NO20190907A1 - Antiparasittiske orale veterinære sammensetninger omfattende systemisk virkende aktive middel, fremgangsmåter og anvendelser derav - Google Patents

Antiparasittiske orale veterinære sammensetninger omfattende systemisk virkende aktive middel, fremgangsmåter og anvendelser derav

Info

Publication number
NO20190907A1
NO20190907A1 NO20190907A NO20190907A NO20190907A1 NO 20190907 A1 NO20190907 A1 NO 20190907A1 NO 20190907 A NO20190907 A NO 20190907A NO 20190907 A NO20190907 A NO 20190907A NO 20190907 A1 NO20190907 A1 NO 20190907A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
approx
active
soft chewable
combination
veterinary composition
Prior art date
Application number
NO20190907A
Other languages
English (en)
Other versions
NO345058B1 (no
Inventor
Mark D Soll
Diane Larsen
Susan Mancini Cady
Peter Cheifetz
Izabela Galeska
Saijun Gong
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20190907(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20190907A1 publication Critical patent/NO20190907A1/no
Application filed by Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Publication of NO345058B1 publication Critical patent/NO345058B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ANTIPARASITTISKE ORALE VETERINÆRE SAMMENSETNINGER OMFATTENDE SYSTEMISK VIRKENDE AKTIVE MIDDEL, FREMGANGSMÅTER OG ANVENDELSER
DERAV
KRYSSHENVISNING TIL RELATERTE SØKNADER
Denne patentsøknaden krever å dra fordel av provisorisk US-søknadsnr. 61/595,463 inngitt 6. februar 2012, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri.
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer orale veterinære sammensetninger omfattende minst ett systemisk virkende aktivt middel for å regulere ektoparasitter og/eller endoparasitter hos dyr; anvendelsen av disse sammensetningene for å regulere ektoparasitter og/eller endoparasitter og fremgangsmåter for å forebygge eller behandle parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos dyr.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Dyr inkludert pattedyr og fugler er ofte mottagelige overfor parasittinfestasjoner/-infeksjoner. Disse parasittene kan være ektoparasitter eller endoparasitter. Husdyr, slik som katter og hunder, infiseres ofte med én eller flere av følgende ektoparasitter:
- lopper (f.eks. Ctenocephalides spp., slik som Ctenocephalides felis og lignende);
- flått (f.eks. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., Haemaphysalis spp. og lignende);
- midd (f.eks. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp. og lignende);
- lus (f.eks. Trichodectes spp., Felicola spp., Linognathus spp. og lignende);
- mygg (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. og lignende); og
- fluer (Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp. og lignende).
Lopper er et problem idet de ikke bare negativt påvirker dyrets eller menneskets helse, men forårsaker også mye psykologisk stress. Lopper kan videre også overføre patogenmiddel til dyr og mennesker, slik som bendelorm (Dipylidium caninum).
Flått er likeledes også skadelig for dyret eller menneskets fysiske og/eller psykologiske helse. Det mest alvorlige problemet assosiert med flått er imidlertid at de er vektorer av patogene middel som påvirker både mennesker og dyr. Alvorlige sykdommer som kan overføres av flått, inkluderer borreliose (Lyme-sykdom forårsaket av Borrelia burgdorferi), babesiose (eller piroplasmose forårsaket av Babesia spp.) og rickettsioser (f.eks. Rocky Mountain-flekkfeber). Flått frigjør også toksiner som forårsaker inflammasjon eller paralyse hos verten. Disse toksinene kan tidvis være dødelige for verten.
Dyr og mennesker lider også av endoparasittiske infeksjoner forårsaket av parasittiske ormer kategorisert som cestoder (bendelorm), nematoder (rundorm) og trematoder (flatorm). Disse parasittene forårsaker en rekke patologiske tilstander hos husdyr inkludert hunder, katter, svin, sauer, hester, kveg og fjærkre.
Rundormparasitter som forekommer i mage-tarm-kanalen hos dyr og mennesker, inkluderer blant annet dem i slektene Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum og Parascaris, og dem som finnes i blodkarene eller andre vev og organer, inkluderer Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria og de ekstraintestinale stadiene av Strongyloides, Toxocara og Trichinella. Terapeutiske middel administreres til dyr ved en rekke veier.
Disse veiene inkluderer for eksempel oralt inntak, topisk administrering eller parenteral administrering. Den særlige veien valgt av fagmannen avhenger av faktorer slik som det farmasøytiske eller terapeutiske middelets fysikalsk-kjemiske egenskaper, vertens tilstand og økonomi. I visse tilfeller er det praktisk og effektivt å administrere veterinære medisiner oralt ved å plassere det terapeutiske middelet i en fast eller flytende matrise som er egnet til oral administrering. Disse fremgangsmåtene inkluderer tyggbare legemiddeladministreringsformuleringer. Problemet assosiert med administrering av orale formuleringer til dyr er at det terapeutiske middelet ofte tilveiebringer en ubehagelig smak, aroma eller struktur, hvilket får dyret til å avvise sammensetningen. Dette forsterkes ytterligere ved sammensetninger som er harde og vanskelige å svelge.
Orale veterinære sammensetninger i form av myke tyggbare sammensetninger eller tyggetabletter som er velsmakende, er vanligvis praktisk å administrere til visse dyr, særlig katter og hunder, og kan anvendes virkningsfullt for å dosere veterinær medisin til disse dyrene. Mange orale sammensetninger omfattende aktive middel med en bitter eller ubehagelig smak aksepteres imidlertid ikke godt av katter og hunder. Når biotilgjengeligheten for et aktivt middel fra en oral doseringsform videre ikke er tilstrekkelig eller er variabel, er nødvendig eksponering av dyret for den aktive ingrediensen ikke tilstrekkelig til å tilveiebringe den ønskede effekten. Problemer slik som disse fører ofte til liten eller suboptimal effekt og kontroll av parasitter.
Tyggbare doseringsformer for legemiddeladministrering er velkjent i farmasøytisk teknologi. Det er kjent i legemiddelindustrien at effekten av tygging øker den tilgjengelige aktive ingrediensens areal og kan øke absorpsjonsraten i fordøyelseskanalen. Tyggbare systemer er også fordelaktige der det er ønskelig å gjøre en aktiv ingrediens tilgjengelig topisk til munnen eller svelgområdene for både lokale effekter og/eller systemisk absorpsjon. Videre er tyggbare doseringsformer også benyttet for å lette legemiddeladministrering hos pediatriske og geriatriske pasienter. Eksempel på tyggbare doseringsformer kan finnes i US-patent nr. 6,387,381;
4,284,652; 4,327,076; 4,935,243; 6,270,790; 6,060,078; 4,609,543; og 5,753,255, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri.
Velsmakenhet og "munnfølelse" er viktige karakteristikker å ta hensyn til i tilveiebringelsen av en doseringsform, eller matrise, for et aktivt farmasøytisk eller medisinsk middel. Mange legemiddel og andre aktive ingredienser har dessverre en bitter eller på annen måte lite velsmakende smak, eller en uakseptabel munnfølelse, på grunn av forbindelsens grovkornethet eller kalkaktighet, eller begge deler. Disse karakteristikkene gjør det vanskelig å inkorporere slike aktive ingredienser i det nåværende utviklingstrinnet i teknikken for tyggbare doseringsformer fordi den uønskede smaken og/eller munnfølelsen gjør det mindre sannsynlig å oppnå aksept fra brukeren. Orale veterinære doseringsformer som ikke er velsmakende for det behandlede dyret, resulterer i lav aksept av medikamentet hos dyret og et lavt samtykkenivå. Det er således et behov for forbedrede orale veterinære doseringsformer som er velsmakende og godt akseptert av det behandlede dyret.
En annen utfordring med orale veterinære sammensetninger, særlig myke tyggbare sammensetninger, er at frigjøring og oppløsning av det aktive middelet fra sammensetningen etter at det er fordøyd av dyret, kan være variabelt og ufullstendig. Dette fører til variabilitet i mengden av legemiddelet som absorberes fra dyrets fordøyelseskanal.
US-patentnr. 7,955,632 (hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri) beskriver velsmakende, spiselige myke tyggbare medikamentvehikler for administrering av farmasøytisk akseptable aktive ingredienser til et dyr, og prosesser for å fremstille samme.
US 2004/0037869 A1 og WO 2004/016252 av Cleverly et al. (hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri) beskriver ikke-animalske produkter inneholdende veterinære formuleringer, inkludert tyggbare veterinære formuleringer og tabletter, som inneholder minst ett farmasøytisk aktivt middel, og som ikke inneholder animalske produkter.
US 2004/0151759 A1 og WO 2005/062782 av Cleverly et al. (hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri) beskriver ikke-animalske produkter inneholdende veterinære formuleringer omfattende a) minst ett nodulisporamid eller et nodulisporsyrederivat; eller b) en kombinasjon omfattende i) minst ett avermektin- eller milbemycinderivat; og ii) minst ett av prazikvantel eller pyrantel.
WO 2009/02451A2 og US 2011/0059988 av Heckeroth et al. beskriver forskjellige antiparasittiske sammensetninger omfattende aktive isoksazolinmiddel for regulering av parasitter på dyr. Sammensetningene inkluderer sammensetninger for oral administrering.
I veterinære formuleringer er tradisjonelt velsmakenhet oppnådd ved inkludering av animalske biprodukter eller smaker avledet fra animalske kilder i formuleringen. Det er for eksempel vanlig å inkludere eksipienter, slik som kyllingpulver, leverpulver, oksekjøtt, skinke, fisk eller læravledede produkter i tyggbare sammensetninger for hunder for å gjøre de tyggbare sammensetningene attraktive og velsmakende for hunden. Se f.eks. US-patent 6,086,940; US-patent 6,093,441; US-patent 6,159,516; US-patent 6,110,521; US-patent 5,827,565; US-patent 6,093,427, alle av Axelrod et at. (hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri).
Uten hensyn til sammensetningene omfattende antiparasittiske aktive middel beskrevet i dokumentene ovenfor er det et behov for velsmakende orale veterinære sammensetninger som er godt akseptert av de behandlede dyrene, og fremgangsmåter med forbedret effektvarighet, biotilgjengelighet og dekningsspekter for å beskytte dyr mot endoparasitter og/eller ektoparasitter. Optimale sammensetninger bør være velsmakende og godt akseptert av dyrene, tilveiebringe god oral biotilgjengelighet, være virkningsfulle mot eksterne og/eller interne parasitter, ha en hurtig aktivitetsdebut, ha en lang aktivitetsvarighet og være sikkert for dyrene som mottar dem, og/eller deres eiere. Denne oppfinnelsen dekker dette behovet.
OPPTAK VED HENVISNING
Hvilke som helst foregående søknader, og alle dokumenter anført deri eller under deres behandling ("dokumenter anført i søknaden") og alle dokumenter anført eller nevnt i dokumenter anført i søknaden, og alle dokumenter anført eller nevnt heri ("dokumenter anført heri"), og alle dokumenter anført eller nevnt i dokumenter anført heri, sammen med enhver produsentens anvisninger, beskrivelser, produktspesifikasjoner og produktark for hvilke som helst produkter nevnt heri eller i hvilket som helst dokument hvortil det er henvist, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri, skal i sin helhet anses som opptatt heri ved henvisning og kan benyttes i utøvelsen av oppfinnelsen.
Anførsel eller identifisering av hvilket som helst dokument i denne patentsøknaden er ikke en innrømmelse av at et slikt dokument er tilgjengelig som kjent teknikk i forhold til den foreliggende oppfinnelsen.
KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende minst ett systemisk virkende antiparasittisk aktivt middel og deres anvendelse for å regulere eksterne og/eller interne parasitter i eller på varmblodige dyr og fugler. Ifølge denne oppfinnelsen er det oppdaget at disse orale sammensetningene overraskende tilveiebringer usedvanlig høy biotilgjengelighet for det aktive middelet, hvilket resulterer i plasmanivåer som er tilstrekkelige til å tilveiebringe svært god beskyttelse mot parasitter i en lengre tidsperiode, ulikt noen kjente orale veterinære sammensetninger. De orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen er usedvanlig velsmakende og tilveiebringer ønskelige sikkerhetsprofiler for varmblodige dyr og fugler, mens det også tilveiebringer svært god beskyttelse mot parasitter. Det er i tillegg oppdaget at en enkelt administrering av sammensetningene ifølge oppfinnelsen generelt tilveiebringer sterk aktivitet mot én eller flere ektoparasitter og/eller endoparasitter med en hurtig aktivitetsdebut og på samme tid tilveiebringer en lang effektvarighet.
I visse utførelsesformer er de veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen fordelaktig i form av myke tyggbare formuleringer som er velsmakende for dyr, inkludert katter og hunder. I en annen utførelsesform er de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen i form av en tyggetablett.
Oppfinnelsen omfatter anvendelser av de myke tyggbare veterinære sammensetningene for behandlingen og/eller profylaksen av parasittiske infeksjoner og parasittære sykdommer hos dyr (enten vill- eller husdyr), inkludert bruksdyr og kjæledyr med henblikk på å fjerne parasitter som vanligvis observeres hos slike dyr. Dyr som kan dra fordel av de orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen, inkluderer blant annet, men er ikke begrenset til, katter, hunder, hester, kyllinger, sauer, geiter, svin, kalkuner og kveg.
Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for behandlingen og/eller forebyggingen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos dyr, omfattende å administrere en virkningsfull mengde av en sammensetning ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett systemisk virkende parasittdrepende middel til dyret. Det er overraskende funnet at sammensetningene ifølge oppfinnelsen og formuleringer beskrevet heri viser overlegen bred spektereffekt mot skadelige ektoparasitter og/eller endoparasitter mer hurtig, og over en lengre varighet enn orale veterinære sammensetninger som er kjent i teknikken.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende virkningsfulle mengder av a) (i) minst ett aktivt isoksazolinmiddel; eller
(ii) minst ett systemisk virkende aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter, hvori det systemisk virkende aktive middelet som er aktivt mot interne parasitter, er ett eller flere makrosykliske laktoner, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylsyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav; eller
(iii) en kombinasjon av minst ett aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I) og minst ett ytterligere systemisk virkende aktivt middel, hvori det systemiske aktive middelet er ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere arylpyrazoler, én eller flere insektvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylsyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav; og b) en farmasøytisk akseptabel bærer.
I én utførelsesform har det aktive isoksazolinmiddelet formelen (I) nedenfor hvor variablene A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>, A<6>, B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, W og n er definert heri:
I en annen utførelsesform omfatter sammensetningene ifølge oppfinnelsen en isoksazolinforbindelse med formelen (II), (III) eller (IV) beskrevet heri.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende et aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I) hvori W er O, R<1>er CF3, B<2>er CH, B<1>er C-Cl, B<3>er C-CF3, hver av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er CH; R<4>er H og R<5>er – CH2C(O)NHCH2CF3. I noen utførelsesformer omfatter de myke tyggbare veterinære sammensetningene og fremgangsmåtene 4-[5-[3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormetyl)-3-isoksazolyl]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoretyl)amino]etyl]-1-naftalenkarboksamid (forbindelse A) som det aktive isoksazolinmiddelet.
I enda en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter sammensetningene en isoksazolinforbindelse B eller forbindelse 1.001–1.025 eller forbindelse 2.001–2.018 beskrevet nedenfor.
I en annen utførelsesform kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med ett eller flere ytterligere aktive middel. I én utførelsesform kan sammensetningen omfatte minst ett isoksazolinmiddel i kombinasjon med minst ett aktivt makrosyklisk laktonmiddel, inkludert, men ikke begrenset til, en avermektin- eller milbemycinforbindelse. I noen utførelsesformer er det aktive avermektin- eller milbemycinmiddelet eprinomektin, ivermektin, selamektin, abamektin, emamektin, latidektin, lepimektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
I én utførelsesform omfatter de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen ett eller flere fyllmiddel, ett eller flere smakstilsetningsmiddel, ett eller flere bindemiddel, ett eller flere løsemiddel, én eller flere surfaktanter, én eller flere fuktighetsbevarere og eventuelt en antioksidant eller et konserveringsmiddel.
Det er et formål med oppfinnelsen ikke å omfatte innenfor oppfinnelsen noe som helst tidligere kjent produkt, prosess for å fremstille produktet eller fremgangsmåte for å anvende produktet slik at patentsøkerne forbeholder seg retten og herved offentliggjør en ansvarsfraskrivelse for hvilket som helst tidligere kjent produkt, prosess eller fremgangsmåte. Det bemerkes videre at oppfinnelsen ikke er ment å inkludere i oppfinnelsens omfang noe som helst produkt, prosess eller fremstilling av produktet eller fremgangsmåten for anvendelse av produktet som ikke oppfyller den skriftlige beskrivelsen og gjennomføringskravene i USPTO (35 U.S.C. §112, første avsnitt) eller EPO (artikkel 83 i EPC), slik at Søkerne forbeholder seg retten og herved offentliggjør en ansvarsfraskrivelse for hvilket som helst tidligere beskrevet produkt, prosess for fremstilling av produktet eller fremgangsmåte for anvendelse av produktet.
Disse og andre utførelsesformer beskrives eller er åpenbare fra og omfattet av, følgende detaljerte beskrivelse.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Følgende detaljerte beskrivelse, gitt som eksempel, men ikke ment å begrense oppfinnelsen utelukkende til de spesifikke beskrevne utførelsesformene, kan best forstås i kombinasjon med medfølgende tegninger, i hvilke:
Figur 1 er en graf som viser den gjennomsnittlige oppløsningen av 2 gram store myke tyggbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholdende ca. 2,3 % (vekt/vekt) av forbindelse A, hvilke er oppbevart ved 25 ° og 60 % relativ fuktighet (RH).
Figur 2 er en graf som viser den gjennomsnittlige oppløsningen av 2 gram store myke tyggbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholdende ca. 2,3 % (vekt/vekt) av forbindelse A, hvilke er oppbevart ved 40 ° og 75 % relativ fuktighet (RH).
Figur 3 er en graf som viser den gjennomsnittlige oppløsningen av 4 gram store myke tyggbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholdende ca. 2,3 % (vekt/vekt) av forbindelse A, hvilke er oppbevart ved 25 ° og 60 % relativ fuktighet (RH).
Figur 4 er en graf som viser den gjennomsnittlige oppløsningen av 4 gram store myke tyggbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholdende ca. 2,3 % (vekt/vekt) av forbindelse A, hvilke er oppbevart ved 40 ° og 75 % relativ fuktighet (RH).
Figur 5 viser plasmakonsentrasjonen av forbindelse A hos hunder over tid etter administrering av myke tyggbare sammensetninger ved doser på 20 mg/kg og
40 mg/kg sammenlignet med administrering av forbindelse A i en polyetyleneglykol-/alkoholbasert løsning.
DETALJERT BESKRIVELSE
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer nye og oppfinnsomme orale veterinære sammensetninger omfattende minst ett systemisk virkende antiparasittisk middel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen er de veterinære sammensetningene i form av en myk tyggbar sammensetning. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er de orale veterinære sammensetningene i form av en tyggetablett. Hver av sammensetningene ifølge oppfinnelsen er velsmakende for dyret og tilrettelegger for enkel administrering av sammensetningen til dyret. Disse sammensetningene tilveiebringer overraskende effektiv beskyttelse av dyrene mot parasitter i en lengre tidsperiode, mens de også tilveiebringer en hurtig effektdebut. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er overraskende funnet å ha en usedvanlig høy biotilgjengelighet med hurtig absorpsjon av det aktive middelet i dyrets blodstrøm. Sammensetningenes usedvanlige biotilgjengelighet er resultatet av kombinasjonen av de ikke-aktive komponentene i sammensetningene sammen med det aktive middelets egenskaper. I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer den usedvanlig høye biotilgjengeligheten for en aktiv isoksazoliningrediens fra de orale veterinære sammensetningene sammen med den iboende halveringstiden for det aktive middelet i kroppen og dets styrke makeløs langvarig effekt mot ektoparasitter fra en oral doseringsform. Denne effekten er nokså overraskende og uventet.
Det tilveiebringes også fremgangsmåter for behandlingen og/eller profylaksen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos dyr, omfattende å administrere en virkningsfull mengde av en oral veterinær sammensetning ifølge oppfinnelsen til dyret. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelser av sammensetningene ifølge oppfinnelsen i behandlingen og/eller profylaksen av parasittiske infeksjoner og/eller infestasjoner, og i produksjonen av et medikament for behandlingen og/eller profylaksen av parasittiske infeksjoner og/eller infestasjoner hos dyr.
De orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, myke tyggbare og tyggetablett sammensetninger. Oppfinnelsen inkluderer minst følgende trekk:
(a) velsmakende orale veterinære sammensetninger, inkludert myke tyggbare og tyggetablett sammensetninger, som tilveiebringer overlegen effekt mot parasitter omfattende en virkningsfull mengde av minst ett aktivt isoksazolinmiddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(b) velsmakende orale veterinære sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde på minst ett aktivt isoksazolinmiddel med formel (I), formel (II), formel (III) eller formel (IV) som tilveiebringer overraskende høye plasmakonsentrasjoner og biotilgjengelighet for det aktive isoksazolinmiddelet;
(c) velsmakende orale veterinære sammensetninger som viser overlegen hurtigvirkende effekt som omfatter en virkningsfull mengde av minst én isoksazolinforbindelse med formel (I), formel (II), formel (III) eller formel (IV) beskrevet heri sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(d) velsmakende orale veterinære sammensetninger som viser overlegen hurtig og langvarig effekt som omfatter en virkningsfull mengde av minst én isoksazolinforbindelse A, forbindelse B, forbindelse 1.001–1.025 eller forbindelse 2.001–2.018 beskrevet heri sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(e) velsmakende orale veterinære sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde av minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider, ett eller flere arylpyrazoler eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(f) velsmakende orale veterinære sammensetninger som viser overlegen hurtig og langvarig effekt som omfatter en virkningsfull mengde av minst én isoksazolinforbindelse A, forbindelse B, forbindelse 1.001–1.025 eller forbindelse 2.001–2.018 beskrevet heri i kombinasjon med ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(g) velsmakende orale veterinære sammensetninger, inkludert myke tyggbare og tyggetablett sammensetninger, omfattende en virkningsfull mengde av minst ett systemisk aktivt antiparasittisk middel som er aktivt mot interne parasitter sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
(h) velsmakende orale veterinære sammensetninger, inkludert myke tyggbare og tyggetablett sammensetninger, omfattende en virkningsfull mengde av minst ett systemisk aktivt antiparasittisk aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter valgt fra gruppen bestående av ett eller flere makrosykliske laktoner, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav;
(i) en tyggbar oral sammensetning omfattende et aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I), (II), (III) eller formel (IV) for anvendelse i behandlingen eller profylaksen av en parasittisk infeksjon eller infestasjon hos et dyr;
(j) en tyggbar oral sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst ett systemisk virkende aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter valgt fra gruppen bestående av ett eller flere makrosykliske laktoner, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, for anvendelse i behandlingen eller profylaksen av en parasittisk infeksjon eller infestasjon hos et dyr;
(k) fremgangsmåter for behandlingen og/eller forebyggingen av parasittisk infeksjoner og infestasjoner hos et dyr omfattende å administrere en virkningsfull mengde av en oral veterinær sammensetning ifølge oppfinnelsen omfattende minst én isoksazolinforbindelse sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(l) fremgangsmåter for behandlingen og/eller forebyggingen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos et dyr omfattende å administrere en virkningsfull mengde av en oral veterinær sammensetning ifølge oppfinnelsen omfattende minst én isoksazolin med formel (I), formel (II), formel (III) eller formel (IV), alene eller i kombinasjon med ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider, ett eller flere arylpyrazoler eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(m) fremgangsmåter for behandlingen og/eller forebyggingen av parasittisk infeksjoner og infestasjoner hos et dyr omfattende å administrere til et dyr en virkningsfull mengde av en oral veterinær sammensetning ifølge oppfinnelsen omfattende minst én isoksazolinforbindelse A, forbindelse B, forbindelse 1.001–1.025 eller forbindelse 2.001–2.018 beskrevet heri i kombinasjon med ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(n) fremgangsmåter for behandlingen og/eller forebyggingen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos et dyr omfattende å administrere en virkningsfull mengde av en oral veterinær sammensetning ifølge oppfinnelsen omfattende minst én isoksazolinforbindelse A, forbindelse B, forbindelse 1.001–1.025 eller forbindelse 2.001–2.018, alene eller i kombinasjon med ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, én eller flere neonikotinoider, ett eller flere arylpyrazoler eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;
(o) fremgangsmåter for behandlingen og/eller forebyggingen av endoparasittiske infeksjoner hos et dyr omfattende å administrere en virkningsfull mengde av orale veterinære sammensetninger, inkludert myke tyggbare og tyggetablett sammensetninger, omfattende en virkningsfull mengde av minst ett systemisk aktivt antiparasittisk aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter valgt fra gruppen bestående av ett eller flere makrosykliske laktoner, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav;
(p) anvendelse av orale veterinære sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfattende minst én isoksazolinforbindelse med formel (I), formel (II), formel (III) eller formel (IV), alene eller i kombinasjon med ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider, ett eller flere arylpyrazoler eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner i forebyggingen eller behandlingen av dyreparasitter; (q) anvendelse av de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst én av forbindelse A, forbindelse B, forbindelse 1.001 til 1.025 eller forbindelse 2.001 til 2.018, alene eller i kombinasjon med ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider, ett eller flere arylpyrazoler eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner i behandlingen og/eller forebyggingen av en parasittisk infestasjon og infeksjoner hos et dyr;
(r) anvendelsen av et aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I), (II), (III) eller (IV) i fremstillingen av en tyggbar oral veterinær sammensetning for behandlingen av en parasittisk infeksjon eller infestasjon hos et dyr;
(s) anvendelse av de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett systemisk virkende aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter valgt fra gruppen bestående av ett eller flere makrosykliske laktoner, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner i behandlingen og/eller forebyggingen av en parasittisk infeksjon hos et dyr; eller en kombinasjon derav; og
(t) anvendelsen av minst ett systemisk aktivt parasittdrepende aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter valgt fra gruppen bestående av ett eller flere makrosykliske laktoner, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, i fremstillingen av en tyggbar oral veterinær sammensetning for behandlingen av en parasittisk infeksjon eller infestasjon hos et dyr.
I denne beskrivelsen og i kravene kan betegnelser slik som "omfatter", "omfattende", "inneholdende" og "med" og lignende ha den betydningen de er gitt i amerikansk patentrett og kan bety "inkluderer", "inkludert" og lignende; "bestående i det vesentlige av" eller "består i det vesentlige av" har likeledes den betydningen de er gitt i amerikansk patentrett, og betegnelsen er åpen, hvilket gir mulighet for nærvær av mer enn det som er anført, så lenge grunnleggende eller hittil ukjente karakteristika ved det som er anført, ikke endres ved nærvær av mer enn det som er anført, men utelukker utførelsesformer i den kjente teknikken.
Definisjoner
Betegnelser som anvendes heri, vil ha sin vanlige betydning i teknikken med mindre annet er spesifisert. De organiske enhetene nevnt i definisjonene av variablene med formelen (I) er – i likhet med betegnelsen halogen – kollektive betegnelser for individuelle oppføringer av de individuelle gruppeelementene. Forstavelsen Cn-Cm indikerer i hvert tilfelle det mulige antallet av karbonatomer i gruppen.
Betegnelsen "dyr" anvendes heri for å inkludere alle pattedyr, fugler og fisk og inkluderer også alle virveldyr. Dyr inkluderer, men er ikke begrenset til, katter, hunder, kveg, kyllinger, kalkuner, hjort, geiter, hester, lamaer, svin, sauer, jakokser, gnagere og fugler. Det inkluderer også et individuelt dyr i alle utviklingsstadier, inkludert embryoniske og føtale stadier. I noen utførelsesformer vil dyret være et ikke-humant dyr.
Betegnelsen "virkningsfull mengde" som anvendt heri betyr en tilstrekkelig konsentrasjon av det aktive middelet i sammensetningen til å frembringe den ønskede biologiske responsen på målparasitten(e) etter administrering av sammensetningen til dyret, som målt ved fremgangsmåter som er kjent i teknikken og/eller beskrevet i eksemplene heri. I noen utførelsesformer vil en "virkningsfull mengde" av det aktive middelet i sammensetningen tilveiebringe en effekt på minst 70 % mot målparasitten sammenlignet med en ubehandlet kontroll. I andre utførelsesformer vil "en virkningsfull mengde" av det aktive middelet tilveiebringe en effekt på minst 80 %, eller minst 85 % sammenlignet med ubehandlede kontroller. "En virkningsfull mengde" av det aktive middelet vil mer typisk tilveiebringe en effekt på minst 90 %, minst 93 %, minst 95 % eller minst 97 % mot målparasitten. I visse utførelsesformer, inkludert forebygging av Dirofilaria immitis, kan betegnelsen "virkningsfull mengde" tilveiebringe effekt på så mye som 100 %.
Betegnelsene "systemisk virkende" eller "systemisk aktiv" som anvendt heri er ment å bety at de aktive forbindelsene er aktive når de administreres oralt og kan fordeles gjennom plasmaet og/eller vevet til det behandlede dyret, og påvirker parasitten når et blodmåltid inntas, eller når parasitten kommer i kontakt med det aktive middelet.
Betegnelsen "stivelsesholdige ingredienser" som anvendt heri betyr næringsfyllmidlene inneholdende en overvekt av stivelse og/eller stivelseslignende materiale. Eksempel på stivelsesholdige ingredienser er kornfrø og mel oppnådd ved å male kornfrø slik som mais, havre, hvete, milo, rug, ris og de forskjellige malingsbiproduktene av disse kornfrøene slik som hvetemel, hvetekli, blandafôr, hvetefôrmel, hveteavfallsmel, havregryn, maisgrynfôr og annet slikt materiale. Som kilder til stivelsesholdige ingredienser inkluderes også tuberøse næringsfyllmiddel slik som poteter, tapioka og lignende.
Betegnelsen "velsmakende" som anvendt heri betyr en oral veterinær sammensetning som uten videre aksepteres av hunder uten noen som helst oppfordring eller med begrenset oppfordring. Velsmakende sammensetninger er sammensetninger som inntas av minst 75 % av hunder uten manuell administrering av sammensetningen.
Betegnelsen "alkyl" betyr mettede rettkjedede, forgrenede, sykliske, primære, sekundære eller tertiære hydrokarboner, inkludert dem som har 1 til 20 atomer. I noen utførelsesformer vil alkylgruppene inkludere C1-C12-, C1-C10-, C1-C8-, C1-C6- eller C1-C4-alkylgrupper. Eksempel på C1-C10-alkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-1-metylpropyl, 1-etyl-2-metylpropyl, heptyl, oktyl, 2-etylheksyl, nonyl og dekyl og deres isomerer. C1-C4-alkyl betyr for eksempel metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl.
Sykliske alkylgrupper eller "sykloalkyl", som omfattes av alkyl, inkluderer dem med 3 til 10 karbonatomer som har enkelte eller flere kondenserte ringer. I noen utførelsesformer inkluderer sykloalkylgrupper C4-C7 eller C3-C4-sykloalkylgrupper. Ikkebegrensende eksempel på sykloalkylgrupper inkluderer adamantyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl og lignende.
Alkylgruppene beskrevet heri kan være usubstituert eller substituert med én eller flere enheter valgt fra gruppen bestående av alkyl, halo, haloalkyl, hydroksyl, karboksyl, acyl, acyloksy, amino, alkyl- eller dialkylamino, amido, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, azido, tiol, imino, sulfonsyre, sulfat, sulfonyl, sulfanyl, sulfinyl, sulfamonyl, ester, fosfonyl, fosfinyl, fosforyl, fosfin, tioester, tioeter, syrehalid, anhydrid, oksim, hydrazin, karbamat, fosfonsyre, fosfat, fosfonat eller hvilken som helst annen levedyktig funksjonell gruppe som ikke inhiberer den biologiske aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, enten ubeskyttet eller beskyttet etter behov, hvilket er kjent for fagmannen, f.eks. som beskrevet i Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley og Sons, tredje utgave, 1999, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri.
Betegnelser inkludert betegnelsen "alkyl" slik som "alkylsykloalkyl", "sykloalkylalkyl", "alkylamino" eller "dialkylamino" skal forstås å omfatte en alkylgruppe som definert ovenfor knyttet til den andre funksjonelle gruppen, hvor gruppen er knyttet til forbindelsen gjennom den sist anførte gruppen, slik fagmannen vil forstå.
Betegnelsen "alkenyl" betyr både rettkjedede og forgrenede karbonkjeder som har minst én karbon-karbondobbeltbinding. I noen utførelsesformer kan alkenylgrupper inkludere C2-C20-alkenylgrupper. I andre utførelsesformer inkluderer alkenyl C2-C12, C2-C10-, C2-C8-, C2-C6- eller C2-C4-alkenylgrupper. I én utførelsesform av alkenyl er antallet dobbeltbindinger 1–3, i en annen utførelsesform av alkenyl er antallet dobbeltbindinger én eller to. Andre områder av karbon-karbon-dobbeltbindinger og karbontall er også aktuelle avhengig av alkenylenhetens lokalisering på molekylet. "C2-C10-alkenyl"-grupper kan inkludere mer enn én dobbeltbinding i kjeden. Eksempel inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metyl-etenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metyl-1-propenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1-metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl; 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl-1-butenyl, 2-metyl-1-butenyl, 3-metyl-1-butenyl, 1-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-1-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1-etyl-1-propenyl, 1-etyl-2-propenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1-metyl-1-pentenyl, 2-metyl-1-pentenyl, 3-metyl-1-pentenyl, 4-metyl-1-pentenyl, 1-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 1-metyl-3-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, 1,1-dimetyl-2-butenyl, 1,1-dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-1-butenyl, 1,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2-dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-1-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-1-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 3,3-dimetyl-1-butenyl, 3,3-dimetyl-2-butenyl, 1-etyl-1-butenyl, 1-etyl-2-butenyl, 1-etyl-3-butenyl, 2-etyl-1-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl, 1-etyl-1-metyl-2-propenyl, 1-etyl-2-metyl-1-propenyl og 1-etyl-2-metyl-2-propenyl.
"Alkynyl" betyr både rettkjedede og forgrenede karbonkjeder som har minst én karbon-karbon-trippelbinding. I én utførelsesform av alkynyl er antallet trippelbindinger 1–3; i en annen utførelsesform av alkynyl er antallet av trippelbindinger én eller to. I noen utførelsesformer inkluderer alkynylgrupper fra C2-C20-alkynylgrupper. I andre utførelsesformer kan alkynylgrupper inkludere C2-C12-, C2-C10-, C2-C8-, C2-C6- eller C2-C4-alkynylgrupper. Andre områder av karbon-karbon-trippelbindinger og karbontall er også aktuelle avhengig av alkenylenhetens lokalisering på molekylet. Betegnelsen "C2-C10-alkynyl" som anvendt heri betyr for eksempel en rettkjedet eller forgrenet umettet hydrokarbongruppe med 2 til 10 karbonatomer og inneholdende minst én trippelbinding, slik som etynyl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, n-but-1-yn-1-yl, n-but-1-yn-3-yl, n-but-1-yn-4-yl, n-but-2-yn-1-yl, n-pent-1-yn-1-yl, n-pent-1-yn-3-yl, npent-1-yn-4-yl, n-pent-1-yn-5-yl, n-pent-2-yn-1-yl, n-pent-2-yn-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-metylbut-1-yn-3-yl, 3-metylbut-1-yn-4-yl, n-heks-1-yn-1-yl, n-heks-1-yn-3-yl, nheks-1-yn-4-yl, n-heks-1-yn-5-yl, n-heks-1-yn-6-yl, n-heks-2-yn-1-yl, n-heks-2-yn-4-yl, n-heks-2-yn-5-yl, n-heks-2-yn-6-yl, n-heks-3-yn-1-yl, n-heks-3-yn-2-yl, 3-metylpent-1-yn-1-yl, 3-metylpent-1-yn-3-yl, 3-metylpent-1-yn-4-yl, 3-metylpent-1-yn-5-yl, 4-metylpent-1-yn-1-yl, 4-metylpent-2-yn-4-yl eller 4-metylpent-2-yn-5-yl og lignende.
Betegnelsen "haloalkyl" betyr en alkylgruppe, som definert heri, hvilken er substituert med én eller flere halogenatomer. C1-C4-haloalkyl inkluderer for eksempel, men er ikke begrenset til, klormetyl, brommetyl, diklormetyl, triklormetyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klorfluormetyl, diklorfluormetyl, klordifluormetyl, 1-kloretyl, 1-bromoetyl, 1-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-klor-2-fluoretyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, 2,2-diklor-2-fluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, pentafluoretyl og lignende.
Betegnelsen "haloalkenyl" betyr en alkenylgruppe, som definert heri, hvilken er substituert med ett eller flere halogenatomer.
Betegnelsen "haloalkynyl" betyr en alkynylgruppe, som definert heri, hvilken er substituert med ett eller flere halogenatomer.
"Alkoksy" betyr alkyl-O-, hvori alkyl er som definert ovenfor. Betegnelsene "alkenyloksy", "alkynyloksy", "haloalkoksy", "haloalkenyloksy", "haloalkynyloksy", "sykloalkoksy", "sykloalkenyloksy", "halosykloalkoksy" og "halosykloalkenyloksy" betyr likeledes henholdsvis gruppene alkenyl-O-, alkynyl-O-, haloalkyl-O-, haloalkenyl-O-, haloalkynyl-O-, sykloalkyl-O-, sykloalkenyl-O-, halosykloalkyl-O- og halosykloalkenyl-O-, hvori alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, halosykloalkyl og halosykloalkenyl er som definert ovenfor. Eksempel på C1-C6-alkoksy inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, nbutoksy, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoksy, 1-metylbutoksy, 2-metylbutoksy, 3-metylbutoksy, 1,1-dimetylpropoksy, 1,2-dimetylpropoksy, 2,2-dimetyl-propoksy, 1-etylpropoksy, n-heksoksy, 1-metylpentoksy, 2-metylpentoksy, 3-metylpentoksy, 4-metylpentoksy, 1,1-dimetylbutoksy, 1,2-dimetylbutoksy, 1,3-dimetylbutoksy, 2,2-dimetylbutoksy, 2,3-dimetylbutoksy, 3,3-dimetylbutoksy, 1-etylbutoksy, 2-etylbutoksy, 1,1,2-trimetylpropoksy, 1,2,2-trimetylpropoksy, 1-etyl-1-metylpropoksy, 1-etyl-2-metylpropoksy og lignende.
Betegnelsen "alkyltio" betyr alkyl-S-, hvori alkyl er som definert ovenfor. Betegnelsene "haloalkyltio", "sykloalkyltio" og lignende betyr likeledes haloalkyl-S- og sykloalkyl-S- hvor haloalkyl og sykloalkyl er som definert ovenfor.
Betegnelsen "alkylsulfinyl" betyr alkyl-S(O)-, hvori alkyl er som definert ovenfor. Betegnelsen "haloalkylsulfinyl" betyr likeledes haloalkyl-S(O)-, hvor haloalkyl er som definert ovenfor.
Betegnelsen "alkylsulfonyl" betyr alkyl-S(O)2-, hvori alkyl er som definert ovenfor. Betegnelsen "haloalkylsulfonyl" betyr likeledes haloalkyl-S(O)2-, hvor haloalkyl er som definert ovenfor.
Betegnelsen alkylamino og dialkylamino bety alkyl-NH- og (alkyl)2N-, hvor alkyl er som definert ovenfor. Betegnelsene "haloalkylamino" betyr likeledes haloalkyl-NH-hvor haloalkyl er som definert ovenfor.
Betegnelsene "alkylkarbonyl", "alkoksykarbonyl", "alkylaminokarbonyl" og "dialkylaminokarbonyl" bety alkyl-C(O)-, alkoksy-C(O)-, alkylamino-C(O)- og dialkylamino-C(O)- hvor alkyl, alkoksy, alkylamino og dialkylamino er som definert ovenfor. Betegnelsene "haloalkylkarbonyl", "haloalkoksykarbonyl", "haloalkylaminokarbonyl" og "dihaloalkylaminokarbonyl" betyr gruppene haloalkyl-C(O)-, haloalkoksy-C(O)-, haloalkylamino-C(O)- og dihaloalkylamino-C(O)- hvor haloalkyl, haloalkoksy, haloalkylamino og dihaloalkylamino er som definert ovenfor.
"Aryl" betyr en monovalent aromatisk karbosyklisk gruppe med fra 6 til 14 karbonatomer med en enkelt ring eller flere kondenserte ringer. I noen utførelsesformer inkluderer arylgrupper C6-C10-arylgrupper. Arylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, fenyl, bifenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fenylsyklopropyl og indanyl. Arylgrupper kan være usubstituert eller substituert med én eller flere enheter valgt fra halogen, cyano, nitro, hydroksy, merkapto, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, halosykloalkyl, halosykloalkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkynyloksy, haloalkoksy, haloalkenyloksy, haloalkynyloksy, sykloalkoksy, sykloalkenyloksy, halosykloalkoksy, halosykloalkenyloksy, alkyltio, haloalkyltio, sykloalkyltio, halosykloalkyltio, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkynylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, haloalkenylsulfinyl, haloalkynylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, haloalkyl-sulfonyl, haloalkenylsulfonyl, haloalkynylsulfonyl, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, di(alkyl)amino, di(alkenyl)-amino, di(alkynyl)amino, eller trialkylsilyl.
Betegnelsen "aralkyl" betyr en arylgruppe som er bundet til moderforbindelsen gjennom en diradikal alkylenbro, (-CH2-)n, hvor n er 1–12, og hvor "aryl" er som definert ovenfor.
"Heteroaryl" betyr en monovalent aromatisk gruppe med fra 1 til 15 karbonatomer, foretrukket fra 1 til 10 karbonatomer, med ett eller flere oksygen-, nitrogen- og svovelheteroatomer i ringen, foretrukket 1 til 4 heteroatomer eller 1 til 3 heteroatomer. Nitrogenet og svovelheteroatomene kan eventuelt være oksidert. Slike heteroarylgrupper kan ha en enkelt ring (f.eks. pyridyl eller furyl) eller flere kondenserte ringer, forutsatt at bindingspunktet er gjennom et heteroarylringatom. Foretrukne heteroaryler inkluderer pyridyl, piridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrrolyl, indolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinnyl, furanyl, tiofenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl benzofuranyl og benzotiofenyl. Heteroarylringer kan være usubstituert eller substituert med én eller flere enheter som beskrevet for aryl ovenfor.
"Heterosyklyl", "heterosyklisk" eller "heterosyklo" betyr fullstendig mettede eller umettede, sykliske grupper, f.eks. 3- til 7-leddede monosykliske eller 4- til 7-leddede monosykliske; 7-til 11-leddede bisykliske eller 10- til 15-leddede trisykliske ringsystemer, som har ett eller flere oksygen-, svovel- eller nitrogenheteroatomer i ringen, foretrukket 1 til 4 eller 1 til 3 heteroatomer. Nitrogenet og svovelheteroatomene kan eventuelt oksideres, og nitrogenheteroatomene kan eventuelt kvaterniseres. Den heterosykliske gruppen kan være bundet ved hvilket som helst heteroatom eller karbonatom i ringen eller ringsystemet, og kan være usubstituert eller substituert med én eller flere enheter som beskrevet for arylgrupper ovenfor.
Eksempel på monosykliske heterosykliske grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazyolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolodinyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon, 1,3-dioksolan og tetrahydro-1,1-dioksotienyl, triazolyl, triazinyl, og lignende.
Eksempel på bisykliske heterosykliske grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, indolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzodioksolyl, benzotienyl, kinuklidinyl, kinolinyl, tetra-hydroisokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, koumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (slik som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,2-b]pyridinyl] eller furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrokinazolinyl (slik som 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl), tetrahydrokinolinyl og lignende.
Eksempel på trisykliske heterosykliske grupper inkluderer karbazolyl, benzidolyl, fenantrolinyl, akridinyl, fenantridinyl, xantenyl og lignende.
Halogen betyr atomene fluor, klor, brom og jod. Betegnelsen "halo" (f.eks. som illustrert i betegnelsen haloalkyl) betyr alle grader av substitusjoner fra en enkelt substitusjon til en perhalosubstitusjon (f.eks. som illustrert med metyl som klormetyl (-CH2Cl), diklormetyl (-CHCl2), triklormetyl (-CCl3)).
Stereoisomerer og polymorfe former
Fagmannen vil forstå at visse forbindelser innenfor sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan finnes og isoleres som optisk aktive og racemiske former. Forbindelser med ett eller flere kirale senter, inkludert ved et svovelatom, kan være til stede som enkelte enantiomerer eller diastereomerer eller som blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer. Det er for eksempel velkjent i teknikken at forbindelser inneholdende en funksjonell sulfoksidgruppe kan være optisk aktiv og kan finnes som enkelte enantiomerer eller racemiske blandinger. Forbindelser innenfor sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan i tillegg inkludere ett eller flere kirale senter, hvilket resulterer i et teoretisk antall av optisk aktive isomerer. Der forbindelser innenfor sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer n-kirale senter, kan forbindelsene omfatte opp til 2<n>-optiske isomerer. Den foreliggende oppfinnelsen omfatter de spesifikke enantiomerene eller diastereomerene av hver forbindelse samt blandinger av forskjellige enantiomerene og/eller diastereomerene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har nyttige egenskaper beskrevet heri. De optisk aktive formene kan fremstilles ved for eksempel oppløsning av de racemiske formene ved selektive krystalliseringsteknikker, ved syntese fra optisk aktive forløpere, ved kiral syntese, ved kromatografisk separering ved anvendelse av en kiral stasjonær fase eller ved enzymatisk oppløsning.
Forbindelsene innenfor sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også være til stede i forskjellige faste former slik som forskjellige krystallinske former eller i form av et amorft tørrstoff. Den foreliggende oppfinnelsen omfatter forskjellige krystallinske former samt amorfe former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene innenfor sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan i tillegg finnes som hydrater eller solvater, i hvilke en viss støkiometrisk mengde vann eller løsemiddel er assosiert med molekylet i den krystallinske formen. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inkludere hydrater og solvater av de aktive midlene.
Salter
Også aktuelle innenfor oppfinnelsens omfang er syre- eller basesalter, der det er relevant, av forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebrakt heri.
Betegnelsen "syre" vedrører alle farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer. Uorganiske syrer inkluderer mineralsyrer slik som hydrohalsyrer slik som hydrobromidsyre og saltsyre, svovelsyre, fosforsyrer og salpetersyre. Organiske syrer inkluderer alle farmasøytisk akseptable alifatiske, alisykliske og aromatiske karboksylsyrer, dikarboksylsyrer, trikarboksylsyrer, fettsyrer og sulfonsyrer. I én utførelsesform av syrene er syrene rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede C1-C20-alifatiske karboksylsyrer, som eventuelt er substituert med halogen eller med hydroksylgrupper, eller C6-C12-aromatiske karboksylsyrer. Eksempel på slike syrer er karbonsyre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, isopropionsyre, valeriansyre, αhydroksysyrer slik som glykolsyre og melkesyre, kloreddiksyre, benzosyre og salisylsyre. Eksempel på dikarboksylsyrer inkluderer oksalsyre, eplesyre, ravsyre, vinsyre, fumarsyre og maleinsyre. Et eksempel på en trikarboksylsyre er sitronsyre.
Fettsyrer inkluderer alle farmasøytisk akseptable mettede eller umettede alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer med 4 til 24 karbonatomer. Eksempel inkluderer butansyre, isosmørsyre, sekbutansyre, laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, oljesyre, linolsyre, linolsyre og fenylsterinsyre. Andre syrer inkluderer glukonsyre, glykoheptonsyre og laktobionsyre. Sulfonsyrer inkluderer alkyl- eller haloalkylsulfonsyrer og arylsulfonsyrer inkludert blant annet, men ikke begrenset til, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og naftalensulfonsyre.
Betegnelsen "base" vedrører alle farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske baser, inkludert hydroksider, karbonater eller bikarbonater av alkalimetall eller jordalkalimetaller. Salter dannet med slik baser inkluderer for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetallsaltene, inkludert, men ikke begrenset til, litium-, natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsaltene. Salter dannet med organiske baser inkluderer de vanlige hydrokarbon- og heterosykliskaminsaltene, som for eksempel inkluderer ammoniumsalter (NH4<+>), alkyl- og dialkylammoniumsalter og salter av sykliske aminer slik som morfolin- og piperidinsaltene.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst én isoksazolinforbindelse med formelen (I) nedenfor i kombinasjon med en farmasøytisk eller veterinært akseptabel bærer:
hvori
A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er uavhengig CR<3>eller N, forutsatt at høyst 3 av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er N;
B<1>, B<2>og B<3>uavhengig er CR<2>eller N;
W er O eller S;
R<1>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, alkylsykloalkyl eller sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<6>; hver R<2>er uavhengig H, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, alkyltio, haloalkyltio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, —CN eller —NO2;
hver R<3>er uavhengig H, halogen, alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, halosykloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, alkyltio, haloalkyltio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, —CN eller —NO2;
R<4>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, alkylsykloalkyl, sykloalkylalkyl, alkylkarbonyl eller alkoksykarbonyl;
R<5>er H, OR<10>, NR<11>R<12>eller Q<1>; eller alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, alkylsykloalkyl eller sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<7>; eller
R<4>og R<5>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne en ring inneholdende 2 til 6 atomer av karbon og eventuelt ett ytterligere atom valgt fra gruppen bestående av N, S og O, idet ringen eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkyl, halogen, —CN, —NO2 og alkoksy;
hver R<6>er uavhengig halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, —CN eller —NO2;
hver R<7>er uavhengig halogen; alkyl, sykloalkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, sykloalkylamino, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoksykarbonyl, haloalkylaminokarbonyl, dihaloalkylaminokarbonyl, hydroksy, — NH2, —CN eller —NO2; eller Q<2>;
hver R<8>er uavhengig halogen, alkoksy, haloalkoksy, alkyltio, haloalkyltio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, —CN eller —NO2;
hver R<9>er uavhengig halogen, alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, halosykloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, alkyltio, haloalkyltio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, —NO2, fenyl eller pyridinyl;
R<10>er H; eller alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, alkylsykloalkyl eller sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én av flere halogen;
R<11>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, alkylsykloalkyl, sykloalkylalkyl, alkylkarbonyl eller alkoksykarbonyl;
R<12>er H; Q<3>; eller alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, alkylsykloalkyl eller sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<7>; eller
R<11>og R<12>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne en ring inneholdende 2 til 6 atomer av karbon og eventuelt ett ytterligere atom valgt fra gruppen bestående av N, S og O, idet ringen eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkyl, halogen, —CN, —NO2 og alkoksy;
Q<1>er en fenylring, en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring eller et 8-, 9- eller 10-leddet fusjonert bisyklisk ringsystem eventuelt inneholdende ett til tre heteroatomer valgt fra opp til 1 O, opp til 1 S og opp til 3 N, hver ring eller hvert ringsystem eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<8>;
hver Q<2>er uavhengig en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, hver ring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<9>;
Q<3>er en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, hver ring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<9>; og
n er 0, 1 eller 2.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde av minst ett isoksazolin med formelen (I) i kombinasjon med en farmasøytisk eller veterinært akseptabel bærer:
hvori:
A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er uavhengig CR<3>eller N, forutsatt at høyst 3 av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er N;
B<1>, B<2>og B<3>er uavhengig CR<2>eller N;
W er O eller S;
R<1>er C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<6>;
hver R<2>er uavhengig H, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkylthio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, C2-C4-alkoksykarbonyl, —CN eller —NO2;
hver R<3>er uavhengig H, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C3-C6-sykloalkyl, C3-C6-halosykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, —CN eller —NO2;
R<4>er H, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl, C4-C7-sykloalkylalkyl, C2-C7-alkylkarbonyl eller C2-C7-alkoksykarbonyl;
R<5>er H, OR<10>, NR<11>R<12>eller Q<1>; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<7>; eller R<4>og R<5>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne en ring inneholdende 2 til 6 atomer av karbon og eventuelt ett ytterligere atom valgt fra gruppen bestående av N, S og O, idet ringen eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C2-alkyl, halogen, —CN, —NO2 og C1-C2-alkoksy;
hver R<6>er uavhengig halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, —CN eller —NO2;
hver R<7>er uavhengig halogen; C1-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C8-dialkylamino, C3-C6-sykloalkylamino, C2-C7-alkylkarbonyl, C2-C7-alkoksysarbonyl, C2-C7-alkylaminokarbonyl, C3-C9dialkylaminokarbonyl, C2-C7-haloalkylsarbonyl, C2-C7 -haloalkoksykarbonyl, C2-C7-haloalkylaminokarbonyl, C3-C9-dihaloalkylaminokarbonyl, hydroksy, —NH2, —CN eller —NO2; eller Q<2>;
hver R<8>er uavhengig halogen, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, C2-C4-alkoksykarbonyl, — CN eller —NO2;
hver R<9>er uavhengig halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C3-C6-sykloalkyl, C3-C6-halosykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, —NO2, fenyl eller pyridinyl;
R<10>er H; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én av flere halogen;
R<11>er H, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl, C4-C7-sykloalkylalkyl, C2-C7-alkylkarbonyl eller C2-C7-alkoksykarbonyl;
R<12>er H; Q<3>; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<7>; eller
R<11>og R<12>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne en ring inneholdende 2 til 6 atomer av karbon og eventuelt ett ytterligere atom valgt fra gruppen bestående av N, S og O, idet ringen eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C2-alkyl, halogen, —CN, —NO2 og C1-C2-alkoksy;
Q<1>er en fenylring, en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring eller et 8-, 9- eller 10-leddet fusjonert bisyklisk ringsystem eventuelt inneholdende ett til tre heteroatomer valgt fra opp til 1 O, opp til 1 S og opp til 3 N, hver ring eller hvert ringsystem eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<8>;
hver Q<2>er uavhengig en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, hver ring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<9>;
Q<3>er en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, hver ring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<9>; og
n er 0, 1 eller 2.
I én utførelsesform med formelen (I) er W O. I en annen utførelsesform er W S.
I en annen utførelsesform med formelen (I) er A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>hver CR<3>.
I en annen utførelsesform med formelen (I) er B<1>, B<2>og B<3>hver CR<2>.
I enda en annen utførelsesform med formelen (I) er W O og A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er hver CR<3>.
I enda en annen utførelsesform med formelen (I) er W O; A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er hver CR<3>; og B<1>, B<2>og B<3>er hver CR<2>.
I en annen utførelsesform med formelen (I) er A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>hver CH. I en annen utførelsesform med formelen (I) er B<1>, B<2>og B<3>hver CR<2>; og R<2>er H, halogen, C1-C6-alkyl eller C1-C6-haloalkyl.
I enda en annen utførelsesform med formelen (I) er R<1>C1-C3-alkyl eventuelt substituert med én eller flere av R<6>;
R<2>er uavhengig H, halogen, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-haloalkoksy eller –CN; og hver R<3>er uavhengig H, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C3-C6-sykloalkyl, C3-C6-halosykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, -CN eller –NO2.
I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en isoksazolin med formelen (I) hvori:
W er O eller S; R<4>er H eller C1-C6-alkyl; R<5>er –CH2C(O)NHCH2CF3; hver av A<1>=A<2>=A<3>=A<4>=A<5>=A<6>er CH;
R<1>er C1-C6-alkyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<6>;
R<6>er halogen eller C1-C6-alkyl; og
B<1>, B<2>og B<3>er uavhengig CH, C-halogen, C-C1-C6-alkyl, C-C1-C6-haloalkyl eller C-C1-C6-alkoksy.
I en annen utførelsesform med formelen (I) er B<1>, B<2>og B<3>uavhengig CR<2>; W er O;
R<4>er H, C1-C6-alkyl, C2-C7-alkylkarbonyl eller C2-C7-alkoksykarbonyl; og R<5>er H, NR<11>R<12>eller Q<1>; eller C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, C3-C4-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere av R<7>.
I enda en annen utførelsesform med formelen (I) er R<1>C1-C3-alkyl eventuelt substituert med halogen;
hver R<2>er uavhengig H, CF3, OCF3, halogen eller –CN;
hver R<3>er uavhengig H, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C3-C6-sykloalkyl, C1-C4-alkoksy eller –CN; og
hver R<7>er uavhengig halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkyltio, C1-C4-alkylsulfinyl, C1-C4-alkylsulfonyl, C2-C4-alkylkarbonyl, C2-C4-alkoksykarbonyl, C2-C5 alkylaminokarbonyl, C2-C5-haloalkylkarbonyl, C2-C5-haloalkoksykarbonyl, C2-C5-haloalkylaminokarbonyl, -NH2, -CN eller NO2; eller Q2.
I enda en annen utførelsesform med formelen (I) er R<4>H;
R<5>er C1-C4-alkyl eventuelt substituert med én eller flere R<7>;
hver R<7>er uavhengig halogen eller Q<2>; og
hver Q<2>er uavhengig fenyl, pyridinyl eller tiazolyl.
I enda en annen utførelsesform med formelen (I) er R<1>CF3;
A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er hver CR<3>;
B<2>er CR<2>; og
hver R<3>er uavhengig H, C1-C4-alkyl eller –CN.
I en annen utførelsesform er B<2>CH;
B<1>og B<3>er hver CR<2>hvor hver R<2>er uavhengig halogen eller C1-C3-haloalkyl; A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er hver CR<3>;
R<3>er H; og
n er 2.
I enda en annen utførelsesform med formelen (I) er R<1>CF3;
A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er hver CR<3>;
B<2>er CH;
hver av B<1>og B<3>er CR<2>;
hver R<3>er uavhengig H eller C1-C4-alkyl;
hver R<2>er uavhengig halogen eller C1-C3-haloalkyl;
R<4>er H;
R<5>er C1-C4-alkyl eventuelt substituert med én eller flere R<7>; og
R<7>er C2-C7-alkylkarbonyl, C2-C7-alkoksykarbonyl, C2-C7-alkylaminokarbonyl, C3-C9-dialkylaminokarbonyl, C2-C7-haloalkylkarbonyl, C2-C7-haloalkoksykarbonyl, C2-C7-haloalkylaminokarbonyl, C3-C9-dihaloalkylaminokarbonyl.
I enda en annen utførelsesform med formelen (I) er R<1>CF3;
A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er hver CH;
B<2>er CH;
hver av B<1>og B<3>er CR<2>;
hver R<2>er uavhengig halogen eller C1-C3-haloalkyl;
R<4>er H;
R<5>er C1-C4-alkyl eventuelt substituert med én eller flere R<7>; og
R<7>er C2-C7-alkylaminokarbonyl, C3-C9-dialkylaminokarbonyl, C2-C7-haloalkylaminokarbonyl eller C3-C9-dihaloalkylaminokarbonyl.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringes en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende et aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I), hvori:
R<1>er CF3;
W er O;
A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er hver CH;
B<2>er CH;
B<1>er klor;
B<2>er CF3;
R<4>er H;
R<5>er CH2C(O)NHCH2CF3; og
n er 2.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde av isoksazolinforbindelsen 1-4-[5-[3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormetyl)-3-isoksazolyl]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoretyl)amino]etyl]-1-naftalenkarboksamid (forbindelse A). Denne forbindelsen har følgende struktur:
Forbindelse A
I andre utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde av et aktivt isoksazolinmiddel beskrevet i WO 2009/02451A2 og US 2011/0059988, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. Forbindelsene med generell formel (II) vist nedenfor beskrives i US 2011/0059988 og WO 2009/02451 A2.
Formel (II)
I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde av forbindelse 11–1 beskrevet i US 2011/0059988, hvilken betegnes forbindelse B heri og har strukturen:
Forbindelse B
i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner beskrevet heri.
I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen en virkningsfull mengde av en forbindelse med formelen (III) eller (IV) vist nedenfor, hvilke beskrives i WO 2011/075591 og US 2011/0152312, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri. I én utførelsesform har isoksazolinen strukturen med formelen (III) eller (IV), hvori:
B1, B2, B3, B4 og B5 er uavhengig N eller C-R9;
hver Z er uavhengig halogen, hydroksy, amino, alkyl- eller di(alkyl)amino, alkyl, sykloalkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoksy, haloalkoksy, alkyltio, haloalkyltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN eller -NO2;
R15 og R16 er uavhengig hydrogen, alkyl, haloalkyl, tioalkyl, alkyltioalkyl, hydroksyalkyl, alkoksylakyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl eller haloalkynyl;
R9 er hydrogen, halogen, -CN eller alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, sykloalkyl, halosykloalkyl, alkylsykloalkyl eller sykloalkylalkyl, hvorav hver er usubstituert eller substituert med én eller flere av halogen, hydroksy, amino, alkyleller di(alkyl)amino, alkyl, sykloalkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoksy, haloalkoksy, alkyltio, haloalkyltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN eller -NO2;
R7 og R8 er uavhengig hydrogen, alkyl, haloalkyl, tioalkyl, alkyltioalkyl, hydroksyalkyl, alkoksylakyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl eller haloalkynyl; og p er 1, 2 eller 3.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde av minst én av forbindelsene 1.001 til 1.025 eller 2.001 til 2.018 beskrevet i WO 2011/075591 og US 2011/0152312 vist i tabell 1 og 2 nedenfor, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer beskrevet heri:
Formel (III)
Tabell 1: Forbindelsene 1.001 til 1.025
Formel (IV) Tabell 2: Forbindelsene 2.001 til 2.018
I en annen utførelsesform kan de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere én eller flere forbindelser av isoksazolinene beskrevet i US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7,897,630, US 7,951,828 og US 7,662,972, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri.
Biotilgjengelighet for aktive middel
Det er overraskende blitt funnet at sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer usedvanlig høy biotilgjengelighet for det systemisk virkende aktive middelet i blodet hos dyret til hvilket sammensetningene administreres innenfor noen timer av administrering. I noen utførelsesformer tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen videre ekstremt langvarig effekt mot ektoparasitter og/eller endoparasitter som er uventede og overraskende fra en oral doseringsform for umiddelbar frigjøring.
I én utførelsesform tilveiebringer de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen usedvanlig høy biotilgjengelighet for systemisk virkende aktive isoksazolinmiddel. Den overraskende høy biotilgjengeligheten for det aktive isoksazolinmiddelet oppnådd fra sammensetningene ifølge oppfinnelsen er en viktig faktor i oppnåelsen av den hurtige effektdebuten og den svært langvarige observerte effekten mot ektoparasitter.
For at sammensetningene ifølge oppfinnelsen skal være virkningsfulle mot ektoparasitter slik som flått og lopper i en lengre tidsperiode, må det aktive isoksazolinmiddelet være til stede ved en minste virkningsfull konsentrasjon i dyrets plasma og/eller vev for den ønskede tidsperioden. Tiden som det aktive middelet forblir i den systemiske sirkulasjonen (målt som halveringstid eller T1/2, tidsperioden det tar for mengden av aktivt middel som gjennomgår nedbryting, å reduseres til halvparten), er basert på forbindelsens iboende struktur og hvordan det oppfører seg in vivo. Mengden av det aktive middelet som absorberes i den systemiske sirkulasjonen fra en oral doseringsform kan imidlertid påvirkes vesentlig av de ikke-aktive eksipientene ifølge sammensetningen. Den spesifikke kombinasjonen av ikke-aktive eksipienter i en sammensetning kan som sådan ha en stor effekt på biotilgjengeligheten for et gitt aktivt middel.
For at en aktiv ingrediens enkelt skal være biotilgjengelig og absorbert fra det gastrointestinale hulrommet i dyrets blodstrøm, må det aktive middelet først virkningsfullt frigjøres fra den faste sammensetningen etter inntak. Deretter, i tilfellet for aktive middel med lav vannløselighet, må det aktive middelet opprettholdes i løsning på det egnede stedet i det gastrointestinale hulrommet for å absorberes gjennom det intestinale epitelet og inn i blodstrømmen. Begge disse faktorene kan vesentlig påvirkes av kombinasjonen av ikke-aktive eksipienter i de orale doseringsformene.
Det er velkjent at én av ulempene ved orale doseringsformer er at mengden av legemiddelet som kan absorberes fra fordøyelseskanalen i den systemiske sirkulasjonen, begrenses. Det er faktisk veletablert i litteraturen at lav biotilgjengelighet er én av de ledende årsakene til at nye legemiddelkandidater under preklinisk og klinisk utvikling ikke blir godkjent, spesielt for forbindelser med lav vandig løselighet. Forbindelser som oppnår dårlig biotilgjengelighet, har tendens til å ha lav plasmaeksponering og høy variabilitet mellom individer, hvilket begrenser deres terapeutiske nytte (se V. Hayden et al. The Road Map to Oral Bioavailability: an Industrial Perspective, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006, 2(4):591–608). Dårlig biotilgjengelighet begrenser valget av legemiddel for oral administrering, og i andre tilfeller må det tas vesentlige hensyn for å representere det aktive middelets lave absorpsjon. Dette gjenspeiles i den etablerte minste akseptable orale biotilgjengeligheten på bare 30 % for typiske legemiddelutviklingsprogrammer for oral dosering (V. Hayden et al., Ibid.). Et antall velkjente humane legemiddel er videre kjent for å ha biotilgjengelighet på ≤ 20 % (se Fasinu et al., Biopharm. Drug Dispos. 2011, 32, 1185–209).
I én utførelsesform har sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel usedvanlig jevne og beregnelige oppløsningsprofiler in vitro over et område av doseringsformstørrelser, hvilket frigjør en høy prosentandel av den aktive isoksazoliningrediensen. I en utførelsesform frigjør sammensetningene ifølge oppfinnelsen minst ca. 70 % (vekt/vekt) av den tilgjengelige aktive isoksazoliningrediensen innen 60 minutter, som målt ved en standard oppløsningstest. I andre utførelsesformer frigjør sammensetningene ifølge oppfinnelsen minst ca. 80 % (vekt/vekt) av det tilgjengelige aktive isoksazolinmiddelet innen ca. 60 minutter. I enda en annen utførelsesform frigjør sammensetningene ifølge oppfinnelsen minst ca. 85 % (vekt/vekt) eller ca. 90 % (vekt/vekt) av det tilgjengelige aktive isoksazolinmiddelet innen ca. 60 minutter. De beregnelige og forenlige oppløsningsprofilene vist ved sammensetningene ifølge oppfinnelsen er uvanlige for tyggbare sammensetninger og er indikative for den svært gode biotilgjengeligheten in vivo.
Figurer 1 og 2 viser oppløsningsprofilene for 2 gram myke tyggbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen som er oppbevart ved henholdsvis 25 °C og 60 % relativ fuktighet (RH) og 40 °C og 75 % RH, tatt etter 1, 2, 3, 6 og 12 måneder. Figurer 3 og 4 viser oppløsningsprofilene for 4 gram myke tyggbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen som er oppbevart ved henholdsvis 25 °C og 60 % relativ fuktighet (RH) og 40 °C og 75 % RH, tatt etter 0, 2 og 6 måneder. Som figurene viser, viser både de myke tyggbare sammensetningene på 2 gram og 4 gram ekstremt reproduserbare oppløsningsprofiler, selv etter oppbevaring ved akselererte stabilitetsbetingelser. Dette viser den beregnelige og jevne frigjøringsprofilen for sammensetningene ifølge oppfinnelsen, hvilket er en viktig faktor i oppnåelsen av den overraskende og uventede observerte biotilgjengeligheten.
I samsvar med den beregnelige og effektive oppløsningsprofilen vist in vitro absorberer dyr behandlet med sammensetningene ifølge oppfinnelsen en svært høy andel av det aktive isoksazolinmiddelet in vivo etter administrering. I én utførelsesform tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen således en maksimal legemiddelkonsentrasjon i plasma etter så kort tid som ca. 3 timer etter administrering. I andre utførelsesformer tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en høyeste konsentrasjon av legemiddelet ca. tre og en halv time eller ca. 4 timer etter administrering. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en høyeste konsentrasjon av isoksazolinen i plasmaet ca. fire og en halv eller ca. 5 timer etter administrering.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel viser overraskende høy biotilgjengelighet for det aktive isoksazolinmiddelet in vivo. I én utførelsesform tilveiebringer således de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen minst ca. 70 % biotilgjengelighet for det aktive isoksazolinmiddelet i forhold til intravenøs dosering. I andre utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringer de myke tyggbare sammensetningene minst ca. 85 % eller minst ca. 95 % biotilgjengelighet for det aktive isoksazolinmiddelet etter administrering. I noen utførelsesformer er biotilgjengeligheten for det aktive isoksazolinmiddelet fra de tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen også opp til ca. 100 % i forhold til intravenøs administrering av det aktive middelet.
Disse nivåene av biotilgjengelighet for et aktivt isoksazolinmiddel som har lav vannløselighet fra en myk tyggbar veterinær sammensetning, er overraskende høye og uventede. Selv om de tyggbare sammensetningenes ekstremt høye biotilgjengelighet til dels er på grunn av de fysikalsk-kjemiske egenskapene ved det aktive isoksazolinmiddelet, er de høye nivåene observert fra de tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen gjort mulige ved nærværet og kombinasjonen av de ikke-aktive eksipientene, hvilket sikrer komplett og beregnelig oppløsning av sammensetningen og opprettholder de aktive midlene i løsning i fordøyelseskanalen hos dyret. Den signifikante effekten av de ikke-aktive eksipientene av sammensetningene ifølge oppfinnelsen på biotilgjengeligheten for det aktive isoksazolinmiddelet vises i figur 5. Denne grafen sammenligner plasmakonsentrasjonen av et aktivt isoksazolinmiddel (forbindelse A) administrert fra myke tyggbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen utformet for å administrere 20 mg/kg og 40 mg/kg kroppsvekt med administrering av en polyetylenglykol-/alkoholløsning av det aktive middelet ved 25 mg/kg kroppsvekt. Figuren viser at de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer vesentlig høyere plasmanivåer selv når de doseres ved lavere nivåer sammenlignet med en løsning av det aktive middelet (20 mg/kg tyggbar sammensetning sammenlignet med 25 mg/kg løsning). Dette er særlig overraskende idet de tyggbare sammensetningene er i form av et faststoff som må desintegrere og fullstendig frigjøre og oppløse det aktive middelet for effektiv absorpsjon under fordøyelse. Det ville forventes at løsningen tilveiebringer høyere biotilgjengelighet fordi det aktive middelet oppløses fullstendig når det administreres. Den vesentlig høyere biotilgjengeligheten oppnådd fra de tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen er klart resultatet av de ikke-aktive eksipientene i sammensetningen snarere enn det aktive middelets naturlige permeabilitet siden det samme aktive middel anvendes.
Den overraskende høye biotilgjengeligheten for det aktive isoksazolinmiddelet i de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen bidrar vesentlig til den hurtige effektdebuten og den svært langvarige effekten mot lopper og flått. I noen utførelsesformer resulterer sammensetningenes evne til sikkert og beregnelig å oppnå en ønsket konsentrasjon av det aktive isoksazolinmiddelet i blodstrømmen uten å måtte dosere svært høye nivåer av forbindelsen til dyret forbundet med det aktive middelets oppholdstid i blodstrømmen således i overlegen kontroll av ektoparasitter, inkludert i opp til ca. 90 dager eller lenger mot lopper. Denne effektlengden fra en éngangsdosert oral doseringsform for umiddelbar frigjøring er uten sidestykke og svært overraskende.
I en annen utførelsesform kan de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringe usedvanlig høy og uventet biotilgjengelighet for antiparasittiske aktive middel som er aktive mot endoparasitter. I én utførelsesform kan de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen således tilveiebringe en biotilgjengelighet på minst ca. 70 % i forhold til intravenøs dosering av et parasittdrepende middel valgt fra gruppen bestående av et aktive makrosyklisk laktonmiddel, et benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; levamisol, pyrantel, morantel, klosantel, klorsulon, et aktivt aminoacetonitrilmiddel og et aktivt aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel. I en annen utførelsesform kan de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringe en biotilgjengelighet på minst ca.
80 %, minst ca. 85 % eller minst ca. 90 % i forhold til intravenøs dosering av et parasittdrepende middel valgt fra et aktive makrosyklisk laktonmiddel, et benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; levamisol, pyrantel, morantel, klosantel, klorsulon, et aktive aminoacetonitrilmiddel og et aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel.
Ektoparasittdrepende sammensetninger
De myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen, hvilke inkluderer minst ett aktivt isoksazolinmiddel og en farmasøytisk akseptabel bærer som er egnet til oral administrering til et dyr, er overraskende oppdaget å være sikre og effektive mot et bredt spekter av ektoparasitter i en lengre tidsperiode. I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer for eksempel de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen beskyttelse på minst 90 % effekt mot lopper (C. felis) i minst 30 dager eller minst 36 dager som målt mot ubehandlede kontroller ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene. I en annen utførelsesform tilveiebringer de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen minst 90 % effekt mot lopper i minst 44 dager eller i minst 58 dager.
I noen utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel et høyt effektnivå mot lopper i tidsperioder på over 60 dager. I én utførelsesform tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen for eksempel en effekt på minst 90 % mot lopper i minst 72 dager. I andre utførelsesformer tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst 90 % mot lopper i minst 79 dager, minst 86 dager eller selv minst 93 dager. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer de svært langvarige orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst 90 % mot lopper i minst ca. 100 dager, minst ca. 107 dager eller selv minst ca. 114 dager.
I enda en annen utførelsesform tilveiebringer de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel en effekt på minst ca. 95 % mot lopper (C. felis) i minst ca. 30 dager eller minst ca. 36 dager. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 95 % i minst ca. 44 dager, minst ca. 58 dager eller minst ca. 72 dager. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer de svært langvarige orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 95 % i minst ca. 79 dager, minst ca. 86 dager eller selv ca. 93 dager.
I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer de myke tyggbare sammensetningene omfattende en virkningsfull mengde av minst ett aktivt isoksazolinmiddel ca. 100 % effekt mot lopper i minst ca. 23 dager, minst ca. 30 dager eller minst ca. 36 dager. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på ca. 100 % mot lopper i minst ca. 44 dager, minst ca. 58 dager eller minst ca. 72 dager.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer de myke tyggbare veterinære sammensetningene omfattende et aktivt isoksazolinmiddel en effekt på minst ca. 90 % mot flått (inkludert, men ikke begrenset til, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus og Ixodes holocyclus) i minst ca. 30 dager eller minst ca. 36 dager. I enda en annen utførelsesform vil de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringe en effekt på minst ca. 95 % for minst ca. 23 dager, minst ca. 30 dager eller minst ca. 36 dager.
I noen utførelsesformer tilveiebringer de svært langvarige orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel en effekt mot visse flåttarter på minst ca. 90 % i minst ca. 44 dager, minst ca. 58 dager eller minst ca. 72 dager. I andre utførelsesformer tilveiebringer de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt mot visse flåttarter på minst ca. 90 % i minst ca. 79 dager, minst ca. 86 dager, minst ca. 93 dager, minst ca. 100 dager eller selv minst ca. 107 dager. I noen utførelsesformer tilveiebringer de orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 95 % mot flått i minst ca.
44 dager, minst ca. 58 dager, minst ca. 72 dager eller minst ca. 79 dager. I visse andre utførelsesformer vil sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringe en effekt på minst 95 % i minst ca. 100 dager eller selv minst ca. 107 dager mot visse flåttarter (f.eks. D. variabilis). I andre utførelsesformer vil sammensetningene ifølge oppfinnelsen også tilveiebringe en effekt på ca. 100 % mot visse flåttarter i minst ca. 93 dager, minst ca. 100 dager eller selv minst ca. 107 dager. Dette svært høye effektivitetsnivået mot flått over slike forlengede tidsperioder fra en oral doseringsform er slående og uten sidestykke i orale doseringsformer for umiddelbar frigjøring. De orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen er videre overraskende virkningsfulle mot vanskelig kontrollerbare flått, inkludert Amblyomma americanum og andre.
De myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel er funnet å vise en svært hurtig effektdebut mot parasitter som skader dyr. I noen utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringer for eksempel de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 15 %, minst ca. 20 % eller minst ca. 30 % mot lopper (C. felis) bare ca. 30 minutter etter administrering til dyret sammenlignet med ubehandlede kontroller, som målt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene.
I andre utførelsesformer tilveiebringer de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 30 %, minst ca. 40 % eller minst ca. 50 % mot lopper bare ca. 4 timer etter administrering. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 50 %, minst ca. 60 % eller minst ca. 70 % mot lopper ca. 8 timer etter administrering til dyret. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 85 %, minst ca. 90 %, minst ca. 95 % eller minst ca. 98 % ca. 12 timer etter administrering av sammensetningen til dyret. Denne overraskende hurtige effektdebuten er svært viktig for effektiv behandling av dyr med etablerte alvorlige ektoparasittiske infestasjoner.
De aktive isoksazolinmidlene kan typisk være til stede i sammensetningen ved en konsentrasjon på ca. 0,1 til ca. 40 % (vekt/vekt). I en annen utførelsesform er konsentrasjonen av de aktive isoksazolinmidlene ca. 0,1 til ca. 30 % (vekt/vekt). I noen utførelsesformer av oppfinnelsen er det aktive isoksazolinmiddelet til stede i sammensetningen ved en konsentrasjon på fra ca. 1 til ca. 25 % (vekt/vekt), ca. 1 til ca. 20 % (vekt/vekt), ca. 1 til ca. 10 % (vekt/vekt), ca. 1 til ca. 5 % (vekt/vekt) eller ca. 1 til ca. 3 % (vekt/vekt). I enda andre utførelsesformer er de aktive isoksazolinmidlene til stede i en konsentrasjon på ca. 0,1 til ca. 5 % (vekt/vekt), ca.
0,5 til ca. 5 % (vekt/vekt), ca. 0,5 til ca. 3 % (vekt/vekt) eller ca. 1 til ca. 3 % (vekt/vekt) i sammensetningen. I enda andre utførelsesformer er de aktive isoksazolinmidlene til stede i en konsentrasjon på ca. 3 til ca. 6 % (vekt/vekt) eller ca.
5 til 10 % (vekt/vekt). I andre utførelsesformer er det aktive isoksazolinmiddelet til stede i en relativt høyere konsentrasjon i doseringsformen, inkludert ca. 5 % (vekt/vekt) til ca. 15 % (vekt/vekt), ca. 10 % (vekt/vekt) til ca. 20 % (vekt/vekt), ca.
10 % (vekt/vekt) til ca. 15 % (vekt/vekt) eller ca. 15 % (vekt/vekt) til ca. 20 % (vekt/vekt) i sammensetningen.
Noen doseringsenheter kan inneholde fra ca. 0,5 mg til ca. 2000 mg av minst ett aktivt isoksazolinmiddel eller en kombinasjon av aktive isoksazolinmiddel. I én utførelsesform er den aktive isoksazolinen til stede i en mengde fra ca. 1 mg til ca.
200 mg i sammensetningen. Det aktive isoksazolinmiddelet er mer typisk til stede i en mengde på ca. 1 mg til ca. 150 mg eller ca. 10 mg til ca. 150 mg per tyggbar enhet. I noen utførelsesformer er mengden av minst ett aktivt isoksazolinmiddel i en doseringsenhet ca. 5 mg til ca. 50 mg, ca. 1 mg til ca. 30 mg eller ca. 5 mg til ca.
30 mg. I andre utførelsesformer er mengden av minst ett aktivt isoksazolinmiddel i en doseringsenhet ifølge oppfinnelsen ca. 1 mg til ca. 20 mg eller ca. 1 mg til ca. 15 mg. I andre utførelsesformer vil doseringsenhetene inneholde ca. 50 mg til ca. 150 mg, ca.
50 mg til ca. 100 mg eller ca. 75 mg til ca. 140 mg av minst ett aktivt isoksazolinmiddel.
I andre utførelsesformer vil mengden av minst ett aktivt isoksazolinmiddel være ca. 100 mg til ca. 2000 mg per doseringsenhet. Mengden av minst ett aktivt isoksazolinmiddel i en doseringsenhet vil mer typisk være ca. 100 mg til ca. 1500 mg, ca. 100 mg til ca. 1000 mg eller ca. 500 mg til ca. 1200 mg per doseringsenhet.
Ytterligere aktive middel
I et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes orale veterinære sammensetninger, inkludert myke tyggbare sammensetninger og tyggetablett sammensetninger, som omfatter ett eller flere ytterligere systemisk virkende antiparasittiske aktive middel. De aktive midlene som kan være inkludert i sammensetningen, kan være fra forskjellige klasser av systemisk virkende parasittdrepende middel og kan være inkludert i de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen alene eller i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel og/eller andre systemisk virkende ektoparasittdrepende middel inkludert, men ikke begrenset til, én eller flere spinosyner eller spinosoider, én eller flere insektsvekstregulatorer, én eller flere arylpyrazoler og én eller flere neonikotinoider. Når sammensetningene omfatter en kombinasjon av et systemisk virkende endoantiparasittisk middel i kombinasjon med et ektoantiparasittisk middel inkludert, men ikke begrenset til, et aktivt isoksazolinmiddel, vil sammensetningene være virkningsfulle mot både endoparasittiske og ektoparasittiske infeksjoner og infestasjoner.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med minst ett annet systemisk virkende aktivt middel som er aktivt mot endoparasitter, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med minst ett systemisk virkende aktivt middel som er aktivt mot ektoparasitter, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
I noen utførelsesformer kan de ytterligere aktive midlene kombinert med et aktivt isoksazolinmiddel inkludere, men er ikke begrenset til, midd- og flåttmiddel, antiparasittiske middel, insektmiddel og andre parasittiske middel av forskjellige klasser presentert heri.
I en annen utførelsesform kan de myke tyggbare sammensetningene også inkludere veterinære terapeutiske middel. Veterinære farmasøytiske middel som kan være inkludert i sammensetningene ifølge oppfinnelsen, er velkjent i teknikken (se for eksempel Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5. utgave, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) eller The Merck Veterinary Manual, 9. utgave, (januar 2005)) og inkluderer, men er ikke begrenset til, akarbose, acepromazinmaleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamidnatrium, eddiksyre, acetohydroksamsyre, acetylcystein, acitretin, asyklovir, albendazol, albuterolsulfat, alfentanil, allopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacinsulfat, aminokapronsyre, aminopentamidehydrogensulfat, aminofyllin/teofyllin, amiodaron, amitriptylin, amlodipinbesylat, ammoniumklorid, ammoniummolybdenat, amoksicillin, klavulanatkalium, amfotericin B-desoksykolat, amfotericin B lipidbasert, ampicillin, amprolium, antacider (orale), antivenin, apomorfion, apramycinsulfat, askorbinsyre, asparaginase, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakuriumbesylat, atropinsulfat, aurnofin, aurotioglukose, azaperon, azatioprin, azitromycin, baklofen, barbituater, benazepril, betametason, betankolklorid, bisakodyl, vismutsubsalisylat, bleomycinsulfat, boldenonundecylenat, bromider, bromkriptinmesylat, budenosid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanoltartrat, kabergolin, kalsitoninlaks, kalsitrol, kalsiumsalter, kaptopril, karbenicillinindanylnatrium, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolinnatrium, cefiksim, klorsulon, cefoperazonnatrium, cefotaksimnatrium, cefotetandinatrium, cefoksitinnatrium, cefpodoksimproksetil, ceftazidim, ceftiofurnatrium, ceftiofur, ceftiaksonnatrium, cefaleksin, cefalosporiner, cefapirin, kull (aktivt), klorambucil, kloramfenikol, klordiazepoksid, klordiazepoksid /-klidiniumbromid, klortiazid, klorfeniraminmaleat, klorpromazin, klorpropamid, klortetrasyklin, koriongonadotropin (HCG), krom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratsalter, klaritromycin, klemastinfumarat, klenbuterol, klindamycin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenolnatrium, klorazepatdikalium, klorsulon, kloksacillin, kodeinfosfat, kolkisin, kortikotropin (ACTH), kosyntropin, syklofosfamid, syklosporin, syproheptadin, sytarabin, dakarbazin, daktinomycin/aktinomucin D, dalteparinnatrium, danazol, dantrolennatrium, dapson, dekokinat, deferoksaminmesylat, derakoksib, deslorelinacetat, desmopressinacetat, desoksykortikosteronpivalat, detomidin, deksametason, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oral), diklorfenamid, diklofenaknatrium, dikloksacillin, dietylkarbamazinsitrat, dietylstilbøstrol (DES), difloksacin, digoksin, dihydrotakysterol (DHT), diltiazem, dimenhydrinat, dimerkaprol/BAL, dimetylsulfoksid, dinoprosttrometamin, difenylhydramin, disopyramidfosfat, dobutamin, dokusat/DSS, dolasetronmesylat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksysyklin, edetatkalsiumdinatrium.kalsium EDTA, edrofoniumklorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparinnatrium, enrofloksacin, efedrinsulfat, epinefrin, epoetin/erytropoietin, eprinomectin, epsiprantel, erytromycin, esmolol, estradiolcypionat, etakrynsyre/etakrynatnatrium, etanol (alkohol), etidronatnatrium, etodolak, etomidat, eutanasimiddel m/pentobarbital, famotidin, fettsyrer (essensielle/omega), felbamat, fentanyl, ferrosulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucytosin, fludrokortisonacetat, flumazenil, flumetason, fluniksinmeglumin, fluoruracil (5-FU), fluoksetin, flutikasonpropionat, fluvoksaminmaleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicinsulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidmiddel, glukosamin/kondroitinsulfat, glutamin, glyburid, glyserin (oralt), glykopyrrolat, gonadorelin, grisseofulvin, guaifenesin, halotan, hemoglobinglutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparin, hetastivelse, hyaluronatnatrium, hydrazalin, hydroklortiazid, hydrokodonbitartrat, hydrokortison, hydromorfon, hydroksyurea, hydroksyzin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarbdipropinat, impenem-cilastatinnatrium, imipramin, inamrinonlaktat, insulin, interferon alfa-2a (humant rekombinant), jodid (natrium/kalium), ipecac (sirup), ipodatnatrium, jerndekstran, isofluran, isoproterenol, isotretinoin, isokssuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolaktrometamin, laktulose, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotyroksinnatrium, lidokain, linkomycin, liotyroninnatrium, lisinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lysin, magnesium, mannitol, marbofloksacin, mekloretamin, meklizin, meklofenamsyre, medetomidin, mediumkjedede triglyserider, medroksyprogesteronacetat, megestrolacetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenaminmandelat/hippurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksitalnatrium, metotreksat, metoksyfluran, metylenblå, metylfenidat, metylprednisolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolammilbemycinoksim, mineralolje, minosyklin, misoprostol, mitotan, mitoksantron, morfinsulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotiske (opiat)-agonistanalgesika, neomycinsulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpyram, nitrofurantoin, nitroglyserin, nitroprussidnatrium, nizatidin, novobiocinnatrium, nystatin, oktreotidacetat, olsalazinnatrium, omeprozol, ondansetron, opiatantidiarrémiddel, orbifloksacin, oksacillinnatrium, oksazepam, oksibutyninklorid, oksymorfon, oksytretrasyklin, oksytocin, pamidronatdinatrium, pankreplipase, pankuroniumbromid, paromomycinsulfat, parozetin, pencillamin, penicilliner (generell informasjon), penicillin G, penicillin V-kalium, pentazocin, pentobarbitalnatrium, pentosanpolysulfatenatrium, pentoksyfyllin, pergolidmesylat, fenobarbital, fenoksybenzamin, feylbutazon, fenylefrin, fenypropanolamin, fenytoinnatrium, feromoner, parenteralt fosfat, fytonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimycin, piroksikam, polysulfatert glykosaminoglykan, ponazuril, kaliumklorid, pralidoksimklorid, prazosin, prednisolon/prednison, primidon, procainamid, prokarbazin, proklorperazin, propantelinbromid, propionibakteriumakneinjeksjon, propofol, propranolol, protaminsulfat, pseudoefedrin, psylliumhydrofilmucilloid, pyridostigminbromid, pyrilaminmaleat, pyrimetamin, kinakrin, kinidin, ranitidin, rifampin, s-adenosyl-metionin (SAMe), saltholdig/hyperosmotisk lakserende middel, selamektin, selegilin/l-deprenyl, sertralin, sevelamer, sevofluran, silymarin/melketistel, natriumbikarbonat, natriumpolystyrensulfonat, natriumstiboglukonat, natriumsulfat, natriumtiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomycin, spironolakton, stanozolol, streptokinase, streptozocin, sukkimer, sukkinylkolinklorid, sukralfat, sufentanilsitrat, sulfaklorpyridazinnatrium, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalinsulfat, testosteron, tetrasyklin, tiacetarsamidnatrium, tiamin, tioguanin, tiopentalnatrium, tiotepa, tyrotropin, tiamulin, ticarcilindinatrium, tiletamin/zolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramycinsulfat, tokainid, tolazolin, telfenamsyre, topiramat, tramadol, trimcinolonacetonid, trientin, trilostan, trimepraksintartrat m/prednisolon, tripelennamin, tylosin, urdosiol, valproinsyre, vanadium, vankomycin, vasopressin, vekuroniumbromid, verapamil, vinblastinsulfat, vinkristinsulfat, vitamin E/selen, warfarinnatrium, xylazin, yohimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), sinkacetat/sinksulfat, zonisamid og blandinger derav.
I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan arylpyrazolforbindelser slik som fenylpyrazoler være inkludert i de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Arylpyrazolene er kjent i teknikken og er egnet til å kombineres med isoksazolinforbindelsene i de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Eksempel på slik arylpyrazolforbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, dem beskrevet i US-patentnr. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954, 6,998,131 og 7,759,381 (hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri). Et særlig foretrukket aktivt arylpyrazolmiddel er fipronil. I én utførelsesform kan arylpyrazolen være inkludert i de myke tyggbare sammensetningene i kombinasjon med ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan ett eller flere makrosykliske laktoner eller laktamer, som virker som et midd- og flåttmiddel, et antiparasittisk middel og/eller et insektmiddel være inkludert i sammensetningene ifølge oppfinnelsen. De aktive makrosykliske laktonmidlene er svært sterke og kan være inkludert alene i sammensetningene eller i kombinasjon med ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav. I én utførelsesform kan de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen videre omfatte en kombinasjon av to eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, alene eller i kombinasjon med andre systemisk virkende aktive middel. For å unngå tvil inkluderer betegnelsen "makrosyklisk lakton" som anvendt heri både naturlig forekommende og syntetiske eller halvsyntetiske avermektin- og milbemycinforbindelser.
De makrosykliske laktonene som kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen, inkluderer, men er ikke begrenset til, de naturlig produserte avermektinene (f.eks. inkludert komponentene betegnet A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a og B2b) og milbemycinforbindelser, halvsyntetiske avermektiner og milbemyciner, avermektinmonosakkaridforbindelser og avermektinaglykonforbindelser. Eksempel på makrosykliske laktonforbindelser som kan anvendes i sammensetningene, inkluderer, men er ikke begrenset til, abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ml-1,694,554 og milbemyciner inkludert, men ikke begrenset til, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin og nemadektin. 5-okso- og 5-oksimderivatene av avermektinene og milbemycinene er også inkludert.
De makrosykliske laktonforbindelsene er kjent i teknikken og kan enkelt oppnås kommersielt eller gjennom kjente synteseteknikker. Referanser finnes i den bredt tilgjengelige tekniske og kommersielle litteraturen. For avermektiner, ivermektin og abamektin kan det henvises til for eksempel verket "Ivermectin and Abamectin", 1989, av M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, publisert på Springer Verlag., eller Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216–4221. For doramektin kan "Veterinary Parasitology", bd. 49, nr. 1, juli 1993, 5–15 konsulteres. For milbemyciner kan det henvises blant annet til Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87–121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333– 5336, US-patentnr. 4,134,973 og EP 0 677 054, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri.
Strukturen til avermektinene og milbemycinene er nært relatert, f.eks. ved deling av en kompleks 16-leddet makrosyklisk laktonring. Det naturlige produktet avermektiner beskrives i US-patentnr. 4,310,519 og 22,23-dihydroavermektinforbindelsene beskrives i US-patentnr. 4,199,569. Det nevnes også blant annet US-patentnr. 4,468,390, 5,824,653, EP 0 007 812 A1, UK-patentbeskrivelse 1 390 336, EP 0 002 916 og New Zealand-patentnr. 237 086.
Naturlig forekommende milbemyciner beskrives i US-patentnr. 3,950,360 samt i de forskjellige referansene anført i "The Merck Index" 12. utgave, S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin er beskrevet i "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, bd. 17, nr. 4, s. 263–286, (2003). Halvsyntetiske derivater av disse klassene av forbindelser er velkjente i teknikken og beskrives for eksempel i US-patentnr. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 og EP 0 667 054, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri.
I én utførelsesform omfatter de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen, inkludert myke tyggbare sammensetninger og tyggetablett sammensetninger, en virkningsfull mengde av minst ett av abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst ett av abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin eller selamektin, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform omfatter de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen en virkningsfull mengde av minst ett av ivermektin, milbemektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform tilveiebringes orale veterinære sammensetninger omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform tilveiebringes orale veterinære sammensetninger omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin eller selamektin, eller en kombinasjon derav.
I enda en annen utførelsesform tilveiebringes myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel med formel (I), formel (II), formel (III) eller formel (IV) i kombinasjon med en virkningsfull mengde av ivermektin, milbemektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst én av forbindelse A, forbindelse B, forbindelse 1.001 til 1.025 eller forbindelse 2.001 til 2.018 i kombinasjon med en virkningsfull mengde av abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst én av forbindelse A, forbindelse B, forbindelse 1.001 til 1.025 eller forbindelse 2.001 til 2.018 i kombinasjon med en virkningsfull mengde av abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin eller selamektin, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst én av forbindelse A, forbindelse B, forbindelse 1.001 til 1.025 eller forbindelse 2.001 til 2.018 i kombinasjon med en virkningsfull mengde av minst én av ivermektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav.
I noen utførelsesformer kan de tyggbare veterinære sammensetningene omfatte en kombinasjon av minst ett aktivt isoksazolinmiddel med to forskjellige aktive makrosykliske laktonmiddel.
I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av forbindelse A i kombinasjon med en virkningsfull mengde av abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin eller selamektin, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av forbindelse A i kombinasjon med en virkningsfull mengde av ivermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en sammensetning omfattende en klasse av midd- og flåttmiddel eller insektmiddel kjent som insektsvekstregulatorer (IGR-er). Det aktive IGR-middelet kan være inkludert i de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen. De IGR-aktive midlene kan være inkludert i sammensetningen alene, eller i kombinasjon med minst ett aktivt isoksazolinmiddel eller et annet systemisk virkende aktivt middel beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav. Forbindelser tilhørende denne gruppen er velkjent for leger og representerer et bredt område av forskjellige kjemiske klasser. Disse forbindelsene virker alle ved å forstyrre skadedyrenes utvikling eller vekst. Insektsvekstregulatorer beskrives for eksempel i US-patentnr. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 eller UK 2 140 010 samt US-patentnr. 6,096,329 og 6,685,954 (hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri.
I én utførelsesform kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere en IGR-forbindelse som kopierer juvenile hormoner, eller som modulerer nivåer av juvenile hormoner hos insekter. Eksempel på mimika av juvenile hormoner inkluderer azadiraktin, diofenolan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, pyriproksyfen, tetrahydroazadiraktin og 4-klor-2(2-klor-2-metyl-propyl)-5-(6-jod-3-pyridylmetoksy)pyridazin-3(2H)-one. I en annen utførelsesform omfatter sammensetningene ifølge oppfinnelsen en isoksazolinforbindelse i kombinasjon med metopren eller pyriproksyfen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I en annen utførelsesform inkluderer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en IGR-forbindelse som er en kitinsynteseinhibitor. Kitinsynteseinhibitorer inkluderer klorfluazuron, cyromazin, diflubenzuron, fluazuron, flusykloksuron, flufenoksuron, heksaflumoron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, 1-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(trifluormetyl)fenylurea, 1-(2,6-difluor-benzoyl)-3-(2-fluor-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-fenylurea og 1-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-trifluormetyl)fenylurea.
I noen utførelsesformer kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere ett eller flere antinematodale middel inkludert, men ikke begrenset til, aktive middel i benzimidazol-, imidazotiazol-, tetrahydropyrimidin- og organetofosfatklassen av forbindelser. I noen utførelsesformer kan benzimidazoler inkludert, men ikke begrenset til, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, syklobendazol, febantel, tiofanat og dens o,odimetylanalog være inkludert i sammensetningene. De ovennevnte aktive midlene kan være inkludert i sammensetningene alene eller i kombinasjon med andre systemisk virkende parasittdrepende middel beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, én eller flere spinosyn- eller spinosoidforbindelser, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I andre utførelsesformer kan sammensetningene inkludere en imidazotiazolforbindelser inkludert, men ikke begrenset til, tetramisol, levamisol og butamisol, alene eller i kombinasjon med ett eller flere systemisk virkende aktive middel beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, én eller flere spinosyn- eller spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, én eller flere neonikotinoider og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I enda andre utførelsesformer kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere aktive tetrahydropyrimidinmiddel inkludert, men ikke begrenset til, pyrantel, oksantel og morantel, alene eller i kombinasjon med ett eller flere systemisk virkende aktive middel inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, én eller flere spinosyn- eller spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; levamisol, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
Egnede aktive organofosfatmiddel inkluderer, men er ikke begrenset til, coumafos, triklorfon, halokson, naftalofos og diklorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP og tetraklorvinfos.
I andre utførelsesformer kan sammensetningene inkludere de antinematodale forbindelsene fenotiazin, piperazin som den nøytrale forbindelsen og i forskjellige saltformer, dietylkarbamazin, fenoler slik som disofenol, arsenikkholdige middel slik som arsenamid, etanolaminer slik som befenium, teniumklosylat og metyridin; cyaninfargemiddel inkludert pyrviniumklorid, pyrviniumpamoat og ditiazaninjodid; isotiocyanater inkludert bitoskanat, suraminnatrium, ftalofyn og forskjellige naturlig produkter inkludert, men ikke begrenset til, hygromycin B, a-santonin og kainsyre. Disse antinematodale aktive midlene kan være inkludert i sammensetningene alene eller i kombinasjon med én eller flere av de systemisk virkende parasittdrepende midlene beskrevet heri.
I andre utførelsesformer kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere antitrematodale middel. Egnede antitrematodale middel inkluderer, men er ikke begrenset til, miracilene slik som miracil D og mirasan; prazikvantel, klonazepam og dets 3-metylderivat, oltipraz, lukanton, hykanton, oksamnikin, amoskanat, niridazol, nitroksynil, forskjellige bisfenolforbindelser som er kjent i teknikken, inkludert heksaklorfen, bitionol, bitionolsulfoksid og meniklofolan; forskjellige salicylanilidforbindelser inkludert tribromsalan, oksyklozanid, klioksanid, rafoksanid, nitroksynil, brotianid, bromoksanid og klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin og emetin.
Anticestodale forbindelser kan også fordelaktig anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludert, men ikke begrenset til, arekolin i forskjellige saltformer, bunamidin, niklosamid, nitroskanat, paromomycin, paromomycin II, prazikvantel og epsiprantel.
De aktive antinematodal-, antitrematodal- og anticestodalmidlene beskrevet ovenfor kan være inkludert i sammensetningene alene eller i kombinasjon med ett eller flere av de systemisk virkende aktive midlene beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, ett eller flere aktive spinosyn- eller spinosoidmiddel, ett eller flere benzimidazolemiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol og febantel; levamisol, pyrantel, morantel, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I enda andre utførelsesformer kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere andre aktive middel som er effektive mot leddyrparasitter. Egnede aktive middel inkluderer, men er ikke begrenset til, bromsyklen, klordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksyklor, toksafen, bromofos, bromofos-etyl, karbofenotion, klorfenvinfos, klorpyrifos, krotoksyfos, cytioat, diazinon, diklorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, iodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronnel, stirofos, alletrin, cyhalotrin, cypermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucytrinat, permetrin, fenotrin, pyretriner, resmetrin, benzylbenzoat, karbondisulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenylamin, disulfiram, isobornyltiocyanatoacetat, metopren, monosulfiram, pirenonylbutoksid, rotenon, trifenyltinacetat, trifenyltinhydroksid, deet, dimetylftalat og forbindelsene 1,5a,6,9,9a,9b-heksahydro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehyd (MGK-11), 2-(2-etylheksyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropyl-2,5-pyridinedikarboksylat (MGK-326) og 2-(oktyltio)etanol (MGK-874).
I en annen utførelsesform kan et antiparasittisk middel som kan være inkludert i den myke tyggbare veterinære sammensetningen, være et biologisk aktivt peptid eller protein inkludert, men ikke begrenset til, depsipeptider som virker ved den nevromuskulære koblingen ved å stimulere presynaptiske reseptorer tilhørende sekretinreseptorfamilien, hvilket resulterer i paralyse og dødsfall hos parasitter. I én utførelsesform av depsipeptidet er depsipeptidet emodepsid (se Wilson et al., Parasitology, jan. 2003, 126(Pt 1):79–86).
I en annen utførelsesform kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatte et aktivt middel fra neonikotinoidklassen av parasittdrepende middel. Neonikotinoidene binder og inhiberer insektspesifikke nikotinacetylkolinreseptorer. I én utførelsesform er neonikotinoidinsektsmiddelet som kan kombineres med en isoksazolinforbindelse for å danne en topisk sammensetning ifølge oppfinnelsen, imidakloprid. Middel av denne klassen beskrives for eksempel i US-patentnr. 4,742,060 og EP 0 892 060, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri. I en annen utførelsesform kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatte nitenpyram, et annet aktivt middel av neonikotinoidklassen av plantevernmiddel. Anvendelsen av nitenpyram for å kontrollere lopper beskrives i US-patentnr. 5,750,548, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri. De aktive neonikotinoidmidlene kan være inkludert i sammensetningene alene, eller i kombinasjon med ett eller flere av de andre systemisk virkende aktive midlene beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, ett eller flere aktive spinosyn- eller spinosoidmiddel, ett eller flere benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav. I en annen utførelsesform omfatter de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen isoksazolinforbindelse A i kombinasjon med nitenpyram og/eller imidakloprid.
I andre visse utførelsesformer av oppfinnelsen er et insektmiddel som kan kombineres med sammensetningene ifølge oppfinnelsen, et semikarbazon, slik som metaflumizon.
I en annen utførelsesform kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen fordelaktig inkludere en blanding av én eller flere andre isoksazolinforbindelser som er kjent i teknikken, i tillegg til eller i stedet for det aktive isoksazolinmiddelet beskrevet ovenfor. Disse aktive midlene beskrives i US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7,897,630, US 7,951,828 og US 7,662,972, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan nodulisporsyre og dens derivater tilsettes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Disse forbindelsene anvendes for å behandle eller forebygge infeksjoner hos mennesker og dyr og beskrives for eksempel i US-patentnr. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 og 6,399,786, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri. Sammensetningene kan inkludere én eller flere av de kjent nodulisporsyrederivatene i teknikken, inkludert alle stereoisomerer, slik som dem beskrevet i litteraturen anført ovenfor.
I en annen utførelsesform kan anthelmintiske forbindelser av aminoacetonitrilklassen (AAD) av forbindelser slik som monepantel (ZOLVIX) og lignende tilsettes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Disse forbindelsene beskrives for eksempel i US 7,084,280 av Ducray et al. (hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49–54; Kaminsky et al., Nature bd. 452, 13. mars 2008, 176–181. AAD-klassen av forbindelser kan være inkludert i de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen alene eller i kombinasjon med ett eller flere av de systemisk virkende parasittdrepende midlene beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, ett eller flere aktive spinosyn- eller spinosoidmiddel, ett eller flere benzimidazolemiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere aktive neonikotinoidmiddel og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere aryloazol-2-ylcyanoetylaminoforbindelser slik som dem beskrevet i US-patentnr. 8,088,801 til Soll et al., hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptas heri, og tioamidderivater av disse forbindelsene, som beskrevet i US-patentnr. 7,964,621 til Le Hir de Fallois, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri. Aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, som er systemisk virkende mot endoparasitter, kan anvendes alene i de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen eller i noen utførelsesformer i kombinasjon med ett eller flere systemisk virkende aktive middel beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, ett eller flere aktive spinosyn- eller spinosoidmiddel, ett eller flere benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel, eller ormemiddel av andre klasser inkludert levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere aktive neonikotinoidmiddel og ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel (AAD), eller en kombinasjon derav.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere paraherkvamidforbindelser og derivater av disse forbindelsene, inkludert derkantel (se Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260–61; og Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407–408). Paraherkvamidfamilien av forbindelser er en kjent klasse av forbindelser som inkluderer en spirodioksepinoindolkjerne med aktivitet mot visse parasitter (se Tett. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380 og J. Antibiotics 1991, 44, 492). Den strukturelt relaterte markfortinfamilien av forbindelser, slik som markfortinene A–C, er i tillegg også kjent og kan kombineres med formuleringene ifølge oppfinnelsen (se J. Chem. Soc. – Chem. Comm. 1980, 601 og Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Videre henvisninger til paraherkvamidderivater kan finnes for eksempel i WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 og US 2010/0197624, US-patent 5,703,078 og US-patent 5,750,695, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri. I én utførelsesform kan de aktive paraherkvamid- og/eller markfortinmidlene være inkludert i de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen alene. I andre utførelsesformer kan de aktive paraherkvamid- og eller markfortinmidlene kombineres med minst ett ytterligere systemisk virkende aktivt middel beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, én eller flere spinosyn- eller spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel, eller ormemiddel av andre klasser inkludert levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere aktive neonikotinoidmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan sammensetningene inkludere et aktivt spinosynmiddel produsert av den jordlevende aktinomyceten Saccharopolyspora spinosa (se for eksempel Salgado V.L. og Sparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance", i Comprehensive Molecular Insect Science, bd. 6, s. 137–173, 2005) eller et halvsyntetisk aktivt spinosoidmiddel.
Spinosynene betegnes typisk faktorer eller komponenter A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W eller Y, og hvilke som helst av disse komponentene, eller en kombinasjon derav, kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen.
Spinosynforbindelsen kan være et 5,6,5-trisylisk ringsystem, fusjonert til et 12-leddet makrosyklisk lakton, et nøytralt sukker (rhamnose) og et aminosukker (forosamin). Disse og andre naturlige spinosynforbindelser, inkludert 21-butenylspinosyn produsert av Saccharopolyspora pagona, som kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen, kan produseres via gjæring ved konvensjonelle kjente teknikker. Andre spinosynforbindelser som kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen, beskrives i US-patentnr. 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 and 6,001,981, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri. Spinosynforbindelsene kan inkludere, men er ikke begrenset til, spinosyn A, spinosyn D, spinosad, spinetoram eller kombinasjoner derav. Spinosad er en kombinasjon av spinosyn A og spinosyn D, og spinetoram er en kombinasjon av 3’-etoksy-5,6-dihydrospinosyn J og 3’-etoksyspinosyn L.
I én utførelsesform tilveiebringes orale veterinære sammensetninger, inkludert myke tyggbare sammensetninger og tyggetablett sammensetninger, omfattende et aktivt spinosyn- og/eller spinosoidmiddel. I noen utførelsesformer kan sammensetningene inneholde en kombinasjon av to eller flere aktive spinosyn- og/eller spinosoidmiddel. I én utførelsesform kan sammensetningene for eksempel inkludere spinosad, som er en kombinasjon av spinosyn A og spinosyn D. Andre kombinasjoner er også aktuelle. I en annen utførelsesform kan sammensetningene inkludere et aktivt spinosyn- og/eller spinosoidmiddel, eller en kombinasjon derav, i kombinasjon med ett eller flere ytterligere systemisk virkende aktive middel beskrevet heri inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere aktive isoksazolinmiddel, ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, ett eller flere benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel, eller ormemiddel av andre klasser inkludert levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere aktive neonikotinoidmiddel eller et aktivt aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
Det systemisk virkende aktive middelet (annet enn et aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I), (II), (III) eller (IV) beskrevet ovenfor) er generelt inkludert i doseringsenhetene ifølge oppfinnelsen i en mengde på mellom ca. 0,1 μg og ca.
1000 mg. Det aktive middelet kan typisk være inkludert i en mengde på ca. 10 mg til ca. 500 mg, ca. 10 mg til ca. 400 mg, ca. 1 mg til ca. 300 mg, ca. 10 mg til ca. 200 mg eller ca. 10 mg til ca. 100 mg. Det aktive middelet vil være til stede i en mengde på ca. 5 mg til ca. 50 mg i sammensetningene ifølge oppfinnelsen.
Konsentrasjonen av systemisk virkende aktive middel (annet enn et aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I), (II), (III) eller (IV) beskrevet ovenfor) i de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil typisk være fra ca. 0,01 % til ca.
30 % (vekt/vekt) avhengig av styrken på det aktive middelet. I visse utførelsesformer av svært sterke aktive middel inkludert, men ikke begrenset til, et aktivt makrosyklisk laktonmiddel, vil konsentrasjonen av det aktive middelet typisk være fra ca. 0,01 % til ca. 10 % (vekt/vekt), fra ca. 0,01 til ca. 1 % (vekt/vekt), fra ca. 0,01 % til ca. 0,5 % (vekt/vekt), fra ca. 0,1 % til ca. 0,5 % (vekt/vekt) eller fra ca. 0,01 % til ca. 0,1 % (vekt/vekt). I andre utførelsesformer vil konsentrasjonen av det aktive middelet typisk være fra ca. 0,1 % til ca. 2 % (vekt/vekt) eller ca. 0,1 % til ca. 1 % (vekt/vekt).
I andre utførelsesformer vil det systemisk virkende aktive middelet (annet enn et aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I), (II), (III) eller (IV) beskrevet ovenfor) typisk være til stede ved høyere konsentrasjoner for å oppnå den ønskede effekten. I noen utførelsesformer vil det aktive middelet være til stede i en konsentrasjon på ca. 1 % til ca. 30 % (vekt/vekt), ca. 1 % til ca. 20 % (vekt/vekt) eller ca. 1 % til ca. 15 % (vekt/vekt). I enda andre utførelsesformer vil det aktive middelet være til stede i en konsentrasjon på ca. 5 % til ca. 20 % (vekt/vekt) eller ca. 5 % til ca. 15 % (vekt/vekt) i sammensetningen.
I forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen kan et systemisk virkende aktivt middel (annet enn et aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I), (II), (III) eller (IV) beskrevet ovenfor) være inkludert i sammensetningen for å administrere en dose på ca.
0,001 mg/kg til ca. 50 mg/kg eller ca. 0,5 mg/kg til ca. 50 mg/kg av dyrets kroppsvekt. I andre utførelsesformer vil det aktive middelet typisk være til stede i en tilstrekkelig mengde til å administrere en dose på ca. 0,05 mg/kg til ca. 30 mg/kg, ca. 0,1 mg/kg til ca. 20 mg/kg. I andre utførelsesformer vil det aktive middelet være til stede i en tilstrekkelig mengde til å administrere en dose på ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg, ca.
0,1 mg/kg til ca. 1 mg/kg eller ca. 0,5 mg/kg til ca. 50 mg/kg per kroppsvekt av dyret.
I visse utførelsesformer av oppfinnelsen der det systemisk virkende aktive middelet er en svært sterk forbindelse slik som et makrosyklisk lakton eller andre sterke forbindelser, vil det aktive middelet være til stede i en konsentrasjon for å tilveiebringe en dose på ca. 0,001 mg/kg til ca. 5 mg/kg, ca. 0,001 mg/kg til ca.
0,1 mg/kg eller ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,01 mg/kg. I enda andre utførelsesformer er det aktive middelet til stede i en tilstrekkelig mengde til å administrere en dose på ca.
0,01 mg/kg til ca. 2 mg/kg eller ca. 0,1 mg/kg til ca. 1 mg/kg per kroppsvekt av dyret. I enda andre utførelsesformer kan det ytterligere aktive middelet være til stede i en mengde for å administrere en dose på ca. 1 mg/kg til ca. 200 μg/kg eller ca. 0,1 mg/kg til ca. 1 mg/kg av dyrets vekt.
Endoparasittdrepende sammensetninger
I én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende ett eller flere systemisk virkende aktive middel som er aktive mot interne parasitter. I denne utførelsesformen vil sammensetningene tilveiebringe et høyt effektnivå mot rundorm, piskeorm og hakeorm mens de også forebygger utviklingen av hjerteorm. I én utførelsesform er det aktive middelet et aktivt makrosyklisk laktonmiddel eller en kombinasjon av to eller flere makrosykliske laktoner. I en annen utførelsesform er det aktive middelet ett eller flere aktive benzimidazolmiddel inkludert, men ikke begrenset til, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, syklobendazol, febantel, tiofanat og dens o,o-dimetylanalog; levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende ett eller flere makrosykliske laktoner i kombinasjon med ett eller flere aktive benzimidazolmiddel, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin eller selamektin, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform tilveiebringes myke tyggbare sammensetningene omfattende ivermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform tilveiebringes myke tyggbare sammensetninger omfattende en kombinasjon av abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav, med ett eller flere aktive benzimidazolmiddel, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende ivermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav, i kombinasjon med ett eller flere aktive benzimidazolmiddel, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende ivermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav, med prazikvantel, pyrantel, febantel eller levamisol. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende ivermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav, i kombinasjon med prazikvantel, ett eller flere aktive benzimidazolmiddel eller pyrantel, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform kan endoantiparasittiske sammensetninger inkludere en kombinasjon av et aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen sammensetninger som er aktive mot både endoparasitter og ektoparasitter omfattende minst én isoksazolinforbindelse med formelen (I), (II), (III) eller (IV) i kombinasjon med abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav, og eventuelt med et ytterligere systemisk virkende endoparasittdrepende middel valgt fra ett eller flere aktive benzimidazolmiddel, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminocetonitrilmiddel og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon av derav. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen sammensetninger omfattende minst én isoksazolinforbindelse med formelen (A), (B), forbindelse 1.001–1.025 eller forbindelse 2.001–2.018 i kombinasjon med abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A i kombinasjon med ivermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A i kombinasjon med ivermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav, og med ett eller flere aktive benzimidazolmiddel, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A i kombinasjon med ivermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav, og med pyrantel, prazikvantel, febantel, eller en kombinasjon derav.
I noen utførelsesformer vil de endoparasittdrepende sammensetningene omfattende ett eller flere makrosykliske laktoner alene eller i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel tilveiebringe en effekt på minst ca. 90 % mot rundorm (Toxocara canis), piskeorm (Trichuris vulpis) eller hakeorm (Ancylostoma caninum) mens de også forebygger utvikling av hjerteorm og regulering av ektoparasitter (f.eks. lopper og flått) med et høyt effektnivå, som beskrevet ovenfor. I en annen utførelsesform vil sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel alene eller i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel tilveiebringe en effekt på minst ca. 95 % mot rundorm (Toxocara canis), piskeorm (Trichuris vulpis) eller hakeorm (Ancylostoma caninum). I enda en annen utførelsesform kan de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringe en effekt på opp til 100 % mot Dirofilaria immitis (hjerteorm) mens de også regulerer lopper og flått med et høyt effektnivå (se ovenfor). Administrering av de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende ett eller flere makrosyklisk laktoner i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel vil således forhindre hjerteormsykdom og regulere endoparasittinfeksjoner, og også regulere ektoparasitter (f.eks. lopper og flått).
Formuleringer
I én utførelsesform av oppfinnelsen er de myke tyggbare veterinære sammensetningene i form av en myk tyggbar formulering ("myk tyggbar sammensetning") som er velsmakende og akseptabel for dyret. I tillegg til de(n) aktive ingrediensen(e) kan de myke tyggbare midlene ifølge oppfinnelsen inkludere én eller flere av følgende komponenter: et løsemiddel eller en blanding av løsemiddel, ett eller flere fyllmiddel, ett eller flere bindemiddel, én eller flere surfaktanter, én eller flere fuktighetsbevarere, ett eller flere smøremiddel, ett eller flere desintegreringsmiddel, ett eller flere fargemiddel, ett eller flere antimikrobiale middel, én eller flere antioksidanter, én eller flere pH-modifikatorer og ett eller flere smakstilsetningsmiddel.
Komponentene i de orale veterinære sammensetningene vil være klassifisert som næringsmiddelgradert kvalitet eller høyere (f.eks. USP eller NF-grad). Betegnelsen "næringsmiddelgradert" anvendes om materiale som er egnet til inntak av dyr, og vil ikke inneholde kjemiske eller andre middel som er farlige for dyrets helse. En næringsmiddelgradert komponent vil, hvis den er av animalsk opprinnelse, således fremstilles for i det vesentlige å redusere eller eliminere nærværet av infeksiøse middel eller kontaminanter ved prosesser som er kjent i teknikken slik som pasteurisering, filtrering, trykksetting eller stråling. Mer foretrukket vil komponentene i de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen ikke være av animalsk opprinnelse for å unngå overføring av smittsomme middel.
Løsemiddel som kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, forskjellige grader av flytende polyetylenglykol (PEG) inkludert PEG 200, PEG 300, PEG 400 og PEG 540; propylenkarbonat; propylenglykol; triglyserider inkludert, men ikke begrenset til, kapryl-/kapritriglyserid, kapryl-/kapri-/linoltriglyserid (f.eks. MIGLYOL<®>810 og 812, kapryl-/kapri-/ravtriglyserid, propylenglykoldikaprylat/-dikaprat og lignende; vann, sorbitolløsning, glyserolkaprylat/-kaprat og polyglykoliserte glyserider (GELUCIRE<®>), eller en kombinasjon derav.
Løsemiddel kan være inkludert i sammensetningene i konsentrasjoner på ca. 1 til ca. 50 % (vekt/vekt). I andre utførelsesformer vil konsentrasjonen av løsemidlene være fra ca. 1 til ca. 40 % (vekt/vekt), ca. 1 til ca. 30 % (vekt/vekt) eller ca. 1 til ca.
20 % (vekt/vekt). Løsemidlene vil typisk være i sammensetningene ved konsentrasjoner på ca. 5 % til ca. 20 % (vekt/vekt) eller ca. 5 % til ca. 15 % (vekt/vekt).
Forskjellige fyllmiddel som er kjent i teknikken, kan anvendes i de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Fyllmiddel inkluderer, men er ikke begrenset til, maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse, fine soyaproteiner, maiskolbe og maisglutenmel og lignende. I noen utførelsesformer kan en kombinasjon av to eller flere fyllmiddel anvendes i sammensetningene.
Stivelseskomponenten kan omfatte stivelse fra hvilken som helst kilde og kan fungere som et bindemiddel i den myke tyggbare sammensetningen. I én utførelsesform er stivelseskomponenten anvendt i sammensetningene ikke modifisert. I en annen utførelsesform er stivelseskomponenten derivatisert og/eller forhåndsgelatinisert. I en annen utførelsesform er stivelseskomponenten svært derivatisert. Noen stivelser som kan fungere som en basestivelse for derivatisering, inkluderer vanlig mais, voksaktig mais, potet, tapioka, ris osv. Egnede typer av derivatiseringsmiddel for stivelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, etylenoksid, propylenoksid, eddikanhydrid og ravanhydrid, og andre næringsmiddelgodkjente estere eller etere, idet slike kjemikalier introduseres alene eller i kombinasjon med hverandre.
I forskjellige utførelsesformer kan tidligere kryssbinding av stivelsen i stivelsekomponenten være nødvendig, men ikke nødvendigvis, basert på systemets pH og temperaturen som anvendes for å danne produktet.
Stivelseskomponenten kan også inkludere stivelsesholdige ingredienser. De stivelsesholdige ingrediensene kan gelatiniseres eller kokes før eller under formingstrinnet for å oppnå de ønskede matrisekarakteristikkene. Hvis gelatinisert stivelse anvendes, kan det være mulig å fremstille produktet ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller utføre fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse uten oppvarming eller koking. Ikke-gelatinisert eller ikke-kokt stivelse kan imidlertid også anvendes.
Fyllmiddel er typisk til stede i sammensetningene ved en konsentrasjon på ca.
5 % til ca. 80 % (vekt/vekt), ca. 10 % til ca. 70 % (vekt/vekt), ca. 10 % til ca. 60 %, ca. 10 % til ca. 50 % (vekt/vekt) eller ca. 10 % til ca. 40 % (vekt/vekt). Fyllmiddelet kan mer typisk være til stede ved konsentrasjoner på ca. 30 % til ca. 70 %, ca. 30 % til ca. 60 %, ca. 30 % til ca. 50 % eller ca. 35 % til ca. 55 %.
Bindemiddel som kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, polyvinylpyrrolidon (f.eks. povidon), kryssbundet polyvinylpyrrolidon (krysspovidon), polyetylenglykoler av forskjellige grader inkludert PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 og også PEG 20 000 og lignende; kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat (f.eks. kopovidon) slik som produktet solgt av BASF under merkevarenavnet Kollidon<®>VA 64 og lignende; stivelse slik som potetstivelse, tapiokastivelse eller maisstivelse; melasse, maissirup, honning, lønnesirup og sukkerarter av forskjellige typer; eller en kombinasjon av to eller flere bindemiddel. I én utførelsesform omfatter sammensetningen bindemidlene povidon K30 LP og PEG 3350 eller PEG 4000, eller en kombinasjon derav. Bindemiddel er typisk til stede i sammensetningene ved en konsentrasjon på ca. 1 % til ca. 30 % (vekt/vekt). Sammensetningene vil mer typisk inkludere bindemiddel ved en konsentrasjon på ca.
1 % til ca. 20 % (vekt/vekt), ca. 1 til ca. 15 % (vekt/vekt), ca. 1 % til ca. 10 % (vekt/vekt), ca. 5 % til ca. 15 % (vekt/vekt) eller ca. 5 % til ca. 10 % (vekt/vekt).
Fuktighetsbevarere som kan anvendes i sammensetningene inkluderer, men er ikke begrenset til, glyserol (heri også betegnet glyserin), propylenglykol, cetylalkohol og glyserolmonostearat og lignende. Polyetylenglykoler av forskjellige grader kan også anvendes som fuktighetsbevarere.
I noen utførelsesformer kan fuktighetsbevareren omfatte mer enn én olje inkludert, men ikke begrenset til, fett eller fettarter, både naturlige og syntetiske. Olje benyttet som en ingrediens i den myke tyggbare sammensetningen kan være en mettet eller umettet flytende fettsyre, dens glyseridderivater eller fettsyrederivater av vegetabilsk eller animalsk opprinnelse eller en blanding derav. En kilde til typiske dyrfettarter eller -oljer er fiskeolje, kyllingfett, talg, CWG, smult og blandinger derav. Andre dyrefettarter er imidlertid også egnet til anvendelse i den myke tyggbare sammensetningen. Egnede kilder til vegetabilske fettarter eller oljer kan være avledet palmeolje, palmehydrogenert olje, maiskimhydrogenert olje, ricinushydrogenert olje, bomullsfrøolje, soyabønneolje, olivenolje, peanøttolje, palmeoleinolje, kakaofett, margarin, smør, matfett og palmestearinolje, og blandinger derav. En blanding av animalske eller vegetabilske oljer eller fettarter er i tillegg egnet til anvendelse i matrisen.
Fuktighetsbevarere kan typisk være til stede i sammensetningene ved en konsentrasjon på ca. 1 % til ca. 25 % (vekt/vekt). Konsentrasjonen av fuktighetsbevareren i sammensetningen ifølge oppfinnelsen vil typisk være 1 % til ca.
20 % (vekt/vekt), ca. 1 % til ca. 15 % (vekt/vekt) eller ca. 5 % til ca. 15 % (vekt/vekt). Sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil mer typisk inneholde ca. 1 % til ca. 10 % (vekt/vekt) fuktighetsbevarer.
Surfaktanter kan være til stede i sammensetningen ved konsentrasjoner på ca.
0,1 % til ca. 10 % (vekt/vekt), ca. 1 % til ca. 10 % (vekt/vekt) eller ca. 5 % til ca.
10 % (vekt/vekt). Surfaktanter kan mer typisk være til stede ved konsentrasjoner på ca. 0,1 til ca. 5 % (vekt/vekt) eller ca. 1 til ca. 5 % (vekt/vekt). Eksempler på surfaktanter som kan anvendes i sammensetningene inkluderer, men er ikke begrenset til, glyserylmonooleat, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, sorbitanestere inkludert sorbitanmonooleat (Span<®>20), polyvinylalkohol, polysorbater inkludert polysorbat 20 og polysorbat 80, d-a-tokoferylpolyetylenglykol 1000-sukkinat (TPGS), natriumlaurylsulfat, kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid (f.eks. poloksomerer slik som LUTROL<®>F87 og lignende), polyetylenglykolricinusoljederivater inkludert polyoksyl 35-ricinusolje (Cremophor<®>EL), polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje (Cremophor<®>RH 40), polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje (Cremophor<®>RH60); propylenglykolmonolaurat (LAUROGLYCOL<®>); glyseridestere inkludert glyserolkaprylat/-kaprat (CAPMUL<®>MCM), polyglykoliserte glyserider (GELUCIRE<®>), PEG 300 kapryl-/kapriglyserider (Softigen<®>767), PEG 400 kapryl-/kapriglyserider (Labrasol<®>), PEG 300 oljeglyserider (Labrafil<®>M-1944CS), PEG 300-linolglyserider (Labrafil<®>M-2125CS); polyetylenglykolstearater og polyetylenglykolhydroksystearater inkludert polyoksyl 8-stearat (PEG 400-monostearat), polyoksyl 40-stearat (PEG 1750-monostearat, og lignende. Polyetylenglykolstearater (synonymer inkluderer makrogolstearater, polyoksylstearater, polyoksyetylenstearater, etoksylerte stearater; CAS-nr. 9004-99-3, 9005-08-7) er blandinger av mono- og distearatestere av blandede polyoksyetylenpolymerer. Polyetylenglykolhydroksystearat er en blanding av mono- og diestere av hydroksystearinsyre med polyetylenglykoler. Ett polyetylenglykolhydroksystearat som kan anvendes i sammensetningene, er polyetylenglykol 12-hydroksystearat. I en annen utførelsesform kan sammensetningene inkludere surfaktanten polyetylenglykol 15-12-hydroksystearat (Solutol<®>HS 15 fra BASF), en blanding av mono- og diestere av 12-hydroksystearinsyre med 15 mol av etylenoksid. Disse forbindelsene, samt deres mengder, er igjen velkjent i teknikken. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan sammensetningene inkludere polyoksyl 35-ricinusolje (Cremophor<®>EL) som surfaktant. I andre utførelsesformer kan de tyggbare sammensetningene inkludere polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje (Cremophor<®>RH 40) eller polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje (Cremophor<®>RH60) som surfaktanter. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere en kombinasjon av surfaktanter.
Typen og arten av surfaktanten er funnet å være svært viktig for å holde de(t) aktive midlene/(middelet) i løsning etter inntak og oppløsning av de orale sammensetningene. Dette er særlig viktig for oppnåelse av den svært høye biotilgjengeligheten observert fra de orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Det er imidlertid funnet et inkludering av visse surfaktanter med de veterinære doseringsformene påvirker doseringsformens velsmakenhet negativt, hvilket resulterer i lav aksept hos de behandlede dyrene. I én utførelsesform er polyetylenglykol 15-hydroksystearat, polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje eller polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje virkningsfulle for å løse opp aktive middel med lav vannløselighet inkludert, men ikke begrenset til, aktive isoksazolinmiddel og lignende, etter inntak hos dyret mens de også opprettholder den orale doseringsformens velsmakenhet. I én utførelsesform av oppfinnelsen omfatter de orale veterinære sammensetningene således polyetylenglykol 15-hydroksystearat, polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje eller polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter de veterinære myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen polyetylenglykol 15-hydroksystearat, polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje eller polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje ved en konsentrasjon på ca. 1 til ca. 5 % (vekt/vekt).
I noen utførelsesformer kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen inneholde ett eller flere desintegreringsmiddel. Eksempel på desintegreringsmiddel som kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, cellulose, karboksymetylcellulosekalsium, karboksymetylcellulosenatrium, polakrilinkalium, hydroksypropylstivelse, maisstivelse, forhåndsgelatinisert stivelse, modifisert stivelse, laktosemonohydrat, krysskarmellosenatrium, hydroksypropylcellulose, glysin, krysspovidon, magnesiumaluminiumsilikat, natriumstivelseglykolat, guargummi, kolloidalsilisiumdioksid, polyvinylpyrrolidon (povidon), alginsyre, natriumalginat, kalsiumalginat, metylcellulose, kitosan og lignende, eller en kombinasjon derav.
I visse utførelsesformer vil de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkludere opp til ca. 10 % (vekt/vekt) av ett eller flere desintegreringsmiddel. I én utførelsesform kan sammensetningene inkludere ca. 1 % (vekt/vekt) til ca. 7 % (vekt/vekt) av ett eller flere desintegreringsmiddel. I en annen utførelsesform kan sammensetningene inkludere ca. 1 % (vekt/vekt) til ca. 5 % (vekt/vekt) eller ca. 2 % (vekt/vekt) til ca. 4 % (vekt/vekt) av ett eller flere desintegreringsmiddel.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan inneholde andre inerte ingredienser slik som antioksidanter, konserveringsmiddel eller pH-stabiliseringsmiddel. Disse forbindelsene er velkjent i formuleringsteknikken. Antioksidanter kan tilsettes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen for å inhibere degradasjon av de aktive midlene. Egnede antioksidanter inkluderer, men er ikke begrenset til, alfatokoferol, askorbinsyre, askrobylpalmitat, fumarsyre, eplesyre, natriumaskorbat, natriummetabisulfat, npropylgallat, BHA (butylert hydroksyanisol), BHT (butylert hydroksytoluen), monotioglyserol og lignende. Antioksidantene er generelt tilsatt i formuleringen i mengder fra ca. 0,01 til ca. 2,0 % (vekt/vekt), basert på formuleringens totale vekt, idet ca. 0,05 til ca. 1,0 % eller ca. 0,1 % til ca. 0,2 % (vekt/vekt) er spesielt foretrukket.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere ett eller flere smøremiddel-/prosesseringshjelpemiddel. I noen tilfeller kan også smøremiddel-/prosesseringshjelpemiddelet oppføre seg som et løsemiddel, og noen av komponentene i sammensetningen ifølge oppfinnelsens kan der følgelig ha dobbelte funksjoner. Smøremiddel-/prosesseringshjelpemiddelet inkluderer, men er ikke begrenset til, polyetylenglykoler i forskjellige molekylvektområder inkludert PEG 3350 (Dow Chemical) og PEG 4000, maisolje, mineralolje, hydrogenerte vegetabilske oljer (STEROTEX eller LUBRITAB), peanøttolje og/eller ricinusolje. I visse utførelsesformer er smøremiddel-/prosesseringshjelpemiddelet en nøytral olje omfattende et mellomkjedet triglyserid eller propylenglykolfettsyreestere inkludert kapryl-/kapritriglyserider. Ikkebegrensende eksempler på nøytrale oljer er kjent under merkenavnene MIGLYOL<®>inkludert MIGLYOL<®>810, MIGLYOL<®>812, MIGLYOL<®>818, MIGLYOL<®>829 og MIGLYOL<®>840. Hvis smøremiddel/prosesseringshjelpemiddel er til stede, kan det være i sammensetningen ved en konsentrasjon på ca. 1 % til ca. 20 % (vekt/vekt).
Smøremiddelet/prosesseringshjelpemiddelet vil typisk være til stede ved en konsentrasjon på ca. 1 % til ca. 15 % (vekt/vekt) eller ca. 1 % til ca. 10 % (vekt/vekt). Smøremiddelet/prosesseringshjelpemiddelet vil foretrukket være til stede i sammensetningen ved en konsentrasjon på ca. 1 % til ca. 5 % (vekt/vekt).
Sammensetningene kan også inkludere antimikrobiale middel eller konserveringsmiddel. Egnede konserveringsmiddel inkluderer, men er ikke begrenset til, parabenene (metylparaben og/eller propylparaben), benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, benzosyre, benzylalkohol, bronopol, butylparaben, cetrimid, klorheksidin, klorbutanol, klorkresol, kresol, etylparaben, imidurea, metylparaben, fenol, fenoksyetanol, fenyletylalkohol, fenylkvikksølvacetat, fenylkvikksølvborat, fenylkvikksølvnitrat, kaliumsorbat, natriumbenzoat, natriumpropionat, sorbinsyre, timerosal og lignende. Konsentrasjonen av konserveringsmiddelet i sammensetningene ifølge oppfinnelsen er typisk fra ca. 0,01 til ca. 5,0 % (vekt/vekt), ca. 0,01 til ca. 2 % (vekt/vekt) eller ca. 0,05 til ca. 1,0 % (vekt/vekt). I én utførelsesform vil sammensetningene ifølge oppfinnelsen inneholde ca. 0,1 % til ca. 0,5 % (vekt/vekt) av konserveringsmiddelet.
I en utførelsesform kan de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen inneholde ett eller flere stabiliseringsmiddel for å stabilisere aktive ingredienser som er mottagelige. Egnede stabiliseringskomponenter inkluderer, men er ikke begrenset til, magnesiumstearat, sitronsyre, natriumsitrat og lignende. Stabiliseringskomponenter er imidlertid vanlige i teknikken, og hvilken som helst egnet komponent eller blanding av mer enn én komponent kan anvendes. I en utførelsesform omfatter en stabiliseringsmiddelkomponent ca. 0,0 prosent til ca. 3,0 prosent av den myke tyggbare sammensetningen. I en alternativ utførelsesform omfatter en stabiliseringskomponent ca. 0,5 prosent til ca. 1,5 prosent av den myke tyggbare sammensetningen.
Forbindelser som stabiliserer formuleringenes pH, er også aktuelle i sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Slike forbindelser er igjen velkjent for fagmannen samt hvordan disse forbindelsene anvendes. Buffersystemer inkluderer for eksempel systemer valgt fra gruppen bestående av eddiksyre/acetat, eplesyre/malat, sitronsyre/citrat, vinsyre/tartrat, melkesyre/laktat, fosforsyre/fosfat, glysin/glycimat, tris, glutaminsyre/glutamater og natriumkarbonat. I én utførelsesform kan sammensetningene inkludere pH-modifikatoren sitronsyre eller en sitronsyre/citratkombinasjon. Mengden av pH-modifikatoren som er nødvendig for å oppnå en ønsket pH, avhenger av arten av de(n) aktive ingrediensen(e) og ikke-aktive eksipientene. I noen utførelsesformer kan pH-modifikatoren imidlertid typisk være til stede i en mengde på ca. 0,1 til ca. 5 % (vekt/vekt), ca. 0,1 til ca. 3 % (vekt/vekt) eller ca. 0,1 til ca. 2 % (vekt/vekt). pH-modifikatoren kan mer typisk være til stede i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 1 % (vekt/vekt) i sammensetningen ifølge oppfinnelsen.
Mange smakstilsetningsmiddel kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen for å forbedre orale veterinære formuleringenes smak. Foretrukne smakstilsetningsmiddel er de som ikke er avledet fra dyrekilder. I forskjellige utførelsesformer kan det anvendes smakstilsetningskomponenter avledet fra frukt, kjøtt (inkludert, men ikke begrenset til, svin, oksekjøtt, kylling, fisk, fjærkre og lignende), grønnsaker, ost, bacon, ost-bacon og/eller kunstige smakstilsetningsmiddel. En smakstilsetningskomponent er typisk valgt basert på hensyn knyttet til organismen som vil innta den myke tyggbare sammensetningen. En hest kan for eksempel foretrekke en eplesmakstilsetningskomponent, mens en hund kan foretrekke en kjøttsmakstilsetningskomponent. Selv om smakstilsetningskomponenter avledet fra ikke-animalske kilder er foretrukket, kan det i noen utførelsesformer anvendes naturlige smaker inneholdende oksekjøtt- eller leverekstrakter osv., slik som blant annet brassert oksekjøttsmak, kunstig pulverisert oksekjøttsmak, roastbiff-smak og saltet oksekjøttsmak.
Ikke-animalske smakstilsetningsmiddel inkluderer, men er ikke begrenset til, kunstig oksekjøttsmak, smaker avledet fra planteproteiner slik som soyaproteinet til hvilket kunstige smakstilsetningsmiddel er tilsatt (f.eks. soyaavledet baconsmakstilsetningsmiddel), og smaker avledet fra planteproteiner slik som soyaprotein uten kunstig smakstilsetningsmiddel.
Kunstige oksekjøttsmaker kan oppnås fra en rekke kilder inkludert blant annet Pharma Chemie Inc., TetraGenx, Givaudan S.A., Firmenich, Kemin Industries, inc., International Flavors & Fragrances Inc.
I en annen utførelsesform inkluderer smakstilsetningskomponenten, men er ikke begrenset til, jordbærsmak, fruktsmaker, appelsinsmak, banansmak, mintsmak og en eplemelasse.
For administrering til kveg, sauer, hester og andre beitedyr, samt små dyr slik som kaniner, hamstere, ørkenrotter og hamstere, er korn og frø spesielt tiltalende ytterligere smakstilsetningsmiddel. Kornene kan være til stede i hvilken som helst form som er forenlig med produksjonen av det tyggbare middelet inkludert mel, kli, korn, fiber, helkorn og meltyper, inkludert glutenmel, og kan være rullet, krympet, malt, dehydrert eller kvernet. Mineraler kan også tilsettes som smakstilsetningsmiddel, slik som salt og andre krydder. I én utførelsesform er det benyttede kornet dehydrert, malt eller flaket. Grønnsaker slik som dehydrerte gulerøtter og frø slik som solsikkefrø eller milofrø er spesielt tiltalende for små dyr og kan være inkludert. Smaker slik som Sweet Apple og Molasses Flavor bas og andre produsert av Pharma Chemie, Givaudan S.A. eller andre leverandører kan benyttes i sammensetningene.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inkludere ett eller flere smakstilsetningsmiddel i en mengde som tilveiebringer det ønskede nivået av velsmakenhet for måldyret. Det ene eller flere smakstilsetningsmidlene vil typisk være til stede i en konsentrasjon på ca. 5 % til ca. 40 % (vekt/vekt). Smakstilsetningsmidlene vil mer typisk være til stede i en konsentrasjon på ca. 10 % til ca. 30 %, eller ca. 15 % til ca. 25 % (vekt/vekt).
I én utførelsesform omfatter de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen ett eller flere løsemiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere fyllmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere bindemiddel beskrevet ovenfor, én eller flere fuktighetsbevarere beskrevet ovenfor, én eller flere surfaktanter beskrevet ovenfor, én eller flere smaker beskrevet ovenfor, ett eller flere smøremiddel beskrevet ovenfor og eventuelt ett eller flere desintegreringsmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere konserveringsmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere stabiliseringsmiddel beskrevet ovenfor, én eller flere antioksidanter beskrevet ovenfor og ett eller flere pH-modifiseringsmiddel beskrevet ovenfor.
I en annen utførelsesform kan sammensetningene omfatte ett eller flere løsemiddel valgt fra forskjellige grader av flytende polyetylenglykol (PEG) inkludert PEG 200, PEG 300, PEG 400 og PEG 540; propylenkarbonat, propylenglykol; triglyserider inkludert, men ikke begrenset til, kapryl-/kapritriglyserid, kapryl-/kapri-/linoltriglyserid, kapryl-/kapri-/ravtriglyserid, propylenglykoldikaprylat/-dikaprat, glyserolkaprylat/-kaprat og polyglykoliserte glyserider, eller en kombinasjon derav; ett eller flere fyllmiddel valgt fra maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse, fine soyaproteiner, maiskolbe og mais- og glutenmel, eller en kombinasjon derav; én eller flere smaker valgt fra naturlig og/eller kunstig svine-, oksekjøtt-, fiske- eller fjærkresmak eller en kombinasjon derav; ett eller flere bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon (f.eks. povidon), kryssbundet polyvinylpyrrolidon (krysspovidon), polyetylenglykoler av forskjellige grader inkludert PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 og PEG 20000; og kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat (f.eks. kopovidon) eller en kombinasjon derav; og én eller flere surfaktanter valgt fra glyserylmonooleat, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, sorbitanestere inkludert sorbitanmonooleat, polyvinylalkohol, polysorbater inkludert polysorbat 20 og polysorbat 80, d-atokoferylpolyetylenglykol 1000-sukkinat, natriumlaurylsulfat, kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid, polyetylenglykolricinusoljederivater inkludert polyoksyl 35-ricinusolje, polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje og polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje; propylenglykolmonolaurat; glyseridestere inkludert glyserolkaprylat/kaprat, polyglykoliserte glyserider, PEG 300-kapryl-/kapriglyserider, PEG 400-kapryl-/kapriglyserider, PEG 300-oljeglyserider, PEG 300-linolglyserider; polyetylenglykolstearater og polyetylenglykolhydroksystearater inkludert polyoksyl 8-stearat, polyoksyl 40-stearat og polyetylenglykol 15-12-hydroksystearat, eller en kombinasjon derav; og eventuelt én eller flere fuktighetsbevarere beskrevet ovenfor, ett eller flere smøremiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere konserveringsmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere stabiliseringsmiddel beskrevet ovenfor, én eller flere antioksidanter beskrevet ovenfor og én eller flere pH-modifikatorer beskrevet ovenfor.
I en annen utførelsesform omfatter sammensetningene ett eller flere løsemiddel valgt fra forskjellige grader av flytende polyetylenglykol inkludert PEG 300, PEG 400 og PEG 540; propylenkarbonat; propylenglykol; kapryl-/kapritriglyserid, kapryl-/kapri-/linoltriglyserid, propylenglykoldikaprylat/-dikaprat og glyserolkaprylat/-kaprat, eller en kombinasjon derav; ett eller flere fyllmiddel valgt fra maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse, fine soyaproteiner, eller en kombinasjon derav; én eller flere smaker valgt fra naturlig og/eller kunstig svine-, oksekjøtt-, fisk- eller fjærkresmak, eller en kombinasjon derav; ett eller flere bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler av forskjellige grader inkludert PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 og PEG 8000; og kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat, eller en kombinasjon derav; én eller flere fuktighetsbevarere valgt fra glyserol, propylenglykol, cetylalkohol og glyserolmonostearat, eller en kombinasjon derav; og én eller flere surfaktanter valgt fra polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, sorbitanestere inkludert sorbitanmonooleat, polysorbater inkludert polysorbat 20 og polysorbat 80, kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid, polyetylenglykolricinusoljederivater inkludert polyoksyl 35-ricinusolje, polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje og polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje; propylenglykolmonolaurat; PEG 300 kapryl-/kapriglyserider, PEG 400 kapryl-/kapriglyserider, PEG 300 oljeglyserider, PEG 300 linolglyserider; polyetylenglykolstearater og polyetylenglykolhydroksystearater inkludert polyoksyl 8-stearat, polyoksyl 40-stearat og polyetylenglykol 15-12-hydroksystearat, eller en kombinasjon derav; og eventuelt ett eller flere smøremiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere konserveringsmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere stabiliseringsmiddel beskrevet ovenfor, én eller flere antioksidanter beskrevet ovenfor og én eller flere pH-modifikatorer beskrevet ovenfor.
I enda en annen utførelsesform omfatter de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen ett eller flere løsemiddel valgt fra flytende polyetylenglykoler inkludert PEG 200, PEG 300 og PEG 400; kapryl-/kapritriglyserid og propylenglykoldikaprylat/-dikaprat eller en kombinasjon derav; ett eller flere fyllmiddel valgt fra maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse og fine soyaproteiner eller en kombinasjon derav; én eller flere smaker valgt fra naturlig og/eller kunstig oksekjøtt-, fisk- eller fjærkresmak eller en kombinasjon derav; ett eller flere bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler av forskjellige grader inkludert PEG 3350, PEG 4000 og PEG 6000; og kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat eller en kombinasjon derav; én eller flere fuktighetsbevarere valgt fra glyserol, propylenglykol og cetylalkohol eller en kombinasjon derav; og én eller flere surfaktanter valgt fra polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, sorbitanestere inkludert sorbitanmonooleat, polysorbater inkludert polysorbat 20 og polysorbat 80, polyetylenglykolricinusoljederivater inkludert polyoksyl 35-ricinusolje, polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje og polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje; PEG 300 kapryl-/kapriglyserider, PEG 400 kapryl-/kapriglyserider og polyetylenglykolstearater og polyetylenglykolhydroksystearater inkludert polyoksyl 8-stearat, polyoksyl 40-stearat og polyetylenglykol 15-12-hydroksystearat eller en kombinasjon derav; ett eller flere smøremiddel valgt fra polyetylenglykoler med forskjellige molekylvektområder inkludert PEG 3350 og PEG 4000, hydrogenerte vegetabilske oljer, ricinusolje, et mellomkjedet triglyserid inkludert kapryl-/kapritriglyserider og propylenglykolfettsyreestere eller en kombinasjon derav; og eventuelt ett eller flere konserveringsmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere stabiliseringsmiddel beskrevet ovenfor, én eller flere antioksidanter beskrevet ovenfor og én eller flere pH-modifikatorer beskrevet ovenfor.
I en annen utførelsesform omfatter de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen ett eller flere løsemiddel valgt fra flytende polyetylenglykoler inkludert PEG 300 og PEG 400; kapryl-/kapritriglyserid og propylenglykoldikaprylat/-dikaprat eller en kombinasjon derav; ett eller flere fyllmiddel valgt fra maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse og fine soyaproteiner eller en kombinasjon derav; én eller flere smaker valgt fra naturlig og/eller kunstig oksekjøtt-, fisk- eller fjærkresmak eller en kombinasjon derav; ett eller flere bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon og polyetylenglykoler av forskjellige grader inkludert PEG 3350, PEG 4000 og PEG 6000, eller en kombinasjon derav; én eller flere fuktighetsbevarere valgt fra glyserol, propylenglykol og cetylalkohol eller en kombinasjon derav; og én eller flere surfaktanter valgt fra sorbitanestere inkludert sorbitanmonooleat, polysorbater inkludert polysorbat 20 og polysorbat 80, polyetylenglykolricinusoljederivater inkludert polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje og polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje; PEG 400 kapryl-/kapriglyserider og polyetylenglykolstearater og polyetylenglykolhydroksystearater inkludert polyoksyl 8-stearat, polyoksyl 40-stearat og polyetylenglykol 15-12-hydroksystearat eller en kombinasjon derav; ett eller flere smøremiddel valgt fra polyetylenglykoler med forskjellige molekylvektområder inkludert PEG 3350 og PEG 4000, kapryl-/kapritriglyserider og propylenglykolfettsyreestere eller en kombinasjon derav; og eventuelt ett eller flere konserveringsmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere stabiliseringsmiddel beskrevet ovenfor, én eller flere antioksidanter beskrevet ovenfor og én eller flere pH-modifikatorer beskrevet ovenfor.
I enda en annen utførelsesform omfatter de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen ett eller flere løsemiddel valgt fra flytende polyetylenglykoler inkludert PEG 300 og PEG 400; kapryl-/kapritriglyserid og propylenglykoldikaprylat/-dikaprat eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 1–20 % (vekt/vekt) eller ca. 5–20 % (vekt/vekt); ett eller flere fyllmiddel valgt fra maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse og fine soyaproteiner eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 30–60 % (vekt/vekt) eller ca. 30–50 % (vekt/vekt); én eller flere smaker valgt fra naturlig og/eller kunstig oksekjøtt-, fisk- eller fjærkresmak eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 10–30 % (vekt/vekt) eller ca. 15– 25 % (vekt/vekt); ett eller flere bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon og polyetylenglykoler av forskjellige grader inkludert PEG 3350, PEG 4000 og PEG 6000 eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 1–10 % (vekt/vekt) eller ca.
5–15 % (vekt/vekt); én eller flere fuktighetsbevarere valgt fra glyserol og propylenglykol eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 1–15 % (vekt/vekt) eller ca. 5–15 % (vekt/vekt); og én eller flere surfaktanter valgt fra sorbitanestere inkludert sorbitanmonooleat, polysorbater inkludert polysorbat 20 og polysorbat 80, polyetylenglykolricinusoljederivater inkludert polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje og polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje; PEG 400 kapryl-/kapriglyserider og polyetylenglykolstearater og polyetylenglykolhydroksystearater inkludert polyoksyl 8-stearat, polyoksyl 40-stearat og polyetylenglykol 15-12-hydroksystearat eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 1–5 % (vekt/vekt) eller ca. 5–10 % (vekt/vekt); ett eller flere smøremiddel valgt fra polyetylenglykoler med forskjellige molekylvektområder inkludert PEG 3350 og PEG 4000, kapryl-/kapritriglyserider og propylenglykolfettsyreestere eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca.
1–10 % (vekt/vekt) eller ca. 1–5 % (vekt/vekt); og eventuelt ett eller flere konserveringsmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere stabiliseringsmiddel beskrevet ovenfor, én eller flere antioksidanter beskrevet ovenfor og én eller flere pH-modifikatorer beskrevet ovenfor.
I en annen utførelsesform omfatter de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen ett eller flere løsemiddel valgt fra flytende polyetylenglykoler inkludert PEG 300 og PEG 400; og kapryl-/kapritriglyserid, eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 5–20 % (vekt/vekt); ett eller flere fyllmiddel valgt fra maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse og fine soyaproteiner eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 30–50 % (vekt/vekt); én eller flere smaker valgt fra naturlig og/eller kunstig oksekjøtt-, fisk- eller fjærkresmak eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 15–25 % (vekt/vekt); ett eller flere bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon og polyetylenglykoler av forskjellige grader inkludert PEG 3350, PEG 4000 og PEG 6000 eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 5–15 % (vekt/vekt); én eller flere fuktighetsbevarere valgt fra glyserol og propylenglykol eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 5– 15 % (vekt/vekt); og én eller flere surfaktanter valgt fra sorbitanestere inkludert sorbitanmonooleat, polysorbater inkludert polysorbat 20 og polysorbat 80, polyetylenglykolricinusoljederivater inkludert polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje og polyoksyl 60-hydrogenert ricinusolje; PEG 400 kapryl-/kapriglyserider og polyetylenglykolstearater og polyetylenglykolhydroksystearater inkludert polyoksyl 8-stearat, polyoksyl 40-stearat og polyetylenglykol 15-12-hydroksystearat eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 1–5 % (vekt/vekt) eller ca. 5–10 % (vekt/vekt); ett eller flere smøremiddel valgt fra polyetylenglykoler med forskjellige molekylvektområder inkludert PEG 3350 og PEG 4000 og kapryl-/kapritriglyserider, eller en kombinasjon derav, ved en konsentrasjon på ca. 1–5 % (vekt/vekt); og eventuelt ett eller flere konserveringsmiddel beskrevet ovenfor, ett eller flere stabiliseringsmiddel beskrevet ovenfor, én eller flere antioksidanter beskrevet ovenfor og én eller flere pH-modifikatorer beskrevet ovenfor.
I en annen utførelsesform er de orale veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen i form av en tyggetablett. Tablettsammensetningene vil omfatte en virkningsfull mengde av minst ett systemisk virkende aktivt middel beskrevet heri, og typisk en smak, et fyllmiddel, et smøremiddel og et strømningshjelpemiddel. Tablettene ifølge oppfinnelsen kan videre eventuelt inneholde minst én av følgende ingredienser: fargemiddel, bindemiddel, antioksidanter, desintegreringsmiddel eller konserveringsmiddel. I en alternativ utførelsesform tilrettelegger oppfinnelsen videre for tabletter som overtrekkes. Tablettene ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge konvensjonelle fremgangsmåter i teknikken, slik som våt- og tørrgranuleringsprosesser.
Mange av ingrediensene for tabletten inkluderer dem tilveiebrakt i de myke tyggbare formuleringene beskrevet ovenfor. Med hensyn til fyllmiddel (eller fortynnere) oppfyller tablettene ifølge oppfinnelsen alle fyllmiddel som er kjent i tabletteknikken. Ikke-begrensende eksempel på fyllmiddel inkluderer vannfri laktose, hydrert laktose, spraytørket laktose, krystallinsk maltose og maltodekstriner.
Strømninghjelpemiddel eller glidemiddel er også velkjent i teknikken og inkluderer for eksempel silisiumdioksid (CARBOSIL) eller silikagel (SYLOID), talkum, stivelse, kalsium, stearat, magnesiumstearat og aluminiummagnesiumsilikat (NEUSILIN). Mengder av strømningshjelpemiddel bestemmes enkelt av fagmannen og inkluderer anvendelse av ca. 0,01 til ca. 25 %, basert på vekt av total sammensetning. Ikke-begrensende eksempel på smøremiddel for tablettene inkluderer magnesium og kalsiumstearat og stearinsyre. De forskjellige smøremidlene er igjen velkjente for fagmannen samt mengdene av disse forbindelsene. Områdene inkluderer fra ca. 0,01 til ca. 20 % (vekt/vekt).
I forskjellige utførelsesformer kan de orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen være overtrukket. Hvilket som helst egnet overtrekk kan anvendes. I en utførelsesform er det valgt et overtrekk som ikke vil forstyrre et additiv. I en annen utførelsesform velges et additiv som kan modifisere additivenes fordøyelsestid, og derved minst delvis regulere frigjøringen av additivene. Egnede overtrekk inkluderer, men er ikke begrenset til, og kan være hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt, og/eller nøytrasøytisk akseptabelt overtrekk, som er vanlig i teknikken (polymerer, monomerer). Det kan henvises til US-patent nr. 6,498,153, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri, av Cady et al. for en liste over polymerer som kan fungere som overtrekk.
I andre utførelsesformer inkluderer overtrekk for de orale veterinære formuleringene gelatin, glyserylbehenat, kakaosmør og voks. Andre overtrekk vil være kjent for fagmannen. Overtrekk for tabletter inkluderer sukkerovertrekk, slik som forseglingsovertrekk, delovertrekk og sirupovertrekk samt filmovertrekk slik som panpour-overtrekk og pan-spray-overtrekk. Det er velkjent for fagmannen at overtrekk inneholder ytterligere komponenter slik som løsemiddel, plastifiseringsmiddel, fargemiddel, opakantforlengere og filmdannere.
Produksjonsfremgangsmåte
De myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å blande de(n) aktive ingrediensen(e) med de ikke-aktive eksipientene i en blander, og komponentene blandes for å oppnå en deiglignende blanding hvori de(n) aktive ingrediensen(e) fordeles ensartet. Den resulterende deiglignende blandingen dannes deretter i myke tyggbare doseringsenheter med forskjellige størrelser for dyr av forskjellig størrelse.
I én utførelsesform vil ikke prosessen for å produsere de myke tyggbare sammensetningene inkludere tilsetningen av vann, selv om det kan være litt vann inkludert når visse komponenter anvendes. Nærværet av vesentlige mengder av vann i veterinære sammensetninger er kjent for å påvirke visse aktive middels stabilitet. I visse utførelsesformer av oppfinnelsen vil det således ikke tilsettes vann i sammensetningen hvor det anvendes aktive middel og/eller eksipienter som er mottagelige overfor degradasjon i nærvær av vann.
Temperaturen ved hvilken de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen fremstilles, er avhengig av stabilitetskravene til de aktive og ikkeaktive komponentene ifølge sammensetningene. I visse tilfeller hvor det anvendes ingredienser som ikke er temperatursensitive, kan høyere prosesseringstemperaturer tolereres. Når det anvendes aktive og ikke-aktive ingredienser som er sensitive overfor temperatur, kan prosessen imidlertid tilpasses for å operere ved et temperaturområde som ikke vil påvirke sammensetningens stabilitet negativt. I noen utførelsesformer vil prosessen foretrukket ikke overføre vesentlige mengder varme under noe som helst prosesseringstrinn for å unngå den mulige degradasjonen av noen som helst av komponentene ifølge sammensetningen. I noen utførelsesformer kan hvilket som helst trinn i prosessen således bli utført slik at blandingens gjennomsnittlige temperatur ikke stiger mer enn ca. 20 °C over romtemperatur (romtemperatur vil være 20–25 °C). I andre utførelsesformer vil prosessen bli utført slik at blandingens gjennomsnittlig temperatur ikke stiger mer enn ca. 15 °C, mer enn ca. 10 °C eller mer enn ca. 5 °C over romtemperatur. I enda en annen utførelsesform kan prosessen utføres slik at blandingens gjennomsnittlige temperatur ikke vil stige mer enn ca. 3 °C over romtemperatur. I noen utførelsesformer kan den nødvendige temperaturen opprettholdes ved anvendelsen av prosesskjøleinnretninger. I andre utførelsesformer kan den nødvendige temperaturen opprettholdes ved å anvende utstyr som ikke produserer tilstrekkelig varme for å opprettholde den nødvendige temperaturen i blandingen under prosessering.
I én utførelsesform tilsettes aktive og inaktive ingredienser for de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen i en blandingsbeholder slik som en planet- eller dobbeltplanetblander eller en horisontal blander som kan blande materialet og kaste det mot siden av blandingsbeholderne. Denne virkningen gjør at ingrediensene kan blandes godt og konsekvent uten påføring av varme eller tilsetning av vann av farmasøytisk grad i blandingen.
Horisontale blandere omfatter generelt et blandingskammer, et langstrakt, horisontalt blandingsskaft som roterer og en flerhet av blandingsverktøy som generelt henger vinkelrett fra det horisontale skaftet for å rotere rundt kammerets innside (se for eksempel US-patent nr. 5,735,603, hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri). Blandingsverktøyet konfigureres og dimensjoneres som nødvendig for at blandingsprosessen skal følge formen på kammerveggene som rotert for riktig blanding av alle materiale som er til stede. Noen slike blandingskammer er sylinderformet, mens andre er trauformet, slik som blandere som vanligvis betegnes dobbeltarmblandere eller heliksblandere i teknikken.
I én utførelsesform kan de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen dannes fra den deiglignende blanding ved hvilke som helst egnede formingsteknikker som er kjent i teknikken inkludert forming for hånd. Fagmannen vil forstå at når den homogene deigblandingen som har de nødvendige egenskapene fremstilles, kan de individuelle doseringsenhetene med forskjellige størrelser formes ved å veie den nødvendige mengden av den deiglignende blandingen og forme de myke tyggbare sammensetningene for hånd eller ved å anvende hvilke som helst andre formingsteknikker som er kjent i teknikken. I én utførelsesform ekstruderes den deiglignende blandingen for å forme de myke tyggbare doseringsformene. I en annen utførelsesform formes de myke tyggbare doseringsformene ved anvendelse av en formingsmaskin. En mengde formingsutstyr kan benyttes i oppfinnelsen, inkludert formingsmaskiner utviklet for anvendelse i produksjon av formede næringsmiddelprodukter, slik som forhåndsformede hamburgerkaker og kyllingnuggets. Formingsmaskinene er for eksempel beskrevet i US-patentnr. 3,486,186; 3,887,964; 3,952,478; 4,054,967; 4,097,961; 4,182,003; 4,334,339; 4,338,702; 4,343,068; 4,356,595; 4,372,008; 4,523,520; 4,535,505; 4,597,135; 4,608,731; 4,622,717; 4,697,308; 4,768,941; 4,780,931; 4,818,446; 4,821,376; 4,872,241; 4,975,039; 4,996,743; 5,021,025; 5,022,888; 5,165,218; 5,655,436; 5,980,228 and 7,780,931 (hvortil det henvises, og som i sin helhet skal anses som opptatt heri) er representative for formingsutstyr som kan benyttes i oppfinnelsen.
I én utførelsesform kan det benyttes formingsutstyr som ikke anvender kompresjonsvarme på den tyggbare blandingen. Ikke-begrensende eksempel på formingsmaskiner inkluderer dem produsert ved NuTec Manufacturing inkludert modellnr. 710, 720, 745, 750 og 760; og dem produsert av Formax Corporation, inkludert VerTex 1000, NovaMax 500, Maxum 700, Ultra 26, F-19, F-400 og F-6. Rekkefølgen for blanding av komponentene er ikke kritisk, og forskjellige prosesseringsskjemaer kan anvendes for å forme den deiglignende blandingen før forming av de myke tyggbare doseringsenhetene. I noen utførelsesformer kan de(n) aktive ingrediensen(e) og eventuelt noen ikke-aktive komponenter slik som konserveringsmiddel eller antioksidanter først oppløses i løsemiddel før blanding med andre ikke-aktive komponenter ifølge sammensetningen i en blender for å forme en deiglignende blanding. De flytende komponentene kan tilsettes ved en kontrollert hastighet for å sikre homogenitet for blandingen. De(n) aktive ingrediensen(e) kan alternativt blandes i tørrform (fast tilstand) med andre ikke-aktive komponenter i en blender, og flytende komponenter kan tilsettes i den tørrblandede blandingen under ytterligere blanding for å forme en ensartet deiglignende blanding. I enda en annen utførelsesform kan de flytende komponentene ifølge oppfinnelsen først plasseres i blenderen, og de tørre komponentene, inkludert aktive middel, tilsettes i væsken under ytterligere blanding for å forme en ensartet deiglignende blanding.
Fremgangsmåter for behandling
I et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en parasittinfestasjon og/eller -infeksjon hos et dyr, omfattende å administrere til dyret en oral veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst ett systemisk virkende aktivt middel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer til dyret. I én utførelsesform omfatter sammensetningene minst ett aktivt isoksazolinmiddel. I en annen utførelsesform kan sammensetningene inkludere ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel, én eller flere spinosyn- eller spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; eller aktive middel av andre klasser inkludert levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere aktive neonikotinoidmiddel, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav. I enda en annen utførelsesform kan sammensetningene inkludere minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med én eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosyn- og/eller spinosoidforbindelser, ett eller flere aktive benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; eller aktive middel av andre klasser inkludert levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, ett eller flere aktive neonikotinoidmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I én utførelsesform er den orale veterinære sammensetningen en myk tyggbar sammensetning. I en annen utførelsesform er den orale veterinære sammensetningen en tyggbar tablettsammensetning.
Fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen omfatter administrering av hvilke som helst av sammensetningene ifølge oppfinnelsen beskrevet heri til et dyr med behov for det. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er funnet å tilveiebringe langtidsvirkende effekt mot ektoparasitter (f.eks. lopper og flått) og/eller endoparasitter med en svært hurtig effektdebut, som beskrevet ovenfor. Det er videre funnet at administrering av de aktive midlene i de orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer et svært høyt nivå av biotilgjengelighet for det aktive middelet etter oral administrering til dyret. Avhengig av det aktive middelet inkludert i sammensetningene tilveiebringer oppfinnelsen således fremgangsmåter og anvendelser for behandlingen og forebyggingen av endoparasittiske infeksjoner og/eller ektoparasittiske infestasjoner hos et dyr, hvilket omfatter å administrere en virkningsfull mengde av en oral sammensetning ifølge oppfinnelsen til dyret.
I én utførelsesform for behandling mot ektoparasitter er ektoparasitten ett eller flere insekt eller edderkoppdyr inkludert dem i slektene Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Gasterophilus, Lucilia, Dermatobia, Cochliomyia, Chrysomyia, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes og Felicola.
I en annen utførelsesform for behandlingen mot ektoparasitter er ektoparasitten fra slektene Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes og/eller Boophilus. De behandlede ektoparasittene inkluderer, men er ikke begrenset til, lopper, flått, midd, mygg, fluer, lus, spyflue og kombinasjoner derav. Spesifikke eksempel inkluderer, men er ikke begrenset til, katte- og hundelopper (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. og lignende), flått (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., Haemaphysalis sp. og lignende) og midd (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., Cheyletiella sp. og lignende), lus (Trichodectes sp., Felicola sp., Linognathus sp. og lignende), mygg (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. og lignende) og fluer (Hematobia sp. inkludert Haematobia irritans, Musca sp., Stomoksys sp. inkludert Stomoksys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp. og lignende).
Ytterligere eksempel på ektoparasitter inkluderer, men er ikke begrenset til, flåttslekten Boophilus, spesielt dem av arten microplus (kvegflått), decoloratus og annulatus; myiasis slik som Dermatobia hominis (kjent som Berne i Brasil) og Cochliomyia hominivorax (greenbottle); sauemyiasis slik som Lucilia sericata, Lucilia cuprina (kjent som blowfly strike i Australia, New Zealand og Sør-Afrika) og Gasterophilus hos hester. Ekte fluer, nemlig de hvis voksne utgjør parasitten slik som Haematobia irritans (hornflue) og Stomoksys calcitrans (stikkflue); lus slik som Linognathus vituli, osv.; og midd slik som Sarcoptes scabiei og Psoroptes ovis.
Ovenstående liste er ikke uttømmende, og andre ektoparasitter er velkjente i teknikken for å være skadelige for dyr og mennesker. Disse inkluderer for eksempel migrerende dipteranlarver.
I noen utførelsesformer av oppfinnelsen kan sammensetningen også anvendes for å behandle dyr for endoparasittinfestasjoner slik som dem omfattet av innvollsormer valgt fra gruppen bestående av blant annet Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Cyathostomum, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Parascaris, Toxocara, Strongylus, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris og Trichostrongylus.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen fremgangsmåter for behandlingen og forebyggingen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos dyr (enten vill- eller husdyr), inkludert bruksdyr og kjæledyr slik som katter, hunder, hester, fugler inkludert kylling, sauer, geiter, svin, kalkuner og kveg, med henblikk på å fjerne parasitter som vanligvis observeres hos slike dyr.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen fremgangsmåter for behandlingen og/eller forebyggingen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos kjæledyr inkludert, men ikke begrenset til, katter og hunder. Noen fremgangsmåter og sammensetninger ifølge oppfinnelsen som omfatter aktive isoksazolinmiddel, er særlig virkningsfulle for å forebygge eller behandle parasittiske infestasjoner hos katter og hunder med lopper og flått eller andre ektoparasitter.
I en annen utførelsesform anvendes fremgangsmåtene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen for behandlingen eller forebyggingen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos kveg eller sauer. Når bruksdyr slik som kveg eller sauer behandles, er fremgangsmåtene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen som omfatter et aktivt isoksazolinmiddel, særlig virkningsfulle mot Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (hornflue), Stomoksys calcitrans (stikkflue) og sauemyiaser slik som Lucilia sericata, Lucilia cuprina (kjent som blowfly strike i Australia, New Zealand og Sør-Afrika).
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en parasittisk infestasjon og/eller infeksjon hos et dyr som omfatter å administrere til dyret en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med en virkningsfull mengde av minst et andre aktivt middel i en farmasøytisk akseptabel bærer. Hvilket som helst av ytterligere aktive middel beskrevet ovenfor kan kombineres med det aktive isoksazolinmiddelet i de myke tyggbare veterinære sammensetningene.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en endoparasittisk infeksjon hos et dyr som omfatter å administrere til dyret en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av et systemisk virkende aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter inkludert ett eller flere makrosykliske laktoner, ett eller flere aktive benzimidazolmiddel inkludert tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol og febantel; eller ormemiddel av andre klasser inkludert levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav. Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen for behandlingen og/eller forebyggingen av endoparasitter er virkningsfulle mot parasittiske nematoder (inkludert rundorm, hakeorm, piskeorm og andre) og/eller Dirofilaria immitis (hjerteorm).
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en endoparasittisk infeksjon hos et dyr som omfatter å administrere til dyret en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av ett eller flere makrosykliske laktoner inkludert, men ikke begrenset til, abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ml-1,694,554 og milbemyciner inkludert, men ikke begrenset til, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin og nemadektin. I en annen utførelsesform omfatter fremgangsmåten å administrere en virkningsfull mengde av en myk tyggbar sammensetning omfattende ett eller flere av abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin eller selamektin. I enda en annen utførelsesform omfatter fremgangsmåten å administrere en virkningsfull mengde av en myk tyggbar sammensetning omfattende ivermektin, milbemektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
I enda en utførelsesform av oppfinnelsen vil fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen omfattende ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, i sammensetningene tilveiebringe en effekt på minst ca. 90 % mot rundorm (Toxocara canis), piskeorm (Trichuris vulpis) eller hakeorm (Ancylostoma caninum). I en annen utførelsesform vil fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen omfattende et aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter inkludert, men ikke begrenset til, én eller flere makrosykliske laktoner, tilveiebringe en effekt på minst 95 % mot rundorm (Toxocara canis), piskeorm (Trichuris vulpis) eller hakeorm (Ancylostoma caninum). I enda en annen utførelsesform vil fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringe en effekt på opp til 100 % mot Dirofilaria immitis (hjerteorm).
I noen utførelsesformer vil kombinasjonen av visse aktive middel med et aktivt isoksazolinmiddel utvide fremgangsmåtens dekningsomfang avhengig av det ytterligere aktive middelets biologiske aktivitet. Det er for eksempel aktuelt at kombinasjon av det aktive isoksazolinmiddelet med ett eller flere ytterligere aktive middel som er aktive mot interne parasitter slik som parasittiske nematoder (inkludert rundorm, hakeorm, piskeorm og andre) og/eller Dirofilaria immitis (hjerteorm) vil tilveiebringe behandling og/eller beskyttelse mot interne parasitter samt eksterne parasitter (f.eks. lopper og flått osv.). Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for behandlingen og/eller forebyggingen av en ektoparasittisk infestasjon og en endoparasittisk infeksjon, omfattende å administrere dyret med behov for det en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende minst én isoksazolinforbindelse i kombinasjon med minst én forbindelse som er aktiv mot interne parasitter.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle og/eller forebygge en endoparasittisk infestasjon og ektoparasittisk infeksjon hos et dyr som omfatter å administrering en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende en virkningsfull mengde av minst ett aktivt isoksazolinmiddel sammen med en virkningsfull mengde av minst ett aktivt makrosyklisk laktonmiddel. I noen utførelsesformer kan sammensetningen omfatte minst én isoksazolinforbindelse i kombinasjon med abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ml-1,694,554 og milbemyciner inkludert, men ikke begrenset til, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin eller nemadektin, eller en kombinasjon derav.
I en annen utførelsesform tilveiebringes fremgangsmåter og anvendelser for behandlingen og/eller forebyggingen av en ektoparasittisk infestasjon og endoparasittisk infeksjon hvori den administrerte sammensetningen omfatter minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med ett eller flere makrosykliske laktoner og én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer, én eller flere neonikotinoider eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen fremgangsmåter og anvendelser for behandlingen og forebyggingen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos dyr (enten vill- eller husdyr), inkludert bruksdyr og kjæledyr slik som katter, hunder, hester, fugler inkludert kylling, sauer, geiter, svin, kalkuner og kveg, med henblikk på å fjerne parasitter som vanligvis observeres hos slike dyr.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen fremgangsmåter og anvendelser for behandlingen eller forebyggingen av parasittiske infeksjoner og infestasjoner hos kjæledyr inkludert, men ikke begrenset til, katter og hunder.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres i antiparasittisk virkningsfulle mengder som er egnet til å regulere den aktuelle parasitten i nødvendig grad, som beskrevet heri.
I noen utførelsesformer for fremgangsmåter som omfatter et aktivt isoksazolinmiddel, vil en dose fra ca. 0,05 til ca. 100 mg per kg kroppsvekt av det aktive isoksazolinmiddelet gitt som en enkeltdose eller i delte doser i en periode fra 1 til 5 dager være tilfredsstillende, men det kan selvfølgelig være tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er indikert, og slike er innenfor denne oppfinnelsens omfang. Dosen av det aktive isoksazolinmiddelet kan mer typisk være mellom ca. 0,1 til ca.
50 mg per kg, ca. 0,1 til ca. 25 mg/kg eller ca. 0,1 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt. I én utførelsesform vil dosen av det administrerte aktive isoksazolinmiddelet være ca. 0,1 til ca. 5 mg/kg eller ca. 1 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt. I en annen utførelsesform for langtidsvirkende sammensetninger vil sammensetningene inneholde en dose på ca.
10 mg/kg til ca. 100 mg/kg av et aktivt isoksazolinmiddel. De høyere dosesammensetningene vil mer typisk inneholde en dose på ca. 10 mg/kg til ca.
50 mg/kg eller ca. 10 mg/kg til ca. 30 mg/kg av et aktivt isoksazolinmiddel. I én utførelsesform vil de høye dosesammensetningene inneholde en dose på ca. 15 mg/kg til ca. 25 mg/kg per kroppsvekt av et aktivt isoksazolinmiddel. Det er vel innenfor legers rutinekompetanse å bestemme et særlig doseringsregime for en spesifikk vert og parasitt.
I forskjellige andre utførelsesformer av oppfinnelsen vil fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen inkludere å administrere en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende systemisk virkende aktive middel som er aktive mot interne parasitter (endoparasittdrepende middel) inkludert, men ikke begrenset til, ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, et benzimidazol, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav.
Det aktive middelet som er aktivt mot interne parasitter, kan generelt være inkludert i sammensetningen for å administrere en dose på ca. 0,05 mg/kg til ca.
50 mg/kg eller ca. 0,5 mg/kg til ca. 50 mg/kg av dyrets kroppsvekt. I andre utførelsesformer vil det endoantiparasittisk aktive middelet typisk være til stede i en tilstrekkelig mengde til å administrere en dose på ca. 0,05 mg/kg til ca. 30 mg/kg, ca.
0,1 mg/kg til ca. 20 mg/kg, ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg, ca. 0,1 mg/kg til ca.
1 mg/kg eller ca. 0,5 mg/kg til ca. 50 mg/kg per kroppsvekt av dyret.
I visse utførelsesformer av oppfinnelsen hvor det endoantiparasittisk aktive middelet er en svært sterk forbindelse slik som et makrosyklisk lakton, vil det aktive middelet være til stede i en konsentrasjon for å tilveiebringe en dose på ca.
0,001 mg/kg til ca. 5 mg/kg, ca. 000,1 mg/kg til ca. 0,1 mg/kg eller ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,01 mg/kg. I enda andre utførelsesformer er det aktive middelet til stede i en tilstrekkelig mengde til å administrere en dose på ca. 0,01 mg/kg til ca. 2 mg/kg eller ca. 0,1 mg/kg til ca. 1 mg/kg per kroppsvekt av dyret. I enda andre utførelsesformer kan det aktive middelet være til stede i en mengde for å administrere en dose på ca.
1 mg/kg til ca. 200 μg/kg eller ca. 0,1 mg/kg til ca. 1 mg/kg av dyrets vekt.
I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene av oppfinnelsen omfattende et aktivt isoksazolinmiddel beskyttelse på minst 90 % effekt mot lopper (C. felis) i minst 30 dager eller minst 36 dager som målt mot ubehandlede kontroller ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene. I en annen utførelsesform tilveiebringer de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen minst 90 % effekt mot lopper i minst 44 dager eller i minst 58 dager.
I visse utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringes fremgangsmåter og anvendelser omfattende et aktivt isoksazolinmiddel som tilveiebringer et høyt effektnivå mot lopper i tidsperioder på over 60 dager. I én utførelsesform tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen for eksempel en effekt på minst 90 % mot lopper i minst 72 dager. I andre utførelsesformer tilveiebringer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst 90 % mot lopper i minst 79 dager, minst 86 dager eller også minst 93 dager. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer de svært langvarige orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst 90 % mot lopper i minst ca. 100 dager, minst ca. 107 dager eller selv minst ca. 114 dager.
I enda en annen utførelsesform tilveiebringer fremgangsmåter og anvendelser ifølge oppfinnelsen omfattende et aktivt isoksazolinmiddel en effekt på minst ca. 95 % mot lopper (C. felis) i minst ca. 30 dager eller minst ca. 36 dager. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 95 % mot lopper i minst ca. 44 dager, minst ca. 58 dager eller minst ca. 72 dager. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen en effekt på minst ca. 95 % mot lopper i minst ca. 79 dager, minst ca. 86 dager eller selv ca. 93 dager eller lenger. Fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen hvori sammensetninger inneholdende høyere doser av et aktivt isoksazolinmiddel administreres, kan for eksempel tilveiebringe en effekt på minst ca. 95 % mot lopper i minst ca. 100 dager, eller selv minst ca. 107 dager eller lenger.
I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen omfattende å administrere en sammensetning omfattende et aktivt isoksazolinmiddel ca. 100 % effekt mot lopper i minst ca. 23 dager, minst ca. 30 dager eller minst ca. 36 dager. I enda andre utførelsesformer tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen en effekt på ca.
100 % mot lopper og minst ca. 44 dager, minst ca. 58 dager eller minst ca. 72 dager.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen som omfatter å administrere en oral sammensetning omfattende et aktivt isoksazolinmiddel, en effekt på minst ca. 90 % mot flått (inkludert, men ikke begrenset til, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus og Ixodes holocyclus) i minst ca. 23 dager. Sammensetningene vil mer typisk tilveiebringe en effekt på minst ca. 90 % mot flått i minst ca. 30 dager eller minst ca. 36 dager. I enda en annen utførelsesform vil fremgangsmåtene og anvendelsene av oppfinnelsen tilveiebringe en effekt på minst ca. 95 % i minst ca. 23 dager, minst ca. 30 dager eller minst ca. 36 dager.
I noen utførelsesformer tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen omfattende å administrere en sammensetning som inkluderer et aktivt isoksazolinmiddel, en effekt mot flått på minst ca. 90 % i minst ca. 44 dager, minst ca.
58 dager eller minst ca. 72 dager. I andre utførelsesformer tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen en effekt mot flått på minst ca.
90 % i minst ca. 79 dager, minst ca. 86 dager eller minst ca. 93 dager. I andre utførelsesformer tilveiebringer fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen en effekt mot flått på minst ca. 95 % i minst ca. 44 dager, minst ca. 58 dager, minst ca. 72 dager eller selv minst ca. 79 dager. I visse andre utførelsesformer kan fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen med høyere doser av det aktive isoksazolinmiddelet tilveiebringe en effekt mot flått på minst 90 %, minst 95 % eller også 100 % i minst ca. 100 dager eller selv i minst ca. 107 dager, avhengig av flåttarten. Dette svært høye effektivitetsnivået mot flått over slike forlengede tidsperioder fra en oral doseringsform er slående og uten sidestykke i orale doseringsformer for umiddelbar frigjøring. Fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen er videre overraskende virkningsfulle mot vanskelig kontrollerbare flått, inkludert Amblyomma americanum og andre.
I enda en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen vil fremgangsmåtene og anvendelsene av oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen som omfatter en kombinasjon av et aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med et aktivt makrosyklisk laktonmiddel, tilveiebringe en effekt på minst ca. 90 % mot rundorm (Toxocara canis), piskeorm (Trichuris vulpis) eller hakeorm (Ancylostoma caninum) mens den også regulerer ektoparasitter (f.eks. lopper og flått) med et høyt effektnivå, som beskrevet ovenfor. I en annen utførelsesform vil fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen omfattende et aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med et makrosyklisk lakton tilveiebringe en effekt på minst 95 % mot rundorm (Toxocara canis), piskeorm (Trichuris vulpis) eller hakeorm (Ancylostoma caninum). I enda en annen utførelsesform vil fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringe en effekt på opp til 100 % mot Dirofilaria immitis (hjerteorm) mens de også regulerer lopper og flått med et høyt effektnivå (se ovenfor). Administrering av de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil således forhindre hjerteorminfeksjon og regulere infeksjon av endoparasitter mens de også regulerer ektoparasitter (f.eks. lopper og flått).
I en annen utførelsesform vil fremgangsmåtene og anvendelsene av oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen som omfatter minst ett systemisk virkende aktivt endoparasittdrepende middel, med eller uten et aktivt isoksazolinmiddel, inkludert ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, tilveiebringe en effekt på minst ca. 90 % mot rundorm (Toxocara canis), piskeorm (Trichuris vulpis) eller hakeorm (Ancylostoma caninum). I en annen utførelsesform vil fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett systemisk virkende aktivt endoparasittdrepende middel inkludert ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylcyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav, med eller uten et aktivt isoksazolinmiddel, tilveiebringe en effekt på minst 95 % mot rundorm (Toxocara canis), piskeorm (Trichuris vulpis) eller hakeorm (Ancylostoma caninum). I enda en annen utførelsesform vil fremgangsmåtene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen omfattende å administrere en myk tyggbar sammensetning som inkluderer ett eller flere aktive makrosykliske laktonmiddel i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel, tilveiebringe en effekt på opp til 100 % mot Dirofilaria immitis (hjerteorm) mens den også regulerer lopper og flått med et høyt effektnivå (se ovenfor).
"Behandling" eller "behandle" betyr påføring eller administrering av en sammensetning ifølge oppfinnelsen til et dyr som har en parasittisk infestasjon for fjerning av parasitten eller reduksjon av antallet av parasittene som har infisert dyret som gjennomgår behandling. Det skal bemerkes at sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å forebygge og kontrollere en slik parasittisk infestasjon.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres i parasittdrepende virkningsfulle mengder som er egnet til å regulere den aktuelle parasitten i ønsket grad, som beskrevet nedenfor. I hvert aspekt ved oppfinnelsen kan forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres mot et enkelt skadedyr eller kombinasjoner derav.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres kontinuerlig, for behandling eller forebygging av parasittiske infeksjoner eller infestasjoner. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen administrerer således en virkningsfull mengde av de aktive forbindelsene til dyret med behov for det for å regulere målparasittene.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet ved følgende ikke-begrensende eksempler som videre illustrerer oppfinnelsen, og er ikke tiltenkt å tolkes som å begrense oppfinnelsens omfang.
Myke tyggbare sammensetninger inneholdende det aktive isoksazolinmiddelet 4-[5-[3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormetyl)-3-isoksazolyl]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoretyl)amino]etyl]-1-naftalenkarboksamid (forbindelse A) som en representativ isoksazolinforbindelse alene og i kombinasjon med et makrosyklisk lakton ble fremstilt med en rekke ikke-aktive eksipienter og evaluert for effektivitet for å kontrollere endoparasitter og ektoparasitter hos katter og hunder. Myke tyggbare sammensetninger omfattende ett eller flere antiparasittiske middel som er aktive mot endoparasitter, ble i tillegg fremstilt og evaluert for effekt mot forskjellige interne parasitter.
Eksempel 1: Fremstilling av myke tyggbare veterinære formuleringer
Den myke tyggbare formuleringen ifølge tabell 1 ble fremstilt ved følgende prosedyre:
De(t) aktive midlene/(middelet) og kaliumsorbat (hvis det er til stede) ble oppløst i tilsvarende mengde av løsemiddel ved blanding ved omgivelsestemperatur. Fyllmiddelet (f.eks. fine soyaproteiner og/eller stivelse) blandes sammen i en blender ved omgivelsestemperatur, og deretter tilsettes de andre ikke-aktive komponentene og den forhåndsfremstilte løsningen av de(t) aktive midlene/(middelet) og kaliumsorbatet (hvis det til stede) i blandingen. Blandingen omrøres ytterligere inntil en godt blandet deigaktig blanding er dannet.
Den deiglignende blandingen dannes deretter i individuelle myke tyggbare doseringsenheter i nominelle størrelser på 0,5 g, 1 g og 4 g. Formuleringene i tabellene 2–24 kan fremstilles ved lignende prosedyrer. I tabellene nedenfor skal forkortelsen "QS" for "Quantum sufficit" bety at mengden av tilsvarende komponent kan justeres for å bringe sammensetningen til 100 % (vekt/vekt).
Tabell 1
Tabell 2
Tabell 3
Tabell 4
Tabell 5
Tabell 6
Tabell 7
Tabell 8
Tabell 9
Tabell 10
Tabell 11
Tabell 12
Tabell 13
Tabell 14
Tabell 15
Tabell 16
Tabell 17
Tabell 18
Tabell 19
Tabell 20
Tabell 21
Tabell 22
Tabell 23
Tabell 24
Tabell 25
Tabell 26
Tabell 27
Tabell 28
Tabell 29
Tabell 30
Tabell 31
Tabell 32
Tabell 33
Tabell 34
Tabell 35
Tabell 36
Tabell 37
Tabell 38
Tabell 39
Tabell 40
Tabell 41
Tabell 42
Tabell 43
Tabell 44
Tabell 45
Tabell 46
Tabell 47
Tabell 48
Tabell 49
Eksempel 2: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A mot lopper (Ctenocephalides felis) og flått (Dermacentor variabilis) på hunder.
Seksten beagle-hunder ble studert for å bestemme effekten av en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende forbindelse A mot induserte infestasjoner av Dermacentor variabilis og Ctenocephalides felis.
Det ble dannet fire behandlingsgrupper inneholdende fire hunder hver. Hunder i gruppe 1 ble ikke behandlet. Hunder i gruppe 2, 3 og 4 ble behandlet med den myke tyggbare sammensetningen beskrevet i tabell 6 med nominelle størrelser på 0,5 g og 1 g inneholdende forbindelse A ved konsentrasjoner på henholdsvis 7,35 mg/tyggbar sammensetning og 14,7 mg/tyggbar sammensetning, for å administrere doser på ca.
1,5 mg/kg, 2,5 mg/kg eller 3,5 mg/kg. Alle hundene ble behandlet én gang på dag 0.
Alle hundene ble infisert med ca. 100 C. felis på dagene -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43, 57 og 71. Alle hundene ble også infisert med ca. 50 D. variabilis på dagene -1, 7, 14, 21, 28, 34 og 42. Både flått og lopper ble talt ved fjerning på dagene 2, 9, 16, 23, 30, 36 og 44. Lopper ble talt ved fjerning for alle behandlingsgrupper på dagene 58 og 72. Loppeeffekten er anført i tabell 50, og flåtteffekten er anført i tabell 51 nedenfor.
Prosentvis reduksjon (også betegnet effekt) mot lopper var 100 % til og med dag 30 for alle behandlingsgrupper (se tabell 50). Prosentvis reduksjon av lopper var over 95 % til og med dag 44 for alle grupper og over 95 % til og med dag 58 for gruppene 3 og 4.
Den prosentvise reduksjonen mot flått ble > 90 % til og med dag 30 (se tabell 51) for alle behandlingsgrupper og forble over 90 % til og med dag 36 for gruppe 3 og 4.
Disse studiedataene viser at myke tyggbare sammensetninger omfattende en isoksazolinforbindelse (forb. A) ved tre forskjellige doser gir svært god effekt mot lopper og flått hos hunder.
Tabell 50: Loppeeffekt
Tabell 51: Flåtteffekt
Eksempel 3: Effekt og hastighet for drapseffekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A mot lopper (Ctenocephalides felis) på hunder.
Etter en prosedyre svært lik den beskrevet i eksempel 2 ovenfor ble beaglehunder studert for å bestemme effekten og drapshastigheten mot induserte infestasjoner av Ctenocephalides felis. .
Tre behandlingsgrupper ble dannet. Hunder i gruppe 1 ble ikke behandlet. Hunder i gruppene 2 og 3 ble behandlet med de myke tyggbare sammensetningene inneholdende forbindelse A beskrevet i henholdsvis tabellene 7 og 8, ved konsentrasjoner for å administrere en dose på ca. 2,5 mg/kg. Gruppene 1 og 2 inneholdt 12 hunder hver, og gruppe 3 inneholdt 4 hunder. Alle hundene ble behandlet én gang på dag 0.
Alle hundene ble infisert med ca. 75 C. felis på dag 0 og 7. Hundene i gruppe 3 og hunder i forhåndstildelte undergrupper i gruppene 1 og 2 ble også infisert med ca.
75 C. felis på dag 14, 21 og 28. Lopper ble talt ved fjerning fra valgte individer ved 30 minutter, 4 timer og 12 timer etter behandling eller infestasjon på dag 0 og 7. På dagene 14, 21 og 28 ble lopper talt ved fjerning fra valgte individer 8 og 12 timer etter infestasjon. Dataene viser at sammensetningene begynte å virke innen 30 minutter etter behandling på dag 0, og at det 12 timer etter administrering av sammensetningen ble observert loppeeffekt på 100 %. Etter infestasjon på senere tidspunkter begynte sammensetningen å virke innen 30 minutter, og 12 timer etter infestasjon på dag 7, 14 og 21 ble det oppnådd effekt på > 98 %.
Eksempel 4: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A mot Amblyomma americanum-flått på hunder.
Etter en prosedyre svært lik den beskrevet i eksempel 2 ovenfor med den tyggbare formuleringen beskrevet i tabell 10 ble seksten beagle-hunder studert for å bestemme effekten av en myk tyggbar veterinær sammensetning omfattende forbindelse A mot induserte infestasjoner av Amblyomma americanum (lone star-flått).
Det ble dannet to behandlingsgrupper, hver inneholdende åtte hunder. Hunder i gruppe 1 ble ikke behandlet. Hunder i gruppe 2 ble behandlet én gang på dag 0 med myke tyggbare sammensetninger inneholdende forbindelse A ved en konsentrasjon for å administrere en dose på minst ca. 2,5 mg/kg.
Hunder i begge grupper ble infisert med ca. 50 Amblyomma americanum på dagene -1, 7, 14, 21, 28 og 35. Flått ble talt på dagene 2, 9, 16, 23, 30 og 38. Den prosentvise effekten av den behandlede gruppen sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppen 48 timer etter infestasjon overskred 91 % ved dag 2, 9, 16 og 23, med prosentvise effektverdier på henholdsvis 99,2, 98,7, 99,4 og 91,7 (p-verdier ≤ 0,001). Ved dag 38 ble den prosentvise effekten målt ved 89,7 %. Studien viser at de tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen tilveiebrakte svært god kontroll av Amblyomma americanum på mer enn 30 dager.
Eksempel 5: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A mot Ixodes holocyclus-flått på hunder.
Etter en prosedyre svært lik den beskrevet i eksempel 2 og eksempel 3 ovenfor med de tyggbare formuleringene beskrevet i tabellene 10 og 13 ble tjuefire revehunder studert for å bestemme effekten av to myke tyggbare veterinære sammensetninger omfattende forbindelse A alene og forbindelse A i kombinasjon med milbemycinoksim (henholdsvis tabell 10 og 13), mot induserte infestasjoner av Ixodes holocyclus. Det ble dannet tre behandlingsgrupper bestående av åtte hunder hver. Gruppe 1 var en ubehandlet kontroll. Hundene i gruppe 2 ble behandlet på dag 0 med en myk tyggbar sammensetning omfattende forbindelse A alene for å administrere en dose på minst 2,5 mg/kg kroppsvekt, og hunder i gruppe 3 ble behandlet på dag 0 med en myk tyggbar sammensetning omfattende en kombinasjon av forbindelse A og milbemycinoksim for å administrere doser på minst 2,5 mg/kg kroppsvekt av forbindelse A og minst 0,5 mg/kg kroppsvekt av milbemycinoksim.
Hunder i de tre gruppene ble infisert med ca. 50 Ixodes holocyclus på dagene -1, 7, 14, 21, 28 og 35. Flått ble talt 24 timer, 48 timer og 72 timer etter infestasjon på dagene 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 30, 31, 36, 37 og 38.
Behandlingsgruppe 2 (bare forbindelse A) viste en prosentvis effekt på minst 99,2 % 72 timer etter infestasjon på alle målte tidspunkter. 48 timer etter infestasjon hadde hunder i gruppe 2 prosentvise effekter på minst 98,7 % på alle målte tidspunkter. 24 timer etter infestasjon hadde hunder i gruppe 2 effekter på minst 95,8 % på dagene 1, 8, 15 og 22.
Behandlingsgruppe 3 (forbindelse A og milbemycinoksim) viste en effekt på minst 98,6 % 72 timer etter infestasjon på alle tidspunkter. 48 timer etter infestasjon viste hunder i gruppe 3 en effekt på minst 99,1 % for alle tidspunkter. 24 timer etter infestasjon hadde hunder i gruppe 3 effekter på minst 96,1 % for alle tidspunkter. Dette eksempelet viser den usedvanlige effekten av de myke tyggbare sammensetningene ifølge oppfinnelsen mot flått for varighet på minst 38 dager etter behandling. Effektens omfang og varighet fra én oral dose er usedvanlig og overraskende.
Eksempel 6: Langvarig effekt av myk tyggbar sammensetning inneholdende forbindelse A mot Amblyomma americanum og Dermacentor variabilis på hunder.
Effekten av en myk tyggbar sammensetning ifølge oppfinnelsen omfattende en høyere konsentrasjon av det aktive middelet mot to flåttarter ble evaluert ved anvendelse av en prosedyre lignende den beskrevet i eksempel 2 og 3 ovenfor med de tyggbare formuleringene beskrevet i tabellene 30, 31 og 32. Førtito beagle-hunder ble fordelt på sju grupper med seks hunder i hver. Gruppene 1 og 2 tjente som ubehandlede kontroller. Gruppene 3, 4 og 5 ble hver behandlet på dag 0 med tre forskjellige sammensetninger ifølge oppfinnelsen beskrevet i henholdsvis tabellene 30, 31 og 32, inneholdende forbindelse A i en mengde for å administrere en dose på ca. 20 mg/kg kroppsvekt. På dag 0 ble likeledes grupper 6 og 7 hver behandlet med sammensetningene beskrevet i henholdsvis tabellene 30 og 32, inneholdende forbindelse A for å administrere en dose på ca. 20 mg/kg kroppsvekt.
Hunder i gruppe 1, 3, 4 og 5 ble infisert med ca. 50 A. americanum, og hunder i gruppe 2, 6 og 7 ble infisert med ca. 50 D. variabilis på dagene -1, 42, 56, 70, 77, 84, 91 og 98. Hunder i gruppene 1, 2, 3, 6 og 7 ble også infisert på dag 105. Flått ble talt ved fjerning ca. 48 timer etter behandling på dag 2 og 48 timer etter infestasjon på dagene 44, 58, 72, 79, 86, 93, 100 og 107. Tabell 52 og 53 nedenfor viser den usedvanlige langstidseffekten av sammensetningene ifølge oppfinnelsen mot A. americanum og D. variabilis. Effekten vist mot disse to flåttartene er imponerende med hensyn til at hundene ble behandlet bare én gang på dag 0.
Tabell 52: Effekt mot A. americanum
Tabell 53: Effekt mot D. variabilis
Eksempler 7–12: Etter prosedyrer lignende dem beskrevet i eksempel 2 og 3 ble de orale sammensetningene ifølge oppfinnelsen funnet å være svært effektive mot Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, Ixodes ricinus, Ixodes scapularis og Haemaphysalis longicornis på hunder. Ved en dose på 2,5 mg/kg ble for eksempel en tyggbar sammensetning ifølge tabell 10 funnet å ha en effekt på mer enn 95 % til og med dag 37 mot D. sanguineus; en effekt på mer enn 95 % til og med dag 30 mot D. reticulatus og D. variabilis; og en effekt på 100 % mot I. ricinus (99,6 % ved dag 30 og 100,0 % igjen ved dag 37); mer enn 98 % til og med dag 23 og mer enn 94 % til og med dag 30 mot I. scapularis; og mer enn 95 % til og med dag 23 og mer enn 90 % til og med dag 30 mot H. longicornis.
Eksempel 13: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A i kombinasjon med en makrosyklisk lakton mot Toxocara canis (rundorm) hos hunder.
Det ble dannet tre behandlingsgrupper av ni beagle-hunder infisert med T. canis. Hunder i gruppe 1 ble ikke behandlet. På dag 0 av studien ble hunder i gruppe 2 behandlet med den myke tyggbare sammensetningen beskrevet i tabell 11 inneholdende 7,5 mg milbemycinoksim, et aktivt makrosyklisk laktonmiddel, per 2 gram myk tyggbar sammensetning for å administrere en dose på ca. 0,5 mg/kg av det aktive middelet per kroppsvekt av dyr. På dag 0 ble hundene i gruppe 3 behandlet med den myke tyggbare sammensetningen beskrevet i tabell 12 inneholdende 7,5 mg milbemycinoksim og 37,5 mg forbindelse A per 2 gram tyggbar sammensetning for å administrere doser på 0,5 mg/kg milbemycinoksim og 2,5 mg/kg forbindelse A. Etter 8 dager ble hundene evaluert for nærvær av T. canis-infeksjoner.
Hundene i kontrollgruppen (gruppe 1) ble funnet å ha fra 6 til 32 voksne T. canis-ormer (geometrisk gjennomsnitt 13,5). Ingen ormer ble funnet i noen som helst hund i gruppe 2, og én orm ble funnet i én hund i gruppe 3. Studien viser at myke tyggbare sammensetninger inneholdende milbemycinoksim alene eller i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel (forbindelse A) var svært virkningsfulle mot T. canisinfeksjoner hos hunder.
Eksempel 14: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A i kombinasjon med et makrosyklisk lakton mot Trichuris vulpis (piskeorm) hos hunder.
Det ble dannet tre behandlingsgrupper av åtte hunder naturlig infisert med T. vulpis. Hunder i gruppe 1 ble ikke behandlet. På dag 0 av studien ble hunder i gruppene 2 og 3 behandlet med de myke tyggbare sammensetningene beskrevet i eksempel 13 inneholdende milbemycinoksim alene (gruppe 2) eller en kombinasjon av milbemycinoksim og forbindelse A (gruppe 3) for å administrere doser på 0,5 mg/kg milbemycinoksim og 2,5 mg/kg forbindelse A.
Etter 7 dager ble hundene evaluert for nærvær av T. vulpis-infeksjoner. Sju av hundene i gruppe 1 ble funnet å ha minst ni T. vulpis. Parasittellinger indikerte at sammensetningen inneholdende milbemycinoksim alene hadde en effekt på > 94 % mot T. vulpis, mens den myke tyggbare sammensetningen inneholdende en kombinasjon av milbemycinoksim med forbindelse A viste en effekt på > 98 % mot T. vulpis. Studien viser at myke tyggbare sammensetninger inneholdende milbemycinoksim alene eller i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel (forbindelse A) er svært virkningsfulle mot T. vulpis.
Eksempel 15: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A i kombinasjon med et makrosyklisk lakton mot Ancylostoma caninum (hakeorm) hos hunder.
Det ble dannet tre behandlingsgrupper av ni hunder naturlig infisert med A. caninum. Hunder i gruppe 1 ble ikke behandlet. På dag 0 av studien ble hunder i gruppene 2 og 3 behandlet med de myke tyggbare sammensetningene beskrevet i eksempel 13 inneholdende milbemycinoksim alene (gruppe 2) eller en kombinasjon av milbemycinoksim og forbindelse A (gruppe 3) for å administrere doser på 0,5 mg/kg milbemycinoksim og 2,5 mg/kg forbindelse A.
Etter 7 dager ble hundene evaluert for nærvær av A. caninum-infeksjoner.
Undersøkelse av avføringsprøver før administrering av de myke tyggbare sammensetningene bekreftet at hundene i studien avga ≥ 50 hakeormegg per gram avføring. Parasittellinger indikerte at sammensetningen inneholdende enten milbemycinoksim alene eller en kombinasjon av milbemycinoksim og forbindelse A hadde effekter på > 95 % mot A. caninum. Studien viser at myke tyggbare sammensetninger inneholdende milbemycinoksim alene eller i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel (forbindelse A) er svært virkningsfulle mot A. caninum.
Eksempel 16: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende forbindelse A i kombinasjon med et makrosyklisk lakton mot Dirofilaria immitis (hjerteorm) hos hunder.
Det ble dannet tre behandlingsgrupper av åtte hunder infisert med D. immitis. Hunder i gruppe 1 ble ikke behandlet. På dag 0 av studien ble hunder i gruppe 2 behandlet med den myke tyggbare sammensetningen beskrevet i tabell 33 inneholdende 7,5 mg milbemycinoksim, et aktivt makrosyklisk laktonmiddel, per 2 gram myk tyggbar sammensetning for å administrere en dose på ca. 0,5 mg/kg av det aktive middelet per kroppsvekt av dyr. Hundene i gruppe 3 ble behandlet med den myke tyggbare sammensetningen beskrevet i tabell 34 inneholdende 7,5 mg milbemycinoksim og 37,5 mg forbindelse A per 2 gram tyggbar sammensetning for å administrere doser på 0,5 mg/kg milbemycinoksim og 2,5 mg/kg forbindelse A på dag 0 av studien.
Etter 119 dager ble hundene evaluert for nærvær av D. immitis-infeksjoner. Hunder i kontrollgruppen hadde 0 til 15 voksne D. immitis-ormer (geometrisk gjennomsnitt på 2,4). Voksne ormer ble gjenvunnet fra 5 av de 8 kontrolldyrene. Ingen ormer ble gjenvunnet fra noen som helst av de behandlede hundene i gruppene 2 og 3. Studien viser derfor at myke tyggbare sammensetninger inneholdende milbemycinoksim alene eller i kombinasjon med et aktivt isoksazolinmiddel (forbindelse A) er svært effektiv mot D. immitis (hjerteorm) i hunder.
Eksempel 17: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende en kombinasjon av moksidektin og milbemycinoksim mot Dirofilaria immitis (hjerteorm) hos hunder.
Etter en prosedyre lignende den i eksempel 16 ble effekten av de myke tyggbare sammensetningene omfattende moksidektin og milbemycinoksim evaluert mot D. immitis i hunder. Hunder i behandlingsgruppen ble behandlet med de myke tyggbare sammensetningene inneholdende moksidektin eller milbemycinoksim beskrevet i tabellene 35 og 36 for å tilveiebringe doser på 40 mikrogram/kg moksidektin og 500 mikrogram/kg milbemycinoksim. Ved studiens avslutning ble de myke tyggbare sammensetningene funnet å ha et høyt effektnivå sammenlignet med en ubehandlet kontrollgruppe.
Eksempel 18: Effekt av myke tyggbare sammensetninger omfattende en kombinasjon av ivermektin og milbemycinoksim mot Dirofilaria immitis (hjerteorm) hos hunder.
Etter en prosedyre lignende den i eksempel 16 ble effekten av de myke tyggbare sammensetningene omfattende ivermektin og milbemycinoksim evaluert mot D. immitis i hunder. Hunder i behandlingsgruppen ble behandlet med de myke tyggbare sammensetningene inneholdende ivermektin eller milbemycinoksim beskrevet i tabellene 37 og 39 for å tilveiebringe doser på 20 mikrogram/kg ivermektin og 500 mikrogram/kg milbemycinoksim. Ved studiens avslutning ble de myke tyggbare sammensetningene funnet å ha et høyt effektnivå sammenlignet med en ubehandlet kontrollgruppe.
Som de ikke-begrensende eksemplene ovenfor viser, viser de myke tyggbare veterinære sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel overlegen langvarig effekt mot ektoparasitter hos et pattedyr (f.eks. hund og katt), og sammensetninger omfattende minst ett aktivt isoksazolinmiddel i kombinasjon med et aktivt makrosyklisk laktonmiddel er svært virkningsfulle mot endoparasitter hos pattedyr.
Oppfinnelsen beskrives videre i følgende nummererte avsnitt:
1. En myk tyggbar veterinær sammensetning for å behandle og/eller forebygge en parasittisk infeksjon eller infestasjon hos et dyr omfattende:
a)
(i) minst ett aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I):
hvori:
A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CR<3>og N, forutsatt at høyst 3 av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er N;
B<1>, B<2>og B<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CR<2>og N;
W er O eller S;
R<1>er C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<6>;
hver R<2>er uavhengig H, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkylthio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, C2-C4-alkoksykarbonyl, -CN eller -NO2;
hver R<3>er uavhengig H, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C3-C6-sykloalkyl, C3-C6-halosykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, —CN eller —NO2;
R<4>er H, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl, C4-C7-sykloalkylalkyl, C2-C7-alkylkarbonyl eller C2-C7-alkoksykarbonyl;
R<5>er H, OR<10>, NR<11>R<12>eller Q<1>; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<7>; eller
R<4>og R<5>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne en ring inneholdende 2 til 6 atomer av karbon og eventuelt ett ytterligere atom valgt fra gruppen bestående av N, S og O, idet ringen eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C2-alkyl, halogen, —CN, — NO2 og C1-C2-alkoksy;
hver R<6>er uavhengig halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, —CN eller —NO2;
hver R<7>er uavhengig halogen; C1-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C8-dialkylamino, C3-C6-sykloalkylamino, C2-C7-alkylkarbonyl, C2-C7-alkoksysarbonyl, C2-C7-alkylaminokarbonyl, C3-C9dialkylaminokarbonyl, C2-C7-haloalkylsarbonyl, C2-C7 -haloalkoksykarbonyl, C2-C7-haloalkylaminokarbonyl, C3-C9-dihaloalkylaminokarbonyl, hydroksy, —NH2, —CN eller —NO2; eller Q<2>;
hver R<8>er uavhengig halogen, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, C2-C4-alkoksykarbonyl, —CN eller —NO2;
hver R<9>er uavhengig halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C3-C6-sykloalkyl, C3-C6-halosykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, —CN, —NO2, fenyl eller pyridinyl;
R<10>er H; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én av flere halogen;
R<11>er H, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl, C4-C7-sykloalkylalkyl, C2-C7-alkylkarbonyl eller C2-C7-alkoksykarbonyl;
R<12>er H; Q<3>; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<7>; eller
R<11>og R<12>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne en ring inneholdende 2 til 6 atomer av karbon og eventuelt ett ytterligere atom valgt fra gruppen bestående av N, S og O, idet ringen eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C2-alkyl, halogen, —CN, — NO2 og C1-C2-alkoksy;
Q<1>er en fenylring, en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring eller et 8-, 9- eller 10-leddet fusjonert bisyklisk ringsystem eventuelt inneholdende ett til tre heteroatomer valgt fra opp til 1 O, opp til 1 S og opp til 3 N, hver ring eller hvert ringsystem eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<8>;
hver Q<2>er uavhengig en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, hver ring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<9>;
Q<3>er en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, hver ring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<9>; og
n er 0, 1 eller 2; eller
(ii) minst ett systemisk virkende aktivt middel som er aktivt mot interne parasitter, hvori det systemisk virkende aktive middelet er ett eller flere makrosykliske laktoner, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektsvekstregulatorer eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylsyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav; eller
(iii) en kombinasjon av minst ett aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I) og minst ett systemisk virkende aktivt middel, hvori det systemiske aktive middelet er ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylsyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav; og
b) en farmasøytisk akseptabel bærer.
2. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 1, hvori:
W er O;
R<4>er H eller C1-C6-alkyl;
R<5>er -CH2C(O)NHCH2CF3;
hver av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er CH;
R<1>er C1-C6-alkyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<6>;
R<6>er halogen eller C1-C6-alkyl; og
B<1>, B<2>og B<3>er uavhengig CH, C-halogen, C-C1-C6-alkyl, C-C1-C6-haloalkyl eller C-C1-C6-alkoksy.
3. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 1, hvori:
W er O;
R<1>er CF3;
B<2>er CH;
B<1>er C-Cl;
B<3>er C-CF3;
hver av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er CH;
R<4>er H; og
R<5>er -CH2C(O)NHCH2CF3.
4. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 1, hvori bæreren omfatter ett eller flere fyllmiddel, minst ett smakstilsetningsmiddel, minst ett bindemiddel, ett eller flere løsemiddel, én eller flere surfaktanter, minst én fuktighetsbevarer, eventuelt en antioksidant og eventuelt et konserveringsmiddel.
5. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 4, hvori det ene eller flere fyllmiddel er fine soyaproteiner, maisstivelse eller en blanding derav.
6. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 4, hvori bindemiddelet er polyvinylpyrrolidon eller et polyetylenglykol, eller en kombinasjon derav.
7. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 4, hvori løsemiddelet er et flytende polyetylenglykol eller et kapryl-/kapritriglyserid, eller en kombinasjon derav.
8. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avnsitt 4, hvori surfaktanten er polyetylenglykolhydroksystearat.
9. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 4, hvori fuktighetsbevareren er glyserin.
10. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 4, hvori smakstilsetningsmiddelet er en kunstig kjøtt- eller oksekjøttsmak.
11. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 4, hvori sammensetningen omfatter:
a) et fyllmiddel valgt fra maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse, maisglutenmel og fine soyaproteiner, eller en kombinasjon derav;
b) et løsemiddel valgt fra flytende polyetylenglykoler, propylenglykol, propylenkarbonat, kapryl-/kapritriglyserider, kapryl-/kapri-/linoltriglyserider, kapryl-/kapri-/ravtriglyserider, propylenglykoldikaprylat/-dikaprat, glyserolkaprylat/-kaprat og polyglykoliserte glyserider, eller en kombinasjon derav;
c) et bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler, kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, potetstivelse og maisstivelse, eller en kombinasjon derav;
d) en fuktighetsbevarer valgt fra glyserol, propylenglykol, cetylalkohol, glyserinmonostearat og polyetylenglykoler, eller en kombinasjon derav;
e) en surfaktant valgt fra glyserylmonooleat, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, sorbitanestere, polyvinylalkohol, polysorbater, natriumlaurylsulfat, kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid, propylenglykolmonolaurat, glyserolkaprylat/-kaprat, polyglykoliserte glyserider og polyetylenglykolhydroksystearat, eller en kombinasjon derav; og
f) en naturlig eller kunstig oksekjøtt- eller kjøttsmak.
12. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 11, hvori sammensetningen omfatter en forbindelse med formelen (I) ved en konsentrasjon på ca. 1 til ca. 20 vekt-%.
13. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 12, hvori:
a) fyllmiddelet er en kombinasjon av maisstivelse og fine soyaproteiner og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 30 % til ca. 50 % (vekt/vekt);
b) løsemiddelet er en blanding av flytende polyetylenglykol og kapryl-/kapritriglyserider og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 5 % til ca. 20 % (vekt/vekt);
c) bindemiddelet er polyetylenglykol eller polyvinylpyrrolidon, eller en kombinasjon derav, og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 5 % til ca. 15 % (vekt/vekt);
d) fuktighetsbevareren er glyserin og er til stede ved en konsentrasjon på ca.
5 % til ca. 20 %;
e) surfaktanten er polyetylenglykol-12-hydroksystearat eller polyoksylhydrogenert ricinusolje og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 1 % til ca.
5 % (vekt/vekt).
14. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 12, hvori forbindelsen med formelen (I) er til stede ved en konsentrasjon på ca. 1 til ca. 5 vekt-%.
15. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 12, hvori forbindelsen med formelen (I) er til stede ved en konsentrasjon på ca. 10 til ca.
20 vekt-%.
16. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 1, hvori sammensetningen omfatter et systemisk virkende aktivt middel som er aktivt mot middel valgt fra gruppen bestående av ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylsyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon av derav.
17. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 1, hvori sammensetningen omfatter en kombinasjon av minst ett aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I) og minst ett systemisk virkende aktivt middel valgt fra gruppen bestående av ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylsyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon av derav.
18. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 17, hvori det makrosykliske laktonet er eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
19. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge avsnitt 17, hvori det aktive isoksazolinmiddelet er 4-[5-[3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormetyl)-3-isoksazolyl]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoretyl)amino]etyl]-1-naftalenkarboksamid og det systemiskvirkende aktive middelet er et avermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
20. En fremgangsmåte for behandlingen og/eller forebyggingen av en parasittisk infestasjon og/eller infeksjon hos et dyr omfattende å administrere til dyret en virkningsfull mengde av den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1 til dyret.
21. Fremgangsmåten ifølge avsnitt 20, hvori sammensetningen omfatter et aktivt isoksazolinmiddel, og hvori det aktive isoksazolinmiddelet er 4-[5-[3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormetyl)-3-isoksazolyl]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoretyl)amino]etyl]-1-naftalenkarboksamid.
22. Fremgangsmåten ifølge avsnitt 20, hvori den myke tyggbare sammensetningen omfatter et systemisk virkende aktivt middel valgt fra gruppen bestående av én eller flere avermektin- eller milbemycinforbindelser, ett eller flere aktive benzimidazolmiddel, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider og ett eller flere aktive aryloazol-2-ylsyanoetylaminoaktive middel, eller en kombinasjon derav.
23. Fremgangsmåten ifølge avsnitt 20, hvori parasitten er lopper eller flått.
24. Fremgangsmåten ifølge avsnitt 21, hvori parasitten er en rundorm, en bendelorm, en ikte eller en trådlignende parasitt.
25. Anvendelse av en forbindelse med formelen (I) ifølge avsnitt 1 i produksjonen av en myk tyggbar veterinær sammensetning for behandlineng og/eller forebyggingen av en parasittisk infestasjon og/eller infeksjon hos et dyr.
* * *
Når forskjellige utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen således er beskrevet detaljert, skal det forstås at oppfinnelsen definert ved ovenstående avsnitt ikke skal være begrenset til særlige detaljer anført i ovenstående beskrivelse idet mange åpenbare varianter derav er mulige uten å avvike fra den foreliggende oppfinnelsens ånd eller omfang.

Claims (35)

  1. PATENTKRAV: 1. En myk tyggbar veterinær sammensetning for å behandle og/eller forebygge en parasittisk infeksjon eller infestasjon hos et dyr omfattende: a) (i) minst ett aktivt isoksazolinmiddel med formelen (I):
    hvori: A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CR<3>og N, forutsatt at høyst 3 av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er N; B<1>, B<2>og B<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CR<2>og N; W er O eller S; R<1>er C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<6>; hver R<2>er uavhengig H, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, C2-C4-alkoksykarbonyl, -CN eller -NO2; hver R<3>er uavhengig H, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C3-C6-sykloalkyl, C3-C6-halosykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, —CN eller —NO2; R<4>er H, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl, C4-C7-sykloalkylalkyl, C2-C7-alkylkarbonyl eller C2-C7-alkoksykarbonyl; R<5>er H, OR<10>, NR<11>R<12>eller Q<1>; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<7>; eller R<4>og R<5>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne en ring inneholdende 2 til 6 atomer av karbon og eventuelt ett ytterligere atom valgt fra gruppen bestående av N, S og O, idet ringen eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C2-alkyl, halogen, — CN, —NO2 og C1-C2-alkoksy; hver R<6>er uavhengig halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, —CN eller —NO2; hver R<7>er uavhengig halogen; C1-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C8-dialkylamino, C3-C6-sykloalkylamino, C2-C7-alkylkarbonyl, C2-C7-alkoksykarbonyl, C2-C7-alkylaminokarbonyl, C3-C9dialkylaminokarbonyl, C2-C7-haloalkylkarbonyl, C2-C7 -haloalkoksykarbonyl, C2-C7-haloalkylaminokarbonyl, C3-C9-dihaloalkylaminokarbonyl, hydroksy, —NH2, —CN eller —NO2; eller Q<2>; hver R<8>er uavhengig halogen, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, C2-C4-alkoksykarbonyl, —CN eller —NO2; hver R<9>er uavhengig halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C3-C6-sykloalkyl, C3-C6-halosykloalkyl, C1-C6-alkoksy, C1-C6-haloalkoksy, C1-C6-alkyltio, C1-C6-haloalkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-haloalkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-haloalkylsulfonyl, C1-C6-alkylamino, C2-C6-dialkylamino, —NO2, fenyl eller pyridinyl; R<10>er H; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én av flere halogen; R<11>er H, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl, C4-C7-sykloalkylalkyl, C2-C7-alkylkarbonyl eller C2-C7-alkoksykarbonyl; R<12>er H; Q<3>; eller C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyl, C4-C7-alkylsykloalkyl eller C4-C7-sykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<7>; eller R<11>og R<12>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne en ring inneholdende 2 til 6 atomer av karbon og eventuelt ett ytterligere atom valgt fra gruppen bestående av N, S og O, idet ringen eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C2-alkyl, halogen, —CN, —NO2 og C1-C2-alkoksy; Q<1>er en fenylring, en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring eller et 8-, 9- eller 10-leddet fusjonert bisyklisk ringsystem eventuelt inneholdende ett til tre heteroatomer valgt fra opp til 1 O, opp til 1 S og opp til 3 N, hver ring eller hvert ringsystem eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<8>; hver Q<2>er uavhengig en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, hver ring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<9>; Q<3>er en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, hver ring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<9>; og n er 0, 1 eller 2; og (ii) minst ett systemisk virkende aktivt middel, hvori det systemisk aktive middelet, er ett eller flere makrosykliske laktoner, én eller flere spinosynforbindelser, én eller flere spinosoidforbindelser, ett eller flere benzimidazoler, levamisol, pyrantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, ett eller flere aktive aminoacetonitrilmiddel, én eller flere insektvekstregulatorer, ett eller flere neonikotinoider eller ett eller flere aktive aryloazol-2-ylsyanoetylaminomiddel, eller en kombinasjon derav; og b) en farmasøytisk akseptabel bærer, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren omfatter ett eller flere surfaktanter, hvori surfaktanten er valgt fra gruppen bestående av ett polyetylenglykolstearat og ett polyetylenglykolhydroksystearat.
  2. 2. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori: W er O; R<4>er H eller C1-C6-alkyl; R<5>er -CH2C(O)NHCH2CF3; hver av A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>og A<6>er CH; R<1>er C1-C6-alkyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<6>; R<6>er halogen eller C1-C6-alkyl; og B<1>, B<2>og B<3>er uavhengig CH, C-halogen, C-C1-C6-alkyl, C-C1-C6-haloalkyl eller C-C1-C6-alkoksy.
  3. 3. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori isoksazolin med formel (I) er forbindelse A.
    Forbindelse A
  4. 4. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren omfatter ett eller flere fyllmiddel.
  5. 5. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren omfatter ett eller flere bindemiddel.
  6. 6. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren omfatter ett eller flere løsemiddel.
  7. 7. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren omfatter ett eller flere fuktighetsbevarere.
  8. 8. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren omfatter ett eller flere smøremiddel.
  9. 9. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren videre omfatter: (i) ett eller flere fyllmiddel; (ii) ett eller flere bindemiddel; og (iii) et eller flere løsemiddel.
  10. 10. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren videre omfatter: (i) ett eller flere fyllmiddel; (ii) ett eller flere bindemiddel; og (iii) et eller flere smøremiddel.
  11. 11. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren videre omfatter: (i) ett eller flere fyllmiddel; (ii) ett eller flere bindemiddel; og (iii) et eller flere fuktighetsbevarere.
  12. 12. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori bæreren omfatter ett eller flere fyllmiddel, minst ett smakstilsetningsmiddel, minst ett bindemiddel, ett eller flere løsemiddel, én eller flere surfaktanter, minst én fuktighetsbevarer, eventuelt en antioksidant og eventuelt et konserveringsmiddel.
  13. 13. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge ethvert av de foregående krav, hvori surfaktanten er valgt fra polyoksyl 8-stearat (PEG 400-monostearat), polyoksyl 40-stearat (PEG 1750-monostearat), polyetylenglykol 12-hydroksystearat og polyetylenglykol 15 12-hydroksystearat.
  14. 14. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge ethvert av kravene 1 til 12, hvori surfaktanten er polyetylenglykol hydroksystearat.
  15. 15. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 14, hvori surfaktanten er polyetylenglykol 12-hydroksystearat og polyetylenglykol 15 12-hydroksystearat.
  16. 16. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 4, hvori det ene eller flere fyllmiddelet er fine soyaproteiner, maisstivelse eller en blanding derav.
  17. 17. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 5, hvori bindemiddelet er polyvinylpyrrolidon, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, en kopolymer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, eller et polyetylenglykol, eller en kombinasjon derav, mer foretrukket, polyvinylpyrrolidon eller et polyetylenglykol, eller en kombinasjon derav.
  18. 18. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 6, hvori løsemiddelet er et flytende polyetylenglykol eller et kapryl-/kapritriglyserid, eller en kombinasjon derav.
  19. 19. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 7, hvori fuktighetsbevareren er glyserin, propylenglykol, cetylalkohol eller glyserolmonostearat, mer foretrukket, glyserin.
  20. 20. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 12, hvori smakstilsetningsmiddelet er en kunstig kjøtt- eller oksekjøttsmak.
  21. 21. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori sammensetningen omfatter: a) et fyllmiddel valgt fra maisstivelse, forhåndsgelatinisert maisstivelse, maisglutenmel og fine soyaproteiner, eller en kombinasjon derav; b) et løsemiddel valgt fra flytende polyetylenglykoler, propylenglykol, propylenkarbonat, kapryl-/kapritriglyserider, kapryl-/kapri-/linoltriglyserider, kapryl-/kapri-/ravtriglyserider, propylenglykoldikaprylat/-dikaprat, glyserolkaprylat/-kaprat og polyglykoliserte glyserider, eller en kombinasjon derav; c) et bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler, kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, potetstivelse og maisstivelse, eller en kombinasjon derav; d) en fuktighetsbevarer valgt fra glyserol, propylenglykol, cetylalkohol, glyserinmonostearat og polyetylenglykoler, eller en kombinasjon derav; og e) en naturlig eller kunstig oksekjøtt- eller kjøttsmak.
  22. 22. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori sammensetningen omfatter en forbindelse med formelen (I) ved en konsentrasjon på ca. 1 til ca. 20 vekt-%.
  23. 23. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori: a) fyllmiddelet er en kombinasjon av maisstivelse og fine soyaproteiner og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 30 % til ca. 50 % (vekt/vekt); b) løsemiddelet er en blanding av flytende polyetylenglykol og kapryl-/kapritriglyserider og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 5 % til ca. 20 % (vekt/vekt); c) bindemiddelet er polyetylenglykol eller polyvinylpyrrolidon, eller en kombinasjon derav, og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 5 % til ca. 15 % (vekt/vekt); d) fuktighetsbevareren er glyserin og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 5 % til ca. 20 %; e) surfaktanten er polyetylenglykol-12-hydroksystearat og er til stede ved en konsentrasjon på ca. 1 % til ca. 5 % (vekt/vekt).
  24. 24. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formelen (I) er til stede ved en konsentrasjon på ca. 1 til ca. 5 vekt-%.
  25. 25. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formelen (I) er til stede ved en konsentrasjon på ca. 10 til ca. 20 vekt-%.
  26. 26. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori det systemisk virkende aktive middelet er ett eller flere makrosykliske laktoner.
  27. 27. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 26, hvori det makrosykliske laktonet er eprinomektin, ivermektin, selamektin, abamektin, dimadektin, doremektin, emamektin, latidektin, lepimektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycinoksim, moksidektin, eller nemadektin, eller en kombinasjon derav.
  28. 28. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 26, hvori det makrosykliske laktonet er eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemycin D, milbemycinoksim, eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
  29. 29. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 26, hvori det makrosykliske laktonet er ivermektin, milbemektin, milbemycinoksim, eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
  30. 30. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori det aktive isoksazolinmiddelet er 4-[5-[3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormetyl)-3-isoksazolyl]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoretyl)amino]etyl]-1-naftalenkarboksamid og det systemiskvirkende aktive middelet er et avermektin, milbemycinoksim eller moksidektin, eller en kombinasjon derav.
  31. 31. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge krav 1, hvori den farmasøytiske akseptable bæreren er ett depsipeptid, og idet depsipeptid er emodepsid.
  32. 32. En sammensetning ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av:
  33. 33. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen ifølge ett av kravene 1 til 32 til anvendelse i behandlingen og/eller forebyggingen av en parasittisk infestasjon og/eller infeksjon hos et dyr.
  34. 34. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen til anvendelse ifølge krav 33, hvori parasitten er lopper eller flått.
  35. 35. Den myke tyggbare veterinære sammensetningen til anvendelse ifølge krav 33, hvori parasitten er en rundorm, en bendelorm, en ikte eller en trådlignende parasitt.
NO20190907A 2012-02-06 2019-07-19 Antiparasittiske orale veterinære sammensetninger omfattende systemisk virkende aktive middel, fremgangsmåter og anvendelser derav NO345058B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261595463P 2012-02-06 2012-02-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20190907A1 true NO20190907A1 (no) 2013-08-07
NO345058B1 NO345058B1 (no) 2020-09-14

Family

ID=47684067

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20141084A NO344062B1 (no) 2012-02-06 2014-09-05 Antiparasittiske orale veterinære sammensetninger omfattende systemisk virkende aktive middel, fremgangsmåter og anvendelser derav
NO20190907A NO345058B1 (no) 2012-02-06 2019-07-19 Antiparasittiske orale veterinære sammensetninger omfattende systemisk virkende aktive middel, fremgangsmåter og anvendelser derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20141084A NO344062B1 (no) 2012-02-06 2014-09-05 Antiparasittiske orale veterinære sammensetninger omfattende systemisk virkende aktive middel, fremgangsmåter og anvendelser derav

Country Status (52)

Country Link
US (7) US9233100B2 (no)
EP (4) EP3216448B8 (no)
KR (3) KR102030338B1 (no)
CN (3) CN110251509A (no)
AP (1) AP2014007874A0 (no)
AR (3) AR089910A1 (no)
AU (4) AU2013217633B2 (no)
BR (2) BR122020022192B1 (no)
CA (3) CA2863498C (no)
CL (3) CL2014002087A1 (no)
CO (1) CO7061080A2 (no)
CR (1) CR20140369A (no)
CY (3) CY1121800T1 (no)
CZ (1) CZ308507B6 (no)
DE (1) DE112013000869T5 (no)
DK (5) DK179451B1 (no)
DO (2) DOP2014000181A (no)
EA (3) EA201991919A1 (no)
EC (1) ECSP14016036A (no)
ES (4) ES2515015B2 (no)
FI (1) FI128926B (no)
GB (2) GB2569249C (no)
GE (1) GEP201706772B (no)
GT (1) GT201400172A (no)
HK (2) HK1223023A1 (no)
HR (4) HRP20140841B1 (no)
HU (5) HUE054367T2 (no)
IL (2) IL233888A (no)
LT (3) LT2811998T (no)
MA (1) MA35923B1 (no)
MD (3) MD4577C1 (no)
ME (2) ME03389B (no)
MX (2) MX2020002188A (no)
MY (1) MY167560A (no)
NI (3) NI201400841A (no)
NO (2) NO344062B1 (no)
NZ (4) NZ746271A (no)
PE (1) PE20141907A1 (no)
PH (1) PH12014501739A1 (no)
PL (5) PL230178B1 (no)
PT (5) PT2013119442B (no)
RS (3) RS61949B1 (no)
RU (2) RU2763496C2 (no)
SE (2) SE539857C2 (no)
SG (2) SG11201404595TA (no)
SI (3) SI3216448T1 (no)
TN (1) TN2014000336A1 (no)
TR (2) TR201909461T4 (no)
TW (3) TWI641370B (no)
UA (1) UA119843C2 (no)
UY (2) UY39500A (no)
WO (1) WO2013119442A1 (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201903499T4 (tr) * 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) * 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
RU2693005C2 (ru) * 2012-12-19 2019-07-01 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Таблетки с улучшенным приёмом и хорошей устойчивостью при хранении
US9585871B2 (en) 2013-01-31 2017-03-07 Merial, Inc. Method for treating and curing leishmaniosis using fexinidazole
CA2906295C (en) * 2013-03-15 2019-01-22 Argenta Manufacturing Limited Chewable formulation
WO2015053636A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Harrison Gary Robert Veterinary formulations and methods
PT3063144T (pt) * 2013-11-01 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos de isoxazolina antiparasitários e pesticidas
US9655884B2 (en) 2013-12-10 2017-05-23 Intervet Inc. Antiparasitic use of isoxazoline compounds
RU2709198C2 (ru) * 2014-12-22 2019-12-17 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений для лечения демодекоза
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
WO2016155815A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
EA036272B1 (ru) 2015-04-08 2020-10-21 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
PL3298027T3 (pl) 2015-05-20 2021-11-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Przeciwrobacze związki depsipeptydów
WO2017093986A1 (en) * 2015-12-05 2017-06-08 Canabuzz-Med Veterinary composition and methods for production and use
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
MD1164Z (ro) * 2016-03-24 2018-02-28 Институт Зоологии Академии Наук Молдовы Compoziţie şi procedeu de alimentare şi deparazitare a fazanilor
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
MX2019004266A (es) 2016-10-14 2019-09-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de vinil isoxazolina pesticidas y parasiticidas.
US11382949B2 (en) 2016-11-16 2022-07-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
JP7223744B2 (ja) 2017-07-26 2023-02-16 ティージーエックス ソフト チュー エルエルシー 獣医用途のためのデンプン不含のソフトチュー
JP2020530850A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 殺有害生物および殺寄生生物ピラゾール−イソキサゾリン化合物
CA3072123A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Ceva Sante Animale Oral compositions and the preparation methods thereof
WO2019101971A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Ceva Sante Animale Composition for treating parasites infestations
CA3083683A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
KR101881318B1 (ko) * 2018-03-21 2018-07-26 케이엘건설 주식회사 내항균성이 우수한 pet계 수지조성물, 이 pet계 수지조성물이 코팅된 방수/방근 시트, 이 방수/방근 시트를 이용한 방수/방근 공법
CN108669309A (zh) * 2018-05-21 2018-10-19 山东福禾菌业科技有限公司 一种利用食用菌菌渣生产动物饲料的工艺
US20220048903A1 (en) 2018-07-09 2022-02-17 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic Heterocyclic Compounds
JP7241170B2 (ja) * 2018-09-05 2023-03-16 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 食味の良い抗寄生虫製剤
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CN113825543A (zh) 2019-03-19 2021-12-21 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
KR102295230B1 (ko) * 2019-06-14 2021-08-30 이종혁 반려동물 구취 억제용 껌과자 및 그 제조방법
US20220323421A1 (en) 2019-07-22 2022-10-13 Intervet Inc. Soft Chewable Veterinary Dosage Form
KR102166746B1 (ko) 2019-08-27 2020-10-19 민필홍 과산화지질 생성 억제 효과를 가지는 가축 사료용 조성물 및 그의 제조방법
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
PE20231205A1 (es) 2020-05-29 2023-08-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos
CA3201608A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
WO2022192614A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
CA3211585A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Feed and methods for controlling tick infestations in a mammal
WO2023114558A2 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Kemin Industries, Inc. Compositions containing organic acids and their esters to prevent mold contamination in animal feed
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
WO2024007014A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Process for treating livestock exposed to toxic forage using melatonin compositions
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3887964A (en) 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (no) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (no) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4523520A (en) 1984-01-17 1985-06-18 North Side Packing Company Meat processing equipment
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
DE3580444D1 (en) 1984-10-18 1990-12-13 Ciba Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe.
DE3681465D1 (no) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3767560D1 (de) 1986-03-25 1991-02-28 Sankyo Co Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
ATE75745T1 (de) 1986-07-02 1992-05-15 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
PE5591A1 (es) 1988-12-19 1991-02-15 Lilly Co Eli Un nuevo grupo de compuestos de macrolida
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5165218A (en) 1991-06-20 1992-11-24 Callahan Jr Bernard C Automatic sorting, stacking and packaging apparatus and method
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
EP0688332B1 (en) 1993-03-12 1997-03-26 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ES2167436T3 (es) 1994-05-20 2002-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletas de flubendazol masticables para animales de compañia.
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
SK74396A3 (en) 1995-06-13 1997-04-09 American Home Prod Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US5735603A (en) 1996-05-03 1998-04-07 Littleford Day, Inc. Horizontal mixer apparatus and method with improved shaft and seal structure
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
EP1065936B1 (en) 1998-03-23 2009-08-05 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE245968T1 (de) * 1999-04-13 2003-08-15 Leo Pharma As Gelöste pharmazeutische zusammensetzung für die parenterale verabreichung
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20040106518A1 (en) 2001-01-31 2004-06-03 Frank Ziemer Herbicide-safener combination based on isoxozoline carboxylate safeners
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US6893652B2 (en) * 2001-08-27 2005-05-17 Wyeth Endoparasiticidal gel composition
EP1450860B1 (en) 2001-10-05 2013-09-18 Rubicon Scientific LLC Animal feeds including actives
AU2003262643A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Intervet International B.V. Compositions and process for delivering an additive
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
CA2558848C (en) 2004-03-05 2013-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
BRPI0509673A (pt) 2004-04-07 2007-10-09 Intervet Int Bv composição para o tratamento de parasitas, forma de dosagem farmacêutica, método para tratar um organismo, e, processos para introduzir pelo menos um aditivo em um organismo, para fabricar uma composição, para liberar um aditivo em um organismo, e, para conformar um produto macio mastigável
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
EP1807352A1 (en) 2004-11-11 2007-07-18 Basell Poliolefine Italia S.r.l. Preparation of tio2 powders from a waste liquid containing titanium compounds
US7348027B2 (en) 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
ES2344027T3 (es) 2006-03-10 2010-08-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de isoxazolina sustituido y agente de control de plagas.
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
CN101511795B (zh) 2006-07-05 2013-09-18 安万特农业公司 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
MX2009002552A (es) 2006-09-07 2009-03-30 Merial Ltd Formulaciones de antibiotico veterinarias masticables blandas, de tableta e inyectables de larga accion, novedosas.
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
WO2008114493A1 (ja) 2007-03-16 2008-09-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 除草剤組成物
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
WO2008122375A2 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
CA2684926C (en) 2007-05-03 2014-09-30 Merial Limited Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
WO2008134819A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
RS60858B1 (sr) 2007-05-15 2020-10-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
EP2171450B1 (en) 2007-06-22 2012-03-21 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Adamts4 as a blood biomarker and therapeutic target for chronic renal failure
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
JP5349303B2 (ja) 2007-06-27 2013-11-20 日産化学工業株式会社 ３−ヒドロキシプロパン−１−オン化合物、２−プロペン−１−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
DK2170321T3 (da) 2007-06-29 2013-07-29 Zoetis Llc Ormekur-kombination
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8318757B2 (en) 2007-09-10 2012-11-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
WO2009045999A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
WO2010003877A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
CN104844531A (zh) 2008-07-09 2015-08-19 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代的苯甲酰胺化合物的制造方法
MX2011002072A (es) 2008-09-04 2011-03-29 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas.
NZ592382A (en) 2008-10-21 2013-03-28 Merial Ltd Thioamide compounds, method of making and method of using thereof
CA2945453C (en) 2008-11-14 2021-03-02 Merial, Inc. Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
EP2379544B1 (en) 2008-12-18 2013-10-16 Novartis AG Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
MX2011006568A (es) 2008-12-19 2011-08-03 Novartis Ag Compuestos organicos.
CA2747986A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
BRPI1012247A2 (pt) 2009-03-26 2015-09-22 Syngenta Ltd compostos inseticidas
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
ES2472918T3 (es) * 2009-07-06 2014-07-03 Basf Se Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
MX2020001453A (es) * 2009-12-17 2021-07-29 Merial Ltd Compuestos de dihidroazol antiparasiticos y composiciones que comprenden los mismos.
US8999889B2 (en) 2010-02-01 2015-04-07 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
AU2011220039B2 (en) 2010-02-25 2014-01-16 Syngenta Limited Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
JP2013520456A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト イソオキサゾリン誘導体の製造方法
EP2538789A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
JP2013523805A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ゾエティス・エルエルシー 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
MD4363C1 (ro) * 2010-05-27 2016-03-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579725A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
NZ606194A (en) 2010-08-05 2013-12-20 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
WO2012049156A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Animal Health Gmbh Non-starch based soft chewables
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
RU2633061C2 (ru) 2010-12-27 2017-10-11 Интервет Интернэшнл Б.В. Состав изоксазолина для местного и наружного применения
CA2822853C (en) 2010-12-27 2021-05-11 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol
CA2826067A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
PT2683723T (pt) 2011-03-10 2016-08-05 Zoetis Services Llc Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitários
CN103502246A (zh) 2011-03-10 2014-01-08 诺瓦提斯公司 异噁唑衍生物
TR201903499T4 (tr) 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Also Published As

Publication number Publication date
ES2720201T3 (es) 2019-07-18
NZ746271A (en) 2020-05-29
CA2966703C (en) 2020-12-22
HK1223023A1 (zh) 2017-07-21
DOP2018000085A (es) 2018-06-30
KR102030338B1 (ko) 2019-10-10
CN110403937A (zh) 2019-11-05
FI128926B (en) 2021-03-15
AU2017200362B2 (en) 2018-10-18
HU231098B1 (hu) 2020-08-28
PT3061454T (pt) 2021-05-12
CL2014002087A1 (es) 2014-10-10
PL3061454T3 (pl) 2021-09-20
US10596156B2 (en) 2020-03-24
EP3061454A1 (en) 2016-08-31
ECSP14016036A (es) 2019-01-31
AU2019200201B9 (en) 2021-02-18
ES2515015B2 (es) 2016-03-01
SE1450995A1 (sv) 2014-08-27
TWI707679B (zh) 2020-10-21
CR20140369A (es) 2014-11-05
KR20190008995A (ko) 2019-01-25
CO7061080A2 (es) 2014-09-19
NI201400842A (es) 2014-10-24
PT109395A (pt) 2016-10-03
BR112014019262A8 (pt) 2017-07-11
GB2569249C (en) 2021-03-03
HRP20140841B1 (hr) 2022-02-04
CZ2014606A3 (cs) 2014-10-15
DK3216448T3 (da) 2019-05-20
MD20170009A2 (ro) 2017-07-31
GT201400172A (es) 2017-08-24
NZ719079A (en) 2017-09-29
AU2019200201A1 (en) 2019-01-31
US20150164864A1 (en) 2015-06-18
MA35923B1 (fr) 2014-12-01
RU2018121905A (ru) 2019-03-06
TWI641370B (zh) 2018-11-21
GB2514951C (en) 2020-11-04
TN2014000336A1 (en) 2015-12-21
AP2014007874A0 (en) 2014-08-31
US20160143285A1 (en) 2016-05-26
US20190105305A1 (en) 2019-04-11
MX2020002188A (es) 2021-03-18
HRP20191004T1 (hr) 2019-08-23
GB2569249A (en) 2019-06-12
DK201670242A1 (en) 2016-05-02
SE1751350A1 (en) 2017-10-31
EA036899B1 (ru) 2021-01-13
HUP1400439A2 (hu) 2014-12-29
WO2013119442A1 (en) 2013-08-15
TR201902125T4 (tr) 2019-03-21
MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
CN110251509A (zh) 2019-09-20
KR102023225B1 (ko) 2019-11-04
RU2763496C2 (ru) 2021-12-29
EP3216448B8 (en) 2019-06-05
CN104168900A (zh) 2014-11-26
TR201909461T4 (tr) 2019-07-22
HRP20210649T1 (hr) 2021-05-28
PL410258A1 (pl) 2015-07-20
SE540796C2 (en) 2018-11-13
GEP201706772B (en) 2017-11-27
DK3061454T3 (da) 2021-06-07
RU2660346C1 (ru) 2018-07-05
AU2019200201B2 (en) 2020-10-08
HRP20190164T1 (hr) 2019-04-05
SI3061454T1 (sl) 2021-08-31
ES2882217T3 (es) 2021-12-01
EP3216448B1 (en) 2019-03-27
GB201415480D0 (en) 2014-10-15
RS61949B1 (sr) 2021-07-30
US20180185336A1 (en) 2018-07-05
AU2017200362A1 (en) 2017-02-16
CA2966703A1 (en) 2013-08-15
MD4577C1 (ro) 2019-02-28
TWI632910B (zh) 2018-08-21
NZ731588A (en) 2018-11-30
SG11201404595TA (en) 2014-09-26
ES2515015A2 (es) 2014-10-28
MD20170008A2 (ro) 2017-07-31
US9233100B2 (en) 2016-01-12
DOP2014000181A (es) 2015-02-27
CL2018001762A1 (es) 2018-08-24
CY1124075T1 (el) 2022-05-27
CY1121800T1 (el) 2020-07-31
DK180038B1 (en) 2020-01-30
AR089910A1 (es) 2014-10-01
DE112013000869T5 (de) 2014-10-16
EA030398B1 (ru) 2018-07-31
IL233888A (en) 2017-09-28
UA119843C2 (uk) 2019-08-27
US9931320B2 (en) 2018-04-03
DK2811998T3 (en) 2019-02-25
RS58370B1 (sr) 2019-03-29
ME03323B (me) 2019-10-20
EA201991919A1 (ru) 2020-05-08
MY167560A (en) 2018-09-14
AR124687A2 (es) 2023-04-26
GB2514951A (en) 2014-12-10
PL230178B1 (pl) 2018-09-28
PL232463B1 (pl) 2019-06-28
FI20145771L (fi) 2014-09-05
KR20190102084A (ko) 2019-09-02
AU2013217633A1 (en) 2014-08-21
US20160374994A1 (en) 2016-12-29
LT3216448T (lt) 2019-06-10
RS58771B1 (sr) 2019-06-28
NI201400084A (es) 2014-10-24
AU2013217633B2 (en) 2017-01-12
PH12014501739B1 (en) 2014-11-10
PE20141907A1 (es) 2014-12-13
US20130203692A1 (en) 2013-08-08
PT2811998T (pt) 2019-02-21
SI2811998T1 (sl) 2019-02-28
US9259417B2 (en) 2016-02-16
EP3216448A1 (en) 2017-09-13
EP3061454B1 (en) 2021-03-10
EA201400878A1 (ru) 2014-12-30
PT3216448T (pt) 2019-07-08
GB2569249B (en) 2019-11-13
BR122020022192B1 (pt) 2021-12-07
CY1122097T1 (el) 2020-11-25
TW201916879A (zh) 2019-05-01
EP3766491A1 (en) 2021-01-20
EP2811998A1 (en) 2014-12-17
MX2014009429A (es) 2014-11-10
AR116415A2 (es) 2021-05-05
IL233888A0 (en) 2014-09-30
PL3216448T3 (pl) 2019-09-30
UY34617A (es) 2013-09-30
RU2018121905A3 (no) 2020-09-11
MD4577B1 (ro) 2018-07-31
GB201903924D0 (en) 2019-05-08
GB2514951B (en) 2019-11-06
PL2811998T3 (pl) 2019-05-31
PL420160A1 (pl) 2017-09-11
LT2811998T (lt) 2019-02-25
NZ628144A (en) 2016-09-30
LT3061454T (lt) 2021-05-10
SE539857C2 (en) 2017-12-19
BR112014019262A2 (no) 2017-06-20
HU230959B1 (hu) 2019-06-28
SG10201609030SA (en) 2016-12-29
DK179451B1 (da) 2018-10-17
NI201400841A (es) 2014-10-24
IL251647B (en) 2018-01-31
HUE041514T2 (hu) 2019-05-28
PT2013119442B (pt) 2018-05-04
CL2014003509A1 (es) 2015-04-17
KR20140129145A (ko) 2014-11-06
TW201731505A (zh) 2017-09-16
CA2863498A1 (en) 2013-08-15
EA201692257A3 (ru) 2017-08-31
HK1199708A1 (en) 2015-07-17
HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
IL251647A0 (en) 2017-06-29
EP2811998B1 (en) 2018-11-14
AU2020264341A1 (en) 2020-12-03
ES2515015R1 (es) 2015-01-23
CA3094706A1 (en) 2013-08-15
ME03389B (me) 2020-01-20
PH12014501739A1 (en) 2014-11-10
CZ308507B6 (cs) 2020-10-07
UY39500A (es) 2021-12-31
HUE043949T2 (hu) 2019-09-30
MX351702B (es) 2017-10-25
SI3216448T1 (sl) 2019-06-28
NO344062B1 (no) 2019-08-26
TW201336495A (zh) 2013-09-16
US20200179345A1 (en) 2020-06-11
ES2743673T3 (es) 2020-02-20
BR112014019262B1 (pt) 2021-06-22
DK201470535A (en) 2014-09-03
HUE054367T2 (hu) 2021-09-28
PT109395B (pt) 2020-10-01
EA201692257A2 (ru) 2017-06-30
NO20141084A1 (no) 2014-09-05
CA2863498C (en) 2017-10-03
NO345058B1 (no) 2020-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200179345A1 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof