PT109395A - Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações - Google Patents

Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações Download PDF

Info

Publication number
PT109395A
PT109395A PT109395A PT10939513A PT109395A PT 109395 A PT109395 A PT 109395A PT 109395 A PT109395 A PT 109395A PT 10939513 A PT10939513 A PT 10939513A PT 109395 A PT109395 A PT 109395A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
compositions
chewable
active agent
active
Prior art date
Application number
PT109395A
Other languages
English (en)
Other versions
PT109395B (pt
Inventor
Mancini Cady Susan
D Soll Mark
Larsen Diane
Cheifetz Peter
Galeska Izabela
Gong Saijun
Original Assignee
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT109395(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Inc filed Critical Merial Inc
Publication of PT109395A publication Critical patent/PT109395A/pt
Publication of PT109395B publication Critical patent/PT109395B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

ESTA INVENÇÃO REFERE-SE A COMPOSIÇÕES VETERINÁRIAS ORAIS PARA COMBATER ECTOPARASITAS E ENDOPARASITAS EM ANIMAIS, COMPREENDENDO PELO MENOS UM AGENTE ACTIVO DE AC-TUAÇÃO SISTÉMICA EM ASSOCIAÇÃO COM UM VEÍCULO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL. ESTA INVENÇÃO TAMBÉM PROPORCIONA MÉTODOS MELHORADOS PARA A ERRADICAÇÃO, CONTROLO E PREVENÇÃO DE INFECÇÕES E INFESTAÇÕES PARASITÁRIAS NUM ANIMAL COMPREENDENDO A ADMINISTRAÇÃO DAS COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO AO ANIMAL DELAS NECESSITADO.

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES VETERINÁRIAS ORAIS PARASITICIDAS COMPREENDENDO AGENTES ACTIVOS DE ACTUAÇÃO SISTÉMICA, MÉTODOS E AS SUAS UTILIZAÇÕES"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona composições veterinárias orais compreendendo pelo menos um agente activo de actuação sistémica para controlar ectoparasitas e/ou endo-parasitas em animais; a utilização destas composições para controlar ectoparasitas e/ou endoparasitas, e métodos para prevenção ou tratamento de infecções e infestações parasitárias em animais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os animais incluindo mamíferos e aves são frequentemente susceptíveis a infestações/infecções por parasitas. Estes parasitas podem ser ectoparasitas ou endoparasitas. Os animais domésticos, como cães e gatos, estão frequentemente infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas: pulgas (e.g. Ctenocephalides spp, como Ctenocephalides felis e outras semelhantes); - carraças (e.g. Rhipicephalus spp, Ixodes spp,
Dermacentor spp, Amblyoma spp, Haemaphysalis spp, e outras semelhantes) ; ácaros (e.g. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp., e outras semelhantes); - Piolhos (e.g. Trichodectes spp., Felicola spp., Linognathus spp., e outras semelhantes); - mosquitos (Aedes spp, Culex spp, Anopheles spp e outras semelhantes); e - moscas (Musca spp, Stomoxys spp, Dermatobia spp, e outras semelhantes).
As pulgas são um problema, porque não só afectam adversamente a saúde do animal ou ser humano, mas também causam um grande stress psicológico. Além disso, as pulgas também podem transmitir agentes patogénicos a animais e seres humanos, como a ténia (Dipylidium caninum) .
Analogamente, as carraças também são prejudiciais para a saúde física e/ou psicológica do animal ou ser humano. No entanto, o problema mais grave associado às carraças é que são vectores de agentes patogénicos que afectam tanto seres humanos como animais. As principais doenças que podem ser transmitidas por carraças incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi) , babesiose (ou piroplasmose causada por Babesia spp.) e rickettsioses (por exemplo, (e.g. febre maculosa das Montanhas Rochosas). As carraças também libertam toxinas que causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas podem ser fatais para o hospedeiro.
Os animais e os seres humanos também sofrem de infecções causadas por endoparasitas vermes parasitas classificados como céstodos (ténias), nemátodos (lombrigas) e tremátodos (platelmintas ou fasciolas). Estes parasitas causam uma variedade de estados patológicos em animais domésticos, incluindo cães, gatos, porcos, ovelhas, cavalos, gado e aves de capoeira. Os parasitas nemátodos que ocorrem no tracto gastrointestinal de animais e seres humanos incluem os dos géneros Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichos-trongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunosto-mum, Strongylus, Cyathostomum e Parascaris entre outros, e os que são encontrados nos vasos sanguíneos ou outros tecidos e órgãos incluem Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria e os estádios extra intestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella. Os agentes terapêuticos são administrados a animais por uma variedade de vias.
Estas vias incluem, por exemplo, ingestão oral, aplicação tópica ou administração parentérica. A via particular seleccionada pelo profissional depende de factores como as propriedades físico-químicas do agente farmacêutico ou terapêutico, do estado do hospedeiro e da economia. Em certos casos, é conveniente e eficaz para administrar medicamentos veterinários oralmente, colocando o agente terapêutico numa matriz sólida ou líquida que é adequada para administração oral. Estes métodos incluem formulações para administração de fármacos mastigáveis. 0 problema associado à administração de formulações orais a animais é que o agente terapêutico proporciona muitas vezes um sabor, aroma ou textura desagradável, o que faz com que os animais rejeitem a composição. Isto é ainda mais exacerbado por composições que são duras e difíceis de engolir.
As composições veterinárias orais na forma de composições mastigáveis ("soft chews"), ou pastilhas mastigáveis que têm sabor agradável são geralmente convenientes para administrar a certos animais, particularmente gatos e cães, e podem ser utilizados de forma eficaz para administrar um medicamento veterinário a estes animais. Contudo, muitas composições orais compreendendo agentes activos com um sabor amargo ou desagradável não são bem aceites por gatos e cães. Além disso, quando a biodisponibilidade de um agente activo a partir de uma forma de dosagem oral não é suficiente ou é variável, a exposição requerida do animal ao ingrediente activo pode não ser suficiente para proporcionar a eficácia desejada. Problemas como estes muitas vezes levam a eficácia e o controlo de parasitas para níveis baixos ou suboptimizados.
As formas de dosagem mastigáveis para administração de fármacos são bem conhecidas da tecnologia farmacêutica. É conhecido na indústria farmacêutica que o acto de mascar aumenta a área de superfície do ingrediente activo disponível e pode aumentar a velocidade de absorção pelo tracto digestivo. Os sistemas mastigáveis também são vantajosos quando é desejável disponibilizar um ingrediente activo disponível topicamente nas áreas da boca ou da garganta, para efeitos locais e/ou absorção sistémica. Além disso, as formas de dosagem mastigáveis também são utilizadas para facilitar a administração de fármacos em doentes pediátricos e geriátricos.
Exemplos de formas de dosagem mastigáveis podem ser encontrados nas patentes U.S. N2s 6387381; 4284652; 4327076; 4935243; 6270790; 6060078; 4609543; e 5753255, todas aqui incorporadas por citação. A palatabilidade e a "sensação na boca" são ca-racterísticas importantes a ser consideradas ao proporcionar uma forma de dosagem, ou matriz, para uma substância activa farmacêutica ou medicinal. Infelizmente, muitos fármacos e outros ingredientes activos têm um sabor amargo ou de outro modo intragável, ou uma sensação na boca inaceitável, devido a arenosidade ou semelhança com giz do composto, ou ambos. Estas características dificultam a incorporação desses ingredientes activos no estado actual da arte para formas farmacêuticas mastigáveis, porque o sabor e/ou sensação na boca questionáveis tornam menos provável obter o cumprimento pelo utilizador. As formas farmacêuticas veterinárias orais que não são saborosas para o animal tratado resultam em baixa aceitação do medicamento pelo animal e um baixo nível de cumprimento. Assim, há necessidade de formas de dosagem veterinárias orais melhoradas que tenham sabor agradável e seja bem aceites pelo animal tratado.
Outro desafio com composições veterinárias orais, particularmente composições mastigáveis, é que a libertação e a dissolução do agente activo a partir da composição depois de ser ingerida pelo animal podem ser variáveis e incompletas. Isto leva a variabilidade na quantidade de fármaco que é absorvida a partir do tracto digestivo do animal. A patente US N2 7955632 (aqui dada como incorporada por citação) descreve veículos com sabor agradável, comestíveis, para medicamentos mastigáveis para a administração de ingredientes activos farmaceuticamente aceitáveis a um animal e processos para os fazer. 0 US 2004/0037869 AI e o WO 2004/016252 de Cleverly et al. (aqui dados como incorporados por citação) descrevem formulações veterinárias contendo produtos de origem não animal, incluindo as formulações veterinárias mastigáveis e pastilhas, que contêm pelo menos um agente activo farmacêutico e não contêm produtos de origem animal. O US 2004/0151759 Al e o WO 2005/062782 de Cleverly et al. (aqui dados como incorporados por citação) descrevem formulações veterinárias contendo produtos de origem não animal compreendendo a) pelo menos uma nodulis-poramida ou um derivado do ácido nodulispórico; ou b) uma associação compreendendo i) pelo menos um derivado de avermectina ou milbemicina; e ii) pelo menos um de praziquantel ou pirantel. 0 WO 2009/02451Α2 e ο US 2011/0059988 de Hecke-roth et al. descrevem várias composições parasiticidas compreendendo agentes activos isoxazolinas para o controlo de parasitas em animais. As composições incluem composições para administração oral.
Tradicionalmente, em formulações veterinárias, a palatabilidade tem sido conseguida pela inclusão na formulação de subprodutos de origem animal ou aromas derivados de fontes animais. Por exemplo, é habitual incluir exci-pientes, tais como frango em pó, fígado em pó, carne, presunto, peixe ou produtos derivados do couro cru em produtos mastigáveis para cães para tornar a mastigação atraente e de sabor agradável para o cão. Ver, por exemplo, a patente U.S. 6086940; patente U.S. 6093441; patente U.S. 6159516; patente U.S. 6110521; patente U.S. 5827565; patente U.S. 6093427, todas de Axelrod et al. (todas elas aqui dadas como incorporadas por citação). Não obstante as composições compreendendo agentes activos parasiticidas descritos nos documentos referidos acima, há necessidade de composições veterinárias orais de sabor agradável que sejam bem aceites pelos animais tratados e métodos com duração de eficácia, biodisponibilidade e espectro de cobertura melhorados para proteger animais contra endoparasitas e/ou ectoparasitas.
As composições optimizadas devem ter sabor agradável e ser bem aceites pelos animais, proporcionar uma boa biodisponibilidade oral, ser eficazes contra parasitas externos e/ou internos, ter um rápido início de actividade, ter uma longa duração da actividade e ser seguras para os animais que as recebem e/ou os seus proprietários seres humanos. A presente invenção é dirigida a esta necessidade.
INCORPORAÇÃO POR CITAÇÃO
Quaisquer pedidos anteriores, e todos os documentos ai citados ou durante a sua avaliação ("documentos citados no pedido") e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos citados no pedido, e todos os documentos aí citados ou referenciados ("documentos aqui citados"), e todos os documentos citados ou referenciados em documentos aqui citados, conjuntamente com quaisquer instruções do fabricante, descrições, especificações de produtos, e folhas de produtos para quaisquer produtos aqui mencionados ou em qualquer documento aqui incorporado por citação, são aqui dados como incorporados por citação e podem ser utilizados na prática da invenção. A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de patente não é uma admissão de que esse documento está disponível como estado da técnica em relação à presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a composições veterinárias mastigáveis compreendendo pelo menos um agente activo parasiticida de acção sistémica e à sua utilização para controlar parasitas externos e/ou internos em ou sobre animais de sangue quente e aves. De acordo com esta invenção, constatou-se que estas composições orais surpreendentemente proporcionam biodisponibilidade excepcionalmente elevada do agente activo, resultando em níveis plasmáticos suficientes para proporcionar uma excelente protecção contra parasitas durante um período de tempo prolongado, inigualável por composições veterinárias orais conhecidas. As composições orais da invenção são excepcionalmente saborosas e proporcionam perfis de segurança desejáveis para animais de sangue quente e aves, ao mesmo tempo que proporcionam excelente protecção contra parasitas. Além disso, verificou-se que uma única administração das composições da invenção geralmente proporciona actividade potente contra um ou mais ectoparasitas e/ou endoparasitas com um rápido início de actividade e proporcionando ao mesmo tempo uma longa duração de eficácia.
Em certas formas de realização, as composições veterinárias da invenção estão com vantagem na forma de formulações mastigáveis que têm sabor agradável para os animais, incluindo cães e gatos. Noutra forma de realização, as composições veterinárias orais da invenção estão na forma de uma pastilha mastigável. A invenção abrange utilizações das composições veterinárias mastigáveis para o tratamento e/ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais (quer selvagens quer domésticos) , incluindo gado e animais de companhia com o objectivo de libertar estes hospedeiros de parasitas vulgarmente encontrados por esses animais. Os animais que podem beneficiar das composições orais da invenção incluem, mas não estão limitados a gatos, cães, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perús e gado, entre outros. A invenção também proporciona métodos para o tratamento e/ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição da invenção compreendendo pelo menos um parasiticida de actuação sistémica para o animal. Surpreendentemente, constatou-se que as composições e formulações da invenção aqui descritas apresentam eficácia superior de largo espectro contra ectopara-sitas e/ou endoparasitas prejudiciais mais rapidamente, e ao longo de um período mais longo, em comparação com composições veterinárias orais conhecidas na arte.
Numa forma de realização, a invenção proporciona composições veterinárias mastigáveis compreendendo quantidades eficazes de a) (i) pelo menos um agente activo isoxa-zolina; ou (ii) pelo menos um agente activo de acção sistémica que é activo contra parasitas internos, em que o agente activo de acção sistémica que é activo contra parasitas internos é uma ou mais lactonas macrociclicas, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou sua uma associação; ou (iii) uma associação de pelo menos um agente activo isoxazolina de fórmula (I) e pelo menos um agente activo de actuação sistémica adicional, em que o agente sistemicamente activo é uma ou mais lactonas macrociclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais arilpirazoles, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamina, ou uma sua associação; e b) um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, o agente activo isoxazolina tem a fórmula (I) adiante, em que as variáveis A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R4, R5, W e n são aqui definidas:
(I).
Noutra forma de realização, as composições da invenção compreendem um composto de isoxazolina de fórmula (II), (III) ou (IV) aqui descritas.
Numa forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo um agente activo isoxazolina de fórmula (I) em que W é 0, R1 é CF3, B2 é CH, B1 é C-Cl, B3 é C-CF3, cada um de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 é CH; R4 é H e R5 é -CH2C (0) NHCH2CF3. Em algumas formas de realização, as composições veterinárias mastigáveis e métodos compreendem 4-[ 5-[ 3-cloro-5-(trifluorometil)-fe-nil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-o-xo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carbox-amida (Composto A) como o agente activo isoxazolina.
Ainda noutra forma de realização da invenção, as composições compreendem um Composto B ou Composto 1.001-1.025 ou Composto 2.001-2.018 de isoxazolina descrito adiante.
Noutra forma de realização, as composições da invenção podem incluir pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com um ou mais agentes activos adicionais. Numa forma de realização, a composição pode compreender pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com pelo menos um agente activo lactona macro-cíclica, incluindo mas não limitado a um composto de aver-mectina ou milbemicina. Em algumas formas de realização, o agente activo de avermectina é eprinomectina, ivermectina, selamectina, abamectina, emamectina, latidectina, lepimec-tina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação.
Numa forma de realização, as composições de pastilhas mastigáveis da invenção compreendem um ou mais enchimentos, um ou mais agentes aromatizantes, um ou mais aglutinantes, um ou mais solventes, um ou mais tensoac-tivos, um ou mais humectantes e opcionalmente um antioxi-dante ou um conservante. É um objecto da invenção não abranger na invenção qualquer produto previamente conhecido, processo de fabrico do produto, ou método de utilização do produto de tal forma que as requerentes reservam o direito e deixam aqui a renúncia a qualquer produto, processo ou método anterior-mente conhecido. É ainda de notar que a invenção não tem a intenção de abranger no âmbito da invenção qualquer produto, processo, ou fabrico do produto ou método de utilização do produto que não satisfaça a descrição escrita e os requisitos de realização do USPTO (35 USC $ 112, primeiro parágrafo) ou da CPE (Artigo 83 da CPE) , de tal forma que as requerentes se reservam o direito e por este meio deixam aqui a renúncia a qualquer produto, processo ou método pre-viamente descrito.
Estas e outras formas de realização são descritas ou são evidentes a partir da, e englobadas na, seguinte descrição pormenorizada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A descrição pormenorizada seguinte, apresentada a titulo de exemplo, mas que não se destina a limitar a invenção somente às formas de realização específicas descritas, pode ser melhor entendida em conjunto com os desenhos anexos, em que: A Figura 1 é um gráfico que mostra a dissolução média de composições mastigáveis da invenção com tamanho de 2 gramas contendo cerca de 2,3% (p/p) de Composto A que foram armazenadas a 25° e 60% de humidade relativa (HR). A Figura 2 é um gráfico que mostra a dissolução média de composições mastigáveis da invenção com tamanho de 2 gramas contendo cerca de 2,3% (p/p) de Composto A que foram armazenadas a 40° e 75% de humidade relativa (HR). A Figura 3 é um gráfico que mostra a dissolução média de composições mastigáveis da invenção com tamanho de 4 gramas contendo cerca de 2,3% (p/p) de Composto A que foram armazenadas a 25° e 60% de humidade relativa (HR). A Figura 4 é um gráfico que mostra a dissolução média de composições mastigáveis da invenção com tamanho de 4 gramas contendo cerca de 2,3% (p/p) de Composto A que foram armazenadas a 40° e 75% de humidade relativa (HR). A Figura 5 mostra a concentração plasmática do Composto A em cães ao longo do tempo após a administração de composições mastigáveis em doses de 20 mg/kg e 40 mg/kg em comparação com a administração do Composto A numa solução à base de polietilenoglicol/álcool.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção proporciona composições veterinárias orais novas e inventivas compreendendo pelo menos um parasiticida de actuação sistémica conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização da invenção, as composições veterinárias estão na forma de uma composição mastigáveis. Noutra forma de realização da invenção, as composições veterinárias orais estão na forma de uma pastilha mastigável. Cada uma das composições da invenção tem um sabor agradável para o animal e proporciona uma fácil administração da composição ao animal. Estas composições proporcionam protecção surpreendentemente eficaz dos animais contra parasitas durante um período de tempo prolongado, ao mesmo tempo proporciona um início de acção rápido.
Surpreendentemente verificou-se que as composições da invenção têm uma biodisponibilidade extremamente elevada com rápida absorção do ingrediente activo na corrente sanguínea do animal. A biodisponibilidade excepcional das composições é o resultado da associação dos componentes não activos das composições em conjunto com as propriedades do agente activo. Numa forma de realização da invenção, a biodisponibilidade excepcionalmente elevada de um ingrediente activo isoxazolina a partir das composições veterinárias orais, juntamente com a semi-vida intrínseca do agente activo no organismo e a sua potência proporcionam eficácia de longa duração sem paralelo contra ectoparasitas a partir de uma forma de dosagem oral. Este efeito é muito surpreendente e inesperado. São também proporcionados métodos para o tratamento e/ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária oral da invenção ao animal. A invenção também proporciona utilizações das composições inventivas no tratamento e/ou profilaxia de infecções e/ou infestações parasitárias e no fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de infecções e/ou infestações parasitárias em animais.
As composições veterinárias orais da invenção incluem, mas não estão limitadas a composições mastigáveis e pastilhas mastigáveis. A invenção inclui pelo menos as seguintes características: (a) composições veterinárias orais de sabor agradável, incluindo para composições mastigáveis e pastilhas mastigáveis, que proporcionam uma eficácia superior contra parasitas compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo isoxazolina conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (b) composições veterinárias orais de sabor agradável compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo isoxazolina de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) ou fórmula (IV) que proporciona concentrações plasmáticas e biodisponibilidade surpreendentemente elevadas do agente activo isoxazolina; (c) composições veterinárias orais de sabor agradável que apresentam eficácia de actuação rápida superior que compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto isoxazolina de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) ou a fórmula (IV) aqui descritas conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (d) composições veterinárias orais de sabor agradável que apresentam actuação rápida superior e eficácia de longa duração que compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um Composto A, Composto B, Composto 1.001 a 1.025 ou Composto 2.001 a 2.018 de isoxazolina aqui descritos, conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceu-ticamente aceitável; (e) composições veterinárias orais de sabor agradável compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com uma ou mais lactonas macrociclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, levam-isole, morantel, pirantel, praziquantel, closantel, clor-sulona, um ou mais agente activos amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides, um ou mais arilpirazoles, ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, em associação com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (f) composições veterinárias orais de sabor agradável que apresentam actuação rápida superior e eficácia de longa duração compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um Composto A, Composto B, Composto 1.001 a 1.025 ou Composto 2.001 a 2.018 de isoxazolina aqui descritos, em associação com um ou mais agentes activos lactonas macrociclicas, conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (g) composições veterinárias orais de sabor agradável, incluindo composições mastigáveis e pastilhas mastigáveis, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um parasiticida sistemicamente activo que é activo contra parasitas internos conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. (h) composições veterinárias orais de sabor agradável, incluindo composições mastigáveis e pastilhas mastigáveis, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo parasiticida sistemicamente activo que é activo contra parasitas internos seleccionados do grupo que consiste numa ou mais lactonas macrociclicas, um benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos amino acetonitrilo, e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação; (i) uma composição oral mastigável compreendendo um agente activo isoxazolina de fórmulas (I), (II), (III) ou fórmula (IV) para utilização no tratamento ou profilaxia de uma infecção ou infestação parasitária num animal; (j) uma composição oral mastigável que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo de actuação sistémica que é activo contra parasitas internos seleccionados do grupo que consiste numa ou mais lactonas macrociclicas, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos amino acetonitrilo e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, para utilização no tratamento ou profilaxia de uma infecção ou infestação parasitária num animal; (k) métodos para o tratamento e/ou prevenção de infecções e infestações parasitárias num animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária oral da invenção compreendendo pelo menos um composto isoxazolina conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (l) métodos para o tratamento e/ou prevenção de infecções e infestações parasitárias num animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária oral da invenção compreendendo pelo menos uma isoxazolina de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) ou fórmula (IV), só ou em associação com uma ou mais lactonas macrociclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, levam-isole, morantel, pirantel, praziquantel, closantel, clor-sulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides, um ou mais arilpirazoles, ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (m) métodos para o tratamento e/ou prevenção de infecções e infestações parasitárias num animal que compreende a administração a um animal de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária oral da invenção compreendendo pelo menos um Composto A, Composto B, Composto 1.001 a 1.025 ou Composto 2.001 a 2.018 de isoxazolina aqui descritos em associação com um oi mais agentes activos lactonas macrocíclicas, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (n) métodos para o tratamento e/ou prevenção de infecções e infestações parasitárias num animal que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária oral da invenção compreendendo pelo menos um Composto A, Composto B, Composto 1.001 a 1.025 ou Composto 2.001 a 2.018 de isoxazolina, só ou em associação com uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, levamisole, morantel, pirantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides, um ou mais arilpirazoles, ou um ou mais agentes activos de ariloazol- 2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (o) métodos para o tratamento e/ou prevenção de infecções por endoparasitas num animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária oral, incluindo composições mastigáveis e pastilhas mastigáveis, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo parasiticida sistemicamente activo que é activo contra parasitas internos seleccionados do grupo que consiste numa ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos amino acetonitrilo e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação; (p) utilização de composições veterinárias orais da invenção compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) ou fórmula (IV), só ou em associação com uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, levamisole, morantel, pirantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides, um ou mais arilpirazoles, ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável para a prevenção ou tratamento de parasitas de animais; (q) utilização das composições veterinárias orais da presente invenção compreendendo pelo menos um de Composto A, Composto B, Composto 1.001 a 1.025 ou Composto 2.001 a 2.018, só ou em associação com uma ou mais lactonas macrociclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicot inóides, um ou mais arilpirazoles, ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável no tratamento e/ou prevenção de uma infestação e infecções parasitárias em animais; (r) a utilização de um agente activo isoxazolina de fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) na preparação de uma composição veterinária oral mastigável para o tratamento de uma infecção ou infestação parasitária num animal; (s) utilização das composições veterinárias orais da invenção compreendendo pelo menos um agente activo de actuação sistémica que é activo contra parasitas internos seleccionados do grupo que consiste numa ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável no tratamento e/ou prevenção de uma infecção parasitária num animal; ou uma sua associação; e (t) utilização de pelo menos um agente activo parasiticida sistemicamente activo que é activo contra parasitas internos seleccionados do grupo que consiste em uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, na preparação de uma composição veterinária via oral mastigável para o tratamento de uma infecção ou infestação parasitária num animal.
Nesta descrição e nas reivindicações, termos como "compreende", "compreendendo", "contendo" e "tendo" e outros semelhantes podem ter o significado que lhes é atribuído na lei de patentes dos EUA e pode significar "inclui", "incluindo, e outros semelhantes; "consistindo essencialmente em" ou "consiste essencialmente" também têm o significado atribuído na lei de patentes dos EUA e o termo é aberto, permitindo a presença de mais do que é enumerado desde que as características básicas ou inovadoras do que é enumerado não sejam alteradas pela presença de mais do que aquilo que é enumerado, mas exclui formas de realização do estado da técnica.
Definições
Os termos aqui utilizados vão ter o seu significado habitual na arte salvo especificação em contrário.
As unidades orgânicas mencionadas nas definições das variáveis da fórmula (I) são - como o termo halogéneo -termos colectivos para listagens individuais dos membros individuais do grupo. 0 prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo. 0 termo "animal" é aqui utilizado para incluir todos os mamíferos, aves e peixes e também para incluir todos os animais vertebrados. Os animais incluem, mas não estão limitados a, gatos, cães, gado, galinhas, perús, veados, cabras, cavalos, lamas, porcos, ovelhas, iaques, roedores e aves. Também inclui um animal individual em todos os estádios de desenvolvimento, incluindo estádios embrionários e fetais. Em algumas formas de realização, o animal vai ser um animal não humano. A expressão "quantidade eficaz", tal como aqui utilizada, significa uma concentração do agente activo na composição suficiente para provocar a resposta biológica desejada ao ou aos parasitas alvo após a administração da composição ao animal, determinada por métodos conhecidos na arte e/ou descritos nos exemplos aqui apresentados. Em algumas formas de realização, uma "quantidade eficaz" do agente activo na composição vai proporcionar uma eficácia de pelo menos 70% contra o parasita alvo em comparação com um controlo não tratado. Noutras formas de realização, uma "quantidade eficaz" do agente activo vai proporcionar uma eficácia de pelo menos 80%, ou de pelo menos 85% em comparação com controlos não tratados. Mais tipicamente, uma "quantidade eficaz" do agente activo vai proporcionar uma eficácia de pelo menos 90%, de pelo menos 93%, de pelo menos 95% ou de pelo menos 97% contra o parasita alvo. Em certas formas de realização, incluindo a prevenção de Dirofilaria immitis, o termo "quantidade eficaz" pode proporcionar eficácia tão elevada como 100%.
Tal como aqui utilizados, os termos "de actuação sistémica" ou "sistemicamente activo" será entendido como significando que os compostos activos são activos quando administrados por via oral, e podem ser distribuídos através do plasma e/ou tecidos do animal tratado e actuar sobre o parasita quando é tirada uma refeição de sangue ou quando o parasita entra em contacto com o agente activo.
Tal como aqui utilizado, o termo "ingredientes amiláceos" significa os produtos alimentares que contêm uma preponderância de amido e/ou material semelhante a amido. Exemplos de ingredientes amiláceas são grãos de cereais e farinhas obtidas por moagem de grãos de cereais como milho, aveia, trigo, sorgo, cevada, arroz, e os vários subprodutos da moagem de grãos de cereais como a farinha de trigo alimentar, sêmeas de trigo, alimento composto, farinha de trigo de segunda escolha, grumos de aveia, canjica, e outro desse material. Também estão incluídos como fontes de ingredientes amiláceos são os produtos alimentares tuberosos como batatas, mandioca e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado, o termo "de sabor agradável" significa uma composição veterinária oral que é prontamente aceite pelos cães sem qualquer persuasão ou com persuasão limitada. As composições de sabor agradável são composições que são consumidas por pelo menos 75% dos cães sem administração manual da composição. 0 termo "alquilo" refere-se a hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados, cíclicos, primários secundários ou terciários, incluindo os que têm 1 a 20 átomos. Em alqumas formas de realização, os qrupos alquilo vão incluir qrupos C1-C12, C1-C10, Ci-C8, Ci-C6 ou C1-C4 alquilo. Exemplos de C1-C10 alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-di-metilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpen-tilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1.3- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3.3- dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-tri-metilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etil-hexilo, nonilo e decilo e os seus isómeros. Ci-C4-alquilo significa por exemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo ou 1,1-dimetiletilo.
Os grupos alquilo cíclicos ou "cicloalquilo", que estão abrangidos por alquilo incluem os que têm 3 a 10 átomos de carbono, tendo anéis condensados individuais ou múltiplos. Em algumas formas de realização, os grupos cicloalquilo incluem grupos alquilo cíclicos em C4-C7 ou C3-C4. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquilo incluem adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e outros semelhantes.
Os grupos alquilo aqui descritos podem estar não substituídos ou substituídos com um ou mais unidades seleccionadas do grupo que consiste em alquilo, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoílo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, halogeneto de ácido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe a actividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegido, ou protegido consoante necessário, como conhecido pelos peritos na arte, por exemplo, como ensinado em Greene et ai., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, aqui dado como incorporado por citação .
Termos, incluindo o termo "alquilo" como "alquil-cicloalquilo", "cicloalquilalquilo", "alquilamino" ou "dialquilamino" serão entendidos como compreendendo um grupo alquilo como definido acima ligado a outro grupo funcional, em que o grupo está ligado ao composto através do último grupo listado, como será compreendido pelos peritos na arte. 0 termo "alcenilo" refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alcenilo podem incluir grupos C2-C2o alcenilo. Noutras formas de realização, alcenilo inclui grupos C2-C22, C2-Ci0, C2-Cs, C2-C6 ou C2-C4 alcenilo. Numa forma de realização de alcenilo, o número de ligações duplas é de 1-3, noutra forma de realização de alcenilo o número de ligações duplas é um ou dois. Outras gamas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbonos também estão contempladas, dependendo da localização da unidade alcenilo na molécula. Os grupos "C2-Cio-alcenilo" podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-l-pro-penilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pen-tenilo, 1-metil-l-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-me-til-3-butenilo, 1, l-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-l-pro-penilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, 1-e-til-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-l-pentenilo, 2-metil-l-pente-nilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-penteni-lo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-me-til-4-pentenilo, 1,l-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-bu-tenilo, 1,2-dimetil-l-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-l-butenilo, 1,3-dime-til-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-bute-nilo, 2,3-dimetil-l-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-l-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-l-butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-l-metil-2-pro-penilo, l-etil-2 -metil-l-propenilo e 1-etil-2-metil-2-propenilo. "Alcinilo" refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Numa forma de realização de alcinilo, o número de ligações triplas é 1-3; noutra forma de realização de alcinilo, o número de ligações triplas é um ou dois. Em algumas formas de realização, grupos alcinilo incluem grupos C2-C20 alcinilo. Noutras formas de realização, grupos alcinilo podem incluir grupos C2-Ci2, C2-Ci0, C2-C8, C2-C6 ou C2-C4 alcinilo. Outras gamas de ligações triplas carbono-carbono e números de carbonos também estão contempladas, dependendo da localização da unidade alcinilo na molécula. Por exemplo, o termo "C2-C10-alcinilo" tal como aqui utilizado refere-se a grupo hidrocarboneto insa-turado de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, como etinilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, n-but-l-in-1-ilo, n-but-l-in-3-ilo, n-but-l-ino-4-ilo, n-but-2-in-l-ilo, n-pent-l-in-l-ilo, n-pent-l-in-3-ilo, n-pent-l-in-4-ilo, n-pent-l-in-5-ilo, n-pent-2-in-l-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-l-in-3-ilo, 3-metilbut-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-l-ilo, n-hex-l-in-3-ilo, n-hex-1- in-4-ilo, n-hex-l-in-5-ilo, n-hex-l-in-6-ilo, n-hex-2-in-l-ilo, n-hex-2-in- 4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-l-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-l-in-l-ilo, 3- metilpent-l-in-3-ilo, 3-metilpent-l-in-4-ilo, 3-metil-pent-l-in-5-ilo, 4-metilpent-l-in-l-ilo, 4-metilpent-2-in- 4- ilo ou 4-metilpent-2-in-5-ilo e outros semelhantes. 0 termo "halogenoalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogéneo. Por exemplo, Ci-C4-halogenoal-quilo inclui, mas não está limitado a, clorometilo, bromo-metilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, di-fluorometilo, trifluorometilo, cloro fluorometilo, dicloro fluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromo-etilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloro-etilo, pentafluoroetilo e outros semelhantes. 0 termo "halogenoalcenilo" refere-se a um grupo alcenilo, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogéneo. 0 termo "halogenoalcinilo" refere-se a um grupo alcinilo, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogéneo. "Alcoxi" refere-se a alquil-O-, em que alquilo é como definido acima. Analogamente, os termos "alceniloxi", "alciniloxi" , "halogenoalcoxi" , "halogenoalceniloxi, " "ha-logenoalciniloxi," "cicloalcoxi", "cicloalceniloxi", "halo-genocicloalcoxi," e "halogenocicloalceniloxi" referem-se aos grupos alcenil-O-, alcinil-O-, -O-halogenoalquilo, ha-logenoalcenil-O-, haloalcinil-O-, cicloalquil-O-, cicloal-cenil-O-, -O-halogenocicloalquilo, e halogenocicloalcenil- 0- , respectivamente, em que o alcenilo, alcinilo, halogeno-alquilo, halogenoalcenilo, halogenoalcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, halogenocicloalquilo, e halogenocicloal-cenilo são como definidos acima. Exemplos de Ci-C6-alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, -CH20-C2H5, (CH3)2CH0-, n-butoxi, C2H5-CH(CH3)0-, (CH3)2CH-CH20-, (CH3)3C0-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-me-tilbutoxi, 1, 1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-di-metil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetil-butoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetil-butoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1- etil-l-metilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi e outros semelhantes . 0 termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-, em que alquilo é como definido acima. Analogamente, os termos "halogenoalquiltio", "cicloalquiltio" e outros semelhantes referem-se a halogenoalquil-S- e cicloalquil-S-, em que halogenoalquilo e cicloalquilo são como definidos acima. 0 termo "alquilsulfinilo" refere-se a alquil-S(0)—, em que alquilo é como definido acima. Analogamente, o termo "halogenoalquilsulfinilo" refere-se a halogenoal-quil-S (0)- em que halogenoalquilo é como definido acima. 0 termo "alquilsulfonilo" refere-se a alquil-S (0)2em que alquilo é como definido acima. Analogamente, o termo "halogenoalquilsulfonilo" refere-se a halogenoal-quil-S (0)2_ em que halogenoalquilo é como definido acima. 0 termo alquilamino e dialquilamino refere-se a alquil-NH- e (alquil)2N-, em que alquilo é como definido acima. Analogamente, os termos "halogenoalquilamino" refere-se a -NH-halogenoalquilo, em que halogenoalquilo é como definido acima.
Os termos "alquilcarbonilo", "alcoxicarbonilo", "alquilaminocarbonilo" e "dialquilaminocarbonilo" referem-se a alquil-C (0)-, alcoxi-C (0)-, alquilamino-C (0)- e dial-quilamino-C(0)- em que alquilo, alcoxi, alquilamino e dialquilamino são como definidos acima. Analogamente, os termos "halogenoalquilcarbonilo", "halogenoalcoxi", "halo-genoalquilaminocarbonilo" e "di-halogenoalquil-aminocar-bonilo" referem-se aos grupos halogenoalquil-C(0)-, haloge-noalcoxi-C (0)-, halogenoalquilamino-C(0)- e -di-halogenoal-quilamino-C(0)- em que halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halogenoalquilamino e di-halogenoalquilamino são como definidos acima. "Arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Em algumas formas de realização, os grupos arilo incluem grupos C6-C10 arilo. Os grupos arilo incluem, mas não estão limitados a, fenilo, bifenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo. Os grupos arilo podem estar não substituídos ou substituídos por um ou mais unidades seleccionadas de halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, ha-logenoalquilo, halogenoalcenilo, halogenoalcinilo, haloge-nocicloalquilo, halogenocicloalcenilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, halogenoalcoxi, halogenoalceniloxi, halogenoal-ciniloxi, cicloalcoxi, cicloalceniloxi, halogenociclo-alcoxi, halogenocicloalceniloxi, alquiltio, halogenoalquil-tio, cicloalquiltio, halogenocicloalquiltio, alquilsulfi-nilo, alcenilsulfinilo, alcinilsulfinilo, halogenoalquil-sulfinilo, halogenoalcenilsulfinilo, halogeno-alcinilsul-finilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfo-nilo, halogenoalquilsulfonilo, halogenoalcenilsulfonilo, halogenoalcinilsulfonilo, alquilamino, alcenilamino, alci-nilamino, di(alquil)amino, di(alcenil)amino, di (alcinil)a-mino ou trialquilsililo. 0 termo "aralquilo" refere-se a um grupo arilo que está ligado ao composto mãe através de dirradical alcileno em ponte, (-CH2-) n, em que n é 1-12 e em que "arilo" é como definido acima. "Heteroarilo" refere-se a um grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 10 átomos de carbono, tendo um ou mais heteroátomos oxigénio, azoto e enxofre no anel, preferencialmente 1 a 4 heteroátomos ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos azoto e enxofre podem opcionalmente estar oxidados. Esses grupos heteroarilo podem ter um único anel (e.g., piridilo ou furilo) ou múltiplos anéis condensados desde que o ponto de ligação seja através de um átomo do anel de heteroarilo. Os heteroarilos preferidos incluem piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazo-lilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzofuranilo e benzotiofenilo. Os anéis heteroarilo podem estar não substituídos ou substituídos por um ou mais unidades, como descrito acima para arilo. "Heterociclilo", "heterocíclico" ou "heterociclo" referem-se a grupos cíclicos completamente saturados ou insaturados, por exemplo, sistemas de anéis monocíclicos com 3 a 7 membros ou monocíclicos com 4 a 7 membros; bicí-clicos com 7 a 11 membros, ou tricíclicos com 10 a 15 membros, que têm um ou mais heteroátomos oxigénio, enxofre ou azoto no anel, preferencialmente 1 a 4 ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos azoto e enxofre podem opcionalmente estar oxidados e os heteroátomos azoto podem opcionalmente estar quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar liga do a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anéis e pode estar não substituído ou substituído por uma ou mais unidades, como descrito para os grupos arilo acima.
Os grupos heterocíclicos monocíclicos exemplifi-cativos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazo-lilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidi-nilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, te-tra-hidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, pipe-razinilo, 2- oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxo-pirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, e outros semelhantes.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, indolilo, benzo-tiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizi-nilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] ou furo[2,3-b]piridinilo), di-hidroisoindolilo, di-hidroquinazolinilo (como 3,4-hidro-4-oxo-quinazolinilo), tetra-hidroquinolinilo e outros semelhantes.
Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplifica-tivos incluem carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo e outros semelhantes.
Halogéneo significa os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de "halogeno" (e.g. como ilustrado no termo halogenoalquilo) refere-se a todos os graus de substituição de uma única substituição até uma substituição per-halogeno (e.g. como ilustrado com metilo como clorometilo (-CH2C1), diclorometilo (-CHC12), triclorome-tilo (-CCI3)).
Estereoisómeros e formas polimórficas
Será entendido pelos peritos na arte que certos compostos nas composições da invenção podem existir e ser isolados como formas opticamente activas e racémicas. Os compostos que têm um ou mais centros quirais, incluindo num átomo de enxofre, podem estar presentes como enantiómeros individuais ou diastereómeros ou como misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros. Por exemplo, é bem conhecido na arte que os compostos que contêm um grupo funcional sulfóxido pode ser opticamente activos e podem existir como enantiómeros individuais ou como misturas racémicas. Além disso, os compostos nas composições da invenção podem in- cluir um ou mais centros quirais, o que resulta num número teórico de isómeros opticamente activos. Quando os compostos nas composições da invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2n isómeros ópti-cos. A presente invenção abranqe os enantiómeros ou diaste-reómeros específicos de cada um dos compostos, bem como misturas de diferentes enantiómeros e/ou diastereómeros dos compostos da invenção que possuem as propriedades úteis aqui descritas. As formas opticamente activas podem ser preparadas, por exemplo, por resolução das formas racémicas por técnicas de cristalização selectiva, por síntese a partir de precursores opticamente activos, por síntese quiral, por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.
Os compostos nas composições da presente invenção também podem estar presentes em diferentes formas sólidas como diferentes formas cristalinas ou na forma de um sólido amorfo. A presente invenção abrange diferentes formas cristalinas, bem como formas amorfas dos compostos da invenção.
Além disso, os compostos nas composições da presente invenção podem existir como hidratos ou solvatos, em que uma certa quantidade estequeométrica de água ou de um solvente está associada à molécula na forma cristalina. As composições da invenção podem incluir hidratos e solvatos dos agentes activos.
Sais
Também estão contemplados dentro do âmbito da invenção os sais de ácidos ou de bases, quando aplicável, dos compostos da invenção aqui descritos. 0 termo "ácido" contempla todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais como os halogeno-ácidos, como ácido bromidrico e ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Os ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos, ácidos gordos e ácidos sulfónicos farma-ceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização dos ácidos, os ácidos são ácidos carboxílicos alifáticos em Ci-C20 de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insatu-rados, que são opcionalmente substituídos por halogéneo ou por grupos hidroxilo, ou ácidos carboxílicos aromáticos em C6-Ci2. Exemplos desses ácidos são ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopro-piónico, ácido valérico, α-hidroxi ácidos como ácido gli-cólico e ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzóico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico e ácido maleico. Um exemplo de um ácido tricarboxílico é ácido cítrico. Os ácidos gordos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos saturados ou insaturados ou aromáticos , com 4 a 24 átomos de car- bono, farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos incluem ácido butirico, ácido isobutirico, ácido sec-butírico, ácido láu-rico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, e ácido fenilesteárico. Outros ácidos incluem ácido glucónico, ácido glico-heptónico e ácido lactobiónico. Os ácidos sulfónicos incluem os ácidos alquil ou halogenoalquilsulfónicos e ácidos arilsulfónicos incluindo, mas não limitados a, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido naf-talenossulfónico, entre outros. 0 termo "base" contempla todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos. Os sais formados com essas bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, incluindo, mas não limitados a, sais de litio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Os sais formados com bases orgânicas incluem os sais comuns de aminas hidrocarbonadas e heterocíclicas, que incluem, por exemplo, sais de amónio (NH4), sais de alquil- e dial-quilamónio, e sais de aminas cíclicas como os sais de morfolina e piperidina.
Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária mastigável que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I) a seguir, em associação com um veículo far-maceuticamente ou veterinariamente aceitável:
(!) em que A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são independentemente CR3 ou N, desde que no máximo três de A1, A2, A3, A4, A5 A 6 sejam N; B1, B2 e B3 são independentemente CR2 ou N; W é 0 ou S; R1 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, alquilci-cloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se-leccionados de R6; cada R2 é independentemente H, halogéneo, alquilo, haloge-noalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio, halogenoal-quiltio, alquilsulfinilo, halogenoalquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, alquilamino, dialquil-amino, alcoxicarbonilo, -CN ou -NCh; cada R3 é independentemente H, halogéneo, alquilo, halo- genoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio, halogenoalquiltio, alquilsul-finilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloge-noalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN ou -NO2; R4 é H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, al-quilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo ou alcoxicarbonilo; R5 é H, OR10, NR41R12 ou Q1; ou alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com urn ou mais subs-tituintes seleccionados independentemente de R7; ou R4 e R5 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, S e 0, estando o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e alcoxi; cada R6 é independentemente halogéneo, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -CN ou -N02; cada R7 é independentemente halogéneo; alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquil-amino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquil- aminocarbonilo, halogenoalquilcarbonilo, halogenoalcoxi-carbonilo, halogenoalquilaminocarbonilo, di-halogenoalquil-aminocarbonilo, hidroxilo, -NH2, -CN ou -N02; ou Q2; cada R8 é independentemente halogéneo, alcoxi, halo-genoalcoxi, alquiltio, halogenoalquiltio, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halogenoalquil-sulfonilo, amino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -CN ou -N02; cada R9 é independentemente halogéneo, alquilo, haloge-noalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, ha-logenoalcoxi, alquiltio, halogenoalquiltio, alquilsulfi-nilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halogenoalquilsulf onilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -N02, fe-nilo ou piridinilo; R10 é H; ou alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, al-quilcicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; R11 é H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo ou alcoxicarbonilo; R12 é H; Q3; ou alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de R7; ou R11 e R12 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, S e 0, em que o referido anel está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccio-nados independentemente do grupo que consiste em alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e alcoxi; Q1 é um anel fenilo, anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis bicíclico condensado com 8, 9 ou 10 membros, contendo opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 0, até 1 S e até 3 N, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R8; cada Q2 é independentemente um anel fenilo ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; Q3 é um anel fenilo ou um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; e n é 0, 1 ou 2.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições veterinárias para mastigar compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos uma isoxazolina de fórmula (I) em associação com um veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável:
J) em que: A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são independentemente CR3 ou N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 sejam N; B1, B2 e B3 são independentemente CR2 ou N; W é 0 ou S; R1 é Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6; cada R2 é independentemente H, halogéneo, C4-C6 alquilo, C4-C6 halogenoalquilo, C4-C6 alcoxi, C4-C6 halogenoalcoxi, C4-C6 alquiltio, C4-C6 halogenoalquiltio, C4-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C2 alcoxicarbonilo, CN ou -NO2; cada R3 é independentemente H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenoci-cloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 al-quiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 halogenoalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 halogenoalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, -CN ou -N02; R4 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquil-alquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; R5 é H, OR10, NR41R12 ou Q1; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente R7; ou R4 e R5 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, S e 0, em que o referido anel está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em Ci-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e Ci-C2 alcoxi; cada R6 é independentemente halogéneo, C2-C6 alquilo, C2-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, -CN ou -N02; cada R7 é independentemente halogéneo; Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 alquil-sulfinilo, Ci—C 6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C2 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquil-carbo-nilo, C2-C7 alcoxicarbonilo, C2-C7 alquilaminocarbonilo, C3-C9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 halogenoalquilcarbonilo, C2-C7 halogenoalcoxicarbonilo, C2-C7 halogenoalquil-amino-carbonilo, C3-C9 di-halogenoalquilaminocarbonilo, hidroxilo, -NH2, -CN ou -N02; ou Q2; cada R8 é independentemente halogéneo, C2-C6 alcoxi, C2-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 halogenoalquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 alquilamino, C 2—C 5 dialquilamino, C2-C4 alcoxicarbonilo, -CN ou -N02; cada R9 é independentemente halogéneo, C2-C6 alquilo, C2-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenocicloal-quilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 halogenoalquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 halogenoalquilsulf inilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 halogenoalquilsulf onilo, Ci-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, - CN, -N02, fenilo ou piridinilo; R10 é H; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com urn ou mais halogéneos; R11 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquilalquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; R12 é H; Q3; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloaluilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes independentemente seleccionados de R7; ou R11 e R12 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, Se 0, estando o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em Ci-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e Ci-C2 alcoxi; Q1 é um anel fenilo, anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis bicíclico condensado com 8, 9 ou 10 membros, contendo opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 0, até 1 S e até 3 N, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R8; cada Q2 é independentemente um anel fenilo ou um anel hete-rocíclico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; Q3 é um anel fenilo ou um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; e n é 0, 1 ou 2.
Numa forma de realização da fórmula (I), W é O. Noutra forma de realização, W é S.
Noutra forma de realização da fórmula (I), A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada CR3.
Noutra forma de realização da fórmula (I), B1, B2 e B3 são cada CR2.
Ainda noutra forma de realização da fórmula (I), W é O e A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada CR3.
Ainda noutra forma de realização da fórmula (I), W é O; A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada CR3; e B1, B2 e B3 são cada CR2.
Noutra forma de realização da fórmula (I), A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada um CH.
Noutra forma de realização da fórmula (I), B1, B2 e B3 são cada CR2; e R2 é H, halogéneo, Ci-C6 alquilo ou C3-C6 halogenoalquilo.
Ainda noutra forma de realização da fórmula (I), R1 é C1-C3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais de R6; R2 é independentemente H, halogéneo, Ci-C6 halogenoalquilo, Ci-C6 halogenoalcoxi ou -CN; e cada R3 é independentemente H, halogéneo, C1-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenoci-cloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, -CN ou -N02.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária para mastigar compreendendo uma isoxazolina de fórmula (I) em que: W é 0 ou S; R4 é H ou Ci-C6 alquilo; R5 é -CH2C(0)NHCH2CF3; cada um de A1 = A2 = A3 = A4 = A5 = A6 é CH; R1 é Ci-C6 alquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6; R6 é halogéneo ou Ci-C6 alquilo; e B1, B2 e B3 são independentemente CH, C-halogéneo, C-Ci-C6 alquilo, C-C4-C6 halogenoalquilo ou C-C4-C6 alcoxi.
Noutra forma de realização da fórmula (I), B1, B2 e B3 são independentemente CR2; W é 0; R4 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; e R5 é H, NR41R12 ou Q1; ou C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C4 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais de R7.
Ainda noutra forma de realização da fórmula (I), R1 é C4-C3 alquilo opcionalmente substituído com halogéneo; cada R2 é independentemente H, CF3, 0CF3, halogéneo ou -CN; cada R3 é independentemente H, C4-C4 alquilo, C4-C4 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C4 alcoxi ou -CN; e cada R7 é independentemente halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 al-quilsulfonilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C5 alquilaminocarbonilo, C2-C5 halogenoalquilcarbonilo, C2-C5 halogenoalcoxicarbonilo, C2-C5 halogenoalquilaminocarbonilo, -NH2, -CN ou N02; ou Q2.
Ainda noutra forma de realização da fórmula (I), R4 é H; R é C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais R7; cada R7 é independentemente halogéneo ou Q2; e cada Q2 é independentemente fenilo, piridinilo ou tia-zolilo.
Ainda noutra forma de realização da fórmula (I), R1 é CF 3; A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada CR3; B2 é CR2; e cada R3 representa independentemente H, C1-C4 alquilo ou -CN.
Noutra forma de realização, B2 é CH; B1 e B3 são cada CR2 em que cada R2 é independentemente halogéneo ou C1-C3 halogenoalquilo; A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada CR3; R3 é H; e n é 2 .
Ainda noutra forma de realização da fórmula (I), R1 é CF3; A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada CR3; B2 é CH; cada de B1 e B3 são CR2; cada R3 é independentemente H ou C1-C4 alquilo; cada R2 é independentemente halogéneo ou C1-C3 halogenoalquilo; R4 é H; R5 é C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais R7; e R7 é C2-C7 alquilcarbonilo, C2-C7 alcoxicarbonilo, C2-C7 alquilaminocarbonilo, C3-C9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 halogenoalquilcarbonilo, C2-C7 halogenoalcoxicarbonilo, C2-C7 halogenoalquilaminocarbonilo, C3-C9 di-halogeno-alquila-minocarbonilo.
Ainda noutra forma de realização da formula (I), R1 é CF3; A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada CH; B2 é CH; cada de B1 e B3 são CR2; cada R2 é independentemente halogéneo ou Ci-C3 halogeno-alquilo; R4 é H; R5 é C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais R7; e R7 é C2-C7 alquilaminocarbonilo, C3-C9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 halogenoalquilaminocarbonilo ou C3-C9 di-halogenoalquilaminocarbonilo.
Numa forma de realização preferida, é proporcionada uma composição veterinária mastigável que compreende um agente activo isoxazolina de fórmula (I), em que : R1 é CF3; W é 0; A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são cada um CH; B2 é CH; B1 é cloro; B2 é CF3; R4 é H; R5 é CH2C(0)NHCH2CF3; e n é 2 .
Numa forma de realização, a invenção proporciona composições veterinárias para mastigar compreendendo uma quantidade eficaz do composto de isoxazolina de 1—4—[5—[3— cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluoro-metil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)-amino ]etil]-1-naftalenocarboxamida (Composto A). Este composto tem a seguinte estrutura:
Composto A
Noutras formas de realização, a invenção proporciona composições veterinárias mastigáveis compreendendo uma quantidade eficaz de um agente activo isoxazolina descrito no WO 2009/02451A2 e US 2011/0059988, ambos aqui integralmente incorporadas por citação, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os compostos de fórmula geral (II) apresentada adiante estão descritos no US 2011/0059988 e WO 2009/02451 A2.
Fórmula (II)
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições veterinárias mastigáveis compreendendo uma quantidade eficaz de composto 11-1 descrito no US 2011/0059988, que é aqui referido como o composto B e tem a estrutura:
Composto B em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável aqui descrito.
Ainda noutra forma de realização da invenção, as composições veterinárias mastigáveis da invenção compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (III) ou (IV) ilustradas adiante, que estão descritos no WO 2011/075591 e US 2011/0152312, ambos aqui dados como integralmente incorporados por citação. Numa forma de realização, a isoxazolina tem a estrutura de fórmula (III) ou (IV), em que: B1, B2, B3, B4 e B5 são independentemente N ou C-R9; cada Z é independentemente halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloge-noalquilo, alcenilo, halogenoalcenilo, alcinilo, halogeno-alcinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio, halogenoal-quiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -no2;
Ris e R15 são independentemente hidrogénio, alquilo, haloge-noalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, halogenoalcenilo, alcinilo ou halogenoalcinilo; R9 é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, halogenoal-quilo, alcenilo, halogenoalcenilo, alcinilo, halogenoalcinilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alquilciclo-alquilo ou cicloalquilalquilo, de que cada está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, halogenoalquilo, alcenilo, halogenoalcenilo, alcinilo, halogenoalcinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquil-tio, halogenoalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2~, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -N02; R7 e R8 são independentemente hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, halogenoalcenilo, alcinilo ou halogenoalcinilo; e p é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições veterinárias mastigáveis compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos 1.001 a 1.025 ou 2.001 a 2.018 descritos no WO 2011/075591 e US 2011/0152312 ilustrados nas Tabelas 1 e 2 adiante, em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável aqui descrito :
Fórmula (III)
Tabela 1: Compostos 1.001 A 1.025
Fórmula (IV)
Tabela 2: Compostos 2.001-2.018
Noutra forma de realização, as composições veterinárias mastigáveis da presente invenção podem incluir um ou mais compostos isoxazolinas descritos no US 2010/0254960 Ai, US2011/0159107, US2012/0309620,
US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO
2012/086462, US 8318757, US 2011/0144349, US 8053452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO
2012/089623, WO 2012/089622, US 8119671; US 7947715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US
2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US
2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO
2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US
2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO
2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/01 18212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al, US 7897630, US 7951828 e US 7662972, de que todas são aqui dadas como integralmente incorporadas por citação.
Biodisponibilidade de agentes activos
Constatou-se surpreendentemente que as composições da invenção proporcionam biodisponibilidade excep-cionalmente elevada para os agentes activos que actuam sistemicamente no sangue do animal ao qual as composições são administradas dentro de algumas horas após a administração. Além disso, em algumas formas de realização as composições da invenção proporcionam uma eficácia extremamente duradoura contra ectoparasitas e/ou endoparasitas que é inesperada e surpreendente a partir de uma forma de dosagem oral de libertação imediata.
Numa forma de realização, as composições masti- gáveis da invenção proporcionam biodisponibilidade excep-cionalmente elevada para agentes activos isoxazolinas de actuação sistémica. A biodisponibilidade surpreendentemente elevada dos agentes activos isoxazolinas obtidas a partir das composições da invenção é um factor chave para obter o inicio de acção rápido e a eficácia muito duradoura contra ectoparasitas observada.
Para que as composições da invenção sejam eficazes contra ectoparasitas como carraças e pulgas durante um período de tempo prolongado, o agente activo isoxa-zolina tem de estar presente numa concentração minimamente eficaz no plasma e/ou tecidos do animal durante o período de tempo desejado. 0 tempo durante o qual o agente activo permanece na circulação sistémica (determinado como semi-vida ou T1/2, o período de tempo que leva para que a quantidade de agente activo sofra decaimento para diminuir para metade) baseia-se na estrutura intrínseca do composto e em como ele se comporta in vivo. Contudo, a quantidade do agente activo que é absorvida para a circulação sistémica a partir de uma forma de dosagem oral pode ser afectada de forma significativa pelos excipientes não activos da composição. Como tal, a associação específica de excipientes não activos numa composição pode ter um efeito importante na biodisponibilidade de um dado agente activo.
Para que um ingrediente activo seja prontamente biodisponível e absorvido do lúmen gastrointestinal para a corrente sanguínea do animal, o agente activo tem primeiro de ser eficazmente libertado da composição sólida após a ingestão. Em segundo lugar, no caso de agentes activos com baixa solubilidade em água, o agente activo tem de ser mantido em solução no local apropriado no lúmen gastrointestinal para ser absorvido através do epitélio intestinal e para a corrente sanguínea. Ambos estes factores podem ser significativamente afectados pela associação de excipientes não activos nas formas de dosagem oral. É bem conhecido que uma das desvantagens das formas de dosagem orais é que a quantidade de fármaco que pode ser absorvida a partir do tracto digestivo para a circulação sistémica é limitada. De facto, está bem estabelecido na literatura que a baixa biodisponibilidade é uma das principais causas de insucesso de candidatos a novos fármacos em desenvolvimento pré-clínico e clínico, especialmente para compostos com baixa solubilidade em água. Compostos que atingem baixa biodisponibilidade tendem a ter baixa exposição ao plasma e alta variabilidade entre indivíduos, o que limita a sua utilidade terapêutica (ver V. Hayden et al. The Road Map to Oral Bioavailability: an Industrial Perspective, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006, 2(4):591-608). Uma biodisponibilidade fraca limita a escolha de fármacos para administração oral, e noutros casos têm de ser feitas concessões significativas para explicar a baixa absorção do agente activo. Isto reflecte-se na biodisponibilidade oral aceitável mínima estabelecida de apenas 30% para os programas de desenvolvimento de fármacos em formas de dosagem oral típicas (V. Hayden et al., Ibid.). Além disso, sabe-se que um certo número de fármacos humanos bem conhecidos têm biodisponibilidades d 20%) (ver Fasinu et al., Biopharm. Drug Dispôs. 2011, 32, 1185-209) .
Numa forma de realização, as composições da invenção compreendendo pelo menos um agente activo isoxazo-lina têm perfis de dissolução excepcionalmente consistentes e previsíveis in vitro ao longo de uma gama de tamanhos da forma de dosagem, libertando uma alta percentagem do ingrediente activo isoxazolina. Numa forma de realização, as composições da invenção libertam pelo menos cerca de 70% (p/p) do ingrediente activo isoxazolina disponível dentro de 60 minutos, determinado por um ensaio de dissolução padrão. Noutras formas de realização, as composições da invenção libertam pelo menos cerca de 80% (p/p) do agente activo isoxazolina disponível dentro de cerca de 60 minutos. Ainda noutra forma de realização, as composições da invenção libertam pelo menos cerca de 85% (p/p) ou cerca de 90% (p/p) do agente activo isoxazolina disponível dentro de cerca de 60 minutos. Os perfis de dissolução previsíveis e consistentes apresentados pelas composições da invenção são invulgares para composições mastigáveis e são indicadores da excelente biodisponibilidade in vivo.
As Figuras 1 e 2 mostram os perfis de dissolução de composições mastigáveis de 2 gramas da invenção que foram armazenadas a 25°C e 60% de humidade relativa (HR) e 40°C e 75% de HR, respectivamente, obtidos aos 1, 2, 3, 6 e 12 meses. As Figuras 3 e 4 mostram os perfis de dissolução de composições mastigáveis de 4 gramas da invenção que foram armazenadas a 25°C e 60% de humidade relativa (HR) e 40°C e 75% de HR, respectivamente, obtidos aos 0, 2 e 6 meses. Como mostram as figuras, as composições mastigáveis tanto com o tamanho de 2 gramas como o de quatro gramas apresentam perfis de dissolução extremamente reprodutíveis, mesmo após armazenagem em condições de estabilidade acelerada. Isto demonstra o perfil de libertação previsível e consistente das composições da invenção, que é um factor importante na obtenção de biodisponibilidade surpreendente e inesperada observada.
Consistente com o perfil de dissolução previsível e eficaz apresentado in vitro, os animais tratados com as composições da invenção absorvem uma proporção muito elevada do agente activo isoxazolina in vivo após administração. Assim, numa forma de realização, as composições da invenção proporcionam uma concentração máxima de fármaco no plasma após tão pouco como cerca de 3 horas após a administração. Noutras formas de realização, as composições da invenção proporcionam uma concentração máxima do fármaco após cerca de 3 horas e meia ou após cerca de 4 horas após a administração. Ainda noutras formas de realização, as composições da invenção proporcionam uma concentração máxima da isoxazolina no plasma após cerca de 4 e meia ou cerca de 5 horas após a administração.
As composições da invenção compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina apresentam biodisponibi-lidade surpreendentemente elevada do agente activo isoxazolina in vivo. Assim, numa forma de realização, as composições veterinárias mastigáveis da presente invenção proporcionam pelo menos cerca de 70% de biodisponibilidade do agente activo isoxazolina em relação à administração intravenosa. Noutras formas de realização da invenção, as composições mastigáveis proporcionam pelo menos cerca de 85% ou pelo menos cerca de 95% de biodisponibilidade do agente activo isoxazolina após administração. Em algumas formas de realização, a biodisponibilidade do agente activo isoxazolina a partir das composições mastigáveis da invenção chega mesmo a cerca de 100% em relação à administração intravenosa do agente activo.
Estes níveis de biodisponibilidade de um agente activo isoxazolina tendo baixa solubilidade em água a partir de uma composição veterinária mastigável são surpreendentemente altos e inesperados. Embora a biodisponibilidade extremamente elevada das composições mastigáveis seja em parte devido às propriedades físico-químicas dos agentes activos isoxazolinas, os níveis elevados observados a partir das composições mastigáveis da presente invenção são possibilitados pela presença e associação dos excipientes não activos, que asseguram dissolução completa e previsível da composição e mantêm os agentes activos em solução no tracto digestivo do animal. O efeito significativo dos excipientes não activos das composições da invento invenção na biodisponibilidade do agente activo isoxazolina é demonstrado pela Figura 5. Este gráfico compara a concentração plasmática de um agente activo isoxazolina (Composto A) administrado a partir de composições mastigáveis da invenção concebidas para administrar 20 mg/kg e 40 mg/kg de peso corporal com a administração de uma solução de polietilenoglicol/álcool do agente activo a 25 mg/kg de peso corporal. A figura mostra que as composições mastigáveis da invenção proporcionam níveis plasmáticos significativamente mais elevados, mesmo quando administrados em níveis mais baixos em comparação com uma solução do agente activo (20 mg/kg de composição mastigável contra 25 mg/kg de solução). Isto é particularmente surpreendente, uma vez que as composições mastigáveis estão na forma de um sólido que tem de se desintegrar e libertar completamente e solubilizar o agente activo para absorção eficiente durante a digestão. Seria de esperar que a solução proporcionasse uma maior biodisponibilidade porque o agente activo está completamente dissolvido quando administrado. A biodisponibilidade significativamente maior obtida a partir das composições mastigáveis da invenção é claramente o resultado dos excipientes não activos na composição em vez da permeabilidade natural do agente activo uma vez que é utilizada a mesma substância activa. A biodisponibilidade surpreendentemente alta dos agentes activos isoxazolinas nas composições veterinárias orais da invenção contribui significativamente para o rápido início de acção e a eficácia de duração extremamente longa contra pulgas e carraças. Assim, em algumas formas de realização, a capacidade das composições atingir de forma segura e previsível uma concentração desejada do agente activo isoxazolina na corrente sanguínea sem ter de administrar níveis muito elevados do composto ao animal, juntamente com o tempo de residência do agente activo na corrente sanguínea resulta no controlo superior de ectopa-rasitas, incluindo até cerca de 90 dias ou mais contra pulgas. Esta duração de eficácia de uma forma de dosagem oral de liberação imediata para administração uma vez não tem paralelo e é muito surpreendente.
Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção podem proporcionar biodisponi-bilidade excepcionalmente elevada e inesperada de agentes activos parasiticidas que são activos contra endoparasitas. Assim, numa forma de realização, as composições mastigáveis da invenção podem proporcionar uma biodisponibilidade de pelo menos cerca de 70% em relação à administração intravenosa de um parasiticida seleccionado do grupo que consiste num agente activo lactona macrocíclica, um agente benzimidazole incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclaben-dazole e febantel; levamisole, pirantel, morantel, clo-santel, clorsulona, um agente activo de amino acetonitrilo e um agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino. Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção podem proporcionar uma biodisponibilidade de pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85% ou pelo menos cerca de 90% em relação à administração intravenosa de um parasiticida seleccionado de um agente activo lactona ma-crocíclica, um agente benzimidazole incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e febantel; levamisole, piran-tel, morantel, closantel, clorsulona, um agente activo de amino acetonitrilo e um agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino.
Composições ectoparasiticidas
Verificou-se surpreendentemente que as composições veterinárias mastigáveis da invenção, que incluem pelo menos um agente activo isoxazolina e um veiculo farma-ceuticamente aceitável que é adequado para administração oral a um animal, são seguras e eficazes contra um amplo espectro de ectoparasitas durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, numa forma de realização da invenção, as composições mastigáveis da invenção proporcionam protecção de pelo menos 90% de eficácia contra pulgas (C. felis) durante pelo menos 30 dias ou pelo menos 36 dias, determinada em comparação com controlos não tratados de acordo com os métodos descritos nos exemplos. Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção proporcionam pelo menos 90% de eficácia contra pulgas durante pelo menos 44 dias ou durante pelo menos 58 dias.
Em algumas formas de realização da invenção, as composições da invenção compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina proporcionam um elevado nível de eficácia contra pulgas durante períodos de tempo superiores a 60 dias. Por exemplo, numa forma de realização, as composições da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos 90% contra pulgas durante pelo menos 72 dias. Noutras formas de realização, as composições da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos 90% contra pulgas durante pelo menos 79 dias, pelo menos 86 dias ou mesmo pelo menos 93 dias. Ainda noutras formas de realização, as composições orais de duração muito longa da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos 90% contra pulgas durante pelo menos cerca de 100 dias, pelo menos cerca de 107 dias ou mesmo pelo menos cerca de 114 dias.
Ainda noutra forma de realização, as composições veterinárias mastigáveis da invenção compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra pulgas (C. felis) durante pelo menos cerca de 30 dias ou pelo menos cerca de 36 dias. Ainda noutra forma de realização, as composições veterinárias mastigáveis da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 95% durante pelo menos cerca de 44 dias, pelo menos cerca de 58 dias ou pelo menos cerca de 72 dias. Ainda noutras formas de realização, as composições orais de duração muito longa da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 95% durante pelo menos cerca de 79 dias, pelo menos cerca de 86 dias ou mesmo cerca de 93 dias.
Ainda noutra forma de realização da invenção, as composições mastigáveis compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo isoxazolina proporcionam cerca de 100% de eficácia contra pulgas durante pelo menos cerca de 23 dias, pelo menos cerca de 30 dias ou pelo menos cerca de 36 dias. Ainda noutras formas de realização, as composições da invenção proporcionam uma eficácia de cerca de 100% contra pulgas durante pelo menos cerca de 44 dias, pelo menos cerca de 58 dias ou pelo menos cerca de 72 dias.
Noutra forma de realização da invenção, as composições veterinários mastigáveis compreendendo um agente activo isoxazolina proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra carraças (incluindo, mas não limitadas a, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus e Ixodes holocyclus) durante pelo menos cerca de 30 dias ou pelo menos cerca de 36 dias. Ainda noutra forma de realização, as composições veterinárias da invenção vão proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 95% durante pelo menos cerca de 23 dias, pelo menos cerca de 30 dias ou pelo menos cerca de 36 dias.
Em algumas formas de realização, as composições veterinárias orais de duração muito longa da invenção compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina proporcionam uma eficácia contra certas espécies de carraças de pelo menos cerca de 90% durante pelo menos cerca de 44 dias, pelo menos cerca de 58 dias, ou pelo menos cerca de 72 dias. Noutras formas de realização, as composições veterinárias orais do presente invento proporcionam uma eficácia contra certas espécies de carraças de pelo menos cerca de 90% de pelo menos cerca de 79 dias, a, pelo menos, cerca de 86 dias, a pelo menos cerca de 93 dias, no minimo, cerca de 100 dias ou ainda, pelo menos, cerca de 107 dias. Em algumas formas de realização, as composições orais da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra carraças durante pelo menos cerca de 44 dias, pelo menos cerca de 58 dias, pelo menos cerca de 72 dias ou pelo menos cerca de 79 dias. Em certas outras formas de realização, as composições da invenção vão proporcionar uma eficácia de pelo menos 95% durante pelo menos cerca de 100 dias ou mesmo pelo menos cerca de 107 dias contra certas espécies de carraças (e.g. D. variabilis) . Noutras formas de realização, as composições da invenção vão até proporcionar uma eficácia de cerca de 100% contra certas espécies de carraças durante pelo menos cerca de 93 dias, pelo menos cerca de 100 dias, ou mesmo pelo menos cerca de 107 dias. Este nivel muito elevado de eficácia contra carraças durante esses períodos de tempo prolongados a partir de uma forma de dosagem oral é surpreendente e sem precedentes em formas de dosagem oral de libertação imediata. Além disso, as composições orais da invenção são surpreendentemente eficazes contra carraças difíceis de controlar incluindo Amblyomma americanum e outras.
Verificou-se que as composições veterinárias mastigáveis da invenção compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina apresentam um inicio muito rápido de acção contra parasitas que prejudicam os animais. Por exemplo, em algumas formas de realização da invenção, as composições veterinárias mastigáveis da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20% ou pelo menos cerca de 30% contra pulgas (C. felis) apenas cerca de 30 minutos após a administração ao animal em comparação com controlos não tratados, determinada de acordo com os métodos descritos nos exemplos.
Noutras formas de realização, as composições mastigáveis da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% contra pulgas apenas cerca de 4 horas após a administração. Ainda noutras formas de realização, as composições da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60% ou pelo menos cerca de 70% contra pulgas de cerca de 8 horas após a administração ao animal. Ainda noutras formas de realização, as composições da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 98% cerca de 12 horas após a administração da composição ao animal. Este inicio surpreendentemente rápido de eficácia é muito importante para o tratamento eficaz de animais com infestações por ectoparasitas graves instaladas.
Tipicamente, o ou os agentes activos isoxazolinas podem estar presentes na composição numa concentração de cerca de 0,1 a cerca de 40% (p/p) . Noutra forma de realização, a concentração do ou dos agentes activos isoxazolinas é de cerca de 0,1 a cerca de 30% (p/p). Em algumas formas de realização da invenção, os agentes activos isoxazolinas estão presentes na composição numa concentração de cerca de 1 a cerca de 25% (p/p), cerca de 1 a cerca de 20% (p/p), cerca de 1 a cerca de 10% (p/p), cerca de 1 a cerca de 5% (p/p) ou cerca de 1 a cerca de 3% (p/p) . Ainda noutras formas de realização, o ou os agentes activos isoxazolinas estão presentes numa concentração de cerca de 0,1 a cerca de 5% (p/p), cerca de 0,5 a cerca de 5% (p/p), cerca de 0,5 a cerca de 3% (p/p) ou cerca de 1 a cerca de 3% (p/p) na composição. Ainda noutras formas de realização, o ou os agentes activos isoxazolinas estão presentes numa concentração de cerca de 3 a cerca de 6% (p/p) ou cerca de 5 a 10% (p/p) . Noutras formas de realização, o agente activo isoxazolina está presente numa concentração relativamente mais elevada na forma de dosagem, incluindo cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 20 % (p/p) , cerca de 10% (p/p) a cerca de 15% (p/p) ou cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p) na composição .
Algumas unidades de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg de pelo menos um agente activo isoxazolina ou uma associação de agentes activos isoxazolinas. Numa forma de realização, o agente activo isoxazolina está presente numa quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg na composição. Mais tipicamente, o agente activo isoxazolina está presente numa quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 150 mg por unidade mastigável. Em algumas formas de realização, a quantidade de pelo menos um agente activo isoxazolina numa unidade de dosagem é de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, cerca de 1 mg a cerca de 30 mg ou cerca de 5 mg a cerca de 30 mg. Noutras formas de realização, a quantidade de pelo menos um agente activo isoxazolina numa unidade de dosagem da invenção é de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg ou de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg. Noutras formas de realização, as unidades de dosagem vão conter cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg ou cerca de 75 mg a cerca de 140 mg de pelo menos um agente activo isoxazolina.
Noutras formas de realização, a quantidade de pelo menos um agente activo isoxazolina vai ser de cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg por unidade de dosagem. Mais tipicamente, a quantidade de pelo menos um agente activo isoxazolina numa unidade de dosagem vai ser de cerca de 100 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg ou cerca de 500 mg a cerca de 1200 mg por unidade de dosagem.
Agentes activos adicionais
Num outro aspecto da invenção, são proporcionadas composições veterinárias orais, incluindo composições mastigáveis e composições em pastilhas mastigáveis, que compreendem um ou agentes activos parasiticidas de actuação sistémica adicionais. Os agentes activos que podem ser incluídos na composição pode ser de várias classes de parasiticidas de actuação sistémica e podem ser incluídos nas composições veterinárias orais da invenção sós ou em associação com um agente activo isoxazolina e/ou outros ectoparasiticidas de actuação sistémica incluindo, mas não limitados a, um ou mais de espinosina ou espinosóide, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais arilpirazoles e um ou mais neonicotinóides. Quando as composições compreendem uma associação de um agente endoparasiticida de actuação sistémica em associação com um agente ectoparasiticida, incluindo, mas não limitado a, um agente activo isoxazolina, as composições vão ser eficazes contra ambas as infecções e infestações endoparasitárias e ectoparasitárias.
Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária mastigável que compreende pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com pelo menos um outro agente activo de actuação sistémica que é activo contra endoparasitas, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária mastigável compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com pelo menos um agente activo de actuação sistémica que é activo contra ectoparasitas, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas formas de realização, os agentes activos adicionais associados a um agente activo isoxa-zolina podem incluir, mas não estão limitados a, aca-ricidas, anti-helmínticos, insecticidas e outros parasi-ticidas de várias classes aqui apresentados.
Noutra forma de realização, as composições mastigáveis também podem incluir agentes terapêuticos veterinários. Os agentes farmacêuticos veterinários que possam ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos na arte (ver, e.g. Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) e incluem, mas não estão limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hi-droxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazole, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, ácido aminocapróico, hidrogeno sulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amónio, molibdenato de amónio, amoxicilina, clavulanato de potássio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B à base de lípidos, ampi-cilina, amprólio, anti-ácidos (orais), antivenina, apomor-fiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirina, atenolol, atipamezole, besilato de atra-cúrio, sulfato de atropina, aurnofin, aurotioglucose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitu-ratos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bi-sacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromo-criptina, budenosido, buprenorfina, buspirona, bussulfano, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, carbenicilina indanil sódio, carbimazole, carboplatina, carnitina, car-profeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefi-xima, clorsulona, cefoperazona de sódio, cefotaxima de sódio, cefotetana dissódica, cefoxitina de sódio, cefpo-doxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur de sódio, ceftio-fur, ceftiaxona de sódio, cefalexina, cefalosporinas, cefa-pirina, carvão (activado) , clorambucil, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido + /- brometo de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (HCG), crómio, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride, cisplatina, sais citratos, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol de sódio, clorazepato dipotássico, clorsulona, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, cipro-hepta-dina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina de sódio, danazol, dantrolene de sódio, dap-sona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpan- tend, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazdxido (oral) , diclorfenamida, diclofenaco de sódio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, di-hidrotaquisterol (DHT), diltia-zem, dimenidrinato, dimercaprol/BAL, sulfóxido de dimetilo, dinoprost trometamina, difenil-hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dola-setron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxe-pina, doxorrubicina, doxiciclina, edetato dissódico de cálcio. EDTA de cálcio, cloreto de edrofónio, enalapril/enal-aprilat, enoxaparina de sódio, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomec-tina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrinico/etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronato de sódio, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia c/ pentobarbital, famotidina, ácidos gordos (essenciais/omega), felbamato, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasteride, fipronil, florfenicol, fluconazole, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluoro-uracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizole (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glime-piride, glipizide, glucagon, agentes glucocorticóides, glu-cosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburide, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseoful-vina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutâmero-200 (OXYGLOBIN®), heparina, hidroxietilamido, hialuronato de sódio, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidaclopride, imidocarbe dipro-pionato, impenem-cilastatina de sódio, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferão alfa-2a (recombinante humano), iodeto (sódio/potássio), ipecacuanha (xarope), ipodato de sódio, ferro dextrano, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazole, ivermec-tina, caulino/pectina, cetamina, cetoconazole, cetoprofeno, cetorolac trometamina, lactulose, leuprolide, levamisole, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaina, lincomicina, liotironina de sódio, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenurão, lisina, magnésio, manitol, marbofioxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomi-dina, triglicéridos de cadeia média, acetato de medro-xiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melato-nina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandcla-to/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarba-mol, meto-hexital de sódio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, meto-clopramida, metoprolol, metronidaxole, mexiletina, mibo-lerlona, midazolam milbemicina oxima, óleo mineral, mino-ciclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoate de mandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas (opiatos) narcóticos, sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxa-nida, nitenpirame, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitro-prussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sódio, nis-tatina, acetato de octreotide, olsalazina de sódio, omeprazole, ondansetron, antidiarréicos opiatos, orbiflox-acina, oxacilina de sódio, oxazepam, cloreto de oxibu-tinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidro-nato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurónio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V de potássio, pentazocina, pentobarbital de sódio, pentosano polissulfato de sódio, pentoxifilina, mesilato de pergo-lida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenile-frina, fenipropanolamine, fenitoína de sódio, feromonas, fosfato parentérico, fitonadiona/vitamina K-l, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polissulfatado, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psyllium mucilóide hidrófilo, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, raniti-dina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), soro fisio-lógico/laxante hiperosmótico, selamectina, selegilina/1-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silima-rina/cardo mariano, bicarbonato de sódio, poliestireno sulfonato de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol, espec-tinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanil, sulfaclorpiridazina de sódio, sulfadiazina/trimetoprim, sulfametoxazole/trime- toprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sul-fassalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiacetarsamida de sódio, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódica, tiletami-na/zolazepam, tilmocsin, tiopronin, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, trimcinolona acetonido, trientina, trilostano, tar-tarato de trimepraxina com prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, brometo de vecurónio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selénio, warfarina de sódio, xilazina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), acetato de zinco/sulfato de zinco, zonisamida e as suas misturas.
Numa forma de realização da invenção, compostos de arilpirazole como fenilpirazoles podem ser incluídos nas composições veterinárias orais da invenção. Os arilpira-zoles são conhecidos na arte e são adequadas para associação com os compostos de isoxazolina nas composições mastigáveis da invenção. Exemplos desses compostos de arilpirazole incluem mas não estão limitados aos descritos nas patentes U.S. N2 6001384, 6010710, 6083519, 6096329, 6174540, 6685954, 6998131 e 7759381 (todas aqui dadas como incorporadas por citação) . Um agente activo arilpirazole particularmente preferida é fipronil. Numa forma de realização, o arilpirazole pode ser incluído nas composições mastigáveis em associação com um ou mais agentes activos de isoxazolina, uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização da invenção, uma ou mais lactonas ou lactamas macrocíclicas, que actuam como um acaricida, um agente anti-helmíntico e/ou um insecticida, podem ser incluídas nas composições da invenção. Os agentes activos lactonas macrocíclicas são muito potentes e podem ser incluídas por si sós nas composições ou em associação com um ou mais agentes activos isoxazolinas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicot inóides ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino ou uma sua associação. Além disso, numa forma de realização, as composições veterinárias orais da invenção podem compreender uma associação de dois ou mais agentes activos de lactona macrocíclicas, sós ou em associação com outros agentes activos que actuam sistemicamente. Para evitar dúvidas, o termo "lactona macrocíclica" tal como aqui utilizado inclui tanto compostos de avermectina e milbemicina de ocorrência natural como sintéticos ou semi-sintéticos.
As lactonas macrociclicas que podem ser utilizadas nas composições da invenção incluem, mas não estão limitadas a, avermectinas produzidas naturalmente (e.g. incluindo os componentes designados como Aia, Aib, A2a, A2b, B2a, B2b, B2a e B2b) e compostos de milbemicina, avermectinas e milbemicinas semi-sintéticas, compostos monossacáridos de avermectinas e compostos agliconas de avermectina. Exemplos de compostos lactonas macrociclicas que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1694, 554 e milbemicinas, incluindo, mas não limitadas a, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os derivados 5-oxo e 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas.
Os compostos lactonas macrociclicas são conhecidos na arte e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas na arte. Faz-se referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, ao trabalho "Ivermectin and Abamectin", 1989, por Μ. H. Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag, ou
Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure
Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para a doramectina, pode ser consultado "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Para milbemicinas, pode fazer-se referência, entre outros, a Davies H. G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, patente U.S. N2 4134973 e EP 0677054, ambas aqui dadas como incorporadas por citação.
As estruturas das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionadas, e.g., através da partilha de um anel de lactona macrociclica com 16 membros complexo. As avermectinas produtos naturais estão descritas na patente U.S. N2 4310519 e os compostos de 22,23-di-hidro avermectina estão descritos na patente U.S. N2 4199569. Faz-se também referência às patentes U.S. N2s 4468390, 5824653, EP 0007812 Al, especificação da patente UK 1390336, EP 0002916 e patente da Nova Zelândia N2 237086, inter alia. As milbemicinas de ocorrência natural en-contram-se descritas na patente U.S. N2 3950360, bem como nas várias referências citadas em "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey (1996). A latidectina está descrita em "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, n24, páginas 263-286, (2003). Derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na arte e estão descritos, por exemplo, nas patentes U.S. n2s 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663, 4310519, 4199569, 5055596, 4973711, 4978677, 4920148 e EP 0667054, todas aqui dadas como incorporadas por citação.
Numa forma de realização, as composições veterinárias orais da invenção, incluindo composições mastigáveis e composições em pastilhas mastigáveis, compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um de abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, iver-mectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemec-tina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, mil-bemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária mastigável compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos uma de abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, doramectina ou selamectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, as composições veterinárias mastigáveis da invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos uma de ivermectina, milbemectina, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, são proporcionadas composições veterinárias orais compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemec-tina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, mil- bemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, são proporcionadas composições veterinárias orais compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, dora-mectina ou selamectina, ou uma sua associação.
Ainda noutra forma de realização, são proporcionadas composições veterinárias mastigáveis compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) ou a fórmula (IV) em associação com uma guantidade eficaz de ivermectina, milbemectina, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária mastigável compreendendo uma guantidade eficaz de pelo menos um Composto A, Composto B, Composto 1.001 a 1.025 ou Composto 2.001 a 2.018 em associação com uma quantidade eficaz de abamectina, dima-dectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária mastigável compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um Composto A, Composto B, Composto 1.001 a 1.025 ou Composto 2.001 a 2.018 em associação com uma quantidade eficaz de abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, doramectina ou selamectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária mastigável compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um de Composto A, Composto B, Composto 1.001 a 1.025 ou Composto 2.001 a 2.018 em associação com uma quantidade eficaz de pelo menos uma de ivermectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação.
Em algumas formas de realização, as composições veterinárias mastigáveis podem compreender uma associação de pelo menos um agente activo isoxazolina com dois agentes activos lactonas macrociclicas diferentes.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária para mastigar macio compreendendo uma quantidade eficaz do Composto A em associação com uma quantidade eficaz de abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina ou selamectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição veterinária mastigável compreendendo uma quantidade eficaz do Composto A em associação com uma quantidade eficaz de ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo uma classe de acaricidas ou insecticidas conhecidos como reguladores do crescimento de insectos (IGR). Os agentes activos IGR podem ser incluídos nas composições veterinárias orais da invenção. Os agentes activos IGR podem ser incluídom na composição sós ou em associação com pelo menos um agente activo isoxazolina ou outro agente activo de actuação sistémica aqui descrito, incluindo, mas não limitado a, uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, pirantel, levamisole, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos pelo médico e representam uma vasta gama de diferentes classes químicas. Estes compostos actuam todos por interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pragas de insectos. Reguladores do crescimento de insectos estão descritos, por exemplo, nas patente U.S. N2 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, EP 0179022 ou U.K. 2140010 bem como nas patentes U.S. N2 6096329 e 6685954 (todas aqui dadas como incorporadas por citação).
Numa forma de realização as composições da invenção podem incluir um composto IGR que imita a hormona juvenil ou que modula os níveis de hormonas juvenis em insectos. Exemplos de imitadores de hormonas juvenis incluem azadiractina, diofenolan, fenoxicarbe, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetra-hidroazadi- ractina e 4-cloro-2-(2-cloro-2-metil-propil)-5- (6-iodo-3- piridilmetoxi)piridazin-3(2H)-ona. Noutra forma de realização, as composições da invenção compreendem um composto isoxazolina em associação com metopreno ou piriproxifeno e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização, as composições da invenção incluem um composto IGR que é um inibidor da síntese de quitina. Inibidores da síntese de quitina incluem clorofluazuron, ciromazina, diflubenzuron, flua-zuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenu-ron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, 1- (2,6— difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-ureia, 1-(2,6-difluoro-benzoí1)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluo-roetoxi)-fenilureia e 1-(2,6-difluorobenzoil)-3- (2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureia.
Em algumas formas de realização, as composições da invenção podem incluir um ou mais agentes antinemátodos incluindo, mas não limitados a, agentes activos benzimidazoles, imidazotiazoles, tetra-hidropirimidinas e a classe de compostos organofosforados. Em algumas formas de realização, podem estar incluídos nas composições benzimidazoles incluindo, mas não limitados a, tiabendazole, cam-bendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, fluben-dazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, ciclobenda-zole, febantel, tiofanato e o seu análogo ο,ο-dimetil. Os agentes activos acima referidos podem estar incluídos nas composições sós ou em associação com outros parasiticidas de actuação sistémica aqui descritos incluindo, mas não limitados a, um ou mais agentes activos isoxazolinas, um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos espinosinas ou espinosóides, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Noutras formas de realização, as composições podem incluir compostos imidazotiazoles incluindo, mas não limitados a, tetramisole, levamisole e butamisole, sós ou em associação com um ou mais agentes activos de actuação sistémica aqui descritos, incluindo, mas não limitados a, um ou mais agentes activos isoxazolinas, um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos espinosinas ou espinosóides, um ou mais agentes benzimidazoles incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenben-dazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e feban-tel; pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Ainda noutras formas de realização, as composições da invenção podem incluir agentes activos tetra-hidropirimidinas incluindo, mas não limitados a, pirantel, oxantel e morantel, sós ou em associação com um ou mais agentes activos de actuação sistémica, incluindo, mas não limitados a, um ou mais agentes activos isoxazolinas, um ou mais agentes activos lactonas macrociclicas, um ou mais compostos espinosinas ou espinosóides, um ou mais agentes benzimidazoles incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclaben-dazole e febantel; levamisole, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino ace-tonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insec-tos, um ou mais neonicotinóides e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação .
Agentes activos organofosforados adequados incluem, mas não estão limitados a, cumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP e tetraclorvinfos.
Noutras formas de realização, as composições podem incluir os compostos antinemátodos fenotiazina, pipe-razina como o composto neutro e em várias formas de sais, dietilcarbamazina, fenóis como disofenol, compostos de arsénio como arsenamida, etanolaminas como befénio, closi-lato de ténio e metridina; corantes de cianina incluindo cloreto de pirvinio, pamoato de pirvinio e iodeto de ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanatos, sura-mina de sódio, ftalofine, e vários produtos naturais incluindo, mas não limitados a higromicina B, a-santonina e ácido caínico. Estes agentes activos antinemátodos podem ser incluídos nas composições, sós ou em associação de um ou mais dos parasiticidas de actuação sistémica aqui descritos.
Noutras formas de realização, as composições da invenção podem incluir agentes antitremátodos. Agentes antitremátodos adequados incluem, mas não estão limitados a miracil como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e os seus derivados 3-metilo, oltipraz, lucantona, hican-tona, oxamniquina, amoscanato, niridazole, nitroxinil, vários compostos bisfenóis conhecidos na arte, incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol e meni-clofolan; vários compostos de salicilanilida incluindo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, nitroxinil, brotianida, bromoxanida e closantel; triclabenda-zole, diamfenetida, clorsulona, hetolin e emetina.
Os compostos anticéstodos também podem ser utilizados com vantagem nas composições da invenção incluindo, mas não limitados a, arecolina em várias formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina, paro-momicina II, praziquantel e epsiprantel.
Os agentes activos antinemátodos, antitremátodos e antinemátodos descritos acima podem ser incluídos nas composições sós ou em associação com um ou mais dos agentes activos de actuação sistémica aqui descritos, incluindo, mas não limitados a, um ou mais agentes activos isso- xazolinas, um ou mais agentes activos lactonas macro-cíclicas, um ou mais agentes activos espinosinas ou espino-sóides, um ou mais agentes benzimidazoles incluindo tiaben-dazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfenda-zole, albendazole e febantel; levamisole, pirantel, moran-tel, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Ainda noutras formas de realização, as composições da invenção podem incluir outros agentes activos que são eficazes contra parasitas artrópodes. Os agentes activos adequados incluem, mas não estão limitados a, bromo-cicleno, clordano, DDT, endosulfão, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotião, clorfen-vinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinão, diclo-rentião, dimetoato, dioxatião, etião, famfur, fenitrotião, fentião, fospirato, iodofenfos, malatião, naled, fosalona, fosmete, foxim, propetamfos, ronnel, estirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, fluci-trinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, bemzoato de benzilo, dissulfureto de carbono, crotamitona, diflubenzurão, difenilamina, dissulfirame, acetato tiocia-nato de isobornilo, metopreno, monossulfirame, pirenonilbu-tóxido, rotenona, acetato de trifenilestanho, hidróxido de trifenilestanho, DEET, ftalato de dimetilo, e os compostos 1,5a,6,9,9a,9b-hexa-hidro-4a(4H)-dibenzofuranocarboxaldeído (MGK-11), 2-(2-etil-hexil)-3a,4,7,7a-tetra-hidro-4,7-meta- no-lH-isoindole-1,3(2H)diona (MGK-264), 2,5-piridinodicar- boxilato de dipropilo (MGK-326) e 2- (octiltio)etanol (MGK-874) .
Noutra forma de realização, um agente antiparasitário que pode ser incluído na composição veterinária mastigável pode ser um péptido ou proteína biologicamente activo, incluindo, mas não limitado a, depsipéptidos, que actuam na junção neuromuscular por estimulação dos receptores pré-sinápticos que pertencem à família de receptores de secretina resultando na paralisia e morte dos parasitas. Numa forma de realização do depsipéptido, o depsipéptido é emodepside (ver Wilson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126 (Pt 1):79-86).
Noutra forma de realização, as composições da invenção podem compreender um agente activo da classe neonicotinóide de parasiticidas. Os neonicotinóides ligam-se e inibem receptores nicotínicos de acetilcolina específicos de insectos. Numa forma de realização, o agente insecticida neonicotinóide que pode ser associado a um composto de isoxazolina para formar uma composição tópica da invenção é o imidaclopride. Os agentes desta classe estão descritos, por exemplo, na patente U.S. N2 4742060 ou na EP 0 892 060 (ambas aqui dadas como incorporadas por citação). Noutra forma de realização, as composições da invenção podem compreender o nitenpirame, outro agente activo da classe neonicotinóide de pesticidas. A utilização de nitenpirame para controlar pulgas está descrita na patente U.S. N2 5750548, que é aqui dada como integralmente incorporada por citação. Os agentes activos neonicotinóides podem ser incluídos nas composições sós ou em associação com um ou mais dos outros agentes activos de actuação sistémica aqui descritos, incluindo, mas não limitados a, um ou mais agentes activos isoxazolinas, um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, um ou mais agentes activos espinosinas ou espinosóides, um ou mais agentes benzimidazoles incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclaben-dazole e febantel; levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos e um ou mais agentes activos de aril-oazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem o Composto A isoxazolina em associação com o nitenpirame e/ou imidaclopride.
Em certas outras formas de realização da invenção, um agente insecticida que pode ser associado às composições da invenção é uma semicarbazona, como metaflumizona.
Noutra forma de realização, as composições da invenção podem incluir com vantagem uma mistura de um ou mais outros compostos isoxazolinas conhecidos na técnica, para além de ou em vez dos agentes activos isoxazolinas descritos acima. Estes agentes activos estão descritos na US 2010/0254960 Al, US 2011/0159107, US 2012/0309620, US 2012/0030841, US 2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 2011/0144349, US 8053452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8119671; US 7947715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al, US 7897630, US 7951828 e US 7662972, todas aqui dadas como integralmente incorporadas por citação.
Noutra forma de realização da invenção, o ácido nodulispórico e os seus derivados podem ser adicionados às composições da invenção.
Estes compostos são utilizados para tratar ou prevenir infecções em seres humanos e animais e estão descritos, por exemplo, na patente US N2 5399582, 5962499, 6221894 e 6399786, de que todas são aqui dadas como integralmente incorporadas por citação. As composições podem incluir um ou mais dos derivados do ácido nodulispórico conhecidos na arte, incluindo todos os estereoisómeros, como os descritos na literatura citada acima.
Noutra forma de realização, os compostos anti-helmínticos da classe do amino acetonitrilo (AAD) de compostos como monepantel (ZOLVIX) e outros semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos estão descritos, por exemplo, na US 7084280 de Ducray et al. (aqui dada como incorporada por citação); Sager et al. , Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. A classe de compostos AAD pode ser incluída nas composições veterinárias orais da invenção, só ou em associação com um ou mais dos parasiticidas de actuação sistémica aqui descritos, incluindo, mas não limitados a, um ou mais agentes activos isoxazolinas, um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, um ou mais agentes activos espinosinas ou espinosóides, um ou mais agentes benzimidazoles incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e febantel; levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais agentes activos neonicotinóides e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
As composições da invenção podem também incluir compostos de ariloazol-2-il cianoetilamino, como os descritos na patente US N2 8088801 de Soil et al., que é aqui dada como incorporada por citação, e derivados tio-amida destes compostos, como descrito na patente US N2 7964621 de Le Hir de Fallois, que também é aqui dada como incorporada por citação. Os agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, que actuam sistemicamente contra endoparasitas, podem ser utilizados sós nas composições veterinárias orais da invenção ou em algumas formas de realização em associação com um ou mais agentes activos aqui descritos, incluindo agentes activos de actuação sistémica, mas não se limitam a, um ou mais agentes activos isoxazolinas, um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, um ou mais agentes activos espinosinas ou espinosóides, um ou mais agentes de benzimidazole incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e febantel, ou anti-helmínticos de outras classes, incluindo levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais agentes activos neonicotinóides e um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo (AAD), ou uma sua associação.
As composições da invenção também podem incluir compostos para-herquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Õstlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Õstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). A família para-herquamida de compostos é uma classe conhecida de compostos que incluem um núcleo de espirodioxepino indole com actividade contra certos parasitas (ver Tett. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492) . Além disso, os compostos da família das marcfortinas estruturalmente relacionados, como marcfortinas A-C, também são conhecidos e podem ser associados às formulações da invenção (ver J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977) . Mais referências aos derivados de para-herquamida podem ser encontradas, por exemplo, no WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 e US 2010/0197624, patente U.S. 5703078 e patente U.S. 5750695, de que todos são aqui dados como integralmente incorporados por citação. Numa forma de realização, os agentes activos para- herquamida e/ou marcfortina podem ser incluídos nas composições veterinárias orais da invenção por si sós. Noutras formas de realização, os agentes activos para-herquamida e/ou marcfortina podem ser associados a pelo menos um agente activo de actuação sistémica adicional aqui descrito, incluindo, mas não limitado a, um ou mais agentes activos isoxazolinas, um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, uma ou mais compostos espinosinas ou espinosóides, um ou mais agentes benzimidazoles incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e febantel, ou anti-helmínticos de outras classes, incluindo levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais agentes activos neonicotinóides ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização da invenção, as composições podem incluir um agente activo espinosina produzida pelo actinomicete do solo Saccharopolyspora spinosa (ver, por exemplo, Salgado V. L. e Sparks T. C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance" in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, páginas 137-173, 2005) ou um agente activo espinosóide semi-sintético. As espinosinas são tipicamente referidas como factores ou componentes A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W ou Y, e qualquer destes componentes, ou uma sua associação, pode ser utilizado nas composições da invenção. O composto de espinosina podem ser um sistema de anel 5, 6,5-triciclico, condensado com uma lactona macrociclica com 12 membros, um açúcar neutro (ramnose), e um amino açúcar (forosamina). Estes e outros compostos de espinosina naturais, incluindo 21-butenil espinosina produzida por Saccharopolyspora pagona, que podem ser utilizados nas composições da invenção, podem ser produzidos por fermentação por técnicas convencionais conhecidas na arte. Outros compostos de espinosina que podem ser utilizados nas composições da invenção estão descritos nas patentes U.S. N2 5496931; 5670364; 5591606; 5571901; 5202242; 5767253; 5840861; 5670486; 5631155 e 6001981, todas aqui dadas como integralmente incorporadas por citação. Os compostos de espinosina podem incluir, mas não estão limitados a, espinosina A, espinosina D, espinosad, espinetorame, ou as suas associações. Espinosad é uma combinação de espinosina A e espinosina D, e espinetorame é uma combinação de 3'-etoxi-5,6-di-hidro espinosina J e 3'-etoxi espinosina L.
Numa forma de realização, são proporcionadas composições orais veterinários, incluindo composições mastigáveis e composições em pastilhas mastigáveis, compreendendo um agente activo espinosina e/ou espinosóide. Em algumas formas de realização, as composições podem conter uma associação de dois ou mais agentes activos espinosina e/ou espinosóide. Por exemplo, numa forma de realização, as composições podem incluir espinosad, que é uma associação de espinosina A e espinosina D. Também estão contempladas outras associações. Noutra forma de realização, as composições podem incluir um agente activo espinosina e/ou espinosóide, ou uma sua associação, em associação com um ou mais agentes activos de actuação sistémica adicionais aqui descritos, incluindo, mas não limitado a, um ou mais agentes activos isoxazolina, um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, um ou mais agentes benzimidazoles incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenben-dazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e fe-bantel, ou anti-helmínticos de outras classes, incluindo levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais agentes activos neonicotinóides ou um agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação
Em geral, o agente activo de actuação sistémica (que não um agente activo isoxazolina de fórmula (I), (II), (Ill) ou (IV) descrito acima) está incluído nas unidades de dosagem da invenção numa quantidade de entre cerca de 0,1 pg e cerca de 1000 mg. Tipicamente, o agente activo pode ser incluído numa quantidade de cerca de 10 pg a cerca de 500 mg, cerca de 10 pg a cerca de 400 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Mais tipicamente, o agente activo vai estar presente numa quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg nas composições da invenção. A concentração de agentes activos de actuação sistémica (que não um agente activo isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descrita acima) nas composições mastigáveis da presente invenção vai ser tipicamente de cerca de 0,01% a cerca de 30% (p/p) dependendo da potência do agente activo. Em certas formas de realização para agentes activos muito potentes incluindo, mas não limitados a um agente activo lactona macrocíclica, a concentração do agente activo vai tipicamente ser de cerca de 0,01% a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,01 a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% (p/p) ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% (p/p) . Noutras formas de realização, a concentração do agente activo vai tipicamente ser de cerca de 0,1% a cerca de 2% (p/p) ou cerca de 0,1% a cerca de 1% (p/p).
Noutras formas de realização, o agente activo de actuação sistémica (que não um agente activo isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descrita acima) vai estar tipicamente presente em concentrações mais elevadas para atingir a eficácia desejada. Em algumas formas de realização, o agente activo vai estar presente numa concentração de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) , cerca de 1% a cerca de 20% (p/p) ou cerca de 1% a cerca de 15% (p/p) . Ainda noutras formas de realização, o agente activo vai estar presente numa concentração de cerca de 5% a cerca de 20% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/p) na composição.
Em várias formas de realização da invenção, um agente activo de actuação sistémica (que não um agente activo isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descrita acima) pode ser incluído na composição para administrar uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do animal. Noutras formas de realização, o agente activo vai tipicamente estar presente numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg. Noutras formas de realização, o agente activo vai estar presente numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca 50 mg/kg de peso corporal do animal.
Em certas formas de realização da invenção, em que o agente activo de actuação sistémica é um composto muito potente, como uma lactona macrocíclica ou outros compostos potentes, o agente activo vai estar presente numa concentração para administrar uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,01 mg/kg. Ainda noutras formas de realização, o agente activo está presente numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg por peso corporal do animal. Ainda noutras formas de realização, o agente activo adicional pode estar presente numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 1 pg/kg a cerca de 200 pg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso do animal.
Composições endoparasiticidas
Numa forma de realização da invenção, são proporcionadas composições veterinárias mastigáveis compreendendo um ou mais agentes activos de actuação sistémica que são activos contra parasitas internos. Nesta forma de realização, as composições vão propocionar um elevado nivel de eficácia contra ascarideos, ancilóstomos e tricurideos ao mesmo tempo que impedem o desenvolvimento de dirofilária. Numa forma de realização, o agente activo é um agente activo lactona macrociclica ou uma associação de dois ou mais lactonas macrocíclicas. Noutra forma de realização, o agente activo é um ou mais agentes activos de benzimidazole incluindo, mas não limitados a, tiabendazole, cambedazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, flubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, ciclobendazole, febantel, tiofanato e o seu análogo o,o-di-metil; levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, clo-santel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo uma ou mais lactonas macrocíclicas, em associação com um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo abamecti-na, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo abamecti-na, emamectina, eprinomectina, ivermectina, doramectina ou selamectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, são proporcionadas composições mastigáveis compreendendo ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, são proporcionadas composições mastigáveis compreendendo uma associação de abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprino-mectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, sel-amectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, mil-bemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação, com um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino de acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação, em associação com um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma sua associação, com praziquantel, pirantel, febantel ou levamisole. Ainda noutra forma de realização, composições mastigáveis compreendendo ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação, em associação com o praziquantel, um ou mais agentes activos de benzimidazole ou pirantel, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, as composições endoparasiticidas podem incluir uma associação de um agente activo isoxazolina em associação com um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, um benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições activas tanto contra endoparasitas como ectoparasitas compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV), em associação com abamectina, dimadectina, doramectina, ema-mectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimec-tina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação e opcionalmente ainda com um endoparasiticida de actuação sistémica adicional seleccionado de um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (A), (B) , Composto 1.001-1.025 ou Composto 2.001-2.018 em associação com abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação, e com um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação, e com pirantel, praziquantel, febantel, ou uma sua associação.
Em algumas formas de realização, as composições endoparasiticidas compreendendo uma ou mais lactonas macrociclicas sós ou em associação com um agente activo isoxazolina vai proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Trichuris vulpis) ou ancilóstomos (Ancylostoma caninum) enquanto também impede o desenvolvimento de dirofilária e controla ectoparasitas (e.g. pulgas e carraças) com um elevado grau de eficácia, como descrito acima. Noutra forma de realização, as composições da invenção compreendendo um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas sós ou em associação com um agente activo isoxazolina vai proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurídeos (Trichuris vulpis) ou ancilóstomos (Ancylostoma caninum) . Ainda noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção podem proporcionar uma eficácia de até 100% contra Dirofilaria immitis (dirofilária) ao mesmo tempo que também controla pulgas e carraças com um elevado nível de eficácia (ver acima). Assim, a administração de composições mastigáveis da invenção compreendendo uma ou mais lactonas macrocí-clicas em associação com um agente activo isoxazolina vai impedir a dirofilariose e controlar infecções por endoparasitas enquanto também controla ectoparasitas (e.g. pulgas e carraças).
Formulações
Numa forma de realização da invenção as composições veterinárias mastigáveis estão na forma de uma formulação mastigável ("pastilhas mastigáveis") que tem um sabor agradável e aceitável para o animal. Para além do ou dos ingredientes activos, as pastilhas mastigáveis da invenção podem compreender um ou mais dos seguintes componentes: um solvente ou mistura de solventes, um ou mais enchimentos, um ou mais aglutinantes, um ou mais tensoactivos, um ou mais humectantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais desintegrantes, um ou mais corantes, um ou mais agentes antimicrobianos, um ou mais antioxidantes, um ou mais modificadores de pH e um ou mais agentes aromatizantes.
Preferencialmente, os componentes das composições veterinárias orais serão classificados como de qualidade alimentar ou superior (e.g., qualidade USP ou NF) . 0 termo "qualidade alimentar" é utilizado para referir material que é adequado para o consumo por animais e que não contém produtos químicos ou outros agentes que são perigosos para a saúde do animal. Assim, um componente de qualidade alimentar, se for de origem animal, estará preparado para reduzir substancialmente ou eliminar a presença de agentes infecciosos ou contaminantes por processos conhecidos na arte como pasteurização, filtração, pressurização ou irradiação. Mais preferencialmente, os componentes das composições veterinárias mastigáveis da invenção não serão de origem animal para evitar a transmissão de agentes infecciosos.
Os solventes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, várias qualidades de polietilenoglicol (PEG) líquido incluindo PEG 200, PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno; propilenoglicol; triglicéridos incluindo, mas não limitados a triglicérido caprilico/cáprico, trigli-cérido caprilico/cáprico/linoleico (e.g. MIGLYOL® 810 e 812, triglicérido caprilico/cáprico/succinico, dicapri-lato/dicaprato de propilenoglicol e outros semelhantes; água, solução de sorbitol, caprilato/caprato de glicerol e glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) ou uma sua associação.
Os solventes podem ser incluídos nas composições em concentrações de cerca de 1 a cerca de 50% (p/p) . Noutras formas de realização, a concentração dos solventes será de cerca de 1 a cerca de 40% (p/p), cerca de 1 a cerca de 30% (p/p) ou cerca de 1 a cerca de 20% (p/p). Mais tipicamente, os solventes estarão nas composições em concentrações de cerca de 5% a cerca de 20% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/p).
Nas composições mastigáveis da invenção podem ser utilizados vários enchimentos conhecidos na arte. Os enchimentos incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, proteínas refinadas de soja, carolo de milho, farinha de glúten de milho e outros semelhantes. Em algumas formas de realização, poderá ser utilizada uma associação de dois ou mais enchimentos nas composições. 0 componente de amido pode incluir amido de qualquer fonte e pode actuar como aglutinante na pastilha mastigável. Numa forma de realização, o componente de amido utilizado nas composições não está modificado. Numa outra forma de realização, o componente de amido está deri-vatizado e/ou pré-gelatinizado. Noutra forma de realização, o componente de amido está altamente derivatizado. Alguns amidos que podem servir como amido de base para a derivatização incluem milho corrente, milho ceroso, batata, mandioca, arroz, etc. Os tipos adequados de agentes deriv-atizantes para o amido incluem, mas não estão limitados a, óxido de etileno, óxido de propileno, anidrido acético e anidrido sucinico, e outros ésteres ou éteres aprovados para alimentação, introduzindo estes produtos químicos sós ou associados uns com os outros.
Em várias formas de realização, a reticulação prévia do amido no componente de amido pode ou não ser necessária, com base no pH do sistema e na temperatura utilizada para formar o produto. 0 componente de amido também pode incluir ingredientes amiláceos. Os ingredientes amiláceos podem ser gelatinizados ou cozidos antes ou durante o passo de formação para obter as caracteristicas da matriz desejadas.
Se for utilizado amido gelatinizado, pode ser possível preparar o produto da presente invenção ou realizar o processo da presente invenção sem aquecimento ou cozedura. No entanto, também pode ser utilizado amido não gelatinizado (não gelificado) ou não cozido.
Os enchimentos estão tipicamente presentes nas composições numa concentração de cerca de 5% a cerca de 80% (p/p) , de cerca de 10% a cerca de 70% (p/p) , de cerca de 10% a cerca de 60%, de cerca de 10% a cerca 50% (p/p) ou cerca de 10% a cerca de 40% (p/p) . Mais tipicamente, os enchimentos podem estar presentes em concentrações de cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 60%, cerca de 30% a cerca de 50% ou cerca de 35% a cerca de 55%.
Os aglutinantes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, polivinilpirrolidona (e.g. Povidona), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), polietilenoglicóis de várias qualidades incluindo PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e até PEG 20000, e outros semelhantes; co-polímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo (e.g. Copovidona), como o produto vendido pela BASF com a marca registada Kollidon® VA 64 e outros semelhantes; amido, como fécula de batata, fécula de mandioca ou amido de milho; melaço, xarope de milho, mel, xarope de ácer e açúcares de vários tipos; ou uma associação de dois ou mais aglutinantes. Numa forma de realização, a composição inclui os aglutinantes Povidona K30 LP e PEG 3350 ou PEG 4000, ou uma sua associação. Os aglutinantes estão tipicamente presentes nas composições numa concentração de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) . Mais tipicamente, as composições vão incluir aglutinantes numa concentração de cerca de 1% a cerca de 20% (p/p), cerca de 1 a cerca de 15% (p/p), cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) , cerca de 5% a cerca de 15% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p/p).
Os humectantes que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, glicerol (também aqui referido como glicerina), propilenoglicol, álcool cetilico, monoestearato de glicerilo e outros semelhantes. Também podem ser utilizados como humectantes polietilenoglicóis de várias qualidades.
Em algumas formas de realização, o humectante pode incluir mais do que um óleo, incluindo, mas não limitado a, gordura ou gorduras, tanto naturais como sintéticas. O óleo utilizado como ingrediente nas pastilhas mastigáveis pode ser um ácido gordo liquido saturado ou insaturado, os seus derivados glicéridos ou derivados de ácidos gordos de origem vegetal ou animal, ou uma sua mistura. Uma fonte de óleos ou gorduras animais típicos são óleo de peixe, gordura de frango, sebo, gordura branca de qualidade, banha fundida por via húmida e as suas misturas. No entanto, também são adequadas outras gorduras animais para utilização nas pastilhas mastigáveis. As fontes adequadas de gorduras e óleos vegetais podem ser derivadas de óleo de palma, óleo de palma hidrogenado, óleo de germe de milho hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, óleo de algodão, óleo de soja, azeite, óleo de amendoim, óleo de oleína de palma, gordura de cacau, margarina, manteiga, margarina culinária e óleo de estearina de palma, e as suas misturas. Adicionalmente, uma mistura de óleos ou gorduras animais ou vegetais é adequada para utilização na matriz.
Os humectantes podem tipicamente estar presentes nas composições numa concentração de cerca de 1% a cerca de 25% (p/p). Tipicamente, a concentração do humectante na composição da invenção vai ser de 1% a cerca de 20% (p/p), cerca de 1% a cerca de 15% (p/p) ou cerca de 5% a cerca 15% (p/p). Mais tipicamente, as composições da invenção vão conter cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) de humectante.
Os tensoactivos podem estar presentes na composição em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 10% (p/p) , cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p/p). Mais tipicamente, os tensoactivos podem estar presentes em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) ou cerca de 1 a cerca de 5% (p/p). Exemplos de tensoactivos que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, monooleato de glicerilo, ésteres de ácidos gordos e polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano incluindo monooleato de sorbitano (Span® 20), álcool polivinílico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, succinato de d-a-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), laurilsulfato de sódio, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno (e.g., poloxâmeros como LUTROL® F87 e outros semelhantes), derivados de óleo de ricino de polieti-lenoglicol incluindo óleo de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL) , óleo de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40), óleo de ricino hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH60); monolaurato de propilenoglicol (LAUROGLYCOL®); ésteres glicéridos, incluindo caprilato/caprato de glicerol (CAPMUL® MCM), glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE®), glicéridos caprilicos/cápricos de PEG 300 (Softigen® 767), glicéridos caprilicos/cápricos de PEG 400 (Labrasol®), glicéridos oleicos PEG 300 (Labrafil® M-1944CS), glicéridos linoleicos de PEG 300 (Labrafil® M-2125CS); estearatos de polietilenoglicol, hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo estearato de polioxil 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxil 40 (monoestearato de PEG 1750) e outros semelhantes. Os estearatos de polietilenoglicol (sinónimos incluem estearatos de macrogol, estearatos de polioxil, estearatos de polioxietileno, estearatos etoxi-lados; CAS N° 9004-99-3, 9005-08-7) são misturas de ésteres mono- e diestearatos de polímeros mistos de polioxietileno. O hidroxiestearato de polietilenoglicol é uma mistura de mono- e diésteres de ácido hidroxiesteárico com poliet ilenoglicóis . Um hidroxiestearato de polietilenoglicol que pode ser utilizado nas composições é o 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol. Noutra forma de realização, as composições podem incluir o tensoactivo 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 (Solutol® HS 15 da BASF), uma mistura de mono- e diésteres de ácido 12-hidroxiesteárico com 15 moles de óxido de etileno. Novamente, estes compostos, assim como as suas quantidades, são bem conhecidos na arte. Noutra forma de realização da invenção, as composições podem incluir óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor® EL) como tensoactivo. Noutras formas de realização, as composições mastigáveis podem incluir óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40) ou óleo de rícino hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH60) como tensoactivos. As composições da invenção também podem incluir uma associação de tensoactivos.
Verificou-se que o tipo e natureza do tensoactivo é muito importante para manter o ou os agentes activos em solução após a ingestão e dissolução das composições orais. Isto é particularmente importante para se obter a elevada biodisponibilidade observada a partir das composições orais da invenção. No entanto, verificou-se que a inclusão de certos tensoactivos nas formas farmacêuticas veterinárias afecta de forma adversa a respectiva palatabilidade, resultando numa baixa aceitação pelos animais tratados. Numa forma de realização, o hidroxiestearato de polietilenoglicol 15, óleo de ricino hidrogenado polioxil 40 ou óleo de ricino hidrogenado polioxil 60, são eficazes para solubilizar agentes activos com baixa solubilidade em água, incluindo, mas não limitados a, agentes activos isoxazolina e outros semelhantes, após a ingestão pelo animal, mantendo ao mesmo tempo a palatabilidade da forma farmacêutica oral. Assim, numa forma de realização da invenção, as composições veterinárias orais compreendem hidroxiestearato de polietilenoglicol 15, óleo de ricino hidrogenado polioxil 40 ou óleo de ricino hidrogenado polioxil 60. Noutra forma de realização da invenção, as composições veterinárias mastigáveis da invenção compreendem hidroxiestearato de polietilenoglicol 15, óleo de ricino hidrogenado polioxil 40 ou óleo de ricino hidrogenado polioxil 60, numa concentração de cerca de 1 a cerca de 5% (p/p).
Em algumas formas de realização, as composições da invenção podem conter um ou mais desintegrantes. Exemplos de desintegrantes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio, polacrilina de potássio, amido, hidroxipropilamido, amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido modificado, mono-hidrato de lactose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose, glicina, crospovidona, aluminossilicato de magnésio, amido glicolato de sódio, goma de guar, dióxido de silício coloidal, polivinil-pirrolidona (Povidona), ácido algínico, alginato de sódio, alginato de cálcio, metilcelulose, quitosana e outros semelhantes, ou uma sua associação.
Em certas formas de realização, as composições veterinárias orais da invenção vão incluir até cerca de 10% (p/p) de um ou mais desintegrantes. Numa forma de realização, as composições podem incluir cerca de 1% (p/p) a cerca de 7% (p/p) de um ou mais desintegrantes. Noutra forma de realização, as composições podem incluir cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p) ou cerca de 2% (p/p) a cerca de 4%) (p/p) de um ou mais desintegrantes.
As formulações da invenção podem conter outros ingredientes inertes, como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na arte da formulação. Os antioxidantes podem ser adicionados às composições da invenção para inibir a degradação dos agentes activos. Os antioxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, galhato de n-propilo, BHA (butil hidroxianisole), BHT (butil hidroxitolueno), monotioglicerol e outros semelhantes. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0% (p/p) , com base no peso total da formulação, sendo especialmente preferido cerca de 0,05 a cerca de 1,0% ou cerca de 0,1% a cerca de 0,2% (p/p).
As composições da invenção também podem incluir um ou mais lubrificantes/auxiliares tecnológicos. Nalguns casos, o lubrificante/auxilar tecnológico pode também comportar-se como um solvente, e, em conformidade, alguns dos componentes das composições da invenção podem ter uma dupla função. Os lubrificantes/auxiliares tecnológicos incluem, mas não estão limitados a, polietilenoglicol de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 (Dow Chemical) e PEG 4000, óleo de milho, óleo mineral, óleos vegetais hidrogenados (STEROTEX ou LUBRITAB), óleo de amendoim e/ou óleo de rícino. Em certas formas de realização, o lubrificante/auxiliar tecnológico é um óleo neutro que compreende um triglicérido de cadeia média ou ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol incluindo triglicéridos caprílicos/cápricos. Exemplos não limitativos de óleos neutros são conhecidos pela marca registada MIGLYOL®, incluindo MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, MIGLYOL® 818, MIGLYOL® 829 e MIGLYOL® 840. Se existir, o lubrificante/auxiliar tecnológico pode estar na composição numa concentração de cerca de 1% a cerca de 20% (p/p) . Tipicamente, o lubrificante/auxiliar tecnológico vai estar presente numa concentração de cerca de 1% a cerca de 15% (p/p) ou cerca de 1% a cerca de 10% (p/p). Preferencialmente, o lubrificante/auxiliar tecnológico vai estar presente na composição numa concentração de cerca de 1% a cerca de 5% (p/p).
As composições também podem incluir agentes antimicrobianos ou conservantes. Os conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a, parabenos (metil-parabeno e/ou propilparabeno), cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, cloro-butanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato de fenilmercúrico, borato de fenilmercúrico, nitrato de fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal e outros semelhantes. A concentração dos conservantes nas composições da invenção é tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 5,0% (p/p), cerca de 0,01 a cerca de 2% (p/p) ou cerca de 0,05 a cerca de 1,0% (p/p). Numa forma de realização, as composições da invenção vão conter cerca de 0,1% a cerca de 0,5% (p/p) do conservante.
Numa forma de realização, as composições veterinárias orais da invenção podem conter um ou mais estabilizadores para estabilizar os ingredientes activos que são susceptiveis. Os componentes estabilizadores adequados incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido cítrico, citrato de sódio e outros semelhantes. No entanto, os componentes estabilizadores são comuns na arte e pode ser utilizado qualquer um que seja adequado ou uma mistura de mais do que um. Numa forma de realização, o componente estabilizador compreende cerca de 0,0 a cerca de 3,0 por cento da pastilha mastigável. Numa forma de realização alternativa, um componente estabilizador compreende cerca de 0,5 por cento a cerca de 1,5 por cento da pastilha mastigável.
Os compostos que estabilizam o pH da formulação também estão contemplados nas composições da invenção. Novamente, esses compostos são bem conhecidos para um perito da arte, bem como a forma de os utilizar. Os sistemas tamponantes incluem, por exemplo, sistemas selec-cionados do grupo que consiste em ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido citrico/citrato, ácido tartárico/tartarato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicinato, tris, ácido glu-tâmico/glutamatos e carbonato de sódio. Numa forma de realização, as composições podem incluir o modificador de pH ácido cítrico ou uma associação de ácido cí-trico/citrato. A quantidade de modificador de pH necessária para obter o pH desejado depende da natureza dos ingredientes activos e dos excipientes não activos. No entanto, em algumas formas de realização, o modificador de pH pode estar tipicamente presente numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 5% (p/p) , cerca de 0,1 a cerca de 3% (p/p) ou cerca de 0,1 a cerca de 2% (p/p). Mais tipicamente, o modificador de pH pode estar presente nas composições da invenção numa concentração de cerca de 0,1 a 1% (p/p).
Muitos agentes aromatizantes podem ser utilizados nas composições da invenção para melhorar a palatabilidade das formulações veterinárias orais. Os agentes aromatizantes preferidos são aqueles que não são derivados de fontes animais. Em várias formas de realização, podem ser utilizados componentes aromatizantes derivados de frutas, carne (incluindo, mas não limitada a carne de porco, bovino, frango, peixe, aves, etc.), legumes, queijo, bacon, queijo-bacon e/ou aromas artificiais. Um componente aromatizante é tipicamente escolhido com base em considerações relacionadas com o organismo que irá ingerir a pastilha mastigável. Por exemplo, um cavalo pode preferir um componente aromatizante de maçã, enquanto um cão pode preferir um componente aromatizante de carne. Embora os componentes aromatizantes derivados de fontes não animais sejam preferidos, em algumas formas de realização podem ser utilizados aromas naturais contendo extractos de carne de bovino ou de figado, etc., como aroma de carne de vaca estufada, aroma artificial em pó de carne de vaca assada e aroma de carne de vaca enlatada, entre outros.
Os agentes aromatizantes não animais incluem, mas não estão limitados a, aromas artificiais de carne de vaca, aromas derivados de proteínas vegetais, como proteína de soja com aromatizante artificial (e.g. aromatizante de bacon derivado de soja) e aromas derivados de proteínas vegetais, como proteína de soja sem aromatizante artificial.
Os aromas artificiais de carne de vaca podem ser obtidos a partir de uma variedade de fontes, incluindo Pharma Chemie Inc., TetraGenx, Givaudan SA, Firmenich, Kemin Industries, inc., International Flavors & Fragrances Inc., entre outras.
Noutra forma de realização, o componente aroma-tizante inclui, mas não se limita a, aroma de morango, aroma de tutti frutti, aroma de laranja, aroma de banana, aroma de menta e maçã-melaço.
Para administração a bovinos, ovelhas, cavalos e outros animais de pasto, assim como pequenos animais como coelhos, hamsters, gerbilos e porquinhos-da-índia, os grãos e sementes são especialmente atraentes como agentes aromatizantes adicionais. Os grãos podem estar presentes em qualquer forma consistente com a produção da pastilha mastigável incluindo farinha, farelo, cereais, fibra, cereais integrais e formas de farinha, incluindo farinhas de glúten, e podem ser enrolados, frisados, moídos, desidratados ou triturados. Também podem ser adicionados minerais como aromatizantes, como sal e outras especiarias. Numa forma de realização, o grão utilizado é desidratado, triturado ou em flocos. Legumes como cenouras desidratadas e sementes como sementes de cártamo ou sementes de sorgo, são especialmente atraentes para pequenos animais e podem ser incluídos. Adicionalmente, podem ser utilizados nas composições aromas como Sweet Apple e Molasses Flavor Base e outros produzidos por Pharma Chemie, Givaudan SA ou outros fornecedores.
As composições da invenção podem incluir um ou mais agentes aromatizantes numa quantidade que proporcione o nivel desejado de palatabilidade ao animal alvo. 0 um ou mais agentes aromatizantes vão tipicamente estar presentes numa concentração de cerca de 5% a cerca de 40% (p/p). Mais tipicamente, os agentes aromatizantes vão estar presentes numa concentração de cerca de 10% a cerca de 30%, ou cerca de 15% a cerca de 25% (p/p).
Numa forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes descritos acima, um ou mais enchimentos descritos acima, um ou mais aglutinantes descritos acima, um ou mais humectantes descritos acima, um ou mais tensoactivos descritos acima, um ou mais aromas descritos acima, um ou mais lubrificantes descritos acima, e opcionalmente um ou mais desintegrantes descritos acima, um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições podem compreender um ou mais solventes seleccionados de várias qualidades de polietilenoglicol (PEG) liquido, incluindo PEG 200, PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno, propilenoglicol; triglicéridos, incluindo, mas não limitados a, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, triglicérido caprílico/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, caprilato/caprato de glicerol e glicéridos poliglicolizados, ou uma sua associação; um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, proteínas refinadas de soja, carolo de milho e farinha de milho e glúten, ou uma sua associação; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de porco, vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação; um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona (e.g., Povidona), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), polietilenoglicol de várias qualidades incluindo PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e PEG 20000; e copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo (e.g. Copovidona) ou uma sua associação; e um ou mais tensoactivos seleccionados de monooleato de glicerilo, ésteres de ácidos gordos e polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, álcool polivinílico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, succinato de d-a-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), laurilsulfato de sódio, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60; monolaurato de propilenoglicol; ésteres glicéridos, incluindo caprilato/caprato de glicerol, glicéridos poliglicolizados, glicéridos caprilicos/cápricos de PEG 300, glicéridos caprilicos/cápricos de PEG 400, glicéridos oleicos de PEG 300, glicéridos linoleicos de PEG 300; estearatos de polietilenoglicol, hidroxiestearatos de polietilenoglicol, incluindo os estearato de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação; e opcionalmente um ou mais humectantes descritos acima, um ou mais lubrificantes descritos acima, um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais ant ioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições compreendem um ou mais solventes seleccionados de várias qualidades de polietilenoglicol liquido, incluindo PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno; propilenoglicol; triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprilico/cáprico/linoleico, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, caprilato/caprato de glicerol ou uma sua associação; um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de porco, vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação; um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 e PEG 8000; e copolimeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo, ou uma sua associação; um ou mais humectantes seleccionados de glicerol, propilenoglicol, álcool cetilico e monoestearato de glicerilo, ou uma sua associação; e um ou mais tensoactivos seleccionados de éster de ácido gordo e polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, derivados de óleo de ricino de polietilenoglicol incluindo óleo de ricino polioxil 35, óleo de ricino hidrogenado polioxil 40, óleo de ricino hidrogenado polioxil 60; monolaurato de propilenoglicol; glicéridos caprilicos/cápricos de PEG 300, glicéridos caprilicos/cápricos de PEG 400, glicéridos oleicos de PEG 300, glicéridos linoleicos de PEG 300; estearatos de polietilenoglicol, hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação; e opcionalmente um ou mais lubrificantes descritos acima, um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais ant ioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes seleccionados de várias qualidades de polietilenoglicóis líquidos, incluindo PEG 200, PEG 300 e PEG 400; triglicérido caprílico/cáprico e dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol ou uma sua associação; um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação; um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000 e PEG 6000; e copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo, ou uma sua associação; um ou mais humectantes seleccionados de glicerol, propilenoglicol e álcool cetílico ou uma sua associação; e um ou mais tensoactivos seleccionados de ésteres de ácido gordo e polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60; glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 300, glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 400, estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação; um ou mais lubrificantes seleccionados de polietilenoglicóis de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 e PEG 4000, óleos vegetais hidrogenados, óleo de rícino, um triglicérido de cadeia média, incluindo triglicéridos caprílicos/cápricos e ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol ou uma sua associação; e opcionalmente um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes seleccionados de polietilenoglicóis líquidos, incluindo PEG 300 e PEG 400; triglicérido caprílico/cáprico e dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol ou uma sua associação; um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação; um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000 e PEG 6000, ou uma sua associação; um ou mais humectantes seleccionados de glicerol, propilenoglicol e álcool cetilico ou uma sua associação; e um ou mais tensoactivos seleccionados de ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de ricino de polietilenoglicol incluindo óleo de ricino hidrogenado polioxil 40, óleo de ricino hidrogenado polioxil 60; glicéridos caprilicos/cápricos PEG 400 e estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de poliet ilenoglicol 15 ou uma sua associação; um ou mais lubrificantes seleccionados a partir de polietilenoglicóis de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 e PEG 4000, triglicéridos caprilicos/cápricos e ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol ou uma sua associação; e opcionalmente um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antio-xidantes descritos acima e um ou mais modificadores de pH descritos acima.
Numa outra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes seleccionados de polietilenoglicóis líquidos, incluindo PEG 300 e PEG 400; triglicérido caprílico/cáprico e dica-prilato/dicaprato de propilenoglicol ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-20% (p/p) ou cerca de 5-20% (p/p); um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 30-60% (p/p) ou cerca de 30-50% (p/p) ; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 10-30% (p/p) ou cerca de 15-25% (p/p); um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000 e PEG 6000, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-10% (p/p) ou cerca de 5-15% (p/p); um ou mais humectantes seleccionados de glicerol e propilenoglicol ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-15% (p/p) ou cerca de 5-15% (p/p); e um ou mais tensoactivos seleccionados de ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60; glicéridos caprílicos/cápricos PEG 400 e estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-5% (p/p) ou cerca de 5-10% (p/p); um ou mais lubrificantes seleccionados de polietilenoglicóis de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 e PEG 4000, triglicéridos caprílicos/cápricos e ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-10% (p/p) ou cerca de 1-5% (p/p) ; e opcionalmente um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes seleccionados de polietilenoglicóis líquidos, incluindo PEG 300 e PEG 400; e triglicérido caprílico/cáprico ou uma sua associação numa concentração de cerca de 5-20% (p/p); um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 30-50% (p/p); um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 15-25% (p/p); um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinil-pirrolidona e polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000 e PEG 6000, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 5-15% (p/p); um ou mais humectantes seleccionados de glicerol e propile-noglicol ou uma sua associação numa concentração de cerca de 5-15% (p/p); e um ou mais tensoactivos seleccionados de polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de ricino de polietilenoglicol incluindo óleo de ricino hidrogenado polioxil 40, óleo de ricino hidrogenado polioxil 60; glicéridos caprilicos/cápricos PEG 400 e estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-5% (p/p) ou cerca de 5-10% (p/p); um ou mais lubrificantes seleccionados de polie-tilenoglicóis de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 e PEG 4000 e triglicéridos caprilicos/cápricos ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-5% (p/p) ; e opcionalmente um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições veterinárias orais da invenção estão na forma de pastilha mastigável. As composições das pastilhas compreenderão uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo de actuação sistémica aqui descrito e tipicamente um aroma, um enchimento, um lubrificante e um auxiliar de fluidez. Opcionalmente, as pastilhas da invenção podem ainda conter pelo menos um dos seguintes ingredientes: corantes, aglutinantes, antioxidantes, desintegrantes ou conservantes. Além disso, numa forma de realização alternativa a invenção proporciona pastilhas que são revestidas. As pastilhas da invenção são preparadas de acordo com métodos convencionais na arte, como processos de granulação por via húmida e seca.
Muitos dos ingredientes para a pastilha incluem os previstos nas formulações mastigáveis descritas acima. No que diz respeito a enchimentos (ou diluentes), as pastilhas da invenção contemplam todos os enchimentos que são conhecidos na arte das pastilhas. Exemplos não limitativos de enchimentos incluem lactose anidra, lactose hidratada, lactose seca por atomização, maltose cristalina e maltodextrinas.
Os auxiliares de fluidez ou deslizantes também são bem conhecidos na arte e incluem, por exemplo, dióxido de silício (CARBOSIL) ou gel de sílica (SYLOID), talco, amido, cálcio, estearato, estearato de magnésio e aluminossilicato de magnésio (NEUSILIN). As quantidades de auxiliares de fluidez são prontamente determinadas por um perito nesta arte e incluem a utilização de cerca de 0,01 a cerca de 25%, com base no peso da composição total. Exemplos não limitativos de lubrificantes para as pastilhas incluem estearato de magnésio e cálcio e ácido esteárico. Mais uma vez, os vários lubrificantes são bem conhecidos por um perito desta arte, bem como as quantidades destes compostos. As gamas incluem desde cerca de 0,01 a cerca de 20% (p/p) .
Em várias formas de realização, as composições orais da invenção podem ser revestidas. Pode ser utilizado qualquer revestimento adequado. Numa forma de realização, o revestimento escolhido é aquele que não interfere com um aditivo. Numa outra forma de realização, é seleccionado o aditivo que pode modificar o tempo de digestão do ou dos aditivos controlando, assim, a sua libertação. Os revestimentos adequados incluem, mas não estão limitados a, e podem ser qualquer revestimento farmaceuticamente aceitável e/ou nutraceuticamente aceitável, como é comum na arte (polímeros, monómeros). Uma lista de polímeros que podem funcionar como revestimentos pode ser encontrada na patente U.S. N° 6498153, de Cady et al. , aqui dada como incorporada por citação.
Noutras formas de realização, os revestimentos para as formulações veterinárias orais incluem gelatina, beenato de glicerilo, manteiga de cacau e cera de abelhas. Outros revestimentos seriam do conhecimento de um perito nesta arte. Revestimentos para comprimidos incluem revestimentos de açúcar, como revestimentos de selagem, subrevestimentos e revestimentos de xarope, bem como revestimentos de película, como revestimentos em bacia com vazamento e revestimentos em bacia com pulverização. Como também é do conhecimento de um perito desta arte, os revestimentos contêm componentes adicionais, como solventes, plastificantes, corantes, opacificadores, extensores e agentes filmogénios. Método de Fabrico
As pastilhas mastigáveis da invenção são preparadas colocando o ou os ingredientes activos num misturador com os excipientes não activos e misturando os componentes para se obter uma mistura semelhante a massa, em que o ou os ingredientes activos estão distribuídos de forma homogénea. A mistura semelhante a massa resultante é então formada em unidades de dosagem mastigáveis com diferentes tamanhos para animais de diferentes tamanhos.
Numa forma de realização, o processo de fabrico das pastilhas mastigáveis não vai incluir a adição de água, embora possa haver alguma quantidade de água incluída em determinados componentes utilizados. Sabe-se que a presença de quantidades significativas de água em composições veterinárias afecta a estabilidade de certos agentes activos. Assim, em certas formas de realização da invenção, não irá ser adicionada água à composição em que os agentes activos e/ou excipientes utilizados são susceptíveis de sofrer degradação na presença de água. A temperatura à qual as composições veterinárias mastigáveis da invenção são preparadas dependente dos requisitos de estabilidade dos componentes activos e não activos das composições. Em certos casos em que são utilizados ingredientes que não são sensíveis à temperatura, podem ser toleradas temperaturas de processamento mais elevadas. No entanto, quando são utilizados ingredientes activos e não activos sensíveis à temperatura, o processo pode ser adaptado para funcionar numa gama de temperaturas que não tenha impacto adverso na estabilidade da composição. Em algumas formas de realização, o processo preferencialmente não vai conferir quantidades significativas de calor durante qualquer dos passos de processamento para evitar a possível degradação de qualquer dos componentes da composição. Assim, em algumas formas de realização, qualquer passo do processo pode ser realizado de modo a que a temperatura média da mistura não suba mais do que cerca de 20°C acima da temperatura ambiente (a temperatura ambiente será considerada 20-25°C). Noutras formas de realização, o processo vai ser conduzido de modo a que a temperatura média da mistura não suba mais do que cerca de 15°C, mais do que cerca de 10°C ou mais do que cerca de 5°C acima da temperatura ambiente. Ainda noutra forma de realização, o processo pode ser conduzido de modo a que a temperatura média da mistura não suba mais do que cerca de 3°C acima da temperatura ambiente. Em algumas formas de realização, a temperatura requerida pode ser mantida através da utilização de dispositivos de arrefecimento do processo. Em outras formas de realização, a temperatura necessária pode ser mantida por meio de equipamentos que não produzam calor suficiente para manter a temperatura requerida da mistura durante o processamento.
Numa forma de realização, os ingredientes activos e inactivos para as pastilhas mastigáveis da invenção são adicionados a um recipiente de mistura, tal como um misturador planetário ou planetário duplo ou um misturador horizontal capaz misturar o material e empurrá-lo contra a parte lateral dos recipientes de mistura. Esta acção permite que os ingredientes estejam bem misturados, de forma consistente, sem a aplicação de calor ou adição de água de qualidade farmacêutica à mistura.
Os misturadores horizontais incluem geralmente uma câmara de mistura, um eixo de mistura horizontal alongado que roda, e uma pluralidade de ferramentas de mistura, geralmente ligadas perpendicularmente ao eixo horizontal para rodar no interior da câmara (ver, e.g. a patente U.S. N2 5735603, cuja descrição aqui é dada como integralmente incorporada por esta citação). As ferramentas de mistura são configuradas e dimensionadas conforme necessário para que o processo de mistura siga a forma das paredes da câmara aquando da rotação para que haja uma mistura adequada de todos os materiais presentes. Algumas dessas câmaras de mistura são de forma cilíndrica, enquanto outras são em forma de cuba, como misturadores que são vulgarmente referidos na arte como misturadores de duplo braço ou misturadores de fita.
Numa forma de realização, as pastilhas mastigáveis da invenção podem ser formadas a partir da mistura semelhante a massa por quaisquer técnicas de formação adequadas conhecidas na arte, incluindo a formação manual.
Um perito na arte vai compreender que uma vez que a mistura de massa homogénea com as propriedades requeridas esteja preparada, as unidades de dosagem individuais de vários tamanhos podem ser formadas pesando a quantidade necessária de mistura e formando as pastilhas mastigáveis manualmente ou utilizando quaisquer outras técnicas de moldagem conhecidas na arte. Numa forma de realização, a mistura semelhante a massa é extrudida para formar as formas de dosagem de pastilhas mastigáveis. Numa outra forma de realização, as formas de dosagem de pastilhas mastigáveis são formadas utilizando uma máquina de moldar. Pode ser utilizada na invenção uma variedade de equipamentos de moldar, incluindo máquinas de moldar desenvolvidas para utilização na produção de produtos alimentares moldados, como hambúrgueres e nuggets. Por exemplo, as máquinas de moldar descritas nas Patentes U.S. N° 3486186; 3887964; 3952478; 4054967; 4097961; 4182003; 4334339; 4338702; 4343068; 4356595; 4372008; 4523520; 4535505; 4597135; 4608731; 4622717; 4697308; 4768941; 4780931; 4818446; 4821376; 4872241; 4975039; 4996743; 5021025; 5022888; 5165218; 5655436; 5980228 e 7780931 (cujas descrições são aqui dadas como integralmente incorporadas por citação) são representativas de equipamentos de moldar que podem ser utilizados na invenção.
Numa forma de realização, pode ser utilizado equipamento de moldar que não aplique calor de compressão à mistura mastiqável. Exemplos não limitativos de máquinas de moldar incluem as fabricadas por Nutec Manufacturing, incluindo os modelos nos 710, 720, 745, 750 e 760; e as fabricadas por Formax Corporation, incluindo VerTex 1000, NovaMax 500, Maxum 700, Ultra 26, F-19, F-400 e F-6. A ordem de mistura dos componentes não é crítica e podem ser utilizados vários sistemas de processamento para formar a mistura semelhante a massa antes de formar as unidades de dosagem das pastilhas mastigáveis. Em algumas formas de realização, os ingredientes activos e eventualmente alguns componentes não activos, como conservantes ou antioxidantes, podem ser previamente dissolvidos num solvente antes de serem misturados com outros componentes não activos da composição num misturador para formar uma mistura semelhante a massa. Os componentes líquidos podem ser adicionados a uma velocidade controlada para assegurar a homogeneidade da mistura. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser misturados na forma seca (estado sólido) com outros componentes não activos num misturador, e os componentes líquidos podem ser adicionados à mistura seca, continuando a misturar para formar uma mistura uniforme semelhante a massa. Ainda noutra forma de realização, os componentes líquidos da invenção podem ser primeiramente colocados no misturador e os componentes secos, incluindo os agentes activos, podem ser adicionados ao liquido continuando a misturar para formar uma mistura uniforme semelhante a massa. Métodos de Tratamento
Noutro aspecto da invenção, é proporcionado um método para a prevenção e/ou tratamento de uma infestação e/ou infecção parasitária num animal, compreendendo a administração ao animal de uma composição veterinária oral que contém uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo de actuação sistémica conjuntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável para o animal. Numa forma de realização, as composições incluem pelo menos um agente activo isoxazolina. Noutra forma de realização, a composição pode incluir um ou mais agentes activos lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina ou espinosóides, um ou mais agentes activos benzimidazoles incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e febantel; ou agentes activos de outras classes, incluindo levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais agentes activos de neonicotinóides, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, as composições podem incluir pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina e/ou espinosóides, um ou mais agentes activos benzimidazoles, incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenben-dazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e febantel; ou agentes activos de outras classes, incluindo levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais agentes activos neonicotinóides, ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Numa forma de realização, a composição veterinária oral é uma composição mastigável. Numa outra forma de realização, a composição veterinária oral é uma composição de pastilha mastigável.
Os métodos e utilizações da invenção compreendem a administração de qualquer das composições da invenção aqui descritas a um animal dela necessitado. Verificou-se que as composições da invenção proporcionam um eficácia de longa duração contra ectoparasitas (e.g. pulgas e carraças) e/ou endoparasitas com um inicio muito rápido deacção, como descrito acima. Além disso, verificou-se que a administração dos agentes activos nas composições orais da invenção proporciona um alto nivel de biodisponibilidade do agente activo após a administração oral ao animal. Assim, dependendo do agente activo incluído nas composições, a invenção proporciona métodos e utilizações para o tratamento e prevenção de infecções endoparasitárias e/ou infestações ectoparasitárias num animal, que compreendem a administração ao animal de uma quantidade eficaz de uma composição oral da invenção.
Numa forma de realização para tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um ou mais insectos ou aracnídeos incluindo os dos géneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysails, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Gaster ophilus, Lucilia, Dermatobia, Cochliomyia, Chrysomyia, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes e Felicola.
Noutra forma de realização do tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é dos géneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e/ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carraças, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, moscas varejeiras e as suas combinações. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, pulgas de gato e de cão (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e outros semelhantes), carraças (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp. Amblyomma sp., Haemaphysalis sp. e outros semelhantes), ácaros (Demodex sp. Sarcoptes sp., Otodectes sp., Cheyletiella sp. e outros semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Felicola sp., Linognathus sp. e outros semelhantes), mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. e outros semelhantes) e moscas (Hematobia sp. incluindo Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. incluindo Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp. e outras semelhantes).
Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados ao género de carraça Boophilus, especialmente as da espécie microplus (carraça bovina), decoloratus e annulatus; míases, como Dermatobia hominis (conhecida como Berna no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (mosca verde da carne); míases de ovelhas como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como mosca varejeira na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul) e Gasterophilus em cavalos. Moscas, nomeadamente aquelas em que o adulto constitui o parasita, como Haematobia irritans (mosca do chifre) e Stomoxys calcitrans (mosca de estábulo); piolhos, como Linognathus vituli, etc.; e ácaros, como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na arte por serem prejudiciais para os animais e para os seres humanos. Estes incluem, por exemplo, larvas de dipteros migrantes.
Em algumas formas de realização da invenção, a composição também pode ser utilizada para tratar os animais de infestações endoparasitárias, como as que incluem helmintas seleccionados do grupo que consiste em Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Cyathostomum, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesopha-gostumum, Ostertagia, Parascaris, Toxocara, Strongylus, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris e Tri-chostrongylus, entre outros.
Numa forma de realização, a invenção proporciona métodos para o tratamento e prevenção de infecções e infestações parasitárias de animais (tanto selvagens como domésticos), incluindo gado e animais de companhia, como gatos, cães, cavalos, aves, incluindo galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perús e gado bovino, com o objectivo de livrar estes hospedeiros de parasitas vulgarmente encontrados nestes animais.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona métodos para o tratamento e/ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais de companhia, incluindo, mas não limitados a, cães e gatos.
Alguns métodos e composições da invenção que compreendem agentes activos isoxazolinas são particularmente eficazes para a prevenção ou tratamento de infestações parasitárias de gatos e cães com pulgas e carraças ou outros ectoparasitas.
Noutra forma de realização, os métodos e composições da invenção são utilizados para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em gado bovino ou ovinos. Para tratar animais de produção, como bovinos ou ovinos, os métodos e composições da invenção que compreendem um agente activo isoxazolina são particularmente eficazes contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca dos chifres) Stomoxys calcitrans (mosca dos estábulos) e miases de ovinos como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como mosca varejeira na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul).
Numa forma de realização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de uma infestação e/ou infecção parasitária num animal, que compreende a administração ao animal de uma composição veterinária mastigável que inclui uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com uma quantidade eficaz de pelo menos um segundo agente activo num veiculo farmaceuticamente aceitável. Quaisquer dos agentes activos adicionais acima descritos podem ser associados ao agente activo isoxazolina nas composições veterinárias mastigáveis.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de uma infecção endoparasitária num animal, que compreende a administração ao animal de uma composição veterinária mastigável que inclui uma quantidade eficaz de um agente activo de actuação sistémica que é activo contra parasitas internos incluindo uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais agentes activos de benzimidazole incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e febantel; ou anti-helmínticos de outras classes, incluindo levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Os métodos da invenção para o tratamento e/ou prevenção de endoparasitas são eficazes contra parasitas nemátodos (incluindo lombriga, ancilóstomo, tricurídeo e outros) e/ou Dirofilaria immitis (dirofilária).
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de uma infecção endoparasitária num animal, que compreende a administração ao animal de uma composição veterinária mastigável que inclui uma quantidade eficaz de uma ou mais lactonas macrocíclicas, incluindo, mas não limitado a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1694, 554 e milbemicinas, incluindo, mas não limitado a, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina, moxidectina e nemadectina. Noutra forma de realização, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição mastigável que inclui um ou mais de abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, doramectina ou selamectina. Ainda noutra forma de realização, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição mastigável que inclui ivermectina, milbemectina, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma sua associação.
Ainda noutra forma de realização da invenção, os métodos e utilizações da invenção que incluem uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação nas composições, irão proporcionar uma eficácia de pelo menos 90% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Trichuris vulpis) ou ancilóstomos (Ancylo estorna caninum). Noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção compreendem um agente activo que é activo contra parasitas internos, incluindo, mas não limitado a, uma ou mais lactonas macrocíclicas, irão proporcionar uma eficácia de pelo menos 95% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Trichuris vulpis) ou ancilóstomos (Ancylo estorna caninum) . Ainda noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção vão proporcionar uma eficácia de até 100% em relação a Dirofilaria immitis (dilofilária).
Em algumas formas de realização, a associação de certos agentes activos com um agente activo isoxazolina vai ampliar o alcance de cobertura do método dependendo da actividade biológica do agente activo adicional. Por exemplo, está contemplado que a associação do agente activo isoxazolina com um ou mais agentes activos adicionais que são activos contra parasitas internos como nemátodos parasitas (incluindo lombriga, ancilóstomo, tricurideos e outros) e/ou a Dirofilaria immitis (dilofilária) vai proporcionar tratamento e/ou proteção contra parasitas internos, bem como contra parasitas externos (e.g. pulgas e carraças, etc.). Assim, a invenção proporciona um método para o tratamento e/ou prevenção de uma infestação ectopa-rasitária e de uma infecção endoparasitária compreendendo a administração ao animal dela necessitado de uma composição veterinária mastigável compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina em associação com pelo menos um composto que é activo contra parasitas internos.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um método para o tratamento e/ou prevenção de uma infestação endoparasitária e uma infecção ectoparasitária num animal, que compreende a administração de uma composição veterinária mastigável que inclui uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo isoxazolina em conjunto com uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo lactona macrociclica. Em algumas formas de realização, a composição pode incluir pelo menos um composto de isoxazolina em associação com abamectina, dima-dectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, iver-mectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1694, 554 e milbemicinas, incluindo, mas não limitado a, mil-bemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação .
Noutra forma de realização, são proporcionados métodos e utilizações para o tratamento e/ou prevenção de uma infestação ectoparasitária e de uma infecção endoparasitária em que a composição administrada compreende pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com uma ou mais lactonas macrociclicas e um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Numa forma de realização, a invenção proporciona métodos e utilizações para o tratamento e prevenção de infecções e infestações parasitárias de animais (tanto selvagens como domésticos), incluindo gado e animais de companhia, como gatos, cães, cavalos, aves, incluindo galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perús e gado bovino, com o objetivo de livrar estes hospedeiros de parasitas vulgarmente encontrados nestes animais.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona métodos e utilizações para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais de companhia, incluindo, mas não limitados a, cães e gatos.
As composições da invenção são administradas em quantidades eficazes como parasiticida, que são adequadas para controlar o parasita em questão na medida necessária, tal como aqui descrito.
Em algumas formas de realização para métodos que incluem um agente activo isoxazolina, uma dose do agente activo isoxazolina de cerca de 0,05 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal dada como uma dose única ou em doses divididas, durante um período compreendido entre 1 e 5 dias será satisfatória, mas, evidentemente, pode haver circunstâncias em que estejam indicadas gamas de dosagem mais altas ou mais baixas, e estas estão dentro do âmbito desta invenção. Mais tipicamente, a dose do agente activo isoxazolina pode estar entre cerca de 0,1 a cerca de 50 mg por kg, cerca de 0,1 a cerca de 25 mg/kg ou cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal. Numa forma de realização, a dose do agente activo isoxazolina administrada será de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg ou cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal. Noutra forma de realização para as composições de longa duração, as composições irão conter uma dose de cerca de 10 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de um agente activo isoxazolina. Mais geralmente, as composições de dose mais elevada vão conter uma dose de cerca de 10 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg a cerca de 30 mg/kg de um agente activo isoxazolina. Numa forma de realização, as composições de dose elevada vão conter uma dose de cerca de 15 mg/kg a cerca de 25 mg/kg por peso corporal de um agente activo isoxazolina. Está bem dentro das capacidades do médico determinar um regime de dosagem especifico para um determinado hospedeiro e parasita.
Em várias outras formas de realização da invenção, os métodos e utilizações da invenção irão incluir a administração de uma composição veterinária mastigável que inclui agentes activos de actuação sistémica que são activos contra parasitas internos (endoparasiticidas) incluindo, mas não limitados a, uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais agentes activos ariloazol-2-il, ou uma sua associação.
Geralmente, o agente activo contra parasitas internos pode ser incluído na composição para administrar uma dose de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do animal. Noutras formas de realização, o agente activo endoparasiticida vai estar tipicamente presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do animal.
Em certas formas de realização da invenção em que o agente activo endoparasiticida é um composto muito potente, como uma lactona macrocíclica, o agente activo vai estar presente numa concentração para proporcionar uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 000,1 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,01 mg/kg. Ainda noutras formas de realização, o agente activo está presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal do animal. Ainda noutras formas de realização, o agente activo pode estar presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose de cerca de 1 pg/kg a cerca de 200 pg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso do animal.
Numa forma de realização da invenção, os métodos e utilizações da invenção que incluem um agente activo isoxazolina proporcionam protecção com pelo menos 90% de eficácia contra pulgas (C. felis) durante pelo menos 30 dias, ou pelo menos 36 dias, medido em comparação com controlos não tratados de acordo com os métodos descritos nos exemplos. Numa outra forma de realização, as composições de pastilhas mastigáveis da invenção proporcionam pelo menos 90% de eficácia contra pulgas durante pelo menos 44 dias, ou pelo menos durante 58 dias.
Em certas formas de realização da invenção, os métodos e utilizações que compreendem um agente activo isoxazolina proporcionam um elevado nível de eficácia contra pulgas, por períodos de tempo superiores a 60 dias. Por exemplo, numa forma de realização, as composições da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos 90% contra as pulgas durante pelo menos 72 dias. Noutras formas de realização, as composições da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos 90% contra as pulgas, durante pelo menos 79 dias, pelo menos 86 dias, ou mesmo pelo menos 93 dias. Ainda noutras formas de realização, as composições orais de duração muito longa da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos 90% contra as pulgas, durante pelo menos cerca de 100 dias, pelo menos cerca de 107 dias, ou mesmo pelo menos cerca de 114 dias.
Ainda noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção que compreendem um agente activo isoxazolina proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra pulgas (C. felis) durante pelo menos cerca de 30 dias ou pelo menos cerca de 36 dias. Ainda noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra pulgas, durante pelo menos cerca de 44 dias, pelo menos cerca de 58 dias ou pelo menos cerca de 72 dias. Ainda noutras formas de realização, os métodos e utilizações da invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra as pulgas, durante pelo menos cerca de 79 dias, pelo menos cerca de 86 dias ou mesmo cerca de 93 dias ou mais. Por exemplo, os métodos e utilizações da invenção em que são administradas as composições que contêm as doses mais elevadas de um agente activo isoxazolina podem proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra as pulgas, durante pelo menos cerca de 100 dias, ou mesmo pelo menos cerca de 107 dias ou mais.
Ainda noutra forma de realização da invenção, os métodos e utilizações da presente invenção que compreendem a administração de uma composição que inclui um agente activo isoxazolina, proporcionam cerca de 100% de eficácia contra pulgas durante pelo menos cerca de 23 dias, pelo menos cerca de 30 dias ou pelo menos cerca de 36 dias. Ainda noutras formas de realização, os métodos e utilizações da invenção proporcionam uma eficácia de cerca de 100% contra pulgas durante pelo menos cerca de 44 dias, pelo menos cerca de 58 dias ou pelo menos cerca de 72 dias.
Noutra forma de realização da invenção, os métodos e utilizações da invenção que compreendem a administração de uma composição oral que inclui um agente activo isoxazolina, proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra carraças (incluindo, mas não limitado a, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus e Ixodes holocyclus) durante pelo menos cerca de 23 dias. Mais tipicamente, as composições vão proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra carraças durante pelo menos cerca de 30 dias ou pelo menos cerca de 36 dias. Ainda noutra forma de realização, os métodos e utilizações da presente invenção vão proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 23 dias, pelo menos cerca de 30 dias ou pelo menos cerca de 36 dias.
Em algumas formas de realização, os métodos e utilizações da invenção que compreendem a administração de uma composição que inclui um agente activo isoxazolina, proporcionam uma eficácia contra carraças de pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 44 dias, pelo menos cerca de 58 dias, ou pelo menos cerca de 72 dias. Noutras formas de realização, os métodos e utilizações da presente invenção proporcionam uma eficácia contra carraças de pelo menos cerca de 90% durante pelo menos cerca de 79 dias, pelo menos cerca de 86 dias ou pelo menos cerca de 93 dias. Noutras formas de realização, os métodos e utilizações da presente invenção proporcionam uma eficácia contra carraças de pelo menos cerca de 95% durante pelo menos cerca de 44 dias, pelo menos cerca de 58 dias, pelo menos cerca de 72 dias, ou mesmo pelo menos cerca de 7 9 dias. Em certas outras formas de realização, os métodos e utilizações da invenção com doses mais elevadas do agente activo isoxazolina podem proporcionar uma eficácia contra carraças de pelo menos 90%, pelo menos 95% ou mesmo 100%, durante pelo menos cerca de 100 dias ou mesmo pelo menos cerca de 107 dias, dependendo da espécie de carraças. Este nivel muito elevado de eficácia contra carraças para períodos de tempo tão longos a partir de uma forma de dosagem oral, é surpreendente e sem precedentes em formas de dosagem oral de libertação imediata. Além disso, os métodos e utilizações da invenção são surpreendentemente eficazes contra carraças difíceis de controlar, incluindo Amblyomma americanum e outras.
Ainda noutra forma de realização da invenção, os métodos e utilizações da invenção que compreendem uma combinação de um agente activo isoxazolina em associação com um agente activo lactona macrociclica vão proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Trichuris vulpis) ou ancilóstomos (Ancylostoma caninum), controlando ao mesmo tempo ectoparasitas (e.g. pulgas e carraças) com um alto nivel de eficácia, como descrito acima. Noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção que compreendem um agente activo isoxazolina em associação com uma lactona macrociclica vão proporcionar uma eficácia de pelo menos 95% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Trichuris vulpis) ou ancilóstomos (Ancylostoma caninum). Ainda noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção vão proporcionar uma eficácia de até 100% contra Dirofilaria immitis (dilofilária), controlando ao mesmo tempo pulgas e carraças, com um elevado nivel de eficácia (ver acima). Assim, a administração das composições mastigáveis da presente invenção vai evitar infecções por dilofilária e controlar infecções por endoparasitas, controlando ao mesmo tempo ectoparasitas (e.g. pulgas e carraças).
Noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção que compreendem pelo menos um agente activo endoparasiticida de actuação sistémica, com ou sem um agente activo isoxazolina, incluindo uma ou mais lactonas macrociclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, morantel, pirantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, vão proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Trichuris vulpis) ou ancilóstomos (Ancylostoma caninum) . Noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção que compreendem pelo menos um agente activo endoparasiticida de actuação sistémica, incluindo uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação, com ou sem um agente activo isoxazolina, vão proporcionar uma eficácia de pelo menos 95% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Trichuris vulpis) ou ancilóstomos (Ancylostoma caninum). Ainda noutra forma de realização, os métodos e utilizações da invenção que compreendem a administração de uma composição mastigável que inclui um ou mais agentes activos lactonas macrociclicas, em associação com um agente activo isoxazolina, vão proporcionar uma eficácia de até 100% contra Dirofilaria immitis (dilofilária) , controlando ao mesmo tempo pulgas e carraças, com um elevado nivel de eficácia (ver acima).
Por "tratar" ou "tratamento" entende-se a aplicação ou administração de uma composição da invenção a um animal que tem uma infestação parasitária, para a erradicação do parasita ou a redução do número de parasitas que infestam o animal em tratamento. Regista-se que as composições da invenção podem ser utilizadas para prevenir e controlar uma dessas infestações parasitárias.
As composições da invenção são administradas em quantidades eficazes como parasiticidas que são adequadas para controlar o parasita em questão, na medida desejada, como descrito adiante. Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra uma única praga ou as suas combinações.
As composições da invenção podem ser administradas de forma continua, para tratamento ou prevenção de infecções ou infestações parasitárias. Deste modo, as composições da invenção administram uma quantidade eficaz dos compostos activos ao animal dela necessitado para controlar os parasitas alvo.
EXEMPLOS A invenção é adicionalmente descrita pelos seguintes exemplos não limitativos, que ilustram melhor a invenção, e não pretendem, nem devem ser interpretados como limitativos do âmbito da invenção.
Foram preparadas pastilhas mastigáveis contendo o agente activo isoxazolina 4-[5-[3-cloro-5-(trifluoro-metil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N- [2-OXO-2-[ (2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naf-talenocarboxamida (Composto A) como composto representativo da isoxazolina só e em associação com uma lactona macrociclica, com uma variedade de excipientes não activos e avaliadas quanto à eficácia no controlo de endoparasitas e ectoparasitas em gatos e cães. Além disso, foram preparadas e avaliadas composições mastigáveis que compreendem um ou mais parasiticidas que são activos contra endoparasitas quanto à eficácia contra vários parasitas internos .
Exemplo 1: Preparação de formulações veterinárias mastigáveis A formulação mastigável da Tabela 1 foi preparada de acordo com o procedimento seguinte: os agentes activos e sorbato de potássio (se estiver presente) foram dissolvidos na quantidade correspondente de solvente por mistura à temperatura ambiente. Num misturador, o enchimento (e.g. proteínas refinadas de soja e/ou amido) é misturado à temperatura ambiente, depois adiciona-se à mistura os outros componentes não activos e a solução pré-preparada de agentes activos com sorbato de potássio (se estiver presente). A mistura continua a ser agitada até se formar uma mistura semelhante a massa. A mistura semelhante a massa é então moldada em doses mastigáveis individuais com tamanhos nominais de 0,5 g, 1 g e 4 g. As formulações das Tabelas 2-24 podem ser preparadas por procedimentos semelhantes. Nas tabelas adiante, a abreviatura "QS", que significa "Quantum sufficit", quer dizer que a quantidade do componente correspondente pode ser ajustada para levar a composição até 100% (p/p).
Tabela 1
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6
Tabela 7
Tabela 8
Tabela 9
Tabela 10
Tabela 11
Tabela 12
Tabela 13
Tabela 14
Tabela 15
Tabela 16
Tabela 17
Tabela 18
Tabela 19
Tabela 20
Tabela 21
Tabela 22
Tabela 23
Tabela 24
Tabela 25
Tabela 26
Tabela 27
Tabela 28
Tabela 29
Tabela 30
Tabela 31
Tabela 32
Tabela 33
Tabela 34
Tabela 35
Tabela 36
Tabela 37
Tabela 38
Tabela 39
Tabela 40
Tabela 41
Tabela 42
Tabela 43
Tabela 44
Tabela 45
Tabela 46
Tabela 47
Tabela 48
Tabela 49
Exemplo 2: Eficácia das composições mastigáveis compreendendo o Composto A contra pulgas (Ctenocephalides felis) e carraças (Dermacentor variabilis) em cães.
Foram estudados dezasseis beagles para determinar a eficácia de uma composição veterinária mastigável compreendendo o Composto A contra infestações induzidas de Dermacentor variabilis e Ctenocephalides felis.
Foram formados quatro Grupos de Tratamento contendo cada um quatro cães. Os cães do Grupo 1 não foram tratados. Os cães dos Grupos 2, 3 e 4 foram tratados com a composição mastigável descrita na Tabela 6 com tamanhos nominais de 0,5 g e 1 g contendo o Composto A em concentrações de 7,35 mg/pastilha e 14,7 mg/pastilha, respectivamente, para administrar doses de cerca de 1,5 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,5 mg/kg. Todos os cães foram tratados uma vez no Dia 0.
Todos os cães foram infestados com aproxima-damente 100 C. felis nos Dias -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43, 57 e 71. Todos os cães também foram infestados com cerca de 50 D. variabilis nos Dias -1, 7, 14, 21, 28, 34 e 42. Tanto as carraças como as pulgas foram contadas por remoção nos Dias 2, 9, 16, 23, 30, 36 e 44. As pulgas foram contadas após a remoção para todos os Grupos de Tratamento nos Dias 58 e 72. A eficácia contra pulgas está apresentada na Tabela 50 e a eficácia contra carraças está apresentada na Tabela 51 adiante. A redução percentual (também referida como eficácia contra) de pulgas foi de 100% até e incluindo o Dia 30 para todos os grupos de tratamento (ver Tabela 50). A redução percentual contra pulgas foi superior a 95% até ao Dia 44 para todos os grupos e superior a 95% até ao Dia 58 para os Grupos 3 e 4. A redução percentual contra carraças foi >90% até e incluindo o Dia 30 (ver Tabela 51) para todos os grupos de tratamento e permaneceu acima de 90% até ao Dia 36 para os Grupos 3 e 4.
Estes dados do estudo demonstram gue as composições mastigáveis compreendendo um composto de isoxazolina (Composto A) em três doses diferentes proporcionam uma excelente eficácia contra pulgas e carraças em cães.
Tratamento
Tabela 51: Eficácia contra carraças
Exemplo 3: Eficácia e eficácia da velocidade de morte das composições mastigáveis compreendendo o composto A contra pulgas (Ctenocephalides felis) em cães.
Seguindo um procedimento muito semelhante ao descrito no Exemplo 2 acima, foram estudados beagles para determinar a eficácia e a velocidade de morte contra infestações induzidas de Ctenocephalides felis.
Foram formados três Grupos de Tratamento. Os cães do Grupo 1 não foram tratados. Os cães dos Grupos 2 e 3 foram tratados com as composições mastigáveis contendo o composto A descritas nas Tabelas 7 e 8, respectivamente, em concentrações para proporcionar uma dose de cerca de 2,5 mg/kg. Os Grupos 1 e 2 tinha 12 cães cada um e o Grupo 3 tinha 4 cães. Todos os cães foram tratados uma vez no Dia 0 .
Todos os cães foram infestados com cerca de 75 C. felis, nos Dias 0 e 7. Os cães do Grupo 3 e os cães em subgrupos pré-alocados nos Grupos 1 e 2 também foram infestados com cerca de 75 C. felis nos Dias 14, 21 e 28. As pulgas foram contadas após a remoção em indivíduos seleccionados aos 30 minutos, 4 horas e 12 horas após o tratamento ou infestação nos Dias 0 e 7. Nos Dias 14, 21 e 28, as pulgas foram contadas após a remoção em indivíduos seleccionados às 8 e 12 horas após a infestação. Os dados mostram que as composições de começaram a actuar nos 30 minutos após o tratamento no Dia 0 e que 12 horas após a administração da composição, foi observada uma eficácia contra pulgas de 100%. Após infestação em pontos de tempo posteriores, a composição começou a actuar em 30 minutos, e durante 12 horas após a infestação nos Dias 7, 14 e 21, foi obtida uma eficácia de >98%.
Exemplo 4: Eficácia de composições mastigáveis compreendendo o composto A contra carraças Amblyomma americanum em cães.
Seguindo um procedimento muito semelhante ao descrito no Exemplo 2 acima, com a formulação mastigável descrita na Tabela 10, foram estudados dezasseis beagles para determinar a eficácia de uma composição veterinária mastigável compreendendo o Composto A contra infestações induzidas de Amblyomma americanum (carraça estrela solitária).
Foram formados dois grupos de tratamento, contendo oito cães cada. Os cães do Grupo 1 não foram tratados. Os cães do Grupo 2 foram tratados uma vez no Dia 0 com composições mastigáveis contendo o Composto A numa concentração para proporcionar uma dose de pelo menos cerca de 2,5 mg/kg.
Os cães de ambos os grupos foram infestados com aproximadamente 50 Amblyomma americanum nos Dias -1, 7, 14, 21, 28 e 35. As carraças foram contadas nos Dias 2, 9, 16, 23, 30 e 38. A percentagem de eficácia no grupo tratado em comparação com o grupo de controlo não tratado 48 horas após a infestação excedeu 91% nos dias 2, 9, 16 e 23, com percentagens de eficácia de 99,2, 98,7, 99,4 e 91,7, respectivamente (valores de p <0,001). No Dia 38 a percentagem de eficácia medida foi de 89,7%. O estudo demonstra que as composições mastigáveis da invenção proporcionam um excelente comtrolo de Amblyomma americanum, superior a 30 dias.
Exemplo 5: Eficácia das composições mastigáveis compreendendo o Composto A contra carraças Ixodes holocyclus em cães.
Seguindo um procedimento muito semelhante ao descrito nos Exemplos 2 e 3 acima com as formulações mastigáveis descritas nas Tabelas 10 e 13, foram estudados vinte e quatro cães foxhounds para determinar a eficácia de duas composições veterinárias mastigáveis, compreendendo o Composto A isolado e o Composto A em associação com milbemicina oxima (Tabelas 10 e 13, respectivamente), contra infestações induzidas de Ixodes holocyclus. Foram formados três grupos de tratamento de oito cães cada. O Grupo 1 era um controlo sem tratamento. Os cães do Grupo 2 foram tratados no Dia 0, com uma composição mastigável compreendendo o Composto A só, para proporcionar uma dose de pelo menos 2,5 mg/kg de peso corporal e os cães do Grupo 3 foram tratados no Dia 0, com uma composição mastigável compreendendo uma associação do Composto A e milbemicina oxima para proporcionar doses de pelo menos 2,5 mg/kg de peso corporal do Composto A e pelo menos 0,5 mg/kg de peso corporal de milbemicina oxima.
Os cães dos três grupos foram infestados com aproximadamente 50 Ixodes holocyclus nos Dias -1, 7, 14, 21, 28 e 35. As carraças foram contadas às 24, 48 e 72 horas após a infestação nos Dias 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 30, 31, 36, 37 e 38. O Grupo de Tratamento 2 (Composto A só) apresentou uma percentagem de eficácia de pelo menos 99,2% às 72 horas após a infestação, em todos os pontos de tempo medidos. Às 48 horas após a infestação, os cães do Grupo 2 tiveram uma percentagem de eficácia de pelo menos 98,7% em todos os pontos de tempo avaliados. Às 24 horas após a infestação, os cães do Grupo 2 tiveram eficácias de pelo menos 95,8% nos Dias 1, 8, 15 e 22. 0 Grupo de Tratamento 3 (Composto A e milbemicina oxima) apresentou uma eficácia de pelo menos 98,6% 72 horas após a infestação em todos os pontos de tempo. Às 48 horas após a infestação, os cães do Grupo 3 demonstraram uma eficácia de pelo menos 99,1% para todos os pontos de tempo. Às 24 horas após a infestação, os cães do Grupo 3 tiveram eficácias de pelo menos 96,1% em todos os pontos de tempo. Este exemplo demonstra a excepcional eficácia das composições mastigáveis da invenção contra carraças durante um período de pelo menos 38 dias após o tratamento. A extensão e duração da eficácia de uma dose oral é excepcional e surpreendente.
Exemplo 6: Eficácia duradoura da composição mastigável contendo Composto A contra Amblyomma americanum e Dermacentor variabilis em cães.
Foi avaliada a eficácia de uma composição mastigável da invenção compreendendo uma maior concentração do agente activo contra duas espécies de carraças utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 2 e 3 acima, com as formulações mastigáveis descritas nas Tabelas 30, 31 e 32. Foram distribuídos quarenta e dois beagles por sete grupos de seis cães cada. Os Grupos 1 e 2 serviram como controlos não tratados. Os
Grupos 3, 4 e 5 foram, cada um, tratados no Dia 0 com três composições diferentes da invenção descritas nas Tabelas 30, 31 e 32, respectivamente, contendo Composto A numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 20 mg/kg de peso corporal. Do mesmo modo, no Dia 0, os Grupos 6 e 7 foram, cada um, tratados com as composições descritas nas Tabelas 30 e 32, respectivamente, contendo Composto A de forma a administrar uma dose de cerca de 20 mg/kg de peso corporal.
Os cães dos Grupos 1, 3, 4 e 5 foram infestados com aproximadamente 50 A. americanum e os cães dos Grupos 2, 6 e 7 foram infestados com aproximadamente 50 D. variabilis nos Dias -1, 42, 56, 70, 77, 84, 91 e 98. Os cães dos Grupos 1, 2, 3, 6 e 7 também foram infestados no
Dia 105. As carraças foram contadas após a remoção cerca de 48 horas após o tratamento no Dia 2 e 48 horas após a infestação nos Dias 44, 58, 72, 79, 86, 93, 100 e 107. As Tabelas 52 e 53 adiante mostram a eficácia excepcional de longa duração das composições da invenção contra A. americanum e D. variabilis. A eficácia apresentada contra estas duas espécies de carraças é notável, considerando que os cães foram tratados apenas uma vez no Dia 0.
Tabela 52: Eficácia contra A. Americanum
Exemplos 7-12: Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos nos Exemplos 2 e 3, as composições orais da invenção revelaram-se altamente eficazes contra Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus, Der-macentor variabilis, Ixodes ricinus, Ixodes scapularis e Haemaphysalis longicornis em cães. Por exemplo, verificou-se que com uma dose de 2,5 mg/kg, uma composição mastigável de acordo com a Tabela 10 tem uma eficácia superior a 95% até ao Dia 37 contra D. sanguineus; uma eficácia superior a 95% até ao Dia 30 contra D. reticulatus e D. variabilis; e uma eficácia de 100% contra I. ricinus (99,6% no Dia 30 e 100,0% de novo no Dia 37); superior a 98% até ao Dia 23 e superior a 94% até ao Dia 30 contra I. scapular is·, e superior a 95% até ao Dia 23 e superior a 90% até ao Dia 30 contra H. longicornis.
Exemplo 13: Eficácia de composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com uma lactona macrociclica contra Toxocara canis (lombriga) em cães.
Foram formados três Grupos de Tratamento de nove cães beagle infectados com T. canis. Os cães do Grupo 1 não foram tratados. No Dia 0 do estudo, os cães do Grupo 2 foram tratados com a composição mastigável descrita na Tabela 11, que contém 7,5 mg de milbemicina oxima, um agente activo lactona macrociclica, por 2 gramas de pastilha mastigável, de forma a administrar uma dose de cerca de 0,5 mg de agente activo/kg de peso corporal do animal. No Dia 0, os cães do Grupo 3 foram tratados com a composição mastigável descrita na Tabela 12, contendo 7,5 mg de milbemicina oxima e 37,5 mg de Composto A, por 2 gramas de pastilha mastigável, de forma a administrar doses de 0,5 mg/kg de milbemicina oxima e 2,5 mg/kg do Composto A. Após oito dias, os animais foram examinados quanto à presença de infecções por T. canis.
Verificou-se que os cães do grupo de controlo (Grupo 1) continham 6 a 32 vermes adultos de T. canis (média geométrica 13,5). Não foram encontrados vermes em qualquer cão do Grupo 2 e foi encontrado um verme num cão do Grupo 3. 0 estudo mostra que as composições mastigáveis contendo milbemicina oxima só ou em associação com um agente activo isoxazolina (Composto A) eram altamente eficazes contra as infecções por T. canis em cães.
Exemplo 14: Eficácia de composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com uma lactona macrociclica contra Trichuris vulpis (tricurideos) em cães.
Foram formados três Grupos de Tratamento de oito cães naturalmente infectados com T. vulpis. Os cães do Grupo 1 não foram tratados. No Dia 0 do estudo, os cães dos Grupos 2 e 3 foram tratados com as composições de comprimidos mastigáveis descritas no Exemplo 13, comtendo oxima milbemicina só (Grupo 2) ou uma associação de milbemicina oxima com o Composto A (Grupo 3) de forma a administrar doses de 0,5 mg/kg de milbemicina oxima e 2,5 mg/kg de Composto A.
Após 7 dias, os cães foram avaliados quanto à presença de infecções por T. vulpis. Constatou-se que sete dos cães do Grupo 1 tinham pelo menos nove T. vulpis. As contagens de parasitas indicaram que a composição contendo oxima milbemicina só tinha uma eficácia de >94% contra T. vulpis, enquanto a composição mastigável contendo uma associação de milbemicina oxima e Composto A apresentou uma eficácia de >98% contra a T. vulpis. 0 estudo mostra que as composições mastigáveis contendo milbemicina oxima só ou em associação com um agente activo isoxazolina (Composto A) são altamente eficazes contra T. vulpis.
Exemplo 15: Eficácia de composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com uma lactona macrociclica contra Ancylostoma canium (ancilóstomos) em cães.
Foram formados três Grupos de Tratamento de nove cães naturalmente infectados com A. caninum. Os cães do Grupo 1 não foram tratados. No Dia 0 do estudo, os cães dos Grupos 2 e 3 foram tratados com as composições mastigáveis descritas no Exemplo 13, contendo milbemicina oxima só (Grupo 2) ou uma associação de milbemicina oxima e Composto A (Grupo 3) de forma a administrar doses de 0,5 mg/kg de milbemicina oxima e 2,5 mg/kg de Composto A.
Após 7 dias, os cães foram avaliados quanto à presença de infecções por A. caninum. 0 exame de amostras de fezes feito antes da administração das composições mastigáveis confirmou que os cães do estudo expeliam >50 ovos de ancilóstomos por grama de matéria fecal. As contagens de parasitas indicaram que a composição contendo quer milbemicina oxima só, quer uma associação de milbemicina oxima e Composto A, tiveram uma eficácia de >95% contra A. caninum. O estudo mostra que as composições mastigáveis contendo milbemicina oxima só ou em associação com um agente activo isoxazolina (Composto A) são altamente eficazes contra A. caninum.
Exemplo 16: Eficácia das composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com uma lactona macrociclica contra Dirofilaria immitis (dilofilária) em cães.
Foram formados três Grupos de Tratamento de oito cães infectados com D. immitis. Os cães do Grupo 1 não foram tratados. No Dia 0 do estudo, os cães do Grupo 2 foram tratados com a composição mastigável descrita na Tabela 33, contendo 7,5 mg de milbemicina oxima, um agente activo lactona macrociclica, por 2 gramas de pastilha mastigável, para administrar uma dose de cerca de 0,5 mg de agente activo/kg de peso corporal do animal. Os cães do
Grupo 3 foram tratados com a composição mastigável descrita na Tabela 34, contendo 7,5 mg de milbemicina oxima e 37,5 mg de Composto A, por 2 gramas de pastilha mastigável, para administrar doses de 0,5 mg/kg de milbemicina oxima e 2,5 mg/kg de Composto A no Dia 0 do estudo.
Após 119 dias, os cães foram avaliados quanto à presença de infecções por D. immitis. Os cães do grupo de controlo apresentaram 0 a 15 vermes adultos D. immitis (média geométrica de 2,4). Foram recuperados vermes adultos em 5 dos 8 animais de controlo. Não foi recuperado qualquer verme em qualquer um cães tratados nos Grupos 2 e 3. Por conseguinte, o estudo demonstra que as composições mastigáveis contendo milbemicina oxima só ou em associação com um agente activo isoxazolina (Composto A) são altamente eficazes contra D. immitis (dilofilária) em cães.
Exemplo 17: Eficácia de composições mastigáveis que compreendem uma associação de moxidectina e milbemicina oxima contra Dirofilaria immitis (dilofilária) em cães.
Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, foi avaliada a eficácia das composições mastigáveis compreendendo moxidectina e milbemicina oxima contra D. immitis em cães. Os cães do grupo de tratamento foram tratados com as composições mastigáveis contendo moxidec- tina ou milbemicina oxima descritas nas Tabelas 35 e 36 para administrar uma dose de 40 microgramas/kg de moxidectina e 500 microgramas/kg de milbemicina oxima. Ao ser concluído o estudo, verificou-se que as composições mastigáveis têm um alto grau de eficácia em comparação com um grupo de controlo não tratado.
Exemplo 18: Eficácia de composições mastigáveis que compreendem uma associação de ivermectina e milbemicina oxima contra Dirofilaria immitis (dilofilária) em cães.
Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, foi avaliada a eficácia das composições mastigáveis compreendendo ivermectina e milbemicina oxima contra D. immitis em cães. Os cães do grupo de tratamento foram tratados com as composições mastigáveis contendo ivermectina ou milbemicina oxima descritas nas Tabelas 37 e 39, de forma a administrar doses de 20 microgramas/kg de ivermectina e 500 microgramas/kg de milbemicina oxima. O estudo concluiu que as composições mastigáveis têm um alto grau de eficácia em comparação com o grupo de controlo não tratado.
Como os exemplos não limitativos apresentados acima demonstram, as composições veterinárias mastigáveis da invenção compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina apresentam uma eficácia superior duradoura contra ectoparasitas em mamíferos (e.g., cães e gatos) e composições compreendendo pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com um agente activo lactona macrocíclica são altamente eficazes contra endoparasitas em mamíferos. A invenção é adicionalmente descrita nos seguintes parágrafos numerados: 1. Composição veterinária mastigável para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária num animal compreendendo: a) (i) pelo menos um agente activo isoxazolina de Fórmula (I):
(D em que: A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR3 ou N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 sejam N; B1, B2 e B3 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em CR2 e N; W é 0 ou S; R1 é Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloal-quilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6; cada R2 é independentemente H, halogéneo, C1-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 halogenoalquiltio, Ci-C6 alquil-sulfinilo, C1-C6 halogenoalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsul-fonilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C2 alcoxicarbonilo, -CN ou -N02; cada R3 é independentemente H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 haloge-nocicloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 halogenoalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, -CN ou -N02; R4 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquil-alquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; R5 é H, OR10, NR11R12 ou Q1; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou R4 e R5 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, S e 0, em que o referido anel está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em C2-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e C2-C2 alcoxi; cada R6 é independentemente halogéneo, C2-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 al-quilsulfonilo, -CN ou -N02; cada R7 é independentemente halogéneo; Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 alquil-sulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquil-car-bonilo, C2-C7 alcoxicarbonilo, C2-C7 alquilaminocarbonilo, C3—C9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 halogenoalquilcarbonilo, C2-C7 halogenoalcoxicarbonilo, C2-C7 halogenoalquil-aminocarbonilo, C3-C9 di-halogenoalquilaminocarbonilo, hidroxilo, -NH2, -CN ou -N02; ou Q2; cada R8 é independentemente halogéneo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 halogenoalquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 halogenoalquilsulfonilo, C1-C6 al-quilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C4 alcoxicarbonilo, -CN ou -N02; cada R9 é independentemente halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogeno-cicloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 halogenoalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, -CN, -N02, fenilo ou piridinilo; R10 é H; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 ciclo-alquilalquilo, cada opcionalmente substituído com urn ou mais de halogéneo; R11 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquil-alquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; R12 é H; Q3; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes independentemente seleccionados de R7; ou R11 e R12 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, Se 0, estando o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em Ci-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e Ci-C2 alcoxi; Q1 é um anel fenilo, anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis bicíclico condensado com 8, 9 ou 10 membros, contendo opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 0, até 1 S e até 3 N, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R8; cada Q2 é independentemente um anel fenilo ou um anel hete-rocíclico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; Q3 é um anel fenilo ou um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; e n é 0, 1 ou 2; ou (ii) pelo menos um agente activo de actuação sistémica que é activo contra parasitas internos, em que o agente activo de actuação sistémica é um ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação; ou (iii) uma associação de pelo menos um agente activo isoxazolina de fórmula (I) e pelo menos um agente activo de actuação sistémica, em que o agente activo de actuação sistémica é uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação; e b) um veículo farmaceuticamente aceitável. 2. Composição veterinária mastigável do número 1, em que: W é 0; R4 é H ou Ci-C6 alquilo; R5 é -CH2C(0)NHCH2CF3; cada um de A1, A2, A3, A4,A5 e A6 é CH; R1 é Ci-C6 alquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6; R6 é halogéneo ou Ci-C6 alquilo; e B1, B2 e B3 são independentemente CH, C-halogéneo, C-C1-C6 alquilo, C-Ci-C6 halogenoalquilo ou C-Ci-C6 alcoxi. 3. Composição veterinária mastigável do número 1, em que: W é 0; R1 é CF3; B2 é CH; B2 is CH; B1 é C-Cl; B3 é C-CF3; cada um de A1, A2, A3, A4, A5 A e 6 é CH; R4 é H; e R5 é -CH2C(0)NHCH2CF3 . 4. Composição veterinária mastigável do número 1, em que o veículo compreende um ou mais enchimentos, pelo menos um agente aromatizante, pelo menos um aglutinante, um ou mais solventes, um ou mais tensoactivos, pelo menos um humectante, opcionalmente um antioxidante e opcionalmente um conservante. 5. Composição veterinária mastigável do número 4, em que o um ou mais enchimentos é proteína refinada de soja, amido de milho, ou uma sua mistura. 6. Composição veterinária mastigável do número 4, em que o aglutinante é polivinilpirrolidona ou um polietilenoglicol, ou uma sua associação. 7. Composição veterinária mastigável do número 4, em que o solvente é um poliet ilenoglicol liquido ou um triglicérido caprílico/cáprico ou uma sua associação. 8. Composição veterinária mastigável do número 4, em que o tensoactivo é hidroxiestearato de polietilenoglicol. 9. Composição veterinária mastigável do número 4, em que o humectante é glicerina. 10. Composição veterinária mastigável do número 4, em que o agente aromatizante é um aroma artificial de carne ou de carne de vaca. 11. Composição veterinária mastigável do número 4, em que a composição compreende: a) um enchimento seleccionado de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, farinha de glúten de milho e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação; b) um solvente seleccionado de polietilenoglicóis líquidos, propilenoglicol, carbonato de propileno, trigli-céridos caprílicos/cápricos, triglicéridos caprílicos/cá- pricos/linoleicos, triglicéridos caprílicos/cápricos/suc-cínicos, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, capri-lato/caprato de glicerol e glicéridos poliglicolizados, ou uma sua associação; c) um aglutinante seleccionado de polivinil-pirrolidona, polietilenoglicóis, co-polímeros de acetato de vinilo e vinilpirrolidona, fécula de batata e amido de milho, ou uma sua associação; d) um humectante seleccionado de glicerol, propilenoglicol, álcool cetilico, monoestearato de glicerilo e polietilenoglicóis, ou uma sua associação; e) um tensoactivo seleccionado de monooleato de glicerilo, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, álcool polivinilico, polissorbatos, laurilsulfato de sódio, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, monolaurato de propilenoglicol, caprilato/caprato de glicerol, glicéridos poliglicolizados e hidroxiestearato de polietileno de glicol, ou uma sua associação; e f) um aroma natural ou artificial de carne de vaca ou carne. 12. Composição veterinária mastigável do número 11, em que a composição compreende um composto de fórmula (I) numa concentração de cerca de 1% a cerca de 20% em peso. 13. Composição veterinária mastigável do número 12, em que: a) o enchimento é uma associação de amido de milho e proteínas refinadas de soja e está presente numa concentração de cerca de 30% a cerca de 50% (p/p); b) o solvente é uma mistura de polietilenoglicol líquido e triglicéridos caprílicos/cápricos e está presente numa concentração de cerca de 5% a cerca de 20% (p/p); c) o aglutinante é polietilenoglicol ou polivinilpirrolidona, ou uma sua associação, e está presente numa concentração de cerca de 5% a cerca de 15% (p/p); d) o humectante é glicerina e está presente numa concentração de cerca de 5% a cerca de 20%; e) o tensoactivo é 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol ou óleo de rícino hidrogenado polioxilado e está presente numa concentração de cerca de 1% a cerca de 5% (p/p). 14. Composição veterinária mastigável do número 12, em que o composto de Fórmula (I) está presente numa concentração de cerca de 1% a cerca de 5% em peso. 15. Composição veterinária mastigável do número 12, em que o composto de Fórmula (I) está presente numa concentração de cerca de 10% a cerca de 20% em peso. 16. Composição veterinária mastigável do número 1, em que a composição compreende um agente activo de actuação sistémica que é activa contra seleccionado do grupo que consiste numa ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. 17. Composição veterinária mastigável do número 1, em que a composição compreende uma associação de pelo menos um agente activo isoxazolina de fórmula (I) e pelo menos um agente activo de actuação sistémica seleccionado do grupo que consiste em uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicot inóides e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. 18. Composição veterinária mastigável do número 17, em que a lactona macrocíclica é eprinomectina, iver-mectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbe-micina oxima ou moxidectina, ou uma sua associação. 19. Composição veterinária mastigável do número 17, em que o agente activo isoxazolina é 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5- (trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[ (2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida e o agente activo de actuação sistémica é uma avermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação. 20. Método para o tratamento e/ou prevenção de uma infestação e/ou infecção parasitária num animal compreendendo a administração ao animal de uma quantidade eficaz da composição veterinária mastigável da reivindicação 1 ao animal. 21. Método do número 20, em que a composição compreende um agente activo isoxazolina, e em que o agente activo isoxazolina é 4-[ 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil] -4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[ (2,2,2-trifluoroetil) amino]etil]-1-naftalenocarbox-amida. 22. Método do número 20, em que a composição mastigável compreende um agente activo de actuação sistémica seleccionado do grupo que consiste em um ou mais compostos de avermectina ou milbemicina, um ou mais agentes activos de benzimidazole, um ou mais compostos de espi-nosina, um ou mais um compostos espinosóides, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetronitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neoni-cotinóides e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. 23. Método do número 20, em que o parasita são pulgas ou carraças. 24. Método do número 21, em que o parasita é um nemátodo, um céstodo, tremátodo ou um parasita filarial. 25. Utilização de um composto de Fórmula (I) do número 1 no fabrico de uma composição veterinária masti-gável para o tratamento e/ou prevenção de uma infestação e/ou infecção parasitária num animal.
Tendo descrito me pormenor várias formas de realização da presente invenção, entender-se-á que a invenção definida pelos números acima não é para ficar limitada a pormenores específicos apresentados na descrição acima uma vez que são possíveis muitas variações evidentes sem afastamento do espírito ou âmbito da presente invenção.

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição veterinária mastigável para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária num animal, caracterizada por compreender: a) uma associação de: (i) pelo menos um agente activo isoxazolina de Fórmula (I):
    Ϊ) em que: A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 sejam N; B1, B2 e B3 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR2 e N; W é 0 ou S; R1 é Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloal-quilalquilo, cada opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6; cada R2 é independentemente H, halogéneo, C4-C6 alquilo, C4-C6 halogenoalquilo, C4-C6 alcoxi, C4-C6 halogenoalcoxi, C4-C6 alquiltio, C4-C6 halogenoalquiltio, C4-C6 alquil-sulfinilo, Ci—C 5 halogenoalquilsulfinilo, C4-C6 alquilsul-fonilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfonilo, C4-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C2 alcoxicarbonilo, -CN ou -NO2; cada R3 é independentemente H, halogéneo, C4-C6 alquilo, C4-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogeno-cicloalquilo, C4-C6 alcoxi, C4-C6 halogenoalcoxi, C4-C6 alquiltio, C4-C6 halogenoalquiltio, C4-C6 alquilsulfinilo, C4-C6 halogenoalquilsulfinilo, C4-C6 alquilsulfonilo, C4-C6 halogenoalquilsulfonilo, C4-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, -CN ou -N02; R4 é H, C4-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquil-alquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; R5 é H, OR10, NR41R12 ou Q1; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou R4 e R5 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, Se 0, em que o referido anel está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selec-cionados independentemente do grupo que consiste em Ci-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e C2-C2 alcoxi; cada R6 é independentemente halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, -CN ou -N02; cada R7 é independentemente halogéneo; Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 alquil-sulfinilo, Ci—C 6 alquilsulfonilo, C2-C6 alquilamino, C2-Cs dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbo-nilo, C2-C7 alcoxicarbonilo, C2-C7 alquilaminocarbonilo, C3-C9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 halogenoalquilcarbonilo, C2-C7 halogenoalcoxicarbonilo, C2-C7 halogenoalquilamino-carbonilo, C3-C9 di-halogenoalquil-aminocarbonilo, hidro-xilo, -NH2, -CN ou -N02; ou Q2; cada R8 é independentemente halogéneo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C2-C6 halogenoalquilsulfinilo, C2-C6 alquilsulfonilo, C2-C6 halogenoalquilsulfonilo, C2-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C4 alcoxicarbonilo, -CN ou -N02; cada R9 é independentemente halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenociclo-alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 halogenoalquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 halo-genoalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 halogenoalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquil-amino, -CN, -N02, fenilo ou piridinilo; R10 é H; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 ciclo-alquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais de halogéneo; R11 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquil-alquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; R12 é H; Q3; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 ciclo-alquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou R11 e R12 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, S e 0, estando o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em Ci-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e Ci-C2 alcoxi; Q1 é um anel fenilo, anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis bicíclico condensado com 8, 9 ou 10 membros, contendo opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 O, até 1 S e até 3 N, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R8; cada Q2 é independentemente um anel fenilo ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; Q3 é um anel fenilo ou um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; e n é 0, 1 ou 2; e (ii) pelo menos um agente activo de actuação sistémica, em que o agente activo de actuação sistémica é uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicot inóides ou um mais agentes activos ariloazol-2-il-cianoetilamino, ou uma sua associação; e b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: W ser 0; R4 ser H ou Ci-C6 alquilo; R5 ser -CH2C(0)NHCH2CF3; cada um de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 ser CH; R1 ser Ci-C6 alquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6; R6 ser halogéneo ou Ci-C6 alquilo; e B1, B2 e B3 serem independentemente CH, C-halogéneo, C-C2-C6 alquilo, C-Ci-C6 halogenoalquilo ou C-Ci-C6 alcoxi.
  3. 3. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: W ser 0; R1 ser CF3; B2 ser CH; B2 ser CH; B1 ser C-Cl; B3 ser C-CF3; cada um de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 ser CH; R4 ser H; e R5 ser -CH2C(0)NHCH2CF3 .
  4. 4. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veiculo compreender um ou mais enchimentos, pelo menos um agente aroma-tizante, pelo menos um aglutinante, um ou mais solventes, um ou mais tensoactivos, pelo menos um humectante, opcionalmente um antioxidante e opcionalmente um conservante.
  5. 5. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o um ou mais enchimentos ser proteína refinada de soja, amido de milho ou uma sua mistura.
  6. 6. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o aglutinante ser polivinilpirrolidona ou um polietilenoglicol, ou uma sua associação.
  7. 7. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o solvente ser um polietilenoglicol líquido ou um triglicérido caprílico/cá-prico ou uma sua associação.
  8. 8. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o tensoactivo ser hidroxiestearato de polietilenoglicol.
  9. 9. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o humectante ser glicerina.
  10. 10. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o agente aromati-zante ser um aroma artificial de carne ou de carne de vaca.
  11. 11. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a composição compreender : a) um enchimento seleccionado de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, farinha de glúten de milho e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação; b) um solvente seleccionado de polietilenoglicóis líquidos, propilenoglicol, carbonato de propileno, trigli-céridos caprílicos/cápricos, triglicéridos caprílicos/cá-pricos/linoleicos, triglicéridos caprílicos /cápricos/suc-cínicos, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, capri-lato/caprato de glicerol e glicéridos poliglicolizados, ou uma sua associação; c) um aglutinante seleccionado de polivinil-pirrolidona, polietilenoglicóis, co-polímeros de acetato de vinilo e vinilpirrolidona, fécula de batata e amido de milho, ou uma sua associação; d) um humectante seleccionado de glicerol, propilenoglicol, álcool cetílico, monoestearato de glice-rilo e polietilenoglicóis, ou uma sua associação; e) um tensoactivo seleccionado de monooleato de glicerilo, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sor-bitano, ésteres de sorbitano, álcool polivinilico, polis-sorbatos, laurilsulfato de sódio, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, monolaurato de propileno-glicol, caprilato/caprato de glicerol, glicéridos poligli-colizados e hidroxiestearato de polietileno de glicol, ou uma sua associação; e f) um aroma natural ou artificial de carne de vaca ou carne.
  12. 12. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a composição compreender um composto de fórmula (I) numa concentração de cerca de 1% a cerca de 20% em peso.
  13. 13. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por: a) o enchimento ser uma associação de amido de milho e proteínas refinadas de soja e estar presente numa concentração de cerca de 30% a cerca de 50% (p/p); b) o solvente ser uma mistura de polietileno-glicol líquido e triglicéridos caprílicos/cápricos e estar presente numa concentração de cerca de 5% a cerca de 20% (p/p); c) o aglutinante ser polietilenoglicol ou polivi-nilpirrolidona, ou uma sua associação, e estar presente numa concentração de cerca de 5% a cerca de 15% (p/p); d) o humectante ser glicerina e estar presente numa concentração de cerca de 5% a cerca de 20%; e) o tensoactivo ser 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol ou óleo de rícino hidrogenado polioxilado e estar presente numa concentração de cerca de 1% a cerca de 5% (p/p).
  14. 14. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o composto de Fórmula (I) estar presente numa concentração de cerca de 1% a cerca de 5% em peso.
  15. 15. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o composto de Fórmula (I) estar presente numa concentração de cerca de 10% a cerca de 20% em peso.
  16. 16. Composição veterinária mastigável de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a lactona macrocíclica ser eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma sua associação.
  17. 17. Composição veterinária mastigável de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o agente activo isoxazolina ser 4-[ 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[ (2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida e o agente activo de actuação sistémica ser uma avermectina, milbemicina oxima, ou moxi-dectina, ou uma sua associação.
  18. 18. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser seleccionada das seguintes:
  19. 19. Composição veterinária mastigável para utilização num método de tratamento e/ou prevenção de uma infestação e/ou infecção parasitária num animal, caracte-rizada por a referida composição veterinária mastigável compreender: a) uma associação de: (i) pelo menos um agente activo isoxazolina de Fórmula (I):
    (I) em que: A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 sejam N; B1, B2 e B3 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR2 e N; W é 0 ou S; R1 é Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6; cada R2 é independentemente H, halogéneo, C1-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 halogenoalquiltio, Ci-C6 alquil-sulfinilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsul-fonilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C2 alcoxicarbonilo, -CN ou -N02; cada R3 é independentemente H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 haloge-nocicloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, -CN ou -N02; R4 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquil-alquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; R5 é H, OR10, NR41R12 ou Q1; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou R4 e R5 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, S e 0, em que o referido anel está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em Ci-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e Ci_C2 alcoxi; cada R6 é independentemente halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, -CN ou -N02; cada R7 é independentemente halogéneo; C1-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 alquil-sulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C3 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonilo, C2-C7 alcoxicarbonilo, C2-C7 alquilaminocarbonilo, C3-C9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 halogenoalquilcarbonilo, C2-C7 halogenoalcoxicarbonilo, C2-C7 halogenoalquilamino-carbonilo, C3-C9 di-halogenoalquil-aminocarbonilo, hidroxi-lo, -NH2, -CN ou -N02; ou Q2; cada R8 é independentemente halogéneo, C4-C6 alcoxi, C4-C6 halogenoalcoxi, C4-C6 alquiltio, C4-C6 halogenoalquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 halogenoalquilsulfonilo, Ci-C6 al-quilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C4 alcoxicarbonilo, -CN ou -N02; cada R9 é independentemente halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenociclo-alquilo, C4-C6 alcoxi, Ci-C6 halogenoalcoxi, Ci-C6 alquiltio, Ci-C6 halogenoalquiltio, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 halogenoalquilsulf inilo, C2-C6 alquilsulfonilo, C4-C6 halogenoalquilsulfonilo, C4-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, -CN, -N02, fenilo ou piridinilo; R10 é H; ou Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 ciclo-alquilalquilo, cada opcionalmente substituído com urn ou mais de halogéneo; R11 é H, C4-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquil-alquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo; R12 é H; Q3; ou C4-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 ciclo-alquilalquilo, cada opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou R11 e R12 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, Se 0, estando o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -N02 e C4-C2 alcoxi; Q1 é um anel fenilo, anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis bicíclico condensado com 8, 9 ou 10 membros, contendo opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 0, até 1 S e até 3 N, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R8; cada Q2 é independentemente um anel fenilo ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; Q3 é um anel fenilo ou um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; e n é 0, 1 ou 2; e (ii) pelo menos um agente activo de actuação sistémica, em que o agente activo de actuação sistémica é uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, clo-santel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicot inóides ou um mais agentes activos ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação; e b) um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Composição veterinária mastigável para utilização num método de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por a composição compreender um agente activo isoxazolina, e por o agente activo isoxazolina ser 4—[5—[3— cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluoro-metil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)am-no]etil]-1-naftalenocarboxamida.
  21. 21. Composição veterinária mastigável para utilização num método de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por que os parasitas serem pulgas ou carraças.
  22. 22. Composição veterinária mastigável para utilização num método de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por o parasita ser um nemátodo, um céstodo, um tremátodo ou um parasita filarial.
PT109395A 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações PT109395B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261595463P 2012-02-06 2012-02-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT109395A true PT109395A (pt) 2016-10-03
PT109395B PT109395B (pt) 2020-10-01

Family

ID=47684067

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT2013023696A PT2013119442B (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações
PT17152504T PT3216448T (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas que compreendem agentes, métodos e métodos ativos que agem sistemicamente
PT161634076T PT3061454T (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações
PT13703705T PT2811998T (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações
PT109395A PT109395B (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT2013023696A PT2013119442B (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações
PT17152504T PT3216448T (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas que compreendem agentes, métodos e métodos ativos que agem sistemicamente
PT161634076T PT3061454T (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações
PT13703705T PT2811998T (pt) 2012-02-06 2013-01-31 Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações

Country Status (52)

Country Link
US (7) US9233100B2 (pt)
EP (4) EP3216448B8 (pt)
KR (3) KR102030338B1 (pt)
CN (3) CN110251509A (pt)
AP (1) AP2014007874A0 (pt)
AR (3) AR089910A1 (pt)
AU (4) AU2013217633B2 (pt)
BR (2) BR122020022192B1 (pt)
CA (3) CA2863498C (pt)
CL (3) CL2014002087A1 (pt)
CO (1) CO7061080A2 (pt)
CR (1) CR20140369A (pt)
CY (3) CY1121800T1 (pt)
CZ (1) CZ308507B6 (pt)
DE (1) DE112013000869T5 (pt)
DK (5) DK179451B1 (pt)
DO (2) DOP2014000181A (pt)
EA (3) EA201991919A1 (pt)
EC (1) ECSP14016036A (pt)
ES (4) ES2515015B2 (pt)
FI (1) FI128926B (pt)
GB (2) GB2569249C (pt)
GE (1) GEP201706772B (pt)
GT (1) GT201400172A (pt)
HK (2) HK1223023A1 (pt)
HR (4) HRP20140841B1 (pt)
HU (5) HUE054367T2 (pt)
IL (2) IL233888A (pt)
LT (3) LT2811998T (pt)
MA (1) MA35923B1 (pt)
MD (3) MD4577C1 (pt)
ME (2) ME03389B (pt)
MX (2) MX2020002188A (pt)
MY (1) MY167560A (pt)
NI (3) NI201400841A (pt)
NO (2) NO344062B1 (pt)
NZ (4) NZ746271A (pt)
PE (1) PE20141907A1 (pt)
PH (1) PH12014501739A1 (pt)
PL (5) PL230178B1 (pt)
PT (5) PT2013119442B (pt)
RS (3) RS61949B1 (pt)
RU (2) RU2763496C2 (pt)
SE (2) SE539857C2 (pt)
SG (2) SG11201404595TA (pt)
SI (3) SI3216448T1 (pt)
TN (1) TN2014000336A1 (pt)
TR (2) TR201909461T4 (pt)
TW (3) TWI641370B (pt)
UA (1) UA119843C2 (pt)
UY (2) UY39500A (pt)
WO (1) WO2013119442A1 (pt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201903499T4 (tr) * 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) * 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
RU2693005C2 (ru) * 2012-12-19 2019-07-01 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Таблетки с улучшенным приёмом и хорошей устойчивостью при хранении
US9585871B2 (en) 2013-01-31 2017-03-07 Merial, Inc. Method for treating and curing leishmaniosis using fexinidazole
CA2906295C (en) * 2013-03-15 2019-01-22 Argenta Manufacturing Limited Chewable formulation
WO2015053636A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Harrison Gary Robert Veterinary formulations and methods
PT3063144T (pt) * 2013-11-01 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos de isoxazolina antiparasitários e pesticidas
US9655884B2 (en) 2013-12-10 2017-05-23 Intervet Inc. Antiparasitic use of isoxazoline compounds
RU2709198C2 (ru) * 2014-12-22 2019-12-17 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений для лечения демодекоза
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
WO2016155815A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
EA036272B1 (ru) 2015-04-08 2020-10-21 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
PL3298027T3 (pl) 2015-05-20 2021-11-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Przeciwrobacze związki depsipeptydów
WO2017093986A1 (en) * 2015-12-05 2017-06-08 Canabuzz-Med Veterinary composition and methods for production and use
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
MD1164Z (ro) * 2016-03-24 2018-02-28 Институт Зоологии Академии Наук Молдовы Compoziţie şi procedeu de alimentare şi deparazitare a fazanilor
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
MX2019004266A (es) 2016-10-14 2019-09-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de vinil isoxazolina pesticidas y parasiticidas.
US11382949B2 (en) 2016-11-16 2022-07-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
JP7223744B2 (ja) 2017-07-26 2023-02-16 ティージーエックス ソフト チュー エルエルシー 獣医用途のためのデンプン不含のソフトチュー
JP2020530850A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 殺有害生物および殺寄生生物ピラゾール−イソキサゾリン化合物
CA3072123A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Ceva Sante Animale Oral compositions and the preparation methods thereof
WO2019101971A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Ceva Sante Animale Composition for treating parasites infestations
CA3083683A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
KR101881318B1 (ko) * 2018-03-21 2018-07-26 케이엘건설 주식회사 내항균성이 우수한 pet계 수지조성물, 이 pet계 수지조성물이 코팅된 방수/방근 시트, 이 방수/방근 시트를 이용한 방수/방근 공법
CN108669309A (zh) * 2018-05-21 2018-10-19 山东福禾菌业科技有限公司 一种利用食用菌菌渣生产动物饲料的工艺
US20220048903A1 (en) 2018-07-09 2022-02-17 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic Heterocyclic Compounds
JP7241170B2 (ja) * 2018-09-05 2023-03-16 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 食味の良い抗寄生虫製剤
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CN113825543A (zh) 2019-03-19 2021-12-21 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
KR102295230B1 (ko) * 2019-06-14 2021-08-30 이종혁 반려동물 구취 억제용 껌과자 및 그 제조방법
US20220323421A1 (en) 2019-07-22 2022-10-13 Intervet Inc. Soft Chewable Veterinary Dosage Form
KR102166746B1 (ko) 2019-08-27 2020-10-19 민필홍 과산화지질 생성 억제 효과를 가지는 가축 사료용 조성물 및 그의 제조방법
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
PE20231205A1 (es) 2020-05-29 2023-08-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos
CA3201608A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
WO2022192614A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
CA3211585A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Feed and methods for controlling tick infestations in a mammal
WO2023114558A2 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Kemin Industries, Inc. Compositions containing organic acids and their esters to prevent mold contamination in animal feed
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
WO2024007014A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Process for treating livestock exposed to toxic forage using melatonin compositions
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3887964A (en) 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (pt) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (pt) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4523520A (en) 1984-01-17 1985-06-18 North Side Packing Company Meat processing equipment
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
DE3580444D1 (en) 1984-10-18 1990-12-13 Ciba Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe.
DE3681465D1 (pt) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3767560D1 (de) 1986-03-25 1991-02-28 Sankyo Co Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
ATE75745T1 (de) 1986-07-02 1992-05-15 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
PE5591A1 (es) 1988-12-19 1991-02-15 Lilly Co Eli Un nuevo grupo de compuestos de macrolida
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5165218A (en) 1991-06-20 1992-11-24 Callahan Jr Bernard C Automatic sorting, stacking and packaging apparatus and method
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
EP0688332B1 (en) 1993-03-12 1997-03-26 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ES2167436T3 (es) 1994-05-20 2002-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletas de flubendazol masticables para animales de compañia.
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
SK74396A3 (en) 1995-06-13 1997-04-09 American Home Prod Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US5735603A (en) 1996-05-03 1998-04-07 Littleford Day, Inc. Horizontal mixer apparatus and method with improved shaft and seal structure
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
EP1065936B1 (en) 1998-03-23 2009-08-05 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE245968T1 (de) * 1999-04-13 2003-08-15 Leo Pharma As Gelöste pharmazeutische zusammensetzung für die parenterale verabreichung
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20040106518A1 (en) 2001-01-31 2004-06-03 Frank Ziemer Herbicide-safener combination based on isoxozoline carboxylate safeners
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US6893652B2 (en) * 2001-08-27 2005-05-17 Wyeth Endoparasiticidal gel composition
EP1450860B1 (en) 2001-10-05 2013-09-18 Rubicon Scientific LLC Animal feeds including actives
AU2003262643A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Intervet International B.V. Compositions and process for delivering an additive
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
CA2558848C (en) 2004-03-05 2013-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
BRPI0509673A (pt) 2004-04-07 2007-10-09 Intervet Int Bv composição para o tratamento de parasitas, forma de dosagem farmacêutica, método para tratar um organismo, e, processos para introduzir pelo menos um aditivo em um organismo, para fabricar uma composição, para liberar um aditivo em um organismo, e, para conformar um produto macio mastigável
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
EP1807352A1 (en) 2004-11-11 2007-07-18 Basell Poliolefine Italia S.r.l. Preparation of tio2 powders from a waste liquid containing titanium compounds
US7348027B2 (en) 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
ES2344027T3 (es) 2006-03-10 2010-08-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de isoxazolina sustituido y agente de control de plagas.
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
CN101511795B (zh) 2006-07-05 2013-09-18 安万特农业公司 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
MX2009002552A (es) 2006-09-07 2009-03-30 Merial Ltd Formulaciones de antibiotico veterinarias masticables blandas, de tableta e inyectables de larga accion, novedosas.
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
WO2008114493A1 (ja) 2007-03-16 2008-09-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 除草剤組成物
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
WO2008122375A2 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
CA2684926C (en) 2007-05-03 2014-09-30 Merial Limited Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
WO2008134819A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
RS60858B1 (sr) 2007-05-15 2020-10-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
EP2171450B1 (en) 2007-06-22 2012-03-21 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Adamts4 as a blood biomarker and therapeutic target for chronic renal failure
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
JP5349303B2 (ja) 2007-06-27 2013-11-20 日産化学工業株式会社 ３−ヒドロキシプロパン−１−オン化合物、２−プロペン−１−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
DK2170321T3 (da) 2007-06-29 2013-07-29 Zoetis Llc Ormekur-kombination
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8318757B2 (en) 2007-09-10 2012-11-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
WO2009045999A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
WO2010003877A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
CN104844531A (zh) 2008-07-09 2015-08-19 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代的苯甲酰胺化合物的制造方法
MX2011002072A (es) 2008-09-04 2011-03-29 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas.
NZ592382A (en) 2008-10-21 2013-03-28 Merial Ltd Thioamide compounds, method of making and method of using thereof
CA2945453C (en) 2008-11-14 2021-03-02 Merial, Inc. Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
EP2379544B1 (en) 2008-12-18 2013-10-16 Novartis AG Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
MX2011006568A (es) 2008-12-19 2011-08-03 Novartis Ag Compuestos organicos.
CA2747986A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
BRPI1012247A2 (pt) 2009-03-26 2015-09-22 Syngenta Ltd compostos inseticidas
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
ES2472918T3 (es) * 2009-07-06 2014-07-03 Basf Se Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
MX2020001453A (es) * 2009-12-17 2021-07-29 Merial Ltd Compuestos de dihidroazol antiparasiticos y composiciones que comprenden los mismos.
US8999889B2 (en) 2010-02-01 2015-04-07 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
AU2011220039B2 (en) 2010-02-25 2014-01-16 Syngenta Limited Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
JP2013520456A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト イソオキサゾリン誘導体の製造方法
EP2538789A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
JP2013523805A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ゾエティス・エルエルシー 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
MD4363C1 (ro) * 2010-05-27 2016-03-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579725A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
NZ606194A (en) 2010-08-05 2013-12-20 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
WO2012049156A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Animal Health Gmbh Non-starch based soft chewables
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
RU2633061C2 (ru) 2010-12-27 2017-10-11 Интервет Интернэшнл Б.В. Состав изоксазолина для местного и наружного применения
CA2822853C (en) 2010-12-27 2021-05-11 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol
CA2826067A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
PT2683723T (pt) 2011-03-10 2016-08-05 Zoetis Services Llc Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitários
CN103502246A (zh) 2011-03-10 2014-01-08 诺瓦提斯公司 异噁唑衍生物
TR201903499T4 (tr) 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Also Published As

Publication number Publication date
ES2720201T3 (es) 2019-07-18
NZ746271A (en) 2020-05-29
CA2966703C (en) 2020-12-22
HK1223023A1 (zh) 2017-07-21
DOP2018000085A (es) 2018-06-30
KR102030338B1 (ko) 2019-10-10
CN110403937A (zh) 2019-11-05
FI128926B (en) 2021-03-15
AU2017200362B2 (en) 2018-10-18
HU231098B1 (hu) 2020-08-28
PT3061454T (pt) 2021-05-12
CL2014002087A1 (es) 2014-10-10
PL3061454T3 (pl) 2021-09-20
US10596156B2 (en) 2020-03-24
EP3061454A1 (en) 2016-08-31
ECSP14016036A (es) 2019-01-31
AU2019200201B9 (en) 2021-02-18
ES2515015B2 (es) 2016-03-01
SE1450995A1 (sv) 2014-08-27
TWI707679B (zh) 2020-10-21
CR20140369A (es) 2014-11-05
KR20190008995A (ko) 2019-01-25
CO7061080A2 (es) 2014-09-19
NI201400842A (es) 2014-10-24
BR112014019262A8 (pt) 2017-07-11
GB2569249C (en) 2021-03-03
HRP20140841B1 (hr) 2022-02-04
CZ2014606A3 (cs) 2014-10-15
DK3216448T3 (da) 2019-05-20
MD20170009A2 (ro) 2017-07-31
GT201400172A (es) 2017-08-24
NZ719079A (en) 2017-09-29
AU2019200201A1 (en) 2019-01-31
US20150164864A1 (en) 2015-06-18
MA35923B1 (fr) 2014-12-01
RU2018121905A (ru) 2019-03-06
TWI641370B (zh) 2018-11-21
GB2514951C (en) 2020-11-04
TN2014000336A1 (en) 2015-12-21
AP2014007874A0 (en) 2014-08-31
US20160143285A1 (en) 2016-05-26
US20190105305A1 (en) 2019-04-11
MX2020002188A (es) 2021-03-18
HRP20191004T1 (hr) 2019-08-23
GB2569249A (en) 2019-06-12
DK201670242A1 (en) 2016-05-02
SE1751350A1 (en) 2017-10-31
EA036899B1 (ru) 2021-01-13
HUP1400439A2 (hu) 2014-12-29
WO2013119442A1 (en) 2013-08-15
TR201902125T4 (tr) 2019-03-21
MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
CN110251509A (zh) 2019-09-20
KR102023225B1 (ko) 2019-11-04
RU2763496C2 (ru) 2021-12-29
EP3216448B8 (en) 2019-06-05
CN104168900A (zh) 2014-11-26
TR201909461T4 (tr) 2019-07-22
HRP20210649T1 (hr) 2021-05-28
PL410258A1 (pl) 2015-07-20
SE540796C2 (en) 2018-11-13
GEP201706772B (en) 2017-11-27
DK3061454T3 (da) 2021-06-07
RU2660346C1 (ru) 2018-07-05
AU2019200201B2 (en) 2020-10-08
HRP20190164T1 (hr) 2019-04-05
SI3061454T1 (sl) 2021-08-31
ES2882217T3 (es) 2021-12-01
EP3216448B1 (en) 2019-03-27
GB201415480D0 (en) 2014-10-15
RS61949B1 (sr) 2021-07-30
US20180185336A1 (en) 2018-07-05
AU2017200362A1 (en) 2017-02-16
CA2966703A1 (en) 2013-08-15
MD4577C1 (ro) 2019-02-28
TWI632910B (zh) 2018-08-21
NZ731588A (en) 2018-11-30
SG11201404595TA (en) 2014-09-26
ES2515015A2 (es) 2014-10-28
MD20170008A2 (ro) 2017-07-31
US9233100B2 (en) 2016-01-12
DOP2014000181A (es) 2015-02-27
CL2018001762A1 (es) 2018-08-24
CY1124075T1 (el) 2022-05-27
CY1121800T1 (el) 2020-07-31
DK180038B1 (en) 2020-01-30
AR089910A1 (es) 2014-10-01
DE112013000869T5 (de) 2014-10-16
EA030398B1 (ru) 2018-07-31
IL233888A (en) 2017-09-28
UA119843C2 (uk) 2019-08-27
US9931320B2 (en) 2018-04-03
DK2811998T3 (en) 2019-02-25
RS58370B1 (sr) 2019-03-29
ME03323B (me) 2019-10-20
EA201991919A1 (ru) 2020-05-08
MY167560A (en) 2018-09-14
AR124687A2 (es) 2023-04-26
GB2514951A (en) 2014-12-10
PL230178B1 (pl) 2018-09-28
PL232463B1 (pl) 2019-06-28
FI20145771L (fi) 2014-09-05
KR20190102084A (ko) 2019-09-02
AU2013217633A1 (en) 2014-08-21
US20160374994A1 (en) 2016-12-29
LT3216448T (lt) 2019-06-10
RS58771B1 (sr) 2019-06-28
NI201400084A (es) 2014-10-24
AU2013217633B2 (en) 2017-01-12
PH12014501739B1 (en) 2014-11-10
PE20141907A1 (es) 2014-12-13
US20130203692A1 (en) 2013-08-08
PT2811998T (pt) 2019-02-21
SI2811998T1 (sl) 2019-02-28
US9259417B2 (en) 2016-02-16
EP3216448A1 (en) 2017-09-13
EP3061454B1 (en) 2021-03-10
EA201400878A1 (ru) 2014-12-30
PT3216448T (pt) 2019-07-08
GB2569249B (en) 2019-11-13
BR122020022192B1 (pt) 2021-12-07
CY1122097T1 (el) 2020-11-25
TW201916879A (zh) 2019-05-01
EP3766491A1 (en) 2021-01-20
EP2811998A1 (en) 2014-12-17
MX2014009429A (es) 2014-11-10
AR116415A2 (es) 2021-05-05
IL233888A0 (en) 2014-09-30
PL3216448T3 (pl) 2019-09-30
UY34617A (es) 2013-09-30
RU2018121905A3 (pt) 2020-09-11
MD4577B1 (ro) 2018-07-31
GB201903924D0 (en) 2019-05-08
GB2514951B (en) 2019-11-06
PL2811998T3 (pl) 2019-05-31
PL420160A1 (pl) 2017-09-11
LT2811998T (lt) 2019-02-25
NZ628144A (en) 2016-09-30
LT3061454T (lt) 2021-05-10
SE539857C2 (en) 2017-12-19
BR112014019262A2 (pt) 2017-06-20
HU230959B1 (hu) 2019-06-28
SG10201609030SA (en) 2016-12-29
DK179451B1 (da) 2018-10-17
NI201400841A (es) 2014-10-24
NO20190907A1 (no) 2013-08-07
IL251647B (en) 2018-01-31
HUE041514T2 (hu) 2019-05-28
PT2013119442B (pt) 2018-05-04
CL2014003509A1 (es) 2015-04-17
KR20140129145A (ko) 2014-11-06
TW201731505A (zh) 2017-09-16
CA2863498A1 (en) 2013-08-15
EA201692257A3 (ru) 2017-08-31
HK1199708A1 (en) 2015-07-17
HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
IL251647A0 (en) 2017-06-29
EP2811998B1 (en) 2018-11-14
AU2020264341A1 (en) 2020-12-03
ES2515015R1 (es) 2015-01-23
CA3094706A1 (en) 2013-08-15
ME03389B (me) 2020-01-20
PH12014501739A1 (en) 2014-11-10
CZ308507B6 (cs) 2020-10-07
UY39500A (es) 2021-12-31
HUE043949T2 (hu) 2019-09-30
MX351702B (es) 2017-10-25
SI3216448T1 (sl) 2019-06-28
NO344062B1 (no) 2019-08-26
TW201336495A (zh) 2013-09-16
US20200179345A1 (en) 2020-06-11
ES2743673T3 (es) 2020-02-20
BR112014019262B1 (pt) 2021-06-22
DK201470535A (en) 2014-09-03
HUE054367T2 (hu) 2021-09-28
PT109395B (pt) 2020-10-01
EA201692257A2 (ru) 2017-06-30
NO20141084A1 (no) 2014-09-05
CA2863498C (en) 2017-10-03
NO345058B1 (no) 2020-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019200201B2 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 20160928

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 20200928