KR20190098204A - 항바이러스제로서의 티오펜 유도체 - Google Patents

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KR20190098204A
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브누아 드 샤세이
브누아 드 샤세이
라티샤 라인스
제롬 아마우드러트
베네이사 부비아
뱅상 드랭
파브리스 기예르
크리스티앙 몽딸베티
칼럼 맥클레도
카린 파비앙 말라구
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Abstract

신규 항바이러스 약물 및 이의 용도. 본 발명은 항바이러스 효과를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 새로운 종류 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

항바이러스제로서의 티오펜 유도체
본 발명은 의약 분야, 특히 항바이러스 약물 분야에 관한 것이다.
바이러스는 다른 유기체의 살아있는 세포 내에서만 복제하는 작은 감염성 물질이다. 이들은 동물 및 식물로부터, 박테리아 및 고세균을 포함하는 미생물에 이르기까지 모든 유형의 생명체를 감염시킬 수 있다. 이들 중에, 400 종 이상의 바이러스가 인간의 질병의 원인인 것으로 알려져 있으며, 그 중 상당수는 심각한 병리 및 결국 사망으로 이어진다. 특히, HIV는 2012년 전 세계 6위의 사망원인으로 분류되어 매년 150만명의 사망자가 발생하였다 (WHO, Fact sheet N°310, 2014). 계절 인플루엔자 바이러스는 전 세계 인구의 대략 20%에 영향을 미치고 연간 25만에서 50만 명의 사망자를 발생시키는 독감의 원인이다 (WHO, Fact sheet N°211, 2014). 다른 예 중에서, B형 간염과 C형 간염은 함께 매년 약 140만명의 사망의 원인이며, 유두종 바이러스는 자궁경부암의 원인이 되며, 전세계에서 두번째로 흔한 여성 암으로, 2012년 27만명의 사망자를 발생시켰다 (WHO, Fact sheets, 2016).
바이러스는 복제를 위해 숙주 세포 내 중요 대사 경로를 사용하기 때문에, 이들은 일반적으로 숙주 세포에 독성 영향을 초래하는 약물의 사용 없이 제거하기 어렵다. 바이러스 질환에 가장 효과적인 의학적 접근은 감염에 대한 면역을 제공하는 백신접종 및, 바이러스 복제를 선택적으로 간섭하는 항바이러스 약물이다. 백신은 예방용으로 안정한 바이러스에 매우 효과적이다. 그러나, 백신은 이미 감염된 환자 치료에 있어 제한적이다. 이들은 인플루엔자(매년 이를 위한 백신이 업데이트되고 있음) 및 HIV와 같은 빠르게 변이하는 바이러스에 대하여 성공적으로 효율적으로 사용하기 또한 어렵다. 항바이러스 약물은 이들 경우에 특히 유용할 수 있다.
항바이러스 약물은 바이러스 감염을 치료하기 위해 특별히 사용되는 약제의 한 종류이다. 항바이러스 약물은 이들의 표적 병원체를 파괴하지 않지만, 대신 이들은 그들의 발달을 억제한다. 항바이러스 약물은 바이러스 라이프 사이클의 임의의 단계를 표적할 수 있다: 숙주 세포에 부착, 숙주 세포로 바이러스 유전자 및 가능한 효소의 방출, 숙주 세포 시스템을 사용하는 바이러스 요소의 복제, 완전한 바이러스 입자로 바이러스 요소의 조립, 및 새로운 숙주 세포를 감염시키기 위한 바이러스 입자의 방출. 가장 흔한 항바이러스 약물은 바이러스 복제를 막는 뉴클레오사이드 유사체이다. 대부분의 항바이러스 약물은 특정한 바이러스 감염에 사용되는 반면, 넓은 스펙트럼 항바이러스 약물은 넓은 범위의 바이러스에 대해 효과적이다.
항바이러스 약물의 개발의 직후, 내성이 나타났다. 항바이러스 약물 내성은 최소한 효과적이거나, 완전히 비효과적인, 특정 바이러스로부터 관련된 질병을 예방하기 위한 치료 반응을 통한 약물에 대한 감소된 감수성으로 정의될 수 있다. 이는 거의 모든 특이적이고 효과적인 항바이러스 약물에 생겼기 때문에 항바이러스 약물 내성은 항바이러스 치료에 주된 장애로 남아있다. 예를 들어, 인플루엔자 치료 및 예방에 이용할 수 있는 항바이러스 약물의 주된 2그룹으로 M2 억제제 (아만타딘 및 리만타딘) 및 뉴라미니다아제 억제제 (오셀타미비르 및 자나미비르)가 있다. 인플루엔자와 관련된 이환율과 사망률을 줄이는데 있어 이들 약제가 효과적임에도 불구하고, 약물 내성의 출현은 이들의 적용에 있어 결정적인 한계를 제기하고 저항성 형태에 대한 새로운 항인플루엔자 약물의 개발에 대한 시급한 필요성을 제기했다.
따라서, 현재 새로운 항바이러스 약물, 특히 광범위한 항바이러스 약물의 개발이 절실히 요구되고 있다. 본 발명은 이들 및 다른 요구를 충족시키려고 한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)을 가지는, 항바이러스 약물로서의 용도를 위한 화합물 및 이의 약제학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I),
▶ R1 및 R2는 독립적으로 하기를 나타내며:
· H;
· (C1-C6)알킬; 또는
· R1 및 R2는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며,
o 상기 5-7 원 고리는 하기 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며:
- 하기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 N,
· (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
· 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
· 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
· CO-(C1-C6)알킬, CO2-(C1-C6)알킬, CO-(C1-C6)알킬아릴, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO2-아릴, 또는 SO2-헤테로아릴,
상기 라디칼은 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며,
- O, 및
- S, 및
o 상기 5-7 원 고리는 하기에 의해 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 할로겐, 또는 -OH로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10원 고리,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
- 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', R, R', 및 R''은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), (C1-C6)알킬헤테로아릴이거나, 또는 R 및 R' 또는 R' 및 R''은 하나 또는 여러 헤테로원자들로 선택적으로 개재된(interrupted), 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며;
▶ R3는 하기를 나타내며:
· 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼:
o (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
o 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 헤테로사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 5-10 원 가교된(bridged) 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 4-10원 고리, 및
o 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10원 고리, 또는
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴; 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며:
-C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -R-OH, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', -S(O)2NRR', (R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같음), 및 테트라졸일;
· -X-Y 유닛에서:
o X 는 O 또는 NH, 및
o Y 는 하기로 이루어진 라디칼로부터 선택되며:
- (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 및
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
- (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 또는
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며; 또는
·R3은 -NH-CO-R3 기의 질소원자와 하기 화학식 (A)을 갖는 모이어티를 형성할 수 있으며:
Figure pct00002
(A)
여기서 R6 및 R7 독립적으로 H, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된 5-10 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-10 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며;
▶ R4는 하기 군으로부터 선택되는 라디칼을 나타내며:
·사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 및 축합된 아릴사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-14 원 고리,
·(C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
· (C1-C6)알킬,
상기 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐, 또는 적어도 하나의 -NRR'로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시, R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같으며,
- 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
- 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬옥시 또는 적어도 하나의 -NRR'로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, R, R', 및 R'' 는 상기 정의된 바와 같으며,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같고; 및
▶ R5는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-14원 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 5-14원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴의 군에서 선택되는 5-10 원 고리로 선택적으로 치환된다.
특정 실시양태에서,
·R1 및 R2은 함께 사이클로알킬 및 아릴의 군에서 선택된, 포화되거나 불포화된, 5- 또는 6-원 고리를 형성하며,
o 상기 5- 또는 6-원 고리는 선택적으로 하나의 O 또는 하나의 S를 포함하며, 및
o 상기 5- 또는 6-원 고리는 선택적으로 (C1-C6)알킬로 치환된다.
바람직한 실시양태에서,
·R1 및 R2는 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라히드로-2H-피란, (C1-C6)알킬, 바람직하게, 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로-티오펜, 또는 페닐, 바람직하게 사이클로펜틸을 형성한다.
추가적인 특정 실시양태에서,
▶ R4는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼을 나타낸다:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실:
- 적어도 하나의 할로겐, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸,
- (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
- 할로겐, 바람직하게 플루오린,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬이며,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 아릴, 바람직하게 페닐:
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸,
- 적어도 하나의 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
- 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 바람직하게 모르폴린, 아릴, 바람직하게 페닐, 또는 헤테로아릴, 및
- -C(O)R 또는-S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸이며,
o 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 바람직하게 피리딘, 피라진, 또는 티아졸:
- 할로겐, 바람직하게 염소, 및
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 또는 (C1-C6)알콕시,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬이며,
o 축합된(fused) 아릴헤테로사이클로알킬, 바람직하게 벤조디옥솔 또는 이소벤조퓨란, 및
o 축합된 아릴사이클로알킬, 바람직하게 인단,
·하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼:
o (C1-C6)알킬사이클로알킬, 바람직하게 메틸사이클로헥실, 및
o (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게 메틸페닐,
상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소, 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 적어도 하나의 (C1-C6)알킬 또는 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환되며, 및
·(C1-C6)알킬, 바람직하게 펜틸; 및
▶ R5 은 H 또는 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸을 나타내며; 또는
R4 및 R5는 함께 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소로 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게 페닐로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 피페라진을 형성할 수 있다.
바람직한 실시양태에서,
▶ R4 는 적어도 하나의 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 및/또는 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소로 치환된 페닐을 나타내며,
▶ R5 는 H를 나타낸다.
추가적인 특정 실시양태에서,
▶ R3은 하기를 나타낸다:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼:
o 디메틸 또는 스피로노사이클로펜틸로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게 에틸 또는 프로필, 및 (C2-C6)알케닐, 바람직하게 에틸렌,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
- 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
- 사이클로헥산온,
- 페닐, 및
- 비사이클로[2,2,2]옥탄 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 및
o (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 바람직하게 메틸이미다졸,
상기 라디칼은 -C(O)2R, -C(O)NRR' (R 및 R'은 H임), 및 -R-OH (R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸렌임)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되는 것을 나타낸다.
보다 구체적으로, 상기 적어도 하나의 (A)기는, 바람직하게 -C(O)2R (R은 H임)은, -NH-CO-R3 기의 CO에 대하여 인접한 위치이다.
추가적인 특정 실시양태에서,
· R3 은 -NH-CO-R3 기의 질소 원자와 하기 화학식 (A)를 가진 모이어티를 형성할 수 있으며,:
Figure pct00003
(A)
여기서 R6 및 R7 는 사이클로헥실을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 용도를 위한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 화합물 1. 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 2. 2-[[3-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 3. 2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 4. 2-[[3-[(4-플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 5. 2-[[3-[(4-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 6. 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 7. 2-[[3-[(4-클로로-2-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 8. 2-[[3-[(trans-4-메톡시사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 9. 2-[[3-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 10. 2-[[3-[(4-페닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 11. 2-[[3-[(3-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 12. 2-[[3-[(3-아세틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 13. 2-[[3-[(4-클로로-3-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 14. 2-[[3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 15. 2-[[3-[(4-모르폴리노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 16. 2-[[3-[(3,4-디플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 17. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 18. 2-[[3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 19. 2-[[3-[[4-(히드록시메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 20. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 21. 2-[[3-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 22. 2-[[3-(펜틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 23. 2-[[3-(인단-1-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 24. 2-[[3-(사이클로헥실메틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 25. 2-[[3-[(4-이소프로필페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 26. 2-[[3-[(5-클로로피라진-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 27. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 28. 2-[[3-[(4-시아노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 29. 2-[[3-[(5-클로로티아졸-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 30. 2-[[3-(1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 31. 2-[[3-[(4-메틸설포닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 32. 2-[[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 33. 2-[[3-[(5-메틸-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 34. 2-[[3-[(4-클로로페닐)-메틸-카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 35. 2-[[3-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 36. 2-[[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 37. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 38. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 39. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 40. 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 41. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산 카르복실 산;
- 화합물 42. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 43. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-4-옥소-부트-2-에노 산;
- 화합물 44. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]벤조 산;
- 화합물 45. 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산;
- 화합물 46. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로펜탄카르복실 산;
- 화합물 47. 5-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-3,3-디메틸-5-옥소-펜탄 산;
- 화합물 48. 6-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
- 화합물 49. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-trans-카르복실 산;
- 화합물 50. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-4-옥소-부탄 산;
- 화합물 51. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산;
- 화합물 52. N-(4-클로로페닐)-2-(사이클로헥산카보닐아미노)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 53. N-(4-클로로페닐)-2-[(3-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 54. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 55. N2-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
- 화합물 56. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 57. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산;
- 화합물 58. 2-[[3-(m-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 59. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-에틸-5-메틸-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 60. 6-[[3-(p-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
- 화합물 61. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산;
- 화합물 62. 2-벤즈아미도-N-(m-톨릴)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 63. 2-[[3-(벤질카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 64. 2-[[3-[(3-메톡시페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 65. 2-[[3-(사이클로헥실카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 66. 2-[[3-(p-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 67. 2-[[3-(o-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 68. 6-[[3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
- 화합물 69. 2-[[3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 70. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-4-에틸-5-메틸-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 71. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-2-티에닐]카바모일]비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실 산;
- 화합물 72. 2-[[5-이소프로필-3-(페닐카바모일)-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 73. 2-[[4-에틸-5-메틸-3-(페닐카바모일)-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 74. 2-[[3-(페닐카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 75. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(2-메틸이미다졸-1-일)아세틸]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 76. 2-[[3-[(4-메톡시페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 77. 2-[[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
화합물 78. N-(4-클로로페닐)-2-[(2-피라진-2-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 79. 2-[[6-tert-부틸-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 80. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-피페리딘-2-카복스아미드;
- 화합물 81. N-(4-클로로페닐)-2-[(2-테트라히드로피란-4-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 82. N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3,4-디카복스아미드;
- 화합물 83. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-피페리딘-3-카복스아미드;
- 화합물 84. 1-아세틸-N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드;
- 화합물 85. N-(4-클로로페닐)-2-[[(1S,2R)-2-(메탄설폰아미도)사이클로헥산 카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 86. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-2-카복스아미드;
- 화합물 87. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-설파모일-모르폴린-2-카복스아미드;
- 화합물 88. N1-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]-티오펜-2-일]-N2-메톡시-사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
- 화합물 89. 1-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]피페리딘-2-카르복실 산;
- 화합물 90. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시카바모일) 사이클로헥산카보닐] 아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 91. 2-[[6-tert-부톡시카보닐-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 92. N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]피페리딘-1,3-디카복스아미드;
- 화합물 93. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-3-카복스아미드;
- 화합물 94. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]옥세탄-3-카복스아미드;
- 화합물 95. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-3-카복스아미드;
- 화합물 96. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드;
- 화합물 97. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산, 이성질체 A;
- 화합물 98. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산, 이성질체 B;
- 화합물 99. 3-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 100. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-2-카복스아미드;
- 화합물 101. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-2-옥소-피페리딘-4-카복스아미드;
- 화합물 102. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-아제티딘-2-카복스아미드;
- 화합물 103. (N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3-카복스아미드;
- 화합물 104. 4-(6-tert-부틸-3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일아미노)-4-옥소부탄 산; 및
- 화합물 105. 4-(6-tert-부틸-3-(4-메톡시페닐카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일아미노)-4-옥소부탄 산.
본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 이의 약제학적 염을 제공한다:
Figure pct00004
(I),
▶ R1 및 R2는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성하며,
o 상기 5-7 원 고리는 하기 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며:
- 하기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼로 선택적으로 치환된 N:
. (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
. 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
. 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
. CO-(C1-C6)알킬, CO2-(C1-C6)알킬, CO-(C1-C6)알킬아릴, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO2-아릴, 또는 SO2-헤테로아릴,
상기 라디칼은 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며,
- O, 및
- S, 및
o 상기 5-7 원 고리는 하기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 할로겐, 또는 -OH로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
- 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', R, R', 및 R''은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), (C1-C6)알킬헤테로아릴이거나, 또는, R과 R' 또는 R'과 R''가 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된다;
▶ R3 은 하기를 나타내며:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼:
o (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
o 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 헤테로사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 4-10 원 고리, 및
o 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 하기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시;
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 또는
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴; 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며:
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -R-OH, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', -S(O)2NRR', (R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같고) 및 테트라졸일;
·-X-Y 유닛에서:
o X 는 O 또는 NH, 및
o Y 는 하기로 이루어진 라디칼로부터 선택되며:
- (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 및
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
- (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며; 또는
·R3 은 -NH-CO-R3 기의 질소 원자와 함께 하기 화학식 (A)를 가진 모이어티를 형성할 수 있으며:
Figure pct00005
(A)
여기서 R6 및 R7 은 독립적으로 H, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된 5-10 원 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된다;
▶ R4 는 하기 군에서 선택되는 라디칼을 나타내며:
·사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 및 축합된 아릴사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-14 원 고리,
· (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
·(C1-C6)알킬,
상기 라디칼은 하기로부터 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐 또는 적어도 하나의 -NRR'으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시, 여기서 R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같으며,
- 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
- 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬옥시 또는 적어도 하나의 -NRR'로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 여기서 R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같으며,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', 여기서 R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같다;
▶ R5는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐을 나타내며; 또는
R4 및 R5 는 함께 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-14 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-14 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴의 군에서 선택되는 5-10 원 고리로 선택적으로 치환된다.
바람직한 실시양태에서,
▶ R1 및 R2 는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며,
o 상기 5-7 원 고리는 O, 및 S 중 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 및
o 상기 5-7 원 고리는 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환된다.
▶ R3 은 하기를 나타내며:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼:
o 디메틸 또는 스피로노사이클로펜틸로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 에틸 또는 프로필, 및 (C2-C6)알케닐, 바람직하게 에틸렌,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
- 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
- 사이클로헥산온,
- 페닐, 및
- 비사이클로[2,2,2]옥탄 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 및
o (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 바람직하게 메틸이미다졸,
상기 라디칼은 -C(O)2R (R은 H), 및 -R-OH (R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸렌)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며,
▶ R4 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이며:
· 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리이며:
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실,:
- 적어도 하나의 할로겐, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸,
- (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시, 및
- 할로겐, 바람직하게 플루오린,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴,
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이며,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 아릴, 바람직하게 페닐:
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸,
- 적어도 하나의 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
- 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 모르폴린, 아릴, 바람직하게 페닐, 또는 헤테로아릴,
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸이며,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 바람직하게 피리딘, 피라진, 또는 티아졸:
- 할로겐, 바람직하게 염소,
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 또는 (C1-C6)알콕시,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이며,
o 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 바람직하게 벤조디옥솔 또는 이소벤조퓨란, 및
o 축합된 아릴사이클로알킬, 바람직하게 인단(indane),
·하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼:
o (C1-C6)알킬사이클로알킬, 바람직하게 메틸사이클로헥실, 및
o (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게 메틸페닐,
상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소, 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬 또는 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환되며; 및
·(C1-C6)알킬, 바람직하게 펜틸;
▶ R5 는 H를 나타낸다.
보다 구체적으로, R3은 적어도 하나의 (A)기, 바람직하게 -C(O)2R (여기서 R은 H)로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실을 나타내며, 상기 적어도 하나의 (A)기는 -NH-CO-R3 기의 CO에 대해 인접한 위치이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 화합물 37. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 38. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 39. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 40 (. 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 42. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산; 및
- 화합물 99. 3-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산.
본 발명의 추가의 목적은 약물로서의 용도를 위한 이러한 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 신규 화합물 및 이의 약물로서의 용도를 제공한다:
- 화합물 1. 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 2. 2-[[3-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 3. 2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 4. 2-[[3-[(4-플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 5. 2-[[3-[(4-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 6. 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 7. 2-[[3-[(4-클로로-2-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 8. 2-[[3-[(trans-4-메톡시사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 9. 2-[[3-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 10. 2-[[3-[(4-페닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 11. 2-[[3-[(3-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 12. 2-[[3-[(3-아세틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 13. 2-[[3-[(4-클로로-3-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 14. 2-[[3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 15. 2-[[3-[(4-모르폴리노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 16. 2-[[3-[(3,4-디플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 17. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 18. 2-[[3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 19. 2-[[3-[[4-(히드록시메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 20. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 21. 2-[[3-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 22. 2-[[3-(펜틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 23. 2-[[3-(인단-1-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 24. 2-[[3-(사이클로헥실메틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 25. 2-[[3-[(4-이소프로필페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 26. 2-[[3-[(5-클로로피라진-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 27. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 28. 2-[[3-[(4-시아노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 29. 2-[[3-[(5-클로로티아졸-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 30. 2-[[3-(1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 31. 2-[[3-[(4-메틸설포닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 32. 2-[[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 33. 2-[[3-[(5-메틸-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 34. 2-[[3-[(4-클로로페닐)-메틸-카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 35. 2-[[3-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 36. 2-[[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 41. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산 카르복실 산;
- 화합물 44. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]벤조 산;
- 화합물 45. 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산;
- 화합물 46. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로펜탄카르복실 산;
- 화합물 47. 5-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-3,3-디메틸-5-옥소-펜탄 산;
- 화합물 49. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-trans-카르복실 산;
- 화합물 51. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산;
- 화합물 52. N-(4-클로로페닐)-2-(사이클로헥산카보닐아미노)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 53. N-(4-클로로페닐)-2-[(3-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 54. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 55. N2-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
- 화합물 56. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 57. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산; 및
- 화합물 61. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산.
본 발명은 암 또는 대사성 질환의 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 임의의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게, 대사성 질환은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 당뇨병, 특히 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병성 신경병증, 리소좀 축적 질환, 중증 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 랍슨-멘덴할 증후군(Rabson-Mendenhall syndrome), 레프리코니즘, 지방조직위축성 당뇨병(lipoatrophic diabetes), 급성 및 만성 신부전, 말기 만성 신부전, 사구체 신염, 간질성 신염, 신우 신염, 사구체 경화증, 지방조직위축성 당뇨병, 간 지방증, 비알코올성 지방 간질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 포도당 과민증, 지질영양이상증, 관상성 심장질환, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 저혈당증, 고혈당증, 베타 세포 기능 장애 또는 고인슐린혈증, 볼프람 증후군(Wolfram syndrome), 다낭성 난소 증후군, 피르빈산탈수소 효소 결손증(pyruvate dehydrogenase deficiency), 알브라이트 유전성 골이영양증(Albright hereditary osteodystrophy), 시스틴증(cystinosis), 프록토오스 불내증, 워커-워버그 증후군(Walker-Warburg syndrome), 저-베타지질단백혈증(hypobetalipoproteinemia), 알스트롬 증후군(Alstrφm syndrome), 및 경변증. 바람직하게, 암은 골암, 위장암, 간암, 췌장암, 위암, 대장암, 식도암, 인두암, 후두암, 침샘암종(salivary gland carcinoma), 갑상선 암, 폐암, 두경부암, 피부암, 편평 세포암, 흑색종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막 암종, 외음부암, 난소암, 유방암, 전립선암, 내분기계 암, 연부조직 육종(sarcoma of soft tissue), 방광암, 신장암, 교모세포종 및 중추 신경계의 다양한 종류의 암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 바이러스 감염은 알파비리다에(Alphaviridae), 플라비비리다에(Flaviviridae), 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae), 헤르페스피리다에(Herpesviridae), 오르소미소비리다에(Orthomyxoviridae), 파보바비리다에(Papovaviridae), 파라미소비리다에(Paramyxoviridae), 피코르나비리다에(Picornaviridae), 폴리오마비리다에(Polyomaviridae), 레오비리다에(Reoviridae), 레트로비리다에(Retroviridae), 랍도비리다에(Rhabdoviridae), 및 토바모바이러스(Tobamoviruses)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의한 감염이다. 보다 바람직하게, 바이러스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 바마 포레스트 바이러스(Barmah Forest virus), 미델뷔르흐 바이러스(Middelburg virus), 엔두무 바이러스(Ndumu virus), 베바루 바이러스(Bebaru virus), 치쿤구니아 바이러스(Chikungunya virus), 마야로 바이러스(Mayaro virus), 오니옹 니옹 바이러스(O'nyong'nyong virus), 로스 리버 바이러스(Ross River virus), 셈리키 포레스트 바이러스(Semliki Forest virus), 신드비스 바이러스(Sindbis virus), 우나 바이러스(Una virus), 동부 말 뇌염 바이러스(Eastern equine encephalitis virus), 토네이트 바이러스(Tonate virus), 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus), 카바쏘우 바이러스(Cabassou virus), 에버글레이즈 바이러스(Everglades virus), 모쏘 다스 페드라스 바이러스(Mosso das Pedras virus), 무캄보 바이러스(Mucambo virus), 파라마나 바이러스(Parmana virus), 픽수나 바이러스(Pixuna virus), 리오 네그로 바이러스(Rio Negro virus), 트로카라 바이러스(Trocara virus), 아우라 바이러스(Aura virus), 바반키 바이러스(Babanki virus), 키질라가크 바이러스(Kyzylagach virus), 옥켈보 바이러스(Ockelbo virus), 와타로아 바이러스(Whataroa virus), 수면병 바이러스(Sleeping disease virus), 연어 췌장 질환 바이러스(Salmon pancreatic disease virus), 남방 코끼리 물범 바이러스(Southern elephant seal virus), 및 서부 말 뇌염 바이러스(Western equine encephalitis virus); 바람직하게 바마 포레스트 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 마야로 바이러스, 오니옹 니옹 바이러스, 로스 리버 바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 신드비스 바이러스, 우나 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 토네이트 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 및 서부 말 뇌염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되며;
- 댕기 바이러스(dengue virus), C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus), 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 황열병 바이러스(yellow fever virus), 지카 바이러스(Zika virus), 진드기 매개 뇌염 바이러스(Tick-borne encephalitis virus), 캬사누 포레스트 질병 바이러스(Kyasanur forest disease virus), 머레이 밸리 뇌염 바이러스(Murray Valley encephalitis virus), 및 세인트 루이스 뇌염 바이러스(Saint Louis encephalitis virus);
- B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus);
- 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 거대세포 바이러스 (CMV), 로세올로바이러스(Roseolovirus) (HHV-6A 및 6B), HHV-7 및 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스 (Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus) (KSHV);
- 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 이사바이러스(Isavirus), 토고토바이러스(Thogotovirus) 및 쿼란자바이러스(Quaranjavirus), 바람직하게 예를 들어 H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2, 및 H10N7로 이루어진 서브타입으로부터 선택되는, 인플루엔자 바이러스 A 및 인플루엔자 바이러스 B로 이루어진 군으로부터 선택되며;
- 유두종 바이러스 (HPC) 및 폴리오마바이러스(Polyomavirus), 특히 시미안 바이러스 40 (Simian virus 40), 메르켈 세포 폴리오마 바이러스(Merkel cell polyomavirus), 트리코디스프라시아 스피눌로사 폴리오마바이러스(Trichodysplasia spinulosa polyomavirus), BK 폴리오마 바이러스, JC 폴리오마 바이러스 및 인간 폴리오마 바이러스 7;
- 루불라바이러스(Rubulavirus), 모르빌리바이러스(Morbillivirus), 뉴모바이러스(Pneumovirus), 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus), 아불라바이러스(Avulavirus), 페르라바이러스(Ferlavirus), 헤니파바이러스(Henipavirus), 레스피로바이러스(Respirovirus), 바람직하게 멈프스 바이러스(mumps virus), 홍역 바이러스(measles virus), 인간 파라인플루엔자 바이러스 (human parainfluenza viruses) (HPIV), 특히 HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 또는 HPIV-4, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus) (RSV), 특히 인간 호흡기 세포 융합 바이러스 (HRSV), 개 홍역 바이러스(canine distemper virus), 포신 디스템퍼 바이러스(phocine distemper virus), 세타세안 모르빌리 바이러스(cetacean morbillivirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 우역 바이러스(rinderpest virus), 헨드라 바이러스(Hendra virus) 및 니파바이러스(Nipah virus)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
- 아프타바이러스(Aphthovirus), 아쿠아마바이러스(Aquamavirus), 아비헤파토바이러스(Avihepatovirus), 카르디오바이러스(Cardiovirus), 코사바이러스(Cosavirus), 디시피바이러스(Dicipivirus), 엔테로바이러스(Enterovirus), 에르보바이러스(Erbovirus), 헤파토바이러스(Hepatovirus), 코부바이러스(Kobuvirus), 메그리바이러스(Megrivirus), 파레코바이러스(Parechovirus), 피스세바이러스(Piscevirus), 리노바이러스(Rhinovirus), 살리바이러스(Salivirus), 사펠로바이러스(Sapelovirus), 세네카바이러스(Senecavirus), 테코바이러스(Techovirus), 및 트레모바이러스(Tremovirus), 특정 실시양태에서, 리노바이러스, 예를 들어, 리노바이러스 A, 리노바이러스 B 또는 리노바이러스 C;
- 알파레트로바이러스(Alpharetrovirus); 특히 조류 백혈병 바이러스(Avian leukosis virus) 및 라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus); 베타레트로바이러스(Betaretrovirus), 특히 마우스 유선 종양 바이러스(Mouse mammary tumour virus); 감마레트로바이러스(Gammaretrovirus), 특히 쥣과 백혈병 바이러스(Murine leukemia virus) 및 고양이과 백혈병 바이러스(Feline leukemia virus); 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus), 특히 소과 백혈병 바이러스(Bovine leukemia virus) 및 인간 T-림프친화 바이러스(Human T-lymphotropic virus); 엡실론레트로바이러스(Epsilonretrovirus), 특히 왈리 진피 육종 바이러스(Walleye dermal sarcoma virus); 렌티바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스 1 (Human immunodeficiency virus 1) 및 원숭이과, 고양이과 면역 결핍 바이러스; 스푸마바이러스, 특히 원숭이과 포말상 바이러스 (simian foamy virus); 및,
- 수포성 바이러스(vesiculovirus), 특히 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus), 리사 바이러스(lyssavirus), 특히 광견병 바이러스(rabies virus), 에페메로바이러스(Ephemerovirus), 노비르합도바이러스(novirhabdovirus), 사이토합도바이러스(cytorhabdovirus) 및 뉴클레오합도바이러스(nucleorhabdovirus).
본 발명은 항바이러스 효과를 가지는 화합물의 신규 종류의 확인에 관한 것이다. 보다 정확하게, 화합물은 자가포식을 유도하도록 디자인된다.
정의
본 발명에 따르면, 하기 용어는 아래 의미를 가진다:
예를 들어, C1-C3, C1-C6 또는 C2-C6와 같은 접두사를 가진 본원에서 언급된 용어는 낮은 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-C2, C1-C5, 또는 C2-C5로 또한 사용될 수 있다. 만약, 예를 들어, 용어 C1-C3이 사용되면, 이는 1 내지 3개 탄소 원자, 특히 1, 2, 또는 3개 탄소원자를 포함할 수 있는 상응하는 탄화수소 쇄를 의미한다. 만약, 예를 들어, 용어 C1-C6이 사용되면, 이는 1 내지 6개 탄소 원자, 특히 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 포함할 수 있는 상응하는 탄화수소 쇄를 의미한다 만약, 예를 들어, 용어 C2-C6이 사용되면, 이는 2 내지 6개 탄소 원자, 특히 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소원자를 포함할 수 있는 상응하는 탄화수소 쇄를 의미한다
용어 “알킬”은 포화된, 직선형 또는 분지형 지방족기를 언급한다. 용어 "(C1-C3)알킬"은 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필을 의미한다. 용어 "(C1-C6)알킬"은 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 tert-부틸, 보다 바람직하게 메틸이다.
용어 "알케닐"은 불포화된, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선형 또는 분지형 지방족기를 지칭한다. 용어 "(C2-C6)알케닐은 보다 구체적으로 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐을 의미한다.
용어 "알키닐"은 불포화된, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직선형 또는 분지형 지방족기를 언급한다. 용어 "(C2-C6)알키닐은 보다 구체적으로 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 이소펜티닐, 또는 헥시닐을 의미한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O- (에테르) 결합에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 상응한다. (C1-C3)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 및 이소프로필옥시를 포함한다. (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 메톡시이다.
용어 "티오알킬"은 -S- (티오에테르) 결합에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 상응한다. 티오-(C1-C6)알킬기는 티오-메틸, 티오-에틸, 티오-프로필, 티오-부틸, 티오-펜틸 및 티오-헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 3 내지 20개 원자를 포함하는 포화되거나 불포화된 모노-, 비-, 또는 트리-사이클릭알킬에 상응한다. 이는 또한 축합된, 가교된, 또는 스피로-결합된 사이클로알킬기를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 5-10 원 가교된 카보사이클릴, 예컨대 비사이클로[2,2,1]헵타닐, 비사이클로[2,2,2]옥타닐, 또는 아다만틸, 바람직하게 비사이클로[2,2,2]옥타닐을 지칭할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, "사이클로알킬"은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "사이클로알카노닐"은 케톤에 의해 더 치환된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬에 상응한다. 대표적인 사이클로알카노닐기는 예를 들어 사이클로프로판온, 사이클로부탄온, 사이클로펜탄온, 및 사이클로헥산온을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 사이클로알카노닐은 사이클로헥산온이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 예컨대, 질소, 산소, 또는 황 원자와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 포화되거나 불포화된 사이클로알킬기에 상응한다. 이는 또한 축합된, 가교된, 또는 스피로-결합된 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 이에 한정되지 않으나, 3-디옥솔란, 벤조 [1,3] 디옥솔일, 피라졸리닐, 피란일, 티오모르폴리닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 1,4-디옥사닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피롤리디닐, 옥소졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 디히드로피란일, 테트라히드로-2H-피란일, 테트라히드로퓨란일, 및 테트라히드로티오페닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 예컨대 7-옥사비사이클로[2,2,1]헵타닐과 같은 5-10 원 가교된 헤테로사이클릴을 또한 지칭할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 테트라히드로-2H-피란일, 테트라히드로-2H-피란일, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이다.
용어 "아릴"은 6 내지 12 탄소 원자를 가지는 모노- 또는 비-사이클릭 방향족 탄화수소에 상응한다. 예를 들어, 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐, 또는 나프틸을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 원자를 포함하고 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 방향족, 모노- 또는 폴리-사이클릭기에 상응한다. 이러한 모노- 및 폴리-사이클릭 헤테로아릴기의 예시는 피리디닐, 티아졸릴, 티오페닐, 퓨란일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨란일, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 트리아지닐, 티안트레닐, 이소벤조퓨란닐, 크로멘닐, 잔테닐, 페녹산티닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트로리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 펜옥사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 이사티닐, 디히드로피리딜, 피리미디닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 또는 티오퓨란일일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 헤테로아릴기는 티오페닐, 피리디닐, 피라지닐, 또는 티아졸릴이다.
용어 "축합된 아릴헤테로사이클로알킬" 및 "축합된 아릴사이클로알킬"은 적어도 두 개의 탄소에 의해 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬에 결합되는 상기 정의된 바와 같은 아릴인 비사이클릭기에 상응한다. 다른 용어에서, 아릴은 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬과 탄소 결합을 공유한다. 축합된 아릴헤테로사이클로알킬은 예를 들어 벤조디옥솔 또는 이소벤조퓨란이다. 축합된 아릴사이클로알킬은 예를 들어 인단이다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬, 또는 아이오딘 원자, 바람직하게 플루오린, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게 염소 또는 플루오린에 상응한다.
표현 "적어도 ~로 치환된"은 라디칼이 하나 또는 여러 개 목록의 기로 치환된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 질환, 특히 바이러스 감염의 치료, 방지, 예방, 지연와 같은 환자의 건강 상태를 개선하기 위해 의도된 임의의 행위를 언급한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 질환, 또는 이와 연관된 증상의 개선 또는 근절을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 이 용어는 이러한 질환을 가진 대상체에 하나 이상의 치료제의 투여로 인한 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체", "개체", 또는 "환자"는 상호 교환적일 수 있고 동물, 바람직하게 포유류, 보다 더 바람직하게 어른, 아이, 신생아 및 임신 상태에서 인간을 포함하는 인간을 지칭한다. 그러나, 용어 "대상체"는 또한 비-인간 동물, 특히 그 중에서도 포유류, 예컨대 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 비-인간 영장류를 지칭할 수 있다.
용어 "양(quantity)" "양(amount)" 및 "용량(dose)"은 본원에서 서로 바뀌어서 사용되고 분자의 절대적 양을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 성분(active principle)", "유효 성분(active ingredient)" 및 "유효 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient)"은 동등하며 치료학적 효과를 가지는 약제학적 조성물의 구성요소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료학적 효과"는 질환, 예컨대 바이러스 감염 또는 암의 출현을 예방하거나 억제하거나, 질환의 효과를 치료 또는 완화시킬 수 있는, 유효 성분 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 의해 유도된 효과를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효한 양"은 질환의 해로운 효과를 예방, 제거 또는 감소시키는 유효 성분 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 투여될 양(quantity)은 치료되는 대상체, 질병의 특성 등에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다. 특히, 용량 및 투여의 요법은 치료될 질병의 특성, 단계 및 중증도, 또한 치료될 대상체의 몸무게, 나이 및 전반적인 건강, 뿐만 아니라 의사의 판단의 작용일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제 또는 약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 조성물 내 존재하는 유효 성분을 제외한 임의의 성분을 지칭한다. 이의 첨가는 최종 제품에 특정 일관성 또는 다른 물리적 또는 미각적 특성을 부여하기 위해 목적될 수 있다. 부형제 또는 약제학적으로 허용가능한 담체는 임의의 상호작용, 특히 유효 성분과 화학적 상호작용이 없어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바이러스 감염"은 질병-유발 바이러스, 이들의 증식, 및 이들 바이러스에 대한 숙주 조직의 반응에 의한 유기체의 신체 조직의 침투를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바이러스제(viral agent)", "바이러스 병원체" 및 "질병-유발 바이러스"는 동등하며 감염을 일으키는 바이러스를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항바이러스성", "항바이러스성 분자", "항바이러스 약물" 또는 "항바이러스제"는 동등하며 바이러스 감염의 치료 및 예방에 사용되는 분자를 지칭한다. 항바이러스 약물은 이들의 표적 바이러스를 파괴하지 않지만, 대신에 이들은 그들의 발달을 억제한다. 항바이러스 약물은 바이러스의 라이프 사이클, 특히 숙주 세포에 부착, 숙주 세포로 바이러스 유전자 및 가능한 효소의 방출, 숙주-세포 시스템을 사용하는 바이러스 요소의 증식, 완전한 바이러스 입자로 바이러스 요소의 조립, 또는 새로운 숙주 세포를 감염시키기 위한 바이러스 입자의 방출의 임의의 단계를 표적할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "자가포식-유도제(autophagy-inducing agent)", "자가포식-유도 분자(autophagy-inducing molecule)" 또는 "자가포식-유도 약물(autophagy-inducing drug)"은 동등하며 대상체, 조직 또는 세포에 투여될 때 자가포식을 촉진하거나 증가시킬 수 있는 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "자가포식(autophagy)", "자가포식(autophagocytosis)", 또는 "자가포식(self-eating)"은 동등하며 리소좀에서 세포질 성분의 단백질 분해를 촉진하는 세포 자가-분해 과정을 지칭한다. 분해된 세포질 성분은 잘못 폴딩되거나 응집된 단백질, 손상된 세포 기관 또는 세포내 병원체를 포함한다. 자가포식(autophagy)은 또한 발달 및 영양 스트레스에 대한 반응에서 중요한 시기에 에너지원의 균형 유지 뿐만 아니라 항원 제시를 위해 중요하다. 본 발명에 따른 용어 "자가포식(autophagy)"은 자가포식의 세가지 잘 정의된 유형을 포함한다: 매크로-자가포식(macro-autophagy), 마이크로-자가포식(micro-autophagy), 및 샤페론-매개 자가포식 (chaperone-mediated autophagy) (cf. Glick D et al, 2010, J. Pathol, 221(1): 3-12).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암" 또는 "종양"은 암-유발 세포의 전형적 특성, 예컨대 조절되지 않는 증식 및/또는 불멸 및/또는 전이 잠재력, 및/또는 급속 성장 및/또는 증식 속도, 및/또는 특정한 특징적 형태학적 특징을 지닌 세포의 존재를 지칭한다.
본원에서 사용되는, 용어 "세포사멸-유도제(apoptosis-inducing agent)" "세포사멸-유도 분자(apoptosis-inducing molecule)" 또는 "세포사멸-유도 약물(apoptosis-inducing drug)"은 동등하며 대상체, 조직 또는 세포에 투여될 때, 세포사멸을 유도할 수 있는 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어는 "세포사멸", 또는 "예정 세포사(programmed cell-death)"는 동등하며, 이의 내용물의 임의의 유출이 발생하기 전에 이웃 세포 또는 대식세포에 의해, 빠르게 식균되는 죽어가는 세포를 야기하는 특성을 나타내는, 세포가 수축 및 응축하고, 세포골격이 붕괴하며, 핵막이 해체되며, 핵 DNA가 파편으로 부서지며, 및 세포 표면이 변경되는 세포사멸 과정을 지칭한다. 세포사멸은 이웃 세포의 손상을 피할 뿐만 아니라 사멸된 세포의 유기 성분이 이를 소화하는 세포에 의해 재활용되도록 허여한다.
화합물
본 발명에 따른 치료학적 적용을 위한 화합물
실시예로 설명한 바와 같이, 발명자는 화학식 (I)의 화합물에 대한 항바이러스 효과를 증명하였다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 자가포식(autophagy)-유도 효과를 또한 가진다. 이들은 암 치료를 위해 또한 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물, 특히 항바이러스 약물로, 하기 화학식 (I)을 가지는 상기 화합물에 관한 것이다 :
Figure pct00006
(I),
▶ R1 및 R2는 독립적으로 하기를 나타내며:
· H;
· (C1-C6)알킬; 또는
·R1 및 R2는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며,
o 상기 5-7 원 고리는 선택적으로 하기 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며:
-하기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 N :
. (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
. 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
. 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
. CO-(C1-C6)알킬, CO2-(C1-C6)알킬, CO-(C1-C6)알킬아릴, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO2-아릴, 또는 SO2-헤테로아릴,
상기 라디칼은 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시의 적어도 하나로 선택적으로 치환되며,
- O, 및
- S, 및
o 상기 5-7 원 고리는 선택적으로 하기에 의해 치환되며:
- 적어도 하나의 할로겐, 또는 -OH로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
- 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', R, R', 및 R''은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), (C1-C6)알킬헤테로아릴이거나, 또는 R 및 R' 또는 R' 및 R''은 하나 또는 여러 헤테로원자들로 선택적으로 개재된(interrupted), 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며,
상기 5-7 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며;
▶ R3은 하기를 나타내며:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼:
o (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
o 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 헤테로사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 5-10 원 가교된(bridged) 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 4-10 또는 5-10 원 고리, 및
o 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 또는
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴; 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며:
-C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -R-OH, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', -S(O)2NRR',( R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같음), 및 테트라졸일;
·-X-Y 유닛에서:
o X 는 O 또는 NH, 및
o Y 는 하기로 이루어진 라디칼로부터 선택되며:
- (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 및
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
- (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 또는
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며; 또는
·R3은 NH-CO-R3 기의 질소원자와 하기 화학식 (A)을 포함하는 모이어티를 형성할 수 있으며:
Figure pct00007
(A)
여기서 R6 및 R7은 독립적으로 H, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내며, 또는 R6 및 R7은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된 5-10 원 고리를 형성할 수 있으며,
상기 5-10 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며;
▶ R4는 하기 군에서 선택되는 라디칼을 나타내며:
·사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 및 축합된 아릴사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된 5-14 원 고리,
·(C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
·(C1-C6)알킬,
상기 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 OH, 할로겐, 또는 -NRR'로 선택적으로 치환된 , (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시, R, R', 및 R''은 예컨대 상기 정의된 바와 같으며,
- 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
- 적어도 하나의 OH, 하나의 할로겐, 하나의 (C1-C6)알킬, 하나의 (C1-C6)알킬옥시 또는 하나의 -NRR'로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리이고, R, R' 및 R'' 는 상기 정의된 바와 같으며,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같고; 및
▶ R5는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-14 원 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 5-14 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 사이클로알킬, 또는
적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴의 군에서 선택되는 5-10 원 고리로 선택적으로 치환된다.
특정 실시양태에서,
·R1 및 R2 은 함께 사이클로알킬 및 아릴의 군으로부터 선택된, 포화되거나 불포화된, 5- 또는 6-원 고리 ,
o 상기 5- 또는 6-원 고리는 선택적으로 하나의 O 또는 하나의 S를 포함하며, 및
o 상기 5- 또는 6-원 고리는 선택적으로 (C1-C6)알킬로 치환된다.
·바람직하게, R1 및 R2는 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라히드로-2H-피란, (C1-C6)알킬, 바람직하게, 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로-티오펜, 또는 페닐이고, 바람직하게 사이클로펜틸이다.
특정 실시양태에서,
▶ R4는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼을 나타낸다:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실,:
- 적어도 하나의 할로겐 또는 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸,
- (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
- 할로겐, 바람직하게 플루오린,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬이며,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 아릴, 바람직하게 페닐:
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸,
- 적어도 하나의 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
- 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 모르폴린, 아릴, 바람직하게 페닐, 또는 헤테로아릴, 및
- -C(O)R 또는-S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸이며,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B) 기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 바람직하게 피리딘, 피라진, 또는 티아졸:
- 할로겐, 바람직하게 염소, 및
- 선택적으로 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 치환되는, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 또는 (C1-C6)알콕시,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬이며 ,
o 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 바람직하게 벤조디옥솔 또는 이소벤조퓨란, 및
o 축합된 아릴사이클로알킬, 바람직하게 인단,
·하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼:
o (C1-C6)알킬사이클로알킬, 바람직하게 메틸사이클로헥실, 및
o (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게 메틸페닐,
상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소, 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬 또는 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환되며, 및
·(C1-C6)알킬, 바람직하게 펜틸; 및
▶ R5은 H 또는 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸을 나타내며; 또는
R4 및 R5는 함께 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소로 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게 페닐로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 피페라진을 형성할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 적어도 하나의 (B)기는 선택적으로 적어도 하나의 할로겐 또는 적어도 하나의 히드록시로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시, 할로겐, 시아노, -C(O)R 및 -S(O2)R (R은 (C1-C6)알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게, 적어도 하나의 (B)기는 (C1-C6)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 더 바람직한 실시양태에서, R4 는 적어도 하나의 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 및/또는 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소로 치환된 페닐을 나타내며, 및
▶ R5는 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서,
▶ R3는 하기를 나타낸다:
· 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼:
o 디메틸 또는 스피로노사이클로펜틸로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게 에틸 또는 프로필, 및 (C2-C6)알케닐, 바람직하게 에틸렌,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
- 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
- 사이클로헥산온,
- 페닐, 및
- 비사이클로[2,2,2]옥탄 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 및
o (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 바람직하게 메틸이미다졸,
상기 라디칼은 -C(O)2R, -C(O)NRR' (R 및 R'은 H임), 및 -R-OH (R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸렌임)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환된다.
추가적인 특정 실시양태에서, R3은 X-Y 유닛을 나타내며:
o X 는 O 또는 NH, 및
o Y 는 하기로 이루어진 라디칼로부터 선택되며:
- (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 및
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
- (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환된다.
이 실시양태에 따르면, 화합물은 하기 화학식 (IA)을 가진다 :
Figure pct00008
(IA),
여기서 R1, R2, R4, R5, X 및 Y은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서,
o X 는 O 또는 NH, 바람직하게 NH, 및
o Y 는 하기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼이며:
- (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 및
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴,
상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
- (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬아릴, 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환된다.
보다 구체적인 실시양태에서, R3은 -NH-CO-R3 기의 질소 원자와 함께 하기 화학식 (A)를 가진 모이어티를 형성할 수 있으며:
Figure pct00009
(A)
여기서 R6 및 R7 은 독립적으로 H, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된 5-10 원 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된다.
이 실시양태에 따르면, 화합물은 하기 화학식 (IB)를 가진다:
Figure pct00010
(IB),
여기서, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, R6 및 R7은 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실을 형성한다.
보다 구체적인 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IC)를 가진다 :
Figure pct00011
(IC),
여기서, R1, R2, R4, R5는 상기 정의된 바와 같고, A는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
테트라졸일, C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -R-OH, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', -S(O)2NRR', 여기서 R, R', 및 R'' 은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬헤테로아릴이거나, R 과 R' 또는 R' 과 R''가 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 선택적으로 개재된 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원 고리는 선택적으로 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기는 -NH-CO-R3 기의 CO에 대해 인접한 위치이다. 이 바람직한 실시양태에 따르면, 화합물은 하기 화학식 (ID)를 가진다 :
Figure pct00012
(ID),
여기서 R1, R2, R4, R5, 및 A 는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게, 적어도 하나의 (A)기는 -C(O)2R, -C(O)NRR' (R 및 R' 은 H를 나타냄), 및 -R-OH (R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸임)로 이루어진 군에서 선택된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 항바이러스 약물로 사용하기 위한 화합물은 화학식 (I)이며,
R1 및 R2 는 독립적으로 하기를 나타내며:
·H;
·(C1-C6)알킬; 또는
·R1 및 R2 가 함께 포화되거나 불포화된, 5-7원 고리, 바람직하게 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 아릴을 형성하며,
o 상기 5-7 원 고리는 O, 및 S 중 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며,
o 상기 5-7 원 고리는 선택적으로 (C1-C6)알킬로 치환되며;
▶ R3 은 하기를 나타내며:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼:
o (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐,
o 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 사이클로알카노닐, 아릴, 바람직하게 페닐, 5-10원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화 또는 불포화된, 5-10 원 고리, 및
o 포화 또는 불포화된 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 하기로 선택적으로 치환되며:
- (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 또는
- 스피로노사이클로알킬,
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 -C(O)2R, -C(O)NRR'(R 및 R'는 H임), 및 -R-OH (R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸렌임)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며; 또는
·R3 은-NH-CO-R3의 질소 원자와 함께 하기 화학식 (A)를 가지는 모이어티를 형성할 수 있으며:
Figure pct00013
(A)
여기서, R6 및 R7 은 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
▶ R4는 하기 군에서 선택되는 라디칼을 나타내며:
·사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실, 아릴, 바람직하게 페닐, 헤테로아릴, 바람직하게 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸일, 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 바람직하게 벤조디옥솔 또는 이소벤조퓨란, 및 축합된 아릴사이클로알킬, 바람직하게 인단으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화 또는 불포화된, 5-14 원 고리,
·(C1-C6)알킬사이클로알킬, 바람직하게 메틸사이클로헥실, 및 (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게 메틸페닐,
상기 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소 또는 플루오린으로 선택적으로 치환된,
(C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸, 또는 (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
- 할로겐, 바람직하게 염소 또는 플루오린, -CN,
- 아릴, 바람직하게 페닐, 및 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화 또는 불포화된, 5-10 원 고리,
- -C(O)R, -C(O)2R, 또는 -S(O2)R, 여기서 R 은 H 또는 메틸이며; 및
▶ R5 는 H 또는 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 함께 선택적으로 적어도 하나의 4-클로로-페닐로 치환된, 피라지닐을 형성할 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 항바이러스 약물로 사용하기 위한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 화합물 1. 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 2. 2-[[3-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 3. 2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 4. 2-[[3-[(4-플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 5. 2-[[3-[(4-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 6. 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 7. 2-[[3-[(4-클로로-2-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 8. 2-[[3-[(trans-4-메톡시사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 9. 2-[[3-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 10. 2-[[3-[(4-페닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 11. 2-[[3-[(3-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 12. 2-[[3-[(3-아세틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 13. 2-[[3-[(4-클로로-3-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 14. 2-[[3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 15. 2-[[3-[(4-모르폴리노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 16. 2-[[3-[(3,4-디플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 17. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 18. 2-[[3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 19. 2-[[3-[[4-(히드록시메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 20. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 21. 2-[[3-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 22. 2-[[3-(펜틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 23. 2-[[3-(인단-1-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 24. 2-[[3-(사이클로헥실메틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 25. 2-[[3-[(4-이소프로필페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 26. 2-[[3-[(5-클로로피라진-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 27. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 28. 2-[[3-[(4-시아노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 29. 2-[[3-[(5-클로로티아졸-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 30. 2-[[3-(1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 31. 2-[[3-[(4-메틸설포닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 32. 2-[[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 33. 2-[[3-[(5-메틸-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 34. 2-[[3-[(4-클로로페닐)-메틸-카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 35. 2-[[3-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 36. 2-[[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 37. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 38. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 39. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 40. 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 41. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산 카르복실 산;
- 화합물 42. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 43. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-4-옥소-부트-2-에노 산;
- 화합물 44. 실시예 44. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]벤조 산;
- 화합물 45. 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산;
- 화합물 46. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로펜탄카르복실 산;
- 화합물 47. 5-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-3,3-디메틸-5-옥소-펜탄 산;
- 화합물 48. 6-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
- 화합물 49. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-trans-카르복실 산;
- 화합물 50. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-4-옥소-부탄 산;
- 화합물 51. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산;
- 화합물 52. N-(4-클로로페닐)-2-(사이클로헥산카보닐아미노)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 53. N-(4-클로로페닐)-2-[(3-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 54. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 55. N2-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
- 화합물 56. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 57. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산;
- 화합물 58. 2-[[3-(m-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 59. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-에틸-5-메틸-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 60. 6-[[3-(p-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
- 화합물 61. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산;
- 화합물 62. 2-벤즈아미도-N-(m-톨릴)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 63. 2-[[3-(벤질카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 64. 2-[[3-[(3-메톡시페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 65. 2-[[3-(사이클로헥실카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 66. 2-[[3-(p-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 67. 2-[[3-(o-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 68. 6-[[3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
- 화합물 69. 2-[[3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 70. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-4-에틸-5-메틸-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 71. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-2-티에닐]카바모일]비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실 산;
- 화합물 72. 2-[[5-이소프로필-3-(페닐카바모일)-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 73. 2-[[4-에틸-5-메틸-3-(페닐카바모일)-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 74. 2-[[3-(페닐카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 75. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(2-메틸이미다졸-1-일)아세틸]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 76. 2-[[3-[(4-메톡시페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 77. 2-[[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 78. N-(4-클로로페닐)-2-[(2-피라진-2-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 79. 2-[[6-tert-부틸-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 80. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-피페리딘-2-카복스아미드;
- 화합물 81. N-(4-클로로페닐)-2-[(2-테트라히드로피란-4-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 82. N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3,4-디카복스아미드;
- 화합물 83. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-피페리딘-3-카복스아미드;
- 화합물 84. 1-아세틸-N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드;
- 화합물 85. N-(4-클로로페닐)-2-[[(1S,2R)-2-(메탄설폰아미도)사이클로헥산 카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 86. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-2-카복스아미드;
- 화합물 87. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-설파모일-모르폴린-2-카복스아미드;
- 화합물 88. N1-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]-티오펜-2-일]-N2-메톡시-사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
- 화합물 89. 1-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]피페리딘-2-카르복실 산;
- 화합물 90. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시카바모일) 사이클로헥산카보닐] 아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 91. 2-[[6-tert-부톡시카보닐-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 92. N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]피페리딘-1,3-디카복스아미드;
- 화합물 93. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-3-카복스아미드;
- 화합물 94. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]옥세탄-3-카복스아미드;
- 화합물 95. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-3-카복스아미드;
- 화합물 96. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드;
- 화합물 97. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산, 이성질체 A;
- 화합물 98. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산, 이성질체 B;
- 화합물 99. 3-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 100. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-2-카복스아미드;
- 화합물 101. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-2-옥소-피페리딘-4-카복스아미드;
- 화합물 102. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-아제티딘-2-카복스아미드;
- 화합물 103. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3-카복스아미드;
- 화합물 104. 4-(6-tert-부틸-3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일아미노)-4-옥소부탄 산; 및
- 화합물 105. 4-(6-tert-부틸-3-(4-메톡시페닐카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일아미노)-4-옥소부탄 산.
추가로 보다 바람직한 실시양태에서, 항바이러스 약물로 사용하기 위한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 화합물 1. 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 6. 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 10. 2-[[3-[(4-페닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 11. 2-[[3-[(3-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 13. 2-[[3-[(4-클로로-3-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 14. 2-[[3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 17. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 20. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 21. 2-[[3-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 23. 2-[[3-(인단-1-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 25. 2-[[3-[(4-이소프로필페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 29. 2-[[3-[(5-클로로티아졸-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 38. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 40. 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 41. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산 카르복실 산;
- 화합물 42. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 45. 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산;
- 화합물 54. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 57. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산;
- 화합물 61. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산;
- 화합물 72. 2-[[5-이소프로필-3-(페닐카바모일)-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 77. 2-[[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
본 발명의 신규 화합물
본 발명자들은 또한 화학식 (I)의 신규 화합물 및 이의 약제학적 염을 제공한다:
Figure pct00014
(I),
▶ R1 및 R2는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성하며,
o 상기 5-7 원 고리는 하기 중 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며:
- 하기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼로 선택적으로 치환된 N:
. (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
. 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
. 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
. CO-(C1-C6)알킬, CO2-(C1-C6)알킬, CO-(C1-C6)알킬아릴, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO2-아릴, 또는 SO2-헤테로아릴,
상기 라디칼은 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며,
- O, 및
- S, 및
o 상기 5-7 원 고리는 하기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 할로겐, 또는 -OH로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
- 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR',
R, R', 및 R''은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), (C1-C6)알킬헤테로아릴이거나, 또는, R과 R' 또는 R'과 R''가 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된다;
▶ R3 은 하기를 나타내며:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼:
o (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
o 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 헤테로사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 4-10 또는 5-10 원 고리 및
o 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 하기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시;
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 또는
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴; 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며:
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -R-OH, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', -S(O)2NRR', (R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같음) 및 테트라졸일;
·-X-Y 유닛에서:
o X 는 O 또는 NH, 및
o Y 는 하기로 이루어진 라디칼로부터 선택되며:
- (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
- 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 및
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬헤테로아릴,
상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
- (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
- 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
- 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
상기 선택적으로 치환된 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며; 또는
·R3 은 -NH-CO-R3 기의 질소 원자와 함께 하기 화학식 (A)를 가진 모이어티를 형성할 수 있으며:
Figure pct00015
(A)
여기서 R6 및 R7 은 독립적으로 H, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된다;
▶ R4 는 하기 군에서 선택되는 라디칼을 나타내며:
·사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 및 축합된 아릴사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-14 원 고리,
· (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
·(C1-C6)알킬,
상기 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환되며:
- 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐 또는 적어도 하나의 -NRR'으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시, 여기서 R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같으며,
- 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
- 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬옥시 또는 적어도 하나의 -NRR'로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 여기서 R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같으며,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
- -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', 여기서 R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같고; 및
▶ R5는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐을 나타내며; 또는
R4 및 R5 는 함께 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-14 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-14 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴의 군에서 선택되는 5-10 원 고리로 선택적으로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 화학식 (I)이며:
▶ R1 및 R2 는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며,
o 상기 5-7 원 고리는
- O, 및
- S 중 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 및
o 상기 5-7 원 고리는 하기로 선택적으로 치환되며:
- (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸;
▶ R3 은 하기를 나타내며:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼:
o 디메틸 또는 스피로노사이클로펜틸로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 에틸 또는 프로필, 및 (C2-C6)알케닐, 바람직하게 에틸렌,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
- 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
- 사이클로헥산온,
- 페닐, 및
- 비사이클로[2,2,2]옥탄 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 및
o (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 바람직하게 메틸이미다졸,
상기 라디칼은 -C(O)2R (R은 H), 및 -R-OH (R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸렌)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환된다.
▶ R4 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이며:
·하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리이며:
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실,:
- 적어도 하나의 할로겐, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸,
- (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시, 및
- 할로겐, 바람직하게 플루오린,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴,
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이며,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 아릴, 바람직하게 페닐:
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸,
- 적어도 하나의 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
- 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 모르폴린, 아릴, 바람직하게 페닐, 또는 헤테로아릴,
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸이며,
o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 바람직하게 피리딘, 피라진, 또는 티아졸:
- 할로겐, 바람직하게 염소,
- 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 또는 (C1-C6)알콕시,
- 시아노,
- 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
- -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이며,
o 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 바람직하게 벤조디옥솔 또는 이소벤조퓨란, 및
o 축합된 아릴사이클로알킬, 바람직하게 인단(indane), 및
· 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼:
o (C1-C6)알킬사이클로알킬, 바람직하게 메틸사이클로헥실, 및
o (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게 메틸페닐,
상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소, 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬 또는 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환되며; 및
·(C1-C6)알킬, 바람직하게 펜틸; 및
▶ R5 는 H를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 화학식 (I)이며:
▶ R1 및 R2 함께 포화 또는 불포화된 5-7 원 고리를 형성하며,
o 상기 5-7 원 고리는 O, 및 S 중 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 및
o 상기 5-7 원 고리는 선택적으로 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 치환되며;
▶ R3 은 -C(O)2R (R은 H임)인 적어도 하나의 (A)기로 치환된 사이클로헥실을 나타내며,
▶ R4는 할로겐, 바람직하게 염소인 적어도 하나의 (B)기로 치환된 페닐을 나타내며; 및
▶ R5는 H를 나타낸다.
추가로 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 는 함께 테트라히드로-2H-피란, 선택적으로 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 치환된 테트라히드로퓨란, 테트라히드로-티오펜, 티오펜 또는 페닐을 형성한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R3은 적어도 하나의 (A)기, 바람직하게 -C(O)2R (여기서 R은 H)로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실을 나타내고, 상기 적어도 하나의 (A)기는 -NH-CO-R3 기의 CO에 대해 인접한 위치이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
- 화합물 37. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 38. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 39. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 40. 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 42. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산; 및
- 화합물 99. 3-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산.
본 발명자들은 추가로 하기로 이루어진 군에서 선택되는 신규 화합물 및 이의 약제학적 염을 제공한다:
- 화합물 1. 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 2. 2-[[3-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 3. 2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 4. 2-[[3-[(4-플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 5. 2-[[3-[(4-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 6. 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 7. 2-[[3-[(4-클로로-2-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 8. 2-[[3-[(trans-4-메톡시사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 9. 2-[[3-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 10. 2-[[3-[(4-페닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 11. 2-[[3-[(3-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 12. 2-[[3-[(3-아세틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 13. 2-[[3-[(4-클로로-3-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 14. 2-[[3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 15. 2-[[3-[(4-모르폴리노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 16. 2-[[3-[(3,4-디플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 17. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 18. 2-[[3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 19. 2-[[3-[[4-(히드록시메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 20. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 21. 2-[[3-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 22. 2-[[3-(펜틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 23. 2-[[3-(인단-1-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 24. 2-[[3-(사이클로헥실메틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 25. 2-[[3-[(4-이소프로필페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 26. 2-[[3-[(5-클로로피라진-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 27. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 28. 2-[[3-[(4-시아노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 29. 2-[[3-[(5-클로로티아졸-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 30. 2-[[3-(1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 31. 2-[[3-[(4-메틸설포닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 32. 2-[[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 33. 2-[[3-[(5-메틸-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 34. 2-[[3-[(4-클로로페닐)-메틸-카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 35. 2-[[3-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 36. 2-[[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
- 화합물 41. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산 카르복실 산;
- 화합물 44. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]벤조 산;
- 화합물 45. 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산;
- 화합물 46. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로펜탄카르복실 산;
- 화합물 47. 5-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-3,3-디메틸-5-옥소-펜탄 산;
- 화합물 49. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-trans-카르복실 산;
- 화합물 51. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산;
- 화합물 52. N-(4-클로로페닐)-2-(사이클로헥산카보닐아미노)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 53. N-(4-클로로페닐)-2-[(3-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 54. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 55. N2-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
- 화합물 56. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
- 화합물 57. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산; 및
- 화합물 61. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산.
화합물의 치료학적 용도
본 발명은 본 발명에 따른 신규 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다. 또한, 본 발명은 대상체의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 신규 화합물이 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여된다. 본 발명은 본 발명에 따른 신규 화합물의 약물로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대상체의 감염성 질환, 바람직하게는 바이러스성 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양이 감염성 질환, 바람직하게는 바이러스성 질환으로 고통받는 상기 대상체에 투여된다. 본 발명은 항-감염제, 바람직하게는 항바이러스제로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 감염성 질환, 바람직하게는 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 감염성 질환, 바람직하게는 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대상체의 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양이 암으로 고통받는 상기 대상체에 투여되는 것이고, 상기 화합물이 세포사멸-촉진 효과를 가지거나 자가포식을 유도하는 것이다. 본 발명은 항종양제, 바람직하게는 세포독성제, 세포사멸-촉진제 또는 자가포식을 유도하는 제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대상체의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양이 상기 대상체에 투여되고, 상기 화합물은 자가포식을 유도하는 것이다. 본 발명은 자가포식을 유도하는 제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자가포식을 유도하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 자가포식의 유도에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 자가포식의 유도는 암, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 노화, 근육 질환, 간 질환 및 대사성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료에 유용하다. 자가포식의 유도는 결함 또는 자가포식의 감소와 관련된 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따른 신규 화합물을 포함하는 식물위생 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따른 신규 화합물의 식물위생제로서의 용도에 관한 것이다. 또한, 이는 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따른 신규 화합물의 유효한 양과 식물을 접촉시키는 것을 포함하는, 감염, 특히 바이러스에 의한 감염으로부터 식물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대상체에서 대사성 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양이 대사성 장애 또는 질환으로 고통받는 상기 대상체에 투여된다. 본 발명은 또한 대사성 장애 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 대사성 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
항바이러스제
본 발명은 항바이러스제로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도, 및 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 연구 도구, 특히 바이러스 감염을 연구하기 위한 도구로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 이는 세포, 조직 또는 대상체에서 바이러스 감염을 차단하는 방법에 관한 것이다.
바이러스제(viral agent)는 DNA바이러스 또는 RNA 바이러스일 수 있다. 바이러스제는 알파비리다에(Alphaviridae), 플라비비리다에(Flaviviridae), 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae), 헤르페스피리다에(Herpesviridae), 오르소미소비리다에(Orthomyxoviridae), 파보바비리다에(Papovaviridae), 파라미소비리다에(Paramyxoviridae), 피코르나비리다에(Picornaviridae), 폴리오마비리다에(Polyomaviridae), 레오비리다에(Reoviridae), 레트로비리다에(Retroviridae), 랍도비리다에(Rhabdoviridae), 및 토바모바이러스(Tobamoviruses)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 알파비리다에(Alphaviridae)는 바마 포레스트 바이러스(Barmah Forest virus), 미델뷔르흐 바이러스(Middelburg virus), 엔두무 바이러스(Ndumu virus), 베바루 바이러스(Bebaru virus), 치쿤구니아 바이러스(Chikungunya virus), 마야로 바이러스(Mayaro virus), 오니옹 니옹 바이러스(O'nyong'nyong virus), 로스 리버 바이러스(Ross River virus), 셈리키 포레스트 바이러스(Semliki Forest virus), 신드비스 바이러스(Sindbis virus), 우나 바이러스(Una virus), 동부 말 뇌염 바이러스(Eastern equine encephalitis virus), 토네이트 바이러스(Tonate virus), 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus), 카바쏘우 바이러스(Cabassou virus), 에버글레이즈 바이러스(Everglades virus), 모쏘 다스 페드라스 바이러스(Mosso das Pedras virus), 무캄보 바이러스(Mucambo virus), 파라마나 바이러스(Parmana virus), 픽수나 바이러스(Pixuna virus), 리오 네그로 바이러스(Rio Negro virus), 트로카라 바이러스(Trocara virus), 아우라 바이러스(Aura virus), 바반키 바이러스(Babanki virus), 키질라가크 바이러스(Kyzylagach virus), 옥켈보 바이러스(Ockelbo virus), 와타로아 바이러스(Whataroa virus), 수면병 바이러스(Sleeping 질환 virus), 연어 췌장 질환 바이러스(Salmon pancreatic 질환 virus), 남방 코끼리 물범 바이러스(Southern elephant seal virus), 및 서부 말 뇌염 바이러스(Western equine encephalitis virus)로 이루어진 군; 바람직하게는 바마 포레스트 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 마야로 바이러스, 오니옹 니옹 바이러스, 로스 리버 바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 신드비스 바이러스, 우나 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 토네이트 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 및 서부 말 뇌염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 플라비비리다에(Flaviviridae)는 댕기 바이러스(dengue virus), C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus), 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 황열병 바이러스(yellow fever virus), 지카 바이러스(Zika virus), 진드기 매개 뇌염 바이러스(Tick-borne encephalitis virus), 캬사누 포레스트 질병 바이러스(Kyasanur forest disease virus), 머레이 밸리 뇌염 바이러스(Murray Valley encephalitis virus), 및 세인트 루이스 뇌염 바이러스( Saint Louis encephalitis virus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae)는 B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 헤르페스피리다에(Herpesviridae)는 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 거대세포 바이러스 (CMV), 로세오로바이러스(Roseolovirus) (HHV-6A 및 6B), HHV-7 및 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스 (Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus) (KSHV)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 오르소미소비리다에(Orthomyxoviridae)는 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 이사바이러스(Isavirus), 토고토바이러스(Thogotovirus) 및 쿼란자바이러스(Quaranjavirus)로 이루어진 군, 바람직하게는 인플루엔자 바이러스 A 및 인플루엔자 바이러스 B로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 인플루엔자 바이러스 A는 H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2, 및 H10N7로 이루어진 서브타입으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 파보바비리다에(Papovaviridae)는 유두종 바이러스 (HPC) 및 폴리오마바이러스(Polyomavirus), 특히 시미안 바이러스 40 (Simian virus 40), 메르켈 세포 폴리오마 바이러스(Merkel cell polyomavirus), 트리코디스프라시아 스피눌로사 폴리오마바이러스(Trichodysplasia spinulosa polyomavirus), BK 폴리오마 바이러스, JC 폴리오마 바이러스 및 인간 폴리오마 바이러스 7로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 파라미소비리다에(Paramyxoviridae)는 루불라바이러스(Rubulavirus), 모르빌리바이러스(Morbillivirus), 뉴모바이러스(Pneumovirus), 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus), 아불라바이러스(Avulavirus), 페르라바이러스(Ferlavirus), 헤니파바이러스(Henipavirus), 레스피로바이러스(Respirovirus)로 이루어진 군, 바람직하게는 멈프스 바이러스(mumps virus), 홍역 바이러스(measles virus), 인간 파라인플루엔자 바이러스 (human parainfluenza viruses) (HPIV), 특히 HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 또는 HPIV-4, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus) (RSV), 특히 인간 호흡기 세포 융합 바이러스 (HRSV), 개 홍역 바이러스(canine distemper virus), 포신 디스템퍼 바이러스(phocine distemper virus), 세타세안 모르빌리 바이러스(cetacean morbillivirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 우역 바이러스(rinderpest virus), 헨드라 바이러스(Hendra virus) 및 니파바이러스(Nipah virus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 피코르나비리다에(Picornaviridae)는 아프타바이러스(Aphthovirus), 아쿠아마바이러스(Aquamavirus), 아비헤파토바이러스(Avihepatovirus), 카르디오바이러스(Cardiovirus), 코사바이러스(Cosavirus), 디시피바이러스(Dicipivirus), 엔테로바이러스(Enterovirus), 에르보바이러스(Erbovirus), 헤파토바이러스(Hepatovirus), 코부바이러스(Kobuvirus), 메그리바이러스(Megrivirus), 파레코바이러스(Parechovirus), 피스세바이러스(Piscevirus), 살리바이러스(Salivirus), 사펠로바이러스(Sapelovirus), 세노카바이러스(Senecavirus), 테코바이러스(Techovirus), 및 트레모바이러스(Tremovirus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 레트로비리다에(Retroviridae)는 알파레트로바이러스(Alpharetrovirus); 특히 조류 백혈병 바이러스(Avian leukosis virus) 및 라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus); 베타레트로바이러스(Betaretrovirus), 특히 마우스 유선 종양 바이러스(Mouse mammary tumour virus); 감마레트로바이러스(Gammaretrovirus), 특히 쥣과 백혈병 바이러스(Murine leukemia virus) 및 고양이과 백혈병 바이러스(Feline leukemia virus); 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus), 특히 소과 백혈병 바이러스(Bovine leukemia virus) 및 인간 T-림프친화 바이러스(Human T-lymphotropic virus); 엡실론레트로바이러스(Epsilonretrovirus), 특히 왈리 진피 육종 바이러스(Walleye dermal sarcoma virus); 렌티바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스 1 (Human immunodeficiency virus 1) 및 원숭이과, 고양이과 면역 결핍 바이러스; 스푸마바이러스, 특히 원숭이과 포말상 바이러스 (simian foamy virus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 랍도비리다에(Rhabdoviridae)는 수포성 바이러스(vesiculovirus), 특히 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus), 리사 바이러스(lyssavirus), 특히 광견병 바이러스(rabies virus), 에페메로바이러스(Ephemerovirus), 노비르합도바이러스(novirhabdovirus), 사이토합도바이러스(cytorhabdovirus) 및 뉴클레오합도바이러스(nucleorhabdovirus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 바이러스제는 헤르페스피리다제, 예컨대 수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 (EB) 바이러스, 단순 포진 바이러스-1 (HSV-1), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스 (KSHV), 쥣과 γ-HV68 바이러스 (γ-MHV68), 또는 사람 거대세포바이러스 (HCMV); 헤파드나비리다에, 예컨대 B형 간염 바이러스 (HBV); 파보바비리다에, 예컨대 인유두종 바이러스 타입 16; 파르보비리다에, 예컨대 인간 파르보바이러스 B19; 폴리오마비리다에, 예컨대 시미안 바이러스 40; 레트로비리다에, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스 1 (HIV-1), 또는 시미안 면역결핍 바이러스 타입 1 (SIV 1); 오르소미소비리다에, 예컨대 인플루엔자 A 바이러스; 플라비비리다에, 예컨대 댕기 바이러스, 또는 C형 간염 바이러스; 피코르나비리다에, 예컨대 폴리오바이러스, 콕사키바이러스 B3 (CVB3), 또는 콕사키바이러스 B4 (CVB4); 레오비리다에, 예컨대 로타바이러스; 알파비리다에, 예컨대 신드비스 바이러스; 토바모바이러스, 예컨대 담배 모자이크 바이러스; 랍도비리다에, 예컨대 수포성 구내염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 바이러스제는 인플루엔자 바이러스이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 바이러스제는 인플루엔자 바이러스 A 또는 B, 더욱 더 바람직하게는 인플루엔자 바이러스 A이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 바이러스제는 이의 생애주기의 일부로서 자가포식을 조절하는 바이러스, 바람직하게는 이의 생애주기의 일부로서 자가포식을 억제하는 바이러스이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 바이러스제는 고전 항바이러스 약물에 항바이러스성 내성을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "항바이러스 내성", "항바이러스제 내성" 또는 "항바이러스 약물 내성" 은 동등하고 이전에 이들을 치료하기 위해 사용된 항바이러스제의 효과에 저항하는 바이러스의 능력을 의미한다. 항바이러스 내성은 최소한으로 효과적이거나, 완전히 비효과적인, 특정 바이러스로부터 관련된 질병을 예방하기 위한 치료 반응을 통한 약물에 대한 감소된 감수성으로 정의될 수 있다.
자가포식-유도제
본 발명의 화합물은 자가포식을 유도할 수 있다. 따라서, 본 발명은 자가포식-유도제로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자가포식을 증강시키거나 촉진시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 자가포식을 증강시키거나 촉진시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도, 및 대상체에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 자가포식을 증강시키거나 촉진시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 연구 도구로서, 특히 자가포식 연구를 위한 도구로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포, 조직 또는 대상체에서의 자가포식 증강 또는 촉진을 위한 방법에 관한 것이다.
자가포식의 결함은 암, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 노화, 근육 질환, 간 질환 및 대사성 질환을 포함하는 광범위한 의학적 질병과 관련되어 있다 (Levine et al, 2015, J Clin Invest, 125, 14-24). 그러므로, 자가포식 유도제는 이러한 임상 증상을 예방하거나 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 자가포식, 특히 자가포식 결함 또는 감소와 관련된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 자가포식, 특히 자가포식 결함 또는 감소와 관련된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이는 최종적으로 본 발명의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 자가포식, 특히 자가포식 결함 또는 감소와 관련된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 자가포식, 특히 자가포식 결함 또는 감소와 관련된 질환 또는 장애는 특히 자가포식-유도제에 의해, 자가포식을 증가시킴으로써 예방, 감소 또는 치료 될 수있는 질환 또는 장애이다. 예를 들어, 자가포식과 관련된 질환 또는 장애는 암, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 간 질환, 노화, 근육 질환, 또는 대사성 질환일 수 있다.
일 양태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암일 수있다. 예를 들어, 암은 골암, 위장암, 간암, 췌장암, 위암, 대장암, 식도암, 인두암, 후두암, 침샘암종, 갑상선암, 폐암, 두경부암, 피부암, 편평세포암, 흑색종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암종, 외음부암, 난소암, 유방암, 전립선암, 내분비계 암, 연부조직 육종, 방광암, 신장암, 교모세포종 및 중추 신경계의 다양한 종류의 암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 암은 유방암, 특히 트리플-네거티브 유방암, 전립선암 및 난소 암이다.
이러한 양태에서, 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진, 방사선 치료, 면역요법, 호르몬요법, 또는 화학 요법과 조합될 수 있다.
일 양태에서, 감염성 질환은 박테리아 감염, 특히 세포 내 박테리아 감염 및 마이코 박테리아 감염, 진균 감염 및 바이러스 감염, 특히 만성 바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, 신경퇴행성 질환은 부신백질이영양증(Adrenal Leukodystrophy), 알렉산더 병, 알파병(Alper's disease), 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관확장성 실조증, 바텐병(Batten disease), 광우병(bovine spongiform encephalopathy), 카나반병(canavan disease), 뇌성마비, 피질기저핵 퇴화(corticobasal degeneration), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 치명적 가족성 불면증(familial fatal insomnia), 전측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration), 헌팅턴병, HIV-관련 치매, 케네디 병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe's disease), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 신경볼레리오시스(neuroborreliosis), 마카도 조셉 병(Machado-Joseph disease), 다계통위축, 다발성 경화증, 기면증, 니만-픽병(Niemann Pick disease), 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하 병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 피크병(Pick's disease), 원발성 측삭경화증, 프리온 질환, 진행성핵상 마비, 레프섬병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉴더병(Schilder's disease), 악성 빈혈에 이차적인 척수 아급성 연합변성(subacute combined degeneration), 바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease), 척수소뇌성 실조증(spinocerebellar ataxia), 척수성 근위축(spinal muscular atrophy), 스틸-리처드슨-올스제브스키 증후군(Steele-Richardson-Olszewski disease), 척수로(Tabes dorsalis) 및 독성뇌병증(toxic encephalopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 양태에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및 크로이츠펠트-야콥병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 근육 질환은 심장근육병증(cardiomyopathy), 폼페병(Pompe disease), 근위축증, 및 근긴장성이영양증(myotonic dystrophy)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일 양태에서, 염증성 질환 또는 장애는 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 정신홍반루푸스, 낭포성섬유증(cystic fibrosis), 건선, 화농성 관절염(infectious arthritis), 및 다발성경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, 대사성 질환 또는 장애는 당뇨병, 특히 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병성 신경병증, 리소좀 축적 질환, 중증 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 랍슨-멘덴할 증후군(Rabson-Mendenhall syndrome), 레프리코니즘, 지방조직위축성 당뇨병(lipoatrophic diabetes), 급성 및 만성 신부전, 말기 만성 신부전, 사구체 신염, 간질성 신염, 신우 신염, 사구체 경화증, 지방조직위축성 당뇨병, 간 지방증, 비알코올성 지방 간질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 포도당 과민증, 지질영양이상증, 관상성 심장질환, 당뇨병성 망막 병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장 병증, 저혈당증, 고혈당증, 베타 세포 기능 장애 또는 고 인슐린혈증 , 볼프람 증후군(Wolfram syndrome), 다낭성 난소 증후군, 피르빈산탈수소 효소 결손증(pyruvate dehydrogenase deficiency), 알브라이트 유전성 골이영양증(Albright hereditary osteodystrophy), 시스틴증(cystinosis), 프록토오스 불내증, 워커-워버그 증후군(Walker-Warburg syndrome), 저-베타지질단백혈증(hypobetalipoproteinemia), 알스트롬 증후군(Alstrφm syndrome), 및 경변증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 대사성 질환 및 장애는 활성화인자 결핍/GM2 강글리오시드증(activator deficiency/GM2 gangliosidosis), 알파만노스축적증(alpha-mannosidosis), 아스파르틸글루코사민뇨(aspartylglucoaminuria), 콜레스테롤에스터축적병(cholesteryl ester storage disease), 만성 헥소사미니다제 A결핍증(chronic hexosaminidase A deficiency), 시스틴증(cystinosis), 다논병(Danon disease), 파브리병(Fabry disease), 파버병(Farber disease), 푸고사이드축적증(fucosidosis), 갈락토시알리도시스(galactosialidosis), 고쉐병(제1형, 제2형 및 제3형), 영아, 후기 유아/청소년 및 성인/만성 포함하는) GM1 강글리오시드증(GM1 Gangliosidosis), 헌터증후군(Hunter syndrome), 뮤코지질증 II(Mucolipidosis II), 유아 유리 시알산 저장 병(Infantile Free Sialic Acid Storage disease) (ISSD), 청소년 헥소사미니다제 A 결핍증(Juvenile Hexosaminidase A Deficiency), 크라베병(Krabbe disease), 리소소말산리파제부족(Lysosomal acid lipase deficiency), 이염성 백질디스트로피(Metachromatic Leukodystrophy), 후를러 증후군(Hurler syndrome), 샤이 증후군(Scheie syndrome), 후를러-샤이 증후군(Hurler-Scheie syndrome), 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome), A형 및 B형 모르키오(Morquio Type A and B) 증후군, 마로토-라미(Maroteaux-Lamy) 증후군, 슬라이 증후군(Sly syndrome), 뮤코리피드증(mucolipidosis), 다발성 황산염 결핍(multiple sulfate deficiency), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 신경지방갈색소증(Neuronal ceroid lipofuscinoses), CLN6 병, 얀스키비 엘슈보스키병(Jansky-Bielschowsky disease), 피크노디소토시스(pycnodysostosis), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉰들러병(Schindler disease), 및 테이삭스 또는 월만병(Tay-Sachs or Wolman disease)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
자가포식과 관련된 질환 또는 장애는 만성 염증성 질환, 대사성 증후군, 염증-관련 대사성 장애, 간 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 근육 변성 및 위축, 노화 증상 (노화 관련 증상의 발병 또는 중증도 또는 빈도의 개선 또는 지연, 또는 근육 위축, 연약, 대사 장애, 저등급 염증, 죽상동맥경화증 및 관련 증상 예컨대 뇌졸중, 노화 관련 치매 및 알츠하이머병의 산발성 형태, 전암성 상태, 및 우울증을 포함하는 정신병 증상을 포함하는 심장 및 신경계 중추 및 말초 증상을 포함하는 만성 증상), 척수 손상, 감염성 질환 및 발달 장애일 수 있다.
세포사멸-유도제
본 발명의 화합물은 세포사멸을 유도할 수 있다. 따라서, 본 발명은 세포사멸-유도제로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 세포사멸과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 이는 또한 세포사멸과 관련된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이는 최종적으로 대상체에 본 발명의 화합물의 치료학적 양을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 세포사멸과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 연구 도구로서, 특히 세포사멸 연구를 위한 도구로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이는 또한 세포, 조직 또는 대상체에서 세포사멸을 증강 또는 촉진을 위한 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 세포사멸과 관련된 질환 또는 장애는 특히 세포사멸-유도제로, 세포사멸을 증가시킴으로써 예방, 감소 또는 치료될 수 있는 질환 또는 장애이다. 예를 들어, 세포사멸과 관련된 질환 또는 장애는 암이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암 치료에 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 항종양 약물로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이는 또한 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 이는 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이는 최종적으로 대상체에 본 발명의 화합물의 치료학적 양을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 암은 자가포식 부분에 대해 상기 설명된 내용과 같다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 바람직하게는 본 발명의 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적어도 또 다른 활성 성분, 바람직하게는 항바이러스제, 항암제, 항-세포사멸제, 항-자가포식제, 자가포식 유도제, 항생제, 항기생충제, 항진균제, 또는 신경퇴행성 질환 치료 목적 분자, 염증성 질환, 자가면역 질환, 간 질환, 노화, 근육 질환, 또는 대사성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 다른 활성 성분은 항 바이러스제이다. 더욱 바람직하게는, 다른 활성 성분은 인플루엔자 바이러스, 바람직하게는 인플루엔자 A 바이러스에 대한 항바이러스제이다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 항바이러스제, 예를 들어 비완전하지만, 뉴라미니다제 억제제, M2 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인터페론 (면역 시스템 조절제 인터페론 알파- 2a 및 PEG화 인터페론 알파-2a (Pegasys) 및 인터페론 알파-2b (ViraferonPeg ou Introna)), 항바이러스 백신, 항원 폴리펩타이드 또는 바이러스성 항원 폴리펩타이드에 대한 중화 항체를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양이 상기 질환으로 고통받는 대상체에 투여된다.
바람직하게는, 질환은 암, 감염성 질환, 신경 변성 질환, 염증성 질환,자가 면역 질환, 노화, 근육 질환, 간 질환 및 대사성 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 실시 양태에서, 질환은 암 및 감염성 질환, 특히 바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 구체적인 양태에서, 상기 질환은 인플루엔자 바이러스, 바람직하게는 A 형 인플루엔자에 의한 감염이다.
대상체, 처방 및 관리
본 발명에 따른 대상체는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 그러나 용어 "대상체"는 또한 비-인간 동물, 특히 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 당나귀, 토끼, 흰 족제비, 게르빌루스쥐, 햄스터, 친칠라, 쥐, 마우스, 기니피그 비-인간 영장류와 같은 포유 동물을 지칭한다.
본 발명에 따른 인간 대상체는 출생 전 단계에서의 인간, 신생아, 소아, 유아, 청소년 또는 성인, 특히 적어도 40세 이상의 성인, 바람직하게는 적어도 50세 이상의 성인, 더욱 바람직하게는 60세 이상의 성인, 더욱 더 바람직하게는 70세 이상의 성인일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 대상체는 질환으로 진단되어왔다. 바람직하게는, 대상체는 바이러스 감염, 자가포식과 관련된 질환 또는 장애, 특히 자가포식의 결함 또는 감소, 예컨대 암, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 노화, 근육 질환, 간 질환, 대사성 질환, 및 암과 같은 세포사멸과 관련된 질환 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환으로 진단되어왔다.
특정 실시양태에서, 대상체는 항바이러스성 내성을 나타낸다.
이러한 질환의 진단 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 국소, 장내, 경구, 비경구, 비강내, 정맥내, 동맥내, 근육 내, 종양 내, 피하 또는 안구 내 투여 등에 의해 투여될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 국소, 장내, 경구, 비경구, 비강내, 정맥내, 동맥내, 근육 내, 종양 내, 피하 또는 안구 내 투여용 등으로 제형화될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 장내 또는 비경구 투여 경로에 의해 투여된다. 비경구적으로 투여되는 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 정맥 내 투여 경로에 의해 투여된다. 장내 투여되는 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여 경로에 의해 투여된다.
분자를 포함하는 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 표준 약제학적 관례(standard pharmaceutical practice) (Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)에 따라 제형화된다.
경구 투여를 위해, 조성물은 통상적인 경구 제형 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 액상 제제 예컨대 시럽, 엘릭서 및 농축액으로 제형화될 수 있다. 예를 들어 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탤컴(talcum), 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로스, 마그네슘, 카보네이트 등의 약제학적 등급을 포함하는, 비독성 고체 담체 또는 희석제가 사용될 수 있다. 압축된 정제의 경우, 분말 재료에 응집성을 부여하는 제제인, 결합제가 또한 필요하다. 예를 들어, 전분, 젤라틴, 락토오스 또는 덱스트로스와 같은 당, 및 천연 또는 합성 고무가 결합제로서 사용될 수 있다. 붕해제가 또한 정제의 붕괴를 촉진하기 위해 정제에 필요하다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴, 검 및 가교 결합된 중합체를 포함한다. 또한, 윤활제 및 활택제는 제조 공정에서 정제 물질과 표면의 접착을 방지하고 제조 동안 분말 물질의 유동 특성을 개선시키기 위해 정제에 또한 포함된다. 콜로이드성 이산화 규소는 활택제로서 가장 일반적으로 사용되며 탈크 또는 스테아르산과 같은 화합물이 윤활제로 가장 일반적으로 사용된다.
경피 투여를 위해, 조성물은 연고, 크림 또는 겔 형태로 제형화될 수 있고, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 아세트아미드 및 디메틸포름아미드와 같은, 적절한 침투제 또는 세제가 투과를 촉진하기 위해 사용될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 비강 스프레이, 직장 또는 질 좌약이 사용될 수 있다. 활성 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 임의의 공지된 좌약 기제에 혼입될 수 있다. 이러한 기제의 예는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 (카보왁스), 폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 및 융점 또는 용해 속도를 변형시키기 위한 다른 상용 물질과 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 직후 또는 투여 후 임의의 소정 시간 또는 기간에 활성 약물을 실질적으로 방출하도록 제형화될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물로의 치료는 질환의 진단 후 1개월이 채 되지 않아, 바람직하게는 1주일이 채 되지 않아 시작한다. 가장 바람직한 실시형태에서, 치료는 진단 당일에 시작한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 치료는 규칙적으로, 바람직하게는 매일 내지 매달 사이, 더욱 바람직하게는 매일 내지 매 2주 사이, 보다 바람직하게는 매일 내지 매주 사이 투여되고, 더욱 더 바람직하게는 치료는 매일 투여된다. 특정 실시형태에서, 치료는 하루에 수회, 바람직하게는 하루에 2 또는 3 회, 더욱 더 바람직하게는 하루에 3회 투여된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료하는 기간은 바람직하게는 1일 내지 20주 사이, 더욱 바람직하게는 1일 내지 10주 사이, 더욱 더 바람직하게는 1일 내지 4주 사이, 더욱 더 바람직하게는 1일 내지 2주 사이가 포함된다. 특정 실시형태에서, 치료 기간은 약 1주일이다. 대안적으로, 질환이 지속되는 한 치료가 지속될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 투여될 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 양은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 의해 결정되어야 한다. 치료학적으로 유효한 양이 환자에게 투여될 수 있도록 환자의 생리학적 데이터 (예 : 연령, 크기 및 체중) 및 투여 경로가 적절한 투여 용량을 결정하기 위해서 고려되어야 한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 각각의 투여를 위한 총 화합물 투여량은 0.00001 내지 1 g, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg이 포함된다.
약제학적 조성물의 형태, 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여 경로 및 투여량은 당업자에 의해 질환의 유형 및 중증도, 환자, 특히 이의 연령, 체중, 성별 및 일반적인 신체 조건에 따라 조절될 수 있다.
키트 및 키트의 용도
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 적어도 또 다른 하나의 활성 성분, 바람직하게는 항바이러스제, 항암제, 항-세포사멸제, 항-자가포식제, 자가포식 유도제, 항생제, 항기생충제, 항진균제, 또는 암, 감염성 질환, 특히 바이러스성 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 노화, 근육 질환, 간 질환 및 대사성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 간 질환, 노화, 근육 질환, 또는 대사성 질환 치료 목적 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동시, 분리 또는 순차적 사용, 특히 바이러스성 질환, 신경퇴행성질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 노화, 근육 질환, 간 질환, 및 대사성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 복합 제제로서, 본 발명의 화합물, 및 또 다른 활성 성분을 포함하는 제품에 관한 것이다. 바람직하게는, 다른 활성 성분은 항바이러스제, 항암제, 항-세포사멸제, 항-자가포식제, 자가포식 유도제, 항생제, 항기생충제, 항진균제, 또는 신경 퇴행성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 간 질환, 노화, 근육 질환, 또는 대사성 질환 치료 목적 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 다른 활성 성분은 항바이러스제이다.
바람직하게는, 대상체는 인간이다.
과학 기사 및 요약, 출판된 특허 출원, 등록된 특허 또는 기타 참고 문헌을 포함한, 이 출원서에 인용된 모든 참고 문헌은 이들 참고 문헌의 모든 결과, 표, 그림 및 텍스트를 포함하여, 전체적으로 본원에 참조로 포함된다.
상이한 의미를 지니지만, 용어 "포함하는", "갖는", "구성된" 및 "함유하는"은 전체 응용에서 다른 것으로 대체될 수 있는 것일 수 있다.
본 발명의 추가 양태 및 이점은 하기 실시예에서 기술될 것이며, 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
실시예
화학
축약형
AcOH 아세트산
Aq 수성
br s 넓은 싱글렛(singlet)
CDCl3 중수소화 클로로폼(Deuterated chloroform)
Conc 농축된
d 더블렛(Doublet)
DAD 다이오드 어레이 검출기
DCM 디클로로메탄 (메틸렌 클로라이드)
dd Doublet of doublets
ddd Doublet of doublets of doublets
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
dt Doublet of triplets
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
g 그램(s)
h 시간(s)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HPLC 고압액체크로마토그래피
i-PrOH 이소프로판올
KOH 수산화 칼륨
LC/MS 액체크로마토그래피/질량 분석법
m Multiplet
M Molar
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메틸 알코올
MgSO4 마그네슘 설페이트
min 분
mmol 밀리몰
MHz 메가헤르츠
MS 질량분석법
N 일반적인
NaHCO3 중탄산나트륨
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NMR 핵자기공명
p para
PDA 광다이오드 어레이
pH -log[H+]
ppm 백만분율(Parts per million)
q Quadruplet
quin Quintuplet
RP-HPLC 역상 고압액체크로마토그래피
Rt 머무른 시간
rt 실온
s 싱글렛(Singlet)
t 트리플렛(Triplet)
td Triplet of doublets
TFA 트리플루오로아세트산
tert- 삼차
THF 테트라하이드로퓨란
일반적인 합성 반응식(Schemes)
본 발명의 화합물은 반응식(Schemes) I 내지 VII에 예시된 합성 변형(synthetic transformations)을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 본원에 기술된 절차, 문헌 절차, 또는 유기 화학 분야의 당업자에게 잘 알려진 절차에 의해 제조될 수 있다. 명시되지 않는 한, 모든 수용액은 포화되었다.
본 발명의 2-[[3-카바모일-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 화합물이 반응식 I-II에 예시된다. 반응식 I, 단계 a에서, 시판중인 아민을, 제조예 #1, 단계 A에 기재된 조건을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, Organic Letters, 2011, 13(23), 6280-6283)에 따라 시아노아세트산 1을 반응시켜 시아노아세트아미드 2를 생성한다. 반응식 I, 단계 b에서, 시아노아세트아미드 2는 제조예 #1, 단계 B에 기재된 조건을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어 American Journal of Organic Chemistry, 2012, 2(2), 32-40)에 의해 황 및 사이클로펜타논과 함께 3-성분 반응 (Ber. 1966, 99, 94-100에 기재된 것과 같은 이른바 게왈드 반응(Gewald reaction))을 진행하여 2-아미노티오펜-3 카복스아미드계 화합물 3을 제공한다. 2-아미노티오펜 3은 반응식 I, 단계 c에 기술된 바와 같이 실시예 #1에 기재된 것과 같은 조건을 사용하거나 당업자에게 공지된 방법(Org. Biomol. Chem., 2014, 12(12), 1942-1956)에 의해 고리형 무수물과 반응시켜 2-[[3-카바모일-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실산 유도체 4를 수득할 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00016
5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜 유도체의 3번 위치의 카복스아미드기는 합성에서 반응식 II에 기술된 바와 같이 나중에 제조될 수 있다. 반응식 II, 단계 a에서의 tert-부틸 2-아미노-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 화합물 5 (Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(26), 8270-8288)은 제조예 #8에 기재된 것과 같은 조건을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, Org. Biomol. Chem., 2014, 12(12), 1942-1956)에 의해 고리형 무수물과 반응하여 사이클로헥산카르복실산 6을 제공할 수 있다. 숙신이미드 유도체 7의 형성으로 인한 분자내 보호는 제조예 #9, 단계 A에 기술된 바와 같거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(17), 4967-4970)에 의해 얻을 수 있다. tert-부틸 에스터 7의 탈보호는 Greene, T.W. and Wuts. P. G. M "Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 1999, Wiley-Interscience"에 기재된 것과 같은 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 보호된 카르복실 산 (반응식 II, 단계 c)으로부터 tert-부틸기를 제거하여 비보호된 카르복실 산 8 (제조예 #9, 단계 B)을 수득할 수 있고, 이어서 탈보호된 화합물 8이 추가적으로 반응하여(반응식 II, 단계 d) 실시예 #14에 기술된 것과 같거나, 또는 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, Med ChemComm, 2014, 5(2), 142-146)에 의해 카복스아미드 모이어티를 제조할 수 있다. 사이클로헥실기에 속하는 카르복실 산 모이어티의 방출은 예를 들어 실시예 #14에 기재된 바와 같거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, PCT Int. Appl. 2003, WO 2003062241)에 의해, 카르복실 산 9을 유도하는 아미드 커플링 후 염기성 가수 분해 처리 동안 달성될 수 있다. 대안적으로, 사이클로헥실 모이어티의 카르복실 산 작용기의 보호는 제조예 #10 단계 A에 기재된 바와 같은 메틸 에스터기 (반응식 II, 단계 e)에 의하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016, 26(3), 965-968)에 의해 보호되어 사이클로헥산카르복실 메틸 에스터 10를 수득할 수 있다. tert-부틸 에스터 10의 탈보호는 Greene, T.W. and Wuts P. G. M "Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 1999, Wiley-Interscience"에 기재된 것과 같은 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 보호된 카르복실산으로부터 tert-부틸기가 제거되어 (반응식 II, 단계 f) 비보호된 카르복실산 11 (제조예 #10, 단계 B)을 수득할 수 있고, 이어서 탈보호된 화합물 11을 추가로 반응하여 카복스아미드 모이어티 (반응식 II, 단계 g)를 제조하여 실시예 #22에 기술된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, Med ChemComm, 2014, 5(2), 142-146)에 의해 아미드를 유도할 수 있다. 사이클로헥실기에 속하는 카르복실 산 모이어티의 방출은 예를 들어 실시예 #22에 기재된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, ChemMedChem., 2011, 6(1), 131-140)에 의해 카르복실 산 9을 유도하는 아미드 커플링 후 염기 가수 분해 동안 달성될 수 있다.
반응식 II:
Figure pct00017
반응식 III, 단계 a에서, N-(4-클로로페닐)-2-시아노-아세트아미드가 제조예 #11에 기재된 것과 같은 조건을 사용하거나 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, PCT Int. Appl. 2009, WO 2009009550)에 의해 3-성분 반응에서 다양한 포화 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 케톤 및 황과 반응한다. 2-아미노티오펜 유도체 13은 반응식 III, 단계 b에 기술된 바와 같이 실시예 #10에 기재된 것과 같은 조건을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 1942-1956)에 의해 고리형 무수물과 반응시켜 사이클로헥산카르복실 산 유도체 14를 수득할 수 있다.
반응식 III:
Figure pct00018
반응식 IV, 단계 a에서, 카복스아미드 16을 수득하기 위한 2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 15의 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2003, 13(2), 185-186에 기술된 것과 같이 제조됨) 유도체화는 실시예 #44에 기재된 것과 같은 조건을 사용하는 무수물과의 반응, 실시예 #51에 기재된 것과 같은 조건을 사용하는 산 클로라이드와의 반응, 실시예 #52에 기재된 것과 같은 카르복실산 및 커플링제와의 반응 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, International Journal of Chemical Sciences, 2007, 5(3), 1284-1290)에 의해 달성될 수 있다.
반응식 IV:
Figure pct00019
반응식 V, 단계 a에서, 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 17 (실시예 #47에서와 같이 제조됨)의 고리화는 실시예 #53에 기술된 바와 같이 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(17), 4967-4970)을 사용하여 숙신이미드 18를 제공한다. 숙신이미드 18의 카복스아미드 19 (반응식 V, 단계 b)로의 아미노분해는 실시예 #54에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 98, 49-53)을 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 17은 실시예 #55에 기재된 것과 같은 조건을 사용하거나 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(3), 1066-1079)에 의해 환원되어 알코올 20을 수득할 수 있다 (반응식 V, 단계 c).
반응식 V:
Figure pct00020
반응식 VI에서, 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 21의 방향족화 (실시예 #11에서와 같이 제조됨)은 실시예 #56 단계 A에 기재된 바와 같이 메틸 에스터기에 의하거나, 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016, 26(3), 965-968)에 의해 카르복실 산의 보호 (반응식 VI, 단계 a) 후에 달성되어 사이클로헥산카르복실 메틸 에스터 22를 수득할 수 있다. 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜 22의 산화는 실시예 #56 단계 B에 기재된 것과 같은 조건을 사용하거나, 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, PCT int. Appl. 2005, WO 2005044008)에 의해 수행되어 벤조티오펜 23 (반응식 VI, 단계 b)을 수득할 수 있다. 메틸 에스터 23의 탈보호는 Greene, T.W. and Wuts P. G. M "Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 1999, Wiley-Interscience"에 기재된 것과 같은 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 메틸 에스터기는 보호된 카르복실산으로부터 제거되어 실시예 #56 단계 C (반응식 VI, 단계 c)에 기술된 것과 같은 방법을 사용하거나 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, ChemMedChem., 2011, 6(1), 131-140)에 의해 탈보호된 카르복실 산 24을 수득할 수 있다.
반응식 VI:
Figure pct00021
본 발명의 티에노[3,4-b]티오펜 화합물을 제조하는 방법은 반응식 VII에 예시되어 있다. 반응식 VII, 단계 a에서, 헤테로바이사이클릭 시스템 26의 형성은 실시예 #57, 단계 A에 기재된 것과 같은 조건을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (PCT Int. Appl. 2008, WO 2008063667)에 의해 황 및 테트라히드로티오펜-3-온 25과의 3-성분 반응 (소위, 게왈드 반응)을 사용하여 달성되어 4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜 26을 제공할 수 있다. 카르복실 산 27을 수득하기 위한 1,2-사이클로헥산 디카르복실 무수물과의 아민 작용기의 유도체화는 예를 들어, 실시예 #57, 단계 B에 기재된 조건을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, Org. Biomol. Chem., 2014, 12(12), 1942-1956)에 의해 수행될 수 있다. 반응식 VII, 단계 c에서 숙신이미드 유도체 28을 형성에 의한 분자 내 보호는 실시예 #57, 단계 C에 기술된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(17), 4967-4970)에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜 28이 실시예 #57, 단계 D에 기재된 것과 같은 조건을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, Macromolecules, 2013, 46(22), 8873-8881)에 의해 티에노[3,4-b]티오펜 29으로 산화될 수 있다. tert-부틸 에스터 29의 탈보호는 Greene, T.W. and Wuts P. G. M "Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 1999, Wiley-Interscience"에 기재된 것과 같은 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, tert-부틸기는 보호된 카르복실산으로부터 제거되어 비보호된 카르복실산 30 (실시예 #57, 단계 E)을 수득할 수 있고 탈보호된 화합물 30은 이어서 추가로 반응되어 (반응식 VII, 단계 f) 실시예 #57, 단계 F에 기술된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, MedChemComm, 2014, 5(2), 142-146)에 의해 카복스아미드 모이어티를 제조할 수 있다. 반응식 VII, 단계 g에서, 사이클로헥실기에 속하는 카르복실 산 모이어티의 방출은 실시예 #57, 단계 G에 기술된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, PCT Int Appl. 2003, WO 2003062241)에 의해 숙신이미드 31 상에서 수행되어 카르복실 산 32을 제공할 수 있다.
반응식 VII:
Figure pct00022
분석 방법
분석 데이터는 하기 절차, 일반적인 절차의 예시, 또는 실시예의 표에 포함되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 1H NMR 데이터는 5mm BB(O)F GRADZ 프로브가 장착된 Bruker DPX 300MHz, 5mm BB(O)F GRADZ 프로브가 장착된 Bruker AVIII 400MHz, 5mm BBI GRADZ 프로브가 장착된 Bruker AVIII 500MHz, 5mm QNP 프로브가 장착된 Bruker Avance 400MHz 또는 Bruker Avance III 400MHz, 5mm BBFO Plus 프로브 장비 상에서 수집되고 케미컬 시프트는 백만분율 (ppm) 단위로 표시된다. LC/MS는 Waters ZQ 질량 분석기에 연결된 1100 시리즈의 PDA 검출기, PDA Acquity 검출기 및 SQ Acquity 질량 분석기가 있는 UPLC Acquity Waters, LCMS-IT-TOF질량 분석기에 연결된 Shimadzu UFLC-XR 시스템, Waters ZQ 질량 분석기와 연결된 Acquity UPLC (이원 펌프/PDA 검출기) 또는 Quattro Micro 질량 분석기에 연결된 Acquity i-Class (4원 펌프/PDA 검출기) 상에서 수행된다. LC/MS 데이터는 표 1에 제공된 방법 번호를 사용하여 LC/MS 조건으로 참조된다.
표 1. LC/MS 분석 방법
Figure pct00023
정제 방법
일반적인 절차에 대해, 중간체 및 최종 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 기술 또는 기술의 조합에 의해 정제될 수 있다. 제한되지 않는 일부 실시예는 목적하는 화합물을 용출하는 고체상 (즉, 실리카 겔, 알루미나 등) 및 용매 (또는 용매의 조합, 즉 헵탄, EtOAc, DCM, MeOH, MeCN, 물 등)을 이용한 플래시 크로마토 그래피를 포함한다; FMasslynX/fractionlynx 또는 Agilent Technologies 1260 Infinity 정제 시스템 및 Agilent 6120 시리즈 Single Quadrupole 질량 분광계에 의해 처리되는, 2525 이원 펌프, ZQ 질량 분석계, 515 펌프 2개, PDA 검출기 및 2767 오토샘플러를 포함하는 Waters 시스템 상에서 수행되는 RP-HPLC 정제 (몇 가지 제한없는 조건은 표 2 참조); 적절한 용매 (즉, MeOH, EtOH, i-PrOH, EtOAc, 톨루엔 등) 또는 용매들의 조합 (즉, EtOAc/헵탄, EtOAc/MeOH 등)으로부터의 재결정; 용매 (즉, DMF/물, DMSO/DCM, EtOAc/헵탄 등)의 조합으로부터의 침전; 적절한 용매 (즉, EtOAc, DCM, MeCN, MeOH, EtOH, i-PrOH, n-PrOH 등)로 분쇄; 액체에 화합물을 용해시키고 적절하게 혼합할 수 없는 액체 (즉, DCM/물, EtOAc/물, DCM/포화 NaHCO3, EtOAc/포화 NaHCO3, DCM/10% 수성 HCl, EtOAc/10% 수성 HCl 등)로 세척함으로써 추출; 증류 (즉, 단순, 분별, Kugelrohr 등). 이러한 기술의 설명은 하기 참고문헌에서 발견될 수 있다: Gordon, A. J. and Ford, R. A.. "The Chemist's Companion", 1972; Palleros, D. R. "Experimental Organic Chemistry", 2000; Still, W. C., Kahn and M. Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923; Yan, B. "Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry" 2003; Harwood, L. M., Moody, C. J. and Percy, J. M. "Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, 2nd Edition", 1999.
표 2. RP-HPLC 정제 방법
Figure pct00024
제조 및 실시예
모든 출발 물질은 화학명 뒤에 별도의 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich (Fluka 및 Discovery CPR 포함) 또는 Acros에서 시판된다. 주어진 시약/반응물 이름은 상업용 병에 기재되거나 IUPAC 협약, Accelrys Draw 4.0 또는 ChemDraw 16.0에 의해 생성된 것과 같다. 본원에 언급된 특정 조건 및 시약 중 어느 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고 예시적 목적으로만 제공되어야 한다.
실시예 #1. 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 6)
Figure pct00025
2-아미노-N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (제조예 #1, 단계 B, 70 mg, 0.19 mmol)를 THF (1.00 ml)에 용해시킨 후, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (60 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하여 적갈색 페이스트를 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 10-25% EtOAc로 용출함)로 정제하여 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (0.064 g, 64%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.11 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 8.19 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 3H), 2.38 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.32-1.45 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.09 분; MS m/z: 513 [M-H]-.
실시예 #2. 2-[[3-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 2)
Figure pct00026
2-아미노-N-(6-클로로-3-피리딜)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (제조예 #2, 75 mg, 0.26 mmol)를 THF (1.00 ml)에 용해시킨 후, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물(79 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하여 갈색 페이스트를 수득하였다. 혼합물을 EtOAc (0.50 ml)에 넣어 고체를 수득하고, 이를 여과하고 최소 EtOAc로 3회 세척하였다. 고체를 진공하에 건조하여 2-[[3-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (0.054 g, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.12 (br s, 1H), 11.23 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.94-3.07 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H), 1.30-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.73 분; MS m/z: 446 [M-H]-.
하기 화합물을 적절한 출발 물질과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 #3. 2-[[3-[(5-클로로피라진-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 26)
Figure pct00027
출발 물질로서 제조예 #3을 사용하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 51%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.14 (br s, 1H), 11.22 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 3H), 2.38 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.90-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H), 1.32-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.86 분; MS m/z: 447 [M-H]-.
실시예 #4. 2-[[3-[(4-클로로-2-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 7)
Figure pct00028
출발 물질로서 제조예 #4를 사용하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 53%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.71 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.04-3.13 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 3H), 2.41 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.78-1.95 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.29-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.00 분; MS m/z: 459 [M-H]-.
실시예 #5. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 17)
Figure pct00029
출발 물질로서 2-아미노-N-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (International Journal of chemical Sciences (2007), 5(3), 1284-1290)를 사용하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 82%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 7.82 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.33-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.98 분; MS m/z: 445 [M-H]-.
실시예 #6. 2-[[3-[(5-클로로티아졸-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 29)
Figure pct00030
출발 물질로서 제조예 #7을 사용하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 78%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 10.93-12.89 (br s, 3H), 7.61 (s, 1H), 2.93-3.02 (m, 3H), 2.76-2.85 (m, 3H), 2.34 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H), 1.36-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.90 분; MS m/z: 452 [M-H]-.
실시예 #7. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산(화합물 27)
Figure pct00031
2-아미노-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티 오펜-3-카복스아미드 (제조예 #5, 18 mg, 0.055 mmol)를 THF (0.36 ml)에 용해시킨 후, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (17 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. Cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (8.5 mg, 0.055 mmol)을 다시 첨가하고, 반응을 75℃에서 4시간 동안 추가로 가열하였다. cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (8.5 mg, 0.055 mmol)을 새로 첨가하고 75℃에서 1시간 가열한 후 반응을 완결시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하여 EtOAc 2 mL에 용해된 검을 수득하였다. 몇 방울의 MeCN을 첨가하여 분쇄 시 결정화하도록 하였다. 예상되는 생성물을 여과하고 MeCN으로 세척 하였다. 고체를 진공 하에 건조시키고 RP-HPLC (표 2, 방법 1)로 정제하여 2-[[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (0.012 g, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.23 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 4H), 2.38 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.41 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.01 분; MS m/z: 481 [M+H]+.
실시예 #8. 2-[[3-[(4-시아노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 28)
Figure pct00032
2-아미노-N-(4-시아노페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (제조예 #6, 180 mg, 0.64 mmol)를 THF (1.8 ml)에 용해시킨 후, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (196 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 1.5 시간 동안 출발 물질이 사라질때까지 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하여, 이를 여과하고, MeCH 및 EtOAc로 세척하여 베이지색 고체를 수득하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-[[3-[(4-시아노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (0.163 g, 58%)을 베이지색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.85 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H), 2.79-2.93 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.40 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.74 분; MS m/z: 436 [M+H]+.
실시예 #9. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 39)
Figure pct00033
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-3-카복스아미드 (제조예 #11, 98 mg, 0.32 mmol)를 5 ml의 마이크로파 바이알 내 1,4-디옥산 (1.5 ml)에 용해시킨 후, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (73 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (73 mg, 0.48 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사 하에 또 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라질 때까지 이를 3회 반복하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 고체를 RP-HPLC (표 2, 방법 2)로 정제하였다. 용매를 수집하고 증발시키면서 잔류 고체를 물로 동결-건조시킨 다음, 생성된 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (0.027 g, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.01 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 7.66 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.55-5.76 (m, 1H), 4.98 (dd, J=11.0, 4.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=11.0, 2.4 Hz, 1H), 2.75-2.99 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.33-1.46 (m, 3H), 1.24 ppm (d, J=6.2 Hz, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.78 분; MS m/z: 461 [M-H]-.
실시예 #10. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 37)
Figure pct00034
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드 (PCT Int. Appl.　2005,　WO 2005023818), (45 mg, 0.15 mmol)를 THF (2 ml)에 용해시킨 후, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (26 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응을 완료하지 않고 실온으로 냉각시키면서 cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (26 mg, 0.17 mmol)을 다시 첨가하였다. 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축하여 고체를 수득하고, 이를 여과하고 EtOAc로 세척한 후 다량의 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (0.021 g, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 12.08 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.66 (br s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.81-2.98 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.31-1.41 ppm (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.74 분; MS m/z: 461 [M-H]-.
실시예 #11. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 (화합물 61)
Figure pct00035
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카복스아미드 (European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45(9), 4365-4369), (4.15 mg, 13.5 mmol)를 THF (85 ml)에 용해시킨 후, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (4.17 mg, 27 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축하여 4.86 g의 베이지색 고체를 수득하고, 이를 THF/Et2O로부터 재결정하여 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 (2.92 g, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 12.05 (s, 1H), 10.71 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.54-2.78 (m, 5H), 1.84-2.11 (m, 2H), 1.61-1.83 (m, 6H), 1.27-1.56 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.55 분; MS m/z: 461 [M+H]+.
실시예 #12. 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 40)
Figure pct00036
5-아미노-N-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-4-카복스아미드 (제조예 #12, 화합물 A, 65 mg, 0.21 mmol)를 THF (1.3 ml)에 용해하고 이어서 cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (65 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켜 검은색 페이스트를 제공하였다. 고체를 RP-HPLC (표 2, 방법 2)로 정제하여 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (0.060 g, 62%)를 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.12 (br s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.37-1.44 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.89 분; MS m/z: 463 [M-H]-.
실시예 #13. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 38)
Figure pct00037
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카복스아미드 (제조예 #12, 화합물 B, 56 mg, 0.18 mmol)를 THF (1.1 ml)에 용해시키고 이어서 cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (56 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켜 검정색 페이스트를 제공하였다. 잔류물을 EtOAc (0.50 ml) 중에서 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과하고 최소량의 EtOAc로 3회 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (0.044 g, 51%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 12.14 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.33 (dt, J=13.0, 3.3 Hz, 1H), 4.29 (dt, J=13.0, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J=3.3 Hz, 2H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.30-1.46 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.44 분; MS m/z: 465 [M+H]+.
실시예 #14. 2-[[3-(펜틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 22)
Figure pct00038
tert-부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (제조예 #9, 60 mg, 0.19 mmol)을 DMF (600 ㎕)에 용해시킨 다음, Et3N (32 ㎕, 0.23 mmol) 및 HATU (86 mg, 0.23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. n-펜틸아민 (20 mg, 0.23 mmol)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수성 LiOH 1M (1.5 ml, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 ml)에 넣고 수성 HCl 1N (2 ml 3x)으로 세척하였다. 유기층을 테프론막 계 카트리지를 통과시킴으로써 건조시키고, 농축시켜 조 샘플을 수득하고, 이를 RP-HPLC (표 2, 방법 2)로 정제하여 2-[[3-(펜틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (50 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.14 (br s, 2H), 7.12 (br s, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 3H), 2.78 (m, 3H), 2.35 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 1.97-2.10 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 3H), 1.20-1.47 (m, 7H), 0.88 ppm (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.90 분; MS m/z: 407 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 출발 물질과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 #16. 2-[[3-(1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 30)
Figure pct00039
출발 물질로서 제조예 #9를 사용하여 실시예 14에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 36%, 50 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.12 (br s, 1H), 11.43 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.77-2.91 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.33-1.46 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.70 분; MS m/z: 455 [M+H]+.
실시예 #17. 2-[[3-[(4-메틸설포닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 31)
Figure pct00040
출발 물질로서 제조예 #9를 사용하여 실시예 14에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 7%, 7 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.11 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.89 (br s, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.73-3.09 (m, 6H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.78-1.99 (m, 2H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.42 ppm (br s, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.56 분; MS m/z: 491 [M+H]+.
실시예 #18. 2-[[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 32)
Figure pct00041
출발 물질로서 제조예 #9를 사용하여 실시예 14에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 9%, 13 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.14 (br s, 1H), 11.18 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.90 (dt, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.79-2.87 (m, 3H), 2.38 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.34-1.45 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.83 분; MS m/z: 482 [M+H]+.
실시예 #19. 2-[[3-[(5-메틸-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 33)
Figure pct00042
출발 물질로서 제조예 #9를 사용하여 실시예 14에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 13%, 17 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.14 (br s, 1H), 11.31 (br s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.77-2.92 (m, 4H), 2.39 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.40 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.44 분; MS m/z: 428 [M+H]+.
실시예 #20. 2-[[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 36)
Figure pct00043
출발 물질로서 제조예 #9를 사용하여 실시예 14에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 15%, 23 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.05 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 7.24 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 3H), 2.31 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.51-1.71 (m, 3H), 1.25-1.45 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.85 분; MS m/z: 516 [M+H]+.
실시예 #21. 2-[[3-[(4-클로로페닐)-메틸-카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 34)
Figure pct00044
tert-부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (제조예 #9, 250 mg, 0.78 mmol)을 DMF (2.50 ml)에 용해시키고, 이어서 Et3N (158 μl, 1.17 mmol), 4-클로로-N-메틸아닐린 (133 mg, 0.94 mmol) 및 HATU (357 mg, 0.94 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 4-클로로-N-메틸아닐린 (133 mg, 0.94 mmol) 및 Et3N (158 μl, 1.17 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 하룻밤 더 추가로 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (1 ml) 중 LiOH, H2O (164 mg, 3.91 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. HCl 1N (25 ml)을 반응 혼합물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 샘플을 수득하고, 이를 RP-HPLC (표 2, 방법 1)에 의해 정제하여 2-[[3-[(4-클로로페닐)-메틸-카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (10 mg, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 12.05 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.27-1.44 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.76 분; MS m/z: 459 [M-H]-.
실시예 #22. 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 1)
Figure pct00045
2-[(2-메톡시카보닐사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실 산 (제조예 #10, 95 mg, 0.27 mmol)을 DMF (1.25 ml)에 용해시킨 후 N-메틸모르폴린 (33 ㎕, 0.30 mmol) 및 HATU (114 ㎎, 0.30 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3,4-디메틸아닐린 (36 mg, 0.30 mmol)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수성 LiOH 1M (1.35 ml, 1.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 ml)에 넣고 수성 HCl 1N (2 ml)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 DCM (2 ml)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 테프론막 계 카트리지를 통과시킴으로써 건조시키고, 농축시켜 조 샘플을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 10-40% EtOAc로 용출힘)로 정제하여 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (39 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.95-3.09 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.82 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 2.38 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.79-1.96 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 2H), 1.32-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.96 분; MS m/z: 439 [M-H]-.
실시예 #23. 2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 3)
Figure pct00046
2-[(2-메톡시카보닐사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실 산 (제조예 #10, 95 mg, 0.27 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (26 μl, 0.24 mmol)을 DMF (325 μl)에 용해시킨 후 DMF 중의 N-메틸모르폴린 (10 ㎕, 0.09 mmol)의 1:1 용액 20 μl 및 DMF 중의 HATU (114 ㎎, 0.30 mmol)의 용액 600 μl를 이 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 1,3-벤조디옥솔-5-아민 (61.7 mg, 0.45 mmol) 상에 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수성 LiOH 1M (1.35 ml, 1.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 ml)에 넣고 수성 HCl 1N (2 ml)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 DCM (2 ml)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 테프론막 계 카트리지를 통과시킴으로써 건조시키고, 농축시켜 조 샘플을 수득하고, 이를 RP-HPLC (표 2, 방법 1)로 정제하여 2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (47 mg, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.43 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 7.29 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.94-3.07 (m, 2H) 2.84-2.91 (m, 2H) 2.82 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.38 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.31-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.76 분; MS m/z: 457 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 출발 물질과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 #24. 2-[[3-[(4-플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 4)
Figure pct00047
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 35%, 41 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 12.14 (br s, 1H), 11.39 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 7.66 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H) 2.83 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.38 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.32-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.83 분; MS m/z: 431 [M+H]+.
실시예 #25. 2-[[3-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 35)
Figure pct00048
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 cis/trans 4-메틸사이클로헥실아미드의 혼합물로서 표제 화합물을 합성하였다 (수율 41%, 48 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.01 (br s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 3.91-4.08 (m, 0.6H), 3.68 (ddt, J=11.6, 7.7, 3.8 Hz, 0.4H), 2.85-3.04 (m, 3H), 2.72-2.84 (m, 3H), 2.27-2.45 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 3H), 1.63-1.79 (m, 3H), 1.48-1.63 (m, 4H), 1.28-1.47 (m, 4H), 1.12-1.28 (m, 1.2 H), 0.96-1.11 (m, 0.8H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 1.8H), 0.88 ppm (d, J=6.5 Hz, 1.2H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.03 분; MS m/z: 431 [M-H]-.
실시예 #26. 2-[[3-[(4-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 5)
Figure pct00049
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 36%, 45 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 12.12 (br s, 1H), 11.98 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.48 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.96 (td, J=6.7, 4.8 Hz, 2H), 2.89 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 2.79 (br t, J=7.2 Hz, 3H), 2.37 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 2.01 (td, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.31-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.88 분; MS m/z: 461 [M+H]+.
실시예 #27. 2-[[3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 18)
Figure pct00050
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 31%, 38 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.11 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 3.88-4.08 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 3H), 2.78 (br t, J=6.8 Hz, 3H), 2.35 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.96-2.13 (m, 4H), 1.79-1.96 (m, 5H), 1.51-1.77 (m, 4H), 1.23-1.50 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.78 분; MS m/z: 455 [M+H]+.
실시예 #28. 2-[[3-[(trans-4-메톡시사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 8)
Figure pct00051
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 13%, 16 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.11 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 3.64-3.85 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.02-3.17 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 3H), 2.78 (br t, J=6.6 Hz, 3H), 2.35 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.79-1.93 (m, 4H), 1.53-1.72 (m, 2H), 1.31-1.50 (m, 5H), 1.23 ppm (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.67 분; MS m/z: 449 [M+H]+.
실시예 #29. 2-[[3-[(4- tert -부틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 21)
Figure pct00052
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 53%, 67 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.75-2.93 (m, 4H), 2.39 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.51-1.77 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 3H), 1.28 ppm (s, 9H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.16 분; MS m/z: 467 [M-H]-.
실시예 #30. 2-[[3-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 9)
Figure pct00053
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 39%, 48 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.12 (br s, 1H), 11.46 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.61 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.58 (td, J=7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.76-2.94 (m, 4H), 2.70 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.38 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.79-1.96 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.29-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.55 분; MS m/z: 457 [M+H]+.
실시예 #31. 2-[[3-[(4-페닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 10)
Figure pct00054
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 29%, 38 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.14 (br s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 9.13 (br s, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.64-7.70 (m, 4H), 7.46 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.35 (tt, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.84 (br t, J=7.3Hz, 2H), 2.40 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.29-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.10 분; MS m/z: 489 [M+H]+.
실시예 #32. 2-[[3-(인단-1-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 23)
Figure pct00055
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 26%, 32 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H), 7.14-7.33 (m, 5H), 5.50 (q, J=8.1 Hz, 1H), 2.81-3.03 (m, 6H), 2.78 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.32 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.83-2.09 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.30-1.50 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.94 분; MS m/z: 453 [M+H]+.
실시예 #33. 2-[[3-[(3-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 11)
Figure pct00056
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 35%, 44 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.10 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.97 (br t, J=7.3, 2H), 2.88 (q, J=4.6 Hz, 1H), 2.80 (br t, J=7.3 Hz, 3H), 2.38 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.30-1.49 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.87 분; MS m/z: 461 [M+H]+.
실시예 #34. 2-[[3-[[4-(히드록시메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 19)
Figure pct00057
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 18%, 22 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.45 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.13 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 2.83 (br t, J=7.3Hz, 2H), 2.39 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.32-1.46 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.49 분; MS m/z: 443 [M+H]+.
실시예 #35. 2-[[3-[(3-아세틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 12)
Figure pct00058
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 12%, 15 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.12 (br s, 1H), 11.31 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.20 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J=7.7, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.39 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.28-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.71 분; MS m/z: 455 [M+H]+.
실시예 #36. 2-[[3-[(4-클로로-3-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 13)
Figure pct00059
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 18%, 23 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.34 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 7.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.82 (br t, J=7.3Hz, 2H), 2.38 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.32-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.06 분; MS m/z: 461 [M+H]+.
실시예 #37. 2-[[3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 14)
Figure pct00060
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 14%, 18 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.30 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.33-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.07 분; MS m/z: 461 [M+H]+.
실시예 #38. 2-[[3-[(4-모르폴리노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 15)
Figure pct00061
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 36%, 49 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.12 (br s, 1H), 11.56 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=9.1Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.99-3.04 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.79-1.97 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.31-1.49 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.70 분; MS m/z: 498 [M+H]+.
실시예 #39. 2-[[3-[(3,4-디플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 16)
Figure pct00062
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 7%, 9 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.12 (br s, 1H), 11.24 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.77-2.93 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.30-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.88 분; MS m/z: 449 [M+H]+.
실시예 #40. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 20)
Figure pct00063
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 13%, 18 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.31 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.1, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.31-1.49 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.02 분; MS m/z: 497 [M+H]+.
실시예 #41. 2-[[3-(사이클로헥실메틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 24)
Figure pct00064
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 29%, 34 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.10 (br s, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.03 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 3.13 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.78 (br t, J=6.8 Hz, 3H), 2.36 (quin, J=6.8 Hz, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.79-1.96 (m, 2H), 1.50-1.76 (m, 8H), 1.30-1.48 (m, 3H), 1.08-1.26 (m, 3H), 0.84-0.99 ppm (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.02 분; MS m/z: 433 [M+H]+.
실시예 #42. 2-[[3-[(4-이소프로필페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 25)
Figure pct00065
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 27%, 33 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.78-2.92 (m, 5H), 2.39 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.33-1.48 (m, 3H), 1.20 ppm (d, J=6.8 Hz, 6H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.10 분; MS m/z: 455 [M+H]+.
실시예 #43. 2-[[3-[(4-메톡시페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 76)
Figure pct00066
출발 물질로서 제조예 #10을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 33%, 39 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 12.22 (br s, 1H), 11.60 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 7.62 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.11 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.87-3.01 (m, 4H), 2.47 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.41-1.55 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.78 분; MS m/z: 443 [M+H]+.
실시예 #44. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]벤조 산 (화합물 44)
Figure pct00067
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186), (100 mg, 0.34 mmol)을 THF (2.00 ml)에 용해시키고, 무수 프탈산 (101 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 MeCN으로 여러 번 세척하고 진공 하에 건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]벤조 산 (88 mg, 58%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.18 (br s, 1H), 11.51 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.00 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 2.88 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 ppm (quin J=7.1 Hz, 2H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.88 분; MS m/z: 439 [M-H]-.
하기 화합물을 적절한 출발 물질과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 #45. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로펜탄카르복실 산 (화합물 46)
Figure pct00068
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry , 2003, 13(2), 185-186) 및 4,5,6,6a-테트라히드로-3aH-사이클로펜타[c]퓨란-1,3-디온을 출발 물질로 하여 실시예 44에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 74%, 112 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.00 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J=7.5 Hz, 1H), 3.03 (q J=7.5 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.82 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.38 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.86-2.02 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.54-1.67 ppm (m, 1H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.20 분; MS m/z: 433 [M+H]+.
실시예 #46. 5-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-3,3-디메틸-5-옥소-펜탄 산 (화합물 47)
Figure pct00069
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186) 및 4,4-디메틸테트라히드로피란-2,6-디온을 출발 물질로 하여 실시예 #44에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 59%, 88 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.06 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.95 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.82 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.50 (br s, 2H), 2.37 (quin, J=6.8 Hz, 2H), 2.29 (br s, 2H), 1.07 ppm (s, 6H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.90 분; MS m/z: 435 [M+H]+.
실시예 #47. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산- cis -카르복실 산 (화합물 57)
Figure pct00070
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186), 480 mg, 1.64 mmol)을 THF (9.60 ml)로 마이크로파 바이알에 용해시킨 후, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (505 mg, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 5회 마이크로파 하에 가열하고 출발 물질의 소실을 모니터링 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득 하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-20% EtOAc로 용출함)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 Et2O 중에서 분쇄하였다. 이 잔류물을 여과하고, Et2O로 세척하고 진공 하에 건조시킨 다음 동결-건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 (478 mg, 65%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.14 (br s, 1H), 11.34 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75-2.92 (m, 4H), 2.38 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.97-2.11 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.25-1.50 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 C) Rt = 4.32 분; MS m/z: 447 [M+H]+.
실시예 #48. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-t rans -카르복실 산 (화합물 49)
Figure pct00071
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186), (100 mg, 0.34 mmol)을 THF (2.00 ㎖)가 있는 둥근 바닥 플라스크에 용해시킨 다음, trans-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (105 ㎎, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 MeCN, 이어서 EtOAc 및 EtOH로 수 회 세척하였다. 고체 생성물을 DMF (1.00 ㎖)에 재현탁시키고 물 (20 ㎖)을 첨가하여 순수한 생성물을 침전시키고, 이를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-trans-카르복실 산 (95 mg, 62%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ = 11.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.02 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.90 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.79 (td, Jaa=11.4 Hz, Jae=3.6 Hz, 1H), 2.67 (td, Jaa=11.4 Hz, Jae=3.6 Hz, 1H), 2.55 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 1H), 1.25-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.96 분; MS m/z: 447 [M+H]+.
실시예 #49. 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산 (화합물 45)
Figure pct00072
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186), (100 mg, 0.34 mmol)을 THF (2.00 ml)에 용해시킨 다음 3,3-테트라메틸렌글루탐산 무수물 (115 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 실온에서, 5일간 교반한 후, 3,3-테트라메틸렌글루탐산 무수물 (115 mg, 0.68 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하여 출발 아민의 완전한 소모를 얻었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 MeCN 및 EtOAc로 수 회 세척하여 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산 (61 mg, 38%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.06 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.96 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.30-2.45 (m, 4H), 1.48-1.69 ppm (m, 8H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.02 분; MS m/z: 461 [M+H]+.
실시예 #50. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산 (화합물 51)
Figure pct00073
단계 A. N-(4-클로로페닐)-2-(엑소-3,6-에폭시헥사히드로프탈이미드-1-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드
Figure pct00074
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186), (100 mg, 0.34 mmol)을 THF (2.00 ml)로 용해시킨 후 노르칸타리딘(norcantharidine) (57 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득 하였다. 잔류물을 MeCN으로 수 회 세척하였다. 고체를 RP-HPLC (표 2, 방법 2)에 의해 정제하여 N-(4-클로로페닐)-2-(엑소-3,6-에폭시헥사히드로프탈이미드-1-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (0.072 g, 48%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 10.00 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.37 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 1.64 ppm (s, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.10 분; MS m/z: 443 [M+H]+.
단계 B. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산
Figure pct00075
THF (2.85 ml)에 미리 용해된 N-(4-클로로페닐)-2-(엑소-3,6-에폭시헥사히드로프탈이미드-1-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (실시 예 #50, 단계 A, 70 mg, 0.16 mmol) 상에 물 (140 μl) 중의 KOH (31 mg; 0.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1M HCl로 산성화시켰다. 수성층을 AcOEt로 2회 추출하고, 결합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 검을 제공하고, 이를 EtOH 및 물로 흡수한 후(taking up) 동결 건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산 (0.034 g, 47%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 / D2O, 500MHz): δ = 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.83 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.06 (br s, 2H), 2.87 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 2.74 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 2.33 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 1.45-1.68 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.67 분; MS m/z: 461 [M+H]+.
실시예 #51. N-(4-클로로페닐)-2-(사이클로헥산카보닐아미노)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-3-카복스아미드 (화합물 52)
Figure pct00076
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186), (100 mg, 0.34 mmol) 및 THF (1.00 ml) 중 Et3N (95 μl; 0.68 mmol)을 THF (1.00 ml) 중의 사이클로헥산 카보닐 클로라이드 (53 mg; 0.36 mmol)로 이루어진 용액을 적가하기 전에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 사이클로헥산 카보닐 클로라이드 (25 mg; 0.17 mmol)의 새로운 분획을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 더 계속하였다. 물 (20 ml) 및 1M NaOH 몇 방울을 혼합물에 붓고, 생성물을 EtOAc (2x 25 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 조 화합물 150 mg을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (사이클로헥산 중의 0-10% EtOAc로 용출함) N-(4-클로로페닐)-2-(사이클로헥산카보닐아미노)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-3-카복스아미드 (125 mg, 91%)를 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 11.12 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.98 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.82 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.45 (tt, J=11.0, 3.0 Hz, 1H), 2.37 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.86 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.73 (dt, J=12.3, 2.9 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.11-1.45 ppm (m, 5H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.68 분; MS m/z: 403 [M+H]+.
실시예 #52. N-(4-클로로페닐)-2-[(3-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (화합물 53)
Figure pct00077
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186), (100 mg, 0.34 mmol), 3-옥소-1-사이클로헥산카르복실 산 (73 mg; 0.51 mmol) 및 EDCI (98 mg; 0.51 mmol)를 DMF (1.00 ml)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 3-옥소-1-사이클로헥산카르복실 산 (73 mg; 0.51 mmol) 및 EDCI (98 mg; 0.51 mmol)를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 1M HCl (2x) 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 180 mg의 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 우선 실리카겔 상에 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출함)로 정제하여 45 mg의 불순한 생성물을 수득하고 이를 RP-HPLC (표 2, 방법 1)에 의해 재정제하여 N-(4-클로로페닐)-2-[(3-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (28 mg, 20%)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.06 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.99-3.11 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.83 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.29-2.44 (m, 4H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.62-1.85 ppm (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.87 분; MS m/z: 417 [M+H]+.
실시예 #53. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (화합물 54)
Figure pct00078
2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 (실시예 #47, 150 mg, 0.34 mmol)을 DMF (3.00 ml)에 용해시킨 후, HATU (166 mg, 0.44 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (55 μl, 0.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 20 ml의 수성 NaHCO3를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하고, 이를 여과하고, 물, 수성 HCL 1M, 이어서 물 (3x)로 세척하고 진공에서 건조시켜 N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (136 mg, 93%)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 10.15 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 4H), 2.37 (quin, J= 7.1 Hz, 2H), 1.72 (br s, 4H), 1.20-1.46 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.43 분; MS m/z: 429 [M+H]+.
실시예 #54. N2-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]사이클로헥산-1,2-디카복스아미드 (화합물 55)
Figure pct00079
N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (실시예 #53, 50 mg, 0.12 mmol) 및 MeOH 중 암모니아 7N (200 ㎕, 1.40 mmol)를 실온에서 1시간 동안 밀봉 된 튜브에서 함께 교반하였다. 반응을 완료하지 않고 MeOH (800 ㎕, 5.60 mmol) 중의 암모니아 7N을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응이 완결되면, 용매를 감압 하에 제거하여 깨끗한 표제 화합물 N2-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]사이클로헥산-1,2-디카복스아미드 (50 mg, 92%)를 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.30 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 3.01 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.77-2.89 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.97-2.16 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.26-1.47 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 1.84 분; MS m/z: 446 [M+H]+.
실시예 #55. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (화합물 56)
Figure pct00080
2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 (실시예 #47, 141 mg, 0.32 mmol)을 THF (7.00 ml)에 용해시켰다. THF 중의 (1.20 ml, 2.40 mmol) 보레인 디메틸 설파이드 복합체 (BMS) 2M을 첨가하고, 황색 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (7.00 ml)를 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 퀸치(quench)시키고, 용매를 감압 하에 제거하기 전에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0 내지 30% EtOAc로 용출됨)로 우선 정제하여 불순한 생성물 80 mg을 수득하고 이를 RP-HPLC (표 2, 방법 2)에 의해 재정제하여 N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (60 mg, 44%)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 1H), 2.99 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.38 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 3H), 1.48-1.63 (m, 2H), 1.27-1.46 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 B) Rt = 2.01 분; MS m/z: 431 [M-H]-.
실시예 #56. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 41)
Figure pct00081
단계 A. 메틸 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실레이트
Figure pct00082
2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 (실시예 #11, 2.92 g, 6.32 mmol)을 Et2O (40 ml) 및 MeOH (10 ml)의 혼합물에 첨가하고 이어서 헥산 (9.50 ml, 19 mmol) 중의 트리메틸실릴 디아조메탄 2M을 0℃에서 15분 동안 조심스럽게 적가하였다. 담황색 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 0℃에서 MeOH (10 ml) 및 헥산 중의 트리메틸실릴 디아조메탄 2M (9.50 ml, 19 mmol)을 다시 첨가하고 일단 완전한 전환을 관찰하면 2시간 더 후에 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물의 형성과 함께 12 ml의 포름산을 주의 깊게 적가하였다. 침전물 및 여과액 모두를 DCM에 용해시키고, 이 유기상을 물, 수성 NaHCO3 (2x), 이어서 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 메틸 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜 -2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실레이트 (2.50 g; 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 10.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.54-2.75 (m, 4H), 1.85-2.04 (m, 2H), 1.62-1.83 (m, 6H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.28-1.41 ppm (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.81 분; MS m/z: 475 [M+H]+.
단계 B. 메틸 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산 카르복실레이트
Figure pct00083
메틸 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실레이트 (실시예 #56, 단계 A, 1.85 g, 3.89 mmol)을 플루오로벤젠 (110 ml)에 용해시키고 이 황색 용액을 90℃로 가열하였다. 이 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (1.32 g, 5.83 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 열을 계속 가하였다. 1시간 후에 일부 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (260 mg, 1.15 mmol)을 다시 첨가하고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (260 mg, 1.15 mmol)의 1/3 분획을 2시간 후에 다시 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 15분 동안 더 교반한 채로 놔두고 완료 후 중단시켰다. 혼합물을 EtOAc (300 ml)로 희석시키고, 수성 NaHCO3 (2 x 200 ml)로 세척하였다. 생성물을 EtOAc (2x 200ml)로 추출하고 결합한 유기층을 물 및 브라인으로 다시 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 암갈색 고체 1.6 g을 수득하였다. 이 잔류물을 DCM 중에서 분쇄하여 DCM 및 Et2O로 세척한 후, 불용성의 미색 분말 (0.39g, 21%)로서 목적하는 생성물의 첫번째 수확물을 수득하였다. 여과액을 농축시키고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 5-20% EtOAc로 용출함)로 정제하여 미색 고체로서 메틸 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산 카르복실레이트(0.93 g; 51%)의 두번째 수확물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 11.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.33 (td, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, 2H), 1.32-1.61 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.85 분; MS m/z: 471 [M+H]+.
단계 C. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산 (화합물 41)
Figure pct00084
메틸 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실레이트 (실시예 #56, 단계 B, 1.32 g, 2.80 mmol)를 상온에서 수산화리튬 일수화물 (258 mg, 6.16 mmol)의 첨가 전에 THF (10 ml) 및 물 (10 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 증발시키고, 수성 잔류물을 물로 희석시켰다. 배지를 진한 HCl로 pH 1로 조정하여 침전물을 형성하였다. 이 침전물을 여과하고 물 (pH 6-7까지 3x)로 세척하고 진공 하에서 35℃에서 밤새 건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산 (1.14 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ = 12.16 (br s, 1H), 11.21 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.30-1.60 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 C) Rt = 4.51 분; MS m/z: 455 [M-H]-.
실시예 #57. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 42)
Figure pct00085
단계 A. tert -부틸 2-아미노-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실레이트 및 tert -부틸 5-아미노-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-4-카르복실레이트
Figure pct00086
tert-부틸 시아노아세테이트 (13.3 g, 94.5 mmol) 및 테트라히드로티오펜-3-온 (9.55 g, 93.5 mmol)을 에탄올 (150 ml)에 용해시킨 후 황 (3 g, 93.5 mmol) 및 모르폴린 (24.5 ml, 280 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (500 ml)로 용해시키고, 수성 NH4Cl로 세척하고 DCM (2x)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 26 g의 검은색 페이스트를 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-5% EtOAc로 용출함)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 C: tert-부틸 2-아미노-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실레이트 (3.46 g, 14%) 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 5.58 (br s, 1H), 4.12 (dd, J=4.0, 3.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J=4.0, 3.2 Hz, 2H), 1.53 ppm (s, 9H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.29 분; MS m/z: 258 [M+H]+ 및 황색 오일로서 화합물 D: tert-부틸 5-아미노-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-4-카르복실레이트 (4.29 g, 16%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 5.44 (br s, 1H), 3.56-3.80 (m, 2H), 3.06-3.30 (m, 2H), 1.54 ppm (s, 9H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.29 분; MS m/z: 256 [M-H]-.
단계 B. 2-[(3- tert -부톡시카보닐-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일)카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산
Figure pct00087
tert-부틸 2-아미노-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실레이트 (화합물 C : 실시예 #57, 단계 A, 3.45g, 13.4 mmol)를 THF (20ml)에 용해시키고, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (4.13 g, 26.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 여과하고 최소량의 EtOAc로 3회 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-[(3-tert-부톡시카보닐-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일)카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산 (3.97 g, 72%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.23 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 4.14 (dd, J=5.0, 2.5 Hz, 2H), 4.09 (dd, J=5.0, 2.5 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.31-1.50 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.53 분; MS m/z: 412 [M+H]+.
단계 C. tert -부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00088
2-[(3-tert-부톡시카보닐-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일)카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (실시예 #57, 단계 B, 3.97 g, 9.64 mmol)을 DMF (80 ml)에 용해시킨 후 HATU (4.77 g, 12.54 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.46 g, 14.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (200 ml)로 퀸치(quench)시켜 생성물이 침전하게 하였다. 이 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하고 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실레이트 (3.38 g, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 4.22 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.19 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=4.6 Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.36-1.43 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.45 분; MS m/z: 394 [M+H]+.
단계 D. tert -부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실 산
Figure pct00089
tert-부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실레이트 (실시예 #57, 단계 C, 890 ㎎, 2.26 mmol)를 실온에서 플루오로벤젠 (30 ㎖)에 용해시킨 다음 2,3-디클로로-5,6-디시 아노-1,4-벤조퀴논 (770 ㎎, 3.39 mmol)을 첨가하고 생성된 갈색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석시키고 수성 NaHCO3 (100 ml)로 세척하고 DCM (2x 100 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켜 갈색 페이스트 1.12 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0 내지 10% EtOAc로 용출함)로 정제하여 tert-부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실 산 (772 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 7.92 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.18 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 1.43 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.50 분; MS m/z: 392 [M+H]+.
단계 E. 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실 산
Figure pct00090
tert-부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실 산 (실시예 #57, 단계 D, 480 mg, 1.23 mmol)을 화염 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산 (42 ml, 168 mmol) 중 4 M HCl로 용해시켰다. 무색 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발시킨 다음, 실온에서 진공 하에 건조장치에서 밤새 보관하였다. 1,4-디옥산 (25 ml, 100 mmol) 중 4 M HCl로 다시 용해시킨 후 반응을 완료하고 100℃에서 1시간 더 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 60℃에서 1시간 동안 농축시켜 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실 산 (412 ㎎, 100 %)을 갈색 분말로서 수득 하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 13.34 (br s, 1H), 7.99 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 4H), 1.37-1.45 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 1.80 분; MS m/z: 336 [M+H]+.
단계 F. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카복스아미드
Figure pct00091
2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카르복실 산 (실시예 #57, 단계 E, 412 mg, 1.23 mmol)을 DMF (4.50 ml)에 용해시킨 후, HATU (514 mg, 1.35 mmol), 4-클로로아닐린 (251 mg, 1.97 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (149 mg, 1.47 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100 ml의 HCl 1 M을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. EtOAc (50 ml)로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 50 ㎖의 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 1.60 g의 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토 그래피 (사이클로헥산 중의 0-20% EtOAc로 용출함)로 정제하여 잔류 4-클로로아닐린으로 여전히 오염된 425 mg의 예상 생성물을 수득하였다. 혼합물을 DCM (20 ml)에 용해시키고, 폴리스티렌계 이소시아네이트 수지 (400 mg; 0.61 mmol)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축시켜 N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카복스아미드 (388 mg, 71%)를 오렌지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 10.44 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.12 (br t, J=4.7 Hz, 2H), 1.65-1.77 (m, 4H), 1.20-1.40 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.37 분; MS m/z: 445 [M+H]+.
단계 G. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산
Figure pct00092
N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)티에노[3,4-b]티오펜-3-카복스아미드 (실시예#57, 단계 F, 577 mg, 1.30 mmol)을 THF (20 ml) 및 물 (10 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 LiOH.H2O (272 mg, 6.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 수성 잔류물을 20 ml의 물로 희석시키고 pH 1이 될 때까지 1M HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 중성 pH가 될 때까지 물로 3회 세척하고 진공 하에 건조시켜 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (580 mg, 97%)을 분홍색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.25 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.29-1.51 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 C) Rt = 4.21 분; MS m/z: 463 [M+H]+.
제조예 #1. 2-아미노-N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드
Figure pct00093
단계 A. N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-시아노-아세트아미드
Figure pct00094
시아노 아세트산 (283 mg, 3.3 mmol)을 DCM (6.00 ml)에 용해시키고 DMF 2 방울, 이어서 옥살릴 클로라이드 (430 μl; 5.00 mmol)를 연속적으로 첨가하였다 (가스 방출). 무색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 검정색 오일을 수득하였다. 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.37 ml; 3.00 mmol) 및 DIEA (660 μl; 4.00 mmol)를 DCM 6 mL 중 미리 취해진(taken up) 검정색 잔류물에 실온에서 첨가하였다. 검정색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 20 mL의 DCM으로 희석시키고, 수성 NaHCO3를 첨가하여 퀸치(quench)시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 25 내지 50% EtOAc로 용출함)로 정제하여 N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-시아노-아세트아미드 (0.229 g, 26%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 10.74 (s, 1H), 8.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.96 ppm (s, 2H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 1.93 분; MS m/z: 261 [M-H]-.
단계 B. 2-아미노-N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드
Figure pct00095
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-시아노-아세트아미드 (제조예 #1, 단계 A, 225 mg, 0.86 mmol)을 에탄올 (3.00 ml)에 용해시킨 다음, 사이클로펜타논 (72 mg, 0.86 mmol), 황 (30 mg, 0.94 mmol) 및 모르폴린 (225 μl, 2.57 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 25 mL의 DCM으로 용해시키고, 25 mL의 수성 NH4Cl로 세척하고, DCM (2x 15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 10-20% EtOAc로 용출함)로 정제하여 2-아미노-N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (0.073 g, 22%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 2.96 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.34 (quin, J=7.1 Hz, 2H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.59 분; MS m/z: 361 [M+H]+.
표 3. 하기 화합물을 적절한 출발 물질과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00096
Figure pct00097
제조예 #8. 2-[(3- tert -부톡시카보닐-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일)카바모일]사이클로헥산카르복실 산
Figure pct00098
tert-부틸 2-아미노-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(26), 8270-8288), (2.60 g, 10.86 mmol)을 THF (40 ml)에 용해시키고, 이어서 cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (3.35 g, 21.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 잔류물을 MeCN에 재현탁시키고, 여과하고 MeCN으로 3회 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-[(3-tert-부톡시카보닐-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일)카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (4.08 g, 95%)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 12.20 (br s, 1H), 11.02 (s, 1H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 4H), 2.35 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.96-2.12 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.29-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.64 분; MS m/z: 394 [M+H]+.
제조예 #9. 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실 산
Figure pct00099
단계 A. tert -부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00100
2-[(3-tert-부톡시카보닐-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일)카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (제조예 #8, 4.08 g, 10.37 mmol)을 DCM (60 ml)에 현탁하고 이어서 Et3N (6.74 ml, 46.7 mmol) 및 HATU (3.94 g, 10.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. DCM으로 수성층으로부터 잔류 생성물을 추출하고, 결합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 5-15% EtOAc로 용출함)로 정제하여 tert-부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (3.14 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 3.11 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 4H), 2.33 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.43 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.54 분; MS m/z: 376 [M+H]+.
단계 B. 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실 산
Figure pct00101
tert-부틸 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (제조예 #9, 단계 A, 3.14 g, 8.36 mmol)에 DCM (25 ml) 중 TFA (6.3 ml)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하여 완전한 전환을 달성하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 일부 Et2O를 첨가하고 혼합물을 초음파처리하여 유백색 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액은 여과할 수 없고 건조될 때까지 농축시켜 백색 분말을 수득하였다. 이 분말을 Et2O에 2회 이상 넣고 농축시켜 2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실 산 (2.44 g, 91 %)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 12.88 (br s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.89 (q, J=7.3 Hz, 4H), 2.33 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.31-1.54 ppm (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 1.84 분; MS m/z: 320 [M+H]+.
제조예 #10. 2-[(2-메톡시카보닐사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실 산
Figure pct00102
단계 A. tert -부틸 2-[(2-메톡시카보닐사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00103
2-[(3-tert-부톡시카보닐-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일)카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (제조예 #8, 29.7 g, 75.5 mmol)을 Et2O (300 ml) 및 MeOH (30 ml)의 혼합물에 현탁하여 백색의 이종 혼합물을 수득하였다. 헥산 중의 트리메틸실릴 디아조메탄 2M (113 ml, 226 mmol)을 50분 동안 조심스럽게 적가하였다. 담황색 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH (30 ml)를 다시 첨가하고, 일단 완전한 전환이 관찰되면 1시간 더 후에 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 25 ml의 포름산을 침전물의 형성과 함께 주의깊게 적가하였다. 반응 혼합물에 물 (200 ml)을 붓고 생성물을 DCM (300 ml x2)으로 추출하였다. 이 유기상을 수성 K2CO3 (200 ml), 이어서 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미색 분말을 수득하고 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-5% EtOAc로 용출함)로 정제하여 tert-부틸 2-[(2-메톡시카보닐사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (23.6 g, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.55 분; MS m/z: 408 [M+H]+.
단계 B. 2-[(2-메톡시카보닐사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실 산
Figure pct00104
tert-부틸 2-[(2-메톡시카보닐사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (제조예 #10, 단계 A, 15.0 g, 36.8 mmol)를 DCM (300 ml)에 용해시키고, 이어서 TFA (150 ml)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O에서 3회 처리하고, 농축시켜 2-[(2-메톡시카보닐사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복실 산 (12.0 g, 100%)을 옅은 청색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 13.00 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.91-3.05 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 4H), 2.30 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.29-1.48 ppm (m, 3H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 1.38 분; MS m/z: 352 [M+H]+.
제조예 #11. 2-아미노-N-(4-클로로페닐)-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-3-카복스아미드
Figure pct00105
에탄올 (4.00 ml)에 N-(4-클로로페닐)-2-시아노-아세트아미드 (Organic & Biomolecular Chemistry, 2015, 13(27), 7487-7499), (250 mg, 1.28 mmol)를 용해시킨 다음 2-메틸테트라히드로퓨란-3-온 (130 mg, 1.30 mmol), 황 (45 mg, 1.41 mmol) 및 모르폴린 (335 μl, 3.85 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용해시키고, 수성 NH4Cl로 세척하고 DCM (2x)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 발포체를 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용출함)로 정제하여 2-아미노-N-(4-클로로페닐)-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]푸란-3-카복스아미드 (0.098 g, 23%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 9.01 (s, 1H), 7.60 (dd, J=6.7, 2.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=6.7, 2.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 5.58 (ddd, J=5.6, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (dd, J=10.7, 4.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=10.7, 2.0 Hz, 1H) 1.21 (d, J=5.6 Hz, 3H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.02 분; MS m/z: 308 [M+H]+.
제조예 #12. 5- 아미노-N-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-4-카복스아미드 및 2-아미노-N-(4-클로로페닐)-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카복스아미드
Figure pct00106
에탄올 (8.00 ml)에 N-(4-클로로페닐)-2-시아노-아세트아미드 (Organic & Biomolecular Chemistry, 2015, 13(27), 7487-7499), (500 mg, 2.57 mmol)를 용해시키고 테트라히드로티오펜-3-온 (220 ㎕, 2.57 mmol), 황 (91 ㎎, 2.84 mmol) 및 모르폴린 (675 ㎕, 7.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용해시키고, 수성 NH4Cl로 세척하고 DCM (2x)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 930 mg의 검정색 페이스트를 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-20% EtOAc로 용출함)로 정제하여 비정질 검은색 고체로서 화합물 A: 5-아미노-N-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-4-카복스아미드 (0.089 g, 9%) 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 7.83 (br s, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.70 (br s, 2H), 3.79 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.30 ppm (t, J=8.0 Hz, 2H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.23 분; MS m/z: 311 [M+H]+ 및 비정질 갈색 고체로서 화합물 B: 2-아미노-N-(4-클로로페닐)-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-3-카복스아미드 (0.059 g, 7%) 를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 7.56 (br s, 1H), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.94 (br s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.07 ppm (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.23 분; MS m/z: 311 [M+H]+
상업적 화합물의 공급
이미 문헌에 기재된, 몇몇 화합물은 제조되어 왔다: 화합물 43, 화합물 48, 화합물 50, 및 화합물 76. 다른 화합물은 상업적 공급자, 예컨대 Vitas-M Laboratory Ltd; Enamine 또는 Princeton BioMolecular Research Inc.을 통해 구입되어 왔다.
화합물 58: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref#
화합물 59: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref#
화합물 60: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref#
화합물 62: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK097973
화합물 63: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK470711
화합물 64: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK470961
화합물 65: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK471010
화합물 66: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK470994
화합물 67: Princeton BioMolecular Research, Inc., Ref# OSSL-225782
화합물 68: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK471002
화합물 69: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK470996
화합물 70: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK471315
화합물 71: Princeton BioMolecular Research, Inc., Ref# OSSL-226027
화합물 72: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK468832
화합물 73: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK471548
화합물 74: Vitas-M Laboratory, Ltd., Ref# STK471249
화합물 75: Enamine, Ref# Z283671592
실시예 #58. 1-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]피페리딘-2-카르복실 산 (화합물 89)
Figure pct00107
0℃에서 교반된 DCM (5 mL) 중의 2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186) (234 mg, 0.8 mmol)의 용액에 피리딘 (160 ㎕, 2 mmol), 이어서 4-니트로페닐클로로 포르메이트 (202 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 메틸 피페콜리네이트 히드로클로라이드 (358 mg, 2 mmol) 및 Et3N (427 μl, 3 mmol)을 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/THF 1:1 (20 mL), 1N NaOH (3 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 가온시켰다. EtOAc (70 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0.1 N NaOH (2x)로 추출하였다. 결합된 수성상을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하고,이를 EtOAc에 현탁시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 1-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]피페리딘-2-카르복실 산 (25 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.94 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.02 - 8.96 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.69 - 3.68 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.81 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.18 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.26 - 1.07 (m, 1H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.43 분; MS m/z: 448 [M+H]+
실시예 #59. N1-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]-티오펜-2-일]-N2-메톡시-사이클로헥산-1,2-디카복스아미드 (화합물 88)
Figure pct00108
N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a- 헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (화합물 54, 50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 메톡시아민 히드로클로라이드 (97 mg, 1.17 mmol) 및 DIEA (203 μl, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고 Et2O/EtOAc 1:1 (3x)의 혼합물로 추출하였다. 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-100% EtOAc로 용출함), 이어서 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 부분 정제하여 N1-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]-티오펜-2-일]-N2-메톡시-사이클로헥산-1,2-디카복스아미드 (15 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.37 분; MS m/z: 498.1 [M+Na]+.
실시예 #60. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시카바모일)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (화합물 90))
Figure pct00109
DMF (2.5ml) 하의 N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (화합물 54, 105 mg, 0.24 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (170 mg, 2.45 mmol) 및 DIEA (426 μl, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc (3x)의 혼합물로 추출하였다. 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (이소헥산 중 0-100% EtOAc,이어서 10% 2 M NH3/DCM, 이어서 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 부분 정제하여 N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시카바모일)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (32 mg, 37%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ d 11.33 (br s, 1H), 10.37 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.07-2.95 (s, 2H), 2.84 -2.67 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.50-1.28 (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.06 분; MS m/z: 462 [M+H]+.
실시예 #61. N-(4-클로로페닐)-2-[(2-테트라히드로피란-4-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드(화합물 81)
Figure pct00110
2-아미노-N-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13(2), 185-186) (150 mg, 0.514 mmol), 테트라히드로피란-4-카르복실 산 (134 mg, 1.02 mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 (275 mg, 1.08 mmol) 및 MeCN (2.5 mL) 중의 DMAP (19 mg, 0.154 mmol)의 교반된 현탁액에 Et3N (214 μl, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 정제하여 N-(4-클로로페닐)-2-[(2-테트라히드로피란-4-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (57 mg, 26%)를 미색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.94 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.80 (dd, J=2.5, 11.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.94 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.56 (dd, J=1.7, 12.7 Hz, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.60 분; MS m/z: 441 [M+Na]+
하기 화합물을 적절한 출발 물질과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 #62. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]옥세탄-3-카복스아미드 (화합물 94)
Figure pct00111
옥세탄-3-카르복실 산을 출발 물질로 사용하여 실시예 61에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 12%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 10.94 - 10.91 (m, 1H), 9.56 - 9.49 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 4H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.42 - 2.31 (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.09 분; MS m/z: 377 [M+H]+.
실시예 #63. N-(4-클로로페닐)-2-[(2-피라진-2-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (화합물 78)
Figure pct00112
2-피라진카르복실 산을 출발 물질로 사용하여 실시예 61에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 4%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.33 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 - 8.56 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.94 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.83 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.36 (dd, J=5.8, 13.3 Hz, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.08 분; MS m/z: 413 [M+H]+.
실시예 #64. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-2-옥소-피페리딘-4-카복스아미드 (화합물 101))
Figure pct00113
2-옥소피페리딘-4-카르복실 산을 출발 물질로 사용하여 실시예 61에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 42%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.09 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.83 (dd, J=6.7, 6.7 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 4.56 분; MS m/z: 418 [M+H]+.
실시예 #65. 3-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 99)
Figure pct00114
1,3-사이클로헥산디카르복실 산, 1-메틸 에스터를 출발 물질로 사용하여 실시예 61에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (수율 12%). 잔류물 (0.514 mmol)을 THF/MeOH 1:1 (5 mL)에 희석시키고 1 M NaOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 1 N HCl (20 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)dmfh 정제하여 3-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (57 mg, 25%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.14 - 12.13 (m, 1H), 11.09 - 11.08 (m, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.97 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.46 - 1.19 (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.36 분; MS m/z: 447.2 [M+H]+.
실시예 #66 및 실시예 #67. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산, cis 및 trans 이성질체 (화합물 97 및 98)
Figure pct00115
1,4-사이클로헥산디카르복실 산, 1-메틸 에스터를 출발 물질로 사용하여 실시예 66에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물 (0.514 mmol)을 THF/MeOH 1:1 (5 mL)에 희석시키고 1 M NaOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 유기상을 1 N HCl (20 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)에 의해 정제하여 2개의 이성질체를 수득하였다: 이성질체 A, 화합물 97 (24mg, 10%) 및 이성질체 B 화합물 98 (9mg, 4%). 화합물 97 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.07 (br s, 1H), 11.10 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 2.97 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.98- 1.91 (m, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.27 분; MS m/z: 447.2 [M+H]+.
화합물 98 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.13 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.98 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.58 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 6H), 1.47 - 1.33 (m, 1H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.36 분; MS m/z: 447.2 [M+H]+.
실시예 #68. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3-카복스아미드 (화합물 103)
Figure pct00116
출발 물질로서 모르폴린-3,4-디카르복실 산-4-tert-부틸 에스터를 사용하여 실시예 61에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물 (0.139 mmol)을 MeOH/DCM 3:1 (2mL)에 희석하고 디옥산 (1.5mL) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 유기상을 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 정제하여 N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3-카복스아미드 (38 mg, 67%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 10.04 (br s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 3.84 (dd, J=3.6, 11.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 6H), 2.40 - 2.30 (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 3.58 분; MS m/z: 406 [M+H]+.
실시예 #69. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-2-카복스아미드 (화합물 100)
Figure pct00117
출발 물질로서 1-tert-부톡시카보닐피페리딘-2-카르복실 산을 사용하여, 실시예 68에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 디옥산 중 4 N HCl로 처리한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 다음 단계에서 원유를 사용하였다. 잔류물 (0.197 mmol)을 DCM (0.6 mL)에 현탁시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (22.9 ㎕, 0.296 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 DCM (40 mL)으로 희석시켰다. 유기상을 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 정제하여 N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-2-카복스아미드 (43 mg, 45%)를 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.55 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.77 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.85 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.18 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.61 분; MS m/z: 480 [M-H]-.
실시예 #70. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-3-카복스아미드 (화합물 93))
Figure pct00118
N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3-카복스아미드 (실시예 #68)을 설포닐화 단계에서 출발 물질로서 사용하여 실시예 69에 기재된 절차에 따라 표제 물질을 합성하였다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 정제하여 N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-3-카복스아미드 (15 mg, 15%)를 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.57 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.69 (dd, J=3.7, 12.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.38 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (dd, J=6.7, 6.7 Hz, 2H), 2.39 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.15 분; MS m/z: 506 [M+Na]+.
실시예 #71. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-3-카복스아미드 (화합물 95))
Figure pct00119
출발 물질로서 1-tert-부틸카보닐피페리딘-3-카르복실 산을 사용하여, 실시예 69에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 정제하여 N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-3-카복스아미드 (67 mg, 55%)를 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.14 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 4H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.81 (dd, J=3.2, 6.1 Hz, 1H), 1.54 (dd, J=9.2, 9.2 Hz, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.36 분; MS m/z: 481.9 [M+H]+.
실시예 #72. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-2-카복스아미드 (화합물 86))
Figure pct00120
출발 물질로서 4-tert-부틸카보닐모르폴린-2-카르복실 산을 사용하여 실시예 69에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 정제하여 N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-2-카복스아미드 (74 mg, 61%)를 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.68 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.41 (dd, J=3.0, 10.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.39 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.97-2.83 (m, 7H), 2.45 - 2.35 (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 E) Rt = 5.23 분; MS m/z: 483.9 [M+H]+.
실시예 #73. N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3,4-디카복스아미드 (화합물 82)
Figure pct00121
DCM (0.6 mL) 중 실시예 68 (89 mg, 0.197 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (40 μl, 0.296 mmol) 및 Et3N (82 μl, 0.591 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 유기상을 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)로 정제하여 N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3,4-디카복스아미드 (19 mg, 21%)를 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H), 4.73 - 4.73 (m, 1H), 4.26 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.57 (dd, J=3.9, 11.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.00 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 4.42 분; MS m/z: 449 [M+H]+.
실시예 #74. N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]피페리딘-1,3-디카복스아미드 (화합물 92)
Figure pct00122
출발 물질로서 1-tert-부틸카보닐피페리딘-3-카르복실 산을 사용하여, 실시예 73에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 4)로 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 64%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.10 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.95 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.96 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 4.76 분; MS m/z: 447.3 [M+H]+.
실시예 #75. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-피페리딘-2-카복스아미드 (화합물 80)
Figure pct00123
0℃에서 DCM (2.5 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (26 μl, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOH (29 μl, 0.3 mmol)를 첨가하였다. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]피페리딘-2-카복스아미드 (88 mg, 0.2 mmol) 용액에 혼합물을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이를 DCM (2.5 mL)에서 출발 물질로서 1-tert-부톡시카보닐피페리딘-2-카르복실 산 을 사용하여, 실시예 68에 기술된 절차에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 1:5 (1.2 mL)에 용해시키고 디옥산 (1 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반 한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)에 의해 정제하여 미색 고체로서 표제 화합물 (19mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.53 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.54 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.44 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.29 (dd, J=13.0, 13.0 Hz, 1H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 1.46 분; MS m/z: 481 [M-H]-.
실시예 #76. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-아제티딘-2-카복스아미드 (화합물 102))
Figure pct00124
출발 물질로서 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-2-카르복실 산을 사용하여, 실시예 75에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (29 mg, 18%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.72 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.62 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 3.84 (q, J=8.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.03 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 4.73 분; MS m/z: 455 [M+H]+.
실시예 #77. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드 (화합물 96)
Figure pct00125
출발 물질로서 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-2-카르복실 산을 사용하여, 실시예 68에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 40%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.60 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.75 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (q, J=8.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 3H), 2.47 - 2.25 (m, 4H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 3.43 분; MS m/z: 376 [M+H]+.
실시예 #78. 1-아세틸-N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드 (화합물 84)
DCM (1 mL) 중의 N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드 (실시예 #77) (130 mg, 0.347 mmol)의 교반된 용액에 무수 아세트산 (49 ㎕, 0.520 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DCM (20 mL)으로 희석시켰다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 11%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ (회전이성질체의 혼합물) 11.43 (s, 1H), 9.43 (s, 0.3H), 9.33 (s, 0.7H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.13 (dd, J=5.4, 9.2 Hz, 0.3H), 4.80 (dd, J=6.0, 9.3 Hz, 0.7H), 4.17 - 4.04 (m, 1.4H), 3.86 - 3.78 (m, 0.6H), 2.98 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.85 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.23 (m, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.72 (s, 1H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 4.78 분; MS m/z: 418 [M+H]+.
실시예 #79. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-설파모일-모르폴린-2-카복스아미드 (화합물 87))
Figure pct00127
출발 물질로서 4-(tert-부톡시카보닐)모르폴린-2-카르복실 산을 사용하여 실시예 75에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 50%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.66 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.40 (dd, J=2.9, 10.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.04 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 2.86 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.72 (dt, J=3.3, 11.7 Hz, 1H), 2.62 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.01 분; MS m/z: 485.2 [M+H]+.
실시예 #80. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-피페리딘-3-카복스아미드 (화합물 83))
Figure pct00128
출발 물질로서 1-(tert-부톡시카보닐)-3-피페리딘카르복실 산을 사용하여 실시예 75에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (97 mg, 80%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.40 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.93 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 2H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.07 분; MS m/z: 483.2 [M+H]+.
실시예 #81. N-(4-클로로페닐)-2-[[(1S,2R)-2-(메탄설폰아미도)사이클로헥산 카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드 (화합물 85)
Figure pct00129
출발 물질로서 cis 2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]사이클로헥산카르복실 산 (0.7 mmol)을 사용하여, 실시예 61에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 TFA/DCM 1:3 (4 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 g SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH (2 CV)로 세척한 후 MeOH (2 CV)중의 2 N NH3로 용출시켰다. 분획을 진공에서 농축시켜 63 mg의 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 조(crude)로 사용하였다. 잔류물 (0.14 mmol)을 DCM (1.5 mL)에 현탁시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (13.3 ㎕, 0.17 mmol) 및 Et3N (30 ㎕, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 DCM (40 mL)으로 희석시켰다. 유기상을 포화된 Na2SO 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (표 2, 방법 3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 21%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 11.20 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.85 (m, 1H), 2.99 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 1H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.54 분; MS m/z: 496.1 [M+H]+.
실시예 #82. 2-[[6- tert -부톡시카보닐-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 91)
Figure pct00130
tert-부틸 2-아미노-3-((4-클로로페닐)카바모일)-4,7-디히드로 티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트 (제조예 #13, 1 g, 2.45 mmol)을 디옥산 (10 mL)에 용해시킨 다음, cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (1.7 g, 11 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (이소헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용출함)로 정제하여 3-((4-클로로페닐)카바모일)-2-(1,3-디옥소옥타히드로-2H-이소인돌-2-일)-4,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트 (834 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1 N NaOH (2.3 mL, 2.3 mmol)을 THF (7 mL) 중의 tert-부틸 3-((4-클로로페닐)카바모일)-2-(1,3-디옥소옥타히드로-2H-이소인돌-2-일)-4,7-디히드로[2,3-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트 (316 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (pH 2)로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물 (162 mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.13 - 12.08 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 5H), 1.43 (s, 9H). LC/MS (표 1, 방법 D) Rt = 5.67 분; MS m/z: 562.0 [M+H]+.
실시예 #83. 2-[[6- tert -부틸-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 79)
Figure pct00131
단계 A: 2-((6-( tert -부틸)-3-(메톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일)카바모일)사이클로헥산-1-카르복실 산
Figure pct00132
벤조[b]티오펜-3-카르복실 산, 2-아미노-6-(1,1-디메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-, 메틸 에스터 (774 mg, 2.9 mmol) 및 디옥산 (20 ML) 중의 cis-1,2-사이클로헥산 디카르복실산 무수물 (2.25 g, 14.6 mmol)의 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 0.1 N HCl (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B: 6-( tert -부틸)-2-(2-카복시사이클로헥산-1-카복스아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복실 산
Figure pct00133
2-((6-(tert-부틸)-3-(메톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일)카바모일)사이클로헥산-1-카르복실 산 (1.22 g, 2.9 mmol )을 MeOH/THF 1:1 (10 mL)에 용해시키고, H2O (10 mL) 중의 LiOH (750 mg, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.1 N HCl로 산성화시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산에서 분쇄하여 6-(tert-부틸)-2-(2-카복시사이클로헥산-1-카복스아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복실 산 (1.2 g, 100 %)을 수득하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C: 2-[[6- tert -부틸-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산 (화합물 79)
Figure pct00134
6-(tert-부틸)-2-(2-카복시사이클로헥산-1-카복스아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복실 산 (200 mg, 0.49 mmol), DMF (5 mL) 중의 DIEA (409 μl, 2.4 mmol)의 혼합물에 HATU (380 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로아닐린 (102 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4-클로로아닐린 (102 mg, 0.8 mmol) 및 HATU (200 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 25분 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소헥산에서 분쇄함으로써 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 10%) 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.10 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 5H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.92 (s, 9H). LC/MS (표 1 방법 D) Rt = 6.28 분; MS m/z: 517.3 [M+H]+.
생물
항바이러스 효과
본 발명의 화합물의 항바이러스 효과는 H1N1 (인플루엔자 A/뉴칼레도니아/20/99)에 감염된 A549 세포주에서 시험하였다. IC50은 하기 표 1 및 2에 보고된다. 결과는 본 발명의 화합물이 항바이러스 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
표 1:
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
표 2:
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
자가포식-유도 효과
자가포식-유도 효과를 LC3 지방화 분석 및 p62 발현 측정으로 평가하였다. 결과를 하기 표에 나타내었고 본 발명의 화합물이 자가포식-유도 효과를 나타냄을 보여준다.
Figure pct00158
재료 및 방법
세포 및 바이러스
A549 인간 폐 상피 세포주 및 Madin-Darby 개과 신장 세포 (ECACC)를 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신 (GibCo, 15140130) 및 10% 태아 송아지 혈청 (PAN, 3302-P221126)이 보충된 DMEM 배지 (GibCo, 41966052)에서 37℃ 및 5% CO2에서 길렀다.
유행성 A/H1N1/뉴칼레도니아/2006 및 A/H3N2/와이오밍/2002 균주는 FCS가 없는 경우 1 μg.ml-1 변형 트립신 TPCK (Sigma, T3053)가 보충된 DMEM의 MDCK 세포에서 증식시켰다. 바이러스 스톡을 아가 오버레이(overlay) 배지를 사용하여 MDCK 세포 상에서 표준 플라크 분석으로 적정하였다.
분자
모든 분자를 10 mM의 저장 농도에서 DMSO에 용해하였다. 시험 화합물의 8 연속 2 배 희석액을 DMEM에서 50 μM -195 nM의 최종 농도 범위에서 제조하였다.
바이러스 감염
세포 (MDCK 또는 A549)를 D-PBS 1X (Gibco, 14190)로 2회 세척하였다. 지시된 농도로 분자를 첨가하였다. MDCK 및 A549 세포는 0.2 μg.ml-1 트립신 TPCK (감염 배지)가 보충된 DMEM에서 H1N1 (각각 MOI 0.01 및 MOI 0.1), H3N2 (MOI 0.1)로 감염시키고 24시간 (MDCK) 또는 48시간 (A549) 동안 감염 배지에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다.
뉴라미니다제 활성에 의한 역가 측정
인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제는 용량 의존적으로 이의 방출 파장을 변형시키는 메틸-움벨리페릴-N-아세틸뉴라민 산 (4-MUNANA, Sigma M8639)를 절단할 수 있다. 96-검정 플레이트 (Corning, 3631)에서, 25 μl의 감염 상등액을 칼슘과 마그네슘 (Gibco, 14040)이 함유된 DPBS1X 25 μl와 20 μM 4-MUNANA의 50 μl에 희석시켰다.
37℃에서 1 시간 인큐베이션 한 후, 100 μl의 글리신 0.1M 25% 에탄올 pH 10.7을 첨가하였다. 365nm 여기 파장과 450nm 방사 파장에서 TECAN infinite M1000 장비로 측정을 수행하였다.
LC3 지방화 분석
HeLa 인간 자궁 경부암 세포주를 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신 (GibCo, 15140130)과 10% 태아 송아지 혈청 (PAN, 3302-P221126)이 보충된 DMEM 배지 (Gibco, 41966052)에서 37℃ 및 5% CO2에서 길렀다.
LC3 지질 분석을 위해, 세포를 EBSS로 2 회 세척하고, 10 μM 화합물 57, 화합물 41 및 화합물 42과 함께 또는 EBSS 중 비히클 단독 (DMSO)으로 2시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 차가운 추출 완충액 (20 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % NP40 및 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche))에서 용해시켰다. 단백질을 12% Bis-tris 겔에서 분리하고 항-LC3 항체 (Sigma, L7543), 항-토끼 HRP 항체 (Abcam, ab97080)로 면역블럿하였다. 튜불린을 내부 대조군으로 사용하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)을 가지는, 항바이러스 약물로서의 용도를 위한 화합물 및 이의 약제학적 염:
    Figure pct00159
    (I),
    ▶ R1 및 R2는 독립적으로 하기를 나타내며:
    · H;
    · (C1-C6)알킬; 또는
    · R1 및 R2는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며,
    o 상기 5-7 원 고리는 하기 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며:
    - 하기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 N,
    · (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
    · 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
    · 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
    · CO-(C1-C6)알킬, CO2-(C1-C6)알킬, CO-(C1-C6)알킬아릴, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO2-아릴, 또는 SO2-헤테로아릴,
    상기 라디칼은 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며,
    - O, 및
    - S, 및
    o 상기 5-7 원 고리는 하기에 의해 선택적으로 치환되며:
    - 적어도 하나의 할로겐, 또는 -OH로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10원 고리,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
    - 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
    - -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', R, R', 및 R''은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), (C1-C6)알킬헤테로아릴이거나, 또는 R 및 R' 또는 R' 및 R''은 하나 또는 여러 헤테로원자들로 선택적으로 개재된(interrupted), 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며;
    ▶ R3는 하기를 나타내며:
    · 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼:
    o (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
    o 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 헤테로사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 5-10 원 가교된(bridged) 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 4-10원 고리, 및
    o 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
    상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
    - 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
    - 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10원 고리, 또는
    - 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴; 및
    상기 선택적으로 치환된 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며:
    -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -R-OH, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', -S(O)2NRR', (R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같음), 및 테트라졸일;
    · -X-Y 유닛에서:
    o X 는 O 또는 NH, 및
    o Y 는 하기로 이루어진 라디칼로부터 선택되며:
    - (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
    - 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 및
    - 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬헤테로아릴,
    상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
    - (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
    - 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 또는
    - 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
    상기 선택적으로 치환된 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며; 또는
    ·R3은 -NH-CO-R3 기의 질소원자와 하기 화학식 (A)을 갖는 모이어티를 형성할 수 있으며:
    Figure pct00160
    (A)
    여기서 R6 및 R7는 독립적으로 H, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된 5-10 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-10 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며;
    ▶ R4는 하기 군에서 선택되는 라디칼을 나타내며:
    ·사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 및 축합된 아릴사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-14 원 고리,
    ·(C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
    · (C1-C6)알킬,
    상기 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환되며:
    - 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐, 또는 적어도 하나의 -NRR'로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시, R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같으며,
    - 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
    - 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬옥시 또는 적어도 하나의 -NRR'로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, R, R', 및 R'' 는 상기 정의된 바와 같으며,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
    - -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같고; 및
    ▶ R5는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐을 나타내거나; 또는
    R4 및 R5는 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-14원 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 5-14원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴의 군에서 선택되는 5-10 원 고리로 선택적으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서,
    ·R1 및 R2은 함께 사이클로알킬 및 아릴의 군에서 선택된, 포화되거나 불포화된, 5- 또는 6-원 고리를 형성하며,
    o 상기 5- 또는 6-원 고리는 선택적으로 하나의 O 또는 하나의 S를 포함하며, 및
    o 상기 5- 또는 6-원 고리는 선택적으로 (C1-C6)알킬로 치환된, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ·R1 및 R2는 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라히드로-2H-피란, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로퓨란, 티오펜, 테트라히드로-티오펜, 또는 페닐, 바람직하게 사이클로펜틸을 형성하는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    ▶ R4는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼을 나타냄:
    ·하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
    o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실:
    - 적어도 하나의 할로겐, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸,
    - (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
    - 할로겐, 바람직하게 플루오린,
    - 시아노,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
    - -C(O)R 또는 -S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬이며,
    o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 아릴, 바람직하게 페닐:
    - 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸,
    - 적어도 하나의 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
    - 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소,
    - 시아노,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 바람직하게 모르폴린, 아릴, 바람직하게 페닐, 또는 헤테로아릴, 및
    - -C(O)R 또는-S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸이며,
    o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 바람직하게 피리딘, 피라진, 또는 티아졸:
    - 할로겐, 바람직하게 염소,
    - 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 또는 (C1-C6)알콕시,
    - 시아노,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
    - -C(O)R 또는 -S(O2)R, R은 (C1-C6)알킬이며,
    o 축합된(fused) 아릴헤테로사이클로알킬, 바람직하게 벤조디옥솔 또는 이소벤조퓨란, 및
    o 축합된 아릴사이클로알킬, 바람직하게 인단,
    ·하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼:
    o (C1-C6)알킬사이클로알킬, 바람직하게 메틸사이클로헥실, 및
    o (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게 메틸페닐,
    상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소, 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬 또는 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환되며, 및
    ·(C1-C6)알킬, 바람직하게 펜틸; 및
    ▶ R5 은 H 또는 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸을 나타내며; 또는
    R4 및 R5는 함께 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소로 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게 페닐로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 피페라진을 형성하는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 는 적어도 하나의 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 및/또는 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소로 치환된 페닐을 나타내며, 및
    ▶ R5는 H를 나타내는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    ▶ R3은 하기를 나타냄:
    ·하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼:
    o 디메틸 또는 스피로노사이클로펜틸로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 바람직하게 에틸 또는 프로필, 및 (C2-C6)알케닐, 바람직하게 에틸렌,
    o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
    - 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
    - 사이클로헥산온,
    - 페닐, 및
    - 비사이클로[2,2,2]옥탄 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 및
    o (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 바람직하게 메틸이미다졸,
    상기 라디칼은 -C(O)2R, -C(O)NRR' (R 및 R'은 H임), 및 -R-OH (R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸렌임)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 (A)기, 바람직하게 -C(O)2R (여기서 R은 H)은, -NH-CO-R3 기의 CO에 대해 인접한 위치인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -NH-CO-R3 기의 질소원자와 하기 화학식 (A)을 갖는 모이어티를 형성할 수 있으며:
    Figure pct00161
    (A)
    R6 및 R7은 사이클로헥실을 형성하는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    - 화합물 1. 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 2. 2-[[3-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 3. 2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 4. 2-[[3-[(4-플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 5. 2-[[3-[(4-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 6. 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 7. 2-[[3-[(4-클로로-2-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 8. 2-[[3-[(trans-4-메톡시사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 9. 2-[[3-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 10. 2-[[3-[(4-페닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 11. 2-[[3-[(3-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 12. 2-[[3-[(3-아세틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 13. 2-[[3-[(4-클로로-3-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 14. 2-[[3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 15. 2-[[3-[(4-모르폴리노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 16. 2-[[3-[(3,4-디플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 17. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 18. 2-[[3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 19. 2-[[3-[[4-(히드록시메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 20. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 21. 2-[[3-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 22. 2-[[3-(펜틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 23. 2-[[3-(인단-1-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 24. 2-[[3-(사이클로헥실메틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 25. 2-[[3-[(4-이소프로필페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 26. 2-[[3-[(5-클로로피라진-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 27. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 28. 2-[[3-[(4-시아노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 29. 2-[[3-[(5-클로로티아졸-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 30. 2-[[3-(1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 31. 2-[[3-[(4-메틸설포닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 32. 2-[[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 33. 2-[[3-[(5-메틸-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 34. 2-[[3-[(4-클로로페닐)-메틸-카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 35. 2-[[3-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 36. 2-[[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 37. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 38. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 39. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 40. 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 41. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산 카르복실 산;
    - 화합물 42. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 43. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-4-옥소-부트-2-에노 산;
    - 화합물 44. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]벤조 산;
    - 화합물 45. 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산;
    - 화합물 46. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로펜탄카르복실 산;
    - 화합물 47. 5-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-3,3-디메틸-5-옥소-펜탄 산;
    - 화합물 48. 6-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
    - 화합물 49. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-trans-카르복실 산;
    - 화합물 50. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-4-옥소-부탄 산;
    - 화합물 51. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산;
    - 화합물 52. N-(4-클로로페닐)-2-(사이클로헥산카보닐아미노)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 53. N-(4-클로로페닐)-2-[(3-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 54. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 55. N2-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
    - 화합물 56. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 57. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산;
    - 화합물 58. 2-[[3-(m-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 59. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-에틸-5-메틸-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 60. 6-[[3-(p-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
    - 화합물 61. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산;
    - 화합물 62. 2-벤즈아미도-N-(m-톨릴)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 63. 2-[[3-(벤질카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 64. 2-[[3-[(3-메톡시페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 65. 2-[[3-(사이클로헥실카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 66. 2-[[3-(p-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 67. 2-[[3-(o-톨릴카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 68. 6-[[3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실 산;
    - 화합물 69. 2-[[3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 70. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-4-에틸-5-메틸-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 71. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-2-티에닐]카바모일]비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실 산;
    - 화합물 72. 2-[[5-이소프로필-3-(페닐카바모일)-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 73. 2-[[4-에틸-5-메틸-3-(페닐카바모일)-2-티에닐]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 74. 2-[[3-(페닐카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 75. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(2-메틸이미다졸-1-일)아세틸]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 76. 2-[[3-[(4-메톡시페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산; 및
    - 화합물 77. 2-[[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    화합물 78. N-(4-클로로페닐)-2-[(2-피라진-2-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 79. 2-[[6-tert-부틸-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 80. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-피페리딘-2-카복스아미드;
    - 화합물 81. N-(4-클로로페닐)-2-[(2-테트라히드로피란-4-일아세틸)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 82. N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3,4-디카복스아미드;
    - 화합물 83. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-피페리딘-3-카복스아미드;
    - 화합물 84. 1-아세틸-N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드;
    - 화합물 85. N-(4-클로로페닐)-2-[[(1S,2R)-2-(메탄설폰아미도)사이클로헥산 카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 86. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-2-카복스아미드;
    - 화합물 87. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-설파모일-모르폴린-2-카복스아미드;
    - 화합물 88. N1-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]-티오펜-2-일]-N2-메톡시-사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
    - 화합물 89. 1-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]피페리딘-2-카르복실 산;
    - 화합물 90. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시카바모일) 사이클로헥산카보닐] 아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 91. 2-[[6-tert-부톡시카보닐-3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 92. N3-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]피페리딘-1,3-디카복스아미드;
    - 화합물 93. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-4-메틸설포닐-모르폴린-3-카복스아미드;
    - 화합물 94. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]옥세탄-3-카복스아미드;
    - 화합물 95. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-3-카복스아미드;
    - 화합물 96. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아제티딘-2-카복스아미드;
    - 화합물 97. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산, 이성질체 A;
    - 화합물 98. 4-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산, 이성질체 B;
    - 화합물 99. 3-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 100. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-메틸설포닐-피페리딘-2-카복스아미드;
    - 화합물 101. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-2-옥소-피페리딘-4-카복스아미드;
    - 화합물 102. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]-1-설파모일-아제티딘-2-카복스아미드;
    - 화합물 103. N-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]모르폴린-3-카복스아미드;
    - 화합물 104. 4-(6-tert-부틸-3-(m-톨릴카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일아미노)-4-옥소부탄 산; 및
    - 화합물 105. 4-(6-tert-부틸-3-(4-메톡시페닐카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일아미노)-4-옥소부탄 산.
  10. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 이의 약제학적 염:
    Figure pct00162
    (I),
    ▶ R1 및 R2는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성하며,
    o 상기 5-7 원 고리는 하기 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며:
    - 하기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼로 선택적으로 치환된 N:
    . (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
    . 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
    . 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
    . CO-(C1-C6)알킬, CO2-(C1-C6)알킬, CO-(C1-C6)알킬아릴, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO2-아릴, 또는 SO2-헤테로아릴,
    상기 라디칼은 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며,
    - O, 및
    - S, 및
    o 상기 5-7 원 고리는 하기로 선택적으로 치환되며:
    - 적어도 하나의 할로겐, 또는 -OH로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
    - 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
    - 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
    - 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
    - -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', R, R', 및 R''은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬), (C1-C6)알킬헤테로아릴이거나, 또는, R과 R' 또는 R'과 R''가 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-7 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며;
    ▶ R3 은 하기를 나타내며:
    ·하기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼:
    o (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
    o 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 헤테로사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 4-10 원 고리, 및
    o 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
    상기 라디칼은 하기로 선택적으로 치환되며:
    - 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시;
    - 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 또는
    - 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴; 및
    상기 선택적으로 치환된 라디칼은 하기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며:
    - -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -R-OH, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', -S(O)2NRR', (R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같고) 및 테트라졸일;
    ·-X-Y 유닛에서:
    o X 는 O 또는 NH, 및
    o Y 는 하기로 이루어진 라디칼로부터 선택되며:
    - (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐,
    - 사이클로알킬, 사이클로알카노닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 5-10 원 가교된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 및
    - 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬헤테로아릴,
    상기 라디칼은 선택적으로 하기로 치환되며:
    - (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시,
    - 사이클로알킬, 스피로노사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리,
    - 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
    상기 선택적으로 치환된 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며; 또는
    ·R3 은 -NH-CO-R3 기의 질소 원자와 함께 하기 화학식 (A)를 가진 모이어티를 형성할 수 있으며:
    Figure pct00163
    (A)
    여기서 R6 및 R7 은 독립적으로 H, 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된 5-10 원 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환되며;
    ▶ R4 는 하기 군에서 선택되는 라디칼을 나타내며:
    ·사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 및 축합된 아릴사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-14 원 고리,
    · (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 및 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 및
    ·(C1-C6)알킬,
    상기 라디칼은 하기로부터 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환되며:
    - 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐 또는 적어도 하나의 -NRR'으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시, 여기서 R, R', 및 R''은 상기 정의된 바와 같으며,
    - 할로겐, -CN, 또는 -NO2,
    - 적어도 하나의 OH, 적어도 하나의 할로겐, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬옥시 또는 적어도 하나의 -NRR'로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리, 여기서 R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같으며,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬사이클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, (C1-C6)알킬헤테로사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴,
    - -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R', -N(R)NR'R'', -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)NR'R'', -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', 또는 -S(O)2NRR', 여기서 R, R', 및 R'' 은 상기 정의된 바와 같다; 및
    ▶ R5는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐을 나타내며; 또는
    R4 및 R5 는 함께 선택적으로 하나 또는 여러 개의 헤테로원자로 개재된, 5-14 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-14 원 고리는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 사이클로알킬, 또는 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴의 군에서 선택되는 5-10 원 고리로 선택적으로 치환됨.
  11. 제10항에 있어서,
    ▶ R1 및 R2 는 함께 포화되거나 불포화된, 5-7 원 고리를 형성하며,
    o 상기 5-7 원 고리는 O, 및 S 중 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 및
    o 상기 5-7 원 고리는 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환되며,
    ▶ R3 은 하기를 나타내며:
    ·하기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼:
    o 디메틸 또는 스피로노사이클로펜틸로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 에틸 또는 프로필, 및 (C2-C6)알케닐, 바람직하게 에틸렌,
    o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리:
    - 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
    - 사이클로헥산온,
    - 페닐, 및
    - 비사이클로[2,2,2]옥탄 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 및
    o (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (C1-C6)알킬헤테로아릴, 바람직하게 메틸이미다졸,
    상기 라디칼은 -C(O)2R (R은 H), 및 -R-OH (R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸렌)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 (A)기로 선택적으로 치환되며,
    ▶ R4 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이며:
    · 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포화되거나 불포화된, 5-10 원 고리이며:
    o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실:
    - 적어도 하나의 할로겐, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸,
    - (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시, 및
    - 할로겐, 바람직하게 플루오린,
    - 시아노,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴,
    - -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이며,
    o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 아릴, 바람직하게 페닐:
    - 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸,
    - 적어도 하나의 플루오린으로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알콕시, 바람직하게 메톡시,
    - 할로겐, 바람직하게 플루오린 또는 염소,
    - 시아노,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 모르폴린, 아릴, 바람직하게 페닐, 또는 헤테로아릴,
    - -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸이며,
    o 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 (B)기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 바람직하게 피리딘, 피라진, 또는 티아졸:
    - 할로겐, 바람직하게 염소,
    - 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 플루오린, 또는 적어도 하나의 히드록시로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸, 또는 (C1-C6)알콕시,
    - 시아노,
    - 적어도 하나의 -OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 및
    - -C(O)R 또는 -S(O2)R, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이며,
    o 축합된 아릴헤테로사이클로알킬, 바람직하게 벤조디옥솔 또는 이소벤조퓨란, 및
    o 축합된 아릴사이클로알킬, 바람직하게 인단(indane),
    ·하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼:
    o (C1-C6)알킬사이클로알킬, 바람직하게 메틸사이클로헥실, 및
    o (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게 메틸페닐,
    상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게 염소, 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 (C1-C6)알킬 또는 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환되며; 및
    ·(C1-C6)알킬, 바람직하게 펜틸; 및
    ▶ R5 는 H를 나타내는, 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    R3은 적어도 하나의 (A)기, 바람직하게 -C(O)2R (여기서 R은 H)로 치환된, 사이클로알킬, 바람직하게 사이클로헥실을 나타내며, 상기 적어도 하나의 (A)기는 -NH-CO-R3 기의 CO에 대해 인접한 위치인, 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    - 화합물 37. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 38. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,6-디히드로티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 39. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4-메틸-4,6-디히드로티에노[2,3-c]퓨란-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 40. 2-[[4-[(4-클로로페닐)카바모일]-2,3-디히드로티에노[2,3-b]티오펜-5-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 42. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]티에노[3,4-b]티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산카르복실 산; 및
    - 화합물 99. 3-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산.
  14. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    - 화합물 1. 2-[[3-[(3,4-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 2. 2-[[3-[(6-클로로-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 3. 2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 4. 2-[[3-[(4-플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 5. 2-[[3-[(4-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 6. 2-[[3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 7. 2-[[3-[(4-클로로-2-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 8. 2-[[3-[(trans-4-메톡시사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 9. 2-[[3-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 10. 2-[[3-[(4-페닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 11. 2-[[3-[(3-클로로페닐)메틸카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 12. 2-[[3-[(3-아세틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 13. 2-[[3-[(4-클로로-3-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 14. 2-[[3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 15. 2-[[3-[(4-모르폴리노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 16. 2-[[3-[(3,4-디플루오로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 17. 2-[[3-[(3-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 18. 2-[[3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 19. 2-[[3-[[4-(히드록시메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 20. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 21. 2-[[3-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 22. 2-[[3-(펜틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 23. 2-[[3-(인단-1-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 24. 2-[[3-(사이클로헥실메틸카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 25. 2-[[3-[(4-이소프로필페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 26. 2-[[3-[(5-클로로피라진-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 27. 2-[[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 28. 2-[[3-[(4-시아노페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 29. 2-[[3-[(5-클로로티아졸-2-일)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 30. 2-[[3-(1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-일카바모일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 31. 2-[[3-[(4-메틸설포닐페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 32. 2-[[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 33. 2-[[3-[(5-메틸-3-피리딜)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 34. 2-[[3-[(4-클로로페닐)-메틸-카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 35. 2-[[3-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 36. 2-[[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산카르복실 산;
    - 화합물 41. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]벤조티오펜-2-일]카바모일] 사이클로헥산 카르복실 산;
    - 화합물 44. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]벤조 산;
    - 화합물 45. 2-[1-[2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]사이클로펜틸]아세트 산;
    - 화합물 46. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로펜탄카르복실 산;
    - 화합물 47. 5-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]아미노]-3,3-디메틸-5-옥소-펜탄 산;
    - 화합물 49. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-trans-카르복실 산;
    - 화합물 51. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실 산;
    - 화합물 52. N-(4-클로로페닐)-2-(사이클로헥산카보닐아미노)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b] 티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 53. N-(4-클로로페닐)-2-[(3-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 54. N-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 55. N2-[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]사이클로헥산-1,2-디카복스아미드;
    - 화합물 56. N-(4-클로로페닐)-2-[[2-(히드록시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복스아미드;
    - 화합물 57. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산; 및
    - 화합물 61. 2-[[3-[(4-클로로페닐)카바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카바모일]사이클로헥산-cis-카르복실 산.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된, 의약으로서의 사용을 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염은 알파비리다에(Alphaviridae), 플라비비리다에(Flaviviridae), 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae), 헤르페스피리다에(Herpesviridae), 오르소미소비리다에(Orthomyxoviridae), 파보바비리다에(Papovaviridae), 파라미소비리다에(Paramyxoviridae), 피코르나비리다에(Picornaviridae), 폴리오마비리다에(Polyomaviridae), 레오비리다에(Reoviridae), 레트로비리다에(Retroviridae), 랍도비리다에(Rhabdoviridae), 및 토바모바이러스(Tobamoviruses)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의한 감염인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염은 하기로 이루어진 군에서부터 선택된 바이러스에 의한 감염인, 화합물:
    - 바마 포레스트 바이러스(Barmah Forest virus), 미델뷔르흐 바이러스(Middelburg virus), 엔두무 바이러스(Ndumu virus), 베바루 바이러스(Bebaru virus), 치쿤구니아 바이러스(Chikungunya virus), 마야로 바이러스(Mayaro virus), 오니옹 니옹 바이러스(O'nyong'nyong virus), 로스 리버 바이러스(Ross River virus), 셈리키 포레스트 바이러스(Semliki Forest virus), 신드비스 바이러스(Sindbis virus), 우나 바이러스(Una virus), 동부 말 뇌염 바이러스(Eastern equine encephalitis virus), 토네이트 바이러스(Tonate virus), 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus), 카바쏘우 바이러스(Cabassou virus), 에버글레이즈 바이러스(Everglades virus), 모쏘 다스 페드라스 바이러스(Mosso das Pedras virus), 무캄보 바이러스(Mucambo virus), 파라마나 바이러스(Parmana virus), 픽수나 바이러스(Pixuna virus), 리오 네그로 바이러스(Rio Negro virus), 트로카라 바이러스(Trocara virus), 아우라 바이러스(Aura virus), 바반키 바이러스(Babanki virus), 키질라가크 바이러스(Kyzylagach virus), 옥켈보 바이러스(Ockelbo virus), 와타로아 바이러스(Whataroa virus), 수면병 바이러스(Sleeping disease virus), 연어 췌장 질환 바이러스(Salmon pancreatic disease virus), 남방 코끼리 물범 바이러스(Southern elephant seal virus), 및 서부 말 뇌염 바이러스(Western equine encephalitis virus); 바람직하게 바마 포레스트 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 마야로 바이러스, 오니옹 니옹 바이러스, 로스 리버 바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 신드비스 바이러스, 우나 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 토네이트 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 및 서부 말 뇌염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    - 댕기 바이러스(dengue virus), C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus), 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 황열병 바이러스(yellow fever virus), 지카 바이러스(Zika virus), 진드기 매개 뇌염 바이러스(Tick-borne encephalitis virus), 캬사누 포레스트 질병 바이러스(Kyasanur forest disease virus), 머레이 밸리 뇌염 바이러스(Murray Valley encephalitis virus), 및 세인트 루이스 뇌염 바이러스(Saint Louis encephalitis virus);
    - B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus);
    - 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 거대세포 바이러스 (CMV), 로세올로바이러스(Roseolovirus) (HHV-6A 및 6B), HHV-7 및 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스 (Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus) (KSHV);
    - 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 이사바이러스(Isavirus), 토고토바이러스(Thogotovirus) 및 쿼란자바이러스(Quaranjavirus), 바람직하게 예를 들어 H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2, 및 H10N7로 이루어진 서브타입으로부터 선택되는, 인플루엔자 바이러스 A 및 인플루엔자 바이러스 B로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    - 유두종 바이러스 (HPC) 및 폴리오마바이러스(Polyomavirus), 특히 시미안 바이러스 40 (Simian virus 40), 메르켈 세포 폴리오마 바이러스(Merkel cell polyomavirus), 트리코디스프라시아 스피눌로사 폴리오마바이러스(Trichodysplasia spinulosa polyomavirus), BK 폴리오마 바이러스, JC 폴리오마 바이러스 및 인간 폴리오마 바이러스 7;
    - 루불라바이러스(Rubulavirus), 모르빌리바이러스(Morbillivirus), 뉴모바이러스(Pneumovirus), 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus), 아불라바이러스(Avulavirus), 페르라바이러스(Ferlavirus), 헤니파바이러스(Henipavirus), 레스피로바이러스(Respirovirus), 바람직하게 멈프스 바이러스(mumps virus), 홍역 바이러스(measles virus), 인간 파라인플루엔자 바이러스 (human parainfluenza viruses) (HPIV), 특히 HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 또는 HPIV-4, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus) (RSV), 특히 인간 호흡기 세포 융합 바이러스 (HRSV), 개 홍역 바이러스(canine distemper virus), 포신 디스템퍼 바이러스(phocine distemper virus), 세타세안 모르빌리 바이러스(cetacean morbillivirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 우역 바이러스(rinderpest virus), 헨드라 바이러스(Hendra virus) 및 니파바이러스(Nipah virus)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    - 아프타바이러스(Aphthovirus), 아쿠아마바이러스(Aquamavirus), 아비헤파토바이러스(Avihepatovirus), 카르디오바이러스(Cardiovirus), 코사바이러스(Cosavirus), 디시피바이러스(Dicipivirus), 엔테로바이러스(Enterovirus), 에르보바이러스(Erbovirus), 헤파토바이러스(Hepatovirus), 코부바이러스(Kobuvirus), 메그리바이러스(Megrivirus), 파레코바이러스(Parechovirus), 피스세바이러스(Piscevirus), 리노바이러스(Rhinovirus), 살리바이러스(Salivirus), 사펠로바이러스(Sapelovirus), 세네카바이러스(Senecavirus), 테코바이러스(Techovirus), 및 트레모바이러스(Tremovirus), 특정 실시양태에서, 리노바이러스, 예를 들어, 리노바이러스 A, 리노바이러스 B 또는 리노바이러스 C;
    - 알파레트로바이러스(Alpharetrovirus); 특히 조류 백혈병 바이러스(Avian leukosis virus) 및 라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus); 베타레트로바이러스(Betaretrovirus), 특히 마우스 유선 종양 바이러스(Mouse mammary tumour virus); 감마레트로바이러스(Gammaretrovirus), 특히 쥣과 백혈병 바이러스(Murine leukemia virus) 및 고양이과 백혈병 바이러스(Feline leukemia virus); 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus), 특히 소과 백혈병 바이러스(Bovine leukemia virus) 및 인간 T-림프친화 바이러스(Human T-lymphotropic virus); 엡실론레트로바이러스(Epsilonretrovirus), 특히 왈리 진피 육종 바이러스(Walleye dermal sarcoma virus); 렌티바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스 1 (Human immunodeficiency virus 1) 및 원숭이과, 고양이과 면역 결핍 바이러스; 스푸마바이러스, 특히 원숭이과 포말상 바이러스 (simian foamy virus); 및,
    - 수포성 바이러스(vesiculovirus), 특히 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus), 리사 바이러스(lyssavirus), 특히 광견병 바이러스(rabies virus), 에페메로바이러스(Ephemerovirus), 노비르합도바이러스(novirhabdovirus), 사이토합도바이러스(cytorhabdovirus) 및 뉴클레오합도바이러스(nucleorhabdovirus).
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된, 암 또는 대사성 질환의 치료에서의 사용을 위한 화합물.
  19. 제19항에 있어서,
    대사성 질환은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물: 당뇨병, 특히 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병성 신경병증, 리소좀 축적 질환, 중증 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 랍슨-멘덴할 증후군(Rabson-Mendenhall syndrome), 레프리코니즘, 지방조직위축성 당뇨병(lipoatrophic diabetes), 급성 및 만성 신부전, 말기 만성 신부전, 사구체 신염, 간질성 신염, 신우 신염, 사구체 경화증, 지방조직위축성 당뇨병, 간 지방증, 비알코올성 지방 간질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 포도당 과민증, 지질영양이상증, 관상성 심장질환, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 저혈당증, 고혈당증, 베타 세포 기능 장애 또는 고인슐린혈증, 볼프람 증후군(Wolfram syndrome), 다낭성 난소 증후군, 피르빈산탈수소 효소 결손증(pyruvate dehydrogenase deficiency), 알브라이트 유전성 골이영양증(Albright hereditary osteodystrophy), 시스틴증(cystinosis), 프록토오스 불내증, 워커-워버그 증후군(Walker-Warburg syndrome), 저-베타지질단백혈증(hypobetalipoproteinemia), 알스트롬 증후군(Alstrφm syndrome), 및 경변증.
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