mg, 0.399 mmol), 3-(아제티딘-3-일)-1-메틸피페리딘 염산염(80 mg, 0.421 mmol) 및 탄산 세슘(520 mg, 1.60 mmol)의 현탁액을 100℃로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 미정제 물질을 역상 HPLC(Sunfire C18 19x150 mm, 10 μm 5-60% ACN / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(1-메틸피페리딘-3-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 424.4 [M+H]+, RT 1.91분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.95 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.89 - 1.42 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 1H).
실시예 244: 5-(3-(1-사이클로프로필피페리딘-3-일)아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00357
DMF(3.0 mL) 중의 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(91 mg, 0.299 mmol), (3-(아제티딘-3-일)-1-사이클로프로필피페리딘 염산염(70 mg, 0.324 mmol) 및 탄산 세슘(389 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 5-(3-(1-사이클로프로필피페리딘-3-일)아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 450.3 [M+H]+, RT 2.00분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 2.84 (dd, J=11.0, 11.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.87 (dd, J=10.2, 10.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 2H), 0.35 - 0.25 (m, 2H).
실시예 245: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00358
DCM(10 mL) 중의 벤질 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.912 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(425 mg, 2.01 mmol) 및 피롤리딘(0.084 mL, 1.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 희석하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었다.
질소 하에 에탄올(5.0 mL) 중의 벤질 3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.474 mmol) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (1.1 mL, 9.48 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50 mg, 0.474 mmol)을 첨가하고 반응을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용출액을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 진행하였다. MS (ES+) 141.1 [M+H]+.
DMF(3.0 mL) 중의 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(111 mg, 0.362 mmol), 1-(아제티딘-3-일메틸)피롤리딘(66 mg, 0.471 mmol) 및 탄산 세슘(472 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 역상 HPLC (Sunfire C18 19x150 mm, 10 μm 5-60% ACN / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410.4 [M+H]+, RT 1.78분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J=5.6, 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.72 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.72 - 1.67 (m, 4H).
실시예 246: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(모르폴리노메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00359
DCM(10 mL) 중의 벤질 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.912 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(425 mg, 2.01 mmol) 및 모르폴린 (0.088 mL, 1.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 희석하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었다.
질소 하에 에탄올(6.0 mL) 중의 벤질 3-(모르폴리노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.551 mmol) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (1.2 mL, 11.0 mmol)의 탈기된 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(59 mg, 0.551 mmol)을 첨가하고 반응을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용출액을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 진행하였다. MS (ES+) 157.1 [M+H]+.
DMF(3.0 mL) 중의 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(117 mg, 0.384 mmol), 4-(아제티딘-3-일메틸)모르폴린 (78 mg, 0.499 mmol) 및 탄산 세슘(501 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 역상 HPLC (Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(모르폴리노메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 426.4 [M+H]+, RT 1.73분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 3.86 (dd, J=5.6, 8.9 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=4.6, 4.6 Hz, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.34 (d, J=0.7 Hz, 3H).
실시예 247: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00360
1,4-다이옥산(3.20 mL) 중의 N-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]사이클로프로판아민 이염산염(92 mg, 0.425 mmol), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.327 mmol) 및 트라이에틸아민(0.14 mL, 0.981 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃로 80분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 20-80% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 5-[3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-3-플루오로-아제티딘-1-일]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 414.2 [M+H]+, RT 3.59분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (1H, s), 9.19 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.6, 13.0 Hz), 4.40 - 4.20 (4H, m), 3.09 (2H, d, J=22.8 Hz), 2.58 - 2.55 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.20 - 2.14 (1H, m), 0.43 - 0.37 (2H, m), 0.28 - 0.24 (2H, m).
실시예 248: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00361
1,4-다이옥산(2.50 mL) 중의 N-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]사이클로프로판아민 이염산염(65 mg, 0.301 mmol), 5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(70 mg, 0.231 mmol) 및 트라이에틸아민(0.097 mL, 0.694 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, RT 그런 후 Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 5-[3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-3-플루오로-아제티딘-1-일]-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 411.3 [M+H]+, RT 2.01분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 4H), 3.06 (dd, J=6.6, 22.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 1H), 0.41 - 0.35 (m, 2H), 0.27 - 0.22 (m, 2H).
실시예 249: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00362
1,4-다이옥산(2.50 mL) 중의 N-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]사이클로프로판아민 이염산염(47 mg, 0.216 mmol), 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(53 mg, 0.166 mmol) 및 트라이에틸아민(0.070 mL, 0.499 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 5-[3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-3-플루오로-아제티딘-1-일]-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 427.3 [M+H]+, RT 2.08분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (dd, J=6.2, 22.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 0.41 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.22 (m, 2H).
실시예 250: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00363
Figure pct00364
다이클로로메탄(23 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 4.56 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(2.32 g, 5.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산 나트륨(10% 중량/부피) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 100% EtOAc; 40 g 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었다.
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(215 mg, 0.990 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(440 mg, 2.08 mmol) 및 사이클로프로필아민(0.075 mL, 1.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석허고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었다.
1,4-다이옥산(2.0 mL, 8.01 mmol) 중의 4 M 염화수소 중의 tert-부틸 3-((사이클로프로필아미노)메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(207 mg, 0.801 mmol) 및 메틸 알코올(2.0 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 메탄올에 취하고 SCX-2 카트리지(5 g)를 통과시키고 생성물을 메탄올 중의 2 M NH3 으로 용출하고 감압 하에 농축하여 N-((3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸)사이클로프로판아민을 얻었다. MS (ES+) 159.2 [M+H]+.
1,4-다이옥산(4.50 mL) 중의 5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(140 mg, 0.462 mmol), N-((3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸)사이클로프로판아민(95 mg, 0.600 mmol) 및 트라이에틸아민(0.19 mL, 1.39 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 425 [M+H]+, RT 2.06분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.93 - 3.61 (m, 4H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 3H), 0.44 - 0.39 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H).
실시예 251: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-플루오로-3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00365
Figure pct00366
다이클로로메탄(23 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 4.56 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(2.32 g, 5.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산 나트륨(10% 중량/부피) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하였다. 결과적인 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 100% EtOAc; 40 g 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었다.
다이클로로메탄(12 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-포르밀-피롤리딘-1-카르복실레이트(270 mg, 1.24 mmol), THF (0.62 mL, 1.24 mmol) 중의 2 M 메틸아민 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(263 mg, 1.24 mmol)의 현탁액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 취하였다.
다이옥산(4.5 mL, 18.1 mmol, 20.0 당량) 중의 4 M 염화수소 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(메틸아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(210 mg, 0.904 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 메틸 알코올(4.50 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 추가 정제 없이 취하였다.
1,4-다이옥산(3.20 mL) 중의 1-(3-플루오로피롤리딘-3-일)-N-메틸-메탄아민 이염산염(87 mg, 0.425 mmol), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.327 mmol) 및 트라이에틸아민(0.14 mL, 0.981 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Sunfire C18 19x150 mm, 10 μm 50-60% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 5-[3-플루오로-3-(메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 402.3 [M+H]+, RT 1.78분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.62 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 1.93 (s, 1H).
실시예 252: N-(6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00367
1,4-다이옥산(3.00 mL) 중의 5-클로로-N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(91 mg, 0.274 mmol), 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.5]노난 이염산염(45 mg, 0.211 mmol) 및 트라이에틸아민(0.11 mL, 0.823 mmol)의 현탁액을 마이크로파로 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Sunfire C18 19x150 mm, 10 μm 20-80% ACN / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)-5-(8-메틸-2,8-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 436.3 [M+H]+, RT 2.74분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.22 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 253: (S)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00368
1,4-다이옥산(2.50 mL) 중의 5-클로로-N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(80 mg, 0.241 mmol), N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민 이염산염(51 mg, 0.241 mmol) 및 트라이에틸아민(0.10 mL, 0.723 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃로 40분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Sunfire C18 19x150 mm, 10 μm 20-80% ACN / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)-5-[-(3S)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 436.3 [M+H]+, RT 2.82분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.66 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.07 (1H, s), 4.21 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.07 (3H, s), 3.74 - 3.62 (2H, m), 3.54 - 3.46 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=7.3, 11.2 Hz), 2.71 - 2.57 (2H, m), 2.45 - 2.42 (1H, m), 2.33 (1H, dd, J=1.9, 3.6 Hz), 2.15 - 2.04 (2H, m), 1.78 - 1.67 (1H, m), 1.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.38 - 0.35 (2H, m), 0.24 - 0.19 (2H, m).
실시예 254: (R)-N-(6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00369
1,4-다이옥산(2.50 mL) 중의 5-클로로-N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(80 mg, 0.241 mmol), (3R)-N-에틸피롤리딘-3-아민(28 mg, 0.241 mmol) 및 트라이에틸아민(0.10 mL, 0.723 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃로 40분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Sunfire C18 19x150 mm, 10 μm 20-80% ACN / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 (R)-N-(6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410.3 [M+H]+, RT 2.66분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.72 - 3.54 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 255: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(6-에톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00370
DMF(1.50 mL) 중의 5-클로로-N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(50 mg, 0.151 mmol), N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염(39 mg, 0.196 mmol) 및 탄산 세슘(196 mg, 0.603 mmol)의 현탁액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 5-[3-[(사이클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일]-N-(6-에톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 422.4 [M+H]+, RT 2.70분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (dd, J=4.8, 8.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.46 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H).
실시예 256: (R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00371
5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-아민(1000 mg, 4.93 mmol), 1-브로모-2,2-다이메톡시프로판(1.1 mL, 7.88 mmol), 피리디늄 para-톨루엔설포네이트(124 mg, 0.493 mmol) 및 2-프로판올(8.00 mL)을 조합하였다. 반응을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 3:1 CHCl3/IPA로 세척하였다(3회). 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(상 분리 여과지) 용매를 진공 제거하여 원하는 고리화 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 241, 243 (M+H)+ (Br 동위원소). tert-부틸 N-[(3R)-1-(5-카바모일피라진-2-일)피롤리딘-3-일]-N-사이클로프로필-카바메이트(120 mg, 0.345 mmol) 및 6-브로모-8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(95%, 125 mg, 0.493 mmol)을 방법 F를 사용하여 함께 커플링하여 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[(3R)-1-[5-[(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 507 (M+H)+.
tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[(3R)-1-[5-[(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]카바메이트(23 mg)를 방법 E 조건에 적용하여 최종 화합물(R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 408 (M+H)+, rt 3.32분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 6H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 0.40 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.28 - 0.19 (m, 2H).
실시예 257: (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00372
방법 H를 따라 6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민 및 (S)-5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산을 함께 커플링하여 생성물을 얻었다.
방법 E를 따라 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[(3S)-1-[5-[(6-메톡시-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]메틸]카바메이트(70 mg, 0.134 mmol)를 트라이플루오로아세트산(1.0 mL, 13.1 mmol) 및 CH2Cl2(5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서　3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 2 g SCX 카트리지 상에 로딩하여 MeOH로 및 그런 후 MeOH 중의 NH3(7 M)으로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하고 아키랄 정제에 적용하여 (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. (ES+) 422.352 (M+H)+, RT 4.36분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.24 (dd, J=7.3, 11.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 0.36 (dd, J=1.7, 6.6 Hz, 2H), 0.23 - 0.19 (m, 2H).
실시예 258: (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(7-플루오로-6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00373
2,3-다이플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(1000 mg, 6.33 mmol), 다이아이소프로필아민(0.089 mL, 0.633 mmol), N-브로모석신이미드 (1182 mg, 6.64 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 235, 237 (M+H)+.
5-브로모-2,3-다이플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(1180 mg, 4.48 mmol), 탄산 세슘(1752 mg, 5.38 mmol) N,N-다이메틸포름아미드(10.00 mL)를 조합하여 20분 동안 실온에서 교반하였다. 요오도메탄 (0.96 mL)을 첨가하고 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 Et2O로 희석하고 층을 분리하였다. 조합한 유기물을 수집하고, 용매를 진공 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc 용출 구배에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 생성물은 1H NMR 분석과 일치하였다.
5-브로모-2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤즈알데하이드(272 mg, 1.08 mmol), 메톡시아민 염산염(109 mg, 1.30 mmol), 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol) 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르(5 mL)를 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc 용출 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 생성물은 1H NMR 분석과 일치하였다.
(E)-1-(5-브로모-2,3-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-N-메톡시-메타니민(1800 mg, 6.43 mmol), 하이드라진 일수화물(6.2 mL, 0.129 mol) 및 테트라하이드로퓨란(8 mL)을 조합하고 반응을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 (0-50%) EtOAc 용출 구배에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 진공에서 농축하여　원하는 생성물을 얻었다. 생성물은 1H NMR 분석과 일치하였다.
5-브로모-7-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸(750 mg, 3.06 mmol), 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(589 mg, 3.98 mmol) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기 층을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피, 사이클로헥산 중의 0-40% EtOAc 용출 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 진공에서 농축하여　원하는 생성물을 얻었다. 생성물은 1H NMR 분석과 일치하였다.
tert-부틸 N-[[(3S)-1-(5-카바모일피라진-2-일)피롤리딘-3-일]메틸]-N-사이클로프로필-카바메이트(120 mg, 0.282 mmol) 및 5-브로모-7-플루오로-6-메톡시-2-메틸-인다졸(95 mg, 0.367 mmol)을 방법 F 실험 조건을 따라 함께 커플링하여 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[(3S)-1-[5-[(7-플루오로-6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]메틸]카바메이트를 얻었다.
방법 E를 따라, tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[(3S)-1-[5-[(7-플루오로-6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]메틸](120 mg)을 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(7-플루오로-6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2.8분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.25 (dd, J=7.2, 11.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (dd, J=1.6, 3.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.71 - 1.71 (m, 1H), 0.36 (dd, J=1.6, 6.5 Hz, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H).
추가의 목표 화합물의 합성을 방법 E 및 방법 F를 사용하여 위에서 기술된 것과 동일한 합성 순서에 따랐다. 커플링 파트너는 아래에서 제시된 것과 같이 일차 아미드에서만 달랐다.
Figure pct00374
Figure pct00375
실시예 263: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(((3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00376
5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(224 mg, 0.733 mmol, 1.00 당량),　탄산 세슘(478 mg, 1.47 mmol, 2.00 당량), tert-부틸 (3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.733 mmol, 1.00 당량), 및 1,4-다이옥산(15.00 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 9일 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 세슘 염을 여과로 제거하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-((5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ES+) 488 (M+H)+.
tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(16 mg, 0.0328 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(3.00 mL), 및　다이옥산(1.0 mL, 4.00 mmol, 122 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하여 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 388 (M+H)+, RT 2.68분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J=54.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98 - 1.98 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 2H).
실시예 264: (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00377
[5-[(3S)-3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬(100 mg, 0.271 mmol, 1.00 당량),　2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(44 mg, 0.271 mmol, 1.00 당량),　HBTU(103 mg, 0.271 mmol, 1.00 당량),　트라이에틸아민(0.25 mL, 1.79 mmol, 6.61 당량),　및　N,N-다이메틸포름아미드(3.75 mL)를 조합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[(3S)-1-[5-[(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]메틸]카바메이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES+) 506 (M+H)+.
tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[(3S)-1-[5-[(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]메틸]카바메이트(50 mg, 0.0989 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(2.00 mL) 및　다이옥산(1.0 mL, 4.00 mmol, 40.4 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 406 (M+H)+, RT 1.93분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.27 (dd, J=7.2, 11.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 0.40 (dd, J=1.6, 6.5 Hz, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H).
실시예 265: 5-[(3R)-3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00378
Figure pct00379
메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트(2.00 g, 11.6 mmol, 1.00 당량),　(R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘(2.16 g, 11.6 mmol, 1.00 당량),　1,4-다이옥산(100.00 mL), 및　N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.0 mL, 17.2 mmol, 1.49 당량)을 조합하고 100℃로 18시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고(3회), 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 메틸 5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES+) 323 (M+H)+. 다음 단계에 사용하였다.
메틸 5-[(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트(1500 mg, 4.65 mmol, 1.00 당량),　N,N-다이메틸포름아미드(20.00 mL), 및　(브로모메틸)사이클로프로판(0.54 mL, 5.58 mmol, 1.20 당량)을 질소 분위기 하에서 조합하였다. 수소화 나트륨(60%, 223 mg, 5.58 mmol, 1.20 당량)을 첨가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 55℃로 18시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고,　EtOAc로 희석하고, 물(3회) 및 식염수(1회)로 세척하고, 진공에서 실리카 상에서 농축하였다. 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필메틸) 아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트와 5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필메틸) 아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실산의 혼합물을 얻었다. LCMS (ES+) 377 및 363 (M+H)+. 다음 단계에 사용하였다.
메틸 5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필메틸)아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실레이트 및 5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필메틸)아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복실산(252 mg, 0.669 mmol, 1.00 당량),　수산화 리튬 일수화물(28 mg, 0.669 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(30.00 mL), 및　물(3.00 mL)을 조합하고 50℃로 3일 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 [5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필메틸) 아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬을 얻었다. LCMS (ES+) 363 (M+H)+. 다음 단계에 사용하였다.
[5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필메틸)아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬(90 mg, 0.244 mmol, 1.00 당량),　8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(40 mg, 0.244 mmol, 1.00 당량),　HBTU(93 mg, 0.244 mmol, 1.00 당량),　N,N-다이메틸포름아미드(3.00 mL), 및　트라이에틸아민(0.50 mL, 3.59 mmol, 14.7 당량)을 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(사이클로프로필메틸)-N-[(3R)-1-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 510 (M+H)+. 다음 단계에 사용하였다.
tert-부틸 N-(사이클로프로필메틸)-N-[(3R)-1-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]카바메이트(69 mg, 0.135 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(2.00 mL), 및　다이옥산(2.0 mL, 8.00 mmol, 59.1 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.88분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.27 (dd, J=7.2, 11.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 0.40 (dd, J=1.6, 6.5 Hz, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00380
Figure pct00381
실시예 271: 5-[(3R)-3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일]-N-(6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00382
[5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬(175 mg, 0.494 mmol, 1.00 당량),　6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-아민(88 mg, 0.494 mmol, 1.00 당량),　HBTU(187 mg, 0.494 mmol, 1.00 당량),　트라이에틸아민(0.50 mL, 3.59 mmol, 7.26 당량), 및　N,N-다이메틸포름아미드(4.00 mL)를 조합하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[(3R)-1-[5-[(6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]카바메이트를 얻었고 그것을 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES+) 508 (M+H)+.
tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[(3R)-1-[5-[(6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]카바메이트(117 mg, 0.230 mmol, 1.00 당량),　메틸 알코올(2.00 mL), 및　다이옥산(2.0 mL, 8.00 mmol, 34.8 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 408 (M+H)+, RT 2.53분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.75 - 3.42 (m, 5H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 0.44 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00383
실시예 274: N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-[3-[[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복사미드
Figure pct00384
Figure pct00385
tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.650 mmol, 1.00 당량), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(303 mg, 1.43 mmol, 2.20 당량),　및 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 염산염(200 mg, 1.59 mmol, 2.45 당량)을 다이클로로메탄(10.00 mL)에서 조합하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하에 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 약 10% NaOH로 염기성화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 tert-부틸 (R)-3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
tert-부틸 (R)-3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(225 mg), 메틸 알코올(5.00 mL), 및　다이옥산(2.0 mL, 8.00 mmol, 12.3 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하여 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (3R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로피롤리딘 2HCl을 얻었고, 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(3R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-피롤리딘 이염산염(100 mg, 0.433 mmol, 1.00 당량),　5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.330 mmol, 0.764 당량),　탄산 세슘(493 mg, 1.51 mmol, 3.50 당량), 및　N,N-다이메틸포름아미드(4.00 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 2시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 세슘 염을 여과로 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 425 (M+H)+, RT 1.97분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.87 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.71 - 2.70 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H).
추가의 유사체를 상업적으로 이용 가능한 또는 합성된 아민으로부터 동일한 화학을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하였다.
Figure pct00386
Figure pct00387
실시예 279: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00388
Figure pct00389
[5-[3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시나트륨(50 mg, 0.135 mmol, 1.00 당량) 및　2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(32 mg, 0.197 mmol)으로부터 방법 H를 따랐다. 미정제 혼합물을 10 mL 물과 20 mL EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 20 mL EtOAc로 추출하고; 조합한 유기물을 20 mL 물로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 농축하였다. 결과적인 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[1-[5-[(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]아제티딘-3-일]메틸]카바메이트(73 mg, 0.117 mmol)로부터 방법 E를 따랐다. 역상 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 1.87분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 4.21 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=4.8, 9.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
실시예 280: (R)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(1-(메틸아미노)-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00390
Figure pct00391
tert-부틸 N-(5-아자스피로[2.3]헥산-2-일)카바메이트(273 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량) 및 메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트(238 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량)로부터 방법 D를 따랐다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 5-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 직접 다음 단계로 진행하였다. LCMS (ES+) 335 (M+H)+.
0℃의 테트라하이드로퓨란(10.00 mL) 중의 메틸 5-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일]피라진-2-카르복실레이트(462 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 수소화 나트륨(133 mg, 5.53 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후 요오도메탄(0.17 mL, 2.76 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응은 관찰되지 않았다. N,N-다이메틸포름아미드(10.00 mL)를 첨가한 후, 추가 수소화 나트륨(133 mg, 5.53 mmol, 4.00 당량) 및 요오도메탄(0.17 mL, 2.76 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 수집하고 물로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조하여 메틸 5-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일]피라진-2-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES+) 349 (M+H)+.
수성 수산화 나트륨(0.45 mL, 0.896 mmol, 1.20 당량) 및 메틸 5-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일]피라진-2-카르복실레이트(260 mg, 0.746 mmol, 1.00 당량)를 50℃의 메틸 알코올(5.00 mL)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 [5-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일]피라진-2-카르보닐]옥시나트륨을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다. LCMS (ES+) 335 (M+H)+.
8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(140 mg, 0.786 mmol, 1.00 당량) 및 [5-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일]피라진-2-카르보닐]옥시나트륨(280 mg, 0.786 mmol, 1.00 당량)으로부터 방법 B를 따랐다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가의 EtOAc 및 물로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 분취 HPLC에 의한 정제로 tert-부틸 (5-(5-((8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 495 (M+H)+.
tert-부틸 N-[5-[5-[(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일]피라진-2-일]-5-아자스피로[2.3]헥산-2-일]-N-메틸-카바메이트(14 mg, 0.0283 mmol, 1.00 당량)로부터 방법 E를 따랐다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 키랄 SFC에 의한 정제로 (R)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(1-(메틸아미노)-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.33분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.36 (d, J=6.5 Hz, 6H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 0.87 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 1H), 0.53 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 1H).
실시예 281: (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00392
N,N-다이메틸포름아미드(4 mL) 중의 [5-[(3S)-3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬(100 mg, 0.271 mmol)의 용액에 7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-아민 염산염(60 mg, 0.299 mmol),　HBTU(103 mg, 0.271 mmol), 및 트라이에틸아민(0.5 mL, 3.59 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-사이클로프로필((1-(5-((7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트를 얻었다.
다이클로로메탄(1.7 mL) 중의 tert-부틸 (S)-사이클로프로필((1-(5-((7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트(65 mg, 0.128 mmol)의 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산(0.3 mL, 3.92 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 샘플 상에 질소를 불어 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 SCX 크로마토그래피(2 g, MeOH로 용출한 후 MeOH/MeOH 중의 10% 7N　NH3으로 용출함)에 의해 정제하였다.
암모니아 분획을 조합하고 및 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 3.68분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 0.39 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H) NH는 부분적으로 DMSO 피크에 의해 가려졌다.
다음의 실시예를 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00393
Figure pct00394
실시예 284: (R)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00395
아세토니트릴(3 mL) 중의 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산(112 mg, 0.35 mmol) 및 7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-아민 염산염(70 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(117 mg, 0.417 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.14 mL, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 실리카 크로마토그래피(c-hex에서 EtOAc로 구배 용출)에 의한 정제로 tert-부틸 (R)-(1-(5-((7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 470 (M+H)+.
MeOH(5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(5-((7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(163 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산(4 M, 0.87 mL, 3.47 mmol)을 첨가하고 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조한 후, DCM/MeOH에 다시 용해시키고 SCX 카트리지를 통과시켰다(DCM:MeOH:7 M 메탄올성 암모니아 [19:19:1]로 용출함). 용출된 분획을 농축 건조시켰다. 플래시 실리카 크로마토그래피(DCM에서 DCM 중의 5% MeOH로 구배 용출)에 의한 정제로 (R)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.3분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.5, 13.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 3H), 3.39 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H).
실시예 285: N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-(3-플루오로-3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드(거울상 이성질체 1 + 거울상 이성질체 2)
Figure pct00396
Figure pct00397
다이클로로메탄(23 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 4.56 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(2.32 g, 5.47 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산 나트륨(10% 중량/부피) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 100% EtOAc; 40 g 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었다.
다이클로로메탄(12 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-포르밀-피롤리딘-1-카르복실레이트(270 mg, 1.24 mmol), THF (0.62 mL, 1.24 mmol) 중의 2 M 메틸아민, 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(263 mg, 1.24 mmol)를 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 취하였다.
다이옥산(4.5 mL, 18.1 mmol) 중의 4 M 염화 수소 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(메틸아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(210 mg, 0.904 mmol)의 용액 및 메틸 알코올(4.50 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 추가 정제 없이 취하였다.
1,4-다이옥산(2.50 mL) 중의 1-(3-플루오로피롤리딘-3-일)-N-메틸-메탄아민 이염산염(62 mg, 0.301 mmol), 5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(70 mg, 0.231 mmol) 및 트라이에틸아민(0.097 mL, 0.694 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 마이크로파로 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 역상 HPLC(Sunfire C18 19x150 mm, 10 μm 5-60% ACN/H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-[3-플루오로-3-(메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 399.3 [M+H]+, RT 1.96분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.95 - 3.62 (m, 4H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 2H).
실시예 286: (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00398
Figure pct00399
N,N-다이메틸포름아미드(2.50 mL) 중의 [5-[(3S)-3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬(100 mg, 0.271 mmol), 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(44 mg, 0.271 mmol), HBTU(103 mg, 0.271 mmol), 및 트라이에틸아민(0.038 mL, 0.271 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 정제를 위해 역상 HPLC(Sunfire C18 19x150 mm, 10 μm 20-80% ACN/H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[(3S)-1-[5-[(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]메틸]카바메이트를 얻었다. MS (ES+) 507 [M+H]+.
tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[(3S)-1-[5-[(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]메틸]카바메이트(22 mg, 0.0434 mmol), 메탄올(0.50　mL), 및 1,4-다이옥산(0.50 mL, 2.00 mmol) 중의 4 N 염화수소를 조합하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하고 미정제 물질을 분취 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 μm 40-100% MeOH/H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 5-[(3R)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-일]-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 407.4 [M+H]+, RT 2.09분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.28 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (dd, J=1.9, 1.9 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 0.41 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.22 (m, 2H).
실시예 287: 5-[(3S)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-일]-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00400
5-클로로-N-(2,8-다이메틸-1,8a-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.328 mmol, 1.00 당량) 및 N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민 이염산염(91 mg, 0.427 mmol, 1.30 당량)을 1,4-다이옥산(3.00 mL)에 현탁시키고 트라이에틸아민(183 uL, 1.31 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 140℃로 40분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 DCM(15 mL)과 물(5 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리시키고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x5 mL).　조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 증발시켰다. 미정제 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 2.09분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.69 (s, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.36 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H).
실시예 288: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00401
Figure pct00402
N,N-다이메틸포름아미드(2.50 mL) 중의 6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-아민(80 mg, 0.45 mmol), [4-[3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]아제티딘-1-일]벤조일]옥시나트륨(166 mg, 0.451 mmol), HBTU(171 mg, 0.451 mmol), 및 트라이에틸아민(0.31 mL, 2.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 유기물을 EtOAc로 추출하였다(3회). 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 디캔팅하고, 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 취하였다. MS (ES+) 507.0 [M]+.
메탄올(3.00 mL) 중의 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[[1-[5-[(6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)카바모일]피라진-2-일]아제티딘-3-일]메틸]카바메이트(280 mg, 0.552 mmol) 및 1,4-다이옥산(3.0 mL, 12.0 mmol) 중의 4 N 염화 수소의 용액을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 미정제 물질을 정제를 위해 분취 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 um 20-80% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 ml/분, 실온)에 적용하여 5-[3-[(사이클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일]-N-(6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 408.4 [M+H]+, RT 2.53분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.21 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (dd, J=4.9, 9.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 0.40 - 0.35 (m, 2H), 0.23 - 0.19 (m, 2H).
실시예 289: 5-(3-플루오로-3-((메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00403
다이클로로메탄(15 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.44 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(1.24 g, 2.92 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산 나트륨(10% 중량/부피) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하여 생성 물질을 얻고, 그것을 추가 정제 없이 취하였다.
다이클로로메탄(30 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-포르밀-아제티딘-1-카르복실레이트(610 mg, 3.00 mmol) 및 2 M 메틸아민(1.5 mL, 3.00 mmol)의 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(636 mg, 3.00 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 취하고 SCX-2 카트리지(5 g)를 통과시켰다. 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3을 사용하여 용출하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.08 - 3.92 (m, 4H), 2.95 (d, J=22.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
tert-부틸 3-플루오로-3-(메틸아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(211 mg, 0.967 mmol), 1,4-다이옥산(5.0 mL, 20.0 mmol) 중의 4 N 염화수소, 및 메탄올(5.00 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 MeOH에 취하였다. 혼합물을 SCX-2 카트리지(5 g)를 통과시키고 생성물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용출하였다. 생성된 용출액을 감압 하에 농축하고, 그것을 추가 정제 없이 취하였다.
N,N-다이메틸포름아미드(4.00 mL) 중의 1-(3-플루오로아제티딘-3-일)-N-메틸-메탄아민(44 mg, 0.372 mmol), 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(119 mg, 0.372 mmol), 및 탄산 세슘(121 mg, 0.372 mmol)의 현탁액을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 정제를 위해 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 um 20-80% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온에서, 그런 후 Luna 페닐-헥실 21.2x150 mm, 10 um 5-60% MeOH / H2O(0.1% FA), 20 mL/분, 실온)에 적용하여 5-[3-플루오로-3-(메틸아미노메틸)아제티딘-1-일]-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 401.3 [M+H]+, RT 1.99분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 2.97 (d, J=22.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 290: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00404
N,N-다이메틸포름아미드(2.50 mL) 중의 8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(53 mg, 0.287 mmol),　5-[3-[[tert-부톡시카르보닐(사이클로프로필)아미노]메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복실산(100 mg, 0.287 mmol, 1.00 당량),　HBTU(109 mg, 0.287 mmol), 및　트라이에틸아민(0.2 mL, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 사이클로프로필((1-(5-((8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)아제티딘-3-일)메틸)카바메이트를 얻었다.
다이클로로메탄(2 mL) 중의 tert-부틸 사이클로프로필((1-(5-((8-플루오로-2-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)아제티딘-3-일)메틸)카바메이트(42 mg, 0.0818 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0 mL, 13.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었고, 그것을 아키랄 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 2.28분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 - 8.70 (m, 1H), 8.30 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J=48.3 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (dd, J=4.7, 9.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 0.41 - 0.35 (m, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H).
다음의 화합물을 1-사이클로프로필-3,3'-바이아제티딘(중간체 41)의 제조를 위해 기술된 것과 동일한 사이클로프로판화 방법을 사용하여 실시예 225로부터 제조하였다. 키랄 SFC를 사용하여 거울상 이성질체를 분리하였다.
Figure pct00405
다음의 락탐 유사체를 중간체 섹션에서 기술된 산 및 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(중간체 41a)을 사용하여 방법 H(TCFH 커플링)를 사용하고 이어서 방법 C(HCl Boc 탈보호) 또는 방법 E(TFA/DCM Boc 탈보호)를 사용하여 Boc 탈보호에 의해 제조하고, 최종 화합물을 SCX에 의해 정제하였다.
Figure pct00406
다음의 락탐 유사체를 상업적 아미드 또는 중간체 섹션에서 기술된 것들을 사용하여 방법 P(Pd 촉매 아미드화)를 사용하고, 적용 가능하다면, 이어서 방법 C(HCl Boc 탈보호)를 사용하여 Boc 탈보호에 의해 제조하였다. 최종 화합물을 아키랄 SFC에 의해 정제한 후, 키랄 SCX에 의해 정제하였다.
Figure pct00407
실시예 295: N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(((1-메틸사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00408
1-메틸사이클로프로판아민 염산염(581 mg, 5.40 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 5.40 mmol, 1.00 당량), 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.28 g, 15.5 mmol, 2.86 당량)를 다이클로로메탄(50.00 mL)에서 조합하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 유기물을 수집하고 물 및 식염수로 세척한 후, 상 분리기를 통과하고 농축 건조하여 tert-부틸 3-(((1-메틸사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻고, 그것을 직접 다음 단계로 진행하였다.
tert-부틸 3-[[(1-메틸사이클로프로필)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(1.40 g, 5.83 mmol, 1.00 당량) 및 다이옥산(7.3 mL, 29.1 mmol, 5.00 당량) 중의 4 M 염화수소를 메틸 알코올(15 mL)에서 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 농축 건조하여 N-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸사이클로프로판-1-아민을 얻었고, 그것을 직접 다음 단계로 진행하였다.
N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 이염산염(129 mg, 0.650 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(847 mg, 2.60 mmol, 4.00 당량), 및 5-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-N-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.371 mmol, 1.00 당량)를 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에서 조합하고 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 분취 HPLC에 의한 정제로 N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(((1-메틸사이클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 2.55분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.00 (d, J=26.4 Hz, 2H), 2.59 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 4H).
실시예 296: 5-(3-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00409
다이클로로메탄(15 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.44 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(1.24 g, 2.92 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산 나트륨(10% 중량/부피) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하여, tert-부틸 3-플루오로-3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 취하였다.
다이클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-포르밀-아제티딘-1-카르복실레이트(480 mg, 2.36 mmol, 1.00 당량), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.00 g, 4.72 mmol, 2.00 당량), 및 피롤리딘(0.20 mL, 2.36 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 이중상 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기물을 감압 하에 농축하여, tert-부틸 3-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
다이옥산(2.0 mL, 7.94 mmol, 5.00 당량) 중의 4 M 염화수소 및 tert-부틸 3-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(410 mg, 1.59 mmol, 1.00 당량)를 메틸 알코올(5.00 mL)에서 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 1-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]피롤리딘 이염산염을 얻었고, 그것을 미정제물로 다음 단계에 사용하였다.
1-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]피롤리딘 이염산염(120 mg, 0.519 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(677 mg, 2.08 mmol, 4.00 당량), 및 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(165 mg, 0.519 mmol, 1.00 당량)를 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에서 조합하고 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물이 존재하는 것을 보여주었다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 분취 HPLC에 의한 정제 후 Et2O 분쇄로 5-(3-플루오로-3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 441 (M+H)+, RT 2.14분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.00 (d, J=26.4 Hz, 2H), 2.59 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 4H).
다음의 실시예를 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드 대신 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하여 동일한 경로에 의해 제조하였다.
Figure pct00410
실시예 298 : 5-[3-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00411
tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 5.40 mmol, 1.00 eq), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.52 g, 11.9 mmol, 2.20 당량), 및 (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 염산염(678 mg, 5.40 mmol, 1.00 당량)을 다이클로로메탄(10.00 mL)에서 조합하여 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 유기물을 수집하여 물 및 식염수로 세척한 후, 상 분리기를 통과시키고 농축 건조하여 tert-부틸 3-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
tert-부틸 3-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(698 mg, 2.70 mmol, 1.00 당량) 및 다이옥산(1.4 mL, 5.40 mmol, 2.00 당량) 중의 4 M HCl을 다이클로로메탄 (10.00 mL)에서 조합하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜서 (3S)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-피롤리딘 이염산염을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.471 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(613 mg, 1.88 mmol, 4.00 당량), 및 (3S)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-피롤리딘 이염산염(109 mg, 0.471 mmol, 1.00 eq)을 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에서 조합하고 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 5-[3-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 441 (M+H)+, RT 2.05분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.1, 13.1 Hz, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.59 (m, 5H), 2.35 (s, 4H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H).
실시예 299: 5-(3-((사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00412
N-(2-메톡시에틸)사이클로프로판아민 수화물 염산염(250 mg, 1.47 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(0.25 g, 1.34 mmol, 0.909 당량), 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.62 g, 2.95 mmol, 2.00 당량)를 다이클로로메탄(50.00 mL)에서 조합하고 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 상 분리기를 통과시킴으로써 유기물을 수집하고 농축 건조시켜서 tert-부틸 3-[[사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 미정제물로서 다음 단계에 사용하였다.
다이옥산(1.0 mL, 4.04 mmol, 5.00 당량) 중의 4 M 염화수소 및 tert-부틸 3-[[사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(230 mg, 0.809 mmol, 1.00 당량)를 메틸 알코올(5.00 mL)에서 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 N-(아제티딘-3-일메틸)-N-(2-메톡시에틸)사이클로프로판아민 이염산염을 얻었고, 그것을 미정제물로서 다음 단계에 사용하였다.
5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(226 mg, 0.739 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(963 mg, 2.95 mmol, 4.00 당량), 및 N-(아제티딘-3-일메틸)-N-(2-메톡시에틸)사이클로프로판아민 이염산염(190 mg, 0.739 mmol, 1.00 당량)을 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에서 조합하고 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다(3회). 조합한 유기 상을 식염수로 세척하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제를 위해 분취 HPLC에 적용하여 5-[3-[[사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노]메틸]아제티딘-1-일]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 454 (M+H)+, RT 1.94분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 13.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.81 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 3.46 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.74 (dd, J=6.2, 6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.33 - 0.28 (m, 2H).
실시예 300: (R)-N-(4-플루오로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-5-(3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00413
Figure pct00414
tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.650 mmol, 1.00 당량), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(303 mg, 1.43 mmol, 2.20 당량),　및 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 염산염(200 mg, 1.59 mmol, 2.45 당량)을 다이클로로메탄(10.00 mL)에서 조합하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 약 10% NaOH로 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 미정제 생성물에 메틸 알코올(5.00 mL)　및　다이옥산(2.0 mL, 8.00 mmol, 12.3 당량) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 (R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로피롤리딘 2HCl을 얻었고, 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(3R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-피롤리딘 이염산염(150 mg, 0.650 mmol, 1.33 당량),　5-클로로-N-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.489 mmol, 1.00 당량),　탄산 세슘(319 mg, 0.978 mmol, 2.00 당량), 및　N,N-다이메틸포름아미드(4.00 mL)를 조합하고 100℃로 3일 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 세슘 염을 여과로 제거하고 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 429 (M+H)+, RT 2.78분 (분석 방법 AcHSSC18. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 12.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.88 (dd, J=5.6, 8.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H).
실시예 301: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3R,3'R)-3-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복사미드 및 실시예 302: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3R,3'S)-3-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00415
Figure pct00416
N-Boc-3-피롤리디논(1097 mg, 5.92 mmol, 1.00 당량), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(3764 mg, 17.8 mmol, 3.00 당량),　및 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 염산염(818 mg, 6.51 mmol, 1.10 당량)을 다이클로로메탄(50.00 mL)에서 조합하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 약 10% NaOH로 염기성으로 만든 후, CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다. 이 생성물에 메틸 알코올(5.00 mL)　및　다이옥산(2.0 mL, 8.00 mmol, 12.3 당량) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 (3R)-3-플루오로-1,3'-바이피롤리딘 2HCl을 얻었고, 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(3R)-3-플루오로-1-피롤리딘-3-일-피롤리딘 이염산염(238 mg, 1.03 mmol, 1.21 당량),　5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(260 mg, 0.851 mmol, 1.00 당량),　N,N-다이메틸포름아미드(4.50 mL), 및　탄산 세슘(970 mg, 2.98 mmol, 3.50 당량)을 조합하고 100℃로 3시간 동안 열 블록 가열하였다. 그런 후 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 세슘 염을 여과로 제거하고, 생성물을 아키랄 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 추가로 키랄 SFC에 의해 정제하여 다음을 얻었다:
부분입체 이성질체 1, N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3R,3'R)-3-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복사미드로서 임의로 할당된다. LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.76분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, J=7.0, 10.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H).
부분입체 이성질체 2, N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3R,3'S)-3-플루오로-[1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)피라진-2-카르복사미드로서 임의로 할당된다. LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.76분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, J=7.0, 10.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H).
실시예 303: (R)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00417
tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(1180 mg, 6.37 mmol, 1.00 당량), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2971 mg, 14.0 mmol, 2.20 당량),　및 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 염산염(800 mg, 6.37 mmol, 1.00 당량)을 다이클로로메탄(10.00 mL)에서 조합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산 수소 나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 그런 후 혼합물을 수성 2 M NaOH 용액으로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하고, 소수성(hydrophobic) 프릿 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 그런 후 메탄올(30.00 mL) 및 다이옥산(20 mL, 78.4 mmol, 12.3 당량) 중의　4 M 염화수소를 첨가하고,　혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　그런 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로피롤리딘 이염산염을 얻었고, 그것을 직접 다음 단계에 사용하였다.
(3R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-피롤리딘 이염산염(150 mg, 0.608 mmol, 2.00 당량), 5-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-N-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(125 mg, 0.310 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(935 mg, 2.87 mmol, 9.44 당량), 및 N,N-다이메틸포름아미드(4.00 mL)을 조합하고 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 3.56분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.28 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.86 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -128.40 (dd, J= 3.0, 13.7 Hz, 1F), -166.00 - -166.50 (m, 1F).
실시예 304: (R)-5-(3-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00418
(3R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-피롤리딘 이염산염(150 mg, 0.650 mmol, 1.96 당량), 5-클로로-N-(6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(105 mg, 0.331 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(1000 mg, 3.07 mmol, 9.26 당량), 및 N,N-다이메틸포름아미드(4.00 mL)를 조합하고 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2.54분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.27 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -166.00 - -166.50 (m, 1F).
실시예 305: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((S)-3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00419
Figure pct00420
tert-부틸 (3R)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(317 mg, 1.59 mmol, 1.00 당량), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(743 mg, 3.50 mmol, 2.20 당량), 및 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 염산염(200 mg, 1.59 mmol, 1.00 당량)을 다이클로로메탄(10.00 mL)에서 조합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산 수소 나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M NaOH 수용액으로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 메탄올(30.00 mL) 및 다이옥산(4.9 mL, 19.6 mmol, 12.3 당량) 중의 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (3R)-3-플루오로-1-(피롤리딘-3-일메틸)피롤리딘 이염산염을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
N,N-다이메틸포름아미드(1.00 mL) 중의 (3R)-3-플루오로-1-(피롤리딘-3-일메틸)피롤리딘 이염산염(100 mg, 0.408 mmol, 1.00 당량), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(125 mg, 0.408 mmol, 1.00 당량), 및 탄산 세슘(266 mg, 0.816 mmol, 2.00 당량)을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DMSO로 희석하고, 분취 HPLC 정제에 적용하였다. 이렇게 하여 생성물을 얻었다. 키랄 QC 분석은 40:60 비율로 관찰된 2개 피크의 존재를 나타냈다. 이 생성물을 키랄 SFC 분리에 적용하였고, 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 442 (M+H)+, RT 1.9분 (분석 방법 AcHSSC18). SFC RT 6.9분 (SFC1, YMC AMYLOSE-C + 0.1% DEAISO 50% EtOH SOL5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.48 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.35 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.19 (dd, J= 3.0, 12.2 Hz, 1F), -165.90 - -166.36 (m, 1F).
실시예 306: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((R)-3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00421
Figure pct00422
다이클로로메탄(10.00 mL) 중의 tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.49 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(0.42 mL, 2.98 mmol, 2.00 당량)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.13 mL, 1.64 mmol, 1.10 당량)를 적하 방식으로 첨가하고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 유기 상을 소수성 프릿 상에서 건조시켰다. 유기 상을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (3S)-3-(메틸설포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
tert-부틸 (3S)-3-(메틸설포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 1.43 mmol, 1.00 당량)를 아세토니트릴(4.00 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.60 mL, 4.30 mmol, 3.00 당량)을 첨가한 후, (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 염산염(360 mg, 2.86 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파로 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 소수성 프릿 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (3R)-3-[[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
tert-부틸 (3R)-3-[[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(290 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량), 1,4-다이옥산(2.7 mL, 10.6 mmol, 10.0 당량) 중의 4 M 염화수소, 및 1,4-다이옥산(5.00 mL)을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (3R)-3-플루오로-1-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤리딘 이염산염을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
N,N-다이메틸포름아미드(1.00 mL) 중의 (3R)-3-플루오로-1-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤리딘 이염산염(100 mg, 0.408 mmol, 1.00 당량), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(125 mg, 0.408 mmol, 1.00 당량), 및 탄산 세슘(266 mg, 0.816 mmol, 2.00 당량)을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이것으로 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 442 (M+H)+, RT 1.89분 (분석 방법 AcHSSC18), SFC RT 4.8분 (SFC1, YMC AMYLOSE-C + 0.1% DEAISO 50% EtOH SOL5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 2.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.35 (m, 4H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.2 (dd, J= 3.0, 12.2 Hz, 1F), -165.9 - -166.4 (m, 1F).
실시예 307: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00423
Figure pct00424
tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(332 mg, 1.79 mmol, 1.00 당량), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(836 mg, 3.94 mmol, 2.20 당량), 및 3-플루오로아제티딘 염산염(200 mg, 1.79 mmol, 1.00 당량)을 다이클로로메탄(5.00 mL)에서 조합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산 수소 나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M NaOH 수용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시켰다. 유기 상을 감압 하에 농축하였다. 메탄올(10.00 mL) 및 다이옥산(5.5 mL, 22.1 mmol, 12.3 당량) 중의 4 M 염산을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-아제티딘 이염산염을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
N,N-다이메틸포름아미드(1.00 mL) 중의 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-아제티딘 이염산염(100 mg, 0.461 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(300 mg, 0.921 mmol, 2.00 당량), 및 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(141 mg, 0.461 mmol, 1.00 당량)를 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 추가의 아키랄 SFC로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 3.35분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.9, 3.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 1H), 4.23 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.77 - 2.74 (m, 3H), 2.35 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.3 (dd, J=3.1, 13.6, Hz, 1F), -177.46 - -177.86 (m, 1F).
실시예 308: 5-(2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드, 실시예 309 및 310: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피라진-2-카르복사미드, 및 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
tert-부틸 2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(105 mg, 0.530 mmol),　5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(162 mg, 0.530 mmol),　탄산 세슘(259 mg, 0.794 mmol), 및　N,N-다이메틸포름아미드(1 mL)를 조합하고 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 식염수/중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 사이클로헥산/EtOAc(0-100% 구배)로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 469 (M+H)+, RT 1.43분.
tert-부틸 6-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(163 mg, 0.349 mmol)에 대해 방법 C를 수행하였다. 생성물을 아키랄 SFC에 의해 정제하여 5-(2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 1.7분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.89 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 2H).
메틸 알코올(5 mL)　중의 5-(2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(173 mg, 0.471 mmol)의 용액에 포름알데하이드 용액(물 중의 37 중량%; 7-8% 메탄올로 안정화됨)(0.65 mL, 23.5 mmol)을 첨가한 후,　소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(200 mg, 0.942 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 포화 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 진공에서 농축하고 키랄 SFC에 의해 정제하여 2개의 거울상 이성질체를 얻었다:
실시예 309
N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-[(1S,5S)-2-메틸-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]피라진-2-카르복사미드 거울상 이성질체 1. LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 3.11분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.6, 3.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dd, J=2.3, 13.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.88 (dd, J=6.1, 9.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=6.8, 9.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (dd, J=5.3, 13.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132 (s, 1F).
실시예 310
N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-[(1R,5R)-2-메틸-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]피라진-2-카르복사미드 거울상 이성질체 2. LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 1.7분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.8, 3.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dd, J=2.3, 13.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.88 (dd, J=6.1, 9.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.03 (dd, J=4.8, 13.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H). 19　F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132 (s, 1F).
아래의 표의 화합물을 중간체 H1 (5-클로로-N-(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드) 및 표시된 아민으로부터 방법 D2를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00428
Figure pct00429
아래의 표의 화합물을 중간체 H2 (5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드) 및 표시된 아민으로부터 방법 D2를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00430
Figure pct00431
실시예 315: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(플루오로메틸)-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00432
2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘(65 mg, 0.348 mmol), 1,3-다이플루오로아세톤(0.13 mL, 1.81 mmol), 및 IPA(1.00 mL)를 조합하고 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 15 mol% NaOH로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, DCM으로 희석하고, SCX 카트리지를 통과시키고, MeOH 및 MeOH 중의 NH3(7 M)으로 용출하였다. 적절한 분획을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 244 (M+H)+, RT 1.18분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.56 (d, J=48.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). 19F　NMR (376 MHz, CDCl3) δ -209.95 (t, J=45.5 Hz, 1F). 주의: 신호를 관찰하기 위하여 확장된 불소 ppm 범위가 필요하였다.
6-브로모-2-(플루오로메틸)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(78 mg, 0.321 mmol),　요오드화 제일 구리(12 mg, 0.0642 mmol),　탄산 칼륨(67 mg, 0.481 mmol),　수산화 암모늄 용액(0.020 mL, 0.481 mmol),　L-프롤린(15 mg, 0.128 mmol), 및 DMSO(3.00 mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지를 통과시키고, DCM/MeOH 1:1 및 MeOH 중의 NH3(7 M)으로 용출하였다. 적절한 분획을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 180 (M+H)+, RT 0.69분.
아세토니트릴(5.00 mL) 중의 2-(플루오로메틸)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(50 mg, 0.279 mmol), 5-클로로-2-피라진카르복실산(44 mg, 0.279 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(117 mg, 0.419 mmol),　및 1-메틸이미다졸(0.067 mL, 0.837 mmol)을 질소 하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 농축하고, DCM으로 희석하고 식염수로 세척하였다. 유기 층을 실리카 상에서 농축하고 사이클로헥산/에틸 아세테이트(0-60% 구배)로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 320 (M+H)+, RT 1.22분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.58 (d, J=47.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민(18 mg, 0.144 mmol), 트라이에틸아민(0.14 mL, 1.01 mmol),　및 5-클로로-N-[2-(플루오로메틸)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]피라진-2-카르복사미드(46 mg, 0.144 mmol)를 아세토니트릴(2.00 mL)에서 조합하고 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 아키랄 역상 크로마토그래피를 적용하였다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.93분 (분석 방법 AcHSSC18. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.25 (d, J=49.1 Hz, 2H), 4.00 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.64 (dd, J=4.9, 9.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (ddd, J=3.5, 6.6, 10.0 Hz, 2H), 0.17 - 0.13 (m, 2H), 0.01 - -0.02 (m, 2H). 19F　NMR (376 MHz, DMSO) δ -202.65 (t, J=45.5 Hz, 1F).
실시예 316: 5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00433
1,4-다이옥산(5 mL)　중의 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[(2-옥소피롤리딘-3-일)메틸]카바메이트(202 mg, 0.794 mmol)　및 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(243 mg, 0.794 mmol)의 용액에 탄산 세슘(388 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 스파징함으로써 질소 하에 탈기하였다. 잔트포스(46 mg, 0.0794 mmol)　및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(18 mg, 0.0199 mmol)를 첨가하고,　혼합물을 비활성 분위기 하에 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 수집한 고체를 DCM으로 세척하였다.　수집한 액체를 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 그것을 아키랄 SFC에 의해 정제하여 tert-부틸 사이클로프로필((1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 523 (M+H)+.
tert-부틸 사이클로프로필((1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트(195 mg, 0.372 mmol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 SCX 크로마토그래피(5 g, MeOH/DCM 50%로 용출한 후 MeOH 중의 10% 7 N NH3/MeOH로 용출함)에 의해 정제하였다. 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 샘플을 추가로 아키랄 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 1.91분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.90 (dd, J=7.1, 10.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -131.83 (dd, J= 3.5, 12.3 Hz, 1H).
실시예 317: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3aR,6aS)-5-메틸-1-옥소헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00434
N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((3aR,6aS)-1-옥소헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-카르복사미드ㄹ로부터 방법 Q를 사용하였다. 생성물을 SFC에 의해 정제하였다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.71분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.7, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=9.2, 11.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=2.9, 11.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.88 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 5H), 2.24 (s, 3H).
실시예 318 및 실시예 319: (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(메틸(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)아미노)피라진-2-카르복사미드 및 (R)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(메틸(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00435
Figure pct00436
tert-부틸 7-아미노-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(500 mg, 2.21 mmol),　메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트(381 mg, 2.21 mmol),　탄산 세슘(1447 mg, 4.44 mmol, 2.01 당량), 및　1,4-다이옥산(20 mL)을 조합하고 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 DCM에 취하고 물로 세척한 후, 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다. DCM을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(10 g, 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-((5-(메톡시카르보닐)피라진-2-일)아미노)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 얻었다.
tert-부틸 7-[(5-메톡시카르보닐피라진-2-일)아미노]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(417 mg, 1.15 mmol) 및　N,N-다이메틸포름아미드(7 mL)를 질소 하에 조합하였다. 요오도메탄(0.072 mL, 1.15 mmol) 및　수소화 나트륨(60%, 51 mg, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응을 아이스 배스에서 냉각시키고 (에스테르 가수분해를 피하기 위하여) MeOH를 첨가함으로써 퀀칭하였다.　용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(25 g, EtOAc/사이클로헥산 0-90%로 용출함)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-((5-(메톡시카르보닐)피라진-2-일)(메틸)아미노)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 얻었다.
tert-부틸 7-[(5-메톡시카르보닐피라진-2-일)-메틸-아미노]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(322 mg, 0.855 mmol)를 메틸 알코올(5 mL) 및　물(1 mL)에 용해시켰다. 수산화 리튬 일수화물(39 mg, 0.941 mmol)을 첨가하고 반응을 50℃에서 가열하였다. 용매를 진공 제거하여 리튬 5-((4-(tert-부톡시카르보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)(메틸)아미노)피라진-2-카르복실레이트를 얻었다.
8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(49 mg, 0.299 mmol) 및 [5-[(4-tert-부톡시카르보닐-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-메틸-아미노]피라진-2-카르보닐]옥시리튬(100 mg, 0.271 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(4 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.50 mL, 3.59 mmol) 및 HBTU(103 mg, 0.271 mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 7-((5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)(메틸)아미노)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 얻었다.
tert-부틸 7-[[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-메틸-아미노]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(73 mg, 0.143 mmol)를 다이클로로메탄(3 mL) 및　트라이플루오로아세트산(1.0 mL)에 용해시켰다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 샘플 위에서 질소 기류를 송풍시킴으로써 제거하여 잔류물을 얻고, 그것을 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다(MeOH 및 MeOH/MeOH 중의 10% 7 N NH3으로 용출함). 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 1:1 CH3CN/물로부터 냉동 건조시켜서 원하는 생성물 혼합물을 얻었다. 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 다음을 얻었다:
실시예 318 거울상 이성질체 1
N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(메틸(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)아미노)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.99분 (분석 방법 AcHSSC18); RT 9.2분 (SFC1, LUX 셀룰로스-4 + 0.1% DEAISO 50% MeOH SOL4); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 3H), 2.13 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 0.99 (dd, J=3.0, 11.9 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -132.13 (dd, J= 2.9, 13.0 Hz, 1H).
실시예 319 거울상 이성질체 2
N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(메틸(4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)아미노)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.98분 (분석 방법 AcHSSC18); RT 13.5분 (SFC1, LUX 셀룰로스-4 + 0.1% DEAISO 50% MeOH SOL4); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 3H), 2.13 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 0.99 (dd, J=3.0, 11.9 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -132.13 (dd, J= 2.9, 13.0 Hz, 1H).
실시예 320: 5-(3-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00437
탄산 세슘(322 mg, 0.989 mmol), 5-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-N-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(중간체 H3, 100 mg, 0.247 mmol), 및 N-(아제티딘-3-일메틸)-N-메틸-사이클로프로판아민 이염산염(53 mg, 0.247 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL)에서 조합하고 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 수집한 액체를 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 2.48분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 5H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 2H), 2.29 - 2.28 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 0.49 - 0.44 (m, 2H), 0.33 - 0.28 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -128.42 (dd, J= 2.7, 13.8 Hz, 1H).
실시예 321: 5-(3-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)아제티딘-1-일)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00438
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(702 mg, 3.31 mmol, 2.20 당량), 사이클로프로필아민(0.11 mL, 1.66 mmol, 1.10 당량), 및 tert-부틸 3-(2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.51 mmol, 1.00 당량)를 다이클로로메탄(10 mL)에서 조합하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 유기물을 수집하여 물 및 식염수로 세척한 후, 상 분리기를 통과시키고 농축 건조시켜서 tert-부틸 3-[2-(사이클로프로필아미노)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 직접 다음 단계로 진행하였다.
tert-부틸 3-[2-(사이클로프로필아미노)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량) 및 다이옥산(1.6 mL, 6.24 mmol, 5.00 당량) 중의 4 M 염화수소를 메틸 알코올에서 조합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 N-[2-(아제티딘-3-일)에틸]사이클로프로판아민 이염산염을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
탄산 세슘(483 mg, 1.48 mmol, 4.00 당량), 5-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-N-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.371 mmol, 1.00 당량), 및 N-[2-(아제티딘-3-일)에틸]사이클로프로판아민 이염산염(79 mg, 0.371 mmol, 1.00 당량)을 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에서 조합하고 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제를 위해 분취 HPLC에 적용하여 5-(3-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)아제티딘-1-일)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 2.53분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 13.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.81 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.57 (dd, J=5.7, 17.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.77 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), 0.21 - 0.17 (m, 2H).
실시예 322: 5-(3-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)아제티딘-1-일)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00439
tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(0.28 g, 1.49 mmol, 1.00 당량), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.70 g, 3.28 mmol, 2.20 당량), 및 3-(2-메톡시에톡시)아제티딘 염산염(250 mg, 1.49 mmol, 1.00 당량)을 다이클로로메탄(10.00 mL)에서 조합하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 유기물을 수집하여 물 및 식염수로 세척한 후, 상 분리기를 통과시키고 농축 건조시켜서 tert-부틸 3-[[3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 직접 다음 단계로 진행하였다.
다이옥산(0.98 mL, 3.91 mmol, 5.00 당량) 중의 4 M 염화수소 및 tert-부틸 3-[[3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(235 mg, 0.782 mmol, 1.00 당량)를 메틸 알코올에서 조합하고 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-(2-메톡시에톡시)아제티딘 이염산염을 얻어서 다음 단계로 직접 진행하였다.
5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(241 mg, 0.787 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(1026 mg, 3.15 mmol, 4.00 당량), 및 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-(2-메톡시에톡시)아제티딘.이염산염(215 mg, 0.787 mmol, 1.00 당량)을 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에서 조합하고 110℃에서 17시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-[3-[[3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 470 (M+H)+, RT 1.93분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.1, 13.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.84 (dd, J=5.4, 9.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.69 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 323: 5-(3-(((2,2-다이플루오로에틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00440
5-클로로-N-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(50 mg, 0.164 mmol) 및 N-(아제티딘-3-일메틸)-2,2-다이플루오로에탄-1-아민 이염산염(40 mg, 0.18 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해시키소, 트라이에틸아민(0.068 mL, 0.491 mmol)을 첨가하였다. 반응을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 및 아세토니트릴로 세척한 후, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 420 (M+H)+, RT 2.42분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (1H, s), 8.72 - 8.72 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.86 - 7.85 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J=1.6, 13.7 Hz), 6.01 (1H, tt, J=4.3, 56.2 Hz), 4.19 - 4.18 (5H, m), 3.88 (2H, dd, J=4.6, 8.9 Hz), 2.96 - 2.88 (6H, m); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -120.45 (td, J= 16.2, 56.8 Hz, 2F), -128.42 (dd, J= 3.5, 13.8 Hz, 1F).
실시예 324 및 실시예 325: 5-((3S,4R)-3-(에틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
및 5-((3R,4S)-3-(에틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00441
Figure pct00442
시스-tert-부틸-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(2.17g, 10.64 Mmol), 다이클로로메탄(40mL), 트라이에틸아민(2mL), 및 다이-tert-부틸 데카보네이트(2.55 g, 11.7 mmol)를 조합하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시키고 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(이전 단계로부터의 미정제물) 및 DMF(20 mL)를 실온에서 질소 분위기 하에 조합하였다. NaH (오일 중의 60%)(511 mg, 12.77 mmol)를 첨가하고, 이어서 EtI(1 mL, 12.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물(4회), 식염수(1회)로 세척하고, 증발 건조시켜서 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
tert-부틸 (3R*,4S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(이전 단계로부터의 미정제물), 메탄올(15 mL), 및 다이옥산(15 mL) 중의 4 N HCl을 조합하여 16시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 (3R*,4S*)-N-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-아민 2HCl을 얻었고, 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
(3R*,4S*)-N-에틸-4-플루오로피롤리딘-3-아민 2HCl(234 mg, 1.14 mmol), 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(364 mg, 1.14 mmol), 탄산 세슘(1.48mg, 4.56mmmol), 및 다이옥산(20mmL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 밤새 열 블록 가열하였다. 그런 후 세슘 염을 여과로 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 유기 여과물을 증발 건조시키고 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 키랄 SFC 정제에 의해 다음을 얻었다:
실시예 324 시스 이성질체, 거울상 이성질체 1
5-(3-(에틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 415 (M+H)+, RT 1.95분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.37 (d, J=54.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.24 (dd, J=10.1, 10.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.11 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
실시예 325 시스 이성질체, 거울상 이성질체 2
5-(3-(에틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 415 (M+H)+, RT 1.95분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.37 (d, J=54.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.24 (dd, J=10.1, 10.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.11 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
다음의 실시예를 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드 대신 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하여 동일한 경로에 의해 제조하였다.
Figure pct00443
실시예 328 및 실시예 329: (R)-2-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-5-카르복사미드
및 (S)-2-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00444
N-사이클로프로필피롤리딘-3-아민 2HCl(157 mg, 0.79 mmol), 2-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-5-카르복사미드(240 mg, 0.79 mmol), 탄산 세슘(650 mg, 2 mmol), 및 DMF(5 mL)를 조합하여 100℃로 1시간 동안 열 블록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 세슘 염을 여과로 제거하고, 생성물 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 키랄 SFC 정제에 의해 다음을 얻었다:
실시예 328
거울상 이성질체 1 2-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-5-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 393 (M+H)+, RT 1.85분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 3.76 - 3.41 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 0.43 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).
실시예 329
거울상 이성질체 2 2-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-5-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 393 (M+H)+, RT 1.85분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 3.76 - 3.41 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 0.43 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).
다음의 실시예를 시스-4-플루오로-N-메틸피롤리딘-3-아민 2HCl을 사용하여 동일한 경로에 의해 제조하였다.
Figure pct00445
다음의 실시예를 2-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드 및 시스-4-플루오로-N-메틸피롤리딘-3-아민 2HCl을 사용하여 동일한 경로에 의해 제조하였다.
Figure pct00446
다음의 실시예를 2-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드 및 시스-4-플루오로-N-메틸피롤리딘-3-아민 2HCl을 사용하여 동일한 경로에 의해 제조하였다.
Figure pct00447
Figure pct00448
실시예 335: 2-[3-[[사이클로프로필(메틸)아미노]메틸]아제티딘-1-일]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00449
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.30 g, 1.43 mmol, 2.20 당량) 및 N-메틸사이클로프로판아민(0.046 g, 0.650 mmol, 1.00 당량)을 다이클로로메탄(10.00 mL)에서 조합하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 유기물을 수집하고 물 및 식염수로 세척한 후, 상 분리기를 통과시키고 농축 건조시켜서 tert-부틸 3-[[사이클로프로필(메틸)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 미정제물로서 다음 단계에 사용하였다.
tert-부틸 3-[[사이클로프로필(메틸)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(156 mg, 0.650 mmol, 1.00 당량) 및 다이옥산(0.81 mL, 3.25 mmol, 5.00 당량) 중의 4 M 염화수소를 메틸 알코올(5.00 mL)에서 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켜서 N-(아제티딘-3-일메틸)-N-메틸사이클로프로판아민 이염산염을 얻었고, 그것을 미정제물로서 다음 단계에 사용하였다.
2-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드(100 mg, 0.327 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(426 mg, 1.31 mmol, 4.00 당량), 및 N-(아제티딘-3-일메틸)-N-메틸-사이클로프로판아민 이염산염(70 mg, 0.327 mmol, 1.00 당량)을 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에서 조합하고 110℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 2-[3-[[사이클로프로필(메틸)아미노]메틸]아제티딘-1-일]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-5-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.74분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.9, 8.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=5.5, 9.6 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.77 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 0.48 - 0.43 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H).
실시예 336 및 실시예 337: (S)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
및 (R)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00450
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 tert-부틸 N-사이클로프로필-N-[(2-옥소피롤리딘-3-일)메틸]카바메이트(중간체 2, 202 mg, 0.794 mmol)　및 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(243 mg, 0.794 mmol)의 용액에 탄산 세슘(388 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 20분 동안 스파징함으로써 탈기하였다. 잔트포스(46 mg, 0.0794 mmol)　및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(18 mg, 0.0199 mmol)을 첨가하고 혼합물을 비활성 분위기 하에서 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 수집한 고체를 DCM으로 세척하였다. 수집한 액체를 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 그것을 아키랄 SFC에 의해 정제하여 tert-부틸 사이클로프로필((1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 523 (M+H)+.
tert-부틸 사이클로프로필((1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트(195 mg, 0.372 mmol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 SCX 크로마토그래피(5 g, MeOH/DCM 50%로 용출한 후 MeOH/MeOH 중의 10% 7 N NH3으로 용출함)에 의해 정제하였다. 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 샘플을 추가로 아키랄 SFC에 의해 정제하였다. 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여, 다음을 얻었다:
실시예 336, 거울상 이성질체 1
5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 3.73분 (분석 방법 BicarbBEHC18); RT 5.59분 (SFC1, LUX 셀룰로스-3 + 0.5% DEAISO 25% IPA SOL6); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.90 (dd, J=7.1, 10.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -131.83 (dd, J= 3.5, 12.3 Hz, 1F).
실시예 337, 거울상 이성질체 2
5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 3.73분 (분석 방법 BicarbBEHC18); RT 6.95분 (SFC1, LUX 셀룰로스-3 + 0.5% DEAISO 25% IPA SOL6); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.90 (dd, J=7.1, 10.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -131.83 (dd, J= 3.5, 12.3 Hz, 1F).
실시예 338: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(5-옥사-2,8-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00451
탄산 세슘(426 mg, 1.31 mmol), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.327 mmol),　및 tert-부틸 5-옥사-2,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트(75 mg, 0.327 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL)에서 조합하여 밀봉된 반응 튜브에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 여과하였다. DMF를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
tert-부틸 2-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-5-옥사-2,8-다이아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트(195 mg, 0.392 mmol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 SCX 칼럼을 통과시킴으로써 정제하였다(2 g, MeOH 및 MeOH/MeOH 중의 10% 7 N NH3으로 용출함). 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 1:1 CH3CN/H2O로부터 냉동 건조하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 1.82분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J=10.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.75 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -132.14 (dd, J= 3.2, 13.3 Hz, 1F).
실시예 339: N-(4-플루오로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-5-(3-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00452
5-클로로-N-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.489 mmol) 및 Boc-2-메틸피페라진(98 mg, 0.489 mmol)을 1,4-다이옥산(4 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.20 mL, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밀봉 튜브에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켜서 고체 현탁액을 형성하였다. 고체 침전을 여과에 의해 수집하고 EtOAc로 세척하여 원하는 생성물을 얻었다.
tert-부틸 4-[5-[(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)카바모일]피라진-2-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 0.213 mmol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM(3 mL)에 용해시키고 MP-카보네이트(TFA 염의 염을 유리시키기 위하여)로 실온에서 밤새 처리하였다. 고체 MP-카보네이트를 여과에 의해 제거하고, DCM을 진공 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 1:1 CH3CN/H2O로부터 냉동 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 371.2 (M+H)+, RT 2.69분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.7, 12.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 6H), 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m 1H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -126.12 (s, 1F).
다음의 실시예를 유사한 과정을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00453
다음의 실시예를 표시된 클로로피라진 및 적절한 아민 파트너를 사용하여 유사한 과정을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00454
Figure pct00455
실시예 343 : N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(((1R)-1-플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00456
Figure pct00457
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(336 mg, 1.58 mmol)　및 (1R)-1-플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 염산염(90%, 110 mg, 0.720 mmol)을 DCM(10 mL)에서 조합하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 반응에 첨가하고, 격렬하게 10분 동안 교반한 후, 반응을 추가의 수성 10 mol% NaOH로 염기성화하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
미정제 생성물을 DCM(10 mL) 및　트라이플루오로아세트산(1.0 mL, 13.1 mmol)으로 희석하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지를 통과시키고, DCM:MeOH 1:1 및 MeOH 중의 NH3(7 M)으로 용출하였다. 최종 분획을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 171.2 (M+H)+, R.T. 0.38분.
rac-(1R)-3-(아제티딘-3-일메틸)-1-플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (89 mg, 0.523 mmol), 트라이에틸아민(0.51 mL, 3.66 mmol),　및 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(160 mg, 0.523 mmol)를 MeCN(6 mL)에서 조합하여 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 반응 혼합물을 아키랄 정제에 적용하여 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ES+) 440.2 (M+H)+, R.T. 4.16분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.1, 12.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.29 (dd, J=2.4, 7.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.59 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.03 (q, J=5.6 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ .-132.2 (dd, J=16.5, 3 Hz, 1 F), -200.6-200.8 (m, 1F).
실시예 344: N-(7-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸) 아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00458
4-아미노피리딘(3 g, 31.9 mmol)을 EtOAc에 용해시키고 다이-tert-부틸 다이카보네이트(7.3 mL, 31.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고(3회) 조합한 유기 상을 소수성 프릿을 통하여 여과하였다. 용매를 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 195.3 (M+H)+, R.T. 1.06분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J=1.5, 4.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
4-(Boc-아미노)피리딘(7.22 g, 37.1 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(50.00 mL)에 용해시키고 O-(2,4-다이니트로페닐)하이드록실아민(8.14 g, 40.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이것을 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES+) 210 (M+H)+, R.T. 1.05분 (광범위한 신호).
N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중의 tert-부틸 N-(1-아미노피리딘-1-이움-4-일)카바메이트 2,4-다이니트로페놀레이트(14 g, 35.6 mmol)에 에틸 2-부티노에이트(2.0 mL, 17.2 mmol) 및　탄산 칼륨(7.38 g, 53.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다.　미정제물을 EtOAc/사이클로헥산 0-100%로 용출하면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 319 (M+H)+, R.T. 1.66분.
에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(537 mg, 1.68 mmol)를 건조 THF(10 mL)에서 -80℃에서 교반하였다.　이것에, n-부틸리튬 용액(1.4 mL, 3.53 mmol, 2.5 M)을 적하방식으로 첨가하고, 반응을 -80℃ 15분 동안 교반하였다. 건조 THF(1 mL) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.3 g, 6.73 mmol)를 -80℃에서 반응에 첨가하였다. 반응을 5분 동안 교반하고 아이스 배스를 제거하였다. 반응을 추가로 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 식염수로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 353 (M+H)+, R.T. 1.75분.
에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-클로로-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(420 mg, 1.19 mmol) 및 수소 브로마이드(48%, 1.8 mL, 15.9 mmol)를 함께 17시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 5 g SCX 카트리지(MeOH로 사전 조건화됨) 상에 로딩하였다. 잔류물을 MeOH로 용출한 후, MeOH 중의 NH3(7 M)으로 용출하였다. 암모니아 분획을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 181 (M+H)+, R.T. 1.14분.
MeCN (8 mL) 중의 7-클로로-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민(150 mg, 0.826 mmol), 5-클로로-2-피라진카르복실산(131 mg, 0.826 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(348 mg, 1.24 mmol),　및 1-메틸이미다졸(0.20 mL, 2.48 mmol)을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM으로 희석하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 실리카 상에서 농축하고 사이클로헥산 및 EtOAc(0-35% 구배)로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합하여 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 322 (M+H)+, R.T. 1.52분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
트라이에틸아민(0.035 mL, 0.251 mmol), 5-클로로-N-(7-클로로-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피라진-2-카르복사미드(27 mg, 0.0838 mmol),　및 N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민(11 mg, 0.0838 mmol)을 MeCN(6 mL)에서 조합하여 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 중단하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 미정제 물질을 정제를 위해 아키랄 SFC에 적용하였다. LCMS (ES+) 412 (M+H)+, R.T. 2.86분 (분석 방법 AcHSSC18. NMR:　1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.22 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
실시예 345: (R)-5-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00459
이전에 보고된 6-브로모-7-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(1000 mg, 4.15 mmol), 요오드화 제일 구리(158 mg, 0.830 mmol), 탄산 칼륨(860 mg, 6.22 mmol), L-프롤린 (191 mg, 1.66 mmol), 수산화 암모늄 용액, 약 12%(12%, 2.1 mL, 6.22 mmol), 및 다이메틸 설폭사이드(10.00 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 수산화 암모늄 용액, 약 12%(12%, 2.1 mL, 6.22 mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 70 g SCX 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척한 후, MeOH 중의 3.5 N NH3으로 세척하였다. LCMS는 MeOH 상에 목표 물질(TM) 및 출발 물질(SM)이 모두 존재하며 MeOH 중의 7 N NH3에 생성물 또는 SM이 없는 것을 나타냈다. MeOH 상을 감압 하에 농축하였다. 요오드화 제일 구리(158 mg, 0.830 mmol), 탄산 칼륨(860 mg, 6.22 mmol), L-프롤린 (191 mg, 1.66 mmol), 및 수산화 암모늄 용액, 약 12%(12%, 2.1 mL, 6.22 mmol)를 모두 DMSO 중의 SM 및 TM의 혼합물에 첨가하고, 상응하는 혼합물을 90℃로 96시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 무기물을 여과지 상에서 여과로 제거하였다. 그런 후 여과물의 pH를 수성 HCl(1 M)로 pH 4-5로 산성화하고, 혼합물을 DCM/MeOH=1:1로 사전조건화된 20 g SCX 상에 로딩하고, DCM/MeOH=1:1로 세척하여, 분획을 얻었고, 그것의 LCMS는 어떠한 출발 물질도 함유하지 않았음을 나타냈다. 그런 후 SCX를 [DCM/MeOH=1:1] : MeOH 중의 NH3(7 N) = 1:1로 플러싱하고 분획을 진공에서 증발시켜서 미정제 7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민을 얻었고, 그것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
DCM(5 mL) 중의 이전에 보고된 5-클로로피라진-2-카르보닐 클로라이드(440 mg, 2.49 mmol)의 용액에 DCM(5 mL) 중의 7-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(400 mg, 2.26 mmol)의 용액 및 트라이에틸아민(0.35 mL, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 N2 하에 22시간 동안 교반하였다. 그런 후 혼합물을 사이클로헥산으로 희석하고, 결과적으로 고체 침전을 생성하여, 그것을 ㅇ여과로 제거하고 건조시켜서, 5-클로로-N-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
(3R)-N-에틸피롤리딘-3-아민(29 mg, 0.252 mmol), 트라이에틸아민(0.11 mL, 0.755 mmol), 및 5-클로로-N-(7-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(80 mg, 0.252 mmol)를 아세토니트릴(2.10 mL)에서 조합하여 주말 동안 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 실리카 상에 로딩하고 EtOAc/EtOH= 3:1 + 0 내지 5%의 MeOH 중의 NH3(7 N)로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 물질을 얻었고, 그것을 또 다른 배치와 조합하여 동일한 조건 하에서 정제하였다. 또 다른 라운드의 아키랄 SFC 정제로 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 396.357 (M+H)+, RT 1.86분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 346 및 실시예 347: (R)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
및 (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00460
바이알 중의 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(86 mg, 0.462 mmol) 니트(neat)를 Synple 자동 합성기 상에서 확장된 방법(약 11시간) 및 고체 지지된 시약: SnAP M 시약 고체 지지된(0.5 mmol), 2,6-루티딘 고체 지지된(0.5 mmol), 및 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트 고체 지지된(0.5 mmol)을 함유하는 SnAP 모르폴린(H001) 카트리지를 사용하여 실행시켰다. 순서를 다시 한 번 반복하였고, 둘을 조합하여 증발 후에 tert-부틸 3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 3-모르폴린-3-일아제티딘-1-카르복실레이트(104 mg, 0.429 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL, 26.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후 혼합물을 증발 건조시키고, 생성물 물질을 DCM/MeOH로 사전조건화된 SCX(1 g) 상에 로딩하고, DCM/MeOH로 세척한 후, MeOH/NH3으로 플러싱하였다. 염기성 분획을 진공에서 농축하여 3-(아제티딘-3-일)모르폴린을 얻었고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
3-(아제티딘-3-일)모르폴린 (45 mg, 0.316 mmol), 트라이에틸아민(0.13 mL, 0.949 mmol), 및 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(90%, 107 mg, 0.316 mmol)를 아세토니트릴(1.5 mL)에서 조합하여 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA/EtOH = 3:1 + 0 내지 40%의 MeOH 중의 NH3(7 N)으로 용출하면서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 물질을 얻었고, 그것을 SFC에 의해 추가로 정제하여 다음과 같이 거울상 이성질체를 분리하였다다:
실시예 346, 거울상 이성질체 1 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 회수하고 아키랄 SFC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 1.76분 (분석 방법 AcHSSC18); RT 3.57분 (SFC4, YMC AMYLOSE-C + 0.1% DEAISO 45% EtOH SOL2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.9, 3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 3H), 4.02 (dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.02 (dd, J=10.1, 10.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.35 (s, 3H). H2O 피크 하에 1H, 1개의 교환 가능한 것을 볼 수 없다.
실시예 347, 거울상 이성질체 2 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 412.2 (M+H)+, RT 1.75분 (분석 방법 AcHSSC18); RT 8.8분 (SFC1, YMC AMYLOSE-C + 0.1% DEAISO 45% EtOH SOL2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=8.8, 15.6 Hz, 3H), 4.02 (dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.04 (dd, J=10.2, 10.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 3H), 2.35 (s, 3H). H2O 피크 하에 1H, 1개의 교환 가능한 것을 볼 수 없다.
실시예 348: (R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00461
1,4-다이옥산(11.5 mL) 중의 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(700 mg, 2.29 mmol) 및 tert-부틸 N-[(3R)-2-옥소피롤리딘-3-일]카바메이트(504 mg, 2.52 mmol)의 용액에 탄산 세슘(1120 mg, 3.43 mmol)을 혼합하고, 혼합물을 N2 스파징 하에 20분 동안 탈기하였다. 잔트포스 (132 mg, 0.23 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(52 mg, 0.0572 mmol)를 첨가하고 혼합물을 비활성 분위기 하에 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 가열을 중단하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놓아두었다. 혼합물을 cyHex/[EtOAc:EtOH=3:1] 1:0 내지 6:4로 용출하면서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 470 (M+H)+, R.T. 1.37분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
DCM(2.13 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(150 mg, 0.320 mmol)의 용액에 다이옥산(4 M)(0.80 mL, 3.20 mmol) 중의 4 M 염화수소를 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후 혼합물을 증발 건조시켰다. 그런 후 생성물 물질을 MP-카보네이트 수지(8 당량 1 g의 3 mmol/g)를 사용하여 유리 염기화하고, DCM/IPA에서 16시간 동안 흔들어준 후, 셀라이트 상에서 여과하고 여과물을 증발 건조시켜서 (R)-5-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES+) 370 (M+H)+, R.T. 0.99분.
5-[(3R)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(41 mg, 0.111 mmol), (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(0.022 mL, 0.111 mmol) 및 MeOH(0.73 mL)를 조합하고, 이어서 아세트산(0.0059 mL)을 조합한 후, 반응을 55℃로 19시간 동안 가열하였다. 그런 후 소듐 시아노보로하이드라이드(7.7 mg, 0.122 mmol)를 첨가하고 반응을 55℃에서 추가로 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, NaHCO3 용액으로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 EA/EtOH = 1:0에서 92:8로 용출하면서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었고, 추가로 아키랄 SFC에 의해 정제하였다. (R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 3.58분 (분석 방법 BicarbBEHC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.19 (m, 1H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 0.47 - 0.44 (m, 2H), 0.36 - 0.30 (m, 2H).
실시예 349: N-(4-플루오로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-5-(3-((메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00462
4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-아민(80 mg, 0.481 mmol), 5-[3-[[tert-부톡시카르보닐 (메틸)아미노]메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복실산(155 mg, 0.481 mmol), 및 1-메틸이미다졸(0.12 mL, 1.44 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 현탁시켰다. 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(149 mg, 0.530 mmol)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 수집된 고체를 CH3CN 및 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜서 생성물 물질을 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
tert-부틸 N-[[1-[5-[(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)카바모일]피라진-2-일]아제티딘-3-일]메틸]-N-메틸-카바메이트(100 mg, 0.213 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고　트라이플루오로아세트산(1 mL, 13.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM(3 mL)에 용해시키고 MP-카보네이트(TFA 염의 염을 유리시키기 위함)로 실온에서 밤새 처리하였다. 고체 MP-카보네이트를 여과에 의해 제거하고 DCM을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아키랄 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 371.1 (M+H)+, RT 2.6분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 4.28 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 3.93 (dd, J=5.4, 9.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.82 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -126.13 (d, J= 13.4 Hz, 1F).
실시예 350: N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00463
탄산 세슘(426 mg, 1.31 mmol), 5-클로로-N-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.327 mmol),　및 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-아제티딘 염산염(59 mg, 0.327 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL)에서 조합하여 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 2.27분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.6, 13.6 Hz), 5.26 - 5.07 (m, 1H), 4.23 (2H, dd, J=8.3, 8.3 Hz), 4.18 (3H, s), 3.84 (2H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 3.64 - 3.55 (2H, m), 3.22 - 3.09 (2H, m), 2.86 - 2.73 (m, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -128.42 (dd, J = 3.2, 13.7 Hz, 1F), -177.5 - -177.8 (m, 1F).
실시예 351: (S)-5-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00464
Figure pct00465
메탄올(25 mL) 중의 (S)-3-(아미노메틸)-1-Boc-피롤리딘(500 mg, 2.5 mmol), (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(0.5 mL, 2.5 mmol)의 현탁액에 소듐 시아노보로하이드라이드(173 mg, 2.8 mmol)와 이어서 아세트산(0.2 mL)을 첨가한 후, 반응을 55℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고 10% 수산화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (3S)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 (3S)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 1.8 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(2.3 mL, 9.4 mmol) 중의 4 M 염화수소를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 2 M 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 생성물을 DCM에 추출하였다. 유기 상을 소수성 프릿 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중의 5-클로로-N-(6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(200 mg, 0.63 mmol), N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]사이클로프로판아민(134 mg, 0.63 mmol), 및 탄산 세슘(615 mg, 1.89 mmol)을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (1H, s), 8.74 - 8.73 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.03 - 8.01 (1H, m), 7.09 (1H, s), 4.08 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.74 - 3.61 (2H, m), 3.54 - 3.46 (1H, m), 3.27 - 3.22 (2H, m), 2.71 - 2.59 (2H, m), 2.12 - 2.05 (2H, m), 1.76 - 1.71 (1H, m), 0.39 - 0.35 (2H, m), 0.26 - 0.18 (2H, m); LCMS (ES+) 422 (M+H)+, RT 2.64분 (분석 방법 AcHSSC18)
실시예 352: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-((4aR,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00466
N,N-다이메틸포름아미드(1 mL) 중의 tert-부틸 (4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진e-4-카르복실레이트(75 mg, 0.33 mmol), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.33 mmol), 및 탄산 세슘(213 mg, 0.65 mmol)을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DMSO로 희석하고, 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이것으로 tert-부틸 (4aR,7aR)-6-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-2,3,4a,5,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진e-4-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES+) 498.
메틸 알코올(0.25 mL) 중의 tert-부틸 (4aR,7aR)-6-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-2,3,4a,5,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진e-4-카르복실레이트(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.075 mL, 0.30 mmol) 중의 4 M 염화수소를 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중의 3.5 N NH3으로 용출하였다. 용출액을 감압 하에 농축하고 동결건조하였다. 이것으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.48 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.80 - 8.79 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.5, 13.1 Hz), 4.01 - 3.90 (3H, m), 3.69 - 3.58 (3H, m), 3.20 (1H, s), 2.91 - 2.86 (4H, m), 2.39 (3H, s); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.1 - -132.2 (m, 1F); LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 1.64분 (분석 방법 AcHSSC18)
실시예 353 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00467
다이옥산(1 mL) 중의 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(75 mg, 0.245 mmol)의 용액에 N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(63 mg, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 트라이에틸아민(0.037 mL, 0.368 mmol)을 첨가하고 반응을 마이크로파로 145℃에서 45분 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2.11분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.19 (s, 6H).
실시예 354: N-(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복사미드
Figure pct00468
7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민 염산염(약 40 mg, 0.183 mmol, 1.00 당량)(170 mg의 미정제 물질을 사용함),　[5-[(3R)-3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]피라진-2-카르보닐]옥시리튬(65 mg, 0.198 mmol),　HBTU(75 mg, 0.198 mmol),　N,N-다이메틸포름아미드(3 mL), 및　트라이에틸아민(1.1 mL, 7.74 mmol)을 조합하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-[(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]-N-메틸-카바메이트를 얻었다. LCMS (ES+) 484 (M+H)+.
tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-[(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]-N-메틸-카바메이트(5.7 mg, 0.0119 mmol),　MeOH(1 mL), 및　다이옥산(1 mL, 4.00 mmol) 중의 4 M 염화수소를 조합하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다.　잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 384.2 (M+H)+, RT 3.09분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 8.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.40 (d, J=1.9 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.92 (m, 2H).
실시예 355: 5-[3-[(사이클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일]-N-(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00469
5-클로로-2-피라진카르복실산(87 mg, 0.550 mmol),　DCM(5 mL), 및　염화 옥살릴(0.096 mL, 1.10 mmol)을 조합하여 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다.　DMF(1 방울)를 촉매로서 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하여 생성물 물질을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
DCM(15 mL) 중의 5-클로로피라진-2-카르보닐 클로라이드(97 mg, 0.550 mmol) 용액을 트라이에틸아민(1 mL, 7.17 mmol)과 7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민 염산염/6-브로모-7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘의 혼합물(이전 반응으로부터의 분리할 수 없는 혼합물)(406 mg, 약 100 mg의 7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민 염산염을 가지는 것으로 추정됨)에 첨가하였다.　반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 5-클로로-N-(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드 및 6-브로모-7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(출발 물질로부터의 불순물)이 모두 존재한 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 생성물 물질을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
5-클로로-N-(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(이전 단계로부터의 미정제물),　N-(아제티딘-3-일메틸)사이클로프로판아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산(195 mg, 0.550 mmol),　아세토니트릴(20 mL), 및　트라이에틸아민(1 mL, 7.17 mmol)을 조합하고 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 아키랄 SFC에 의해 정제하여 5-[3-[(사이클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일]-N-(7-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.9분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.21 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=4.8, 9.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.38 (d, J=1.9 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
실시예 356: N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-[3-[[(3R)-3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복사미드
Figure pct00470
Figure pct00471
(3R)-3-플루오로-3-메틸-피롤리딘 염산염(100 mg, 0.716 mmol),　tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.650 mmol),　소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(303 mg, 1.43 mmol), 및　DCM(10 mL)을 조합하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 약 10% NaOH를 사용하여 염기성화하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 유기 상을 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-[[(3R)-3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
tert-부틸 3-[[(3R)-3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(188 mg)(이전 단계로부터의 미정제물), DCM(2 mL), 및 TFA(2 mL)를 조합하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (3R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-3-메틸-피롤리딘 2TFA를 얻었고, 그것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(3R)-1-(아제티딘-3-일메틸)-3-플루오로-3-메틸-피롤리딘 2TFA(260 mg, 0.650 mmol),　5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(152 mg, 0.496 mmol),　탄산 세슘(741 mg, 2.28 mmol), 및　N,N-다이메틸포름아미드(4 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 세슘 염을 여과로 제거하였다. 결과적으로 생성된 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-[3-[[(3R)-3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 442 (M+H)+, RT 1.85분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.56 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.87 (dd, J=5.6, 9.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.72 (m, 5H), 2.52 (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 1.82 (m, 3H), 1.45 (d, J=21.3 Hz, 3H).
반대되는 거울상 이성질체를 동일한 화학을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00472
실시예 358: N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00473
5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(106 mg, 0.347 mmol),　N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(107 mg, 0.347 mmol),　탄산 나트륨(81 mg, 0.763 mmol),　비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물(24 mg, 0.0347 mmol),　1,4-다이옥산(10 mL), 및　물(1 mL)을 밀봉 튜브에서 조합하고 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 세정하면서 나트륨 염을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES+) 453 (M+H)+.
tert-부틸 4-[5-[(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일]피라진-2-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(73 mg, 0.161 mmol),　DCM(2 mL), 및　트라이플루오로아세트산(2 mL, 26.1 mmol)을 조합하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다.　잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제한 후, SFC에 의해 정제하여 N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 353 (M+H)+, RT 1.72분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.23 (dd, J=1.5, 8.2 Hz, 2H), 8.96 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 2.96 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). 하나의 CH2가 DMSO 또는 물 피크에 가려졌다.
실시예 359: 5-[3-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]아제티딘-1-일]-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00474
N,N-다이메틸포름아미드(1.50 mL) 중의 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(40 mg, 0.126 mmol), 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-메톡시-아제티딘(25 mg, 0.163 mmol), 및 탄산 세슘(164 mg, 0.502 mmol)의 현탁액을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 미정제 물질을 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19 x 150 mm, 10 μm 40-100% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 5-[3-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]아제티딘-1-일]-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 439 [M+H]+, RT 3.34분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.84 (dd, J=5.4, 9.0 Hz, 2H), 3.52 (dt, J=1.9, 6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.69 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 360: N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-[3-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복사미드
Figure pct00475
N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중의 5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.496 mmol), 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-메톡시-아제티딘(101 mg, 0.644 mmol), 및 탄산 세슘(646 mg, 1.98 mmol)의 현탁액을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 미정제 물질을 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19 x 150 mm, 10 μm 20-80% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온, 그런 후 Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 μm 5-60% ACN / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-5-[3-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]아제티딘-1-일]피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 423 [M+H]+, RT 3.22분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.84 (dd, J=5.4, 9.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 5H), 2.40 (s, 3H).
실시예 361: 5-(2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00476
5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(402mg, 1.26mmol), 2-Boc-2,6-다이아조바이사이클로[3.2.0]헵탄(250mg, 1.26mmol), 탄산 세슘(425mg, 1.39mmol) 및 DMF(5 mL)를 밀봉 튜브에서 조합하고 주말 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 무기물을 여과로 제거하였다. 여과물을 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(5-((8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)피라진-2-일)-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES+) 481 [M+H]+.
트라이플루오로아세트산(1.2 mL, 15.8 mmol) 및 다이클로로메탄(6 mL) 중의 tert-부틸 6-[5-[(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일]피라진-2-일]-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(380 mg, 0.791 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 MeOH에 취하고 SCX-2 카트리지(10 g)를 통과시키고, 화합물을 MeOH 중의 2 M NH3으로 용출하였다. 용출액을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 역상 HPLC(HPLC(Xbridge 페닐 19 x 150 mm, 10 μm 20-80% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 mL/분, 실온)에 의해 정제하여 5-(2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 381 [M+H]+, RT 2.92분 (분석 방법 BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.00 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=7.2, 11.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H).
실시예 362 : 5-(4-((사이클로프로필아미노)메틸)-2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00477
2-메틸테트라하이드로퓨란(23.88 mL) 중의 (1-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)메탄아민(1.00 g, 4.89 mmol),　p-아니스알데하이드(0.77 mL, 6.36 mmol), 및 황산 마그네슘(1.77 g, 14.7 mmol)을 실온에서 교반하고 아세트산(0.60 mL)을 첨가하였다. 반응을 2.5시간 동안 교반한 후 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.35 g, 6.36 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응을 추가로 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 무기물을 여과로 제거하고 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 DCM으로 세척하였다. 여과물을 SCX 카트리지 상에 로딩하고 처음에 MeOH로 용출한 후, MeOH 중의 NH3(3.5 M)으로 플러싱하였다. 암모니아 플러시를 진공에서 농축하여 생성물 물질을 얻었다. 원하는 N-[(1-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)메틸]-1-(4-메톡시페닐)메탄아민과 원치 않는 비스-PMB 보호된 물질의 혼합물을 LCMS에 의해 관찰하였다.
메틸 알코올(14 mL)　중의 N-[(1-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)메틸]-1-(4-메톡시페닐)메탄아민(1400 mg, 4.31 mmol)의 용액에 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(1.7 mL, 8.63 mmol),　아세트산(0.072 mL),　및　소듐 시아노보로하이드라이드(542 mg, 8.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3 수용액 사이에 분배하고, 수성 상을 다시 DCM(2회)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 상 분리기를 통해 건조시킨 후 증발 건조시켜서 미정제 생성물을 얻었다.
N-[(1-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)메틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]사이클로프로판아민(1.04 g, 2.84 mmol)을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐(20%, 600 mg)을 첨가하고, 이어서 아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 반응을 H2(1 대기압) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 셀라이트를 추가의 EtOAc로 세척하였다.　미정제 생성물을 SCX 카트리지를 통과시키고, MeOH로 용출하여, 아세트산 및 MeOH 중의 NH3(7 M)을 제거하여 생성물을 회수하였다. 용매를 진공 제거하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 155 (M+H)+, RT 0.33분.
N-[(5-메틸피롤리딘-3-일)메틸]사이클로프로판아민(13 mg, 0.0826 mmol),　트라이에틸아민(0.092 mL, 0.660 mmol),　및　5-클로로-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(25 mg, 0.0826 mmol)를 아세토니트릴(2 mL)에서 조합하여 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 역상 정제를 수행하였다. 약간의 불순물이 QC에서 검출되었다. 생성물을 DCM에 용해시키고 SCX 카트리지를 통과시키고, 1:1 MeOH:DCM 및 MeOH 중의 NH3(7 M)으로 용출하였다. 생성물을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES+) 421 (M+H)+, RT 2.32분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 5H), 2.48 - 2.36 (m, 5H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 0.49 - 0.46 (m, 2H), 0.35 (dt, J=2.3, 5.7 Hz, 2H).
실시예 363: (R)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00478
리튬 (R)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(179 mg, 0.55 mmol) 및 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(81 mg, 0.55 mmol)으로부터 방법 B를 사용한 후, 방법 E를 사용하여 제조하였다. LCMS (ES+) 353 (M+H)+, RT 2.42분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 3H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 1H).
실시예 364: 5-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00479
N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중의 3-다이메틸아미노-1-프로핀(0.11 mL, 0.981 mmol)의 탈기된 용액에 트라이에틸아민(0.14 mL, 0.981 mmol), 요오드화 제일 구리(19 mg, 0.0981 mmol), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.491 mmol), 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물(34 mg, 0.0491 mmol)을 연속적으로 첨가하고 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0 - 20% MeOH; 25 g 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축하고 추가의 정제를 위해 역상 HPLC(Xbridge 페닐 19x150 mm, 10 um 20-80% MeOH / H2O(10 mM NH4CO3), 20 ml/분, 실온)를 적용하여 5-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 353.2 [M+H]+, RT 1.69분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.27 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).
실시예 365: 5-(((1-사이클로프로필피페리딘-3-일)메틸)아미노)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00480
3-(Boc-아미노메틸)피페리딘(514 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량),　(1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(0.48 mL, 2.40 mmol, 1.00 당량), 및　메틸 알코올(50.00 mL)을 조합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(166 mg, 2.64 mmol, 1.10 당량)를 첨가한 후, 아세트산(0.20 mL)을 첨가하였다.　그런 후 반응을 55℃로 20시간 동안 열 블록 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그런 후 반응을 다이클로로메탄으로 희석하고 10% NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 tert-부틸 N-[(1-사이클로프로필-3-피페리딜)메틸]카바메이트를 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
tert-부틸 N-[(1-사이클로프로필-3-피페리딜)메틸]카바메이트(0.61 g, 2.40 mmol, 1.00 당량), 메틸 알코올(10.00 mL), 및 다이옥산(5.0 mL, 20.0 mmol, 8.34 당량) 중의 4 M 염화수소를 조합하여 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 (1-사이클로프로필-3-피페리딜)메탄아민 이염산염을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.327 mmol, 1.00 당량),　(1-사이클로프로필-3-피페리딜)메탄아민 이염산염(100 mg, 0.44 mmol, 1.35 당량),　1,4-다이옥산(3 mL),　물(0.50 mL), 및　트라이에틸아민(0.50 mL, 3.59 mmol, 11.0 당량)을　밀봉 튜브에서 조합하고 마이크로파로 145℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, HPLC에 의해 정제하여 5-[(1-사이클로프로필-3-피페리딜)메틸아미노]-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 1.92분 (분석 방법 AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.95 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.81 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.97 (dd, J=10.4, 10.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.29 (d, J=2.4 Hz, 2H).
실시예 366: N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00481
실시예 213과 동일한 방법을 사용하여, tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(67 mg, 0.33 mmol) 및 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.33 mmol)로부터 합성하였다. LCMS (ES+) 375 (M+H)+, RT 1.68분 (분석 방법 AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 - 10.77 (m, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.92 - 8.91 (m, 1H), 8.52 - 8.51 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 367: (R)-5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2-(다이플루오로메틸)-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00482
Figure pct00483
(6-브로모-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(850 mg, 3.47 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고 아이스 배스에서 냉각시켰다. 데스-마틴 페리오디난(2.21 g, 5.20 mmol)을 첨가하고 반응을 실온으로 되도록 3시간 동안 놓아두었다. 반응을 포화 탄산 수소 나트륨 및 1 M 티오황산 나트륨을 차례로 첨가함으로써 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고(2회), 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 실리카 크로마토그래피, 0-100% EtOAc/사이클로헥산의 용출 구배를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
6-브로모-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카브알데하이드(335 mg, 1.38 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고 아이스 배스에서 냉각시켰다. DAST(0.46 mL, 3.34 mmol)를 적하방식으로 첨가하고 반응을 실온으로 되도록 18시간 동안 놓아두었다. 반응을 아이스 배스에서 냉각시키고 포화 탄산 수소 나트륨의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고(2회), 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 실리카 크로마토그래피, 0-100% EtOAc/사이클로헥산의 용출 구배를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
2-(다이플루오로메틸)-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(255 mg, 0.96 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시켰다. 벤조페논 이민(174 mg, 0.96 mmol) 및 탄산 세슘(470 mg, 1.44 mmol)을 첨가하고 반응을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 혼합물에 rac-BINAP(60 mg, 0.096 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(22 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 추가로 15분 동안 탈기시켰다. 반응 튜브를 밀봉하고 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피, 0-100% EtOAc/사이클로헥산의 용출 구배에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
N-(2-(다이플루오로메틸)-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,1-다이페닐메타니민(215 mg, 0.59 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 다이옥산(4 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 추가로, 메탄올로 용출한 후 메탄올/메탄올 중의 10% 7 N 암모니아로 용출하면서 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 원하는 생성물을 얻었다.
2-(다이플루오로메틸)-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(72 mg, 0.36 mmol) 및 리튬 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(91 mg, 0.36 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시키고, TEA(0.5 mL) 및 HBTU(149 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 잔류물을 얻었고, 그것을 실리카 크로마토그래피, 0-100% EtOAc/사이클로헥산의 용출 구배를 사용하여 추가로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
tert-부틸 (R)-사이클로프로필(1-(5-((2-(다이플루오로메틸)-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(10 mg, 0.02 mmol)를 DCM(1.7 mL)에 용해시키고, TFA(0.3 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 추가로, 메탄올로 용출한 후 메탄올/메탄올 중의 10% 7 N 암모니아로 용출하면서 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 암모니아 분획을 조합하고 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻었고, 그것을 실리카 크로마토그래피, 0-100% 3:1 EtOAc :에탄올/사이클로헥산의 용출 구배에 의하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES+) 432 (M+H)+, RT 2.64분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.39 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 - 8.74 (m, 1H), 8.51 - 8.49 (m, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.76 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J=54.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 6H), 2.16 - 2.12 (2H, m), 1.92 (brs, 1H), 0.44 - 0.37 (2H, m), 0.27 - 0.19 (2H, m).
실시예 368: (R)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00484
Figure pct00485
DMF(15 mL) 중의 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(1.00 g, 5.36 mmol), tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(1.07 g, 5.36 mmol), 및 탄산 세슘(5.24 g, 16.1 mmol)의 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 상 분리 여과지를 사용하고 건조시키고 농축하여 미정제 메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
수산화 나트륨(물 중의 2 M, 3.5 mL, 7 mmol) 및 메탄올(150 mL) 중의 메틸 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(1.88 g, 5.36 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 부피를 대략 50 mL로 감소시켰다. 2 M HCl로 pH 4로 산성화한 후 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기물을 상 분리 여과지를 사용하여 건조시키고 농축하여 미정제 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
아세토니트릴(5 mL) 중의 (R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실산(247 mg, 0.734 mmol), 7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(130 mg, 0.734 mmol), NMI(0.29 mL, 3.7 mmol), 및 TCFH (247 mg, 0.880 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 2:1 물:아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 건조시켜서 미정제 tert-부틸 (R)-(1-(5-((7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(5-((7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(210 mg, 0.424 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(2 mL)로 처리하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시키고 SCX 카트리지에 적용하여, 3 칼럼 부피의 DCM으로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 2.5 M NH3/MeOH로 용출하였다. 암모니아 분획을 농축하여 (R)-N-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.59분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.48 (dd, J=4.3, 11.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H).
실시예 369: 5-((1R,6S)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드, 5-((1S,6R)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00486
톨루엔(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 칼륨 (3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)트라이플루오로보레이트 (120 mg, 0.396 mmol), 5-클로로-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드(101 mg, 0.330 mmol), Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.033 mmol), 및 탄산 세슘(215 mg, 0.660 mmol)의 현탁액을 N2로 스파징하고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축하였다. 5-60% EtOAc/c-헥산으로 용출하면서 실리카 크로마토그래피에 의한 정제로 불수한 tert-부틸 6-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
TFA(2 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(108 mg, 0.232 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 SCX 카트리지에 적용하여, 3 칼럼 부피의 MeOH로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 7 M NH3/MeOH로 용출하였다. 암모니아 분획을 농축하고 잔류물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 하나의 주요 이성질체를 얻었다. LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 1.76분 (분석 방법 AcHSSC18); RT 3.64분 (분석 방법 SFC1, YMC 셀룰로스-C + 0.1% DEAISO 20% MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=5.3, 12.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.36 (dd, J=3.8, 9.2 Hz, 1H), 1.27 (dd, J=4.0, 6.5 Hz, 1H).
실시예 370: 5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00487
Figure pct00488
아이소프로판올(10 mL) 중의 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민(1000 mg, 4.48 mmol), 1-브로모-2,2-다이메톡시프로판(0.97 mL, 7.17 mmol), 및 PPTS (113 mg, 0.448 mmol)의 현탁액을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고, 아이소프로판올로 세척하여 미정제 6-브로모-7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
THF(4 mL) 중의 6-브로모-7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(350 mg, 0.34 mmol), 벤조페논 이민(243 mg, 1.34 mmol), rac-BINAP(83 mg, 0.134 mmol), 팔라듐 아세테이트(30 mg, 0.134 mmol), 및 탄산 세슘(655 mg, 2.01 mmol)의 현탁액을 N2로 스파징하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 불완전한 반응을 나타냈다; 추가의 rac-BINAP(83 mg, 0.134 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(30 mg, 0.134 mmol)를 첨가하고 계속해서 100℃에서 추가의 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 식염수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(3회). 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, 상 분리 여과지로 건조시키고, 농축하였다. 5-60% EtOAc/c-헥산으로 용출하면서 실리카 크로마토그래피에 의한 정제로 미정제 N-(7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,1-다이페닐메타니민을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
메탄올(5 mL) 중의 N-(7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,1-다이페닐메타니민(245 mg, 0.678 mmol)의 용액을 4 M HCl/MeOH(1.7 mL, 6.78 mmol)로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 SCX 카트리지에 적용하고, 3 칼럼 부피의 MeOH로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 7 M NH3/MeOH로 용출하였다. 암모니아 분획을 농축하여 미정제 7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
MeCN(2 mL) 중의 리튬 5-(3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트(183 mg, 0.517 mmol), 7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(102 mg, 0.517 mmol), 1-메틸이미다졸(0.21 mL, 2.59 mmol), 및 TCFH(174 mg, 0.621 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 여과하여 고체를 수집하고, 2:1 H2O:MeCN으로 세척하여 미정제 tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 사이클로프로필(1-(5-((7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(24 mg, 0.046 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(1 mL)로 처리하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 SCX 카트리지에 적용하여, 3 칼럼 부피의 MeOH로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 7 M NH3/MeOH로 용출하였다. 암모니아 분획을 농축하여 5-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-일)-N-(7-(다이플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.79분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (t, J=54.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.23 (m, 2H).
실시예 371: (S)-5-(7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드 및 실시예 372: (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(7-(메틸아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00489
Figure pct00490
DMF(10 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)카바메이트(497 mg, 2.34 mmol), 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(406 mg, 2.35 mmol), 및 탄산 세슘(849 mg, 2.61 mmol)의 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 미정제 메틸 (S)-5-(7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복실레이트를 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실온에서 N2 하에 유지시킨 DMF(10 mL) 중의 메틸 (S)-5-(7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복실레이트(이전 단계로부터의 796 mg, 2.3 mmol)의 용액을 NaH(오일 중의 60 중량%, 143 mg, 3.58 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 추가의 DMF(5 mL)를 첨가하여 플라스크의 측면에서 형성된 발포체를 세척하였다. 요오도메탄(0.22 mL, 3.53 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 91시간 동안 교반하였다. 이때, LCMS 분석은 불완전한 메틸화를 나타냈고 추가의 NaH(164 mg, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 50분 후에, 추가의 요오도메탄(0.22 mL, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 계속해서 실온에서 29시간 동안 교반하고, 이때 반응을 1.5 mL 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하고, 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL) 및 Et2O(30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 물(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 메틸 (S)-5-(7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복실레이트 및 메틸 (S)-5-(7-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복실레이트의 혼합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 미정제 혼합물을 MeOH(30 mL)에 용해시키고 실온에서 LiOH(H2O 중의 1 M, 11.5 mL)로 처리하였다. 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3 x 30 mL). 조합한 유기물을 상 분리 카트리지를 사용하여 건조시키고 농축하여 (S)-5-(7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복실산 및 (S)-5-(7-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복실산의 혼합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 미정제 혼합물을 실온에서 MeCN(15 mL)에 용해시키고 차례로 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(345 mg, 1.45 mmol), TCFH (486 mg, 1.73 mmol), 및 1-메틸이미다졸(0.57 mL, 7.15 mmol)로 처리하였다. 23시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 형성된 고체를 수집하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 고체를 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 tert-부틸 (S)-(5-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)카바메이트 및 tert-부틸 (S)-(5-(5-((8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카바모일)피라진-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)(메틸)카바메이트의 혼합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 미정제 혼합물을 DCM(5 mL)에 용해시키고 실온에서 TFA(2 mL)로 처리하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응을 MeOH(10 mL)로 퀀칭하고 농축하였다. 잔류물을 SCX 카트리지에 적용하여, 3 칼럼 부피의 MeOH로 용출한 후, 3 칼럼 부피의 7 M NH3/MeOH로 용출하였다. 암모니아 분획을 농축하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드, 및 (S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(7-(메틸아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다.
(S)-5-(7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드에 대한 데이터: LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 1.9분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=5.5, 10.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.19 (1H, s), 2.33 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 1H), 1 H가 물 피크에 의해 가려짐; 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.2 ppm.
(S)-N-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-(7-(메틸아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피라진-2-카르복사미드에 대한 데이터: LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.91분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.88 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 2.77 (br s, 1H), 2.33 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (br s, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 3H), 2 H obscured by 물 peak; 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.2 ppm.
실시예 373: (S)-5-(5-(사이클로프로필아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00491
5-클로로-N-(6-메톡시-2-메틸-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드(209 mg, 0.657 mmol, 1.00 당량), 탄산 세슘(856 mg, 2.63 mmol, 4.00 당량), 및 N-사이클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-7-아민(100 mg, 0.657 mmol, 1.00 당량)을 DMF(5 mL)에서 조합하여 110℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 키랄 SFC에 의해 정제하여 5-(5-(사이클로프로필아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-카르복사미드의 두 거울상 이성질체를 얻었다. 보다 활성적인 이성질체에 대한 데이터(임의로 할당된 (S) 입체화학)를 제공한다. LCMS (ES+) 434 (M+H)+, RT 2.67분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.53 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 0.37 - 0.11 (m, 4H).
실시예 374: 5-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00492
N-사이클로프로필아제티딘-3-아민(12 mg, 0.104 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.414 mmol, 4.00 당량), 및 5-클로로-N-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피라진-2-카르복사미드(33 mg, 0.104 mmol, 1.00 당량)를 아세토니트릴(2 mL)에서 조합하여 55℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을을 농축하고, CH2Cl2로 희석하고, 식염수로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고 잔류물을 진공 하에 건조시켜서 5-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-일)-N-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피라진-2-카르복사미드를 얻었다. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 1.97분 (분석 방법 AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.35 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H).
실시예 375: (R)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-(3-(메틸아미노)-피롤리딘-1-일)-1,2,4-트라이아진-6-카르복사미드
Figure pct00493
Figure pct00494
에탄올(114 mL) 중의 6-브로모-1,2,4-트라이아진-3-아민(5.00 g, 28.6 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 스파징하는 한편 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(1.98 g, 3.43 mmol), 트라이에틸아민(10.4 mL, 74.3 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.449 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소로 15분 동안 스파징하고, 80℃에서 32시간 동안 1 기압의 일산화탄소 하에 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다(3 x 75 mL). 여과물을 진공에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄 내지 50:50 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 용출)에 의해 정제하여 에틸 3-아미노-1,2,4-트라이아진-6-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
아세토니트릴(37 mL) 중의 tert-부틸 아질산염(1.33 mL, 11.2 mmol)을 에틸 3-아미노-1,2,4-트라이아진-6-카르복실레이트(1.25 g, 7.43 mmol)와 염화 제이 구리(1.20 g, 8.92 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 결과적으로 생성된 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 헵탄 내지 50:50 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 용출)에 의해 정제하여 에틸 3-클로로-1,2,4-트라이아진-6-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 188 [M + H]+.
아세토니트릴(20 mL) 중의 에틸 3-클로로-1,2,4-트라이아진-6-카르복실레이트(0.370 g, 1.97 mmol)를 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(0.593 g, 2.96 mmol)와 탄산 칼륨(0.818 g, 5.92 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 85 mL). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고(2 x 80 mL), 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄 내지 95:5 다이클로로메탄/메탄올; 구배 용출)에 의해 정제하여 에틸 (R)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-1,2,4-트라이아진-6-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00-3.73 (m, 2H), 3.73-3.41 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352 [M + H]+.
에틸 (R)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-1,2,4-트라이아진-6-카르복실레이트(0.650 g, 1.85 mmol)를 테트라하이드로퓨란(9 mL) 및 메탄올(4.5 mL)에 용해시키고, 1 M 수성 수산화 리튬(4.00 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 0℃로 냉각시키고, pH를 2 M 염산의 첨가로 3으로 조정하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다(4 x 60 mL). 조합한 유기 층을 식염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 (R)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)-아미노)피롤리딘-1-일)-1,2,4-트라이아진-6-카르복실산을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.02-3.71 (m, 2H), 3.71-3.40 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 324 [M + H]+.
(R)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-1,2,4-트라이아진-6-카르복실산(0.209 g, 0.647 mmol) 및 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-아민(0.100 g, 0.617 mmol)을 피리딘(6.1 mL)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDC, 0.177 g, 0.925 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 용매를 진공 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 공비화하고(2 x 30 mL) 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄 내지 95:5 다이클로로메탄/메탄올; 구배 용출)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)-1,2,4-트라이아진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)-카바메이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.03-3.75 (m, 2H), 3.75-3.43 (m, 2H), 2.79 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 468 [M + H]+.
트라이플루오로아세트산(1.50 mL, 19.5 mmol)은 다이클로로메탄(6 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(6-((2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)카바모일)-1,2,4-트라이아진-3-일)피롤리딘-3-일)-(메틸)카바메이트(0.280 g, 0.599 mmol)에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 톨루엔(20 mL) 및 80:18:2 다이클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄(3 x 20 mL)으로 공비화하고, 결과적으로 생성된 고체를 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄 내지 80:18:2 다이클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄; 구배 용출)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 1:1 아세토니트릴/물(30 mL)로부터 동결건조하여 (R)-N-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1,2,4-트라이아진-6-카르복사미드를 얻었다. mp 215-217℃; LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 3.00분 (분석 방법 산성 1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.39 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.18-1.85 (m, 3H).
생물학적 검정 실시예
시간 분해 FRET 검정: Q48-헌팅틴 및 총 헌팅톤 검출
세포 용해물에서 내인성 HTT 단백질의 검출을 Weiss et al. See Weiss A et al. (2009). Single-step detection of mutant huntingtin in animal and human tissues: a bioassay for Huntington's disease. Anal. Biochem. 395(1): 8-15로부터 적응된 프로토콜을 사용하여 수행하였다.
HD 기증자의 인간 배반포로부터 Genea Biocells사에 의해 유래된 인간 배아 줄기 세포(돌연변이 48 Q 반복 대립유전자를 가진 GEN020 hESC)에서 다중 검정을 수행하였다. Bradley CK et al. (2011). Derivation of Huntington's disease-affected human embryonic stem cell lines, Stem Cells Dev. 2011 Mar;20(3):495-502. 세포를 384 웰 콜라겐 코팅 플레이트에 플레이팅하고(웰당 10,000개 세포) 부착되도록 24시간 동안 놓아둔 후, 테스트 화합물을 48시간 동안 첨가하고(37℃, 5% CO2), 그런 후 세포를 용해시키고 용해물을 검은색 384 웰 검정 플레이트로 옮겼다.
검정 플레이트는 HTT 단백질의 구별되는 구역을 인식하기 위해 첨가된 HTRF 표지된 단클론성 항체의 조합을 포함하였는데, Tb "기증자" 항체(2B7-Tb: 0.2 ng/웰)는 단백질의 N-말단의 서열을 인식하며, Alexa488 "억셉터 1" 항체(MW1-Alexa488: 30 ng/웰)는 폴리Q 영역의 구역을 인식하는 반면, d2 "억셉터 2" 항체(MAB2166-d2: 6 ng/웰)는 폴리Q 영역을 넘어선 서열을 인식한다. 이들 검출 시약을 세포 용해물과 함께 실온에서 4-6시간 동안 인큐베이션한 후 그것들의 형광을 615 nm(기증자) 및 535 nm 및 665 nm(각각 억셉터 1 및 2)에서 정량화하였다. 이들 신호 사이의 기증자/억셉터 비율은 mHTT 및 tHTT의 상대적인 양을 나타냈다.
본원에 기술된 다양한 화합물에 대한 결과를 아래의 표에 제공한다. 이 검정에서 tHTT 활성은 10-20 uM(-); 1-10 uM(+); 0.5-1 uM(++); 0.1-0.5 uM(+++); <0.1 uM(++++)로서 범주화한다.
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
브라나플람(branaplam) 및 관련된 소분자를 사용하여 HTT의 감소를 측정하기 위한 일부 예시의 모델은 국제 출원 공개 공보 WO 2021/084495에서 찾아볼 수 있다.
비교되는 생물학적 활성
국제 출원 공개 공보 WO 2015/197503의 범주 내에 있는 화합물을 비교예 145-147로서 제조하였고 화합물을 본원의 생물학적 검정 실시예에서 기술된 검정으로 테스트하였다. 본 개시의 화합물과 비교한 검정의 결과는 다음과 같다:
Figure pct00501
결과는 본 개시의 화합물이 기술분야의 화합물과 비교하여 개선된 HTT 저하 활성을 나타내는 것을 보였다. 구체적으로, 2개의 질소 6-원 방향족 아미드를 포함하는 본 개시의 화합물은 피리딘 아미드 모이어티를 포함하는 화합물보다 개선된 활성을 나타내는 것으로 고려된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 일반저으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 예시적으로 기술된 개시는 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적합하게 실시될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, "포함하는", "포함하는", "함유하는" 등의 용어는 광범위하고 제한 없이 판독되어야 한다. 추가적으로, 본원에서 사용된 용어 및 표현은 설명의 관점에서 제한 없이 사용되었고, 그러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 제시되고 기술된 특징 또는 그것의 일부분의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 본 개시의 범주 내에서 다양한 변형이 가능한 것이 인지된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 각각이 개별적으로 참조로 포함된 것과 같은 정도로 그 전체가 참조로 분명하게 포함된다. 충돌의 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.

Claims (37)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure pct00502
    I
    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물로서, 식에서:
    X1, X2, X3, 및 X4는 CR4 또는 N이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개 그러나 3개 이하는 N이며;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
    Y1은 CR5 또는 N이며;
    R5는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, 또는 -N(R17)2이고, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되며;
    Y2는 없거나, CR6 또는 N이고;
    R6은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, 또는 -N(R17)2, 이며, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
    Y3은 CR3 또는 N이며;
    R3은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로사이클릴, -NH2, -NHR17, 또는 -N(R17)2이고, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R17은 독립적으로 C1-4알킬이거나, 또는 2개의 R17은 임의의 개재하는 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Z1 및 Z2의 각각은 C 또는 N이며;
    고리 A 및 고리 B는 함께 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 함유하는 9- 또는 10-원 이환식 헤테로아릴을 형성하고;
    고리 B는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 이용 가능한 탄소 원자(들) 상에서 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이용 가능한 질소 원자 상에서 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환되며;
    R1은 -L1-R11이고, 여기서 L1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R12)-, -C1-3알킬렌-, -O-C1-3알킬렌-, -N(R12)-C1-3알킬렌-이거나, 또는 없으며, R11은 C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, R11은 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환되며;
    R12는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R13은 할로, 시아노, 하이드록시, R16으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6하이드록시알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴, R16으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6알킬, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R16으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6알킬, OR14, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, -C1-6알킬렌-N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NHR15, -C(O)N(C1-4알킬)R15, -S(O)2R15, -S(O)R15, -NHC(O)R15, -N(C1-4알킬)C(O)R15, -NHS(O)R15, -N(C1-4알킬)S(O)R15, -NHS(O)2R15, 및 -N(C1-4알킬)S(O)2R15로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R14는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R14는 1 내지 6개의 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-10사이클로알킬, 또는 -NHSO2-아릴-N(CH3)2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R15는 독립적으로 수소, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, -NH2, -NHR21, -N(R21)2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OR21, 또는 C3-10사이클로알킬이며;
    각각의 R21은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 1 내지 6개의 할로 또는 C1-3알콕시로 선택적으로 치환되며; 그리고
    R2는 수소 또는 C1-6알킬인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 식 Ia의 화합물:
    Figure pct00503
    Ia
    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 식 Ib의 화합물:
    Figure pct00504
    Ib
    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 식 Ic의 화합물:
    Figure pct00505
    Ic
    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 식 IIa의 화합물:
    Figure pct00506

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 식 IIb의 화합물:
    Figure pct00507

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 식 IIIa의 화합물:
    Figure pct00508

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 식 IIIb의 화합물:
    Figure pct00509

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 식 IIIc의 화합물:
    Figure pct00510

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6알킬, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NHR14, -C1-6알킬렌-N(R14)2, 및 -C(O)OR15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 각각의 R14는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R14는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환되고; R15는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00511
    이고, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유한 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된 하나의 추가 고리 질소 원자를 함유한 5- 내지 10-원 이환식 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된 하나의 추가 고리 질소 원자를 함유한 5- 내지 10-원 스피로이환식 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 고리 C는 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환된 하나의 추가 고리 질소 원자를 함유한 5- 내지 10-원 융합된 이환식 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00512

    Figure pct00513

    Figure pct00514

    Figure pct00515

    Figure pct00516

    Figure pct00517
    및
    Figure pct00518
    로부터 선택되며, 이들의 각각은 1 내지 4개의 R13 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시에톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸아미노메틸, N-메틸-2,2-다이플루오로에틸아미노메틸, (3,3,3-트라이플루오로프로프-1-일아미노)메틸, 사이클로프로필, 1-(사이클로프로필아미노)-1-사이클로프로필, 1-피롤릴, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐, N-피롤리디닐메틸, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피페리디닐, 1-사이클로프로필-2-피페리디닐, 사이클로프로필아미노, N-사이클로프로필아미노메틸, (1-메틸-1-사이클로프로필아미노)메틸, N-tert-부톡시카르보닐-N-사이클로프로필아미노메틸, 1-(N-사이클로프로필아미노)에틸, N,N-다이사이클로프로필아미노메틸, N-메톡시에틸-N-사이클로프로필아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 아미노, 아미노메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소프로필아미노, 아이소프로필아미노메틸, N-아이소프로필-N-아미노메틸, tert-부틸아미노, n-부틸아미노, N-메틸아미노메틸, N,N-다이메틸아미노메틸, 3,3-다이플루오로사이클로부틸아미노, 테트라하이드로피라닐아미노, 옥세타닐아미노, (3-메톡시-1-아제티디닐)메틸, (3-메톡시-1-피롤리디닐)메틸, (3-플루오로-1-피롤리디닐)메틸, (3-플루오로-3-메틸-1-피롤리디닐)메틸, 4-모르폴리닐메틸, 및 tert-부톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-6알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 없는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 CR5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 CR6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct00519
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct00520
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물.
  35. 제1항 내지 제 34항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  36. 치료를 필요로 하는 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항의 제약학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 치료를 필요로 하는 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항의 제약학적 조성물의 치료적 유효량을 제2 활성 작용제와 함께 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KR1020227043262A 2020-05-13 2021-05-12 헌팅턴병을 치료하기 위한 htt 조절제 KR20230028269A (ko)

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