CZ2014606A3 - Parazitické orální veterinární kompozice obsahující systémově působící aktivní činidla, způsoby a jejich použití - Google Patents

Parazitické orální veterinární kompozice obsahující systémově působící aktivní činidla, způsoby a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2014606A3
CZ2014606A3 CZ2014-606A CZ2014606A CZ2014606A3 CZ 2014606 A3 CZ2014606 A3 CZ 2014606A3 CZ 2014606 A CZ2014606 A CZ 2014606A CZ 2014606 A3 CZ2014606 A3 CZ 2014606A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compositions
soft chewable
active agent
alkyl
active agents
Prior art date
Application number
CZ2014-606A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ308507B6 (cs
Inventor
Mark Soll
Diane Larsen
Susan Mancini Cady
Peter Cheifetz
Izabela Galeska
Saijun Gong
Original Assignee
Merial Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2014606(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Limited filed Critical Merial Limited
Publication of CZ2014606A3 publication Critical patent/CZ2014606A3/cs
Publication of CZ308507B6 publication Critical patent/CZ308507B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Předkládaný vynález se týká měkkých žvýkatelných veterinárních kompozic, obsahujících alespoň jedno systémově působící paraziticky aktivní činidlo a jejich použití pro kontrolu vnějších nebo vnitřních parazitů u teplokrevných zvířat a ptáků. V souladu s tímto vynálezem bylo zjištěno, že tato orální kompozice poskytuje překvapivě vysokou biologickou dostupnost aktivního činidla, což vede k úrovním v plasmě, které jsou dostatečné k poskytnutí vynikající ochrany proti parazitům po prodlouženou dobu, nesrovnatelnou se známými orálními veterinárními kompozicemi. Orální kompozice podle vynálezu jsou mimořádně chutné a poskytují požadované bezpečnostní profily pro teplokrevná zvířata a ptáky, a zároveň poskytují vynikající ochranu proti parazitům. Dále bylo zjištěno, že jedno podání kompozic podle vynálezu obecně poskytuje silnou aktivitu proti jednomu nebo více ektoparazitům a/nebo endoparazitům, s rychlým nástupem aktivity a současně poskytuje dlouhodobou účinnost.

Description

OBLAST TECHNIKY
Předkládaný vynález poskytuje orální veterinární kompozice, obsahující alespoň jedno systémově působící aktivní činidlo pro kontrolu ektoparazitů a/nebo endoparazitů u zvířat; použití této kompozice pro kontrolu ektoparazitů a/nebo endoparazitů a způsoby prevence nebo léčby parazitických infekcí a napadení parazity u zvířat. Tato přihláška nárokuje prospěch priority U.S. prozatímní přihlášky č. 61/595,463 podané 6. února 2012, která je zde uváděna jako odkaz.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Zvířata, zahrnující savce a ptáky jsou často náchylná k parazitním infekcím/napadení parazity. Tito parazité mohou být ektoparazity a endoparazity. Domácí zvířata, jako jsou kočky a psi jsou často infikováni jedním nebo více z těchto ektoparazitů:
- blechy (např. Ctenocephalides spp., jako Ctenocephalides felis a podobně);
- klíšťata (např. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., Haemaphysalis spp., a podobně);
- roztoče (např. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp., a podobně);
- vši (např. Trichodectes spp., Felicola spp., Linognathus spp., a podobně);
- komáři (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. a podobně); a
- mouchy (Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., a podobně).
Blechy jsou problém, protože nejen že mají nepříznivý vliv na zdraví zvířete nebo člověka, ale také jsou příčinou velké psychické zátěže. Kromě toho, blechy mohou také přenášet patogenní činidla na zvířata a lidi, jako tasemnice (Dipylidium caninum).
Podobně, klíšťata jsou také škodlivá pro fyzické a/nebo psychické zdraví zvířete nebo člověka. Nicméně, nejzávažnější problém spojený s klíšťaty spočívá v tom, že jsou nositeli patogenních činitelů, které ovlivňují lidi i zvířata. Mezi závažné choroby, které mohou být přenášeny klíšťaty, patří borelióza (Lyme nemoc způsobená Borrelia burgdorferi), babesióza (nebo piroplasmóza způsobená Babesia spp.) a rickettsióza (např. americká skvrnivka Skalistých hor). Klíšťata také uvolňují toxiny, které způsobují zánět nebo ochrnutí hostitele. Příležitostně tyto toxiny mohou být pro hostitele fatální.
Zvířata a lidé také trpí endoparazitickými infekcemi, způsobených parazitickými červy, kategorizovanými jako tasemnicové (tasemnice), hlístice (škrkavky) a motolice (hlísti nebo motolice jatemí). Tito parazité způsobují řadu patologických stavů u domácích zvířat, zahrnujících psy, kočky, prasata, ovce, koně, skot a drůbež. Hlísticové parazity, které se vyskytují v gastrointestinálním traktu zvířat a lidí zahrnují mezi jiným rod Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum, a Parascaris, a ty, které se nacházejí v cévách nebo jiných tkáních a orgánech a které zahrnují Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria a další intestinální stupně Strongyloides, Toxocara a Trichinella. Terapeutická činidla jsou podávána zvířatům různými cestami.
Tyto cesty zahrnují například orální podávání, lokální aplikaci nebo parenterální podávání. Specifická cesta podávání vybraná lékařem závisí na faktorech, jako jsou fyzikálněchemické vlastnosti farmaceutického nebo terapeutického činidla, stav hostitele a ekonomie. V některých případech je vhodné a účinné ve veterinárním lékařství terapeutické činidlo umístit do pevné nebo kapalné matrice, která je vhodná pro orální podávání. Tyto metody zahrnují žvýkatelné formulace pro dodávání léčiva. Problém spojený s podáváním orálních formulací zvířatům spočívá v tom, že terapeutické činidlo má obvykle nepříjemnou chuť, aroma nebo strukturu, která způsobuje, že zvířata odmítají kompozici. Toto je zvýšeno u kompozice, které jsou tvrdé a je obtížné je spolknout.
Orální veterinární kompozice ve formě měkkých žvýkatelných kompozic (měkká žvýkadla), nebo žvýkatelných tablet, které jsou chutné, jsou obvykle vhodné pro podávání některým zvířatům, zejména kočkám a psům a mohou být účinně použity pro dávkování ve veterinární medicíně pro tato zvířata. Nicméně, mnoho orálních kompozic obsahujících aktivní činidla s hořkou nebo nepříjemnou chutí není dobře přijímáno ani v případě psů a koček.
Kromě toho, pokud není biologická dostupnost aktivního činidla z orální dávkové formy dostatečná neboje variabilní, požadovaná expozice zvířete k aktivní složce nemusí být dostatečná k poskytnutí žádané účinnosti. Takové problémy často vedou k nízké nebo suboptimální účinnosti a kontrole parazitů.
Žvýkatelné dávkové formy pro dodávání léčiva jsou dobře známé ve farmaceutické technologii. Je známo, ve farmaceutickém průmyslu, že akt žvýkání zvyšuje plochu dostupné účinné látky a může zvýšit rychlost absorpce do zažívacího traktu. Žvýkatelné systémy jsou také výhodné, pokud je žádoucí, aby účinná složka byla dostupná lokálně v ústech nebo krku jak pro lokální účinky a / nebo systémovou absorpci. Dále, žvýkatelné lékové formy jsou také využívány k usnadnění podávání léčiv u dětí a geriatrických pacientů. Příklady žvýkatelných forem je možno nalézt v U.S. pat. č. 6,387,381; 4,284,652; 4,327,076; 4,935,243; 6,270,790; 6,060,078; 4,609,543; a, 5,753,255, všechny zde uváděné jako odkaz.
Chutnost a pocit v ústech jsou důležité vlastnosti, které je třeba zvážit při poskytování dávkové formy nebo matrice pro aktivní farmacii nebo lékařství. Bohužel, mnoho léčiv a jiných aktivních složek má hořkou nebo jinak nepříjemnou chuť, nebo nepřijatelný pocit v ústech, v důsledku vznikajících hrudek nebo křídovitosti nebo obojího. Tyto vlastnosti činí obtížným inkorporovat takové aktivní složky do současného stavu techniky pro žvýkatelné dávkové formy, poněvadž nežádoucí chuť a/nebo pocit v ústech je činí méně pravděpodobné k získání kompliance u uživatele. Orální veterinární formy, které nejsou pro ošetřovaná zvířata chutné, vedou k nízkému přijetí léčiva zvířetem a k nízké úrovni kompliance. Proto existuje potřeba pro zlepšené veterinární dávkové formy, které jsou chutné a jsou dobře přijímány ošetřovaným zvířetem.
Dalším problém orálních veterinárních kompozic, zejména měkkých žvýkatelných kompozic spočívá v tom, že uvolnění a rozpuštění aktivní složky z kompozice po jejím požití může být variabilní a neúplné. Toto vede k variabilitě v množství léčiva, které se absorbuje ze zažívacího traktu zvířete.
US patent č. 7,955,632 (uváděný zde jako odkaz) popisuje chutné, jedlé měkké žvýkatelné léky, pro dodávání farmaceuticky přijatelných aktivních složek zvířeti a způsoby jejich přípravy.
US 2004/0037869 Al a WO 2004/016252, Cleverly et al. (uváděný zde jako odkaz) popisují neživočišný produkt obsahující veterinární formulace, zahrnující žvýkatelné veterinární formulace a tablety, které obsahují alespoň jedno farmaceuticky aktivní činidlo a neobsahují živočišné produkty.
US 2004/0151759 Al a WO 2005/062782, Cleverly et al. (uváděný zde jako odkaz) popisují neživočišný produkt obsahující veterinární formulace, zahrnující a) alespoň jeden nodulisporamid nebo derivát nodulisporové kyseliny; nebo b) kombinaci zahrnující i) alespoň jeden derivát avermectinu nebo milbemycinu; a ii) alespoň jeden praziquantel nebo pyrantel.
WO 2009/02451A2 a US 2011/0059988, Heckeroth et al. popisují různé paraziticidní kompozice obsahující isoxazolinové aktivní činidlo pro kontrolu parazitů na zvířatech. Kompozice zahrnují kompozice pro orální podávání.
Tradičně se ve veterinárních formulacích chuť dosáhne začleněním živočišných vedlejších produktů nebo ochucovadel odvozených z živočišných zdrojů do formulace.
Například, je obvyklé, zahrnout excipienty, jako jsou prášek z kuřat, prášek z jater, hovězí maso, šunku, ryby, nebo produkty ze surové kůže do žvýkacích produktů pro psy, které činí žvýkací produkty pro psy atraktivní a chutné. Viz. např. U.S. patent 6,086,940; U.S. patent 6,093,441; U.S. patent 6,159,516; U.S. patent 6,110,521; U.S. patent 5,827,565; U.S. patent 6,093,427, všechny Axelrod et at. (všechny uváděné zde jako odkaz).
Bez ohledu na kompozice obsahující paraziticky aktivní činidla popsaná v dokumentech uvedených shora, existuje potřeba pro chutné orální veterinární kompozice, které budou dobře přijímány ošetřovanými zvířaty a způsoby se zlepšenou dobou trvání účinnosti, biologickou dostupností a zlepšeným spektrem pokrytí ochrany zvířat proti endoparazitům a/nebo ektoparazitům. Případné kompozice by měly být chutné a dobře akceptovatelné zvířaty, za poskytování dobré biologické dostupnosti, měly by být účinné proti vnějším a vnitřním parazitům, měly by mít rychlý nástup aktivity, měly by mít dlouhé trvání aktivity a měly by být bezpečné pro zvířecí příjemce a/nebo jejich lidským vlastníkům. Tento vynález řeší tuto potřebu.
Veškeré shora uvedené přihlášky a všechny dokumenty citované v nich nebo během jejich řízení (dokumenty citované v přihlášce) a všechny citované dokumenty nebo uváděné dokumenty v dokumentech citovaných v přihlášce a všechny dokumenty citované nebo uváděné zde (zde citované dokumenty), a všechny dokumenty citované nebo uváděné ve zde citovaných dokumentech, společně s instrukcemi výrobce, specifikacemi produktu a produkčními schématy pro kterýkoli produkt zde uváděný nebo v kterémkoli dokumentu začleněném zde jako odkaz, jsou zde uváděny jako odkaz a mohou být použity při praktickém využívání vynálezu.
Citace nebo identifikace jakéhokoli dokumentu v této přihlášce neznamená, že takový dokument je dostupný jako stav techniky předkládaného vynálezu.
PODSTATA VYNÁLEZU
Předkládaný vynález se týká měkkých žvýkatelných veterinárních kompozic, obsahujících alespoň jedno systémově působící paraziticky aktivní činidlo a jejich použití pro kontrolu vnějších nebo vnitřních parazitů u teplokrevných zvířat a ptáků. V souladu s tímto vynálezem bylo zjištěno, že tato orální kompozice poskytuje překvapivě vysokou biologickou dostupnost aktivního činidla, což vede k úrovním v plasmě, které jsou dostatečné k poskytnutí vynikající ochrany proti parazitům po prodlouženou dobu, nesrovnatelnou se známými orálními veterinárními kompozicemi. Orální kompozice podle vynálezu jsou mimořádně chutné a poskytují požadované bezpečnostní profily pro teplokrevná zvířata a ptáky, a zároveň poskytují vynikající ochranu proti parazitům. Dále bylo zjištěno, že jedno podání kompozic podle vynálezu obecně poskytuje silnou aktivitu proti jednomu nebo více ektoparazitům a/nebo endoparazitům, s rychlým nástupem aktivity a současně poskytuje dlouhodobou účinnost.
V určitých provedeních jsou veterinární kompozice podle vynálezu výhodně ve formě žvýkatelných formulací, které jsou chutné pro zvířata, včetně koček a psů. V dalším provedení jsou orální veterinární kompozice ve formě žvýkatelné tablety.
Vynález zahrnuje použití měkkých žvýkatelných veterinárních kompozic pro léčbu a/nebo profylaxi parazitických infekcí a napadení zvířat (buď volně žijících nebo domácích), zahrnujících hospodářská zvířata a společenská zvířata, s cílem, zbavit tyto hostitele parazitů, běžně se vyskytujících u takových zvířat. Zvířata, která mohou mít prospěch z orálních kompozic podle vynálezu zahrnují, mimo jiné, ale bez omezení, kočky, psi, koně, kuřata, ovce, kozy, prasata, krůty a skot.
Vynález také poskytuje způsoby pro léčbu a/nebo prevenci parazitických infekcí a napadení u zvířat, zahrnující podávání účinného množství kompozice podle vynálezu zvířeti, obsahující alespoň jeden systémově působící praziticid. S překvapením bylo zjištěno, že kompozice a formulace podle vynálezu popsané v tomto dokumentu vykazují vynikající široké spektrum účinnosti proti škodlivým ektoparazitům a/nebo endoparazitům rychleji a po delší dobu, ve srovnání s orálními veterinárními kompozicemi známými ve stavu techniky.
V jednom provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné veterinární kompozice obsahující a) (i) alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidla; nebo (ii) alespoň jedno systémově působící aktivní činidlo, které je aktivní proti vnitřním parazitům, kde systémově působící aktivní činidlo, které je aktivní proti vnitřním parazitům je jeden nebo více makrocyklických laktonů, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel nebo jeden nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace; nebo (iii) kombinaci alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla vzorce (I) a alespoň jednoho dalšího systémově působícího činidla, kde systémově působící činidlo je jeden nebo více makrocyklických laktonů, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více arylpyrazolů, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace; a b) farmaceuticky přijatelný nosič.
V jednom provedení isoxazolinové aktivní činidlo má vzorec (I), kde proměnné A1, A2, A3, A4 A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R4, R5, W a n jsou definovány v tomto dokumentu:
w O).
V dalším provedení, kompozice podle vynálezu zahrnují isoxazolinovou sloučeninu vzorce (II), (III) nebo (IV) popsané v tomto dokumentu.
V jednom provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice, obsahující isoxazolinové aktivní činidlo vzorce (I) kde W je O, R1 je CF3, B2 je CH, B1 je C-Cl, B3 je CCF3, každá z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 je CH; R4 je H a R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3.
V některých provedeních, měkké žvýkatelné kompozice a způsoby obsahují 4-[5-[3-chlor-5(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormethyl)-3-isoxazolyl]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2trifluorethyl)amino]ethyl]-l-naftalenkarboxamid (sloučenina A) jako isoxazolinové aktivní činidlo.
Ještě v dalším provedení vynálezu, kompozice obsahují isoxazolinovou sloučeninu B nebo sloučeninu 1.001-1.025 nebo sloučeninu 2.001-2.018 popsané dále.
V dalším provedení, kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s jedním nebo více dalšími aktivními činidly. V jednom provedení kompozice může obsahovat alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s alespoň jedním makrocyklickým laktonovým aktivním činidlem, zahrnující, ale bez omezení, avermectinovou nebo milbemycinovou sloučeninu. V některých provedeních, avermectinové nebo milbemycinové aktivní činidlo je eprinomectin, ivermectin, selamectin, abamectin, emamectin, latidectin, lepimectin, milbemectin, milbemycin D, milbemycin oxim, nebo moxidectin, nebo jejich kombinace.
V jednom provedení měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahují jedno nebo více plniv, jedno nebo více ochucovadel, jedno nebo více pojiv, jedno nebo více rozpouštědel, jednu nebo více povrchově aktivních látek, jedno nebo více zvlhčovadel a případně antioxidant a konzervační činidlo.
Předmět tohoto vynálezu nezahrnuje do vynálezu jakýkoli dříve známý produkt, způsob přípravy produktu nebo způsob použití produktu, tak, že si přihlašovatelé vyhrazují právo a tak se zříkají nároku na kterýkoli předchozí známý produkt, způsob nebo metodu. Dále je třeba poznamenat, že vynález nezahrnuje do rozsahu vynálezu jakýkoli produkt, způsob, nebo přípravu produktu nebo způsob použití produktu, který nesplňuje psaný popis a oprávněné požadavky USPTO (35 U.S.C. § 112, první odstavec) nebo EPO (článek 83 EPC), pro které si přihlašovatelé vyhrazují právo a tak se zříkají nároku na kterýkoli předchozí popsaný produkt, způsob přípravy produktu nebo metodu použití produktu.
Tyto a další provedení jsou popsány nebojsou zřejmé z následujícího podrobného popisu a jsou zahrnuty následujícím podrobným popisem.
OBJASNĚNÍ VÝKRESŮ
Následující podrobný popis je uváděn jako příklad, ale není jej třeba chápat tak, že omezuje vynález výhradně na specifická popsaná provedení a může být lépe pochopen ve spojení s doprovodnými příklady, ve kterých:
Obrázek 1 je graf ukazující průměrné rozpuštění 2 gramů měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahující 2,3 % (hmotn./hmotn.) sloučeniny A, která byla skladována při 25° a 60% relativní vlhkosti (RH).
Obrázek 2 je graf ukazující průměrné rozpuštění 2 gramů měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahující 2,3 % (hmotn./hmotn.) sloučeniny A, která byla skladována při 40° a 75% relativní vlhkosti (RH).
Obrázek 3 je graf ukazující průměrné rozpuštění 4 gramů měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahující 2,3 % (hmotn./hmotn.) sloučeniny A, která byla skladována při 25° a 60% relativní vlhkosti (RH).
Obrázek 4 je graf ukazující průměrné rozpuštění 4 gramů měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahující 2,3 % (hmotn./hmotn.) sloučeniny A, která byla skladována při 40° a 75% relativní vlhkosti (RH).
Obrázek 5 ukazuje koncentraci sloučeniny A v plasmě u psů v průběhu času po podání měkkých žvýkatelných kompozic v dávkách 20 mg/kg a 40 mg/kg ve srovnání s podáním sloučeniny A v základním roztoku polyethylenglykol/alkohol.
PŘÍKLADY USKUTEČNĚNÍ VYNÁLEZU
Předkládaný vynález poskytuje nové a invenční orální veterinární kompozice, zahrnující alespoň jeden systémově působící paraziticid společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
V jednom provedení vynálezu jsou veterinární kompozice ve formě měkké žvýkatelné kompozice. V dalším provedení vynálezu jsou orální veterinární kompozice ve formě žvýkatelné tablety. Každá z kompozic vynálezu je chutná pro zvíře a umožňuje snadné podávání kompozice zvířeti. Tyto kompozice poskytují překvapivě účinnou ochranu zvířat proti parazitům po delší dobu a zároveň poskytují rychlý nástup účinku. S překvapením bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu mají vysokou biologickou dostupnost s rychlou absorpcí aktivní složky do krevního řečiště zvířete. Výjimečná biologická dostupnost kompozic podle vynálezu je výsledkem kombinace neaktivních složek kompozice spolu s vlastnostmi aktivní složky. V jednom provedení vynálezu, mimořádně vysoká biologická dostupnost isoxazolinové aktivní složky z orální veterinární kompozice spolu s vnitřním poločasem života aktivního činidla v těle a jeho účinností poskytuje jedinečnou, dlouhotrvající účinnost proti ektoparazitům z orální dávkové formy. Tento účinek je zcela překvapující a neočekávaný.
Rovněž jsou poskytovány způsoby léčby a/nebo profylaxe parazitických infekcí a napadení zvířat, zahrnující podání účinného množství veterinární kompozice podle vynálezu zvířeti. Vynález také poskytuje použití kompozice podle vynálezu pro léčbu a/nebo profylaxi parazitických infekcí a/nebo napadení a ve výrobě léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi parazitických infekcí a/nebo napadení u zvířat.
Orální farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení, měkké žvýkatelné a žvýkatelné tabletové kompozice. Vynález zahrnuje alespoň jeden z následujících rysů:
(a) chutné orální veterinární kompozice zahrnující měkké žvýkatelné a žvýkatelné tabletové kompozice, které poskytují vynikající účinnost proti parazitům, obsahující účinné množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(b) chutné orální veterinární kompozice obsahující účinné množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla vzorce (I), vzorce (II), vzorce (III) nebo vzorce (IV), které poskytují překvapivě vysoké koncentrace v plasmě a biologickou dostupnost isoxazolinového aktivního činidla;
(c) chutné orální veterinární kompozice, které vykazují vynikající účinnost rychlého působení, které obsahují účinné množství alespoň jedné isoxazolinové sloučeniny vzorce (I), vzorce (II), vzorce (III) nebo vzorce (IV) popsané v tomto dokumentu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(d) chutné orální veterinární kompozice, které vykazují vynikající účinnost rychlého a dlouhodobého působení, které obsahují účinné množství alespoň jedné isoxazolinové sloučeniny A, sloučeniny B, sloučeniny 1.001-1.025 nebo sloučeniny 2.001-2.018 popsané v tomto dokumentu, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(e) chutné orální veterinární kompozice, obsahující účinné množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými laktony, s jednou nebo více spinosynovými sloučeninami, jednou nebo více spinosoidními sloučeninami, benzimidazolem, levamisolem, pyrantelm, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více aminoacetonitrilovými aktivními činidly, jedním nebo více regulátory růstu hmyzu, jedním nebo více neonikotinoidy, jedním nebo více arylpyrazoly, nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly, nebo jejich kombinací, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(f) chutné orální veterinární kompozice, které vykazují vynikající účinnost rychlého a dlouhodobého působení, které obsahují účinné množství alespoň jedné isoxazolinové sloučeniny A, sloučeniny B, sloučeniny 1.001-1.025 nebo sloučeniny 2.001-2.018 popsané v tomto dokumentu, v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými aktivními činidly, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(g) chutné orální veterinární kompozice, zahrnující měkké žvýkatelné a žvýkatelné tabletové kompozice, obsahující účinné množství alespoň jednoho systémově aktivního paraziticidu, který je aktivní proti vnitřním parazitům, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
(h) chutné orální veterinární kompozice, zahrnující měkké žvýkatelné a žvýkatelné tabletové kompozice, obsahující účinné množství alespoň jednoho systémově aktivního paraziticidu, který je aktivní proti vnitřním parazitům, vybraného ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, benzimidazol, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace;
(i) žvýkatelné orální kompozice obsahující isoxazolinové aktivní činidlo vzorců (I), (II), (III) nebo vzorce (IV) pro použití v léčbě nebo profylaxi parazitické infekce nebo parazitického napadení u zvířete;
(j) žvýkatelné orální kompozice obsahující účinné množství alespoň jednoho systémově působícího aktivního činidla, které je účinné proti vnitřním parazitům, vybraného ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace, pro použití v léčbě nebo profylaxi parazitických infekcí nebo parazitického napadení u zvířete;
(k) způsoby léčení a/nebo prevence parazitických infekcí a parazitického napadení u zvířete, zahrnující podání účinného množství orální veterinární kompozice podle vynálezu, obsahující alespoň jednu isoxazolinovou sloučeninu společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(1) způsoby léčení a/nebo prevence parazitických infekcí a parazitických napadení u zvířete, zahrnující podání účinného množství orální veterinární kompozice podle vynálezu, obsahující alespoň jednu isoxazolinovou sloučeninu vzorce (I), vzorce (II), vzorce (III) nebo vzorce (IV), samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými laktony, jednou nebo více spinosynovými sloučeninami, jednou nebo více spinosoidními sloučeninami, benzimidazolem, levamisolem, pyrantelm, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více aminoacetonitrilovými aktivními činidly, jedním nebo více regulátory růstu hmyzu, jedním nebo více neonikotinoidy, jedním nebo více arylpyrazoly, nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly, nebo jejich kombinacemi, společně farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(m) způsoby pro léčbu a/nebo prevenci parazitických infekcí a parazitických napadení u zvířete, zahrnující podání zvířeti účinného množství orální veterinární kompozice, obsahující alespoň jednu isoxazolinovou sloučeninu A, sloučeninu B, sloučeninu 1.001-1.025 nebo sloučeninu 2.001-2.018 popsané v tomto dokumentu, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(n) způsoby pro léčbu a/nebo prevenci parazitických infekcí a parazitických napadení u zvířete, zahrnující podání zvířeti účinného množství orální veterinární kompozice, obsahující alespoň jednu isoxazolinovou sloučeninu A, sloučeninu B, sloučeninu 1.001-1.025 nebo sloučeninu 2.001-2.018 samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými laktony, jednou nebo více spinosynovými sloučeninami, jednou nebo více spinosoidními sloučeninami, benzimidazolem, levamisolem, pyrantelm, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více aminoacetonitrilovými aktivními činidly, jedním nebo více regulátory růstu hmyzu, jedním nebo více neonikotinoidy, jedním nebo více arylpyrazoly, nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly, nebo jejich kombinacemi, společně farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
(o) způsoby pro léčbu a/nebo prevenci endoparazitických infekcí u zvířete, zahrnující podání účinného množství orálních veterinárních kompozic, zahrnujících měkké žvýkatelné a žvýkatelné tabletové kompozice, obsahující účinné množství alespoň jednoho systémově působícího aktivního parazitického činidla, které je aktivní proti vnitřním parazitům, vybraných ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel a jedno nebo více arylazol-2-yl kyanomethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace;
(p) použití orálních veterinárních kompozic podle vynálezu, obsahujících alespoň jednu isoxazolinovou sloučeninu vzorce (I), vzorce (II), vzorce (III) nebo vzorce (IV), samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými laktony, jednou nebo více spinosynovými sloučeninami, jednou nebo více spinosoidními sloučeninami, benzimidazolem, levamisolem, pyrantelm, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více aminoacetonitrilovými aktivními činidly, jedním nebo více regulátory růstu hmyzu, jedním nebo více neonikotinoidy, jedním nebo více arylpyrazoly, nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly, nebo jejich kombinacemi, společně farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem v prevenci nebo léčbě parazitů u zvířat;
(q) použití orálních veterinárních kompozic podle vynálezu, obsahujících alespoň jednu sloučeninu A, sloučeninu B, sloučeninu 1.001 až 1.025 nebo sloučeninu 2.001 až 2.018, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými laktony, jednou nebo více spinosynovými sloučeninami, jednou nebo více spinosoidními sloučeninami, benzimidazolem, levamisolem, pyrantelm, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více aminoacetonitrilovými aktivními činidly, jedním nebo více regulátory růstu hmyzu, jedním nebo více neonikotinoidy, jedním nebo více arylpyrazoly, nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly, nebo jejich kombinacemi, společně farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem v léčbě a/nebo prevenci parazitických napadení a infekcí u zvířete;
(r) použití isoxazolinového aktivního činidla vzorců (I), (II), (III) nebo (IV) v přípravě žvýkatelné orální veterinární kompozice pro léčbu parazitické infekce nebo parazitického napadení u zvířete;
(s) použití orálních veterinárních kompozic podle vynálezu obsahujících alespoň jedno systémově působící aktivní činidlo, které je aktivní proti vnitřním parazitům, vybrané ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel, nebo jejich kombinace, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem v léčbě nebo prevenci parazitické infekce u zvířete; nebo jejich kombinace; a (t) použití alespoň jednoho systémově aktivního paraziticky aktivního činidla, které je aktivní proti vnitřním parazitům, vybraného ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel, nebo jejich kombinace, v přípravě žvýkatelné orální veterinární kompozice pro léčbu parazitické infekce nebo parazitických napadení u zvířete;
V tomto popisu a v nárocích, termíny jako zahrnuje, zahrnující, obsahující a mající a podobně mohou mít význam popsaný U.S. patentovém zákonu a mohou znamenat obsahuje, obsahující, a podobně; sestávající v postatě z nebo sestává v podstatě mají podobně význam popsaný v U.S. patentovém zákoně a termín je otevřený, což umožňuje přítomnost více než těch, které jsou uváděny, pokud základní nebo nové charakteristiky, toho co je uváděno nejsou změněny přítomností více než toho, co je uváděno, ale vylučuje se provedení dosavadního stavu techniky.
Definice
Termíny, používané v tomto dokumentu mají svůj obvyklý význam v oboru, pokud není uvedeno jinak. Organické skupiny uváděné v definicích proměnných vzorce (I) jsou jako termín halogen - hromadné termíny pro jednotlivé seznamy jednotlivých členů skupiny. Předpona Cn-Cm označuje v každém případě možný počet atomů uhlíku ve skupině.
Termín zvíře jak se zde používá, zahrnuje všechny savce, ptáky a ryby a také zahrnuje všechny obratlovce. Zvířata zahrnují, ale bez omezení, kočky, psy, skot, kuřata, krůty, jeleny, kozy, lamy, prasata, ovce, jaký, hlodavce a ptáky. Také zahrnuje jednotlivá zvířata ve všech stupních vývoje, včetně embryonálních a fetálních stavů. V některých provedeních zvíře bude nehumánní zvíře.
Výraz účinné množství jak se zde používá, znamená koncentraci aktivního činidla v kompozici, která je dostatečná pro vyvolání požadované biologické odezvy na cílové parazity po podání kompozice zvířeti, jak bylo zjištěno způsoby známými v oboru a/nebo popsanými v příkladech v tomto dokumentu. V některých provedeních, účinné množství aktivního činidla v kompozici bude poskytovat účinnost alespoň 70% proti cílovému parazitu, ve srovnání s neošetřenou kontrolou. V jiných provedeních, účinné množství aktivního činidla bude poskytovat účinnost alespoň 80%, nebo alespoň 85% ve srovnání s neošetřenými kontrolami. Typičtěji, účinné množství aktivního činidla bude poskytovat účinnost alespoň 90%, alespoň 93%, alespoň 95% nebo alespoň 97% proti cílovému parazitu. V určitých provedeních, zahrnujících prevenci Dirofilaria immitis, termín účinné množství může poskytovat účinnost až 100%.
Jak se zde používají termíny systémově působící nebo systémově aktivní je třeba je chápat tak, že znamenají, že aktivní sloučeniny jsou aktivní při orálním podávání a mohou být distribuovány přes plasmu a/nebo tkáně ošetřovaného zvířete a působí na parazita při sání krve nebo při kontaktu parazita s aktivním činidlem.
Jak se zde používá termín škrobové složky pak znamenají takové zásoby potravin, které obsahují převahu škrobu a/nebo materiálu podobného škrobu. Příklady škrobových složek zahrnují obilná zrna, a obilnou drť nebo moučku získanou mletím obilných zrn, jako je kukuřice, oves, pšenice, čirok, ječmen, rýže a různé vedlejší produkty mletí, jako je pšeničná krmná mouka, hrubě mletá pšenice, krmné směsi, pšeničné otruby, pšenice Red Dog, ovesné krupky, horninová krmivá a ostatní materiály. Jako zdroje škrobových složek jsou rovněž zahrnuty hlízo vité potraviny, jako jsou brambory, tapioka a podobně.
Jak se zde používá termín chutný znamená orální veterinární kompozici, která je snadno přijatelná psy bez nucení nebo s omezeným nucením.
Termín alkyl se týká nasycených přímých, rozvětvených cyklických, primárních nebo terciárních uhlovodíků, zahrnujících uhlovodíky obsahující 1 až 20 atomů. V některých provedeních alkylové skupiny budou zahrnovat C1-C12, C1-C10, Cj-Cg, Ci-Có nebo C1-C4 alkylové skupiny. Příklady C1-C10 alkylu zahrnují, ale bez omezení, methyl, ethyl, propyl, 1methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1,1dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, heptyl, oktyl, 2-ethylhexyl, nonyl a decyl a jejich isomery. Ci-C4-alkyl znamená například methyl, ethyl, propyl, 1methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl.
Cyklické alkylové skupiny nebo cykloalkyl, které jsou zahrnuty alkylem zahrnují skupiny, které obsahují 3 až 10 atomů uhlíku a které mají jednotlivé nebo kondenzované kruhy. V některých provedeních, cykloalkylové skupiny zahrnují C4-C7 nebo C3-C4 cyklické alkylové skupiny. Neomezující příklady cykloalkylových skupin zahrnují adamantyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně.
Alkylové skupiny popsané v tomto dokumentu mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který tvoří alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkyl- nebo dialkylamino, amido, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, azido, thiol, imino, sulfonová kyselina, sulfát, sulfonyl, sulfanyl, sulfinyl, sulfamonyl, ester, fosfonyl, fosfmyl, fosforyl, fosfin, thioester, thioether, halogenid kyseliny, anhydrid, oxim, hydrazin, karbamát, fosfmová kyselina, fosfát, fosfonát, nebo jakákoli jiná použitelná funkční skupina, která neinhibuje biologickou aktivitu sloučenin podle vynálezu, buď nechráněná nebo v případě potřeby chráněná jak je odborníkovi v oboru známé nebo jak je popsáno v Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 3. vydání, 1999, zde uváděno jako odkaz.
Termíny zahrnující termín alkyl jako alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylamino, nebo dialkylamino je třeba chápat tak, že zahrnují alkylovou skupinu jak je definována shora, vázanou k jiné funkční skupině, kde skupina je vázaná ke sloučenině přes posledně uvedenou skupinu, jak je pro odborníka zřejmé.
Termín alkenyl se týká jak přímých, tak rozvětvených uhlovodíkových řetězců, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. V některých provedeních alkenylové skupiny mohou zahrnovat C2-C2o alkenylové skupiny. V jiných provedeních, alkenyl zahrnuje C2-Ci2, C2-C10, C2-C8, C2-C6 nebo C2-C4 alkenylové skupiny. V jednom provedení alkenylu je počet dvojných vazeb 1-3, v jiném provedení alkenylu je počet dvojných vazeb jedna nebo dvě. Rovněž jsou uvažovány jiné rozsahy dvojných vazeb uhlík-uhlík, v závislosti na umístění alkenylové části v molekule. C2-Ci0-alkenyl skupiny mohou obsahovat více než jednu dvojnou vazbu v řetězci. Příklady zahrnují, ale bez omezení, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-ethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl; 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1methyl-1-butenyl, 2-methyl- 1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1 -methyl-2-butenyl, 2-methyl-2butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, l,l-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-l-propenyl, l,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1methyl-1-pentenyl, 2-methyl- 1-pentenyl, 3-methyl- 1-pentenyl, 4-methyl- 1-pentenyl, 1methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 115 methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1 dimethyl-2-butenyl, l,l-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, l,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-l-butenyl, l,3-dimethyl-2-butenyl, l,3-dimethyl-3butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl- 1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-l-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1-ethyl-1-butenyl, 1ethyl-2-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl- 1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, l,l,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-l-methyl-2-propenyl, 1 -ethyl-2-methyl-l -propenyl a 1ethyl-2-methyl-2-propenyl.
Alkynyl se týká jak přímých, tak rozvětvených uhlovodíkových řetězců, které mají alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. V jednom provedení alkynylu, je počet trojných vazeb 1-3; v jiném provedení alkynylu je počet trojných vazeb jedna nebo dvě. V některých provedeních alkynylové skupiny zahrnují C2-C2o alkynylové skupiny. V jiných provedeních, alkynylové skupiny mohou zahrnovat C2-Ci2, C2-Cio, C2-Cs, C2-Cg nebo C2-C4 alkynylové skupiny. Rovněž jsou uvažovány jiné rozsahy trojných vazeb uhlík-uhlík, v závislosti na umístění alkynylové části v molekule. Například, termín C2-Cio-alkynyl jak se zde používá, se týká nenasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a obsahuj ící alespoň j ednu troj nou vazbu, j ako j e ethynyl, prop-1 -yn-1 -yl, prop-2-yn-l-yl, n-but-l-yn-l-yl, n-but-l-yn-3-yl, n-but-l-yn-4-yl, n-but-2-yn-l-yl, n-pent-1yn-l-yl, n-pent-l-yn-3-yl, n-pent-l-yn-4-yl, n-pent-l-yn-5-yl, n-pent-2-yn-l-yl, n-pent-2-yn4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methylbut-l-yn-3-yl, 3-methylbut-l-yn-4-yl, n-hex-l-yn-l-yl, n-hexl-yn-3-yl, n-hex-l-yn-4-yl, n-hex-l-yn-5-yl, n-hex-l-yn-6-yl, n-hex-2-yn-l-yl, n-hex-2-yn-4yl, n-hex-2-yn-5-yl, n-hex-2-yn-6-yl, n-hex-3-yn-l-yl, n-hex-3-yn-2-yl, 3-methylpent-l-yn-lyl, 3-methylpent-l-yn-3-yl, 3-methylpent-l-yn-4-yl, 3-methylpent-l-yn-5-yl, 4-methylpent-lyn-l-yl, 4-methylpent-2-yn-4-yl nebo 4-methylpent-2-yn-5-yl a podobně.
Termín haloalkyl se týká alkylové skupiny, jak je definována v tomto dokumentu, která je substituovaná jedním nebo více atomů halogenu. Například Ci-C4-haloalkyl zahrnuje, ale bez omezení, chlormethyl, brommethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlorfluormethyl, dichlorfluormethyl, chlordifluormethyl, 1chlorethyl, 1-bromethyl, 1-fluorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2chlor-2-fluorethyl, 2-chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, pentafluoroethyl a podobně.
Termín haloalkenyl se týká alkenylové skupiny, jak je definována v tomto dokumentu, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu.
Termín haloalkynyl se týká alkynylové skupiny jak je definována v tomto dokumentu, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu.
Alkoxy se týká skupiny alkyl-O-, kde alkyl je, jak je definováno shora. Podobně, termíny alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkoxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, cykloalkoxy, cykloalkenyloxy, halocykloalkoxy, a halocykloalkenyloxy se týkají skupin alkenyl-O-, alkynyl-O-, haloalkyl-O-, haloalkenyl-O-, haloalkynyl-Ο-, cykloalkyl-O-, cykloalkenyl-Ο-, halocykloalkyl-O-, a halocykloalkenyl-Ο-, kde alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, halocykloalkyl, ahalocykloalkenyl jsou, jak je definováno shora. Příklady Ci-C6-alkoxy zahrnují, ale bez omezení, methoxy, ethoxy, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxy, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, npentoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexoxy, 1-methylpentoxy, 2methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 4-methylpentoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy, 1,2,2-trimethylpropoxy, 1-ethyl-1methylpropoxy, l-ethyl-2-methylpropoxy a podobně.
Termín alkylthio se týká skupiny alkyl-S-, kde alkyl je, jak je definováno shora. Podobně termíny haloalkylthio, cykloalkylthio, a podobně, se týkají skupin haloalkyl-S- a cykloalkyl-S- kde haloalkyl a cykloalkyl jsou, jak je definováno shora.
Termín alkylsulfinyl se týká skupiny alkyl-S(O)-, kde alkyl je, jak je definováno shora.
Podobně termín haloalkylsulfinyl se týká skupiny haloalkyl-S(O)- kde haloalkyl je, jak je definováno shora.
Termín alkylsulfonyl se týká skupiny alkyl-S(O)2-, kde alkyl je, jak je definováno shora. Podobně, termín haloalkylsulfonyl se týká skupiny haloalkyl-S(O)2- kde haloalkyl je, jak je definováno shora.
Termín alkylamino a dialkylamino se týká skupiny alkyl-NH- a (alkyl)2N- kde alkyl je, jak je definováno shora. Podobně, termín haloalkylamino se týká skupiny haloalkyl-NHkde haloalkyl je, jak je definováno shora.
Termíny alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, a dialkylaminokarbonyl se týkají skupiny alkyl-C(O)-, alkoxy-C(O)-, alkylamino-C(O)- a dialkylamino-C(O)- kde alkyl, alkoxy, alkylamino a dialkylamino jsou, jak je definováno shora. Podobně, termíny haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, haloalkylaminokarbonyl, a dihaloalkylaminokarbonyl se týkají skupin haloalkyl-C(O)-, haloalkoxy-C(O)-, haloalkylamino-C(O)- a dihaloalkylamino-C(O)- kde haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylamino a dihaloalkylamino jsou, jak je definováno shora.
Aryl se týká jednovazné aromatické karboxylové skupiny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, mající jeden kruh nebo více kondenzovaných kruhů. V některých provedeních arylové skupiny zahrnují C6-Cio arylové skupiny. Arylové skupiny zahrnují, ale bez omezení, fenyl, bifenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fenylcyklopropyl a indanyl. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který tvoří halogen, kyano, nitro, hydroxy, merkapto, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkoxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, cykloalkoxy, cykloalkenyloxy, halocykloalkoxy, halocykloalkenyloxy, alkylthio, haloalkylthio, cykloalkylthio, halocykloalkylthio, alkylsulfinyl, alkenylsulfmyl, alkynylsulfmyl, haloalkylsulfmyl, haloalkenylsulfinyl, haloalkynylsulfmyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, haloalkenylsulfonyl, haloalkynylsulfonyl, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, di(alkyl)amino, di(alkenyl)amino, di(alkynyl)amino, nebo trialkylsilyl.
Termín aralkyl se týká arylové skupiny, která je vázaná k mateřské sloučenině přes diradikálový alkylenový můstek, (-CH2-)n, kde n je 1-12 a kde aryl je, jak je definováno shora.
Heteroaryl se týká jednovazné aromatické skupiny obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, výhodně 1 až 10 atomů uhlíku, mající jeden nebo více heteroatomů kyslíku, dusíku a síry, výhodně 1 až 4 heteroatomy nebo 1 až 3 heteroatomy. Heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidovány. Takové heteroarylové skupiny mohou mít jeden kruh (např. pyridyl nebo furyl) nebo násobné kondenzované kruhy, pod podmínkou, že bod připojení je přes heteroarylový kruhový atom. Výhodné heteroaryly zahrnují pyridyl, piridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinnyl, furanyl, thiofenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl benzofuranyl, a benzothiofenyl. Heteroarylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, jak je popsáno shora.
Heterocyklyl, heterocyklický nebo heterocyklo se týkají plně nasycených nebo nenasycených cyklických skupin, například, 3 až 7 členných monocyklických nebo 4 až 7 členných monocyklických skupin; 7 až 11 členných bicyklických nebo 10 až 15 členných tricyklických kruhových systémů, které mají jeden nebo více heteroatomů kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu, výhodně 1 až 4 nebo 1 až 3 heteroatomy. Heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidovány a heteroatomy dusíku mohou být případně kvartenizovány. Heterocyklická skupina může být vázána na kterýkoli heteroatom nebo atom uhlíku kruhu nebo kruhového systému a může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami jak je popsáno pro arylové skupiny shora.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují, ale bez omezení, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiamorfolinyl sulfon, 1,3-dioxolan atetrahydro-l,l-dioxothienyl, triazolyl, triazinyl, a podobně.
Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují, ale bez omezení, indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, fůropyridinyl (jako furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,2-b]pyridinyl] nebo furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl), tetrahydrochinolinyl a podobně.
Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují karbazolyl, benzidolyl, fenantrolinyl, akridinyl, fenantridinyl, xanthenyl, a podobně.
Halogen znamená atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Označení halo (např. jak je ilustrováno v termínu haloalkyl) se týká všech stupňů substituce, od jedné substituce do perhalo substituce (např. jak je ilustrováno s methylem, jako je chlormethyl (-CH2C1), dichlormethyl (-CHCI2), trichlormethyl (-CCI3)).
Stereoisomery a polymerní formy
Pro odborníka bude zřejmé, že určité sloučeniny v kompozicích podle vynálezu mohou existovat a mohou být izolovány jako opticky aktivní a racemické formy. Sloučeniny, mající jedno nebo více chirálních center, zahrnující atom síry, mohou být přítomné jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery nebo jako směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů. Například je ve stavu techniky dobře známé, že sloučeniny obsahující sulfoxidovou funkční skupinu mohou být opticky aktivní a mohou existovat jako jednotlivé enantiomery nebo racemické směsi. Dále, sloučeniny v kompozicích podle vynálezu mohou zahrnovat jedno nebo více chirálních center, což vede k teoretickému množství opticky aktivních isomerů. Tam, kde sloučeniny v kompozicích podle vynálezu zahrnují n chirálních center, sloučeniny mohou obsahovat až 2n optických isomerů. Předkládaný vynález zahrnuje specifické enantiomery nebo diastereomery každé sloučeniny a rovněž směsi různých enantiomerů a/nebo diastereomerů sloučenin podle vynálezu, které vykazují výhodné vlastnosti popsané v tomto dokumentu. Opticky aktivní formy se mohou připravit například štěpením racemických forem selektivními krystalizačními technikami, syntézou z opticky aktivních prekurzorů, chirální syntézou, chromatografickou separací za použití chirální stacionární fáze nebo enzymovým štěpením.
Sloučeniny v kompozicích podle předkládaného vynálezu mohou být přítomné v různých pevných formách, jako jsou různé krystalické formy nebo ve formě amorfní pevné látky. Předkládaný vynález zahrnuje různé krystalické formy a rovněž amorfní sloučeniny podle vynálezu.
Dále, sloučeniny v kompozicích podle vynálezu mohou existovat jako hydráty nebo solváty, ve kterých je určité množství vody nebo rozpouštědla spojeno s molekulou v krystalické formě. Kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat hydráty a solváty aktivních činidel.
Soli
Do rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty, kde to je aplikovatelné, kyselé nebo bazické soli sloučenin podle vynálezu.
Termín kyselina zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny. Anorganické kyseliny zahrnují minerální kyseliny, jako jsou hydrohalogenové kyseliny, jako je kyselina bromovodíková a kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina dusičná. Organické kyseliny zahrnují všechny farmaceuticky přijatelné alifatické, alicyklické a aromatické karboxylové kyseliny, dikarboxylové kyseliny, trikarboxylové kyseliny, mastné kyseliny a sulfonové kyseliny. V jednom provedení kyselin, kyseliny jsou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycené nebo nenasycené C1-C20 alifatické karboxylové kyseliny, které jsou případně substituované halogenem nebo hydroxylovými skupinami nebo C6-C12 aromatické karboxylové kyseliny. Příklady takových kyselin jsou kyselina uhličitá, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina isopropionová, kyselina valerová, α-hydroxy kyseliny, jako je kyselina glykolová a kyselina mléčná, kyselina chloroctová, kyselina benzoová, a kyselina salicylová. Příklady dikarboxylových kyselin zahrnují kyselinu šťavelovou, kyselinu jablečnou, kyselinu jantarovou, kyselinu vinnou, kyselinu fumarovou a kyselinu maleinovou. Příkladem trikarboxylové kyseliny je kyselina citrónová. Mastné kyseliny zahrnují všechny farmaceuticky přijatelné nasycené nebo nenasycené alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny, mající 4 až 24 atomů uhlíku. Příklady zahrnují kyselinu butanovou, kyselinu isobutanovou, kyselinu sek-butanovou, kyselinu laurovou, kyselinu palmitovou, kyselinu stearovou, kyselinu olejovou, kyselinu linoleovou, kyselinu linolenovou a kyselinu fenylsterovou. Další kyseliny zahrnují kyselinu glukonovou, kyselinu glykoheptonovou, a kyselinu laktobionovou. Sulfonové kyseliny zahrnují alkyl nebo haloalkylsulfonové kyseliny a arylsulfonové kyseliny, zahrnující, ale bez omezení, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, a kyselinu naftalensulfonovou.
Termín báze zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické báze, zahrnující hydroxidy, karbonáty nebo bikarbonáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Soli tvořené s takovými bázemi zahrnují, například, soli alkalických kovů nebo alkalických zemin, zahrnující, ale bez omezení, lithné, sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli. Soli tvořené s organickými bázemi, zahrnují obvyklé uhlovodíkové nebo heterocyklické aminové soli, které zahrnují například amoniové soli (NH4 ), alkyl- a dialkylamoniové soli a soli cyklických aminů, jako jsou morfolinové a piperidinové soli.
V jednom provedení vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici, obsahující žvýkatelnou veterinární kompozici obsahující účinné množství alespoň jedné isoxazolinové sloučeniny vzorce (I) dále v kombinaci s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem:
As
W (I) kde
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou nezávisle CR3 nebo N, pod podmínkou, že nanejvýš 3 z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou N;
B1, B2 a B3 jsou nezávisle CR2 nebo N;
W je O nebo S;
R1 je alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R6;
každá R2 je nezávisle H, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfmyl, alkyl sulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxykarbonyl, -CN nebo -NO2;
každá R3 je nezávisle H, halogen, alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, halocykloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfmyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, -CN nebo -NO2;
R4 je H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylkarbonyl nebo alkoxykarbonyl;
R5 je H, OR10, NRUR12 nebo Q1; nebo alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R7; nebo
R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázané kruh obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, přičemž uvedený kruh je případně substituován 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, halogen, -CN, -NO2 a alkoxy; každá R6 je nezávisle halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -CN nebo -NO2;
každá R7 je nezávisle halogen; alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, cykloalkylamino, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, haloalkylaminokarbonyl, dihaloalkylaminokarbonyl, hydroxy, -NH2, -CN nebo -NO2; nebo Q2;
každá R8 je nezávisle halogen, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfmyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxykarbonyl, -CN nebo -NO2;
každá R9 je nezávisle halogen, alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, halocykloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfmyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, -CN, -NO2, fenyl nebo pyridinyl;
R10 je H; nebo alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více atomů halogenu;
R11 je H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylkarbonyl nebo alkoxykarbonyl;
R12 je H; Q3; nebo alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R7; nebo
R11 a R12 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázané kruh obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, přičemž uvedený kruh je případně substituován 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, halogen, -CN, -NO2 a alkoxy;
Q1 je fenylový kruh, 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, nebo 8-, 9- nebo 10členný kondenzovaný bicyklický kruhový systém, případně obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané až z 1 O, až 1 S a až 3 N, přičemž každý kruh nebo kruhový systém je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybrané z R ;
každá Q2 je nezávisle fenylový kruh nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, přičemž každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R9;
Q3 je fenylový kruh nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, kruh, přičemž každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R9; a nje 0, 1 nebo 2.
V dalším provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné veterinární kompozice, obsahující účinné množství alespoň jednoho isoxazolinu vzorce (I) v kombinaci s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem:
O--M AS Λ*
w (I)
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou nezávisle CR3 nebo N, pod podmínkou, že nanejvýš 3 z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou N;
B1, B2 a B3 jsou nezávisle CR2 nebo N;
W je O nebo S;
R1 je Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R6;
každá R2 je nezávisle H, halogen, Ci-Có alkyl, Ci-Có haloalkyl, Cj-Có alkoxy, Ci-Có haloalkoxy, Ci-C6 alkylthio, C,-C6 haloalkylthio, Ci-C6 alkylsulfmyl, Ci-C6 haloalkylsulfmyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, Ci-C6 haloalkylsulfonyl, Ci-C6 alkylamino, C2-C6 dialkylamino, C2-C4 alkoxykarbonyl, -CN nebo -NO2;
každá R3 je nezávisle H, halogen, Ci-Có alkyl, Cj-Ce haloalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C3Có halocykloalkyl, Ci-Có alkoxy, Ci-Có haloalkoxy, Ci-Ce alkylthio, Ci-Cé haloalkylthio, CjC6 alkylsulfmyl, Ci-C6 haloalkylsulfinyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, Ci-C6 haloalkylsulfonyl, C]-C6 alkylamino, C2-C6 dialkylamino, -CN nebo -NO2;
R4 je H, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, C2-C7 alkylkarbonyl nebo C2-C7 alkoxykarbonyl;
R5 je H, OR10, NRUR12 nebo Q1; nebo Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R7; nebo
R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázané kruh obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, přičemž uvedený kruh je případně substituován 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C2 alkyl, halogen, -CN, -NO2 a Ci-C2 alkoxy;
každá R6 je nezávisle halogen, Cj-Có alkyl, Ci-Cé alkoxy, Ci-Có alkylthio, Ci-Ce alkylsulfmyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, -CN nebo -NO2;
každá R7 je nezávisle halogen; Cj-Ce alkyl, C3-C6 cykloalkyl, Cj-Cé alkoxy, CpCe alkylthio, Ci-C6 alkylsulfmyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, Ci-C6 alkylamino, C2-C8 dialkylamino, C3-C6 cykloalkylamino, C2-C7 alkylkarbonyl, C2-C7 alkoxykarbonyl, C2-C7 alkylaminokarbonyl, C3-C9 dialkylaminokarbonyl, C2-C7 haloalkylkarbonyl, C2-C7 haloalkoxykarbonyl, C2-C7 haloalkylaminokarbonyl, C3-C9 dihaloalkylaminokarbonyl, hydroxy, -NH2, -CN nebo -NO2; nebo Q2;
každá R8 je nezávisle halogen, Ci-Có alkoxy, Ci-Ce haloalkoxy, Ci-Ce alkylthio, Ci-Cg haloalkylthio, Ci-C6 alkylsulfmyl, Ci-C6 haloalkylsulfinyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, Ci-C6 haloalkylsulfonyl, Ci-C6 alkylamino, C2-C6 dialkylamino, C2-C4 alkoxykarbonyl, -CN nebo -NO2;
každá R9 je nezávisle halogen, Ci-Cď alkyl, Ci-Cg haloalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C3-C6 halocykloalkyl, Cj-Có alkoxy, Ci-Cé haloalkoxy, Cj-Ce alkylthio, Ci-Có haloalkylthio, Ci-Có alkylsulfmyl, Ci-Có haloalkylsulfinyl, Cj-Có alkylsulfonyl, C1-C6 haloalkylsulfonyl, Ci-Ce alkylamino, C2-C6 dialkylamino, -CN, -NO2, fenyl nebo pyridinyl;
R10 je H; nebo Ci-Có alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R11 je H, Ci-Có alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, C2-C7 alkylkarbonyl nebo C2-C7 alkoxykarbonyl;
R12 je H; Q3; nebo Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R ; nebo
R11 a R12 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázané kruh obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, přičemž uvedený kruh je případně substituován 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-C2 alkyl, halogen, -CN, -NO2 a C]-C2 alkoxy;
Q1 je fenylový kruh, 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, nebo 8-, 9- nebo 10členný kondenzovaný bicyklický kruhový systém, případně obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané až z 1 O, až 1 S a až 3 N, přičemž každý kruh nebo kruhový systém je g případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybrané z R ;
každá Q2 je nezávisle fenylový kruh nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, přičemž každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R9;
Q3 je fenylový kruh nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, přičemž každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R9; a nje 0, 1 nebo 2.
V jednom provedení vzorce (I), W je O. V dalším provedení, W je S.
V dalším provedení vzorce (I), A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CR3.
V dalším provedení vzorce (I), B1, B2 a B3 jsou každá CR2.
V ještě dalším provedení vzorce (I), W je O a A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CR3.
V ještě dalším provedení vzorce (I), W je O; A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CR3; a B1, B2 a B3 jsou každá CR2.
V dalším provedení vzorce (I), A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CH.
V dalším provedení vzorce (I), B1, B2 a B3 jsou každá CR2; a R2 je H, halogen, Ci-Có alkyl nebo Ci-Có haloalkyl.
V ještě dalším provedení vzorce (I), R1 je C]-C3 alkyl případně substituovaný jednou nebo více R6;
R2 je nezávisle H, halogen, Ci-Cé haloalkyl, Cj-Có haloalkoxy nebo -CN; a každá R3 je nezávisle H, halogen, Ci-Cg alkyl, Cj-Có haloalkyl, C3-Có cykloalkyl, C3-C6 halocykloalkyl, Ci-Có alkoxy, Ci-Có haloalkoxy, -CN nebo -NO2.
V ještě dalším provedení vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici, obsahující isoxazolin vzorce (I) kde:
W je O nebo S; R4 je H nebo Cj-Có alkyl; R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3; každá z
A1=A2=A3=A4=A5=A6 je CH;
R1 je C]-C6 alkyl každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R6;
R6 je halogen nebo Ci-Ce alkyl; a
B1, B2, a B3 jsou nezávisle CH, C-halogen, C-Ci-Ce alkyl, C-Ci-Cg haloalkyl, nebo CCi-Có alkoxy.
V dalším provedení vzorce (I), B1, B2 a B3 jsou nezávisle CR2;
WjeO;
R4 je H, Ci-C6 alkyl, C2-C7 alkylkarbonyl nebo C2-C7 alkoxykarbonyl; a
R5 je H, NRnR12 nebo Q1; nebo C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C4 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný η jednou nebo více z R .
V ještě dalším provedení vzorce (I), R1 je C1-C3 alkyl případně substituovaný halogenem;
každá R2 je nezávisle H, CF3, OCF3, halogen nebo -CN;
každá R3 je nezávisle H, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C1-C4 alkoxy nebo -CN; a každá R7 je nezávisle halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, C2-C4 alkylkarbonyl, C2-C4 alkoxykarbonyl, C2-C5 alkylaminokarbonyl, C2-C5 haloalkylkarbonyl, C2-C5 haloalkoxykarbonyl, C2-C5 haloalkylaminokarbonyl, -NH2, -CN nebo NO2; nebo Q2.
V ještě dalším provedení vzorce (I), R4 je H;
R je C1-C4 alkyl případně substituovaný jedním nebo více R ;
každá R je nezávisle halogen nebo Q ; a každá Q2 je nezávisle fenyl, pyridinyl nebo thiazolyl.
V ještě dalším provedení vzorce (I), R1 je CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CR3;
B2jeCR2;a každá R3 je nezávisle H, C1-C4 alkyl nebo -CN.
V dalším provedení, B je CH;
B1 a B3 jsou každá CR2 kde každá R2 je nezávisle halogen nebo C1-C3 haloalkyl;
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CR3;
R3 je H;a nje 2.
V ještě dalším provedení vzorce (I), R1 je CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CR3;
B2jeCH;
každá z B1 a B3 jsou CR2;
každá R3 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl;
každá R2 je nezávisle halogen nebo Ci-C3 haloalkyl;
R4jeH;
R je C1-C4 alkyl případně substituovaný jedním nebo více R7; a
R7 je C2-C7 alkylkarbonyl, C2-C7 alkoxykarbonyl, C2-C7 alkylaminokarbonyl, C3-C9 dialkylaminokarbonyl, C2-C7 haloalkylkarbonyl, C2-C7 haloalkoxykarbonyl, C2-C7 haloalkylaminokarbonyl, C3-C9 dihaloalkylaminokarbonyl.
V ještě dalším provedení vzorce (I), R1 je CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CH;
B2jeCH;
každá z B1 a B3 jsou CR2;
každá R2 je nezávisle halogen nebo Ci-C3 haloalkyl;
R4jeH;
η
R je C1-C4 alkyl případně substituovaný jednou nebo více R ; a
R7 je C2-C7 alkylaminokarbonyl, C3-C9 dialkylaminokarbonyl, C2-C7 haloalkylaminokarbonyl nebo C3-C9 dihaloalkylaminokarbonyl.
Ve výhodném provedení, je poskytována měkká žvýkatelná veterinární kompozice obsahující isoxazolinové aktivní činidlo vzorce (I), pod podmínkou, že:
R^eCF^
WjeO;
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou každá CH;
B2jeCH;
B 1 je chlor;
B2jeCF3;
R4jeH;
R5 je CH2C(O)NHCH2CF3; a nje2.
V jednom provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné veterinární kompozice, obsahující účinné množství isoxazolinové sloučeniny l-4-[5-[3-chlor-5-(trifluoromethyl)27 fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormethyl)-3-isoxazolyl]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifIuorethyl)amino] ethyl]-1-naftalenkarboxamidu (sloučenina A). Tato sloučenina má následující strukturu:
V dalších provedeních vynález poskytuje měkké žvýkatelné veterinární kompozice obsahující účinné množství isoxazolinového aktivního činidla popsaného ve WO 2009/02451A2 a US 2011/0059988, oba dokumenty uváděné zde jako odkaz, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Sloučeniny obecného vzorce (II) uvedeného dále jsou popsány v US 2011/0059988 a WO 2009/02451 A2.
Ještě v dalším provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné veterinární kompozice, obsahující účinné množství sloučeniny 11-1 popsané v US 2011/0059988, která je uváděná zde jako sloučenina B a má vzorec:
Sloučenina B v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem popsaným v tomto dokumentu.
V ještě dalším provedení vynálezu, měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu obsahují účinné množství sloučeniny vzorce (III) nebo (IV) ukázané dále, které jsou popsané ve WO 2011/075591 a US 2011/0152312, oba dokumenty zde uváděné jako odkaz. V jednom provedení isoxazolin má strukturu vzorce (III) nebo (IV), kde:
Bi, B2, B3, B4 a B5 jsou nezávisle N nebo C-R9;
každá Z je nezávisle halogen, hydroxy, amino, alkyl- nebo di(alkyl)amino, alkyl, cykloalkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, R7S(O)-, R7S(O)2-, RyC(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN nebo -NO2;
R15 a R16 jsou nezávisle vodík, alkyl, haloalkyl, thioalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxylakyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl nebo haloalkynyl;
R9 je vodík, halogen, -CN, nebo alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cykloalkyl, halocykloalkyl, alkylcykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, každý z nich je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, hydroxy, amino, alkyl- nebo di(alkyl)amino, alkyl, cykloalkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN nebo -NO2;
R7 a R8 jsou nezávisle vodík, alkyl, haloalkyl, thioalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxylakyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl nebo haloalkynyl; a p je 1,2 nebo 3.
V dalším provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné veterinární kompozice, obsahující účinné množství alespoň jedné sloučeniny 1.001 až 1.025 nebo 2.001 až 2.018 popsané ve WO 2011/075591 a US 2011/0152312 ukázané v tabulkách 1 a 2 dále, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem popsaným v tomto dokumentu:
Vzorec (III)
Tabulka 1: Sloučeniny 1.001 až 1.025
Číslo sloučeniny (Z)p B5 B4 B3 B2 B' R15 R16 MS MH+ RT (min) LCMS Metoda
1.001 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H N H CH2C(O)NHCH2 cf3 582 2,21 1
1.002 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H N H ch2cf3 525 2,32 1
1.003 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N ch3 ch2co2ch3 597 2,06 1
1.004 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N ch3 ch2co2h 583 2,07 1
1.005 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N ch3 CH2C(O)NHCH2 cf3 664 2,14 1
1.006 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N H CH2C(O)NHCH2 cf3 650 2,18 1
1.007 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N H ch2ch2sch3 585 2,31 1
1.008 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2 cf3 648 2,18 1
1.009 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3 584 2,24 1
1.010 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
1.011 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2 cf3 581 2,2 1
1.012 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
1.013 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3 516 2,26 1
1.014 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2 cf3
1.015 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
1.016 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3
1.017 3,5-Cl2 C-H C-H C-Me C-H C- Me H CH2C(O)NHCH2 cf3 609 2,12 1
1.018 3,5-Cl2 C-H C-H C-Me C-H C- Me H ch2cf3 552 2,17 1
1.019 3,5-Cl2 C-H C-H C-Me C-H C- Me H ch2ch2sch3 544 2,18 1
1.020 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C- Me H CH2C(O)NHCH2 cf3
1.021 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C- Me H ch2cf3
1.022 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C- Me H ch2ch2sch3
1.023 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C- Me H CH2C(O)NHCH2 cf3
1.024 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C- Me H ch2cf3
1.025 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C- Me H ch2ch2sch3
Vzorec (IV)
Tabulka 2: Sloučeniny 2.000 až 2.018
Číslo sloučeniny (Z)p B5 B4 B3 B2 B1 R15 R16 MS MH+ RT (min) LCMS Metoda
2.001 3,5-Cl2 C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O)NH ch2cf3
2.002 3,5-Cl2 C-H C-H N C-H C-H H ch2cf3
2.003 3,5-Cl2 C-H C-H N C-H C-H H ch2ch2sch3
2.004 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O)NH ch2cf3 650 1,85 1
2.005 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H ch2cf3
2.006 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H ch2ch2sch3
2.007 3-Cl,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O)NH ch2cf3
2.008 3-Cl,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H ch2cf3
2.009 3-Cl,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H ch2ch2sch3
2.010 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NH ch2cf3
2.011 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
2.012 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3
2.013 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NH ch2cf3
2.014 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
2.015 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3
2.016 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NH ch2cf3
2.017 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2cf3
2.018 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H ch2ch2sch3
V dalším provedení, měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo více sloučenin isoxazolinů popsaných v US 2010/0254960 Al,
US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US
2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al, US 7,897,630, U.S. 7,951,828 a US 7,662,972, všechny zde uváděné jako odkaz.
Biologická dostupnost aktivních činidel
S překvapením bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu poskytují výjimečně vysokou biologickou dostupnost pro systémově působící aktivní činidla v krvi zvířete, kterému jsou kompozice podávány, během několika hodin po podání. Dále, v některých provedeních kompozice podle vynálezu poskytují extrémně dlouhotrvající účinnost proti ektoparazitům a/nebo endoparazitům, která je neočekávaná a překvapující z bezprostředního uvolňování orální dávkové formy.
V jednom provedení, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu poskytují výjimečně vysokou biologickou dostupnost pro systémově působící isoxazolinová aktivní činidla. Překvapivě vysoká biologická dostupnost isoxazolinových aktivních činidel dosažená z kompozic podle vynálezu je klíčovým faktorem k dosažení rychlého nástupu účinku a velmi dlouho trvající účinnosti proti pozorovaným ektoparazitům.
K tomu, aby kompozice podle vynálezu byly účinné proti ektoparazitům, jako jsou klíšťata a blechy po delší časové období, isoxazolinové aktivní činidlo musí být přítomné v minimální účinné koncentraci v plasmě a/nebo tkáních zvířete po požadovanou časovou periodu. Doba, po kterou aktivní činidlo zůstává v systémovém oběhu (měřená jako poločas života nebo T1/2, časová perioda, během které se množství aktivní sloučeniny sníží rozkladem na polovinu) je založena na vnitřní struktuře sloučeniny a na jejím chování in vivo. Nicméně, množství aktivního činidla, které je absorbováno do systémové cirkulace z orální dávkové formy může být výrazně ovlivněno neaktivními excipienty kompozice. Specifická kombinace neaktivních excipientů v kompozici může mít důležitý vliv na biologickou dostupnost.
K tomu, aby aktivní složka byla snadno biologicky dostupná a aby byla absorbována z gastrointestinálního traktu do krevního řečiště zvířete, aktivní látka musí být nejprve účinně uvolněna z uvedené kompozice po požití. Za druhé, v případě aktivních činidel s nízkou rozpustností ve vodě, aktivní činidlo musí být udržováno v roztoku v příslušném místě v gastrointestinálním lumenu, aby byla absorbována přes střevní epitel a do krevního řečiště. Oba tyto faktory mohou být významně ovlivněny kombinací neaktivních excipientů v orálních dávkových formách.
Je dobře známo, že jednou z nevýhod orálních dávkových forem je, že množství léčiva, které může být absorbováno ze zažívacího traktu do krevního oběhu je omezené. Ve skutečnosti je dobře známo z literatury, že nízká biologická dostupnost je jednou z hlavních příčin neúspěchu potenciálních nových léčiv v preklinickém a klinickém vývoji, zejména sloučenin s nízkou rozpustností ve vodě. Sloučeniny, které mají špatnou biologickou dostupnost mají tendenci k nízké expozici v plasmě a k vysoké variabilitě mezi subjekty, což omezuje jejich terapeutickou užitečnost (viz V. Hayden et al. The Road Map to Oral Bioavailability: an Industrial Perspective, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006, 2(4):591608). Špatná biologická dostupnost omezuje výběr léků pro orální podání a v ostatních případech musí být provedeny významné úpravy kvůli nízké absorpci aktivního činidla. To se odráží ve stanovené minimální přijatelné orální biologické dostupnosti pouze 30 % pro typické vývojové programy pro orální dávkování léčiva (V. Hayden et al., tamtéž). Dále, je dobře známa řada humánních léčiv, které mají biologickou dostupnost < 20 %) (viz. Fasinu et al, Biopharm. Drug Dispos. 2011, 32, 1185-209).
V jednom provedení, kompozice podle vynálezu, obsahující alespoň jedno isoxazolínové aktivní činidlo mají mimořádně konzistentní a předvídatelné profily rozpouštění in vitro v rozsahu velikosti dávkové formy, uvolňujíce vysoké procento isoxazolinové aktivní složky. V jednom provedení, kompozice podle vynálezu uvolňují alespoň přibližně 70 % (hmotn./hmotn.) dostupné isoxazolinové aktivní složky během 60 minut, jak je měřeno standardním testem rozpouštění. V dalších provedeních, kompozice podle vynálezu uvolňují alespoň přibližně 80 % (hmotn./hmotn.) dostupné isoxazolinové aktivní složky během přibližně 60 minut. V ještě dalším provedení, kompozice podle vynálezu uvolňují alespoň přibližně 85 % (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 90 % (hmotn./hmotn.) dostupného isoxazolinového aktivního činidla během 60 minut. Předvídatelné a konzistentní rozpouštěcí profily vykazované kompozicemi podle vynálezu jsou neobvyklé pro žvýkatelné kompozice a svědčí o vynikající biologické dostupnosti in vivo.
Obrázky 1 a 2 ukazují profily rozpouštění 2 gramů měkkých žvýkatelných kompozic podle vynálezu, které byly skladovány při 25 °C a 60% relativní vlhkosti (RH) a 40 °C a 75% RH, po dobu 1, 2, 3, 6 a 12 měsíců. Obrázky 3 a 4 ukazují profily rozpouštění 4 gramů měkkých žvýkatelných kompozic podle vynálezu, které byly skladovány při 25 °C a 60% relativní vlhkosti (RH) a 40 °C a 75% RH, po dobu 0, 2 a 6 měsíců. Jak je zřejmé z obrázků, jak 2 gramové, tak 4 gramové měkké žvýkatelné kompozice vykazují extrémně reprodukovatelné profily rozpouštění, dokonce i při podmínkách skladování při akcelerované stabilitě. To ukazuje na předvídatelný a konzistentní profil uvolňování kompozic podle vynálezu, který je důležitým faktorem pro získání překvapující a neočekávané biologické dostupnosti.
V souladu s předvídatelným a účinným profilem rozpouštění vykazovaným in vitro, zvířata ošetřovaná kompozicemi podle vynálezu absorbují velmi vysoký podíl isoxazolinového aktivního činidla in vivo po podání. Tak v jednom provedení, kompozice podle vynálezu poskytují maximální koncentraci léčiva v plasmě po pouhých přibližně 3 hodinách po podání. V dalších provedeních, kompozice podle vynálezu poskytují maximální koncentraci léčiva po přibližně 3 a půl hodině nebo přibližně 4 hodinách po podání. Ještě v dalších provedeních, kompozice poskytují maximální koncentraci isoxazolinu v plasmě po přibližně 4 až půl hodině nebo přibližně 5 hodinách po podání.
Kompozice podle vynálezu obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo vykazují překvapivě vysokou biologickou dostupnost isoxazolinového aktivního činidla in vivo. Tak, v jednom provedení, měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu poskytují alespoň přibližně 70% biologickou dostupnost isoxazolinového aktivního činidla vzhledem k intarvenóznímu dávkování. V dalším provedení vynálezu, měkké žvýkatelné kompozice poskytují alespoň přibližně 85 % nebo alespoň přibližně 95 % biologické dostupnosti isoxazolinového aktivního činidla po podání. V některých provedeních, biologická dostupnost isoxazolinového aktivního činidla ze žvýkatelných kompozic podle vynálezu je dokonce až 100 % vzhledem k intravenóznímu podání aktivního činidla.
Tyto úrovně biologické dostupnosti isoxazolinového aktivního činidla majícího nízkou rozpustnost ve vodě z měkké žvýkatelné veterinární kompozice jsou překvapivě vysoké a neočekávané. I když je velmi vysoká biologická dostupnost žvýkatelných kompozic částečně v důsledku fyzikálně-chemických vlastností isoxazolinových aktivních činidel, vysoké hladiny pozorované ze žvýkatelných kompozic podle vynálezu jsou možné díky přítomnosti a kombinaci neaktivních excipientů, které zajišťují úplné a předvídatelné rozpouštění kompozice a udržování aktivního činidla v roztoku v zažívacím traktu zvířete. Významný vliv neaktivních excipientů kompozic podle vynálezu na biologickou dostupnost isoxazolinového aktivního činidla je ukázán na obrázku 5. Tento graf porovnává koncentraci isoxazolinového aktivního činidla (sloučenina A) v plasmě, dodaného ze žvýkatelných kompozic podle vynálezu určených k dodání 20 mg/kg a 40 mg/kg tělesné hmotnosti s podáním roztoku polyethylenglykol/alkohol aktivního činidla při 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Obrázek ukazuje, že měkká žvýkatelná kompozice podle vynálezu poskytuje výrazně vysoké úrovně v plasmě, dokonce i při nižších dávkách, ve srovnání s roztokem aktivního činidla (20 mg/kg žvýkatelné kompozice vs. 25 mg/kg roztoku). Toto je zvlášť překvapivé, protože žvýkatelné kompozice podle předkládaného vynálezu jsou ve formě pevné látky, která se musí rozložit a zcela uvolnit a rozpustit aktivní činidlo pro účinnou absorpci během trávení. Dalo by se očekávat, že roztok poskytuje vyšší biologickou dostupnost, poněvadž aktivní činidlo je při podání zcela rozpuštěno. Významně vyšší biologická dostupnost dosažená ze žvýkatelných kompozic podle vynálezu je jasným výsledkem neaktivních excipientů v kompozici, spíše než přirozenou prostupností aktivního činidla, jelikož se použilo stejné aktivní činidlo.
Překvapivě vysoká biologická dostupnost isoxazolinových aktivních činidel podle vynálezu v orálních veterinárních kompozicích podle vynálezu významně přispívá k rychlému nástupu účinku s velmi dlouhou trvající účinností proti blechám a klíšťatům. Tak, v některých provedeních, schopnost kompozic bezpečně a předvídatelně dosáhnout žádané koncentrace isoxazolinového aktivního činidla v krevním oběhu, aniž by bylo nutné dávkovat vysoké úrovně sloučeniny zvířeti, spolu se zdržením aktivního činidla v krevním oběhu, vede k vynikající kontrole ektoparazitů, včetně až přibližně 90 dnů nebo déle proti blechám. Tato délka účinnosti z jedné orální dávky s okamžitým uvolňováním je výjimečná a velmi překvapující.
V dalším provedení, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu mohou poskytovat výjimečně vysokou a neočekávanou biologickou dostupnost paraziticině aktivních činidel, které jsou aktivní proti endoparazitům. Tak, v jednom provedení, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu mohou poskytovat biologickou dostupnost alespoň přibližně 70% vzhledem k intravenóznímu podávání paraziticidu vybraného ze souboru, který tvoří makrocyklické laktonové aktivní činidlo, benzimidazolové činidlo zahrnující thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; levamisole, pyrantel, morantel, closantel, clorsulon, aminoacetonitrilové aktivní činidlo a aryloazol-2-yl kyanoethylaminové aktivní činidlo. V jiném provedení, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu mohou poskytovat biologickou dostupnost alespoň přibližně 80%, alespoň přibližně 85% nebo alespoň přibližně 90% vzhledem k intravenóznímu dávkování paraziticidu vybraného ze souboru, který tvoří makrocyklické laktonové aktivní činidlo, benzimidazolové činidlo, zahrnující thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; levamisole, pyrantel, morantel, closantel, clorsulon, aminoacetonitrilové aktivní činidlo a aryloazol-2-yl kyanoethylaminové aktivní činidlo.
Ektoparazitické kompozice
Překvapivě bylo zjištěno, že měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu, které obsahují alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo a farmaceuticky přijatelný nosič, který je vhodný pro orální podání zvířeti jsou bezpečné a účinné proti širokému spektru ektoparazitů pro širokou časovou periodu. Například, v jednom provedení vynálezu měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu poskytují alespoň 90% účinnost proti blechám (C. felis) po dobu alespoň 30 dnů nebo alespoň 36 dnů, jak bylo zjištěno vůči neošetřeným kontrolám podle metod popsaných v příkladech. V dalším provedení, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu poskytují alespoň 90% účinnost proti blechám po dobu alespoň 44 dnů nebo alespoň 58 dnů.
V některých provedeních vynálezu, kompozice podle vynálezu obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo, poskytují vysoké úrovně účinnosti proti blechám na dobu přesahující 60 dnů. Například, v jednom provedení, kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň 90% proti blechám po dobu alespoň 72 dnů. V jiných provedeních, kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň 90% proti blechám po dobu alespoň 79 dnů, alespoň 86 dnů nebo dokonce alespoň 93 dnů. V ještě dalších provedeních, orální kompozice podle vynálezu s dlouhou životností podle vynálezu poskytují účinnost alespoň 90% proti blechám po dobu alespoň přibližně 100 dnů, alespoň přibližně 107 dnů nebo dokonce alespoň přibližně 114 dnů.
V ještě dalším provedení, měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo poskytují účinnost alespoň přibližně 95% proti blechám (C. felis) po dobu alespoň přibližně 30 dnů nebo alespoň přibližně 36 dnů. V ještě dalším provedení, měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 95% po dobu alespoň přibližně 44 dnů, alespoň přibližně 58 dnů, nebo alespoň přibližně 72 dnů. V ještě dalších provedeních, orální kompozice podle vynálezu s dlouhou životností podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 95% po dobu alespoň přibližně 79 dnů, alespoň přibližně 86 dnů nebo dokonce přibližně 93 dnů.
V ještě dalším provedení vynálezu, měkké žvýkatelné kompozice obsahující účinné množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla poskytují přibližně 100% účinnost proti blechám po dobu alespoň přibližně 23 dnů, alespoň přibližně 30 dnů, nebo alespoň přibližně 36 dnů. V ještě dalších provedeních, kompozice podle vynálezu poskytují
účinnost přibližně 100% proti blechám po dobu alespoň přibližně 44 dnů, alespoň přibližně 58 dnů, nebo alespoň přibližně 72 dnů.
V dalším provedení vynálezu, měkké žvýkatelné veterinární kompozice obsahující isoxazolinové aktivní činidlo poskytují účinnost alespoň přibližně 90% proti klíšťatům (zahrnující, ale bez omezení, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus a Ixodes holocyclus) po dobu alespoň přibližně 30 dnů, nebo alespoň přibližně 36 dnů. V ještě dalším provedení, měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu budou poskytovat účinnost alespoň přibližně 95% po dobu alespoň přibližně 23 dnů, alespoň přibližně 30 dnů, nebo alespoň přibližně 36 dnů.
V některých provedeních, orální veterinární kompozice podle vynálezu s velmi dlouhou účinností, obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo poskytují účinnost proti určitým druhům klíšťat alespoň přibližně 90% po dobu alespoň přibližně 44 dnů, alespoň přibližně 58 dnů nebo alespoň přibližně 72 dnů. V jiných provedeních, orální veterinární kompozice podle vynálezu poskytují účinnost proti určitým druhům klíštat alespoň přibližně 90% po dobu alespoň přibližně 79 dnů, alespoň přibližně 86 dnů, alespoň přibližně 93 dnů, alespoň přibližně 100 dnů nebo dokonce alespoň přibližně 107 dnů. V některých provedeních, orální kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 95% proti klíšťatům po dobu alespoň přibližně 44 dnů, alespoň přibližně 58 dnů, alespoň přibližně 72 dnů, nebo alespoň přibližně 79 dnů. V určitých jiných provedeních, kompozice podle vynálezu budou poskytovat účinnost alespoň 95% po dobu alespoň přibližně 100 dnů nebo dokonce alespoň přibližně 107 dnů proti určitým druhům klíšťat (např. D. variabilis). V ostatních provedeních, kompozice podle vynálezu budou dokonce poskytovat účinnost přibližně 100% proti určitým druhům klíšťat po dobu alespoň přibližně 93 dnů, alespoň přibližně 100 dnů nebo dokonce alespoň přibližně 107 dnů. Taková velmi vysoká úroveň účinnosti proti klíšťatům po takovou delší časovou periodu z orální dávkové formy je pozoruhodná a bezprecedentní při bezprostředním uvolňování orálních dávkových forem. Dále orální kompozice podle předkládaného vynálezu jsou překvapivě účinné pro těžko kontrolovatelná klíšťata, zahrnující Amblyomma americanum a ostatní.
Bylo zjištěno, že měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu, obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo vykazují velmi rychlý nástup účinku proti parazitům, kteří škodí zvířatům. Například, v některých provedeních vynálezu, měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 15%, alespoň přibližně 20% nebo alespoň přibližně 30% proti blechám (C.felis) pouze po přibližně minutách podání zvířeti, ve srovnání s neošetřenou kontrolou, jak bylo zjištěno podle metod popsaných v příkladech.
V jiných provedeních, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 30%, alespoň přibližně 40% nebo alespoň přibližně 50% proti blechám pouze přibližně 4 hodiny po podání. V ještě dalších provedeních, kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 50%, alespoň přibližně 60% nebo alespoň přibližně 70% proti blechám přibližně 8 hodin po podání zvířeti. V ještě dalších provedeních, kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 85%, alespoň přibližně 90%, alespoň přibližně 95% nebo alespoň přibližně 98% přibližně 12 hodin po podání kompozice zvířeti. Tento překvapivě rychlý nástup účinnosti je velmi důležitý pro účinnou léčbu zvířat s ustálenými vážnými ektoparazitickými infekcemi.
Typicky, isoxazolinová aktivní činidla mohou být přítomná v kompozici v koncentraci přibližně 0,1 až přibližně 40% (hmotn./hmotn.). V dalším provedení, koncentrace isoxazolinových činidel je přibližně 0,1 až přibližně 30% (hmotn./hmotn.). V některých provedeních vynálezu, isoxazolinová aktivní činidla jsou přítomná v kompozici v koncentraci od přibližně 1 do přibližně 25% (hmotn./hmotn.), přibližně 1 až přibližně 20% (hmotn./hmotn.), přibližně 1 až přibližně 10% (hmotn./hmotn.), přibližně 1 až přibližně 5% (hmotn./hmotn.), nebo přibližně 1 až přibližně 3% (hmotn./hmotn.). V ještě dalších provedeních, isoxazolinová aktivní činidla jsou přítomná v koncentraci přibližně 0,1 až přibližně 5% (hmotn./hmotn.), přibližně 0,5 až přibližně 5% (hmotn./hmotn.), přibližně 0,5 až přibližně 3% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 1 až přibližně 3% (hmotn./hmotn.) v kompozici. V ještě dalších provedeních, isoxazolinová aktivní činidla jsou přítomná v koncentraci přibližně 3 až přibližně 6% (hmotn./hmotn.), nebo přibližně 5 až 10% (hmotn./hmotn.). V ostatních provedeních, isoxazolinové aktivní činidlo je přítomné v relativně vyšší koncentraci v dávkové formě, zahrnující přibližně 5% (hmotn./hmotn.) až přibližně 15% (hmotn./hmotn.), přibližně 10% (hmotn./hmotn.) až přibližně 20% (hmotn./hmotn.), přibližně 10% (hmotn./hmotn.) až přibližně 15% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 15% (hmotn./hmotn.) až přibližně 20% (hmotn./hmotn.) v kompozici.
Některé dávkové jednotky mohou obsahovat od přibližně 0,5 mg do přibližně 2000 mg alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla nebo isoxazolinových aktivních činidel. V jednom provedení, isoxazolinové aktivní činidlo je přítomné v kompozici v množství od přibližně 1 mg do přibližně 200 mg. Typičtěji, isoxazolinové aktivní činidlo je přítomné v množství přibližně 1 mg až přibližně 150 mg nebo přibližně 10 mg až přibližně 150 mg na žvýkatelnou jednotku. V některých provedeních, množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla v dávkové jednotce je přibližně 5 mg až přibližně 50 mg, přibližně 1 mg až přibližně 30 mg, nebo přibližně 5 mg až přibližně 30 mg. V jiných provedeních, množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla v dávkové jednotce podle vynálezu je přibližně 1 mg až přibližně 20 mg nebo přibližně 1 mg až přibližně 15 mg. V dalších provedeních, dávkové jednotky budou obsahovat přibližně 50 mg až přibližně 150 mg, přibližně 50 mg až přibližně 100 mg, nebo přibližně 75 mg až přibližně 140 mg alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla.
V dalších provedeních, množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla bude přibližně 100 mg až přibližně 2000 mg na dávkovou jednotku. Typičtěji, množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla v dávkové jednotce bude přibližně 100 mg až přibližně 1500 mg, přibližně 100 mg až přibližně 1000 mg nebo přibližně 500 mg až přibližně 1200 mg na dávkovou jednotku.
Další aktivní činidla
V dalším aspektu vynálezu jsou poskytovány orální veterinární kompozice, zahrnující měkké žvýkatelné kompozice a žvýkatelné tabletové kompozice, které obsahují jedno nebo více dalších systémově působících parazitně aktivních činidel. Tato aktivní činidla, která mohou být zahrnuta v kompozici mohou být z různých tříd systémově působících paraziticidů a mohou být zahrnuta v orálních veterinárních kompozicích podle vynálezu samotná nebo v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem a/nebo jinými systémově působícími ektoparaziticidy, zahrnujícími, ale bez omezení, jeden nebo více spinosynů nebo spinosoidů, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více arylpyrazolů a jeden nebo více neonikotinoidů. Když kompozice obsahují kombinaci systémově působícího endoparazitického činidla v kombinaci s ektoparazitickým činidlem zahrnujícím, ale bez omezení, isoxazolinové aktivní činidlo, kompozice budou účinné jak proti endoparazitickým tak ektoparazitickým infekcím.
V jednom provedení vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s alespoň jedním systémově působícím aktivním činidlem, které je aktivní vůči endoparazitům a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. V dalším provedení vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo, v kombinaci s alespoň jedním systémově působícím aktivním činidlem, které je aktivní vůči ektoparazitům, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
V některých provedeních, další aktivní činidla kombinovaná s isoxazolinovým aktivním činidlem mohou zahrnovat, ale bez omezení, akaricidy, anthelmintika, insekticidy a jiné paraziticidy různých tříd uvedených v tomto dokumentu.
V dalším provedení, měkké žvýkatelné kompozice mohou zahrnovat veterinární terapeutická činidla. Veterinární terapeutická činidla, která mohou být zahrnuta v kompozicích podle vynálezu jsou v oboru dobře známá (viz. např. Plumb ' Veterinary Drug Handbook, 5. vydání, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) nebo The Merck Veterinary Manual, 9. vydání, (leden 2005)) a zahrnují, ale bez omezení činidla vybraná ze souboru, který tvoří acarbose, acepromazine maleate, acetaminophen, acetazolamide, acetazolamide sodium, kyselina octová, acetohydroxamová kyselina, acetylcysteine, acitretin, acyclovir, albendazole, albuterol sulfate, alfentanil, allopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadine, amikacin sulfate, aminokapronová kyselina, aminopentamide hydrogen sulfate, aminophylline/theophylline, amiodarone, amitriptyline, amlodipine besylate, chlorid amonný, molybdenát amonný, amoxicillin, clavulanate potassium, amphotericin B desoxycholate, amphotericin B lipid-based, ampicillin, amprolium, antacidy (orální), antivenin, apomorphione, apramycin sulfate, askorbová kyselina, asparaginase, aspiring, atenolol, atipamezole, atracurium besylate, atropine sulfate, aumofm, aurothioglucose, azaperone, azathioprine, azithromycin, baclofen, barbituates, benazepril, betamethasone, bethanechol chloride, bisacodyl, bismuth subsalicylate, bleomycin sulfate, boldenone undecylenate, bromidy, bromocriptine mesylate, budenoside, buprenorphine, buspirone, busulfan, butorphanol tartrate, cabergoline, calcitonin salmon, calcitrol, soli vápníku, captopril, carbenicillin indanyl sodium, carbimazole, carboplatin, carnitine, carprofen, carvedilol, cefadroxil, cefazolin sodium, cefixime, clorsulon, cefoperazone sodium, cefotaxime sodium, cefotetan disodium, cefoxitin sodium, cefpodoxime proxetil, ceftazidime, ceftiofur sodium, ceftiofur, ceftiaxone sodium, cephalexin, cefalosporiny, cephapirin, aktivní uhlí, chlorambucil, chloramphenicol, chlordiazepoxide, chlordiazepoxide +/- clidinium bromide, chlorthiazide, chlorpheniramine maleate, chlorpromazine, chlorpropamide, chlortetracycline, chorionic gonadotropin (HCG), chrom, cimetidine, ciprofloxacin, cisapride, cisplatin, citrátové soli, clarithromycin, clemastine fumarate, clenbuterol, clindamycin, clofazimine, clomipramine, claonazepam, clonidine, cloprostenol sodium, clorazepate dipotassium, clorsulon, cioxacillin, codeine phosphate, colchicine, corticotropin (ACTH), cosyntropin, cyclophosphamide, cyclosporine, cyproheptadine, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin/actinomycin D, dalteparin sodium, danazol, dantrolene sodium, dapsone, decoquinate, deferoxamine mesylate, deracoxib, deslorelin acetate, desmopressin acetate, desoxycorticosterone pivalate, detomidine, dexamethasone, dexpanthenol, dexraazoxane, dextran, diazepam, diazoxide (orální), dichlorphenamide, diclofenac sodium, dicloxacillin, diethylcarbamazine citrate, diethylstilbestrol (DES), difioxacin, digoxin, dihydrotachysterol (DHT), diltiazem, dimenhydrinate, dimercaprol/BAL, dimethyl sulfoxid, dinoprost tromethamine, diphenylhydramine, disopyramide phosphate, dobutamine, docusate/DSS, dolasetron mesylate, domperidone, dopamine, doramectin, doxapram, doxepin, doxorubicin, doxycycline, edetate calcium disodium, calcium EDTA, edrophonium chloride, enalapril/enalaprilat, enoxaparin sodium, enrofioxacin, ephedrine sulfate, epinephrine, epoetin/erythropoietin, eprinomectin, epsiprantel, erythromycin, esmolol, estradiol cypionate, ethacrynic acid/ethacrynate sodium, ethanol (alcohol), etidronate sodium, etodolac, etomidate, euthanasia agents w/pentobarbital, famotidine, mastné kyseliny (essenciální/omega), felbamate, fentanyl, síran železnatý, filgrastim, finasteride, fipronil, florfenicol, fluconazole, flucytosine, fludrocortisone acetate, flumazenil, flumethasone, fiunixin meglumine, fluorouracil (5-FU), fluoxetine, fluticasone propionate, fluvoxamine maleate, fomepizole (4MP), furazolidone, furosemide, gabapentin, gemcitabine, gentamicin sulfate, glimepiride, glipizide, glucagon, glukokortikoidní činidla, glucosamine/chondroitin sulfate, glutamine, glyburide, glycerin (orální), glycopyrrolate, gonadorelin, grisseofulvin, guaifenesin, halothane, hemoglobin glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparin, hetastarch, hyaluronate sodium, hydrazaline, hydrochlorthiazide, hydrocodone bitartrate, hydrocortisone, hydromorphone, hydroxyurea, hydroxyzine, ifosfamide, imidacloprid, imidocarb dipropinate, impenem-cilastatin sodium, imipramine, inamrinone lactate, insulin, interferon alfa-2a (human recombinant), jodid (sodný/draselný), ipecac (syrup), ipodate sodium, iron dextran, isoflurane, isoproterenol, isotretinoin, isoxsuprine, itraconazole, ivermectin, kaolin/pectin, ketamine, ketoconazole, ketoprofen, ketorolac tromethamine, lactulose, leuprolide, levamisole, levetiracetam, levothyroxine sodium, lidocaine, lincomycin, liothyronine sodium, lisinopril, lomustine (CCNU), lufenuron, lysine, hořčík, mannitol, marbofioxacin, mechlorethamine, meclizine, meclofenamic acid, medetomidine, triglyceridy se středním řetězcem, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melarsomine, melatonin, meloxican, melphalan, meperidine, mercaptopurine, meropenem, metformin, methadone, methazolamide, methenamine mandelate/hippurate, methimazole, methionine, methocarbamol, methohexital sodium, methotrexate, methoxyflurane, methylene blue, methylphenidate, methylprednisolone, metoclopramide, metoprolol, metronidaxole, mexiletine, mibolerlone, midazolam milbemycin oxime, minerální olej, minocycline, misoprostol, mitotane, mitoxantrone, morphine sulfate, moxidectin, naloxone, mandrolone decanoate, naproxen, narcotic (opiate) agonist analgesics, neomycin sulfate, neostigmine, niacinamide, nitazoxanide, nitenpyram, nitrofurantoin, nitroglycerin, nitroprusside sodium, nizatidine, novobiocin sodium, nystatin, octreotide acetate, olsalazine sodium, omeprazole, ondansetron, opiate antidiarrheals, orbifloxacin, oxacillin sodium, oxazepam, oxibutynin chloride, oxymorphone, oxytretracycline, oxytocin, pamidronate disodium, pancreplipase, pancuronium bromide, paromomycin sulfate, parozetine, pencillamine, general information penicillins, penicillin G, penicillin V potassium, pentazocine, pentobarbital sodium, pentosan polysulfate sodium, pentoxifylline, pergolide mesylate, phenobarbital, phenoxybenzamine, pheylbutazone, phenylephrine, phenypropanolamine, phenytoin sodium, pheromones, parenteral phosphate, phytonadione/vitamin K-l, pimobendan, piperazine, pirlimycin, piroxicam, polysulfated glycosaminoglycan, ponazuril, chlorid draselný, pralidoxime chloride, prazosin, prednisolone/prednisone, primidone, procainamide, procarbazine, prochlorperazine, propantheline bromide, propionibacterium acnes injection, propofol, propranolol, protamine sulfate, pseudoephedrine, psyllium hydrophilic mucilloid, pyridostigmine bromide, pyrilamine maleate, pyrimethamine, quinacrine, quinidine, ranitidine, rifampin, s-adenosyl-methionine (SAMe), saline/hyperosmotic laxative, selamectin, selegiline /1-deprenyl, sertraline, sevelamer, sevoflurane, silymarin/milk thistle, bikarbonát sodný, sodium polystyrene sulfonate, sodium stibogluconate, síran sodný, thiosíran sodný, somatotropin, sotalol, spectinomycin, spironolactone, stanozolol, streptokinase, streptozocin, succimer, succinylcholine chloride, sucralfate, sufentanil citrate, sulfachlorpyridazine sodium, sulfadiazine/trimethroprim, sulfamethoxazole/trimethoprim, sulfadimentoxine, sulfadimethoxine/ormetoprim, sulfasalazine, taurine, tepoxaline, terbinafline, terbutaline sulfate, testosterone, tetracycline, thiacetarsamide sodium, thiamine, thioguanine, thiopental sodium, thiotepa, thyrotropin, tiamulin, ticarcilin disodium, tiletamine /zolazepam, tilmocsin, tiopronin, tobramycin sulfate, tocainide, tolazoline, telfenamic acid, topiramate, tramadol, trimcinolone acetonide, trientine, trilostane, trimepraxine tartrate w/prednisolone, tripelennamine, tylosin, urdosiol, valproová kyselina, vanad, vancomycin, vasopressin, vecuronium bromide, verapamil, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vitamin E/selen, warfarin sodium, xylazine, yohimbine, zafirlukast, zidovudine (AZT), acetát zinečnatý/síran zinečnatý a jejich směsi.
V jednom provedení vynálezu mohou být zahrnuty do orálních veterinárních kompozic podle vynálezu arylpyrazolové sloučenin, jako jsou fenylpyrazoly. Arylpyrazoly jsou v oboru známé a jsou vhodné pro kombinace s isoxazolinovým sloučeninami v měkkých žvýkatelných kompozicích podle vynálezu. Příklady takových arylpyrazolových sloučenin podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení ty, které jsou popsány v U.S. patentech č. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954, 6,998,131 a 7,759,381 (všechny jsou zde uváděny jako odkaz). Zvlášť výhodným arylpyrazolovým aktivním činidlem je fipronil. V jednom provedení, arylpyrazol může být zahrnut v měkkých žvýkatelných kompozicích v kombinaci s jedním nebo více isoxazolinoými aktivními činidly, s jedním nebo více makrocyklickými laktony, s jednou nebo více spinosynovými sloučeninami, jednou nebo více spinosoidními sloučeninami, benzimidazolem, levamisolem, pyrantelm, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více aminoacetonitrilovými aktivními činidly, jedním nebo více regulátory růstu hmyzu, jedním nebo více neonikotinoidy, jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly, nebo jejich kombinacemi.
V dalším provedení vynálezu, mohou být zahrnuty do kompozic podle vynálezu jeden nebo více makrocyklických laktonů nebo laktamů, které působí jako akaricid, anthelmintické činidlo, a/nebo insekticid. Makrocyklická laktonová aktivní činidla jsou velmi silná a mohou být zahrnuta samotná v kompozicích nebo v kombinaci s jedním nebo více isoxazolinoými aktivními činidly, s jednou nebo více spinosynovými sloučeninami, jednou nebo více spinosoidními sloučeninami, benzimidazolem, levamisolem, pyrantelm, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více aminoacetonitrilovými aktivními činidly, jedním nebo více regulátory růstu hmyzu, jedním nebo více neonikotinoidy, jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly, nebo jejich kombinacemi.
Dále, v jednom provedení mohou orální veterinární kompozice podle vynálezu zahrnovat kombinaci dvou nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, samotných nebo v kombinaci s jinými systémově působícími aktivními činidly. Abychom se vyhnuli pochybnostem, termín makrocyklický lakton jak se zde používá zahrnuje jak v přírodě se vyskytující syntetické nebo semi-syntetické avermektinové a milbemycinové sloučeniny.
Makrocyklické laktony, které se mohou použít v kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení, v přírodě produkované avermektiny (např. zahrnující složky označené jako A]a, A|b, A2a, A2b, Bia, Bib, 62a a 62b) a milbemycinové sloučeniny, semisynthetické avermektiny a milbemyciny, avermektinové monosacharidové sloučeniny a avermektinové aglykonové sloučeniny. Příklady makrocyklických laktonových sloučenin, které se mohou použít v kompozicích zahrnují, ale bez omezení, abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, ML1,694, 554 a milbemyciny zahrnující, ale bez omezení, milbemectin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycin oxime, moxidectin a nemadectin. Rovněž jsou zahrnuty 5-oxo a 5-oximové deriváty uvedených avermektinů a milbemycinů.
Makrocyklické laktonové sloučeniny jsou v oboru známé a mohou se získat komerčně nebo prostřednictvím syntetických technik známých v oboru. Odkazuje se na široce dostupnou technickou a komerční literaturu. Pro avermektiny, ivermektin a abamektin se odkazuje například na práci Ivermectin a Abamectin, 1989, M.H. Fischer a H. Mrozik, William C. Campbell, publikováno Springer Verlag., nebo Albers-Schonberg et al. (1981), Avermectins Structure Determination, J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. Pro doramektin se uvádí Veterinary Parasitology, vol. 49, č. 1, červenec 1993, 5-15. Pro milbemyciny se odkazuje, mezi jiným, na Davies H.G. et al, 1986, Avermectins a Milbemycins, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, U.S. patent č. 4,134,973 a EP 0 677 054, oba zde uváděné jako odkaz.
Struktury avermektinů a milbemycinů jsou blízce příbuzné, například sdílením komplexního 16-členného makrocyklického laktonového kruhu. Přírodní avermektinové produkty jsou popsány v U.S. patentu č. 4,310,519 a 22,23-dihydro avermektinové sloučeniny jsou popsány v U.S. patentu č. 4,199,569. Rovněž se zmiňují mezi jiným, U.S. patenty č. 4,468,390, 5,824,653, EP 0 007 812 Al, U.K. patent 1 390 336, EP 0 002 916, a patent Nového Zélandu č. 237 086. V přírodě se vyskytující milbemyciny jsou popsány v U.S. patentu č. 3,950,360 a rovněž v různých odkazech citovaných v The Merck Index 12. vyd., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je popsán v International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), WHO Drug Information, vol. 17, Č. 4, str. 263- 286, (2003). Semisyntetické deriváty těchto tříd sloučenin jsou velmi dobře známé v oboru a jsou popsány například v U.S. patentu č. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 a EP 0 667 054, všechny zde uváděné jako odkaz.
V jednom provedení, orální veterinární kompozice podle vynálezu, zahrnující měkké žvýkatelné kompozice a žvýkatelné tabletové kompozice obsahují účinné množství alespoň jednoho činidla, vybraného ze souboru, který tvoří abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycin oxime, moxidectin nebo nemadectin, nebo jejich kombinace. V dalším provedení vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou kompozici obsahující účinné množství alespoň jednoho abamectinu, emamectinu, eprinomectinu, ivermectinu, doramectinu nebo selamectinu, nebo jejich kombinaci. Ještě v dalším provedení, měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu obsahují účinné množství alespoň jednoho ivermectinu, milbemectinu, milbemycin oximu nebo moxidectinu, nebo jejich kombinaci.
V dalším provedení jsou poskytovány orální veterinární kompozice obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s činidlem, vybraným ze souboru, který tvoří abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycin oxime, moxidectin nebo nemadectin, nebo jejich kombinace. Ještě v dalším provedení jsou poskytovány orální veterinární kompozice, obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s abamectinem, emamectinem, eprinomectinem, ivermectinem, doramectinem nebo selamectinem, nebo jejich kombinaci.
V ještě dalším provedení jsou poskytovány měkké žvýkatelné veterinární kompozice, obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo vzorce (I), vzorce (II), vzorce (III) nebo vzorce (IV) v kombinaci s účinným množstvím ivermectinu, milbemectinu, milbemycin oximu nebo moxidectinu, nebo jejich kombinací.
V dalším provedení vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici obsahující účinné množství alespoň jedné sloučeniny A, sloučeniny B, sloučeniny 1.001 až 1.025 nebo sloučeniny 2.001 až 2.018 v kombinaci s účinným množstvím abamectinu, dimadectinu, doramectinu, emamectinu, eprinomectinu, ivermectinu, latidectinu, lepimectinu, selamectinu, milbemectinu, milbemycinu D, milbemycinu A3, milbemycinu A4, milbemycin oximu, moxidectinu nebo nemadectinu, nebo jejich kombinací. V dalším provedení, vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici obsahující účinné množství alespoň jedné sloučeniny A, sloučeniny B, sloučeniny 1.001 až 1.025 nebo sloučeniny 2.001 až 2.018 v kombinaci s účinným množstvím abamectinu, emamectinu, eprinomectinu, ivermectinu, doramectinu nebo selamectinu, nebo jejich kombinací. V ještě dalším provedení, vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici obsahující účinné množství alespoň jedné sloučeniny A, sloučeniny B, sloučeniny 1.001 až 1.025 nebo sloučeniny 2.001 až 2.018 v kombinaci s účinným množstvím alespoň jednoho ivermectinu, milbemectinu, milbemycinu D, milbemycinu A3, milbemycinu A4, milbemycin oximu, moxidectinu nebo nemadectinu, nebo jejich kombinací.
V některých provedeních, žvýkací veterinární kompozice může zahrnovat kombinaci alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla s různými makrocyklickými laktonovými aktivními činidly.
V ještě dalším provedení, vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici, zahrnující účinné množství sloučeniny A v kombinaci s účinným množstvím abamectinu, emamectinu, eprinomectinu, ivermectinu nebo selamectinu, nebo jejich kombinace. V ještě dalším provedení, vynález poskytuje měkkou žvýkatelnou veterinární kompozici zahrnující účinné množství sloučeniny A v kombinaci s účinným množstvím ivermectinu, milbemycin oximu nebo moxidectinu, nebo jejich kombinací.
V dalším provedení vynálezu je poskytována kompozice, zahrnující třídu akaricidů nebo insekticidů, známých jako regulátory růstu hmyzu (IGR). Do orálních veterinárních kompozic podle vynálezu mohou být zahrnuta aktivní činidla IGR. Aktivní činidla IGR mohou být zahrnuta do kompozice samotná nebo v kombinaci s alespoň jedním isoxazolinovým aktivním činidlem nebo dalším systémově působícím aktivním činidlem popsaným v tomto dokumentu, zahrnujícím, ale bez omezení, jeden nebo více makrocyklických laktonů, jednu nebo více spinosynových sloučenin, jednu nebo více spinosoidních sloučenin, benzimidazol, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, nebo jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci. Sloučeniny patřící do této skupiny jsou lékařům dobře známé a představují širokou škálu chemických tříd. Všechny tyto sloučeniny působí interferencí s vývojem nebo růstem hmyzích škůdců. Regulátory růstu hmyzu jsou popsány například v U.S. patentech č. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 nebo U.K. 2 140 010 a rovněž U.S. patentech č. 6,096,329 a 6,685,954 (všechny zde uváděné jako odkaz).
V jednom provedení kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat sloučeninu IGR, která napodobuje juvenilní hormon nebo která moduluje úrovně juvenilních hormonů u hmyzu. Příklady napodobenin juvenilních hormonů zahrnují azadirachtin, diofenolan, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfen, tetrahydroazadirachtin a 4chlor-2(2-chlor-2-methyl-propyl)-5 -(6-j od-3 -pyridylmethoxy)pyridazin-3 (2H)-on. V dalším provedení kompozice podle vynálezu zahrnují isoxazolinovou sloučeninu v kombinaci s methoprenem nebo pyriproxyfenem a farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším provedení, kompozice podle vynálezu zahrnuje sloučeninu IGR, která je inhibitorem syntézy chitinu. Inhibitory syntézy chitinu zahrnují chlorfluazuron, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozide, teflubenzuron, triflumoron, l-(2,6-difhiorbenzoyl)-3-(2-fluor-446 (trifluormethyl)fenylmočovinu, 1-(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(l, 1,2,2-tetrafluorethoxy)fenylmočovinu a 1 -(2,6-difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-trifluormethyl)fenylmočovinu.
V některých provedeních, kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat jedno nebo více antinematodálních činidel, zahrnujících, ale bez omezení, aktivní činidla benzimidazolové, imidazothiazolové, tetrahydropyrimidinové a organofosfátové třídy sloučenin. V některých provedeních mohou být zahrnuty do kompozic benzimidazoly zahrnující, ale bez omezení, thiabendazole, cambendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, flubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, cyclobendazole, febantel, thiophanate a jeho ο,ο-dimethyl analogy. Shora uvedená aktivní činidla mohou být zahrnuta do kompozice samotná nebo v kombinaci s jinými systémově působícími paraziticidy popsanými v tomto dokumentu, zahrnujícími, ale bez omezení, jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonů, jednu nebo více spinosynových sloučenin, jednu nebo více spinosoidních sloučenin, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci.
V dalších provedeních, kompozice mohou zahrnovat imidazothiazolové sloučeniny, zahrnující, ale bez omezení, tetramisole, levamisole a butamisole, samotné nebo v kombinaci, s jedním nebo více systémově aktivními činidly popsanými v tomto dokumentu, zahrnujícími, ale bez omezení, jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jednu nebo více spinosynových sloučenin, nebo spinosoidních sloučenin, jedno nebo více benzimidazolových činidel, zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů hmyzu, a jeden nebo více neonikotinoidů a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci.
V ještě dalších provedeních, kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat tetrahydropyrimidinová aktivní činidla, zahrnující, ale bez omezení, pyrantel, oxantel, a morantel, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více systémově působícími činidly, zahrnujícími, ale bez omezení, jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jednu nebo více spinosynových nebo spinosoidních sloučenin, jedno nebo více benzimidazolových činidel zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; levamisole, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel nebo jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci.
Vhodná organofosfátová aktivní činidla zahrnují, ale bez omezení, coumaphos, trichlorfon, haloxon, naftalofos a dichlorvos, heptenophos, mevinphos, monocrotophos, TEPP, a tetrachlorvinphos.
V jiných provedeních, kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat antinematodální sloučeniny fenothiazin, piperazin jako neutrální sloučeninu a v různých solných formách, diethylkarbamazin, fenoly jako disofenol, arsenikové přípravky, jako arsenamid, ethanolaminy jako bephenium, thenium closylate, a methyridine; kyaninová barviva zahrnující pyrvinium chloride, pyrvinium pamoate a dithiazanine iodide; isothiokyanáty zahrnujícími bitoscanate, suramin sodium, phthalofyne, a různé přírodní produkty, zahrnující, ale bez omezení, hygromycin B, α-santonin a kainovou kyselinu. Tato antinematodální aktivní činidla mohou být zahrnuta v kompozici samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více systémově působícími paraziticidy popsanými v tomto dokumentu.
V jiných provedeních, kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat antitrematodální činidla. Vhodná antitrematodální činidla zahrnují, ale bez omezení, miracily jako miracil D a mirasan; praziquantel, clonazepam a jeho 3-methyl derivát, oltipraz, lucanthone, hycanthone, oxamniquine, amoscanate, niridazole, nitroxynil, různé bisfenolové sloučeniny známé v oboru, zahrnující hexachlorofen, bithionol, bithionol sulfoxid a menichlopholan; různé salicylanilidové sloučeniny, zahrnující tribromsalan, oxyclozanide, clioxanide, rafoxanide, nitroxynil, brotianide, bromoxanide a closantel; triclabendazole, diamfenetide, clorsulon, hetolin a emetine.
Anticestodální sloučeniny mohou být výhodně použity v kompozicích podle vynálezu zahrnující, ale bez omezení, arecoline v různých solných formách, bunamidine, niclosamide, nitroscanate, paromomycin, paromomycin II, praziquantel a epsiprantel.
Antinematodální, antitrematodální a anticestodální aktivní činidla popsaná shora mohou být zahrnutá v kompozicích samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více systémově působícími činidly popsanými v tomto dokumentu, zahrnujícími, ale bez omezení, jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jedno nebo více spinosynových nebo spinosoidních aktivních činidel, jedno nebo více benzimidazolových činidel, zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole a febantel; levamisole, pyrantel, morantel, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci.
V ještě dalších provedeních, kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat další aktivní činidla, která jsou účinná proti parazitům členovců. Vhodná aktivní činidla zahrnují, ale bez omezení, bromocyclen, chlordane, DDT, endosulfan, lindane, methoxychlor, toxaphene, bromophos, bromophos-ethyl, carbophenothion, chlorfenvinphos, chlorpyrifos, crotoxyphos, cythioate, diazinon, dichlorenthion,, diemthoate, dioxathion, ethion, famphur, fenitrothion, fenthion, fospirate, iodofenphos, malathion, naled, phosalone, phosmet, phoxim, propetamphos, ronnel, stirofos, allethrin, cyhalothrin, cypermethrin, deltamethrin, fenvalerate, flucythrinate, permethrin, phenothrin, pyrethrins, resmethrin, benzyl benzoát, sulfid uhličitý, crotamiton, diflubenzuron, difenylamin, disulfiram, isobomyl thiokyanáto acetát, methoprene, monosulfiram, pirenonylbutoxide, rotenone, triphenyltin acetate, triphenyltin hydroxide, deet, dimethyl fitalát, a sloučeniny l,5a,6,9,9a,9b-hexahydro-4a(4H)-dibenzofurankarboxaldehyd (MGK-11), 2-(2-ethylhexyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methano-lH-isoindol-l,3(2H)dion (MGK-264), dipropyl-2,5-pyridindikarboxylát (MGK-326) a 2-(oktylthio)ethanol (MGK874).
V jiném provedení, antiparazitická činidla, která mohou být zahrnuta do měkkých žvýkatelných veterinárních kompozic mohou být biologicky aktivní peptidy nebo proteiny, zahrnující, ale bez omezení, depsipeptidy, které působí jako nervosvalové spojení stimulací presynaptických receptorů patřících do skupiny sekrečních receptorů, což vede k paralýze a smrti parazitů. V jednom provedení depsipeptidu, depsipeptid je emodepsid (viz. Wilson et al, Parasitology, leden, 2003, 126(Pt 1):79-86).
V jiném provedení, kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat aktivní činidlo z neonikotinoidní třídy parazitů. Neonikotinoidy váží a inhibují hmyzí specifické nikotinové acetylcholinové receptory. V jednom provedení, neonikotinoidní insekticidní činidlo, které může být kombinováno s isoxazolinovou sloučeninou za vzniku topické kompozice je imidacloprid. Činidla této třídy jsou popsána například v U.S. patentu č. 4,742,060 nebo v EP 0 892 060 (oba zde uváděné jako odkaz). V dalším provedení, kompozice podle vynálezu mohou obsahovat nitenpyram, další aktivní činidlo třídy pesticidů. Použití nitenpyramu pro kontrolu blech je popsáno v U.S. patentu č. 5,750,548, který je zde uváděný jako odkaz. Neonikotinoidní aktivní činidla mohou být zahrnuta do kompozic samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více jinými systémově působícími činidly popsanými v tomto dokumentu, zahrnujícími, ale bez omezení, jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jedno nebo více spinosynových nebo spinosoidních aktivních činidel, jedno nebo více benzimidazolových činidel, zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více amino acetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátoru růstu hmyzu a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci. V dalším provedení, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahují isoxazolinovou sloučeninu A v kombinaci s nitenpyramem a/nebo imidaclopridem.
V jiných určitých provedeních vynálezu, insekticidní činidlo, které může být kombinováno s kompozicemi podle vynálezu je semicarbazone, jako metaflumizone.
V jiných provedeních, kompozice podle vynálezu mohou výhodně zahrnovat směs jedné nebo více jiných isoxazolinových sloučenin známých ve stavu techniky, vedle, nebo místo isoxazolinových sloučenin popsaných shora. Tato aktivní činidla jsou popsána v US 2010/0254960 Al, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al, US 7,897,630, U.S. 7,951,828 a US 7,662,972, všechny zde uváděné jako odkaz.
V jiném provedení vynálezu, může být přidána do kompozice podle vynálezu nodulisporová kyselina a její deriváty. Tyto sloučeniny jsou používány k léčbě nebo prevenci infekcí u lidí a zvířat a jsou popsány například v U.S. patentech č. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 a 6,399,786, všechny zde uváděné jako odkaz. Kompozice mohou zahrnovat jeden nebo více známých derivátů nodulisporové kyseliny, zahrnujících všechny stereoisomery, jako jsou ty, které jsou popsány v literatuře citované shora.
V jiném provedení mohou být přidány do kompozic podle vynálezu anthelmintické sloučeniny amino acetonitrilové třídy (AAD) sloučenin, jako monepantel (ZOLVIX) a podobně. Tyto sloučeniny jsou popsány například v US 7,084,280, Ducray et al. (uváděný zde jako odkaz); Sager et al, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 březen 2008, 176-181. Sloučeniny třídy AAD mohou být zahrnuty do orálních veterinárních kompozic samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více systémově působícími paraziticidy popsané v tomto dokumentu, zahrnující, ale bez omezení, jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jedno nebo více spinosynových nebo spinosoidních aktivních činidel, jedno nebo více benzimidazolových činidel, zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jeden nebo více regulátoru růstu hmyzu, jedno nebo více neonikotinoidních aktivních činidel a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci.
Kompozice podle vynálezu mohou také zahrnovat aryloazol-2-yl kyanoethylamino sloučeniny, jako jsou sloučeniny popsané v US patentu č. 8,088,801, Soil et al, který je zde uváděný jako odkaz, a thioamidové deriváty těchto sloučenin, jak jsou popsány v U.S. patentu č. 7,964,621, Le Hir de Fallois, který je také uváděný zde jako odkaz.
Aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivní činidla, která působí systémově proti endoparazitům mohou být použita samotná v orálních veterinárních kompozicích podle vynálezu nebo v některých provedeních v kombinaci s jedním nebo více systémově působícími aktivními činidly, popsanými v tomto dokumentu, zahrnujícími, ale bez omezení, jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jedno nebo více spinosynových nebo spinosoidních aktivních činidel, jedno nebo více benzimidazolových činidel, zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel nebo anthelmintika jiné řady, zahrnující levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, nebo jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jedno nebo více neonikotinoidních aktivních činidel a jedno nebo více amino acetonitrilových aktivních činidel (AAD) nebo jejich kombinace.
Kompozice podle vynálezu mohou také zahrnovat paraherquamidové sloučeniny a deriváty těchto sloučenin, zahrnujících derquantel (viz. Ostlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; a Ostlind et al, Medical a Veterinary Entomology, 1997, 11, 407408). Paraherquamidová rodina sloučenin je známá třída sloučenin, které zahrnují spirodioxepino indolové jádro s aktivitou proti určitým parazitům (viz. Tett. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, a J. Antibiotics 1991, 44, 492). Dále, strukturně příbuzná marcfortinová rodina sloučenin, jako marcfortiny A-C, jsou také známé a mohou být kombinovány s formulacemi podle vynálezu (viz. J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 a
Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Další reference na paraherquamidové deriváty mohou být nalezeny například ve WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 a US 2010/0197624, U.S. patentu 5,703,078 a U.S. patentu 5,750,695, všechny zde uváděné jako odkaz. V jednom provedení, paraherquamidová a/nebo marcfortinová aktivní činidla mohou být zahrnuta do orálních veterinárních kompozic podle vynálezu samotná. V jiných provedeních paraherquamidová a/nebo marcfortinová aktivní činidla mohou být kombinována s alespoň jedním dalším systémově působícím činidlem, popsaným v tomto dokumentu, zahrnujícím jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jedno nebo více spinosynových nebo spinosoidních aktivních činidel, jedno nebo více benzimidazolových činidel, zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel nebo anthelmintika jiných tříd, zahrnující levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více acetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jedno nebo více neonikotinoidních aktivních činidel nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino acktivních činidel nebo jejich kombinace.
V jiném provedení vynálezu, kompozice mohou zahrnovat spinosynové aktivní činidlo produkované půdním actinomycetem Saccharopolyspora spinosa (yvz.., například Salgado V.L. a Sparks T.C., The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, a Resistance v Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, str. 137-173, 2005) nebo semisynthetické spinosoidní aktivní činidlo. Spinosyny jsou typicky uváděny jako faktory nebo složky A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, Μ, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, nebo Y, a jakákoli z těchto složek nebo jejich kombinace mohou být použity v kompozicích podle vynálezu. Spinosynová sloučenina může být 5,6,5-tricyklický kruhový systém, kondenzovaný k 12-člennému makrocyklickému laktonu, neutrálnímu cukru (rhamnosa), a aminocukru (forosamin). Tyto a další přírodní spinosynové sloučeniny, zahrnující 21-butenyl spinosyn produkovaný Saccharopolyspora pagona, které se mohou použít v kompozicích podle vynálezu mohou být produkovány obvyklými technikami známými v oboru. Další spinosynové sloučeniny, které se mohou použít v kompozicích podle vynálezu jsou popsány v U.S. patentech č. 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 a 6,001,981, všechny zde uváděné jako odkaz. Spinosynové sloučeniny mohou zahrnovat, ale bez omezení, spinosyn A, spinosyn D, spinosad, spinetoram, nebo jejich kombinace. Spinosad je kombinace spinosynu A a spinosynu D, a spinetoram je kombinace 3'-ethoxy-5,6-dihydro spinosynu J a 3'-ethoxy spinosynu L.
V jednom provedení, jsou poskytovány orální veterinární kompozice, zahrnující měkké žvýkatelné kompozice a žvýkatelné tabletové kompozice, zahrnující spinosynové a/nebo spinosoidní aktivní činidlo. V některých provedeních, kompozice mohou obsahovat kombinaci dvou nebo více spinosynových a/nebo spinosoidních aktivních činidel. Například, v jednom provedení, kompozice mohou obsahovat spinosad, který je kombinací spinosynu A a spinosynu D. Předpokládány jsou rovněž další kombinace. V jiném provedení, kompozice mohou obsahovat spinosynové a/nebo spinosoidní aktivní činidlo nebo jejich kombinaci, v kombinaci s jedním nebo více dalšími systémově působícími aktivními činidly popsanými v tomto dokumentu zahrnujícími, ale bez omezení, jedno nebo více isoxazolinových aktivních činidel, jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jedno nebo více benzimidazolových činidel, zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel nebo anthelmintika jiné řady, zahrnující levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jedno nebo více neonikotinoidních aktivních činidel nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci.
Obecně, systémově působící aktivní činidlo (jiné než isoxazolinové aktivní činidlo vzorce (I), (II), (III) nebo (IV) popsané shora) je zahrnuto v dávkových jednotkách podle vynálezu v množství mezi přibližně 0,1 pg a přibližně 1000 mg. Typicky, aktivní činidlo může být zahrnuto v množství přibližně 10 pg až přibližně 500 mg, přibližně 10 pg až přibližně 400 mg, přibližně 1 mg až přibližně 300 mg, přibližně 10 mg až přibližně 200 mg nebo přibližně 10 mg až přibližně 100 mg. Typičtěji může být aktivní činidlo přítomno v kompozicích podle vynálezu v množství přibližně 5 mg až přibližně 50 mg.
Koncentrace systémově působících aktivních činidel (jiných než isoxazolinových aktivních činidel vzorce (I), (II), (III) nebo (IV) popsaných shora) v měkkých žvýkatelných kompozicích podle vynálezu bude od přibližně 0,01% do přibližně 30% (hmotn./hmotn.) v závislosti na síle aktivního činidla. V určitých provedeních, pro velmi silná aktivní činidla, zahrnující, ale bez omezení, makrocyklické laktonové aktivní činidlo, koncentrace aktivního činidla bude typicky od přibližně 0,01% do přibližně 10% (hmotn./hmotn.), od přibližně 0,01 do přibližně 1% (hmotn./hmotn.), od přibližně 0,01% do přibližně 0,5% (hmotn./hmotn.), od přibližně 0,1% do přibližně 0,5% (hmotn./hmotn.) nebo od přibližně 0,01% do přibližně 0,1% (hmotn./hmotn.). V jiných provedeních, koncentrace aktivního činidla bude typicky od přibližně 0,1% do přibližně 2% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 0,1% až přibližně 1% (hmotn./hmotn.).
V jiných provedeních, systémově působící aktivní činidlo (jiné než isoxazolinové aktivní činidlo vzorce (I), (II), (III) nebo (IV) popsané shora) bude typicky přítomné ve vyšších koncentracích k dosažení žádané účinnosti. V některých provedeních, aktivní činidlo bude přítomné v koncentraci přibližně 1% až přibližně 30% (hmotn./hmotn.), přibližně 1% až přibližně 20% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 1% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.). V ještě dalších provedeních, aktivní činidlo bude přítomné v kompozici v koncentraci přibližně 5% až přibližně 20% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.).
V různých provedeních vynálezu, systémově působící aktivní činidlo (jiné než isoxazolinové aktivní činidlo vzorce (I), (II), (III) nebo (IV) popsané shora) může být zahrnuto do kompozice k dodání dávky přibližně 0,001 mg/kg až přibližně 50 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. V jiných provedeních, aktivní činidlo bude typicky přítomné v množství dostatečném k dodání dávky přibližně 0,05 mg/kg až přibližně 30 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 20 mg/kg. V jiných provedeních aktivní činidlo bude přítomné v množství dostatečném k dodání dávky přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 10 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 1 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete.
V určitých provedeních vynálezu, kde systémově působící aktivní činidlo je velmi silná sloučenina, jako je makrocyklický lakton nebo jiné silné sloučeniny, aktivní činidlo bude přítomné v koncentraci, která poskytuje dávku přibližně 0,001 mg/kg až přibližně 5 mg/kg, přibližně 0,001 mg/kg až přibližně 0,1 mg/kg nebo přibližně 0,001 mg/kg až přibližně 0,01 mg/kg. V ještě dalších provedeních, aktivní činidlo je přítomné v množství dostatečném k dodání dávky přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 2 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. V ještě dalších provedeních, další aktivní činidlo může být přítomné v množství k dodání dávky přibližně 1 pg/kg až přibližně 200 pg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 1 mg/kg hmotnosti zvířete.
Endoparaziticidní kompozice
V jednom provedení vynálezu jsou poskytovány měkké žvýkatelné veterinární kompozice, obsahující jedno nebo více systémově působících činidel, která jsou aktivní vůči vnitřním parazitům. V tomto provedení bude kompozice poskytovat vysoké úrovně účinnosti proti škrkavkám, měchovcům, a rovněž brání vývoji srdečním červům. V jednom provedení je aktivní činidlo makrocyklické laktonové aktivní činidlo nebo kombinace dvou nebo více makrocyklických laktonů. V jiném provedení, aktivní činidlo je jedno nebo více benzimidazolových aktivních činidel, zahrnujících, ale bez omezení, thiabendazole, cambendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, flubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, cyclobendazole, febantel, thiophanate a jeho ο,ο-dimethyl analogy; levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více amino acetonitrilových aktivních činidel nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace.
V dalším provedení, vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice obsahující jeden nebo více makrocyklických laktonů v kombinaci s jedním nebo více benzimidazolovými aktivními činidly, levamisolem, pyrantelm, morantelm, praziquantelm, closantelm, clorsulonem, jedním nebo více amino acetonitrilovými aktivními činidly nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly nebo jejich kombinacemi. V ještě dalším provedení, vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice obsahující abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycin oxime, moxidectin nebo nemadectin, nebo jejich kombinaci. V jiném provedení, vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice, obsahující abamectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, doramectin nebo selamectin, nebo jejich kombinaci. V ještě dalším provedení jsou poskytovány měkké žvýkatelné kompozice obsahující ivermectin, milbemycin oxime nebo moxidectin, nebo jejich kombinaci.
V jiném provedení jsou poskytovány měkké žvýkatelné kompozice obsahující kombinaci abamectinu, dimadectinu, doramectinu, emamectinu, eprinomectinu, ivermectinu, latidectinu, lepimectinu, selamectinu, milbemectinu, milbemycinu D, milbemycinu A3, milbemycinu A4, milbemycin oximu, moxidectinu nebo nemadectinu, nebo jejich kombinaci s jedním nebo více benzimidazolovými činidly, levamisolem, pyrantelem, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více amino acetonitrilovými aktivními činidly nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly nebo jejich kombinací. V jiném provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice obsahující ivermectin, milbemycin oxim nebo moxidectin, nebo jejich kombinaci, v kombinaci s jedním nebo více benzimidazolovými aktivními činidly, levamisolem, pyrantelem, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více amino acetonitrilovými aktivními činidly nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly nebo jejich kombinací.
V ještě dalším provedení, vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice, obsahující ivermectin, milbemycin oxim nebo moxidectin, nebo jejich kombinaci s praziquantelem, pyrantelem, febantelem nebo levamisolem. V ještě dalším provedení, měkké žvýkatelné kompozice obsahují ivermectin, milbemycin oxim nebo moxidectin, nebo jejich kombinaci, v kombinaci s praziquantelem, jedním nebo více benzimidazolovými aktivními činidly nebo jejich kombinací.
V jiném provedení endoparazitické kompozice mohou obsahovat kombinaci isoxazolinového aktivního činidla v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými laktonovými činidly, benzimidazolem, levamisolem, pyrantelem, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více amino acetonitrilovými aktivními činidly nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly nebo jejich kombinací.
V jiném provedení vynález poskytuje kompozice aktivní vůči jak endoparazitům tak exoparazitům, obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce (I), (II), (III) nebo (IV) v kombinaci s abamectinem, dimadectinem, doramectinem, emamectinem, eprinomectinem, ivermectinem, latidectinem, lepimectinem, selamectinem, milbemectinem, milbemycinem D, milbemycinem A3, milbemycinem A4, milbemycin oximem, moxidectinem nebo nemadectinem, nebo jejich kombinací, a případně s dalším systémově aktivním endoparaziticidem vybraným z jednoho nebo více benzimidazolových činidel, levamisolu, pyrantelu, morantelu, praziquantelu, closantelu, clorsulonu, jednoho nebo více amino acetonitrilových aktivních činidel, a jednoho nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace. V dalším provedení vynález poskytuje kompozice obsahující alespoň jednu isoxazolinovou sloučeninu vzorce (A), (B), sloučeninu 1.001-1.025 nebo sloučeninu 2.001-2.018 v kombinaci s abamectinem, dimadectinem, doramectinem, emamectinem, eprinomectinem, ivermectinem, latidectinem, lepimectinem, selamectinem, milbemectinem, milbemycinem D, milbemycinem A3, milbemycinem A4, milbemycin oximem, moxidectinem nebo nemadectinem, nebo jejich kombinací. V ještě dalším provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice obsahující sloučeninu A v kombinaci s ivermectinem, milbemycin oximem nebo moxidectinem nebo jejich kombinací. V ještě dalším provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice obsahující sloučeninu A v kombinaci s ivermectinem, milbemycin oximem nebo moxidectinem, nebo jejich kombinací a jedním nebo více benzimidazolovými aktivními činidly, levamisolem, pyrantelem, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více acetonitrilovými aktivními činidly nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly nebo jejich kombinací. V dalším provedení vynález poskytuje měkké žvýkatelné kompozice obsahující sloučeninu A v kombinaci s ivermectinem, milbemycin oximem nebo moxidectinem, nebo jejich kombinací, a s pyrantelem, praziquantelem, febantelem nebo jejich kombinací.
V některých provedeních endoparaziticidní kompozice obsahující jeden nebo více makrocyklických laktonů samotných nebo v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem budou poskytovat účinnost alespoň přibližně 90% proti škrkavkám (Toxocara canis), tenkohlavci liščímu (Trichuris vulpis) nebo měchovci (Ancylostoma caninum) přičemž také brání vývoji srdečních červů a kontrole ektoparazitů (např. blech a klíšťat) s vysokou úrovní účinnosti, jak je popsáno shora. V jiném provedení, kompozice podle vynálezu obsahující jedno nebo více makrocyklických laktonových činidel samotných nebo v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem budou poskytovat účinnost alespoň přibližně 95% proti škrkavkám (Toxocara canis), tenkohlavci liščímu (Trichuris vulpis) nebo měchovci (Ancylostoma caninum). V ještě jiném provedení měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu mohou poskytovat účinnost až 100% proti Dirofllaria immitis (srdeční červ) přičemž také kontrolují blechy a klíšťata s vysokou úrovní účinnosti (viz. shora). Tak podávání měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu, obsahující jeden nebo více makrocyklických laktonů v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem bude bránit před nemocí způsobenou srdečními červi nemocí a bude kontrolovat endoparazitní infekce současně s kontrolou ektoparazitů (např. blech a klíšťat).
Formulace
V jednom provedení vynálezu jsou měkké žvýkatelné veterinární kompozice ve formě měkké žvýkatelné formulace (měkké žvýkadlo) která je chutná a je přijatelná pro zvíře. Kromě účinných složek, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu mohou obsahovat jednu nebo více z následujících složek: rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, jedno nebo více plniv, jedno nebo více pojiv, jednu nebo více povrchově aktivních látek, jedno nebo více zvlhčovadel, jeden nebo více lubrikantů, jedno nebo více dezintegračních činidel, jedno nebo více barviv, jedno nebo více antimikrobiálních činidel, jeden nebo více antioxidantů, jeden nebo více modifikátorů pH a jedno nebo více ochucovadel.
Výhodně složky orálních veterinárních kompozic budou klasifikovány kvalitou potravinářského stupně nebo vyšší (např. USP nebo NF stupně). Termín potravinářského stupně jak se zde používá, se týká materiálu, který je vhodný ke spotřebě pro zvířata a který nebude obsahovat chemická nebo ostatní činidla které jsou nebezpečná pro zdraví zvířete. Tak složka potravinářského stupně, pokud je živočišného původu, se bude připravovat tak, aby se snížila nebo eliminovala přítomnost infekčních činidel nebo nečistot způsoby, které jsou v oboru známé, jako je pasterizace, filtrace, zpracování pod tlakem nebo ozařování. Výhodněji, složky měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu nebudou živočišného původu, abychom se vyhnuli přenosu infekčních činidel.
Rozpouštědla, která se mohou použít v kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení, různé stupně kapalného polyethylenglykolu (PEG) zahrnující PEG 200, PEG 300, PEG 400 a PEG 540; propylenkarbonát; propylenglykol; triglyceridy, zahrnující, ale bez omezení, triglycerid kaprylové/kaprinové/linoleové kyseliny (např. MIGLYOL® 810 a 812, triglycerid kaprilové/kaprinové/jantarové kyseliny, propylenglykol dikaprylát/dikaprát, a podobně; vodu, roztok sorbitolu, glycerol kaprylát/kaprát a polyglykolizované glyceridy (GELUCIRE ®), nebo jejich kombinaci.
Rozpouštědla mohou být obsažena v kompozicích v koncentracích přibližně 1 až přibližně 50% (hmotn./hmotn.). V jiných provedeních koncentrace rozpouštědel bude od přibližně 1 do přibližně 40% (hmotn./hmotn.), přibližně 1 až přibližně 30% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 1 až přibližně 20% (hmotn./hmotn.). Typičtěji budou rozpouštědla v koncentracích přibližně 5% až přibližně 20% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.).
V měkkých žvýkatelných kompozicích podle vynálezu se mohou používat různá plniva známá ve stavu techniky. Plniva zahrnují, ale bez omezení, kukuřičný škrob, předželatinovaný kukuřičný škrob, jemný sojový protein, vřeteno kukuřičného klasu, a kukuřičný lepek a podobně. V některých provedeních se může použít v kompozicích kombinace dvou nebo více plniv.
Škrobová složka může zahrnovat škrob z jakéhokoli zdroje a může působit jako pojivo v kompozicích pro měkké žvýkání. V jednom provedení je škrobová složka použitá v kompozicích nemodifikovaná. V jiném provedení je škrobová složka derivatizována a/nebo předželatinována. V jiném provedení je škrobová složka vysoce derivatizována. Některé škroby, které mohou sloužit jako základní škrob pro derivatizaci zahrnují pravidelnou kukuřici, voskovou kukuřici, brambory, tapioka, rýži, atd. Vhodné typy derivatizačních činidel pro škrob zahrnují, ale bez omezení, ethylenoxid, propylenoxid, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny jantarové a ostatní pro potraviny schválené estery a ethery, představující takové chemikálie samotné nebo ve vzájemné kombinaci.
V různých provedeních může nebo nemusí být nezbytné provést předběžné zesítění škrobu ve škrobové složce, s ohledem na pH systému a teplotu použité k tvorbě produktu.
Škrobová složka také může obsahovat škrobovité složky. Škrobovité složky mohou být želatinovány nebo vařené před nebo během formovacího kroku k dosažení žádaných charakteristik matrice. Pokud se použije želatinovaný škrob, je možné připravit produkt podle vynálezu nebo provést postup podle vynálezu bez zahřívání nebo vaření. Nicméně se může použít neželatinovaný nebo nevařený škrob.
Plniva jsou typicky přítomná v kompozicích v koncentracích přibližně 5% až přibližně 80% (hmotn./hmotn.), přibližně 10% až přibližně 70% (hmotn./hmotn.), přibližně 10% až přibližně 60%, přibližně 10% až přibližně 50% (hmotn./hmotn.), nebo přibližně 10% až přibližně 40% (hmotn./hmotn.). Typičtěji mohou být plniva přítomná v koncentracích přibližně 30% až přibližně 70%, přibližně 30% až přibližně 60%, přibližně 30% až přibližně 50% nebo přibližně 35% až přibližně 55%.
Pojivá, která se mohou použít v kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení, polyvinylpyrrolidon (např. Povidone), síťovaný polyvinylpyrrolidon (Crospovidone), polyethylenglykoly různého stupně zahrnující PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 a dokonce PEG 20000, a podobně; kopolymery vinylpyrrolidon a vinylacetátu (např. Copovidone) jako produkt prodávaný BASF pod obchodním názvem Kollidon® VA 64 a podobně; škrob, jako bramborový škrob, tapiokový škrob nebo kukuřičný škrob; melasy, kukuřičný sirup, med, javorový sirup a cukry různých typů; nebo kombinace dvou nebo více pojiv. V jednom provedení kompozice obsahují pojivá Povidone K30 LP a PEG 3350 nebo PEG 4000, nebo jejich kombinaci. Pojivá jsou typicky přítomná v kompozicích v koncentraci přibližně 1% až přibližně 30% (hmotn./hmotn.). Typičtěji budou kompozice obsahovat pojivá v koncentraci přibližně 1% až přibližně 20% (hmotn./hmotn.), přibližně 1 až přibližně 15% (hmotn./hmotn.), přibližně 1% až přibližně 10% (hmotn./hmotn.), přibližně 5% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5% až přibližně 10% (hmotn./hmotn.).
Zvlhčovadla, která se mohou použít v kompozicích zahrnují, ale bez omezení, glycerol (také uváděný jako glycerin), propylenglykol, cetylalkohol a glycerolmonostearát, a podobně. Polyethylenglykoly různých stupňů se mohou také použít jako zvlhčovadla.
V některých provedeních mohou zvlhčovadla zahrnovat více než jeden olej, zahrnující, ale bez omezení, tuk nebo tuky, jak přirozené, tak syntetické. Olej použitý jako přísada do měkkých žvýkatelných kompozic může být nasycená nebo nenasycená kapalná mastná kyselina, její glyceridové deriváty nebo deriváty mastných kyselin rostlinného nebo živočišného původu nebo jejich směs. Zdroje pro typické živočišné tuky nebo oleje jsou rybí olej, kuřecí tuk, lůj, bílý tuk, prvotřídní sádlo a jejich směsi. Nicméně, jiné živočišné tuky jsou také vhodné pro měkké žvýkatelné kompozice. Vhodné zdroje pro rostlinné tuky nebo oleje mohou být odvozeny od palmového oleje, palmového hydrogenovaného oleje, hydrogenováného oleje z kukuřičných klíčků, ricinového hydrogenovaného oleje, bavlníkového oleje, sojového oleje, olivového oleje, arašídového oleje, palmového trioleinového oleje a jejich směsí. Dále, pro použití v matrici je vhodná směs živočišných olejů nebo tuků.
Zvlhčovadla mohou být typicky přítomná v koncentracích přibližně 1% až přibližně 25% (hmotn./hmotn.). Typicky koncentrace zvlhčovadla v kompozici podle vynálezu bude 1% až přibližně 20% (hmotn./hmotn.), přibližně 1% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.). Typicky budou kompozice podle vynálezu obsahovat přibližně 1% až přibližně 10% (hmotn./hmotn.) zvlhčovadla.
Povrchově aktivní činidla mohou být přítomná v koncentracích přibližně 0,1% až přibližně 10% (hmotn./hmotn.), přibližně 1% až přibližně 10% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5% až přibližně 10% (hmotn./hmotn.). Typičtěji, povrchově aktivní činidla mohou být přítomná v koncentracích přibližně 0,1% až přibližně 5% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 1 až přibližně 5% (hmotn./hmotn.). Příklady povrchově aktivních látek, které se mohou použít v kompozicích zahrnují, ale bez omezení, glyceryl monooleát, estery polyoxyethylen sorbitanu a mastných kyselin, estery sorbitanu zahrnující sorbitan monooleát (Span® 20), polyvinylalkohol, polysorbáty zahrnující polysorbát 20 a polysorbát 80, í/-cr-tokoferyl polyethylenglykol 1000 sukcinát (TPGS), laurylsulfát sodný, kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu (např. poloxomeryjako LUTROL® F87 a podobně), polyethylenglykol derivátů ricinového oleje zahrnující polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL), polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor® RH 40), polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor® RH60); propylenglykol monolaurát (LAUROGLYCOL®); glyceridové estery zahrnující glycerol kaprylát/kaprát (CAPMUL® MCM), polyglykolizované glyceridy (GELUCIRE®), PEG 300 kaprylové/kaprinové glyceridy (Softigen® 767), PEG 400 kaprylové/kaprinové glyceridy (Labrasol®), PEG 300 glyceridy kyseliny olejové (Labrafil® M-1944CS), PEG 300 glyceridy kyseliny linoleové (Labrafil® M-2125CS); polyethylenglykol stearáty a polyethylenglykol hydroxystearáty zahrnující polyoxyl 8 stearát (PEG 400 monosterát), polyoxyl 40 stearát (PEG 1750 monostearát), a podobně. Polyethylenglykol stearáty (synonyma zahrnují makrogol stearáty, polyoxylstearáty, polyoxyethylen stearáty, ethoxylované stearáty; CAS č. 9004-99-3, 9005-08-7) jsou směsi mono- a distearátových esterů směsných polyoxyethylenových polymerů. Polyethylenglykol hydroxystearát je směs mono- a diesterů hydroxystearové kyseliny s polyethylenglykoly. Jeden polyethylenglykol hydroxystearát, který se může použít v kompozicích je polyethylenglykol 12-hydroxystearát. V jiném provedení kompozice mohou zahrnovat povrchově aktivní polyethylenglykol 15 12 hydroxystearát (Solutol® HS 15 od BASF), směs mono- a diesterů 12-hydroxystearové kyseliny s 15 moly ethylenoxidu. Opět, tyto sloučeniny a rovněž jejich množství jsou dobře známé ve stavu techniky. V jiném provedení vynálezu kompozice mohou zahrnovat polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) jako povrchově aktivní látku. V jiných provedeních, žvýkatelné kompozice mohou zahrnovat polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor® RH 40) nebo polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor® RH60) jako povrchově aktivní látky. Kompozice podle vynálezu mohou také zahrnovat kombinaci povrchově aktivních látek.
Bylo zjištěno, že typ a povaha povrchově aktivní látky je velmi důležitá pro udržení aktivních látek v roztoku po požití a rozpuštění orálních kompozic. Toto je zvlášť důležité pro získání velmi vysoké biologické dostupnosti sledované u orálních kompozic podle vynálezu. Nicméně bylo zjištěno, že začlenění určitých povrchově aktivních látek do veterinárních dávkových forem nepříznivě ovlivňuje chutnost dávkové formy, což vede k nízké akceptovatelnosti u ošetřovaných zvířat. V jednom provedení, polyethylenglykol 15 hydroxystearát, polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej nebo polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej jsou účinné pro solubilizační aktivní činidla s nízkou rozpustností ve vodě, zahrnující, ale bez omezení, isoxazolinová aktivní činidla a podobně, po požití zvířetem, přičemž je rovněž udržována chutnost orální dávkové formy. Tak v jednom provedení vynálezu, orální veterinární kompozice obsahuje polyethylenglykol 15 hydroxystearát, polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej nebo polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej. V dalším provedení vynálezu, veterinární měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu zahrnují polyethylenglykol 15 hydroxystearát, polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej nebo polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej v koncentracích přibližně 1 až přibližně 5% (hmotn./hmotn.).
V některých provedeních, kompozice podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více dezintegračních činidel. Příklady dezintegračních činidel, které se mohou použít v kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení, celulózu, carboxymethyl celulózu vápenatou, karboxymethyl celulózu sodnou, polacrilin potassium, škrob, hydroxypropylovaný škrob, kukuřičný škrob, předželatinovaný škrob, modifikovaný škrob, monohydrát laktózy, sodnou kroskarmelózu, hydroxypropyl celulózu, Crospovidone, křemičitan hlinitohořečnatý, glykolát sodného škrobu, guarovou gumu, kolidní oxid křemičitý, polyvinylpyrrolidon (Povidone), kyselinu alginovou, alginát sodný, alginát vápenatý, methylcelulózu, chitosan, a podobně, nebo jejich kombinaci.
V určitých provedeních, orální veterinární kompozice podle vynálezu budou zahrnovat až přibližně 10 % (hmotn./hmotn.) jednoho nebo více dezintegračních činidel. V jednom provedení, kompozice může zahrnovat přibližně 1 % (hmotn./hmotn.) až přibližně 7 % (hmotn./hmotn.) jednoho nebo více dezintegračních činidel. V dalším provedení, kompozice mohou obsahovat přibližně 1 % (hmotn./hmotn.) až přibližně 5 % (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 2 % (hmotn./hmotn.) až přibližně 4 %) (hmotn./hmotn.) jednoho nebo více dezintegračních činidel.
Formulace podle vynálezu mohou obsahovat další inertní přísady, jako jsou antioxidanty, konzervační činidla nebo stabilizátory pH. Tyto sloučeniny jsou velmi dobře známé ve formulačním oboru. Antioxidanty mohou být přidány do kompozic podle vynálezu k inhibici degradace aktivních činidel. Vhodné antioxidanty zahrnují, ale bez omezení, alfa tokoferol, kyselinu askorbovou, askrobyl palmitát, kyselinu filmařovou, kyselinu jablečnou, askorbát sodný, metasiřičitan sodný, n-propyl galát, BHA (butylovaný hydroxy anisol), BHT (butylovaný hydroxy toluen) monothioglycerol a podobně. Antioxidanty jsou obecně přidávány k formulaci v množstvích od přibližně 0,01 do přibližně 2,0% (hmotn./hmotn.), založeno na celkové hmotnosti formulace, přičemž s přibližně 0,05 až přibližně 1,0% nebo přibližně 0,1% až přibližně 0,2% (hmotn./hmotn.) jsou zvlášť výhodné.
Kompozice podle vynálezu mohou také zahrnovat jedno nebo více lubrikantů/procesních pomůcek. V některých případech se lubrikant/procesní pomůcka mohou také chovat jako rozpouštědlo, a proto některé ze složek kompozice podle vynálezu může mít duální funkce. Lubrikanty/procesní pomůcky zahrnují, ale bez omezení polyethylenglykoly různých molekulárních hmotnostních rozsahů, zahrnujících PEG 3350 (Dow Chemical) a PEG 4000, kukuřičný olej, minerální olej, hydrogenované rostlinné olej (STEROTEX nebo LUBRITAB), podzemnicový olej a/nebo ricinový olej. V určitých provedeních lubrikant/procesní pomůcka je neutrální olej, zahrnující triglyceridy se středně dlouhým řetězcem nebo estery propylenglykolu a mastných kyselin, zahrnující kaprylové/kaprinové triglyceridy. Neomezující příklady neutrálních olejů jsou známé pod ochrannou známkou MIGLYOL® zahrnující MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, MIGLYOL® 818, MIGLYOL® 829 a MIGLYOL® 840. Pokud jsou lubrikant/procesní pomůcka přítomné, pak mohou být v koncentraci přibližně 1% až přibližně 20% (hmotn./hmotn.). Typicky budou lubrikant/procesní pomůcka přítomné v koncentraci přibližně 1% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 1% až přibližně 10% (hmotn./hmotn.). Výhodně, lubrikant/procesní pomůcka budou přítomné v kompozici v koncentraci přibližně 1 % až přibližně 5% (hmotn./hmotn.).
Kompozice mohou také zahrnovat antimikrobiální činidla nebo konzervační látky. Vhodné konzervační látky zahrnují, ale bez omezení, parabeny (methylparaben a/nebo propylparaben), benzalkonium chlorid, benzethonium chlorid, benzoovou kyselinu, benzyl alkohol, bronopol, butylparaben, cetrimide, chlorhexidine, chlorbutanol, chlorkresol, kresol, ethylparaben, imidmočovinu, methylparaben, fenol, fenoxyethanol, fenylethyl alkohol, octan fenylrtuňatý, borát fenylrtuťnatý, dusičnan fenylrtuťnatý, sorbát draselný, benzoát sodný, propionát sodný, kyselinu sorbovou, thimerosal, a podobně. Koncentrace konzervačních činidel v kompozicích podle vynálezu jsou typicky od přibližně 0,01 do přibližně 5,0 % (hmotn./hmotn.), přibližně 0,01 až přibližně 2 % (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 0,05 až přibližně 1,0 % (hmotn./hmotn.). V jednom provedení budou kompozice podle vynálezu obsahovat přibližně 0,1 % až přibližně 0,5 % (hmotn./hmotn.) konzervační látky.
V jednom provedení můžou veterinární kompozice podle vynálezu obsahovat jeden nebo více stabilizátorů nebo stabilizačních aktivních složek, které jsou vhodné. Vhodné stabilizační složky zahrnují, ale bez omezení, stearát hořečnatý, kyselinu citrónovou, citrát sodný, a podobně. Nicméně, stabilizační složky jsou v daném oboru běžné a může se použít jakákoli vhodná stabilizační složka nebo směs více než jedné stabilizační složky. V jednom provedení stabilizační složka tvoří přibližně 0,0 procent až přibližně 3,0 procent měkké žvýkací kompozice. V alternativním provedení, stabilizační složka tvoří přibližně 0,5 procent až přibližně 1,5 procent měkké žvýkatelné kompozice.
V kompozicích podle vynálezu jsou rovněž uvažovány sloučeniny, které stabilizují pH formulace. Opět, takové sloučeniny jsou lékaři v oboru dobře známé, stejně tak použití těchto sloučenin. Pufrovací systémy zahrnují například systémy vybrané ze souboru, který tvoří kyselina octová/acetát, kyselina jablečná/malát, kyselina citronová/citrát, kyselina vinná/tartrát, kyselina mléčná/laktát, kyselina fosforečná/fosfát, glycin/glycimát, tris, glutamová kyselina/glutamáty a uhličitan sodný. V jednom provedení kompozice může obsahovat jako modifikátor pH kyselinu citrónovou nebo kombinaci kyselina citronová/citrát. Množství modifikátoru pH požadovaného k dosažení žádaného pH závisí na povaze aktivních složek a neaktivních excipientů. Nicméně, v některých provedeních může být modifikátor pH typicky přítomen v množství přibližně 0,1 až přibližně 5% (hmotn./hmotn.), přibližně 0,1 až přibližně 3% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 0,1 až přibližně 2% (hmotn./hmotn.). Typičtěji může být modifikátor pH přítomen v koncentraci přibližně 0,1 až 1% (hmotn./hmotn.) v kompozicích podle vynálezu.
V kompozicích podle vynálezu se může použít mnoho ochucovacích činidel, která zlepší chutnost orálních veterinárních formulací. Výhodná ochucovací činidla jsou ta, která nejsou odvozena z živočišných zdrojů. V různých provedeních jsou ochucovací složky odvozeny z ovoce, masa (zahrnující, ale bez omezení, vepřové maso, hovězí maso, kuřecí maso, ryby, drůbež, a podobně), zeleniny, sýru, slaniny, sýru-slaniny a/nebo se mohou použít umělá ochucovadla. Ochucovací složka je typicky vybrána na základě úvahy, týkající se organismu, který bude požívat měkkou žvýkatelnou kompozici. Například, kůň bude preferovat jablečnou ochucovací složku, zatímco pes bude preferovat masovou ochucovací složku. Ačkoli jsou ochucovací složky odvozené od neživočišných zdrojů výhodné, v některých provedeních se mohou použít přírodní ochucovací složky, obsahující extrakt z hovězího masa nebo jater, atd., jako je, mezi jiným, ochucovadlo dušeného hovězího masa, umělé práškové hovězí ochucovadlo, ochucovadlo pečeného hovězího masa, a ochucovadlo konzervovaného hovězího masa.
Ochucovací činidla neživočišného původu zahrnují, ale bez omezení, umělá hovězí ochucovadla, ochucovadla odvozená od rostlinných proteinů, jako je sojový protein, ke kterému se mohou přidat umělá ochucovadla (např. slaninové ochucovadlo odvozené od sóji) a ochucovadla odvozená od rostlinných proteinů, jako je sojový protein bez umělých ochucovadel.
Umělá hovězí ochucovadla se mohou získat z různých zdrojů, zahrnujících, mezi jiným, Pharma Chemie Inc., TetraGenx, Givaudan S.A., Firmenich, Kemin Industries, inc., International Flavors & Fragrances Inc.
V jiných provedeních ochucovací složka zahrnuje, ale bez omezení, jahodové ochucovadlo, ochucovadlo tutti fruity, pomerančové ochucovadlo, banánové ochucovadlo, mátové ochucovadlo, a ochucovadlo jablko-melasa.
Pro podávání skotu, ovcím, koním a jiným pasoucím se zvířatům, a rovněž malým zvířatům, jako králíci, křečci, pískomilové a křečci, jsou zvlášť atraktivní další ochucovací činidla zrna a semena. Zrna mohou být přítomná v jakékoli formě v souladu s výrobou žvýkatelných kompozic, zahrnující mouku, otruby, cereálie, vlákna, celá zrna, a obilné drtě, včetně lepku a mohou být válcována, zvlněna, drcena, dehydratována nebo mleta. Jako ochucovadla se mohou také přidat minerální látky, jako jsou soli a jiná koření. V jednom provedení jsou použitá semena dehydratována, mleta nebo vločkována. Zelenina, jako je sušená mrkev a semena, jako jsou slunečnicová semena nebo „milo seeds“ jsou zvlášť atraktivní pro malá zvířata. Dále, ochucovadla, jako Sweet Apple a Molasses Flavor Base a ostatní produkovaná fy Pharma Chemie, Givaudan S.A. nebo jinými dodavateli, mohou být použita v kompozicích.
Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více ochucovadel v množství, které poskytuje žádanou úroveň chutnosti pro zvíře, pro které je kompozice určena. Jedno nebo více ochucovadel budou typicky přítomné v koncentraci přibližně 5% až přibližně 40% (hmotn./hmotn.). Typičtěji budou ochucovadla přítomná v koncentraci přibližně 10% až přibližně 30%, nebo přibližně 15% až přibližně 25% (hmotn./hmotn.).
V jednom provedení měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu budou obsahovat jedno nebo více rozpouštědel popsaných shora, jedno nebo více plniv popsaných shora, jedno nebo více pojiv popsaných shora, jedno nebo více zvlhčovadel popsaných shora, jednu nebo více povrchově aktivních látek popsaných shora, jedno nebo více ochucovadel popsaných shora, jeden nebo více lubrikantů popsaných shora, a případně jedno nebo více dezintegračních činidel popsaných shora, jedno nebo více konzervačních činidel popsaných shora, jeden nebo více stabilizátorů popsaných shora, jeden nebo více antioxidantů popsaných shora nebo jedno nebo více činidel modifikujících pH popsaných shora.
V jiném provedení kompozice mohou obsahovat jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze souboru, který tvoří různé stupně kapalného polyethylen glykolu (PEG) zahrnujících PEG 200, PEG 300, PEG 400 a PEG 540; propylen karbonát, propylen glykol; triglyceridy zahrnující, ale bez omezení, kaprylový/kaprinový triglycerid, kaprylový/kaprinový/linoleový triglycerid, kaprylový/kaprinový/sukcinový triglycerid, propylen glykol dikaprylát/dikaprát, glycerol kaprylát/kaprát a polyglykolizované glyceridy nebo jejich kombinace; jedno nebo více plniv vybraných z kukuřičného škrobu, předželatinováného kukuřičného škrobu, jemného sojového proteinu, vřetena kukuřičného klasu, a kukuřičné a glutenové moučky nebo jejich kombinace; jedno nebo více ochucovadel vybraných z přírodního a/nebo umělého vepřového, hovězího, rybího nebo drůbežího ochucovadla nebo jejich kombinace; jedno nebo více pojiv vybraných z polyvinylpyrrolidonu (např. Povidone), síťovaného polyvinylpyrrolidonu (Crospovidone), polyethylen glykolú různých stupňů, zahrnujících PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 a PEG 20000; a kopolymery vinylpyrrolidonu a vinyl acetátu (např. Copovidone), nebo jejich kombinace; a jedno nebo více povrchově aktivních činidel vybraných glyceryl monooleátu, esterů mastných kyselin polyoxyethylen sorbitanu, esterů sorbitanu zahrnujících sorbitan monooleát, polyvinyl alkoholu, polysorbátů zahrnující polysorbát 20 a polysorbát 80, J-cr-tokoferyl polyethylen glykol 1000 sukcinátu, laurylsulfátu sodného, kopolymerů ethylen oxidu a propylen oxidu, derivátů polyethylen glykolu ricinového oleje zahrnující polyoxyl 35 ricinový olej, polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, a polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej; propylen glykol monolaurát; glyceridové estery zahrnující glycerol kaprylát/kaprát, polyglykolizované glyceridy, PEG 300 kaprylové/kaprinové glyceridy, PEG 400 kaprylové/kaprinové glyceridy, PEG 300 glyceridy kyseliny olejové, PEG 300 glyceridy kyseliny linoleové; polyethylen glykol stearáty a polyethylen glykol hydroxy stearáty, zahrnující polyoxyl 8 stearát, polyoxyl 40 stearát a polyethylen glykol 15 12-hydroxystearát nebo jejich kombinace; a případně jedno nebo více zvlhčovadel popsaných shora, jeden nebo více lubrikantů popsaných shora, jedno nebo více konzervačních činidel popsaných shora, jeden nebo více stabilizátorů popsaných shora, jeden nebo více antioxidantů popsaných shora, a jeden nebo více modifikátorů pH popsaných shora.
V dalším provedení kompozice obsahují jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze souboru, který tvoří různé stupně kapalných polyethylen glykolů, zahrnující PEG 300, PEG 400 a PEG 540; propylen karbonát; propylen glykol; kaprylový/kaprinový triglycerid, kaprylový/kaprinový/linoleový triglycerid, propylen glykol dikaprylát/dikaprát, glycerol kaprylát/kaprát, nebo jejich kombinace; jedno nebo více plniv vybraných z kukuřičného škrobu, předželatinováného kukuřičného škrobu, jemného sojového proteinu, nebo jejich kombinace; jedno nebo více ochucovadel vybraných z přírodního a/nebo umělého vepřového, hovězího, rybího nebo drůbežího ochucovadla nebo jejich kombinace; jedno nebo více pojiv vybraných z polyvinylpyrrolidonu, síťovaného polyvinylpyrrolidonu, polyethylen glykolů různých stupňů, zahrnujících PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 a PEG 8000; a kopolymery vinylpyrrolidonu a vinyl acetátu nebo jejich kombinace; jedno nebo více zvlhčovadel vybraných z glycerolu, propylen glykolů, cetyl alkoholu a glycerol monostearátu, nebo jejich kombinace; a jedno nebo více povrchově aktivních činidel vybraných esterů mastných kyselin polyoxyethylen sorbitanu, esterů sorbitanu zahrnujících sorbitan monooleát, polysorbátů zahrnující polysorbát 20 a polysorbát 80, kopolymerů ethylen oxidu a propylen oxidu, derivátů polyethylen glykolů ricinového oleje zahrnující polyoxyl 35 ricinový olej, polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, a polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej; propylen glykol monolaurát; PEG 300 kaprylové/kaprinové glyceridy, PEG 400 kaprylové/kaprinové glyceridy, PEG 300 glyceridy kyseliny olejové, PEG 300 glyceridy kyseliny linoleové; polyethylen glykol stearáty a polyethylen glykol hydroxy stearáty, zahrnující polyoxyl 8 stearát, polyoxyl 40 stearát a polyethylen glykol 15 12-hydroxystearát nebo jejich kombinace; a případně jeden nebo více lubrikantů popsaných shora, jedno nebo více konzervačních činidel popsaných shora, jeden nebo více stabilizátorů popsaných znova, jeden nebo více antioxidantů popsaných shora, a jeden nebo více modifikátorů pH popsaných shora.
V ještě dalším provedení měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahují jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze souboru, který tvoří různé stupně kapalných polyethylen
glykolů, zahrnující PEG 200, PEG 300 a PEG 400; kaprylový/kaprinový triglycerid, propylen glykol dikaprylát/dikaprát, nebo jejich kombinace; jedno nebo více plniv vybraných z kukuřičného škrobu, předželatinovaného kukuřičného škrobu, jemného sojového proteinu, nebo jejich kombinace; jedno nebo více ochucovadel vybraných z přírodního a/nebo umělého vepřového, hovězího, rybího nebo drůbežího ochucovadla nebo jejich kombinace; jedno nebo více pojiv vybraných z polyvinylpyrrolidonu, síťovaného polyvinylpyrrolidonu, polyethylen glykolů různých stupňů, zahrnujících PEG 3350, PEG 4000 a PEG 6000; a koplolymery vinylpyrrolidonu a vinyl acetátu nebo jejich kombinace; jedno nebo více zvlhčovadel vybraných z glycerolu, propylen glykolu a cetylalkoholu nebo jejich kombinace; jedno nebo více povrchově aktivních činidel vybraných esterů mastných kyselin polyoxyethylen sorbitanu, esterů sorbitanu zahrnujících sorbitan monooleát, polysorbátů zahrnující polysorbát 20 a polysorbát 80, derivátů polyethylen glykolu ricinového oleje zahrnující polyoxyl 35 ricinový olej, polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, a polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej; PEG 300 kaprylové/kaprinové glyceridy, PEG 400 kaprylové/kaprinové glyceridy, polyethylen glykol stearáty a polyethylen glykol hydroxy stearáty, zahrnující polyoxyl 8 stearát, polyoxyl 40 stearát a polyethylen glykol 15 12-hydroxystearát nebo jejich kombinace; jeden nebo více lubrikantů vybraných z polyethylenglykolů různých molekulárních hmotnostních rozsahů zahrnujících PEG 3350 a PEG 4000, hydrogenovaných rostlinných olejů, ricinového oleje, triglyceridů se středně dlouhým řetězcem zahrnující kaprylové/kaprinové triglyceridy a estery propylenglykolu mastných kyselin nebo jejich kombinace; a případně jedno nebo více konzervačních popsaných shora, jeden nebo více stabilizátorů popsaných shora, jeden nebo více antioxidantů popsaných shora a jeden nebo více modifíkátorů pH popsaných shora.
V ještě dalším provedení měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahují jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze souboru, který tvoří různé stupně kapalných polyethylen glykolů, zahrnující PEG 300 a PEG 400; kaprylový/kaprinový triglycerid, propylen glykol dikaprylát/dikaprát, nebo jejich kombinace; jedno nebo více plniv vybraných z kukuřičného škrobu, předželatinovaného kukuřičného škrobu, jemného sojového proteinu, nebo jejich kombinace; jedno nebo více ochucovadel vybraných z přírodního a/nebo umělého vepřového, hovězího, rybího nebo drůbežího ochucovadla nebo jejich kombinace; jedno nebo více pojiv vybraných z polyvinylpyrrolidonu a polyethylen glykolů různých stupňů, zahrnujících PEG 3350, PEG 4000 a PEG 6000 nebo jejich kombinace; jedno nebo více zvlhčovadel vybraných z glycerolu, propylen glykolu a cetyl alkoholu, nebo jejich kombinace; a jedno nebo více povrchově aktivních činidel vybraných z esterů sorbitanu zahrnujících sorbitan monooleát, polysorbátů zahrnujících polysorbát 20 a polysorbát 80, derivátů polyethylen glykolu ricinového oleje zahrnující polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, a polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej; PEG 400 kaprylové/kaprinové glyceridy, polyethylen glykol stearáty a polyethylen glykol hydroxy stearáty, zahrnující polyoxyl 8 stearát, polyoxyl 40 stearát a polyethylen glykol 15 12-hydroxystearát nebo jejich kombinace; jeden nebo více lubrikantů vybraných z polyethylenglykolů různých molekulárních hmotnostních rozsahů zahrnujících PEG 3350 a PEG 4000, kaprylové/kaprinové triglyceridy a estery propylenglykolu mastných kyselin nebo jejich kombinace; a případně jedno nebo více konzervačních činidel popsaných shora, jeden nebo více stabilizátorů popsaných shora, jeden nebo více antioxidantů popsaných shora a jeden nebo více modifikátorů pH popsaných shora.
V ještě dalším provedení měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahují jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze souboru, který tvoří různé stupně kapalných polyethylen glykolů, zahrnující PEG 300 a PEG 400; kaprylový/kaprinový triglycerid, propylen glykol dikaprylát/dikaprát, nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 1-20 % (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5-20 % (hmotn./hmotn.); jedno nebo více plniv vybraných z kukuřičného škrobu, předželatinovaného kukuřičného škrobu, jemného sojového proteinu, nebo jejich kombinace, v koncentraci přibližně 30-60 % (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 30-50 % (hmotn./hmotn.); jedno nebo více ochucovadel vybraných z přírodního a/nebo umělého hovězího, rybího nebo drůbežího ochucovadla nebo jejich kombinace, v koncentraci přibližně 10-30% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 15-25% (hmotn./hmotn.); jedno nebo více pojiv vybraných z polyvinylpyrrolidonu a polyethylen glykolů různých stupňů, zahrnující PEG 3350, PEG 4000 a PEG 6000, nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 1-10% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5-15% (hmotn./hmotn.); jedno nebo více zvlhčovadel vybraných z glycerolu a propylenglykolu, nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 115% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5-15% (hmotn./hmotn.); a jednu nebo více povrchově aktivních látek vybraných z esterů sorbitanu zahrnujících sorbitan monooleát, polysorbátů zahrnujících polysorbát 20 a polysorbát 80, derivátů polyethylen glykolu ricinového oleje zahrnující polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, a polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej; PEG 400 kaprylové/kaprinové glyceridy, polyethylen glykol stearáty a polyethylen glykol hydroxy stearáty, zahrnující polyoxyl 8 stearát, polyoxyl 40 stearát a polyethylen glykol 15 12-hydroxystearát nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 1-5% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5-10% (hmotn./hmotn.); nebo jeden nebo více lubrikantů vybraných z polyethylenglykolů různých molekulárních hmotnostních rozsahů zahrnujících PEG 3350 a PEG 4000, kaprylové/kaprinové triglyceridy a estery propylenglykolu mastných kyselin nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 1-10% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 1-5%) (hmotn./hmotn.); a případně jedno nebo více konzervačních činidel popsaných shora, jeden nebo více stabilizátorů popsaných shora, jeden nebo více antioxidantů popsaných shora a jeden nebo více modifikátorů pH popsaných shora.
V ještě dalším provedení měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu obsahují jedno nebo více rozpouštědel vybraných z kapalných polyethylen glykolů, zahrnujících PEG 300 a PEG 400; a kaprylový/kaprinový triglycerid, nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 520 % (hmotn./hmotn.); jedno nebo více plniv vybraných z kukuřičného škrobu, předželatinováného kukuřičného škrobu, jemného sojového proteinu, nebo jejich kombinace, v koncentraci přibližně 30-50 % (hmotn./hmotn.); jedno nebo více ochucovadel vybraných z přírodního a/nebo umělého hovězího, rybího nebo drůbežího ochucovadla nebo jejich kombinace, v koncentraci přibližně 15-25% (hmotn./hmotn.); jedno nebo více pojiv vybraných z polyvinylpyrrolidonu a polyethylen glykolů různých stupňů, zahrnující PEG 3350, PEG 4000 a PEG 6000, nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 5-15% (hmotn./hmotn.); jedno nebo více zvlhčovadel vybraných z glycerolu a propylenglykolu, nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 5-15% (hmotn./hmotn.); a jednu nebo více povrchově aktivních látek vybraných z polysorbátů zahrnujících polysorbát 20 a polysorbát 80, derivátů polyethylen glykolů ricinového oleje zahrnující polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, a polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej; PEG 400 kaprylové/kaprinové glyceridy, polyethylen glykol stearáty a polyethylen glykol hydroxy stearáty, zahrnující polyoxyl 8 stearát, polyoxyl 40 stearát a polyethylen glykol 15 12-hydroxystearát nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 1-5% (hmotn./hmotn.) nebo přibližně 5-10% (hmotn./hmotn.); nebo jeden nebo více lubrikantů vybraných z polyethylenglykolů různých molekulárních hmotnostních rozsahů zahrnujících PEG 3350 a PEG 4000, kaprylové/kaprinové triglyceridy nebo jejich kombinace v koncentraci přibližně 1-5% (hmotn./hmotn.) a případně jedno nebo více konzervačních činidel popsaných shora, jeden nebo více stabilizátorů popsaných shora, jeden nebo více antioxidantů popsaných shora a jeden nebo více modifikátorů pH popsaných shora.
V dalším provedení jsou orální veterinární kompozice podle vynálezu ve formě žvýkatelné tablety. Tabletové kompozice budou obsahovat účinné množství alespoň jednoho systémově působícího činidla popsaného v tomto dokumentu a typicky ochucovadlo, plnivo, lubrikant, a činidla pro usnadnění toku. Případně tablety podle vynálezu mohou dále obsahovat alespoň jednu z následujících složek: barviva, pojivá, antioxidanty, dezintegrační činidla nebo konzervační činidla. Dále, v alternativním provedení vynález poskytuje tablety, které jsou povlečené. Tablety podle vynálezu se připraví podle konvenčních metod používaných v oboru, jako jsou vlhké a suché granulační procesy.
Mnoho z přísad pro tablety zahrnuje ty přísady, které jsou poskytovány pro měkké žvýkatelné formulace popsané shora. Pokud jde o plniva (nebo ředidla), pro tablety jsou uvažovány všechny plniva, které jsou známé v oboru tablet. Neomezující příklad plniv zahrnují bezvodou laktózu, hydrátovanou laktózu, laktózu sušenou rozprašováním, krystalickou maltózu a maltodextriny.
Činidla pro usnadnění toku nebo kluzná činidla jsou rovněž známá v oboru a zahrnují, například oxid křemičitý (CARBOSIL) nebo silikagel gel (SYLOID), mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, a křemičitan hlinitohořečnatý (NEUSILIN). Množství činidel pro usnadnění toku stanoví odborník v oboru a zahrnuje použití přibližně 0,01 až přibližně 25 %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Neomezující příklady mazadel pro tablety zahrnují stearát hořečnatý a vápenatý a kyselinu stearovou. Opět, různé lubrikanty jsou odborníkovi dobře známé a rovněž množství těchto sloučenin. Rozsahy zahrnují od přibližně 0,01 do přibližně 20 % (hmotn./hmotn.).
V různých provedeních mohou být orální kompozice podle vynálezu povlečeny. Může se použít jakýkoli vhodný povlak. V jednom provedení je povlak vybrán tak, aby neinterferoval s aditivem. V dalším provedení je aditivum vybráno tak, že může modifikovat dobu pro trávení aditiv, čímž vlastně částečně kontroluje uvolňování aditiv. Vhodné povlaky zahrnují, ale bez omezení, povlaky, které jsou farmaceuticky přijatelné a/nebo nutričně přijatelné, jak je známo v oboru (polymery, monomery). Pro seznam polymerů, které mohou působit jako povlaky se odkazuje na U.S. pat. č. 6,498,153, uváděný zde jako odkaz, Čady et al.
V jiných provedeních povlaky pro orální veterinární formulace zahrnují želatinu, glyceryl behenát, kakaové máslo a včelí vosk. Ostatní povlaky jsou odborníkovi v oboru známé. Povlaky pro tablety zahrnují povlaky z cukru, jako jsou těsnící povlaky, dílčí povlaky, sirupové povlaky, a rovněž filmové povlaky, jako „pan-pour povlaky a „pan spray“ povlaky. Odborníkovi v oboru jsou rovněž známé povlaky, které obsahují další složky, jako jsou rozpouštědla, změkčovadla, barviva, neprůsvitná nastavovadla a činidla pro tvorbu filmů.
Způsob výroby
Měkké žvýkací kompozice podle vynálezu se připraví smísením aktivních složek s neaktivními excipienty v mixéru smísením složek k dosažení směsi podobné těstu, kde jsou aktivní složky homogenně distribuovány. Vzniklá směs podobná těstu se poté formuje do měkkých žvýkatelných dávkových jednotek různé velikosti pro zvířata různé velikosti.
V jednom provedení proces výroby měkkých žvýkatelných kompozic bude zahrnovat přidání vody, ačkoli se určité množství vody nachází v určitých použitých složkách. Je známo, že přítomnost významného množství vody ve veterinárních kompozicích ovlivňuje stabilitu určitých aktivních činidel. Tak v některých provedeních vynálezu nebude přidávána do kompozice voda tam, kde se použijí aktivní činidla a/nebo excipienty, které jsou náchylné k degradaci v přítomnosti vody.
Teplota, při které se měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu připraví je závislá na požadavcích na stabilitu aktivních a neaktivních složek kompozice. V určitých případech, kdy se použijí příměsi, které nejsou citlivé na teplotu, vyšší teplota při zpracování je tolerována. Nicméně, když se použijí neaktivní příměsi, které jsou citlivé na teplotu, proces může být upraven pro provoz v teplotním rozsahu, který nebude nepříznivě ovlivňovat stabilitu kompozice. V některých provedeních, výhodně nebude při procesu dodáváno významné množství tepla během kteréhokoli zpracování, aby nedošlo k možné degradaci kterékoli složky kompozice. Tak, v některých provedeních, kterýkoli krok zpracování může být provozován tak, aby průměrná teplota směsi nepřekročila více než přibližně 20° C nad teplotu místnosti (za teplotu místnosti se pokládá 20-25° C). V jiných provedeních bude proces proveden tak, že průměrná teplota směsi nepřekročí o více než přibližně 15° C, více než přibližně 10° C nebo více než přibližně 5° C teplotu místnosti. V ještě dalším provedení, může být proveden tak, že průměrná teplota směsi nepřevýší teplotu místnosti o více než o 3° C. V některých provedeních může být požadovaná teplota udržována za použití chladících zařízení. V jiných provedeních, požadovaná teplota směsi během zpracování může být udržována použitím zařízení, které neprodukuje dostatečné teplo.
V jednom provedení se aktivní a neaktivní složky pro měkké žvýkatelné kompozice přidají do mísící nádoby, jako je planetární mixér nebo dvojitý planetární mixér, nebo horizontální mixér, schopný míchat materiál a vrhat jej proti straně mísících nádob. Toto opatření umožní, aby složky byly dobře a konzistentně smíseny bez použití tepla nebo bez přidání vody farmaceutického stupně do směsi.
Horizontální mixéry obecně obsahují mísící komoru, podlouhlou horizontální mísící hřídel, která se otáčí a pluralitu mísících nástrojů, které visí obecně kolmo z horizontálního hřídele k otáčení kolem vnitřní komory (viz. např. U.S. pat. č. 5,735,603, jehož popis je zde uváděn jako odkaz). Mísící nástroje jsou konfigurovány a dimenzovány podle požadavků na míchací proces a ke sledování tvaru stěn komory při otáčení pro řádné promíchání všech přítomných materiálů. Některé takové mísící komory jsou válcovitého tvaru, zatímco jiné jsou ve tvaru korýtka, jako mixéry, které se obecně uvádějí ve stavu techniky jako mixéry se dvěma rameny nebo pásové mixéry.
V jednom provedení se měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu mohou formovat ze směsi podobné těstu jakýmikoli vhodnými formovacími technikami známými ve stavu techniky, včetně za použití rukou. Pro odborníka v oboru je zřejmé, že jakmile se připraví homogenní těsto mající požadované vlastnosti, mohou se formovat jednotlivé dávky různé velikosti odvážením požadovaného množství těsta a formováním měkkých žvýkatelných kompozic ručně nebo použitím jakýchkoli dalších tvářecích technik známých v oboru. V jednom provedení se směs podobná testu protlačuje za vzniku měkkých žvýkatelných dávkových forem. V dalším provedení se měkké žvýkatelné dávkové formy formují za použití tvářecího stroje. V předkládaném vynálezu se může použít řada formovacích zařízení, zahrnujících tvářecích zařízení vyvinutých pro použití při výrobě tvářených potravinářských výrobků, jako jsou předformované masové karbanátky a kuřecí nugety. Například tvářecí zařízení popsané v U.S. patentech č. 3,486,186; 3,887,964; 3,952,478; 4,054,967; 4,097,961; 4,182,003; 4,334,339; 4,338,702; 4,343,068; 4,356,595; 4,372,008; 4,523,520; 4,535,505; 4,597,135; 4,608,731; 4,622,717; 4,697,308; 4,768,941; 4,780,931; 4,818,446; 4,821,376; 4,872,241; 4,975,039; 4,996,743; 5,021,025; 5,022,888; 5,165,218; 5,655,436; 5,980,228 a 7,780,931 (jejichž popisy jsou zde uváděny jako odkaz) jsou představitelé tvářecích zařízení, které se mohou využít podle vynálezu.
V jednom provedení se může použít formovací zařízení, které nepoužívá kompresní teplo pro žvýkatelnou směs. Neomezující příklady formovacích zařízení zahrnují ty, které jsou vyrobeny fy NuTec Manufacturing zahrnující modely č. 710, 720, 745, 750 a 760; a ty, které jsou vyrobeny fy Formax Corporation, zahrnující VerTex 1000, NovaMax 500, Maxům 700, Ultra 26, F-19, F-400 a F-6. Pořadí míšení složek není rozhodující a mohou se použít různá schémata zpracování pro formování směsi podobné těstu před formováním měkkých žvýkatelných dávkových jednotek. V některých provedeních mohou být aktivní složky a možné některé neaktivní složky, jako jsou konzervační činidla nebo antioxidanty nejprve rozpuštěny v rozpouštědlech před smísením s jinými neaktivními složkami kompozice v mísiči za vzniku směsi podobné těstu. Kapalné složky mohou být přidávány kontrolovanou rychlostí k dosažení homogenity směsi. Alternativně mohou být aktivní složky smíseny v suchém stavu (pevný stav) s ostatními neaktivními složkami v mísiči a kapalné složky mohou být přidány k za sucha smísené směsi při dalším míchání za vzniku jednotné směsi podobné těstu. V ještě dalším provedení mohou být kapalné složky podle vynálezu nejprve umístěny do mísiče a suché složky, zahrnující aktivní složky mohou být přidány ke kapalině s dalším mícháním za vzniku jednotné směsi podobné těstu.
Způsoby léčby
V dalším aspektu vynálezu je poskytován způsob prevence a/nebo léčby parazitického napadení a/nebo infekce u zvířete, zahrnující podání zvířeti orální veterinární kompozice obsahující účinné množství alespoň jednoho systémově působícího aktivního činidla společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. V jednom provedení kompozice obsahují alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo. V jiném provedení kompozice mohou obsahovat jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel, jednu nebo více spinosynových nebo spinosoidních sloučenin, jedno nebo více benzimidazolových činidel zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; nebo aktivních činidel jiných tříd, zahrnujících levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jeden nebo více regulátorů růstu rostlin, jedno nebo více neonikotinoidních aktivních činidel, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci. Ještě v dalším provedení kompozice může obsahovat alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými laktony, jednou nebo více spinosynovými a/nebo spinosoidními sloučeninami, jedním nebo více benzimidazolovými aktivními činidly zahrnujícími thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; nebo aktivními činidly jiných tříd, zahrnujících levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu rostlin, jedno nebo více neonikotinoidních aktivních činidel, nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace.
V jednom provedení orální veterinární kompozice je měkká žvýkatelná kompozice. V jiném provedení orální veterinární kompozice je žvýkatelná tabletová kompozice.
Způsoby a použití vynálezu zahrnují podání jakýchkoli kompozic podle vynálezu popsaných v tomto dokumentu zvířeti v případě potřeby. Bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu poskytují dlouhotrvající účinnost proti ektoparazitům (např. blechám a klíšťatům) a/nebo endoparazitům s velmi rychlým nástupem účinku, jak je popsáno shora. Dále bylo zjištěno, že podání aktivních činidel v orálních kompozicích podle vynálezu poskytují velmi vysoké úrovně biologické dostupnosti aktivního činidla po podání zvířeti. Tak, v závislosti na aktivním činidle zahrnutém v kompozicích, vynález poskytuje způsoby a použití pro léčbu a prevenci endoparazitických infekcí a ektoparazitického napadení u zvířete, která zahrnují podání zvířeti účinného množství orální kompozice podle vynálezu.
V jednom provedení pro léčbu proti ektoparazitům, ektoparazit je jeden nebo více hmyzů nebo pavouků, zahrnujících rod Ctenocephalid.es, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, G aster ophilus, Lucilia, Dermatobia, Cochliomyia, Chrysomyia, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes, a Felicola.
V dalším provedení pro léčbu proti ektoparazitům, ektoparazit je z rodu Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes a/nebo Boophilus. Ošetřované ektoparazity zahrnují, ale bez omezení blechy, klíšťata, roztoče, mouchy, komáry, vši, masařky a jejich kombinace. Specifické příklady zahrnují, ale bez omezení, kočičí a psí blechy (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. a podobně), klíšťata (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., Haemaphysalis sp., a podobně), a roztoče (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., Cheyletiella sp., a podobně), vši (Trichodectes sp., Felicola sp., Linognathus sp., a podobně), komáry (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., a podobně) a mouchy (Hematobia sp. zahrnující Haematobia irritans, Musea sp., Stomoxys sp. zahrnující Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp., a podobně).
Další příklady ektoparazitů zahrnují, ale bez omezení, klíště rodu Boophilus, zejména ta rodu microplus (klíště vyskytující se na dobytku), decoloratus a annulatus·, myázy jako Dermatobia hominis (známé jako Berne v Brazílii) a Cochliomyia hominivorax (greenbottle); ovčí myázy jako Lucilia sericata, Lucilia čupřina (známý jako masařka v Austrálii, Novém Zélandu a Jižní Africe) a Gasterophilus koní; mouchy, jmenovitě ty, jejichž dospělí jedinci tvoří parazity, jako Haematobia irritans (bodalka malá) a Stomoxys calcitrans (bodalka stájová); vši jako Linognathus vituli, etc.; a roztoči jako Sarcoptes scabiei a Psoroptes ovis. Shora uvedený seznam není vyčerpávající a v oboru je dobře známo, že ostatní ektoparaziti jsou škodlivé pro zvířata a lidi. Tyto zahrnují například migrující larvy hmyzu dipteran.
V některých provedeních vynálezu, kompozice se může použít pro ošetření zvířat při napadení endoparazity, jako jsou ty složené z helmintů vybraných ze skupiny, kterou tvoří mezi jiným, Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Cyathostomum, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Parascaris, Toxocara, Strongylus, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris a Trichostrongylus.
V jednom provedení vynález poskytuje způsoby pro léčbu nebo prevenci parazitických infekcí a infekcí zvířat (buď volných nebo domestikovaných), včetně hospodářských zvířat a domácích zvířat jako jsou kočky, psy, koně, ptáky zahrnující kuřata, ovce, kozy, prasata, krůty a skot, s cílem zbavit tyto hostitele parazitů, obvykle se vyskytujících na takových zvířatech.
V dalším provedení vynález poskytuje způsoby léčby a/nebo prevence parazitických infekcí a/nebo napadení u společenských zvířat, zahrnujících, ale bez omezení, kočky a psy. Některé způsoby a kompozice podle vynálezu, které zahrnují isoxazolinová aktivní činidla jsou zvlášť účinné pro prevenci nebo léčbu parazitických napadení koček a psů blechami a klíšťaty nebo jinými ektoparazity.
V jiném provedení se způsoby a kompozice podle vynálezu používají pro léčbu nebo prevenci parazitických infekcí a napadení u skotu a ovcí. Při ošetřování hospodářských zvířat, jako je hovězí dobytek nebo ovce, jsou zvlášť účinné metody a kompozice podle vynálezu, které obsahují isoxazolinové aktivní činidlo proti Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (horn fly), Stomoxys calcitrans (stájová moucha), a ovčí myáze, jako Lucilia sericata, Lucilia čupřina (známá jako moucha bzučivka v Austrálii, Novém Zélandu a Jižní Africe).
V jednom provedení vynález poskytuje způsob pro prevenci a/nebo léčbu parazitického napadení a/nebo infekce u zvířete, který zahrnuje podání zvířeti měkkou žvýkatelnou kompozici obsahující účinné množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla v kombinaci s účinným množstvím alespoň druhého aktivního činidla ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Jakékoli další aktivní činidlo popsané shora může být kombinováno s isoxazolinovým aktivním činidlem v měkkých žvýkatelných veterinárních kompozicích.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob prevence a/nebo léčby endoparazitické infekce u zvířete, který zahrnuje podání zvířeti měkké žvýkatelné veterinární kompozice obsahující účinné množství systémově působícího aktivního činidla, které je aktivní vůči parazitům, zahrnující jeden nebo více makrocyklických laktonů, jedno nebo více benzimidazolových aktivních činidel zahrnujících thiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole a febantel; nebo anthelmintika dalších tříd, zahrnujících levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci. Způsoby podle vynálezu pro léčbu a/nebo prevenci endoparazitů jsou účinné proti parazitickým hlísticím (zahrnující škrkavky, měchovky, Trichuris vulpis a další), a/nebo Dirofilaria immitis (srdeční červi).
V dalším provedení vynález poskytuje způsob prevence a/nebo léčby endoparazitické infekce u zvířete, který zahrnuje podání zvířeti měkké žvýkatelné kompozice obsahující účinné množství jednoho nebo více makrocyklických laktonů, zahrnujících, ale bez omezení, abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, ML- 1,694, 554 a milbemycin, zahrnující, ale bez omezení, milbemectin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycin oxim, moxidectin a nemadectin. V dalším provedení způsob zahrnuje podání účinného množství měkké žvýkatelné kompozice, obsahující jeden nebo více přípravků vybraných ze souboru, který tvoří abamectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, doramectin nebo selamectin. V ještě dalším provedení způsob zahrnuje podání účinného množství měkké žvýkatelné kompozice obsahující ivermectin, milbemectin, milbemycin oxime nebo moxidectin, nebo jejich kombinace.
V ještě dalším provedení vynálezu, způsoby a použití vynálezu, zahrnující jeden nebo více makrocyklických laktonů, jednu nebo více spinosynových sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel, nebo jejich kombinace, v kompozicích budou poskytovat účinnost alespoň přibližně 90% proti škrkavkám (Toxocara cams'), tenkohlavci liščímu (Trichuris vulpis) nebo měchovcům (Ancylo stoma caninum). V jiném provedení, způsoby a použití podle vynálezu zahrnují aktivní činidlo, které je aktivní vůči vnitřním parazitům, obsahující, ale bez omezení, makrocyklické laktony, budou poskytovat účinnost alespoň 95% proti škrkavkám (Toxocara canis), tenkohlavci liščímu (Trichuris vulpis) nebo měchovcům (Ancylo stoma caninum). V ještě dalším provedení, způsoby a použití vynálezu budou poskytovat účinnost až 100% proti Dirofilaria immitis (srdeční červi).
V některých provedeních se očekává, že kombinace určitých aktivních činidel s isoxazolinovým aktivním činidlem bude rozšiřovat rozsah pokrytí metody v závislosti na biologické aktivitě dalšího aktivního činidla. Například, předpokládá se, že kombinace isoxazolinového aktivního činidla s jedním nebo více dalšími aktivními činidly, která jsou účinná proti vnitřním parazitům, jako jsou parazitické nematody (zahrnující škrkavky, měchovce, tenkohlavce liščího a ostatní), a/nebo Dirofilaria immitis (srdeční červi) budou poskytovat léčbu a/nebo ochranu proti vnitřním parazitům a rovněž vnějším parazitům (např. blechy a klíšťata, atd.). Tak vynález poskytuje způsob pro léčbu a/nebo prevenci ektoparazitických napadení a endoparazitických infekcí, zahrnující podání zvířeti v případě potřeby měkké žvýkatelné veterinární kompozice, obsahující alespoň jednu isoxazolinovou sloučeninu v kombinaci s alespoň jednou sloučeninou, která je aktivní proti vnitřním parazitům.
V jednom provedení vynález poskytuje způsob léčby a/nebo prevence endoparazitického napadení nebo ektoparazitické infekce u zvířete, který zahrnuje podání měkké žvýkatelné veterinární kompozice, obsahující účinné množství alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla společně s účinným množstvím alespoň jednoho makrocyklického laktonového aktivního činidla. V některých provedeních, kompozice může obsahovat alespoň jednu isoxazolinovou sloučeninu v kombinaci s přípravkem vybraným ze souboru, který tvoří abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, ML- 1,694, 554 a milbemyciny zahrnující, ale bez omezení, milbemectin, milbemycin D, milbemycin A3, milbemycin A4, milbemycin oxim, moxidectin nebo nemadectin, nebo jejich kombinaci.
V dalším provedení jsou poskytovány způsoby a použití pro léčbu a/nebo prevenci ektoparazitických napadení a endoparazitických infekcí, kde podávaná kompozice obsahuje alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s jedním nebo více makrocyklickými laktony a jednou nebo více spinosynovými sloučeninami, jednou nebo více spinosoidními sloučeninami, jedním nebo více benzimidazoly, levamisolem, pyrantelem, morantelem, praziquantelem, closantelem, clorsulonem, jedním nebo více aminoacetonitrilovými aktivními činidly, jedním nebo více regulátory růstu hmyzu, jedním nebo více neonikotinoidy nebo jedním nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivními činidly nebo jejich kombinací.
V jednom provedení vynález poskytuje způsoby a použití pro léčbu a prevenci parazitických infekcí a napadení zvířat (buď volně žijících nebo domestikovaných), zahrnující domácí zvířata, jako jsou kočky, psi, koně, ptáci včetně kuřat, ovce, kozy, prasata, krůty a skot, s cílem, zbavit tyto hostitele parazitů, běžně se vyskytujících u těchto zvířat.
V jiném provedení vynález poskytuje způsoby a použití pro léčbu nebo prevenci parazitických infekcí a napadení společenských zvířat, zahrnujících, ale bez omezení, kočky a psy.
Kompozice podle vynálezu jsou podávány v paraziticidně účinných množstvích, která jsou vhodná pro kontrolu parazitů o které se jedná v požadovaném rozsahu, jak je popsáno v tomto dokumentu.
V některých provedeních způsoby, které zahrnují isoxazolinové aktivní činidlo, dávka od přibližně 0,05 do přibližně 100 mg na kg tělesné hmotnosti isoxazolinového aktivního činidla podaná jako jedna dávka nebo ve formě dělených dávek po časovou periodu 1 až 5 dnů bude uspokojivá, ovšem mohou být případy, kdy se použijí vyšší nebo nižší dávkové rozsahy, přičemž takové rozsahy spadají do rozsahu vynálezu. Typičtěji, dávka isoxazolinového aktivního činidla může být mezi přibližně 0,1 až přibližně 50 mg na kg, přibližně 0,1 až přibližně 25 mg/kg nebo přibližně 0,1 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V jednom provedení bude dávka podávaného isoxazolinového aktivního činidla 0,1 až přibližně 5 mg/kg nebo přibližně 1 až přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti. V jiném provedení pro dlouho trvající kompozice, kompozice budou obsahovat dávku přibližně 10 mg/kg až přibližně 100 mg/kg isoxazolinového aktivního činidla. Typičtěji, vyšší dávky kompozice budou obsahovat dávku přibližně 10 mg/kg až přibližně 50 mg/kg nebo přibližně 10 mg/kg až přibližně 30 mg/kg isoxazolinového aktivního činidla. V jednom provedení vyšší dávky kompozice budou obsahovat dávku přibližně 15 mg/kg až přibližně 25 mg/kg tělesné hmotnosti isoxazolinového aktivního činidla. Je také v rámci běžné dovednosti odborníka stanovit specifický dávkový režim pro specifického hostitele a parazita.
V různých jiných provedeních vynálezu, způsoby a použití vynálezu budou zahrnovat podání měkké žvýkatelné veterinární kompozice obsahující systémově působící aktivní činidla, která jsou účinná proti vnitřním parazitům (endoparaziticidní) obsahující, ale bez omezení, jeden nebo více makrocyklických laktonů, jednu nebo více spinosynových sloučenin, jednu nebo více spinosoidních sloučenin, benzimidazole, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více acetonitrilových aktivních činidel nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci.
Obecně, aktivní činidlo účinné proti vnitřním parazitům může být začleněno do kompozice tak, aby dodávalo dávku přibližně 0,05 mg/kg až přibližně 50 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. V jiných provedeních, endoparaziticidní aktivní činidlo bude typicky přítomné v množství dostatečném pro dodání dávky přibližně 0,05 mg/kg až přibližně 30 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 20 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 10 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 1 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete.
V určitých provedeních vynálezu, kde endoparazitické aktivní činidlo je velmi silná sloučenina, jako je makrocyklický lakton, aktivní činidlo bude přítomné v koncentraci, která poskytuje dávku přibližně 0,001 mg/kg až přibližně 5 mg/kg, přibližně 000,1 mg/kg až přibližně 0,1 mg/kg nebo přibližně 0,001 mg/kg až přibližně 0,01 mg/kg. V ještě dalších provedeních, aktivní činidlo je přítomné v množství dostatečném pro dodání dávky přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 2 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. V ještě dalších provedeních, aktivní činidlo může být přítomné v množství pro dodání dávky přibližně 1 pg/kg až přibližně 200 pg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 1 mg/kg hmotnosti zvířete.
V jednom provedení vynálezu, metody a použití vynálezu, obsahující isoxazolinové aktivní činidlo poskytují ochranu alespoň s 90% účinností proti blechám (C.felis) po dobu alespoň 30 dnů nebo alespoň 36 dnů, jak bylo stanoveno vůči neošetřeným kontrolám podle metod popsaných v příkladech. V dalším provedení, měkké žvýkatelné kompozice podle vynálezu poskytují alespoň 90% účinnost proti blechám po dobu alespoň 44 dnů nebo alespoň 58 dnů.
V určitých provedeních vynálezu, způsoby a použití obsahující isoxazolinové aktivní činidlo jsou poskytovány tak, aby poskytovaly vysokou úroveň účinnosti proti blechám, po časové periody převyšující 60 dnů. Například, v jednom provedení kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň 90% proti blechám po dobu alespoň 72 dnů. V jiných provedeních, kompozice podle vynálezu poskytují účinnost alespoň 90% blechám po dobu alespoň 79 dnů, alespoň 86 dnů, nebo alespoň 93 dnů. V ještě dalších provedeních, orální kompozice s velmi dlouhou životností podle vynálezu poskytují účinnost alespoň 90% proti blechám po dobu alespoň přibližně 100 dnů, alespoň přibližně 107 dnů nebo dokonce alespoň přibližně 114 dnů.
V ještě dalším provedení, způsoby a použití podle vynálezu obsahující isoxazilonovou aktivní sloučeninu poskytují účinnost alespoň přibližně 95% proti blechám (C.felis) po dobu alespoň přibližně 30 dnů, nebo alespoň přibližně 36 dnů. V ještě dalším provedení, způsoby a použití podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 95% proti blechám po dobu alespoň přibližně 44 dnů, alespoň přibližně 58 dnů, nebo alespoň přibližně 72 dnů. V ještě dalších provedeních, způsoby a použití podle vynálezu poskytují účinnost alespoň přibližně 95% proti blechám po dobu alespoň přibližně 79 dnů, alespoň přibližně 86 dnů nebo dokonce přibližně 93 dnů nebo delší. Například, způsoby a použití podle vynálezu, kde jsou podávány kompozice obsahující vyšší dávky isoxazolinového aktivního činidla, mohou poskytovat účinnost alespoň přibližně 95% proti blechám po dobu alespoň přibližně 100 dnů nebo dokonce alespoň přibližně 107 dnů nebo delší.
V ještě dalším provedení vynálezu, způsoby a použití vynálezu zahrnující podání kompozice obsahující isoxazolinové aktivní činidlo poskytují přibližně 100% účinnost proti blechám po dobu alespoň přibližně 23 dnů, alespoň přibližně 30 dnů, nebo alespoň přibližně 36 dnů. V ještě dalším provedení, způsoby a použití vynálezu poskytují účinnost přibližně 100% proti blechám po dobu alespoň přibližně 44 dnů, alespoň přibližně 58 dnů, nebo alespoň přibližně 72 dnů.
V dalším provedení vynálezu, způsoby a použití vynálezu, které zahrnují podání orální kompozice obsahující isoxazolinové aktivní činidlo poskytují účinnost alespoň přibližně 90% proti klíšťatům (zahrnující, ale bez omezení, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus a Ixodes holocyclus) po dobu alespoň přibližně 23 dnů. Typičtěji, kompozice bude poskytovat účinnost alespoň přibližně 90% proti klíšťatům po dobu alespoň přibližně 30 dnů, nebo alespoň přibližně 36 dnů. V ještě dalším provedení, způsoby a použití vynálezu budou poskytovat účinnost alespoň přibližně 95% po dobu alespoň přibližně 23 dnů, alespoň přibližně 30 dnů, nebo alespoň přibližně 36 dnů.
V některých provedeních, způsoby a použití vynálezu, zahrnující podání kompozice, která obsahuje isoxazolinové aktivní činidlo budou poskytovat účinnost proti klíšťatům alespoň přibližně 90% po dobu alespoň přibližně 44 dnů, alespoň přibližně 58 dnů, nebo alespoň přibližně 72 dnů. V jiných provedeních, způsoby a použití vynálezu poskytují účinnost proti klíšťatům alespoň přibližně 90% po dobu alespoň přibližně 79 dnů, alespoň přibližně 86 dnů, nebo alespoň přibližně 93 dnů. V jiných provedeních, způsoby a použití vynálezu poskytují účinnost proti klíšťatům alespoň přibližně 95% po dobu alespoň přibližně 44 dnů, alespoň přibližně 58 dnů, alespoň přibližně 72 dnů nebo dokonce alespoň přibližně 79 dnů. V určitých dalších provedeních, způsoby a použití vynálezu s vyššími dávkami isoxazolinového aktivního činidla mohou poskytovat účinnost proti klíšťatům alespoň 90%, alespoň 95% nebo dokonce 100% po dobu alespoň přibližně 100 dnů nebo dokonce po dobu alespoň přibližně 107 dnů v závislosti na druhu klíštěte. Taková velmi vysoká úroveň účinnosti proti klíšťatům pro takové prodloužené časové periody z orální dávkové formy je výrazná a bezprecedentní při bezprostředním uvolňování dávkových forem. Dále, způsoby a použití vynálezu jsou překvapivě účinné proti obtížně kontrolovatelným klíšťatům zahrnující Amblyomma americanum a ostatní.
V ještě dalším provedení vynálezu, způsoby a použití vynálezu, které zahrnují kombinaci isoxazolinového aktivního činidla v kombinaci s makrocyklickým laktonovým aktivním činidlem budou poskytovat účinnost alespoň přibližně 90% proti škrkavkám (Toxocara canis), tenkohlavci liščímu (Trichuris vulpis) nebo běchovcům (Ancylo stoma caninum) přičemž také kontrolují ektoparazity (např. blechy a klíšťata) s vysokou úrovní účinnosti, jak je popsáno shora. V dalším provedení, způsoby a použití podle vynálezu, zahrnující isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s makrocyklickým laktonem budou poskytovat účinnost alespoň 95% proti škrkavkám (Toxocara canis), tenkohlavci liščímu (Trichuris vulpis) nebo běchovcům (Ancylostoma caninum). V ještě dalším provedení, způsoby a použití vynálezu budou poskytovat účinnost až 100% proti Dirofilaria immitis (srdeční červi), přičemž také kontrolují blechy a klíšťata s vysokou úrovní účinnosti (viz. shora). Tak podání měkkých žvýkatelných kompozic podle vynálezu bude bránit infekcí srdečním červem a bude kontrolovat endoparazity a zároveň kontrolovat ektoparazity (např. blechy a klíšťata).
V dalším provedení, způsoby a použití vynálezu, které zahrnují alespoň jedno systémově působící endoparazitické aktivní činidlo, s nebo bez isoxazolinového aktivního činidla, včetně jednoho nebo více makrocyklických laktonů, jedné nebo více spinosynových sloučenin, jedné nebo více spinosoidních sloučenin, jednoho nebo více benzimidazolů, levamisolu, pyrantelu, morantelu, praziquantelu, closantelu, clorsulonu, jednoho nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel nebo jednoho nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci, budou poskytovat účinnost alespoň přibližně 90% proti škrkavkám (Toxocara canis), tenkohlavci liščímu (Trichuris vulpis) nebo běchovcům (Ancylostoma caninum). V dalším provedení, způsoby a použití vynálezu zahrnující alespoň jedno endoparazitické aktivní činidlo, obsahující jeden makrocyklický lakton, jednu nebo více spinosynových sloučenin, jednu nebo více spinosoidních sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více amino acetonitrilových aktivních činidel nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinaci, s nebo bez isoxazolinového aktivního činidla budou poskytovat účinnost alespoň 95% proti škrkavkám (Toxocara canis), tenkohlavci liščímu (Trichuris vulpis) nebo běchovcům (Ancylostoma caninum). V ještě dalším provedení, způsoby a použití vynálezu zahrnující podávání měkké žvýkatelné kompozice, která obsahuje jedno nebo více makrocyklických laktonových aktivních činidel v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem bude poskytovat účinnost až 100% proti Dirofilaria immitis (srdeční červi) za současné kontroly blech a klíšťat s vysokou účinností (viz shora).
Termíny léčení nebo léčit nebo léčba je třeba chápat tak, že znamená aplikaci nebo podání kompozice podle vynálezu zvířeti s parazitickým napadením pro vymýcení parazitů nebo snížení počtu parazitů infikujících zvíře prodělávajícího léčbu. Je třeba uvést, že kompozice podle vynálezu mohou být použity k zabránění a kontrole takových parazitických napadení.
Kompozice podle vynálezu jsou podávány v paraziticidně účinném množství, která jsou vhodná pro kontrolu parazitů o které se jedná, jak je popsáno dále. V každém aspektu 81 : . : **··: · : :·:
vynálezu, sloučeniny a kompozice mohou být aplikovány proti jedinému škůdci nebo jejich kombinacím.
Kompozice podle vynálezu mohou být podávány kontinuálně pro léčbu nebo prevenci parazitických infekcí nebo napadení. V takovém způsobu mohou být kompozice podle vynálezu dodávány v účinném množství aktivních sloučenin zvířeti v případě potřeby kontrolovat cílové parazity.
Vynález je dále popsán následujícími neomezujícími příklady, které dále ilustrují vynález a v žádném případě nelze být chápány ani interpretovány tak, že omezují rozsah vynálezu.
Měkké žvýkatelné kompozice obsahující isoxazolinové aktivní činidlo 4-[5-[3-chlor5- (trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormethyl)-3-isoxazolyl]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2trifluorethyl)amino] ethyl]-1-naftalenkarboxamid (sloučenina A) jako reprezentativní isoxazolinová sloučenina samotná nebo v kombinaci s makrocyklickým laktonem se připravily s různými neaktivními excipienty a hodnotily se na účinnost kontroly endoparazitů a ektoparazitů u koček a psů. Dále se připravily a hodnotily měkké žvýkatelné kompozice obsahující jeden nebo více paraziticidů, které jsou aktivní proti endoparazitům na účinnost proti různým vnitřním parazitům.
Příklad 1: Příprava měkkých žvýkatelných veterinárních formulací
Měkká žvýkatelná formulace tabulky 1 se připraví následujícím postupem: aktivní složky a sorbát draselný (pokud je přítomen) se rozpustí v odpovídajícím množství rozpouštědla mícháním při teplotě okolí. V mixéru se plnivo (např. jemný sojový protein a/nebo škrob) mísí při teplotě místnosti společně, dokud se nesmísí a poté se přidají do směsi další neaktivní složky a předem připravený roztok aktivních složek a sorbát draselný (pokud je přítomen). Směs se míchá dokud se nevytvoří dobře smíchaná směs.
Směs podobná těstu se poté formuje do jednotlivých žvýkatelných dávkových jednotek o normálních velikostech 0,5 g, 1 g a 4 g. Formulace v tabulkách 2-24 se mohou připravit podobnými postupy. V tabulkách zkratka QS znamená Quantum sufficit a je třeba ji chápat tak, že znamená odpovídající množstvíkteré může být upraveno k převedení kompozice na 100 % (hmotn./hmotn.).
Tabulka 1
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,2
Jemný sojový protein Plnivo 26,5 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 31,0
Umělé masové ochucovadlo Ochucovadlo 5,1
Umělé hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 7,1
Povidone K-30 Pojivo 2,8
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
PEG 4000 Pojivo 6,4
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Glycerin Zvlhčovadlo 5,1
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 3,2
Tabulka 2
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,2
Jemný sojový protein Plnivo 56,0 (QS)
Umělé masové ochucovadlo Ochucovadlo 5,5
Umělé hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 7,5
Povidone K-30 Pojivo 2,8
PEG 4000 Pojivo 6,4
Sorbitan monooleát Surfaktant 4,0
Glycerin Zvlhčovadlo 5,1
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Propylenglykoldikaprylát/dikaprát Rozpouštědlo/Lubrikant 3,2
Propylenglykol Rozpouštědlo 7
Tabulka 3
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,2
Jemný sojový protein Plnivo 31 (QS)
Kukuřičný lepek Plnivo 30,0
Umělé hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 12,0
Povidone K-30 Pojivo 2,8
PEG 4000 Pojivo 6,4
Polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej Surfaktant 4,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Propylenglykoldikaprylát/dikaprát Rozpouštědlo/Lubrikant 3,2
PEG 400 Rozpouštědlo 8,0
Tabulka 4
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,2
Jemný sojový protein Plnivo 32,0 (QS)
Předželatinovaný kukuřičný škrob Plnivo 31,0
Umělé hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 12,0
Povidone K-30 Pojivo 2,8
PEG 4000 Pojivo 6,4
Polyoxyl 35 ricinový olej Surfaktant 4,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Propylenglykoldikaprylát/dikaprát Rozpouštědlo/Lubrikant 3,2
PEG 400 Rozpouštědlo 6,0
Tabulka 5
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,2
Jemný sojový protein Plnivo 26,0 (QS)
Předželatinovaný kukuřičný škrob Plnivo 30,0
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 15,0
Copovidone Pojivo 3,3
PEG 4000 Pojivo 5,5
Polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej Surfaktant 4,0
Glycerin Zvlhčovadlo 5,1
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Propylenglykoldikaprylát/dikaprát Rozpouštědlo/Lubrikant 3,2
PEG 400 Rozpouštědlo 5,4
Tabulka 6
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 1,5
Jemný sojový protein Plnivo 46,5 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Povidone K-30 Pojivo 7,0
PEG 400 Rozpouštědlo 15
Polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 7,0
Tabulka 7
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 1,875
Jemně sojový protein Plnivo 46,1 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Povidone K-30 Pojivo 8,5
PEG 400 Rozpouštědlo 15,5
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 5,0
Tabulka 8
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 1,875
Jemný sojový protein Plnivo 36,1 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Povidone K-30 Pojivo 8,5
PEG 400 Rozpouštědlo 15,5
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 5,0
Kroskarmelóza sodná Dezintegrační činidlo 10,0
Tabulka 9
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,3
Jemný sojový protein Plnivo 20,6 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25,0
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,5
Povidone K-30 Pojivo 2,8
PEG 400 Rozpouštědlo 7,2
PEG 4000 Pojivo 6,4
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
Glycerin Zvlhčovadlo 8,6
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 3,1
Tabulka 10
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,3
Jemný sojový protein Plnivo 20,0 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25,0
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Povidone K-30 Pojivo 2,8
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
PEG 4000 Pojivo 6,4
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 3,2
Tabulka 11
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 21,0 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25,7
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,2
Povidone K-30 Pojivo 2,7
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
PEG 4000 Pojivo 6,3
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Glycerin Zvlhčovadlo 10,1
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 3,1
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 12
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 1,89
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 20,0 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 24,7
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,2
Povidone K-30 Pojivo 2,7
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
PEG 4000 Pojivo 6,3
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Glycerin Zvlhčovadlo 10,1
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 3,1
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 13
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 1,875
Milbemycin oxim Aktivní 0,38
Jemně sojový protein Plnivo 19,4 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25,0
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 3,15
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Monohydrát kyseliny citrónové Modifikátor pH
Tabulka 14
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 1,875
Milbemycin oxim Aktivní 0,38
Jemný sojový protein Plnivo 20,5 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 24,0
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Copovidone Pojivo 2,75
PEG 300 Rozpouštědlo 8,0
PEG 4000 Pojivo 6,35
Polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej Surfaktant 3,1
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Propylenglykoldikaprylát/dikaprát Rozpouštědlo/Lubrikant 2,15
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Monohydrát kyseliny citrónové Modifikátor pH 0,5
Tabulka 15
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 1,875
Ivermectin Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 29,4 (QS)
Předželatinovaný kukuřičný škrob Plnivo 15,0
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Copovidone Pojivo 2,75
Kaprylát/kaprátglycerid Rozpouštědlo 8,0
PEG 4000 Pojivo 6,35
Polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) Surfaktant 3,1
Propylenglykol Zvlhčovadlo 10,0
Propylenglykoldikaprylát/dikaprát Rozpouštědlo/Lubrikant 2,2
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Monohydrát kyseliny citrónové Modifikátor pH 0,5
Tabulka 16
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,2
moxydectin Aktivní 0,5
Jemný sojový protein Plnivo 29,4 (QS)
Předželatinovaný kukuřičný škrob Plnivo 15,0
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Povidone K30 Pojivo 2,75
Kaprylát/kaprátglycerid Rozpouštědlo 8,0
PEG 4000 Pojivo 6,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor® EL) Surfaktant 3,1
Propylenglykol Zvlhčovadlo/Rozpouštědlo 10,0
Propylenglykoldikaprylát/dikaprát Rozpouštědlo/Lubrikant 2,2
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Monohydrát kyseliny citrónové Modifikátor pH 0,5
Tabulka 17
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 0,5
Jemný sojový protein Plnivo 16,6
Kukuřičný škrob Plnivo 32,5 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 19,4
Povidone K-30 Pojivo 2,6
PEG 400 Rozpouštědlo 7,8
PEG 4000 Pojivo 6,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 4,7
Lauroylpolyoxyl-32 glyceridy Surfaktant 4,7
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 4,9
Tabulka 18
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 0,5
Jemně sojový protein Plnivo 19,4
Předželatinovaný kukuřičný škrob Plnivo 29,7 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 18,0
Copovidone Pojivo 3,0
PEG 540 Rozpouštědlo 8,3
PEG 4000 Pojivo 6,1
Polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor® RH60) Surfaktant 5,1
Lauroylpolyoxyl-32 glyceridy Surfaktant 4,7
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 4,9
Tabulka 19
Ingredience
Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 0,5
Jemný sojový protein Plnivo 26,9 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 23,4
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
PEG 400 Rozpouštědlo 6,8
PEG 4000 Pojivo 5,8
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 4,8
Lauroylpolyoxyl-32 glyceridy Surfaktant 6,3
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 5,2
Tabulka 20
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 0,5
Jemný sojový protein Plnivo 24,3 (QS)
Předželatinovaný kukuřičný škrob Plnivo 26,0
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 19,0
PEG 540 Rozpouštědlo 6,8
Crospovidone Pojivo 5,8
Polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) Surfaktant 5,2
Lauroylpolyoxyl-32 glyceridy Surfaktant 6,9
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 5,2
Tabulka 21
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 0,5
Jemný sojový protein Plnivo 41,6 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 19,9
Povidone K-30 Pojivo 4,6
PEG 400 Rozpouštědlo 15,1
PEG 4000 Pojivo 8,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 4,6
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 4,6
Tabulka 22
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 0,5
Jemný sojový protein Plnivo 44,2 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 18,0
Povidone K-30 Pojivo 4,6
PEG 400 Rozpouštědlo 15,1
Síťovaný polyvinylpyrrolidon Pojivo 7,1
Propylenglykolmonolaurát Surfaktant 4,6
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 5,6
Tabulka 23
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 0,5
Kukuřičný škrob Plnivo 40,8 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 19,9
Povidone K-30 Pojivo 5,7
PEG 400 Rozpouštědlo 11,4
PEG 4000 Pojivo 5,7
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 2,7
Lauroylpolyoxyl-3 2 glyceridy Surfaktant 2,7
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 5,4
Glykolát sodného škrobu Deizintegrační činidlo 5,0
Tabulka 24
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 0,5
Jemný sojový protein Plnivo 19,4
Kukuřičný škrob Plnivo 24,0 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 19,2
Povidone K-30 Pojivo 2,6
PEG 400 Rozpouštědlo 8,6
PEG 4000 Pojivo 6,0
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 4,6
Lauroylpolyoxyl-32 glyceridy Surfaktant 4,6
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 5,3
Glycerin Zvlhčovadlo 4,8
Tabulka 25
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 2,3
Jemný sojový protein Plnivo 22,0 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 26,4
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 10,0
Umělé práškové masné ochucovadlo Ochucovadlo 10,0
Povidone K-30 Pojivo 2,7
PEG 400 Rozpouštědlo 7,0
PEG 4000 Pojivo 6,25
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Glycerin Zvlhčovadlo 7,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 3,0
Tabulka 26
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 13,6
Jemný sojový protein Plnivo 15-25 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 15-25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
PEG 400 Rozpouštědlo 11,9
PEG 4000 Pojivo 5
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3-5
Glycerin Zvlhčovadlo 2-5
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Tabulka 27
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 13,6
Kukuřičný škrob Plnivo 41 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 15-25
PEG 400 Rozpouštědlo 11,9
Síťovaný polyvinylpyrrolidon Pojivo 5
Polyoxyl 35 ricinový olej Surfaktant 3-5
Propylenglykol Zvlhčovadlo 2-5
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Tabulka 28
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 13,6
Jemný sojový protein Plnivo 12,6
Kukuřičný škrob Plnivo 25 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 5,5
PEG 4000 Pojivo 6,2
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 5,0
Glycerin Zvlhčovadlo 7-8
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/Lubrikant 2,0
Tabulka 29
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 13,6
Jemný sojový protein Plnivo 25,0 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 15-18
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
PEG 400 Rozpouštědlo 11,9
Síťovaný polyvinylpyrrolidon Pojivo 5
Polyoxyl 35 ricinový olej Surfaktant 3-5
Propylenglykol Zvlhčovadlo 2-5
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Tabulka 30
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 13,6
Jemný sojový protein Plnivo 15,2 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
PEG 400 Rozpouštědlo 11,9
PEG 4000 Pojivo 5,0
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 5,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 1,0
Glycerin Zvlhčovadlo 3,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Tabulka 31
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 13,6
Jemný sojový protein Plnivo 19,2 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 20
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
PEG 400 Rozpouštědlo 11,9
PEG 4000 Pojivo 5,0
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 5,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 1,0
Glycerin Zvlhčovadlo 4,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Tabulka 32
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 13,6
Jemný sojový protein Plnivo 24,2 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 15
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
PEG 400 Rozpouštědlo 11,9
PEG 4000 Pojivo 5,0
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 5,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 1,0
Glycerin Zvlhčovadlo 4,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
Tabulka 33
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 47,7 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20,0
Povidone K-30 Pojivo 7,5
PEG 400 Rozpouštědlo 16,0
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 5,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 34
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Sloučenina A Aktivní 1,875
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Kukuřičný škrob Plnivo 20,0
Jemný sojový protein Plnivo 28,3 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 25,0
Povidone K-30 Pojivo 6,0
PEG 400 Rozpouštědlo 12,0
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 35
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 21 (QS)
Škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Kyselina citrónová Konzervační činidlo 0,5
Tabulka 36
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Moxidectin Aktivní 0,03
Jemný sojový protein Plnivo 21 (QS)
Škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Kyselina citrónová Konzervační činidlo 0,5
Tabulka 37
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Ivermectin Aktivní 0,02
Jemný sojový protein Plnivo 21
Škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Kyselina citrónová Konzervační činidlo 0,5
Tabulka 38
100 j · **’: · : P··: · : :,i'
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Moxidectin Aktivní 0,03
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Sloučenina A Aktivní 1,875
Jemný sojový protein Plnivo 23 (QS)
Škrob Plnivo 21
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Kyselina citrónová Konzervační činidlo 0,5
Tabulka 39
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Moxidectin Aktivní 0,02
Jemný sojový protein Plnivo 21 (QS)
Škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Kyselina citrónová 101 · :/·;·
Konzervační činidlo 0,5
Tabulka 40
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Praziquantel Aktivní 1,875
Febantel Aktivní 9,375
Jemný sojový protein Plnivo 44,23 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 15
Povidone K-30 Pojivo 6
Propylenglykol Rozpouštědlo 7,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej Surfaktant 4
Ethanol Rozpouštědlo 5
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 6
Tocopherol Antioxidant 1
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,30
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 41
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Praziquantel Aktivní 1,875
Febantel Aktivní 9,375
Moxidectin Aktivní 0,075
Jemný sojový protein Plnivo 44,16 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 15
Povidone K-30 Pojivo 6
Propylenglykol Rozpouštědlo 7,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej Surfaktant 4
Ethanol Rozpouštědlo 5
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 6
Tocopherol Antioxidant 1
102
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,30
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 42
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Praziquantel Aktivní 1,875
Febantel Aktivní 9,375
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 43,85 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 15
Povidone K-30 Pojivo 6
Propylenglykol Rozpouštědlo 7,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej Surfaktant 4
Ethanol Rozpouštědlo 5
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 6
Tocopherol Antioxidant 1
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,30
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 43
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 47,69 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 7,5
PEG 400 Rozpouštědlo 16,0
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 5
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,30
BHT Antioxidant 0,14
103 :: : : Ρ·4 * : Η*
Tabulka 44
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 47,69 (QS)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 7,5
Propylenglykol Rozpouštědlo 16,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej Surfaktant 3,0
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 5
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,30
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 45
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 21,24 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
Glycerin Zvlhčovadlo 10
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,30
BHT Antioxidant 0,14
Tabulka 46
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Ivermectin Aktivní 0,015
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Sloučenina A Aktivní 1,875
Jemný sojový protein Plnivo 19,3 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Kyselina citrónová Konzervační činidlo 0,5
Tabulka 47
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Ivermectin Aktivní 0,015
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 21,2 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Kyselina citrónová Konzervační činidlo 0,5
Tabulka 48
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Moxidectin Aktivní 0,03
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Sloučenina A Aktivní 1,875
Jemný sojový protein Plnivo 19,3 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
Kyselina citrónová Konzervační činidlo 0,5
Tabulka 49
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Moxidectin Aktivní 0,03
Milbemycin oxim Aktivní 0,375
Jemný sojový protein Plnivo 21,2 (QS)
Kukuřičný škrob Plnivo 25
106
Ingredience Funkce % (hmotn./hmotn.)
Hovězí ochucovadlo Ochucovadlo 20
Povidone K-30 Pojivo 2,75
PEG 400 Rozpouštědlo 7,1
polyethylenglykol-12hydroxystearát Surfaktant 3,1
PEG 4000 Pojivo 6,35
Kaprylový/kaprinový triglycerid Rozpouštědlo/lubrikant 3,15
Glycerin Zvlhčovadlo 10,0
Sorbát draselný Konzervační činidlo 0,3
BHT Antioxidant 0,14
1 Kyselina citrónová Konzervační činidlo 0,5
Příklad 2: Účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících sloučeninu A proti blechám (Ctenocephalides felis) a klíšťatům (Dermacentor variabilis) u psů.
Šestnáct psů beagle bylo studováno za účelem stanovení účinnosti měkké žvýkatelné veterinární kompozice obsahující sloučeninu A proti indukovanému napadení Dermacentor variabilis a Ctenocephalides felis.
Vytvořily se čtyři skupiny, přičemž každá skupina obsahovala čtyři psy. Psi ve skupině 1 nebyli ošetřováni. Psi ve skupinách 2, 3 a 4 byli ošetřeni měkkou žvýkatelnou kompozicí popsanou v tabulce 6 nominálními velikostmi 0,5 g a 1 g obsahující sloučeninu A v koncentracích 7,35 mg/kompozici a 14,7 mg/kompozici, k dodání dávek přibližně 1,5 mg/kg, 2,5 mg/kg nebo 3,5 mg/kg. Všichni psi byli ošetřeni v den 0.
Všichni psi byli napadeni přibližně 100 C.felis ve dnech -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43, 57 a 71. Všichni psi byli rovněž napadeni přibližně 50 D. variabilis ve dnech -1,7, 14, 21, 28, 34 a 42. Jak klíšťata tak blechy byli počítáni po odebrání ve dnech 2, 9, 16, 23, 30, 36 a 44. Blechy byly počítány po odebrání pro všechny ošetřované skupiny ve dnech 58 a 72. Účinnost na blechy je uvedena v tabulce 50 a účinnost na klíšťata v tabulce 51 dále.
Procenta snížení (také uváděná jako účinnost) proti blechám byla 100% až do a včetně dne 30 pro všechny ošetřené skupiny (viz tabulku 50). Procenta snížení proti blechám byla nad 95 % až do dne 44 dne pro všechny skupiny a nad 95% až do 58 dne pro skupiny 3 a 4.
Procenta snížení proti klíšťatům byla >90% až do a včetně dne 30 (viz. tabulku 51) pro všechny ošetřené skupiny a zůstala nad 90% až do dne 36 pro skupiny 3 a 4.
107 * :’*·:· J.:T
Tato data studie ukazují, že měkké žvýkatelné kompozice obsahující isoxazolinovou sloučeninu (sloučenina A) poskytují ve třech různých dávkách vynikající účinnost proti blechám a klíšťatům u psů.
Tabulka 50: Účinnost na blechy
Ošetření Studovaná skupina1 Den 2 Den 9 % snížení blech Den Den Den 16 23 30 Den 36 Den 44 Den 58 Den 72
Skupina 2 % snížení 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,2 97,8 89,4 79,6
Skupina 3 % snížení 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,3 96,7 94,4
Skupina 4 % snížení 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,6 98,3 95,2 80,6
Tabulka 51: Účinnost na klíšťata
Ošetřená skupina1 Den 2 Den 9 % snížení klíšťat Den Den Den 16 23 30 Den 36 Den 44
Skupina 2 % snížení 100,0 99,2 100,0 92,1 99,5 82,4 68,3
Skupina 3 % snížení
100,0 100,0 99,1 97,2 94,3 96,9 88,1 108 ; :/γ
Skupina 4 % snížení 100,0 100,0 99,5 100,0 98,1 91,9, 84,7
Příklad 3: Účinnost a rychlosti účinnosti usmrcení měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících sloučeninu A proti blechám (Ctenocephalides felis) u psů.
Podle postupu, který je velmi podobný postupu popsaném v příkladu 2 shora se psi studovali ke stanovení účinnosti a rychlosti zabíjení proti indukovaným napadením Ctenocephalides felis.
Vytvořily se tři skupiny. Psi v 1. skupině nebyli ošetřeni. Psi ve skupinách 2 a 3 byli ošetřeni měkkými žvýkatelnými kompozicemi obsahujícími sloučeninu A popsanou v tabulkách 7 a 8, při koncentracích k dodání dávky přibližně 2,5 mg/kg. Každá skupina 1 a 2 obsahovala 12 psů a skupina 3 obsahovala 4 psy. Všichni psi byli ošetřeni jednou v den 0.
Všichni psi byli napadeni přibližně 75 C. felis ve dnech 0 a 7. Psi ve skupině 3 a psi v předem vyčleněných podskupinách ve skupinách 1 a 2 byli také napadeni přibližně 75 C. felis ve dnech 14, 21 a 28. Blechy byly počítány po odebrání od vybraných subjektů 30 minut, 4 hodiny a 12 hodin po ošetření nebo napadení ve dnech 0 a 7. Ve dnech 14, 21 a 28, byly blechy počítány po odebrání z vybraných subjektů 8 a 12 hodin po napadení. Tato data ukazují, že u kompozice, která začala působit během 30 minut po ošetření v den 0 a 12 hodin po podání kompozice vykazovala 100% účinnost. Po napadení v pozdějších časových bodech, byla u kompozice, která začala působit během 30 minut a 12 hodin po napadení ve dnech 7, 14 a 21, dosažena účinnost > 98%.
Příklad 4: Účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících sloučeninu A proti Amblyomma americanum klíšťatům u psů.
Podle postupu, který je velmi podobný postupu popsaném v příkladu 2 shora s žvýkatelnou formulací popsanou v tabulce 10, bylo studováno 16 psů beagle ke stanovení účinnosti měkké žvýkatelné kompozice obsahující sloučeninu A proti indukovanému napadení Amblyomma americanum (americké klíště).
Byly vytvořeny dvě skupiny, každá obsahovala osm psů. Psi ve skupině 1 nebyli ošetřeni. Psi ve skupině 2 byli ošetřeni jednou v den 0 měkkými žvýkatelnými kompozicemi obsahujícími sloučeninu A v koncentracích k dodání dávky alespoň přibližně 2,5 mg/kg.
109 : :’··;· ,·,”·’
Psi v obou skupinách byli napadeni přibližně 50 Amblyomma americanum ve dnech -1, 7, 14, 21, 28 a 35. Klíšťata byla počítána ve dnech 2, 9, 16, 23, 30 a 38. Procenta účinnosti ošetřené skupiny vůči neošetřené kontrole 48 hodin po napadení přesáhla 91 % ve dnech 2, 9, 16 a 23, s procentuálními hodnotami účinnosti 99,2, 98,7, 99,4 a 91,7, v tomto pořadí (phodnoty < 0,001). V den 38 byla naměřená účinnost 89,7 %. Tato studie demonstruje, že žvýkatelné kompozice podle vynálezu poskytují vynikající kontrolu Amblyomma americanum delší než 30 dnů.
Příklad 5 : Účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících sloučeninu A proti klíšťatům Ixodes holocyclus u psů.
Podle postupu velmi podobném postupu popsanému v příkladu 2 a příkladu 3 shora s žvýkatelnými formulacemi popsanými v tabulkách 10 a 13 bylo studováno dvacet čtyři foxhoundů ke stanovení účinnosti dvou měkkých žvýkatelných veterinárních kompozic obsahujících sloučeninu A samotnou a sloučeninu A v kombinaci s milbemycin oximem (tabulky 10 a 13), proti indukovaným napadením Ixodes holocyclus. Byly vytvořeny tři skupiny, každá obsahující osm psů. Skupina 1 byla neošetřená kontrola. Psi ve skupině 2 byli ošetřeni v den 0 měkkou žvýkatelnou kompozicí obsahující sloučeninou A samotnou k dodání dávky alespoň 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti a psi ve skupině 3 byli ošetřeni v den 0 měkkou žvýkatelnou kompozicí obsahující kombinaci sloučeniny A a milbemycin oximu k dodání dávky alespoň 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti sloučeniny A a alespoň 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti milbemycin oximu.
Psi ve třech skupinách byli napadeni přibližně 50 Ixodes holocyclus ve dnech -1, 7, 14, 21, 28 a 35. Klíšťata byla spočítána 24 hodin, 48 hodin a 72 hodin po napadení ve dnech 1, 2, 3,8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23,24, 29, 30, 31, 36, 37 a 38.
Ošetřená skupina 2 (samotná sloučenina A) vykazovala procentuální účinnost alespoň 99,2% 72 hodin po napadení ve všech časových bodech měření. 48 hodin po napadení byla u psů ve skupině 2 procentuální účinnost alespoň 98,7% ve všech časových bodech měření. 24 hodin po napadení, byla u psů ve skupině 2 účinnost alespoň 95,8% ve dnech 1, 8, 15 a 22.
Ošetřená skupina 3 (sloučenina A a milbemycin oxim) vykazovala účinnost alespoň 98,6% 72 hodin po napadení ve všech časových bodech. 48 hodin po napadení, psi ve skupině 3 demonstrovali účinnost alespoň 99,1% pro všechny časové body. 24 hodin po napadení, psi ve skupině 3 měli účinnost alespoň 96,1% pro všechny časové body. Tento příklad demonstruje vynikající účinnost proti klíšťatům po dobu trvání alespoň 38 dnů po ošetření. Rozsah a trvání účinnosti jedné orální dávky je výjimečný a překvapující.
110 í ·:**:*: :*··:*
Příklad 6: Dlouhotrvající účinnost měkké žvýkatelné kompozice obsahující sloučeninu A proti Amblyomma americanum a Dermacentor variabilis u psů.
Účinnost měkké žvýkatelné kompozice obsahující vyšší koncentraci aktivního činidla proti dvěma druhům klíšťat byla hodnocena za použití postupu podobného postupu popsaného v příkladu 2 a 3 shora s žvýkatelným formulacemi popsanými v tabulkách 30, 31 a 32. Čtyřicet dva psů beagle bylo rozděleno do sedmi skupin, každá skupina po 6 psech. Skupiny 1 a 2 sloužily jako neošetřené kontroly. Každá skupina 3, 4 a 5 byla ošetřena v den 0 třemi různými kompozicemi podle vynálezu popsanými v tabulkách 30, 31 a 32, obsahující sloučeninu A v množství k dodání dávky přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Podobně, v den 0 byla každá skupina 6 a 7 ošetřena kompozicemi popsanými v tabulkách 30 a 32, obsahující sloučeninu A k dodání přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Psi skupin 1, 3, 4 a 5 byli napadeni přibližně 50 A. americanum a psi ve skupinách 2, 6 a 7 byli napadeni přibližně 50 D. variabilis ve dnech -1, 42, 56, 70, 77, 84, 91 a 98. Psi ve skupinách 1, 2, 3, 6 a 7 byli také napadeni v den 105. Klíšťata byla počítána po odebrání přibližně 48 hodin po ošetření v den 2 a 48 hodin po napadení ve dnech ve dnech 44, 58, 72, 79, 86, 93, 100 a 107. Tabulky 52 a 53 dále ukazují výjimečně dlouhou dobu účinnosti kompozic podle vynálezu proti A. americanum a D. variabilis. Účinnost vykazovaná proti těmto dvěma druhům klíšťat je pozoruhodná ve srovnání se psy, kteří byli léčeni jednou v den 0.
Tabulka 52: Účinnost proti A. americanum
Ošetřená skupina1 Den 2 Den 44 Den 58 % snížení klíšťat Den Den Den 72 79 86 Den 93 Den 100 Den 107
Skupina 3 % snížení 100,0 98,4 98,8 99,5 94,4 98,9 99,5 95,6 93,4
Skupina 4 % snížení 100,0 99,4 99,4 97,7 88,6 97,5 97,7 90,9
Skupina 5
Ill %/snížení 100,0 100,0 99,5 100,0 98,8 97,8 98,2 87,8
Tabulka 53: Účinnost proti D. variabilis
Ošetřená skupina1 Den Den Den 2 44 58 % snížení klíšťat
Den Den Den Den Den Den
79 86 93 10 107
Skupina 6 % snížení
100,0 100,0 99,5 100,0 98,8 100,0 98,9 99,4 99,4
Skupina 7 % snížení 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 97,9 100,0 100,0
Příklady 7-12: Podle podobných postupů k postupům popsaných v příkladech 2 a 3, bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu jsou velmi účinné proti Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, Ixodes ricinus, Ixodes scapularis a Haemaphysalis longicornis u psů. Například bylo zjištěno, že při dávce 2,5 mg/kg, žvýkatelná kompozice podle tabulky 10 má účinnost větší než 95% do dne 37 proti D. sanguineus', účinnost větší než 95% do dne 30 proti D. reticulatus a D. variabilis; a účinnost 100% proti I. ricinus (99,6% v den 30 a 100,0% opět v den 37); větší než 98% do dne 23 a větší než 94% do dne 30 proti I scapularis; a větší než 95% do dne 23 a větší než 90% do dne 30 proti H. longicornis.
Příklad 13: Účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících sloučeninu A v kombinaci s makrocyklickým laktonem proti Toxocara canis (škrkavky) u psů.
Byly vytvořeny tři skupiny devíti psů beagle napadených T. canis. Psi ve skupině 1 nebyli ošetřeni. V den 0 studie byli psi skupiny 2 ošetřeni měkkou žvýkatelnou kompozicí popsanou v tabulce 11, obsahující 7,5 mg milbemycin oximu, a makrocyklické laktonové aktivní činidlo, na 2 gramy měkké žvýkatelné kompozice k dodání dávky přibližně 0,5 mg/kg aktivního činidla na tělesnou hmotnost zvířete. V den 0, psi ve skupině 3 byli ošetřeni měkkou žvýkatelnou kompozicí popsanou v tabulce 12, obsahující 7,5 mg milbemycin oximu a 37,5
112 mg sloučeniny A na 2 gramy žvýkatelné kompozice, k dodání dávky 0,5 mg/kg milbemycin oximu a 2,5 mg/kg sloučeniny A. Po 8 dnech byli psi hodnoceni na přítomnost napadení T. canis.
Bylo zjištěno, že psi v kontrolní skupině (skupina 1) obsahují od 6 do 32 dospělých červů T. canis (geometrický průměr 13,5). Žádní červi nebyli zjištěni u kteréhokoli psa ve skupině 2 a jeden červ byl nalezen u jednoho psa ve skupině 3. Studie ukázala, že měkké žvýkatelné kompozice obsahující milbemycin oxim samotný nebo v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem (sloučenina A) byly velmi účinné proti napadení T. canis upsů.
Příklad 14: Účinek měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících sloučeninu A v kombinaci s makrocyklickým laktonovým činidlem proti Trichuris vulpis (tenkohlavec liščí) u psů.
Byly vytvořeny tři skupiny osmi psů přírodně napadených T. vulpis. Psi ve skupině 1 nebyli ošetřeni. V den 0 studie psi ve skupinách 2 a 3 byli ošetřeni měkkou žvýkatelnou kompozicí popsanou v příkladu 13 obsahující milbemycin oxim samotný (skupina 2) nebo kombinací milbemycin oximu se sloučeninou A (skupina 3) k dodání dávky 0,5 mg/kg milbemycin oximu a 2,5 mg/kg sloučeniny A.
Po 7 dnech se psi hodnotili na přítomnost napadení T. vulpis. Bylo zjištěno, že sedm ze psů ve skupině 1 obsahuje alespoň devět T. vulpis. Počty parazitů indikovaly, že kompozice obsahující milbemycin oxim samotný měla účinnost >94 % proti T. vulpis, zatímco měkká žvýkatelná kompozice obsahující kombinaci milbemycin oximu a sloučeniny A vykazovala účinnost >98% proti T. vulpis. Studie ukázala, že měkké žvýkatelné kompozice obsahující milbemycin oxim samotný nebo v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem (sloučenina A) jsou vysoce účinné proti T. vulpis.
Příklad 15: Účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahující sloučeninu A v kombinaci s makrocyklickým laktonem proti Ancylostoma caninum (běchovci) u psů.
Byly vytvořeny tři skupiny devíti psů přírodně napadených A. caninum. Psi ve skupině 1 nebyli ošetřeni. V den 0 studie psi ve skupinách 2 a 3 byli ošetřeni měkkou žvýkatelnou kompozicí popsanou v příkladu 13 obsahující milbemycin oxim samotný (skupina 2) nebo kombinací milbemycin oximu se sloučeninou A (skupina 3) k dodání dávky 0,5 mg/kg milbemycin oximu a 2,5 mg/kg sloučeniny A.
Po 7 dnech se psi hodnotili na přítomnost napadení A. caninum.
113
Zkoumání fekálních vzorků před podáním měkkých žvýkatelných kompozic potvrdilo, že psi ve studii vyloučili > 50 vajíček běchovců na gram fekálního materiálu. Počty parazitů indikovaly, že kompozice obsahující buď milbemycin oxim samotný nebo kombinaci milbemycin oximu a sloučeniny A vykazovala účinnost > 95 % proti A. caninum. Studie ukázala, že měkké žvýkatelné kompozice obsahující milbemycin oxim samotný nebo v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem (sloučenina A) jsou vysoce účinné proti A. caninum.
Příklad 16: Účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících sloučeninu A v kombinaci s makrocyklickým laktonem proti Dirofilaria immitis (srdeční červi) u psů
Byly vytvořeny tři skupiny osmi psů napadených D. immitis. Psi skupiny 1 nebyli ošetřeni. V den 0 studie, psi skupiny 2 byli ošetřeni měkkou žvýkatelnou kompozicí popsanou v tabulce 33 obsahující 7,5 mg milbemyci oximu, makrocyklické laktonové aktivní činidlo, na 2 gramy měkké žvýkatelné kompozice k dodání přibližně 0,5 mg/kg aktivního činidla na tělesnou hmotnost zvířete. Psi ve skupině 3 byli ošetřeni měkkou žvýkatelnou kompozicí popsanou v tabulce 34 obsahující 7,5 mg milbemycin oximu a 37,5 mg sloučeniny A na 2 gramy žvýkatelné kompozice k dodání dávek 0,5 mg/kg milbemycin oximu a 2,5 mg/kg sloučeniny A v den 0 studie.
Po 119 dnech byli psi hodnoceni na přítomnost napadení D. immitis. Psi v kontrolní skupině vykazovali 0 až 15 dospělých červů D. immitis (geometrický průměr 2,4). Dospělí červi se sebrali z 5 z 8 kontrolních zvířat. Žádní červi nebyli sebráni z ošetřených skupin 2 a 3. Tak, studie demonstruje, že měkké žvýkatelné kompozice obsahující milbemycin oxim samotný nebo v kombinaci s isoxazolinovým aktivním činidlem (sloučenina A) jsou vysoce účinné proti D. immitis (srdeční červi) u psů.
Příklad 17: Účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících kombinaci moxidectinu a milbemycin oximu proti Dirofilaria immitis (srdeční červi) u psů.
Podle postupu podobného postupu příkladu 16, účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících moxidectin a milbemycin oxim byla hodnocena proti D. immitis u psů. Psi v léčené skupině byli ošetřeni měkkými žvýkatelnými kompozicemi obsahujícími moxidectin nebo milbemycin oxim popsaný v tabulkách 35 a 36 k poskytnutí dávek 40 mikrogramů/kg moxidectinu a 500 microgramů/kg milbemycin oximu. Závěrem, bylo zjištěno, že měkké žvýkatelné kompozice myjí vysokou úroveň účinnosti vůči neošetřené kontrolní skupině.
114
Příklad 18: Účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících kombinaci ivermectinu a milbemycin oximu proti Dirofdaria immitis (srdeční červi) u psů.
Podle podobného postupu popsaného v příkladu 16, účinnost měkkých žvýkatelných kompozic obsahujících ivermectin a milbemycin oxim byla hodnocena proti D. immitis u psů. Psi v ošetřené skupině byli ošetřeni měkkými žvýkacími kompozicemi obsahujícími ivermectin nebo milbemycin oxim popsaný v tabulkách 37 a 39 k poskytnutí dávek 20 mikrogramů/kg ivermectinu a 500 mikrogramů/kg milbemycin oximu. Závěrem této studie, bylo zjištěno, že měkké žvýkatelné kompozice mají vysokou úroveň účinnosti vůči neošetřené kontrolní skupině.
Jak je uvedeno shora, neomezující příklady ukazují, že měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle vynálezu obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo vykazují vynikající dlouhotrvající účinnost proti ektoparazitům u savců (např. psů a koček), a kompozice obsahující alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo v kombinaci s makrocyklickým laktonovým činidlem jsou vysoce účinné proti endoparazitům u savců.
Vynález je dále popsán v následujících očíslovaných odstavcích:
1. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice pro léčbu a/nebo prevenci parazitických infekcí nebo napadení, obsahující:
(i) alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo vzorce (I):
kde
A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou nezávisle vybrané ze souboru, který tvoří CR3 a N, pod podmínkou, že nanejvýš 3 z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou N;
3 2
B,B aB jsou nezávisle vybrané ze souboru, který tvoří CR aN;
W je O nebo S;
115
R1 je Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R6;
každá R je nezávisle H, halogen, Ci-Cg alkyl, Cj-Cg haloalkyl, Ci-Cg alkoxy, Cj-Cg haloalkoxy, Ci-Cg alkylthio, Cj-Cg haloalkylthio, Ci-Cg alkylsulfmyl, Cj-Cg haloalkylsulfinyl, Cj-Cg alkylsulfonyl, Ci-Cg haloalkylsulfonyl, C|-Cg alkylamino, C2-Cg dialkylamino, C2-C4 alkoxykarbonyl, -CN nebo -NO2;
každá R je nezávisle H, halogen, Ci-Cg alkyl, Cj-Cg haloalkyl, Cs-Cg cykloalkyl, C3Cg halocykloalkyl, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg haloalkoxy, Cj-Cg alkylthio, Ci-Cg haloalkylthio, CiCg alkylsulfmyl, Ci-Cg haloalkylsulfinyl, Ci-Cg alkylsulfonyl, Ci-Cg haloalkylsulfonyl, Ci-Cg alkylamino, C2-Cg dialkylamino, -CN nebo -NO2;
R4 je H, Cj-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkynyl, Cs-Cg cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, C2-C7 alkylkarbonyl nebo C2-C7 alkoxykarbonyl;
R5 je H, OR10, NR1^12 nebo Q1; nebo C C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný -i jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R ; nebo
R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázané kruh obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, přičemž uvedený kruh je případně substituován 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C2 alkyl, halogen, -CN, -NO2 a C1-C2 alkoxy;
každá R6 je nezávisle halogen, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg alkylthio, Cj-Cg alkylsulfmyl, Ci-Cg alkylsulfonyl, -CN nebo NO2;
každá R7 je nezávisle halogen; Ci-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, Cj-Cg alkoxy, Ci-Cg alkylthio, Ci-Cg alkylsulfmyl, Ci-Cg alkylsulfonyl, Ci-Cg alkylamino, C2-C8 dialkylamino, Cs-Cg cykloalkylamino, C2-C7 alkylkarbonyl, C2-C7 alkoxykarbonyl, C2-C7 alkylaminokarbonyl, C3-C9 dialkylaminokarbonyl, C2-C7 haloalkylkarbonyl, C2-C7 haloalkoxykarbonyl, C2-C7 haloalkylaminokarbonyl, C3-C9 dihaloalkylaminokarbonyl, hydroxy, -NH2, -CN nebo -NO2; nebo Q2; O každá R je nezávisle halogen, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg haloalkoxy, Cj-Cg alkylthio, Ci-Cg haloalkylthio, Ci-Cg alkylsulfmyl, Ci-Cg haloalkylsulfinyl, Ci-Cg alkylsulfonyl, Cj-Cg haloalkylsulfonyl, Cj-Cg alkylamino, C2-Cg dialkylamino, C2-C4 alkoxykarbonyl, -CN nebo -NO2;
každá R9 je nezávisle halogen, Cj-Cg alkyl, Ci-Cg haloalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C3-Cg halocykloalkyl, Cj-Cg alkoxy, Cj-Cg haloalkoxy, Ci-Cg alkylthio, Ci-Cg haloalkylthio, Ci-Cg
116 alkylsulfinyl, Ci-Có haloalkylsulfinyl, Ci-Có alkylsulfonyl, Ci-Ce haloalkylsulfonyl, Cj-Ce alkylamino, C2-C6 dialkylamino, -CN, -NO2, fenyl nebo pyridinyl;
R10 je H; nebo Ci-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jednou nebo více halogeny;
R11 je H, Ci-Có alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, C2-C7 alkylkarbonyl nebo C2-C7 alkoxykarbonyl;
R12 je H; Q3; nebo Ci-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R7; nebo
R11 a R12 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázané kruh obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, přičemž uvedený kruh je případně substituován 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C2 alkyl, halogen, -CN, -NO2 a C1-C2 alkoxy;
Q1 je fenylový kruh, 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, nebo 8-, 9- nebo 10-členný kondenzovaný bicyklický kruhový systém případně obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané až z 1 O, až 1 S a až 3 N, přičemž každý kruh nebo kruhový systém je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R ;
každá Q2 je nezávisle fenylový kruh nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, přičemž každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R9;
Q3 je fenylový kruh nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, přičemž každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R9; a n je 0, 1 nebo 2; nebo (ii) alespoň jedno systémově působící aktivní činidlo, které je aktivní proti vnitřním parazitům, kde systémově působící aktivní činidlo, které je aktivní proti vnitřním parazitům je jeden nebo více makrocyklických laktonů, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel nebo jeden nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace; nebo (iii) kombinaci alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla vzorce (I) a alespoň jednoho dalšího systémově působícího činidla, kde systémově působící činidlo je jeden nebo více makrocyklických laktonů, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel,
117 praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více arylpyrazolů, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinece; a
b) farmaceuticky přijatelný nosič.
2. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 1, kde: WjeO;
R4 je H nebo Ci-C6 alkyl;
R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3;
každá z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 je CH;
R1 je Ci-C6 alkyl každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R6;
R6 je halogen nebo Cj-Ce alkyl; a
B1, B2, a B3 jsou nezávisle CH, C-halogen, C-Ci-Có alkyl, C-Ci-Cď haloalkyl, nebo CCi-Có alkoxy.
3. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 1, kde:
Wje O;
R’je CF3;
B2jeCH;
B*jeC-Cl;
B3je C-CF3;
každá z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 je CH;
R4jeH;a
R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3.
4. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 1, kde nosič zahrnuje jedno nebo více plniv, alespoň jedno ochucovadlo, alespoň jedno pojivo, jedno nebo více rozpouštědel, jedno nebo více povrchově aktivních látek, alespoň jedno zvlhčovadlo, případně antioxidant a případně konzervační činidlo.
5. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 4, kde jedno nebo více plniv je jemný sojový protein, kukuřičný škrob nebo jejich směs.
6. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 4, kde pojivo je polyvinylpyrrolidon nebo polyethylen glykol nebo jejich kombinace.
7. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 4, kde rozpouštědlo je kapalný polyethylen glykol nebo kaprilový/kaprinový triglycerid, nebo jejich kombinace.
118
8. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 4, kde povrchově aktivní činidlo je polyethylen glykol hydroxystearát.
9. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 4, kde zvlhčovadlo je glycerin.
10. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 4, kde ochucovadlo je umělé maso nebo hovězí ochucovadlo.
11. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 4, kde kompozice zahrnuje:
a) plnivo vybrané z kukuřičného škrobu, předželatinovaného škrobu, kukuřičného lepku, a jemného sojového proteinu nebo jejich kombinace;
b) rozpouštědlo vybrané z kapalných polyethylen glykolů, propylen glykolu, propylen karbonátu, kaprylových/kaprinových triglyceridů, kaprylových/kaprinových/linoleových triglyceridů, kaprylových/kaprinových/sukcinových triglyceridů, propylen glykol dikaprylátu/dikaprátu, glycerol kaprylátu/kaprátu a polyglykolizovaných glyceridů, nebo jejich kombinace;
c) pojivo vybrané z polyvinylpyrrolidonu, polyethylen glykolů, ko-polymerů vinylacetátu a vinylpyrrolidonu, bramborového škrobu nebo kukuřičného škrobu nebo jejich kombinace;
d) zvlhčovadlo vybrané z glycerolu, propylen glykolu, cetyl alkoholu, glycerin monostearátu a polyethylen glykolů nebo jejich kombinace;
e) povrchově aktivní činidlo vybrané z glyceryl monooleátu, esterů polyoxyethylen sorbitanu mastných kyselin, sorbitanových esterů, polyvinyl alkoholu, polysorbátů, laurylsulfátu sodného, koplolymerů ethylen oxidu a propylen oxidu, monolaurátu propylen glykolu, glycerol kaprylátu/kaprátu, polyglykolizovaných glyceridů a polyethylen glykol hydroxystearátu a jejich kombinace; a
f) přírodní nebo umělé hovězího nebo masové ochucovadla.
12. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 11, kde kompozice obsahuje sloučeninu vzorce (I) v koncentraci přibližně 1% až přibližně 20% hmotnostně.
13. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 12, kde:
a) plnivo je kombinace kukuřičného škrobu a jemného sojového proteinu a je přítomná v koncentraci přibližně 30% až přibližně 50% (hmotn./hmotn.);
b) rozpouštědlo je směs kapalného polyethylen glykolu a kaprylových/kaprinových triglyceridů a je přítomné v koncentraci přibližně 5% až přibližně 20% (hmotn./hmotn.);
c) pojivo je polyethylen glykol nebo polyvinylpyrrolidon, nebo jeho kombinace v koncentraci přibližně 5% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.);
d) zvlhčovadlo je glycerin a je přítomné v koncentraci přibližně 5% až přibližně 20%;
119
e) povrchově aktivní činidlo je polyethylen glykol 12-hydroxystearát nebo polyoxyl hydrogenovaný ricinový olej a je přítomné v koncentraci přibližně 1% až přibližně 5% (hmotn./hmotn.).
14. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 12, sloučenina vzorce (I) je přítomná v koncentraci přibližně 1% až přibližně 5% hmotnostně.
15. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 12, kde sloučenina vzorce (I) je přítomná v koncentraci přibližně 10% až přibližně 20% hmotnostně.
16. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 1, kde kompozice obsahuje systémově působící činidlo vybrané ze souboru, který tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů a jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace.
17. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 1, kde kompozice obsahuje kombinaci alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla vzorce (I) a alespoň jednoho systémově působícího činidla vybraného ze souboru, který tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace.
18. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 17, kde makrocyklický lakton je eprinomectin, ivermectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, milbemycin oxim, nebo moxidectin, nebo jejich kombinace.
19. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle odstavce 17, kde isoxazolinové aktivní činidlo je 4-[5-[3-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluormethyl)-3-isoxazolyl]N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]ethyl]-l-naftalenkarboxamid a systémově působící aktivní činidlo je avermectin, milbemycin oxime nebo moxidectin, nebo jejich kombinace.
20. Způsob léčby a/nebo prevence parazitického napadení a/nebo infekce u zvířete, zahrnující podání zvířeti účinného množství měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle nároku 1.
21. Způsob podle odstavce 20, kde kompozice obsahuje isoxazolinové aktivní činidlo a kde isoxazolinové aktivní činidlo je 4-[5-[3-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-
120 (trifluormethyl)-3 -isoxazolyl] -N- [2-oxo-2- [(2,2,2-trifluorethyl)amino] ethyl] -1 naftalenkarboxamid.
22. Způsob podle odstavce 20, kde měkká žvýkatelná kompozice obsahuje systémově působící činidlo, vybrané ze souboru, který tvoří jedna nebo více avermectinových nebo milbemycinových sloučenin, jedno nebo více benzimidazolových aktivních činidel, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace.
23. Způsob podle odstavce 20, kde parazité jsou blechy nebo klíšťata.
24. Způsob podle odstavce 21, kde parazit je nematod, cestod, trematod nebo filariální parazit.
25. Použití sloučeniny vzorce (I) v odstavci 1 ve výrobě měkké žvýkatelné veterinární kompozice pro léčbu a/nebo prevenci parazitického napadení a/nebo parazitické infekce u zvířete.
* * *
Na základě takto podrobně popsaných provedení předkládaného vynálezu je třeba vzít v úvahu, že vynález definovaný ve shora uvedených odstavcích není omezen na konkrétní podrobnosti uvedené ve shora uvedeném popisu a je možná řada zřejmých variací, aniž by došlo k odchýlení od myšlenky nebo rozsahu vynálezu.
121
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice pro léčbu a/nebo prevenci parazitických infekcí nebo napadení, obsahující:
    a) (i) alespoň jedno isoxazolinové aktivní činidlo vzorce (I):
    kde
    A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou nezávisle vybrané ze souboru, který tvoří CR3 a N, pod podmínkou, že nanejvýš 3 z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 jsou N;
    B1 B2aB3 jsou nezávisle vybrané ze souboru, který tvoří CR2 a N;
    Wje O nebo S;
    R1 je Ci-Có alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R6;
    každá R2 je nezávisle H, halogen, Ci-Có alkyl, Ci-Cď haloalkyl, CpCg alkoxy, Ci-Có haloalkoxy, Ci-C6 alkylthio, Ci-Ce haloalkylthio, Cj-Có alkylsulfinyl, Ci-Cé haloalkylsulfínyl, Cj-Cň alkylsulfonyl, Cj-Có haloalkylsulfonyl, Ci-Có alkylamino, C2-C6 dialkylamino, C2-C4 alkoxykarbonyl, -CN nebo -NO2;
    každá R3 je nezávisle H, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-Có haloalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C3Có halocykloalkyl, Ci-Có alkoxy, Cj-Cé haloalkoxy, C|-Có alkylthio, Ci-Có haloalkylthio, CiC6 alkylsulfinyl, Ci-Ce haloalkylsulfínyl, Ci-Có alkylsulfonyl, Cj-Có haloalkylsulfonyl, C1-C6 alkylamino, C2-Có dialkylamino, -CN nebo -NO2;
    R4 je H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, C2-C7 alkylkarbonyl nebo C2-C7 alkoxykarbonyl;
    R5 je H, OR10, NRUR12 nebo Q1; nebo Ci-Có alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R ; nebo 122 : V··'. . i i :
    R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázané kruh obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, přičemž uvedený kruh je případně substituován 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C2 alkyl, halogen, -CN, -NO2 a C1-C2 alkoxy;
    každá R6 je nezávisle halogen, Cj-Có alkyl, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg alkylthio, CpCg alkylsulfinyl, Cj-Cé alkylsulfonyl, -CN nebo NO2;
    každá R7 je nezávisle halogen; Ci-Có alkyl, C3-C6 cykloalkyl, Ci-Cé alkoxy, Ci-Cé alkylthio, Ci-Ce alkylsulfinyl, Ci-Có alkylsulfonyl, Ci-C6 alkylamino, C2-C8 dialkylamino, C3-C6 cykloalkylamino, C2-C7 alkylkarbonyl, C2-C7 alkoxykarbonyl, C2-C7 alkylaminokarbonyl, C3-C9 dialkylaminokarbonyl, C2-C7 haloalkylkarbonyl, C2-C7 haloalkoxykarbonyl, C2-C7 haloalkylaminokarbonyl, C3-C9 dihaloalkylaminokarbonyl, hydroxy, -NH2, -CN nebo -NO2; nebo Q2; Q každá R je nezávisle halogen, Ci-Có alkoxy, Ci-Cé haloalkoxy, Ci-Cď alkylthio, Ci-Cé haloalkylthio, Ci-Có alkylsulfmyl, C]-Có haloalkylsulfmyl, Cj-Ce alkylsulfonyl, Ci-Cg haloalkylsulfonyl, Ci-Cď alkylamino, C2-C6 dialkylamino, C2-C4 alkoxykarbonyl, -CN nebo -NO2;
    každá R9 je nezávisle halogen, Ci-Có alkyl, Ci-Ce haloalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C3-C6 halocykloalkyl, Ci-Ce alkoxy, Ci-Có haloalkoxy, Ci-Có alkylthio, Ci-Cg haloalkylthio, Cj-Có alkylsulfmyl, Ci-Có haloalkylsulfmyl, Cj-Có alkylsulfonyl, Cj-Cé haloalkylsulfonyl, Ci-Cg alkylamino, C2-C6 dialkylamino, -CN, -NO2, fenyl nebo pyridinyl;
    R10 je H; nebo Ci-Có alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R11 je H, Ci-Có alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, C2-C7 alkylkarbonyl nebo C2-C7 alkoxykarbonyl;
    R12 je H; Q3; nebo Ci-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C7 alkylcykloalkyl nebo C4-C7 cykloalkylalkyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R7; nebo
    R11 a R12 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázané kruh obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, přičemž uvedený kruh je případně substituován 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C2 alkyl, halogen, -CN, -NO2 a C1-C2 alkoxy;
    Q1 je fenylový kruh, 5- nebo 6-člermý heterocyklický kruh, nebo 8-, 9- nebo 10-členný kondenzovaný bicyklický kruhový systém případně obsahující jeden až tři heteroatomy
    vybrané až z 1 O, až 1 S a až 3 N, přičemž každý kruh nebo kruhový systém je případně o substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R ;
    každá Q2 je nezávisle fenylový kruh nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, přičemž každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R9;
    Q3 je fenylový kruh nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, přičemž každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R9; a n je 0, 1 nebo 2; nebo (ii) alespoň jedno systémově působící aktivní činidlo, které je aktivní proti vnitřním parazitům, kde systémově působící aktivní činidlo, které je aktivní proti vnitřním parazitům je jeden nebo více makrocyklických laktonů, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel nebo jeden nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace; nebo (iii) kombinaci alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla vzorce (I) a alespoň jednoho dalšího systémově působícího činidla, kde systémově působící činidlo je jeden nebo více makrocyklických laktonů, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více arylpyrazolů, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace; a
    b) farmaceuticky přijatelný nosič.
  2. 2. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 1, kde:
    WjeO;
    R4 je H nebo Ci-Có alkyl;
    R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3;
    každá z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 je CH;
    R1 je Ci-Cg alkyl každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z R6;
    R6 je halogen nebo C|-Có alkyl; a
    B1, B2, a B3 jsou nezávisle CH, C-halogen, C-C|-C6 alkyl, C-Ci-Có haloalkyl, nebo CC]-Cé alkoxy.
    124
  3. 3. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 1, kde:
    WjeO;
    R'je CF3;
    B2jeCH;
    B*jeC-Cl;
    B3jeC-CF3;
    každá z A1, A2, A3, A4, A5 a A6 je CH;
    R4jeH;a
    R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3.
  4. 4. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 1, kde nosič zahrnuje jedno nebo více plniv, jedno nebo více ochucovadel, jedno nebo více pojiv, jedno nebo více rozpouštědel, jednu nebo více povrchově aktivních látek, alespoň jedno zvlhčovadlo, případně antioxidant a případně konzervační činidlo.
  5. 5. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 4, kde jedno nebo více plniv je jemný sojový protein, kukuřičný škrob nebo jejich směs.
  6. 6. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 4, kde pojivo je polyvinylpyrrolidon nebo polyethylen glykol nebo jejich kombinace.
  7. 7. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 4, kde rozpouštědlo je kapalný polyethylen glykol nebo kaprylový/kaprinový triglycerid, nebo jejich kombinace.
  8. 8. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 4, kde povrchově aktivní činidlo je polyethylen glykol hydroxystearát.
  9. 9. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 4, kde zvlhčovadlo je glycerin.
  10. 10. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 4, kde ochucovadlo je umělé maso nebo hovězí ochucovadlo.
  11. 11. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 4, kde kompozice zahrnuje:
    125
    a) plnivo vybrané z kukuřičného škrobu, předželatinovaného škrobu, kukuřičného lepku, a jemného sojového proteinu nebo jejich kombinace;
    b) rozpouštědlo vybrané z kapalných polyethylen glykolů, propylen glykolu, propylen karbonátu, kaprylových/kaprinových triglyceridů, kaprylových/kaprinových/linoleových triglyceridů, kaprylových/kaprinových/sukcinových triglyceridů, propylen glykol dikaprylátu/dikaprátu, glycerol kaprylátu/kaprátu a polyglykolizovaných glyceridů, nebo jejich kombinace;
    c) pojivo vybrané z póly viny Ipyrrolidonu, polyethylen glykolů, ko-polymerů vinylacetátu a vinylpyrrolidonu, bramborového škrobu nebo kukuřičného škrobu nebo jejich kombinace;
    d) zvlhčovadlo vybrané z glycerolu, propylen glykolu, cetyl alkoholu, glycerin monostearátu a polyethylen glykolů nebo jejich kombinace;
    e) povrchově aktivní činidlo vybrané z glyceryl monooleátu, esterů polyoxyethylen sorbitanu mastných kyselin, sorbitanových esterů, polyvinyl alkoholu, polysorbátů, laurylsulfátu sodného, koplolymerů ethylen oxidu a propylen oxidu, monolaurátu propylen glykolu, glycerol kaprylátu/kaprátu, polyglykolizovaných glyceridů a polyethylen glykol hydroxystearátu a jejich kombinace; a
    f) přírodního nebo umělého hovězího nebo masového ochucovadla.
  12. 12. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 11, kde kompozice obsahuje sloučeninu vzorce (I) v koncentraci přibližně 1% až přibližně 20% hmotnostně.
  13. 13. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 12, kde:
    a) plnivo je kombinace kukuřičného škrobu a jemného sojového proteinu a je přítomná v koncentraci přibližně 30% až přibližně 50% (hmotn./hmotn.);
    b) rozpouštědlo je směs kapalného polyethylen glykolu a kaprylových/kaprinových triglyceridů a je přítomné v koncentraci přibližně 5% až přibližně 20% (hmotn./hmotn.);
    c) pojivo je polyethylen glykol nebo polyvinylpyrrolidon, nebo jeho kombinace v koncentraci přibližně 5% až přibližně 15% (hmotn./hmotn.);
    d) zvlhčovadlo je glycerin a je přítomné v koncentraci přibližně 5% až přibližně 20%;
    e) povrchově aktivní činidlo je polyethylen glykol 12-hydroxystearát nebo polyoxyl hydrogenovaný ricinový olej a je přítomné v koncentraci přibližně 1% až přibližně 5% (hmotn./hmotn.).
    126
  14. 14. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 12, kde sloučenina vzorce (I) je přítomná v koncentraci přibližně 1% až přibližně 5% hmotnostně.
  15. 15. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 12, kde sloučenina vzorce (I) je přítomná v koncentraci přibližně 10% až přibližně 20% hmotnostně.
  16. 16. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 1, kde kompozice obsahuje systémově působící činidlo vybrané ze souboru, který tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace.
  17. 17. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 1, kde kompozice obsahuje kombinaci alespoň jednoho isoxazolinového aktivního činidla vzorce (I) a alespoň jednoho systémově působícího činidla vybraného ze souboru, který tvoří jeden nebo více makrocyklických laktonů, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, jeden nebo více benzimidazolů, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace.
  18. 18. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 17, kde makrocyklický lakton je eprinomectin, ivermectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, milbemycin oxim, nebo moxidectin, nebo jejich kombinace.
  19. 19. Měkká žvýkatelná veterinární kompozice podle nároku 17, kde isoxazolinové aktivní činidlo j e 4- [5 - [3 -chlor-5-(trifluormethyl)fenyl] -4,5 -dihydro-5 -(trifluormethyl)-3 -isoxazolyl] N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]ethyl]-l-naftalenkarboxamid a systémově působící aktivní činidlo je avermectin, milbemycin oxime nebo moxidectin, nebo jejich kombinace.
  20. 20. Způsob léčby a/nebo prevence parazitického napadení a/nebo infekce u zvířete, zahrnující podání zvířeti účinného množství měkké žvýkatelné veterinární kompozice podle nároku 1.
    127
  21. 21. Způsob podle nároku 20, kde kompozice obsahuje isoxazolinové aktivní činidlo a kde isoxazolinové aktivní činidlo je 4-[5-[3-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-5 (trifluormethyl)-3-isoxazolyl]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]ethyl]-lnaftalenkarboxamid.
  22. 22. Způsob podle nároku 20, kde měkká žvýkatelná kompozice obsahuje systémově působící činidlo, vybrané ze souboru, který tvoří jedna nebo více avermectinových nebo milbemycinových sloučenin, jedno nebo více benzimidazolových aktivních činidel, jedna nebo více spinosynových sloučenin, jedna nebo více spinosoidních sloučenin, levamisole, pyrantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, jedno nebo více aminoacetonitrilových aktivních činidel, jeden nebo více regulátorů růstu hmyzu, jeden nebo více neonikotinoidů nebo jedno nebo více aryloazol-2-yl kyanoethylamino aktivních činidel nebo jejich kombinace.
  23. 23. Způsob podle nároku 20, kde parazité jsou blechy nebo klíšťata.
  24. 24. Způsob podle nároku 21, kde parazit je nematod, cestod, trematod nebo filariální parazit.
  25. 25. Použití sloučeniny vzorce (I) v nároku 1 ve výrobě měkké žvýkatelné veterinární kompozice pro léčbu a/nebo prevenci parazitického napadení a/nebo parazitické infekce u zvířete.
CZ2014-606A 2012-02-06 2013-01-31 Parazitické orální veterinární kompozice obsahující systémově působící aktivní činidla, způsoby a jejich použití CZ308507B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261595463P 2012-02-06 2012-02-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2014606A3 true CZ2014606A3 (cs) 2014-10-15
CZ308507B6 CZ308507B6 (cs) 2020-10-07

Family

ID=47684067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-606A CZ308507B6 (cs) 2012-02-06 2013-01-31 Parazitické orální veterinární kompozice obsahující systémově působící aktivní činidla, způsoby a jejich použití

Country Status (52)

Country Link
US (7) US9233100B2 (cs)
EP (4) EP3061454B1 (cs)
KR (3) KR102030338B1 (cs)
CN (3) CN110251509A (cs)
AP (1) AP2014007874A0 (cs)
AR (3) AR089910A1 (cs)
AU (4) AU2013217633B2 (cs)
BR (2) BR112014019262B1 (cs)
CA (3) CA2966703C (cs)
CL (3) CL2014002087A1 (cs)
CO (1) CO7061080A2 (cs)
CR (1) CR20140369A (cs)
CY (3) CY1121800T1 (cs)
CZ (1) CZ308507B6 (cs)
DE (1) DE112013000869T5 (cs)
DK (5) DK2811998T3 (cs)
DO (2) DOP2014000181A (cs)
EA (3) EA036899B1 (cs)
EC (1) ECSP14016036A (cs)
ES (4) ES2720201T3 (cs)
FI (1) FI128926B (cs)
GB (2) GB2514951C (cs)
GE (1) GEP201706772B (cs)
GT (1) GT201400172A (cs)
HR (4) HRP20140841B1 (cs)
HU (5) HUE054367T2 (cs)
IL (2) IL233888A (cs)
LT (3) LT3216448T (cs)
MA (1) MA35923B1 (cs)
MD (3) MD4577C1 (cs)
ME (2) ME03323B (cs)
MX (2) MX351702B (cs)
MY (1) MY167560A (cs)
NI (3) NI201400841A (cs)
NO (2) NO344062B1 (cs)
NZ (4) NZ628144A (cs)
PE (1) PE20141907A1 (cs)
PH (1) PH12014501739B1 (cs)
PL (5) PL3216448T3 (cs)
PT (5) PT109395B (cs)
RS (3) RS58370B1 (cs)
RU (2) RU2660346C1 (cs)
SE (2) SE540796C2 (cs)
SG (2) SG11201404595TA (cs)
SI (3) SI2811998T1 (cs)
SM (3) SMT202100261T1 (cs)
TN (1) TN2014000336A1 (cs)
TR (2) TR201909461T4 (cs)
TW (3) TWI632910B (cs)
UA (2) UA119843C2 (cs)
UY (2) UY39500A (cs)
WO (1) WO2013119442A1 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102081036B1 (ko) * 2011-09-12 2020-02-24 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 이속사졸 활성화제를 포함하는 구충 조성물, 이의 용도 및 구충 방법
CZ308507B6 (cs) * 2012-02-06 2020-10-07 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parazitické orální veterinární kompozice obsahující systémově působící aktivní činidla, způsoby a jejich použití
RU2765231C2 (ru) * 2012-04-04 2022-01-26 Интервет Интернэшнл Б.В. Мягкие жевательные фармацевтические продукты
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
NZ708741A (en) 2012-12-19 2019-11-29 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
SI2950795T1 (en) 2013-01-31 2018-07-31 Merial, Inc. Method for treating and curing leishmaniosis using fexinindazole
WO2014141223A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Argenta Manufacturing Limited Chewable formulation
WO2015053636A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Harrison Gary Robert Veterinary formulations and methods
EP3733664A1 (en) * 2013-11-01 2020-11-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparisitic and pesticidal isoxazoline compounds
PT3079474T (pt) 2013-12-10 2019-09-10 Intervet Int Bv Utilização antiparasitária de compostos de isoxazolina
DK3236960T3 (da) * 2014-12-22 2025-03-31 Intervet Int Bv Fluralaner til anvendelse i behandling af demodicose
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
WO2016155815A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
EA202090762A1 (ru) 2015-04-08 2020-09-08 Мериал, Инк. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
TWI693237B (zh) 2015-05-20 2020-05-11 美商百靈佳殷格翰動物保健美國有限公司 驅蟲酯肽化合物
US10675252B2 (en) 2015-12-05 2020-06-09 Canna-B Cure Ltd Veterinary composition and methods for production and use
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
MD1164Z (ro) * 2016-03-24 2018-02-28 Институт Зоологии Академии Наук Молдовы Compoziţie şi procedeu de alimentare şi deparazitare a fazanilor
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
BR112019007605A2 (pt) 2016-10-14 2019-09-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc compostos pesticidas e parasiticidas de vinil isoxazolina
CA3044038A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
CA3049952A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Tgx Soft Chew, Llc Starch-free soft chew for veterinary applications
HUE061497T2 (hu) 2017-08-14 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Peszticid és paraziticid hatású pirazol-izoxazolin vegyületek
EP3668492A1 (en) * 2017-08-17 2020-06-24 Ceva Sante Animale Oral compositions and the preparation methods thereof
EP3713413A1 (en) 2017-11-23 2020-09-30 Ceva Sante Animale Composition for treating parasites infestations
CA3083683A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
KR101881318B1 (ko) * 2018-03-21 2018-07-26 케이엘건설 주식회사 내항균성이 우수한 pet계 수지조성물, 이 pet계 수지조성물이 코팅된 방수/방근 시트, 이 방수/방근 시트를 이용한 방수/방근 공법
CN108669309A (zh) * 2018-05-21 2018-10-19 山东福禾菌业科技有限公司 一种利用食用菌菌渣生产动物饲料的工艺
AU2019301510B2 (en) 2018-07-09 2024-06-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelminthic heterocyclic compounds
FI3846786T3 (fi) 2018-09-05 2025-01-14 Zoetis Services Llc Maukkaat antiparasiittiset valmisteet
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
SG11202109786UA (en) 2019-03-19 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
KR102295230B1 (ko) * 2019-06-14 2021-08-30 이종혁 반려동물 구취 억제용 껌과자 및 그 제조방법
BR112022000982A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-08 Intervet Int Bv Forma de dosagem veterinária mastigável macia
KR102166746B1 (ko) 2019-08-27 2020-10-19 민필홍 과산화지질 생성 억제 효과를 가지는 가축 사료용 조성물 및 그의 제조방법
AU2021278871A1 (en) 2020-05-28 2023-01-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
EP4185589A1 (en) 2020-05-29 2023-05-31 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic heterocyclic compounds
WO2022020585A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Elanco Us Inc. Process for making an isoxazoline compound and intermediate thereof
EP4263559A1 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
KR20230162001A (ko) * 2021-03-11 2023-11-28 인 더 보울 애니멀 헬스, 인크. 갯과에서 진드기 감염을 방제하기 위한 경구용 갯과 사료 및 방법
WO2022192614A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
WO2022192618A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Feed and methods for controlling tick infestations in a mammal
IL312412A (en) 2021-11-01 2024-06-01 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pyrrolopyridazine compounds against worms
EP4447702A2 (en) * 2021-12-17 2024-10-23 Kemin Industries, Inc. Compositions containing organic acids and their esters to prevent mold contamination in animal feed
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
WO2024007014A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Process for treating livestock exposed to toxic forage using melatonin compositions
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication
WO2025034192A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Yuriy Synytsya A water-soluble afoxolaner complex, a method for producing thereof and veterinary antiparasitic drugs comprising the same

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3887964A (en) 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (cs) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (cs) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4523520A (en) 1984-01-17 1985-06-18 North Side Packing Company Meat processing equipment
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
EP0179022B1 (de) 1984-10-18 1990-11-07 Ciba-Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe
DE3681465D1 (cs) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3767560D1 (de) 1986-03-25 1991-02-28 Sankyo Co Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
EP0252879B1 (de) 1986-07-02 1992-05-06 Ciba-Geigy Ag Pestizide
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
OA09249A (fr) 1988-12-19 1992-06-30 Lilly Co Eli Composés de macrolides.
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5165218A (en) 1991-06-20 1992-11-24 Callahan Jr Bernard C Automatic sorting, stacking and packaging apparatus and method
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
DE69402308T2 (de) 1993-03-12 1997-10-23 Dowelanco Neue a83543 verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
DE69523912T2 (de) 1994-05-20 2002-06-27 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Flubendazole-kautabletten für haustiere
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
IN182040B (cs) 1995-06-13 1998-12-12 American Home Prod
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5735603A (en) 1996-05-03 1998-04-07 Littleford Day, Inc. Horizontal mixer apparatus and method with improved shaft and seal structure
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
AU747549B2 (en) 1998-03-23 2002-05-16 General Mills Inc. Encapsulation of components into edible products
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
HUP0203903A3 (en) * 1999-04-13 2004-09-28 Leo Pharm Prod Ltd Solubilized pharmaceutical composition for parenteral administration and its use
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
ES2280508T3 (es) 2001-01-31 2007-09-16 Bayer Cropscience Ag Combinacion herbicida-agente fitoprotector basada en agentes fitoprotectores de carboxilato de isoxazolina.
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US6893652B2 (en) * 2001-08-27 2005-05-17 Wyeth Endoparasiticidal gel composition
BR0213124A (pt) 2001-10-05 2004-09-21 Rubicon Scient Llc Alimentos para animais incluindo ativos e métodos de uso dos mesmos
ES2767173T3 (es) 2002-08-13 2020-06-16 Intervet Int Bv Composiciones y proceso para administrar un aditivo
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
JP4883296B2 (ja) 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
EP1734954A4 (en) * 2004-04-07 2007-05-30 Intervet Int Bv EFFECTIVE COMPOSITION OF A BENZIMIDAZOLE, AVERMECTIN AND PRAZIQUANTEL AND RELEVANT APPLICATION METHOD
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
EP1807352A1 (en) 2004-11-11 2007-07-18 Basell Poliolefine Italia S.r.l. Preparation of tio2 powders from a waste liquid containing titanium compounds
US7348027B2 (en) 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
CA2621228C (en) 2005-09-02 2014-05-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
EP1997813B1 (en) 2006-03-10 2010-05-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
MX2008013307A (es) 2006-04-20 2008-10-27 Du Pont Pirazolinas para controlar plagas de invertebrados.
JPWO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2009-09-10 日本農薬株式会社 イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
NZ573758A (en) 2006-07-05 2012-01-12 Aventis Agriculture 1-Phenyl-3-cyano-pyrazole derivatives and pesticidal formulations containing them
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
CA2662827C (en) 2006-09-07 2015-04-07 Merial Limited Soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
US8119671B2 (en) 2007-03-07 2012-02-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pest control agent
JP5380278B2 (ja) 2007-03-16 2014-01-08 クミアイ化学工業株式会社 除草剤組成物
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
MY146638A (en) 2007-04-10 2012-09-14 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
CN101679451A (zh) 2007-05-03 2010-03-24 梅瑞尔有限公司 包含c-13烷氧基醚大环内酯类化合物和苯基吡唑类化合物的组合物
WO2008134819A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
LT3088384T (lt) 2007-05-15 2019-05-27 Merial, Inc. Ariloazol-2-ilo cianoetilamino junginiai, jų gamybos būdas ir jų naudojimo būdas
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
WO2008154528A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
EP2171450B1 (en) 2007-06-22 2012-03-21 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Adamts4 as a blood biomarker and therapeutic target for chronic renal failure
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
WO2009001942A1 (ja) 2007-06-27 2008-12-31 Nissan Chemical Industries, Ltd. ３－ヒドロキシプロパン－１－オン化合物、２－プロペン－１－オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
JP5316808B2 (ja) 2007-06-29 2013-10-16 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
NZ581859A (en) 2007-06-29 2012-06-29 Pfizer Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
WO2009035004A1 (ja) 2007-09-10 2009-03-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン化合物および有害生物防除剤
US8367584B2 (en) 2007-10-03 2013-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
BRPI0915818A2 (pt) 2008-07-09 2015-08-04 Basf Se Mistura pesticida, composição pesticida, método para controlar fungos nocivos fitopatogênicos, para proteger plantas de fungos nocivos fitopatogênicos, para controlar insetos, aracnídeos ou nematódeos, para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, e para a proteção de semente, semente, e, uso de uma mistura.
CN102088856B (zh) 2008-07-09 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 包含异*唑啉化合物的杀虫活性混合物i
US8389738B2 (en) 2008-07-09 2013-03-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Production method of isoxazoline-substituted benzoic acid amide compound
BRPI0918500A2 (pt) 2008-09-04 2015-09-22 Syngenta Participations Ag compostos inseticidas
KR101782308B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-27 메리얼 인코포레이티드 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법
HUE044046T2 (hu) 2008-11-14 2019-09-30 Merial Inc Enantiomerben dúsított ariloazol-2-il-cianoetilamino parazitaölõ vegyületek
EP2379544B1 (en) 2008-12-18 2013-10-16 Novartis AG Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
JP5608676B2 (ja) 2008-12-19 2014-10-15 ノバルティス アーゲー イソオキサゾリン誘導体及びその殺虫剤としての使用
BRPI0918305A2 (pt) * 2008-12-23 2015-08-11 Basf Se Compostos de amidina substituídos da fórmula (i), composto de amidina substituído da fórmula (i-5), composto de amidina substituído de 4-hidróximinometil da fórmula geral (ii-a), composto de amidina substituído de 4-hidróximinometil da fórmula geral (ii-b), composição agrícola, composição veterinária, uso de um composto, método para controlar pragas de invertebrados, método para proteger culturas ou plantas de ataque ou infestação por pragas de invertebrados, método para proteger material de propagação da planta e/ou as plantas, material de propagação da planta, método para tratar ou proteger um animal de infestação ou infecção por pragas de invertebrados e uso de um composto da fórmula i
CN102292331A (zh) 2009-01-22 2011-12-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
BRPI1012247A2 (pt) 2009-03-26 2015-09-22 Syngenta Ltd compostos inseticidas
CN102369199A (zh) 2009-04-01 2012-03-07 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的异*唑啉化合物
EP2451804B1 (en) * 2009-07-06 2014-04-30 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
DK2513104T3 (en) 2009-12-17 2016-04-11 Merial Inc ANTIPARASITE DIHYDROAZOLE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPREHENSIVE THESE
US8999889B2 (en) 2010-02-01 2015-04-07 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
BR112012020983A2 (pt) 2010-02-25 2016-11-01 Syngenta Ltd processo para a preparação de derivados isoxazolina
KR20130010469A (ko) 2010-02-25 2013-01-28 신젠타 리미티드 이속사졸린 유도체를 포함하는 살충제 혼합물 및 살곤충 또는 살선충 생물학적 제제
US20120324604A1 (en) 2010-02-25 2012-12-20 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
MX2012011549A (es) 2010-04-08 2013-01-29 Ah Usa 42 Llc Derivados de 3,5-difenil-isoxazolina sustituida como insecticidas y acaricidas.
PH12012502333A1 (en) * 2010-05-27 2015-02-04 Corteva Agriscience Llc Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -n- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
WO2011154434A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
BR112012031277A2 (pt) 2010-06-09 2016-09-27 Syngenta Participations Ag "misturas pesticidas compreendendo derivados de isoxazolina"
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
PH12013500164A1 (en) 2010-08-05 2015-07-08 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
MX2013003684A (es) 2010-10-12 2013-05-31 Bayer Ip Gmbh Productos masticables blandos no basados en almidon.
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
US20130274302A1 (en) 2010-12-27 2013-10-17 Stefan Fuchs Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol
CA2822839C (en) 2010-12-27 2020-12-29 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation
JP2014505089A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー 無脊椎有害動物を防除するためのイソオキサゾリン誘導体
SI2683723T1 (sl) 2011-03-10 2016-07-29 Zoetis Services Llc Spirociklični izoksazolinski derivati kot antiparazitiki
ES2542409T3 (es) 2011-03-10 2015-08-05 Novartis Tiergesundheit Ag Derivados de isoxazol
KR102081036B1 (ko) * 2011-09-12 2020-02-24 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 이속사졸 활성화제를 포함하는 구충 조성물, 이의 용도 및 구충 방법
CZ308507B6 (cs) * 2012-02-06 2020-10-07 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parazitické orální veterinární kompozice obsahující systémově působící aktivní činidla, způsoby a jejich použití
RU2765231C2 (ru) 2012-04-04 2022-01-26 Интервет Интернэшнл Б.В. Мягкие жевательные фармацевтические продукты
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20210649T1 (hr) 2021-05-28
MY167560A (en) 2018-09-14
AR124687A2 (es) 2023-04-26
TW201336495A (zh) 2013-09-16
SMT201900083T1 (it) 2019-02-28
RS58370B1 (sr) 2019-03-29
UA119843C2 (uk) 2019-08-27
ES2720201T3 (es) 2019-07-18
NZ628144A (en) 2016-09-30
CA2863498C (en) 2017-10-03
EP3216448B1 (en) 2019-03-27
TWI641370B (zh) 2018-11-21
SMT201900312T1 (it) 2019-07-11
MA35923B1 (fr) 2014-12-01
AR089910A1 (es) 2014-10-01
CA2966703C (en) 2020-12-22
IL251647A0 (en) 2017-06-29
DE112013000869T5 (de) 2014-10-16
EP3061454A1 (en) 2016-08-31
IL233888A (en) 2017-09-28
ES2515015A2 (es) 2014-10-28
DOP2014000181A (es) 2015-02-27
EA036899B1 (ru) 2021-01-13
RS61949B1 (sr) 2021-07-30
PH12014501739A1 (en) 2014-11-10
ES2743673T3 (es) 2020-02-20
KR20190008995A (ko) 2019-01-25
BR112014019262A2 (cs) 2017-06-20
RU2660346C1 (ru) 2018-07-05
US20160374994A1 (en) 2016-12-29
GB2514951C (en) 2020-11-04
TR201909461T4 (tr) 2019-07-22
ES2515015B2 (es) 2016-03-01
GB201415480D0 (en) 2014-10-15
WO2013119442A1 (en) 2013-08-15
CL2014002087A1 (es) 2014-10-10
HU230959B1 (hu) 2019-06-28
AR116415A2 (es) 2021-05-05
HRP20190164T1 (hr) 2019-04-05
CY1124075T1 (el) 2022-05-27
BR122020022192B1 (pt) 2021-12-07
CY1122097T1 (el) 2020-11-25
PL2811998T3 (pl) 2019-05-31
HU231098B1 (hu) 2020-08-28
RU2018121905A (ru) 2019-03-06
EP3216448A1 (en) 2017-09-13
NI201400842A (es) 2014-10-24
PT109395A (pt) 2016-10-03
UY39500A (es) 2021-12-31
NO20190907A1 (no) 2013-08-07
RU2018121905A3 (cs) 2020-09-11
US20160143285A1 (en) 2016-05-26
PT109395B (pt) 2020-10-01
MX351702B (es) 2017-10-25
SI3216448T1 (sl) 2019-06-28
NO20141084A1 (no) 2014-09-05
IL251647B (en) 2018-01-31
DK3061454T3 (da) 2021-06-07
PT2013119442B (pt) 2018-05-04
GB2514951B (en) 2019-11-06
EA201692257A2 (ru) 2017-06-30
DOP2018000085A (es) 2018-06-30
PT3216448T (pt) 2019-07-08
NI201400841A (es) 2014-10-24
HUP1400439A2 (hu) 2014-12-29
CN110403937A (zh) 2019-11-05
US20180185336A1 (en) 2018-07-05
ME03389B (me) 2020-01-20
CN104168900A (zh) 2014-11-26
AP2014007874A0 (en) 2014-08-31
BR112014019262A8 (pt) 2017-07-11
AU2019200201A1 (en) 2019-01-31
EP3216448B8 (en) 2019-06-05
RS58771B1 (sr) 2019-06-28
ECSP14016036A (es) 2019-01-31
NI201400084A (es) 2014-10-24
SG11201404595TA (en) 2014-09-26
GT201400172A (es) 2017-08-24
UY34617A (es) 2013-09-30
US20150164864A1 (en) 2015-06-18
AU2017200362A1 (en) 2017-02-16
CA2966703A1 (en) 2013-08-15
SG10201609030SA (en) 2016-12-29
EP3061454B1 (en) 2021-03-10
LT3216448T (lt) 2019-06-10
EP2811998B1 (en) 2018-11-14
MX2014009429A (es) 2014-11-10
HUE043949T2 (hu) 2019-09-30
SI3061454T1 (sl) 2021-08-31
PL3216448T3 (pl) 2019-09-30
GB2569249B (en) 2019-11-13
EA201991919A1 (ru) 2020-05-08
EA030398B1 (ru) 2018-07-31
GB2569249C (en) 2021-03-03
MD4577C1 (ro) 2019-02-28
DK3216448T3 (da) 2019-05-20
SE1751350A1 (en) 2017-10-31
PL230178B1 (pl) 2018-09-28
CZ308507B6 (cs) 2020-10-07
FI128926B (en) 2021-03-15
ES2515015R1 (es) 2015-01-23
HRP20140841B1 (hr) 2022-02-04
CO7061080A2 (es) 2014-09-19
UA129512C2 (uk) 2025-05-21
TW201731505A (zh) 2017-09-16
PL410258A1 (pl) 2015-07-20
NZ746271A (en) 2020-05-29
SI2811998T1 (sl) 2019-02-28
US9931320B2 (en) 2018-04-03
PT3061454T (pt) 2021-05-12
NZ731588A (en) 2018-11-30
US10596156B2 (en) 2020-03-24
BR112014019262B1 (pt) 2021-06-22
DK201670242A1 (en) 2016-05-02
DK179451B1 (da) 2018-10-17
KR102023225B1 (ko) 2019-11-04
AU2020264341A1 (en) 2020-12-03
MD4577B1 (ro) 2018-07-31
LT2811998T (lt) 2019-02-25
KR20140129145A (ko) 2014-11-06
DK2811998T3 (en) 2019-02-25
HRP20191004T1 (hr) 2019-08-23
GB2514951A (en) 2014-12-10
FI20145771A7 (fi) 2014-09-05
HUE041514T2 (hu) 2019-05-28
NZ719079A (en) 2017-09-29
EP2811998A1 (en) 2014-12-17
KR102030338B1 (ko) 2019-10-10
AU2013217633A1 (en) 2014-08-21
HK1223023A1 (en) 2017-07-21
PL232463B1 (pl) 2019-06-28
GB201903924D0 (en) 2019-05-08
CL2018001762A1 (es) 2018-08-24
ME03323B (me) 2019-10-20
PL420160A1 (pl) 2017-09-11
MX2020002188A (es) 2021-03-18
PE20141907A1 (es) 2014-12-13
US20130203692A1 (en) 2013-08-08
GEP201706772B (en) 2017-11-27
US20200179345A1 (en) 2020-06-11
US9259417B2 (en) 2016-02-16
FI20145771L (fi) 2014-09-05
AU2019200201B9 (en) 2021-02-18
TW201916879A (zh) 2019-05-01
NO344062B1 (no) 2019-08-26
KR20190102084A (ko) 2019-09-02
CL2014003509A1 (es) 2015-04-17
TR201902125T4 (tr) 2019-03-21
LT3061454T (lt) 2021-05-10
SE539857C2 (en) 2017-12-19
GB2569249A (en) 2019-06-12
DK180038B1 (en) 2020-01-30
CN110251509A (zh) 2019-09-20
AU2013217633B2 (en) 2017-01-12
MD20170008A2 (ro) 2017-07-31
US9233100B2 (en) 2016-01-12
TWI632910B (zh) 2018-08-21
MX380711B (es) 2025-03-12
TN2014000336A1 (en) 2015-12-21
CY1121800T1 (el) 2020-07-31
PL3061454T3 (pl) 2021-09-20
RU2763496C2 (ru) 2021-12-29
PT2811998T (pt) 2019-02-21
NO345058B1 (no) 2020-09-14
US20190105305A1 (en) 2019-04-11
CR20140369A (es) 2014-11-05
DK201470535A (en) 2014-09-03
MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
MD20170009A2 (ro) 2017-07-31
CA3094706A1 (en) 2013-08-15
EP3766491A1 (en) 2021-01-20
PH12014501739B1 (en) 2014-11-10
AU2019200201B2 (en) 2020-10-08
HK1199708A1 (en) 2015-07-17
HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
CA2863498A1 (en) 2013-08-15
HUE054367T2 (hu) 2021-09-28
EA201692257A3 (ru) 2017-08-31
AU2017200362B2 (en) 2018-10-18
ES2882217T3 (es) 2021-12-01
IL233888A0 (en) 2014-09-30
EA201400878A1 (ru) 2014-12-30
SE1450995A1 (sv) 2014-08-27
TWI707679B (zh) 2020-10-21
SMT202100261T1 (it) 2021-07-12
SE540796C2 (en) 2018-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10596156B2 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK40043434A (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130A1 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130A (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1223023B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1199708B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically acting active agents, methods and uses thereof