HRP20140841B1 - Antiparazitski oralni veterinarski sastavi koji sadrže sistematski djelujuće aktivne agense, načini i njihove uporabe - Google Patents

Antiparazitski oralni veterinarski sastavi koji sadrže sistematski djelujuće aktivne agense, načini i njihove uporabe Download PDF

Info

Publication number
HRP20140841B1
HRP20140841B1 HRP20140841AA HRP20140841A HRP20140841B1 HR P20140841 B1 HRP20140841 B1 HR P20140841B1 HR P20140841A A HRP20140841A A HR P20140841AA HR P20140841 A HRP20140841 A HR P20140841A HR P20140841 B1 HRP20140841 B1 HR P20140841B1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
combination
soft
compositions
composition
mass
Prior art date
Application number
HRP20140841AA
Other languages
English (en)
Inventor
Mark D. Soll
Diane Larsen
Susan Mancini Cady
Peter CHEIFETZ
Izabela Galeska
Saijun Gong
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20140841(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc.
Publication of HRP20140841A2 publication Critical patent/HRP20140841A2/hr
Publication of HRP20140841B1 publication Critical patent/HRP20140841B1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj izum se odnosi na oralne veterinarske sastave za borbu protiv ektoparazita i endoparazita kod životinja, koji sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar sistemskog djelovanja u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem. Ovaj izum također doprinosi poboljšanim postupcima za uništavanje, suzbijanje i sprečavanje parazitnih infekcija i zaraza na životinjama, koji obuhvaćaju primjenu sastava prema izumu, na životinji kojoj je to potrebno.

Description

Područje izuma
Predmetni izum donosi oralne veterinarske sastave koji obuhvaćaju najmanje jedno djelotvorno sredstvo sa sistemskim djelovanjem, koje služi za sprečavanje ektoparazita i/ili endoparazita kod životinja; uporaba ovih sastava u svrhu sprečavanja ektoparazita i/ili endoparazita, i postupci prevencije ili liječenja parazitnih infekcija i zaraza kod životinja.
Pozadina izuma
Životinje uključujući i sisavce i ptice, često su podložne parazitnim infekcijama/zarazama. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti ili endoparaziti. Domaće životinje kao što su mačke i psi, često su zaraženi s jednim ili više od sljedećih ektoparazita:
- buhe (e.g. Ctenocephalides spp., kao što je Ctenocephalides felis i slično);
- krpelji (e.g. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., Haemaphysalis spp., i slično);
- crvi (e.g. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp., i slično);
- uš (e.g. Trichodectes spp., Felicola spp., Linognathus spp., i slično);
- komarci (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. i slično); i
- muhe (Musca spp., Stomoxyis spp., Dermatobia spp., i slično).
Buhe su veliki problem jer ne samo da one štetno utječu na zdravlje životinje ili čovjeka, nego uvelike uzrokuju psihološki stres. Štoviše, buhe mogu također prenositi patogene tvari na životinje i ljude, kao što je trakavica (Dipylidium caninum).
Slično, buhe su također opasne za fizičko i/ili psihološko zdravlje životinje ili čovjeka. Međutim, najveći ozbiljan problem povezan s krpeljima je taj, da su oni vektori patogenih tvari koje utječu na ljude i na životinje. Glavne bolesti koje se mogu prenositi putem krpelji uključuju boreliozu (Lyme-bolest uzrokovana s Borrelia burgdorferi), babeziozu (ili piroplazmozu uzrokovanu s Babesia spp.) i riketsiozu (tzv. Rocky Mountain-pjegava groznica). Krpelji također ispuštaju toksine koji uzrokuju upalu ili paralizu domaćina. Povremeno, ti toksini mogu biti smrtonosni za domaćina.
Životinje i ljudi također pate od endoparazitnih infekcija uzrokovanih parazitnim crvima iz kategorije cestoda (trakavice), nematoda (obli crvi) i trematoda (plosnati crvi ili metilji). Ovi paraziti uzrokuju različita patološka stanja kod domaćih životinja uključujući pse, mačke, svinje, ovce, konje, stoku i perad. Paraziti nematodi koji se pojavljuju u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi, uključuju onee iz rodova Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum, i Parascaris između ostalih, i one koji se mogu naći u krvnim vodovima ili u ostalim tkivima i organima uključuju rodove Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria i posebno u crijevnim razinama kao Strongyloides, Toxocara i Trichinella. Terapeutske tvari se daju životinjama različitim putevima.
Ti putevi uključuju primjerice davanje oralnim gutanjem, topikalnom primjenom ili parenteralnom primjenom. Specifični način davanja odabire veterinarski liječnik u ovisnosti s faktorima fizikalno-kemijskih svojstava farmaceutskog ili terapeutskog sredstva, stanja domaćina i ekonomičnosti. U nekim slučajevima, pogodno je i učinkovito primjeniti veterinarski lijek oralno stavljanjem terapeutske tvari u krutom ili u tekućem kalupu koji je pogodan za oralno davanje. Ovi načini uključuju formulacije oralno primjenjivog lijeka koji se može žvakati. Problem kod davanja oralnih formulacija životinjama je taj, da terapeutska tvar obično pruža neugodan okus, aromu ili teksturu, što uzrokuje odbijanje životinje da uzme pripravak.
Ovo je dalje pogoršano pripravcima koji su tvrdi i teško ih je progutati.
Oralni veterinarski pripravci u obliku mekanih sastava koji se mogu žvakati ("soft chews"), ili tablete za žvakanje koje su ukusne i obično su lagane za primjenu kod nekih životinja, posebno za mačke i pse, te se mogu učinkovito koristiti u veterinarskoj medicini za te životinje.
Međutim, mnogi oralni sastavi sadrže djelotvorne tvari s gorkim i neugodnim okusom, koji nisu dobro prihvaćeni kod mačaka i pasa. Nadalje, kada biodostupnost aktivne tvari iz oralnog doznog oblika nije dovoljna ili je nepostojana, potrebno izlaganje životinje prema djelotvornoj tvari tada može biti nedostatno, kako bi priskrbila željeni učinak. Problemi kao što su ovi navedeni, vode ka niskoj ili nedovoljnoj učinkovitosti sprečavanja djelovanja parazita.
Dozni oblici za žvakanje za davanje lijeka, dobro su poznati u farmaceutskoj tehnologiji. Poznato je u farmaceutskoj industriji da djelovanje žvakanja povećava površinsko područje dostupno za djelotvornu tvar i može povećati brzinu apsorbiranja lijeka u probavnom sustavu. Sustavi žvakanja su također prednost tamo gdje je poželjno omogućiti djelotvornoj tvari da bude dostupna topikalno u području usta i grla za oba lokalna učinka i/ili za sistemsku apsorpciju. Dodatno, dozni oblici za žvakanje su također korisni za olakšavanje uzimanja lijeka u pedijatriji i kod pacijenata starije dobi. Primjeri doznih oblika za žvakanje mogu se naći u U.S. Patentima br. 6,387,381; 4,284,652; 4,327,076; 4,935,243; 6,270,790; 6,060,078; 4,609,543; i 5,753,255, koji su ovdje navedeni kao poveznica.
Prijatan okus i „dobar osjećaj u ustima“ su važna svojstva koja se trebaju uzeti u obzir kod stvaranja doznog oblika ili kalupa, za djelotvorni pfarmaceutski ili medicinski pripravak. Nažalost, mnogi farmaceutski pripravci i ostali djelotvorni sastojci imaju gorak ili drugim riječima neprijatan okus ili neprihvatljiv osjećaj u ustima, zbog pjeskovitosti ili kredastog okusa spoja, ili oboje. Ova svojstva otežavaju umetanje takvih djelotvornih sastojaka u sadašnje stanje tehnike za dozne oblike za žvakanje, jer neugodan okus i/ili osjećaj u ustima čini manje vjerojatnim dobro prihvaćanje od strane korisnika. Oralni veterinarski dozni oblici koji nisu prijatnog okusa za životinju koja se liječi, rezultira s niskim prihvaćanjem lijeka od strane životinje i nisku razinu suradnje. Zbog toga postoji potreba za poboljšanim oralnim veterinarskim doznim oblicima koji su boljeg okusa i dobro prihvaćeni kod životinje koja se liječi.
Drugi izazov za oralne veterinarske pripravke, posebno za mekane sastave za žvakanje, jest taj, da oslobađanje i otapanje djelotvorne tvari iz sastava nakon što ga je životinja progutala, može biti nepostojano i nepotpuno. To vodi do promjenjivosti količine lijeka koje je apsorbirano u životinjskom probavnom sustavu.
US Patent br. 7,955,632 (naveden ovdje kao primjer) opisuje pikantnan, jestiv mekani nosač lijeka za dostavu farmaceutski prihvatljivih djelotvornih sastojaka životinji i postupci za njegovu pripravu.
US 2004/0037869 Al i WO 2004/016252 od Cleverly et al. (navedeni ovdje kao primjeri) opisuju neživotinjski proizvod koji sadrži veterinarske formulacije, uključujući veterinarske pripravke i tablete za žvakanje, koji sadrže najmanje jednu farmaceutski djelotvornu tvar i ne sadrže životinjske proizvode.
US 2004/0151759 Al i WO 2005/062782 od Cleverly, et al. (navedeni ovdje kao primjeri) opisuju neživotinjske veterinarske pripravke koji sadrže a) najmanje jedan derivat nodulisporamidske ili nodulisporičke kiseline; ili b) kombinaciju koja sadrži i) najmanje jedan derivat avermektina ili milbemicina; i ii) najmanje jedan prazikvantel ili pirantel.
WO 2009/02451A2 i US 2011/0059988 od Heckeroth, et al. opisuju različite paraziticidne sastave djelotvornih tvari izoksazolina za sprečavanje parazita na životinjama. Ovi pripravci uključuju sastave za oralnu primjenu.
Tradicionalno kod veterinarskih pripravaka, prijatnost okusa je postignuta umetanjem dodatnih proizvoda za životinje ili dodataka za okus izvedenih iz životinjskih izvora u pripravak. Na primjer, uobičajeno je uključiti pomoćna sredstva, kao što je prašak od piletine, prašak od jetre, govedine, šunke, ribe ili proizvode izvedene od sirove kože u pseće proizvode za žvakanje u svrhu veće uzbudljivosti i prijatnosti okusa za psa. Vidi primjerice U.S. Patent 6,086,940; U.S. Patent 6,093,441; U.S. Patent 6,159,516; U.S. Patent 6,110,521; U.S. Patent 5,827,565; U.S. Patent 6,093,427, sve od Axelrod, et al. (sve navedeno ovdje kao primjer).
Unatoč postojanju sastava koji sadrže paraziticidne djelotvorne tvari opisane u gore navedenim dokumentima, postoji potreba za oralnim veterinarskim pripravcima prijatnog okusa, koji se dobro prihvaćaju od strane životinja u liječenju i postupcima s poboljšanim trajanjem učinkovitosti, biodostupnosti i s većim opsegom zaštite životinja protiv endoparazita i/ili ektoparazita. Optimalni pripravci bi trebali biti prijatnog okusa i dobro prihvatljivi od životinja, trebali bi pribavljati dobru oralnu biodostupnost, trebali bi biti učinkoviti protiv vanjskih i/ili unutrašnjih parazita, imati brzi početak djelovanja, imati dugo trajanje djelovanja i biti bezopasni za životinju koja ih prima i/ili za njezinog gospodara.
Ovaj izum donosi ta potrebna svojstva.
POZIVANJE NA NAVEDENA OSTVARENJA
Svaka dalje navedena prijava i svi dokumenti koji su ovdje navedeni ili za vrijeme njihovog postupka prijave ("navedeni prijavni dokumenti") i svi dokumenti na koje se poziva i povezani su s navedenim dokumentima prijave i svi dokumenti opisani ili povezani ovdje ("dokumenti navedeni ovdje"), te svi dokumenti povezani s ovdje navedenim dokumentima i s onima na koje se pozivaju, zajedno s bilo kojim uputstvima proizvođača, opisima, proizvodnim značajkama, i popisima proizvoda za bilo koji pripravak ovdje iznesen ili bilo koji dokument opisan ovdje kao primjer, uvode se samo kao primjeri i mogu se koristiti u prakticiranju ovoga izuma. Navod ili opis bilo kojeg dokumenta u ovoj prijavi nije pokazatelj da je takav dokument dostupan kao stanje tehnike za predmetni izum.
Sadržaj izuma
Predočeni izum je usmjeren na mekane veterinarske sastave za žvakanje, koji sadrže najmanje jedno paraziticidno djelotvorno sredstvo koje djeluje sistemski i njihovu uporabu za sprečavanje vanjske i/ili unutrašnje parazite kod toplokrvnih životinja i ptica.
U skladu s ovim izumom, otkriveno je da ovi sastavi neočekivano donose iznimno visoku biodostupnost djelotvorne tvari, koja rezultira u razinama plazme dovoljno da pribavlja izvrsnu zaštitu protiv parazita u produljenom vremenskom trajanju, različito od poznatih oralnih veterinarskih pripravaka. Oralni sastavi ovog izuma su iznimno prijatnog okusa i pribavljaju željene sigurne profile za toplokrvne životinje i ptice, dok u isto vrijeme donose izvrsnu zaštitu protiv parazita. Dodatno, otkriveno je da je jedna primjena sastava prema izumu općenito dovoljna da pruži jako djelovanje protiv jednog ili više ektoparazita i/ili endoparazita s brzim oslobađanjem djelotvornosti i u isto vrijeme s ostvarivanjem dugotrajnog učinka.
U nekim ostvarenjima, veterinarski sastavi prema ovom izumu su prednosno u obliku mekanih pripravaka za žvakanje koji su prijatnog okusa za životinje, uključujući mačke i pse. U drugom ostvarenju, oralni veterinarski sastavi ovog izuma su u obliku tablete za žvakanje.
Ovaj izum uključuje uporabe mekanih veterinarskih sastava za žvakanje u liječenju i/ili profilaksi parazitnih infekcija i zaraza životinja (bilo divljih ili domaćih), uključujući stoku i kućne i prateće životinje s ciljem odstranjivanja tih parazita koji se obično pojavljuju kod takvih životinja. Životinje koje mogu imati koristi od oralnih sastava prema ovom izumu uključuju, ali ne ograničavaju se na sljedeće: mačke, psi, konji, kokoši, ovce, koze, svinje, purani i stoka, između ostalih.
Ovaj izum također iznosi postupke za liječenje i/ili prevenciju parazitnih infekcija i zaraza kod životinja, koji obuhvaćaju davanje životinji učinkovite količine sastava prema izumu, koji sadrži najmanje jedan paraziticid sistemskog djelovanja. Iznenađujuće, pronađeno je da sastavi i formulacije prema izumu, koji su ovdje opisani, pokazuju ogroman spektar djelovanja protiv opasnih ektoparazita i/ili endoparazita puno brže i puno duljeg djelovanja u usporedbi s oralnim veterinarskim pripravcima poznatima iz stanja tehnike.
U jednoj izvedbi izum donosi mekane veterinarske pripravke za žvakanje, koji sadže učinkovite količine od
a) (i) najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina; ili
(ii) najmanje jedne djelotvorne tvari koja djeluje sistemski, a koja djeluje protiv unutrašnjih parazita, pri čemu je ta djelotvorna tvar koja djeluje sistemski i koja je djelotvorna protiv unutrašnjih parazita, jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihove kombinacije; ili
(iii) kombinacija jedne ili više djelotvornih tvari izoksazolina formule (I)
i najmanje jedne dodatne djelotvorne tvari koja djeluje sistemski, pri čemu je sistemski djelotvorna tvar jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spinozin spojeva, jedan ili više spinozoid spojeva, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više arilpirazola, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihove kombinacije; i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
U jednoj izvedbi, djelotvorna tvar izoksazolina ima donju formulu (I), gdje su varijable
A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R4, R5, W i n, nadalje ovdje definirane:
[image]
U sljedećem rješenju, sastavi prema izumu sadrže spoj izoksazolina formule (II), (III) ili (IV), koje su ovdje opisane.
U jednoj izvedbi izum donosi mekane sastave za žvakanje koje sadrže djelotvornu tvar izoksazolina formule (I) gdje W je O, R1 je CF3, B2 je CH, B1 je C-Cl, B3 je CCF3, svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CH; R4 je H i R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3. U nekim rješenjima, mekani veterinarski sastavi za žvakanje i njihovi postupci priprave sadrže 4-[5-[3-kloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino ]etil]-1-naftalenkarboksamid (Spoj A) kao djelotvornu tvar izoksazolina.
U još jednoj izvedbi izuma, sastavi sadrže izoksazolinski Spoj B ili Spoj 1.001-1.025 ili Spoj 2.001-2.018 nadalje opisan.
U daljnjoj izvedbi, sastavi prema izumu mogu uključivati najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji s jednom ili više dodatnih djelotvornih tvari. U jednom rješenju, sastavi mogu sadržavati najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji s najmanje jednom djelotvornom tvari makrocikličkog laktona, uključujući, ali ne ograničavajući se na spoj avermektina ili spoj milbemicina. U nekim rješenjima, djelotvorna tvar avermektina ili milbemicina je kako slijedi: eprinomektin, ivermektin, selamektin, abamektin, emamektin, latidektin, lepimektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim, ili moksidektin, ili njihove kombinacije.
U jednom rješenju, mekani sastavi za žvakanje prema izumu sadrže jedno ili više punila, jedan ili više dodataka za okus, jedno ili više veziva, jedno ili više otapala, jedan ili više tenzida, jedan ili više ovlaživača i po želji antioksidans ili konzervans.
Cilj izuma je ne uključivati unutar izuma niti jedan prethodno poznat proizvod, postupak ili izrade proizvoda ili postupak uporabe proizvoda, tako da Prijavitelji zadrže pravo i ovime isključe bilo kojeg vlasnika nekog prethodno poznatog proizvoda, postupka ili načina. Nadalje je naglašeno da izum ne namjerava uključivati unutar opsega izuma bilo koji proizvod, postupak bilo za izradu proizvoda ili za njegovu uporabu, koji ne odgovara navedenom opisu i patentnim zahtjevima za dozvolu od USPTO (35 U.S.C. §112, prvi paragraf) ili EPO (Članak 83 od EPC), tako da Prijavitelji zadrže pravo i time isključe tražitelja bilo kojeg prethodno opisanog proizvoda, postupka za izradu proizvoda ili načina uporabe proizvoda.
Ovi i ostali navodi su izneseni ili su očigledni iz iznesenog i uključeni su u sljedeći Detaljan opis izuma.
Kratak opis crteža
Detaljni opis koji slijedi iznesen je kao primjer i nije mu namjera da ograničava sadržaj izuma samo na specifične opisane satave i načine, koji se mogu bolje razumijeti prema priloženim crtežima, u kojima:
Slika 1 je dijagram koji prikazuje prosječnu otopinu od mekanog sastava za žvakanje prema izumu veličine 2 grama, sadržaja oko 2.3% (masa/masa) Spoja A koji je bio spremljen na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH).
Slika 2 je dijagram koji prikazuje prosječnu otopinu od mekanog sastava za žvakanje prema izumu veličine 2 grama, sadržaja oko 2.3% (masa/masa) Spoja A koji je bio spremljen na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH).
Slika 3 je dijagram koji prikazuje prosječnu otopinu od mekanog sastava za žvakanje prema izumu veličine 4 grama, sadržaja oko 2.3% (masa/masa) Spoja A koji je bio spremljen na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH).
Slika 4 je dijagram koji prikazuje prosječnu otopinu od mekanog sastava za žvakanje prema izumu veličine 4 grama, sadržaja oko 2.3% (masa/masa) Spoja A koji je bio spremljen na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH).
Slika 5 prikazuje koncentraciju plazme Spoja A kod pasa nakon nekog vremena od uzimanja mekanih sastava za žvakanje u dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg u usporedbi s uzimanjem Spoja A u otopini na bazi polietilenglikola/alkohola.
Detaljni opis
Predmetni izum donosi nove i inventivne oralne veterinarske sastave koji sadrže najmanje jedan paraziticid sistemskog djelovanja zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem.
U jednom rješenju izuma, veterinarski sastavi su u obliku mekanih pripravaka za žvakanje. U drugom rješenju izuma, oralni veterinarski sastavi su u obliku tableta za žvakanje. Svaki od pripravaka ovog izuma je prijatnog okusa za životinju i omogućava lagano davanje sastava životinji. Ovi sastavi pridonose začuđujuće učinkovitoj zaštiti životinja protiv parazita za produljeno vrijeme trajanja, dok u isto vrijeme doprinose brzom širenju djelovanja.
Pronađeno je neočekivano da pripravci prema izumu imaju izvanredno visoku biodostupnost s brzom apsorpcijom djelovanja u krvnom sustavu životinje. Izvanredna biodostupnost sastava je rezultat kombinacije nedjelotvornih sastojaka pripravaka zajedno sa svojstvima djelotvorne tvari. U jednom obliku izuma, izvanredno visoka biodostupnost djelotvorne tvari izoksazolina iz oralnih veterinarskih sastava uz poluživot bez primjesa uz djelotvorne tvari u tijelu i njegove jačine dovodi do neparalelnog dugoročnog učinka protiv ektoparazita iz oralnog doznog oblika. Taj učinak je dosta iznenađujući i neočekivan.
Također su dobiveni načini liječenja i/ili profilakse parazitnih infekcija i zaraza životinja, koji obuhvaćaju davanje životinji učinkovite količine oralnog veterinarskog sastava prema izumu. Izum također donosi uporabe sastava prema izumu u liječenju i/ili profilaksi parazitnih infekcija i zaraza i u proizvodnji lijeka za liječenje i/ili profilaksu parazitnih infekcija i/ili zaraza kod životinja.
Oralni veterinarski sastavi prema izumu uključuju, ali nisu ograničeni na mekane pripravke i tablete za žvakanje. Izum uključuje sljedeće sadržaje:
a) oralni veterinarski sastavi prijatnog okusa, uključujući mekane pripravke i tablete za žvakanje, pružaju izvrsnu učinkovitost protiv parazita kada sadrže učinkovitu količinu najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
b) oralni veterinarski sastavi prijatnog okusa sadrže učinkovitu količinu najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina formule (I), formule (II), formule (III) ili formule (IV), koji pruža začuđujuće visoke koncentracije u plazmi i biodostupnost djelotvorne tvari izoksazolina;
c) oralni veterinarski sastavi prijatnog okusa, koji pokazuju izvanredan brzodjelujući učinak, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog spoja izoksazolina formule (I), formule (II), formule (III) ili formule (IV) opisane ovdje zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
d) oralni veterinarski sastavi prijatnog okusa, koji pokazuju izvanredan brzodjelujući učinak i dugotrajno djelovanje, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog spoja izoksazolina Spoja A, Spoja B, Spoja 1.001-1.025 ili Spoja 2.001-2.018 opisanih ovdje zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
e) oralni veterinarski sastavi prijatnog okusa, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina u kombinaciji s jednim ili više makrocikličkih laktona, s jednim ili više spojeva spinozina, s jednim ili više spojeva spinozoida, s benzimidazolom, levamizolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klozantelom, klorsulonom, s jednom ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, s jednim ili više regulatora rasta kukaca, s jednim ili više neonikotinoida, s jednim ili više arilpirazola, ili s jednom ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili s njihovim kombinacijama, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
f) oralni veterinarski sastavi prijatnog okusa, koji prikazuje izvanredno brzo djelovanje i dugotrajnu učinkovitost, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog spoja izoksazolina: Spoj A, Spoj B, Spoj 1.001-1.025 ili Spoj 2.001-2.018 koji su ovdje u kombinaciji s jednim ili više djelotvornih sredstava makrocikličkog laktona, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
g) oralni veterinarski sastavi prijatnog okusa, koji uključuje mekane sastave i tablete za žvakanje, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog paraziticida koji djeluje sistemski, djelotvoran je protiv unutrašnjih parazita zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem.
h) oralni veterinarski sastavi prijatnog okusa, uključujući mekane sastave i tablete za žvakanje, koji sadrže učinkovite količine najmanje jedne paraziticidne djelotvorne tvari koja sistemski djeluje i učinkovita je protiv unutrašnjih parazita, odabrane su iz skupine koju čine: jedan ili više makrocikličkih laktona, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihove kombinacije;
i) oralni sastav za žvakanje koji sadrži djelotvornu tvar izoksazolina formule (I), (II), (III) ili formule (IV) za uporabu u liječenju ili profilaksi parazitnih infekcija ili zaraza kod životinja;
j) oralni sastav za žvakanje koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jednu djelotvornu tvar sa sistemskim djelovanjem, koja je djelotvorna protiv unutrašnjih parazita i koja je odabrana iz skupine koju čine: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihove kombinacije, za uporabu u liječenju ili profilaksi parazitnih infekcija ili zaraza kod životinja;
k) postupak za liječenje i/ili prevenciju parazitnih infekcija i zaraza kod životinja, obuhvaća davanje učinkovite količine oralnog veterinarskog sastava prema izumu, koji sadrži najmanje jedan spoj izoksazolina zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
l) postupci za liječenje i/ili prevenciju parazitnih infekcija i zaraza kod životinja obuhvaćaju davanje učinkovite količine oralnog veterinarskog sastava prema izumu, koji sadrži najmanje jedan izoksazolin formule (I), formule (II), formule (III) ili formule (IV), samoga ili u kombinaciji sa sljedećima: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida, jedan ili više arilpirazola, ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihove kombinacije, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
m) postupci liječenja i/ili prevencije parazitnih infekcija i zaraza kod životinja, sadrže primjenu životinji učinkovite količine oralnog veterinarskog sastava prema izumu, koja obuhvaća najmanje jedan spoj izoksazolina: Spoj A, Spoj B, Spoj 1.001-1.025 ili Spoj 2.001-2.018, koji su ovdje opisani u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
n) postupci liječenja i/ili prevencije parazitnih infekcija i zaraza kod životinja sadrže primjenu učinkovite količine oralnog veterinarskog sastava prema izumu, koja sadrži najmanje jedan spoj izoksazolina: Spoj A, Spoj B, Spoj 1.001-1.025 ili Spoj 2.001-2.018, samoga ili u kombinaciji s jednim ili više sljedećih: makrociklički laktoni, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida, jedan ili više arilpirazola, ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem;
o) postupci za liječenje i/ili prevenciju endoparazitnih infekcija kod životinja, sadrže primjenu učinkovitu količinu oralnih veterinarskih sastava, uključujući mekane sastave za žvakanje i mekane tablete za žvakanje, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jedne djelotvorne tvari paraziticida sa sistemskim djelovanjem, koji je učinkovit protiv unutrašnjih parazita odabranih iz skupine koju čine: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija;
p) uporaba oralnog veterinarskog sastava prema izumu, koji sadrži najmanje jedan spoj izoksazolina s formulom (I), formulom (II), formulom (III) ili formulom (IV), samoga ili u kombinaciji sa sljedećima: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida, jedan ili više arilpirazola, ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem, služi u prevenciji ili liječenju parazita na životinjama;
q) uporaba oralnih veterinarskih sastava prema izumu, koji sadrži najmanje jedan od sljedećih: Spoj A, Spoj B, Spoj 1.001-1.025 ili Spoj 2.001-2.018, samoga ili u kombinaciji s jednim ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida, jedan ili više arilpirazola, ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem, služi u liječenju i/ili prevenciji parazitnih zaraza i infekcija kod životinja;
r) uporaba djelotvorne tvari izoksazolina s formulama (I), (II), (III) ili (IV) služi u proizvodnji oralnog veterinarskog pripravka za žvakanje za liječenje parazitne infekcije ili zaraze kod životinja;
s) uporaba oralnog veterinarskog pripravka prema izumu, koji sadrži najmanje jednu djelotvornu tvar sa sistemskim djelovanjem, koja je učinkovita protiv unutrašnjih parazita, odabranu iz skupine koju čine: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem, služi u liječenju i/ili prevenciji parazitnih infekcija kod životinja, ili za njihovu kombinaciju; i
t) uporaba najmanje jedne djelotvorne tvari paraziticida sistemskog djelovanja, koja je učinkovita protiv unutrašnjih parazita, odabrane iz skupine koju čine: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija, služi u proizvodnji oralnog veterinarskog pripravka za žvakanje za liječenje parazitne infekcije ili zaraze kod životinja.
U ovom opisu izuma i u zahtjevima, izrazi kao "obuhvaća," "obuhvaćajući," "sadrži" i "ima" i slično, mogu imati značenje koje ime je pripisano u U.S. Patentnom zakonu i mogu značiti "uključuju," "uključujući," i slično; "uglavnom se sastoje od" ili "sadrži uglavnom" također ima značenje doneseno u U.S. Patentnom zakonu, koje je otvoreno, dopuštajući prisutnost više takvih navoda, sve dok se temeljne ili nove značajke koje se citiraju, ne mijenjaju sa prisutstvom nečeg još osim navedenog, nego čak isključuju izvedbe iz stanja tehnike.
Odrednice
Izrazi korišteni ovdje će imati svoje komercijalno značenje u tehnologiji, osim ako nije drugačije opisano. Organski dijelovi spomenuti u definicijama varijabli u formuli (I) su – kao primjerice izraz halogen - skupni izrazi za pojedinačno nabrajanje pojedinih članova skupine. Prefiks Cn-Cm označava u svakom slučaju mogući broj ugljikovih atoma u skupini.
Izraz "životinja" se koristi ovdje da uključuje sve sisavce, ptice i ribe, te također uključuje i ostale kralježnjake. Životinje uključuju, ali ne ograničavaju se na: mačke, pse, stoku, kokoši, purane, jelene, koze, konje, ljame, svinje, ovce, bivole, glodavce i ptice. Također uključuje pojedine životinje u svim stadijima razvoja, uključujući razvojne, embrionske i fetalne stadije. U nekim rješenjima, životinja će biti ne-humana životinja.
Izraz "učinkovita količina", koji se ovdje koristi, znači koncentracija djelotvorne tvari u sastavu, koja je dovoljna za izazivanje željenog biološkog odgovora na ciljani/e parazit/e nakon davanja sastava životinji, što se mjeri poznatim načinima u struci i/ili postupcima koji su ovdje navedeni u primjerima. U nekim ostvarenjima, "učinkovita količina" djelotvorne tvari u sastavu će postići učinkovitost od najmanje 70% protiv ciljanog parazita u usporedbi s netretiranim suzbijanjem. U ostalim ostvarenjima, "učinkovita količina" od djelotvorne tvari, postići će učinkovitost od najmanje 80%, ili najmanje 85% u usporedbi s netretiranim suzbijanjem. Još tipičnije, "učinkovita količina" djelotvorne tvari, postići će učinkovitost od najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95% ili najmanje 97% protiv ciljanog parazita. U određenim ostvarenjima, uključujući prevenciju za Dirofilaria immitis, izraz "učinkovita količina" može postići učinkovitost čak i 100%.
Kao što se ovdje koriste, izrazi "sistemskog djelovanja" ili "sistemski djelotvorna" podrazumijevaju značenje kako su aktivni spojevi djelotvorni kada se daju oralno i mogu se razdjeljivati kroz plazmu i/ili tkiva životinje koja se liječi, te djeluju na parazite kada ovi uzimaju svoj obrok krvi ili kada parazit dođe u doticaj s djelotvornom tvari.
Kao što se ovdje koristi, izraz "sastojci slični škrobu" misli se na one živežne namirnice koje sadrže većinom materijal od škroba i/ili nalik na škrob. Primjeri sastojaka sličnih škrobu su zrna žitarica mljeva ili brašno koje se dobije nakon drobljenja žitarica kao što su kukuruz, zob, pšenica, mekinje, ječam, riža, i različiti mljeveni nusproizvodi od tih zrna žitarica kao što je jestivo pšenično brašno, pšenične pulpe, mješavine otpadaka, pšenični okrajci, pšenični „red dog“, zobena krupica, kukuruzne pahuljice, i ostali takav materijal. Također su uključeni sastojci iz svih škrobnih izvora iz gomoljastih namirnica kao što su krumpir, tapioka i slično.
Kao što se ovdje koristi, izraz "ukusan" znači oralni veterinarski pripravak koji je rado prihvaćen kod pasa bez prisile ili s ograničenom prisilom. Ukusni pripravci su oni koje najmanje 75% pasa konzumira bez ručnog davanja pripravka.
Izraz "alkil" odnosi se na zasićene ravne, razgranate, cikličke, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljikovodike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim ostvarenjima, alkil-skupine će uključivati C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 ili C1-C4 alkil-skupine. Primjeri za C1-C10 alkil uključuju, ali nisu ograničeni na sljedeće: metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihovi izomeri. C1-C4 alkil znači primjerice metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
Cikličke alkil-skupine ili "cikloalkil", koji je opkoljen alkilom i uključuju one s 3 do 10 atoma ugljika, koje imaju jednostruko ili višestruko kondenzirane prstenove. U nekim ostvarenjima, cikloalkil-skupine uključuju C4-C7 ili C3-C4 cikličke alkil-skupine. Neograničavajući primjeri cikloalkil-skupina uključuju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
Alkil-skupine ovdje opisane, mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili više polovica molekule odabranih iz skupine koju čine: alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkilmino ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonska kiselina, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, ester, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioester, tioeter, halidna kiselina, anhidrid, oksim, hidrazin, karbamat, fosfonska kiselina, fosfat, fosfonat, ili bilo koja druga funkcionalna skupina koja ne inhibira biološku aktivnost spojeva prema izumu, bilo nezaštićenih, ili zaštićenih po potrebi, kao što je poznato stručnjacima u ovom području, primjerice kao što se uči od Greene, et al., Protective Groups in Organic Sinthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, ovdje uvedeno kao literatura.
Termini koji uključuju termin "alkil" kao "alkilcikloalkil," "cikloalkilalkil," "alkilamino," ili "dialkilamino" podrazumijeva se da sadrže alkil-skupinu kao što je gore definirano, povezanu za drugu funkcionalnu skupinu, gdje je skupina vezana na spoj preko zadnje nabrojane skupine, što stručnjak u ovom području poznaje.
Termin "alkenil" odnosi se na oba ugljikova lanca, ravnolančani i razgranati, koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik. U nekim ostvarenjima, alkenil-skupine mogu uključivati C2-C20 alkenil-skupine. U drugim rješenjima, alkenil uključuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ili C2-C4 alkenil-skupine. U jednom ostvarenju alkenila, broj dvostrukih veza je 1 do 3, u drugom rješenju alkenila, broj dvostrukih veza je jedna ili dvije. Ostali omjeri dvostrukih veza ugljik-ugljik i broja ugljika, također se razmatraju u ovisnosti o položaju alkenil-polovice u molekuli. " C2-C10-alkenil"-skupine mogu uključivati više od jedne dvostruke veze u lancu. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na sljedeće: etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, l-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propinil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.
"Alkinil" se odnosi na oba ugljikova lanca ravnolančana i razgranata, koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik. U jednom ostvarenju alkinila, broj trostrukih veza je 1 do 3; u drugom ostvarenju alkinila, broj trostrukih veza je jedna ili dvije. U nekim ostvarenjima, alkinil-skupine uključuju C2-C20 alkinil-skupine. U ostalim ostvarenjima, alkinil-skupine mogu uključivati C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ili C2-C4 alkinil-skupine. Ostali omjeri trostruke veze ugljik-ugljik i broja ugljika, također se razmatraju u ovisnosti od položaja alkenil-polovice u molekuli. Primjerice, izraz "C2-C10-alkinil" koji se ovdje koristi, odnosi se naravnolančanu ili razgranatu nezasićenu ugljikovodičnu skupinu koja ima 2 do 10 atoma ugljika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu, kao što su sljedeće: etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, npent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-l-in-1-il, 3-metilpent-l-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.
Termin "haloalkil" odnosi se na alkil-skupinu, kao što je ovdje definirano, koja je supstituirana s jednim ili više atoma halogena. Primjerice C1-C4-haloalkil uključuje, ali se ne ograničava na sljedeće: klorometil, bromometil, diklorometil, triklorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, klorofluorometil, diklorofluorometil, klorodifluorometil, 1-kloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-kloro-2- fluoroetil, 2-kloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dikloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trikloroetil, pentafluoroetil i slično.
Termin "haloalkenil" odnosi ne alkenil-skupinu, kao što je ovdje definirano, koje su supstituirane s jednim ili više atoma halogena.
Termin "haloalkinil" odnosi se na alkinil-skupinu, kao što je ovdje definirano, koje su supstituirane s jednim ili više atoma halogena.
"Alkoksi" se odnosi na alkil-O-, gdje je alkil kako je gore definiran. Slično, izrazi "alkeniloksi," "alkiniloksi," "haloalkoksi," "haloalkeniloksi," "haloalkiniloksi," "cikloalkoksi," "cikloalkeniloksi," "halocikloalkoksi," i "halocikloalkeniloksi" odnose na sljedeće skupine: alkenil-O-, alkinil-O-, haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, halocikloalkil-O-, i halocikloalkenil-O-, istim redom za pojedine, pri čemu su alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, halocikloalkil, i halocikloalkenil kao štu su gore definirani. Primjeri za C1-C6-alkoksi uključuju, ali ne ograničavaju se na sljedeće: metoksi, etoksi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.
Termin "alkiltio" odnosi se na alkil-S-, pri čemu je alkil kao što je gore definiran. Slično, nazivi "haloalkiltio," "cikloalkiltio," i slični, odnose se na haloalkil-S- i cikloalkil-S, pri čemu su haloalkil i cikloalkil kao što je gore definirano.
Termin "alkilsulfinil" odnosi se na alkil-S(O)-, pri čemu je alkil kao što je gore definiran. Slično, termin "haloalkilsulfinil" odnosi se na haloalkil-S(O)-,ahaloalkil je kao što je
gore definiran.
Termin "alkilsulfonil" odnosi se na alkil-S(O)2-, gdje je alkil kao što je gore definiran. Slično, naziv "haloalkilsulfonil" odnosi se na haloalkil-S(O)2-, gdje je haloalkil kao što je gore definiran.
Termini alkilamino i dialkilamino odnose na alkil-NH- i (alkil)2N-, gdje je alkil kao što je gore definiran. Slično, termin "haloalkilamino" odnosi se na haloalkil-NH- gdje haloalkil je kao što je gore definiran.
Nazivi "alkilkarbonil," "alkoksikarbonil," "alkilaminokarbonil," i "dialkilaminokarbonil" odnose se na alkil-C(O)-, alkoksi-C(O)-, alkilamino-C(O)- i dialkilamino-C(O)- gdje su alkil, alkoksi, alkilamino i dialkilamino, kao što su gore definirani. Slično, nazivi "haloalkilkarbonil," "haloalkoksikarbonil," "haloalkilaminokarbonil," i "dihaloalkil aminokarbonil" odnose se na sljedeće skupine: haloalkil-C(O)-, haloalkoksi-C(O)-, haloalkilamino-C(O)- i dihaloalkilamino-C(O)-, gdje su haloalkil, haloalkoksi, haloalkilamino i dihaloalkilamino, kao što su gore definirani.
"Aril" se odnosi na monovalentnu aromatsku karbocikličku skupinu od 6 do 14 atoma ugljika koji imaju jednostruki prsten ili višestruko kondenzirane prstenove. U nekim ostvarenjima, aril-skupine uključuju C6-C10 aril-skupine. Aril-skupine uključuju, ali nisu ograničene na sljedeće: fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril-skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili više polovica molekula odabranih od sljedećih: halogen, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, halocikloalkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinil-sulfinil, haloalkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinil-sulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinil-sulfonil, haloalkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinil-sulfonil, alkilamino, alkenilamino, alkinil-amino, di(alkil)amino, di(alkenil)-amino,
di(alkinil-)amino, ili trialkilsilil.
Termin "aralkil" odnosi se na aril-skupinu koja je vezana na izvorni spoj preko diradikalnog alkilen-mosta, (-CH2-)n, gdje n je 1 do 12 i gdje je "aril" kao što je gore definiran.
"Heteroaril" se odnosi na monovalentnu aromatsku skupinu od 1 do 15 atoma ugljika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljika, koja ima jedan ili više heteroatoma kisika, dušika i sumpora unutar prstena, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma.
Heteroatomi dušika i sumpora mogu se po želji oksidirati. Takve heteroaril-skupine mogu imati jednostruki prsten (npr. piridil ili furil) ili višestruke kondenzirane prstenove pod uvjetom da je točka priključivanja preko atoma heteroarila u prstenu. Poželjni heteroarili uključuju sljedeće: piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, furanil, tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil benzofuranil, i benzotiofenil. Heteroaril-prstenovi mogu biti nesupstituirani ili supstituirani s jednom ili više polovica molekula koje su ovdje opisane za aril.
"Heterociklil," "heterociklički" ili "heterociklo" odnosi se potpuno zasićene ili nezasićene cikličke skupine, primjerice 3- do 7-člani monociklički ili 4- do 7-člani monociklički; 7- do 11-člani biciklički, ili 10- do 15-člani triciklički prstenasti sustavi, koji imaju jedan ili više heteroatoma kisika, sumpora ili dušika u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi dušika i sumpora mogu po želji biti oksidirani i heteroatomi dušika mogu po želji biti kvaternirani.
Heterociklička skupina može biti priključena na bilo koji heteroatom ili atom ugljika u prstenu ili prstenastom sustavu i može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednom ili više polovica molekule kako je opisano gore za aril-skupine.
Primjerne monocikličke heterocikličke skupine uključuju, ali nisu ograničene na sljedeće: pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1, 1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.
Primjerne bicikličke heterocikličke skupine uključuju, ali se ne ograničavaju na sljedeće: indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzothienil, kinuklidinil, kinolinil, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, kromonil, kumarinil, benzopiranil, sinolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrokinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kinazolinil), tetrahidrokinolinil i slično.
Primjerne tricikličke heterocikličke skupine uključuju sljedeće: karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično.
Halogen znači atomi fluora, klora, broma i joda. Označavanje za "halo" (npr. kako je prikazano za termin haloalkil) odnosi na sve stupnjeve supstitucije od jednostruke supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kako je prikazano s metilom kao klorometilom (-CH2Cl), diklorometilom (-CHCl2), triklorometilom (-CCl3)).
Stereoizomeri i polimorfni oblici
Stručnjacima u ovom području, poznato je da neki spojevi unutar sastava prema izumu mogu postojati i biti izolirani kao optički aktivni i racemični oblici. Spojevi imaju jedan ili više kiralnih središta, uključujući da na atomu sumpora to može biti prisutno kao sami enantiomeri ili diastereomeri ili kao mješavine enantiomera i/ili diastereomera. Na primjer, poznato je dobro u struci, da spojevi koji sadrže sulfoksidnu funkcionalnu skupinu, mogu biti optički aktivni i mogu postojati kao sami enantiomeri ili racemične smjese. Dodatno, spojevi unutar sastava prema izumu mogu uključivati jedno ili više kiralnih središta, što rezultira u teoretskom broju optički aktivnih izomera. Tamo gdje spojevi unutar sastava prema izumu uključuju kiralna središta, spojevi mogu sadržavati do 2n optičkih izomera. Predmetni izum okuplja specifične enantiomere ili diastereomere od svakog spoja kao i od smjesa različitih enantiomera i/ili diastereomera od spojeva prema izumu, koji posjeduju korisna svojstva koja su ovdje opisana. Optički aktivni oblici mogu se pripravljati primjerice, pomoću ponovnog otapanja racemičnih oblika putem selektivnih tehnika kristalizacije, sintezom od optički aktivnih prekursora, kiralnim sintezama, kromatografskom separacijom korištenjem kiralne stacionarne faze ili enzimatskom rezolucijom.
Spojevi unutar sastava ovog izuma, mogu također biti prisutni u različitim krutim oblicima kao što su različiti kristalni oblici ili u obliku amorfne krutine. Predmetni izum obuhvaća različite kristalne oblike kao i amorfne oblike spojeva prema izumu.
Dodatno, spojevi unutar sastava prema izumu mogu postojati kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili otapala, udružena s molekulom u kristalnom obliku. Sastavi prema izumu mogu uključivati hidrate i solvate od djelotvornih tvari.
Soli
Također se razmatraju unutar opsega izuma, to su soli kisele ili bazične, prema tome gdje se primjenjuju, te su od spojeva prema izumu koji su ovdje izneseni.
Termin "kiselina" razmatra sve farmaceutski prihvatljive anorganske ili organske kiseline. Anorganske kiseline uključuju mineralne kiseline kao što su halovodične kiseline, kao što je bromovodična kiselina i klorovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i dušična kiselina. Organske kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive alifatske, alicikličke i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline, masne kiseline i sumporne kiseline. U jednoj izvedbi za kiseline, kiseline su ravnolančane ili razgranate, zasićene ili nezasićene C1-C20 alifatske karboksilne kiseline, koje su opcijski supstituirane s halogenom ili hidroksilnim skupinama ili C6-C12 aromatske karboksilne kiseline. Primjeri takvih kiselina su ugljične kiseline, formična kiselina, octena kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerična kiselina, a-hidroksi kiseline kao što su glikolička kiselina i laktička kiselina, klorooctena kiselina, benzoična kiselina i salicilna kiselina.
Primjeri dikarboksilnih kiselina uključuju oksalatnu kiselinu, maličnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, tartarnu kiselinu, fumarnu kiselinu i maleičnu kiselinu. Primjer trikarboksilne kiseline je limunska kiselina. Masne kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatske ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 atoma ugljika. Primjeri uključuju butiričnu kiselinu, izobutiričnu kiselinu, sek-butiričnu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linoleinsku kiselinu, linoleničnu kiselinu i fenilsteričnu kiselinu. Ostale kiseline uključuju glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu. Sumporne kiseline uključuju alkil- ili haloalkilsulfonske kiseline i arilsulfonske kiseline uključujući, ali bez ograničavanja na sljedeće: metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina i naftalensulfonska kiselina, između ostalih.
Termin "lužina" razmatra sve farmaceutski prihvatljive anorganske ili organske lužine, uključujući hidrokside, karbonate ili bikarbonate od alkalijskih metala ili zemnoalkalijskih metala. Soli stvorene s takvim lužinama uključuju, primjerice soli alkalijskih metala i soli zemnoalkalijskih metala, uključujući, ali bez ograničenja na sljedeće soli: litija, natrija, kalija, magnezija ili kalcija. Soli stvorene s organskim lužinama uključuju obične ugljikovodične soli i soli heterocikličkih amina, primjerice amonijeve soli (NH4+), alkil-amonijeve soli i dialkil-amonijeve soli, i soli cikličkih amina kao što su morfolinske soli i soli piperidina.
U jednom rješenju, izum ostvaruje mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja izoksazolina s donjom formulom (I), u kombinaciji s farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim nosačem:
[image]
gdje:
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su neovisno CR3 ili N, pod uvjetom da najviše 3 od
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su N;
B1, B2 i B3 su neovisno CR2 ili N;
W je O ili S;
R1 je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R6 ;
svaki R2 je neovisno H, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R3 je neovisno H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN ili -NO2;
R4 je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilkarbonil ili alkoksikarbonil;
R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R7; ili
R4 i R5 se uzimaju zajedno s dušikom na kojega su priključeni za tvorbu prstena koji obuhvaća 2 do 6 atoma ugljika i po želji jedan dodatni atom odabran iz skupine koju čine N, S i O, gdje je spomenuti prsten po želji supstituiran s 1 do 4 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine: alkil, halogen, -CN, -NO2 i alkoksi;
svaki R6 je neovisno halogen, alkil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, -CN ili
-NO2;
svaki R7 je neovisno halogen; alkil, cikloalkil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilaminokarbonil, dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2;
svaki R8 je neovisno halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, -CN, -NO2;
svaki R9 je neovisno halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;
R10 je H; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki po želji supstituiran s jednim ili više halogena;
R11 je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilkarbonil ili alkoksikarbonil;
R12 je H; Q3; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R7; ili
R11 i R12 se uzimaju zajedno s dušikom na kojega su priključeni za tvorbu prstena koji sadrži 2 do 6 atoma ugljika i po želji jedan dodatni atom odabran iz skupine koju čine N, S i O, spri čemu je spomenuti prsten po želji supstituiran s 1 do 4 supstituenata neovisno odabrana iz skupine koju čine alkil, halogen, -CN, -NO2 i alkoksi;
Q1 je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklički prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani kondenzirani biciklički prstenasti sustav po želji sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od najviše jedan O, najviše jedan S i najviše do tri N, gdje je svaki prsten
ili prstenasti sustav po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R8;
svaki Q2 je neovisno fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten, gdje je svaki prsten po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R9;
Q3 je fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten, gdje je svaki prsten po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R9; i
n je 0, 1 ili 2.
U nekom drugom rješenju, izum ostvaruje mekane veterinarske pripravke koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog izoksazolina s formulom (I ) u kombinaciji s farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim nosačem:
[image]
gdje:
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su neovisno CR3 ili N, pod uvjetom da najviše 3 od
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su N;
B1, B2 i B3 su neovisno CR2 ili N;
W je O ili S;
R1 je C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C7 alkilcikloalkil ili
C4-C7 cikloalkilalkil, gdje je svaki po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R6;
svaki R2 je neovisno H, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C1-C6 alkoksi,
C1-C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 haloalkiltio, C1-C6 alkilsulfinil,
C1-C6 haloalkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C1-C6 haloalkilsulfonil,
C1-C6 alkilamino, C2-C6 dialkilamino, C2-C4 alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R3 je neovisno H, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil,
C3-C6 halocikloalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltio,
C1-C6 haloalkiltio, C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 haloalkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil,
C1-C6 haloalkilsulfonil, C1-C6 alkilamino, C2-C6 dialkilamino, -CN ili -NO2;
R4 je H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil,
C4-C7 alkilcikloalkil, C4-C7 cikloalkilalkil, C2-C7 alkilkarbonil ili C2-C7 alkoksikarbonil;
R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C7 alkilcikloalkil ili C4-C7 cikloalkilalkil, svaki opcijski supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R7; ili
R4 i R5 se uzimaju zajedno s dušikom na kojeg su priključeni za tvorbu prstena koji obuhvaća 2 do 6 atoma ugljika i po želji jedan dodatni atom odabran iz skupine koju čine N, S i O, gdje je spomenuti prsten po želji supstituiran s 1 do 4 supstituenta neovisno sodabrana iz skupine koju čine: C1-C2 alkil, halogen -CN, -NO2 i
C1-C2 alkoksi;
svaki R6 je neovisno halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio,
C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, -CN ili -NO2;
svaki R7 je neovisno halogen; C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C1-C6 alkilamino, C2-C8 dialkilamino,
C3-C6 cikloalkilamino, C2-C7 alkilkarbonil, C2-C7 alkoksikarbonil,
C2-C7 alkilaminokarbonil, C3-C9 dialkilaminokarbonil, C2-C7 haloalkilkarbonil,
C2-C7 haloalkoksikarbonil, C2-C7 haloalkilaminokarbonil, C3-C9 dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2;
svaki R8 je neovisno halogen, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltio,
C1-C6 haloalkiltio, C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 haloalkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil,
C1-C6 haloalkilsulfonil, C1-C6 alkilamino, C2-C6 dialkilamino, C2-C4 alkoksikarbonil,
-CN ili -NO2;
svaki R9 je neovisno halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil,
C3-C6 halocikloalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltio,
C1-C6 haloalkiltio, C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 haloalkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil,
C1-C6 haloalkilsulfonil, C1-C6 alkilamino, C2-C6 dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;
R10 je H; ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C7 alkilcikloalkil ili C4-C7 cikloalkilalkil, svaki po želji supstituiran s jednim ili više halogena;
R11 je H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C7 alkilcikloalkil, C4-C7 cikloalkilalkil, C2-C7 alkilkarbonil ili C2-C7 alkoksikarbonil;
R12 je H; Q3; ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil,
C4-C7 alkilcikloalkil ili C4-C7 cikloalkilalkil, svaki po želji supstituirani s jednim ili više supstituenata neovisno odabrani od R7; ili
R11 i R12 se uzimaju zajedno s dušikom na kojega su priključeni za tvorbu prstena koji obuhvaća 2 do 6 atoma ugljika i po želji jedan dodatni atom odabran iz skupine koju čine N, S i O, gdje je spomenuti prsten po želji supstituiran s 1 do 4 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine: C1-C6 alkil, halogen, -CN, -NO2 i
C1-C2 alkoksi;
Q1 je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklički prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani kondenzirani biciklički prstenasti sustav koji po želji sadrže jedan do tri heteroatoma odabrana od najviše do jednog O, najviše do jednog S i najviše do tri N, gdje je svaki prsten ili prstenasti sustav po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno sodabranih od R8;
svaki Q2 je neovisno fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten, gdje je svaki prsten po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R9;
Q3 je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklički prsten, gdje je svaki prsten prema želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih s R9; i
n je 0, 1 ili 2.
U jednom ostvarenju formule (I ), W je O. U sljedećem ostvarenju, W je S.
U nekom drugom ostvarenju formule (I ), svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CR3.
U još nekom daljnjem ostvarenju formule (I ), svaki od B1, B2 i B3 je CR2.
U još jednom daljnjem ostvarenju formule (I ), W je O i svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CR3.
U još jednom sljedećem ostvarenju formule (I ), W je O; svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CR3; i svaki od B1, B2 i B3 je CR2.
U nekom sljedećem ostvarenju formule (I ), svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CH.
U još nekom daljnjem ostvarenju formule (I ), svaki od B1, B2 i B3 je CR2; i R2 je H, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil.
U još nekom daljnjem ostvarenju formule (I ), R1 je C1-C3 alkil po želji supstituiran s jednim ili više R6;
R2 je neovisno H, halogen, C1-C6 haloalkil, C1-C6 haloalkoksi ili -CN; i
svaki R3 je neovisno H, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil,
C3-C6 halocikloalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, -CN ili -NO2.
U jednom sljedećem rješenju, izum ostvaruje mekani veterinarski sastav za žvakanje, koji obuhvaća izoksazolin formule (I ) gdje:
W je O ili S; R4 je H ili C1-C6 alkil; R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3;
svaki od A1 = A2 = A3 = A4 = A5 = A6 je CH;
R1 je C1-C6 alkil svaki po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R6;
R6 je halogen ili C1-C6 alkil; i
B1, B2 i B3 su neovisno CH, C-halogen, C-C1-C6 alkil, C-C1-C6 haloalkil ili
C-C1-C6 alkoksi.
U nekom sljedećom ostvarenju formule (I ), B1, B2 i B3 su neovisno CR2;
W je O;
R4 je H, C1-C6 alkil, C2-C7 alkilkarbonil ili C2-C7 alkoksikarbonil; i
R5 je H, NR11R12 ili Q1; ili C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C3-C4 cikloalkil,
C4-C7 alkilcikloalkil ili C4-C7 cikloalkilalkil, svaki po želji supstituiran s jednim ili više R7.
U još jednom daljnjem ostvarenju formule (I), R1 je C1-C3 alkil po želji supstituiran s halogenom;
svaki R2 je neovisno H, CF3, OCF3, halogen ili -CN;
svaki R3 je neovisno H, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C4 alkoksi ili
-CN; i
svaki R7 je neovisno halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio,
C1-C4 alkilsulfinil, C1-C4 alkilsulfonil, C2-C4 alkilkarbonil, C2-C4 alkoksikarbonil,
C2-C5 alkilaminokarbonil, C2-C5 haloalkilkarbonil, C2-C5 haloalkoksikarbonil,
C2-C5 haloalkilaminokarbonil, -NH2, -CN ili NO2; ili Q2 .
U još jednom ostvarenju formule (I ), R4 je H;
R5 je C1-C4 alkil po želji supstituiran s jednim ili više R7;
svaki R7 je neovisno halogen ili Q2; i
svaki Q2 je neovisno fenil, piridinil ili tiazolil.
U još jednom drugačijem ostvarenju formule (I ), R1 je CF3;
svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CR3;
B2 je CR2; i
svaki R3 je neovisno H, C1-C4 alkil ili -CN.
U drugačijem ostvarenju, B2 je CH;
svaki od B1 i B2 je CR2, gdje je svaki R2 neovisno halogen ili C1-C3 haloalkil;
svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CR3;
R3 je H; i
n je 2.
U još jednom drugačijem ostvarenju formule (I ), R1 je CF3;
svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CR3;
B2 je CH;
svaki od B1 i B3 je CR2;
svaki R3 je neovisno H ili C1-C4 alkil;
svaki R2 je neovisno halogen ili C1-C3 haloalkil;
R4 je H;
R5 je C1-C4 alkil po želji supstituiran s jednim ili više R7; i
R7 je C2-C7 alkilkarbonil, C2-C7 alkoksikarbonil, C2-C7 alkilaminokarbonil,
C3-C9 dialkilaminokarbonil, C2-C7 haloalkilkarbonil, C2-C7 haloalkoksikarbonil,
C2-C7 haloalkilaminokarbonil, C3-C9 dihaloalkilaminokarbonil.
U još jednom ostvarenju formule (I ), R1 je CF3;
svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CH;
B2 je CH;
svaki od B1 i B3 je CR2;
svaki R2 je neovisno halogen ili C1-C3 haloalkil;
R4 je H;
R5 je C1-C4 alkil po želji supstituiran s jednim ili više R7; i
R7 je C2-C7 alkilaminokarbonil, C3-C9 dialkilaminokarbonil,
C2-C7 haloalkilaminokarbonil ili C3-C9 dihaloalkilaminokarbonil.
U poželjnom ostvarenju izuma, proizveden je mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži djelotvornu tvar izoksazolina formule (I), pri čemu:
R1 je CF3;
W je O;
svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CH;
B2 je CH;
B1 je klor;
B2 je CF3;
R4 je H;
R5 je CH2C(O)NHCH2CF3; i
n je 2.
U jednom ostvarenju, izum donosi mekane veterinarske sastave za žvakanje, koji sadrže učinkovitu količinu spoja izoksazolina:
1-4-[5-[3-kloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenekarboksamid (Spoj A).
Taj spoj ima sljedeću strukturu:
Cl[image]
Spoj A
U ostalim rješenjima, izum ostvaruje mekane veterinarske sastave za žvakanje, koji sadrže učinkovitu količinu djelotvorne tvari izoksazolina opisanog u dokumentu WO 2009/02451A2 i US 2011/0059988, koji oba dokumenta su navedeni ovdje kao literatura u svojoj cijelosti, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem. Spojevi opće formule (II) prikazani dolje, navedeni su u dokumentima US 2011/0059988 i WO 2009/02451 A2.
[image]
Formula (II)
U jednom daljnjem rješenju, izum ostvaruje mekane veterinarske sastave za žvakanje, koji sadrže učinkovitu količinu Spoja 11-1 opisanog u US 2011/0059988, koji se odnosi na ovdje navedeni Spoj B sa sljedećom strukturom:
[image]
u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem, kako je ovdje opisano.
U jednom daljnjem rješenju izuma, mekani veterinarski sastavi za žvakanje prema izumu, sadrže učinkovitu količinu Spoja formule (III) ili (IV) pokazane dolje, koji su opisani u WO 2011/075591 i US 2011/0152312, gdje su oba dokumenta ovdje navedena kao literatura u svojoj cijelosti.
U jednom ostvarenju, izoksazolin ima strukturu formula (III) ili (IV), gdje:
B1, B2, B3, B4 i B5 su neovisno N ili C-R9;
svaki Z je neovisno halogen, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2;
R15 i R16 su neovisno vodik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilakil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;
R9 je vodik, halogen, -CN, ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od sljedećih: halogen, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2;
R7 i R8 su neovisno vodik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilakil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; i
p je 1, 2 ili 3.
U drugačijem rješenju izum ostvaruje mekane veterinarske sastave za žvakanje, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog spoja 1.001 do 1.025 ili 2.001 do 2.018, koji su opisani u WO 2011/075591 i US 2011/0152312 i prikazani u donjim Tablicama 1 i 2, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem kako je ovdje određen:
[image]
Formula (III)
[image]
[image]
U daljnjem mogućem rješenju, mekani veterinarski pripravci za žvakanje prema izumu mogu uključivati jedan ili više spojeva izoksazolina navedenih u sljedećim dokumentima:
US 2010/0254960 A1 , US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452, US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671, US 7,947,715, WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1 , US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1 , US 2010/0179195 A1 , US 7,897,630, US 7,951,828 i US 7,662,972, od kojih su svi ovdje navedeni kao odnosi primjeri u svojoj cjelovitosti.
Biodostupnost djelotvornih tvari
Neočekivano je otkriveno da sastavi prema izumu doprinose izvanredno velikoj biodostupnosti za djelotvorne tvari sistemskog djelovanja u krvi životinje kojoj su ti pripravci primjenjeni, i to unutar nekoliko sati nakon primjene.
Nadalje, u nekim ostvarenjima, sastavi prema izumu donose ekstremno dugotrajnu učinkovitost protiv ektoparazita i/ili endoparazita što je neočekivano i iznenađujuće od netom otpuštenog doznog oralnog oblika.
U jednom ostvarenju, mekani sastavi za žvakanje prema izumu donose iznimno veliku biodostupnost za djelotvorne tvari izoksazolina sistemskog djelovanja. Iznenađujuće velika biodostupnost djelotvornih tvari izoksazolina postignuta iz sastava prema izumu, ključni je faktor u postizanju brzog početka ulaza i djelovanja satava te vrlo dugotrajnog učinka protiv promatranih ektoparazita.
Kako bi sastavi prema izumu bili učinkoviti protiv ektoparazita kao što su to krpelji i buhe, za produljeno vrijeme trajanja, djelotvorna tvar izoksazolina mora biti prisutna u minimalno učinkovitoj koncentraciji u plazmi i/ili tkivu životinje za željeni vremenski period. Vrijeme u kojem djelotvorna tvar ostaje u sustavu cirkulacije (mjereno kao polu-život ili T1/2, jest vremenski period u kojem treba količina djelotvorne tvari biti prepolovljena na pola uslijed propadanja) temelji se na strukturi spoja bez primjesa i kako se on ponnaša in vivo. Međutim, količina djelotvorne tvari koja se apsorbira u sustavu cirkulacije iz doznog oralnog oblika, može biti značajno promijenjena nedjelatnim pomoćnim sredstvima u sastavu. Stoga, posebne kombinacije nedjelatnih pomoćnih sredstava u sastavu, mogu imati utjecaj na biodostupnost predmetne djelotvorne tvari.
U svrhu bolje biodostupnosti i apsorbiranja djelotvorne tvari iz gastrointestinalnog trakta u krvotok životinje, djelotvorna tvar prvo mora biti učinkovito oslobođena iz krutog pripravka nakon gutanja. Kao drugo, u slučaju kada je djelotvorna tvar slabo topiva u vodi, tada ona mora biti održavana u otopini na prikladnom mjestu u gastrointestinalnom traktu u svrhu apsorbiranja preko intestinalnog epitelija u krvotok. Na oba navedena faktora može utjecati kombinacija nedjelatnih pomoćnih sredstava u oralnim doznim oblicima.
Dobro je poznato da je jedan od nedostataka oralnih doznih oblika taj što je ograničena količina lijeka, koja se može apsorbirati iz probavnog sustava u sustav cirkulacije. Zapravo, u literaturi je utemeljeno da je slaba biodostupnost jedan od glavnih uzroka neuspjeha kod ispitivanja novog lijeka u predkliničkom i kliničkom razvoju, posebno za spojeve koji su slabo topivi u vodi. Spojevi koji postižu slabu biodostupnost imaju tendenciju slabog izlaganja u plazmi i velike razlike kod primjene za pojedince, te imaju ogranuičenu terapeutsku iskoristivost (vidi V. Hayden et al.Road Map to Oral Biodostupnosti: an Industrial Perspective, Expert Opin. Drug Metab. Toksicol. 2006, 2(4):591-608). Slaba biodosptupnost ograničava izbor lijekova za oralnu primjenu, a u drugim slučajevima potrebno je dodatno poboljšanje u svrhu slabe apsorpcije djelotvorne tvari. To se reflektira na ustanovljavanje minimalne prihvatljive oralne biodostupnosti od samo 30% za tipične razvojne planove za oralnu dozu lijeka (V. Hayden et al., Ibid.). Nadalje, poznato je da veliki broj dobro znanih lijekova za ljude ima biodostupnost manje ili do 20% (vidi Fasinu et al., Biopharm. Drug Dispos. 2011, 32, 1185-209).
U jednom ostvarenju, sastavi prema izumu sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina, koja ima iznimno nepromjenjive i predvidive značajke kod otapanja in vitro prema rasponu veličina doznih oblika, oslobađajući veliki postotak djelotvorne tvari izoksazolina. U tom ostvarenju, sastavi prema izumu oslobađaju najmanje oko 70% (masa/masa) dostupne djelotvorne tvari izoksazolina unutar 60 minuta, što se mjeri stiardnim ispitivanjima otapanja. U ostalim ostvarenjima, sastavi prema izumu oslobađaju najmanje oko 80% (masa/masa) dostupne djelotvorne tvari izoksazolina unutar oko 60 minuta. U nekim drugim ostvarenjima, sastavi prema izumu oslobađaju najmanje oko 85% (masa/masa) ili oko 90% (masa/masa) dostupne djelotvorne tvari izoksazolina unutar oko 60 minuta. Nepromjenjive i predvidive značajke kod otapanja, koje pokazuju sastavi prema izumu, neuobičajene su za pripravke za žvakanje i pokazatelji su izvanredne biodostupnosti in vivo.
Slike 1 i 2 pokazuju značajke kod otapanja za 2 grama mekanih sastava za žvakanje prema izumu, koji su bili uskladišteni na 25° C i 60% relativne vlažnosti (RH) odnosno na 40° C i 75% RH, primjenjeni za 1, 2, 3, 6 i 12 mjeseci. Slike 3 i 4 pokazuju značajke kod otapanja za 4 grama mekanih sastava za žvakanje prema izumu, koji su bili uskladišteni na 25° C i 60% relativne vlažnosti (RH) odnosno na 40° C i 75% RH, primjenjeni za 0, 2 i 6 mjeseci. Kao što slike pokazuju, obje veličine od 2 grama i 4 grama mekanih sastava za žvakanje, pokazuju izvanredne reproduktivne značajke kod otapanja, čak i nakon skladištenja u ubrzanim uvjetima stabilnosti. To pokazuje predvidive i nepromjenjive značajke kod oslobađanja sastava prema izumu, što je važan faktor u dobivanju iznenađujuće i neočekivane biodostupnosti koja se promatra.
Nepromjenjivo s predvidivim i učinkovitim svojstvima prikazanima in vitro, životinje se liječe sa sastavima prema izumu čime apsorbiraju velike udjele djelotvorne tvari izoksazolina in vivo nakon primjene. Time u jednom ostvarenju, sastavi prema izumu daju maksimalnu koncentraciju lijeka u plazmi nakon samo 3 sata od primjene. U ostalim ostvarenima, sastavi prema izumu daju maksimalnu koncentraciju lijeka nakon oko 3 i pol sata ili nakon oko 4 sata od primjene. U još daljnjim ostvarenjima, sastavi prema izumu postižu maksimalnu koncentraciju izoksazolina u plazmi nakon oko 4 i pol sata ili oko 5 sati nakon primjene.
Sastavi prema izumu sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina koja pokazuje začuđujuće veliku biodostupnost djelotvorne tvari izoksazolina in vivo. Stoga, u jednom ostvarenju, mekani veterinarski pripravci za žvakanje prema izumu pružaju barem 70% biodostupnosti djelotvorne tvari izoksazolina u odnosu na intravenozno doziranje. U ostalim ostvarenjima prema izumu, mekani pripravci za žvakanje daju najmanje oko 85% ili najmanje oko 95% biodostupnosti djelotvorne tvari izoksazolina nakon primjene. U nekim ostvarenjima, biodostupnost djelotvorne tvari izoksazolina prema inventivnim sastavima za žvakanje je čak oko 100% u odnosu na intravenoznu primjenu djelotvorne tvari.
Ove razine biodostupnosti djelotvorne tvari izoksazolina, koja ima nisku topivost u vodi iz mekanih veterinarskih pripravaka za žvakanje, iznenađujuće su i neočekivane. Iako je razlog velike biodostupnosti sastava za žvakanje dijelom u fizikalno-kemijskim svojstvima djelotvornih tvari izoksazolina, primjećene velike razine iz sastava za žvakanje prema izumu, omogućene su prisustvom i kombinacijom nedjelatnih pomoćnih sredstava, koji osiguravaju potpuno i predvidivo otapanje sastava i održavanje djelotvornih tvari u otopini u probavnom sustavu životinje. Značajan učinak nedjelatnih pomoćnih sredstava u sastavima prema izumu za biodostupnost djelotvorne tvari izoksazolina, prikazan je na Slici 5. Ovaj dijagram uspoređuje koncentraciju djelotvorne tvari izoksazolina u plazmi (Spoj A) dostavljene iz mekanih pripravaka za žvakanje prema izumu za dostavu 20 mg/kg i 40 mg/kg prema tjelesnoj masi s davanjem otopine polietilen glikola/alkohol u otopinu djelotvorne tvari za 25 mg/kg tjelesne mase. Slika pokazuje da mekani pripravci za žvakanje donose značajno više razine u plazmi čak i kada se dozira na nižim razinama, u usporedbi s otopinom djelotvorne tvari (20 mg/kg sastava za žvakanje prema 25 mg/kg otopine). To je osobito iznenađujuće jer su sastavi za žvakanje u obliku krutine koja se mora razgraditi i potpuno osloboditi te otopiti djelotvornu tvar za učinkovitu apsorpciju za vrijeme probavljanja. Netko bi očekivao da otopina pruža veću biodostupnost jer se djelotvorna tvar potpuno otapa nakon primjene.
Značajno veća biodostupnost postignuta iz pripravaka za žvakanje prema izumu, jasno je rezultat nedjelatnih pomoćnih sredstava u sastavu, više nego prirodna primjenjivost djelotvorne tvari, budući da se takva ista djelotvorna upotrebljava.
Iznenađujuće velika biodostupnost djelotvorne tvari izoksazolina u oralnim veterinarskim pripravcima prema izumu, doprinosi brzom početku djelovanja i izvanredno dugotrajnom učinku protiv buha i krpelji. Time, u nekim ostvarenjima, sposobnost pripravaka da sigurno i predvidivo postižu željenu koncentraciju djelotvorne tvari izoksazolina u krvotoku, bez potrebe za doziranjem velikih razina spojeva životinji u sprezi s vremenom boravka djelotvorne tvari u krvotoku, što rezultira s odličnim suzbijanjem ektoparazita, uključujući do oko 90 dana ili dulje djelovanje protiv buha. Ova duljina učinka od jedne doze odmah oslobođenog oralnog doznog oblika je neusporediva i vrlo iznenađujuća.
U drugačijem ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu mogu pružati izvanredno veliku i neočekivanu biodostupnost paraziticidnih djelotvornih tvari koje su učinkovite protiv endoparazita. Stoga, u jednom ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu mogu donijeti biodostupnost od najmanje 70% u odnosu na intravenozno doziranje paraziticida odabranog iz skupine koju čine: djelotvorna tvar makrocikličkog laktona, djelotvorna tvar benzimidazola koja uključuje tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamizol, pirantel, morantel, klozantel, klorsulon, djelotvorna tvar amino-acetonitrila i djelotvorna tvar ariloazol-2-il-cijanoetilamina. U drugačijem ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu mogu dati biodostupnost od najmanje oko 80%, najmanje oko 85% ili najmanje oko 90% u odnosu na intravenozno doziranje paraziticida odabranog od lsjedećih: djelotvorna makrocikličkog laktona, djelotvorna tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamizol, pirantel, morantel, klozantel, klorsulon, djelotvorna tvar amino-acetonitrila i djelotvorna tvar ariloazol-2-il-cijanoetilamina.
Ektoparaziticidni sastavi
Mekani veterinarski pripravci za žvakanje prema izumu, koji uključuju najmanje jednu djelotvorne tvari izoksazolina i farmaceutski prihvatljiv nosač koji je prikladan za oralnu primjenu životnji, otkriveni su kao iznenađujuće sigurni i učinkoviti protiv širokog spektra ektoparazita u produljenom vremenskom periodu. Primjerice, u jednom ostvarenju prema izumu, mekani pripravci za žvakanje prema izumu donose zaštitu od najmanje 90% učinka protiv buha (C. felis) za najmanje 30 dana ili za najmanje 36 dana, prema mjerenju protiv neliječenih suzbijanja putem postupaka opisanih u primjerima. U drugačijem ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu donose najmanje 90% učinka protiv buha za najmanje 44 dana ili za najmanje 58 dana.
U nekim ostvarenjima prema izumu, sastavi prema izumu, koji sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina, donose veliku razinu učinkovitosti protiv buha za vremenske periode čak do 60 dana. Primjerice, u jednom ostvarenju, sastavi prema izumu donose učinkovitost od najmanje 90% protiv buha za najmanje 72 dana. U drugom ostvarenju, sastavi prema izumu donose učinak od najmanje 90% protiv buha za najmanje 79 dana, za najmanje 86 dana ili čak za najmanje 93 dana. U još jednom ostvarenju, vrlo dugotrajni oralni pripravci prema izumu donose učinak od najmanje 90% protiv buha za najmanje 100 dana, za najmanje oko 107 dana ili čak za najmanje oko 114 dana.
U još jednom sljedećem ostvarenju, mekani veterinarski sastavi za žvakanje prema izumu sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina, koja donosi učinak od barem 95% protivg buha (C.felis) za najmanje 30 dana ili najmanje 36 dana. U još nekom daljnjem ostvarenju, mekani veterinarski sastavi za žvakanje prema izumu donose učinak od najmanje 95% za barem oko 44 dana, za barem oko 58 dana ili barem oko 72 dana. U još nekim sljedećim ostvarenjima, vrlo dugotrajni sastavi prema izumu donosse učinak od najmanje 95% za barem oko 79 dana, barem oko 86 dana ili čak oko 93 dana.
U još nekom sljedećem ostvarenju prema izumu, mekani pripravci za žvakanje sadrže učinkovitu količinuod barem jedne djelotvorne tvari izoksazolina koja pribavlja oko 100% učinka protiv buha za najmanje 23 dana, za najmanje oko 30 dana ili za najmanje oko 36 dana. U još nekim sljedećim ostvarenjima, sastavi prema izumu pribavljaju učinkovitost od oko 100% protiv buha za najmanje oko 44 dana, za najmanje oko 58 dana ili za najmanje oko 72 dana.
U drugačijem ostvarenju prema izumu, mekani veterinarski pripravci za žvakanje sadrže djelotvornu tvar izoksazolina, koja pribavlja učinak od najmanje oko 90% protiv krpelji (uključujući, ali bez ograničenja na sljedeće: Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus i Ixodes holociklus) za najmanje oko 30 dana ili za najmanje oko 36 dana. U daljnjem ostvarenju, mekani veterinarski pripravci za žvakanje prema izumu donose učinkovitost od najmanje oko 95% za barem oko 23 dana, za barem oko 30 dana ili za barem oko 36 dana.
U još nekim ostvarenjima, vrlo dugotrajni oralni veterinarski pripravci prema izumu sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina, koja pribavlja učinak protiv određenih vrsta krpelji od oko barem 90% za najmanje oko 44 dana, za najmanje oko 58 dana, ili za najmanje oko 72 dana. U ostalim ostvarenjima, oralni veterinarski pripravci prema izumu pribavljaju učinkovitost protiv određenih vrsta krpelji od najmanje oko 90% za najmanje 79 dana, za najmanje oko 86 dana, za najmanje oko 93 dana, za najmanje oko 100 dana ili čak barem oko 107 dana. U nekim ostvarenjima, oralni pripravci prema izumu pribavljaju učinkovitost od najmanje oko 95% protiv krpelji za najmanje oko 44 dana, za najmanje oko 58 dana, za najmanje oko 72 dana ili za anjamanje oko 79 dana. U nekim određenim ostvarenjima, pripravci prema izumu će donijeti učinkovitost od najmanje 95% za najmanje oko 100 dana ili čak za najmanje oko 107 dana protiv određenih vrsta krpelji (npr. D. variabilis). U ostalim ostvarenjima, pripravci prema izumu čak će donijeti učinkovitost od oko 100% protiv određenih vrsta krpelji za najmanje oko 93 dana, za najmanje oko 100 dana ili čak za najmanje oko 107 dana. Ta velika razina učinkovitosti protiv krpelji u tako produljenim vremenskim periodima, dobavljena od oralnog doznog oblika, udarna je i bez premca u oralnim doznim oblicima s neodgodivim otpuštanjem. Nadalje, oralni pripravci prema izumu su iznenađujuće učinkoviti protiv otpornih krpelji uključujući Amblyomma americanum i ostale.
Mekani veterinarski pripravci za žvakanje prema izumu sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina, za koju je otkriveno da izlaže vrlo brzi početak djelovanja protiv parazita koji štete životinjama. Primjerice, u nekim ostvarenjima prema izumu, mekani veterinarski pripravci za žvakanje prema izumu donose učinak od najmanje oko 15%, najmanje oko 20% ili najmanje oko 30% protiv buha (C. felis) odmah nakon samo 30 minuta od primjene životinji, u usporedbi s netretiranim suzbijanjima, što se mjeri putem postupaka opisanih u primjerima.
U ostalim ostvarenjima, mekani pripravci za žvakanje prema izumu donose učinak od najmanje 30%, najmanje oko 40% ili najmanje oko 50% protiv buha odmah nakon samo oko 4 sata nakon davanja. U nekim drugim ostvarenjima, pripravci prema izumu pribavljaju učinkovitost od najmanje oko oko 50%, najmanje oko 60% ili najmanje oko 70% protiv buha i to oko 8 sati nakon davanja životinji. U još nekim daljinjim postvarenjima, pripravci prema izumu donose učinkovitost od najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95% ili najmanje oko 98% oko 12 sati nakon davanja pripravka životinji. Taj iznenađujući brzi početak djelovanja, vrlo je važan za učinkovito liječenje životinja s ustanovljenim opasnim ektoparazitnim zarazama.
Tipično, djelotvorne tvari izoksazolina mogu biti prisutne u sastavu u koncentraciji od oko 0.1 do oko 40% (masa/masa). U drugačijem ostvarenju, koncentracija djelotvorne(ih) tvari izoksazolina je oko 0,1 do oko 30% (masa/masa). U nekim ostvarenjima prema izumu, djelotvorne tvari izoksazolina su prisutne u sastavu u koncentraciji od oko 1 do oko 25% (masa/masa), oko 1 do oko 20% (masa/masa), oko 1 do oko 10% (masa/masa), oko 1 do oko 5% (masa/masa), ili oko 1 do oko 3% (masa/masa). U još daljim ostvarenjima, djelotvorne tvari izoksazolina su prisutne u koncentraciji od oko 0,1 do oko 5% (masa/masa), oko 0,5 do oko 5% (masa/masa), oko 0,5 do oko 3% (masa/masa) ili oko 1 do oko 3% (masa/masa) u sastavu. U još nekim daljim ostvarenjima, djelotvorne tvari izoksazolina su prisutne u koncentraciji od oko 3 do oko 6% (masa/masa), ili oko 5 do 10% (masa/masa). U drugim ostvarenjima, djelotvorna tvari izoksazolina je prisutna u relativno većim koncentracijama u doznom obliku, uključujući oko 5% (masa/masa) do oko 15% (masa/masa), oko 10% (masa/masa) do oko 20% (masa/masa), oko 10% (masa/masa) do oko 15% (masa/masa) ili oko 15% (masa/masa) do oko 20% (masa/masa) u sastavu.
Neke jedinice za doziranje mogu sadržavati od oko 0,5 mg do oko 2000 mg najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina ili kombinaciju djelotvornih tvari izoksazolina. U jednom ostvarenju, djelotvorna tvari izoksazolina je prisutna u količini od oko 1 mg do oko 200 mg u sastavu. Više uobičajeno, djelotvorna tvara izoksazolina je prisutna u količini od oko 1 mg do oko 150 mg ili oko 10 mg do oko 150 mg po jedinici za žvakanje. U nekim ostvarenjima, količina najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina u jedinici doze je oko 5 mg do oko 50 mg, oko 1 mg do oko 30 mg, ili oko 5 mg do oko 30 mg. U drugim ostvarenjima, količina najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina u jedinici doze prema izumu je oko 1 mg do oko 20 mg ili oko 1 mg do oko 15 mg. U ostalim ostvarenjima, jedinice doze će sadržavati oko 50 mg do oko 150 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, ili oko 75 mg do oko 140 mg od najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina.
U drugim ostvarenjima, količina najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina će biti oko 100 mg do oko 2000 mg po jedinici doze. Još tipičnije, količina najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina u jedinici doze će biti oko 100 mg do oko 1500 mg, oko 100 mg do oko 1000 mg ili oko 500 mg do oko 1200 mg po jedinici doze.
Dodatne djelotvorne tvari
U drugačijem aspektu prema izumu predviđeni su oralni veterinarski sastavi, uključujući mekane pripravke za žvakanje i pripravke u tabletama, koji sadrže jednu ili više paraziticidnih djelotvornih tvari sistemskog djelovanja. Djelotvorne tvari koje mogu biti uključene u sastav, mogu biti iz raznih razreda paraziticida sistemskog djkelovanja i mogu biti uključene u oralne veterinarske pripravke prema izumu, same ili u kombinaciji s djelotvornom tvari izoksazolina i/ili ostali aktoparaziticidi sistemskog djelovanja uključujući, ali bez ograničenja na sljedeće: jedan ili više spinozina ili spinozoida, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više arilpirazola i jedan ili više neonikotinoida. Kada sastavi sadrže kombinaciju tvari endoparaziticida sistemskog djelovanja u kombinaciji s djelatnom tvari ektoparaziticida, gdje je uključena, ali bez ograničenja djelotvorna tvar izoksazolina, atada su sastavi učinkoviti protiv dvojakih infekcija i zaraza, endoparazitnih i ektoparazitnih.
U jednom ostvarenju, izum rješava mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji s najmanje jednom nekom drugom djelotvornom tvari sistemskog djelovanja, koja je učinkovita protiv endoparazita, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač. U drugom ostvarenju, izum rješava mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji s najmanje jednom djelotvornom tvari sistemskog djelovanja, koja je učinkovita protiv ektoparazita, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem.
U nekim ostvarenjima, dodatne djelotvorne tvari koje se kombiniraju s djelotvornom tvari izoksazolina, mogu uključivati, ali nisu ograničene na sljedeće: akaricidi, antelmintici, insekticidi i ostali paraziticidi iz različitih razreda koji su ovdje prikazani.
U drugačijem ostvarenju, mekani sastavi za žvakanje mogu također uključivati veterinarska terapeutska sredstva. Veterinarska farmaceutska sredstva koja mogu biti uključena u sastav prema izumu, dobro su poznata u struci (vidi primjerice Plumb' Veterinarski Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili Merck Veterinarski Manual, 9th Edition, (January 2005)) i uključuju, ali nisu ograničena na sljedeće: akarboza, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, natrijev acetazolamid, octena kiselina, acetohidroksamična kiselina, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproična kiselina, aminopentamid-vodikov sulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron, amitriptilin, amlodipin besilat, amonijev klorid, amonijev molibdenat, amoksicilin, klavulanat-kalij, amfotericin-B-desoksiholat, amfotericin-B-lipidne baze, ampicilin, amprolium, antkiselinai (oralni), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinska kiselina, asparaginaza, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurium besilat, atropin sulfat, aumofin, aurotioglukoza, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituati, benazepril, betametazon, betanekol klorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromidi, bromokriptin mesilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin salmon, kalcitrol, kalcijeve soli, kaptopril, karbenicilin indanil-natrij, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin-natrij, cefiksim, klorsulon, cefoperazon-natrij, cefotaksim-natrij, cefotetan-dinatrij, cefoksitin-natrij, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur-natrij, ceftiofur, ceftiakson-natrij, cefaleksin, cefalosporini, cefapirin, karkoal (aktivirani), klorambucil, kloramfenikol, klordiazepoksid, klordiazepoksid +/- klidinijev bromid, klorotiazid, klorfeniramin maleat, klorpromazin, klorpropamid, klortetraciklin, korionički gonadotropin (HCG), kromij, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol-natrij, klorazepat-dikalij, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kolkicin, kortikotropin (ACTH), kozintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin-natrij, danazol, dantrolen-natrij, dapson, dekokvinat, deferoksamin mesilat, derakoksib, dezlorelin acetat, dezmopresin acetat, dezoksikorikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksrazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), diklorfenamid, diklofenak-natrij, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mesilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat-kalcij-dinatrij-kalcij EDTA, edrofonijev klorid, enalapril/enalaprilat, enoksapan-natrij, enrofloksacin, efedrin-sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoietin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol-cipionat, etakrinička kiselina/etakrinat-natrij, etanol (alkohol), etidronat-natrij, etodolak, etomidat, eutanazijska sredstva w/pentobarbital, famotidin, masne kiseline (esencijalna/omega), felbamat, fentanil, željezni sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/kondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, grizeofulvin, gvaifenezin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparin, heta-škrob, hijaluronat-natrij, hidrazalin, hidroklorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarbdipropinat, impenem-cilastatin-natrij, imipramin, inamrinon-laktat, inzulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrij/kalij), ipekak (sirup), ipodat-natrij, željezni dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izokssuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak-trometamin, laktuloza, leuprolid, levamizol, levetiraketam, levotiroksin-natrij, lidokain, linkomicin, liotironin-natrij, lizinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezij, manitol, marbofloksacin, mekloretamin, meklizin, meklofenamična kiselina, medetomidin, trigliceridi srednjeg lanca, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mielat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksital-natrij, metotreksat, metoksifluran, plavi metilen, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin-oksim, mineralno ulje, minociklin, mizoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mirolon dekanoat, naproksen, narkotik (opijat) agonist analgetiku, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid-natrij, nizatidin, novobiocin-natrij, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin-natrij, omeprozol, ondansetron, opijatni antidiarheali, orbifloksacin, oksacilin-natrij, oksazepam, oksibutinin klorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitokin, pamidronat-dinatrij, pankreplipaza, pankuronijev bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, penicilini općih informacija, penicilin G, penicilin V-kalij, pentazokin, pentobarbital-natrij, pentozan polisulfat-natrij, pentoksifilin, pergolid mesilat, fenobarbitol, fenoksibenzamin, fenilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin-natrij, feromoni, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatni glikozaminoglikan, ponazuril, kalijev klorid, pralidoksim klorid, prazosam, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, proklorperazin, propantelin bromid, propionbakterijska akne-injekcija, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilijum hidrofilni mukiloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kinakrin, kinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin (SAMe), salino/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin/1-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/čičkovo mlijeko, soda bikarbona, natrijev-polistiren-sulfonat, natrijev stiboglukonat, natrijev sulfat, natrijev tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozokin, sukcimer, sukcinilkolin klorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfaklorpiridazin-natrij, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid-natrij, tiamin, tioguanin, tiopental-natrij, tiotepal, tirotropin, tiamulin, tikarcilin-dinatrij, tiletamin/izolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, telfenaminska kiselina, topiramat, tramadol, trimkinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartrat w/prednizolon, tripelenamin, tilozin, urdosiol, valproinska kiselina, vanadij, vankomicin, vazopresum, vekuronijev bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selenij, warfarin-natrij, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove mješavine.
U jednom ostvarenju prema izumu, mogu biti uključeni spojevi arilpirazola kao što su fenilpirazoli, u oralne veterinarske sastave prema izumu. Arilpirazoli su poznati u ovom području tehnike i pogodni su za kombiniranje sa spojevima izoksazolina u mekanim pripravcima za žvakanje prema izumu. Primjeri takvih spojeva arilpirazola uključuju, ali bez ograničenja na opisane u dokumentima U.S. Patenti sa sljedećim brojevima: 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954, 6,998,131 i 7,759,381 (od kojih su svi ovdje uvršteni kao odnosna literatura). Posebno poželjna djelotvorna tvar arilpirazola je fipronil. U jednom ostvarenju, arilpirazol može biti uključen u mekane sastave za žvakanje u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih sredstava izoksazolina, izoksazolina, jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojheva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari acetonitrila, mjedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
U drugačijem ostvarenju prema izumu, mogu biti uključeni u sastave prema izumu jedan ili više makrocikličkih laktona ili laktama, koji djeluju kao akaricid, antihelmintičko sredstvo i/ili insekticid. Djelotvorne tvari makrocikličkih laktona su vrlo snažne i mogu biti uključene same u sastavima ili u kombinaciji sa sljedećima: jedna ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija. Nadalje, u jednom ostvarenju, oralni veterinarski sastavi prema izumu mogu sadržavati kombinaciju dvije ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, same ili u kombinaciji s ostalim djelotvornim tvarima sistemskog djelovanja. Zbog izbjegavanja dilema, termin "makrociklički lakton" koji se ovdje koristi, uključuje i jedan koji se pronalaze u prirodi kao i sintetičke ili polu-sintetičke spojeve avermektina i milbemicina.
Makrociklički laktoni koji se mogu koristiti u sastavima prema izumu uključuju, ali bez ograničenja na sljedeće: prirodno proizvedeni avermektini (npr. uključujući sastojke označene kao A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a i B2b) i spojevi milbemicina, polusintetički avermektini i milbemicini, spojevi avermektin monosaharida i spojevi avermektin aglikona.
Primjeri spojeva makrocikličkih laktona, koji se mogu koristiti u pripravcima, uključuju ali bez ograničenja na sljedeće: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ML-1,694,554 i milbecini uključujući, ali bez ograničenja na sljedeće: milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin i nemadektin. Također su uključeni 5-okso-derivati i 5-oksim-derivati od navedenih avermektina i milbemicina.
Spojevi makrocikličkih laktona su poznati u ovom području tehnike i mogu se lako dobiti za komercijalne svrhe ili putem poznatih tehnologija sinteze u ovoj struci.
oziva se ovdje na svugdje dostupnu tehničku i trgovačku literaturu. Za avermektine, ivermektine i abamektine, može se vidjeti primjerice literaturni rad "Ivermektin i Abamektin", 1989, M.H. Fischer i H. Mrozik, William C. Campbell, objavljeno u Springer Verlag., ili Albers Schonberg et al. (1981), "Avermektins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216- 4221. Za doramektin se može konzultirati s "Veterinarski Parasitology", vol. 49, Br. 1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, može se pogledati između ostalog Davies H.G. et al., 1986, "Avermektins i Milbemicins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemicins from Avermektins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, U.S. Patent Br. 4,134,973 i EP 0 677 054, oba rada ovdje su uvedeni kao literatura.
Strukture avermektina i milbemicina su usko povezane, primjerice dijele kompleks 16-članog prstena makrocikličkog laktona. Prirodni proizvodi avermektina su opisani u dokumentu U.S. Patent Br. 4,310,519 i spojevi 22,23-dihidro-avermektina su opisani u dokumentu U.S. Patent Br. 4,199,569. Spominju se također i dokumenti U.S. Patenti sljedećih brojeva: 4,468,390, 5,824,653, patent EP 0 007 812 A l , U.K. Patentna specifikacija 1 390 336, Europski patent EP 0 002 916, i Novozelandski Patent Br. 237 086, inter alia. Prirodno nastali milbemicini su opisani u dokumentu U.S. Patent Br. 3,950,360 kao i različite objave citirane u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, br. 4, pp. 263- 286, (2003). Polusintetički derivati u tim razredima spojeva su dobro poznati u struci i opisani su, primjerice u dokumentima U.S. Patenti sljedećih brojeva 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 i u Patentu EP 0 667 054, od kojih je sve ovdje navedeno kao literatura.
U jednom ostvarenju, oralni veterinarski sastavi prema izumu, koji uključuju mekane pripravke za žvakanje i tabletne pripravke za žvakanje, sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog od sljedećih: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihova kombinacija. U drugačijem ostvarenju, izum rješava mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog od sljedećih: abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin, ili njihova kombinacija. U još drugačijem ostvarenju, mekani veterinarski pripravci za žvakanje sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog od sljedećih: ivermektin, milbemektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihova kombinacija.
U nekom drugom ostvarenju, oralni veterinarski pripravci koji se dobivaju, sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji sa sljedećima: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihova kombinacija. U još nekom daljnjem ostvarenju, dobivaju se oralni veterinarski pripravci koji sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji sa sljedećima: abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin, ili njihova kombinacija.
U još nekom sljedećem ostvarenju dobivaju se mekani veterinarski pripravci za žvakanje koji sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina formule (I), formule (II), formule (III) ili formule (IV) u kombinaciji s učinkovitom količinom ivermektina, milbemektina, milbemicina oksima ili moksidektina, ili njihove kombinacije.
U daljnjem ostvarenju izum donosi mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog od sljedećih: Spoj A, Spoj B, Spoj 1.001 do 1.025 ili Spoj 2.001 do 2.018 u kombinaciji s učinkovitom količinom abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina, ili njihove kombinacija. U drugačijem ostvarenju izum donosi mekani veterinarski sastav za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog od sljedećih: Spoj A, Spoj B, Spoj 1.001 do 1.025 ili Spoj 2.001 do 2.018, u kombinaciji s učinkovitom količinom sljedećih: abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin, ili njihova kombinacija. U još drugačijem sljedećem ostvarenju, izum rješava mekani veterinarski sastav za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog od sljedećih: Spoj A, Spoj B, Spoj 1.001 do 1.025 ili Spoj 2.001 do 2.018, u kombinaciji s učinkovitom količinom najmanje jednog od sljedećih: ivermektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihova kombinacija.
U nekim rješenjima prema izumu, mekani veterinarski sastavi mogu sadržavati kombinaciju od najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina s dvije različite djelotvorne tvari makrocikličkih laktona.
U još nekom sljedećem ostvarenju, izum donosi mekani veterinarski sastav za žvakanje, koji Sadrži učinkovitu količinu Spoja A u kombinaciji s učinkovitom količinom sljedećih: abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin ili selamektin, ili njihova kombinacija. U još daljnjem ostvarenju, izum rješava mekani veterinarski pripravak, koji sadrži učinkovitu količinu Spoja A u kombinaciji s učinkovitom količinom sljedećih: ivermektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihova kombinacija.
U drugačijem ostvarenju prema izumu, dobije se pripravak koji razred akaricida ili insekticida poznatih kao regulatori rasta kukaca (IGR). IGR-djelotvorne tvari mogu biti uključene u oralne veterinarske pripravke prema izumu. IGR-djelotvorne tvari mogu biti uključene u sastav same, ili u kombinaciji s najmanje jednom djelotvornom tvari izoksazolina ili s nekom drugom djelotvornom tvari sistemskog djelovanja, koja je ovdje opisana te uključuje, ali bez ograničenja na sljedeće: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija. Spojevi iz ove skupine su dobro poznati liječnicima i predstavljaju širok raspon različitih kemijskih razreda. Ti spojevi svi djeluju tako da utječu na razvoj ili rast kukaca štetočina. Regulatori rasta kukaca su opisani primjerice u dokumentima U.S. Patenti sljedećih brojeva 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, Patent EP 0 179 022 ili U.K. patent 2 140 010, kao i U.S. Patenti s brojevima 6,096,329 i 6,685,954 (svi ovdje uvedeni kao literatura).
U jednom ostvarenju pripravaka prema izumu, oni mogu uključivati jedan IGR-spoj koji je mimetik za hormone mladih kukaca ili je modulator hormona mladih kukaca. Primjeri mimetika za hormone mladih kukaca uključuju sljedeće: azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin i 4-kloro-2(2-kloro-2-metil-propil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridazin-3(2H)-on. U drugačijem ostvarenju, pripravci prema izumu sadrže spoj izoksazolina u kombinaciji s metoprenom ili piriproksifenom, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U drugačijem ostvarenju, sastavi prema izumu uključuju IGR-spoj koji je inhibitor sinteze hitina. Inhibitori sinteze hitina uključuju sljedeće: klorofluazuron, kiromazin, diflubenzuron, fluazuron, flucikloksuron, flufenoksuron, heksaflumoron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, 1-(2,6-difluorobenzulje)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilurea, l-(2,6-difluoro-benzulje)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)-fenilurea i l-(2,6-difluoro-benzulje)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilurea.
U nekim ostvarenjima, sastavi prema izumu mogu uključivati jedno ili više antinematodalno sredstvo uključujući, bez ograničenja na djelotvorne tvari benzimidazola, imidazotiazola, tetrahidropirimidinea i organofosfatnog razreda spojeva. U nekim ostvarenjima, benzimidazoli uključuju, ali nisu ograničeni na sljedeće: tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njihov o,o-dimetil analog, mogu biti uključeni u sastave. Prethodno navedenedjelotvorne tvari mogu biti uključene u sastave sami ili u kombinaciji s ostalim paraziticidima sistemskog djelovanja, koji su ovdje opisani uključuju, ali bez ograničenja na sljedeće: jedna ili više djelotvorne tvari izoksazolina, jedna ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina ili spinozoida, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
U ostalim ostvarenjima, sastavi mogu uključivati spoj imidazotiazola uključujući, ali bez ograničenja na tetramizol, levamizol i butamizol, sam ili u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari sistemskog djelovanja opisanih ovdje, uključujući, bez ograničenja na sljedeće: jedna ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jedna ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozida ili spinozoida, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući sljedeće: tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
U još nekim drugim ostvarenjima, sastav prema izumu može uključivati djelotvorne tvari tetrahidropirimidina uključujući, bez ograničenja na pirantel, oksantel, i morantel, same ili u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari sistemskog djelovanja, uključujući, bez ograničenja na sljedeće: jedna ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jedna ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina ili spinozoida, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamizol, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedanili više neonikotinoida i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
Prikladne djelotvorne tvari organofosfata uključuju, ali bez ograničenja na sljedeće: koumafos, triklorfon, halokson, naftalofos i diklorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP, i tetraklorvinfos.
U ostalim ostvarenjima, sastavi mogu uključivati nematodne spojeve fenotiazina, piperazin neutralni spoj i različite oblike soli, dietilkarbamazin, fenoli kao što je dizofenol, arsenikali kao što je arsenamid, etanolamini kao što su befenij, tenijev klosilat, i metiridin; cijaninovi pigmenti uključujući pirvinijev klorid, pirvinijev pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanati uključujući bitoskanat, suramin-natrij, ftalofin, i različiti prirodni proizvodi uključujući, bez ograničenja na higromicin B, a-santonin i kainička kiselina. Takve antinematodne djelotvorne tvari mogu biti uključene u sastave kao same ili u kombinaciji i jedan ili više paraziticida sistemskog djelovanja, koji su ovdje opisani.
U ostalim ostvarenjima, sastaviprema izumu mogu uključivati antitrematodna sredstva.
Prikladna antitrematodna sredstva uključuju, ali bez ograničenja na miracile kao što je miracil D i mirasan; prazikvantel, klonazepam i njegove 3-metil-derivate, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različite bisfenol spojeve poznate u struci uključujući heksaklorofene, bitionol, bitionol sulfokside i meniklofolan; različite salicilanilidne spojeve uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, nitroksinil, brotianid, bromoksanid i klozantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.
Anticestodal spojevi mogu također biti prednosni za uporabu u sastavima prema izumu uključujući, ali bez ograničenja na sljedeće: arekolini u raznim oblicima soli, bunamidin, niklozamid, nitroskanat, paromomicin, paromomicin II, prazikvantel i epsiprantel.
Antinematodne, antitrematodne i anticestodne djelotvorne tvari opisane gore, mogu biti uključene u sastave kao same ili u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari sistemskog djelovanja ovdje opisanih uključujući, ali bez ograničenja na jednu ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jednu ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jednu ili više djelotvornih tvari spinozina ili spinozoida, jedni ili više djelotvrnih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol i febantel; levamizol, pirantel, morantel, jednu ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida i jednu ili više ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihovu kombinaciju.
U još nekim ostalim ostvarenjima, sastavi prema izumu mogu uključivati ostale djelotvorne tvari koje su učinkovite artropod parazita. Prikladne djelotvorne tvari uključuju, ali bez ograničavanja na sljedeće: bromociklen, klordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksiklor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, klorfenvinfos, klorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, diklorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalone, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, aletrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flusitrinat, permetrin, fenotrin, piretrins, resmetrin, benzil benzoat, karbon disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobomil tiocijanato acetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, deet, dimetil ftalat, i spojevi 1,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio)etanol (MGK-874).
U sljedećem ostvarenju, antiparazitno sredstvo koje može biti uključeno u mekani veterinarski pripravak za žvakanje, može biti biološki djelotvoran peptid ili protein uključujući, ali bez ograničavanja na depsipeptide koji djeluju na neuromuskularne spojeve pomoću stimulacije presinaptičkih receptora koji pripadaju sekretinskoj porodici receptora što završava s paralizom i smrću parazita. U jednom ostvarenju depsipeptida, depsipeptid je emodepsid (vidi Wilson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
U sljedećem ostvarenju, sastav prema izumu može sadržavati djelotvornu tvar iz neonikotinoidnog razreda paraziticida. Neonikotinoidi vežu i inhibiraju specifične nikotinske acetilkolinske receptora. U jednom ostvarenju, neonikotinoidno insekticidno srestvo koje se može kombinirati sa spojem izoksazolina za tvorbu topikalnog sastava prema izumu, je imidakloprid. Sredstva iz tog razreda su opisana, primjerice u dokumentu U.S. Patent Br. 4,742,060 ili u spisu EP 0 892 060 (oba su navedena ovdje kao literatura). U sljedećem ostvarenju, sastavi prema izumu mogu sadržavati nitenpiram, neku drugu djelotvornu tvar neonikotinoidnog razreda pesticida. Uporaba nitenpirama za suzbijanje buha, opisana je u spisu U.S. Patent Br. 5,750,548, koji je uveden ovdje kao literatuira u svojoj cjelovitosti. Neonikotinoidne djelotvorne tvari maogu biti uključeni u sastave kao same ili u kombinaciji s jednom ili više ostalih djelotvornih tvari sistemskog djelovanja, koje su ovdje opisane uključujući, bez ograničavanja na sljedeće: jedna ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jedna ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedna ili više djelotvornih tvari spinozina ili spinozoida, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija. U sljedećem ostvarenju, mekani sastavi za žvakanje prema izumu sadrže spoj izoksazolina kao Spoj A u kombinaciji s nitenpiramom i/ili imidaklopridom.
U nekim ostalim ostvarenjima prema izumu, insekticidno sredstvo koje se može kombinirati sa sastavima prema izumu, je semikarbazon, kao što je metaflumizon.
U sljedećem ostvarenju, sastavi prema izumu mogu prednosno uključivati smjesu jednog ili više ostalih spojeva izoksazolina poznate u struci, kao dodatak na ili umjesto djelotvornih tvari izoksazolina, koje su gore opisane. Te djelotvorne tvari su opisane u spisima US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7,897,630, U.S. 7,951,828 i US 7,662,972, od kojih su svi ovdje uvedeni u svojoj cjelovitosti kao literatura.
U drugačijem ostvarenju prema izumu, nodulisporična kiselina i njezini derivati, mogu biti dodani u pripravke prema izumu. Ti spojevi se upotrebljavaju za liječenje ili prevenciju infekcija kod ljudi i životinja i opisani su primjerice u spisima U.S. Patent Br. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786, od kojih su svi ovdje uvedeni u cjelini kao literatura. Sastavi mogu uključivati jedan ili više poznatih u struci derivata nodulisporične kiseline, uključujući sve stereoizomere, kao što su oni opisani u gore navedenoj literaturi.
U sljedećem ostvarenju, antihelmintinski spojevi iz razreda amino-acetonitrila (AAD) od spojeva kao što je monepantel (ZOLVIX) i slično, mogu biti dodani u sastave prema izumu. Ti spojevi su opisani primjerice u spisu US 7,084,280 od Ducray et al. (uvedeno ovdje kao literatura); Sager et al., Veterinarski Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. AAD razred spojeva može biti uključen u oralne veterinarske sastave prema izumu kao sami ili u kombinaciji s jednim ili više paraziticida sistemskog djelovanja ovdje opisanih, uključujući, ali bez ograničavanja na sljedeće: jedna ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jedna ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedna ili više djelotvornih tvari spinozina ili spinozoida, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedna ili više djelotvornih tvari neonikotinoida i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
Pripravci prema izumu također mogu uključivati ariloazol-2-il-cijanoetilamino spojeve kao što su oni opisani u spisu US Patent Br. 8,088,801 za Soll et al., koji je uveden ovdje kao literatura i tioamidni derivati tih spojeva, kao što je opisano u spisu U.S. Patent Br. 7,964,621 za Le Hir de Fallois, koji je ovdje također uveden kao literatura.
Djelotvorne tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, koje su sistemski djelotvorne protiv endoparazita, mogu se upotrebljavati same u oralnim veterinarskim pripravcima prema izumu ili u nekim ostvarenjima u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari sistemskog djelovanja opisanih ovdje uključujući, ali bez ograničavanja na sljedeće: jedna ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jedna ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedna ili više djelotvornih tvari spinozina ili spinozoida, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel, ili antihelmintici iz ostalih razreda uključujući levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedna ili više djelotvornih tvari neonikotinoida i jedna ili više djelotvornih tvari acetonitrila (AAD), ili njihova kombinacija.
Ti pripravci prema izumu mogu također uključivati spojeve paraherkvamida i derivate tih spojeva, uključujući derkvantel (vidi Ostlind et al., Research in Veterinarski Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinarski Entomology, 1997, 11, 407-408). Spojevi porodice paraherkvamida su spojevi poznatog razreda spojeva, koji uključuje jezgru spirodioksepino indola s djelovanjem protiv nekih parazita (vidi Tett. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Kao dodatak, porodica spojeva markfortina povezana strukturalno, kao što su markfortini A-C, također su poznati i mogu se kombinirati s formulacijama prema izumu (vidi J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Daljnje reference derivata toparaherkvamida, mogu se naći, primjerice u sljedećim dokumentima: WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 i US 2010/0197624, U.S. Patent 5,703,078 i U.S. Patent 5,750,695, od kojih su svi u svojoj cjelovitosti navedeni ovdjen kao literatura. U jednom ostvarenju, paraherkvamid i/ili djelotvorne tvari markfortina, mogu biti uključeni u oralne veterinarske pripravke prema izumu, sami. U ostalim ostvarenjima, djelotvorne tvari paraherkvamida i/ili markfortina, mogu se kombinirati s najmanje jednom dodatnom djelotvornom tvari sistemskog djelovanja ovdje opisanom uključujući, ali bez ograničavanja na sljedeće: jedna ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jedna ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina ili spinozoida, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel, ili antihelmintici iz ostalih razreda uključujući levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedna ili više djelotvornih tvari neonikotinoida ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
U sljedećem ostvarenju prema izumu, sastavi mogu uključivati djelotvornu tvar spinozina proizvedenu iz humusa aktinomicete Saccharopolispora spinosa (vidi, na primjer Salgado V.L. i Sparks T.C., "The Spinozinas: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance," in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005) ili iz polusintetičke djelotvorne tvari spinozoida. Spinozini se tipično odnose na sljedeće faktore ili sastojke: A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, ili Y, i bilo koji od tih sastojaka ili njihova kombinacija, mogu se upotrebljavati u pripravcima prema izumu. Spoj spinozina može biti 5,6,5-tricilički prstenasti sustav, staljen na 12-člani makrociklički lakton, neutralni šećer (rhamnoza), i amino-šećer (forozamin). Takvi i ostali spojevi prirodnog spinozina, uključujući
21-butenil-spinozin proizveden iz Saccharopolispora pagona, koji se mogu koristiti u pripravcima prema izumu, mogu biti proizvedeni putem fermentacije pomoću tehnologija poznatih u struci. Ostali spojevi spinozina, koji se mogu koristiti u sastavima prema izumu, navedeni su u sljedećim spisima U.S. Patenata: 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 i 6,001,981, svi ovdje uvedeni u svojoj cijelosti kao literatura. Spojevi spinozina mogu uključivati, ali bez ograničavanja na sljedeće: spinozin A, spinozin D, spinozad, spinetoram, ili njihove kombinacije. Spinozad je kombinacija spinozina A i spinozina D, a spinetoram je kombinacija od 3'-etoksi-5,6-dihidro-spinozin J i
3'-etoksi-spinozin L.
U jednom ostvarenju se dobijavu oralni veterinarski pripravci, uključujući mekane sastave za žvakanje i tabletne sastave za žvakanje, koji obuhvaćaju djelotvornu tvar spinozina i/ili spinozoida. U nekim ostvarenjima, sastavi mogu sadržavati kombinaciju od dvije ili više djelotvornih tvari spinozina i/ili spinozoida. Na primjer, u jednom ostvarenju, pripravci mogu uključivati spinozad koji je kombinacija spinozina A i spinozina D. Ostale kombinacije su također razmatrane. U nekom drugom rješenju, sastavi mogu uključivati djelotvornu tvar spinozina i/ili spinozoida, ili njihovu kombinaciju, u daljnjoj kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari sistemskog djelovanja opisanih ovdje, uključujući, ali bez ograničavanja na sljedeće: jedna ili više djelotvornih tvari izoksazolina, jedna ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel, ili antihelmintici iz ostalih razreda uključujući levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedna ili više djelotvornih tvari neonikotinoida ili djelotvorna tvar ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
Općenito, djelotvorna tvar sistemskog djelovanja (drugačija od djelotvornih tvari izoksazolina formula (I), (II), (III) ili (IV) opisanih gore) uključena je u jedinice doze prema izumu u količini od između oko 0,1 µg i oko 1000 mg. Tipično, djelotvorna tvar može biti uključena u količini od oko 10 µg do oko 500 mg, oko 10 µg do oko 400 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 200 mg ili oko 10 mg do oko 100 mg. Još tipičnije, djelotvorna tvar će biti prisutna u količinu od oko 5 mg do oko 50 mg u pripravcima prema izumu.
Koncentracija djelotvornih tvari sistemskog djelovanja (drugačije od djelotvornih tvari izoksazolina formula (I), (II), (III) ili (IV) opisanih gore) u mekanim pripravcima za žvakanje prema izumu, tipično će biti od oko 0,01% do oko 30% (masa/masa) ovisno o snazi djelotvorne tvari. U određenim ostvarenjima za vrlo snažne djelotvorne tvari, uključujući, bez ograničavanja na djelotvornu tvar makrocikličkih laktona, koncentracija djelotvorne tvari će biti tipično od oko 0,01% do oko 10% (masa/masa), od oko 0,01 do oko 1% (masa/masa), od oko 0,01% do oko 0,5% (masa/masa), od oko 0,1% do oko 0,5% (masa/masa) ili od oko 0,01% do oko 0,1% (masa/masa). U ostalim ostvarenjima, koncentracija djelotvorne tvari će biti tipično od oko 0,1% do oko 2% (masa/masa) ili oko 0,1% to oko 1% (masa/masa).
U ostalim ostvarenjima, djelotvorna tvar sistemskog djelovanja (drugačija od djelotvornih tvari izoksazolina formula (I), (II), (III) ili (IV) opisanih gore) tipično će biti prisutna u većim koncentracijama za postizanje željene učinkovitosti. U nekim ostvarenjima, djelotvorna tvar će biti prisutna u koncentraciji od oko 1% do oko 30% (masa/masa), oko 1% do oko 20% (masa/masa) ili oko 1% do oko 15% (masa/masa). U još jednom sljedećem ostvarenjima, djelotvrona tvar će biti prisutna u koncentraciji od oko 5% do oko 20% (masa/masa) ili oko 5% do oko 15% (masa/masa) u sastavu.
U različitim ostvarenjima prema izumu, djelotvorna tvar sistemskog djelovanja (drugačija od djelotvornih tvari izoksazolina formula (I), (II), (III) ili (IV) opisanih gore) može biti uključena u sastav za dostavu doze od oko 0,001 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0,5 mg/kg do oko 50 mg/kg od tjelesne mase životinje. U ostalim ostvarenjima, djelotvorna tvar će biti tipično prisutna u količini dovoljnoj za dostavu doze od oko 0,05 mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 20 mg/kg. U ostalim ostvarenjima, djelotvorna tvar će biti prisutna u količini dovoljnoj za dostavu doze od oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg ili oko 0,5 mg/kg to oko 50 mg/kg po tjelesnoj masi životinje.
U određenim ostvarenjima prema izumu gdje je djelotvorna tvar sistemskog djelovanja vrlo snažan spoj kao što je makrociklički lakton ili ostali snažni spojevi, djelotvorna tvar će biti prisutna u koncentraciji za pribavljanje doze od oko 0,001 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 0,001 mg/kg do oko 0,1 mg/kg ili oko 0,001 mg/kg do oko 0,01 mg/kg. U još nekim ostalim ostvarenjima, djelotvorna tvar će biti prisutna u količini dovoljnoj za dostavu doze od oko 0,01 mg/kg do oko 2 mg/kg ili oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg po tjelesnoj masi životinje. U još nekim daljnjim ostvarenjima, dodatna djelotvorna tvar može biti prisutna u količini za dostavu doze od oko 1 µg/kg do oko 200 µg/kg ili oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg po masi životinje.
Endoparaziticidni pripravci
U jednom ostvarenju prema izumu, pribavljaju se mekani veterinarski pripravci sadrže jednu ili više djelotvornih tvari sistemskog djelovanja, koje su djelotvorne protiv unutrašnjih parazita. U tom ostvarenju, sastavi će pružiti veliku razinu učinkovitosti protiv okruglih crva, štapićastih crva i kukastih crva, dok se također sprečava razvojn srcolikih crva. U jednom ostvarenju, djelotvorna tvar je djelotvorna tvar makrocikličkih lakton ili kombinacij od dva ili više makrocikličkih laktona. U drugačijem ostvarenju, djelotvorna tvar je jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući, no bez ograničenja na sljedeće: tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njihovi o,o-dimetil-analozi; levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il cijanoetilamina, ili njihova kombinacija. U drugom ostvarenju, izum donosi mekane pripravke za žvakanje, koji sadrže jedan ili više makrocikličkih laktona u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jednu ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila ili jednu ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihovu kombinaciju. U još jednom daljnjem ostvarenju, izum rješava mekane pripravke za žvakanje, koji sadrže abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihovu kombinaciju. U drugačijem ostvarenju, izum rješava mekane pripravke za žvakanje, koji sadrže abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin, ili njihovu kombinaciju. U još jednom drugačijem ostvarenju, rješeni su mekani pripravci za žvakanje, koji sadrže ivermektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju.
U daljnjem ostvarenju, rješavaju se mekani pripravci za žvakanje, koji sadrže kombinaciju od sljedećih: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili pak njihova kombinacija, zajedno sa sljedećima: jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više amino-acetonitrila ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija. U drugačijem ostvarenju, izum donosi mekane pripravke za žvakanje, obuhvaća ivermektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju, u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari benzimidazola, te sljedećima: levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija. U još sljedećem ostvarenju, izum rješava mekane pripravke za žvakanje, koji obuhvaćaju ivermektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju, sa sljedećima: prazikvantel, pirantel, febantel ili levamizol. U još jednom daljnjem ostvarenju, ostvaruju se mekani pripravci za žvakanje, koji obuhvaćaju ivermektin, milbemicin oksimn ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju, u kombinaciji sa sljedećima: prazikvantel, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola ili pirantela, ili njihova kombinacija.
U drugačijem ostvarenju, endoparaziticidni sastavi mogu uključivati kombinaciju djelotvorne tvari izoksazolina u kombinaciji s jednom ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, zatim sa sljedećima: benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
U sljedećem ostvarenju, izum donosi pripravke dvojako učinkovite protiv endoparazita i ektoparazita, koji sadrže najmanje jedan spoj izoksazolina s formulama (I), (II), (III) ili (IV) u kombinaciji sa sljedećima. abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihova kombinacija, te opcijski sa sljedećim endoparaziticidom sistemskog djelovanja odabranim od sljedećih: jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila i jedna uili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
U sljedećem ostvarenju, izum rješava pripravke koji sadrže najmanje jedna spoj izoksazolina s formulama (A), (B), zatim Spoj 1.001-1.025 ili Spoj 2.001-2.018 u kombinaciji sa sljedećima: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihova kombinacija. U još daljnjem ostvarenju, izum rješava mekane pripravke za žvakanje, koji obuhvaćaju Spoj A u kombinaciji s ivermektinom, milbemicin oksimom ili moksidektinom, ili s njihovom kombinacijom. U još sljedećem ostvarenju, izum rješava mekane pripravke za žvakanje, koji sadrže Spoj A u kombinaciji s ivermektinom, milbemicin oksimom ili moksidektinom ili s njihovom kombinacijom ali i sa sljedećima: jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija. U drugačijem ostvarenju, izum pribavlja mekane pripravke za žvakanje, koji sadrže Spoj A u kombinaciji s ivermektinom, milbemicin oksimom ili moksidektinom, ili s njihovom kombinacijom, ali i sa pirantelom, prazikvantelom, febantelom, ili s njihovom kombinacijom.
U nekim ostvarenjima, endoparaziticidni pripravci koji obuhvaćaju jedan ili više makrocikličkih laktona samih ili u kombinaciji s djelotvornom tvari izoksazolina, postizavat će učinkovitost od najmanje oko 90% protiv okruglih crva (Toksocara canis), štapićastih crva (Trichuris vulpis) ili kukastih crva (Ancilostoma caninum) dok se također sprečava razvoj srcolikih crva i suzbijaju se ektoparaziti (npr. buhe i krpelji) s velikom razinom učinkovitosti, kao što je gore opisano. U sljedećem ostvarenju, pripravci prema izumu, koji sadrže jednu ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona same ili njihovu kombinaciju s djelotvornom tvari izoksazolina, donosit će učinkovitost od najmanje oko 95% protiv okruglih crva (Toksocara canis), štapićastih crva (Trichuris vulpis) ili kukastih crva (Ancilostoma caninum). U još daljnjem ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu, mogu donijeti učinkovitosti od čak 100% protiv Dirofilaria immitis (srcoliki crvi) dok se također suzbijaju buhe i krpelji uz veliku razinu učinkovitosti (vidi gore). Stoga, primjena mekanih pripravaka za žvakanje prema izumu, koji obuhvaćaju jedan ili više makrocikličkih laktona u kombinaciji s djelotvornom tvari izoksazolina, spriječit će bolest od srcolikih crva i suzbiti endoparazitne infekcije dok se također suzbijaju i ektoparaziti (npr. buhe i krpelji).
Formulacije
U jednom ostvarenju prema izumu, mekani veterinarski pripravci za žvakanje su u obliku mekanih formulacija za žvakanje ("mekani proizvodi za žvakanje") koji su ukusni i prihvatljivi za životinje. Kao dodatak uz aktivne sastojke, smekani proizvodi za žvakanje prema izumu mogu uključivati jedan ili više od sljedećih sastojaka: otapalo ili mješavinu otapala, jedno ili više punila, jedno ili više veziva, jedan ili više tenzida, jedan ili više više ovlaživača, jedno ili više maziva, jedan ili više dezintegratora, jedno ili više bojila, jedno ili više antimikrobno sredstvo, jedan ili više antioksidanata, jedan ili više pH-modifikatora i jedno ili više sredstava za okus.
Poželjno, sastojci oralnih veterinarskih pripravaka, bit će klasificirani kao kvaliteta živežnih namirnica ili više (npr. USP- ili NF-stupanj). Izraz "stupanj namirnice" koristi se za opis materijala koji je prikladan za konzumaciju kod životinja i ne sadrži kemijska ili druga sredstva koja bi bila opasna za zdravlje životinje. Time, sastojak stupnja namirnice, ako je životinjskog podrijetla, bit će pripravljen u temeljnu svrhu da smanji ili eliminira prisutnost infektivnih tvari ili kontaminanata pomoću postupaka poznatih u struci, kao što je pasterizacija, filtracija, tješnjenje ili radijacija. Još poželjnije, sastojci mekanih veterinarskih pripravaka za žvakanje prema izumu, neće biti životinjskog podrijetla kako bi se spriječio prijenos infektivnih tvari.
Otapala koja se mogu upotrebljavati u sastavima prema izumu, uključuju, ali bez ograničavanja na različite razrede tekućeg polietilen glikola (PEG) uključujući PEG 200, PEG 300, PEG 400 i PEG 540; propilen karbonata; propilen glikola; trigliceride uključujući, bez ograničavanja na sljedeće: kaprilični/kaprički trigliceridi, kaprilični/kaprički/linoleinski trigliceridi (npr. MIGLYOL® 810 i 812, kaprilični/kaprički/sukcinski trigliceridi, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, i slično; voda, sorbitolna otopina, glicerol kaprilat/kaprat i poliglikolizirani gliceridi (GELUCIRE ®), ili njihova kombinacija.
Otapala mogu biti uključena u pripravke u koncentracijama od oko 1 do oko 50% (masa/masa). U ostalim ostvarenjima, koncentracija otapala će biti od oko 1 do oko 40% (masa/masa), oko 1 do oko 30% (masa/masa) ili oko 1 do oko 20% (masa/masa). Još tipičnije, otapala će biti u sastavima u koncentracijama od oko 5% do oko 20% (masa/masa) ili oko 5% do oko 15% (masa/masa).
Različita punila koja su poznata u ovom području tehnike, mogu se koristiti u mekanim pripravcima za žvakanje prema izumu. Punila uključuju, ali bez ograničavanja na sljedeća: kukuruzni škrob, predželatinizirani kukuruzni škrob, usitnjeni sojini proteini, klip kukuruza, i kukuruzno glutensko brašno, i slično. U nekim ostvarenjima, mogu se koristiti kombinacije od dva ili više punila u pripravcima prema izumu.
Škrobni sastojak može sadržavati škrob iz bilo kojeg izvora i može djelovati kao vezivo u mekanom proizvodu za žvakanje. U jednom ostvarenju, škrobni sastojak upotrijebljen u pripravcima se ne modificira. U drugom ostvarenju, škrobni sastojak se derivatizira i/ili predželatinizira. U sljedećem ostvarenju, škrobni sastojak se uvelike derivatizira. Neki škrobovi koji mogu služiti kao temeljni škrob za derivatizaciju, uključuju običan kukuruz, voštani kukuruz, krumpir, tapioku, rižu itd. Prikladne vrste derivatiziranih sredstava za škrob, uključuju, ali bez ograničavanja na sljedeće: etilene oksid, propilen oksid, aocteni anhidrid, i sukcinski anhidrid, i ostali esteri ili eteri dozvoljeni za prehranu, uvodeći takve kemikalije kao same ili u međusobnim kombinacijama.
U različitim ostvarenjima, može ili ne mora biti potrebno prethodno križno povezivanje škroba u škrobnom sastojku, na temelju pH-vrijednosti i temperature, koji se koriste za oblikovanje proizvoda.
Škrobni sastojak također može uključivati ostale škrobaste sastojke. Škrobasti sastojci mogu biti želatinizirani ili kuhani prije ili za vrijeme koraka oblikovanja za postizanje željenih svojstava matrice. Ako se koristi želatinizirani škrob, može biti moguće pripraviti proizvod prema predmetnom izumu ili izvršiti postupak prema predmetnom izumu bez zagrijavanja ili kuhanja.
Međutim, neželatinizirani (negelirani) ili nekuhani škrob također može biti upotrijebljen.
Punila su tipično prisutna u pripravcima na koncentracijama od oko 5% do oko 80% (masa/masa), oko 10% do oko 70% (masa/masa), oko 10% do oko 60%, oko 10% do oko 50% (masa/masa), ili oko 10% do oko 40% (masa/masa). Još tipičnije, punila mogu biti prisutna na koncentracijama od oko 30% do oko 70%, oko 30% do oko 60%, oko 30% do oko 50% ili oko 35% do oko 55%.
Veziva koja se mogu upotrebljavati u pripravcima prema izumu, uključuju, ali bez ograničavanja na sljedeće: polivinilpirolidon (npr. povidon), križno povezani Polivinilpirolidon (Krospovidon), polietilen glikoli različitih razreda uključujući PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 i čak PEG 20,000, i slično; ko-polimeri vinilpirolidona i vinil acetata (npr. kopovidon), kao što je proizvod prodan od strane BASF s komercijalnim nazivom Kollidon® VA 64 i slično; škrob kao što je krumpirov škrob, škrob tapioke ili kukuruzni škrob; melase, kukuruzni slad, med, javorov sirup i razne vrste šećera; ili kombinacija od dva ili više veziva. U jednom ostvarenju, pripravak sadrži veziva Povidon K30 LP i PEG 3350 ili PEG 4000, ili njihovu kombinaciju. Veziva su tipično prisutna u pripravcima na koncentraciji od oko 1% do oko 30% (masa/masa). Još tipičnije, pripravci će uključivati veziva na koncentraciji od oko 1% do oko 20% (masa/masa), oko 1 do oko 15% (masa/masa), oko 1% do oko 10% (masa/masa), oko 5% do oko 15% (masa/masa) ili oko 5% do oko 10% (masa/masa).
Ovlaživači koji se mogu koristiti u pripravcima, uključuju, ali bez ograničavanja na sljedeće: glicerol (također naveden ovdje i kao glicerin), propilen glikol, cetilni alkohol i glicerol monostearat, i slično. Polietilen glikoli iz različitih razreda, također mogu biti upotrijebljeni kao ovlaživači.
U nekim ostvarenjima, ovlaživač može obuhvaćati više od jednog od sljedećih, ali bez ograničenja na njih: mast ili masti, prirodne kao i sintetičke. Ulje koje se uzima za sastojak u mekanom proizvodu za žvakanje, može biti zasićena ili nezasićenaa tekuća masna kiselina, njegovi gliceridni derivati ili derivati masnih kiselina od biljnog ili životinjskog podrijetla ili njihova mješavina. Tipični izvor za životinjske masti ili ulja su sljedeći: riblje ulje, pileća mast, loj, izbor bijelih maziva, salo prvog ključanja i njihove smjese.
Međutim, ostale životinjske masti su također prikladne za uporabu u mekanim proizvodima za žvakanje. Prikladni izvori za biljne masti ili ulja, mogu biti sljedeći: derivirano palmino ulje, hidrogenirano palmino ulje, hidrogenirano ulje kukuruznih klica, hidrogenirano ricinusovo ulje, ulje pamučnih klica, ulje sojinih zrna, maslinovo ulje, ulje kikirikija, oleinsko palmino ulje, kakao-maslac, margarin, maslac, masnoća za prhkost i palmino stearinsko ulje, i njihove smjese. Dodatno, mješavina životinjskih ili biljnih ulja i masti je prikladna za uporabu u matrici.
Ovlaživači mogu tipično biti prisutni u pripravcima prema izumu na koncentraciji od oko 1% do oko 25% (masa/masa). Tipično, koncentracija ovlaživača u sastavu prema izumu, bit će oko 1% do oko 20% (masa/masa), oko 1% do oko 15% (masa/masa) ili oko 5% do oko 15% (masa/masa). Još tipičnije, pripravci prema izumu će sadržavati oko 1% do oko 10% (masa/masa) ovlaživača.
Tenzidi mogu biti prisutni u pripravcima u koncentracijama od oko 0,1% do oko 10% (masa/masa), oko 1% do oko 10% (masa/masa) ili oko 5% do oko 10% (masa/masa). Još tipičnije, tenzidi mogu biti prisutni u koncentracijama od oko 0,1% do oko 5% (masa/masa) ili oko 1 do oko 5% (masa/masa). Primjeri tenzida koji se mogu koristiti u sastavima uključuju, ali bez ograničavanja na sljedeće: gliceril monooleat, polioksietilen sorbitanski esteri masnih kiselina, sorbitanski esteri uključujući sorbitan monooleate (Span® 20), polivinil alkohol, polisorbati uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), natrijev lauril sulfat, ko-polimeri etilen oksida i propilen oksida (npr. poloksomeri kao što je LUTROL® F87 i slično), polietilen glikolni derivati ricinusovog ulja uključujući polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL), polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40), polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje (Cremophor® RH60); propilen glikol monolaurat (LAUROGLIKOL®); gliceridni esteri uključujući glicerol kaprilat/kaprate (CAPMUL® MCM), poliglikolizirani gliceridi (GELUCIRE®), PEG 300 kaprilični/kaprički gliceridi (Mekaniigen® 767), PEG 400 kaprilični/kaprički gliceridi (Labrasol®), PEG 300 oleinski gliceridi (Labrafil® M-1944CS), PEG 300 linoleinski gliceridi (Labrafil® M-2125CS); polietilen glikolni stearati i polietilen glikolni hidroksi stearati uključujući polioksil 8 stearat (PEG 400 monostearat), polioksil 40 stearat (PEG 1750 monostearat, i slično. Polietilen glikol stearati (sinonimi uključuju makrogol stearat, polioksilstearat, polioksietilen stearat, etoksilirane stearat; CAS Br. 9004-99-3, 9005-08-7) su mješavine od mono- i distearatnih estera od miješanih polioksietilen polimera. Polietilen glikol hidroksistearat je smjesa mono- i diestera hidroksistearinske kiseline s polietilen glikola. Jedan polietilen glikol hidroksistearat, koji se može koristiti u sastavima je polietilen glikol 12-hidroksistearat. U drugačijem ostvarenju, sastavi mogu uključivati tenzid polietilen glikol 15 12-hidroksistearat (Solutol® HS 15 od BASF), smjesu mono- i diestera 12-hidroksistearinske kiseline s 15 mola etilen oksida. Opet, ti spojevi, kao i njihove količine, dobro su poznati u ovoj struci. U drugom ostvarenju prema izumu, sastavi mogu uključivati polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL) akao tenzid. U ostalim ostvarenjima, pripravci za žvakanje mogu uključivati polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40) ili polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje (Cremophor® RH60) kao tenzid. Pripravci prema izumu mogu također uključivati kombinaciju tenzida.
Pronađeno je, da je vrsta i narav tenzida vrlo važna za čuvanje djelotvorne(ih) tvari u otopini nakon gutanja i otapanja oralnih pripravaka. To je osobito važno za dobivanje vrlo velike biodostupnosti primjećene za inventivne oralne pripravke. Štoviše, pronađeno je da isključenje određenih tenzida iz veterinarskih doznih oblika nepovoljno utječe na okus doznog oblika, što rezultira u slabom prihvaćanju sastava od strane životinje koja se liječi.
U jednom ostvarenju, učinkoviti su polietilen glikol 15 hidroksistearat, polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje ili polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje, za otapanje djelotvornih tvari uz nisku topivost u vodi, uključujući, bez ograničavanja za djelotvorne tvari izoksazolina i slično, nakon gutanja od strane životinje, dok se također i dalje održava dobar okus oralnog doznog oblika. Stoga, u jednom ostvarenju prema izumu, oralni veterinarski pripravci obuhvaćaju polietilen glikol 15 hidroksistearat, polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje ili polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje. U drugom ostvarenju prema izumu,veterinarski mekani pripravci za žvakanje prema izumu sadrže polietilen glikol 15 hidroksistearat, polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje ili polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje u koncentraciji od oko 1 do oko 5% (masa/masa).
U nekim ostvarenjima, pripravci prema izumu mogu sadržavati jedan ili više dezintegratora. Primjeri dezintegratora koji se mogu koristiti u pripravcima prema izumu, uključuju, ali se ne ograničavaju na sljedeće: celuloza, karboksimetil celuloza-kalcij, karboksimetil celuloza-natrij, polakrilin-kalij, škrob, hidroksipropilni škrob, kukuruzni škrob, predželatinizirani škrob, modificirani škrob, laktoza-monohidrat, natrijeva kroskarmeloza, hidroksipropilceluloza, glicin, krospovidon, magnezij-aluminijev silikat, natrijev škrobni glikolat, guar-guma, koloidalni silicijev dioksid, polivinilpirolidon (povidon), alginska kiselina, natrijev alginat, kalcijev alginat, metilceluloza, kitozan, i slično, ili njihova kombinacija.
U određenim ostvarenjima, oralni veterinarski pripravci prema izumu će uključivati do oko 10% (masa/masa) jednog ili više dezintegratora. U jednom ostvarenju, pripravci mogu uključivati oko 1% (masa/masa) do oko 7% (masa/masa) jednog ili više dezintegratora. U drugom ostvarenju, pripravci mogu uključivati oko 1% (masa/masa) do oko 5% (masa/masa) ili oko 2% (masa/masa) do oko 4% (masa/masa) jednog ili više dezintegratora.
Inventivne formulacije mogu sadržavati ostale inertne sastojke kao što su antioksidanti, konzervansi, ili pH-stabilizatori. Ti spojevi su dobro poznati u tehnologiji formuliranja. Antioksidanti se mogu dodati u pripravke prema izumu za inhibiranje razgradnje djelotvornih tvari. Prikladni antioksidanti uključuju, ali bez ograničenja na sljedeće: alfa tokoferol, askorbinska kiselina, askrobil palmitat, fumarna kiselina, malična kiselina, natrijev askorbat, natrijev metabisulfat, n-propil galat, BHA (butilirani hidroksi anizol), BHT (butilirani hidroksi toluen) monotioglicerol i slično. Antioksidanti se općenito dodaju u formulacije u količinama od oko 0,01 do oko 2,0% (masa/masa), prema ukupnoj masi formulacije, s oko 0,05 do oko 1,0% ili oko 0,1% do oko 0,2% (masa/masa) što se posebno preferira.
Pripravci prema izumu mogu također uključivati jedan ili više lubrikanata (maziva)/pomoćnih sredstava proizvodnje. U nekim slučajevima, lubrikant/pomoćno sredstvo proizvodnje, može se također ponašati kao otapalo, i prema tome, neki od sastojaka u inventivnim pripravcima, mogu imati dvojake funkcije. Lubrikanti/pomoćna sredstva proizvodnje uključuju, ali bez ograničavanja na sljedeće: polietilen glikoli različitih opsega molekularnih masa uključujući PEG 3350 (Dow Chemical) i PEG 4000, kukurzno ulje, mineralno ulje, hidrogenirana biljna ulja (STEROTEX ili LUBRITAB), ulje kikirikija i/ili ricinusovo ulje.
U određenim ostvarenjima, lubrikant/pomoćno sredstvo proizvodnje je neutralno ulje koje sadrži trigliceride srednjeg lanca ili propilen glikol estere masnih kiselina uključujući capriličnne/kapričke trigliceride. Neograničavajući primjeri neutralnih ulja su poznati pod robnom markom MIGLYOL® uključujući MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, MIGLYOL ® 818, MIGLYOL ® 829 i MIGLYOL® 840. Ako je prisutan, lubrikant/pomoćno sredstvo proizvodnje mže biti u sastavu u koncentraciji od oko 1% do oko 20% (masa/masa). Tipično, lubrikant/pomoćno sredstvo proizvodnje će biti prisutno u koncentraciji od oko 1% do oko 15% (masa/masa) ili oko 1% do oko 10% (masa/masa). Poželjno, lubrikant/pomoćno sredstvo proizvodnje će biti prisutno u sastavu u koncentraciji od oko 1% do oko 5% (masa/masa).
Pripravci mogu također uključivati anti-mikrobna sredstva ili konzervanse. Prikladni konzervansi uključuju, bez ograničavanja na sljedeće: parabeni (metilparaben i/ili propilparaben), benzalkonijev klorid, benzetonijev klorid, benzoična kiselina, benzilni alkohol, bronopol, butilparaben, cetrimid, klorheksidin, klorobutanol, klorokresol, kresol, etilparaben, imidurea, metilparaben, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilmerkurijski acetat, fenilmerkurijski borat, fenilmerkurijski nitrat, kalijev sorbat, natrijev benzoat, natrijev propionat, sorbinska kiselina, timerozal, i slično. Koncentracije konzervansa u pripravcima prema izumu, tipično su od oko 0,01 do oko 5,0% (masa/masa), oko 0,01 do oko 2% (masa/masa) ili oko 0,05 do oko 1,0% (masa/masa). U jednom ostvarenju, pripravci prema izumu će sadržavati oko 0,1% do oko 0,5% (masa/masa) konzervansa.
U drugom ostvarenju, oralni veterinarski pripravci prema izumu mogu sadržavati jedan ili više stabilizatora za postojanost aktivnih sastojaka koji su osjetljivi. Prikladni stabilizatorski sastojci uključuju, ali bez ograničenja na sljedeće: magnezijev stearat, citrička kiselina, natrijev citrat, i slično. Štoviše, stabilizatorski sastojci su uobičajeni u struci i mogu se koristiti bilo koji kao jedan ili mješavina od više njih. U jednom ostvarenju, stabilizatorski sastojak obuhvaća oko 0,0 % do oko 3,0 % mekanog proizvoda za žvakanje. U drugom ostvarenju, stabilizatorski sastojak je sadržan u oko 0,5 % do oko 1,5 % u mekanom proizvodu za žvakanje.
Spojevi koji uravnotežavaju pH-vrijednost u formulaciji, također su razmatrani za pripravke prema izumu. Ponovo, takvi spojevi su dobro poznati liječniku u ovoj struci, kao i način kako će takve spojeve upotrebljavati. Puferski sustavi uključuju, primjerice, sustave odabrane iz skupine koju čine: octena kiselina/acetat, malična kiselina/malat, citrična kiselina/citrat, tartarna kiselina/tartrat, laktička kiselina/laktate, fosforna kiselina/fosfat, glicin/glicimat, tris, glutaminska kiselina/glutamat i natrijev karbonat. U jednom ostvarenju, pripravci mogu uključivati kao pH-modifikator citričku kiselinu ili kombinaciju citrička kiselina/citrat. Količina pH-modifikatora, koja je potrebna za postizanje željene pH-vrijednosti, ovisi o naravi aktivnih sastojaka i nedjelatnih pomoćnih sredstava. Međutim, u nekim ostvarenjima, pH-modifikator može tipično biti prisutan u količini od oko 0,1 do oko 5% (masa/masa), oko 0,1 do oko 3% (masa/masa) ili oko 0,1 do oko 2% (masa/masa).
Još tipičnije, pH-modifikator može biti prisutan u koncentraciji od oko 0,1 do 1% (masa/masa) u inventivnim pripravcima.
Mnogo sredstava za pojačavanje okusa, može se koristiti u pripravcima prema izumu za poboljšanje dobrog okusa oralnih veterinarskih formulacija. Preferirana sredstva za pojačavanje okusa su ona koja nisu izvedena iz životinjskih izvora. U različitim ostvarenjima mogu se koristiti sastojci za okus, koji su izvedeni iz voća, mesa (uključujući, bez ograničenja na svinjetinu, govedinu, piletinu, ribu, perad i slično), povrća, sira, slanine, sir-slanine i/ili umjetnih dodataka za okus. Sastojak za okus tipično je odabran na temelju razmatranja organizma koji će probavljati mekani proizvod za žvakanje. Na primjer, konj bi mogao više voljeti okus jabuke kao sastojak, dok će pas više voljeti mesni okus sastojka. Iako su sastojci za okus poželjno izvedeni od neživotinjskih izvora, u nekim ostvarenjima, mogu se upotrebljavati prirodni okusi koji sadrže govedinu ili ekstrakte jetre, itd., kao što su okus pirjane govedine, umjetni okus govedine u prahu, okus pečene govedine i okus usoljene govedine, između ostalog.
Neživotinjska sredstva za okus uključuju, ali bez ograničenja na sljedeće: umjetni okusi govedine, okusi izvedeni iz biljnih proteina kao što su sojini proteini na koje se dodaju umjetni okusi (npr. okus slanine izveden iz soje), i okusi izvedeni iz biljnih proteina kao što su sojini proteini bez umjetnih okusa.
Umjetni okusi govedine mogu se dobiti iz raznih izvora uključujući Pharma Chemie Inc., TetraGenx, Givaudan S.A., Firmenich, Kemin Industries, inc., International Flavors
& Fragrances Inc., između ostalog.
U drugom ostvarenju, okusni sastojak uključuje, bez ograničavanja na sljedeće: okus jagode, okus miješanog voća, okus naranče, okus banane, mint okus, i jabuka-melasa okus.
Za primjenu na krave, ovce, konje i ostale velike životinje, kao i za male životinje, kao što su zečevi, hrčci, skočimiševi i ginipigs, posebno su dobra zrna i sjemenke kao dodatna sredstva za okus.
Zrna mogu biti prisutna u bilo kojem obliku u sastavu proizvoda za žvakanje, uključujući brašno, mekinje, žitarice, vlakna, cijela zrna i oblike mljeve, uključujući glutenska jela, te se mogu rolati, nabirati, mrviti, dehidrirati ili mljeti. Minerali se također mogu dodavati za okus, kao što je sol te ostali začini. U jednom ostvarenju, zrna koja se koriste, dehidriraju se, melju ili oblikuju u pahuljice. Povrće kao što je dehidrirana mrkva i sjemenke kao što su sjemeke suncokreta ili miješane sjemenke, posebno su korisne za male životinje i mogu se uključivati u sastave prema izumu. Dodatno, okusi kao „Sweet Apple“ i „Molasses Flavor Base“ i ostali koje proizvodi Pharma Chemie, Givaudan S.A. ili ostali dobavljači, mogu se koristiti u predmetnim pripravcima.
Pripravci prema izumu mogu uključivati jedno ili više sredstava za okus u količini koja daje željenu razinu dobrog okusa za ciljane životinje. Tipično će biti prisutni jedno ili više sredstava za okus u koncentraciji od oko 5% do oko 40% (masa/masa). Još tipičnije, okusno sredstvo će biti prisutno i koncentraciji od oko 10% do oko 30%, ili oko 15% do oko 25% (masa/masa).
U jednom ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu sadrže jedno ili više otapala opisanih gore, jedno ili više punila opisanih gore, jedno ili više veziva opisanih gore, jedan ili više ovlaživača opisanih gore, jedan ili više tenzida opisanih gore, jedan ili više okusa opisanih gore, jedno ili više maziva (lubrikanata) opisanih gore, te opcijski jedan ili više dezintegratora opisanih gore, jedan ili više konzervansa opisanih gore, jedan ili više stabilizatora opisanih gore, jedan ili više antioksidanata opisanih gore i jedan ili više pH-modifikatora opisanih gore.
U drugačijem ostvarenju, pripravci mogu sadržavati jedno ili više otapala odabranih iz raznih razreda tekućeg polietilen glikola (PEG) uključujući PEG 200, PEG 300, PEG 400 i PEG 540; propilen karbonata, propilen glikola; triglicerida uključujući, bez ograničavanja nakaprilične/kapričke trigliceride, kaprilične/kapričke/linoleinske trigliceride, kaprilične/kapričke/sukcinske trigliceride, propilen glikol dikaprilate/dikaprate, glicerol kaprilate/kaprate, i poliglikolizirane gliceride, ili njihove kombinacije; jedno ili više punila odabranih od kukuruznog škroba, predželatiniziranog kukuruznog škroba, usitnjenih sojinih proteina, kukuruznog klipa i kukuruznog i glutenskog brašna, ili njihove kombinacije; jedan ili više okusa odabranih od prirodne i/ili umjetne svinjetine, govedine, ribe ili peradi kao okusa, ili njihove kombinacije; jedno ili više veziva odabranih od polivinilpirolidona (npr. povidon), križno povezanog polivinilpirolidon (krospovidon), polietilen glikola različitih razreda uključujući PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 i PEG 20,000; i ko-polimera od vinilpirolidona i vinil acetata (npr. kopovidon), ili njihove kombinacije; i jedan ili više tenzida odabranih od gliceril monooleata, polioksietilen sorbitanskih estera masnih kiselina, sorbitanskih estera uključujući sorbitan monooleat, polivinil alkohol, polisorbate uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, natrijev lauril sulfat, ko-polimeri etilen oksida i propilen oksida, polietilen glikolni derivati ricinusovog ulja, uključujući polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje; propilen glikol monolaurat glicerid esteri uključujući glicerol kaprilat/kaprat, poliglikolizirani gliceridi, PEG 300 kaprilični/kaprički gliceridi, PEG 400 kaprilični/kaprički gliceridi, PEG 300 oleinski gliceridi, PEG 300 linoleinski gliceridi; polietilen glikol stearati i polietilen glikol hidroksi stearati uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili njihova kombinacija; i opcijski jedan ili više ovlaživača opisanih gore, jedan ili više lubrikanata opisanih gore, jedan ili više konzervansa opisanih gore, jedan ili više stabilizatora opisanih gore, jedan ili više antioksidanata opisanih gore i jedan ili više pH-modifikatora opisanih gore.
U drugom ostvarenju, pripravci sadrže jedno ili više otapala odabranih od različitih razreda tekućeg polietilen glikola uključujući PEG 300, PEG 400 i PEG 540; propilen karbonat; propilen glikol; kaprilični/kaprički triglicerid, kaprilični/kaprički/linoleinski triglicerid, propilen glikol dikaprilat/dikaprat i glicerol kaprilat/kaprat, ili njihova kombinacija; jedno ili više punila odabranih od škroba, predželatiniziranog kukuruznog škroba, usitnjenih sojinih proteina, ili njihove kombinacije; jedno ili više okusnih sredstava odabranih od prirodnog i/ili umjetnog okusa svinjetine, govedine, ribe ili peradi ili njihove kombinacije; jedno ili više veziva odabranih od polivinilpirolidona križno povezanog polivinilpirolidona, polietilen glikola iz raznih razreda uključujući PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 i PEG 8000; i ko-polimera od vinilpirolidona i vinil acetata, ili od njihove kombinacije; jedan ili više ovlaživača odabranih od glicerola, propilen glikola, cetilnog alkohola i glicerol monostearata, ili od njihove kombinacije; i jedan ili više tenzida odabranih od polioksietilen sorbitanskih estera masnih kiselina, sorbitanskih estera uključujući sorbitan monooleate, polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, ko-polimere od etilen oksida i propilen oksida, polietilen glikolni derivati ricinusovog ulja uključujući polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje; propilen glikol monolaurata; PEG 300 kapriličnih/kapričkih glicerida, PEG 400 kapriličnih/kapričkih glicerida, PEG 300 oleinskih glicerida, PEG 300 linoleinskih glicerida; polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili njihove kombinacije; i opcijski jedno ili više maziva opisanih gore, jedna ili više konzervansa opisanih gore, jedan ili više stabilizatora opisanih gore, jedan ili više antioksidanata opisanih gore i jedan ili više pH-modifikatora opisanih gore.
U još sljedećem ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu sadrže jedno ili više otapala odabranih od sljedećih: tekući polietilen glikol uključujući PEG 200, PEG 300 i PEG 400; kaprilični/kaprički trigliceridi, i propilen glikol dikaprilat/dikaprat, ili njihova kombinacija; jedno ili više punila odabranih od sljedećih: kukuruzni škrob, predželatinizirani kukuruzni škrob i usitnjeni sojini proteini, ili njihova kombinacija; jedan ili više okusa odabranih od sljedećih: prirodni i/ili umjetni okus govedine, ribe ili peradi, ili njihova kombinacija; jedno ili više veziva odabranih od sljedećih: polivinilpirolidon, križno povezani polivinilpirolidon, polietilen glikoli iz različitih razreda uključujući PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000; i ko-polimeri od vinilpirolidona i vinil acetata, ili njihova kombinacija; jedan ili više ovlaživača odabranih od sljedećih: glicerol, propilen glikol i cetilni alkohol, ili njihova kombinacija; jedan ili više tenzida odabranih od sljedećih: polioksietilen sorbitanski esteri masnih kiselina, sorbitan esteri uključujući sorbitan monooleat, polisorbati uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, polietilen glikolni derivati ricinusovog ulja uključujući polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje; PEG 300 kaprilični/kaprički gliceridi, PEG 400 kaprilični/kaprički gliceridi i polietilen glikol stearatis i polietilen glikol hidroksi stearati uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili njihova kombinacija; jedan ili više lubrikanata odabranih od sljedećih: polietilen glikoli različitih omjera molekularne mase uključujući PEG 3350 i PEG 4000, hidrogenirana biljna ulja, ricinusovo ulje, trigliceridi srednjeg lanca uključujući sljedeće: kaprilični/kaprički trigliceridi i propilen glikolni esteri masnih kiselina, ili njihova kombinacija; i opcijski jedan ili više konzervansa opisanih gore, jedan ili više stabilizatora opisanih gore, jedan ili više antioksidanata opisanih gore, jedan ili više pH-modifikatora opisanih gore.
U drugačijem ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu sadrže sljedeće: jedno ili više otapala odabranih od sljedećih: tekući polietilen glikol uključujući PEG 300 i PEG 400; kaprilični/kaprički trigliceridi i propilen glikol dikaprilat/dikaprat, ili njihova kombinacija; jedno ili više punila odabranih od kukuruznog škroba, predželatiniziranog kukuruznog škroba i usitnjenih sojinih proteina, ili njihove kombinacije; jedan ili više okusa odabranih od prirodnih i/ili umjetnih okusa govedine, ribe ili peradi, ili njihove kombinacije; jedno ili više veziva odabranih od polivinilpirolidona i polietilen glikola različitih razreda uključujući PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000, ili od njihove kombinacije; jedan ili više ovlaživača odabranih od glicerola, propilen glikola i cetilnog alkohola, ili od njihove kombinacije; jedan ili više tenzida odabranih od sorbitan estera uključujući sorbitan monooleat, polisorbate uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, polietilen glikolnih derivata ricinusovog ulja uključujući polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje; zatim od PEG 400 kapriličnih/kapričkih glicerida i polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, od njihove kombinacije; jedan ili više lubrikanata odabranih od sljedećih: polietilen glikoli različitih opsega molekularne mase uključujući PEG 3350 i PEG 4000, kaprilični/kaprički trigliceridi i propilen glikolni esteri masnih kiselina, ili njihova kombinacija; te opcijski jedan ili više konzervansa opisanih gore, jedan ili više stabilizatora opisanih gore, jedan ili više antioksidanata opisanih gore i jedan ili više pH-modifikatora opisanih gore.
U još jednom sljedećem ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu sadrže jedno ili više otapala odabranih od tekućih polietilen glikola uključujući PEG 300 i PEG 400; kapriličnih/kapričkih triglicerida i propilen glikol dikaprilata/dikaprata, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-20% (masa/masa) ili oko 5-20% (masa/masa); jedno ili više punila odabranih od kukuruznog škroba, predželatiniziranog kukuruznog škroba i usitnjenih sojinih proteina, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 30-60% (masa/masa) ili oko 30-50% (masa/masa); jedan ili više okusa odabranih od prirodnih i/ili umjetnih okusa govedine, ribe ili peradi, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 10-30% (masa/masa) ili oko 15-25% (masa/masa); jedno ili više veziva odabranih od polivinilpirolidona i polietilen glikola različitih razreda uključujući PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-10% (masa/masa) ili oko 5-15% (masa/masa); jedan ili više ovlaživača odabranih od glicerola i propilen glikola, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-15% (masa/masa) ili oko 5-15% (masa/masa); i jedan ili više tenzida odabranih od sorbitan estera uključujući sorbitan monooleat, polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, polietilen glikolnih derivata ricinusovog ulja uključujući polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje; PEG 400 kapriličnih/kapričkih glicerida i polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12- hidroksistearat, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-5% (masa/masa) ili oko 5-10% (masa/masa); jedan ili više lubrikanata odabranih od polietilen glikola iz različitih omjera molekularne mase uključujući PEG 3350 i PEG 4000, kapriličnih/kapričkih triglicerida i propilen glikolnih estera masnih kiselina, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-10% (masa/masa) ili oko 1-5% (masa/masa); i opcijski jedan ili više konzervansa opisanih gore, jedan ili više stabilizatora opisanih gore, jedan ili više antioksidanata opisanih gore i jedan ili više pH-modifikatora opisanih gore.
U drugačijem ostvarenju, mekani pripravci za žvakanje prema izumu sadrže jedno ili više otapala odabranih od tekućih polietilen glikola uključujući PEG 300 i PEG 400; i kapriličnih/kapričkih triglicerida, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 5-20% (masa/masa); jedno ili više punila odabranih od kukuruznog škroba, predželatiniziranog kukuruznog škroba i usitnjenih sojinih proteina, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 30-50% (masa/masa); jedan ili više okusa odabranih od prirodnih i/ili umjetnih okusa govedine, ribe ili peradi, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 15-25% (masa/masa); jedno ili više veziva odabranih od polivinilpirolidona i polietilen glikola iz različitih razreda uključujući PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 5-15% (masa/masa); jedan ili više ovlaživača odabranih od glicerola i propilen glikola, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 5-15% (masa/masa); i jedan ili više tenzida odabranih od polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, polietilen glikolne derivate ricinusovog ulja uključujući polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenirano ricinusovo ulje; PEG 400 kapriličnih/kapričkih glicerida i polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-5% (masa/masa) ili oko 5-10% (masa/masa); jedno ili više maziva odabranih od polietilen glikola iz različitih omjera molekularne mase uključujući PEG 3350 i PEG 4000 i kapriličke/kapričke trigliceride, ili od njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-5% (masa/masa); i opcijski jedan ili više konzervansa opisanih gore, jedan ili više stabilizatora opisanih gore, jedan ili više antioksidanata opisanih gore, jedan ili više pH-modifikatora opisanih gore.
U sljedećem ostvarenju, oralni veterinarski pripravci prema izumu su u obliku tablete za žvakanje, Tabletni pripravci će sadržavati fučinkovitu količinu najmanje jedne djelotvorne tvari sistemskog djelovanja opisane ovdje, i tipično dodatak za okus, punilo, lubrikant, i pomoćno klizno sredstvo. Opcijski, inventivne tablete mogu dalje sadržavati najmanje jedan od sljedećih sastojaka: bojila, veziva, antioksidante, dezintegratore, ili konzervanse. Štoviše, u alternativnom ostvarenju izuma, on daje tablete koje su obložene. Inventivne tablete su pripravljene prema konvencionalnim postupcima u stručnoj tehnologiji, kao što su vlažni i suhi granulacijski procesi.
Mnogi od sastojaka za tabletu uključuju one koji su ovdje opisani za mekane formulacije za žvakanje. U vezi s punilima (ili razrjeđivačima), inventivne tablete razmatraju sva punila koja su poznata u proizvodnji tableta. Neograničavajući primjeri punila uključuju sljedeće: anhidridna laktoza, hidrirana laktoza, suho-sprejana laktoza, kristalna maltoza i maltodekstrini.
Pomoćna sredstva za protočnost ili klizna sredstva su također dobro poznata u ovoj tehnologiji i uključuju, primjerice sljedeće: silicijev dioksid (KARBOSIL) ili silika-gel (SILOID), talk, škrob, kalcij, stearat, magnezijev stearat, i aluminij-magnezijev silikat (NEUSILIN). Količine kliznih pomoćnih sredstava su već spremna kod liječnika ili farmaceuta u ovoj struci i uključuju uporabu oko 0,01 do oko 25%, na temelju mase ukupnog sastava. Neograničavajući primjeri maziva za tablete uključuju magnezijev i kalcijev stearat i stearinsku kiselinu. Opetovano, različiti lubrikanti su dobro poznati stručnjaku u ovom području kao i količine tih spojeva. Omjeri su od oko 0,01 do oko 20% (masa/masa).
U različitim ostvarenjima, oralni pripravci prema izumu mogu biti obloženi. Mogu se koristiti bilo koje prikladne obloge. U jednom ostvarenju, obloga je odabrana koja neće utjecati na aditive. U drugom ostvarenju, odabran je aditiv koji može modificirati vrijeme potrebno za probavu aditiva, čime se barem djelomično kontrolira oslobađanje aditiva. Prikladne obloge uključuju, ali bez ograničenja na njih, a to mogu biti bilo koje farmaceutski prihvatljive, i/ili neutraceutski prihvatljive obloge, što je uobičajeno u ovom području, (polimeri, monomeri). Može se pozvati na spis U.S. Pat. Br. 6,498,153, uveden ovdje kao literatura, od Cady et al., za popis polimera koji mogu funkcionirati kao obloge.
U ostalim ostvarenjima, obloge za oralne veterinarske formulacije uključuju sljedeće: želatinu, gliceril behenat, kakao maslac i pčelinji vosak. Ostale obloge mogu biti poznate stručnjaku u ovom području. Obloge za tablete uključuju šećerne obloge, kao što su ljepljive obloge, podobloge, i obloge od sirupa, kao i film-obloge, kao što su obloge zasute iz posude i obloge sprejane iz posude. Kao što je dobro poznato stručnjaku u ovom području, obloge sadrže dodatne sastojke kao otapala, plastifikatore, bojila, nepropusne produživače i sredstva za tvorbu filma.
Postupak proizvodnje
Mekani proizvodi za žvakanje prema izumu se pripravljaju miješanjem sastojaka s nedjelatnim pomoćnim sredstvima u miješalici i sastojci se miješaju za dobivanje smjese u obliku tijesta pri čemu su aktivni sastojci jednoliko raspoređeni. Rezultirajuća smjesa u obliku tijesta se tada oblikuje u mekanih doznih jedinica za žvakanje različitih veličina za razne veličine životinja.
U jednom ostvarenju, postupak proizvodnje mekanih proizvoda za žvakanje ne uključuje dodatak vode, iako u njemu može biti jedna količina vode uvedena s nekim sastojcima koji se koriste. Prisutnost značajnih količina vode u veterinarskim sastavima može utjecati na stabilnost nekih aktivnih sastojaka, kako je poznato. Stoga, u nekim ostvarenjima ovog prema izumu, voda neće biti dodana u sastav gdje se upotrebljavaju aktivna sredstva i/ili pomoćna sredstva se koriste koja su neosjetljiva za razgradnju u prisutnosti vode.
Temperatura na kojoj se pripravljaju mekani veterinarski pripravci za žvakanje prema izumu, ovisi o stabilnosti potrebnih aktivnih i neaktivnih sastojaka sastava. U određenim slučajevima gdje se koriste sastojci koji nisu temperaturno osjetljivi, mogu se tolerirati više temperature proizvodnog procesa. Međutim, kada se upotrebljavaju aktivna i neaktivna sredstva, koja su osjetljiva na temperatutu, postupak se može podesiti da radi na temperaturnim vrijednostima koje neće negativno utjecati na stabilnost sastava. U nekim ostvarenjima, postupak poželjno neće davati značajne količine topline za vrijeme bilo kojeg koraka postupka, kako bi se spriječilo moguće razgrađivanje i uništenje bilo kojeg od sastojaka sastava.
Stoga, u nekim ostvarenjima, abilo koji korak postupka može biti izveden tako da prosječna temperatura smjese ne naraste više od oko 20° C iznad sobne temperature (sobna temperatura se smatra kao 20-25°C). U ostalim ostvarenjima, postupak će se izvoditi tako da prosječna temperatura smjese ne naraste više od oko 15° C, više od oko 10° C ili više od oko 5° C iznad sobne temperature. U još jednom ostvarenju, postupak može biti izveden tako da prosječna temperatura smjese neće narasit više od oko 3° C iznad sobne temperature. U nekim ostvarenjima, potrebna temperatura može biti održavana pomoću uporabe rashladnih uređaja u postupku. U ostalim ostvarenjima, potrebna temperatura može biti održavana pomoću uporabe opreme koja ne proizvodi dovoljno topline za održavanje potrebne temperature smjese za vrijeme proizvodnje.
U jednom ostvarenju, aktivni i neaktivni sastojci za mekane proizvode za žvakanje prema izumu, dodani su u posudu za miješanje kao što su planetarna ili dvostruka planetarna miješalica ili horizontalna miješalica, sposobni za sastavljanje materijala i ukalupljivanje istoga na suprotnoj strani posude za miješanje. Takav rad dopušta sastojcima da budu dobro i konzistentno izmiješani i sastavljeni bez primjene topline ili bez dodavanja vode farmaceutske vrste u tu smjesu.
Horizontalne miješalice općenito obuhvaćaju komoru za miješanje, izduženu, horizontalnu osovinu za miješanje, koja rotira, i veći broj alata za miješanje, koji ovisi općenito okomito od horizontalne osi za rotiranje oko unutrašnjosti komore (vidi, npr., U.S. Pat. Br. 5,735,603, čiji je opis ovdje naveden kao literatura). Alat za miješanje se oblikuje i dimenzionira prema potrebama oblikovnog postupka, da se slijedi kontura stijenke komore dok rotira za pravilno miješanje svih prisutnih materijala. Neke takve komore za miješanje su cilindričnog oblika, dok su druge kanalskog oblika, kao što su miješalice koje se obično pozivaju na vrstu miješalica dvostruke-poluge ili trakaste miješalice.
U jednom ostvarenju, mekani sastavi za žvakanje prema izumu mogu biti oblikovani iz smjese slične tijestu pomoću bilo koje pogodne i poznate tehnike poznate u toj struci, uključujući oblikovanje rukom. Stručnjak u tom području će razumijeti da jednom kada je homogena, smjesa nalik na tijesto, koja ima potrebna svojstva za pripremu pojedinih jedinica doze različitih veličina, može se oblikovati pomoću vaganja do potrebnih količina od smjese nalik na tijesto i oblikuju se mekani sastavi za žvakanje ručno ili uporabom bilo koje druge kalupne tehnike poznate u struci. U jednom ostvarenju, smjesa nalik na tijesto je ekstrudirana za oblikovanje mekanih doznih oblika za žvakanje. Udrugom ostvarenju, mekani dozni oblici za žvakanje se oblikuju uporabom stroja za oblikovanje. Može se koristiti razna oprema za oblikovanje u ovom izumu uključujući strojeve za kalupljenje za uporabu u proizvodnji oblikovanih prehrambenih proizvoda, kao što su predoblikovane hamburger polpete i pileći medaljoni. Na primjer, strojevi za kalupljenje koji su opisani u U.S. Patentima sljedećih brojeva: 3,486,186; 5,022,888; 5,165,218; 5,655,436; 5,980,228 i 7,780,931 (ti opisi su ovdje svi navedeni kao literatura) predstavljaju opremu za oblikovanje, koja se može koristiti u ovom izumu.
U jednom ostvarenju se može koristiti oprema za oblikovanje, u kojoj se ne primjenjuje kompresijska toplina na smjesu za žvakanje. Primjeri koji ne ograničavaju strojeve za oblikovanje, uključuju one proizvedene od strane Tec Manufacturing uključujući modele s brojevima 710, 720, 745, 750 i 760; i one proizvedene od strane Formax Corporation, uključujući modele VerTex 1000, NovaMax 500, Maxum 700, Ultra 26, F-19, F-400 i F-6. Poredak miješanja sastojaka nije važan i mogu se upotrebljavati razne sheme za oblikovanje smjese nalik na tijesto, prije oblikovanja mekanih jedinica dote za žvakanje. U nekim ostvarenjima, aktivni sastojci i mogući neaktivni sastojci kao što su konzervansi ili antioksidanti, mogu se prvi rastopiti u otapalu prije miješanja s ostalim neaktivnim sastojcima sastava u miješalici za oblikovanje smjese slične tijestu. Tekući sastojci se mogu dodati kontroliranom brzinom za osiguravanje homogenosti smjese. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti umiješani u suhom obliku (kruto stanje) s ostalim neaktivnim sastojcima u miješalici i tekući sastojci se mogu dodati u suhu sastavljenu smjesu s daljnjim miješanjem za oblikovanje jednolične smjese slične tijestu. U još jednom ostvarenju, tekući sastojci prema izumu, mogu se prvo staviti u miješalicu i suhi sastojci, uključujući aktivna sredstva mogu biti dodana u tekućinu s daljnjim miješanjem za oblikovanje jednolične smjese slične tijestu.
Postupci liječenja
U drugom vidu prema izumu, donosi se način prevencije i/ili liječenja parazitnih zaraza i /ili infekcija kod životinje, gdje postupak obuhvaća davanje životinji oralni veterinarski pripravak koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jedne djelotvorne tvari sistemskog djelovanja zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem. U jednom ostvarenju, pripravak sadrži najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina.
U daljnjem ostvarenju, pripravak može uključivati jednu ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina ili spinozoida, jednu ili više tvari benzimidazola uključujući sljedeće: tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; uljei djelotvorne tvari drugih razreda uključujući sljedeće: levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedna ili više djelotvornih tvari neonikotinoida, jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina ili njihova kombinacija. U još daljnjem ostvarenju, sastavi mogu uključivati najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji s jednim ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina i/ili spinozoida, jednu ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; uljei djelotvorne tvari iz drugih razrdea uključujući levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jednu ili više djelotvornih tvari acetonitrila, jednog ili više regulatora rasta kukaca, jednu ili više djelotvornih tvari neonikotinoida ili jednu ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihovu kombinaciju.
U jednom rješenju, oralni veterinarski sastav je mekani pripravak za žvakanje. U drugom rješenju, oralni veterinarski sastav je pripravak za žvakanje u tableti.
Postupci i uporabe prema izumu obuhvaćaju davanje životinji kojoj je to potrebno, bilo koji ovdje opisan sastav prema izumu. Sastavi prema izumu su otkriveni kao pripravci koji donose dugotrajnu učinkovitost protiv ektoparazita (npr. buhe i krpelji) i/ili endoparazita, s vrlo brzim početkom djelovanja kod ulaska, kao što je gore opisano. Nadalje, pronađeno je da davanje djelotvornih tvari inventivnih oralnih pripravaka prema izumu, dovodi do vrlo velike razine biodostupnosti djelotvorne tvari nakon oralnog davanja životinji. Time, ovisno o djelotvornoj tvari koja je uključena u sastave, izum donosi postupke i uporabe za liječenje i prevenciju endoparazitnih infekcija i/ili ektoparazitnih zaraza kod životinje, što obuhvaća primjenu na životinji učinkovite količine oralnog pripravka prema izumu.
U jednom ostvarenju za liječenje protiv ektoparazita, dok ektoparazit je jedan ili više kukaca ili arahnida uključujućijedaniz sljedećih redova: Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambilomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Gasterophilus, Lucilia, Dermatobia, Cochliomyia, Chrysomyia, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes, i Felico/a.
U drugom ostvarenju za liječenje protiv ektoparazita, dok su ektoparaziti iz redova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes i/ili Boophilus. Ektoparaziti koji se liječe uključuju ali bez ograničenja na muhe, krpelji, crve, komarce, buhe, uši, obade i njihove kombinacije. Specifični primjeri uključuju, ali bez ograničenja na buhe na mački i psu (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. i slično), krpelji (Rhipicephalus sp., Ixodes, sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., Haemaphysalis sp., i slično), i crvi (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., Cheiletiella sp., i slično), uš ( Trichodectes sp., Felico/a sp., Linognathus sp., i slično), komarci (Aedes sp., Culex sp., Anofeles sp., i slično) i buha (Hematobia sp. uključujući Haematobia irritans, Musca sp., Stomoksis sp. uključujući Stomoksis calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp., i slično).
Dodatni primjeri ektoparazita uključuju, ali nisu ograničeni na krpelj vrste Boophilus, posebnojedaniz tipova microplus (stočna krpelj), decoloratus i annulatus; metilji kao što su Dermatobia hominis (poznat kao Bern u Brazilu) i Cochliomyia hominivorax (zelena bočica); ovčji metilji kao što su Lucilia sericata , Lucilia cuprina (poznat kao udarna muha iz Australije, Novog Zelanda i Južne Afrike) i Gasterophilus na konjima. Prava buha, naime ona čije odrasle jedinke dobivaju parazite, kao što su Haematobia irritans (rožnata muha) i Stomoksis calcitrans (čvrsta muha; uš kao što je Linognathus vituli, etc.; i crvi kao što su Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis. Gornji popis nije iscrpljen i ostali ektoparaziti su isto tako poznati u ovom području, koji su opasni za životinje i ljude. Oni uključuju, primjerice dipteran ličinke koje migriraju.
U nekim ostvarenjima prema izumu, sastav se može također koristiti za liječenje životinja od endoparazitnih zaraza kao što sujedankoje sadrže helminte odabrane iz skupine koju čine Anaplocephala, Ancilostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Cyathostomum, Dipilidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Parascaris, Toksocara, Strongilus, Strongiloides, Toksascaris, Trichinella, Trichuris i Trichostrongilus, among others.
U jednom ostvarenju, izum donosi postupak za liječenje i prevenciju parazitnih infekcija i zaraza životinja (bilo divljih ili domaćih), uključujući stoku i prateće životinje kao što su mačke, psi, konji, ptice uključujući kokoši, ovce, koze, svinje, purani i krave, s ciljem oslobađanja ovih domaćina od parazita uobičajeno nastanjenim na tim životinjama.
U drugom ostvarenju, izum rješava postupak za liječenje i/ili prevenciju parazitnih infekcija i zaraza kod životinja za društvo uključujući, ali bez ograničenja na pse i mačke. Neki postupci i pripravci prema izumu koji sadrže djelotvorne tvari izoksazolina, posebno su učinkoviti za prevenciju ili liječenje parazitnih zaraza mačaka i pasa s buhama i krpeljima ili ostalim ektoparazitima.
U drugačijem ostvarenju, postupci i sastavi prema izumu se koriste za liječenje ili prevenciju parazitnih infekcija i zaraza na stoci ili ovcama. Kada se liječe stoka kao krave ili ovce, postupci i sastavi prema izumu koji sadrže djelotvornu tvar izoksazolina, posebno su učinkoviti protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (rožnata muha), Stomoksis calcitrans (čvrsta muha), i ovčji metilj kao što je Lucilia sericata , Lucilia cuprina (poznata kao udarna muha iz Australije, Novog Zelanda i Južne Afrike).
U jednom ostvarenju, izum donosi postupak prevencije i/ili liječenja parazitnih zaraza i/ili infekcija na životinji, koji sadrži davanje životinji mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina u kombinaciji s učinkovitom količinom barem druge djelotvorne tvari i farmaceutskog prihvatljivog nosača. Bilo koje od dodatnih djelotvornih tvari opisanih gore, mogu biti kombinirane djelotvornom tvari izoksazolina u mekanim veterinarskim pripravcima za žvakanje.
U nekom drugom ostvarenju, izum donosi postupak za prevenciju i/ili liječenje endoparazitnih infekcija na životinji, koji sadrži davanje životinji mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu djelotvorne tvari sistemskog djelovanja, koja je djelotvorna protiv unutrašnjih parazita, uključujući jedan ili više makrocikličkih laktona, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; ili antihelmintici iz ostalih razreda uključujući levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jednu ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, ili jednu ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihove kombinacije. Postupci prema izumu za liječenje i/ili prevenciju od endoparazita, učinkoviti su protiv parausitnjenih nematoda, (uključujući okrugle crve, kukaste crve, štapićaste crve i ostale), i/ili Dirofilaria immitis (srcoliki crvi).
U daljnjem ostvarenju, izum pribavlja postupak za prevenciju i/ili liječenje endoparazitne infekcije na životinji, koji sadrži davanje životinji mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu jednog ili više makrocikličkih laktona uključujući, ali bez ograničenja na sljedeće: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ML-1,694,554 i milbemicini uključujući, ali bez ograničenja na sljedeće: milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin i nemadektin. U drugačijem ostvarenju, postupak obuhvaća davanje učinkovite količine mekanog sastava za žvakanje, koji sadrži jedan ili više od sljedećih: abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin. U još jednom ostvarenju, postupak obuhvaća davanjeučinkovite količine mekanog sastava za žvakanje, koji sadrži ivermektin, milbemektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju.
U još daljnjem ostvarenju prema izumu, postupci u uporabe prema izumu sadrže jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvorne tvari amino-acetonitrilaili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihovu kombinaciju, u sastavima će donijeti učinkovitost od najmanje 90% protiv okruglih crva ( Toksocara canis), štapićastih crva ( Trichuris vulpis) ili kukastih crva (Ancilostoma caninum). U drugačijem ostvarenju, postupci i uporabe prema izumu, koji sadrže djelotvornu tvar koja djeluje protiv unutrašnjih parazita uključujući, ali bez ograničenja na jedan ili više makrocikličkih laktona, priskrbit će učinak od najmanje 95% protiv okruglih crva (Toksocara canis), štapićasti crvi (Trichuris vulpis) ili kukasti crvi (Ancilostoma caninum). U još jednom daljem ostvarenju, postupci i uporabe prema izumu, dobavit će učinak čak do 100% protiv Dirofilaria immitis (srcoliki crvi).
U nekim ostvarenjima, kombinacija od određenih djelotvornih tvari izoksazolina, povećat će opseg zaštite postupkom koji ovisi o biološkoj aktivnosti dodatne djelotvorne tvari. Primjerice, smišljeno je da kombinacija djelotvorne tvari izoksazolina s jednom ili više dodatnih djelotvornih tvari koje djeluju protiv unutrašnjih parazita kao što su parazitni nematodi, (uključujući okrugle crve, kukaste crve, štapićaste crve i ostale), i/ili Dirofilaria immitis (srcoliki crvi) priskrbit će liječenje i/ili zaštitu protiv unutrašnjih parazita kao i vanjskih parazita (npr. buhe i krpelji, itd.). Time, izum rješava postupak za liječenje i/ili prevenciju ektoparazitne zaraze i endoparazitne infekcije, koji obuhvaća davanje životinji kojoj je to potrebno, mekani veterinarski pripravak za žvakanje, koji sadrži najmanje jedan spoj izoksazolina u kombinaciji s najmanje jednim spojem koji djeluje protiv unutrašnjih parazita.
U jednom ostvarenju, izum pronalazi postupak za liječenje i/ili prevenciju endoparazitne zaraze i ektoparazitne infekcije na životinji, koji obuhvaća davanje mekanog veterinarskog pripravka za žvakanje, koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina zajedno s učinkovitom količinom najmanje jedne djelotvorne tvari makrocikličkih laktona. U nekim ostvarenjima, sastav može sadržavati najmanje jedan spoj izoksazolina u kombinaciji sa sljedećima: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ML-1,694,554 i milbemicini uključujući, ali bez ograničenja na sljedeće: milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4 , milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihova kombinacija.
U sljedećem ostvarenju, postupci i uporabe za liječenje i/ili prevenciju ektoparazitne zaraze i endoparazitne infekcije dobivene su kada pripravak koji se daje, sadrži najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina ukombinaciji sa sljedećima: jedan ili više makrocikličkih laktona i jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
U jednom ostvarenju, izum donosi postupke i uporabe za liječenje i prevenciju parazitnih infekcija i zaraza životinja (bilo divljih ili domaćih), uključujući stoku i životinje za druženje kao što su mačke, psi, konji, ptice uključujući kokoši, sovce, koze, svinje, purani, i krave, s ciljem oslobađanja tih domaćina od parazita koji se uobičajeno nastanjuju na takvim životinjama.
U drugačijem ostvarenju, izum donosi postupke i uporabe za liječenje ili prevenciju parazitnih infekcija i zaraza kod životinja za druženje uključujući, ali bez ograničenja na mačke i pse.
Sastavi prema izumu se primjenjuju u paraziticidno učinkovitim količinama, koje su prikladne za suzbijanje parazita o kojem se radi do potrebne mjere, kao što je ovdje opisano.
U nekim ostvarenjima za postupke gdje se sadrži djelotvorna tvar izoksazolina, bit će zadovoljavajuća doza od oko 0,05 do oko 100 mg djelotvorne tvari izoksazolina po kg tjelesne mase, primjenjena kao jedinstvena doza ili u razdijeljenim dozama za period od 1 do 5 dana, ali naravno, postoje neki slučajevi kada se traže doze u većem ili manjem opsegu, i takvi slučajevi su unutar opsega ovog prema izumu. Još tipičnije, doza djelotvorne tvari izoksazolina može biti između oko 0,1 do oko 50 mg po kg, oko 0,1 do oko 25 mg/kg ili oko 0,1 td oko 10 mg/kg tjelesne mase. IU jednom ostvarenju, doza djelotvorne tvari izoksazolina, koja se primjenjuje, bit će oko 0,1 do oko 5 mg/kg ili oko 1 do oko 5 mg/kg tjelesne mase. U daljem ostvarenju za dugotrajne pripravke, sastavi će sadržavati dozu od oko 10 mg/kg do oko 100 mg/kg djelotvorne tvari izoksazolina. Tipičnije, veća doza sastava će sadržavati dozu od oko 10 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 10 mg/kg do oko 30 mg/kg djelotvorne tvari izoksazolina. U jednom ostvarenju, hvelika doza sastava će sadržavati dozu od oko 15 mg/kg do oko 25 mg/kg po tjelesnoj masi djelotvorne tvari izoksazolina. To je sasvim unutar rutinske vještine liječnika da odredi pojedini dozni režim za određenog domaćina i parazit.
U raznim ostalim ostvarenjima prema izumu, postupci i uporabe prema izumu će uključivati davanje mekanog veterinarskog pripravka za žvakanje, koji sadrži djelotvorne tvari sistemskog djelovanja, koje djeluju protiv unutrašnjih parazita (endoparaziticidne) uključujući. Ali bez ograničenja na sljedeće: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
Općenito, tdjelotvorna tvar koja djeluje protiv unutrašnjih parazita, može biti uključena u sastav za dostavu doze od oko 0,05 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0,5 mg/kg do oko 50 mg/kg od tjelesne mase životinje. U ostalim ostvarenjima, endoparaziticidna djelotvorna tvar će tipično biti prisutna u količini dostatnoj za dostavu doze od oko 0,05 mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg ili oko 0,5 mg/kg do oko 50 mg/kg po tjelesnoj težini životinje.
U određenim ostvarenjima prema izumu gdje je endoparaziticidna djelotvorna tvar vrlo snažan spoj kao što je to makrociklički lakton, djelotvorna tvar će biti prisutna u koncentraciji za davanje doze od oko 0,001 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 0,001 mg/kg do oko 0,1 mg/kg ili oko 0,001 mg/kg do oko 0,01 mg/kg. U još daljnjim ostvarenjima, djelotvorna tvar je prisutna u količini dovoljnoj za dostavu doze od oko 0,01 mg/kg do oko 2 mg/kg ili oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg po tjelesnoj masi životinje. U još nekim ostvarenjima, djelotvorna tvar može biti prisutna u količini za dostavu doze od oko 1 µg/kg do oko 200 µg/kg ili oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg mase životinje.
U jednom ostvarenju prema izumu, postupci i uporabe prema izumu obuhvaćaju djelotvornu tvar izoksazolina, koja pruža zaštitu od najmanje 90% učinkovitosti protiv buha (C. felis) za najmanje 30 dana ili najmanje 36 dana kako se mjeri protiv netreatiranog suzbijanja prema postupcima opisanima u primjerima. U drugačijem ostvarenju, mekani sastavi za žvakanje prema izumu rješavaju najmanje 90% učinkovitosti protiv buha za najmanje 44 dana ili za najmanje 58 dana.
U određenim ostvarenjima prema izumu, rješavaju se postupci i uporabe koji obuhvaćaju djelotvornu tvar izoksazolina što donosi veliku razinu učinkovitosti protiv buha za vremenske periode čak do 60 dana. Primjerice, u jednom ostvarenju, sastavi prema izumu donose učinak od najmanje 90% protiv buha za najmanje 72 dana. U ostalim ostvarenjima, sastavi prema izumu pružaju učinak od najmanje 90% protiv buha za najmanje 79 dana, najmanje 86 dana ili čak najmanje 93 dana.
U još daljnjim ostvarenjima, vrlo dugotrajni oralni pripravci prema izumu pružaju učinak od najmanje 90% protiv fbuha za najmanje oko 100 dana, najmanje oko 107 dana ili čak najmanje oko 114 dana.
U još nekom ostvarenju, postupci i uporabe prema izumu koji obuhvaćaju djelotvornu tvar izoksazolina donose učinkovitost od najmanje oko 95% protiv buha (C. felis) za najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana. U još jednom ostvarenju, postupci i uporabe prema izumu pružaju učinkovitost od najmanje oko 95% protiv buha za najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana ili najmanje oko 72 dana. U još nekim ostvarenjima, postupci i uporabe prema izumu donose učinkovitost od najmanje 95% protiv buha za najmanje oko 79 dana, najmanje oko 86 dana ili čak oko 93 dana ili dulje. Primjerice, postupci i uporabe prema izumu gdje sastavi sadrže veće doze djelotvorne tvari izoksazolina, kada se primjenjuju mogu pružiti učinkovitost od najmanje oko 95% protiv buha za najamnje oko 100 dana, ili čak najmanje oko 107 dana ili dulje.
U još jednom drugačijem ostvarenju prema izumu, postupci i uporabe prema izumu obuhvaćaju davanje sastava koji sadrži djelotvornu tvar izoksazolina, pružaju oko 100% učinkovitosti protiv buha za najmanje oko 23 dana, najmanje oko 30 dana ili najamnje oko 36 dana. U još nekim ostvarenjima, postupci i uporabe ovog prema izumu donose učinkovitost od oko 100% protiv buha za najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana ili najmanje oko 72 dana.
U sljedećem ostvarenju prema izumu, postupci i uporabe ovog prema izumu, koji obuhvaćaju davanje oralnog sastava koji sadrži djelotvornu tvar izoksazolina, donose učinkovitost od najmanje oko 90% protiv krpelji (uključujući, bez ograničenja na sljedeće: Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus i Ixodes holociklus) za najmanje oko 23 dana. Još tipičnije, sastavi će pružati učinkovitost od najmanje oko 90% protiv krpelji za najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana. U još sljedećem ostvarenju, postupci i uporabe ovog prema izumu će davati učinkovitost od najmanje oko 95% za najmanje oko 23 dana, najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana.
U nekim ostvarenjima, postupci i uporabe ovog prema izumu, koji obuhvaćaju davanje sastava koji uključuje djelotvornu tvar izoksazolina, pružaju učinkovitost protiv krpelji od najmanje oko 90% za najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana, ili najmanje oko 72 dana. U ostalim ostvarenjima, postupci i uporabe ovog prema izumu pružaju učinkovitost protiv krpelji od najmanje oko 90% za najmanje oko 79 dana, najmanje oko 86 dana ili najmanje oko 93 dana. U ostalim ostvarenjima, postupci i uporabe ovog prema izumu pružaju učinkovitost protiv krpelji od najmanje oko 95% za najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana, najmanje oko 72 dana ili čak najmanje oko 79 dana. U nekim drugim ostvarenjima, postupci i uporabe ovog prema izumu s velikil dozama djelotvorne tvari izoksazolina, mogu pribaviti učinkovitost protiv krpelji od najmanje 90%, najmanje 95% ili čak 100% za najmanje oko 100 dana ili čak za najmanje oko 107 dana, ovisno o vrsti krpelji. Ova vrlo velika razina učinkovitosti protiv krpelji za tako produljeno vrijeme trajanja od oralne doze je udarna i bez premca u brzom oslobađanju oralnih doznih oblika. Nadalje, postupci i uporabe ovog prema izumu su iznenađujući učinkoviti protiv krpelji koje je teško suzbijati, uključujući Amblyomma americanum i ostale.
U još daljnjem ostvarenju ovog prema izumu, postupci i uporabe oprema izumu, koji obuhvaćaju kombinaciju djelotvorne tvari izoksazolina s djelotvornom tvari makrocikličkih laktona, pružat će učinkovitost od najmanje oko 90% protiv okruglih crva (Toksocara canis), štapićastih crva (Trichuris vulpis) ili kukastih crva (Ancilostoma caninum) dok se također suzbijaju ektoparaziti (npr. buhe i krpelji) s velikom razinom učinkovitosti, kao što je gore opisano. U drugačijem ostvarenju, postupci i uporabe ovog prema izumu obuhvaćaju djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji s makrocikličkim laktonima, pružit će učinkovitost od najmanje 95% protiv okruglih crva (Toksocara canis), štapićastih crva (Trichuris vulpis) ili kukastih crva (Ancilostoma caninum). U još drugačijem ostvarenju, postupci i uporabe ovog prema izumu, pribavit će učinkovitost od čak 100% protiv Dirofilaria immitis (srcoliki crvi), dok se također suzbijaju buhe i krpelji s velikom razinom učinkovitosti (vidi gore). Time, davanje mekanih pripravaka za žvakanje prema izumu, spriječit će infekcije srcolikim crvima i suzbiti infekcije od endoparazita, pri čemu se također suzbijaju i ektoparaziti (e.g. buhe i krpelji).
U sljedećem ostvarenju, postupci i uporabe ovog prema izumu, koji obuhvaćaju najmanje jednu djelotvornu tvar endoparaziticida sistemskog djelovanja, sa ili bez djelotvorne tvari izoksazolina, uključujući jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihove kombinacije, pružit će učinkovitost od najmanje oko 90% protiv okruglih crva ( Toksocara canis), štapićastih crva (Trichuris vulpis) ili kukastih crva (Ancilostoma caninum). U drugom ostvarenju, postupci i uporabe ovog prema izumu, koji obuhvaćaju davanje najmanje jedne djelotvorne tvari endoparaziticida sistemskog djelovanja uključujući jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jednu ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila ili jednu ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihove kombinacije, sa ili bez djelotvorne tvari izoksazolina, davat će učinkovitost od najmanje 95% protiv okruglih crva (Toksocara canis), štapićastih crva (Trichuris vulpis) ili kukastih crva (Ancilostoma caninum). U još drugačijem ostvarenju, postupci i uporabe ovog prema izumu, koji obuhvaćaju davanje mekanog pripravka za žvakanje, šti uključuje jednu ili više djelotvornih tvari makrocikličkih laktona u kombinaciji s djelotvornom tvari izoksazolina, priskrbit će učinkovitost od čak do 100% protiv Dirofilaria immitis (srcoliki crvi) dok se također suzbijaju buhe i krpelji s velikom razinom učinkovitosti (vidi gore).
Pomoću "liječenja" ili "obrade" ili "tretmana" inamjerava se primjenjivati ili davati životinji sastav prema izumu, koja ima parazitnu zarazu, u svrhu oslabljivanja parazita ili za smanjenje broja parazita koji su zarazili životinju podvrgnutu tom tretmanu. Primjećeno je da sastavi prema izumu mogu biti korišteni za prevenciju i suzbijanje takvih parazitnih zaraza.
Pripravci prema izumu se daju u paraziticidnim učinkovitim količinama koje su pogodne za suzbijanje parazita o kojem se radi, do željenog opsega, kako se dolje opisuje. U svakom vidu prema izumu, spojevi i sastavi prema ovom izumu, mogu biti primjenjeni protiv samo jednog štetočine ili na njihovu kombinaciju.
Pripravci prema izumu, mogu se davati kontinuirano, za liječenje ili prevenciju parazitnih infekcija ili zaraza. Na taj način, pripravci prema izumu dostavljaju životinji koja to treba, učinkovitu količinu djelatvornih spojeva za suzbijanje ciljanog parazita.
Primjeri
Izum se dalje opisuje pomoću sljedećih neograničavajućih primjera koji dalje ilustriraju izum, i nije im namjera, niti bi trebali biti tako shvaćeni, da ograničavaju opseg izuma.
Mekani proizvodi za žvakanje sadrže djelotvornu tvar izoksazolina 4-[5-[3-kloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid (Spoj A) kao reprezentativni spoj izoksazolina, sam ili u kombinaciji s makrocikličkim laktonom, koji se priprema zajedno s različitim nedjelatnim pomoćnim sredstvima i procjenjuje se za učinkovitost u suzbijanju endoparazita i ektoparazita kod mačaka i pasa. Dodatno, mekani pripravci za žvakanje sadrže jedan ili više paraziticida koji su djelotvorni protiv endoparazita, kada se pripravljaju i procjenjuju za učinkovitost protiv različitih unutrašnjih parazita.
Primjer 1: Pripravljanje mekanih veterinarskih formulacija za žvakanje
Mekana formulacija za žvakanje iz Tablice 1, pripravlja se pomoću sljedećeg postupka:
Djelotvorne tvari i kalijev sorbat (ako je prisutan) otope se u odgovarajućoj količini otapala pomoću miješanja na sobnoj temperaturi. U miješalici se miješaju punila (npr. usitnjeni sojini proteini i/ili škrob) zajedno na sobnoj temperaturi dok se ne sastave, zatim se dodaju ostali nedjelatni sastojci i prethodno napravljena otopina djelotvornih tvari i kalijevog sorbata (ako je prisutan) u mješavinu. Mješavina se dalje trese i miješa dok se svi sastojci dobro sastave i stvore smjesu nalik na tijesto.
Smjesa slična tijestu se tada oblikuje u pojedine mekane jedinice doze za žvakanje u nominalnim veličinama od 0,5 g, 1 g i 4 g. Formulacije u Tablicama 2 – 24, mogu se pripraviti sličnim postupcima. U donjim tablicama skraćenica „QS“ znači „Quantum sufficit“, što je namijenjeno da označuje kako se količina odgovarajućeg sastojka može namještati u svrhu dovođenja sastava do 100% (masa/masa).
Tablica 1
[image]
Tablica 2
[image]
Tablica 3
[image]
Tablica 4
[image]
Tablica 5
[image]
Tablica 6
[image]
Tablica 7
[image]
Tablica 8
[image]
Tablica 9
[image]
Tablica 10
[image]
Tablica 11
[image]
Tablica 12
[image]
Tablica 13
[image]
Tablica 14
[image]
Tablica 15
[image]
Tablica 16
[image]
Tablica 17
[image]
Tablica 18
[image]
Tablica 19
[image]
Tablica 20
[image]
Tablica 21
[image]
Tablica 22
[image]
Tablica 23
[image]
Tablica 24
[image]
Tablica 25
[image]
Tablica 26
[image]
Tablica 27
[image]
Tablica 28
[image]
Tablica 29
[image]
Tablica 30
[image]
Tablica 31
[image]
Tablica 32
[image]
Tablica 33
[image]
Tablica 34
[image]
Tablica 35
[image]
Tablica 36
[image]
Tablica 37
[image]
Tablica 38
[image]
Tablica 39
[image]
Tablica 40
[image]
Tablica 41
[image]
Tablica 42
[image]
Tablica 43
[image]
Tablica 44
[image]
Tablica 45
[image]
Tablica 46
[image]
Tablica 47
[image]
Tablica 48
[image]
Tablica 49
[image]
Primjer 2: Učinkovitost mekanih sastava za žvakanje koji sadrže Spoj A, protiv buha
( Ctenocephalides felis ) i krpelji (Dermacentor variabilis) na psima.
Proučavano je šesnaest biglova kako bi se odredila učinkovitost mekanih veterinarskih pripravaka za žvakanje, koji sadrže Spoj A, protiv izazvanih zaraza sa Dermacentor variabilis i Ctenocephalides felis.
Ustanovljene su četiri ispitne skupine koje su imale svaka po četiri psa. Psi u Skupini 1 nisu bili tretirani. Psi u Skupinama 2, 3 i 4 tretirani su mekanim sastavima za žvakanje opisanim u Tablici 6 s nominalnim veličinama od 0,5 g i 1 g za sadržaj Spoja A pri koncentracijama od 7,35 mg/jedinica žvakanja i 14,7 mg/jedinica žvakanja, prema svakom po redu, za dostavu doza od otprilike 1,5 mg/kg, 2,5 mg/kg ili 3,5 mg/kg. Svi psi su tretirani jednom na Dan 0.
Svi psi su zaraženi s otprilike 100 C. felis na Dane 1, 8, 15, 22, 29, 35, 43, 57 i 71. Svi psi su bili zaraženi također s otprilike 50 D. variabilis na Dane 1, 7, 14, 21, 28, 34 i 42. Preprojani su krpelji i buhe nakon odstranjivanja u Danima 2, 9, 16, 23, 30, 36 i 44. Buhe su prebrojane nakon odstranjivanja za sve ispitne skupine na dane 58 i 72. Učinkovitost za buhe je nabrojana u Tablici 50 i učinkovitost za krpelji je nabrojana u donjoj Tablici 51. Postotak smanjenja (također se odnosi na učinkovitost) protiv buha bio je 100% kroz i uključujući Dan 30 za sve ispitne skupine (vidi Tablicu 50). Postotak smanjenja protiv buha bio je iznad 95% kroz Dan 44 za sve skupine i iznad 95% kroz Dan 58 za Skupine 3 i 4. Postotak smanjenja protiv krpelji bio je veći od 90% kroz i uključujući Dan 30 (vidi Tablicu 51) za sve ispitne Skupine i ostaje iznad 90% kroz Dan 36 za Skupine 3 i 4.
Ova proučavanja pokazuju da su mekani pripravci za žvakanje, koji sadrže spoj izoksazolina (Spoj A) s tri različite doze pribavili odlične rezultate protiv buha i krpelji kod pasa.
[image]
Primjer 3: Učinkovitost i brzina smrtnog djelovanja mekanih pripravaka za žvakanje, koji sadrže Spoj A protiv buha (Ctenocephalides felis) na psima.
Slijedom postupka vrlo sličnog onomu opisanom u gornjem Primjeru 2, biglovi su proučavani kako bi se odredila učinkovitost i brzina smrtnog djelovanja na izazvane zaraze buhama Ctenocephalides felis.
Ustanovljene su tri ispitne skupine. Psi u Skupini 1 nisu tretirani. Psi u Skupinama 2 i 3 tretirani su s mekanim pripravcima za žvakanje, koji sadrže Spoj A opisan u Tablicama 7 i 8, po odgovarajućem redu, s koncentracijama za dostavljanje doze od otprilike 2,5 mg/kg. Skupine 1 i 2 imale su 12 pasa u svakoj i Skupina 3 je sadržavala 4 psa. Svi psi su tretirani jednom u Danu 0.
Svi psi su zaraženi s otprilike 75 C. felis na Dane 0 i7. Psi u Skupini 3 i psi u premještenim podskupinama iz Skupina 1 i 2, također su zaraženi s oko 75 C. felis na Dane 14, 21 i 28. Buhe su prebrojane nakon odstranjivanja sa odabranih primjeraka nakon 30 minuta, 4 sata, i 12 sati, nakon tretmana ili zaraze u danima 0 i 7. Na Dane 14, 21 i 28, buhe su prebrojane nakon odstranjivanja s odabranog primjerka za 8 i 12 sati nakon zaraze. Podaci pokazuju da su pripravci počeli djelovati nakon 30 minuta od početka liječenja na Dan 0 i da 12 sati nakon primjene pripravka, učinkovitost na buhe bila je utvrđena kao 100%. Sljedeće zaraze u kasnijim vremenskim točkama, pripravak je počeo djelovati unutar 30 minuta, i nakon 12 sati nakon zaraze na Dane 7, 14 i 21, postignuta je učinkovitost od 98%.
Primjer 4: Učinkovitost mekanih pripravaka za žvakanje, koji sadrže Spoj A protiv Amblyomma americanum krpelji na psima.
Slijedom postupka koji je vrlo sličan onome opisanom u gornjem Primjeru 2 s formulacijom za žvakanje opisanom u Tablici 10, šesnaest biglova je proučavano kako bi se odredila učinkovitost mekanog veterinarskog sastava za žvakanje, koji sadrži Spoj A protiv izazvanih zaraza Amblyomma americanum („lone star“ krpelj).
Ustanovljene su dvije ispitne skupine, gdje je svaka imala po osam pasa. Psi u Skupini 1 nisu bili tretirani. Psi u Skupini 2 treatirani su jednom na Dan 0 s mekanim pripravcima za žvakanje, koji sadrže Spoj A u koncentracijama za dostavu doze od otprilike 2,5 mg/kg. Psi u obje Skupine su bili zaraženi s oko 50 Amblyomma americanum na Dane 1, 7, 14, 21, 28 i 35. Krpelji su prebrojane na Dane 2, 9, 16, 23, 30 i 38. Postotak djelovanja tretiranih Skupina prema netretiranoj Skupini 48 sati nakon zaraze prešao je 91% na Dane 2, 9, 16 i 23, s vrijednostima postotka učinkovitosti od 99,2, 98,7, 99.4 i 91,7, po odgovarajućem redu (p-vrijednosti ≤ 0,001). Na Dan 38 postotak učinkovitosti je izmjeren na 89.7%. Proučavanje pokazuje da pripravci za žvakanje prema izumu pridonose odličnom suzbijanju Amblyomma americanum u periodu od 30 Dana.
Primjer 5: Učinkovitost mekanih pripravaka za žvakanje, koji sadrže Spoj A protiv Ixodes holociklus krpelji na psima.
Nakon postupka sličnog onom opisanom u gore navedenom Primjeru 2 i Primjeru 3, s formulacijama za žvakanje opisanima u Tablicama 10 i 13, dvadeset četiri pasa je proučavano kako bi se odredila učinkovitost za dva mekana veterinarska pripravka za žvakanje, koji sadrže samo Spoj A i Spoj A u kombinaciji s milbemicin oksimom (Tablice 10 ili 13), protiv izazvanih zaraza sa Ixodes holociklus.
Ustanovljene su tri ispitne skupine s osam pasa u svakoj skupini. Skupina 1 nije bila tretirana. Psi u Skupini 2 tretirani su na Dan 0 s mekanim pripravkom za žvakanje, koji sadrži samo Spoj A za dobavu doze od najamnje 2,5 mg/kg tjelesne mase i psi u Skupini 3 su tretirani na Dan 0 s mekanim pripravkom za žvakanje, koji sadrži kombinaciju Spoja A i milbemicin oksima za dostavu doze od najmanje 2,5 mg/kg tjelesne mase za Spoj A i najmanje 0,5 mg/kg tjelesne mase za milbemicin oksim.
Psi u tri Skupine bili su zaraženi s otprilike 50 Ixodes holociklus na Dane 1, 7, 14, 21, 28 i 35. Krpelji su izbrojene nakon 24 sata, 48 sati i 72 sati nakon zaraze u Danima 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 30, 31, 36, 37 i 38.
Ispitna Skupina 2 (sam Spoj A) pokazuje postotak djelovanja od najmanje 99,2% za 72 sati nakon zaraze na svim vremenskim točkama mjerenja. Nakon 48 sati od zaraze, psi u Skupini 2 imali su postotak učinkovitosti od najmanje 98,7% na svim vremenskim točkama mjerenja. Za 24 sati nakon zaraze, psi u Skupini 2 imali su učinkovitost od najmanje 95,8% na Dane 1, 8, 15 i 22.
Ispitna Skupina 3 (Spoj A i milbemicin oksim) pokazala je učinkovitost od najmanje 98,0 % 72 sati nakon zaraze na svim vremenskim točkama. Za 48 sati nakon zaraze, psi u Skupini 3 pokazali su učinkovitost od najmanje 99,1% za sve vremenske točke. Za 24 sati nakon zaraze, psi u Skupini 3 imali su djelovanje od najmanje 96,1% za sve vremenske točke. Ovaj Primjer pokazuje izvanredno djelovanje mekanih pripravaka za žvakanje prema izumu protiv krpelji za trajanje od najmanje 38 Dana nakon liječenja. Opseg i trajanje učinka od jedne oralne doze je izvanredno i neočekivano.
Primjer 6: Dugotrajno djelovanje mekanog pripravka za žvakanje, koji sadrži Spoj A protiv Amblyomma americanum i Dermacentor variabilis na psima.
Učinkovitost mekanog pripravka za žvakanje prema izumu, koji sadrži veću koncentraciju djelotvorne tvari protiv dvije vrste krpelji, procjenjivala se uporabom postupka sličnog onome kakav je opisan gore u Primjerima 2 i 3, s formulacijama za žvakanje opisanima u Tablicama 30, 31 i 32. Četrdeset dva bigla su svrstani u sedam Skupina po šest pasa u svakoj. Skupine 1 i 2 služile su kao probne bez tretmana. Skupine 3, 4 i 5 su tretirane svaka na Dan 0 s tri različita sastava prema izumu opisana u Tablicama 30, 31 i 32, prema odgovarajućem redu, koji sadrže Spoj A u količini za dostavu doze od oko 20 mg/kg tjelesne mase. Slično, na Dan 0, Skupine 6 i 7 su tretirane svaka s pripravcima opisanima u Tablicama 30 ili 32, koji sadrže Spoj A za dobavu doze od oko 20 mg/kg tjelesne mase.
Psi u Skupinama 1, 3, 4 i 5 bili su zaraženi s oko 50 A. americanum i psi u Skupinama 2, 6 i 7 bili su zaraženi s oko 50 D. variabilis na Dane 1, 42, 56, 70, 77, 84, 91 i 98. Psi u Skupinama 1, 2, 3, 6 i 7 također su zaraženi na Dan 105. Krpelji su izbrojane nakon odstranjivanja poslije 48 od tretiranja na Dan 2 i 48 nakon zaraze na Dane 44, 58, 72, 79, 86, 93, 100 i 107. Donje Tablice 52 i 53 pokazuju iznimno dugo trajanje djelovanja sastava prema izumu protiv A. americanum i D. variabilis. Učinkovitost prikazana protiv te dvije vrste krpelji je značajna za razmatranje jer su psi tretirani samo jednom na Dan 0.
[image]
Primjeri 7-12: Slijedom sličnih postupaka kakvi su opisani u Primjerima 2 i 3, oralni pripravci prema izumu su se pokazali kao vrlo učinkoviti protiv Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, Ixodes ricinus, Ixodes scapularis i Haemaphysalis longicornis na psima. Primjerice, uz dozu od 2,5 mg/kg, sastav za žvakanje prema Tablici 10, pokazao se kao učinkovit više od 95% kroz Dan 37 protiv D. sanguineus; učinkovit više od 95% kroz Dan 30 protiv D. reticulatus i D. variabilis; i učinkovitost od 100% protiv I. ricinus (99.6% na Dan 30 i 100.0% i opet na Dan 37); više od 98% kroz Dan 23 i više od 94% kroz Dan 30 protiv I. scapularis; i više od 95% kroz Dan 23 i više od 90% kroz Dan 30 protiv H. longicornis.
Primjer 13: Učinkovitost mekanih sastava za žvakanje, koji sadrže Spoj A u kombinaciji s makrocikličkim laktonom protiv Toxocara canis (obli crvi) na psima.
Tri ispitne skupine ustanovljene su sa po devet biglova koji su zaraženi s T. Canis. Psi u Skupini 1 nisu bili tretirani. Na Dan 0 u ispitivanju, psi u Skupini 2 su tretirani s mekanim sastavom za žvakanje, koji je opisan u Tablici 11 i sadrži 7,5 mg milbemicin oksima, djelotvornu tvar makrocikličkog laktona, po svakih 2 grama mekanog pripravka za žvakanje za dostavu doze od oko 0,5 mg/kg djelotvorne tvari po tjelesnoj masi životinje. Na Dan 0, psi u Skupini 3 su tretirani s mekanim pripravkom za žvakanje opisanim u Tablici 12, koji sadrži 7,5 mg milbemicin oksima i 37,5 mg Spoja A po svakih 2 grama pripravka za žvakanje za dostavu doze od 0,5 mg/kg milbemicin oksima i 2,5 mg/kg Spoja A. Nakon 8 Dana, psi su ispitani za prisutnost T. canis zaraze.
Psi u probnoj skupini (Skupina 1) sadržavali su od 6 do 32 odraslih T. canis crva (geometrijski 13,5). Niti jedan crv nije pronađen kod bilo kojeg psa u Skupini 2 i jedan crv je pronađen na psu u Skupini 3. Proučavanje pokazuje da su mekani sastavi za žvakanje, koji sadrže milbemicin oksim sam ili u kombinaciji s djelotvornom tvari izoksazolina (Spoj A), jako učinkoviti protiv zaraza s T. canis kod pasa.
Primjer 14: Djelotvornost mekanih sastava za žvakanje, koji sadrže Spoj A u kombinaciji s makrocikličkim laktonom protiv Trichuris vulpis (štapićasti crvi) kod pasa.
Tri ispitne skupine su ustanovljene od po osam pasa prirodno zaraženih s T. vulpis.
Psi u Skupini 1 nisu bili tretirani. Na Dan 0 od ispitivanja, psi iz Skupine 2 i 3 su bili tretirani s mekanim pripravcima za žvakanje opisanima u Primjeru 13, a koji sadrže sam milbemicin oksim (Skupina 2) ili kombinaciju milbemicin oksima sa Spojem A (Skupina 3) za dostavu doza od 0,5 mg/kg milbemicin oksima i 2,5 mg/kg Spoja A.
Nakona 7 Dana, psi su ispitani za prisutnost zaraze s T. vulpis. Sedam od pasa u Skupini 1 imali su najmanje devet crva T. vulpis. Broj parazita pokazuje da je sastav koji ima sam milbemicin oksim učinkovit više od 94 % protiv T. vulpis, dok mekani sastavi za žvakanje, koji imaju kombinaciju milbemicin oksima i Spoja A, pokazuju učinkovitost od više od 98% protiv T. vulpis. Ispitivanje pokazuje da su mekani sastavi za žvakanje, koji sadrže sam milbemicin oksim ili u kombinaciji s djelotvornom tvari izoksazolina (Spoj A), vrlo učinkoviti protiv T. vulpis.
Primjer 15: Učinkovitost mekanih sastava za žvakanje, koji sadrže Spoj A u kombinaciji s makrocikličkim laktonom protiv Ancilostoma caninum (kukasi crvi) kod pasa.
Tri ispitne skupine od po devet pasa bile su zaražene prirodno s A. caninum.
Psi u Skupini 1 nisu bili tretirani. Na Dan 0 od ispitivanja, psi u Skupinama 2 i 3 su tretirani s mekanim sastavima za žvakanje opisanih u Primjeru 13, koji sadrže sam milbemicin oksim (Skupina 2) ili kombinaciju milbemicin oksima i Spoja A (Skupina 3) za dostavu doza od 0,5 mg/kg milbemicin oksima i 2,5 mg/kg Spoja A.
Nakon 7 Dana, psi su procijenjeni za prisutnost zaraza s A. caninum.
Ispitivanje fekalnih uzoraka prije primjene mekanih sastava za žvakanje pokazalo je da psi kod proučavanja izbacuju ≥ 50 jajašaca kukastih crva po gramu fekalne tvari. Broj parazita pokazuje da sastav koji je sadržavao ili sam milbemicin oksim ili kombinaciju milbemicin oksima i Spoja A, ima učinkovitost od više od 95 % protiv A. caninum. Proučavanje pokazuje da su mekani sastavi za žvakanje, koji su sadržavali milbemicin oksim sam ili u kombinaciji s djelotvornom tvari izoksazolina (Spoj A), vrlo učinkoviti protiv A. caninum.
Primjer 16: Učinkovitost mekanih sastava za žvakanje, koji sadrže Spoj A u kombinaciji s makrocikličkim laktonom protiv Dirofilaria immitis (srcoliki crvi) kod pasa.
Ustanovljene su tri ispitne skupine od po osam pasa zaraženih s D. immitis. Psi u Skupini 1 nisu bili tretirani. Na Dan 0 ispitivanja, psi u Skupini 2 bili su tretirani s mekanim sastavom za žvakanje opisanim u Tablici 33, sadržavajući 7,5 mg milbemicin oksima, djelotvornu tvar makrocikličkog laktona, po svakih 2 grama mekanog pripravka za žvakanje za dobavu doze od oko 0,5 mg/kg djelotvorne tvari po tjelesnoj masi životinje. Psi u Skupini 3, bili su tretirani s mekanim sastavom za žvakanje, opisanom u Tablici 34, koji sadrži 7,5 mg milbemicin oksima i 37,5 mg Spoja A, po svakih 2 grama pripravka za žvakanje za dostavu doza od 0,5 mg/kg milbemicin oksima i 2,5 mg/kg Spoja A na Dan 0 od ispitivanja.
Nakon 119 Dana, psi su bili procijenjeni za prisutnost zaraze s D. immitis. Psi u probnoj Skupini 1 pokazivali su od 0 do 15 odraslih crva D. immitis (geometrijski prosjek od 2,4). Odrasli crvi su bili otkriveni na 5 do 8 probnih životinja. Niti jedan crv nije otkriven kod bilo kojeg tretiranog psa u Skupinama 2 i 3. Stoga, ispitivanje pokazuje da su mekani sastavi za žvakanje, koji sadrže sam milbemicin oksim ili isti u kombinaciji s djelotvornom tvari izoksazolina (Spoj A), vrlo učinkoviti protiv D. immitis (srcoliki crvi) na psima.
Primjer 17: Učinkovitost mekanih sastava za žvakanje, koji sadrže kombinaciju moksidektina i milbemicin oksima protiv Dirofilaria immitis (srcoliki crvi) na psima.
Slijedom postupka sličnog onome u Primjeru 16, učinkovitost mekanih pripravaka za žvakanje, koji sadrže moksidektin i milbemicin oksim, bili su procijenjeni protiv D. immitis na psima. Psi u tretiranoj Skupini su liječeni s mekanim pripravcima za žvakanje, koji sadrže moksidektin ili milbemicin oksim, opisani u Tablicama 35 i 36 za pribavljanje doza od 40 mikrograma/kg moksidektina i 500 mikrograma/kg milbemicin oksima. Kao zaključak proučavanja, pronađeno je da mekani sastavi za žvakanje imaju visoku razinu učinka u suprotnosti prema netretiranoj probnoj Skupini.
Primjer 18: Učinkovitost mekanih sastava za žvakanje, koji sadrže kombinaciju ivermektina i milbemicin oksima protiv Dirofilaria immitis (srcoliki crvi) na psima.
Slijedom sličnog postupka opisanog u Primjeru 16, učinkovitost mekanih sastava za žvakanje sa sadržajem ivermektina i milbemicin oksima, procijenjena je protiv D. immitis na psima. Psi u tretiranoj Skupini su liječeni s mekanim sastavima za žvakanje, koji sadrže ivermektin ili milbemicin oksim opisane u Tablicama 37 i 39, za dobavu doza od 20 mikrograma/kg ivermektina i 500 mikrograma/kg milbemicin oksima. Na zaključenju proučavanja, mekani sastavi za žvakanje su ocijenjeni da imaju visoku razinu učinka u suprotnosti prema netretiranoj probnoj Skupini.
Kao što su neograničavajući gornji Primjeri pokazali, mekani veterinarski sastavi za žvakanje prema izumu, koji sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina, pokazuju superiornu dugotrajnu učinkovitost protiv ektoparazita na sisavcima (primjerice pas i mačka), i sastavi koji sadrže najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina u kombinaciji s djelotvornom tvari makrocikličkog laktona, vrlo su učinkoviti protiv endoparazita kod sisavaca.
Izum je dodatno objašnjen sa sljedećim nabrojanim stavkama:
1. Mekani veterinarski sastav za žvakanje za liječenje i/ili prevenciju parazitnih infekcija ili zaraza kod životinja, sadrži sljedeće:
a)
(i) najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina formule (I):
[image]
gdje su:
A1, A2, A3, A4, A5 i A6 neovisno odabrani iz skupine koju čine CR3 i N, pod uvjetom da najviše 3 od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su N;
B1, B2 i B3 su neovisno odabrani iz skupine koju čine CR2 i N;
W je O ili S;
R1 je C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C7 alkilcikloalkil ili
C4-C7 cikloalkilalkil, svaki opcijski supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R6;
svaki R2 je neovisno H, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C1-C6 alkoksi,
C1-C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 haloalkiltio, C1-C6 alkilsulfinil,
C1-C6 haloalkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C1-C6 haloalkilsulfonil, C1-C6 alkilamino,
C2-C6 dialkilamino, C2-C4 alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R3 je neovisno H, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil,
C3-C6 halocikloalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 haloalkiltio,
C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 haloalkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C1-C6 haloalkilsulfonil,
C1-C6 alkilamino, C2-C6 dialkilamino, -CN ili -NO2;
R4 je H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil,
C4-C7 alkilcikloalkil, C4-C7 cikloalkilalkil, C2-C7 alkilkarbonil ili
C2-C7 alkoksikarbonil;
R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil,
C4-C7 alkilcikloalkil ili C4-C7 cikloalkilalkil, svaki opcijski supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R7; ili
R4 i R5 se uzimaju zajedno s dušikom na kojega su priključeni, za tvorbu prstena koji se sastoji od 2 do 6 atoma ugljika i opcijski s jednim dodatnim atomom odabranim iz skupine koju čine N, S i O, gdje je navedeni prsten opcijski supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine: C1-C2 alkil, halogen, -CN, -NO2 i
C1-C2 alkoksi;
svaki R6 je neovisno halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio,
C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, -CN ili -NO2;
svaki R7 je neovisno halogen; C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio,
C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C1-C6 alkilamino, C2-C8 dialkilamino,
C3-C6 cikloalkilamino, C2-C7 alkilkarbonil, C2-C7 alkoksikarbonil,
C2-C7 alkilaminokarbonil, C3-C9 dialkilaminokarbonil, C2-C7 haloalkilkarbonil,
C2-C7 haloalkoksikarbonil, C2-C7 haloalkilaminokarbonil,
C3-C9 dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2;
ili Q2;
svaki R8 je neovisno halogen, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltio,
C1-C6 haloalkiltio, C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 haloalkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil,
C1-C6 haloalkilsulfonil, C1-C6 alkilamino, C2-C6 dialkilamino, C2-C4 alkoksikarbonil,
-CN ili -NO2;
svaki R9 je neovisno halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil,
C3-C6 halocikloalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 haloalkiltio,
C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 haloalkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C1-C6 haloalkilsulfonil,
C1-C6 alkilamino, C2-C6 dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;
R10 je H; ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil,
C4-C7 alkilcikloalkil ili C4-C7 cikloalkilalkil, svaki opcijski supstituiran s jednim ili više halogena;
R11 je H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C7 alkilcikloalkil,
C4-C7 cikloalkilalkil, C2-C7 alkilkarbonil ili C2-C7 alkoksikarbonil;
R12 je H; Q3; ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil,
C4-C7 alkilcikloalkil ili C4-C7 cikloalkilalkil, svaki opcijski supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R7; ili
R11 i R12 se uzimaju zajedno s dušikom na kojega su priključeni, za tvorbu prstena koji se sastoji od 2 do 6 atoma ugljika i opcijski s jednim dodatnim atomom odabranim iz skupine koju čine N, S i O, gdje je navedeni prsten opcijski supstituiran s 1 do 4 supstituenta
odabrana iz skupine koju čine C1-C2 alkil, halogen, -CN, -NO2 i C1-C2 alkoksi;
Q1 je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklički prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani staljeni biciklički sustav prstenova, koji opcijski sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od najviše do jednog O, najviše do jednog S i najviše do tri N, gdje je svaki prsten ili sustav prstenova opcijski supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od R8;
svaki Q2 je neovisno fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten, gdje je svaki prsten opcijski supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R9;
Q3 je fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten, gdje je svaki prsten opcijski supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih od R9; i
n je 0, 1 ili 2; ili
(i) najmanje jedna djelotvorna tvar sistemskog djelovanja, koja je učinkovita protiv unutrašnjih parazita, pri čemu djelotvorna tvar sistemskog djelovanja, koja je učinkovita protiv unutrašnjih parazita, jest jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija; ili
(ii) kombinacija od najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina formule (I) i najmanje jedne djelotvorne tvari sistemskog djelovanja, gdje djelotvorna tvar sistemskog djelovanja je jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida ili jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija; i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
2. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 1, gdje:
W je O;
R4 je H ili C1-C6 alkil;
R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3;
svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CH;
R1 je C1-C6 alkil svaki opcijski supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od R6;
R6 je halogen ili C1-C6 alkil; i
B1, B2, B3 su neovisno CH, C-halogen, C-C1-C6 alkil, C-C1-C6 haloalkil, ili C-C1-C6 alkoksi.
3. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 1, gdje:
W je O;
R1 je CF3;
B2 je CH;
B1 je C-Cl;
B3 je C-CF3;
svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CH;
R4 je H; i
R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3.
4. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 1, gdje nosač obuhvaća jedno ili više punila, najmanje jedno sredstvo za pojačavanje okusa, najmanje jedno vezivo, jedno ili više otapala, jedan ili više tenzida, jedan ili više ovlaživača, opcijski antioksidant, te opcijski konzervans.
5. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 4, gdje jedno ili više punila su čisti sojini proteini, kukuruzni škrob, ili njihova mješavina.
6. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 4, gdje vezivo je polivinilpirolidon ili polietilen-glikol, ili njihova kombinacija.
7. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 4, gdje otapalo je tekući polietilen-glikol, ili kaprilični/kaprički triglicerid, ili njihova kombinacija.
8. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 4, gdje tenzid je polietilen-glikol-hidroksistearat.
9. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 4, gdje ovlaživač je glicerin.
10. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 4, gdje sredstvo za pojačavanje okusa je umjetan okus mesa ili okus govedine.
11. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 4, gdje sastav obuhvaća sljedeće:
a) punilo odabrano od sljedećih: kukuruzni škrob, predželatinizirani kukuruzni škrob, kukuruzno brašno s glutenom i čisti sojini proteini, ili njihova kombinacija;
b) otapalo odabrano od sljedećih: tekući polietilen-glikoli, propilen-glikol, propilen-karbonat, kaprilični/kaprički trigliceridi, kaprilični/kaprički/linoleinski trigliceridi, kaprilični/kaprički/sukcinski trigliceridi, propil-glikol-dikaprilat, propil-glikol-dikaprat, glicerol-kaprilat, glicerol-kaprat i poliglikolizirani gliceridi, ili njihova kombinacija;
c) vezivo odabrano od sljedećih: polivinilpirolidon, polietilen-glikoli, kopolimeri vinil-acetata i vinilpirolidona, krumpirov škrob i kukuruzni škrob, ili njihova kombinacija;
d) ovlaživač odabran od sljedećih: glicerol, propilen-glikol, cetilni alkohol, glicerin-monostearat i polietilen-glikoli, ili njihova kombinacija;
e) tenzid odabran od sljedećih: gliceril-monooleat, esteri polioksietilen-sorbitanske masne kiseline, sorbitan-esteri, polivinilni alkohol, polisorbati, natrijev lauril-sulfat, kopolimeri etilen-oksida i propilen-oksida, propilen-glikol-monolaurat, glicerol-kaprilat, glicerol-kaprat, poliglikolizirani gliceridi i polietilen-glikol-hidroksistearat, ili njihova kombinacija;
f) prirodan ili umjetni okus govedine ili mesa.
12. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 11, gdje sastav sadrži spoj formule (I) u koncentraciji od oko 1 maseni % do oko 20 masenih %.
13. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 12, gdje:
a) punilo je kombinacija kukuruznog škroba i čistih sojinih proteina te se nalazi u koncentraciji od oko 30% do oko 50% (masa/masa);
b) otapalo je mješavina tekućeg polietilen-glikola i kapriličnih/kapričkih triglicerida te se nalazi u koncentraciji od oko 5% do oko 20% (masa/masa);
c) vezivo je polietilen-glikol ili polivinilpirolidon, ili njihova kombinacija, te se nalazi u koncentraciji od oko 5% do oko 15% (masa/masa);
d) ovlaživač je glicerin i nalazi se u koncentraciji od oko 5% do oko 20% (masa/masa);
e) tenzid je polietilen-glikol-12-hidroksistearat ili polioksil-hidrogenizirano ricinusovo ulje te se nalazi u koncentraciji od oko 1% do oko 5% (masa/masa);
14. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 12, gdje se spoj formule (I) nalazi u koncentraciji od oko 1 maseni % do oko 5 masenih %.
15. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 12, gdje se spoj formule (I) nalazi u koncentraciji od oko 10 masenih % do oko 20 masenih %.
16. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 1, gdje sastav obuhvaća djelotvornu tvar sistemskog djelovanja, koja je učinkovita prema odabranima iz skupine koju čine: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
17. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 1, gdje sastav obuhvaća kombinaciju od najmanje jedne djelotvorne tvari izoksazolina formule (I) i najmanje jedne djelotvorne tvari sistemskog djelovanja odabrane iz skupine koju čine: jedan ili više makrocikličkih laktona, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, jedan ili više benzimidazola, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
18. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 17, gdje makrociklički lakton je eprinomektin, avermektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin-oksim, ili moksidektin, ili njihova kombinacija.
19. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema stavku 1, gdje djelotvorna tvar izoksazolina je 4-[5-[3-kloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluorometil) amino] etil]-1-naftalenkarboksamid, a djelotvorna tvar sistemskog djelovanja je avermektin, milbemicin-oksim ili moksidektin, ili njihova kombinacija.
20. Postupak liječenja i/ili prevencije parazitnih infekcija i/ili zaraza kod životinja, gdje se daje životinji učinkovita količina mekanog veterinarskog sastava za žvakanje prema stavku 1.
21. Postupak prema stavku 20, gdje sastav obuhvaća djelotvornu tvar izoksazolina, pri čemu ta djelotvorna tvar izoksazolina je 4-[5-[3-kloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluorometil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid.
22. Postupak prema stavku 20, gdje mekani veterinarski sastav za žvakanje obuhvaća djelotvornu tvar sistemskog djelovanja, koja je odabrana iz skupine koju čine: jedan ili više spojeva avermektina ili milbemicina, jedna ili više djelotvornih tvari benzimidazola, jedan ili više spojeva spinozina, jedan ili više spojeva spinozoida, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klozantel, klorsulon, jedna ili više djelotvornih tvari amino-acetonitrila, jedan ili više regulatora rasta kukaca, jedan ili više neonikotinoida i jedna ili više djelotvornih tvari ariloazol-2-il-cijanoetilamina, ili njihova kombinacija.
23. Postupak prema stavku 20, gdje su paraziti buhe ili krpelji.
24. Postupak prema stavku 20, gdje su paraziti iz sljedećih vrsta parazita: nematodi, cestodi, trematodi ili filarijalni paraziti.
25. Uporaba spoja formule (I) prema stavku 1, koja je za proizvodnju mekanog veterinarskog pripravka za žvakanje za liječenje i/ili prevenciju parazitnih infekcija i/ili zaraza kod životinja.

Claims (20)

1. Mekani veterinarski sastav za žvakanje za liječenje i/ili prevenciju parazitnih infekcija ili zaraza kod životinja, naznačen time da obuhvaća sljedeće: a) najmanje jednu djelotvornu tvar izoksazolina formule (I): [image] gdje: W je O; R1 je CF3, A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su svaki CR3; B2 je CH; svaki B1 i B3 su CR2; svaki R3 je neovisno H ili C1-C4alkil; svaki R2 je neovisno halogen ili C1-C3haloalkil; R4 je H; R5 je C1-C4alkil opcionalno supstituiran s jednim ili više R7; i R7 se bira iz C2-C7alkilkarbonila, C2-C7alkoksikarbonila, C2-C7alkilaminokarbonila, C3- C9dialkilaminokarbonila, C2-C7haloalkilkarbonila, C2-C7haloalkoksikarbonila, C2-C7haloalkilaminokarbonila i C3-C9dihaloalkilaminokarbonila; b) farmaceutski prihvatljivog nosača gdje farmaceutski prihvatljivi nosač sadrži najmanje jedno ili više punila, najmanje jedan pojačivač okusa, najmanje jedno vezivo, jedno ili više otapala, jedan ili više surfaktanata, najmanje jedan ovlaživač, gdje se surfaktant bira iz polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata.
2. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da je svaki od A1, A2, A3, A4, A5 i A6 je CH; i R7 je C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil ili C3-C9dihaloalkilaminokarbonil.
3. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da je izoksazolinski aktivni agens Formule (I): [image]
4. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da je jedno ili više punila fino usitnjeni sojin protein kukuruzni škrob, ili njihova mješavina.
5. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da je vezivo polivinilpirolidon ili polietilen glikol, ili njihova kombinacija.
6. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da je otapalo tekući polietilen glikol, ili kaprilni/kaprinski triglicerid, ili njihova kombinacija.
7. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da je surfaktant polietilen glikol hidroksistearat.
8. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva , naznačen time da se surfaktant bira iz polioksi 8 stearata (PEG 400 monostearat), polioksil 40 stearat (PEG 1750 monostearat), polietilen glikol 12- hidroksistearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat.
9. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 8, naznačen time da je surfaktant polietilen glikol 12-hidroksistearat.
10. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 8, naznačen time da je surfaktant polietilen glikol 15 12-hidroksistearat.
11. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da je ovlaživač glicerin.
12. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da je sredstvo za pojačavanje okusa umjetan okus mesa ili okus govedine.
13. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 1, naznačen time da sastav obuhvaća sljedeće: a) punilo odabrano od: kukuruzni škrob, predželatinizirani kukuruzni škrob, kukuruzno brašno s glutenom i fino usitnjeni sojin protein, ili njihova kombinacija; b) otapalo odabrano od sljedećih: tekući polietilen glikoli, propilen glikol, propilen karbonat, kaprilni/kaprinski trigliceridi, kaprilni/kaprinski/linoleinski trigliceridi, kaprilni/kaprinski/sukcinski trigliceridi, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, glicerol kaprilat/kaprat i poliglikolizirani gliceridi, ili njihova kombinacija; c) vezivo odabrano od sljedećih: polivinilpirolidon, polietilen glikoli, kopolimeri vinil acetata i vinilpirolidona, krumpirov škrob i kukuruzni škrob, ili njihova kombinacija; d) ovlaživač odabran od sljedećih: glicerol, propilen glikol, cetilni alkohol, glicerin monostearat i polietilen glikoli ili njihova kombinacija; e) prirodan ili umjetni okus govedine ili mesa.
14. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 13, naznačen time da sastav sadrži spoj formule (I) u koncentraciji od oko 1 maseni % do oko 20 masenih %.
15. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 14, naznačen time da: a) punilo je kombinacija kukuruznog škroba i fino usitnjenog sojinog proteina te se nalazi u koncentraciji od oko 30% do oko 50% (masa/masa); b) otapalo je mješavina tekućeg polietilen glikola i kaprilnih/kaprinskih triglicerida te se nalazi u koncentraciji od oko 5% do oko 20% (masa/masa); c) vezivo je polietilen glikol ili polivinilpirolidon, ili njihova kombinacija, te se nalazi u koncentraciji od oko 5% do oko 15% (masa/masa); d) ovlaživač je glicerin i nalazi se u koncentraciji od oko 5% do oko 20% (masa/masa); e) surfaktant je polietilen glikol 12-hidroksistearat i nalazi se u koncentraciji od oko 1% do oko 5% (masa/masa);
16. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 14, naznačen time da se spoj formule (I) nalazi u koncentraciji od oko 1 maseni % do oko 5 masenih %.
17. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema zahtjevu 14, naznačen time da se spoj formule (I) nalazi u koncentraciji od oko 10 masenih % do oko 20 masenih %.
18. Sastav prema zahtjevu 1, naznačen time da se bira iz skupine [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
19. Mekani veterinarski sastav za žvakanje prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time da je za uporabu u liječenju i/ili prevenciji zaraze parazitima i/ili infekcije kod životinje.
20. Mekani veterinarski sastav za žvakanje za uporabu prema zahtjevu 19, naznačen time da su paraziti buhe ili krpelji.
HRP20140841AA 2012-02-06 2014-09-04 Antiparazitski oralni veterinarski sastavi koji sadrže sistematski djelujuće aktivne agense, načini i njihove uporabe HRP20140841B1 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261595463P 2012-02-06 2012-02-06
PCT/US2013/023969 WO2013119442A1 (en) 2012-02-06 2013-01-31 Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20140841A2 HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
HRP20140841B1 true HRP20140841B1 (hr) 2022-02-04

Family

ID=47684067

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20140841AA HRP20140841B1 (hr) 2012-02-06 2014-09-04 Antiparazitski oralni veterinarski sastavi koji sadrže sistematski djelujuće aktivne agense, načini i njihove uporabe
HRP20190164TT HRP20190164T1 (hr) 2012-02-06 2019-01-24 Paraziticidni oralni veterinarski sastavi koji obuhvaćaju djelatne tvari sa sustavnim djelovanjem, i načini njihove primjene
HRP20191004TT HRP20191004T1 (hr) 2012-02-06 2019-06-03 Paraziticidni oralni veterinarski pripravci koji sadrže djelatne tvari sustavnog djelovanja, postupci i njihove uporabe
HRP20210649TT HRP20210649T1 (hr) 2012-02-06 2021-04-23 Antiparazitski oralni veterinarski pripravci koji sadrže sistemski djelujuće aktivne agense, načini i njihove uporabe

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20190164TT HRP20190164T1 (hr) 2012-02-06 2019-01-24 Paraziticidni oralni veterinarski sastavi koji obuhvaćaju djelatne tvari sa sustavnim djelovanjem, i načini njihove primjene
HRP20191004TT HRP20191004T1 (hr) 2012-02-06 2019-06-03 Paraziticidni oralni veterinarski pripravci koji sadrže djelatne tvari sustavnog djelovanja, postupci i njihove uporabe
HRP20210649TT HRP20210649T1 (hr) 2012-02-06 2021-04-23 Antiparazitski oralni veterinarski pripravci koji sadrže sistemski djelujuće aktivne agense, načini i njihove uporabe

Country Status (52)

Country Link
US (7) US9233100B2 (hr)
EP (4) EP3216448B8 (hr)
KR (3) KR102030338B1 (hr)
CN (3) CN110251509A (hr)
AP (1) AP2014007874A0 (hr)
AR (3) AR089910A1 (hr)
AU (4) AU2013217633B2 (hr)
BR (2) BR122020022192B1 (hr)
CA (3) CA2863498C (hr)
CL (3) CL2014002087A1 (hr)
CO (1) CO7061080A2 (hr)
CR (1) CR20140369A (hr)
CY (3) CY1121800T1 (hr)
CZ (1) CZ308507B6 (hr)
DE (1) DE112013000869T5 (hr)
DK (5) DK179451B1 (hr)
DO (2) DOP2014000181A (hr)
EA (3) EA201991919A1 (hr)
EC (1) ECSP14016036A (hr)
ES (4) ES2515015B2 (hr)
FI (1) FI128926B (hr)
GB (2) GB2569249C (hr)
GE (1) GEP201706772B (hr)
GT (1) GT201400172A (hr)
HK (2) HK1223023A1 (hr)
HR (4) HRP20140841B1 (hr)
HU (5) HUE054367T2 (hr)
IL (2) IL233888A (hr)
LT (3) LT2811998T (hr)
MA (1) MA35923B1 (hr)
MD (3) MD4577C1 (hr)
ME (2) ME03389B (hr)
MX (2) MX2020002188A (hr)
MY (1) MY167560A (hr)
NI (3) NI201400841A (hr)
NO (2) NO344062B1 (hr)
NZ (4) NZ746271A (hr)
PE (1) PE20141907A1 (hr)
PH (1) PH12014501739A1 (hr)
PL (5) PL230178B1 (hr)
PT (5) PT2013119442B (hr)
RS (3) RS61949B1 (hr)
RU (2) RU2763496C2 (hr)
SE (2) SE539857C2 (hr)
SG (2) SG11201404595TA (hr)
SI (3) SI3216448T1 (hr)
TN (1) TN2014000336A1 (hr)
TR (2) TR201909461T4 (hr)
TW (3) TWI641370B (hr)
UA (1) UA119843C2 (hr)
UY (2) UY39500A (hr)
WO (1) WO2013119442A1 (hr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201903499T4 (tr) * 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) * 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
RU2693005C2 (ru) * 2012-12-19 2019-07-01 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Таблетки с улучшенным приёмом и хорошей устойчивостью при хранении
US9585871B2 (en) 2013-01-31 2017-03-07 Merial, Inc. Method for treating and curing leishmaniosis using fexinidazole
CA2906295C (en) * 2013-03-15 2019-01-22 Argenta Manufacturing Limited Chewable formulation
WO2015053636A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Harrison Gary Robert Veterinary formulations and methods
PT3063144T (pt) * 2013-11-01 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos de isoxazolina antiparasitários e pesticidas
US9655884B2 (en) 2013-12-10 2017-05-23 Intervet Inc. Antiparasitic use of isoxazoline compounds
RU2709198C2 (ru) * 2014-12-22 2019-12-17 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений для лечения демодекоза
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
WO2016155815A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
EA036272B1 (ru) 2015-04-08 2020-10-21 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
PL3298027T3 (pl) 2015-05-20 2021-11-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Przeciwrobacze związki depsipeptydów
WO2017093986A1 (en) * 2015-12-05 2017-06-08 Canabuzz-Med Veterinary composition and methods for production and use
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
MD1164Z (ro) * 2016-03-24 2018-02-28 Институт Зоологии Академии Наук Молдовы Compoziţie şi procedeu de alimentare şi deparazitare a fazanilor
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
MX2019004266A (es) 2016-10-14 2019-09-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de vinil isoxazolina pesticidas y parasiticidas.
US11382949B2 (en) 2016-11-16 2022-07-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
JP7223744B2 (ja) 2017-07-26 2023-02-16 ティージーエックス ソフト チュー エルエルシー 獣医用途のためのデンプン不含のソフトチュー
JP2020530850A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 殺有害生物および殺寄生生物ピラゾール−イソキサゾリン化合物
CA3072123A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Ceva Sante Animale Oral compositions and the preparation methods thereof
WO2019101971A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Ceva Sante Animale Composition for treating parasites infestations
CA3083683A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
KR101881318B1 (ko) * 2018-03-21 2018-07-26 케이엘건설 주식회사 내항균성이 우수한 pet계 수지조성물, 이 pet계 수지조성물이 코팅된 방수/방근 시트, 이 방수/방근 시트를 이용한 방수/방근 공법
CN108669309A (zh) * 2018-05-21 2018-10-19 山东福禾菌业科技有限公司 一种利用食用菌菌渣生产动物饲料的工艺
US20220048903A1 (en) 2018-07-09 2022-02-17 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic Heterocyclic Compounds
JP7241170B2 (ja) * 2018-09-05 2023-03-16 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 食味の良い抗寄生虫製剤
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CN113825543A (zh) 2019-03-19 2021-12-21 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
KR102295230B1 (ko) * 2019-06-14 2021-08-30 이종혁 반려동물 구취 억제용 껌과자 및 그 제조방법
US20220323421A1 (en) 2019-07-22 2022-10-13 Intervet Inc. Soft Chewable Veterinary Dosage Form
KR102166746B1 (ko) 2019-08-27 2020-10-19 민필홍 과산화지질 생성 억제 효과를 가지는 가축 사료용 조성물 및 그의 제조방법
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
PE20231205A1 (es) 2020-05-29 2023-08-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos
CA3201608A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
WO2022192614A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
CA3211585A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Feed and methods for controlling tick infestations in a mammal
WO2023114558A2 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Kemin Industries, Inc. Compositions containing organic acids and their esters to prevent mold contamination in animal feed
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
WO2024007014A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Process for treating livestock exposed to toxic forage using melatonin compositions
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005013714A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-17 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
WO2005062782A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Merial Limited Non-animal product containing veterinary formulations
WO2005099692A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Intervet International B.V Efficacious composition of a benzimidazole, an avermectin and praziquantel and related methods of use
WO2008148027A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 First Priority, Inc. Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
WO2008154528A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
WO2009002809A2 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline invertebrate pest control agents
WO2011149749A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -n- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide

Family Cites Families (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3887964A (en) 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (hr) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (hr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4523520A (en) 1984-01-17 1985-06-18 North Side Packing Company Meat processing equipment
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
DE3580444D1 (en) 1984-10-18 1990-12-13 Ciba Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe.
DE3681465D1 (hr) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3767560D1 (de) 1986-03-25 1991-02-28 Sankyo Co Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
ATE75745T1 (de) 1986-07-02 1992-05-15 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
PE5591A1 (es) 1988-12-19 1991-02-15 Lilly Co Eli Un nuevo grupo de compuestos de macrolida
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5165218A (en) 1991-06-20 1992-11-24 Callahan Jr Bernard C Automatic sorting, stacking and packaging apparatus and method
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
EP0688332B1 (en) 1993-03-12 1997-03-26 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ES2167436T3 (es) 1994-05-20 2002-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletas de flubendazol masticables para animales de compañia.
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
SK74396A3 (en) 1995-06-13 1997-04-09 American Home Prod Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US5735603A (en) 1996-05-03 1998-04-07 Littleford Day, Inc. Horizontal mixer apparatus and method with improved shaft and seal structure
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
EP1065936B1 (en) 1998-03-23 2009-08-05 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE245968T1 (de) * 1999-04-13 2003-08-15 Leo Pharma As Gelöste pharmazeutische zusammensetzung für die parenterale verabreichung
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20040106518A1 (en) 2001-01-31 2004-06-03 Frank Ziemer Herbicide-safener combination based on isoxozoline carboxylate safeners
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US6893652B2 (en) * 2001-08-27 2005-05-17 Wyeth Endoparasiticidal gel composition
EP1450860B1 (en) 2001-10-05 2013-09-18 Rubicon Scientific LLC Animal feeds including actives
AU2003262643A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Intervet International B.V. Compositions and process for delivering an additive
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
CA2558848C (en) 2004-03-05 2013-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
EP1807352A1 (en) 2004-11-11 2007-07-18 Basell Poliolefine Italia S.r.l. Preparation of tio2 powders from a waste liquid containing titanium compounds
US7348027B2 (en) 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
ES2344027T3 (es) 2006-03-10 2010-08-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de isoxazolina sustituido y agente de control de plagas.
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
CN101511795B (zh) 2006-07-05 2013-09-18 安万特农业公司 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
MX2009002552A (es) 2006-09-07 2009-03-30 Merial Ltd Formulaciones de antibiotico veterinarias masticables blandas, de tableta e inyectables de larga accion, novedosas.
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
WO2008114493A1 (ja) 2007-03-16 2008-09-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 除草剤組成物
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
WO2008122375A2 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
CA2684926C (en) 2007-05-03 2014-09-30 Merial Limited Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
WO2008134819A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
RS60858B1 (sr) 2007-05-15 2020-10-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
EP2171450B1 (en) 2007-06-22 2012-03-21 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Adamts4 as a blood biomarker and therapeutic target for chronic renal failure
JP5349303B2 (ja) 2007-06-27 2013-11-20 日産化学工業株式会社 ３−ヒドロキシプロパン−１−オン化合物、２−プロペン−１−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
DK2170321T3 (da) 2007-06-29 2013-07-29 Zoetis Llc Ormekur-kombination
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8318757B2 (en) 2007-09-10 2012-11-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
WO2009045999A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
WO2010003877A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
CN104844531A (zh) 2008-07-09 2015-08-19 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代的苯甲酰胺化合物的制造方法
MX2011002072A (es) 2008-09-04 2011-03-29 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas.
NZ592382A (en) 2008-10-21 2013-03-28 Merial Ltd Thioamide compounds, method of making and method of using thereof
CA2945453C (en) 2008-11-14 2021-03-02 Merial, Inc. Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
EP2379544B1 (en) 2008-12-18 2013-10-16 Novartis AG Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
MX2011006568A (es) 2008-12-19 2011-08-03 Novartis Ag Compuestos organicos.
CA2747986A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
BRPI1012247A2 (pt) 2009-03-26 2015-09-22 Syngenta Ltd compostos inseticidas
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
ES2472918T3 (es) * 2009-07-06 2014-07-03 Basf Se Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
MX2020001453A (es) * 2009-12-17 2021-07-29 Merial Ltd Compuestos de dihidroazol antiparasiticos y composiciones que comprenden los mismos.
US8999889B2 (en) 2010-02-01 2015-04-07 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
AU2011220039B2 (en) 2010-02-25 2014-01-16 Syngenta Limited Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
JP2013520456A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト イソオキサゾリン誘導体の製造方法
EP2538789A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
JP2013523805A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ゾエティス・エルエルシー 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579725A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
NZ606194A (en) 2010-08-05 2013-12-20 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
WO2012049156A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Animal Health Gmbh Non-starch based soft chewables
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
RU2633061C2 (ru) 2010-12-27 2017-10-11 Интервет Интернэшнл Б.В. Состав изоксазолина для местного и наружного применения
CA2822853C (en) 2010-12-27 2021-05-11 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol
CA2826067A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
PT2683723T (pt) 2011-03-10 2016-08-05 Zoetis Services Llc Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitários
CN103502246A (zh) 2011-03-10 2014-01-08 诺瓦提斯公司 异噁唑衍生物
TR201903499T4 (tr) 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005013714A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-17 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
WO2005062782A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Merial Limited Non-animal product containing veterinary formulations
WO2005099692A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Intervet International B.V Efficacious composition of a benzimidazole, an avermectin and praziquantel and related methods of use
WO2008148027A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 First Priority, Inc. Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
WO2008154528A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
WO2009002809A2 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline invertebrate pest control agents
WO2011149749A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -n- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
ES2720201T3 (es) 2019-07-18
NZ746271A (en) 2020-05-29
CA2966703C (en) 2020-12-22
HK1223023A1 (zh) 2017-07-21
DOP2018000085A (es) 2018-06-30
KR102030338B1 (ko) 2019-10-10
CN110403937A (zh) 2019-11-05
FI128926B (en) 2021-03-15
AU2017200362B2 (en) 2018-10-18
HU231098B1 (hu) 2020-08-28
PT3061454T (pt) 2021-05-12
CL2014002087A1 (es) 2014-10-10
PL3061454T3 (pl) 2021-09-20
US10596156B2 (en) 2020-03-24
EP3061454A1 (en) 2016-08-31
ECSP14016036A (es) 2019-01-31
AU2019200201B9 (en) 2021-02-18
ES2515015B2 (es) 2016-03-01
SE1450995A1 (sv) 2014-08-27
TWI707679B (zh) 2020-10-21
CR20140369A (es) 2014-11-05
KR20190008995A (ko) 2019-01-25
CO7061080A2 (es) 2014-09-19
NI201400842A (es) 2014-10-24
PT109395A (pt) 2016-10-03
BR112014019262A8 (pt) 2017-07-11
GB2569249C (en) 2021-03-03
CZ2014606A3 (cs) 2014-10-15
DK3216448T3 (da) 2019-05-20
MD20170009A2 (ro) 2017-07-31
GT201400172A (es) 2017-08-24
NZ719079A (en) 2017-09-29
AU2019200201A1 (en) 2019-01-31
US20150164864A1 (en) 2015-06-18
MA35923B1 (fr) 2014-12-01
RU2018121905A (ru) 2019-03-06
TWI641370B (zh) 2018-11-21
GB2514951C (en) 2020-11-04
TN2014000336A1 (en) 2015-12-21
AP2014007874A0 (en) 2014-08-31
US20160143285A1 (en) 2016-05-26
US20190105305A1 (en) 2019-04-11
MX2020002188A (es) 2021-03-18
HRP20191004T1 (hr) 2019-08-23
GB2569249A (en) 2019-06-12
DK201670242A1 (en) 2016-05-02
SE1751350A1 (en) 2017-10-31
EA036899B1 (ru) 2021-01-13
HUP1400439A2 (hu) 2014-12-29
WO2013119442A1 (en) 2013-08-15
TR201902125T4 (tr) 2019-03-21
MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
CN110251509A (zh) 2019-09-20
KR102023225B1 (ko) 2019-11-04
RU2763496C2 (ru) 2021-12-29
EP3216448B8 (en) 2019-06-05
CN104168900A (zh) 2014-11-26
TR201909461T4 (tr) 2019-07-22
HRP20210649T1 (hr) 2021-05-28
PL410258A1 (pl) 2015-07-20
SE540796C2 (en) 2018-11-13
GEP201706772B (en) 2017-11-27
DK3061454T3 (da) 2021-06-07
RU2660346C1 (ru) 2018-07-05
AU2019200201B2 (en) 2020-10-08
HRP20190164T1 (hr) 2019-04-05
SI3061454T1 (sl) 2021-08-31
ES2882217T3 (es) 2021-12-01
EP3216448B1 (en) 2019-03-27
GB201415480D0 (en) 2014-10-15
RS61949B1 (sr) 2021-07-30
US20180185336A1 (en) 2018-07-05
AU2017200362A1 (en) 2017-02-16
CA2966703A1 (en) 2013-08-15
MD4577C1 (ro) 2019-02-28
TWI632910B (zh) 2018-08-21
NZ731588A (en) 2018-11-30
SG11201404595TA (en) 2014-09-26
ES2515015A2 (es) 2014-10-28
MD20170008A2 (ro) 2017-07-31
US9233100B2 (en) 2016-01-12
DOP2014000181A (es) 2015-02-27
CL2018001762A1 (es) 2018-08-24
CY1124075T1 (el) 2022-05-27
CY1121800T1 (el) 2020-07-31
DK180038B1 (en) 2020-01-30
AR089910A1 (es) 2014-10-01
DE112013000869T5 (de) 2014-10-16
EA030398B1 (ru) 2018-07-31
IL233888A (en) 2017-09-28
UA119843C2 (uk) 2019-08-27
US9931320B2 (en) 2018-04-03
DK2811998T3 (en) 2019-02-25
RS58370B1 (sr) 2019-03-29
ME03323B (me) 2019-10-20
EA201991919A1 (ru) 2020-05-08
MY167560A (en) 2018-09-14
AR124687A2 (es) 2023-04-26
GB2514951A (en) 2014-12-10
PL230178B1 (pl) 2018-09-28
PL232463B1 (pl) 2019-06-28
FI20145771L (fi) 2014-09-05
KR20190102084A (ko) 2019-09-02
AU2013217633A1 (en) 2014-08-21
US20160374994A1 (en) 2016-12-29
LT3216448T (lt) 2019-06-10
RS58771B1 (sr) 2019-06-28
NI201400084A (es) 2014-10-24
AU2013217633B2 (en) 2017-01-12
PH12014501739B1 (en) 2014-11-10
PE20141907A1 (es) 2014-12-13
US20130203692A1 (en) 2013-08-08
PT2811998T (pt) 2019-02-21
SI2811998T1 (sl) 2019-02-28
US9259417B2 (en) 2016-02-16
EP3216448A1 (en) 2017-09-13
EP3061454B1 (en) 2021-03-10
EA201400878A1 (ru) 2014-12-30
PT3216448T (pt) 2019-07-08
GB2569249B (en) 2019-11-13
BR122020022192B1 (pt) 2021-12-07
CY1122097T1 (el) 2020-11-25
TW201916879A (zh) 2019-05-01
EP3766491A1 (en) 2021-01-20
EP2811998A1 (en) 2014-12-17
MX2014009429A (es) 2014-11-10
AR116415A2 (es) 2021-05-05
IL233888A0 (en) 2014-09-30
PL3216448T3 (pl) 2019-09-30
UY34617A (es) 2013-09-30
RU2018121905A3 (hr) 2020-09-11
MD4577B1 (ro) 2018-07-31
GB201903924D0 (en) 2019-05-08
GB2514951B (en) 2019-11-06
PL2811998T3 (pl) 2019-05-31
PL420160A1 (pl) 2017-09-11
LT2811998T (lt) 2019-02-25
NZ628144A (en) 2016-09-30
LT3061454T (lt) 2021-05-10
SE539857C2 (en) 2017-12-19
BR112014019262A2 (hr) 2017-06-20
HU230959B1 (hu) 2019-06-28
SG10201609030SA (en) 2016-12-29
DK179451B1 (da) 2018-10-17
NI201400841A (es) 2014-10-24
NO20190907A1 (no) 2013-08-07
IL251647B (en) 2018-01-31
HUE041514T2 (hu) 2019-05-28
PT2013119442B (pt) 2018-05-04
CL2014003509A1 (es) 2015-04-17
KR20140129145A (ko) 2014-11-06
TW201731505A (zh) 2017-09-16
CA2863498A1 (en) 2013-08-15
EA201692257A3 (ru) 2017-08-31
HK1199708A1 (en) 2015-07-17
HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
IL251647A0 (en) 2017-06-29
EP2811998B1 (en) 2018-11-14
AU2020264341A1 (en) 2020-12-03
ES2515015R1 (es) 2015-01-23
CA3094706A1 (en) 2013-08-15
ME03389B (me) 2020-01-20
PH12014501739A1 (en) 2014-11-10
CZ308507B6 (cs) 2020-10-07
UY39500A (es) 2021-12-31
HUE043949T2 (hu) 2019-09-30
MX351702B (es) 2017-10-25
SI3216448T1 (sl) 2019-06-28
NO344062B1 (no) 2019-08-26
TW201336495A (zh) 2013-09-16
US20200179345A1 (en) 2020-06-11
ES2743673T3 (es) 2020-02-20
BR112014019262B1 (pt) 2021-06-22
DK201470535A (en) 2014-09-03
HUE054367T2 (hu) 2021-09-28
PT109395B (pt) 2020-10-01
EA201692257A2 (ru) 2017-06-30
NO20141084A1 (no) 2014-09-05
CA2863498C (en) 2017-10-03
NO345058B1 (no) 2020-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200179345A1 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
PPPP Transfer of rights

Owner name: MERIAL, INC., US

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20190104

Year of fee payment: 7

PPPP Transfer of rights

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM VETMEDICA, INC., US

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTH USA INC., US

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20200108

Year of fee payment: 8

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20210105

Year of fee payment: 9

B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20220128

Year of fee payment: 10

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20230124

Year of fee payment: 11

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20240118

Year of fee payment: 12