PL230178B1 - Weterynaryjne miękkie, nadające się do żucia kompozycje przeciwpasożytnicze obejmujące działające systemowo substancje czynne oraz zastosowania je obejmujące - Google Patents

Weterynaryjne miękkie, nadające się do żucia kompozycje przeciwpasożytnicze obejmujące działające systemowo substancje czynne oraz zastosowania je obejmujące

Info

Publication number
PL230178B1
PL230178B1 PL410258A PL41025813A PL230178B1 PL 230178 B1 PL230178 B1 PL 230178B1 PL 410258 A PL410258 A PL 410258A PL 41025813 A PL41025813 A PL 41025813A PL 230178 B1 PL230178 B1 PL 230178B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
agent
peg
trifluoromethyl
soft chewable
Prior art date
Application number
PL410258A
Other languages
English (en)
Other versions
PL410258A1 (pl
Inventor
Mark D. Soll
Diane Larsen
Susan Mancini Cady
Peter CHEIFETZ
Peter Cheifetz
Izabela Galeska
Saijun Gong
Original Assignee
Merial Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL230178(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Ltd filed Critical Merial Ltd
Publication of PL410258A1 publication Critical patent/PL410258A1/pl
Publication of PL230178B1 publication Critical patent/PL230178B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ODESŁANIE DO POKREWNYCH ZGŁOSZEŃ
Niniejsze zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo ze zgłoszenia tymczasowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 61/595 463 złożonego 6 lutego 2012 roku, którego ujawnienie jest tu włączone w całości na zasadzie odsyłacza.
DZIEDZINA TECHNIKI
Niniejszy wynalazek dotyczy doustnych kompozycji weterynaryjnych zawierających co najmniej jedną substancję czynną o działaniu systemowym do kontrolowania pasożytów zewnętrznych i/lub pasożytów wewnętrznych u zwierząt; zastosowania tych kompozycji do kontrolowania pasożytów zewnętrznych i/lub pasożytów wewnętrznych, oraz sposobów zapobiegania lub leczenia infekcji i inwazji pasożytniczych u zwierząt.
TŁO WYNALAZKU
Zwierzęta obejmujące ssaki i ptaki są często podatne na zakażenia/infekcje pasożytami. Tymi pasożytami mogą być pasożyty zewnętrzne lub pasożyty wewnętrzne. Zwierzęta udomowione, takie jak koty i psy, są często zakażone jednym lub kilkoma następującymi pasożytami zewnętrznymi, takimi jak:
- pchły (np. Ctenocephalides spp., takie jak Ctenocephalides felis spp. i podobne),
- kleszcze (np. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., Haemaphysalis spp. i podobne);
- roztocza (np. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp. i podobne);
- wszy (np. Trichodectes spp., Felicola spp., Linognathus, spp. i podobne);
- komary (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. i podobne); i
- muchy (Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp. i podobne).
Pchły stanowią problem, ponieważ nie tylko niekorzystnie wpływają na zdrowie zwierzęcia lub człowieka, lecz powodują także wiele stresu psychologicznego. Dodatkowo, pchły mogą także przenosić czynniki chorobotwórcze u zwierząt i u ludzi, takie jak tasiemiec (Dipylidium caninum).
Podobnie, kleszcze są także szkodliwe dla fizycznego i/lub psychologicznego zdrowia zwierzęcia lub człowieka. Jednakże, najpoważniejszym problemem związanym z kleszczami jest to, że są one wektorami czynników chorobotwórczych mającymi wpływ zarówno na ludzi, jak i zwierzęta. Główne choroby, które są przenoszone przez kleszcze obejmują boreliozę (choroba z Lyme, krętkowica kleszczowa powodowana przez bakterie Borrelia burgdorferi), babeszjozę (lub piroplazmozę powodowaną przez pierwotniaki Babesia spp.) i riketsjozy (na przykład gorączka plamista Gór Skalistych). Kleszcze uwalniają także toksyny, które powodują zapalenie lub porażenie u żywiciela. Sporadycznie, toksyny te są śmiertelne dla żywiciela.
Zwierzęta i ludzie również cierpią na infekcje endopasożytnicze powodowane przez robaki pasożytnicze należące do takich grup systematycznych Cestoda (tasiemce), Nematoda (nicienie) i Trematoda (robaki płaskie i przywry). Te pasożyty powodują rozmaite stany patologiczne u zwierząt domowych obejmujących psy, koty, świnie, owce, konie, bydło i drób.
Pasożytnicze nicienie, które występują w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierząt i ludzi obejmują, między innymi takie rodzaje jak Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum i Parascaris oraz pasożyty występujące we krwi lub innych tkankach i narządach obejmujące Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria i pozajelitowe stadia Strongyloides, Toxocara i Trichinella. Środki terapeutyczne są podawane zwierzętom rozmaitymi drogami. Te drogi obejmują, na przykład, przyjmowanie doustne, stosowanie miejscowe lub podawanie pozajelitowe. Poszczególna droga wybrana przez lekarza zależy od czynników, takich jak właściwości fizykochemiczne środka farmaceutycznego lub terapeutycznego, stanu żywiciela i ekonomii. W pewnych przypadkach, dogodnie i skutecznie jest podawać leki weterynaryjne doustnie, umieszczając środek terapeutyczny w stałej lub ciekłej matrycy, która jest odpowiednia do dostarczania doustnego. Te sposoby obejmują nadające się do żucia formulacje dostarczające lek.
Problemem związanym z podawaniem formulacji doustnych zwierzętom jest to, że środek terapeutyczny często ma nieprzyjemny smak, aromat, lub teksturę, która powoduje, że zwierzęta odrzucają kompozycję. Problem ten dodatkowo pogarsza fakt, iż kompozycje te są twarde i trudne do połykania.
Doustne kompozycje weterynaryjne w postaci miękkich kompozycji nadających się do żucia („miękkie preparaty do żucia”) lub nadających się do żucia tabletek, które są smaczne są zazwyczaj
PL 230 178 B1 dogodne do podawania pewnym zwierzętom, zwłaszcza kotom i psom, i mogą być stosowane skutecznie do dozowania leków weterynaryjnych tym zwierzętom. Jednakże, wiele kompozycji doustnych zawierających substancje czynne o gorzkim lub nieprzyjemnym smaku nie są dobrze akceptowane przez koty i psy. Ponadto, gdy dostępność biologiczna substancji czynnej z doustnej postaci dawkowania nie jest wystarczająca lub jest zmienna, wymagane wystawienie zwierzęcia na działanie substancji czynnej może nie być wystarczające do zapewnienia pożądanej skuteczności. Problemy takie jak te często prowadzą do niskiej lub poniżej optymalnej skuteczności i kontrolowania pasożytów.
Nadające się do żucia postacie dawkowania do dostarczania leków są dobrze znane w technologii farmaceutycznej. W przemyśle farmaceutycznym wiadomo, że akt żucia zwiększa obszar powierzchniowy dostępnej substancji czynnej i może zwiększać szybkość wchłaniania przez przewód pokarmowy. Systemy nadające się do żucia są również korzystne w przypadkach, w których pożądane jest, aby substancja czynna była dostępna miejscowo w obszarach ust lub gardła dla efektów miejscowych i/lub wchłaniania systemowego. Następnie, nadające się do żucia postacie dawkowania są również wykorzystywane do ułatwienia podawania leku u pacjentów pediatrycznych i geriatrycznych.
Przykłady nadających się do żucia postaci dawkowania można znaleźć w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 6,387,381; US 4,284,652; US 4,327,076; US 4,935,243; US 6,270,790; US 6,060,078; US 4,609,543 i US 5,753,255, wszystkich załączonych tu na zasadzie odsyłacza.
Smakowitość i „posmak w ustach” stanowią ważne właściwości, które należy wziąć pod uwagę dostarczając postać dawkowania, lub matrycę, dla aktywnego środka farmaceutycznego lub leczniczego. Niestety, wiele środków farmaceutycznych i innych substancji czynnych ma gorzki lub w inny sposób niedobry smak, lub nieakceptowalny posmak w ustach, z powodu chropowatości lub kredowatości kompozycji, lub obydwu. Te właściwości utrudniają wprowadzenie takich substancji czynnych do bieżącego stanu techniki dla nadających się do żucia postaci dawkowania, ponieważ nieprzyjemny smak i/lub posmak w ustach zmniejsza prawdopodobieństwo uzyskania zgody na przyjmowanie przez użytkownika. Doustne weterynaryjne postacie dawkowania, które nie są smaczne dla leczonego zwierzęcia prowadzą w efekcie do niskiej akceptacji leku przez zwierzę i niski poziom zgody na przyjmowanie. A zatem, istnieje zapotrzebowanie na ulepszone doustne weterynaryjne postacie dawkowania, które są smaczne i dobrze akceptowane przez leczone zwierzę.
Kolejną kwestią dotyczącą doustnych kompozycji weterynaryjnych, zwłaszcza miękkich nadających się do żucia kompozycji, jest to, że uwalnianie i rozpuszczanie substancji czynnej z kompozycji po jej spożyciu przez zwierzę mogą być zmienne i niecałkowite. Prowadzi to do zmienności w ilości leku, który jest wchłaniany z przewodu pokarmowego zwierzęcia.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 7,955,632 (włączony tu na zasadzie odsyłacza) opisuje smaczne, jadalne, miękkie, nadające się do żucia nośniki leku do dostarczania farmaceutycznie dopuszczalnych substancji czynnych zwierzęciu i sposoby ich otrzymywania.
Zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2004/0,037,869 A1 i międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 2004/016252, Cleverly i in. (włączone tu na zasadzie odsyłacza) opisują produkt nie będący pochodzenia zwierzęcego zawierający formulacje weterynaryjne, obejmujące nadające się do żucia formulacje weterynaryjne i tabletki, które zawierają co najmniej jedną farmaceutyczną substancję czynną i nie zawierają produktów pochodzenia zwierzęcego.
Zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2004/0151759 A1 i międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 2005/062782, Cleverly i in. (włączone tu na zasadzie odsyłacza) opisują produkt nie będący pochodzenia zwierzęcego obejmujący formulacje weterynaryjne zawierające
a) co najmniej jedną pochodną nodulisporamidu lub kwasu nodulisporowego; lub b) kombinację zawierającą i) co najmniej jedną pochodną awermektyny lub milbemycyny i ii) co najmniej jeden spośród takich jak prazykwantel lub pyrantel.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 2009/02451 A2 i zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2011/0059988, Heckeroth i in., opisują rozmaite przeciwpasożytnicze kompozycje zawierające izoksazolinowe substancje czynne do kontrolowania pasożytów na zwierzętach. Kompozycje obejmują kompozycje do podawania doustnego.
Tradycyjnie, w formulacjach weterynaryjnych, smakowitość była uzyskiwana przez włączenie do formulacji zwierzęcych produktów ubocznych lub smaków pochodzących ze źródeł zwierzęcych. Na przykład, zwyczajowo obejmują one rozczynniki, takie jak proszek z kurczaka, wątroba w proszku, produkty pochodzące z wołowiny, szynki, ryby, lub skóry surowej w produktach do żucia dla psów, ażeby te produkty były bardziej atrakcyjne i smaczne dla psa, patrz, np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych
PL230 178 Β1
Ameryki nr nr US 6,086,940; US 6,093,441; US 6,159,516; US 6,110,521; US 5,827,565; US 6,093,427, Axelrod i in. (wszystkie załączone tu na zasadzie odsyłacza). Jednakże, pomimo kompozycji zawierających przeciwpasożytnicze substancje czynne opisanych w powyższych dokumentach, wciąż istnieje zapotrzebowanie na smaczne doustne kompozycje weterynaryjne, które będą dobrze akceptowane przez leczone zwierzęta i sposoby o ulepszonym czasie trwania skuteczności, dostępności biologicznej, jak i spektrum obszaru pokrycia w celu zabezpieczania zwierząt przeciwko pasożytom wewnętrznym i/lub pasożytom zewnętrznym. Optymalne kompozycje powinny być smaczne i dobrze akceptowane przez zwierzęta, zapewniać dobrą dostępność biologiczną po podaniu doustnym, być skuteczne przeciwko pasożytom zewnętrznym i/lub wewnętrznym, wykazywać szybki początek działania, posiadać długi czas trwania działania i być bezpieczne dla przyjmujących zwierząt i/lub ich ludzkich właścicieli. Niniejszy wynalazek jest kierowany tą potrzebą.
WŁĄCZENIE NA ZASADZIE ODSYŁACZA
Dowolne spośród powyższych zgłoszeń i wszystkie dokumenty w nich cytowane lub podczas postępowania przy ich zgłaszaniu („dokumenty cytowane w zgłoszeniu”) oraz wszystkie dokumenty cytowane lub powoływane w dokumentach cytowanych w zgłoszeniu, i wszystkie dokumenty cytowane lub powoływane w niniejszym zgłoszeniu („dokumenty cytowane w niniejszym zgłoszeniu”), i wszystkie dokumenty cytowane lub powoływane w dokumentach cytowanych w niniejszym zgłoszeniu, wraz z dowolnymi instrukcjami producenta, opisami, specyfikacjami produktu, i kartami danych produktu dla dowolnego spośród produktów tu wspomnianych lub w dowolnym dokumencie włączonym tu na zasadzie odsyłacza, są niniejszym włączone do niniejszego zgłoszenia na zasadzie odsyłacza i mogą być wykorzystywane w praktykowaniu niniejszego wynalazku.
Cytowanie lub identyfikacja dowolnego dokumentu w niniejszym zgłoszeniu nie stanowi przyznania, że taki dokument jest dostępny jako uprzedni stan techniki do niniejszego wynalazku.
ISTOTA WYNALAZKU
Niniejszy wynalazek dotyczy miękkiej nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia zawierającej:
a) co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną o wzorze (I):
R4 ‘R5 (i) w którym:
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 są niezależnie wybrane spośród takich jak CR3 i N, pod warunkiem, że najwyżej 3 podstawniki spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznaczają atom N;
B1, B2 i B3 są niezależnie wybrane spośród takich jak CR2 i N;
W oznacza atom O lub S;
R1 oznacza C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
każdy R2 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C1-C6 alkoksy, Ci-C6fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, Ci-C6fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, Ci-C6fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4alkoksykarbonyl, -CN lub-NCL;
PL 230 178 B1 każdy R3 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN lub -NO2;
R4 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
R5 oznacza atom H, OR10, NR11R12 lub Q1; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów, takich jak atom N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
każdy R6 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, -CN lub -NO2;
każdy R7 niezależnie oznacza atom fluorowca; C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C8 dialkiloamino, C3-C6 cykloalkiloamino, C2-C7 alkilokarbonyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, C2-C7 alkiloaminokarbonyl, C3-C9 dialkiloaminokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkilokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkoksykarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkiloaminokarbonyl, C3-C9 difluorowcoalkiloaminokarbonyl, hydroksy, -NH2, -CN lub -NO2; lub Q2;
każdy R8 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4 alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
każdy R9 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN, -NO2, fenyl lub pirydynyl;
R10 oznacza atom H; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca;
R11 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
R12 oznacza atom H; Q3; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów, takich jak atom N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
Q1 oznacza pierścień fenylowy, 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, lub 8-, 9- lub 10-członowy skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy opcjonalnie zawierający jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród do 1 atomu O, do 1 atomu S i do 3 atomów N, przy czym każdy pierścień lub układ pierścieniowy jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R8;
każdy Q2 niezależnie oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9;
Q3 oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9; i n oznacza 0, 1 lub 2; i
PL230 178 Β1
b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obejmuje jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, przy czym środek powierzchniowo czynny wybrany jest spośród stearynianu glikolu polietylenowego i hydroksysterynianu glikolu polietylenowego.
Korzystna jest miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna, w której:
W oznacza atom O;
R4 oznacza atom H lub C1-C6 alkil;
R5 oznacza -CH2C(O)NHCH2CF3;
każdy spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CH;
R1 oznacza C1-C6 alkil każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
R6 oznacza atom fluorowca lub C1-C6 alkil; i
Β1, B2 i B3 oznaczają niezależnie CH, C-atom fluorowca, C-C1-C6 alkil, C-C1-C6 fluorowcoalkil lub C-C1-C6 alkoksy.
Korzystna jest miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna, w której izoksazolinową substancją czynną o wzorze (I) jest:
Równie korzystna jest miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna, w której farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub więcej wypełniaczy.
Korzystnie, w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub więcej środków wiążących.
W równie korzystnej, miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub więcej rozpuszczalników.
W korzystnej miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć.
W korzystnej miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jedną lub więcej substancji poślizgowych.
W równie korzystnej, miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera:
(i) jeden lub więcej wypełniaczy;
(ii) jeden lub więcej środków wiążących; i (iii) jeden lub więcej rozpuszczalników.
Korzystnie, w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera:
(i) jeden lub więcej wypełniaczy;
(ii) jeden lub więcej środków wiążących; i (iii) jedną lub więcej substancji poślizgowych.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera:
(i) jeden lub więcej wypełniaczy;
(ii) jeden lub więcej środków wiążących; i (iii) środków utrzymujących wilgoć.
Korzystna jest miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna, w której nośnik obejmuje jeden lub więcej wypełniaczy, co najmniej jeden środek nadający smak, co najmniej jeden środek
PL 230 178 B1 wiążący, jeden lub więcej rozpuszczalników, jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, co najmniej jeden środek utrzymujący wilgoć, opcjonalnie środek przeciwutleniający i opcjonalnie środek konserwujący.
Równie korzystnie, w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środek powierzchniowo czynny wybrany jest spośród polioksylowanego 8 sterynianu (monosterynian PEG 400), polioksylowanego 40 sterynianu (monosterynian PEG 1750), 12-hydroksysterynianu glikolu polietylenowego i 12-hydroksysterynianu glikolu polietylenowego 15.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środkiem powierzchniowo czynnym jest hydroksystearynian glikolu polietylenowego.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środkiem powierzchniowo czynnym jest 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środkiem powierzchniowo czynnym jest 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej jeden lub więcej wypełniaczy stanowi drobno zmielone białka sojowe, skrobia kukurydziana, lub ich mieszanina.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środkiem wiążącym jest poliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidonu i octanu winylu lub glikol polietylenowy lub ich kombinacja.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środkiem wiążącym jest poliwinylopirolidon lub glikol polietylenowy, lub ich kombinacja.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej rozpuszczalnikiem jest ciekły glikol polietylenowy lub trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy, lub ich kombinacja.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środkiem utrzymującym wilgoć jest gliceryna, glikol propylenowy, alkohol cetylowy lub monosterynian glicerolu.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środek utrzymujący wilgoć stanowi gliceryna.
Korzystnie w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej środek nadający smak stanowi sztuczny środek nadający smak mięsa lub wołowiny.
Kompozycja miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej korzystnie zawiera:
a) wypełniacz wybrany spośród takich jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, kukurydziana mączka glutenowa i drobno zmielone białka sojowe i ich kombinacja;
b) rozpuszczalnik wybrany spośród takich jak ciekłe glikole polietylenowe, glikol propylenowy, węglan propylenu, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/linolenowy, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/bursztynowy, dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego, kaprylan/kaprynian glicerolu i poliglikolizowane glicerydy i ich kombinacja;
c) środek wiążący wybrany spośród takich jak poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe, kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu, skrobia ziemniaczana i skrobia kukurydziana i ich kombinacja;
d) środek utrzymujący wilgoć wybrany spośród takich jak glicerol, glikol propylenowy, alkohol cetylowy, monosterynian gliceryny i glikole polietylenowe i ich kombinacja; i
e) naturalny lub sztuczny środek nadający smak mięsa lub wołowiny.
Kompozycja miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej korzystnie zawiera związek o wzorze (I) w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 20% wagowo.
Równie korzystne jest gdy w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej:
a) wypełniacz stanowi kombinacja skrobi kukurydzianej i drobno zmielonego białka sojowego i jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 30% do około 50% (wag./wag.);
b) rozpuszczalnik jest mieszaniną ciekłego glikolu polietylenowego i trójglicerydu kaprylowego/kaprynowego i jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 20% (wag./wag.);
c) środkiem wiążącym jest glikol polietylenowy lub poliwinylopirolidon, lub ich kombinacja i jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 15% (wag./wag.);
d) środek utrzymujący wilgoć stanowi gliceryna i jest obecna w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 20%;
e) środek powierzchniowo czynny stanowi 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego i jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 5% (wag./wag.).
W korzystnej, miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej związek o wzorze (I) jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 5% wagowo.
W korzystnej, miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej związek o wzorze (I) jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 10% do około 20% wagowo.
PL230 178 Β1
Korzystnie, miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna jest wybrana z grupy skła dającej się z:
a)
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifl uoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalen okarbo ksam id Substancja czynna 2,2
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 26,5 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 31,0
Sztuczny środek nadający smak mięsa Środek nadający smak 5,1
Sztuczny środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 7,1
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 5,1
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
PL230 178 Β1
b)
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenyloj- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[{2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 1,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 46,5 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 7,0
PEG 400 Rozpuszczalnik 15
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczał nik/Środek poślizgowy 7,0
C)
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenyloj- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1- naftalenokarboksamid Substancja czynna 1,875
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 46,1 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 8,5
PEG 400 Rozpuszczalnik 15,5
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,0
PL230 178 Β1
d)
Składniki Funkcja % (wag ./wag.}
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 1,875
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 36,1 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 8,5
PEG 400 Rozpuszczalnik 15,5
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 5,0
Kroskarmeloza sodu Środek rozsadzający 10,0
e)
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenyloj- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1- naftalenokarboksamid Substancja czynna 2,3
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 20,6 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,5
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,2
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,1
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 8,6
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczał nik/Środek poślizgowy 3,1
PL230 178 Β1
f)
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo}feny1o]- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 2,3
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 20,0 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,1
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 3,2
9)
Składniki Funkcja % (wag ./wag )
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 16,6
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 32,5 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,4
Powidon K-30 Środek wiążący 2,6
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,8
PEG 4000 Środek wiążący 6,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,7
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 4,7
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 4,9
PL230 178 Β1
h)
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 26,9 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 23,4
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
PEG 400 Rozpuszczalnik 6,8
PEG 4000 Środek wiążący 5,8
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,8
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 6,3
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,2
i)
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometyIo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 41,6 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,9
Powidon K-30 Środek wiążący 4,6
PEG 400 Rozpuszczalnik 15,1
PEG 4000 Środek wiążący 8,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo czynny 4,6
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 4,6
PL230 178 Β1
j)
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 40,8 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,9
Powidon K-30 Środek wiążący 5,7
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,4
PEG 4000 Środek wiążący 5,7
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo czynny 2,7
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo czynny 2,7
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalni k/Środek poślizgowy 5,4
Skrobi glikolan sodu Środek rozsadzający 5,0
k)
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,4
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 24,0 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,2
Powidon K-30 Środek wiążący 2,6
PEG 400 Rozpuszczalnik 8,6
PEG 4000 Środek wiążący 6,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchni owo- czynny 4,6
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchni owo- czynny 4,6
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,3
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,8
PL230 178 Β1
I)
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromelylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 2,3
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 22,0 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 26,4
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 10,0
Sztuczny sproszkowany środek nadający smak mięsa Środek nadający smak 10,0
Powidon K-30 Środek wiążący 2,7
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,0
PEG 4000 Środek wiążący 6,25
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 7,0
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy R ozp uszcza I ni k/Srod ek poślizgowy 3,0
ł)
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometyio)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 15-25(QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 15-25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
PEG 4000 Środek wiążący 5
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3-5
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 2-5
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
PL230 178 Β1
m)
Składniki Funkcja o/ /o (wag./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 12,6
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 5,5
PEG 4000 Środek wiążący 6,2
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 7-8
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 2,0
η)
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(lrifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1-nałtalenokarboksamid Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 15,2 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
PEG 4000 Środek wiążący 5,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 1,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 3,0
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
PL230 178 Β1
Ο)
Składniki Funkcja O/ /o (wag ./wag.)
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftaienokarboksamid Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,2 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 20
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
PEG 4000 Środek wiążący 5,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczał nik/Środek poślizgowy 1,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,0
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
oraz
Ρ)
Składniki Funkcja O/ /o (wag ./wag )
4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazoiilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftaienokarboksamid Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 24,2 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 15
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
PEG 4000 Środek wiążący 5,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 1,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,0
Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
PL230 178 Β1
Wynalazek dotyczy również miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej według wynalazku do zastosowania w sposobie leczenia i/lub zapobiegania inwazji i/lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia.
W korzystnym zastosowaniu w sposobie leczenia i/lub zapobiegania inwazji i/lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej pasożytem są pchły lub kleszcze.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie:
a) co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej o wzorze (I):
R4 'R; (I) w którym:
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 są niezależnie wybrane spośród takich jak CR3 i N, pod warunkiem, że najwyżej 3 podstawniki spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznaczają atom N;
B1, B2 i B3 są niezależnie wybrane spośród takich jak CR2 i N;
W oznacza atom O lub S;
R1 oznacza C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
każdy R2 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C1-C6 alkoksy, Ci-C6fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, Ci-C6fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, Ci-C6fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4alkoksykarbonyl, -CN lub-NC>2;
każdy R3 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, Ci-C6fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6dialkiloamino, -CN lub-NC>2;
R4 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
R5 oznacza atom H, OR10, NR11R12 lub Q1; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
każdy R6 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, -CN lub -NO2;
każdy R7 niezależnie oznacza atom fluorowca; C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C8 dialkiloamino, C3-C6 cykloalkiloamino, C2-C7 alkilokarbonyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, C2-C7 alkiloaminokarbonyl, Cs-Cgdialkiloaminokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkilokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkoksykarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkiloaminokarbonyl, C3-C9 difluorowcoalkiloaminokarbonyl, hydroksy, -NH2, -CN lub -NO2; lub Q2;
PL 230 178 B1 każdy R8 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4 alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
każdy R9 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C3-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN, -NO2, fenyl lub pirydynyl;
R10 oznacza atom H; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca;
R11 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
R12 oznacza atom H; Q3; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
Q1 oznacza pierścień fenylowy, 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, lub 8-, 9- lub 10-członowy skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy opcjonalnie zawierający jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród do 1 atomu O, do 1 atomu S i do 3 atomów N, przy czym każdy pierścień lub układ pierścieniowy jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R8;
każdy Q2 niezależnie oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9;
Q3 oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybran ych spośród R9; i n oznacza 0, 1 lub 2; i
b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obejmuje jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, przy czym środek powierzchniowo czynny wybrany jest spośród stearynianu glikolu polietylenowego i hydroksysterynianu glikolu polietylenowego; do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania inwazji i/lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia, przy czym lek jest w postaci miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej.
Ujawnienie dotyczy miękkich, nadających się do żucia kompozycji weterynaryjnych zawierających co najmniej jedną substancję czynną o systemowym działaniu przeciwpasożytniczym i ich zastosowania do kontrolowania pasożytów zewnętrznych i/lub wewnętrznych u lub na ciepłokrwistych zwierzętach i ptakach. Stosownie do niniejszego wynalazku, stwierdzono, że te kompozycje doustne nieoczekiwanie zapewniają wyjątkowo wysoką dostępność biologiczną substancji czynnej, dając w efekcie poziomy w osoczu krwi wystarczające do zapewnienia doskonałej ochrony przeciwko pasożytom przez przedłużony okres czasu, niespotykaną u znanych doustnych kompozycji weterynaryjnych. Opisane kompozycje doustne są wyjątkowo smaczne i zapewniają pożądane profile bezpieczeństwa dla ciepłokrwistych zwierząt i ptaków, jednocześnie zapewniając doskonałą ochronę przeciwko pasożytom. Dodatkowo, stwierdzono, że pojedyncze podawanie kompozycji według niniejszego wynalazku na ogół zapewnia silne działanie przeciwko jednemu lub więcej pasożytom zewnętrznym i/lub pasożytom wewnętrznym z szybkim rozpoczęciem działania i jednoczesnym zapewnieniem długiego czasu trwania skuteczności.
W pewnych realizacjach, opisane kompozycje weterynaryjne występują w postaci miękkich, nadających się do żucia preparatów, które są smaczne dla zwierząt, takich jak koty i psy. W innej realizacji, doustne kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku występują w postaci nadającej się do żucia tabletki.
PL230 178 Β1
Wynalazek obejmuje zastosowania miękkich, nadających się do żucia kompozycji weterynaryjnych do leczenia i/lub profilaktyki infekcji i inwazji pasożytniczych zwierząt (zarówno dzikich, jak i udomowionych), obejmujących inwentarz żywy i zwierzęta towarzyszące w celu uwolnienia tych żywicieli od pasożytów powszechnie występujących u takich zwierząt. Zwierzęta, które mogą odnieść korzyść z doustnych kompozycji według niniejszego wynalazku obejmują, między innymi, koty, psy, konie, kurczaki, owce, kozy, świnie, indyki i bydło.
Opisane są również sposoby leczenia i/lub zapobiegania infekcjom i inwazjom pasożytniczym u zwierząt, obejmujące podawanie zwierzęciu skutecznej ilości kompozycji według niniejszego wynalazku zawierającej co najmniej jeden określony środek przeciwpasożytniczy o działaniu systemowym. Nieoczekiwanie, stwierdzono, że kompozycje według niniejszego wynalazku i preparaty tu opisane wykazują nadzwyczaj szerokie spektrum skuteczności przeciwko szkodliwym pasożytom zewnętrznym i/lub pasożytom wewnętrznym znacznie szybciej i przez dłuższy czas trwania w porównaniu do doustnych kompozycji weterynaryjnych znanych w dziedzinie.
W jednej realizacji opisane są miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierające skuteczne ilości
a) :
(i) co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej; lub (ii) co najmniej jednej substancji czynnej o działaniu systemowym, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, przy czym substancją czynną o działaniu systemowym, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym jest jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jednej lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jednej lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych lub ich kombinacji; lub (iii) kombinacji co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej o wzorze (I) i co najmniej jednej dodatkowej substancji czynnej o działaniu systemowym, przy czym substancją czynną o działaniu systemowym jest jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jedne lub więcej związków spinosynowych, jedne lub więcej związków spinosoidowych, jedne lub więcej związków wybranych spośród takich jak benzimidazole, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jednej lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jednego lub więcej arylopirazoli, jednego lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jednego lub więcej neonikotynoidów lub jednej lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacji; i
b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W jednej realizacji, izoksazolinowa substancja czynna posiada poniższy wzór (I), w którym zmienne A1, A2, A3, A4, A5, A6, Β1, Β2, B3, R1, R2, R4, R5, W i n są tu zdefiniowane:
W innej realizacji, opisane kompozycje zawierają związek izoksazolinowy o wzorze (II), (III) lub (IV) tu opisanym.
W jednej realizacji, opisane są miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające izoksazolinową substancję czynną o wzorze (I), w którym W oznacza atom O, R1 oznacza CF3, B2 oznacza CH, B1 oznacza C-CI, B3 oznacza C-CF3, każdy spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6oznacza CH; R4 oznacza atom H i R5 oznacza -CH2C(O)NHCH2CF3.
W pewnych realizacjach, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne i sposoby obejmują 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]-1-naftalenokarboksamid (związek A) jako izoksazolinową substancję czynną.
PL 230 178 B1
W jeszcze innej realizacji opisane są kompozycje obejmujące związek izoksazolinowy B lub związek 1,001-1,025 lub związek 2,001-2,018 opisany poniżej.
W innej realizacji, przedstawione kompozycje mogą zawierać co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z jedną lub więcej dodatkowymi substancjami czynnymi.
W jednej realizacji, kompozycja może zawierać co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z co najmniej jedną makrocykliczną laktonową substancją czynną, obejmującą, między innymi, związek awermektyny lub milbemycyny.
W pewnych realizacjach, awermektynową lub milbemycynową substancją czynną jest eprynomektyna, iwermektyna, selamektyna, abamektyna, emamektyna, latydektyna, lepimektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny lub moksydektyna, lub ich kombinacja.
W jednej realizacji, ujawnione miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierają jeden lub więcej wypełniaczy, jeden lub więcej środków nadających smak, jeden lub więcej środków wiążących, jeden lub więcej rozpuszczalników, jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć i opcjonalnie środek przeciwutleniający lub środek konserwujący.
W zamierzeniu wynalazek nie obejmuje swoim zakresem żadnego wcześniej znanego produktu, procesu wytwarzania produktu, lub sposobu stosowania produktu tak, że Zgłaszający zastrzegają sobie prawo i niniejszym ujawniają zrzeczenie się (ang. disclaimer) każdego wcześniej znanego produktu, procesu, lub sposobu. Ponadto, należy zaznaczyć, że wynalazek w zamierzeniu nie obejmuje swoim zakresem żadnego produktu, procesu, lub wytwarzania produktu lub sposobu stosowania produktu, który nie spełnia wymagań pisemnego opisu i kompetencji USPTO (35 U.S.C. §112, ustęp pierwszy) lub EPO (artykuł 83 EPC) tak, że Zgłaszający zastrzegają sobie prawo i niniejszym ujawniają zrzeczenie się każdego wcześniej opisanego produktu, sposobu wytwarzania produktu, lub sposobu zastosowania produktu.
Te i inne realizacje są ujawnione w przedstawionym poniżej szczegółowym opisie lub są oczywiste na jego podstawie i są nim objęte.
ZWIĘZŁY OPIS FIGUR RYSUNKU
Przedstawiony poniżej szczegółowy opis, podano jedynie na zasadzie przykładu, lecz w zamierzeniu nieograniczający wynalazku do specyficznych realizacji tu opisanych, który może zostać najlepiej zrozumiany w połączeniu z załączonymi figurami rysunku, gdzie:
Na fig. 1 zilustrowano wykres przedstawiający średnie rozpuszczanie się 2-gramowych, miękkich, nadających się do żucia kompozycji zawierających około 2,3% (wag./wag.) Związku A, które były przechowywane w temperaturze 25° i 60% wilgotności względnej (RH).
Na fig. 2 zilustrowano wykres przedstawiający średnie rozpuszczanie się 2-gramowych, miękkich, nadających się do żucia kompozycji zawierających około 2,3% (wag./wag.) Związku A, które były przechowywane w temperaturze 40° i 75% wilgotności względnej (RH).
Na fig. 3 zilustrowano wykres przedstawiający średnie rozpuszczanie się 4-gramowych, miękkich, nadających się do żucia kompozycji zawierających około 2,3% (wag./wag.) Związku A, które były przechowywane w temperaturze 25° i 60% wilgotności względnej (RH).
Na fig. 4 zilustrowano wykres przedstawiający średnie rozpuszczanie się 4-gramowych, miękkich, nadających się do żucia kompozycji zawierających około 2,3% (wag./wag.) Związku A, które były przechowywane w temperaturze 40° i 75% wilgotności względnej (RH).
Na fig. 5 zilustrowano stężenie w osoczu krwi związku A u psów w czasie po podaniu miękkich kompozycji nadających się do żucia w dawkach wynoszących 20 mg/kg i 40 mg/kg w porównaniu do podania Związku A w roztworze bazującym na mieszaninie glikol polietylenowy/alkohol.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Ujawnione zostały nowe i wynalazcze doustne kompozycje weterynaryjne zawierające co najmniej jeden środek przeciwpasożytniczy o działaniu systemowym razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jednej realizacji według niniejszego wynalazku, kompozycje weterynaryjne występują w postaci miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji.
W innej realizacji według niniejszego wynalazku, doustne kompozycje weterynaryjne występują w postaci nadającej się do żucia tabletki. Każda z kompozycji według niniejszego wynalazku jest smaczna dla zwierzęcia i zapewnia łatwe podawanie kompozycji zwierzęciu. Te kompozycje zapewniają nieoczekiwanie skuteczne zabezpieczenie zwierząt przeciwko pasożytom przez przedłużony okres czasu, jednocześnie zapewniając także szybkie rozpoczęcie działania. Nieoczekiwanie stwierdzono, że
PL 230 178 B1 kompozycje według niniejszego wynalazku wykazują wyjątkowo wysoką dostępność biologiczną z szybkim wchłanianiem substancji czynnej do układu krwionośnego zwierzęcia. Wyjątkowa dostępność biologiczna kompozycji jest wynikiem kombinacji nieaktywnych składników kompozycji z właściwościami substancji czynnej.
W jednej realizacji według niniejszego wynalazku, wyjątkowo wysoka dostępność biologiczna izoksazolinowej substancji czynnej z doustnych kompozycji weterynaryjnych wraz z nieodłącznym okresem połowicznej przemiany substancji czynnej w organizmie i jej siłą działania zapewniają niewspółmierną długotrwałą skuteczność przeciwko pasożytom zewnętrznym z doustnej postaci dawkowania. Ten efekt jest całkiem zaskakujący i nieoczekiwany.
Przedstawione są także sposoby leczenia i/lub profilaktyki infekcji i inwazji pasożytniczych zwierząt, obejmujące podawanie zwierzęciu skutecznej ilości doustnej opisanej kompozycji weterynaryjnej. Wynalazek również dostarcza zastosowania kompozycji według niniejszego wynalazku w leczeniu i/lub profilaktyce pasożytniczych infekcji i/lub inwazji i w wytwarzaniu leku do leczenia i/lub profilaktyki pasożytniczych infekcji i/lub inwazji u zwierząt.
Doustne kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku obejmują, między innymi, miękkie, nadające się do żucia kompozycje i kompozycje nadających się do żucia tabletek.
Przedstawione rozwiązania posiadają następujące cechy:
(a) smaczne doustne kompozycje weterynaryjne, obejmujące miękkie, nadające się do żucia kompozycje i kompozycje nadających się do żucia tabletek, które zapewniają nadzwyczajną skuteczność przeciwko pasożytom zawierające skuteczną ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(b) smaczne doustne kompozycje weterynaryjne zawierające skuteczną ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej o wzorze (I), wzorze (II), wzorze (III) lub wzorze (IV), które zapewniają nieoczekiwanie wysokie stężenia w osoczu krwi i dostępność biologiczną izoksazolinowej substancji czynnej;
(c) smaczne doustne kompozycje weterynaryjne, które wykazują nadzwyczajną skuteczność z szybkim działaniem, które obejmują skuteczną ilość co najmniej jednego związku izoksazolinowego o wzorze (I), wzorze (II), wzorze (III) lub wzorze (IV) tu opisanym razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(d) smaczne doustne kompozycje weterynaryjne, które wykazują nadzwyczajnie szybkie działanie i długotrwałą skuteczność, które obejmują skuteczną ilość co najmniej jednego związku izoksazolinowego A, związku B, związku 1,001-1,025 lub związku 2,001-2,018 tu opisanego razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(e) smaczne doustne kompozycje weterynaryjne zawierające skuteczną ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej w kombinacji z jednym lub kilkoma laktonami makrocyklicznymi, jednym lub kilkoma związkami spinosynowymi, jednym lub kilkoma związkami spinosoidowymi, benzimidazolem, lewamizolem, pyrantelem, morantelem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma regulatorami wzrostu owadów, jednym lub kilkoma neonikotynoidami, jednym lub kilkoma arylopirazolami, lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi substancjami czynnymi, lub ich kombinacji, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(f) smaczne doustne kompozycje weterynaryjne, które wykazują nadzwyczajnie szybkie działanie i długotrwałą skuteczność, które obejmują skuteczną ilość co najmniej jednego związku izoksazolinowego A, Związku B, Związku 1,001-1,025 lub Związku 2,001-2,018 tu opisanego w kombinacji z jedną lub kilkoma makrocyklicznymi laktonowymi substancjami czynnymi, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(g) smaczne doustne kompozycje weterynaryjne, obejmujące miękkie, nadające się do żucia kompozycje i kompozycje nadających się do żucia tabletek, zawierające skuteczną ilość co najmniej jednego działającego systemowo środka przeciwpasożytniczego, który jest aktywny przeciwko pasożytom wewnętrznym razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
(h) smaczne doustne kompozycje weterynaryjne, obejmujące miękkie, nadające się do żucia kompozycje i kompozycje nadających się do żucia tabletek, zawierające skuteczną ilość co najmniej jednej działającej systemowo przeciwpasożytniczej substancji czynnej, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, wybranej z grupy składającej się z substancji, takich jak jeden lub więcej
PL 230 178 B1 laktonów makrocyklicznych, benzimidazol, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, i jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych lub ich kombinacji;
(i) nadająca się do żucia doustna kompozycja zawierająca izoksazolinową substancję czynną o wzorach (I), (II), (III) lub o wzorze (IV) do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji, lub inwazji pasożytniczych u zwierzęcia;
(j) nadająca się do żucia doustna kompozycja zawierająca skuteczną ilość co najmniej jednej substancji czynnej o działaniu systemowym, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, wybranej z grupy składającej się z substancji, takich jak jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych i jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacji, do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji, lub inwazji pasożytniczych u zwierzęcia;
(k) sposoby leczenia i/lub zapobiegania infekcjom i inwazjom pasożytniczym u zwierzęcia obejmujące podawanie skutecznej ilości opisanej doustnej kompozycji weterynaryjnej zawierającej co najmniej jeden związek izoksazolinowy razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(l) sposoby leczenia i/lub zapobiegania infekcjom i inwazjom pasożytniczym u zwierzęcia obejmujące podawanie skutecznej ilości opisanej doustnej kompozycji zawierającej co najmniej jedną izoksazolinę o wzorze (I), wzorze (II), wzorze (III) lub wzorze (IV), samą lub w kombinacji z jednym lub kilkoma laktonami makrocyklicznymi, jednym lub kilkoma związkami spinosynowymi, jednym lub kilkoma związkami spinosoidowymi, benzimidazolem, lewamizolem, pyrantelem, morantelem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma regulatorami wzrostu owadów, jednym lub kilkoma neonikotynoidami, jednym lub kilkoma arylopirazolami, lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi substancjami czynnymi, lub ich kombinacji, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(m) sposoby leczenia i/lub zapobiegania infekcjom i inwazjom pasożytniczym u zwierzęcia obejmujące podawanie zwierzęciu skutecznej ilości ujawnionej doustnej kompozycji weterynaryjnej zawierającej co najmniej jeden związek izoksazolinowy A, Związek B, Związek 1,001-1,025 lub Związek 2,001-2,018 tu opisany w kombinacji z jedną lub kilkoma makrocyklicznymi laktonowymi substancjami czynnymi, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(n) sposoby leczenia i/lub zapobiegania infekcjom i inwazjom pasożytniczym u zwierzęcia obejmujące podawanie skutecznej ilości ujawnionej doustnej kompozycji weterynaryjnej zawierającej co najmniej jeden związek izoksazolinowy A, Związek B, Związek 1,001-1,025 lub Związek 2,001-2,018, sam lub w kombinacji z jednym lub kilkoma laktonami makrocyklicznymi, jednym lub kilkoma związkami spinosynowymi, jednym lub kilkoma związkami spinosoidowymi, benzimidazolem, lewamizolem, pyrantelem, morantelem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma regulatorami wzrostu owadów, jednym lub kilkoma neonikotynoidami, jednym lub kilkoma arylopirazolami, lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi substancjami czynnymi, lub ich kombinacje, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(o) sposoby leczenia i/lub zapobiegania infekcjom endopasożytniczym u zwierzęcia obejmujące podawanie skutecznej ilości doustnych kompozycji weterynaryjnych, obejmujących miękkie, nadające się do żucia kompozycje i kompozycje nadających się do żucia tabletek, zawierające skuteczną ilość co najmniej jednej działającej systemowo przeciwpasożytniczej substancji czynnej, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, wybranej z grupy składającej się z substancji, takich jak jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych i jednej lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych lub ich kombinacji;
(p) zastosowanie ujawnionych doustnych kompozycji weterynaryjnych zawierających co najmniej jeden związek izoksazolinowy o wzorze (I), wzorze (II), wzorze (III) lub wzorze (IV), sam lub w kombinacji z jednym lub kilkoma laktonami makrocyklicznymi, jednym lub kilkoma związkami spinosynowymi, jednym lub kilkoma związkami spinosoidowymi, benzimidazolem, lewamizolem, pyrantelem, morantelem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma regulatorami wzrostu owadów, jednym lub kilkoma neonikotynoidami, jednym lub kilkoma arylopirazolami, lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi
PL 230 178 B1 substancjami czynnymi, lub ich kombinacją, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem do zapobiegania lub leczenia pasożytów zwierzęcych;
(q) zastosowanie ujawnionych doustnych kompozycji weterynaryjnych zawierających co najmniej jeden spośród związku A, związku B, związku 1,001 do 1,025 lub związku 2,001 do 2,018, sam lub w kombinacji z jednym lub kilkoma laktonami makrocyklicznymi, jednym lub kilkoma związkami spinosynowymi, jednym lub kilkoma związkami spinosoidowymi, benzimidazolem, lewamizolem, pyrantelem, morantelem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma regulatorami wzrostu owadów, jednym lub kilkoma neonikotynoidami, jednym lub kilkoma arylopirazolami, lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi substancjami czynnymi, lub ich kombinacją, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem do leczenia i/lub zapobiegania inwazji i infekcji pasożytniczych u zwierzęcia;
(r) zastosowanie izoksazolinowej substancji czynnej o wzorach (I), (II), (III) lub (IV) do wytwarzania nadającej się do żucia doustnej kompozycji weterynaryjnej do leczenia infekcji lub inwazji pasożytniczych u zwierzęcia;
(s) zastosowanie ujawnionych doustnych kompozycji weterynaryjnych zawierających co najmniej jedną substancję czynną o działaniu systemowym, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, wybraną z grupy składającej się z substancji, takich jak jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych i jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacji, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem do leczenia i/lub zapobiegania infekcji pasożytniczej u zwierzęcia; lub ich kombinacji; i (t) zastosowanie co najmniej jednej substancji czynnej o działaniu systemowym będącej środkiem przeciwpasożytniczym, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, wybranej z grupy składającej się z substancji, takich jak jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jednej lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych i jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacji, do wytwarzania nadającej się do żucia doustnej kompozycji weterynaryjnej do leczenia infekcji lub inwazji pasożytniczych u zwierzęcia.
Stosowane w niniejszym ujawnieniu i w zastrzeżeniach patentowych terminy takie jak „obejmuje”, „obejmujący”, „zawierający” oraz „posiadający” i podobne mogą mieć znaczenie przypisane do nich w amerykańskim prawie patentowym i mogą oznaczać „zawiera”, „zawierający”, i podobne; termin „zasadniczo składający się z” lub „zasadniczo składa się z” analogicznie ma znaczenie przypisane mu w amerykańskim prawie patentowym i termin ten jest luźny, umożliwiając obecność większej ilości elementów niż jest cytowana, tak długo jak podstawowa lub nowa cecha charakterystyczna spośród tych, które są cytowane, nie ulega zmianie w wyniku obecności większej ilości elementów niż jest cytowana, lecz wyklucza realizacje według uprzedniego stanu techniki.
Definicje
Terminy stosowanie w niniejszym opisie będą miały ich zwyczajowe w dziedzinie znaczenie, o ile nie wyspecyfikowano tego inaczej. Reszty organiczne wymienione w definicjach zmiennych dla wzoru (I) stanowią - podobnie jak termin atom fluorowca - terminy zbiorowe dla poszczególnych zestawień indywidualnych członków grupy. Przedrostek Cn-Cm wskazuje w każdym przypadku możliwą liczbę atomów węgla w grupie.
Termin „zwierzę” stosowany w niniejszym opisie obejmuje wszystkie ssaki, ptaki i ryby, a także obejmuje wszystkie kręgowce. Zwierzęta obejmują, między innymi, koty, psy, bydło, kurczaki, indyki, jeleniowate, kozy, konie, lamy, świnie, owce, jaki, gryzonie i ptaki. Termin ten obejmuje także poszczególne zwierzę we wszystkich etapach jego rozwoju, obejmujących etapy embrionalne i płodowe. W pewnych realizacjach, zwierzęciem będzie zwierzę nie będące człowiekiem.
Wyrażenie „skuteczna ilość” tu stosowane dotyczy stężenia substancji czynnej w kompozycji wystarczającej do uzyskania pożądanej odpowiedzi biologicznej od docelowego pasożyta (pasożytów) po podawaniu kompozycji zwierzęciu, co jest mierzone sposobami znanymi w dziedzinie i/lub opisane tu w przykładach. W pewnych realizacjach, „skuteczna ilość” substancji czynnej w kompozycji będzie zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej 70% przeciwko docelowemu pasożytowi w porównaniu do nieleczonego zwierzęcia kontrolnego. W innych realizacjach, „skuteczna ilość” substancji czynnej będzie zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej 80% lub co najmniej 85% w porównaniu do nieleczonych zwierząt kontrolnych.
PL 230 178 B1
Bardziej typowo, „skuteczna ilość” substancji czynnej będzie zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej 90%, co najmniej 93%, co najmniej 95% lub co najmniej 97% przeciwko docelowemu pasożytowi. W pewnych realizacjach, obejmujących zapobieganie Dirofilaria immitis, termin „skuteczna ilość” może zapewniać skuteczność tak wysoką jak 100%.
Stosowane tu terminy „o działaniu systemowym” lub „aktywny systemowo” będą rozumiane jako oznaczające, że substancje czynne są aktywne po podaniu doustnym i mogą być dystrybuowane przez osocze krwi i/lub tkanki leczonego zwierzęcia i działają na pasożyta gdy karmi się krwią lub gdy pasożyt wchodzi w kontakt z substancją czynną.
Stosowany tu termin „składniki skrobiowe” oznacza takie artykuły spożywcze, które zawierają w przewadze skrobię i/lub materiał skrobiopodobny. Przykłady składników skrobiowych stanowią ziarna i mączki zbożowe lub mąki otrzymane w wyniku zmielenia ziaren zbóż, takich jak kukurydza, owies, pszenica, sorgo, jęczmień, ryż, i rozmaite produkty uboczne mielenia ziaren tych zbóż, takie jak pszeniczna mąka paszowa, pszeniczna średnia mąka, pasza wieloskładnikowa, odsiew pszeniczny, produkt uboczny mielenia pszenicy najniższej klasy (ang. „red dog”), kasza owsiana, pasza mamałygowa, i inne takie materiały. Termin ten obejmuje także jako źródła składników skrobiowych bulwiaste produkty żywnościowe, takie jak ziemniaki, tapioka, i podobne.
Stosowany tu termin „smaczny” oznacza, że doustna kompozycja weterynaryjna jest łatwo akceptowana przez psy bez jakiegokolwiek namawiania lub z ograniczonym namawianiem. Smaczne kompozycje obejmują kompozycje, które są spożywane przez co najmniej 75% psów bez ręcznego podawania kompozycji.
Stosowany tu termin „alkil” dotyczy nasyconych prostołańcuchowych, rozgałęzionych, cyklicznych, pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych węglowodorów obejmujących te zawierające od 1 do 20 atomów. W pewnych realizacjach, grupy alkilowe będą obejmowały C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 lub C1-C4 grupy alkilowe. Przykłady C1-C10 alkili obejmują, między innymi, metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1-etylo-1-metylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, heptyl, oktyl, 2-etyloheksyl, nonyl i decyl oraz ich izomery. C1-C4 alkil oznacza na przykład metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl lub 1,1-dimetyloetyl.
Cykliczne grupy alkilowe lub „cykloalkil”, które są objęte terminem alkil obejmują grupy zawierające od 3 do 10 atomów węgla, które posiadają jeden lub wiele pierścieni skondensowanych. W pewnych realizacjach, grupy cykloalkilowe obejmują C4-C7 lub C3-C4 cykliczne grupy alkilowe. Nieograniczające przykłady grup cykloalkilowych obejmują adamantyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl i podobne.
Grupy alkilowe tu opisane mogą być niepodstawione lub podstawione przez jedną lub więcej reszt wybranych z grupy obejmującej grupy, takie jak alkil, atom fluorowca, fluorowcoalkil, hydroksyl, karboksyl, acyl, acyloksy, amino-, alkilo- lub dialkiloamino, amido, aryloamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyjano, azydo, tiol, imino, grupa kwasu sulfonowego, siarczan (VI), sulfonyl, sulfanyl, sulfinyl, sulfamolej, grupa estrowa, fosfonyl, fosfinyl, fosforyl, grupa fosfinowa, grupa tioestrowa, tioeterowa, halogenek kwasowy, bezwodnik, oksym, hydrazyna, karbaminian, grupa kwasu fosfonowego, fosforan, fosfonian, lub dowolna inna możliwa grupa funkcyjna, która nie hamuje aktywności biologicznej związków, albo niezabezpieczona, lub zabezpieczona w razie potrzeby, co jest znane specjalistom w dziedzinie, na przykład, stosownie do nauk płynących z publikacji: Greene, i in., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley i Sons, wydanie trzecie, 1999, która jest niniejszym włączana na zasadzie odsyłacza.
Terminy obejmujące termin „alkil” takie jak „alkilocykloalkil”, „cykloalkiloalkil”, „alkiloamino” lub „dialkiloamino” będą rozumiane jako obejmujące grupę alkilową jak zdefiniowana powyżej związaną z inną grupą funkcyjną, przy czym grupa jest połączona ze związkiem za pośrednictwem ostatniej wyszczególnionej grupy, co jest zrozumiałe przez specjalistę w dziedzinie.
Stosowany tu termin „alkenyl” dotyczy zarówno prostołańcuchowych, jak i rozgałęzionych łańcuchów węglowych, które zawierają co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. W pewnych realizacjach, grupy alkenylowe mogą obejmować C2-C20 grupy alkenylowe. W innych realizacjach, alkenyl obejmuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 lub C2-C4 grupy alkenylowe. W jednej realizacji alkenylu, liczba wiązań podwójnych wynosi od 1 do 3, w kolejnej realizacji alkenylu, liczba wiązań podwójnych wynosi jeden lub dwa. Rozważane są także inne zakresy wiązań podwójnych węgiel-węgiel i liczby atomów
PL 230 178 B1 węgla w zależności od umiejscowienia reszty alkenylowej w cząsteczce. Grupy „C2-C10 alkenylowe” mogą zawierać więcej niż jedno wiązanie podwójne w łańcuchu. Przykłady obejmują, między innymi, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metyloetenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylo-1-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, 1-metylo-2-propenyl, 2-metylo-2-propenyl; 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-1-butenyl, 2-metylo-1-butenyl, 3-metylo-1-butenyl, 1-metylo-2-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 1-metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl, 3-metylo-3-butenyl,
1.1- dimetylo-2-propenyl, 1,2-dimetylo-1-propenyl, 1,2-dimetylo-2-propenyl, 1-etylo-1-propenyl, 1-etylo2- propenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1-metylo-1-pentenyl, 2-metylo-1-pentenyl, 3-metylo-1-pentenyl, 4-metylo-1-pentenyl, 1-metylo-2-pentenyl, 2-metylo-2-pentenyl,
3- metylo-2-pentenyl, 4-metylo-2-pentenyl, 1-metylo-3-pentenyl, 2-metylo-3-pentenyl, 3-metylo-3-pentenyl, 4-metylo-3-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 2-metylo-4-pentenyl, 3-metylo-4-pentenyl, 4-metylo-4-pentenyl, 1,1-di-metylo-2-butenyl, 1,1-dimetylo-3-butenyl, 1,2-dimetylo-1-butenyl, 1,2-dimetylo-2-butenyl, 1,2-dimetylo-3-butenyl, 1,3-dimetylo-1-butenyl, 1,3-dimetylo-2-butenyl, 1,3-dimetylo-3-butenyl,
2.2- dimetylo-3-butenyl, 2,3-dimetylo-1-butenyl, 2,3-dimetylo-2-butenyl, 2,3-dimetylo-3-butenyl, 3,3-dimetylo-1-butenyl, 3,3-dimetylo-2 butenyl, 1-etylo-1-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 1-etylo-3-butenyl, 2-etylo-1-butenyl, 2-etylo-2-butenyl, 2-etylo-3-butenyl, 1,1,2-trimetylo-2-propenyl, 1-etylo-1-metylo-2-propenyl, 1-etylo-2-metylo-1-propenyl i 1-etylo-2-metylo-2-propenyl.
Stosowany tu termin „alkinyl” dotyczy zarówno prostołańcuchowych, jak i rozgałęzionych łańcuchów węglowych, które zawierają co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel. W jednej realizacji alkinylu, liczba wiązań potrójnych wynosi od 1 do 3; w kolejnej realizacji alkinylu, liczba wiązań potrójnych wynosi jedno lub dwa. W pewnych realizacjach, grupy alkinylowe obejmują C 2-C20 grupy alkinylowe. W innych realizacjach, grupy alkinylowe mogą obejmować C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 lub C2-C4 grupy alkinylowe. Rozważane są także inne zakresy wiązań potrójnych węgiel-węgiel i liczby atomów węgla w zależności od umiejscowienia reszty alkenylowej w cząsteczce. Na przykład, termin „C2-C10alkinyl” stosowany w niniejszym opisie dotyczy prostołańcuchowej lub rozgałęzionej nienasyconej grupy węglowodorowej zawierającej od 2 do 10 atomów węgla i posiadającej co najmniej jedno wiązanie potrójne, takiej jak etynyl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, n-but-1-yn-1-yl, n-but-1-yn-3-yl, n-but-1-yn-4-yl, n-but-2-yn-1-yl, n-pent-1-yn-1-yl, n-pent-1-yn-3-yl, n-pent-1-yn-4-yl, n-pent-1-yn-5-yl, n-pent-2-yn-1-yl, n-pent-2-yn-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-metylobut-1-yn-3-yl, 3-metylobut-1-yn-4-yl, n-heks-1-yn-1-yl, n-heks-1-yn-3-yl, n-heks-1-yn-4-yl, n-heks-1-yn-5-yl, n-heks-1-yn-6-yl, n-heks-2-yn-1-yl, n-heks-2-yn-4-yl, n-heks-2-yn-5-yl, n-heks-2-yn-6-yl, n-heks-3-yn-1-yl, n-heks-3-yn-2-yl, 3-metylopent-1-yn-1-yl, 3-metylopent-1-yn-3-yl, 3-metylopent-1-yn-4-yl, 3-metylopent-1-yn-5-yl, 4-metylopent-1-yn-1-yl, 4-metylopent-2-yn-4-yl lub 4-metylopent-2-yn-5-yl i podobne.
Stosowany tu termin „fluorowcoalkil” (ang. haloalkyl) dotyczy grupy alkilowej, jak tu zdefiniowana, która jest podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluorowca. Na przykład C1-C4 fluorowcoalkil obejmuje, między innymi, chlorometyl, bromometyl, dichlorometyl, trichlorometyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, chlorofluorometyl, dichlorofluorometyl, chlorodifluorometyl, 1-chloroetyl, 1-bromoetyl, 1-fluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-chloro-2-fluoroetyl, 2-chloro-2,2-difluoroetyl, 2,2-dichloro-2-fluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, pentafluoroetyl i podobne.
Stosowany tu termin „fluorowcoalkenyl” dotyczy grupy alkenylowej, jak tu zdefiniowana, która jest podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluorowca.
Stosowany tu termin „fluorowcoalkinyl” dotyczy grupy alkinylowej, jak tu zdefiniowana, która jest podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluorowca.
Stosowany tu termin „alkoksy” dotyczy grupy alkilo-O-, w której alkil ma powyżej podane znaczenie. Podobnie, stosowane tu terminy „alkenyloksy”, „alkinyloksy”, „fluorowcoalkoksy”, „fluorowcoalkenyloksy”, „fluorowcoalkinyloksy”, „cykloalkoksy”, „cykloalkenyloksy”, „fluorowcocykloalkoksy” i „fluorowcocykloalkenyloksy” dotyczą odpowiednio grup alkenylo-O-, alkinylo-O-, fluorowcoalkilo-O-, fluorowcoalkenylo-O-, fluorowcoalkinylo-O-, cykloalkilo-O-, cykloalkenylo-O-, fluorowcocykloalkilo-O- i fluorowcocykloalkenylo-O-, w których alkenyl, alkinyl, fluorowcoalkil, fluorowcoalkenyl, fluorowcoalkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, fluorowcocykloalkil, i fluorowcocykloalkenyl mają powyżej podane znaczenia. Przykłady grup C1-C6 alkoksy obejmują, między innymi, metoksy, etoksy, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksy, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CHs)3CO-, n-pentoksy, 1-metylobutoksy, 2-metylobutoksy, 3-metylobutoksy, 1,1-dimetylopropoksy, 1,2-dimetylopropoksy, 2,2-dimetylopropoksy, 1-etylopropoksy, n-heksoksy, 1-metylopentoksy, 2-metylopentoksy, 3-metylopentoksy, 4-metylopentoksy, 1,1-dimetylo26
PL 230 178 B1 butoksy, 1,2-dimetylobutoksy, 1,3-dimetylobutoksy, 2,2-dimetylobutoksy, 2,3-dimetylobutoksy, 3,3-dimetylobutoksy, 1-etylobutoksy, 2-etylobutoksy, 1,1,2-trimetylopropoksy, 1,2,2-trimetylopropoksy, 1-etylo-1-metylopropoksy, 1-etylo-2-metylopropoksy i podobne.
Termin „alkilotio” dotyczy grupy alkilo-S-, w której alkil jest taki, jak zdefiniowano powyżej. Podobnie, terminy „fluorowcoalkilotio”, „cykloalkilotio” i podobne, dotyczą grup fluorowcoalkilo-S- i cykloalkilo-S-, w których fluorowcoalkil i cykloalkil są takie, jak zdefiniowano powyżej.
Termin „alkilosulfinyl” dotyczy grupy alkilo-S(O)-, w której alkil jest taki, jak zdefiniowano powyżej. Podobnie, termin „fluorowcoalkilosulfinyl” dotyczy grupy fluorowcoalkilo-S(O)-, w której fluorowcoalkil jest taki, jak zdefiniowano powyżej.
Termin „alkilosulfonyl” dotyczy grupy alkilo-S(O)2-, w której alkil jest taki, jak zdefiniowano powyżej. Podobnie, termin „fluorowcoalkilosulfonyl” dotyczy grupy fluorowcoalkilo-S(O)2-, w której fluorowcoalkil jest taki, jak zdefiniowano powyżej.
Terminy „alkiloamino” i „dialkiloamino” dotyczą grup alkilo-NH- i (alkilo)2N-, w których alkil jest taki, jak zdefiniowano powyżej. Podobnie, termin „fluorowcoalkiloamino” dotyczy grupy fluorowcoalkiloNH-, w której fluorowcoalkil jest taki, jak zdefiniowano powyżej.
Terminy „alkilokarbonyl”, „alkoksykarbonyl”, „alkiloaminokarbonyl” i „dialkiloaminokarbonyl dotyczą grup alkilo-C(O)-, alkoksy-C(O)-, alkiloamino-C(O)- i dialkiloamino-C(O)-, w których alkil, alkoksy, alkiloamino i dialkiloamino są takie, jak zdefiniowano powyżej. Podobnie, terminy „fluorowcoalkilokarbonyl”, „fluorowcoalkoksykarbonyl”, „fluorowcoalkiloaminokarbonyl” i „difluorowcoalkiloaminokarbonyl” dotyczą grup fluorowcoalkilo-C(O)-, fluorowcoalkoksy-C(O)-, fluorowcoalkiloamino-C(O)- i difluorowcoalkiloamino-C(O)-, w których fluorowcoalkil, fluorowcoalkoksy, fluorowcoalkiloamino i difluorowcoalkiloamino są takie, jak zdefiniowano powyżej.
Stosowany tu termin „aryl” dotyczy jednowartościowej aromatycznej grupy karbocyklicznej zawierającej od 6 do 14 atomów węgla, posiadającej jeden pierścień lub wiele pierścieni skondensowanych. W pewnych realizacjach, grupy arylowe obejmują C6-C10 grupy arylowe. Grupy arylowe obejmują, między innymi, grupy, takie jak fenyl, bifenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fenylocyklopropyl i indanyl. Grupy arylowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jedną lub więcej reszt wybranych spośród takich jak atom fluorowca, cyjano, nitro, hydroksy, merkapto, amino, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, fluorowcoalkil, fluorowcoalkenyl, fluorowcoalkinyl, fluorowcocykloalkil, fluorowcocykloalkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, fluorowcoalkoksy, fluorowcoalkenyloksy, fluorowcoalkinyloksy, cykloalkoksy, cykloalkenyloksy, fluorowcocykloalkoksy, fluorowcocykloalkenyloksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, cykloalkilotio, fluorowcocykloalkilotio, alkilosulfinyl, alkenylosulfinyl, alkinylosulfinyl, fluorowcoalkilosulfinyl, fluorowcoalkenylosulfinyl, fluorowcoalkinylosulfinyl, alkilosulfonyl, alkenylosulfonyl, alkinylosulfonyl, fluorowcoalkilosulfonyl, fluorowcoalkenylosulfonyl, fluorowcoalkinylosulfonyl, alkiloamino, alkenyloamino, alkinyloamino, di(alkilo)amino, di(alkenylo)amino, di(alkinylo)amino, lub trialkilosilil.
Stosowany tu termin „aralkil” dotyczy grupy arylowej, która jest związana z macierzystym związkiem poprzez dwurodnik - mostek alkilenowy, (-CH2-)n, w którym n oznacza 1-12 i w którym termin „aryl” ma powyżej podane znaczenie.
Stosowany tu termin „heteroaryl” dotyczy jednowartościowej grupy aromatycznej zawierającej od 1 do 15 atomów węgla, korzystnie od 1 do 10 atomów węgla, która posiada jeden lub więcej heteroatomów, takich jak atom tlenu, atom azotu, i atom siarki w pierścieniu, korzystnie od 1 do 4 heteroatomów, lub od 1 do 3 heteroatomów. Heteroatomy, takie jak atom azotu i atom siarki mogą być opcjonalnie utlenione. Takie grupy heteroarylowe mogą zawierać jeden pierścień (np. pirydyl lub furyl) lub wiele pierścieni skondensowanych pod warunkiem, że miejscem przyłączenia jest atom z pierścienia heteroarylowego. Korzystne heteroaryle obejmują grupy, takie jak pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, pirolil, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, furanyl, tiofenyl, furyl, pirolil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranyl, i benzotiofenyl. Pierścienie heteroarylowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jedną lub więcej reszt, jak opisano powyżej dla arylu.
Stosowane tu terminy „heterocyklil”, „heterocykliczny” lub „heterocyklo” dotyczą całkowicie nasyconych lub nienasyconych grup cyklicznych, na przykład, takich jak 3 do 7 członowe grupy monocykliczne lub 4 do 7 członowe grupy monocykliczne; 7 do 11 członowe grupy bicykliczne, lub od 10 do 15 członowe tricykliczne systemy pierścieniowe, które zawierają jeden lub więcej heteroatomów, takich jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu w pierścieniu, korzystnie od 1 do 4 lub od 1 do 3 heteroatomów. Heteroatomy, takie jak atom azotu i atom siarki mogą być opcjonalnie utlenione, a heteroatomy takie jak atom azotu mogą być opcjonalnie przekształcone do postaci czwartorzędowych kationów. Grupa
PL 230 178 B1 heterocykliczna może być przyłączona przy dowolnym heteroatomie lub atomie węgla pierścienia lub systemu pierścieniowego i może być niepodstawiona lub podstawiona przez jedną lub więcej reszt, jak opisano powyżej dla grup arylowych.
Przykładowe monocykliczne grupy heterocykliczne obejmują, między innymi, grypy, takie jak pirolidynyl, pirolil, pirazolil, oksetanyl, pirazolinyl, imidazolil, imidazolinyl, imidazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, isoksazolinyl, isoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidynyl, izotiazolil, izotiazolidynyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolil, piperydynyl, piperazynyl, 2-oksopiperazynyl, 2-oksopiperydynyl, 2-oksopirolidynyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, 4-piperydonyl, pirydynyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, sulfotlenek tiamorfolinylu, sulfon tiamorfolinylu, 1,3-dioksolan i tetrahydro-1,1-dioksotienyl, triazolil, triazynyl, i podobne.
Przykładowe bicykliczne grupy heterocykliczne obejmują, między innymi, grupy, takie jak indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienyl, chinuklidynyl, chinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolil, benzopiranyl, indolizynyl, benzofuryl, chromonyl, kumarynyl, benzopiranyl, cynnolinyl, chinoksalinyl, indazolil, pirolopirydyl, furopirydynyl (taki jak furo[2,3-c]pirydynyl, furo[3,2-b]pirydynyl] lub furo[2,3-b]pirydynyl), dihydroizoindolil, dihydrochinazolinyl (taki jak 3,4-dihydro-4-oksochinazolinyl), tetrahydrochinolinyl i podobne.
Przykładowe tricykliczne grupy heterocykliczne obejmują grupy, takie jak karbazolil, benzydolil, fenantrolinyl, akrydynyl, fenantrydynyl, ksantenyl i podobne.
Atom fluorowca obejmuje atomy, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie „fluorowco” (np. jak zilustrowano w terminie fluorowcoalkil) dotyczy wszystkich stopni podstawienia od pojedynczego podstawienia do podstawienia perfluorowcowego (np. jak zilustrowano na przykładzie metylu jako chlorometyl (-CH2CI), dichlorometyl (-CHCI2), trichlorometyl (-CCI3)).
Stereoizomery i formy polimorficzne
Specjalista w dziedzinie będzie sobie zdawał sprawę z tego, że pewne związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku mogą występować i być izolowane jako postacie optycznie czynne i racemiczne. Związki posiadające jedno lub więcej centrów chiralności, obejmujące centra znajdujące się na atomie siarki, mogą występować w postaci pojedynczych enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci mieszanin enancjomerów i/lub diastereoizomerów. Na przykład, dobrze znane jest w dziedzinie to, że związki zawierające sulfotlenkowe grupy funkcyjne mogą być optycznie czynne i mogą występować w postaci pojedynczych enancjomerów lub mieszanin racemicznych. Ponadto, związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności, co teoretycznie daje wiele izomerów optycznie czynnych. W przypadku, gdy związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku zawierają n centrów chiralności, to wówczas związki te mogą posiadać do 2n izomerów optycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje specyficzne enancjomery lub diastereoizomery każdego związku, jak również mieszaniny różnych enancjomerów i/lub diastereoizomerów związków, które posiadają użyteczne właściwości tu opisane. Postacie optycznie czynne mogą być otrzymywane, na przykład, na drodze rozdzielania postaci racemicznych z wykorzystaniem technik selektywnej krystalizacji, na drodze syntezy z optycznie czynnych prekursorów, na drodze syntezy chiralnej, poprzez rozdział chromatograficzny z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej lub z wykorzystaniem rozdziału enzymatycznego.
Związki wchodzące w skład kompozycji według niniejszego wynalazku mogą także występować w różnych postaciach stałych, takich jak różne formy krystaliczne lub w postaci amorficznego ciała stałego. Niniejszy wynalazek obejmuje różne formy krystaliczne, jak również formy amorficzne związków wchodzących w skład kompozycji według wynalazku. Ponadto, związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku mogą występować w postaci hydratów lub solwatów, w których w postaci krystalicznej z cząsteczką związana jest pewna stechiometryczna ilość wody lub rozpuszczalnika. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać hydraty i solwaty substancji czynnych.
Sole
Zakresem wynalazku objęte są także sole z kwasami lub zasadami, w stosowanych przypadkach, związków wchodzących w skład kompozycji według wynalazku niniejszym przewidzianych.
Stosowany tu termin „kwas” dotyczy wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych lub organicznych. Kwasy nieorganiczne obejmują kwasy mineralne jak kwasy fluorowcowodorowe, takie jak kwas bromowodorowy i kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy (VI), kwasy fosforowe i kwas azotowy (V). Kwasy organiczne obejmują wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne alifatyczne, alicykliczne i aromatyczne kwasy karboksylowe, kwasy dikarboksylowe, kwasy trikarboksylowe, kwasy
PL230 178 Β1 tłuszczowe i kwasy sulfonowe. W jednej realizacji, kwasy te stanowią prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone lub nienasycone C1-C20 alifatyczne kwasy karboksylowe, które są opcjonalnie podstawione przez atom fluorowca lub przez grupy hydroksylowe, lub C6-C12 aromatyczne kwasy karboksylowe. Przykłady takich kwasów obejmują kwasy, takie jak kwas węglowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas izopropionowy, kwas Walerianowy, α-hydroksykwasy, takie jak kwas glikolowy i kwas mlekowy, kwas chlorooctowy, kwas benzoesowy, i kwas salicylowy. Przykłady kwasów dikarboksylowych obejmują kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, i kwas maleinowy. Przykładem kwasu trikarboksylowego jest kwas cytrynowy. Kwasy tłuszczowe obejmują wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne nasycone lub nienasycone alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe posiadające od 4 do 24 atomów węgla. Przykłady obejmują kwasy, takie jak kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas sec-masłowy, kwas laurynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas linolenowy, i kwas fenylostearynowy. Inne kwasy obejmują kwas glukonowy, kwas glikoheptonowy i kwas laktobionowy. Kwasy sulfonowe obejmują, między innymi, kwasy alkilo- lub fluorowcoalkilosulfonowe i kwasy arylsulfonowe obejmujące, między innymi kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.
Stosowany tu termin „zasada” obejmuje wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jak wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Sole utworzone z takimi zasadami obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, obejmujące, między innymi, sole litu, sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Sole utworzone z zasadami organicznymi obejmują sole z typowymi aminami węglowodorowymi i heterocyklicznymi, które obejmują, na przykład, sole amoniowe (NH4+), sole alkilo- i dialkiloamoniowe, oraz sole cyklicznych amin, takich jak morfolina i piperydyna.
W jednej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą skuteczną ilość co najmniej jednego związku izoksazolinowego o poniższym wzorze (I) w kombinacji z farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym nośnikiem:
w którym:
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznaczają niezależnie CR3 lub atom N, pod warunkiem, że najwyżej 3 podstawniki spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznaczają atom N;
Β1, B2 i B3 oznaczają niezależnie CR2 lub atom N;
W oznacza atom O lub S;
R1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, alkilocykloalkil lub cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
każdy R2 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, fluorowcoalkoksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, alkilosulfinyl, fluorowcoalkilosulfinyl, alkilosulfonyl, fluorowcoalkilosulfonyl, alkiloamino, dialkiloamino, alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
każdy R3 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, cykloalkil, fluorowcocykloalkil, alkoksy, fluorowcoalkoksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, alkilosulfinyl, fluorowcoalkilosulfinyl, alkilosulfonyl, fluorowcoalkilosulfonyl, alkiloamino, dialkiloamino, -CN lub-NCE;
R4 oznacza atom H, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, alkilokarbonyl lub alkoksykarbonyl;
R5 oznacza atom H, OR10, NR11R12 lub Q1; lub alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, alkilocykloalkil lub cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
PL230 178 Β1
R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów, takich jak atom N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z podstawników, takich jak alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i alkoksy;
każdy R6 niezależnie oznacza atom fluorowca, alkil, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, -CN lub -NO2;
każdy R7 niezależnie oznacza atom fluorowca; alkil, cykloalkil, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, alkiloamino, dialkiloamino, cykloalkiloamino, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, alkiloaminokarbonyl, dialkiloaminokarbonyl, fluorowcoalkilokarbonyl, fluorowcoalkoksykarbonyl, fluorowcoalkiloaminokarbonyl, difluorowcoalkiloaminokarbonyl, hydroksy, -NH2, -CN lub -NO2; lub Q2;
każdy R8 niezależnie oznacza atom fluorowca, alkoksy, fluorowcoalkoksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, alkilosulfinyl, fluorowcoalkilosulfinyl, alkilosulfonyl, fluorowcoalkilosulfonyl, alkiloamino, dialkiloamino, alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
każdy R9 niezależnie oznacza atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, cykloalkil, fluorowcocykloalkil, alkoksy, fluorowcoalkoksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, alkilosulfinyl, fluorowcoalkilosulfinyl, alkilosulfonyl, fluorowcoalkilosulfonyl, alkiloamino, dialkiloamino, -CN, -NO2, fenyl lub pirydynyl;
R10 oznacza atom H; lub alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, alkilocykloalkil lub cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca;
R11 oznacza atom H, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, alkilokarbonyl lub alkoksykarbonyl;
R12 oznacza atom H; Q3; lub alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, alkilocykloalkil lub cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów, takich jak atom N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z podstawników, takich jak alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i alkoksy;
Q1 oznacza pierścień fenylowy, 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, lub 8-, 9- lub 10członowy skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy opcjonalnie zawierający jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród do 1 atomu O, do 1 atomu S i do 3 atomów N, przy czym każdy pierścień lub układ pierścieniowy jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R8;
każdy Q2 niezależnie oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9;
Q3 oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9; i n oznacza 0, 1 lub 2.
W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierające skuteczną ilość co najmniej jednej izoksazoliny o wzorze (I) w kombinacji z farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym nośnikiem:
A'
A;
N,
W w którym:
PL 230 178 B1
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznaczają niezależnie CR3 lub atom N, pod warunkiem, że najwyżej 3 podstawniki spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznaczają atom N;
B1, B2 i B3 oznaczają niezależnie CR2 lub atom N;
W oznacza atom O lub S;
R1 oznacza C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
każdy R2 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4 alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
każdy R3 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN lub -NO2;
R4 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
R5 oznacza atom H, OR10, NR11R12 lub Q1; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów, takich jak atom N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z podstawników, takich jak C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
każdy R6 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, -CN lub -NO2;
każdy R7 niezależnie oznacza atom fluorowca; C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C8 dialkiloamino, C3-C6 cykloalkiloamino, C2-C7 alkilokarbonyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, C2-C7 alkiloaminokarbonyl, C3-C9 dialkiloaminokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkilokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkoksykarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkiloaminokarbonyl, C3-C9 difluorowcoalkiloaminokarbonyl, hydroksy, -NH2, -CN lub -NO2; lub Q2;
każdy R8 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4 alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
każdy R9 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN, -NO2, fenyl lub pirydynyl;
R10 oznacza atom H; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca;
R11 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
R12 oznacza atom H; Q3; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów, takich jak atom N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z podstawników, takich jak C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
Q1 oznacza pierścień fenylowy, 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, lub 8-, 9- lub 10członowy skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy opcjonalnie zawierający jeden do trzech hePL 230 178 B1 teroatomów wybranych spośród do 1 atomu O, do 1 atomu S i do 3 atomów N, przy czym każdy pierścień lub układ pierścieniowy jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R8;
każdy Q2 niezależnie oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9;
Q3 oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9; i n oznacza 0, 1 lub 2.
W jednej realizacji związku o wzorze (I) W oznacza atom O. W innej realizacji W oznacza atom S.
W innej realizacji związku o wzorze (I) każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CR3.
W innej realizacji związku o wzorze (I) każdy z podstawników B1, B2 i B3 oznacza CR2.
W jeszcze innej realizacji związku o wzorze (I) W oznacza atom O i każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CR3.
W jeszcze innej realizacji związku o wzorze (I) W oznacza atom O; każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CR3; i każdy z podstawników B1, B2 i B3 oznacza CR2.
W innej realizacji związku o wzorze (I) każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CH.
W innej realizacji związku o wzorze (I) każdy z podstawników B1, B2 i B3 oznacza CR2; i R2 oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil lub C1-C6 fluorowcoalkil.
W jeszcze innej realizacji związku o wzorze (I), R1 oznacza C1-C3 alkil opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R6;
R2 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 fluorowcoalkil, C1-C6 fluorowcoalkoksy lub -CN; i każdy R3 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, -CN lub -NO2.
W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą izoksazolinę o wzorze (I) w którym:
W oznacza atom O lub S; R4 oznacza atom H lub C1-C6 alkil; R5 oznacza -CH2C(O)NHCH2CF3; każdy spośród podstawników A1 = A2 = A3 = A4 = A5 = A6 oznacza CH;
R1 oznacza C1-C6 alkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
R6 oznacza atom fluorowca lub C1-C6 alkil; i
B1, B2 i B3 oznaczają niezależnie CH, C-atom fluorowca, C-C1-C6 alkil, C-C1-C6 fluorowcoalkil lub C-C1-C6 alkoksy.
W innej realizacji związku o wzorze (I), B1, B2 i B3 oznaczają niezależnie CR2;
W oznacza atom O;
R4 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; i
R5 oznacza atom H, NR11R12 lub Q1; lub C1-C4 alkil, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C3-C4 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R7.
W jeszcze innej realizacji związku o wzorze (I), R1 oznacza C1-C3 alkil opcjonalnie podstawiony przez atom fluorowca;
każdy R2 niezależnie oznacza atom H, CF3, OCF3, atom fluorowca lub -CN;
każdy R3 niezależnie oznacza atom H, C1-C4 alkil, C1-C4 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C1-C4 alkoksy lub -CN; i każdy R7 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkilosulfinyl, C1-C4 alkilosulfonyl, C2-C4 alkilokarbonyl, C2-C4 alkoksykarbonyl, C2-C5 alkiloaminokarbonyl, C2-C5 fluorowcoalkilokarbonyl, C2-C5 fluorowcoalkoksykarbonyl, C2-C5 fluorowcoalkiloaminokarbonyl, -NH2, -CN lub NO2; lub Q2.
W jeszcze innej realizacji związku o wzorze (I), R4 oznacza atom H;
R5 oznacza C1-C4 alkil opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej R7; każdy R7 niezależnie oznacza atom fluorowca lub Q2; i każdy Q2 niezależnie oznacza fenyl, pirydynyl lub tiazolil.
W jeszcze innej realizacji związku o wzorze (I), R1 oznacza CF3; każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CR3;
PL230 178 Β1
Β2 oznacza CR2; i każdy R3 niezależnie oznacza atom H, C1-C4 alkil lub -CN.
W innej realizacji, B2 oznacza CH;
każdy z podstawników B1 i B3 oznacza CR2, w którym każdy R2 niezależnie oznacza atom fluo rowca lub C1-C3 fluorowcoalkil;
każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CR3;
R3 oznacza atom H; i n oznacza 2.
W jeszcze innej realizacji związku o wzorze (I), R1 oznacza CF3; każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CR3;
B2 oznacza CH;
każdy z podstawników B1 i B3 oznacza CR2;
każdy R3 niezależnie oznacza atom H lub C1-C4 alkil;
każdy R2 niezależnie oznacza atom fluorowca lub C1-C3fluorowcoalkil;
R4 oznacza atom H;
R5 oznacza C1-C4 alkil opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej R7; i
R7 oznacza C2-C7 alkilokarbonyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, C2-C7 alkiloaminokarbonyl, C3-Cgdialki loaminokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkilokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkoksykarbonyl, C2-C7 fluorowcoalki loaminokarbonyl, C3-Cgdifluorowcoalkiloaminokarbonyl.
W jeszcze innej realizacji związku o wzorze (I), R1 oznacza CF3; każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CH;
B2 oznacza CH;
każdy z podstawników B1 i B3 oznacza CR2;
każdy R2 niezależnie oznacza atom fluorowca lub C1-C3fluorowcoalkil;
R4 oznacza atom H;
R5 oznacza C1-C4 alkil opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej R7; i
R7 oznacza C2-C7 alkiloaminokarbonyl, C3-Cg dialkiloaminokarbonyl, C2-C7fluorowcoalkiloamino karbonyl lub C3-Cgdifluorowcoalkiloaminokarbonyl.
W korzystnej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję wetery naryjną zawierającą izoksazolinową substancję czynną o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza CF3;
W oznacza atom O;
każdy z podstawników A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CH;
B2 oznacza CH;
B1 oznacza chloro;
B2 oznacza CF3;
R4 oznacza atom H;
R5 oznacza CH2C(O)NHCH2CF3; i n oznacza 2.
W jednej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje weteryna ryjne zawierające skuteczną ilość związku izoksazolinowego 1-4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo] -4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]-1-naftalenokarboksamidu (Związek A). Ten związek ma następującą budowę:
Związek A
PL230 178 Β1
W innych realizacjach, opisane są miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierające skuteczną ilość izoksazolinowej substancji czynnej opisanej w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 2009/02451A2 i w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2011/0059988, obydwu włączonych tu na zasadzie odsyłacza w całości, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Związki o wzorze ogólnym (II) przedstawionym poniżej są opisane w US 2011/0059988 i WO 2009/02451 A2.
Wzór (II)
W jeszcze innej realizacji, przedstawione są miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierające skuteczną ilość związku 11-1 opisanego w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2011/0059988, który jest określany tu jako związek B i ma strukturę:
Związek B w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem tu opisanym. W jeszcze innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierają skuteczną ilość związku o wzorze (III) lub (IV) przedstawionym poniżej, które są opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 2011/075591 i zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2011/0152312, obydwu włączonych tu na zasadzie odsyłacza w całości. Wjednej realizacji, izoksazolina ma strukturę o wzorze (III) lub (IV), w którym:
Β1 Β2, Β3, B4 i B5 oznaczają niezależnie atom N lub C-Rg;
każdy Z niezależnie oznacza atom fluorowca, hydroksy, amino, alkilo- lub di(alkilo)amino, alkil, cykloalkil, fluorowcoalkil, alkenyl, fluorowcoalkenyl, alkinyl, fluorowcoalkinyl, alkoksy, fluorowcoalkoksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, RyS(O)-, RyS(O)2-, RyC(O)-, RyR8NC(O)-, RyOC(O)-, RyC(O)O-, RyC(O)NR8-, -CN lub-NO2;
R15 i Ri6 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, tioalkil, alkilotioalkil, hydroksyalkil, alkoksylakyl, alkenyl, fluorowcoalkenyl, alkinyl lub fluorowcoalkinyl;
Rg oznacza atom wodoru, atom fluorowca, -CN lub alkil, fluorowcoalkil, alkenyl, fluorowcoalkenyl, alkinyl, fluorowcoalkinyl, cykloalkil, fluorowcocykloalkil, alkilocykloalkil lub cykloalkiloalkil, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników spośród takich jak atom fluorowca, hydroksy, amino, alkilo- lub di(alkilo)amino, alkil, cykloalkil, fluorowcoalkil, alkenyl, fluorowcoalkenyl, alkinyl, fluorowcoalkinyl, alkoksy, fluorowcoalkoksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, RyS(O)-, RyS(O)2-, RyC(O)-, RyR8NC(O)-, RyOC(O)-, RyC(O)O-, RyC(O)NR8-, -CN lub -NO2;
PL230 178 Β1
R? i Re oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, tioalkil, alkilotioalkil, hydroksyalkil, alkoksyalkil, alkenyl, fluorowcoalkenyl, alkinyl lub fluorowcoalkinyl; i p oznacza 1,2 lub 3.
W innej realizacji ujawnione są dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierające skuteczną ilość co najmniej jednego związku spośród Związków 1,001 do 1,025 lub 2,001 do 2,018 opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 2011/0 5591 i zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2011/0152312 przedstawionych w Tabelach 1 i 2 poniżej, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem tu opisanym:
PL230 178 Β1
Tabela 1: Związki 1,001 do 1,025
Numer związku (Z)P B’ B^ BJ B' B' R” R,0 MS ΜΗ* RT (minuty) LCMS Metoda
1,001 3,5-Clj C-H C-H C-H C-H N H CH2C(O}NHCH2CF 3 582 2,21 1
1,002 3,5-CI? C-H C-H C-H C-H N H ch2cf3 525 2,32 1
1,003 3,5- <CF3)p C-H C-H C-H C-H N ch3 ch2co2ch3 597 2,06 1
1,004 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N ch3 ch2co2h 583 2,07 1
1,005 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N ch3 CH2C(O)NHCHpCF 3 664 2,14 1
1,006 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N H CH2C(O)NHCH2CF 3 650 2,18 1
1,007 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N H ch2ch2sch3 585 2,31 1
1,008 3,5-(CF 3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF 3 648 2,18 1
1,009 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3 584 2,24 1
1,010 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
1,011 3,5-CI2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF 3 581 2,20 1
1,012 3,5-CI2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
1,013 3,5-Cta C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3 516 2,26 1
1,014 3-0,5- cf3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF 3
1,015 3-0,5- cf3 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
1,016 3-CI.5- cf3 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3
1,017 3,5-CI2 C-H C-H C- Me C-H C- Me H CH2C(O)NHCH2CF 3 609 2,12 1
1,018 3,5-Cla C-H C-H C- Me C-H C- Me H ch2cf3 552 2,17 1
1,019 3,5-CI2 C-H C-H C- Me C-H C- Me H ch2ch2sch3 544 2,18 1
1,020 3.5-(CF3)2 C-H C-H C- Me C-H C- Me H CH2C(O)NHCH2CF 3
1,021 3,5-(CF3)2 C-H C-H C- Me C-H C- Me H ch2cf3
1,022 3,5-(CF3)2 C-H C-H C- Me C-H C- Me H ch2ch2sch3
1,023 3-0,5- CF3 C-H C-H C- Me C-H C- Me H CH2C(O)NHCH2CF 3
1,024 3-CI.5- cf3 C-H C-H C- Me C-H C- Me H ch2cf3
1,025 3-0,5- cf3 C-H C-H C- Me C-H C- Me H ch2ch2sch3
PL230 178 Β1
Tabela 2: Związki 2,001 do 2,018
Numer związku (Z)p B3 B4 BJ B4 B1 R?3 R'° MS MH + RT (mir uty) LCMS Metoda
2,001 3,5-Cls C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O}NHCH2C f3
2,002 3,5-CI2 C-H C-H N C-H C-H H ch2cf3
2,003 3,5-Cla C-H C-H N C-H C-H H ch2ch2sch3
2,004 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O)NHCH2C f3 650 1,8 5 1
2,005 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H ch2cf3
2,006 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H ch2ch2sch3
2,007 3-CI,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O}NHCH2C f3
2,008 3-CI,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H ch2cf3
2,009 3-CI,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H ch2ch2sch3
2,010 3,5-CI2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2C f3
2,011 3,5-Cb C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
2,012 3,5-Ch C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3
2,013 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2C f3
2,014 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
2,015 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3
2,016 3-CI,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2C f3
2,017 3-CI,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
2,018 3-CI,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3
W innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne mogą zawierać jeden lub więcej związków izoksazolinowych ujawnionych w dokumentach nr nr US 2010/0254960 A1, US 2011/0159107, US 2012/0309620, US 2012/0030841, US 2010/0069 47, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 2011/0144349, US 8053452; US 2010/013 612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8119671; US 7947715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US
PL 230 178 B1
2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US 7951828 i US 7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7897630, US 7951828 i US 7662972, które wszystkie są tu włączone na zasadzie odsyłacza w całości.
Dostępność biologiczna substancji czynnych
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają wyjątkowo wysoką dostępność biologiczną dla substancji czynnych o działaniu systemowym w krwi zwierzęcia, któremu podawane są kompozycje w ciągu kilku godzin od podania. Ponadto, w pewnych realizacjach kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają wyjątkowo długotrwającą skuteczność przeciwko pasożytom zewnętrznym i/lub pasożytom wewnętrznym, która jest nieoczekiwana i zaskakująca dla doustnej postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu.
W jednej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają wyjątkowo wysoką dostępność biologiczną dla izoksazolinowych substancji czynnych o działaniu systemowym. Nieoczekiwanie wysoka dostępność biologiczna izoksazolinowych substancji czynnych osiągana z kompozycji według niniejszego wynalazku stanowi kluczowy czynnik w uzyskiwaniu szybkiego rozpoczęcia działania i obserwowanej bardzo długotrwałej skuteczności przeciwko pasożytom zewnętrznym.
By kompozycje według niniejszego wynalazku mogły być skuteczne przeciwko pasożytom zewnętrznym, takim jak kleszcze i pchły, przez przedłużony okres, izoksazolinowa substancja czynna musi występować przez żądany okres w minimalnym skutecznym stężeniu w osoczu krwi i/lub tkankach zwierzęcia. Czas, przez jaki substancja czynna pozostaje w krążeniu ogólnoustrojowym (mierzony jako okres połowicznej przemiany lub T1/2, okres potrzebny by ilość substancji czynnej ulegającej rozkładowi zmniejszyła się o połowę) zależny jest od rzeczywistej struktury związku i tego, jak zachowuje się on in vivo. Jednakże, na ilość substancji czynnej wchłanianej do krążenia ogólnoustrojowego z doustnej postaci dawkowania mogą mieć znaczący wpływ nieaktywne rozczynniki kompozycji. Jako taka, swoista kombinacja nieaktywnych rozczynników w kompozycji może mieć poważny wpływ na dostępność biologiczną danej substancji czynnej.
By substancja czynna była łatwo dostępna biologicznie i wchłaniana ze światła przewodu pokarmowego do krwiobiegu zwierzęcia, substancja czynna musi zostać najpierw skutecznie uwolniona z kompozycji stałej po spożyciu. Po drugie, w przypadku substancji czynnych o małej rozpuszczalności w wodzie, substancja czynna musi zostać utrzymana w roztworze w odpowiednim miejscu w świetle przewodu pokarmowego by mogła zostać wchłonięta przez nabłonek jelitowy i do krwiobiegu. Na oba te czynniki może mieć znaczący wpływ kombinacja nieaktywnych rozczynników w doustnych postaciach dawkowania.
Dobrze wiadomo, że jedną z wad doustnych postaci dawkowania jest to, że ilość leku, która może zostać wchłonięta z przewodu pokarmowego do krążenia ogólnoustrojowego jest ograniczona. W rzeczywistości, powszechnie uznawane jest w literaturze, że mała dostępność biologiczna jest jedną z głównych przyczyn niepowodzeń nowych potencjalnych leków w badaniach rozwojowych w fazie przedklinicznej i klinicznej, zwłaszcza w przypadku związków o małej rozpuszczalności w wodzie. Związki, które osiągają słabą dostępność biologiczną mają tendencję do wykazywania niskiej ekspozycji na osocze krwi i dużej zmienności między pacjentami, co ogranicza ich przydatność terapeutyczną (patrz V. Hayden i in. The Road Map to Oral Bioavailability: An Industrial Perspective, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006, 2 (4): 591-608). Słaba dostępność biologiczna ogranicza dobór leków do podawania doustnego, a w innych przypadkach należy wziąć dużą poprawkę na niewielkie wchłanianie substancji czynnej. Odzwierciedla to ustalona minimalna dopuszczalna doustna dostępność biologiczna wynosząca jedynie 30% dla typowych programów rozwojowych leków do podawania doustnego (V. Hayden i in., Ibid.). Ponadto, wiadomo o wielu dobrze znanych lekach do stosowania u ludzi, dla których dostępność biologiczna wynosi < 20% (patrz Fasinu i in., Biopharm. Drug Dispos. 2011, 32, 1185-209).
W jednej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną mają wyjątkowo konsekwentne i przewidywalne profile rozpuszczania in vitro w zakresie wielkości postaci dawkowania, uwalniając duży ułamek izoksazolinowej substancji czynnej. W realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku uwalniają co najmniej około 70% (wag./wag. dostępnej izoksazolinowej substancji czynnej w ciągu 60 minut, co jest mierzone z wykorzystaniem standardowego testu rozpuszczania. W innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku uwalniają co najmniej około 80% (wag./wag.) dostępnej izoksazolinowej substancji czynnej
PL 230 178 B1 w ciągu około 60 minut. W jeszcze innej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku uwalniają co najmniej około 85% (wag./wag.) lub około 90% (wag./wag.) dostępnej izoksazolinowej substancji czynnej w ciągu około 60 minut. Przewidywalne i konsekwentne profile rozpuszczania wykazywane przez kompozycje według niniejszego wynalazku są niezwykłe dla nadających się do żucia kompozycji i wskazują na doskonałą dostępność biologiczną in vivo.
Figury 1 i 2 przedstawiają profile rozpuszczania 2-gramowych miękkich, nadających się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku, które były przechowywane w temperaturze 25°C i w warunkach 60% wilgotności względnej (RH) oraz 40°C i 75% RH, odpowiednio, w czasie 1,2, 3, 6 i 12 miesięcy. Figury 3 i 4 przedstawiają profile rozpuszczania 4-gramowych miękkich, nadających się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku, które były przechowywane w temperaturze 25°C i w warunkach 60% wilgotności względnej (RH) i 40°C i 75% RH, odpowiednio, w czasie 0, 2 i 6 miesięcy. Jak przedstawiają figury, zarówno 2-gramowe i 4-gramowe miękkie, nadające się do żucia kompozycje wykazują wyjątkowo powtarzalne profile rozpuszczania, nawet po przechowywaniu w warunkach przyspieszonej stabilności. To pokazuje przewidywalne i konsekwentne profile uwalniania kompozycji według niniejszego wynalazku, co stanowi ważny czynnik w uzyskiwaniu obserwowanej zaskakującej i nieoczekiwanej dostępności biologicznej.
Zgodnie z przewidywalnymi i efektywnymi profilami rozpuszczania wykazywanymi in vitro, zwierzęta leczone z zastosowaniem kompozycji według niniejszego wynalazku wchłaniają bardzo duży ułamek izoksazolinowej substancji czynnej in vivo po podawaniu. A zatem, w jednej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają maksymalne stężenie leku w osoczu krwi po tak krótkim okresie czasu, jak około 3 godziny po podawaniu. W innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają maksymalne stężenie leku po około 3 i pół godziny lub po około 4 godzinach po podawaniu. W jeszcze innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają maksymalne stężenie izoksazoliny w osoczu krwi po około 4 i pół lub około 5 godzin po podawaniu.
Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną wykazują nieoczekiwanie wysoką dostępność biologiczną izoksazolinowej substancji czynnej in vivo. A zatem, w jednej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku zapewniają co najmniej około 70% dostępność biologiczną izoksazolinowej substancji czynnej w stosunku do podawania dożylnego. W innych realizacjach według niniejszego wynalazku, miękkie, nadające się do żucia kompozycje zapewniają co najmniej około 85% lub co najmniej około 95% dostępność biologiczną izoksazolinowej substancji czynnej po podawaniu. W pewnych realizacjach, dostępność biologiczna izoksazolinowej substancji czynnej z wynalazczych, nadających się do żucia kompozycji wynosi nawet do około 100% w stosunku do podawania dożylnego substancji czynnej.
Te poziomy dostępności biologicznej izoksazolinowej substancji czynnej posiadającej małą rozpuszczalność w wodzie z miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej są nieoczekiwanie wysokie i nieoczekiwane. Chociaż ta wyjątkowo wysoka dostępność biologiczna nadających się do żucia kompozycji częściowo wynika z właściwości fizykochemicznych izoksazolinowych substancji czynnych, obserwowane wysokie poziomy z nadających się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku są możliwe dzięki obecności i kombinacji nieaktywnych rozczynników, które zapewniają całkowite i przewidywalne rozpuszczanie kompozycji i utrzymują substancje czynne w roztworze w przewodzie pokarmowym zwierzęcia. Znaczący wpływ nieaktywnych rozczynników kompozycji według niniejszego wynalazku na dostępność biologiczną izoksazolinowej substancji czynnej jest przedstawiony na fig. 5. Ten wykres porównuje stężenie w osoczu krwi izoksazolinowej substancji czynnej (związek A) dostarczanej z miękkich, nadających się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku przewidzianych do dostarczania 20 mg/kg i 40 mg/kg masy ciała z podawaniem roztworu substancji czynnej w mieszaninie glikol polietylenowy/alkohol przy 25 mg/kg masy ciała. Figura ta pokazuje, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają znacząco wyższe poziomy w osoczu krwi nawet, gdy są podawane w niższych poziomach w porównaniu do roztworu substancji czynnej (20 mg/kg nadającej się do żucia kompozycji vs. 25 mg/kg roztwór). Jest to szczególnie zaskakujące, ponieważ nadające się do żucia kompozycje występują w postaci ciała stałego, które musi się rozpaść i całkowicie uwolnić i rozpuścić substancję czynną w celu uzyskania efektywnego wchłaniania podczas trawienia. Możnaby oczekiwać, że roztwór będzie zapewniał wyższą dostępność biologiczną, ponieważ substancja czynna jest całkowicie rozpuszczona podczas podawania. Znacząco wyższa dostępność biologiczna osiągana z nadających się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku jest wyraźnie
PL 230 178 B1 raczej efektem nieaktywnych rozczynników w kompozycji niż naturalnej przenikalności substancji czynnej, ponieważ stosowana jest ta sama substancja czynna.
Nieoczekiwanie wysoka dostępność biologiczna izoksazolinowych substancji czynnych w doustnych kompozycjach weterynaryjnych według niniejszego wynalazku znacząco przyczynia się do szybkiego rozpoczęcia działania i wyjątkowo długotrwałej skuteczności przeciwko pchłom i kleszczom. A zatem, w pewnych realizacjach, zdolność kompozycji do bezpiecznego i przewidywalnego osiągania pożądanego stężenia izoksazolinowej substancji czynnej w krwiobiegu bez konieczności dozowania bardzo wysokich poziomów związku zwierzęciu w połączeniu z czasem przebywania substancji czynnej w krwiobiegu prowadzi w efekcie do nadzwyczajnej kontroli pasożytów zewnętrznych, obejmujące do około 90 dni lub dłużej przeciwko pchłom. Ta długość skuteczności z jednodawkowej doustnej postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu jest niespotykana i bardzo zaskakująca.
W innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zapewniać wyjątkowo wysoką i nieoczekiwaną dostępność biologiczną przeciwpasożytniczych substancji czynnych, które są aktywne przeciwko pasożytom wewnętrznym. A zatem, w jednej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zapewniać dostępność biologiczną wynoszącą co najmniej około 70% w stosunku do podawania dożylnego środka przeciwpasożytniczego wybranego z grupy składającej się z substancji, takich jak makrocykliczna laktonowa substancja czynna, środek benzimidazolowy obejmujący tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; lewamizol, pyrantel, morantel, klozantel, klorsulon, aminoacetonitrylowa substancja czynna i aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowa substancja czynna. W innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zapewniać dostępność biologiczną wynoszącą co najmniej około 80%, co najmniej około 85% lub co najmniej około 90% w stosunku do podawania dożylnego środka przeciwpasożytniczego wybranego spośród takich jak makrocykliczna laktonowa substancja czynna, środek benzimidazolowy obejmujący tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; lewamizol, pyrantel, morantel, klozantel, klorsulon, aminoacetonitrylowa substancja czynna i aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowa substancja czynna.
Kompozycie przeciwpasożytnicze przeciwko pasożytom zewnętrznym
Nieoczekiwanie stwierdzono, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku, które obejmują co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, które są odpowiednie do podawania doustnego zwierzęciu, są bezpieczne i skuteczne przeciwko szerokiemu spektrum pasożytów zewnętrznych przez przedłużony okres. Na przykład, w jednej realizacji według niniejszego wynalazku, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają ochronę zapewniającą co najmniej 90% skuteczność przeciwko pchłom (C. felis) przez co najmniej 30 dni lub co najmniej 36 dni, co jest mierzone w porównaniu do nieleczonych grup kontrolnych metodami opisanymi w przykładach. W innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają co najmniej 90% skuteczność przeciwko pchłom przez co najmniej 44 dni lub przez co najmniej 58 dni.
W pewnych realizacjach według niniejszego wynalazku, kompozycje według niniejszego wynalazku zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną zapewniają wysoki poziom skuteczności przeciwko pchłom przez okresy przekraczające 60 dni. Na przykład, w jednej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej 90% przeciwko pchłom przez co najmniej 72 dni. W innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej 90% przeciwko pchłom przez co najmniej 79 dni, co najmniej 86 dni lub nawet co najmniej 93 dni. W jeszcze innych realizacjach, bardzo długotrwałe kompozycje doustne według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej 90% przeciwko pchłom przez co najmniej około 100 dni, co najmniej około 107 dni lub nawet co najmniej około 114 dni.
W jeszcze innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przeciwko pchłom (C. felis) przez co najmniej około 30 dni lub co najmniej około 36 dni. W jeszcze innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przez co najmniej około 44 dni, co najmniej około 58 dni lub co najmniej około 72 dni. W jeszcze innych realizacjach, bardzo długotrwałe kompozycje doustne według niniejszego wynalazku zapewniają
PL 230 178 B1 skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przez co najmniej około 79 dni, co najmniej około 86 dni lub nawet około 93 dni.
W jeszcze innej realizacji według niniejszego wynalazku, miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające skuteczną ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej zapewniają około 100% skuteczność przeciwko pchłom przez co najmniej około 23 dni, co najmniej około 30 dni lub co najmniej około 36 dni. W jeszcze innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą około 100% przeciwko pchłom przez co najmniej około 44 dni, co najmniej około 58 dni lub co najmniej około 72 dni.
W innej realizacji według niniejszego wynalazku, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierające izoksazolinową substancję czynną zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 90% przeciwko kleszczom (obejmującym, między innymi, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus i Ixodes holocyclus) przez co najmniej około 30 dni lub co najmniej około 36 dni. W jeszcze innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przez co najmniej około 23 dni, co najmniej około 30 dni lub co najmniej około 36 dni.
W pewnych realizacjach, bardzo długotrwałe doustne kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną zapewniają skuteczność przeciwko pewnym gatunkom kleszczy wynoszącą co najmniej około 90% przez co najmniej około 44 dni, co najmniej około 58 dni, lub co najmniej około 72 dni. W innych realizacjach, doustne kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność przeciwko pewnym gatunkom kleszczy wynoszącą co najmniej około 90% przez co najmniej około 79 dni, co najmniej około 86 dni, co najmniej około 93 dni, co najmniej około 100 dni lub nawet co najmniej około 107 dni. W pewnych realizacjach, kompozycje doustne według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przeciwko kleszczom przez co najmniej około 44 dni, co najmniej około 58 dni, co najmniej około 72 dni lub co najmniej około 79 dni. W pewnych innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej 95% przez co najmniej około 100 dni lub nawet co najmniej około 107 dni przeciwko pewnym gatunkom kleszczy (np. D. variabilis). W innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku będą nawet zapewniały skuteczność wynoszącą około 100% przeciwko pewnym gatunkom kleszczy przez co najmniej około 93 dni, co najmniej około 100 dni lub nawet co najmniej około 107 dni. Ten bardzo wysoki poziom skuteczności przeciwko kleszczom przez takie przedłużone okresy z doustnej postaci dawkowania jest uderzający i nie występujący w doustnych postaciach dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu. Ponadto, kompozycje doustne według niniejszego wynalazku są nieoczekiwanie skuteczne przeciwko trudnym do kontrolowania kleszczom obejmującym Amblyomma americanum i inne. Stwierdzono, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną wykazują bardzo szybkie rozpoczęcie działania przeciwko pasożytom, które są szkodliwe dla zwierząt. Na przykład, w pewnych realizacjach według niniejszego wynalazku, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 15%, co najmniej około 20% lub co najmniej około 30% przeciwko pchłom (C. felis) już po około 30 minutach po podawaniu zwierzęciu w porównaniu do nieleczonych grup kontrolnych, co jest mierzone metodami opisanymi w przykładach.
W innych realizacjach, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 30%, co najmniej około 40% lub co najmniej około 50% przeciwko pchłom już około 4 godziny po podawaniu. W jeszcze innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 50%, co najmniej około 60% lub co najmniej około 70% przeciwko pchłom około 8 godzin po podaniu zwierzęciu.
W jeszcze innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 85%, co najmniej około 90%, co najmniej około 95% lub co najmniej około 98% około 12 godzin po podawaniu kompozycji zwierzęciu. To nieoczekiwanie szybkie rozpoczęcie skuteczności jest bardzo ważne dla skutecznego leczenia zwierząt, u których stwierdzono poważne inwazje pasożytów zewnętrznych.
Typowo, izoksazolinowa substancja (substancje) czynna może być obecna w kompozycji w stężeniu wynoszącym około 0,1 do około 40% (wag./wag.). W innej realizacji, stężenie izoksazolinowej (izoksazolinowych) substancji czynnej wynosi około 0,1 do około 30% (wag./wag.). W pewnych realizaPL 230 178 B1 cjach według niniejszego wynalazku, izoksazolinowe substancje czynne są obecne w kompozycji w stężeniu od około 1 do około 25% (wag./wag.), od około 1 do około 20% (wag./wag.), od około 1 do około 10% (wag./wag.), od około 1 do około 5% (wag./wag.), lub od około 1 do około 3% (wag./wag.). W jeszcze innych realizacjach, izoksazolinowa substancja (substancje) czynna jest obecna w stężeniu wynoszącym od około 0,1 do około 5% (wag./wag.), od około 0,5 do około 5% (wag./wag.), od około 0,5 do około 3% (wag./wag.) lub od około 1 do około 3% (wag./wag.) w kompozycji. W jeszcze innych realizacjach, izoksazolinowa substancja (substancje) czynna jest obecna w stężeniu wynoszącym od około 3 do około 6% (wag./wag.), lub od około 5 do 10% (wag./wag.). W innych realizacjach, izoksazolinowa substancja czynna jest obecna w stosunkowo większym stężeniu w postaci dawkowania, obejmującym od około 5% (wag./wag.) do około 15% (wag./wag.), od około 10% (wag./wag.) do około 20% (wag./wag.), od około 10% (wag./wag.) do około 15% (wag./wag.) lub od około 15% (wag./wag.) do około 20% (wag./wag.) w kompozycji.
Pewne jednostki dawkowania mogą zawierać od około 0,5 mg do około 2000 mg co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej lub kombinacji izoksazolinowych substancji czynnych. W jednej realizacji, izoksazolinowa substancja czynna jest obecna w ilości od około 1 mg do około 200 mg w kompozycji. Bardziej typowo, izoksazolinowa substancja czynna jest obecna w ilości od około 1 mg do około 150 mg lub od około 10 mg do około 150 mg na jednostkę nadającą się do żucia. W pewnych realizacjach, ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej w jednostce dawkowania wynosi około 5 mg do około 50 mg, od około 1 mg do około 30 mg, lub od około 5 mg do około 30 mg. W innych realizacjach, ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej w jednostce dawkowania według niniejszego wynalazku wynosi od około 1 mg do około 20 mg lub od około 1 mg do około 15 mg. W innych realizacjach, jednostki dawkowania będą zawierać od około 50 mg do około 150 mg, od około 50 mg do około 100 mg, lub od około 75 mg do około 140 mg co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej.
W innych realizacjach, ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej będzie wynosiła od około 100 mg do około 2000 mg na jednostkę dawkowania. Bardziej typowo, ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej w jednostce dawkowania będzie wynosiła od około 100 mg do około 1500 mg, od około 100 mg do około 1000 mg lub od około 500 mg do około 1200 mg na jednostkę dawkowania.
Dodatkowe substancje czynne
W jeszcze innym jego aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza doustne kompozycje weterynaryjne, obejmujące miękkie, nadające się do żucia kompozycje i kompozycje nadających się do żucia tabletek, które obejmują jedną lub więcej dodatkowych przeciwpasożytniczych substancji czynnych o działaniu systemowym. Substancje czynne, które mogą być zawarte w kompozycji mogą pochodzić z rozmaitych klas środków przeciwpasożytniczych o działaniu systemowym i mogą być zawarte w doustnych opisanych kompozycjach weterynaryjnych samodzielnie lub w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną i/lub innym środkiem przeciwpasożytniczym o działaniu systemowym przeciwko pasożytom zewnętrznym obejmującym, między innymi, jeden lub więcej spinosyn lub spinosoid, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej arylopirazoli i jeden lub więcej neonikotynoidów. W przypadku, gdy kompozycje zawierają kombinację środka przeciwpasożytniczego o działaniu systemowym przeciwko pasożytom wewnętrznym w kombinacji ze środkiem przeciwpasożytniczym przeciwko pasożytom zewnętrznym obejmującym, między innymi, izoksazolinową substancję czynną, kompozycje będą skuteczne zarówno przeciwko infekcjom i inwazjom pasożytów wewnętrznych, jak i pasożytów zewnętrznych.
W jednej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z co najmniej jedną inną substancją czynną o działaniu systemowym, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z co najmniej jedną substancją czynną o działaniu systemowym, która jest aktywna przeciwko pasożytom zewnętrznym, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W pewnych realizacjach, dodatkowe substancje czynne w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną mogą obejmować, między innymi, środki roztoczobójcze, środki przeciwko robakom, środki owadobójcze i inne środki przeciwpasożytnicze z rozmaitych klas tu przedstawionych.
PL 230 178 B1
W innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje mogą również zawierać weterynaryjne środki terapeutyczne. Weterynaryjne środki farmaceutyczne, które mogą być zawarte w kompozycjach według niniejszego wynalazku są dobrze znane w dziedzinie (patrz np. Plumb Veterinary Drug Handbook, wydanie 5-te, redakcja Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) lub The Merck Veterinary Manual, wydanie 9-te, (styczeń 2005)) i obejmują, między innymi, środki, takie jak akarboza, maleinian acepromazyny, acetaminofen, acetazolamid, sól sodowa acetazolamidu, kwas octowy, kwas acetohydroksamowy, acetylocysteina, acytretyna, acyklowir, albendazol, siarczan albuterolu, alfentanil, allopurynol, alprazolam, altrenogest, amantadyna, siarczan amikacyny, kwas aminokapronowy, wodorosiarczan aminopentamidu, aminofilina/teofilina, amiodaron, amitryptylina, besylan amlodypiny, chlorek amonu, molibdenian amonu, amoksycylina, klawulanian potasu, dezoksycholan amfoterycyny B, bazująca na lipidach amfoterycyna B, ampicylina, amprolium, środki zobojętniające kwasy (do stosowania doustnego), antytoksyna przeciw jadowi węży, apomorfina, siarczan apramycyny, kwas askorbinowy, asparaginaza, aspiryna, atenolol, atipamezol, besylan atrakurium, siarczan atropiny, auranofina, aurotioglukoza, azaperon, azatiopryna, azytromycyna, baklofen, barbiturany, benazepryl, betametazon, chlorek betanecholu, bisakodyl, subsalicylan bizmutu, siarczan bleomycyny, undecylenian boldenonu, bromki, mesylan bromokryptyny, budenozyd, buprenorfina, buspiron, busulfan, winian butorfanolu, kabergolina, kalcytonina łososiowa, kalcytrol, sole wapnia, kaptopryl, sól sodowa indanylokarbenicyliny, karbimazol, karboplatyna, karnityna, karprofen, karwedilol, cefadroksyl, sól sodowa cefazoliny, cefiksym, klorsulon, sól sodowa cefoperazonu, sól sodowa cefotaksymu, sól disodowa cefotetanu, sól sodowa cefoksytyny, proksetyl cefpodoksymu, ceftazydym, sól sodowa ceftiofuru, ceftiofur, sól sodowa ceftriaksonu, cefaleksyna, cefalosporyny, cefapiryna, węgiel drzewny (aktywowany), chlorambucyl, chloramfenikol, chlordiazepoksyd, chlordiazepoksyd +/- bromek klidynium, chlorotiazyd, maleinian chlorfeniraminy, chlorpromazyna, chlorpropamid, chlortetracyklina, gonadotropina kosmówkowa (HCG), chrom, cymetydyna, cyprofloksacyna, cyzapryd, cisplatyna, sole cytrynianowe, klarytromycyna, fumaran klemastyny, klenbuterol, klindamycyna, klofazymina, klomipramina, klonazepam, klonidyna, sól sodowa kloprostenolu, kolrazepan dipotasu, klorsulon, kloksacylina, fosforan kodeiny, kolchicyna, kortykotropina (ACTH), kosyntropina, cyklofosfamid, cyklosporyna, cyproheptadyna, cytarabina, dakarbazyna, daktynomycyna/aktynomycyna D, sól sodowa dalteparyny, danazol, sól sodowa dantrolenu, dapson, dekochinian, mesylan deferoksaminy, derakoksyb, octan desloreliny, octan desmopresyny, piwalan dezoksykortykosteronu, detomidyna, deksametazon, dekspantenol, deksrazoksan, dekstran, diazepam, diazoksyd (do podawania doustnego), dichlorfenamid, sól sodowa diklofenaku, dikloksacylina, cytrynian dietylokarbamazyny, dietylstilbestrol (DES), difloksacyna, digoksyna, dihydrotachysterol (DHT), diltiazem, dimenhydrynat, dimerkaprol/BAL, sulfotlenek dimetylu, trometamina dinoprostu, difenylohydramina, fosforan dizopiramidu, dobutamina, dokuzan/DSS, mesylan dolasetronu, domperydon, dopamina, doramektyna, doksapram, doksepina, doksorubicyna, doksycyklina, wersenian disodu i wapnia, sól wapniowa EDTA, chlorek edrofonium, enalapril/enalaprilat, sól sodowa enoksaparyny, enrofloksacyna, siarczan efedryny, epinefryna, epoetyna/erytropoetyna, eprinomektyna, epsiprantel, erytromycyna, esmolol, cypionian estradiolu, kwas etakrynowy/etakrynian sodu, etanol (alkohol), etidronian sodu, etodolak, etomidat, środki do eutanazji w/pentobarbital, famotydyna, kwasy tłuszczowe (niezbędne/omega), felbamat, fentanyl, siarczan (VI) żelaza (II), filgrastym, finasteryd, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucytozyna, octan fludrokortyzonu, flumazenil, flumetazon, meglumina fluniksyny, fluorouracyl (5-FU), fluoksetyna, propionian flutikazonu, maleinian fluwoksaminy, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentyna, gemcytabina, siarczan gentamycyny, glimepiryd, glipizyd, glukagon, środki glukokortykoidowe, glukozamina/siarczan chondroityny, glutamina, gliburyd, gliceryna (do podawania doustnego), glikopirolan, gonadorelina, gryzeofulwina, gwajafenezyna, fluorowcotan, glutamer-200 hemoglobiny (OXYGLOBIN®), heparyna, hetaskrobia, hialuronian sodu, hydralazyna, hydrochlorotiazyd, wodorowinian hydrokodonu, hydrokortyzon, hydromorfon, hydroksymocznik, hydroksyzyna, ifosfamid, imidaklopryd, dipropionian imidokarbu, sól sodowa impenem-cylastatyny, imipramina, mleczan inamrinonu, insulina, interferon alfa-2a (ludzki rekombinowany), jodek (sodu/potasu), ipekak (syrop), jopodan sodu, kompleks dekstranu i żelaza, izofluran, izoproterenol, izotretinoina, izoksupryna, itrakonazol, iwermektyna, kaolin/pektyna, ketamina, ketokonazol, ketoprofen, trometamina ketorolaku, laktuloza, leuprolid, lewamizol, lewetiracetam, sól sodowa lewotyroksyny, lidokaina, linkomycyna, sól sodowa liotyroniny, lizynopryl, lomustyna (CCNU), lefenuron, lizyna, magnez, mannitol, marbofloksacyna, mechloretamina, meklizyna, kwas meklofenamowy, medetomidyna, triglicerydy o pośrednio długich łańcuchach, octan medroksyprogesteronu, octan megestrolu, melarsomina, melatonina, meloksykan, melfalan, mePL 230 178 B1 perydyna, merkaptopuryna, meropenem, metformina, metadon, metazolamid, migdalan/hipuran metenaminy, metimazol, metionina, metokarbamol, metoheksital sodu, metotreksat, metoksyfluran, błękit metylenowy, metylofenidat, metyloprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksyletyna, mibolerlon, midazolam, oksym milbemycyny, olej mineralny, minocyklina, mizoprostol, mitotan, mitoksantron, siarczan morfiny, moksydektyna, nalokson, dekanonian mandrolonu, naproksen, narkotyczne środki przeciwbólowe będące agonistami receptorów opioidowych, siarczan neomycyny, neostygmina, niacynamid, nitazoksanid, nitenpyram, nitrofurantoina, nitrogliceryna, nitroprusydek sodu, nizatydyna, sól sodowa nowobiocyny, nystatyna, octan oktreotydu, sól sodowa olsalazyny, omeprozol, ondansetron, opioidowe środki przeciwbiegunkowe, orbifloksacyna, sól sodowa oksacyliny, oksazepam, chlorek oksybutyniny, oksymorfon, oksytretracyklina, oksytocyna, pamidronian disodu, pankrelipaza, bromek pankuronium, siarczan paromomycyny, parozetyna, penicylamina, penicyliny o szerokim spektrum działania (general information penicillins), penicylina G, penicylina V potasu, pentazocyna, pentobarbital sodu, sól sodowa polisiarczanu pentozanu, pentoksyfylina, mesylan pergolidu, fenobarbital, fenoksybenzamina, fenylobutazon, fenylefryna, fenylopropanoloamina, sól sodowa fenytoiny, feromony, fosforan do podawania pozajelitowego, fitonadion/witamina K-1, pimobendan, piperazyna, pirlimycyna, piroksykam, polisiarczan glikozaminoglikanu, ponazuril, chlorek potasu, chlorek pralidoksymu, prazosyna, prednizolon/prednizon, prymidon, prokainamid, prokarbazyna, prochlorperazyna, bromek propanteliny, propionibacterium acnes do wstrzykiwań , propofol, propranolol, siarczan protaminy, pseudoefedryna, psyllium hydrophilic mucilloid, bromek pirydostigminy, maleinian pirylaminy, pirymetamina, chinakryna, chinidyna, ranitydyna, rifampina, s-adenozylometionina (SAMe), sól fizjologiczna/hiperosmotyczny środek przeczyszczający, selamektyna, selegilina/l-deprenyl, sertralina, sewelamer, sewofluran, sylimaryna/ostropest plamisty, biwęglan sodu, polistyrenosulfonian sodu, stiboglukonian sodu, siarczan (VI) sodu, tiosiarczan (VI) sodu, somatotropina, sotalol, spektynomycyna, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozocyna, sukcymer (kwas dimerkaptobursztynowy), chlorek sukcynylocholiny, sukralfat, cytrynian sufentanilu, sól sodowa sulfachloropirydazyny, sulfadiazyna/trimetroprym, sulfametoksazol/trimetoprym, sulfadimentoksyna, sulfadimetoksyna/ormetoprym, sulfasalazyna, tauryna, tepoksalina, terbinaflina, siarczan terbutaliny, testosteron, tetracyklina, sól sodowa tiacetarsamidu, tiamina, tioguanina, sól sodowa tiopentalu, tiotepa, tyrotropina, tiamulina, sól disodowa tikarcyliny, tiletamina/zolazepam, tilmikozyna, tiopronina, siarczan tobramycyny, tokainid, tolazolina, kwas tolfenamowy, topiramat, tramadol, acetonid trimcynolonu, trientyna, trilostan, winian trimeprazyny w/prednizolon, tripelenamina, tylozyna, kwas ursodeoksycholowy, kwas walproinowy, wanad, wankomycyna, wazopresyna, bromek wekuronium, werapamil, siarczan winblastyny, siarczan winkrystyny, witamina E/selen, sól sodowa warfaryny, ksylazyna, johimbina, zafirlukast, zydowudyna (AZT), octan cynku/siarczan (VI) cynku, zonisamid oraz ich mieszaniny.
W jednej realizacji według niniejszego wynalazku, związki arylopirazolowe, takie jak fenylopirazole mogą być zawarte w doustnych kompozycjach weterynaryjnych według niniejszego wynalazku. Arylopirazole są znane w dziedzinie i są odpowiednie do kombinacji ze związkami izoksazolinowymi w miękkich, nadających się do żucia kompozycjach według niniejszego wynalazku. Przykłady takich związków arylopirazolowych obejmują między innymi te opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 6,001,384; US 6,010,710; US 6,083 519; US 6,096,329; US 6,174,540; US 6,685,954, US 6,998,131 i US 7,759,381 (z których wszystkie są włączone tu na zasadzie odsyłacza). Szczególnie korzystną arylopirazolową substancją czynną jest fipronil. W jednej realizacji, arylopirazol może być zawarty w miękkich, nadających się do żucia kompozycjach w kombinacji z jedną lub kilkoma izoksazolinowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma laktonami makrocyklicznymi, jednym lub kilkoma związkami spinosynowymi, jednym lub kilkoma związkami spinosoidowymi, benzimidazolem, lewamizolem, pyrantelem, morantelem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma regulatorami wzrostu owadów, jednym lub kilkoma neonikotynoidami lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi substancjami czynnymi, lub ich kombinacją.
W innej realizacji według niniejszego wynalazku, jeden lub więcej laktonów lub laktamów makrocyklicznych, które działają jako środek roztoczobójczy, środek przeciwko robakom i/lub środek owadobójczy, może być zawartych w kompozycjach według niniejszego wynalazku. Makrocykliczne laktonowe substancje czynne są bardzo silne i mogą być zawarte same w kompozycjach lub w kombinacji z jedną lub kilkoma izoksazolinowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma związkami spinosynowymi, jednym lub kilkoma związkami spinosoidowymi, benzimidazolem, lewamizolem, pyrantelem, morante44
PL 230 178 B1 lem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma regulatorami wzrostu owadów, jednym lub kilkoma neonikotynoidami lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi substancjami czynnymi, lub ich kombinacją. Ponadto, w jednej realizacji, doustne kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku mogą zawierać kombinację dwóch lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, samych lub w kombinacji z innymi substancjami czynnymi o działaniu systemowym. W celu uniknięcia wątpliwości, termin „lakton makrocykliczny” stosowany tu obejmuje zarówno występujące naturalnie, jak i syntetyczne lub półsyntetyczne związki awermektyny i milbemycyny.
Laktony makrocykliczne, które mogą być stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku obejmują, między innymi, wytwarzane naturalnie awermektyny (np. obejmujące składniki oznaczone jako A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a i B2b) i związki milbemycyny, półsyntetyczne awermektyny i milbemycyny, monosacharydowe związki awermektyny i aglikonowe związki awermektyny. Przykłady makrocyklicznych związków laktonowych, które mogą być stosowane w kompozycjach obejmują, między innymi, związki, takie jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, latydektyna, lepimektyna, selamektyna, ML-1,694,554 i milbemycyny obejmujące, między innymi, związki, takie jak milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna i nemadektyna. Objęte są również 5-okso i 5-oksymowe pochodne wymienionych awermektyn i milbemycyn.
Makrocykliczne związki laktonowe są znane w dziedzinie i mogą być łatwo otrzymane komercyjnie lub z wykorzystaniem technik syntezy znanych w dziedzinie. Należy się tu odnieść do szeroko dostępnej literatury technicznej i komercyjnej. W przypadku awermektyny, iwermektyny i abamektyny powołać się można, na przykład, na pracę pt. „Ivermectin and Abamectin, 1989, M. H. Fischer i H. Mrozik, William C. Campbell, opublikowaną przez wydawnictwo Springer Verlag. lub Albers-Schonberg i in. (1981), „Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Informacje na temat doramektyny zawiera „Veterinary Parasitology”, tom 49, nr 1, lipiec 1993, 5-15. W przypadku milbemycyn, odwołać się można do, między innymi, pracy Daviesa H. G. i in., 1986, „Avermectins and Milbemicins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozika H. i in., 1983, „Synthesis of Milbemycins from Avermectins”, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4 134 973 i europejskiego opisu patentowego nr EP 0 677 054, z których wszystkie są tu włączone na zasadzie odsyłacza.
Struktury awermektyny i milbemycyny są blisko spokrewnione, np. w obu przypadkach występuje złożony 16-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy. Naturalne produkty awermektyn ujawnione są w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4,310,519, a 22,23-dihydrozwiązki awermektyny ujawnione są w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4,199,569. Wspomina się również między innymi opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4,468,390; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 5,824,653; europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 0,007,812 A1, brytyjski opis patentowy nr UK 1 390 336, europejski opis patentowy nr EP 0,002,916 i nowozelandzki opis patentowy nr 237 086. Naturalnie występujące milbemycyny przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 3,950,360, jak również w różnych odnośnikach literaturowych cytowanych w „The Merck Index” wyd. 12., S. Budavari, red., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektyna została opisana w „International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, tom 17, nr 4, str. 263-286, (2003). Półsyntetyczne pochodne tych klas związków są dobrze znane w dziedzinie i zostały przedstawione, na przykład, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 5,077,308, US 4,859,657, US 4,963,582, US 4,855,317, US 4,871,719, US 4,874,749, US 4,427,663, US 4,310,519, US 4,199,569, US 5,055,596, US 4,973,711, US 4,978,677, US 4,920,148 oraz europejskim opisie patentowym nr EP 0,667,054, wszystkie włączone tu na zasadzie odsyłacza.
W jednej realizacji, opisane doustne kompozycje weterynaryjne, obejmujące miękkie, nadające się do żucia kompozycje i kompozycje nadających się do żucia tabletek, obejmują skuteczną ilość co najmniej jednej substancji, wybranej spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, latydektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna, lub ich kombinacja. W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą skuteczną ilość co najmniej jednej substancji, takiej jak abamektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, doramektyna lub selamektyna, lub ich kombinacja. W jeszcze innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne obejmują skuteczną ilość co
PL 230 178 B1 najmniej jednej substancji, takiej jak iwermektyna, milbemektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna, lub ich kombinacja.
W innej realizacji, wynalazek dostarcza doustne kompozycje weterynaryjne zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z substancją, taką jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, latydektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna, lub ich kombinacja. W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza doustne kompozycje weterynaryjne zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z substancją, taką jak abamektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, doramektyna lub selamektyna, lub ich kombinacja.
W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną o wzorze (I), wzorze (II), wzorze (III) lub wzorze (IV) w kombinacji ze skuteczną ilością substancji, takiej jak iwermektyna, milbemektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna, lub ich kombinacja.
W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą skuteczną ilość co najmniej jednego Związku A, Związku B, Związku 1,001 do 1,025 lub związku 2,001 do 2,018 w kombinacji ze skuteczną ilością substancji, takiej jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, latydektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna, lub ich kombinacja. W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą skuteczną ilość co najmniej jednego Związku A, Związku B, Związku 1,001 do 1,025 lub Związku 2,001 do 2,018 w kombinacji ze skuteczną ilością substancji, takiej jak abamektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, doramektyna lub selamektyna, lub ich kombinacja. W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą skuteczną ilość co najmniej jednego Związku A, Związku B, Związku 1,001 do 1,025 lub Związku 2,001 do 2,018 w kombinacji ze skuteczną ilością co najmniej jednej substancji, takiej jak iwermektyna, milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna, lub ich kombinacja.
W pewnych realizacjach, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne mogą zawierać kombinację co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej z dwoma różnymi makrocyklicznymi laktonowymi substancjami czynnymi.
W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą skuteczną ilość związku A w kombinacji ze skuteczną ilością substancji, takiej jak abamektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna lub selamektyna, lub ich kombinacja. W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękką, nadającą się do żucia kompozycję weterynaryjną zawierającą skuteczną ilość Związku A w kombinacji ze skuteczną ilością substancji, takiej jak iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna, lub ich kombinacja.
W innej realizacji według niniejszego wynalazku, dostarcza on kompozycję zawierającą klasę środków roztoczobójczych lub środków owadobójczych znanych jako regulatory wzrostu owadów (IGR). Substancje czynne z klasy IGR mogą być zawarte w doustnych kompozycjach weterynaryjnych według niniejszego wynalazku. Substancje czynne z klasy IGR mogą być zawarte w kompozycji same lub w kombinacji z co najmniej jedną izoksazolinową substancją czynną lub inną substancją czynną o działaniu systemowym tu opisanym obejmującą, między innymi, jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej związków spinosynowych, jeden lub więcej związków spinosoidowych, benzimidazol, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoidów lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacją. Związki należące do tej grupy są dobrze znane lekarzom i reprezentują szeroki zakres różnych klas związków chemicznych. Wszystkie te związki działają poprzez zaburzanie rozwoju lub wzrostu szkodników owadzich. Regulatory wzrostu owadów są opisane, na przykład, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 3,748,356, US 3,818,047, US 4,225,598, US 4,798,837, US 4,751,225, w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0 179 022 lub w brytyjskim opisie patentowym nr UK 2 140 010, jak również w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 6,096,329 i US 6,685,954 (wszystkich załączonych tu na zasadzie odsyłacza).
W jednej realizacji kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać związek IGR, który naśladuje hormon juwenilny lub, który moduluje poziomy hormonów juwenilnych u owadów. Przykłady
PL 230 178 B1 związków, które naśladują hormony juwenilne obejmują azadirachtyna, diofenolan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, piryproksyfen, tetrahydroazadirachtyna, 4-chloro-2-(2-chloro-2-metylopropylo)-5-(6-jodo-3-pirydylometoksy)pirydyzyn-3-(2H)-on. W innej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają związek izoksazolinowy w kombinacji z metoprenem lub piryproksyfenem i farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
W innej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku obejmują związek IGR, który jest inhibitorem syntezy chityny. Inhibitory syntezy chityny obejmują związki, takie jak chlorofluazuron, cyromazyna, diflubenzuron, fluazuron, flucykloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, tebufenozyd, teflubenzuron, triflumuron, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)fenylomocznik i 1-(2,6-difluorobenzilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik.
W pewnych realizacjach, kompozycje według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej środków przeciwko nicieniom w tym, między innymi, benzimidazole, imidazotiazole, tetrahydropirymidyny i organofosforanowe substancje czynne. W pewnych realizacjach, benzimidazole obejmujące, między innymi, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksybendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, cyklobendazol, febantel, tiofanat i jego analog o,o-dimetylowy mogą być zawarte w kompozycjach. Wyżej wspomniane substancje czynne mogą być zawarte w kompozycjach same lub w kombinacji z innymi środkami przeciwpasożytniczymi o działaniu systemowym tu opisanymi obejmującymi, między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jeden lub więcej związków spinosynowych lub spinosoidowych, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoidów lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinację.
W innych realizacjach, kompozycje mogą zawierać związki imidazotiazolu w tym, między innymi, tetramizol, lewamizol i butamizol, sam lub w kombinacji z jedną lub więcej substancji czynnych o działaniu systemowym tu opisanych obejmujących, między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jeden lub więcej związków spinosynowych lub spinosoidowych, jeden lub więcej środków benzimidazolowych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoidów i jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacją.
W jeszcze innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać tetrahydropirymidynowe substancje czynne w tym, między innymi, pyrantel, oksantel i morantel, same lub w kombinacji z jedną lub kilkoma substancjami czynnymi o działaniu systemowym obejmującymi, między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jeden lub więcej związków spinosynowych lub spinosoidowych, jeden lub więcej środków benzimidazolowych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; lewamizol, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoidów i jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinację.
Odpowiednie fosforoorganiczne substancje czynne obejmują, między innymi, kumafos, trichlorfon, halokson, naftalofos i dichlorwos, heptenofos, mewinfos, monokrotofos, TEPP i tetra-chlorwinfos.
W jeszcze innych realizacjach, kompozycje mogą zawierać związki przeciwko nicieniom fenotiazynę, piperazynę jako związek neutralny i w różnych formach soli, dietylokarbamazynę, fenole takie jak disofenol, związki arsenowe takie jak arsenamid, etanolaminy takie jak befenium, klozylat tenium, i metyrydyna; barwniki cyjaninowe w tym chlorek pyrvinium, pamonian pyrvinium i jodek ditiazaniny; izotiocyjaniany w tym bitoskanat, sól sodowa suraminu, ftalofyn i różne produkty naturalne w tym, między innymi, higromycyna B, α-santonina i kwas kainowy. Te substancje czynne przeciwko nicieniom mogą być zawarte w kompozycjach samodzielnie lub w kombinacji z jednym lub kilkoma środkami przeciwpasożytniczym i o działaniu systemowym tu opisanymi.
W innych realizacjach, kompozycje według wynalazku mogą zawierać środki przeciwko przywrom. Odpowiednie środki przeciwko przywrom obejmują, między innymi, miracyle takie jak miracyl D
PL 230 178 B1 i mirasan; prazikwantel, klonazepam i jego pochodną 3-metylową, oltipraz, lukanton, hykanton, oksamnichinę, amoskanat, nirydazol, nitroksynil, różne związki bisfenolu znane w dziedzinie w tym heksachlorofen, bitionol, sulfotlenek bitionolu i menichlofolan; różne związki salicyloanilidu w tym tribromsalan, oksyklozanid, klioksanid, rafoksanid, nitroksynil, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetynę.
W kompozycjach według wynalazku można także korzystnie zastosować związki przeciwko tasiemcom w tym, między innymi, arekolinę w formach różnych soli, bunamidynę, niklozamid, nitroskanat, paromomycynę, paromomycynę II, prazykwantel i epsiprantel.
Substancje czynne przeciwko nicieniom, przeciwko przywrom i przeciwko tasiemcom opisane powyżej mogą być zawarte w kompozycjach same lub w kombinacji z jedną lub więcej substancji czynnych o działaniu systemowym tu opisanych obejmujących, między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jedną lub więcej spinosynowych lub spinosoidowych substancji czynnych, jeden lub więcej środków benzimidazolowych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol i febantel; lewamizol, pyrantel, morantel, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoidów i jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacją.
W jeszcze innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne substancje czynne, które są skuteczne przeciwko stawonogom pasożytniczym. Odpowiednie substancje czynne obejmują, między innymi, bromocyklen, chlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksychlor, toksafen, bromofos, bromofos etylowy, karbofenotion, chlorfenwinfos, chloropiryfos, krotoksyfos, cytonian, diazynon, dichlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, iodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksym, propetamfos, ronnel, stirofos, aletryna, cyhalotryna, cypermetryna, deltametryna, fenwaleranian, flucytrynian, permetrynę, fenotrynę, pyretryny, rezmetrynę, benzoesan benzylu, disiarczek węgla, krotamiton, diflubenzuron, difenylaminę, disulfuriram, tiocyjanianooctan izobornylu, metopren, monosulfiram, tlenek pirenonylobutylu, rotenon, octan trifenylocyny, wodorotlenek trifenylocyny, deet, ftalan dimetylu, i związki, takie jak 1,5a,6,9,9a,9b-heksahydro-4a(4H)-dibenzofuranokarboksaldehyd (MGK-11), 2-(2-etyloheksylo)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-metano-1H-izoindolo-1,3(2H)dion (MGK-264), 2,5-pirydynodikarboksylan dipropylu (MGK-326) i 2-(oktylotio)etanol (MGK-874).
W innej realizacji, środkiem przeciwpasożytniczym, który może być zawarty w miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej może być biologicznie czynny peptyd lub białko w tym, między innymi, depsipeptydy, które działają na połączenie nerwowo-mięśniowe, stymulując receptory presynaptyczne należące do rodziny receptorów sekretyn, prowadząc do paraliżu i śmierci pasożytów. W jednej szczególnej realizacji depsipeptydu, depsipeptydem jest emodepsyd (patrz Willson i in., Parasitology, styczeń 2003, 126 (część 1): 79-86).
W innej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać substancję czynną z klasy neonikotynoidowych środków przeciwpasożytniczych. Neonikotynoidy wiążą i hamują specyficzne nikotynowe receptory acetylocholinowe owadów. W jednej realizacji, neonikotynoidowym środkiem owadobójczym, który może być w kombinacji ze związkiem izoksazolinowym z wytworzeniem kompozycji do stosowania miejscowego według niniejszego wynalazku jest imidakloprid. Środki z tej klasy są opisane, na przykład, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4,742,060 lub w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0 892 060 (obydwa włączone tu na zasadzie odsyłacza). W innej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać nitenpyram, inną substancję czynną z klasy neonikotynoidowych środków przeciwpasożytniczych. Zastosowanie nitenpyramu do kontrolowania pcheł jest opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 5,750,548, który jest włączony tu na zasadzie odsyłacza w całości. Neonikotynoidowe substancje czynne mogą być zawarte w kompozycjach samodzielnie, lub w kombinacji z jedną lub kilkoma innymi substancjami czynnymi o działaniu systemowym tu opisanymi, obejmującymi, między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonow ych substancji czynnych, jedną lub więcej spinosynowych lub spinosoidowych substancji czynnych, jeden lub więcej środków benzimidazolowych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów i jednej lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacji. W innej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają związek izoksazolinowy A w kombinacji z nitenpyramem i/lub imidaklopridem.
PL 230 178 B1
W pewnych innych realizacjach według niniejszego wynalazku, środkiem owadobójczym, który może być w kombinacji z kompozycjami według niniejszego wynalazku jest semikarbazon, taki jak metaflumizon.
W innej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą korzystnie obejmować mieszaninę jednego lub więcej innych związków izoksazolinowych znanych w dziedzinie, oprócz lub zamiast izoksazolinowych substancji czynnych opisanych powyżej. Te substancje czynne są opisane w zgłoszeniach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 2010/0254960 A1, US 2011/0159107, US 2012/0309620, US 2012/0030841, US 2010/0069247, w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr nr WO 2007/125984, WO 2012/086462, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 8318757, w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2011/0144349, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 8053452; w zgłoszeniach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr nr WO 2012/089623, WO 2012/089622, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 8119671; US 7947715; w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr nr WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, w zgłoszeniach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035 122, US 2011/0251247, w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr nr WO 2011/154433, WO 2011/154434, w zgłoszeniach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 2012/0238517, US 2011/0166193, w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr nr WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, w zgłoszeniach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 2012/015 946, US 2009/0143410, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 2007/123855 A2, w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2011/0118212, w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr US 7951828 i US 7662972, w zgłoszeniach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 7897630, US 7951828 i US 7662972, z których wszystkie są włączone tu na zasadzie odsyłacza w całości.
W innej realizacji według niniejszego wynalazku, kwas nodulisporowy i jego pochodne mogą być dodane do kompozycji według niniejszego wynalazku. Związki te stosowane są do leczenia lub zapobiegania infekcji u ludzi i zwierząt i zostały przedstawione na przykład, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 5 399 582, US 5 962 499, US 6 221 894 i US 6 399 786, z których wszystkie są włączone tu na zasadzie odsyłacza w całości. Kompozycje mogą zawierać jedną lub więcej spośród znanych w dziedzinie pochodnych kwasu nodulisporowego, w tym wszystkie stereoizomery, takie jak te opisane w cytowanej powyżej literaturze.
W innej realizacji, związki przeciwko robakom, z klasy aminoacetonitryli (AAD), związki takie jak monepantel (ZOLVIX) i tym podobne, mogą być dodane do kompozycji według niniejszego wynalazku. Związki te są opisane, na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 7,084,280, Ducray i in. (włączonym tu na zasadzie odsyłacza); Sager i in., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky i in., Nature, tom 452, 13 marca 2008, 176-181. Związki w klasy AAD mogą być zawarte w doustnych kompozycjach weterynaryjnych według niniejszego wynalazku samodzielnie lub w kombinacji z jednym lub kilkoma środkami przeciwpasożytniczymi o działaniu systemowym tu opisanymi obejmującymi, między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jedną lub więcej spinosynowych lub spinosoidowych substancji czynnych, jeden lub więcej środków benzimidazolowych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoid substancje czynne i jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacją.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą również zawierać aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowe związki, takie jak te opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 8,088 801, Soll i in., który jest włączony tu na zasadzie odsyłacza, i tioamidowe pochodne tych związków, jak te opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 7,964,621, Le Hir de Fallois, który jest również włączony tu na zasadzie odsyłacza. Aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowe substancje czynne, które są przeciwko pasożytom wewnętrznym o działaniu systemowym mogą być stosowane samodzielnie w doustnych kompozycjach weterynaryjnych lub w pewnych realizacjach w kombinacji z jedną lub kilkoma substancjami czynnymi o działaniu systemowym tu opisanymi obejmującymi,
PL 230 178 B1 między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jedną lub więcej spinosynowych lub spinosoidowych substancji czynnych, jeden lub więcej środków benzimidazolowych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel, lub środki przeciwko robakom z innych klas obejmujących lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoid substancje czynne i jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych (AAD), lub ich kombinacją.
Kompozycje według wynalazku można także połączyć ze związkami paraherkwamidu i pochodnymi tych związków, w tym derkwantelem (patrz Ostlind i in., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind i in., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Rodzina związków paraherkwamidu to znana w dziedzinie klasa związków obejmujących rdzeń spirodioksepinoindolowy o aktywności przeciwko pewnym pasożytom (patrz Tet. Lett. 1981,22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380 i J. Antibiotics 1991,44, 492). Ponadto, znana jest również rodzina strukturalnie pokrewnych związków markfortyny, takich jak markfortyny A-C, i można je połączyć z preparatami według wynalazku (patrz J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981,22, 1977). Dalsze odniesienia do pochodnych paraherkwamidu można znaleźć, na przykład, w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr nr WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 i w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 2010/0 197 624, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 5,703,078 i US 5,750,695, z których wszystkie włączone są tu w całości na zasadzie odsyłacza. W jednej realizacji, paraherkwuamidowe i/lub markfortynowe substancje czynne mogą być zawarte w doustnych kompozycjach weterynaryjnych samodzielnie. W innych realizacjach, paraherkwuamidowe i/lub markfortynowe substancje czynne mogą być w kombinacji z co najmniej jedną dodatkową substancją czynną o działaniu systemowym tu opisaną obejmującą, między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jeden lub więcej związków spinosynowych lub spinosoidowych, jeden lub więcej środków benzimidazolowych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel, lub środki przeciwko robakom z innych klas obejmujących lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jedną lub więcej neonikotynoidowych substancji czynnych lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacją.
W innej realizacji według niniejszego wynalazku, kompozycje mogą zawierać spinosynową substancję czynną wytwarzaną przez promieniowce glebowe Saccharopolyspora spinosa (patrz, na przykład Salgado V. L. i Sparks T. C., „Spinosyny: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance w Comprehensive Molecular Insect Science, tom 6, str. 137-173, 2005) lub półsyntetyczną spinosoidową substancję czynną. Spinosyny są typowo oznaczane jako czynniki i składniki A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W lub Y i dowolny z tych składników lub ich kombinacja, może być stosowana w kompozycjach według niniejszego wynalazku. Związek spinosynowy może stanowić
5,6,5-tricykliczny układ pierścieniowy, skondensowany z 12-członowym laktonem makrocyklicznym, obojętnym cukrem (ramnoza) i aminocukrem (forozamina). Te i inne naturalne związki spinosynowe, obejmujące 21 -butenylospinosyn wytwarzany przez Saccharopolyspora pagona, które mogą być stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku, mogą być wytwarzane na drodze fermentacji z wykorzystaniem konwencjonalnych technik znanych w dziedzinie. Inne związki spinosynowe, które mogą być stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku są ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 5,496,931; US 5,670,364; US 5,591,606; US 5,571,901; US 5,202,242; US 5,767,253; US 5,840,861; US 5,670,486; US 5,631,155 i US 6,001,981, wszystkich włączonych tu na zasadzie odsyłacza w całości. Związki spinosynowe mogą obejmować, między innymi, spinosyn A, spinosyn D, spinosad, spinetoram, lub ich kombinacje. Spinosad jest kombinacją spinosynu A i spinosynu D, a spinetoram jest kombinacją 3'-ethoksy-5,6-dihydrospinosynu J i 3'-ethoksyspinosynu L.
W jednej realizacji, wynalazek dostarcza doustne kompozycje weterynaryjne, obejmujące miękkie, nadające się do żucia kompozycje i kompozycje nadających się do żucia tabletek, zawierające spinosynową i/lub spinosoidową substancję czynną. W pewnych realizacjach, kompozycje mogą zawierać kombinację dwóch lub więcej spinosynowych i/lub spinosoidowych substancji czynnych. Na przykład, w jednej realizacji, kompozycje mogą zawierać spinosad, który stanowi kombinację spinosynu A i sp i50
PL 230 178 B1 nosynu D. Inne kombinacje są również rozważane. W innej realizacji, kompozycje mogą zawierać spinosynową i/lub spinosoidową substancję czynną, lub ich kombinację, w kombinacji z jedną lub kilkoma dodatkowymi substancjami czynnymi o działaniu systemowym tu opisanymi obejmującymi, między innymi, jedną lub więcej izoksazolinowych substancji czynnych, jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jeden lub więcej środków benzimidazolowych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel, lub środki przeciwko robakom z innych klas obejmujących lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoidowych substancji czynnych lub aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminową substancję czynną, lub ich kombinacją.
Na ogół, substancja czynna o działaniu systemowym (inna niż izoksazolinowa substancja czynna o wzorze (I), (II), (III) lub (IV) opisana powyżej) jest zawarta w jednostkach dawkowania w ilości pomiędzy około 0,1 pg i około 1000 mg. Typowo, substancja czynna może być zawarta w ilości od około 10 mg do około 500 mg, od około 10 mg do około 400 mg, od około 1 mg do około 300 mg, od około 10 mg do około 200 mg lub od około 10 mg do około 100 mg. Bardziej typowo, substancja czynna będzie obecna w ilości od około 5 mg do około 50 mg w kompozycjach według niniejszego wynalazku.
Stężenie substancji czynnych o działaniu systemowym (innych niż izoksazolinowa substancja czynna o wzorze (I), (II), (III) lub (IV) opisana powyżej) w miękkich, nadających się do żucia kompozycjach będzie typowo wynosić od około 0,01% do około 30% (wag./wag.) w zależności od siły działania substancji czynnej. W pewnych realizacjach dla bardzo silnych substancji czynnych obejmujących, między innymi, makrocykliczną laktonową substancję czynną, stężenie substancji czynnej będzie typowo wynosić od około 0,01% do około 10% (wag./wag.), od około 0,01 do około 1% (wag./wag.), od około 0,01% do około 0,5% (wag./wag.), od około 0,1% do około 0,5% (wag./wag.) lub od około 0,01% do około 0,1% (wag./wag.). W innych realizacjach, stężenie substancji czynnej będzie typowo wynosić od około 0,1% do około 2% (wag./wag.) lub około 0,1% do około 1% (wag./wag.).
W innych realizacjach, substancja czynna o działaniu systemowym (inna niż izoksazolinowa substancja czynna o wzorze (I), (II), (III) lub (IV) opisana powyżej) będzie typowo obecna w wyższych stężeniach w celu osiągnięcia pożądanej skuteczności. W pewnych realizacjach, substancja czynna będzie obecna w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 30% (wag./wag.), od około 1% do około 20% (wag./wag.) lub od około 1% do około 15% (wag./wag.). W jeszcze innych realizacjach, substancja czynna będzie obecna w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 20% (wag./wag.) lub od około 5% do około 15% (wag./wag.) w kompozycji.
W rozmaitych realizacjach, substancja czynna o działaniu systemowym (inna niż izoksazolinowa substancja czynna o wzorze (I), (II), (III) lub (IV) opisana powyżej) może być zawarta w kompozycji w celu dostarczania dawki wynoszącej od około 0,001 mg/kg do około 50 mg/kg lub od około 0,5 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała zwierzęcia. W innych realizacjach, substancja czynna będzie typowo obecna w ilości wystarczającej do dostarczenia dawki wynoszącej od około 0,05 mg/kg do około 30 mg//kg, od około 0,1 mg/kg do około 20 mg/kg. W innych realizacjach, substancja czynna będzie obecna w ilości wystarczającej do dostarczenia dawki wynoszącej od około 0,1 mg/kg do około 10 mg/kg, od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg lub od około 0,5 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała zwierzęcia.
W pewnych realizacjach, w których substancja czynna o działaniu systemowym jest bardzo silnie działającym związkiem, takim jak makrocykliczny lakton lub inne silne związki, substancja czynna będzie obecna w stężeniu zapewniającym dawkę wynoszącą od około 0,001 mg/kg do około 5 mg/kg, od około 0,001 mg/kg do około 0,1 mg/kg lub od około 0,001 mg/kg do około 0,01 mg/kg. W jeszcze innych realizacjach, substancja czynna jest obecna w ilości wystarczającej do dostarczenia dawki wynoszącej od około 0,01 mg/kg do około 2 mg/kg lub od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg masy ciała zwierzęcia. W jeszcze innych realizacjach, dodatkowa substancja czynna może być obecna w ilości dostarczającej dawkę wynoszącą od około 1 mg/kg do około 200 pg/kg lub od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg masy ciała zwierzęcia.
Kompozycje przeciwpasożytnicze przeciwko pasożytom wewnętrznym
W jednej realizacji, przedmiotem niniejszego wynalazku są miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne zawierające jedną lub więcej substancji czynnych o działaniu systemowym, które są aktywne przeciwko pasożytom wewnętrznym. W tej realizacji, kompozycje będzie zapewniać wysoki poziom skuteczności przeciwko robakom obłym, włosogłówkom i tęgoryjcom, jednocześnie również zapobiegając rozwojowi robaczycy serca. W jednej realizacji, substancję czynną stanowi makroc ykliczna laktonowa substancja czynna lub kombinacja dwóch lub więcej laktonów makrocyklicznych.
PL 230 178 B1
W innej realizacji, substancję czynną stanowi jeden lub więcej związków wybranych spośród takich jak benzimidazolowe substancje czynne obejmujące, między innymi, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksybendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, cyklobendazol, febantel, tiofanat i jego analog o,o-dimetylowy; lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel , klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacja.
W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych w kombinacji z jednym lub kilkoma związkami wybranymi spośród takich jak benzimidazolowe substancje czynne, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacja. W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające substancje, takie jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, latydektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna, lub ich kombinację. W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające substancje, takie jak abamektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, doramektyna lub selamektyna, lub ich kombinację. W jeszcze innej realizacji wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające substancję, taką jak iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna, lub ich kombinację.
W innej realizacji przedmiotem niniejszego wynalazku są miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające kombinację substancji, takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, latydektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna, lub ich kombinacji, z jednym lub kilkoma związkami wybranymi spośród takich jak benzimidazolowe substancje czynne, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacją. W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające substancje, takie jak iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna, lub ich kombinację, w kombinacji z jednym lub kilkoma związkami wybranymi spośród takich jak benzimidazolowe substancje czynne, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacją.
W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające substancje, takie jak iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna, lub ich kombinację, w kombinacji z prazykwantelem, pyrantelem, febantelem lub lewamizolem. W jeszcze innej realizacji przedmiotem niniejszego wynalazku są miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające iwermektynę, oksym milbemycyny lub moksydektynę, lub ich kombinację, w kombinacji z prazykwantelem, jedną lub więcej benzimidazolowych substancji czynnych lub pyrantelem, lub ich kombinacją.
W innej realizacji, kompozycje przeciwpasożytnicze przeciwko pasożytom wewnętrznym mogą zawierać kombinację izoksazolinowej substancji czynnej w kombinacji z jedną lub kilkoma makrocyklicznymi laktonowymi substancjami czynnymi, benzimidazolem, lewamizolem, pyrantelem, morantelem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacją.
W innej realizacji, wynalazek dostarcza kompozycje aktywne zarówno przeciwko pasożytom wewnętrznym, jak i pasożytom zewnętrznym zawierające co najmniej jeden związek izoksazolinowy o wzorze (I), (II), (III) lub (IV) w kombinacji z substancją, taką jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, latydektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna, lub ich kombinacją, i opcjonalnie z kolejnym środkiem przeciwpasożytniczym przeciwko pasożytom wewnętrznym o działaniu systemowym wybranym spośród takich jak jeden lub więcej związków, takich jak benzimidazolowe substancje czynne, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedna lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych i jedna lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinacja. W innej realizacji, wynalazek dostarcza kompozycje zawierające co najmniej jeden związek izoksazolinowy o wzorze (A), (B), Związek 1,001-1,025 lub Związek 2,001-2,018 w kombinacji z substancją, taką jak abamektyna, dimadektyna,
PL 230 178 B1 doramektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, latydektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, milbemycyna A3, milbemycyna A4, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna, lub ich kombinacją. W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające Związek A w kombinacji z iwermektyną, oksymem milbemycyny lub moksydektyną, lub ich kombinacją. W jeszcze innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające Związek A w kombinacji z iwermektyną, oksymem milbemycyny lub moksydektyną, lub ich kombinacją, i z jedną lub kilkoma benzimidazolowymi substancjami czynnymi, lewamizolem, pyrantelem, morantelem, prazykwantelem, klozantelem, klorsulonem, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi substancjami czynnymi, lub ich kombinacją. W innej realizacji, wynalazek dostarcza miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające Związek A w kombinacji z iwermektyną, oksymem milbemycyny lub moksydektyną, lub ich kombinacją, i z pyrantelem, prazykwantelem, febantelem, lub ich kombinacją.
W pewnych realizacjach, kompozycje przeciwpasożytnicze przeciwko pasożytom wewnętrznym zawierające jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych samych lub w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 90% przeciwko robakom obłym (Toxocara canis), włosogłówkom (Trichuris vulpis) lub tęgoryjcom (Ancylostoma caninum), jednocześnie również zapobiegając rozwojowi robaczycy serca i kontrolując pasożyty zewnętrzne (np. pchły i kleszcze) z wysokim poziomem skuteczności, jak opisano powyżej. W innej realizacji, kompozycje zawierające jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych samych lub w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przeciwko robakom obłym (Toxocara canis), włosogłówkom (Trichuris vulpis) lub tęgoryjcom (Ancylostoma caninum). W jeszcze innej realizacji miękkie, nadające się do żucia kompozycje mogą zapewniać skuteczność wynoszącą do 100% przeciwko Dirofilaria immitis (nicień wywołujący robaczycę serca), jednocześnie również kontrolując pchły i kleszcze z wysokim poziomem skuteczności (patrz powyżej). A zatem, podawanie miękkich, nadających się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku zawierających jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną będzie zapobiegać infekcji nicieniem wywołującym robaczycę serca i kontrolować infekcje pasożytami wewnętrznymi, jednocześnie również kontrolując pasożyty zewnętrzne (np. pchły i kleszcze).
Formulacje
W jednej realizacji według niniejszego wynalazku, miękkie, nadające się do żucia kompozycj e weterynaryjne występują w postaci miękkiego, nadającego się do żucia preparatu („miękki preparat do żucia”), który jest smaczny i dopuszczalny dla zwierzęcia. Oprócz substancji czynnej (substancji czynnych), miękkie preparaty do żucia według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej spośród następujących składników: rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników, jeden lub więcej wypełniaczy, jeden lub więcej środków wiążących, jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć, jedna lub więcej substancji poślizgowych, jeden lub więcej środków rozsadzających, jeden lub więcej barwników, jeden lub więcej środków do zwalczania drobnoustrojów, jeden lub więcej środków przeciwutleniających, jeden lub więcej modyfikatorów pH i jeden lub więcej środków nadających smak.
Korzystnie, składniki doustnych kompozycji weterynaryjnych będą sklasyfikowane jako składniki o jakości klasy spożywczej lub wyższej (np. klasy USP lub NF). Termin „klasa spożywcza” stosowany jest w odniesieniu do materiału, który jest odpowiedni do spożycia przez zwierzęta i niezawierającego środków chemicznych ani innych, niebezpiecznych dla zdrowia zwierzęcia. A zatem, składnik klasy spożywczej, jeśli jest pochodzenia zwierzęcego, wówczas zostanie przygotowany w taki sposób, by w znaczny sposób ograniczyć lub wyeliminować obecność czynników zakaźnych lub substancji zanieczyszczających poprzez zastosowanie znanych w dziedzinie procesów takich jak pasteryzacja, filtracja, zwiększanie ciśnienia lub naświetlanie. Korzystniej, składniki miękkich, nadających się do żucia kompozycji weterynaryjnych według niniejszego wynalazku nie będą pochodzenia zwierzęcego by uniknąć przeniesienia czynników zakaźnych.
Rozpuszczalniki, które mogą być stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku obejmują, między innymi, rozmaite klasy ciekłego glikolu polietylenowego (PEG) obejmujące PEG 200, PEG 300, PEG 400 i PEG 540; węglan propylenu; glikol propylenowy; trójglicerydy obejmujące, między innymi trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/linolenowy (np. MIGLYOL® 810 i 812, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/bursztynowy, dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego
PL 230 178 B1 i podobne; wodę, roztwór sorbitolu, kaprylan/kaprynian glicerolu i poliglikolizowane glicerydy (GELUCIRE®) lub ich kombinację.
Rozpuszczalniki mogą być zawarte w kompozycjach w stężeniach wynoszących od około 1 do około 50% (wag./wag.). W innych realizacjach, stężenie rozpuszczalników będzie wynosiło od około 1 do około 40% (wag./wag.), od około 1 do około 30% (wag./wag.) lub od około 1 do około 20% (wag./wag.). Bardziej typowo, rozpuszczalniki będą znajdowały się w kompozycjach w stężeniach wynoszących od około 5% do około 20% (wag./wag.) lub od około 5% do około 15% (wag./wag.).
Rozmaite wypełniacze znane w dziedzinie mogą być stosowane w miękkich, nadających się do żucia kompozycjach według niniejszego wynalazku. Wypełniacze obejmują, między innymi, substancje, takie jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, drobno zmielone białka sojowe, kolby kukurydzy, i kukurydziana mączka glutenowa, i podobne. W pewnych realizacjach, kombinacja dwóch lub więcej wypełniaczy może być stosowana w kompozycjach.
Składnik skrobiowy może zawierać skrobię z dowolnego źródła i może pełnić funkcję środka wiążącego w miękkim preparacie do żucia. W jednej realizacji, składnik skrobiowy stosowany w kompozycjach jest niemodyfikowany. W innej realizacji, składnik skrobiowy jest przekształcony w pochodne i/lub wstępnie zżelowany. W innej realizacji, składnik skrobiowy jest w dużym stopniu przekształcony w pochodne. Niektóre skrobie, które mogą służyć jako podstawowa skrobia do przekształcania w pochodne obejmują normalną kukurydzę, kukurydzę woskową, ziemniaki, tapiokę, ryż, itp. Odpowiednie typy środków do przekształcania w pochodne dla skrobi obejmują, między innymi, tlenek etylenu, tlenek propylenu, bezwodnik octowy, i bezwodnik bursztynowy, oraz inne zatwierdzone do stosowania w żywności estry lub etery, wprowadzając takie środki chemiczne same lub w kombinacji z innymi.
W rozmaitych realizacjach, wcześniejsze sieciowanie skrobi w składniku skrobiowym może być konieczne lub nie, na podstawie pH systemu i temperatury stosowanej do wytwarzania produktu.
Składnik skrobiowy może również zawierać składniki skrobiowe. Składniki skrobiowe mogą być zżelowane lub ugotowane przed lub podczas etapu formowania w celu osiągnięcia pożądanych charakterystyk macierzy. Jeśli stosowana jest zżelowana skrobia, możliwe jest przygotowanie produktu będącego przedmiotem wynalazku lub przeprowadzenie procesu będącego przedmiotem wynalazku bez ogrzewania lub gotowania. Jednakże, nie zżelowana (nie ścięta) lub nie ugotowana skrobia może być również stosowana.
Wypełniacze są typowo obecne w kompozycjach w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 80% (wag./wag.), od około 10% do około 70% (wag./wag.), od około 10% do około 60%, od około 10% do około 50% (wag./wag.), lub od około 10% do około 40% (wag./wag.). Bardziej typowo, wypełniacze mogą być obecne w stężeniach wynoszących od około 30% do około 70%, od około 30% do około 60%, od około 30% do około 50% lub od około 35% do około 55%.
Środki wiążące, które mogą być stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku obejmują, między innymi, poliwinylopirolidon (np. Powidon), usieciowany poliwinylopirolidon (Krospowidon), glikole polietylenowe z rozmaitych klas obejmujących PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 i nawet PEG 20000, i podobne; kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu (np. Kopowidon) takie jak produkt sprzedawany przez BASF pod nazwą handlową Kollidon® VA 64 i podobne; skrobie, takie jak skrobia ziemniaczana, skrobia z tapioki lub skrobia kukurydziana; melasa, syrop kukurydziany, miód, syrop klonowy i cukry rozmaitych typów; lub kombinację dwóch lub więcej środków wiążących. W jednej realizacji, kompozycja obejmuje środek wiążący Powidon K30 LP i PEG 3350 lub PEG 4000, lub ich kombinację. Środki wiążące są typowo obecne w kompozycjach w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 30% (wag./wag.). Bardziej typowo, kompozycje będą zawierały środek wiążący w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 20% (wag./wag.), od około 1 do około 15% (wag./wag.), około 1% do około 10% (wag./wag.), około 5% do około 15% (wag./wag.) lub od około 5% do około 10% (wag./wag.).
Środki utrzymujące wilgoć, które mogą być stosowane w kompozycjach obejmują, między innymi, glicerol (również określany tu jako gliceryna), glikol propylenowy, alkohol cetylowy i monosterynian glicerolu, i podobne. Glikole polietylenowe z rozmaitych klas mogą również być stosowane jako środki utrzymujące wilgoć.
W pewnych realizacjach, środek utrzymujący wilgoć może zawierać więcej niż jeden olej obejmujący, między innymi, tłuszcz lub tłuszcze, zarówno naturalne, jak i syntetyczne. Olejem wykorzystywanym jako składnik w miękkim preparacie do żucia może być nasycony lub nienasycony ciekły kwas tłuszczowy, jego pochodne glicerydowe lub pochodne kwasów tłuszczowych pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego lub ich mieszanina. Źródłem typowych tłuszczów lub olejów zwierzęcych są olej rybi,
PL 230 178 B1 tłuszcz z kurczaka, łój, wyborowy biały tłuszcz/smalec wyborowy (ang. choice white grease), smalec wytapiany metodą mokrą w autoklawach oraz ich mieszaniny. Jednakże, inne tłuszcze zwierzęce są także odpowiednie do zastosowania w miękkim preparacie do żucia. Odpowiednie źródła tłuszczów lub olejów roślinnych mogą obejmować olej palmowy, uwodorniony olej palmowy, uwodorniony olej z kiełków kukurydzy, uwodorniony olej rycynowy, olej z nasion bawełny, olej sojowy, oliwę z oliwek, olej z orzeszków ziemnych, olej z oleiny palmowej, tłuszcz kakaowy, margarynę, masło, tłuszcz piekarski i olej ze stearyny palmowej, oraz ich mieszaniny. Dodatkowo, mieszanina olejów lub tłuszczów zwierzęcych lub roślinnych jest odpowiednia do zastosowania w macierzy. Środki utrzymujące wilgoć mogą typowo być obecne w kompozycjach w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 25% (wag./wag.). Typowo, stężenie środka utrzymującego wilgoć w kompozycji według niniejszego wynalazku będzie wynosić od 1% do około 20% (wag./wag.), od około 1% do około 15% (wag./wag.) lub od około 5% do około 15% (wag./wag.). Bardziej typowo, kompozycje według niniejszego wynalazku będą zawierały od około 1% do około 10% (wag./wag.) środka utrzymującego wilgoć.
Środki powierzchniowo czynne mogą być obecne w kompozycji w stężeniach wynoszących od około 0,1% do około 10% (wag./wag.), od około 1% do około 10% (wag./wag.) lub od około 5% do około 10% (wag./wag.). Bardziej typowo, środki powierzchniowo czynne mogą być obecne w stężeniach wynoszących od około 0,1% do około 5% (wag./wag.) lub od około 1 do około 5% (wag./wag.). Przykłady środków powierzchniowo czynnych, które mogą być stosowane w kompozycjach obejmują, między innymi, monooleinian glicerylu, polioksyetylenowane estry sorbitanu i kwasu tłuszczowego, estry sorbitanu obejmujące monooleinian sorbitanu (Span® 20), alkohol poliwinylowy, polisorbaty obejmujące polisorbat 20 i polisorbat 80, bursztynian D-alfa-tokoferylu z glikolem polietylenowym (TPGS), laurylosiarczan sodu, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu (np. poloksomery takie jak LUTROL® F87 i podobne), pochodne glikolu polietylenowego i oleju rycynowego obejmujące polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL), polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy (Cremophor® RH 40), polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy (Cremophor® RH60); monolaurynian glikolu propylenowego (LAUROGLYCOL®); estry glicerydowe obejmujące kaprylan/kaprynian glicerolu (CAPMUL® MCM), poliglikolizowane glicerydy (GELUCIRE®), glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 300 (Softigen® 767), glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 400 (Labrasol®), glicerydy oleinowe PEG 300 (Labrafil® M-1944CS), glicerydy linolenowe PEG 300 (Labrafil® M-2125CS); steryniany glikolu polietylenowego i hydroksysteryniany glikolu polietylenowego obejmujące polioksylowany 8 sterynian (monosterynian PEG 400), polioksylowany 40 sterynian (monosterynian PEG 1750), i podobne. Steryniany glikolu polietylenowego (synonimy obejmują steryniany makrogolu, polyoksylsteryniany, steryniany polioksyetylenu, etoksylowane steryniany; numery CAS 9004-99-3, 9005-08-7) stanowią mieszaniny mono- i diestrów sterynianowych mieszanych polimerów polioksyetylenowych. Hydroksysterynian glikolu polietylenowego jest mieszaniną mono- i diestrów kwasu hydroksystearynowego z glikolami polietylenowymi. Jednym hydroksysterynianem glikolu polietylenowego, który może być stosowany w kompozycjach jest 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego. W innej realizacji, kompozycje mogą zawierać środek powierzchniowo czynny 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15 (Solutol® HS 15 od BASF), mieszaninę mono- i diestrów kwasu 12-hydroksystearynowego z 15 molami tlenku etylenu. Ponownie, związki te, jak również ich ilości są dobrze znane w dziedzinie. W innej realizacji według niniejszego wynalazku, kompozycje mogą zawierać polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) jako środek powierzchniowo czynny. W innych realizacjach, nadające się do żucia kompozycje mogą zawierać polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy (Cremophor® RH 40) lub polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy (Cremophor® RH60) jako środki powierzchniowo czynne. Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą również zawierać kombinację środków powierzchniowo czynnych.
Stwierdzono, że typ i właściwości środka powierzchniowo czynnego są bardzo ważne pod względem utrzymywania substancji czynnej (substancji czynnych) w roztworze po spożyciu i rozpuszczeniu doustnych kompozycji. Jest to szczególnie ważne do otrzymywania bardzo wysokiej dostępności biologicznej obserwowanej z doustnych kompozycji według niniejszego wynalazku. Jednakże, stwierdzono, że włączenie pewnych środków powierzchniowo czynnych do weterynaryjnych postaci dawkowania ma szkodliwy wpływ na smakowitość postaci dawkowania, dając w efekcie niską akceptację przez zwierzęta leczone. W jednej realizacji, hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15, polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy lub polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy, są skuteczne w zwiększaniu rozpuszczalności substancji czynnych o małej rozpuszczalności w wodzie obejmujących, między innymi, izoksazolinowe substancje czynne i podobne, po spożyciu przez zwierzę, jednocześnie również zachowując smakowitość doustnej postaci dawkowania. A zatem, w jednej realizacji według niniejszego
PL 230 178 B1 wynalazku, doustne kompozycje weterynaryjne obejmują hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15, polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy lub polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy. W innej realizacji według niniejszego wynalazku, weterynaryjne, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15, polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy lub polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy w stężeniu wynoszącym od około 1 do około 5% (wag./wag.).
W pewnych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej środków rozsadzających. Przykłady środków rozsadzających, które mogą być stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku obejmują, między innymi, środki, takie jak celuloza, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, polakrylina potasowa, skrobia, hydroksypropyloskrobia, skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia, skrobia modyfikowana, monohydrat laktozy, kroskarmeloza sodu, hydroksypropyloceluloza, glicyna, krospowidon, krzemian magnezowo-glinowy, skrobi glikolan sodu, guma guar, koloidalny ditlenek krzemu, poliwinylopirolidon (Powidon), kwas alginowy, alginian sodu, alginian wapnia, metyloceluloza, chitosan i podobne lub ich kombinacja.
W pewnych realizacjach, doustne kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku będą zawierały do około 10% (wag./wag.) jednego lub więcej środków rozsadzających. W jednej realizacji, kompozycje mogą zawierać od około 1% (wag./wag.) do około 7% (wag./wag.) jednego lub więcej środków rozsadzających. W innej realizacji, kompozycje mogą zawierać od około 1% (wag./wag.) do około 5% (wag./wag.) lub od około 2% (wag./wag.) do około 4% (wag./wag.) jednego lub więcej środków rozsadzających.
Preparaty według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne obojętne składniki, takie jak środki przeciwutleniające, środki konserwujące lub stabilizatory pH. Związki te są dobrze znane w dziedzinie preparatów. Środki przeciwutleniające mogą być dodane do kompozycji według niniejszego wynalazku w celu hamowania degradacji substancji czynnych. Odpowiednie środki przeciwutleniające obejmują, między innymi, alfa tokoferol, kwas askorbinowy, palmitynian askorobylu, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, askorbinian sodu, metabisiarczan sodu, galusan n-propylu, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT (butylowany hydroksytoluen) monotioglicerol i podobne. Środki przeciwutleniające są na ogół dodawane do formulacji w ilościach wynoszących od około 0,01 do około 2,0% (wag./wag.), na podstawie całkowitej masy formulacji, przy czym szczególnie korzystne są ilości od około 0,05 do około 1,0% lub od około 0,1% do około 0,2% (wag./wag.).
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą również zawierać jedną lub więcej substancji poślizgowych/środków wspomagających przetwarzanie. W pewnych przypadkach, środek poślizgowy/środek wspomagający przetwarzanie może również pełnić funkcję rozpuszczalnika, i zgodnie z tym, pewne składniki kompozycji według niniejszego wynalazku mogą pełnić podwójną funkcję. Substancje poślizgowe/środki wspomagające przetwarzanie obejmują, między innymi glikole polietylenowe o rozmaitych zakresach mas cząsteczkowych obejmujące PEG 3350 (Dow Chemical) i PEG 4000, olej kukurydziany, olej mineralny, uwodornione oleje roślinne (STEROTEX lub LUBRITAB), olej z orzeszków ziemnych i/lub olej rycynowy. W pewnych realizacjach, środek poślizgowy/środek wspomagający przetwarzanie stanowi obojętny olej zawierający trójgliceryd o średniej długości łańcucha lub estry glikolu propylenowego z kwasem tłuszczowym obejmujące trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy. Nieograniczające przykłady obojętnych olejów są znane pod nazwą handlową MIGLYOL® obejmujące MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, MIGLYOL® 818, MIGLYOL® 829 i MIGLYOL® 840. Jeśli występuje, środek poślizgowy/środek wspomagający przetwarzanie może być zawarty w kompozycji w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 20% (wag./wag.). Typowo, środek poślizgowy/środek wspomagający przetwarzanie będzie obecny w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 15% (wag./wag.) lub od około 1% do około 10% (wag./wag.). Korzystnie, środek poślizgowy/środek wspomagający przetwarzanie będzie obecny w kompozycji w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 5% (wag./wag.). Kompozycje mogą również zawierać środki zwalczania drobnoustrojów lub środki konserwujące. Odpowiednie środki konserwujące obejmują, między innymi, parabeny (metyloparaben i/lub propyloparaben), chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, bronopol, butyloparaben, cetrymid, chlorheksydynę, chlorobutanol, chlorokrezol, krezol, etyloparaben, imidazolidynylomocznik, metyloparaben, fenol, fenoksyetanol, alkohol fenyloetylowy, octan fenylortęciowy, boran fenylortęciowy, azotan fenylortęciowy, sorbinian sodu, benzoesan sodu, propionian sodu, kwas sorbinowy, tiomersal i podobne. Stężenie środków konserwujących w kompozycjach według niniejszego wynalazku typowo wynosi od około 0,01 do około 5,0% (wag./wag.), około 0,01 do około 2% (wag./wag.) lub od około 0,05
PL 230 178 B1 do około 1,0% (wag./wag.). W jednej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku będą zawierały od około 0,1% do około 0,5% (wag./wag.) środka konserwującego.
W realizacji, doustne kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej stabilizatorów w celu stabilizowania substancji czynnych, które są wrażliwe. Odpowiednie składniki stabilizujące obejmują, między innymi, sterynian magnezu, kwas cytrynowy, cytrynian sodu i podobne. Jednakże, składniki stabilizujące są zwykle stosowane w dziedzinie i można stosować dowolny odpowiedni jeden taki składnik lub mieszaninę więcej niż jednego takiego składnika. W realizacji, składnik stabilizujący stanowi od około 0,0 procenta do około 3,0 procenta miękkiego preparatu do żucia. W alternatywnej realizacji, składnik stabilizujący stanowi od około 0,5 procenta do około 1,5 procenta miękkiego preparatu do żucia.
Związki, które stabilizują pH formulacji są również rozważane w kompozycjach według niniejszego wynalazku. Ponownie, takie związki są dobrze znane osobom praktykującym w dziedzinie, jak również sposób stosowania tych związków. Systemy buforujące obejmują, na przykład, systemy wybrane z grupy składającej się z substancji, takich jak kwas octowy/octan, kwas jabłkowy/jabłczan, kwas cytrynowy/cytrynian, kwas winowy/winian, kwas mlekowy/mleczan, kwas fosforowy/fosforan, glicyna/glicynian, tris, kwas glutaminowy/glutaminiany i węglan sodu. W jednej realizacji, kompozycje mogą zawierać modyfikator pH kwas cytrynowy lub kombinację kwas cytrynowy/cytrynian. Ilość modyfikatora pH wymagana do osiągnięcia pożądanego pH zależy od właściwości substancji czynnej (substancji czynnych) i nieaktywnych rozczynników. Jednakże, w pewnych realizacjach modyfikator pH może typowo być obecny w ilości od około 0,1 do około 5% (wag./wag.), od około 0,1 do około 3% (wag./wag.) lub od około 0,1 do około 2% (wag./wag.). Bardziej typowo, modyfikator pH może być obecny w stężeniu wynoszącym od około 0,1 do 1% (wag./wag.) w kompozycjach według niniejszego wynalazku.
Wiele środków nadających smak może być stosowanych w kompozycjach według niniejszego wynalazku w celu polepszenia smakowitości doustnych formulacji weterynaryjnych. Korzystnymi środkami nadającymi smak są takie środki, które nie pochodzą ze źródeł zwierzęcych. W rozmaitych realizacjach mogą być stosowane składniki nadające smak pochodzące z owoców, mięsa (w tym, między innymi z wieprzowiny, wołowiny, kurczaka, ryby, drobiu, i podobnych), warzyw, sera, boczku, seraboczku i/lub sztuczne środki nadające smak. Składnik nadający smak typowo wybiera się po uwzględnieniu organizmu, który będzie spożywał miękki preparat do żucia. Na przykład, koń może preferować składnik nadający smak jabłka, natomiast pies może preferować składnik nadający smak mięsa. Chociaż preferowane są składniki nadające smak, które wywodzą się ze źródeł pochodzenia niezwierzęcego, to w pewnych realizacjach stosowane mogą być naturalne środki nadające smak zawierające ekstrakty wołowiny lub wątroby itp., takie jak, między innymi, środek nadający smak duszonej wołowiny, sztuczny sproszkowany środek nadający smak wołowiny, środek nadający smak pieczonej wołowiny i środek nadający smak peklowanej wołowiny.
Środki nadające smak pochodzenia niezwierzęcego obejmują, między innymi, sztuczne środki nadające smak wołowiny, środki nadające smak uzyskane z białek roślinnych, takich jak białko sojowe, do których dodano sztuczny środek nadający smak (np. pochodzenia sojowego środek nadający smak boczku) oraz środki nadające smak pochodzące z białek roślinnych, takich jak białko sojowe, bez żadnego sztucznego środka nadającego smak.
Sztuczne środki nadające smak wołowiny można otrzymać z wielu różnych źródeł obejmujących, między innymi, Pharma Chemie Inc., TetraGenx, Givaudan S. A., Firmenich, Kemin Industries, Inc., International Flavors & Fragrances Inc.
W innej realizacji, składnik nadający smak obejmuje, m.in., środek nadający smak truskawkowy, środek nadający smak owocowy (tutti-frutti), środek nadający smak pomarańczowy, środek nadający smak bananowy, środek nadający smak miętowy i melasę jabłkową.
W przypadku podawania bydłu, owcom, koniom i innym zwierzętom wypasanym, jak również zwierzętom małym, takim jak króliki, chomiki, myszoskoczki i świnki morskie, szczególnie atrakcyjnymi, dodatkowymi środkami nadającymi smak są ziarna i nasiona. Ziarna mogą występować w każdej postaci, zgodnej z procesem produkcyjnym preparatu do żucia, obejmującej postać mąki, otrębów, płatków zbożowych, błonnika, makucha i postać pełnoziarnistą, w tym glutenu w postaci mączki i mogą być walcowane, zgniatane, grubo mielone, odwodnione lub drobno mielone. Jako środki nadające smak można również dodać minerały, takie jak sól i inne przyprawy. W jednej realizacji, wykorzystywane ziarno jest odwodnione, drobno mielone lub w postaci płatków. Szczególnie atrakcyjne dla małych zwierząt są warzywa takie jak odwodnione marchewki oraz nasiona, takie jak nasiona słonecznika lub nasiona sorgo, i można je dołączyć. Dodatkowo, w kompozycjach wykorzystać można środki nadające
PL 230 178 B1 smak takie jak Sweet Apple i Melasses Flavor Base i inne wytwarzane przez Pharma Chemie, Givaudan S. A. lub innych dostawców.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej środków nadających smak w ilości zapewniającej docelowemu zwierzęciu żądany poziom smakowitości. Jeden lub więcej środków nadających smak będzie typowo występować w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 40% (wag./wag.). Bardziej typowo, środki nadające smak będą występować w stężeniu wynoszącym od około 10% do około 30%, lub od około 15% do około 25% (wag./wag.).
W jednej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają jeden lub więcej rozpuszczalników opisanych powyżej, jeden lub więcej wypełniaczy opisanych powyżej, jeden lub więcej środków wiążących opisanych powyżej, jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć opisanych powyżej, jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych opisanych powyżej, jeden lub więcej środków nadających smak opisanych powyżej, jedną lub więcej substancji poślizgowych opisanych powyżej i opcjonalnie jeden lub więcej środków rozsadzających opisanych powyżej, jeden lub więcej środków konserwujących opisanych powyżej, jeden lub więcej stabilizatorów opisanych powyżej, jeden lub więcej środków przeciwutleniających opisanych powyżej i jeden lub więcej środków modyfikujących pH opisanych powyżej.
W innej realizacji, kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród takich jak rozmaite klasy ciekłego glikolu polietylenowego (PEG) obejmujące PEG 200, PEG 300, PEG 400 i PEG 540; węglan propylenu, glikol propylenowy; trójglicerydy obejmujące, między innymi trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/linolenowy, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/bursztynowy, dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego, kaprylan/kaprynian glicerolu i poliglikolizowane glicerydy, lub ich kombinacja; jeden lub więcej wypełniaczy wybranych spośród takich jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, drobno zmielone białka sojowe, kolby kukurydzy i kukurydza, i mączka glutenowa lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków nadających smak wybranych spośród takich jak naturalny i/lub sztuczny aromat wieprzowy, wołowy, rybny lub drobiowy, lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków wiążących wybranych spośród takich jak poliwinylopirolidon (np. Powidon), usieciowany poliwinylopirolidon (Krospowidon), glikole polietylenowe z rozmaitych klas obejmujących PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 i PEG 20,000; i kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu (np. Kopowidon), lub ich kombinacja; i jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych wybranych spośród takich jak monooleinian glicerylu, polioksyetylenowane estry sorbitanu i kwasu tłuszczowego, estry sorbitanu obejmujące monooleinian sorbitanu, alkohol poliwinylowy, polisorbaty obejmujące polisorbat 20 i polisorbat 80, bursztynian D-alfa-tokoferylu z glikolem polietylenowym 1000, laurylosiarczan sodu, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu, pochodne glikolu polietylenowego i oleju rycynowego obejmujące polioksylowany 35 olej rycynowy, polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy i polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy; monolaurynian glikolu propylenowego; estry glicerydowe obejmujące kaprylan/kaprynian glicerolu, poliglikolizowane glicerydy, glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 300, glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 400, glicerydy oleinowe PEG 300, glicerydy linolenowe PEG 300; steryniany glikolu polietylenowego i hydroksysteryniany glikolu polietylenowego obejmujące polioksylowany 8 sterynian, polioksylowany 40 sterynian i 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15, lub ich kombinacja; i opcjonalnie jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć opisanych powyżej, jedną lub więcej substancji poślizgowych opisanych powyżej, jeden lub więcej środków konserwujących opisanych powyżej, jeden lub więcej stabilizatorów opisanych powyżej, jeden lub więcej środków przeciwutleniających opisanych powyżej i jeden lub więcej modyfikatorów pH opisanych powyżej.
W innej realizacji, kompozycje obejmują jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród takich jak rozmaite klasy ciekłego glikolu polietylenowego obejmujące PEG 300, PEG 400 i PEG 540; węglan propylenu; glikol propylenowy; trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/linolenowy, dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego i kaprylan/kaprynian glicerolu lub ich kombinacja; jeden lub więcej wypełniaczy wybranych spośród takich jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, drobno zmielone białka sojowe lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków nadających smak wybranych spośród takich jak naturalny i/lub sztuczny aromat wieprzowy, wołowy, rybny lub drobiowy lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków wiążących wybranych spośród takich jak poliwinylopirolidon, usieciowany poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe z rozmaitych klas obejmujących PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 i PEG 8000; i kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć wybranych spośród takich jak glicerol, glikol propylenowy, alkohol cetylowy i monosterynian glicerolu lub ich kombinacja; i jeden
PL 230 178 B1 lub więcej środków powierzchniowo czynnych wybranych spośród takich jak polioksyetylenowane estry sorbitanu i kwasu tłuszczowego, estry sorbitanu obejmujące monooleinian sorbitanu, polisorbaty obejmujące polisorbat 20 i polisorbat 80, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu, pochodne glikolu polietylenowego i oleju rycynowego obejmujące polioksylowany 35 olej rycynowy, polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy i polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy; monolaurynian glikolu propylenowego; glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 300, glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 400, glicerydy oleinowe PEG 300, glicerydy linolenowe PEG 300; steryniany glikolu polietylenowego i hydroksysteryniany glikolu polietylenowego obejmujące polioksylowany 8 sterynian, polioksylowany 40 sterynian i 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15 lub ich kombinacja; i opcjonalnie jedną lub więcej substancji poślizgowych opisanych powyżej, jeden lub więcej środków konserwujących opisanych powyżej, jeden lub więcej stabilizatorów opisanych powyżej, jeden lub więcej środków przeciwutleniających opisanych powyżej i jeden lub więcej modyfikatorów pH opisanych powyżej.
W jeszcze innej realizacji przedmiotem niniejszego wynalazku są miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zawierające jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród takich jak ciekłe glikole polietylenowe obejmujące PEG 200, PEG 300 i PEG 400; trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy i dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego, lub ich kombinacja; jeden lub więcej wypełniaczy wybranych spośród takich jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana i drobno zmielone białka sojowe, lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków nadających smak wybranych spośród takich jak naturalny i/lub sztuczny aromat wołowy, rybny lub drobiowy, lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków wiążących wybranych spośród takich jak poliwinylopirolidon, usieciowany poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe z rozmaitych klas obejmujących PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000; i kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu, lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć wybranych spośród takich jak glicerol, glikol propylenowy i alkohol cetylowy, lub ich kombinacja; i jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych wybranych spośród takich jak polioksyetylenowane estry sorbitanu i kwasu tłuszczowego, estry sorbitanu obejmujące monooleinian sorbitanu, polisorbaty obejmujące polisorbat 20 i polisorbat 80, pochodne glikolu polietylenowego i oleju rycynowego obejmujące polioksylowany 35 olej rycynowy, polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy i polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy; glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 300, glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 400 i steryniany glikolu polietylenowego i hydroksysteryniany glikolu polietylenowego obejmujące polioksylowany 8 sterynian, polioksylowany 40 sterynian i 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15 lub ich kombinacja; jedną lub więcej substancji poślizgowych wybranych spośród takich jak glikole polietylenowe o rozmaitych zakresach mas cząsteczkowych obejmujące PEG 3350 i PEG 4000, uwodornione oleje roślinne, olej rycynowy, trójgliceryd o średniej długości łańcucha obejmujący trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy i estry glikolu propylenowego z kwasem tłuszczowym, lub ich kombinacja; i opcjonalnie jeden lub więcej środków konserwujących opisanych powyżej, jeden lub więcej stabilizatorów opisanych powyżej, jeden lub więcej środków przeciwutleniających opisanych powyżej i jeden lub więcej modyfikatorów pH opisanych powyżej.
W innej realizacji przedmiotem niniejszego wynalazku są miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zawierające jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród takich jak ciekłe glikole polietylenowe obejmujące PEG 300 i PEG 400; trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy i dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego, lub ich kombinacja; jeden lub więcej wypełniaczy wybranych spośród takich jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana i drobno zmielone białka sojowe lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków nadających smak wybranych spośród takich jak naturalny i/lub sztuczny aromat wołowy, rybny lub drobiowy, lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków wiążących wybranych spośród takich jak poliwinylopirolidon i glikole polietylenowe z rozmaitych klas obejmujących PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000, lub ich kombinacja; jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć wybranych spośród takich jak glicerol, glikol propylenowy i alkohol cetylowy, lub ich kombinacja; i jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych wybranych spośród takich jak estry sorbitanu obejmujące monooleinian sorbitanu, polisorbaty obejmujące polisorbat 20 i polisorbat 80, pochodne glikolu polietylenowego i oleju rycynowego obejmujące polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy i polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy; glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 400 i steryniany glikolu polietylenowego i hydroksysteryniany glikolu polietylenowego obejmujące polioksylowany 8 sterynian, polioksylowany 40 sterynian i 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15, lub ich kombinacja; jedną lub więcej substancji poślizgowych wybranych spośród takich jak glikole polietylenowe o rozmaitych zakresach mas cząsteczkowych obejmujące PEG 3350 i PEG 4000, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy i estry glikolu propylenowego z kwasem tłuszczowym, lub ich kombinacja;
PL 230 178 B1 i opcjonalnie jeden lub więcej środków konserwujących opisanych powyżej, jeden lub więcej stabilizatorów opisanych powyżej, jeden lub więcej środków przeciwutleniających opisanych powyżej i jeden lub więcej modyfikatorów pH opisanych powyżej.
W jeszcze innej realizacji przedmiotem niniejszego wynalazku są miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zawierające jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród takich jak ciekłe glikole polietylenowe obejmujące PEG 300 i PEG 400; trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy i dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego, lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 1-20% (wag./wag.) lub około 5-20% (wag./wag.); jeden lub więcej wypełniaczy wybranych spośród takich jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana i drobno zmielone białka sojowe lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 30-60% (wag./wag.) lub około 30-50% (wag./wag.); jeden lub więcej środków nadających smak wybranych spośród takich jak naturalny i/lub sztuczny aromat wołowy, rybny lub drobiowy lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 10-30% (wag./wag.) lub około 15-25% (wag./wag.); jeden lub więcej środków wiążących wybranych spośród takich jak poliwinylopirolidon i glikole polietylenowe z rozmaitych klas obejmujących PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000, lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 1-10% (wag./wag.) lub około 5-15% (wag./wag.); jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć wybranych spośród takich jak glicerol i glikol propylenowy, lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 1-15% (wag./wag.) lub około 5-15% (wag./wag.); i jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych wybranych spośród takich jak estry sorbitanu obejmujące monooleinian sorbitanu, polisorbaty obejmujące polisorbat 20 i polisorbat 80, pochodne glikolu polietylenowego i oleju rycynowego obejmujące polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy i polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy; glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 400 i steryniany glikolu polietylenowego i hydroksysteryniany glikolu polietylenowego obejmujące polioksylowany 8 sterynian, polioksylowany 40 sterynian i 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15 lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 1-5% (wag./wag.) lub około 5-10% (wag./wag.); jedną lub więcej substancji poślizgowych wybranych spośród takich jak glikole polietylenowe o rozmaitych zakresach mas cząsteczkowych obejmujące PEG 3350 i PEG 4000, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy i estry glikolu propylenowego z kwasem tłuszczowym, lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 1-10% (wag./wag.) lub około 1-5% (wag./wag.); i opcjonalnie jeden lub więcej środków konserwujących opisanych powyżej, jeden lub więcej stabilizatorów opisanych powyżej, jeden lub więcej środków przeciwutleniających opisanych powyżej i jeden lub więcej modyfikatorów pH opisanych powyżej.
W innej realizacji przedmiotem niniejszego wynalazku są miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zawierające jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród takich jak ciekłe glikole polietylenowe obejmujące PEG 300 i PEG 400; i trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 5-20% (wag./wag.); jeden lub więcej wypełniaczy wybranych spośród takich jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana i drobno zmielone białka sojowe lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 30-50% (wag./wag.); jeden lub więcej środków nadających smak wybranych spośród takich jak naturalny i/lub sztuczny aromat wołowy, rybny lub drobiowy lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 15-25% (wag./wag.); jeden lub więcej środków wiążących wybranych spośród takich jak poliwinylopirolidon i glikole polietylenowe z rozmaitych klas obejmujących PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000, lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 5-15% (wag./wag.); jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć wybranych spośród takich jak glicerol i glikol propylenowy, lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 5-15% (wag./wag.); i jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych wybranych spośród takich jak polisorbaty obejmujące polisorbat 20 i polisorbat 80, pochodne glikolu polietylenowego i oleju rycynowego obejmujące polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy i polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy; glicerydy kaprylowe/kaprynowe PEG 400 i steryniany glikolu polietylenowego i hydroksysteryniany glikolu polietylenowego obejmujące polioksylowany 8 sterynian, polioksylowany 40 sterynian i 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15, lub ich kombinacja, w stężeniu wynoszącym około 1-5% (wag./wag.) lub około 5-10% (wag./wag.); jedną lub więcej substancji poślizgowych wybranych spośród takich jak glikole polietylenowe o rozmaitych zakresach mas cząsteczkowych obejmujące PEG 3350 i PEG 4000 i trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy, lub ich kombinacja w stężeniu wynoszącym około 1-5% (wag./wag.); i opcjonalnie jeden lub więcej środków konserwujących opisanych powyżej, jeden lub więcej stabilizatorów opisanych powyżej, jeden lub więcej środków przeciwutleniających opisanych powyżej i jeden lub więcej modyfikatorów pH opisanych powyżej.
PL 230 178 B1
W innej realizacji, doustne kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku występują w postaci nadającej się do żucia tabletki. Kompozycje tabletek będą zawierały skuteczną ilość co najmniej jednej substancji czynnej o działaniu systemowym tu opisanej i typowo środek nadający smak, wypełniacz, środek poślizgowy i środek poprawiający płynność. Opcjonalnie, tabletki według niniejszego wynalazku mogą następnie zawierać co najmniej jeden spośród następujących składników: barwniki, środek wiążący, środki przeciwutleniające, środki rozsadzające, lub środki konserwujące. Ponadto, w alternatywnej realizacji wynalazek dostarcza tabletki, które są powlekane. Tabletki według niniejszego wynalazku są wytwarzane według konwecjonalnych metod znanych w dziedzinie, takich jak procesy granulacji na mokro i na sucho.
Wiele spośród składników stosowanych do wytwarzania tabletek obejmuje te wymienione dla miękkich, nadających się do żucia formulacji opisanych powyżej. W odniesieniu do wypełniaczy (lub rozcieńczalników), w tabletkach według niniejszego wynalazku rozważane są wszystkie wypełniacze, które są znane w dziedzinie tabletkowania. Nieograniczające przykłady wypełniaczy obejmują bezwodną laktozę, uwodnioną laktozę, suszoną rozpyłowo laktozę, krystaliczną maltozę i maltodekstryny.
Środki poprawiające płynność lub substancje poślizgowe są również dobrze znane w dziedzinie i obejmują, na przykład, substancje, takie jak ditlenek krzemu (CARBOSIL) lub żel krzemionkowy (SYLOID), talk, skrobia, sterynian wapnia, sterynian magnezu, i krzemian glinu i magnezu (NEUSILIN). Ilości środków poprawiających płynność są łatwo określane przez osobę praktykującą w tej dziedzinie i obejmują stosowanie od około 0,01 do około 25%, na podstawie masy całej kompozycji. Nieograniczające przykłady substancji poślizgowych dla tabletek obejmują sterynian magnezu i wapnia i kwas stearynowy. Ponownie, rozmaite substancje poślizgowe są dobrze znane osobie praktykującej w tej dziedzinie, jak również ilości tych związków. Zakresy obejmują od około 0,01 do około 20% (wag./wag.).
W rozmaitych realizacjach, kompozycje doustne według niniejszego wynalazku mogą być powlekane. Stosowane mogą być dowolne odpowiednie powłoczki. W realizacji, wybiera się taką powłoczkę, która nie koliduje z dodatkiem. W innej realizacji, dodatek jest tak wybrany, ażeby mógł modyfikować czas trawienia dodatku (dodatków), tym samym co najmniej częściowo kontrolując uwalnianie dodatku (dodatków). Odpowiednie powłoczki obejmują, między innymi, dowolne farmaceutycznie dopuszczalne, i/lub nutraceutycznie dopuszczalne powłoczki, powszechnie stosowane w dziedzinie, (polimery, monomery). Można się tu odnieść do opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 6,498,153, włączonego tu na zasadzie odsyłacza, Cady i in. w celu uzyskania zestawienia polimerów, które mogą pełnić funkcję powłoczek.
W innych realizacjach, powłoczki dla doustnych formulacji weterynaryjnych zawierają substancje, takie jak żelatyna, behenian glicerylu, masło kakaowe, i wosk pszczeli. Inne powłoczki mogą być znane osobie praktykującej w tej dziedzinie. Powłoczki dla tabletek obejmują powłoczki cukrowe, takie jak powłoczki uszczelniające, podpowłoczki i powłoczki syropowe, jak również powłoczki błonkowe, takie jak powłoczki nakładane przez zanurzenie i powłoczki nakładane przez natryskiwanie. Jak dobrze wiadomo osobie praktykującej w tej dziedzinie, powłoczki zawierają dodatkowe składniki, takie jak rozpuszczalniki, plastyfikatory, barwniki, rozcieńczalniki matowiące i środki błonotwórcze.
Sposób wytwarzania
Miękkie preparaty do żucia według niniejszego wynalazku są wytwarzane przez mieszanie substancji czynnej (substancji czynnych) z nieaktywnymi rozczynnikami w mieszalniku i mieszanie składników w celu uzyskania mieszaniny o konsystencji ciasta, w której substancja czynna (substancje czynne) jest homogenicznie rozproszona. Otrzymana mieszanina o konsystencji ciasta jest następnie formowana w miękkie, nadające się do żucia jednostki dawkowania o różnych wymiarach dla zwierząt o różnych wielkościach.
W jednej realizacji, sposób wytwarzania miękkich preparatów do żucia nie będzie obejmował dodawania wody, chociaż pewne ilości wody mogą być zawarte w niektórych stosowanych składnikach. Wiadomo, że obecność znaczących ilości wody w kompozycjach weterynaryjnych wpływa na trwałość pewnych substancji czynnych. A zatem, w pewnych realizacjach według niniejszego wynalazku woda nie będzie dodawana do kompozycji, w których stosowane są substancje czynne i/lub rozczynniki, które są podatne na degradację w obecności wody. Temperatura, w której miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku są wytwarzane, zależy od wymagań dotyczących stabilności składników kompozycji stanowiących substancje czynne i innych niebędących substancjami czynnymi. W pewnych przypadkach, w których stosuje się składniki niewrażliwe na działanie temperatury, tolerowane mogą być wyższe temperatury obróbki. Jednakże, gdy stosuje się substancje czynne i inne niebędące substancjami czynnymi, które są wrażliwe na temperaturę, wówczas proces
PL 230 178 B1 można zaadaptować do zakresu temperatur, który nie będzie miał niekorzystnego wpływu na stabilność kompozycji. W pewnych realizacjach, by uniknąć możliwej degradacji któregokolwiek ze składników kompozycji, proces korzystnie nie będzie przydawać istotnych ilości ciepła w trakcie żadnego z etapów obróbki. A zatem, w pewnych realizacjach, dowolny z etapów procesu można prowadzić tak, aby średnia temperatura mieszaniny nie wzrosła o ponad około 20°C ponad temperaturę pokojową (za temperaturę pokojową uznawać się będzie 20-25°C). W innych realizacjach, proces będzie prowadzony tak, aby średnia temperatura mieszaniny nie wzrosła o ponad około 15°C, ponad około 10°C lub ponad około 5°C ponad temperaturę pokojową. W jeszcze innej realizacji, proces można prowadzić tak, aby średnia temperatura mieszaniny nie wzrosła o ponad około 3°C ponad temperaturę pokojową. W pewnych realizacjach, wymaganą temperaturę można utrzymywać przez zastosowanie w procesie urządzeń chłodzących. W innych realizacjach, wymaganą temperaturę można utrzymywać przez stosowanie sprzętu, który nie wytwarza wystarczającej ilości ciepła do utrzymania wymaganej temperatury mieszaniny podczas obróbki.
W jednej realizacji, substancje czynne i substancje niebędące substancjami czynnymi dla miękkich preparatów do żucia według niniejszego wynalazku dodaje się do naczynia do mieszania, takiego jak mieszalnik planetarny lub podwójny mieszalnik planetarny bądź mieszalnik poziomy zdolny do mieszania materiału i rzucania go o ścianki naczyń do mieszania. Czynność ta umożliwia dobre i stałe mieszanie bez zastosowania ciepła bądź dodawania do mieszaniny wody klasy farmaceutycznej.
Mieszalniki poziome na ogół obejmują komorę mieszania, wydłużony, poziomy wał mieszający, który się obraca oraz wiele narzędzi do mieszania, które do obracania się wokół wewnętrznej części komory leżą, na ogół w ułożeniu prostopadłym, od poziomego wału (patrz, np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 5 735 603, ujawnienie którego włącza się tu na zasadzie odsyłacza). Narzędzia do mieszania są skonfigurowane i dobrane rozmiarowo tak, jak jest to wymagane by proces mieszania postępował zgodnie z kształtem ścianek komory przy obracaniu dla właściwego mieszania całości występującego materiału. Niektóre takie komory mieszania mają kształt cylindryczny, natomiast inne mają kształt koryta, takie jak mieszalniki, które typowo nazywane są w dziedzinie mieszalnikami dwuramiennymi lub mieszarkami spiralnymi.
W jednej realizacji, miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku można formować z mieszaniny o konsystencji ciasta wszelkimi odpowiednimi technikami formowania znanymi w dziedzinie obejmującymi formowanie ręczne. Specjalista w dziedzinie rozumieć będzie, że po przygotowaniu jednorodnej mieszaniny o konsystencji ciasta o żądanych właściwościach poszczególne jednostki dawkowania o różnych wielkościach można uformować odważając żądaną ilość mieszaniny o konsystencji ciasta i formując miękkie, nadające się do żucia kompozycje ręcznie lub przy użyciu wszelkich innych technik formowania znanych w dziedzinie. W jednej realizacji, mieszaninę o konsystencji ciasta wytłacza się formując miękkie, nadające się do żucia postacie dawkowania. W innej realizacji miękkie, nadające się do żucia postacie dawkowania formuje się stosując maszynę do formowania. W wynalazku zastosować można różnorodny sprzęt formujący obejmujący maszyny do formowania opracowane do zastosowania w wytwarzaniu formowanych produktów spożywczych, takich jak preformowany placek z mięsa mielonego do hamburgerów oraz kotleciki z kurczaka. Na przykład, maszyny do formowania przedstawione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 3,486,186; US 3,887,964; US 3,952,478; US 4,054,967; US 4,097,961; US 4,182,003; US 4,334,339; US 4,338,702; US 4,343,068; US 4,356,595; US 4,372,008; US 4,523,520; US 4,535,505; US 4,597,135; US 4,608,731; US 4,622,717; US 4,697,308; US 4,768,941; US 4,780,931; US 4,818,446; US 4,821,376; US 4,872,241; US 4,975,039; US 4,996,743; US 5,021,025; US 5,022,888; US 5,165,218; US 5,655,436, US 5,980 228 i US 7,780,931 (ujawnienia których są włączone tu na zasadzie odsyłacza) są reprezentatywne dla sprzętu formującego, który może zostać użyty w wynalazku.
W jednej realizacji użyty może zostać sprzęt formujący, który nie przydaje ciepła sprężania mieszaninie kompozycji do żucia. Nieograniczające przykłady maszyn do formowania obejmują te wytwarzane przez NuTec Manufacturing w tym modele nr 710, 720, 745, 750 i 760; i te wytwarzane przez Formax Corporation, w tym VerTex 1000, NovaMax 500, Maxum 700, Ultra 26, F-19, F-400 i F-6. Kolejność mieszania składników nie ma kluczowego znaczenia i rozmaite schematy obróbki mogą być stosowane do formowania mieszaniny o konsystencji ciasta przez uformowanie w jednostki dawkowania miękkiego preparatu do żucia. W pewnych realizacjach, substancję czynną (substancje czynne) i ewentualnie niektóre składniki niebędące substancjami czynnymi, takie jak środki konserwujące lub środki przeciwutleniające, można najpierw rozpuścić w rozpuszczalniku (rozpuszczalnikach) przed zmiesza62
PL 230 178 B1 niem w blenderze z innymi składnikami kompozycji niebędącymi substancjami czynnymi w celu uformowania mieszaniny o konsystencji ciasta. Ciekłe składniki można dodawać z kontrolowaną szybkością w celu zapewnienia jednorodności mieszaniny. Alternatywnie, substancję czynną (substancje czynne) można w blenderze zmieszać w suchej postaci (w stanie stałym) z innymi składnikami niebędącymi substancjami czynnymi i ciekłe składniki można dodać do mieszaniny mieszanej na sucho z dalszym mieszaniem w celu uformowania jednorodnej mieszaniny o konsystencji ciasta. W jeszcze innej realizacji, ciekłe składniki według niniejszego wynalazku można najpierw umieścić w blenderze a suche składniki, obejmujące substancję czynną (substancje czynne) można dodać do cieczy z dalszym mieszaniem w celu formowania jednorodnej mieszaniny o konsystencji ciasta.
Sposoby leczenia
W jeszcze innym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób zapobiegania i/lub leczenia inwazji i/lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia, obejmujący podawanie zwierzęciu doustnej kompozycji weterynaryjnej zawierającej skuteczną ilość co najmniej jednej substancji czynnej o działaniu systemowym razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. W jednej realizacji, kompozycje zawierają co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną. W innej realizacji, kompozycje mogą zawierać jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych, jeden lub więcej związków spinosynowych lub spinosoidowych, jeden lub więcej związków wybranych spośród takich jak benzimidazolowe środki obejmujące tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; lub substancje czynne z innych klas obejmujących lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jedną lub więcej neonikotynoidowych substancji czynnych, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinację. W jeszcze innej realizacji kompozycje mogą zawierać co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z jednym lub kilkoma laktonami makrocyklicznymi, jednym lub kilkoma związkami spinosynowymi i/lub spinosoidowymi, jedną lub kilkoma benzimidazolowymi substancjami czynnymi obejmującymi tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; lub substancjami czynnymi z innych klas obejmujących lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub kilkoma aminoacetonitrylowymi substancjami czynnymi, jednym lub kilkoma regulatorami wzrostu owadów, jedną lub kilkoma neonikotynoidowymi substancjami czynnymi lub jedną lub kilkoma aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowymi substancjami czynnymi, lub ich kombinacją.
W jednej realizacji, doustna kompozycja weterynaryjna stanowi miękką, nadającą się do żucia kompozycję. W innej realizacji, doustna kompozycja weterynaryjna stanowi nadającą się do żucia kompozycję tabletki.
Sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku obejmują podawanie wymagającemu tego zwierzęciu dowolnej kompozycji według tu opisanego niniejszego wynalazku. Stwierdzono, że kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają długotrwającą skuteczność przeciwko pasożytom zewnętrznym (np. pchłom i kleszczom) i/lub pasożytom wewnętrznym z jednoczesnym szybkim rozpoczęciem działania, jak opisano powyżej. Ponadto stwierdzono, że podawanie substancji czynnych w doustnych kompozycjach według niniejszego wynalazku zapewnia bardzo wysoki poziom dostępności biologicznej substancji czynnej po doustnym podaniu zwierzęciu. A zatem, zależnie od substancji czynnej zawartej w kompozycjach, wynalazek dostarcza sposoby i zastosowania do leczenia i profilaktyki infekcji endopasożytniczych i/lub inwazji ektopasożytniczych u zwierzęcia, obejmujące podawanie zwierzęciu skutecznej ilości doustnej kompozycji według niniejszego wynalazku.
W jednej realizacji zwalczania pasożytów zewnętrznych, pasożyt zewnętrzny to jeden lub więcej owad lub pajęczak z grupy obejmującej takie rodzaje jak Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Gasterophilus, Lucilia, Dermatobia, Cochliomyia, Chrysomyia, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes i Felicola.
W innej realizacji do zwalczania pasożytów zewnętrznych, pasożyt zewnętrzny pochodzi z rodzajów Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes i/lub Boophilus. Zwalczane pasożyty zewnętrzne obejmują między innymi pchły, kleszcze, roztocza, komary, muchy, wszy, muchę mięsną i ich kombinacje. Swoiste przykłady obejmują, między innymi, pchły kocie i psie (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. i podobne), kleszcze (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., Haemaphysalis sp. i podobne) i roztocza (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., Cheyletiella sp. i podobne), wszy (Trichodectes sp., Felicola sp., Linognathus, sp. i podobne), komary
PL 230 178 B1 (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. i podobne) oraz muchy (Haematobia sp. obejmujące Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp., w tym Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp. i podobne).
Dodatkowe przykłady pasożytów zewnętrznych obejmują między innymi rodzaj kleszczy Boophilus, zwłaszcza te z gatunków microplus (kleszcz bydlęcy), decoloratus i annulatus; gzy wywołujące muszyce, takie jak Dermatobia hominis (znany w Brazylii pod nazwą Berne) i Cochliomyia hominivorax (mucha śrubowa); gzy wywołujące muszyce owiec, takie jak Lucilia sericata, Lucilia cuprina (znane w Australii, Nowej Zelandii i RPA jako wywołujące chorobę o nazwie „blowfly strike” (muszyca skórna)) i Gasterophilus u koni. Muchy we właściwym tego słowa znaczeniu, mianowicie te, które pasożytują w stadium dorosłym, takie jak Haematobia irritans (ang. horn fly) i Stomoxys calcitrans (bolimuszka kleparka); wszy, takie jak Linognathus vituli itp.; i roztocza takie jak Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis. Powyższa lista nie jest wyczerpująca i w dziedzinie dobrze znane są inne pasożyty zewnętrzne jako szkodliwe dla zwierząt i ludzi. Obejmują one, na przykład migrującą larwę muchówki.
W pewnych realizacjach według niniejszego wynalazku, kompozycję można również użyć do leczenia zwierząt z inwazji pasożytów wewnętrznych takich jak te, na które składają się robaki pasożytujące w jelicie wybrane z grupy obejmującej, między innymi takie jak Anoplocephala, Ancylostoma, Necator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Cyathostomum, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostomum, Ostertagia, Parascaris, Toxocara, Strongylus, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris i Trichostrongylus.
W jednej realizacji, wynalazek dostarcza sposoby leczenia i profilaktyki infekcji i inwazji pasożytniczych zwierząt (zarówno dzikich, jak i udomowionych), obejmujących inwentarz żywy i zwierzęta towarzyszące, takie jak koty, psy, konie, ptaki w tym kurczaki, owce, kozy, świnie, indyki i bydło, w celu uwolnienia tych żywicieli od pasożytów zwykle nabywanych przez te zwierzęta.
W innej realizacji, wynalazek dostarcza sposoby leczenia i/lub profilaktyki infekcji i inwazji pasożytniczych u zwierząt towarzyszących, obejmujących, między innymi, koty i psy. Niektóre sposoby i kompozycje według niniejszego wynalazku, które obejmują izoksazolinowe substancje czynne, są szczególnie skuteczne w profilaktyce lub leczeniu pasożytniczych inwazji kotów i psów przez pchły i kleszcze lub inne pasożyty zewnętrzne.
W innej realizacji, sposoby i kompozycje według niniejszego wynalazku stosuje się do leczenia lub profilaktyki infekcji i inwazji pasożytniczych u bydła lub owiec. W leczeniu zwierząt z inwentarza żywego takich jak bydło lub owce, sposoby i kompozycje według niniejszego wynalazku, które obejmują izoksazolinową substancję czynną są szczególnie skuteczne przeciwko Rhipicephalus (Boophilus microplus, Haematobia irritans (ang. horn fly), Stomoxys calcitrans (bolimuszka kleparka) i muchówkom powodującym muszyce owiec, takim jak Lucilia sericata, Lucilia cuprina (znane w Australii, Nowej Zelandii i RPA jako wywołujące chorobę o nazwie blowfly strike - muszyca skórna).
W jednej realizacji, wynalazek dostarcza sposobu profilaktyki i/lub leczenia infestacji i/lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia, obejmującego podawanie zwierzęciu miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej zawierającej skuteczną ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej w kombinacji z co najmniej drugą substancją czynną, w skutecznej ilości, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Dowolne spośród dodatkowych substancji czynnych opisanych powyżej można połączyć z izoksazolinową substancją czynną w miękkich, nadających się do żuci a kompozycjach weterynaryjnych.
W innej realizacji, wynalazek dostarcza sposobu profilaktyki i/lub leczenia infekcji endopasożytniczej u zwierzęcia, obejmującego podawanie zwierzęciu miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej zawierającej skuteczną ilość substancji czynnej o działaniu systemowym, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, obejmującej jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jedną lub więcej benzimidazolowych substancji czynnych obejmujących tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; lub środki przeciwko robakom z innych klas obejmujących lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych lub ich kombinacji. Sposoby według niniejszego wynalazku do zwalczania i/lub profilaktyki pasożytów wewnętrznych są skuteczne przeciwko nicieniom pasożytniczym (w tym robakom obłym, tęgoryjcom, włosogłówkom i innym), i/lub Dirofilaria immitis (nicień wywołujący robaczycę serca).
W innej realizacji, wynalazek dostarcza sposobu profilaktyki i/lub leczenia infekcji endopasożytniczej u zwierzęcia, obejmującego podawanie zwierzęciu miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji
PL 230 178 B1 weterynaryjnej zawierającej w skutecznej ilości jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych obejmujących, między innymi, abamektynę, dimadektynę, doramektynę, emamektynę, eprynomektynę, iwermektynę, latydektynę, lepimektynę, selamektynę, ML-1,694,554 i milbemycyny obejmujące, między innymi, milbemektynę, milbemycynę D, milbemycynę A3, milbemycynę A4, oksym milbemycyny, moksydektynę i nemadektynę.
W innej realizacji, sposób obejmuje podawanie skutecznej ilości miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji zawierającej jedną lub więcej spośród takich jak abamektyna, emamektyna, eprynomektyna, iwermektyna, doramektyna lub selamektyna.
W jeszcze innej realizacji, sposób obejmuje podawanie skutecznej ilości miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji zawierającej iwermektynę, milbemektynę, oksym milbemycyny lub moksydektynę, lub ich kombinację.
W jeszcze innej realizacji, sposoby i zastosowania obejmujące jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej związków spinosynowych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinację, w kompozycjach, będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 90% przeciwko robakom obłym (Toxocara canis), włosogłówkom (Trichuris vulpis) lub tęgoryjcom (Ancylostoma caninum).
W innej realizacji, sposoby i zastosowania obejmujące substancję czynną, która jest aktywna przeciwko pasożytom wewnętrznym, obejmującą, między innymi, jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej 95% przeciwko robakom obłym (Toxocara canis), włosogłówkom (Trichuris vulpis) lub tęgoryjcom (Ancylostoma caninum).
W jeszcze innej realizacji, sposoby i zastosowania będą zapewniać skuteczność wynoszącą do 100% przeciwko Dirofilaria immitis (nicień wywołujący robaczycę serca).
W pewnych realizacjach, kombinacja pewnych substancji czynnych z izoksazolinową substancją czynną rozszerzy zakres działania sposobu zależnie od aktywności biologicznej dodatkowej substancji czynnej. Na przykład uznaje się, że kombinacja izoksazolinowej substancji czynnej z jedną lub więcej dodatkowymi substancjami czynnymi przeciwko pasożytom wewnętrznym takim jak nicienie pasożytnicze, (w tym robakom obłym, tęgoryjcom, włosogłówkom i innym) i/lub Dirofilaria immitis (nicień wywołujący robaczycę serca) będzie zapewniać leczenie i/lub ochronę w przypadku pasożytów wewnętrznych jak również pasożytów zewnętrznych (np. pchły i kleszcze itp.). A zatem, wynalazek dostarcza sposób leczenia i/lub profilaktyki infestacji ektopasożytniczej i infekcji endopasożytniczej, obejmujący podawanie wymagającemu tego zwierzęciu, miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej zawierającej co najmniej jeden związek izoksazolinowy w kombinacji z co najmniej jednym związkiem, który jest aktywny przeciwko pasożytom wewnętrznym.
W jednej realizacji, wynalazek dostarcza sposób leczenia i/lub profilaktyki infestacji endopasożytniczej i infekcji ektopasożytniczej u zwierzęcia, obejmujący podawanie miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej zawierającej skuteczną ilość co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej razem ze skuteczną ilością co najmniej jednej makrocyklicznej laktonowej substancji czynnej.
W pewnych realizacjach, kompozycja może zawierać co najmniej jeden związek izoksazolinowy w kombinacji z abamektyną, dimadektyną, doramektyną, emamektyną, eprynomektyną, iwermektyną, latydektyną, lepimektyną, selamektyną, ML-1,694,554 i milbemycynami obejmującymi, między innymi, milbemektynę, milbemycynę D, milbemycynę A3, milbemycynę A4, oksym milbemycyny, moksydektynę lub nemadektynę, lub ich kombinację.
W innej realizacji dostarcza się sposoby i zastosowania do leczenia i/lub profilaktyki infestacji ektopasożytniczej i infekcji endopasożytniczej, w których podawana kompozycja obejmuje co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z jednym lub kilkoma laktonami makrocyklicznymi i jeden lub więcej związków spinosynowych, jeden lub więcej związków spinosoidowych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych, jeden lub więcej regulatorów wzrostu owadów, jeden lub więcej neonikotynoidów lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilo-cyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinację.
W jednej realizacji, wynalazek dostarcza sposoby i zastosowania do leczenia i profilaktyki infekcji i inwazji pasożytniczych zwierząt (zarówno dzikich, jak i udomowionych), obejmujących inwentarz żywy i zwierzęta towarzyszące, takie jak koty, psy, konie, ptaki w tym kurczaki, owce, kozy, świnie, indyki i bydło, w celu uwolnienia tych żywicieli od pasożytów zwykle nabywanych przez te zwierzęta.
PL 230 178 B1
W innej realizacji, wynalazek dostarcza sposoby i zastosowania do leczenia lub profilaktyki infekcji i inwazji pasożytniczych u zwierząt towarzyszących obejmujących, między innymi, koty i psy.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są podawane w przeciwpasożytniczo skutecznych ilościach, które są odpowiednie do kontrolowania danego pasożyta w żądanym stopniu, jak to tu opisano.
W pewnych realizacjach sposobów, które obejmują izoksazolinową substancję czynną, dawka wynosząca od około 0,05 około 100 mg izoksazolinowej substancji czynnej na kg masy ciała podawana jako dawka pojedyncza lub w dawkach podzielonych przez okres od 1 do 5 dni będzie zadowalająca lecz, oczywiście mogą być przypadki, w którym wskazane są wyższe lub niższe zakresy dawkowania i te mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Bardziej typowo, dawka izoksazolinowej substancji czynnej może wynosić od około 0,1 do około 50 mg na kg, od około 0,1 do około 25 mg/kg lub od około 0,1 do około 10 mg/kg masy ciała. W jednej realizacji, podawana dawka izoksazolinowej substancji czynnej wynosić będzie od około 0,1 do około 5 mg/kg lub od około 1 do około 5 mg/kg masy ciała.
W innej realizacji dla długotrwających kompozycji, kompozycje będą zawierały dawkę izoksazolinowej substancji czynnej wynoszącą od około 10 mg/kg do około 100 mg/kg. Bardziej typowo, kompozycje o wyższej dawce będą zawierały dawkę izoksazolinowej substancji czynnej wynoszącą od około 10 mg/kg do około 50 mg/kg lub od około 10 mg/kg do około 30 mg/kg.
W jednej realizacji, kompozycje o wysokiej dawce będą zawierały dawkę izoksazolinowej substancji czynnej wynoszącą od około 15 mg/kg do około 25 mg/kg masy ciała. Wyznaczenie konkretnego schematu dawkowania dla specyficznego gospodarza i pasożyta mieści się w ramach podstawowych umiejętności lekarza.
W rozmaitych innych realizacjach według niniejszego wynalazku, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku będą obejmowały podawanie miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej zawierającej substancje czynne o działaniu systemowym, które są aktywne przeciwko pasożytom wewnętrznym (przeciwendopasożytnicze) obejmujące, między innymi, jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej związków spinosynowych, jeden lub więcej związków spinosoidowych, benzimidazol, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinację.
Na ogół, substancja czynna przeciwko pasożytom wewnętrznym może być zawarta w kompozycji w celu dostarczenia dawki wynoszącej od około 0,05 mg/kg do około 50 mg/kg lub od około 0,5 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała zwierzęcia. W innych realizacjach, substancja czynna przeciwko pasożytom wewnętrznym będzie typowo obecna w ilości wystarczającej do dostarczenia dawki wynoszącej od około 0,05 mg/kg do około 30 mg/kg, od około 0,1 mg/kg do około 20 mg/kg, od około 0,1 mg/kg do około 10 mg/kg, od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg lub od około 0,5 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała zwierzęcia.
W pewnych realizacjach, w których substancja czynna przeciwko pasożytom wewnętrznym jest bardzo silnie działającym związkiem, takim jak makrocykliczny lakton, substancja czynna będzie obecna w stężeniu zapewniającym dawkę od około 0,001 mg/kg do około 5 mg/kg, od około 000,1 mg/kg do około 0,1 mg/kg lub od około 0,001 mg/kg do około 0,01 mg/kg. W jeszcze innych realizacjach, substancja czynna jest obecna w ilości wystarczającej do dostarczenia dawki wynoszącej od około 0,01 mg/kg do około 2 mg/kg lub od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg masy ciała zwierzęcia.
W jeszcze innych realizacjach, substancja czynna może być obecna w ilości do dostarczenia dawki wynoszącej od około 1 mg/kg do około 200 pg/kg lub od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg masy ciała zwierzęcia.
W jednej realizacji według niniejszego wynalazku, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku obejmujące izoksazolinową substancję czynną dają ochronę zapewniającą co najmniej 90% skuteczność przeciwko pchłom (C. felis) przez co najmniej 30 dni lub co najmniej 36 dni, co jest mierzone w porównaniu do nieleczonych grup kontrolnych metodami opisanymi w przykładach.
W innej realizacji przedmiotem niniejszego wynalazku są miękkie, nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniające co najmniej 90% skuteczność przeciwko pchłom przez co najmniej 44 dni lub przez co najmniej 58 dni.
W pewnych realizacjach według niniejszego wynalazku, dostarcza się sposoby i zastosowania obejmujące izoksazolinową substancję czynną, które zapewniają wysoki poziom skuteczności przeciwko pchłom przez okresy przekraczające 60 dni. Na przykład, w jednej realizacji, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej 90% przeciwko pchłom przez
PL 230 178 B1 co najmniej 72 dni. W innych realizacjach, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej 90% przeciwko pchłom przez co najmniej 79 dni, co najmniej 86 dni lub nawet co najmniej 93 dni. W jeszcze innych realizacjach, bardzo długotrwałe kompozycje dou stne według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej 90% przeciwko pchłom przez co najmniej około 100 dni, co najmniej około 107 dni lub nawet co najmniej około 114 dni.
W jeszcze innej realizacji, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku obejmujące izoksazolinową substancję czynną zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przeciwko pchłom (C. felis) przez co najmniej około 30 dni lub co najmniej około 36 dni. W jeszcze innej realizacji, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przeciwko pchłom przez co najmniej około 44 dni, co najmniej około 58 dni lub co najmniej około 72 dni. W jeszcze innych realizacjach, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przeciwko pchłom przez co najmniej około 79 dni, co najmniej około 86 dni lub nawet około 93 dni lub dłużej. Na przykład, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku, w których podawane są kompozycje zawierające wyższe dawki izoksazolinowej substancji czynnej, mogą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przeciwko pchłom przez co najmniej około 100 dni, lub nawet co najmniej około 107 dni lub dłużej.
W jeszcze innej realizacji według niniejszego wynalazku, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku obejmujące podawanie kompozycji zawierającej izoksazolinową substancję czynną zapewniają około 100% skuteczność przeciwko pchłom przez co najmniej około 23 dni, co najmniej około 30 dni lub co najmniej około 36 dni. W jeszcze innych realizacjach, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność wynoszącą około 100% przeciwko pchłom przez co najmniej około 44 dni, co najmniej około 58 dni lub co najmniej około 72 dni.
W innej realizacji według niniejszego wynalazku, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku, które obejmują podawanie doustnej kompozycji zawierającej izoksazolinową substancję czynną, zapewniają skuteczność wynoszącą co najmniej około 90% przeciwko kleszczom (obejmującym, między innymi, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus i Ixodes holocyclus) przez co najmniej około 23 dni. Bardziej typowo, kompozycje będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 90% przeciwko kleszczom przez co najmniej około 30 dni lub co najmniej około 36 dni. W jeszcze innej realizacji, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przez co najmniej około 23 dni, co najmniej około 30 dni lub co najmniej około 36 dni.
W pewnych realizacjach, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku, obejmujące podawanie kompozycji zawierającej izoksazolinową substancję czynną, zapewniają skuteczność przeciwko kleszczom wynoszącą co najmniej około 90% przez co najmniej około 44 dni, co najmniej około 58 dni, lub co najmniej około 72 dni. W innych realizacjach, sposoby i zastosowania według n iniejszego wynalazku zapewniają skuteczność przeciwko kleszczom wynoszącą co najmniej około 90% przez co najmniej około 79 dni, co najmniej około 86 dni lub co najmniej około 93 dni. W innych realizacjach, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku zapewniają skuteczność przeciwko kleszczom wynoszącą co najmniej około 95% przez co najmniej około 44 dni, co najmniej około 58 dni, co najmniej około 72 dni lub nawet co najmniej około 79 dni. W pewnych innych realizacjach, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku z wyższymi dawkami izoksazolinowej substancji czynnej mogą zapewniać skuteczność przeciwko kleszczom wynoszącą co najmniej 90%, co najmniej 95% lub nawet 100% przez co najmniej około 100 dni lub nawet przez co najmniej około 107 dni, zależnie od gatunku kleszczy. Ten bardzo wysoki poziom skuteczności przeciwko kleszczom przez takie przedłużone okresy uzyskany z doustnej postaci dawkowania jest uderzający i bez precedensu w przypadku doustnych postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu. Ponadto, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku są nieoczekiwanie skuteczne przeciwko trudnym do kontrolowania kleszczom obejmującym Amblyomma americanum i inne. W jeszcze innej realizacji według niniejszego wynalazku, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku, które obejmują kombinację izoksazolinowej substancji czynnej w kombinacji z makrocykliczną laktonową substancją czynną, będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 90% przeciwko robakom obłym (Toxocara canis), włosogłówkom (Trichuris vulpis) lub tęgoryjcom (Ancylostoma caninum) kontrolując również pasożyty zewnętrzne (np. pchły i kleszcze) z wysokim poziomem skuteczności, jak opisano powyżej. W innej realizacji, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku obejmujące izoksazolinową substancję czynną w kombinacji
PL 230 178 B1 z makrocyklicznym laktonem będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej 95% przeciwko robakom obłym (Toxocara canis), włosogłówkom (Trichuris vulpis) lub tęgoryjcom (Ancylostoma caninum). W jeszcze innej realizacji, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku będą zapewniać skuteczność wynoszącą do 100% przeciwko Dirofilana immitis (nicień wywołujący robaczycę serca), jednocześnie również kontrolując pchły i kleszcze z wysokim poziomem skuteczności (patrz powyżej). A zatem, podawanie miękkich, nadających się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku będzie zapobiegać infekcji nicieniem wywołującym robaczycę serca i kontrolować infekcję pasożytami wewnętrznymi również jednocześnie kontrolując pasożyty zewnętrzne (np. pchły i kleszcze).
W innej realizacji, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku, które obejmują co najmniej jedną substancję czynną o działaniu systemowym przeciwko pasożytom wewnętrznym, z izoksazolinową substancją czynną, obejmującą jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej związków spinosynowych, jeden lub więcej związków spinosoidowych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinację, lub bez, będą zapewniać skuteczność wynoszącą co najmniej około 90% przeciwko robakom obłym (Toxocara canis), włosogłówkom (Trichuris vulpis) lub tęgoryjcom (Ancylostoma caninum).
W innej realizacji, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku obejmujące co najmniej jedną substancję czynną o działaniu systemowym przeciwko pasożytom wewnętrznym, jeden lub więcej laktonów makrocyklicznych, jeden lub więcej związków spinosynowych, jeden lub więcej związków spinosoidowych, jeden lub więcej benzimidazoli, lewamizol, pyrantel, morantel, prazykwantel, klozantel, klorsulon, jedną lub więcej aminoacetonitrylowych substancji czynnych lub jedną lub więcej aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowych substancji czynnych, lub ich kombinację, z izoksazolinową substancją czynną lub bez, zapewniać będą skuteczność wynoszącą co najmniej 95% przeciwko robakom obłym (Toxocara canis), włosogłówkom (Trichuris vulpis) lub tęgoryjcom (Ancylostoma caninum).
W jeszcze innej realizacji, sposoby i zastosowania według niniejszego wynalazku obejmujące podawanie miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji zawierającej jedną lub więcej makrocyklicznych laktonowych substancji czynnych w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną będą zapewniać skuteczność wynoszącą do 100% przeciwko Dirofilaria immitis (nicień wywołujący robaczycę serca), jednocześnie również kontrolując pchły i kleszcze z wysokim poziomem skuteczności (patrz powyżej).
Przez określenie „leczenie” lub „leczyć” lub „traktowanie” rozumie się stosowanie lub podawanie kompozycji według niniejszego wynalazku zwierzęciu z infestacją pasożytniczą w celu eradykacji pasożyta lub zmniejszenia liczby pasożytów zarażających zwierzę poddawane leczeniu. Należy zauważyć, że kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być stosowane w celu zapobiegania i kontroli takiej infestacji pasożytniczej.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są podawane w przeciwpasożytniczo skutecznych ilościach, które są odpowiednie do kontrolowania danego pasożyta w pożądanym zakresie, jak opisano poniżej. W każdym aspekcie niniejszego wynalazku, związki i kompozycje według niniejszego wynalazku można stosować przeciwko jednemu szkodnikowi lub ich kombinacjom. Kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać w sposób ciągły, do leczenia lub profilaktyki infekcji lub inwazji pasożytniczych. W ten sposób, kompozycje według niniejszego wynalazku dostarczają wymagającemu tego zwierzęciu ilość substancji czynnych skuteczną do kontrolowania docelowych pasożytów.
PRZYKŁADY
Wynalazek opisano poniżej na podstawie następujących, nieograniczających przykładów, które stanowią dalszą ilustrację wynalazku i w zamierzeniu nie ograniczają zakresu niniejszego wynalazku ani nie powinny być interpretowane jako takie.
Miękkie preparaty do żucia zawierające izoksazolinową substancję czynną, 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]-1-naftalenokarboksamid (Związek A) jako reprezentatywny związek izoksazolinowy, sam i w kombinacji z makrocyklicznym laktonem przygotowano z rozmaitymi nieaktywnymi rozczynnikami i badano pod kątem skuteczności kontrolowania pasożytów wewnętrznych i pasożytów zewnętrznych u kotów i psów. Dodatkowo, miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające jeden lub więcej środków przeciwpasożytniczych aktywnych przeciwko pasożytom wewnętrznym przygotowano i badano pod kątem skuteczności przeciwko rozmaitym pasożytom wewnętrznym.
PL230 178 Β1
Przykład 1: Wytwarzanie miękkich, nadających się do żucia formulacji weterynaryjnych
Miękką, nadającą się do żucia formulację według Tabeli 1 wytworzono zgodnie z następującą procedurą: substancję czynną (substancje czynne) i sorbinian sodu jeśli występuje) rozpuszczono w odpowiedniej ilości rozpuszczalnika przez mieszanie w temperaturze otoczenia. W blenderze, wypełniacz (np. drobno zmielone białka sojowe i/lub skrobia) mieszano razem w temperaturze otoczenia do całkowitego zmieszania, następnie do mieszaniny dodano inne składniki niebędące substancją czynną oraz wcześniej sporządzony roztwór substancji czynnej (substancji czynnych) i sorbinianu sodu (jeśli występuje). Mieszaninę mieszano dalej, aż do powstania dobrze wymieszanej mieszaniny o konsystencji ciasta.
Mieszaninę o konsystencji ciasta następnie formowano w indywidualne miękkie, nadające się do żucia jednostki dawkowania o wielkościach nominalnych 0,5 g, 1 g i 4 g. Formulację przedstawione w Tabelach 2-24 można wytworzyć w podobny sposób. W Tabelach poniżej, skrót „QS” oznacza „Quantum sufficif i znaczyć ma, że ilość odpowiedniego składnika można dopasować tak, by doprowadzić kompozycję do 100% (wag./wag.).
Tabela 1
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,2
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 26,5 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 31,0
Sztuczny środek nadający smak mięsa Środek nadający smak 5,1
Sztuczny środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 7,1
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 5,1
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
PL230 178 Β1
Tabela 2
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,2
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 56,0 (QS)
Sztuczny środek nadający smak mięsa Środek nadający smak 5,5
Sztuczny środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 7,5
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
Monooleinian sorbitanu Środek powierzchniowo-czynny 4,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 5,1
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
Glikol propylenowy Rozpuszczalnik 7,0
Tabela 3
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,2
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 31 (QS)
Kukurydziana mączka glutenowa Wypełniacz 30,0
Sztuczny środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 12,0
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
Polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 4,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
PEG 400 Rozpuszczalnik 8,0
Tabela 4
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,2
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 32,0 (QS)
Wstępnie zżelowana Skrobia kukurydziana Wypełniacz 31,0
Sztuczny środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 12,0
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
Polioksylowany 35 olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 4,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
PEG 400 Rozpuszczalnik 6,0
PL230 178 Β1
Tabela 5
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,2
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 26,0 (QS)
Wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana Wypełniacz 30,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 15,0
Kopowidon Środek wiążący 3,3
PEG 4000 Środek wiążący 5,5
Polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 4,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 5,1
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
PEG 400 Rozpuszczalnik 5,4
Tabela 6
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 1,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 46,5 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 7,0
PEG 400 Rozpuszczalnik 15
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 7,0
Tabela 7
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 1,875
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 46,1 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 8,5
PEG 400 Rozpuszczalnik 15,5
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,0
PL230 178 Β1
Tabela 8
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 1,875
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 36,1 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 8,5
PEG 400 Rozpuszczalnik 15,5
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 5,0
Kroskarmeloza sodu Środek rozsadzający 10,0
Tabela 9
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,3
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 20,6 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,5
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,2
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 8,6
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,1
Tabela 10
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,3
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 20,0 <QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 2,8
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,4
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
PL230 178 Β1
Tabela 11
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 21,0 <QS>
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25,7
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,2
Powidon K-30 Środek wiążący 2,7
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,3
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchriowo-czynny 3,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,1
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,1
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Tabela 12
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 1,89
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 20,0 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 24,7
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,2
Powidon K-30 Środek wiążący 2,7
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,3
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,1
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,1
Sorbinian sodu środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Tabela 13
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 1,875
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,4 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy, monohydrat Modyfikator pH 0,50
PL230 178 Β1
Tabela 14
Składniki Funkcja O/ Zo (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 1,875
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 20,5 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 24,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Kopowidon Środek wiążący 2,75
PEG 300 Rozpuszczalnik 8,0
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 3,1
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 2,15
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy, monohydrat Modyfikator pH 0,50
Tabela 15
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 1,875
Iwermektyna Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 29,4 (QS)
Wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana Wypełniacz 15,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Kopowidon Środek wiążący 2,75
Kaprylan/kaprynian gliceryd Rozpuszczalnik 8,0
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) Środek powierzchniowo czynny 3,1
Glikol propylenowy Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 2,2
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy, monohydrat Modyfikator pH 0,50
PL230 178 Β1
Tabela 16
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,2
moksydektyna Substancja czynna 0,50
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 29,4 (QS)
Wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana Wypełniacz 15,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K30 Środek wiążący 2,75
Kaprylan/kaprynian gliceryd Rozpuszczalnik 8,0
PEG 4000 Środek wiążący 6,0
Polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy (Cremophor® RH40) Środek powierzchniowo-czynny 3,1
Glikol propylenowy Środek utrzymujący wilg oć/Rozp uszcza I n i k 10,0
Dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 2,2
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy, monohydrat Modyfikator pH 0,50
Tabela 17
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 16,6
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 32,5 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,4
Powidon K-30 Środek wiążący 2,6
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,8
PEG 4000 Środek wiążący 6,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,7
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 4,7
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 4,9
PL230 178 Β1
Tabela 18
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,4
Wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana Wypełniacz 29,7 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 18,0
Kopowidon Środek wiążący 3,0
PEG 540 Rozpuszczalnik 8,3
PEG 4000 Środek wiążący 6,1
Polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy (Cremophor® RH60) Środek powierzchniowo-czynny 5,1
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 4,7
Sorbinian sodu środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 4,9
Tabela 19
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 26,9 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 23,4
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
PEG 400 Rozpuszczalnik 6,8
PEG 4000 Środek wiążący 5,8
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,8
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 6,3
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,2
Tabela 20
Związek A Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 24,3 (QS)
Wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana Wypełniacz 26,0
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,0
PEG 540 Rozpuszczalnik 6,8
Krospowidon Środek wiążący 5,8
Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL) Środek powierzchniowo-czynny 5,2
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 6,9
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,2
PL230 178 Β1
Tabela 21
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 41,6 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,9
Powidon K-30 Środek wiążący 4,6
PEG 400 Rozpuszczalnik 15,1
PEG 4000 Środek wiążący 8,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,6
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 4,6
Tabela 22
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 44,2 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 18,0
Powidon K-30 Środek wiążący 4,6
PEG 400 Rozpuszczalnik 15,1
Usieciowany poi iwinylopirol idon Środek wiążący 7,1
Monolaurynian glikolu propylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,6
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,6
Tabela 23
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 0,5
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 40,8 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,9
Powidon K-30 Środek wiążący 5,7
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,4
PEG 4000 Środek wiążący 5,7
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 2,7
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 2,7
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 5,4
Skrobi glikolan sodu Środek rozsadzający 5,0
PL230 178 Β1
Tabela 24
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 0,5
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,4
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 24,0 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,2
Powidon K-30 Środek wiążący 2,6
PEG 400 Rozpuszczalnik 8,6
PEG 4000 Środek wiążący 6,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,6
Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 4,6
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 5,3
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,8
Tabela 25
Składniki Funkcja % {wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 2,3
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 22,0 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 26,4
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 10,0
Sztuczny sproszkowany środek nadający smak mięsa Środek nadający smak 10,0
Powidon K-30 Środek wiążący 2,7
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,0
PEG 4000 Środek wiążący 6,25
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 7,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 3,0
Tabela 26
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 15-25 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 15-25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
PEG 4000 Środek wiążący 5
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3-5
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 2-5
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
PL230 178 Β1
Tabela 27
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 13,6
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 41 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 15-25
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
Usieciowany poliwinylopirolidon Środek wiążący 5
Polioksylowany 35 olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 3-5
Glikol propylenowy Środek utrzymujący wilgoć 2-5
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Tabela 28
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 12,6
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 5,5
PEG 4000 Środek wiążący 6,2
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 7-8
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 2,0
Tabela 29
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 25,0 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 15-18
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
Usieciowany poliwinylopirolidon Środek wiążący 5
polioksylowany 35 olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 3-5
Glikol propylenowy Środek utrzymujący wilgoć 2-5
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
PL230 178 Β1
Tabela 30
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 15,2 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
PEG 4000 Środek wiążący 5,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 1,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 3,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Tabela 31
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,2 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 20
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
PEG 4000 Środek wiążący 5,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0
Trójgliceryd kaprylowy/ka pry nowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 1,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
Tabela 32
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Związek A Substancja czynna 13,6
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 24,2 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 15
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9
PEG 4000 Środek wiążący 5,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 1,0
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
PL230 178 Β1
Tabela 33
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 47,7 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0
Powidon K-30 Środek wiążący 7,5
PEG 400 Rozpuszczalnik 16,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Srodek poślizgowy 5,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Tabela 34
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Związek A Substancja czynna 1,875
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 20,0
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 28,3 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 25,0
Powidon K-30 Środek wiążący 6,0
PEG 400 Rozpuszczalnik 12,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Tabela 35
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 21 (QS)
Skrobia Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
PL230 178 Β1
Tabela 36
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Moksydektyna Substancja czynna 0,03
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 21 (QS)
Skrobia Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
Tabela 37
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Iwermektyna Substancja czynna 0,02
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 21
Skrobia Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
PL230 178 Β1
Tabela 38
Składniki Funkcja o/ /o (wag./wag.)
Moksydektyna Substancja czynna 0,03
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Związek A Substancja czynna 1,875
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 23 (QS)
Skrobia Wypełniacz 21
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
Tabela 39
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Moksydektyna Substancja czynna 0,015
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 21 (QS)
Skrobia Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
PL230 178 Β1
Tabela 40
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Prazykwantel Substancja czynna 1,875
Febantel Substancja czynna 9,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 44,23 (GS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 15
Powidon K-30 Środek wiążący 6
Glikol propylenowy Rozpuszczalnik 7,0
Polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 4
Etanol Rozpuszczalnik 5
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 6
Tokoferol Środek przeciwutleniający 1
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,30
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Tabela 41
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Prazykwantel Substancja czynna 1,875
Febantel Substancja czynna 9,375
Moksydektyna Substancja czynna 0,075
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 44,16 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 15
Powidon K-30 Środek wiążący 6
Glikol propylenowy Rozpuszczalnik 7,0
Polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 4
Etanol Rozpuszczalnik 5
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 6
Tokoferol Środek przeciwutleniający 1
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,30
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
PL230 178 Β1
Tabela 42
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Prazykwantel Substancja czynna 1,875
Febantel Substancja czynna 9,375
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 43,85 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 15
Powidon K-30 Środek wiążący 6
Glikol propylenowy Rozpuszczalnik 7,0
Polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 4
Etanol Rozpuszczalnik 5
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 6
Tokoferol Środek przeciwutleniający 1
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,30
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Tabela 43
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 47,69 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 7,5
PEG 400 Rozpuszczalnik 16,0
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,30
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Tabela 44
Składniki Funkcja % (wag ./wag.)
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 47,69 (QS)
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 7,5
Glikol propylenowy Rozpuszczalnik 16,0
Polioksylowany 40 uwodorniony olej rycynowy Środek powierzchniowo-czynny 3,0
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,30
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
PL230 178 Β1
Tabela 45
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 21,24 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,30
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Tabela 46
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Iwermektyna Substancja czynna 0,015
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Związek A Substancja czynna 1,875
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,3 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
PL230 178 Β1
Tabela 47
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Iwermektyna Substancja czynna 0,015
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 21,2 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
Tabela 48
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Moksydektyna Substancja czynna 0,03
Oksym milbemycyny Substancja czynna 0,375
Związek A Substancja czynna 1,875
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,3 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
PL230 178 Β1
Tabela 49
Składniki Funkcja % (wag./wag.)
Moksydektyna Substancja czynna 0,03
Oksym rnilbemycyny Substancja czynna 0,375
Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 21,2 (QS)
Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25
Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20
Powidon K-30 Środek wiążący 2,75
PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1
12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,1
PEG 4000 Środek wiążący 6,35
Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,15
Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0
Sorbinian sodu Środek konserwujący 0,3
BHT Środek przeciwutleniający 0,14
Kwas cytrynowy Środek konserwujący 0,5
Przykład 2: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających Związek A przeciwko pchłom (Ctenocephalides felis) i kleszczom (Dermacentor variabilis) u psów. Szesnaście psów rasy beagle badano w celu wyznaczenia skuteczności miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej zawierającej Związek A wobec indukowanych inwazji Dermacentor variabilis i Ctenocephalides felis.
Utworzono cztery Grupy Doświadczalne liczące po cztery psy. Psów w Grupie 1 nie leczono Psy w Grupach 2, 3 i 4 leczono miękką, nadającą się do żucia kompozycją opisaną w Tabeli 6, o nominalnych wielkościach wynoszących 0,5 g i 1 g, zawierających Związek A w stężeniach odpowiednio 7,35 mg/preparat do żucia i 14,7 mg/preparat do żucia, w celu dostarczenia dawek wynoszących około 1,5 mg/kg, 2,5 mg/kg lub 3,5 mg/kg. Wszystkie psy leczono jednorazowo w Dniu 0.
U wszystkich psów przeprowadzono infestację około 100 sztukami C. felis w Dniach -1,8,15, 22, 29, 35, 43, 57 i 71. U wszystkich psów przeprowadzono również infestację około 50 sztukami D. variabilisw Dniach -1,7, 14, 21,28, 34 i 42. Zarówno kleszcze jak i pchły zliczono po usunięciu w Dniach 2, 9, 16, 23, 30, 36 i 44. Pchły liczono po usunięciu we wszystkich Grupach Doświadczalnych w Dniach 58 i 72. Skuteczność przeciwpchelną podano w Tabeli 50 a skuteczność przeciwkleszczową - w Tabeli 51 poniżej. Procentowy spadek liczebności (nazywany również skutecznością) pcheł wynosił do końca 100% i obejmował Dzień 30 dla wszystkich grup doświadczalnych (patrz Tabela 50). Procentowy spadek liczebności pcheł przekraczał 95% do Dnia 44 dla wszystkich grup i przekraczał 95% do Dnia 58 dla Grup 3 i 4. Procentowy spadek liczebności kleszczy wynosił >90% i obejmował Dzień 30 (patrz Tabela 51) dla wszystkich grup doświadczalnych i pozostawał na poziomie powyżej 90% do Dnia 36 dla Grup 3 i 4. Te dane uzyskane w badaniu demonstrują fakt, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające związek izoksazolinowy (Związek A) w trzech różnych dawkach charakteryzują się doskonałą skutecznością przeciwko pchłom i kleszczom u psów.
PL230 178 Β1
Tabela 50: Skuteczność przeciwpchelna
Leczenie % spadek liczebności pcheł
Badana grupa Dzień 2 Dzień 9 Dzień 16 Dzień 23 Dzień 30 Dzień 36 Dzień 44 Dzień 58 Dzień 72
Grupa 2 % spadek 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,2 97,8 89,4 79,6
Grupa 3 % spadek 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,3 96,7 94,4
Grupa 4 % spadek 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,6 98,3 95,2 80,6
Tabela 51: Skuteczność przeciwkleszczowa
Grupa doświadczalna1 % spadek liczebności kleszczy
Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień
2 9 16 23 30 36 44
Grupa 2 % spadek 100,0 99,2 100,0 92,1 99,5 82,4 68,3
Grupa 3 % spadek 100,0 100,0 99,1 97,2 94,3 96,9 88,1
Grupa 4 % spadek 100,0 100,0 99,5 100,0 98,1 91,9 84,7
Przykład 3: Skuteczność i szybkość skuteczności miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających Związek A w zabijaniu pcheł (Ctenocephalides feliś) u psów.
Postępując zgodnie z procedurą bardzo podobną do opisanej w Przykładzie 2 powyżej, badano psy rasy beagle w celu wyznaczenia skuteczności i szybkości zabijania Ctenocephalides felis w inwazjach indukowanych. Utworzono trzy Grupy Doświadczalne. Psów w Grupie 1 nie leczono. Psy w Grupach 2 i 3 leczono miękkimi, nadającymi się do żucia kompozycjami zawierającymi Związek A opisanymi odpowiednio w Tabelach 7 i 8, w stężeniach do dostarczenia dawki wynoszącej około 2,5 mg/kg. Każda z Grup 1 i 2 liczyła 12 psów a Grupa 3 liczyła 4 psy. Wszystkie psy leczono jednorazowo w Dniu 0.
U wszystkich psów przeprowadzono infestację około 75 sztukami C. felis w Dniach 0 i 7. Psy w Grupie 3 i psy przydzielone wcześniej do odpowiednich podgrup w Grupach 1 i 2 również poddano infestacji około 75 sztukami C. felis w Dniach 14, 21 i 28. Pchły zliczono po usunięciu z wyselekcjonowanych egzemplarzy po 30 minutach, 4 godzinach i 12 godzinach od potraktowania lub infestacji w Dniach 0 i 7. W Dniach 14, 21 i 28, pchły zliczono po usunięciu z wyselekcjonowanych egzemplarzy po 8 i 12 godzinach od infestacji. Dane wskazują, że kompozycje zaczęły działać w ciągu 30 minut od potraktowania w Dniu 0 i że 12 godzin po podaniu kompozycji zaobserwowano skuteczność przeciwpchelną rzędu 100%. Po infestacji w późniejszych punktach czasowych, kompozycja zaczęła działać w ciągu 30 minut, i po 12 godzinach po infestacji w Dniach 7,14 i 21, uzyskano skuteczność rzędu > 98%.
Przykład 4: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających Związek A przeciwko kleszczom Amblyomma amencanum u psów.
Postępując zgodnie z procedurą bardzo podobną do opisanej w Przykładzie 2 powyżej z użyciem nadającej się do żucia formulacji opisanej w Tabeli 10, przebadano szesnaście psów rasy beagle w celu wyznaczenia skuteczności miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej zawierającej Związek A przeciwko indukowanym inwazjom Amblyomma amencanum (ang. lone startick). Utworzono dwie Grupy Doświadczalne liczące po osiem psów. Psów w Grupie 1 nie leczono. Psy w Grupie 2
PL 230 178 B1 leczono jednorazowo w Dniu 0 miękkimi, nadającymi się do żucia kompozycjami zawierającymi Związek A w stężeniu do dostarczenia dawki wynoszącej co najmniej około 2,5 mg/kg. Psy w obu grupach poddano infestacji około 50 sztukami Amblyomma americanum w Dniach -1, 7, 14, 21, 28 i 35. Kleszcze zliczono w Dniach 2, 9, 16, 23, 30 i 38. Procentowa skuteczność w leczonej grupie, w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej, 48 godziny po infestacji przekraczała 91% w Dniach 2, 9, 16 i 23, z wartościami procentowej skuteczności wynoszącymi odpowiednio 99,2, 98,7, 99,4 i 91,7 (wartości p < 0,001). W Dniu 38 zmierzona procentowa skuteczność wyniosła 89,7%. Badanie demonstruje, że nadające się do żucia kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniły doskonałą kontrolę Amblyomma americanum przekraczającą 30 dni.
P r z y k ł a d 5: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających Związek A przeciwko kleszczom Ixodes holocyclus u psów.
Postępując zgodnie z procedurą bardzo podobną do opisanej w Przykładzie 2 i Przykładzie 3 powyżej, z użyciem nadających się do żucia formulacji opisanych w Tabelach 10 i 13, przebadano dwadzieścia cztery psy rasy foxhound w celu wyznaczenia skuteczności dwóch miękkich, nadających się do żucia kompozycji weterynaryjnych zawierających Związek A sam i Związek A w kombinacji z oksymem milbemycyny (odpowiednio Tabele 10 i 13), w stosunku do indukowanych inwazji Ixodes holocyclus. Utworzono trzy Grupy Doświadczalne liczące po osiem psów. Grupa 1 stanowiła nieleczoną grupę kontrolną. Psy w Grupie 2 leczono w Dniu 0 miękką, nadającą się do żucia kompozycją zawierającą sam Związek A do dostarczenia dawki wynoszącej co najmniej 2,5 mg/kg masy ciała a psy w Grupie 3 leczono w Dniu 0 miękką, nadającą się do żucia kompozycją zawierającą kombinację Związku A i oksymu milbemycyny do dostarczenia dawki co najmniej 2,5 mg Związku A/kg masy ciała i co najmniej 0,5 mg oksymu milbemycyny/kg masy ciała. Psy w trzech grupach poddawano infestacji około 50 sztukami Ixodes holocyclus w Dniach -1,7, 14, 21,28 i 35. Kleszcze zliczano po 24 godzinach, 48 godzinach i 72 godzinach po infestacji w Dniach 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 30, 31, 36, 37 i 38. Grupa Doświadczalna 2 (sam Związek A) wykazała procentową skuteczność wynoszącą co najmniej 99,2% po 72 godzinach od infestacji we wszystkich badanych punktach czasowych. Po 48 godzinach od infestacji, psy w Grupie 2 wykazały procentową skuteczność wynoszącą co najmniej 98,7% we wszystkich badanych punktach czasowych. Po 24 godzinach od infestacji, psy w Grupie 2 wykazały skuteczność wynoszącą co najmniej 95,8% w Dniach 1,8, 15 i 22. Grupa Doświadczalna 3 (Związek A i oksym milbemycyny) wykazała skuteczność wynoszącą co najmniej 98,6% 72 godziny po infestacji we wszystkich punktach czasowych. 48 godzin po infestacji, psy w Grupie 3 wykazały skuteczność wynoszącą co najmniej 99,1% dla wszystkich punktów czasowych. Po 24 godzinach od infestacji, u psów w Grupie 3 wykazano skuteczność wynoszącą co najmniej 96,1% dla wszystkich punktów czasowych. Przykład ten demonstruje wyjątkową skuteczność miękkich, nadających się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku przeciwko kleszczom przez czas trwania wynoszący co najmniej 38 dni od leczenia. Zakres i czas trwania skuteczności z jednej doustnej dawki jest wyjątkowy i zaskakujący.
P r z y k ł a d 6: Długotrwała skuteczność miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji zawierającej Związek A przeciwko Amblyomma americanum i Dermacentor variabilis u psów.
Skuteczność miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji według niniejszego wynalazku zawierającej wyższe stężenie substancji czynnej przeciwko dwóm gatunkom kleszczy oceniano stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładach 2 i 3 powyżej, z nadającymi się do żucia formulacjami opisanymi w Tabelach 30, 31 i 32. Czterdzieści dwa psy rasy beagle przydzielono do siedmiu grup liczących po sześć psów. Grupy 1 i 2 służyły jako nieleczone grupy kontrolne. Zwierzęta z każdej Grupy 3, 4 i 5 leczono w Dniu 0 trzema różnymi kompozycjami według niniejszego wynalazku opisanymi odpowiednio w Tabelach 30, 31 i 32, zawierającymi Związek A w ilości do dostarczenia dawki wynoszącej około 20 mg/kg masy ciała. Podobnie, w Dniu 0, zwierzęta z każdej z Grup 6 i 7 leczono kompozycjami opisanymi odpowiednio w Tabelach 30 i 32, zawierającymi Związek A do dostarczenia dawki wynoszącej około 20 mg/kg masy ciała. Psy w Grupach 1, 3, 4 i 5 poddawano infestacji około 50 sztukami A. americanum a psy w Grupach 2, 6 i 7 poddawano infestacji około 50 sztukami D. variabilis w Dniach -1, 42, 56, 70, 77, 84, 91 i 98. Psy w Grupach 1, 2, 3, 6 i 7 również poddano infestacji w Dniu 105. Kleszcze zliczono po usunięciu po około 48 godzinach od leczenia w Dniu 2 i po 48 godzinach od infestacji w Dniach 44, 58, 72, 79, 86, 93, 100 i 107. Tabele 52 i 53 poniżej przedstawiają wyjątkowo długotrwającą skuteczność kompozycji według niniejszego wynalazku przeciwko A. americanum i D. variabilis. Skuteczność wykazana przeciwko tym dwóm gatunkom kleszczy jest niezwykła przy uwzględnieniu, że psy leczono jedynie raz w Dniu 0.
PL230 178 Β1
Tabela 52: Skuteczność przeciwko A. ameńcanum
Grupa % spadek liczebności kleszczy
Doświadczalna1
Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień
2 44 58 72 79 86 93 100 107
Grupa 3 % spadek 100,0 98,4 98,8 99,5 94,4 98,9 99,5 95,6 93,4
Grupa 4 % spadek 100,0 99,4 99,4 97,7 88,6 97,5 97,7 90,9
Grupa 5 % spadek 100,0 100,0 99,5 100,0 98,8 97,8 98,2 87,8
Tabela 53: Skuteczność przeciwko D. vańabilis
Grupa Doświadczalna1 Dzień 2 % spadek liczebności kleszczy Dzień 93 Dzień 100 Dzień 107
Dzień 44 Dzień 58 Dzień 72 Dzień 79 Dzień 86
Grupa 6 % spadek 100,0 100,0 99,5 100,0 98,8 100,0 98,9 99,4 99,4
Grupa 7 % spadek 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 97,9 100,0 100,0
Przykłady 7-12: Postępując zgodnie z procedurami podobnymi do tych opisanych w Przykładach 2 i 3, stwierdzono, że kompozycje doustne według niniejszego wynalazku są wysoce skuteczne przeciwko Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, lxodes ricinus, lxodes scapularis i Haemaphysalis longicornis u psów. Na przykład stwierdzono, że w dawce 2,5 mg/kg nadająca się do żucia kompozycja według Tabeli 10 wykazała skuteczność przekraczającą 95% do Dnia 37 względem D. sanguineus, skuteczność przekraczającą 95% do Dnia 30 przeciwko D. reticulatus i D. variabilis·, i skuteczność wynoszącą 100% przeciwko /. ricinus (99,6% w Dniu 30 i 100,0% ponownie w Dniu 37); przekraczającą 98% do Dnia 23 i przekraczającą 94% do Dnia 30 przeciwko /. scapularis, i przekraczającą 95% do Dnia 23 i przekraczającą 90% do Dnia 30 przeciwko /7. longicornis.
Przykład 13: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających 15 Związek A w kombinacji z makrocyklicznym laktonem przeciwko Toxocara canis (robak obły) u psów.
Utworzono trzy Grupy Doświadczalne po dziewięć psów rasy beagle infekowanych T. canis. Psów w Grupie 1 nie leczono. W Dniu 0 badania, psy w Grupie 2 leczono miękką, nadającą się do żucia kompozycją opisaną w Tabeli 11 zawierającą 7,5 mg oksymu milbemycyny, makrocykliczną laktonową substancję czynną, na 2 gramy miękkiego preparatu do żucia do dostarczenia dawki wynoszącej około 0,5 mg/kg substancji czynnej na masę ciała zwierzęcia. W Dniu 0, psy w Grupie 3 leczono miękką, nadającą się do żucia kompozycją opisaną w Tabeli 12 zawierającą 7,5 mg oksymu milbemycyny i 37,5 mg Związku A na 2 gramy kompozycji do żucia do dostarczenia dawki 0,5 mg/kg oksymu milbemycyny i 2,5 mg/kg związku A. Po 8 25 dniach, psy oceniano pod kątem infekcji 7. canis.
Stwierdzono, że psy z grupy kontrolnej (Grupa 1) zawierają od 6 do 32 dorosłych robaków T. canis (średnia geometryczna 13,5). Żadnych robaków nie znaleziono u żadnego psa z Grupy 2 i jednego robaka znaleziono u jednego psa z Grupy 3. Badanie pokazuje, że miękkie, nadające się do
PL 230 178 B1 żucia kompozycje zawierające sam oksym milbemycyny lub w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną (Związek A) były wysoko skuteczne przeciwko infekcjom T. canis u psów.
P r z y k ł a d 14: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających Związek A w kombinacji z makrocyklicznym laktonem przeciwko Trichuris vulpis (włosogłówka) u psów.
Utworzono trzy Grupy Doświadczalne po osiem psów naturalnie zakażonych T. vulpis. Psów w Grupie 1 nie leczono. W Dniu 0 badania, psy w Grupach 2 i 3 leczono miękkimi, nadającymi się do żucia kompozycjami opisanymi w Przykładzie 13 zawierającymi sam oksym milbemycyny (Grupa 2) lub kombinacją oksymu milbemycyny ze Związkiem A (Grupa 3) do dostarczenia dawki 0,5 mg oksymu milbemycyny/kg i 2,5 mg Związku A/kg.
Po 7 dniach, psy oceniano pod kątem występowania infekcji T. vulpis. Stwierdzono, że siedem spośród psów w Grupie 1 posiadało co najmniej dziewięć sztuk T. vulpis. Zliczanie pasożytów wykazało, że kompozycja zawierająca sam oksym milbemycyny miała skuteczność >94% przeciwko T. vulpis natomiast kompozycja miękkiego preparatu do żucia zawierająca kombinację oksymu milbemycyny
Związku A wykazała skuteczność >98% przeciwko T. vulpis. Badanie pokazuje, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające sam oksym milbemycyny lub w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną (Związek A) są wysoko skuteczne przeciwko T. vulpis.
P r z y k ł a d 15: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających Związek A w kombinacji z makrocyklicznym laktonem przeciwko Ancylostoma caninum (tęgoryjcom) u psów.
Utworzono trzy Grupy Doświadczalne po dziewięć psów naturalnie zakażonych A. caninum. Psów w Grupie 1 nie leczono. W Dniu 0 badania, psy w Grupach 2 i 3 leczono miękkimi, nadającymi się do żucia kompozycjami opisanymi w Przykładzie 13 zawierającymi sam oksym milbemycyny (Grupa 2) lub kombinację oksymu milbemycyny i Związku A (Grupa 3) do dostarczenia dawki 0,5 mg oksymu milbemycyny/kg i 2,5 mg Związku A/kg.
Po 7 dniach, psy oceniano pod kątem występowania infekcji A. caninum. Badanie próbek kału przed podaniem kompozycji miękkiego preparatu do żucia potwierdziło, że psy w badaniu wydalały > 50 jaj tęgoryjca na gram kału. Zliczanie pasożytów wykazało, że kompozycja zawierająca sam oksym milbemycyny lub kombinację oksymu milbemycyny i Związku A wykazała skuteczność > 95% przeciwko A. caninum. Badanie pokazuje, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające sam oksym milbemycyny lub w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną (Związek A) są wysoko skuteczne przeciwko A. caninum.
P r z y k ł a d 16: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających Związek A w kombinacji z makrocyklicznym laktonem przeciwko Dirofilaria immitis (nicień wywołujący robaczycę serca) u psów.
Utworzono trzy Grupy Doświadczalne po osiem psów zakażonych D. immitis. Psów w Grupie 1 nie leczono. W Dniu 0 badania, psy w Grupie 2 leczono miękką, nadającą się do żucia kompozycją opisaną w Tabeli 33 zawierającą 7,5 mg oksymu milbemycyny, makrocykliczną laktonową substancję czynną, na 2 gramy miękkiego preparatu do żucia do dostarczenia dawki wynoszącej około 0,5 mg substancji czynnej na kg masy ciała zwierzęcia. Psy w Grupie 3 leczono miękką, nadającą się do żucia kompozycją opisaną w Tabeli 34 zawierającą 7,5 mg oksymu milbemycyny i 37,5 mg Związku A na gramy preparatu do żucia do dostarczenia dawki 0,5 mg oksymu milbemycyny/kg i 2,5 mg Związku/kg A w Dniu 0 badania. Po 119 dniach, psy oceniano pod kątem występowania infekcji D. immitis. Psy w grupie kontrolnej wykazały od 0 do 15 dorosłych robaków D. immitis (średnia geometryczna 2,4). Dorosłe robaki odzyskano od 5 spośród 8 zwierząt kontrolnych. Żadnych robaków nie odzyskano od jakiegokolwiek psa z psów leczonych w Grupach 2 i 3. Z tego też względu, badanie demonstruje, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje zawierające sam oksym milbemycyny lub w kombinacji z izoksazolinową substancją czynną (Związek A) są wysoko skuteczne przeciwko D. immitis (nicień wywołujący robaczycę serca) u psów.
P r z y k ł a d 17: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających kombinację moksydektyny i oksymu milbemycyny przeciwko Dirofilaria immitis (nicień wywołujący robaczycę serca) u psów.
Postępując zgodnie z procedurą podobną do procedury z Przykładu 16, oceniono skuteczność miękkich, nadających się do żucia kompozycji zawierających moksydektynę i oksym milbemycyny przeciwko D. immitis u psów. Psy w grupie doświadczalnej leczono miękkimi, nadającymi się do żucia kompozycjami zawierającymi moksydektynę lub oksym milbemycyny opisanymi w Tabelach 35 i 36 w celu zapewnienia dawek 40 mikrogramów moksydektyny/kg i 500 mikrogramów oksymu milbemycyny/kg.
PL230 178 Β1
Na koniec badania, stwierdzono, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje mają wysoki poziom skuteczności w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną.
Przykład 18: Skuteczność miękkich kompozycji nadających się do żucia zawierających kombinację iwermektyny i oksymu milbemycyny przeciwko Dirofilaria immitis (nicień wywołujący robaczycę serca) u psów.
Postępując zgodnie z procedurą podobną do procedury z Przykładu 16, oceniono skuteczność miękkich, nadających się do żucia kompozycji zawierających iwermektynę i oksym milbemycyny przeciwko D. immitis u psów. Psy w grupie doświadczalnej leczono miękkimi, nadającymi się do żucia kompozycjami zawierającymi iwermektynę lub oksym milbemycyny opisanymi w Tabelach 37 i 39 w celu zapewnienia dawek 20 mikrogramów iwermektyny/kg i 500 mikrogramów oksymu milbemycyny/kg. Na koniec badania, stwierdzono, że miękkie, nadające się do żucia kompozycje mają wysoki poziom skuteczności w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną.
Jak demonstrują nieograniczające przykłady powyżej, miękkie, nadające się do żucia kompozycje weterynaryjne według niniejszego wynalazku zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną przedstawiają nadzwyczajną długotrwałą skuteczność przeciwko pasożytom zewnętrznym u ssaka (np. psa i kota), a kompozycje zawierające co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną w kombinacji z makrocykliczną laktonową substancją czynną są wysoko skuteczne przeciwko pasożytom wewnętrznym u ssaków.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia zawierająca: a) co najmniej jedną izoksazolinową substancję czynną o Wzorze (I):
    w którym:
    A1, A2, A3, A4, A5 i A6 są niezależnie wybrane spośród takich jak CR3 i N, pod warunkiem, że najwyżej 3 podstawniki spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznaczają atom N;
    B1, B2 i B3 są niezależnie wybrane spośród takich jak CR2 i N;
    W oznacza atom O lub S;
    R1 oznacza C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
    każdy R2 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4 alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
    każdy R3 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN lub -NO2; R4 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
    PL 230 178 B1
    R5 oznacza atom H, OR10, NR11R12 lub Q1; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
    R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów, takich jak atom N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
    każdy R6 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, -CN lub -NO2;
    każdy R7 niezależnie oznacza atom fluorowca; C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C8 dialkiloamino, C3-C6 cykloalkiloamino, C2-C7 alkilokarbonyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, C2-C7 alkiloaminokarbonyl, C3-C9 dialkiloaminokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkilokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkoksykarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkiloaminokarbonyl, C3-C9 difluorowcoalkiloaminokarbonyl, hydroksy, -NH2, -CN lub -NO2; lub Q2;
    każdy R8 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4 alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
    każdy R9 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C1-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN, -NO2, fenyl lub pirydynyl; R10 oznacza atom H; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca;
    R11 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
    R12 oznacza atom H; Q3; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C8 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
    R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów, takich jak atom N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
    Q1 oznacza pierścień fenylowy, 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, lub 8-, 9- lub 10-członowy skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy opcjonalnie zawierający jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród do 1 atomu O, do 1 atomu S i do 3 atomów N, przy czym każdy pierścień lub układ pierścieniowy jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R8;
    każdy Q2 niezależnie oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9;
    Q3 oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9; i n oznacza 0,1 lub 2; i
    PL230 178 Β1
    b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obejmuje jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, przy czym środek powierzchniowo czynny wybrany jest spośród stearynianu glikolu polietylenowego i hydroksysterynianu glikolu polietylenowego.
  2. 2. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, w której:
    W oznacza atom O;
    R4 oznacza atom H lub C1-C6 alkil;
    R5 oznacza -CH2C(O)NHCH2CF3;
    każdy spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznacza CH;
    R1 oznacza C1-C6 alkil każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
    R6 oznacza atom fluorowca lub C1-C6 alkil; i
    Β1, B2, i B3 oznaczają niezależnie CH, C-atom fluorowca, C-C1-C6 alkil, C-Ci-C6fluorowcoalkil, lub C-C1-C6 alkoksy.
  3. 3. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, w której izoksazolinową substancją czynną o Wzorze (I) jest:
    Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub więcej wypełniaczy.
    Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub więcej środków wiążących. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub więcej rozpuszczalników.
    Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub więcej środków utrzymujących wilgoć.
    Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jedną lub więcej substancji poślizgowych. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera (i) jeden lub więcej wypełniaczy;
    (ii) jeden lub więcej środków wiążących; i (iii) jeden lub więcej rozpuszczalników.
    Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera (i) jeden lub więcej wypełniaczy;
    (ii) jeden lub więcej środków wiążących; i (iii) jedną lub więcej substancji poślizgowych.
    Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera (i) jeden lub więcej wypełniaczy;
    (ii) jeden lub więcej środków wiążących; i (iii) środków utrzymujących wilgoć.
    PL 230 178 B1
    12. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, w której nośnik obejmuje jeden lub więcej wypełniaczy, co najmniej jeden środek nadający smak, co najmniej jeden środek wiążący, jeden lub więcej rozpuszczalników, jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, co najmniej jeden środek utrzymujący wilgoć, opcjonalnie środek przeciwutleniający, i opcjonalnie środek konserwujący.
    13. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według dowolnego z poprzedzających zastrzeżeń, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny wybrany jest spośród polioksylowanego 8 sterynianu (monosterynian PEG 400), polioksylowanego 40 sterynianu (monosterynian PEG 1750), 12-hydroksysterynianu glikolu polietylenowego i 12-hydroksysterynianu glikolu polietylenowego 15.
    14. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według dowolnego z zastrz. 1 do 13, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest hydroksystearynian glikolu polietylenowego.
    15. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 14, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego.
    16. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 14, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego 15.
    17. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 4, znamienna tym, że jeden lub więcej wypełniaczy stanowi drobno zmielone białka sojowe, skrobia kukurydziana, lub ich mieszanina.
    18. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 5, znamienna tym, że środkiem wiążącym jest poliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidonu i octanu winylu lub glikol polietylenowy lub ich kombinacja.
    19. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 5, znamienna tym, że środkiem wiążącym jest poliwinylopirolidon lub glikol polietylenowy, lub ich kombinacja.
    20. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 6, znamienna tym, że rozpuszczalnikiem jest ciekły glikol polietylenowy lub trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy, lub ich kombinacja.
    21. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 7, znamienna tym, że środkiem utrzymującym wilgoć jest gliceryna, glikol propylenowy, alkohol cetylowy lub monosterynian glicerolu.
    22. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 7, znamienna tym, że środek utrzymujący wilgoć stanowi gliceryna.
    23. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 12, znamienna tym, że środek nadający smak stanowi sztuczny środek nadający smak mięsa lub wołowiny.
    24. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 12, znamienna tym, że kompozycja zawiera:
    a. wypełniacz wybrany spośród takich jak skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, kukurydziana mączka glutenowa i drobno zmielone białka sojowe, i ich kombinacja;
    b. rozpuszczalnik wybrany spośród takich jak ciekłe glikole polietylenowe, glikol propylenowy, węglan propylenu, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/linolenowy, trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy/bursztynowy, dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego, kaprylan/kaprynian glicerolu i poliglikolizowane glicerydy, i ich kombinacja;
    c. środek wiążący wybrany spośród takich jak poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe, kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu, skrobia ziemniaczana i skrobia kukurydziana, i ich kombinacja;
    d. środek utrzymujący wilgoć wybrany spośród takich jak glicerol, glikol propylenowy, alkohol cetylowy, monosterynian gliceryny i glikole polietylenowe, i ich kombinacja; i
    e. naturalny lub sztuczny środek nadający smak mięsa lub wołowiny.
    25. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjną według dowolnego z poprzedzających zastrzeżeń, znamienna tym, że kompozycja zawiera związek o wzorze (I) w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 20% wagowo.
    26. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 24, znamienna tym, że:
    PL230 178 Β1
    a. wypełniacz stanowi kombinacja skrobi kukurydzianej i drobno zmielonego białka sojowego i jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 30% do około 50% (wag./wag.);
    b. rozpuszczalnik jest mieszaniną ciekłego glikolu polietylenowego i trójglicerydu kaprylowego/kaprynowego i jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 20% (wag./wag.);
    c. środkiem wiążącym jest glikol polietylenowy lub poliwinylopirolidon, lub ich kombinacja, i jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 15% (wag./wag.);
    d. środek utrzymujący wilgoć stanowi gliceryna i jest obecna w stężeniu wynoszącym od około 5% do około 20%;
    e. środek powierzchniowo czynny stanowi 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego i jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 1% do około 5% (wag./wag.).
    27. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według dowolnego z poprzedzających zastrzeżeń, znamienna tym, że związek o Wzorze (I) jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 1 % do około 5% wagowo.
    28. Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna według zastrz. 12, znamienna tym, że związek o Wzorze (I) jest obecny w stężeniu wynoszącym od około 10% do około 20% wagowo.
    29. Kompozycja według zastrz. 1, która jest wybrana z grupy składającej się z: a) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenyloj- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 2,2 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 26,5 (QS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 31,0 Sztuczny środek nadający smak mięsa Środek nadający smak 5,1 Sztuczny środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 7,1 Powidon K-30 Środek wiążący 2,8 PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1 PEG 4000 Środek wiążący 6,4 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 5,1 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
    PL230 178 Β1
    b) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 1,5 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 46,5 (CIS) Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0 Powidon K-30 Środek wiążący 7,0 PEG 400 Rozpuszczalnik 15 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 3,0 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy R ozpu szczał n i k/Ś ro d ek poślizgowy 7,0
    c) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 1,875 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 46,1 (CIS) Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0 Powidon K-30 Środek wiążący 8,5 PEG 400 Rozpuszczalnik 15,5 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,0 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,0
    PL230 178 Β1
    d) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 1,875 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 36,1 (QS) Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0 Powidon K-30 Środek wiążący 8,5 PEG 400 Rozpuszczalnik 15,5 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,0 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,0 Kroskarmeloza sodu Środek rozsadzający 10,0
    e) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]- 4,5-dihydro-5-(trifluoronnetylo}-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylo)amino]etylo]-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 2,3 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 20,6 (QS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25,0 Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,5 Powidon K-30 Środek wiążący 2,8 PEG 400 Rozpuszczalnik 7,2 PEG 4000 Środek wiążący 6,4 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,1 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 8,6 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,1
    PL230 178 Β1
    f) Składniki Funkcja % (wag ./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenyloj- 4,5-dihydro-5-(trifluorometylo)-3- izoksazolilo]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetylojaminojetyloj-1 - naftalenokarboksamid Substancja czynna 2,3 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 20,0 (OS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25,0 Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0 Powidon K-30 Środek wiążący 2,8 PEG 400 Rozpuszczalnik 7,1 PEG 4000 Środek wiążący 6,4 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,1 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 10,0 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,2
    g) Składniki Funkcja % (wag ./wag.) 4 [5 [3 chloro 5 (trifluoromety1o}feny1o] 4,5 dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2okso-2 -[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 16,6 Skrobia kukurydziana Wypełniacz 32,5 (QS) Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,4 Powidon K-30 Środek wiążący 2,6 PEG 400 Rozpuszczalnik 7,8 PEG 4000 Środek wiążący 6,1 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,7 Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 4,7 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 4,9
    100
    PL230 178 Β1
    h) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 26,9 (QS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 23,4 Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20,0 PEG 400 Rozpuszczalnik 6,8 PEG 4000 Środek wiążący 5,8 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 4,8 Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo-czynny 6,3 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 5,2
    i) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[{2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 41,6 (QS) Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,9 Powidon K-30 Środek wiążący 4,6 PEG 400 Rozpuszczalnik 15,1 PEG 4000 Środek wiążący 8,1 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo czynny 4,6 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 4,6
    PL230 178 Β1
    101
    j) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-((2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5 Skrobia kukurydziana Wypełniacz 40,8 (QS) Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,9 Powidon K-30 Środek wiążący 5,7 PEG 400 Rozpuszczalnik 11,4 PEG 4000 Środek wiążący 5,7 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo czynny 2,7 Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo czynny 2,7 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozp uszcza Ini k/Środ ek poślizgowy 5,4 Skrobi glikolan sodu Środek rozsadzający 5,0
    k) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 0,5 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,4 Skrobia kukurydziana Wypełniacz 24,0 (QS) Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 19,2 Powidon K-30 Środek wiążący 2,6 PEG 400 Rozpuszczalnik 8,6 PEG 4000 Środek wiążący 6,0 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 4,6 Polioksylowe-32 glicerydy lauroilowe Środek powierzchniowo- czynny 4,6 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpu szczał ni k/Srod ek poślizgowy 5,3 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,8
    102
    PL230 178 Β1
    l) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftalenokarbo ksam id Substancja czynna 2,3 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 22,0 (QS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 26,4 Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 10,0 Sztuczny sproszkowany środek nadający smak mięsa Środek nadający smak 10,0 Powidon K-30 Środek wiążący 2,7 PEG 400 Rozpuszczalnik 7,0 PEG 4000 Środek wiążący 6,25 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3,0 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 7,0 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 3,0
    ł) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 13,6 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 15-25 (QS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 15-25 Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20 PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9 PEG 4000 Środek wiążący 5 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo- czynny 3-5 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 2-5 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
    PL230 178 Β1
    103
    m) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 13,6 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 12,6 Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25 (QS) Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20 Powidon K-30 Środek wiążący 2,75 PEG 400 Rozpuszczalnik 5,5 PEG 4000 Środek wiążący 6,2 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 7-8 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/środek poślizgowy 2,0
    η) Składniki Funkcja % (wag./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 13,6 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 15,2 (QS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 25 Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20 PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9 PEG 4000 Środek wiążący 5,0 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/środek poślizgowy 1,0 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 3,0 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
    104
    PL230 178 Β1
    Ο) Składniki Funkcja % {wag ./wag.) 4-[5-[3-chloro-5-(lrifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etyloj- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 13,6 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 19,2 (QS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 20 Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20 PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9 PEG 4000 Środek wiążący 5,0 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 1,0 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,0 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3 oraz
    Ρ) Składniki Funkcja % (wag,/wag ·) 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo]-4,5- dihydro-5-(trifluorometylo)-3-izoksazolilo]-N- [2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]- 1 -naftalenokarboksamid Substancja czynna 13,6 Drobno zmielone białka sojowe Wypełniacz 24,2 (QS) Skrobia kukurydziana Wypełniacz 15 Środek nadający smak wołowiny Środek nadający smak 20 PEG 400 Rozpuszczalnik 11,9 PEG 4000 Środek wiążący 5,0 12-hydroksysterynian glikolu polietylenowego Środek powierzchniowo-czynny 5,0 Trójgliceryd kaprylowy/kaprynowy Rozpuszczalnik/Środek poślizgowy 1,0 Gliceryna Środek utrzymujący wilgoć 4,0 Sorbinian potasu Środek konserwujący 0,3
    PL230 178 Β1
    105
    30.
    31.
    32.
    30.
    31.
    32.
    Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna określona w dowolnym z zastrz. 1 do 29, do zastosowania w sposobie leczenia i/lub zapobiegania inwazji i/lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia.
    Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do zastosowania według zastrz. 30, w którym pasożytem są pchły lub kleszcze.
    Zastosowanie:
    a) co najmniej jednej izoksazolinowej substancji czynnej o Wzorze (I):
    O—N A6< \4
    W w którym:
    A1, A2, A3, A4, A5 i A6 są niezależnie wybrane spośród takich jak CR3 i N, pod warunkiem, że najwyżej 3 podstawniki spośród A1, A2, A3, A4, A5 i A6 oznaczają atom N;
    Β1, B2 i B3 są niezależnie wybrane spośród takich jak CR2 i N;
    W oznacza atom O lub S;
    R1 oznacza C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R6;
    każdy R2 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4 alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
    każdy R3 niezależnie oznacza atom H, atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN lub-NO2; R4 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
    R5 oznacza atom H, OR10, NR11R12 lub Q1; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
    R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
    każdy R6 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, -CN lub -NO2;
    każdy R7 niezależnie oznacza atom fluorowca; C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C8 dialkiloamino, C3-C6 cykloalkiloamino, C2-C7 alkilokarbonyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, C2-C7 alkiloaminokarbonyl, C3-C9 dialkiloaminokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkilokarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkoksykarbonyl, C2-C7 fluorowcoalkiloaminokarbonyl, C3-C9 difluorowcoalkiloaminokarbonyl, hydroksy, -NH2, -CN lub-NO2; lubQ2;
    106
    PL 230 178 B1 każdy R8 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6 fluorowcoalkilotio, C1-C6 alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6 alkilosulfonyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, C2-C4 alkoksykarbonyl, -CN lub -NO2;
    każdy R9 niezależnie oznacza atom fluorowca, C1-C6 alkil, C1-C6 fluorowcoalkil, C3-C6 cykloalkil, C3-C6 fluorowcocykloalkil, C1-C6 alkoksy, C1-C6 fluorowcoalkoksy, C1-C6 alkilotio, C1-C6fluorowcoalkilotio, C1-C6alkilosulfinyl, C1-C6 fluorowcoalkilosulfinyl, C1-C6alkilosulfonyl, C1-C6fluorowcoalkilosulfonyl, C1-C6 alkiloamino, C2-C6 dialkiloamino, -CN, -NO2; fenyl lub pirydynyl;
    R10 oznacza atom H; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca;
    R11 oznacza atom H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil, C4-C7 cykloalkiloalkil, C2-C7 alkilokarbonyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl;
    R12 oznacza atom H; Q3; lub C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C6 cykloalkil, C4-C7 alkilocykloalkil lub C4-C7 cykloalkiloalkil, każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R7; lub
    R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień zawierający od 2 do 6 atomów węgla i opcjonalnie jeden dodatkowy atom wybrany z grupy składającej się z atomów N, S i O, przy czym wymieniony pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez od 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C1-C2 alkil, atom fluorowca, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksy;
    Q1 oznacza pierścień fenylowy, 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, lub 8-, 9- lub 10-członowy skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy opcjonalnie zawierający jeden do trzech heteroatomów wybranych spośród do 1 atomu O, do 1 atomu S i do 3 atomów N, przy czym każdy pierścień lub układ pierścieniowy jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R8;
    każdy Q2 niezależnie oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9;
    Q3 oznacza pierścień fenylowy lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każdy pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych spośród R9; i n oznacza 0, 1 lub 2; i
    b) farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, przy czym farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obejmuje jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, przy czym środek powierzchniowo czynny wybrany jest spośród stearynianu glikolu polietylenowego i hydroksysterynianu glikolu polietylenowego;
    do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania inwazji i/lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia, przy czym lek jest w postaci miękkiej, nadającej się do żucia kompozycji weterynaryjnej.
PL410258A 2012-02-06 2013-01-31 Weterynaryjne miękkie, nadające się do żucia kompozycje przeciwpasożytnicze obejmujące działające systemowo substancje czynne oraz zastosowania je obejmujące PL230178B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261595463P 2012-02-06 2012-02-06
US61/595,463 2012-02-06
PCT/US2013/023969 WO2013119442A1 (en) 2012-02-06 2013-01-31 Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL410258A1 PL410258A1 (pl) 2015-07-20
PL230178B1 true PL230178B1 (pl) 2018-09-28

Family

ID=47684067

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL410258A PL230178B1 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Weterynaryjne miękkie, nadające się do żucia kompozycje przeciwpasożytnicze obejmujące działające systemowo substancje czynne oraz zastosowania je obejmujące
PL16163407T PL3061454T3 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące systemowo działające środki aktywne, sposoby i ich zastosowania
PL17152504T PL3216448T3 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące systemowo działające środki aktywne, sposoby i ich zastosowania
PL420160A PL232463B1 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie
PL13703705T PL2811998T3 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące ogólnoukładowo działające środki aktywne, sposoby oraz ich zastosowania

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL16163407T PL3061454T3 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące systemowo działające środki aktywne, sposoby i ich zastosowania
PL17152504T PL3216448T3 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące systemowo działające środki aktywne, sposoby i ich zastosowania
PL420160A PL232463B1 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie
PL13703705T PL2811998T3 (pl) 2012-02-06 2013-01-31 Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące ogólnoukładowo działające środki aktywne, sposoby oraz ich zastosowania

Country Status (52)

Country Link
US (7) US9233100B2 (pl)
EP (4) EP3216448B8 (pl)
KR (3) KR102030338B1 (pl)
CN (3) CN110251509A (pl)
AP (1) AP2014007874A0 (pl)
AR (3) AR089910A1 (pl)
AU (4) AU2013217633B2 (pl)
BR (2) BR122020022192B1 (pl)
CA (3) CA2863498C (pl)
CL (3) CL2014002087A1 (pl)
CO (1) CO7061080A2 (pl)
CR (1) CR20140369A (pl)
CY (3) CY1121800T1 (pl)
CZ (1) CZ308507B6 (pl)
DE (1) DE112013000869T5 (pl)
DK (5) DK179451B1 (pl)
DO (2) DOP2014000181A (pl)
EA (3) EA201991919A1 (pl)
EC (1) ECSP14016036A (pl)
ES (4) ES2515015B2 (pl)
FI (1) FI128926B (pl)
GB (2) GB2569249C (pl)
GE (1) GEP201706772B (pl)
GT (1) GT201400172A (pl)
HK (2) HK1223023A1 (pl)
HR (4) HRP20140841B1 (pl)
HU (5) HUE054367T2 (pl)
IL (2) IL233888A (pl)
LT (3) LT2811998T (pl)
MA (1) MA35923B1 (pl)
MD (3) MD4577C1 (pl)
ME (2) ME03389B (pl)
MX (2) MX2020002188A (pl)
MY (1) MY167560A (pl)
NI (3) NI201400841A (pl)
NO (2) NO344062B1 (pl)
NZ (4) NZ746271A (pl)
PE (1) PE20141907A1 (pl)
PH (1) PH12014501739A1 (pl)
PL (5) PL230178B1 (pl)
PT (5) PT2013119442B (pl)
RS (3) RS61949B1 (pl)
RU (2) RU2763496C2 (pl)
SE (2) SE539857C2 (pl)
SG (2) SG11201404595TA (pl)
SI (3) SI3216448T1 (pl)
TN (1) TN2014000336A1 (pl)
TR (2) TR201909461T4 (pl)
TW (3) TWI641370B (pl)
UA (1) UA119843C2 (pl)
UY (2) UY39500A (pl)
WO (1) WO2013119442A1 (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201903499T4 (tr) * 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) * 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
RU2693005C2 (ru) * 2012-12-19 2019-07-01 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Таблетки с улучшенным приёмом и хорошей устойчивостью при хранении
US9585871B2 (en) 2013-01-31 2017-03-07 Merial, Inc. Method for treating and curing leishmaniosis using fexinidazole
CA2906295C (en) * 2013-03-15 2019-01-22 Argenta Manufacturing Limited Chewable formulation
WO2015053636A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Harrison Gary Robert Veterinary formulations and methods
PT3063144T (pt) * 2013-11-01 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos de isoxazolina antiparasitários e pesticidas
US9655884B2 (en) 2013-12-10 2017-05-23 Intervet Inc. Antiparasitic use of isoxazoline compounds
RU2709198C2 (ru) * 2014-12-22 2019-12-17 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений для лечения демодекоза
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
WO2016155815A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
EA036272B1 (ru) 2015-04-08 2020-10-21 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
PL3298027T3 (pl) 2015-05-20 2021-11-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Przeciwrobacze związki depsipeptydów
WO2017093986A1 (en) * 2015-12-05 2017-06-08 Canabuzz-Med Veterinary composition and methods for production and use
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
MD1164Z (ro) * 2016-03-24 2018-02-28 Институт Зоологии Академии Наук Молдовы Compoziţie şi procedeu de alimentare şi deparazitare a fazanilor
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
MX2019004266A (es) 2016-10-14 2019-09-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de vinil isoxazolina pesticidas y parasiticidas.
US11382949B2 (en) 2016-11-16 2022-07-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
JP7223744B2 (ja) 2017-07-26 2023-02-16 ティージーエックス ソフト チュー エルエルシー 獣医用途のためのデンプン不含のソフトチュー
JP2020530850A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 殺有害生物および殺寄生生物ピラゾール−イソキサゾリン化合物
CA3072123A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Ceva Sante Animale Oral compositions and the preparation methods thereof
WO2019101971A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Ceva Sante Animale Composition for treating parasites infestations
CA3083683A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
KR101881318B1 (ko) * 2018-03-21 2018-07-26 케이엘건설 주식회사 내항균성이 우수한 pet계 수지조성물, 이 pet계 수지조성물이 코팅된 방수/방근 시트, 이 방수/방근 시트를 이용한 방수/방근 공법
CN108669309A (zh) * 2018-05-21 2018-10-19 山东福禾菌业科技有限公司 一种利用食用菌菌渣生产动物饲料的工艺
US20220048903A1 (en) 2018-07-09 2022-02-17 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic Heterocyclic Compounds
JP7241170B2 (ja) * 2018-09-05 2023-03-16 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 食味の良い抗寄生虫製剤
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CN113825543A (zh) 2019-03-19 2021-12-21 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
KR102295230B1 (ko) * 2019-06-14 2021-08-30 이종혁 반려동물 구취 억제용 껌과자 및 그 제조방법
US20220323421A1 (en) 2019-07-22 2022-10-13 Intervet Inc. Soft Chewable Veterinary Dosage Form
KR102166746B1 (ko) 2019-08-27 2020-10-19 민필홍 과산화지질 생성 억제 효과를 가지는 가축 사료용 조성물 및 그의 제조방법
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
PE20231205A1 (es) 2020-05-29 2023-08-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos
CA3201608A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
WO2022192614A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
CA3211585A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Feed and methods for controlling tick infestations in a mammal
WO2023114558A2 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Kemin Industries, Inc. Compositions containing organic acids and their esters to prevent mold contamination in animal feed
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
WO2024007014A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Process for treating livestock exposed to toxic forage using melatonin compositions
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3887964A (en) 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (pl) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (pl) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4523520A (en) 1984-01-17 1985-06-18 North Side Packing Company Meat processing equipment
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
DE3580444D1 (en) 1984-10-18 1990-12-13 Ciba Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe.
DE3681465D1 (pl) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3767560D1 (de) 1986-03-25 1991-02-28 Sankyo Co Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
ATE75745T1 (de) 1986-07-02 1992-05-15 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
PE5591A1 (es) 1988-12-19 1991-02-15 Lilly Co Eli Un nuevo grupo de compuestos de macrolida
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5165218A (en) 1991-06-20 1992-11-24 Callahan Jr Bernard C Automatic sorting, stacking and packaging apparatus and method
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
EP0688332B1 (en) 1993-03-12 1997-03-26 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ES2167436T3 (es) 1994-05-20 2002-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletas de flubendazol masticables para animales de compañia.
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
SK74396A3 (en) 1995-06-13 1997-04-09 American Home Prod Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US5735603A (en) 1996-05-03 1998-04-07 Littleford Day, Inc. Horizontal mixer apparatus and method with improved shaft and seal structure
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
EP1065936B1 (en) 1998-03-23 2009-08-05 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE245968T1 (de) * 1999-04-13 2003-08-15 Leo Pharma As Gelöste pharmazeutische zusammensetzung für die parenterale verabreichung
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20040106518A1 (en) 2001-01-31 2004-06-03 Frank Ziemer Herbicide-safener combination based on isoxozoline carboxylate safeners
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US6893652B2 (en) * 2001-08-27 2005-05-17 Wyeth Endoparasiticidal gel composition
EP1450860B1 (en) 2001-10-05 2013-09-18 Rubicon Scientific LLC Animal feeds including actives
AU2003262643A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Intervet International B.V. Compositions and process for delivering an additive
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
CA2558848C (en) 2004-03-05 2013-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
BRPI0509673A (pt) 2004-04-07 2007-10-09 Intervet Int Bv composição para o tratamento de parasitas, forma de dosagem farmacêutica, método para tratar um organismo, e, processos para introduzir pelo menos um aditivo em um organismo, para fabricar uma composição, para liberar um aditivo em um organismo, e, para conformar um produto macio mastigável
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
EP1807352A1 (en) 2004-11-11 2007-07-18 Basell Poliolefine Italia S.r.l. Preparation of tio2 powders from a waste liquid containing titanium compounds
US7348027B2 (en) 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
ES2344027T3 (es) 2006-03-10 2010-08-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de isoxazolina sustituido y agente de control de plagas.
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
CN101511795B (zh) 2006-07-05 2013-09-18 安万特农业公司 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
MX2009002552A (es) 2006-09-07 2009-03-30 Merial Ltd Formulaciones de antibiotico veterinarias masticables blandas, de tableta e inyectables de larga accion, novedosas.
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
WO2008114493A1 (ja) 2007-03-16 2008-09-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 除草剤組成物
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
WO2008122375A2 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
CA2684926C (en) 2007-05-03 2014-09-30 Merial Limited Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
WO2008134819A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
RS60858B1 (sr) 2007-05-15 2020-10-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
EP2171450B1 (en) 2007-06-22 2012-03-21 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Adamts4 as a blood biomarker and therapeutic target for chronic renal failure
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
JP5349303B2 (ja) 2007-06-27 2013-11-20 日産化学工業株式会社 ３−ヒドロキシプロパン−１−オン化合物、２−プロペン−１−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
DK2170321T3 (da) 2007-06-29 2013-07-29 Zoetis Llc Ormekur-kombination
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8318757B2 (en) 2007-09-10 2012-11-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
WO2009045999A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
WO2010003877A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
CN104844531A (zh) 2008-07-09 2015-08-19 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代的苯甲酰胺化合物的制造方法
MX2011002072A (es) 2008-09-04 2011-03-29 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas.
NZ592382A (en) 2008-10-21 2013-03-28 Merial Ltd Thioamide compounds, method of making and method of using thereof
CA2945453C (en) 2008-11-14 2021-03-02 Merial, Inc. Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
EP2379544B1 (en) 2008-12-18 2013-10-16 Novartis AG Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
MX2011006568A (es) 2008-12-19 2011-08-03 Novartis Ag Compuestos organicos.
CA2747986A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
BRPI1012247A2 (pt) 2009-03-26 2015-09-22 Syngenta Ltd compostos inseticidas
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
ES2472918T3 (es) * 2009-07-06 2014-07-03 Basf Se Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
MX2020001453A (es) * 2009-12-17 2021-07-29 Merial Ltd Compuestos de dihidroazol antiparasiticos y composiciones que comprenden los mismos.
US8999889B2 (en) 2010-02-01 2015-04-07 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
AU2011220039B2 (en) 2010-02-25 2014-01-16 Syngenta Limited Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
JP2013520456A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト イソオキサゾリン誘導体の製造方法
EP2538789A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
JP2013523805A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ゾエティス・エルエルシー 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
MD4363C1 (ro) * 2010-05-27 2016-03-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579725A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
NZ606194A (en) 2010-08-05 2013-12-20 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
WO2012049156A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Animal Health Gmbh Non-starch based soft chewables
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
RU2633061C2 (ru) 2010-12-27 2017-10-11 Интервет Интернэшнл Б.В. Состав изоксазолина для местного и наружного применения
CA2822853C (en) 2010-12-27 2021-05-11 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol
CA2826067A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
PT2683723T (pt) 2011-03-10 2016-08-05 Zoetis Services Llc Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitários
CN103502246A (zh) 2011-03-10 2014-01-08 诺瓦提斯公司 异噁唑衍生物
TR201903499T4 (tr) 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Also Published As

Publication number Publication date
ES2720201T3 (es) 2019-07-18
NZ746271A (en) 2020-05-29
CA2966703C (en) 2020-12-22
HK1223023A1 (zh) 2017-07-21
DOP2018000085A (es) 2018-06-30
KR102030338B1 (ko) 2019-10-10
CN110403937A (zh) 2019-11-05
FI128926B (en) 2021-03-15
AU2017200362B2 (en) 2018-10-18
HU231098B1 (hu) 2020-08-28
PT3061454T (pt) 2021-05-12
CL2014002087A1 (es) 2014-10-10
PL3061454T3 (pl) 2021-09-20
US10596156B2 (en) 2020-03-24
EP3061454A1 (en) 2016-08-31
ECSP14016036A (es) 2019-01-31
AU2019200201B9 (en) 2021-02-18
ES2515015B2 (es) 2016-03-01
SE1450995A1 (sv) 2014-08-27
TWI707679B (zh) 2020-10-21
CR20140369A (es) 2014-11-05
KR20190008995A (ko) 2019-01-25
CO7061080A2 (es) 2014-09-19
NI201400842A (es) 2014-10-24
PT109395A (pt) 2016-10-03
BR112014019262A8 (pt) 2017-07-11
GB2569249C (en) 2021-03-03
HRP20140841B1 (hr) 2022-02-04
CZ2014606A3 (cs) 2014-10-15
DK3216448T3 (da) 2019-05-20
MD20170009A2 (ro) 2017-07-31
GT201400172A (es) 2017-08-24
NZ719079A (en) 2017-09-29
AU2019200201A1 (en) 2019-01-31
US20150164864A1 (en) 2015-06-18
MA35923B1 (fr) 2014-12-01
RU2018121905A (ru) 2019-03-06
TWI641370B (zh) 2018-11-21
GB2514951C (en) 2020-11-04
TN2014000336A1 (en) 2015-12-21
AP2014007874A0 (en) 2014-08-31
US20160143285A1 (en) 2016-05-26
US20190105305A1 (en) 2019-04-11
MX2020002188A (es) 2021-03-18
HRP20191004T1 (hr) 2019-08-23
GB2569249A (en) 2019-06-12
DK201670242A1 (en) 2016-05-02
SE1751350A1 (en) 2017-10-31
EA036899B1 (ru) 2021-01-13
HUP1400439A2 (hu) 2014-12-29
WO2013119442A1 (en) 2013-08-15
TR201902125T4 (tr) 2019-03-21
MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
CN110251509A (zh) 2019-09-20
KR102023225B1 (ko) 2019-11-04
RU2763496C2 (ru) 2021-12-29
EP3216448B8 (en) 2019-06-05
CN104168900A (zh) 2014-11-26
TR201909461T4 (tr) 2019-07-22
HRP20210649T1 (hr) 2021-05-28
PL410258A1 (pl) 2015-07-20
SE540796C2 (en) 2018-11-13
GEP201706772B (en) 2017-11-27
DK3061454T3 (da) 2021-06-07
RU2660346C1 (ru) 2018-07-05
AU2019200201B2 (en) 2020-10-08
HRP20190164T1 (hr) 2019-04-05
SI3061454T1 (sl) 2021-08-31
ES2882217T3 (es) 2021-12-01
EP3216448B1 (en) 2019-03-27
GB201415480D0 (en) 2014-10-15
RS61949B1 (sr) 2021-07-30
US20180185336A1 (en) 2018-07-05
AU2017200362A1 (en) 2017-02-16
CA2966703A1 (en) 2013-08-15
MD4577C1 (ro) 2019-02-28
TWI632910B (zh) 2018-08-21
NZ731588A (en) 2018-11-30
SG11201404595TA (en) 2014-09-26
ES2515015A2 (es) 2014-10-28
MD20170008A2 (ro) 2017-07-31
US9233100B2 (en) 2016-01-12
DOP2014000181A (es) 2015-02-27
CL2018001762A1 (es) 2018-08-24
CY1124075T1 (el) 2022-05-27
CY1121800T1 (el) 2020-07-31
DK180038B1 (en) 2020-01-30
AR089910A1 (es) 2014-10-01
DE112013000869T5 (de) 2014-10-16
EA030398B1 (ru) 2018-07-31
IL233888A (en) 2017-09-28
UA119843C2 (uk) 2019-08-27
US9931320B2 (en) 2018-04-03
DK2811998T3 (en) 2019-02-25
RS58370B1 (sr) 2019-03-29
ME03323B (me) 2019-10-20
EA201991919A1 (ru) 2020-05-08
MY167560A (en) 2018-09-14
AR124687A2 (es) 2023-04-26
GB2514951A (en) 2014-12-10
PL232463B1 (pl) 2019-06-28
FI20145771L (fi) 2014-09-05
KR20190102084A (ko) 2019-09-02
AU2013217633A1 (en) 2014-08-21
US20160374994A1 (en) 2016-12-29
LT3216448T (lt) 2019-06-10
RS58771B1 (sr) 2019-06-28
NI201400084A (es) 2014-10-24
AU2013217633B2 (en) 2017-01-12
PH12014501739B1 (en) 2014-11-10
PE20141907A1 (es) 2014-12-13
US20130203692A1 (en) 2013-08-08
PT2811998T (pt) 2019-02-21
SI2811998T1 (sl) 2019-02-28
US9259417B2 (en) 2016-02-16
EP3216448A1 (en) 2017-09-13
EP3061454B1 (en) 2021-03-10
EA201400878A1 (ru) 2014-12-30
PT3216448T (pt) 2019-07-08
GB2569249B (en) 2019-11-13
BR122020022192B1 (pt) 2021-12-07
CY1122097T1 (el) 2020-11-25
TW201916879A (zh) 2019-05-01
EP3766491A1 (en) 2021-01-20
EP2811998A1 (en) 2014-12-17
MX2014009429A (es) 2014-11-10
AR116415A2 (es) 2021-05-05
IL233888A0 (en) 2014-09-30
PL3216448T3 (pl) 2019-09-30
UY34617A (es) 2013-09-30
RU2018121905A3 (pl) 2020-09-11
MD4577B1 (ro) 2018-07-31
GB201903924D0 (en) 2019-05-08
GB2514951B (en) 2019-11-06
PL2811998T3 (pl) 2019-05-31
PL420160A1 (pl) 2017-09-11
LT2811998T (lt) 2019-02-25
NZ628144A (en) 2016-09-30
LT3061454T (lt) 2021-05-10
SE539857C2 (en) 2017-12-19
BR112014019262A2 (pl) 2017-06-20
HU230959B1 (hu) 2019-06-28
SG10201609030SA (en) 2016-12-29
DK179451B1 (da) 2018-10-17
NI201400841A (es) 2014-10-24
NO20190907A1 (no) 2013-08-07
IL251647B (en) 2018-01-31
HUE041514T2 (hu) 2019-05-28
PT2013119442B (pt) 2018-05-04
CL2014003509A1 (es) 2015-04-17
KR20140129145A (ko) 2014-11-06
TW201731505A (zh) 2017-09-16
CA2863498A1 (en) 2013-08-15
EA201692257A3 (ru) 2017-08-31
HK1199708A1 (en) 2015-07-17
HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
IL251647A0 (en) 2017-06-29
EP2811998B1 (en) 2018-11-14
AU2020264341A1 (en) 2020-12-03
ES2515015R1 (es) 2015-01-23
CA3094706A1 (en) 2013-08-15
ME03389B (me) 2020-01-20
PH12014501739A1 (en) 2014-11-10
CZ308507B6 (cs) 2020-10-07
UY39500A (es) 2021-12-31
HUE043949T2 (hu) 2019-09-30
MX351702B (es) 2017-10-25
SI3216448T1 (sl) 2019-06-28
NO344062B1 (no) 2019-08-26
TW201336495A (zh) 2013-09-16
US20200179345A1 (en) 2020-06-11
ES2743673T3 (es) 2020-02-20
BR112014019262B1 (pt) 2021-06-22
DK201470535A (en) 2014-09-03
HUE054367T2 (hu) 2021-09-28
PT109395B (pt) 2020-10-01
EA201692257A2 (ru) 2017-06-30
NO20141084A1 (no) 2014-09-05
CA2863498C (en) 2017-10-03
NO345058B1 (no) 2020-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200179345A1 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof