UA119843C2 - Паразитицидні пероральні ветеринарні композиції, що включають системно діючі активні агенти, способи та застосування цих композицій і способів - Google Patents

Паразитицидні пероральні ветеринарні композиції, що включають системно діючі активні агенти, способи та застосування цих композицій і способів Download PDF

Info

Publication number
UA119843C2
UA119843C2 UAA201409708A UAA201409708A UA119843C2 UA 119843 C2 UA119843 C2 UA 119843C2 UA A201409708 A UAA201409708 A UA A201409708A UA A201409708 A UAA201409708 A UA A201409708A UA 119843 C2 UA119843 C2 UA 119843C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
soft chewable
substance
compositions
composition according
veterinary composition
Prior art date
Application number
UAA201409708A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк Д. Сол
Дайєн Ларсен
Дайен Ларсэн
Сьюзан Манчіні Кейді
Сьюзан Манчини Кэйди
Пітер Чейфец
Питер Чейфец
Ізабела Ґалеска
Изабэла Галеска
Сайцзюнь Ґун
Сяйцзюнь Гун
Original Assignee
Меріал, Інк
Мэриал, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119843(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Меріал, Інк, Мэриал, Инк filed Critical Меріал, Інк
Publication of UA119843C2 publication Critical patent/UA119843C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується пероральних ветеринарних композицій для боротьби з ектопаразитами й ендопаразитами тварин, що включають щонайменше одну системно діючу активну сполуку в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. У даному винаході також пропонуються поліпшені способи знищення, контролю й запобігання паразитарним інфекціям і інфестаціям у тварин, що включають уведення композицій винаходу тварині, що потребує цього.

Description

Область техніки, до якої належить винахід
У даному винаході пропонуються пероральні ветеринарні композиції, що містять, щонайменше, один системно діючий агент для контролю ектопаразитів і/або ендопаразитів у тварин; застосування цих композицій для контролю ектопаразитів і/або ендопаразитів, і способи запобігання або лікування паразитарних інфекцій і інфестацій у тварин.
Попередній рівень техніки
Тварини, включаючи ссавців і птахів, часто сприйнятливі до паразитарних інфестацій/інфекцій. Ці паразити можуть бути ектопаразитами або ендопаразитами.
Одомашнені тварини, такі як кішки й собаки, часто інфікуються одним або декількома з наступних ектопаразитів: - блохи (наприклад, Сіепосерпаїїйез 5рр., такі як Степосерпаїйаез Теїїв і т.п.); - паразитиформні кліщі (наприклад, КПірісерпаіш5 5рр., Їходе5 5рр., Оеппасепіог 5рр.,
Атбріуота 5рр., Наетарпузаїїз зрр., і т.п.); - акариформні кліщі (наприклад, Оетодех 5рр., Загсоріез 5рр., Оїодесіе5 5рр., СпеуїІенейПа зрр., і т.п.); - воші (наприклад, Тгісподесієез 5рр., Реїїсоїа 5рр., І іподпаїнив 5рр., і т.п.); - москіти (Аедез 5рр., Сшех 5рр., АпорНеїез 5рр. і т.п.); і - мухи (Мизса 5рр., Зіотохуз 5рр., Оептайорбіа 5рр., і т.п.).
Блохи є проблемою, тому що вони не тільки негативно впливають на здоров'я тварини або людини, але також викликають великий психологічний стрес. Більше того, блохи також передають тваринам і людям патогенні агенти, такі як стрічковий черв (Оіруїїдіит сапіпит).
Подібним чином для фізичного й/або психологічного здоров'я тварини або людини також шкідливі паразитиформні кліщі. Однак, найбільш серйозна проблема, пов'язана з паразитиформними кліщами, полягає у тому, що вони є переносниками патогенних агентів, що діють як на людей, так і на тварин. Основні хвороби, які можуть передаватися кліщами, включають бореліоз (хвороба Лайма, яка викликається Воітеїйа ригдаотегі), бабезіоз (або піроплазмоз, який викликається Вабребхіа 5рр.) і рикетсіози (наприклад, плямиста лихоманка
Скелястих гір). Паразитиформні кліщі також виділяють токсини, які викликають запалення або параліч хазяїна. Іноді ці токсини можуть бути фатальними для хазяїна.
Тварини й люди також страждають від ендопаразитичних інфекцій, викликаних паразитичними червами, класифікованим як цестоди (стрічкові черви), нематоди (круглі черви) і трематоди (плоскі черви або сисуни). Ці паразити викликають різноманітні патологічні стани у свійських тварин, включаючи собак, кішок, свиней, овець, коней, велику рогату худобу й домашніх птахів. Нематодні паразити, які зустрічаються в шлунково-кишковому тракті тварин і людини, включають нематод з родів Апсуїобзіота, Месаїйог, Азсагі5, ЗігоподуЇоіде5, трихінел,
Саріїагіа, Тохосага, Тохазсагів, Тгіспигі5, ЕпФіегобійц5, Наетопспив, ТгіСповігопдуїю5, О5тегпадіа,
Соорегіа, Оезорпадозіотит, Виповіотит, Зігопдуїю5, Суаїйтовіотит, і Рагазсагі5 у числі інших, а ті, які виявляються в кровоносних судинах або інших тканинах і органах включають
Опспосегса, Оігоїйагіа, Ууиспегегіа і додаткові кишкові стадії 5ігопдуоіЇде5, Тохосага й ТгіспіпеПа.
Терапевтичні агенти вводять тваринам різними шляхами.
Ці шляхи включають, наприклад, пероральне приймання, місцеве нанесення або парентеральне введення. Конкретний шлях, обраний фахівцем-практиком, залежить від таких факторів, як фізико-хімічні властивості фармацевтичного або терапевтичного агента, від стану хазяїна й економічної характеристики. У певних випадках, зручно й ефективно вводити ветеринарні лікарські засоби перорально шляхом розміщення терапевтичного агента у тверду або рідку матрицю, яка підходить для пероральної доставки. Ці способи включають композиції з доставкою лікарського засобу за допомогою жування. Проблема, пов'язана із уведенням пероральних композицій тваринам полягає в тому, що терапевтичний агент часто має неприємний смак, запах або текстуру, які змушують тварин відмовлятися від приймання композиції. Це додатково збільшується композиціями, які важко ковтати.
Пероральні ветеринарні композиції у формі м'яких жувальних композицій ("м'які жуйки"), або жувальні таблетки, які мають приємний смак, звичайно підходять для введення деяким тваринам, конкретно, кішкам і собакам, і можуть ефективно використовуватися для дозованого введення ветеринарного лікарського засобу цим тваринам. Однак безліч пероральних композицій, що включають активні агенти з різким або неприємним смаком, не вживаються належним чином кішками й собаками. Крім того, коли біодоступність активного агента з пероральної дозованої форми недостатня або варіює, то для забезпечення цільової ефективності може бути недостатньо необхідного впливу на тварину за допомогою активного інгредієнта. Подібні проблеми часто призводять до низької або недостатньо оптимальної бо ефективності й контролю над паразитами.
Жувальні дозовані форми для доставки лікарського засобу добре відомі в області фармацевтичної технології. В області фармацевтичної промисловості відомо, що акт жування підвищує площу поверхні доступного активного інгредієнта й може підвищувати швидкість усмоктування травним трактом. Жувальні системи також є кращими, коли доцільно зробити активний інгредієнт доступним місцево для областей рота або горла як для локальних ефектів, так і/або для системного усмоктування. Крім того, жувальні дозовані форми застосовуються для полегшення введення лікарського засобу педіатричним і геріатричним пацієнтам. Приклади жувальних дозованих форм можна знайти в Патенті США Мо. 6 387 381; 4 284 652; 4 327 076; 4 935 243; 6 270 790; 6 060 078; 4 609 543; і 5 753 255, кожний і яких включений у даний документ посиланням.
Смакова привабливість і "смакові відчуття" є важливими характеристиками, які розглядаються при одержанні дозованої форми або матриці для активного фармацевтичного або лікарського засобу. На жаль, велика кількість лікарських засобів і інших активних інгредієнтів має різкий або інший неприємний смак або неприйнятні смакові відчуття через зернистість або крейдоподібність сполуки або завдяки й тому, і іншому. Ці характеристики роблять важким включення таких інгредієнтів при поточному стані рівня техніки для жувальних дозованих форм, тому що неприємний смак і/або смакові відчуття роблять менш імовірним дотримання режиму терапії користувачем. Пероральні ветеринарні дозовані форми, які мають непривабливий смак для тварини, яку лікують, приводять до низького споживання лікарського засобу твариною і до низького рівня дотримання режиму терапії. Таким чином, існує необхідність у поліпшенні пероральних ветеринарних дозованих форм, які мають привабливий смак і добре споживаються твариною, яку лікують.
Інша проблема, пов'язана з пероральними ветеринарними композиціями, зокрема, з м'якими жувальними композиціями, полягає в тому, що вивільнення й розчинення активного агента з композиції після її поглинання твариною може бути варіабельним і неповним. Це призводить до варіабельності кількості лікарського засобу, який всмоктується із травного тракту тварини.
Патент США Мо. 7 955 632 (включений у даний документ посиланням) описує привабливі на смак їстівні м'які жувальні носії лікарського засобу для доставки фармацевтично прийнятних активних інгредієнтів тварині й способи їх одержання.
ОБ 2004/0037869 АТ ї МО 2004/016252 від Сіемепу еї аіІ. (включені в даний документ посиланням) описують нетваринний продукт, що містить ветеринарні композиції, що включають жувальні ветеринарні композиції й таблетки, які містять, щонайменше, один фармацевтичний активний агент і не містять тваринних продуктів.
ОБ 2004/0151759 АТ ї МО 2005/062782 від Сіемепу еї аІ. (включені в даний документ посиланням) описують нетваринний продукт, що містить ветеринарні композиції, що включають а) щонайменше, один нодулінспорамід або похідне нодуліспорової кислоти; або Б) комбінацію, що включає ї) щонайменше, одне похідне авермектину або мілбеміцину; і ї) щонайменше, одне з числа празиквантелу або пірантелу.
УМО 2009/02451А2 ї 005 2011/0059988 від НесКегоїй еї аІ. описують різні паразитицидні композиції, що включають ізоксазолінові активні агенти для контролю над паразитами тварин.
Композиції включають композиції для перорального введення.
Традиційно у ветеринарних композиціях привабливий смак одержували шляхом включення до складу тваринних субпродуктів або ароматизаторів, виділених із тваринних джерел.
Наприклад, стандартно включати в жуйки для собак допоміжні речовини, такі як курячий порошок, печіночний порошок, продукти, виділені з яловичини, шинки, риби або зі шкіряної сировини, що робить жуйку приємною й привабливою для собаки. Див., наприклад, Патент США 6 086 940; Патент США 6 093 441; Патент США 6 159 516; Патент США 6 110 521; Патент США 5 827 565; Патент США 6 093 427, кожний від Ахеїгоа еї аї. "усі включені в даний документ посиланням).
Безвідносно до композицій, що включають паразитицидні активні агенти, які описані в документах вище, існує потреба в одержанні привабливих на смак пероральних ветеринарних композицій, які добре споживаються тваринами, яких лікують, і потреба в способах з підвищеним періодом ефективності, біодоступності й спектром зони дії для захисту тварин від ендопаразитів і/або ектопаразитів. Оптимальні композиції повинні бути приємними на смак і повинні добре споживатися тваринами, забезпечувати гарну пероральну біодоступність, бути ефективними проти зовнішніх і/або внутрішніх паразитів, мати швидкий початок дії, мати тривалий строк активності й бути безпечними для тваринних реципієнтів і/або для самих людей.
Даний винахід задовольняє дану потребу.
Включення посиланням бо Будь-які вищезгадані заявки й усі документи, процитовані в них або в ході їх розгляду
("документи, процитовані в заявці") і всі документи або посилання в документах, процитованих у заявці, і всі документи, процитовані або, що згадуються в даному документі ("документи процитовані в даному документі"), і всі документи процитовані або згадані в документах, процитованих у даному документі, разом з будь-якими інструкціями виробника, описами, технічними описами виробу й технологічними картами для будь-яких продуктів, згаданих у даному документі, або в будь-якому документі включеному посиланням у даний документ, цим включені в даний документ посиланням, і можуть бути використані при практичному втіленні винаходу.
Цитування або зазначення будь-якого документа в даній заявці не є визнанням того, що такий документ доступний як попередній рівень техніки в даному винаході.
Сутність винаходу
Даний винахід відноситься до м'яких жувальних ветеринарних композицій, що включають, щонайменше, один системно діючий паразитицидний активний агент, і відноситься до застосування таких композицій для контролю над зовнішніми й/або внутрішніми паразитами в теплокровних тварин і птахів або на них. Згідно з даним винаходом зненацька було відкрито, що ці пероральні композиції забезпечують винятково високу біодоступність активного агента, приводячи до рівня в плазмі, достатнього для забезпечення відмінного захисту проти паразитів протягом тривалого періоду часу, на відміну від відомих пероральних ветеринарних композицій.
Пероральні композиції за винаходом мають винятково привабливий смак і забезпечують цільові профілі безпеки для теплокровних тварин і птахів, забезпечуючи при цьому відмінний захист проти паразитів. Крім того, було відкрито, що одиночне введення композицій за винаходом забезпечує потужну активність проти одного або декількох ектопаразитів і/або ендопаразитів зі швидким початком дії й одночасно забезпечує тривалий період ефективності.
У деяких втіленнях ветеринарні композиції за винаходом переважно представлені у формі м'яких жувальних композицій, які мають привабливий смак для тварин, що включають кішок і собак. В іншому втіленні пероральні ветеринарні композиції винаходу представлені у формі жувальної таблетки.
Винахід охоплює застосування м'яких жувальних ветеринарних композицій для лікування й/або профілактики паразитарних інфекцій і інфестацій тварин (або диких, або домашніх),
Зо включаючи сільськогосподарських тварин і тварин-компаньйонів, з метою очищення цих хазяїв від паразитів, що звичайно зустрічаються у таких тварин. Тварини, які можуть одержувати користь від пероральних композицій за винаходом, включають, зокрема, серед інших кішок, собак, коней, курей, овець, кіз, свиней і велику рогату худобу.
У винаході також пропонуються способи лікування й/або запобігання паразитарних інфекцій і інфестацій тварин, що включають уведення тварині ефективної кількості композиції за винаходом, що включає, щонайменше, один системно діючий паразитицид. Зненацька було виявлено, що композиції й склади за винаходом, описані в даному документі, демонструють чудовий широкий спектр ефективності проти шкідливих ектопаразитів і/або ендопаразитів більш швидко й протягом більш тривалого строку в порівнянні з пероральними ветеринарними композиціями, відомими в даній області.
В одному втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні ветеринарні композиції, що включають ефективні кількості а) () щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента; або (ї), щонайменше, одного системно діючого активного агента, який активний відносно внутрішніх паразитів, де системно діючий активний агент, який активний відносно внутрішніх паразитів є одним або кількома макроциклічним лактоном, одним або кількома бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або кількома аміноацетонітрильним активним агентом, або одним або кількома арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активним агентом або їх комбінацією; або (ії) комбінації, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента формули (Її), і, щонайменше, одного системно діючого активного агента, де активний агент, що системно діє, є одним або кількома макроциклічним лактоном, однією або кількома сполуками спінозинів, однією або кількома сполуками спінозоідів, одним або кількома бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або кількома аміноацетонітрильним активним агентом, одним або кількома регулятором росту комах, одним або кількома неонікотиноїдом або одним або кількома арилоазол-2-іл ціаноетиламіно-активним агентом, або їх комбінацією; і Б) фармацевтично прийнятного носія.
В одному втіленні, ізоксазоліновий активний агент має формулу (І) нижче, де змінні А", Аг,
АЗ, дя, А», АЄ, В, В-, ВЗ, В", Ве, ВУ, В», ММ і п визначаються в даному документі:
а- я ль
В іх ЇЇ. 2 я З в че
Кк АХ і
ТЯ й те тре ві
М ().
В іншому втіленні композиції за винаходом включають ізоксазолінову сполуку формули (І), (ІІ) або (ІМ), описану у даному документі.
В одному втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні композиції, що включають 5 ізоксазоліновий активний агент формули (І), де ММ є О, ЕК! є СЕз, Ве є СН, В' є С-СІ, ВЗ є С-СЕ», кожний з А", Аг, АЗ, дя, А» і Аб є СН; КУ є Н і ЕЕ» є -СН-С(О)МНОНСЕ». У деяких втіленнях м'які жувальні ветеринарні композиції й способи включають 4-(5-(З-хлор-5-«трифторметил)феніл|-4,5- дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-М-(2-оксо-2-К(2,2,2-трифторетил)аміно|етил|-1- нафталінкарбоксамід (сполука А) у якості ізоксазолінового активного агента.
У ще одному втіленні винаходу композиції включають ізоксазолінову сполуку В або сполуку 1.001-1.025 або сполуку 2.001-2.018, описані нижче.
В іншому втіленні, композиції за винаходом включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент у комбінації з одним або декількома додатковими активними агентами. В одному втіленні, композиція може включати, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент у комбінації, щонайменше, з одним активним агентом-макроциклічним лактоном, що включає, зокрема, сполуку авермектину або мілбеміцину. У деяких втіленнях, авермектиновий або мілбеміциновий активний агент є еприномектином, івермектином, селамектином, абамектином, емамектином, латідектином, лепімектином, мілбемектином, мілбеміцином 0, мілбеміцин оксимом, або моксидектином або їх комбінацією.
В одному втіленні, м'які жувальні композиції за винаходом включають один або кілька наповнювачів, один або кілька ароматизаторів, один або кілька зв'язуючих агентів, один або кілька розчинників, одну або кілька поверхнево-активних речовин, один або кілька зволожувачів і необов'язково антиоксидант або консервант.
Це завдання винаходу не охоплене яким-небудь раніше відомим продуктом, способом одержання продукту або способом застосування продукту, так що Заявники зумовлюють за собою право й, таким чином, заявляють про відмову згадування у формулі винаходу будь-яких раніше відомих продуктів, способів або методів. Далі слід зазначити, що винахід не призначений для того, щоб охопити в рамках винаходу будь-який продукт, спосіб або одержання продукту або спосіб застосування продукту, які не задовольняють вимогам
Зо письмового опису й вимогам можливості здійснення згідно ОБРТО (35 0.5.0. 5112, перший абзац) або ЕРО (83 стаття ЕРС), так що Заявники зумовлюють за собою право й у такий спосіб заявляють про відмову згадування у формулі винаходу будь-яких раніше відомих продукту, способу одержання даного продукту або способу застосування даного продукту.
Ці й інші втілення представлені в докладному описі нижче або є очевидними з нього й охоплені ним.
Короткий опис креслень
Наступний докладний опис, наведений як приклад, але не призначений для обмеження винаходу винятково конкретними описаними втіленнями, може бути зрозумілішим у комбінації з наступними кресленнями, у яких:
Фігура 1 є графіком, що демонструє середнє розчинення 2 грамів м'яких жувальних композицій за винаходом, що містять близько 2,3 95 (мас./мас.) сполуки А, які зберігали при 2576 і 60 95 відносній вологості (КН).
Фігура 2 є графіком, що демонструє середнє розчинення 2 грамів м'яких жувальних композицій за винаходом, що містять близько 2,3 95 (мас./мас.) сполуки А, які зберігали при 40 "С ї 75 95 відносній вологості (КН).
Фігура З є графіком, що демонструє середнє розчинення 4 грамів м'яких жувальних композицій за винаходом, що містять близько 2,3 95 (мас./мас.) сполуки А, які зберігали при 2576 і 60 95 відносній вологості (КН).
Фігура 4 є графіком, що демонструє середнє розчинення 4 грамів м'яких жувальних композицій за винаходом, що містять близько 2,3 95 (мас./мас.) сполуки А, які зберігали при 40 "С ї 75 95 відносній вологості (КН).
Фігура 5 демонструє концентрацію сполуки А у плазмі собак із часом після введення м'яких жувальних композицій у дозах 20 мг/кг і 40 мг/кг у порівнянні із уведенням сполуки А в розчині на основі поліетиленгліколю/спирту.
Докладний опис
У даному винаході пропонуються нові й патентоспроможні пероральні ветеринарні композиції що включають, щонайменше, один системно діючий паразитицид разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
В одному втіленні винаходу ветеринарні композиції представлені у формі м'якої жувальної композиції. В іншому втіленні винаходу, пероральні ветеринарні композиції представлені у формі жувальної таблетки. Кожна з композицій за винаходом має привабливий смак для тварини й забезпечує легке введення композиції тварині. Ці композиції забезпечують зненацька ефективний захист тварин проти паразитів протягом тривалого періоду часу, забезпечуючи при цьому швидкий початок дії. Зненацька було виявлено, що композиції за винаходом мають винятково високу біодоступність зі швидким усмоктуванням активного агента в кровоток тварини. Виняткова біодоступність композицій є результатом комбінації неактивних компонентів композицій разом із властивостями активного агента. В одному втіленні винаходу винятково висока біодоступність ізоксазолінового активного інгредієнта з пероральних ветеринарних композицій, поряд із властивим періодом напівжиття активного агента в організмі і його ефективністю, забезпечують безприкладну тривалу ефективність пероральної дозованої форми проти ектопаразитів. Даний ефект є досить дивним і несподіваним.
Також пропонуються способи лікування й/або профілактики паразитарних інфекцій і інфестацій тварин, що включають уведення тварині ефективної кількості пероральної ветеринарної композиції за винаходом. У винаході також пропонуються застосування патентоспроможних композицій для лікування й/або профілактики паразитарних інфекцій і інфестацій у виробництві лікарського засобу для лікування й/"або профілактики паразитних інфекцій і/або інфестацій тварин.
Пероральні ветеринарні композиції за винаходом включають, зокрема, м'які жувальні композиції й жувальні таблетовані композиції. Винахід також включає, щонайменше ознаки, що випливають:
Зо (а) пероральні ветеринарні композиції із привабливим смаком, що включають м'які жувальні й жувальні таблетовані композиції, які забезпечують чудову ефективність проти паразитів, містять ефективну кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; (Б) пероральні ветеринарні композиції із привабливим смаком, які містять ефективну кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента формули (І), формули (І), формули (ІІ) або формули (ІМ), які забезпечують зненацька високу концентрацію в плазмі й біодоступність ізоксазолінового активного агента; (с) пероральні ветеринарні композиції із привабливим смаком, які демонструють чудову швидкодіючу ефективність, які містять ефективну кількість, щонайменше, однієї ізоксазолінової сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (ІІ) або формули (ІМ), описаної в даному документі, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; (4) пероральні ветеринарні композиції із привабливим смаком, які демонструють чудову швидкодіючу й тривалу ефективність, які містять ефективну кількість, щонайменше, однієї ізоксазолінової сполуки А, сполуки В, сполуки 1.001-1.025 або сполуки 2.001-2.018, описаної в даному документі, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; (є) пероральні ветеринарні композиції із привабливим смаком, які містять ефективну кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента в комбінації, щонайменше, з одним або декількома макроциклічними лактонами, однією або декількома сполуками спінозину, однією або декількома сполуками спінозоїду, бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами, одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдами, одним або декількома арилпіразолами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціанометильними активними агентами або з їхньою комбінацією, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; () пероральні ветеринарні композиції із привабливим смаком, які демонструють чудову швидкодію й тривалу ефективність, які включають ефективну кількість, щонайменше, однієї ізоксалінової сполуки А, і В, сполуки 1.001-1.025 або сполуки 2.001-2.018, описаної в даному документі, у комбінації з одним або декількома макроциклічними лактоновими активними агентами, описаними в даному документі, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або бо розріджувачем;
(4) пероральні ветеринарні композиції із привабливим смаком, що включають м'які жувальні й жувальні таблетовані композиції, що включають ефективну кількість, щонайменше, одного системно діючого паразитицида, який активний проти внутрішніх паразитів, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
(п) пероральні ветеринарні композиції із привабливим смаком, що включають м'які жувальні й жувальні таблетовані композиції, що включають ефективну кількість, щонайменше, одного системно діючого паразитицида, який активний проти внутрішніх паразитів, обраного із групи, яка складається з одного або декількох макроциклічних лактонів, бензимідазолу, лавамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клозантелу, клорсулону, одного або декількох аміноацетонітрильних активних агентів, і одного або декількох арилоазол-2-іл ціааноетиламіно активних агентів або їх комбінації;
() жувальна пероральна композиція, що включає ізоксазоліновий активний агент формули (І), «І, «() або формули (ІМ) для застосування в лікуванні або профілактиці паразитної інфекції або зараження тварини;
() жувальна пероральна композиція, що включає ефективну кількість, щонайменше, одного системно діючого активного агента, який активний проти внутрішніх паразитів, обраного із групи, яка складається з одного або декількох макроциклічних лактонів, одного або декількох бензимідазолів, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клозантелу, клорсулону, одного або декількох аміноацетонітрильних активних агентів, і одного або декількох арилоазол-
2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінації, для застосування у лікуванні або профілактиці паразитної інфекції або зараження тварини;
(К) способи лікування й/або запобігання паразитарних інфекцій і інфестацій тварини, що включають уведення ефективної кількості пероральної ветеринарної композиції за винаходом, що включає, щонайменше, одну ізоксазолінову сполуку разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем;
() способи лікування й/або запобігання паразитарних інфекцій і інфестацій у тварин, що включають уведення ефективної кількості пероральної ветеринарної композиції за винаходом, що включає, щонайменше, один ізоксазолін формули (І), формули (І), формули (І) або формули (ІМ), окремо або в комбінації з одним або декількома макроциклічними лактонами,
однією або декількома сполуками спінозина, однією або декількома сполуками спінозиноїду, бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами, одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдами, одним або декількома арилпіразолами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціанометильними активними агентами або їх комбінацією, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем;
(т) способи лікування й/або запобігання паразитарних інфекцій і інфестацій у тварини, що включають уведення ефективної кількості пероральної ветеринарної композиції за винаходом, що включає, щонайменше, одну ізоксазолінову сполуку А, сполуку В, сполуку 1.001-1.025 або сполуку 2.001-2.018, описану в даному документі, у комбінації з одним або декількома макроциклічними лактоновими активними агентами, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем;
(п) способи лікування й/або запобігання паразитних інфекцій і зараження у тварини, що включають уведення ефективної кількості пероральної ветеринарної композиції за винаходом,
що включає, щонайменше, одну ізоксазолінову сполуку А, сполуку В, сполуку 1.001-1.025 або сполуку 2.001-2.018, індивідуально або в комбінації з одним або декількома макроциклічними лактонами, однією або декількома сполуками спінозину, однією або декількома сполуками спінозоїду, бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами,
одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдами, одним або декількома арилпіразолами або з одним або декількома арилоазол-г2-іл ціанометильними активними агентами або з їхньою комбінацією, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем;
(о) способи лікування й/або запобігання паразитних інфекцій і зараження у тварини, що включають уведення ефективної кількості пероральної ветеринарної композиції, що включає м'які жувальні й жувальні таблетовані композиції, які містять ефективну кількість, щонайменше, одного системно діючого паразитицидного активного агента, який активний проти внутрішніх паразитів, обраного із групи, яка складається з одного або декількох макроциклічних лактонів, одного або декількох бензимідазолів, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу,
60 клозантелу, клорсулону, одного або декількох аміноацетонітрильних активних агентів, і одного або декількох арилоазол-г2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінації; (р) застосування пероральних ветеринарних композицій за винаходом, що включають, щонайменше, ізоксазолінову сполуку формули (І), формули (ІІ), формули (ІІІ) або формули (ІМ), індивідуально або в комбінації з одним або декількома макроциклічними лактонами, однією або декількома сполуками спінозину, однією або декількома сполуками спінозоїду, бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами, одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдами, одним або декількома арилпіразолами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціанометильними активними агентами або їх комбінацією, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем у запобіганні або лікуванні тварин від паразитів; (а) застосування пероральних ветеринарних композицій за винаходом, що включають, щонайменше, одну із числа сполуку А, сполуку В, сполуку 1.001 - 1.025 або сполуку 2.001 - 2.018, індивідуально або в комбінації з одним або декількома макроциклічними лактонами, однією або декількома сполуками спінозину, однією або декількома сполуками спінозоїду, бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами, одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдами, одним або декількома арилпіразолами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціанометильними активними агентами або їх комбінацією, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем у лікуванні й/або запобіганні паразитного зараження й інфекції у тварини; (у) застосування ізоксазолінового активного агента формули (І), (1), (ПІ) або (ІМ) у препараті жувальної ветеринарної композиції для лікування паразитної інфекції або зараження у тварини; (5) застосування пероральних ветеринарних композицій за винаходом, що включають, щонайменше, один системно діючий активний агент, який активний проти внутрішніх паразитів, обраний із групи, яка складається з одного або декількох макроциклічних лактонів, одного або декількох бензимідазолів, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клозантелу, клорсулону, одного або декількох аміноацетонітрильних активних агентів, і одного або декількох арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінації, разом з фармацевтично
Зо прийнятним носієм або розріджувачем у лікуванні й/(або запобіганні паразитної інфекції у тварини; або їх комбінація й () застосування, щонайменше, одного системно активного паразитицидного агента, який активний проти внутрішніх паразитів, обраного із групи, яка складається з одного або декількох макроциклічних лактонів, одного або декількох бензимідазолів, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клозантелу, клорсулону, одного або декількох аміноацетонітрильних активних агентів, і одного або декількох арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінації, у препараті жувальної ветеринарної композиції для лікування паразитної інфекції або зараження у тварини.
У даному описі й у формулі винаходу такі терміни, як "містити в собі", "що містить у собі", "утримуючий" і ", що має" і тому подібні, можуть мати значення, передбачені у Патентному законі США, і можуть означати "включає (іпсійдев5)" ", що включає (іпсічаіпо)" і тому подібні; ", що складається по суті з" або "складається по суті" також має значення, запропоноване в патентному законі, і термін допускає зміни, що дають можливість присутності більш ніж перераховано, але виключає втілення відомого рівня техніки.
Визначення
Терміни, використовувані в даному документі, будуть мати їхнє розповсюджене значення, прийняте в даній області доти, поки не визначене інакше. Органічні компоненти, згадані у визначеннях змінних формули (І), подібно терміну галоген, є загальними термінами для індивідуальних переліків індивідуальних представників групи. Префікс Ся-Ст указує в кожному випадку можливу кількість атомів вуглецю в групі.
Термін "тварина" використовується в даному документі для включення ссавців, птахів і риб, а також включає хребетних тварин. Тварини включають, зокрема, кішок, собак, велику рогату худобу, курей, індиків, оленів, кіз, коней, лам, свиней, овець, яків, гризунів і птицю. Він також включає індивідуальну тварину у всіх стадіях розвитку, включаючи стадії ембріона й плода. У деяких втіленнях, тварина не є людиною.
Вираження "ефективна кількість" при використанні в даному документі означає концентрацію активного агента в композиції, достатню, щоб викликати цільову біологічну відповідь на паразит(-и)-мішені після введення композиції тварині згідно з вимірюваннями за допомогою способів, відомих у даній області й/або описаних у прикладах даного документа. У бо деяких втіленнях, "ефективна кількість" активного агента в композиції буде забезпечувати ефективність, щонайменше, 70 905 проти паразита-мішені у порівнянні з неопрацьованим контролем. В інших втіленнях, "ефективна кількість" активного агента буде забезпечувати ефективність, щонайменше, 80 95, або, щонайменше, 85 95 у порівнянні з неопрацьованими контролями. Частіше, "ефективна кількість" активного агента буде забезпечувати ефективність, щонайменше, 90 95, щонайменше, 93 95, щонайменше, 95 95 або, щонайменше, 97 95 проти паразита-мішені. У деяких втіленнях, що включають запобігання Оігойагіа іттфйіє, термін "ефективна кількість" може забезпечувати ефективність не менше 100 95.
При використанні в даному документі зрозуміло, що терміни "системно діючий" або "системно активний" означають, що активні сполуки активні при пероральному уведенні й можуть розподілятися через плазму й/(або тканини підданої лікуванню тварини й діють на паразита через кров, що висмоктується паразитом, або коли паразит контактує з активним агентом.
При використанні в даному документі термін "крохмальні інгредієнти" означає такі харчові продукти, які містять переважну кількість крохмалю й/або крахмалоподібного матеріалу.
Прикладами крохмальних інгредієнтів є зерно хлібних злаків і борошно грубого помелу або здрібнене борошно, отримане при здрібнюванні зерен хлібних злаків, таких як кукурудза, овес, пшениця, сорго, ячмінь, рис і різні здрібнені субпродукти зерен цих злакових культур, такі як пшеничне кормове борошно, пшенична крупка, комбікорм, пшеничні дрібні висівки, кормове борошно, вівсяна крупа, кормовий продукт із просушеної суміші висівок, зародок і часток ендосперму кукурудзи, і інші подібні матеріали. Також включені всі джерела крохмальних інгредієнтів, які є бульбові продукти харчування, такі як картопля, тапіока й тому подібні.
При використанні в даному документі термін ", що має привабливий смак" означає пероральну ветеринарну композицію, яка легко споживається собаками без якого-небудь умовляння або обмеженого вмовляння. Композиції що мають привабливий смак, є композиціями, які споживаються, щонайменше, 75 95 собак без ручного введення композиції.
Термін "алкіл" відноситься до насичених нерозгалужених, розгалужених, циклічних, первинних, вторинних або третинних вуглеводнів, включаючи такі, що мають 1-20 атомів. У деяких втіленнях, алкільні групи будуть включати С1-С12, С1-Ст1о, С1-Св, С1-Св або Сі-Сх алкільні групи. Приклади С1-Сіо алкілу включають, зокрема, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1- метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3- метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1- метилпентил, 2-метилпентил, 3З-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2- диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1- етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил 1-метилпропіл, 1- етил-2-метилпропіл, гептил, октил, 2-етилгексил, ноніл і децил та їх ізомери. С1-С4-алкіл означає, наприклад, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил.
Циклічні алкільні групи або "циклоалкіл", які охоплені терміном алкіл, включають такі, що мають 3-10 атомів вуглецю, які містять одне або безліч конденсованих кілець. У деяких втіленнях циклоалкільна група включає С4-С7 або Сз-Са циклічні алкільні групи. Окремі приклади циклоалкільних груп включають адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і таке інше.
Алкільні групи, описані в даному документі, можуть бути незаміщеними й заміщеними одним або декількома компонентами, обраними із групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, гідроксилу, карбоксилу, ацилу, ацилокси, аміно, алкіл- або диалкіламіно, амідо, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, ціано, азидо, тіол, іміно, сульфонової кислоти, сульфату, сульфонілу, тіо, сульфінілу, сульфамонілу, складного ефіру, фосфонілу, фосфинілі, фосфорилі, фосфіну, тіоефіру, простого тіоефіру, галогенангідриду, ангідриду, оксиму, гідразину, карбамату, фосфонової кислоти, фосфату, фосфонату, або будь-яких інших різних функціональних груп, які не інгібують біологічної активності сполук за винаходом, або незахищених, або захищених за необхідності, як відомо фахівцях у даній області, наприклад, як обговорюється в роботі Сгеепе, еї аї., РгоїеСіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпеві5, допп УмМіеу апа
Боп5, Тпіга Едйіоп, 1999, яка включена до даного документа посиланням.
Зрозуміло, що терміни, які включають термін "алкіл", такий як "алкілциклоалкіл", "циклоалкіл", "алкіламіно" або "диалкіламіно", включають алкільну групу, визначену вище, пов'язану з іншою функціональною групою, де група пов'язана із сполукою за допомогою останньої групи, що зрозуміло фахівцеві в даній області.
Термін "алкеніл" відноситься до обох типів вуглецевих ланцюгів, нерозгалуженого та розгалуженого, які містять, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. У деяких бо втіленнях, алкенільні групи можуть включати С2-Сго алкенільні групи. В інших втіленнях алкеніл включає С2-С12, С»о-С1о, Со-Св, Со-Свє або Со-С4 алкенільні групи. В одному втіленні кількість подвійних зв'язків становить 1-3, в іншому втіленні алкенілу кількість подвійних зв'язків становить один або два. Інші діапазони подвійних зв'язків вуглець-вуглець також передбачені залежно від положення алкенільного компонента в молекулі. "С2-Сіо-алкенільні" групи можуть включати більш ніж один подвійний зв'язок у ланцюзі. Приклади включають, зокрема, 1- пропеніл, 2-пропеніл, 1-метил-етеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2- метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл;1-пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4- пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, З-метил-1-бутеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2-метил- 2-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-метил-З-бутеніл, 2-метил-З-бутеніл, З-метил-З-бутеніл, 1,1- диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1- етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2- метил-1-пентеніл, З-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2- пентеніл, З-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-З-пентеніл, 3- метил-З-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, З-метил-4- пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-З-бутеніл, 1,2-диметил-1- бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-З-бутеніл, 1,3-диметил-1-бутеніл, 1,3-диметил-2- бутеніл, 1,3-диметил-З3-бутеніл, 2,2-диметил-З-бутеніл, 2,3-диметил-1-бутеніл, 2,3-диметил-2- бутеніл, 2,3-диметил-З-бутеніл, 3,3-диметил-1-бутеніл, 3,3-диметил-2-бутеніл, 1-етил-1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-З-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-З-бутеніл, 1,1,2- триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил-2-метил-1-пропеніл ії 1-етил-2-метил-2- пропеніл. "Алкиніл" відноситься до обох типів вуглецевих ланцюгів, нерозгалуженого та розгалуженого, які містять, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. В одному втіленні алкинілу кількість потрійних зв'язків становить 1-3; в іншому втіленні алкинілу, кількість потрійних зв'язків становить один або два. У деяких втіленнях алкинільні групи включають від
С2-Сго алкинільні групи. В іншому втіленні алкинільні групи можуть включати С2-С12, Сб2-С1о, Со-
Св, С2-Св або С2-Сб4 алкинільні групи. Інші діапазони потрійних зв'язків вуглець-вуглець і кількостей атомів вуглецю також передбачені залежно від положення алкинільного компонента в молекулі. Наприклад, термін "С2-Сто-алкиніл" при використанні у даному документі
Зо відноситься до нерозгалуженої або до розгалуженої ненасиченої вуглеводневої групи, яка містить 2-10 атомів вуглецю і щонайменше, один потрійний зв'язок, такий як етиніл, проп-1-ін-1- іл, проп-2-ін-1-іл, н-бут-1-ін-1-іл, н-бут-1-ін-3-іл, н-но-1-ін-4-іл, н-бут-2-ін-1-іл, н-пент-1-ін-1-іл, н- пент-1-ін-3-іл, н-пент-1-ін-4-іл, н-пент-1-ін-5-іл, н-пент-2-ін-1-іл, н-пент-2-ін-4-іл, н-пент-2-ін-5-іл,
З-метилбут-1-ін-3-іл, З-метилбут-1-ін-4-іл, н-гексо-1-ін-1-іл, н-гекс-1-ін-3-іл, н-гекс-1-ін-4-іл, н-гекс- 1-ін-5-іл, н-гекс-1-ін-б6-іл, н-геко-2-ін-1-іл, н-гекс-2-ін-4-іл, н-геко-2-ін-5-іл, н-гекс-2-ін-6-іл, н-геко-3- ін-1-іл, н-гексо-З-ін-2-іл, З-метилпент-1-ін-1-іл, З-метилпент-1-ін-3-іл, З-метилпент-1-ін-4-іл, 3- метилпент-1-ін-5-іл, 4-метилпент-1-ін-1-іл, 4-метилпент-2-ін-4-іл або 4-метилпент-2-ін-5-іл і таке інше.
Термін "галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено в даному документі, яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Наприклад, С:і-С--галогеналкіл включає, зокрема, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлоретил, 1-брометил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2-хлор-2-фторетил, 2-хлор-2,2- дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, пентафторетил і т. п.
Термін "галогеналкіл" відноситься до алкенільної групи, як визначено в даному документі, яка заміщено одним або декількома атомами галогену.
Термін "галогеналкиніл" відноситься до алкинільної групи, як визначено в даному документі, яка заміщена одним або декількома атомами галогену. "Алкокси" відноситься до алкіл-О-, де алкіл визначений вище. Аналогічно терміни "алкенілокси", "алкинілокси", "галогеналкокси", "галогеналкенілокси", "галогеналкинілокси", "циклоалкокси", "циклоалкенілокси", "галогенциклоалкокси" і "галогенциклоалкенілокси" відносяться до груп алкеніл-О-, алкиніл-О-, галогеналкіл-О-, - О-галогеналкеніл, галогеналкиніл-
С-, -О-циклоалкіл, циклоалкеніл-О-, -О-галоїдциклоалкіл і галогенциклоалкеніл-О-, відповідно, де алкеніл, алкиніл, галогеналкіл, галогеналкеніл, галогеналкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, галоїдциклоалкіл і галогенциклоалкіл визначені вище. Приклади С.і-Св-алкокси включають, зокрема, метокси, етокси, С2гНь-СНгО-, (СНз)2г СНО-, н-бутокси, СеНь- СН (СНз)О-, (СНзрОн-
СНнгО-, (СНз)з3бО-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, З-метилбутокси, 1,1- диметилпропокси-, 1,2-диметилпропокси-, 2,2-диметил-пропокси, 1-етилпропокси, н-гексокси, 1- метилпентокси, 2-метилпентокси, З-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2- 60 диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-
диметилбутокси, 1-етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропоксигрупу, 1,2,2- триметилпропоксигрупу, 1-етил-1-метилпропокси, 1-етил-2-метилпропокси й таке інше.
Термін "алкілтіо" відноситься до алкіл-5-, де алкіл визначений вище. Аналогічно терміни "галогеналкілтіо", "цдциклоалкілтіо" і тому подібні відносяться до галогеналкіл-5- і циклоалкіл-5-, де галогеналкіл і циклоалкіл визначені вище.
Термін "алкілсульфініл" відноситься до алкіл-5(0)-, де алкіл визначений вище. Аналогічно термін "галогеналкілсульфініл" відноситься до галогеналкіл-5(0)-, де галогеналкіл визначений вище.
Термін "алкілсульфоніл" відноситься до алкіл-5(О)»-, де алкіл визначений вище. Аналогічно термін "галогеналкілсульфоніл" відноситься до галогеналкіл-5(0О)»., де галогеналкіл визначений вище.
Термін алкіламіно й диалкіламіно відноситься до алкіл-МН- і (алкіл)2М-, де алкіл визначений вище. Аналогічно, терміни "галогеналкіламіно" відноситься до галогеналкіл-МН-, де галогеналкіл визначений вище.
Терміни "алкілкарбоніл", "алкоксикарбоніл", "алкіламінокарбоніл" і "диалкіламінокарбоніл" відноситься до алкіл-С(0)-, алкокси-С(О)-, алкіламіно-С(0)- і диалкіламіно-С(0)-, де алкіл, алкокси, алкіламіно й диалкіламіно визначені вище. Аналогічно, терміни "галогеналкілкарбоніл", "галогеналкоксикарбоніл", "галогеналкіламінокарбоніл" її "дигалогеналкіламінокарбоніл" відносяться до груп галогеналкіл-С(0)-, галогеналкокси-С(0)-, галогеналкіламіно-С(0)- і дигалогеналкіламіно-С(О)-, де галогеналкіл, галогеналкокси, галогеналкіламіно Й дигалогеналкіламіно визначені вище. "Арил" відноситься до одновалентної ароматичної карбоциклічної групи, що містить від б до 14 атомів вуглецю, що має одне кільце або безліч конденсованих кілець. У деяких втіленнях, арильна група включає Св-Сіо арильні групи. Арильні групи включають, зокрема, феніл, біфеніл, нафтил, тетрагідронафтил, фенілциклопропіл і інданіл. Арильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома компонентами, обраними з галогену, ціано, нітро, гідрокси, меркапто, аміно, алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, галогеналкенілу, галогеналкинілу, галоїдциклоалкілу, галогенциклоалкенілу, алкокси, алкенілокси, алкинілокси, галогеналкокси, галогеналкенілокси-, галогеналкинілокси, циклоалкокси, циклоалкенілокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкенілокси, алкілтіо, галогеналкілтіо, циклоалкілтіо, галогенциклоалкілтіо, алкілсульфінілу, алкенілсульфінілу, алкинілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, галогеналкенілсульфінілу, галогеналкинілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу, алкинілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, галогеналкенілсульфонілу, галогеналкинілсульфонілу, алкіламіно-, алкеніламіно, алкиніламіно, ди(алкіл)аміно, ди(алкеніл) аміно, ди(алкиніл) аміно, або три алкілсилілу.
Термін "аралкіл" відноситься до арильної групи, яка пов'язана з батьківською сполукою за допомогою бірадикального алкеленового містка, (-СНе-)», де п є 1-12 і де "арил" визначений вище. "Гетероарил" відноситься до одновалентної ароматичної групи, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю, переважно від 1 до 10 атомів вуглецю, що має в кільці один або декілька гетероатомів кисню, азоту й сірки, переважно, 1-4 гетероатоми, або 1-3 гетероатоми.
Гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окисненими. Такі гетероарильні групи можуть мати одне кільце (наприклад, піридил або фураніл) або безліч конденсованих кілець за умови, що точка приєднання є гетероарильний атом кільця. Кращі гетероарили включають піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, піроліл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фураніл, тіофеніл, фурил, піроліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл бензофураніл і бензотіофеніл. Гетероарильні кільця можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома компонентами, як описано вище для арилу. "Гетероцикліл", "гетероциклічний" або "гетероцикло" відноситься до повністю насичених або ненасичених циклічних груп, наприклад, до 3-7--ленних моноциклічних або до 4-7-членних моноциклічних; 7-11-членних бициклічних або до 10-15-членних трициклічних кільцевих систем, які містять у кільці один або декілька гетероатомів кисню, сірки або азоту, переважно, 1-4 або 1-
З гетероатоми. Гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені, і гетероатоми азоту необов'язково можуть бути кватернізованими. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатома або до атома вуглецю кільця або кільцевої системи, і вона може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома компонентами, як описано вище для арильних груп. бо Типові моноциклічні гетероциклічні групи включають, зокрема, піролідиніл, піроліл,
піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадиазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2- оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепиніл, азепиніл, 4-піперидоніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-диоксолан і тетрагідро-1,1-диоксотієніл, триазоліл, триазиніл і таке інше.
Типові біциклічні гетероциклічні групи включають, зокрема, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензодиоксоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетра-гідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, циннолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (наприклад, фуро 2, 3-с| піридиніл, фуро ІЗ,2-Б| піридиніл| або фуро (2,3-БІ| піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназол (наприклад, 3, оксо-хіназолініл), тетрагідрохінолініл і подібні.
Типові трициклічні гетероциклічні групи включають карбазоліл, бензидоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і таке інше.
Галоген означає атоми фтору, хлору, брому і йоду. Позначення "галоген" (наприклад, як проілюстровано в терміні галогеналкіл) відноситься до всіх ступенів заміщення від єдиного заміщення до пергалоген заміщення (наприклад, як проілюстровано для метилу у вигляді хлорметилу (-СНоСІ), дихлорметилу (-СНСЇг), трихлорметилу (-ССіз)).
Стереоізомери й поліморфні форми
Фахівцям у даній області зрозуміло, що деякі сполуки усередині композицій за винаходом можуть існувати й бути виділеними у вигляді оптично активних і рацемічних форм. Сполуки, які мають один або декілька хіральних центрів, що включають атом сірки, можуть бути присутні у вигляді одиночних енантіомерів або діастереомерів або у вигляді сумішей енантіомерів і/або діастереомерів. Наприклад, добре відомо, що сполуки, які містять сульфоксидну функціональну групу, необов'язково можуть бути оптично активними й можуть існувати у вигляді одиночних енантіомерів або рацемічних сумішей. Крім того, сполуки в композиції за винаходом можуть включати один або декілька хіральних центрів, які теоретично приводять до одержання ряду оптично активних ізомерів. Там, де сполуки в композиціях за винаходом включають п хіральних
Зо центрів, сполуки можуть включати до 2" оптичних ізомерів. Даний винахід охоплює специфічні енантіомери або діастереомери кожної сполуки, а також суміші різних енантіомерів і/або діастереомерів сполук за винаходом, які мають корисні властивості, описані в даному документі. Оптично активні форми можуть бути отримані, наприклад, шляхом поділу рацемічних форм за допомогою методів селективної кристалізації, синтезу з оптично активних попередників, хірального синтезу, хроматографічного поділу з використанням хіральної стаціонарної фази або за допомогою ферментативного поділу.
Сполуки в композиціях за даним винаходом також можуть бути присутнім у різних твердих формах, таких як різні кристалічні форми або у формі аморфної твердої речовини. Даний винахід охоплює різні кристалічні форми, а також аморфні форми патентоспроможних сполук.
Крім того, сполуки в композиціях за винаходом можуть існувати у вигляді гідратів або сольватів, у яких певні стехіометричні кількості води або розчинника асоційовані з молекулою в кристалічній формі. Композиції за винаходом можуть включати гідрати й сольвати активних агентів.
Солі
Також у рамках даного винаходу розглядаються солі кислот або основ, де це застосовно, для сполук за винаходом, запропонованих у даному документі.
Термін "кислота" припускає всі фармацевтично прийнятні неорганічні або органічні кислоти.
Неорганічні кислоти включають мінеральні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, такі як бромводнева кислота й соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота й азотна кислота.
Органічні кислоти включають фармацевтично прийнятні аліфатичні, аліциклічні й ароматичні карбонові кислоти, дикарбонові кислоти, трикарбонові кислоти, жирні кислоти й сульфокислоти.
В одному втіленні кислот, кислоти являють собою нерозгалужені або розгалужені ланцюги, насичені або ненасичені С1-Сго аліфатичні карбонові кислоти, які необов'язково заміщені галогеном або гідроксильними групами, або Св-С1і2 ароматичні карбонові кислоти. Приклади таких кислот представляють собою вуглекислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, ізопропіоновую кислоту, валеріанову кислоту, оа-гідроксикислоти, такі як гліколева кислота й молочна кислота, хлороцтову кислоту, бензойну кислоту й саліцилову кислоту. Приклади дикарбонових кислот включають щавлеву кислоту, яблучну кислоту, бурштинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту й малеїнову кислоту. Прикладом бо трикарбонової кислоти є лимонна кислота. Жирні кислоти включають усі фармацевтично прийнятні насичені або ненасичені аліфатичні або ароматичні карбонові кислоти, що містять 4- 24 атома вуглецю. Приклади включають масляну кислоту, ізомасляну кислоту, втор-масляну кислоту, лауринову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, олеїнову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту й феніл-стеричну кислоту. Інші кислоти включають глюкуронову кислоту, глікогептонову кислоту й лактобіонову кислоту. Сульфокислоти включають алкіл- і галогеналкілтсульфокислоти й арилсульфокислоти, що включають, зокрема, серед інших метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту й нафталінсульфонову кислоту.
Термін "основа" передбачає всі фармацевтично прийнятні неорганічні або органічні основи, що включають гідроксиди, карбонати або бікарбонати лужних металів або лужноземельних металів. Солі, утворені з такими основами, включають, наприклад, солі лужних і лужноземельних металів, що включають, зокрема, солі літію, натрію, калію, магнію або кальцію.
Солі, утворені з органічними основами, включають звичайні солі вуглеводневих сполук і солі гетероциклічних амінів, які включають, наприклад, солі амонію (МН4»-), солі алкіл- і диалкіламонію й солі циклічних амінів, такі як солі морфоліну й піперидину.
В одному втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ефективну кількість, щонайменше, однієї ізоксазолінової сполуки формули (І) нижче у комбінації з фармацевтично або ветеринарно прийнятним носієм: 5 0-х аль
В іх ЇЇ 8, Зими ве че
В, Аа і
Ті й тд Теря ві
У (), де
А", А?, АЗ, А", А» і А6 незалежно є СЕЗ або М, за умови, що, здебільшого, З з А", А-, АЗ, А", Д»і
АЄ є М;
В', В2 і ВЗ незалежно є СЕ: або М;
УМ є О або 5;
В' Є о алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, алкілциклоалкілом або циклоалкілалкілом, кожний незалежно заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з Ке; причому кожний КК? незалежно є Н, галогеном, алкілом, галогеналкілом, алкокси, галогеналкокси, алкілтіо, галогеналкілтіо, алкілсульфінілом, галогеналкілсульфінілом, алкілсульфонілом, галогеналкілсульфонілом, алкіламіно, диалкіламіно, алкоксикарбонілом, --
СМ або --МО»; причому кожний З незалежно є НН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, алкокси, галогеналкокси, алкілтіо, галогеналкілтіо, алкілсульфінілом, галогеналкілсульфінілом, алкілсульфонілом, галогеналкілсульфонілом, алкіламіно, диалкіламіно, --СМ або --МО»;
В" є Н, алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, алкілциклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкілкарбонілом або алкоксикарбонілом;
А» є НН, ОВ, МАЯ: або (0; або алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, алкілциклоалкілом або циклоалкілалкілом, кожний з яких необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з К"; або
В" ї ЕР, беруть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані з утворенням кільця, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з М, 5 і О, причому зазначене кільце необов'язкове заміщено за допомогою 1-4 замісників, незалежно обраних із групи, яка складається з алкілу, галогену, --СМ, --МО» і алкокси; кожний Кб незалежно є галогеном, алкілом, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, --СМ або --МО»; кожний БК/ незалежно є галогеном; алкілом, циклоалкілом, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, алкіламіно, диалкіламіно, циклоалкіламіно, алкілкарбонілом, алкоксикарбонілом, алкіламінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом,
БО галогеналкілкарбонілом, галогеналкоксикарбонілом, галогеналкіламінокарбонілом, дигалогеналкіламінокарбонілом, гідрокси, --МНг, --СМ або --МО»; або 02;
кожний БЕЗ незалежно є галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкілтіо, галогеналкілтіо, алкілсульфінілом, галогеналкілсульфінілом, алкілсульфонілом, галогеналкілсульфонілом, алкіламіно, диалкіламіно, алюоксикарбонілом, --СМ або --МО»; кожний ЖК? незалежно є сгалогеном, алкілом, галогеналкілом, циклоалкілом, галоїдциклоалкілом, алкокси, галогеналкокси, алкілтіо, галогеналкілтіо, алкілсульфінілом, галогеналкілсульфінілом, алкілсульфонілом, галогеналкілсульфонілом, алкіламіно, диалкіламіно, --СМ, --МО», фенілом або піридинілом;
ВО є Н; або алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, алкілциклоалкілом або циклоалкілалкілом, кожний з яких необов'язково заміщено одним або декількома атомами галогену;
В" Є Н, алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, алкілциклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкілкарбонілом або алкоксикарбонілом;
В? є Н; ОЗ; або алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, алкілциклоалкілом або циклоалкілалкілом, кожний з яких необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з В"; або
А" ї 272, беруть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані з утворенням кільця, що містить 2-6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з М, 5 і О, причому зазначене кільце необов'язкове заміщено за допомогою 1-4 замісників, незалежно обраних із групи, яка складається з алкілу, галогену, --СМ, --МО» і алкокси; 0! є фенільним кільцем, 5-або б-членним гетероциклічним кільцем, або 8-, 9- або 10- членною конденсованою бициклічною кільцевою системою, що необов'язково містить від одного до трьох гетероатомів, обраних з не більш 1 0, не більш 1 5 і не більш З М, де кожне кільце або кільцева система необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з КЗ; кожний з 02 незалежно є фенільним кільцем або 5-або б-членним гетероциклічним кільцем, де кожне кільце необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з Е?;
ОЗ є фенільним кільцем або 5- або 6б-членним гетероциклічним кільцем, де кожне кільце
Ко) необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ЕК»; і п рівне 0, 1 або 2.
В іншому втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ефективну кількість, щонайменше, однієї ізоксазолінової сполуки формули (І) у комбінації з фармацевтично або ветеринарно прийнятним носієм: 5 0-х ль
В іх ЇЇ 2 я З в а
В, А! 1
ТЯ й тоді Тедре ві ке М (), де:
А, Аг, АЗ, Дт, А5 і АЄ незалежно є СЕЗ або М, за умови, що здебільшого З з А", Аг, АЗ, Ая, Аз і
Аб є М;
В', Ве і В? незалежно є СЕ: або М;
М/ є О або 5;
В є Сі-Св алкілом, С2-Св алкенілом, С2Свє алкинілом, Сз-Св циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом або С4-С7 циклоалкілалкілом, кожний незалежно замінено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з Бе; кожний 2 незалежно є Н, галогеном, С1і-Свє алкілом, С1і-Сє галогеналкілом, С1і-Свє алкокси, С1-
Свє галогеналкокси, С:і-Св алкілтіоюо, С:і-Сє галогеналкілтіо, С:і-Свє алкілсульфінілом, С1-Св галогеналкілсульфінілом, Сі-Свє алкілсульфонілом, С--Сє галогеналкілсульфонілом, С1-Св алкіламіно, С2-Сє диалкіламіно, Со-С« алкоксикарбонілом, --СМ або --МО»; кожний З незалежно є Н, галогеном, С.і-Сє алкілом, Сі-Сє галогеналкілом, Сз-Св циклоалкілом, Сз-Свє галогенциклоалкілом, Сі-Свє алкокси, Сі-Сє галогеналкокси, С1-Свє алкілтіо, Сб1-Свє галогеналкілтіо0, Сі-Сє алкілсульфінілом, Сі-Сє галогеналкілсульфінілом, /С1-Св алкілсульфонілом, С1-Сє галогеналкілсульфонілом, С1-Св алкіламіно, Сг-Свє диалкіламіно, -СМ або --МО»;
В є Н, Сі-Св алкілом, С2-Сє алкенілом, С2-Св алкинілом, Сз-Свє циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом, С4-С7 циклоалкілалкілом, С2-С7 алкілкарбонілом або /С2-С7 алкоксикарбонілом;
В? є Н, ОКО, МА": або 0; або Сі-Св алкілом, С2-Св алкенілом, С2-Сє алкинілом, Сз-Св циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом або С4-С7 циклоалкілалкілом, кожний 3 яких необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ЕК"; або
В ї БЕ», разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють кільце, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщено за допомогою 1-4 замісників, незалежно обраних із групи, яка складається з Сі-Сг2 алкілу, галогену, -СМ, -МО» і Сі-С» алкокси; кожний КУ незалежно є галогеном, Сі-Свє алкілом, Сі-Св алкокси, С:-Свє алкілтіо, С1-Св алкілсульфінілом, С1-Сє алкілсульфонілом, -СМ або -МО»; кожний В" незалежно є галогеном; С1і-Свє алкілом, Сз-Свє циклоалкілом, Сі-Сє алкокси, С1-Св алкілтіо, С--Сє алкілсульфінілом, С1і-Свє алкілсульфонілом, Сі-Сє алкіламіно, С2о-Св диалкіламіно,
С3з-Сє циклоалкіламіно, Со-С7 алкілкарбонілом, Со-С7 алкоксикарбонілом, Со-С7 алкіламінокарбонілом, Сз-Со диалкіламінокарбонілом, С2-С7 галогеналкілкарбонілом, С2-С7 галоїдалкоксикарбонілом, С2-С7 галоалкіламінокарбонілом, Сз-Со дигалоалкіламінокарбонілом, гідрокси, -МН»е, -СМ або -МО»; або 02; кожний Е8 незалежно є галогеном, С1і-Св алкокси, С1і-Свє галогеналкокси, С1і-Св алкілтіо, С1-Св галогеналкілтіо, С1-Св алкілсульфінілом, С1-Св галогеналкілсульфінілом, С-Св алкілсульфонілом, С1-Сє галогеналкілсульфонілом, С1-Св алкіламіно-, Сг-Сє диалкіламіно, С2-Са алкоксикарбонілом, -СМ або -МО»; кожний КК? незалежно є сгалогеном, Сі-Св алкілом, Сі-Св галогеноалкілом, Сз-Св циклоалкілом, С1-Сє галогенциклоалкілом, Сі-Свє алкокси, Сі-Сє галогеналкокси, С1і-Св алкілтіо,
Сі-Св галогеналкілтіо, Сі-Св алкілсульфінілом, С:і-Свє галогеналкілсульфінілом, /С1-Св алкілсульфонілом, С1-Сє галогеналкілсульфонілом, С1-Св алкіламіно, Со-Свє диалкіламіно, -СМ, -
МО», фенілом або піридинілом;
ВО є Н; або Сі-Свє алкілом, С2-Сє алкенілом, С2-Свє алкинілом, Сз-Сє циклоалкілом, С4-С7
Зо алкілциклоалкілом або С4-С7 циклоалкілалкілом, кожний з яких необов'язково заміщено одним або декількома галогенами;
А" є Н, Сі-Свє алкілом, С2-Сє алкенілом, С2-Св алкинілом, Сз-Св циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом, С4-С7 циклоалкілалкілом, С2-С7 алкілкарбонілом або /С2-С7 алкоксикарбонілом;
В": є Н; 05; або С:-Свє алкілом, Сг-Сє алкенілом, Сг-Сє алкинілом, Сз-Сє циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом або С4-С7 циклоалкілалкілом, кожний з яких необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з К7"; або
А" В"2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють кільце, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з
М, З і О, де зазначене кільце необов'язково заміщено від 1 до 4 замісників, незалежно обраних із групи, яка складається С:1-Сгалкілу, галогену, -СМ, -МО» і С1-Со алкокси;
ОС є фенільним кільцем, 5-або б-членним гетероциклічним кільцем, або 8-, 9- або 10- членною конденсованою бициклічною кільцевою системою, що необов'язково містить від одного до трьох гетероатомів, обраних з не більш 1 0, не більш 1 5 і не більш З М, де кожне кільце або кільцева система необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з КЗ; кожний з 02 незалежно є фенільним кільцем або 5-або б--ленним гетероциклічним кільцем, де кожне кільце необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з Е?;
ОЗ є фенільним кільцем або 5- або б-членним гетероциклічним кільцем, де кожне кільце необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ЕК»; і п рівне 0, 1 або 2.
В одному втіленні формули (І), М/ є 0. В іншому втіленні УМ є 5.
В іншому втіленні формули (1), А", А-, АЗ, А", А» і АЄ кожний є СКЗ.
В іншому втіленні формули (І), В', В2 і ВЗ кожний є СКЗ.
У ще одному втіленні формули (І), УМ є О і кожний з А", Аг, АЗ, А", А5 і АЄ є СЕЗ.
У ще одному втіленні формули (І), УМ є О; А", Аг, Аз, А", Аз і Аб кожний є СВАЗ; а В', В і ВЗ кожний є СЕЗ.
В іншому втіленні формули (І), А", А-, АЗ, А", Аз і АЄ кожний є СН. 60 В іншому втіленні формули (І), В', В2 і В" кожний незалежно є СК; і К2 є Н, галогеном, С1-Св алкілом або С1-Сє галогеналкілом.
У ще одному втіленні формули (І), А" є Сі-Сз алкілом, необов'язково заміщений одним або декількома з Ве;
В: незалежно є Н, галогеном, С1-Сє галогеналкілом, С1і-Свє галогеналкокси або -СМ; і кожний БЕЗ незалежно є Н, галогеном, Сі-Св алкілом, Сі-Свє галогеналкілом, Сз-Св циклоалкілом, Сз-Св галогенциклоалкілом, С1-Св алкокси, Сі-Свє галогеналкокси, -СМ або -МО».
У ще одному втіленні автори винаходу пропонують м'яку жувальну ветеринарну композицію, що включає ізоксазоілін формули (І), де:
УМ є О або 5; К' є Н або Сів алкілом; К? є -СН»С(О)МНОНоСЕ:; кожний з
А -д2г-АЗ-д-А5-АЄ є СН;
АВ' є С:і-Св алкілом, кожний необов'язково замінено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з Ке;
АВ незалежно є галогеном або С1-Св алкілом; і
В', Ве, і ВЗ незалежно є СН, С-Галогеном, С-С1-Св алкілом, С-С1-Свє галоалкілом, або С-С1-Св алкокси.
В іншому втіленні формули (І), В', В і ВЗ незалежно є СВ;
М/є о;
В" є Н, Сі-Сє алкілом, С2-С7 алкілкарбонілом або С2-С7 алкоксикарбонілом; і
Во є Н, МЕ"В'"? або 0; або Сі-С4 алкілом, С2о-С4 алкенілом, С2-С4 алкинілом, Сз-С4 циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом або С4-С7 циклоалкілалкілом, кожний необов'язково заміщений одним або декількома К"7.
У ще одному втіленні формули (І), К' є С1-Сз алкілом, необов'язково заміщеним галогеном; кожний К- незалежно є Н, СЕз, ОСЕ», галогеном або -СМ; кожний КЗ незалежно є Н, С1-Са алкілом, Сі-С4 галогеналкілом, Сз-Сє циклоалкілом, С1-Са алкокси або -СМ; і кожний К/ незалежно є галогеном, С1-С4 алкілом, С:1-С4 алкокси, Сі-Са алкілтіо, С1-С4 алкілсульфінілом, С1-С4 алкілсульфонілом, С2-Са4 алкілкарбонілом, С2-Сл алкоксикарбонілом, С2-
Со алкіламінокарбонілом, С2-С5 галогеналкілкарбонілом, С2-С5 галогеналкоксикарбонілом, С2-С5 галогеналкіламінокарбонілом, -МН», -СМ або МО2; або О».
Зо У ще одному втіленні формули (І), ЕК" є Н;
В? є Сі-Сх алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома ЕК"; кожний В" незалежно є галогеном або 02; і кожний 02 незалежно є фенілом, піридинілом або тіазолілом.
У ще одному втіленні формули (І), К' є СЕз;
А", Аг, АЗ, Дт, до і АЄ кожний є СЕЗ;
В: є СЕ-; і кожний ЕЗ незалежно є Н, Сі-С«алкілом або -СМ.
В іншому втіленні В: є СН;
В'ї ВЗ кожний є СВ-, де кожний К2 незалежно є галогеном або С1і-Сз галогеналкілом;
А", Аг, АЗ, А", Ао і АЄ кожний є СЕЗ;
ВЗєНн;і п рівне 2.
У ще одному втіленні формули (І), К' є СЕз;
А", Аг, Аз, АТ, Аз і АЄ кожний є СЕЗ;
В: є СН; кожний з В' і ВЗ є СВ; кожний ЕЗ незалежно є Н або С:і-С алкілом; кожний К2 незалежно є галогеном або Сі-Сз ггалогеналкілом;
В'є Н;
БО В? є Сі-Сх алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома ЕК; і
АВ" є С2-С; алкілкарбонілом, С2-С7 алкоксикарбонілом, С2-С7 алкіламінокарбонілом, Сз-Со диалкіламінокарбонілом, С2-С7 галогеналкілкарбонілом, С2-С7 галогеналкоксикарбонілом, С2-С7 галогеналкіламінокарбонілом, Сз-Со дигалогеналкіламінокарбонілом.
У ще одному втіленні формули (І), Е" є СЕз;
А", Аг, АЗ, ДЯ, до і АЄ кожний є СН;
В: є СН; кожний з В' і ВЗ є СВ; кожний К2 незалежно є галогеном або Сі-Сз ггалогеналкілом;
В є Н; 60 В» є Сі-Са алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома К7; і
В" Є С2-С7 алкіламінокарбонілом, Сз-Со диалкіламінокарбонілом, С2-С7 галогеналкіламінокарбонілом або Сз-Се дигалогеналкіламінокарбонілом.
У кращому втіленні пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ізоксазоліновий активний агент формули (І), де:
В' є СЕ»;
М/є о;
А", Ад2, ДЗ, ДІ, до і АЄ кожний є СН;
В є СН;
В' є хлором;
В? є СЕЗ;
В є Н;
В» є СНЕС(О)МНОНСЕ »; і п рівне 2.
В одному втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні ветеринарні композиції, що включають ефективну кількість ізоксазолінової сполуки 1-4-(5-ІЗ-хлор-5-«трифторметил) феніл|- 4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-М-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)аміно|етил|-1- нафталінкарбоксамід (сполука А). Дана сполука має наступну структуру: ч устоїв вс ОМ ле ої Х о, Нм
В КИ
Ес
Сполука А
В інших втіленнях у винаході пропонуються м'які жувальні ветеринарні композиції, що включають ефективну кількість ізоксазолінового активного агента, описаного в
УМО 2009/02451А2 і в 5 2011/0059988, які включені в даний документ посиланням у повному обсязі, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Сполуки загальної формули (ІІ), представлені нижче, описані в О5 2011/0059988 і УМО 2009/02451 А2. я Б осей ще х чо р щей шо І ї я зе чаш ЕЕ | вето, ше Зв Шок у ча й що ! як я й і Я
А
Формула (ІІ)
У ще одному втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні ветеринарні композиції, що включають ефективну кількість сполуки 11-1, описаної в 5 2011/0059988, яка позначена в даному документі як сполука В і має структуру:
ч учстев
ЕзС Оо--к й-е сі Х с Нм
З !
СНз
СІ
Сполука В у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, описаним у даному документі.
У ще одному втіленні винаходу, м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом включають ефективну кількість сполуки (ІІ) або (ІМ), представленої нижче, яка описана в УМО 2011/075591 ії 005 2011/0152312, кожний з яких включений у даний документ посиланням у повному обсязі. В одному втіленні ізоксазолін має структуру формули (ІІІ) або (ІМ), де:
Ві, Ве, Вз, Ва і В5 незалежно є М або С-В»; кожний 27 незалежно є галогеном, гідрокси, аміно, алкілом- або ди(алкіл)аміно, алкілом, циклоалкілом, галогеналкілом, алкенілом, галогеналкілом, алкинілом, галогеналкинілом, алкокси, галогеналкокси, алкілтіо, галогеналкілтіо, К75(0)-, Н5(О)2»-, В;С(0)-, ВВВМС(О)-,
В; ОС(О)-, В7С(О)0-, В;С(О)МВв-, -СМ або -МО:»;
Ві5 і Ківє незалежно є воднем, алкілом, галогеналкілом, тіоалкілом, алкілтіоалкілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, алкенілом, галогеналкілом, алкинілом або галогеналкинілом;
Ве є воднем, галогеном, -СМ, або алкілом, галогеналкілом, алкенілом, галогеналкенілом, алкинілом, галогеналкинілом, циклоалкілом, галоіїдциклоалкілом, алкілциклоалкілом або циклоалкілалкілом, кожний з яких є незаміщеним або заміщено одним або кількома з галогену, гідрокси, аміно, алкіл- або ди (алкіл) аміно, алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, алкенілу, галогеналкенілу, алкинілу, галогеналкинілу, алкокси, галогеналкокси, алкілтіо, галогеналкілтіо,
В;5(0)-, В75(О)2-, В7С(О)-, В7АаМО(О)-, В? ОС(О)-, В7С(О)0-, В;С(О)МАв.-, «СМ або -МО»;
АВ? і Кв незалежно є воднем, алкілом, галогеналкілом, тіоалкілом, алкілтіоалкілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, алкенілом, галогеналкенілом, алкинілом або галогеналкинілом; і р рівне 1, 2 або 3.
В іншому втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні ветеринарні композиції, що включають ефективну кількість, щонайменше, однієї зі сполук 1.001 - 1.025 або 2.001 - 2.018, описаних в М/О 2011/075591 і 005 2011/0152312, представлених у таблицях 1 і 2 нижче, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, описаним у даному документі: що
З
(2; р в вит см в" г в в о т 16 зо в
Формула (ПІ)
Таблиця 1
Сполуки 1.001 - 1.025
Мо. "умів | сіб
ВА СС СЯ ЕИСЯ Ст ННІ НИЖ НИ НОЯ
КИНЕ НЕ ЯКСБІ Ен сти НІ НІЖ ШО 35511 ен я ністю 11
КИНЕ КИ КСЗІ Є ния сти НІ НІ ШІ 501 сна нісжнюю 1311 ет»; 15 Тен етоомнонет яв 1 тя Гени я Пе Те я снеюнненет 11 рес ія ре нене 02031711 то авт 15 вв в сжнею 3111 о» 595 115 вві в стоомнет 11 ес |н|н|ме нім мфсюв 111 мес |н|н|ме німе м |сжнвсь ще
З
7 (2; р ві ві тех в" хх в" о 7
Їх
Формула (ІМ)
Таблиця 2
Сполуки 2.001 - 2.018
Сполу- ІЇСМ5 ми т | (мін) .
Мо. сіб б- | с- С- | с- б- | с- С- | с- ве зво зе 111 б- | с- С- | с- б- | с- С- | с- 2.004 | 3,5-(СЕз)» Н Н М нн Н | СНС(О)МНеоНеСЕ:» | 650 | 1,85 1 б- | с- С- | с- б- | с- С- | с-
З3-СІ,5- б- | с- С- | с- зоною!
З3-СІ,5- б- | с- С- | с- во сю
З3-СІ,5- б- | с- С- | с- б- | 0- | 6- | 0-| С- б- | 0- | 6- | 0-| С- вот | зво: -е 1171 б- | 0- | 6- | 0-| С- б- | 0- | 6- | 0-| С- б- | 0- | 6- | 0-| С- б- | 0- | 6- | 0-| С-
Продовження таблиці 2 ер 151 ТЕТ Тееоеченв| | 1
З3-СІ,5- б- | 0- | 6- | 0-| С- гот)! ов |н|нінонінін| сю 11
З3-СІ,5- б- | 0- | 6- | 0-| С- саме) в |н|нінін|нін| сне
В іншому втіленні м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом можуть включати одну або декілька зі сполук ізоксазолінів, описаних в 05 2010/0254960 А1, 05 2011/0159107, 05 2012/0309620, 05 2012/0030841, 05 2010/0069247, МО 2007/1125984, МО 2012/086462, 5 8,318,757, 5 2011/0144349, 005 8 053 452; 05 2010/0137612, 05 2010/0254959,. 05 2011/152081, МО 2012/089623, МО 2012/089622, 058 119 671; 005 7 947 715; МО 2102/120135,
МО 2012/107533, МО 2011/157748, 005 2011/0245274, 005 2011/0245239, 05 2012/0232026, 05 2012/0077765, 005 2012/0035122, 005 2011/0251247, МО 2011/154433, МО 2011/154434, 5 2012/0238517, 05 2011/0166193, МО 2011/104088, МО 2011/104087, МО 2011/104089, 5 2012/015946, 05 2009/0143410, МО 2007/123855 А2, ОБ 2011/0118212, 005 7951828 8 5 7662972, 05 2010/0137372 АТ, 05 2010/0179194 Аг, 005 2011/0086886 Аг, 05 2011/0059988 АТ, 05 2010/0179195 АТ, 05 7 897 630, 05 7 951 828 і 05 7 662 972, кожний з яких включений у даний документ посиланням у повному обсязі.
Біодоступність активних агентів
Зненацька було виявлено, що композиції за винаходом забезпечують винятково високу біодоступність для системно діючих активних агентів у крові тварини, якій вводяться композиції, протягом декількох годин уведення. Крім того, у деяких втіленнях композиції за винаходом забезпечують винятково тривалу ефективність проти ектопаразитів і/або ендопаразитів, що виявилося несподіваним і дивним стосовно пероральної дозованої форми з негайним вивільненням.
В одному втіленні м'які жувальні композиції за винаходом забезпечують винятково високу біодоступність для системно діючих ізоксазолінових активних агентів. Зненацька висока біодоступність ізоксалинових активних агентів, що досягається композиціями за винаходом, є ключовим чинником у досягненні швидкого початку дії й спостережуваної дуже тривалої ефективності проти ектопаразитів.
Для того щоб композиції за винаходом були ефективні проти ектопаразитів, таких як паразитиформні кліщі й блохи, протягом тривалого періоду часу, ізоксазоліновий активний агент повинен бути присутнім у мінімально ефективній концентрації в плазмі й/або в тканині тварини
Зо протягом цільового періоду часу. Час, протягом якого активний агент залишається в системному кровотоці (за вимірами періоду напівжиття або Ті», період часу, протягом якого відбувається розкладання активного агента наполовину), заснований на внутрішній структурі сполуки й на його поведінці іп мімо. Однак кількість активного агента, який всмоктується в системний кровоток з пероральної дозованої форми, може зазнати значного впливу неактивних допоміжних речовин композиції. Як така, специфічна комбінація неактивних допоміжних речовин у композиції може значно впливати на біодоступність даного активного агента.
Для того щоб активний інгредієнт був легко біодоступним і всмоктувався зі шлунково- кишкової порожнини тварини, активний агент по-перше повинен ефективно вивільнятися із твердої композиції після поглинання. По-друге, у випадку активного агента з низькою водорозчинністю, активний агент повинен підтримуватися в розчині в придатній локалізації в шлунково-кишковій порожнині для усмоктування в кишковий епітелій і в кровоток. На обидва ці фактори може значно впливати комбінація неактивних допоміжних речовин у пероральних дозованих формах.
Добре відомо, що одним з недоліків пероральних дозованих форм є те, що кількість лікарського засобу, який може всмоктуватися із травного тракту в системний кровоток, обмежена. Фактично, добре відомо з літератури, що низька біодоступність є однією із провідних причин того, що нові кандидати лікарських засобів зазнають невдачі в доклінічних і в клінічних дослідженнях, особливо для сполук із низькою водорозчинністю. Сполуки, які досягають слабкої біодоступності, мають тенденцію до наявності слабкого експонування плазми й високої варіабельності між об'єктами, що обмежує їхню терапевтичну застосовність (дивіться М. Наудеп еї ам. Тне Ноай Мар о Огаї! Віоамайабіїйу: ап Іпдивзійа! РегєресСіїме, Ехреп Оріп. Огид Меїаб.
Тохібо!. 2006, 2(4):591-608). Погана біодоступність обмежує вибір лікарських засобів для перорального введення, і в інших випадках повинні бути зроблені значні відступи, щоб взяти до уваги низьку усмоктуваність активного агента. Це відбивається на встановленій мінімальній прийнятній пероральній біодоступності й становить тільки 30 95 для типових програм розробки перорального дозованого лікарського засобу (М. Наудеп еї аї., Іріа.). Крім того, ряд добре відомих людських лікарських засобів, як відомо, мають біодоступність х 20 95 (дивися ЕРавзіпи єї аІ., Віорпагтт. Огид Оізровз. 2011, 32, 1185-209).
В одному втіленні композиції за винаходом, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент, мають винятково стабільні й передбачувані профілі розчинення іп міго залежно від розміру дозованих форм, високий відсоток вивільнення ізоксазолінового активного інгредієнта. В одному втіленні, композиції за винаходом вивільняють, щонайменше, близько 70 95 (мас./мас.) доступного ізоксалінового активного інгредієнта протягом 60 хвилин, згідно з вимірюваннями за допомогою стандартного тесту на розчинення. В інших втіленнях, композиції за винаходом вивільняють, щонайменше, близько 80 95 (мас./мас.) доступного ізоксалінового активного інгредієнта протягом близько 60 хвилин. У ще одному втіленні, композиції за винаходом вивільняють, щонайменше, близько 85 95 (мас./мас.) або близько 90 95 (мас./мас.) доступного ізоксалінового активного інгредієнта протягом близько 60 хвилин.
Передбачувані й стабільні профілі розчинення, що проявляються композиціями за винаходом, незвичайні для жувальних композицій і вказують на виняткову біодоступність іп мімо.
Фігури 1 ії 2 демонструють профілі розчинення 2 грамів м'яких жувальних композицій за винаходом, які зберігали при 25 "С і 60 95 відносної вологості (КН) і при 40 "С і 75 95 КН, відповідно, які відбирали через 1, 2, 3, 6 і 12 місяців. Фігури 1 і 2 демонструють профілі розчинення 2 грамів м'яких жувальних композицій за винаходом, які зберігали при 25"С і 60 95 відносної вологості (КН) і при 40 "С і 75 95 КН, відповідно, які відбирали через 1,2, 3,6 і 12 місяців. Як показано на фігурах, жувальні композиції в кількості 2 грам і в кількості 4 грам демонструють виняткову відтворюваність профілів розчинності навіть після зберігання в умовах прискореної перевірки стабільності. Це демонструє передбачуваний і стабільний профіль вивільнення композицій за винаходом, який є важливим чинником в одержанні спостережуваної несподіваної й дивної біодоступності.
Відповідно до передбачуваного й ефективного профілю розчинення, який проявляється іп міїго, тварини, піддані лікуванню, всмоктують дуже велику частку ізоксазолінового активного агента іп мімо після введення. Таким чином, в одному втіленні композиції за винаходом забезпечують максимальну концентрацію лікарського засобу в плазмі після до близько З годин після введення. В інших втіленнях композиції за винаходом забезпечують максимальну концентрацію лікарського засобу після близько З з половиною годин або після близько 4 годин після введення. Ще в інших втіленнях, композиції за винаходом забезпечують максимальну концентрацію ізоксазоліну в плазмі після близько 4 з половиною годин після введення або після близько 5 годин після введення.
Композиції за винаходом, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент, демонструють зненацька високу біодоступність ізоксазолінового активного агента іп мімо.
Таким чином, в одному втіленні м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом забезпечують, щонайменше, близько 70 95 біодоступності ізоксазолінового активного агента щодо внутрішньовенного дозування. В іншому втіленні винаходу м'які жувальні композиції забезпечують, щонайменше, близько 85 96 або, щонайменше, близько 95 95 біодоступності ізоксазолінового активного агента після введення. У деяких втіленнях, біодоступність ізоксазолінового активного агента з патентоспроможних жувальних композицій становить навіть до близько 100 95 щодо внутрішньовенного введення активного агента.
Ці рівні біодоступності ізоксазолінового активного агента, що має низьку водорозчинність, з м'якої жувальної ветеринарної композиції, виявилися дивно й зненацька високими. Хоча винятково висока біодоступність композицій викликана частково фізико-хімічними властивостями ізоксазолінових активних агентів, високий рівень, спостережуваний при споживанні жувальних композицій за винаходом, робиться можливим завдяки присутності й комбінації неактивних допоміжних речовин, які гарантують повне й передбачуване розчинення композиції й зберігають активні агенти в розчині в травному тракті тварини. Значний ефект неактивних допоміжних речовин композицій за винаходом, на біодоступність ізоксазолінового активного агента, демонструється за допомогою Фігури 5. Даний графік порівнює концентрацію ізоксазолінового активного агента (сполука А), що доставляється з м'яких жувальних композицій за винаходом, розроблених для доставки 20 мг/кг і 40 мг/кг маси тіла, із уведенням розчину активного агента в поліетиленгліколі/спирті в концентрації 25 мг/кг маси тіла. На фігурі показано, що м'які жувальні композиції за винаходом забезпечують значно вищий рівень у бо плазмі, навіть при дозуванні дуже низького рівня у порівнянні з розчином активного агента (20 мг/кг жувальної композиції в порівнянні з 25 мг/кг розчину). Це є особливо дивним, тому що жувальні композиції представлені у формі твердої речовини, яка повинна розпадатися й повністю вивільняти й розчиняти активний агент для ефективного усмоктування під час поглинання. Можна було б очікувати одержання розчину для забезпечення більш високої біодоступності, тому що активний агент повністю розчиняється при введенні. Значно вища біодоступність, що досягається з жувальних композицій за винаходом, є очевидним результатом неактивних допоміжних речовин у композиції, а не природної проникності активного агента, тому що використовується та сама активна речовина.
Дивно висока біодоступність ізоксазолінових активних агентів у пероральних ветеринарних композиціях за винаходом значно сприяє швидкому початку дії й винятково тривалої ефективності проти паразитиформних кліщів і бліх. Таким чином, у деяких втіленнях здатність композицій до безпечного й передбачуваного досягнення цільової концентрації ізоксазолінового активного агента в кровотоку без дозування дуже високого рівня сполуки тварині разом з часом утримання активного агента в кровотоку приводить до чудового контролю над ектопаразитами, включаючи строк до близько 90 днів або більше для бліх. Цей строк ефективності від однократного введення пероральної дозованої форми негайного вивільнення є унікальним і разючим.
В іншому втіленні м'які жувальні композиції за винаходом можуть забезпечувати винятково високу й несподівану біодоступність паразитицидних активних агентів, які активні проти ендопаразитів. Таким чином, в одному втіленні м'які жувальні композиції за винаходом можуть забезпечувати біодоступність, щонайменше, близько 70 95 щодо внутрішньовенного дозування паразитицида, обраного із групи, яка складається з активного агента-макроциклічного лактону, бензімідазолового агента, що включає тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, альбендазол, триклабендазол і фебантел; левамізолу, пірантелу, морантелу, клозантелу, клорсулону, аміноацетонітрильного активного агента й арилоазол-г2-іл ціаноетиламіно активного агента. В іншому втіленні м'які жувальні композиції за винаходом можуть забезпечувати біодоступність, щонайменше, близько 80 956, щонайменше, близько 85 95 або, щонайменше, близько 90 95 щодо внутрішньовенного дозування паразитицида, обраного з макроциклічного лактонового активного агента, бензімідазольного агента, що включає
Ко) тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел; левамізолу, пірантелу, морантелу, клозантелу, клорсулону, аміноацетонітрильного активного агента й арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активного агента.
Ектопаразитицидні композиції
Зненацька було виявлено, що м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом, які включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент і фармацевтично прийнятний носій, які підходять для перорального введення тварині, безпечні й ефективні проти широкого спектра ектопаразитів протягом тривалого періоду часу. Наприклад, в одному втіленні винаходу м'які жувальні композиції за винаходом забезпечують захист із ефективністю, щонайменше, 90 95 проти бліх (С. теє) протягом, щонайменше, 30 днів або, щонайменше, 36 днів, що виміряне проти неопрацьованих контролів згідно зі способами, описаними в прикладах. В іншому втіленні м'які жувальні композиції винаходу забезпечують, щонайменше, 90 95 ефективність проти бліх протягом, щонайменше, 44 днів або, щонайменше, 58 днів.
У деяких втіленнях винаходу композиції за винаходом, що включають щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент, забезпечують високий рівень ефективності проти бліх протягом періоду часу, що перевищує 60 днів. Наприклад, в одному втіленні композиції винаходу забезпечують ефективність, щонайменше, 90 95 проти бліх протягом, щонайменше, 72 днів. В інших втіленнях композиції винаходу забезпечують ефективність, щонайменше, 90 95 проти бліх протягом, щонайменше, 79 днів, протягом, щонайменше, 86 днів, або навіть протягом, щонайменше, 93 днів. В інших втіленнях дуже довго діючі пероральні композиції винаходу забезпечують ефективність, щонайменше, 90 95 проти бліх протягом, щонайменше, близько 100 днів, щонайменше, близько 107 днів або навіть, щонайменше, близько 114 днів.
У ще одному втіленні м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент, забезпечують ефективність, щонайменше, 95 95 проти бліх (С. їТеїїз) протягом, щонайменше, близько 30 днів або, щонайменше, близько 36 днів. У ще одному втіленні м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом забезпечую ефективність, щонайменше, близько 95 95 протягом, щонайменше, близько 44 днів, щонайменше, близько 58 днів або протягом, щонайменше, близько 72 днів. Ще в інших втіленнях дуже довго діючі пероральні композиції за винаходом забезпечують ефективність, щонайменше, 95 95 протягом, щонайменше, близько 79 днів, щонайменше, близько 86 днів або 60 навіть близько 93 днів.
У ще одному втіленні винаходу м'які жувальні композиції що включають ефективну кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента, забезпечують ефективність проти бліх близько 100 95 протягом, щонайменше, близько 23 днів, щонайменше, близько 30 днів або, щонайменше, близько 36 днів. Ще в інших втіленнях композиції винаходу забезпечують ефективність, щонайменше, 100 95 проти бліх протягом, щонайменше, близько 44 днів, протягом, щонайменше, близько 58 днів, або протягом, щонайменше, близько 72 днів.
В іншому втіленні винаходу м'які жувальні ветеринарні композиції, що включають ізоксазоліновий активний агент, забезпечують ефективність проти паразитиформних кліщів, щонайменше, близько 90 95 (включаючи, зокрема, ЮептасСепіог магіабіїв, Їходе5 5Сарпшіагів,
Атріуотта атегіСапит, ВНіріСерпа|в5 запдиіпеци5, Іходе5 гіСсіпи5, ОеппасСепіог гейСшіайв5 і
Їходе5 ПпПоїоСусСіи5) протягом, щонайменше, близько 30 днів або протягом, щонайменше, близько 36 днів. У ще одному втіленні м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, близько 95 95 протягом, щонайменше, близько 23 днів, щонайменше, близько 30 днів або протягом, щонайменше, близько 36 днів.
У деяких втіленнях дуже довго діючі пероральні ветеринарні композиції за винаходом, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент, забезпечують ефективність проти деяких видів паразитиформних кліщів, щонайменше, близько 90 95 протягом, щонайменше, близько 44 днів, щонайменше, близько 58 днів або навіть близько 72 днів. В інших втіленнях пероральні ветеринарні композиції за винаходом забезпечують ефективність проти деяких видів паразитиформних кліщів, щонайменше, на близько 90 95 протягом, щонайменше, близько 79 днів, протягом, щонайменше, близько 86 днів, протягом, щонайменше, 93 днів, протягом, щонайменше, близько 100 днів або навіть протягом, щонайменше, 107 днів. У деяких втіленнях пероральні композиції за винаходом забезпечують ефективність проти паразитиформних кліщів, щонайменше, близько 95 95 протягом, щонайменше, близько 44 днів, протягом, щонайменше, близько 58 днів, або протягом, щонайменше, близько 72 днів або протягом, щонайменше, близько 79 днів. У деяких інших втіленнях композиції за винаходом будуть забезпечувати ефективність проти деяких видів паразитиформних кліщів, щонайменше, 9595 протягом, щонайменше, близько 100 днів або навіть протягом, щонайменше, близько 107 їй (наприклад, проти 0. магіабіїї5). В інших втіленнях
Зо композиції за винаходом будуть забезпечувати навіть ефективність близько 100 95 проти деяких видів паразитиформних кліщів протягом, щонайменше, близько 93 днів, протягом, щонайменше, близько 100 днів, або протягом, щонайменше, близько 107 днів. Цей дуже високий рівень ефективності проти паразитиформних кліщів для таких тривалих періодів часу від пероральної дозованої форми є разючим і не має прецеденту серед пероральних дозованих форм із негайним вивільненням. Крім того, пероральні композиції за винаходом виявилися раптом ефективними проти важких для контролю паразитиформних кліщів, що включають
Атбріуотіта атегіСапит і інших.
Було виявлено, що м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент дуже швидко починають діяти проти паразитів, які шкодять тваринам. Наприклад, у деяких втіленнях винаходу м'які жувальні ветеринарні композиції за винаходом забезпечують ефективність, щонайменше, близько 15 95, щонайменше, близько 20 95 або щонайменше, близько 30 95 проти бліх (С. Теїї5) усього через близько 30 хвилин після введення тварині в порівнянні з неопрацьованими контролями згідно з вимірюваннями за допомогою методів, описаних у прикладах.
В інших втіленнях, м'які жувальні композиції за винаходом забезпечують ефективність, щонайменше, близько 30 95, щонайменше, близько 40 95 або, щонайменше, близько 50 95 проти бліх усього через близько 4 години після введення. В інших втіленнях, композиції за винаходом забезпечують ефективність, щонайменше, близько 50 95, щонайменше, близько 60 95 або, щонайменше, близько 70 95 проти бліх усього через близько 8 годин після введення тварині. В інших втіленнях, композиції за винаходом забезпечують ефективність, щонайменше, близько 85 965, щонайменше, близько 90 95, щонайменше, близько 98 95 через близько 12 годин після введення композиції тварині. Цей зненацька швидкий початок дії ефективності є дуже важливим для ефективно підданих лікуванню тварин із установленими важкими ектопаразитними зараженнями.
Як правило, ізоксазолінові активні агенти можуть бути присутніми у композиції в концентрації від близько 0,1 до близько 40 95 (мас./мас.). В іншому втіленні концентрація ізоксазолінових активних агентів становить близько від 0,1 до близько 30 95 (мас./мас.). У деяких втіленнях винаходу ізоксазолінові активні агенти присутні в композиції в концентрації від близько 1 до близько 25 95 (мас./мас.), від близько 1 до близько 20 95 (мас./мас.), від близько 1 60 до близько 10 95 (мас./мас.), від близько 1 до близько 5 95 (мас./мас.), або від близько 1 до близько З 95 (мас./мас.). Ще в інших втіленнях ізоксазолінові активні агенти присутні в композиції в концентрації від близько 0,1 до близько 5 95 (мас./мас.), від близько 0,5 до близько 95 (мас./мас.), від близько 0,5 до близько З 95 (мас./мас.), або від близько 1 до близько З 95 (мас./мас.). В інших втіленнях ізоксазолінові активні агенти присутні в концентрації від близько З 5 до близько б 95 (мас./мас.), або від близько 5 до 10 95 (мас./мас.). В інших втіленнях, ізоксазоліновий активний агент присутній у композиції у відносно більш високій концентрації в дозованій формі, включаючи від близько 5 95 (мас./мас.) до близько 15 95 (мас./мас.), від близько 10 95 (мас./мас.) до близько 20 95 (мас./мас.), від близько 10 95 (мас./мас.) до близько 15
Фо (мас./мас.) або від близько 15 95 (мас./мас.) до близько 25 95 (мас./маб.).
Деякі дозовані одиниці можуть містити від близько 0,5 мг до близько 2000 мг, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента або ізоксазолінових активних агентів. В одному втіленні ізоксазоліновий активний агент присутній у композиції в кількості від близько 1 мг до близько 200 мг. Більш часто ізоксазоліновий активний агент присутній у кількості від близько 1 мг до близько 150 мг або від близько 10 мг до близько 150 мг на жувальну одиницю. У деяких втіленнях кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента в дозованій одиниці становить від близько 5 мг до близько 50 мг, від близько 1 мг до близько 30 мг, або від близько 5 мг до близько 30 мг. В інших втіленнях кількість щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента в дозованій одиниці за винаходом становить від близько 1 мг до близько 20 мг або від близько 1 мг до близько 15 мг. В інших втіленнях дозовані одиниці будуть містити від близько 50 мг до близько 150 мг, від близько 50 мг до близько 100 мг, або від близько 75 мг до близько 140 мг, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента.
В інших втіленнях кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента буде становити від близько 100 мг до близько 2000 мг на дозовану одиницю. Більш часта кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента в дозованій одиниці буде становити від близько 100 мг до близько 1500 мг, від близько 100 мг до близько 1000 мг або від близько 500 мг до близько 1200 мг на дозовану одиницю.
Додаткові Активні Агенти
В іншому аспекті винаходу пропонуються пероральні ветеринарні композиції, що включають м'які жувальні композиції й жувальні таблетовані композиції, які включають один або декілька додаткових системно діючих активних агентів. Активні агенти, які можуть бути включені в композицію, можуть бути з різних класів системно діючих паразитицидів і можуть бути включені в пероральні ветеринарні композиції за винаходом індивідуально або в комбінації з ізоксазоліновим активним агентом і/або з іншими системно діючими ектопаразитицидами, що включають, зокрема, один або декілька спінозинів або спінозоїдів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька арилпіразолів і один або декілька неонікотиноїдів. Коли композиції включають комбінацію системно діючого ендопаразитицидного агента в комбінації з ектопаразитицидним агентом, що включають, зокрема, ізоксазоліновий активний агент, композиції будуть ефективні проти ендопаразитних і ектопаразитних інфекцій і інфестацій.
В одному втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент у комбінації, щонайменше, з одним іншим системно діючим активним агентом, який активний проти ендопаразитів, (|і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. В іншому втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент, у комбінації, щонайменше, з одним системно діючим активним агентом, який активний проти ектопаразитів, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
У деяких втіленнях, додаткові активні агенти, об'єднані з ізоксазоліновим активним агентом, можуть включати, зокрема, акарициди, антигелмінтики, інсектициди й інші паразитициди різних класів, представлені в даному документі.
В іншому втіленні м'які жувальні композиції також можуть включати ветеринарні терапевтичні агенти. Ветеринарні фармацевтичні агенти, які можуть бути включені в композиції за винаходом, добре відомі в даній області (див., наприклад, Ріштр' Меїегіпагу Огид Напароок,
Бі" Еайоп, єа. бопаїд С. Рішть, ВіаСКмжеї! Рибіїзпіпа, (2005) ог Тне МегСК Меїегіпагу Мапиаї, 91"
Еайоп, (дапиагу 2005)) і включають, без обмеження перерахованим, акарбозу, ацепромазин малеат, ацетамінофен, ацетазоламід, ацетазоламід натрію, оцтову кислоту, ацетогідроксамову кислоту, ацетилцистеїн, ацитретин, ацикловір, альбендазол, альбутерол сульфат, альфентаніл, алопуринол, алпразолам, альтреногест, амантадин, амікацин сульфат, амінокапронову кислоту, амінопентамід гідросульфат, амінофілін/теофілін, аміодарон, амітриптилін, амлодипін безилат, хлорид амонію, молібденат амонію, амоксицилін, клавуланат калію, амфотерицин В дезоксихолат, амфотерицин В на основі ліпідів, ампіцилін, ампроліум, антациди (пероральні), бо антивенін, апоморфін, апраміцин сульфат, аскорбінову кислоту, аспарагіназу, аспірин,
атенолол, атіпамезол, атракуріум безилат, атропіну сульфат, ауранофін, ауротіоглюкозу, азаперон, азатіоприн, азитроміцин, баклофен, барбітурати, беназеприл, бетаметазон, бетанхол хлорид, бісакодил, саліцилат вісмуту, блеоміцин сульфат, болденон ундециленат, броміди, бромокриптин мезилат, буденозид, бупренорфін, буспірон, бусульфан, буторфанол тартрат, каберголін, кальцитонін лосося, кальцитрол, солі кальцію, каптоприл, карбеніцилін інданіл натрій, карбімазол, карбоплатин, карнітин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолін натрію, цефіксим, клорсулон, цефоперазон натрію, цефотаксим натрію, цефотетан динатрію, цефокситин натрію, цефподоксим проксетил, цефтазідим, цефтіофур натрію, цефтіофур, цефтриаксон натрію, цефалексин, цефалоспорини, цефапірин, вугілля (активоване), хлорамбуцил, хлорамфенікол, хлордіазепоксид, хлордіазепоксид /- клідиній бромід, хлоротіазид, хлорфенірамін малеат, аміназин, хлорпропамід, хлортетрациклін, хоріонічний гонадотропін (ХГЧ), хром, циметідин, ципрофлоксацин, цізаприд, цисплатин, цитрат солі, кларитроміцин, клемастин фумарат, кленбутерол, кліндаміцин, клофазимін, кломіпрамін, клоназепам, клофелін, клопростенол натрію, клоразепат дикалію, клорсулон, клоксацилін, кодеїну фосфат, колхіцин, кортикотропін (АКТГ), косинтропін, циклофосфамід, циклоспорин, ципрогептадин, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин/актиноміцин О, дальтепарин натрію, даназол, дантролен натрію, дапсоном, декоквінат, дефероксамін мезилат, деракоксиб, деслорелін ацетат, десмопресин ацетат, дезоксикортикостерон півалат, детомідин, дексаметазон, декспантенол, дексразоксан, декстран, діазепам, діазоксид (пероральний), дихлорфенамід, диклофенак натрію, диклоксацилін, діетилкарбамазин цитрат, діетилстилбестрол (0ОЕ5), дифлоксацин, дігоксин, дигідротахістерол (ОНТ), дилтіазем, дименгідринат, димеркапрол/ВАЇ, диметилсульфоксид, динопрост трометамін, дифенілгідрамін, дизопірамід фосфат, добутамін, докузат/юо55, доласетрон мезилат, домперидон, допамін, дорамектин, Доксапрам, доксепін, доксорубіцин, доксициклін, едетат кальцію динатрію кальцію ЕДТА, едрофоній хлорид, еналаприл/еналаприлат, еноксапарин натрію, енрофлоксацин, сульфат ефедрин, адреналін, епоетин/еритропоетин, еприномектин, епсипрантел, еритроміцин, есмолол, естрадіол ципіонат, етакринову кислоту/етакринат натрію, етанол (спирт), етидронат натрію, етодолак, етомідат, агенти евтаназії м/фенобарбітал, фамотидин, жирні кислоти (незамінні/омега), фелбамат, фентаніл, сульфат заліза, філграстим,
Зо фінастерид, фіпроніл, флорфенікол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизон ацетат, флумазеніл, флуметазон, флуніксин меглумін, фторурацил (5-ФУ), флуоксетин, флутиказону пропіонат, флувоксамін малеат, фомепізол (4-МР), фуразолідон, фуросемід, габапентин, гемцитабін, гентаміцин сульфат, глімепірид, гліпізид, глюкагон, глюкокортикоїдні агенти, глюкозамін/хондроїтин сульфат, глутамін, глібенкламід, гліцерин (пероральний), глікопіролат, гонадорелін, гризеофульвін, гвайфенезин, галотан, гемоглобін глутамер-200 (ОХ ОВІМФЕХВ), гепарин, гідроксиетилкрохмал, гіалуронат натрію, гідразалін, гідрохлоротіазид, гідрокодон бітартрат, гідрокортизон, гідроморфон, гідроксисечовину, гідроксизин, іфосфамід, імідаклоприд, імідокарб дипропінат, імпенем-циластатин натрію, іміпрамін, інамріон лактат, інсулін, інтерферон альфа-2а (людський рекомбінантний), йодид (натрію/калію), сироп іпекакуани, іподат натрію, декстран заліза, ізофлуран, ізопротеренол, ізотретиноїн, ізоксуприн, ітраконазол, івермектин, каолін/пектин, кетамін, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамін, лактулоза, лейпроліда, левамізол, леветирацетам, левотироксин натрію, лідокаїн, лінкоміцин, ліотиронін натрію, лізиноприл, ломустин (ССМІШ), луфенурон, лізин, магній, маніт, марбофлоксацин, мехлоретамін, меклізин, меклофенамову кислоту, медетомідин, тригліцериди із середньою довжиною ланцюга, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, меларсомін, мелатонін, мелоксикан, мелфалан, меперідин, меркаптопурин, меропенем, метформін, метадон, метазоламід, уротропін мигдально-кислий/гіпурат, метимазол, метіонін, метокарбамол, метогекситал натрію, метотрексат, метоксифлуран, метиленовий синій, метилфенідат, метилпреднізолон, метоклопрамід, метопролол, метронідазол, мексилетин, міболерлон, мідазолам мілбеміциноксим, мінеральну олію, міноциклін, мізопростол, мітотан, мітоксантрон, морфіну сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканосат, напроксен, наркотичні (опіатні) агоністи анальгетики, неоміцин сульфат, неостигмін, ніацинамід, нітазоксанід, нітенпірам, нітрофурантоїн, нітрогліцерин, нітропрусид натрію, нізатидін, новобіоцин натрію, ністатин, октреотиду ацетат, олсалазин натрію, омепрозол, ондансетрон, опіатів протипоносні, орбіфлоксацин, оксацилін натрію, оксазепаму, оксибутинін хлориду, оксиморфон, окситетрациклін, окситоцин, памідронат динатрію, панкреліпази, панкуроній бромід, паромоміцин сульфат, парозетин, пеніциламін, пеніциліни, пеніцилін б, пеніцилін М калію, пентазоцин, фенобарбітал натрію, пентозанполісульфат натрію, пентоксифилін, перголід мезилат, фенобарбітал, феноксибензамін, фенілбутазон, фенілефрин, фенілпропаноламін, бо фенітоїн натрію, феромони, парентерал фосфат, фітонадіон/вітамін К-1, пімобендан, піперазин,
пірліміцин, піроксикам, полісульфатовані глікозаміноглікани, поназурил, хлорид калію, пралідоксим хлорид, празозин, преднізолон/преднізон, примідон, прокаїнамід, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелін бромід, ін'єкції Ргоріопірасіегічт аспе5, пропофол, пропранолол, протаміну сульфат, псевдоефедрин, рзуййшт Пуагорпййс птисійоіЗ, піридостигмін бромід, піриламін малеат, піриметамін, хінакрин, хінідин, ранітідин, рифампіцин, 5-аденозил-метіонін (ЗАМе), фізіологічний розчин/гіперосмотичне проносне, селамектин, селегілін/і-депреніл, сертралін, севеламер, севофлуран, сілімарин/розторопша, бікарбонат натрію, натрію полістиролу сульфонат, стібоглюконат натрію, сульфат натрію, тіосульфат натрію, соматотропін, соталол, спектиноміцин, спіронолактон, станозолол, стрептокіназа, стрептозоцин, димеркаптосукцинову кислоту, хлорид сукцинілхолін, сукральфат, суфентаніл цитрат, сульфохлорпіридазин натрію, сульфадіазин/триметроприм, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфадиметоксин, сульфадиметоксин/ометоприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалін, тербенафлін, сульфат тербуталіну, тестостерон, тетрациклін, тіацетарсамід натрію, тіамін, тіогуанін, тіопентал натрію, тіотепа, тіреотропін, тіамулін, тікарцилін динатрію, тілетамін/золазепам, тілмоксин, тіопронін, тобраміцин сульфат, токаїнід, толазолін, толфенамову кислоту, топірамат, трамадолу, трімцинолон ацетонід, триентин, трилостан, тримепраксин тартрат м/преднізолон, трипеленамін, тілозин, урдосіол, вальпроєву кислоту, ванадій, ванкоміцин, вазопресин, векуронію бромід, верапаміл, сульфат вінбластину, вінкристин сульфат, вітамін Е/селен, варфарин натрію, ксилазин, йохімбін, зафірлукаст, зідовудин (АТ), ацетат цинку/сульфат цинку, зонісамід і їх суміші.
В одному втіленні винаходу в пероральні ветеринарні композиції за винаходом можуть бути включені арилпіразольні сполуки, такі як фенілпіразоли. Арилпіразоли відомі в даній області й підходять для комбінації з ізоксазоліновими сполуками в м'яких жувальних композиціях за винаходом. Приклади таких арилпіразольних сполук включають зокрема сполуки, описані в
Патентах США Мо. 6 001 384; 6 010 710; 6 083 519; 6 096 329; 6 174 540; 6 685 954, 6 998 131 і 7 759 381 (кожний з яких включений у даний документ посиланням). Особливо кращий арилпіразольний активний агент є фіпроніл. В одному втіленні арилпіразол може бути включений у м'які жувальні композиції в комбінації з одним або декількома ізоксазоліновими активними агентами, одним або декількома макроциклічними лактонами, однією або декількома сполуками спінозину, однією або декількома сполуками спінозоїду, з бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами, одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдами або одним або кількома арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активними агентами або з їхньою комбінацією.
В іншому втіленні винаходу в композиції за винаходом можуть бути включені один або кілька макроциклічних лактонів або лактамів, які діють у якості акарициду, антигельмінтного агента й/"або інсектициду. Активні агенти-макроциклічні лактони є дуже потужними й можуть бути включені в композиції індивідуально або в комбінації з одним або декількома ізоксазліновими активними агентами, однією або декількома сполуками спінозину, однією або декількома сполуками спінозоїду, з бензімідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами, одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активними агентами або з їх комбінацією. Крім того, в одному втіленні, пероральні ветеринарні композиції за винаходом можуть включати комбінацію двох або декількох макроциклічних лактонових активних агентів, індивідуально або в комбінації з іншими системно діючими активними агентами. Щоб уникнути сумнівів, термін "макроциклічний лактон" при використанні в даному документі включає як природні, так і напівсинтетичні сполуки авермектину й мілбеміцину.
Макроциклічні лактони, які можуть використовуватися в композиціях за винаходом, включають, зокрема, природно отримані сполуки авермектинів (наприклад, включаючи компоненти, позначені як Аза, А:б, Ага, Аг, Ва, В.Б, Вга і В2б) і мілбеміцину, напівсинтетичні авермектини й мілбеміцини, сполуки авермектин моносахариду й авермектин аглікону.
Приклади сполук макроциклічних лактонів, які можуть використовуватися в композиціях, включають, зокрема, абамектин, димадектин, дорамектин, емамектин, еприномактин, івермектин, латідектин, лепімектин, селамектин, МІ--1,694,554 і мілбеміцини, що включають, зокрема, мілбемектин, мілбеміцин О, мілбеміцин Аз, мілбеміцин Ай, мілбеміцин оксим, моксидектин і немадектин. Також включені 5-оксо й 5-оксим похідні зазначених авермектинів і мілбеміцинів.
Сполуки макроциклічних лактонів відомі в даній області й можуть бути легко отримані 60 комерційно або за допомогою методів синтезу, відомих у даній області. Посилання зроблене на широко доступну технічну й комерційну літературу. Для авермектинів, івермектину й абамектину посилання може бути зроблене, наприклад, на роботу "Імегтесіїп апа Аратесіїп", 1989, Бу М.Н.
Еізспег апа Н. Мгогік, Умійат С. Сатррбеї, опубліковано 5ргіпдег Мегіад., або АІреге-5спопбега еї ам. (1981), "Амептесіїпв Бігисіцге ОЮеїептіпайоп", уд. Ат. Сет. 5бос., 103, 4216-4221. Для дорамектину можна порадити "Меїегіпагу Рагазйоіоду", мої. 49, Мо. 1, Ушу 1993, 5-15. Для мілбеміцинів можна зробити посилання серед іншого на Оаміє5 Н.О. еї аї!., 1986, "Амегтесіїп5 апа Міїретусіпв", Маї. Ргод. Нер., 3, 87-121, Мго?гік Н. еї аї., 1983, Зупіпевів ої Міїретусіпв їот
Ауептесіїп5, Теігапеагоп Іі ей., 24, 5333-5336, Патент США Мо. 4,134,9731ЕР 0 677 054, кожний з яких включений у даний документ посиланням.
Структура авермектинів і мілбеміцинів тісно пов'язана, наприклад, шляхом загального комплексного 16-ч-ленного макроциклічного лактонового кільця. Натуральні продукти авермектинів розкриті в Патенті США Мо. 4 310 519, і сполуки 22,23-дигідро авермектину розкриті в Патенті США Мо. 4 199 569. Також згадані серед інших Патентах США Мо. 4 468 390, 5 824 653, ЕР 0 007 812 А1, Патентна специфікація Великобританії 1 390 336, ЕР 0 002 916, їі
Патент Нової Зеландії Мо. 237 086. Природні мілбеміцини описані в Патенті США Мо. З 950 360, а також у різних посиланнях, процитованих в "пе Мегск Іпаєх" 12" єд., 5. Видамаїгі, Ед., МегскК 5
Со., Іпс. УУпійепоизе еіайоп, Мем/ Зегзеу (1996). Латідектин описаний в "ІпіегпайопаїЇ
Мопргоргівїагу Матез їог Рпагтасецшіїса! Зиреїтапсевз (ІММ)", ММНО Огид Іптоптаїоп, мої. 17, по. 4, рр. 263- 286, (2003). Напівсинтетичні похідні цих класів сполук добре відомі в даній області й описані в Патентах США Мо. 5 077 308, 4 859 657, 4 963 582, 4 855 317, 4 871 719, 4 874 749,4 427 663, 4 310 519, 4 199 569, 5 055 596, 4 973 711,4 978 677, 4 920 1481 ЕР 0 667 054, кожний з яких включений у даний документ посиланням.
В одному втіленні, пероральні ветеринарні композиції за винаходом, які включають м'які жувальні композиції і жувальні таблетовані композиції включають ефективну кількість, щонайменше, одного абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латідектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину 0, мілбеміцину
Аз, мілбеміцину Аз, мілбеміцин оксиму, моксидектину або немадектину або їх комбінації. В іншому втіленні, у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ефективну кількість, щонайменше, одного абамектину, емамектину, еприномектину,
Зо івермектину, дорамектину або селамектину або їх комбінації У ще одному втіленні м'які жувальні композиції ветеринарні композиції за винаходом включають ефективну кількість, щонайменше, одного з івермектину, мілбемектину, мілбеміцин оксиму або моксидектину, або їх комбінації.
В іншому втіленні пропонуються пероральні ветеринарні композиції, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент у комбінації з абамектином, димадектином, дорамектином, емамектином, еприномектином, івермектином, латідектином, лепімектином, селамектином, мілбемектином, мілбеміцином 0, мілбеміцином Аз, мілбеміцином Ах, мілбеміцин оксимом, моксидектином або немадектином або їх комбінацією. У ще одному втіленні пропонуються пероральні ветеринарні композиції що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент у комбінації з абамектином, емамектином, еприномектином, івермектином, дорамектином або селамектином або з їхньою комбінацією.
У ще одному втіленні пропонуються м'які жувальні ветеринарні композиції, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент формули (І), формули (ІІ), формули (ІІІ) або формули (ІМ) у комбінації з ефективною кількістю івермектину, мілбемектину, мілбеміцину, мілбеміцин оксиму або моксидектина або їх комбінації.
В іншому втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ефективну кількість, щонайменше, однієї зі сполуки А, сполуки В, сполуки 1.001 - 1.025 або сполуки 2.001 - 2.018 у комбінації з ефективною кількістю абамектину, димамектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латідектину,лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину 0, мілбеміцину Аз, мілбеміцину Ах, мілбеміцин оксиму, моксидектину або немадектину або їх комбінації. В іншому втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ефективну кількість, щонайменше, однієї зі сполуки А, сполуки В, сполуки 1.001 - 1.025 або сполуки 2.001 - 2.018 у комбінації з ефективною кількістю абамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, дорамектину або селамектину або їх комбінації У ще одному втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ефективну кількість, щонайменше, однієї зі сполуки А, сполуки В, сполуки 1.001 - 1.025 або сполуки 2.001 - 2.018 у комбінації з ефективною кількістю, щонайменше, одного з івермектину, мілбемектину, мілбеміцину 0, мілбеміцину Аз, мілбеміцину
А;, мілбеміцин оксиму, моксидектину або немадектину або їх комбінації. бо У деяких втіленнях жувальні ветеринарні композиції можуть включати комбінацію,
щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента із двома різними макроциклічними лактоновими активними агентами.
У ще одному втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ефективну кількість сполуки А у комбінації з ефективною кількістю абамектину, емамектину, еприномектину, івермектину або селамектину або їх комбінації. У ще одному втіленні у винаході пропонується м'яка жувальна ветеринарна композиція, що включає ефективну кількість сполуки А у комбінації з ефективною кількістю івермектину, мілбеміцин оксиму або моксидектину, або їх комбінації.
В іншому втіленні винаходу пропонується композиція, що включає клас акарицидів або інсектицидів, відомих як регулятори росту комах (СК). Активні агенти ІК можуть бути включені в пероральні ветеринарні композиції за винаходом. Активні агенти ІК можуть бути включені в композицію індивідуально або в комбінації з, щонайменше, одним ізоксазоліновим активним агентом, або з іншими системно діючими активними агентами, описаними в даному документі, включаючи, зокрема, один або кілька макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозину, одну або кілька сполук спінозоїду, бензімідазол, левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінацію. Сполуки, що належать до даної групи, добре відомі практикам і представляють широкий спектр різних хімічних класів. Усі ці сполуки діють шляхом перешкоди розвитку й росту комах-паразитів.
Регулятори росту комах описані, наприклад, у Патентах США Мо. 3 748 356, З 818 047, 4 225 598, 4 798 837, 4 751225, ЕР 0 179 022 або ЦШ.К. 2 140 010, а також у Патентах США Мо. 6 096 329 і 6 685 954 (кожний і яких включений у даний документ посиланням).
В одному втіленні композиції за винаходом можуть включати сполуку ІК, яка імітує ювенільний гормон, що модулює рівень ювенільних гормонів у комах. Приклади імітаторів ювенільного гормону включають азадирактин, діофенолан, феноксиарб, гідропрен, кінопрен, метопрен, пірипроксифен, тетрагідроазадирактин і 4-хлор-2(2-хлор-2-метил-пропіл)-5-(6-йод-3- піридилметокси)піридазин-З3(2Н)-он. В іншому втіленні, композиції за винаходом включають ізоксазолінову сполуку в комбінації з метопреном або пірипроксифен і фармацевтично
Зо прийнятний носій.
В іншому втіленні, композиції за винаходом включають сполуку ІК, яка є інгібітором синтезу хітину. Інгібітори синтезу хітину включають хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлуморон, луфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифлуморон, 1--2,6-дифторбензоїл)-3-(2-фтор-4- (трифторметил)фенілсечовину, 1-(2,6-дифтор-бензоіл)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)- фенілсечовину й 1-(2,6-дифторбензоїіл)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенілсечовину.
У деяких втіленнях, композиції за винаходом можуть включати один або декілька протинематодних агентів, що включають, зокрема, активні агенти серед сполук класів бензимідазолів, імідазотіазолів, тетрагідропіримідинів і органофосфатів. У деяких втіленнях у композиції можуть бути включені бензимідазоли, що включають, зокрема, тіабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, альбендазол, циклобендазол, фебантел, тіофанат і його О, О-диметил аналог.
Вищезгадані активні агенти можуть бути включені в композиції індивідуально або в комбінації з іншими системно діючими паразитицидами, описаними в даному документі, що включають, зокрема, один або кілька макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінацію.
В інших втіленнях, композиції можуть включати імідазотіазольні сполуки, що включають зокрема, тетрамідол, левамізол і бутамізол індивідуально або в комбінації з одним або декількома системно діючими активними агентами, описаними в даному документі, що включають, зокрема, один або декілька ізоксазолінових активних агентів, один або декілька макроциклічних лактонових активних агентів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, один або декілька бензимідазольних агентів, що включають тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, триклабендазол, фебантел; пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів 60 або їх комбінацію.
В інших втіленнях композиції за винаходом можуть включати тетрагідропіримідинові активні агенти, що включають, зокрема, пірантел, оксантел і морантел індивідуально або в комбінації з одним або декількома системно діючими активними агентами, що включають, зокрема, один або декілька ізоксазолінових активних агентів, один або декілька макроциклічних лактонових активних агентів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, один або декілька бензимідазольних агентів, що включають тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел; левамізол, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінацію.
Придатні фосфаторганічні активні агенти включають, зокрема, кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос і дихлофос, гептенофос, мевінфос, монокротофос, ТЕРР і тетрахлорвінфос.
В інших втіленнях, композиції можуть включати протинематодні сполуки фенотіазину, піперазину у вигляді нейтральної сполуки й у вигляді різних сольових форм, діетилкарбамазин, феноли, такі як дизофенол, сполуки миш'яку, такі як арсенамід, етаноламіни, такі як бефеніум, теніум клозилат, і метирідин; ціанінові барвники, включаючи пірвініум хлорид, пірвініум памаоат і дитіазанін йодид; ізотіоціанати включаючи бітосканат, сурамін натрій, фталофін, і різні природні продукти, включаючи, зокрема, гігроміцин В, с-сантонін і каїнову кислоту. Ці протинематодні активні агенти можуть бути включені в композиції індивідуально або в комбінації з одним або декількома системно діючими паразитицидами, описаними в даному документі.
В інших втіленнях композиції за винаходом можуть включати протитрематодні агенти.
Придатні протитрематодні агенти включають, зокрема, мірацили, такі як мірацил О і міразан; празиквантел, клоназепам і його З-метил похідне, олтипраз, лукантон, гікантон, оксамніхін, амосканат, нірідазол, нітроксилін, різні бісфенолу сполуки, відомі в даній області, у тому числі гексахлорфен, бітіонол, бітіонол сульфоксид і меніклофолан; різні саліциланілідні сполуки, включаючи трибромсалан, оксиклозанід, кліоксанід, рафоксанід, нітроксиніл, бротіанід, бромоксанід і клозантелу; триклабендазол, діамфенетид, клорсулон, гетолін і еметин.
Протицестодні сполуки також можуть переважно використовуватися в композиціях за винаходом, включаючи, зокрема, ареколін у різних сольових формах, бунамідин, ніклозамід, нітросканат, паромоміцин, паромоміцин ЇЇ, празиквантел і епсипрантел.
Протинематодні, протитрематодні й протицестодні активні агенти, описані вище, можуть бути включені в композиції індивідуально або в комбінації з одним або декількома системно діючими активними агентами, описаними в даному документі, включаючи, зокрема, один або декілька ізоксазолінових активних агентів, один або декілька макроциклічних лактонових активних агентів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, один або декілька бензимідазольних агентів, що включають тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, і фебантел; левамізол, пірантел, морантел, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінацію.
У ще одному втіленні композиції за винаходом можуть включати інші активні агенти, які ефективні проти паразитів-артроподів. Придатні активні агенти включають, зокрема, бромоциклен, хлордан, ДДТ, ендосульфан, ліндан, метоксихлор, токсафеном, бромофос, бромофос-етил, карбофенотіон, хлорфенвінфос, хлорпірифос, кротоксифос, цитісат, діазинон, дихлорентіон, диметоат, диоксатіон, етіон, фамфур, фенітротіон, фентіон, фоспірат, йодофефос, малатіон, налед, фозалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стірофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, піретрини, ресметрин, бензилбензоат, сірковуглець, кротамітон, дифлубензурон, дифеніламін, дисульфірам, ізоборніл тіоціанато ацетат, метопрен, моносуліфарм, піренонілбутоксид, ротенон, трифенілолова ацетат, трифенілоловий гідроксид, ДЕТА, диметилфталат, і сполуки 1,5а, 6,9,9а,9р-гексагідро-4а(4Н)- дибензофуран-карбоксальдегід (МОК- 11), 2-(2-етилгексил) -За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-метано-1Н-ізоіїндол-1,3 (2Н) діон (МОК- 264), 2,5-дипропіл-піридиндикарбоксилат (МОК-326) і 2 (октилтіо) етанол (МОК-874).
В іншому втіленні протипаразитний агент, який може бути включений у м'яку жувальну ветеринарну композицію, може являти собою активний пептид або білок, що включає, зокрема, депсипептиди, які діють у нейром'язовому з'єднанні шляхом стимуляції пресинаптичних рецепторів, що належать до сімейства секретинових рецепторів, приводячи в результаті до паралічу й смерті паразитів. В одному втіленні деспептиду, деспептид є емодеспептидом (див. 60 УМзОп еї а!., Рагазпоіоду, дап. 2003, 126(РІ 1):79-86).
В іншому втіленні композиції за винаходом можуть включати активний агент із неонікотиноїдного класу паразитицидів. Неонікотиноїди зв'язують і інгібують специфічні нікотинові ацетилхолінові рецептори. В одному втіленні неонікотиноїдний інсектицидний агент, який може поєднуватися з ізоксазоліновою сполукою з утворенням місцевої композиції за винаходом, є імідаклопридом. Агенти даного класу описані, наприклад, у Патенті США Мо. 4 742 060 або в ЕР 0 892 060 (обоє включені в даний документ посиланням). В іншому втіленні композиції можуть включати нітенпірам, інший активний агент неонікотиноїдного класу пестицидів. Використання нітенпіраму для контролю бліх описане в Патенті США Мо 5750548, який включений у даний документ посиланням у повному обсязі. Неонікотиноїдні активні агенти можуть бути включені в композиції індивідуально або в комбінації з одним або декількома системно діючими активними агентами, описаними в даному документі, що включають зокрема, один або декілька ізоксазолінових активних агентів, один або декілька макроциклічних лактонових активних агентів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, один або декілька бензимідазольних агентів, що включають тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел; левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінацію. В іншому втіленні м'які жувальні композиції за винаходом включають ізоксазолінову сполуку А у комбінації з нітенпірамом і/або імідаклопридом.
У деяких інших втіленнях винаходу інсектицидний агент, який може поєднуватися з композиціями за винаходом, є семікарбазоном, таким як метафлумізон.
В іншому втіленні композиції за винаходом можуть переважно включати суміш однієї або декількох ізоксазолінових сполук, відомих у даній області додатково або замість ізоксазолінових активних агентів, описаних вище. Ці активні агенти описані в 5 2010/0254960
АТ, 05 2011/0159107, О5 2012/0309620, 005 2012/0030841, 05 2010/0069247, МО 2007/125984,
МО 2012/086462, 05 8,318,757, ОБ 2011/0144349, 05 8,053,452; 05 2010/0137612, 5 2010/0254959, 05 2011/152081, МО 2012/089623, УМО 2012/089622, 05 8,119,671; 005 7,947,715;
МО 2102/120135, МО 2012/107533, МО 2011/157748, 05 2011/0245274, 005 2011/0245239, 5
Зо 2012/0232026, 005 2012/0077765, 005 2012/0035122, 005 2011/0251247, МО 2011/154433, МО 2011/154434, 005 2012/0238517, 005 2011/0166193, МО 2011/104088, МО 2011/104087, МО 2011/104089, 005 2012/015946, 005 2009/0143410, МО 2007/123855 Аг, 5 2011/0118212, 5 7951828 а 05 7662972, 05 2010/0137372 АТ, 005 2010/0179194 Аг, 05 2011/0086886 Аг, 05 2011/0059988 АТ, 005 2010/0179195 АТ, 05 7,897,630, 0.5. 7,951,828 і 05 7,662,972, кожний з яких включений у даний документ посиланням у повному обсязі.
В іншому втіленні винаходу нодуліспорова кислота і її похідні може бути додана до композицій за винаходом. Ці композиції використовуються для лікування або запобігання інфекцій у людей і тварин і описані, наприклад, у Пат. США Мо. 5 399 582, 5 962 499, 6 221 894 і 6 399 786, кожний з яких включений у даний документ посиланням у повному обсязі. Композиції можуть включати одне або декілька з відомих у даній області похідних нодуліспорової кислоти, що включають усі стеріоізомери, такі як описані в літературі, процитованій вище.
В іншому втіленні антигельмінтні сполуки класу аміноацетонітрильних сполук (ААбБ), таких як монепантел (701 МІХ) і тому подібні, можуть бути додані в композиції за винаходом. Ці сполуки описані, наприклад, в 5 7 084 280, Юисгау еї а. (включене в даний документ посиланням); зЗадег еї аї!., Меїегіпагу Рагазйоіоду, 2009, 159, 49-54; КатіпзвкКу єї аї., Маїштге мої. 452, 13 Магсп 2008, 176-181. Сполуки класу ААЮ можуть бути включені в пероральні ветеринарні композиції за винаходом індивідуально або в комбінації разом з одним або декількома системно діючими паразитицидами, описаними в даному документі, що й включають, зокрема, один або декілька ізоксазолінових активних агентів, один або декілька макроциклічних лактонових активних
БО агентів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, один або декілька бензимідазольних агентів, що включають тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел; левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінацію.
Композиції за винаходом також можуть включати арилоазол-г2г-іл ціаноетиламіно сполуки, такі як описані в Патенті США Мо. 8 088 801 від 5ої єї аЇ., який включений у даний документ посиланням, і тіоамідні похідні цих сполук, як описано в Патенті США Мо. 7 964 621 від І е Ніг де
Раїоїх, який також включений у даний документ посиланням. Арилоазол-2-іл ціаноетиламіно бо активні агенти, які є системно діючими проти ендопаразитів, можуть використовуватися
Зо індивідуально в пероральних композиціях за винаходом або в деяких втіленнях у комбінації з одним або декількома системно діючими паразитицидами, описаними в даному документі, що й включають, зокрема, один або декілька ізоксазолінових активних агентів, один або декілька макроциклічних лактонових активних агентів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, один або декілька бензімідазольних агентів, що включають тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел або з антигельмінтиками інших класів, що включають левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів (ААВ) або їх комбінацію.
Композиції за винаходом також можуть включати парагерквамідні сполуки й похідні цих сполук, що включають дерквантел (зеєе Оз5цйЦіпа еї а!., Кезеагсі іп Меїегіпагу бсієпсе, 1990, 48, 260-61; апа О5йіпа еї аї., Медіса! ап Меїегіпагу Епіотоіоду, 1997, 11, 407-408). Сімейство парагерквамідних сполук є відомий клас сполук, який включає спіродиоксепіноіндольне ядро, з активністю проти деяких паразитів (див. Тей. І ей. 1981, 22, 135; 9. Апііріоїіс5 1990, 43, 1380, і 9.
Апібіоїіс5 1991, 44, 492). Крім того, структурно споріднене сімейство сполук маркфортину, таких як маркфортини А-С, також відоме й може поєднуватися із композиціями за винаходом (див. .).
Спет. бос. - Спет. Сотт. 1980, 601 ії Теї. Ген. 1981, 22, 1977). Додаткові посилання на парагерквамідні похідні можна знайти, наприклад, в УМО 91/09961, УМО 92/22555, УМО 97/03988,
УМО 01/076370, УМО 09/004432 і 05 2010/0197624, у Пат. США 5 703 078 і в Пат. США 5 750 695, кожний з яких включений у даний документ посиланням у повному обсязі. В одному втіленні парагерквамідні й/або маркфортинові активні агенти можуть бути включені індивідуально в пероральні ветеринарні композиції за винаходом. В інших втіленнях, парагерквамідні й/або маркфортинові активні агенти можуть бути об'єднані, щонайменше, з одним додатковим системно діючим активним агентом, описаним у даному документі, що й включають, зокрема, один або декілька ізоксазолінових активних агентів, один або декілька макроциклічних лактонових активних агентів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, один або декілька бензимідазольних агентів, що включають тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел, або антигельмінтики інших класів, що включають левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2- іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінацію.
В іншому втіленні винаходу композиції можуть включати спінозиновий активний агент, отриманий за допомогою ниркових актиноміцетів засспагороїузрога зріпоза (див., наприклад, зЗаідадо М.М. апа брагк5 Т.б., "Те бріпозупе: Спетівігу, Віоспетівігу, Моде ої Асійоп, апа
Вевзівїапсе" іп Сотргепепвзіме Моїесшіаг Іпвесі Зсіепсе, моіЇ. 6, рр. 137-173, 2005), або напівсинтетичний спінозоїдний активний агент. Спінозини, як правило, відносяться до факторів або до компонентів А, В, С.О, Е, Б, б, Н,У,К, І, М, М, 0, Р, С, К, 5, Т, У, М, МУ, або У, і будь-які із цих компонентів або їх комбінації можуть використовуватися в композиціях за винаходом.
Спінозинова сполука може являти собою 5,6,5-трициклічну кільцеву систему, конденсовану з 12-ч-ленним макроциклічним лактоном, нейтральним цукром (рамнозою), і аміноцукром (форосаміном). Ці й інші природні спінозинові сполуки, що включають 21-бутеніл спінозин, отриманий з бассНпагороіїузрогта радопа, який може використовуватися в композиціях за винаходом, можуть бути отримані за допомогою ферментації за допомогою відповідних способів, відомих у даній області. Інші спінозинові сполуки, які можуть використовуватися в композиціях за винаходом, описані в Пат. США Мо. 5 496 931; 5 670 364; 5 591 606; 5 571 901; 5 202 242; 5 767 253; 5 840 861; 5 670 486; 5 631 155 і 6 001 981, кожний з яких включений у даний документ посиланням у повному обсязі. Спінозинові сполуки можуть включати, зокрема,
БО спінозин А, спінозин О, спінозад, спінеторам або їх комбінацію. Спінозад є комбінацією спінозину А і спінозину О, а спінеторам є комбінацією 3'-етокси-5,6-дигідро спінозину У і 3'- етоксиспінозину Г.
В одному втіленні пропонуються пероральні ветеринарні композиції, що включають м'які жувальні композиції й жувальні таблетовані композиції, що включають спінозиновий і/або спінозоїдний активний агент. У деяких втіленнях композиції можуть містити комбінацію із двох або декількох спінозинових і/або спінозоїдних активних агентів. Наприклад, в одному втіленні композиції можуть включати спінозад, який є комбінацією спінозину А і спінозину 0. Інші комбінації також передбачаються. В іншому втіленні, композиції можуть включати спінозиновий іабо спінозоїдний активний агент або їх комбінацію в комбінації з одним або декількома 60 додатковими системно діючими активними агентами, описаними в даному документі, що й включають, зокрема, один або декілька ізоксазолінових активних агентів, один або декілька макроциклічних лактонових активних агентів, одну або кілька сполук спінозину або спінозоїду, один або декілька бензимідазольних агентів, що включають тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфенбендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел, або антигельмінтики інших класів, що включають левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-г-іл ціаноетиламіно активних агентів або їх комбінацію.
Взагалі активний агент, що системно діє (відмінний від ізоксазолінового активного агента формули (1), (ІІ), (ПІ) або (ІМ), описаного вище) включений у дозовані одиниці за винаходом в кількості від близько 0,1 мкг до близько 1000 мг. Як правило, активний агент включений у кількості від близько 10 мкг до близько 500 мг, від близько 10 мкг до близько 400 мг, від близько 1 мг до близько 300 мг, від близько 10 мг до близько 200 мг або від близько 10 мг до близько 100 мг. Більш часто активний агент присутній у кількості від близько 5 мг до близько 50 мг у композиціях за винаходом.
Концентрація системно діючих активних агентів (відмінних від ізоксазолінового активного агента формули (І), (І), (ПП) або (ІМ), описаного вище) у м'яких жувальних композиціях за винаходом, як правило, буде становити від близько 0,01 95 до близько 30 95 (мас./мас.) залежно від потужності активного агента. У деяких втіленнях для дуже сильних активних агентів, що включають, зокрема, макроциклічний лактоновий активний агент, концентрація активного агента буде, як правило, становити від близько 0,01 95 до близько 10 95 (мас./мас.), від близько 0,01 до близько 1 95 (мас./мас.), від близько 0,01 95 до близько 0,5 95 (мас./мас.), від близько 0,1 95 до близько 0,5 95 (мас./мас.) або від близько 0,01 95 до близько 0,1 95 (мас./мас.). В інших втіленнях концентрація активного агента буде, як правило, становити від близько 0,1 95 до близько 2 95 (мас./мас.) або від близько 0,1 95 до близько 1 95 (мас./маб.).
В інших втіленнях напівсинтетичний активний агент (відмінний від ізоксазолінового активного агента формули (І), (ІІ), (І) або (ІМ), описаного вище) буде, як правило, присутнім у більш високих концентраціях для досягнення цільової ефективності. У деяких втіленнях, активний агент буде присутній у концентрації від близько 1 95 до близько 30 95 (мас./мас.), від
Зо близько 1 95 до близько 20 95 (мас./мас.), або від близько 1 95 до близько 15 95 (мас./мас.). Ще в інших втіленнях, активний агент буде присутній у концентрації від близько 5 95 до близько 20 95 (мас./мас.) або від близько 5 95 до близько 15 95 (мас./мас.) у композиції.
У різних втіленнях винаходу системно діючий активний агент (відмінний від ізоксазолінового активного агента формули (І), (І), (ПП) або (ІМ), описаного вище) може бути включений у композицію для доставки дози від близько 0,001 мг/кг до близько 50 мг/кг або від близько 0,5 мг/кг до близько 50 мг/кг маси тіла тварини. В інших втіленнях активний агент буде, як правило, присутнім у кількості, достатній для доставки дози від близько 0,05 мг/кг до близько 30 мг/кг, від близько 0,1 мг/кг до близько 20 мг/кг. В інших втіленнях, активний агент буде присутній у кількості, достатній для доставки дози від близько 0,1 мг/кг до близько 10 мг/кг, від близько 0,1 мг/кг до близько 1 мг/кг або від близько 0,5 мг/кг до близько 50 мг/кг маси тіла тварини.
У певних втіленнях винаходу активний системно діючий агент, що є дуже потужною сполукою, такою як макроциклічний лактон або інші потужні сполуки, активний агент буде присутній у концентрації для забезпечення дози від близько 0,001 мг/кг до близько 5 мг/кг, від близько 000,1 мг/кг до близько 0,1 мг/кг, або від близько 0,001 мг/кг до близько 0,01 мг/кг. В інших втіленнях активний агент присутній у кількості, достатній для доставки дози від близько 0,01 мг/кг до близько 2 мг/кг, або близько 0,1 мг/кг до близько 1 мг/кг маси тіла тварини. У ще одному втіленні додатковий активний агент може бути присутнім у кількості для доставки дози від близько 1 мкг/кг до близько 200 (г/кг або від близько 0,1 мг/кг до близько 1 мг/кг маси тварини.
Ендопаразитицидні композиції
В одному втіленні винаходу пропонуються м'які жувальні ветеринарні композиції, які включають один або декілька системно діючих активних агентів, які активні проти внутрішніх паразитів. У цьому втіленні композиції будуть забезпечувати високий рівень ефективності проти круглих глистів, волосоголовців і анкілостом, при цьому також запобігаючи розвиток серцевого гельмінта. В одному втіленні активний агент є активним агентом-макроциклічним лактоном або комбінацією двох або декількох макроциклічних лактонів. В іншому втіленні активний агент є одним або декількома бензимідазольними активними агентами, включаючи, без обмеження перерахованим, тіабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, альбендазол, циклобендазол, фебантел, тіофанат і 60 його О,О-диметил аналог; левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, Клозантел, клорсулон,
одним або декількома аміно ацетонітрильними активними агентами або одним або декількома арилоазол-г2-іл ціаноетиламіно активними агентами або їх комбінаціями.
В іншому втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні композиції, що містять один або кілька макроциклічних лактонів у комбінації з одним або декількома бензимідазольними агентами, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами або одним або декількома арилоазол-г2-іл ціаноетилоаміно активними агентами, або їх комбінаціями. У ще одному втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні композиції, що містять абамектин, димадектин, дорамектин, емамектин, еприномектин, івермектин, латідектин, лепімектин, селамектин, мілбемектин, мілбеміцин 0, мілбеміцин Аз, мілбеміцин Ач, мілбеміцин оксим, моксидектин або немадектин, або їх комбінацію. В іншому втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні композиції, що містять абамектин, емамектин, еприномектин, івермектин, дорамектин або селамектин, або їх комбінацію. У ще одному втіленні пропонуються м'які жувальні композиції, що містять івермектин, мілбеміцин оксим або моксидектин, або їх комбінацію.
В іншому втіленні пропонуються м'які жувальні композиції, що містять комбінацію абамектину, дидектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латідектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину О, мілбеміцину Аз, мілбеміцину Ах, мілбеміциноксиму, моксидектину або немадектину, або їх комбінацію, з одним або декількома бензимідазольними активними агентами, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміно ацетонітрильними активними агентами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціаноетилоаміно активними агентами, або їх комбінаціями. В іншому втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні композиції, що включають івермектин, мілбеміцин оксим або моксидектин або їх комбінацію в комбінації з одним або декількома бензимідазольними активними агентами, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами або одним або декількома арилоазол-г2-іл ціаноетилоаміно активними агентами, або їх комбінаціями.
У ще одному втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні композиції, що включають івермектин, мілбеміцин оксим або моксидектин, або їх комбінацію, із празиквантелом,
Зо пірантелом, фебантелом або левамізолом. У ще одному втіленні пропонуються м'які жувальні композиції, що включають івермектин, мілбемецин оксим або моксидектин або їх комбінацію в комбінації із празиквантелом, одним або декількома бензимідазольними активними агентами або пірантелом або їх комбінацією.
В іншому втіленні ендопаразитицидні композиції можуть включати комбінацію ізоксазолінового активного агента в комбінації з одним або декількома макроциклічними лактоновими активними агентами, бензимідазолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клосуроном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціаноетилоаміно активними агентами, або їх комбінаціями.
В іншому втіленні у винаході пропонуються композиції, активні як проти ендопаразитів, так і проти ектопаразитів, що включають, щонайменше, одну ізоксазолінову сполуку формули (І), (ІІ), (ІШ) або (ІМ) у комбінації з абамектином, димамектином, дорамектином, емамектином, еприномектином, івермектином, латідектином, лепімектином, селамектином, мілбемектином, мілбеміцином 0, мілбеміцином Аз, мілбеміцином Ах, мілбеміцин оксимом, моксидектином або немадектином, або їх комбінацією, і необов'язково з додатковим системно діючим ендопаразитицидом, обраним з одного або декількох бензимідазольних активних агентів, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клозантелу, клорсулону, разом з одним або декількома аміно ацетонітрильними активними агентами або одним або декількома арилоазол- 2-іл ціаноетилоаміно активними агентами, або їх комбінаціями. В іншому втіленні у винаході пропонуються композиції, що включають, щонайменше, одну ізоксазолінову сполуку формули (А), (В), сполуку 1.001-1.025 або сполуку 2.001-2.018 у комбінації з абамектином, димадектином, дорамектином, емамектином, еприномектином, івермектином, латідектином, лепімектином, селамектином, мілмемектином, мілбеміцином 0, мілбеміцином Аз, мілбеміцином Ах, мілбеміцин оксимом або немадектином або їх комбінацією. У ще одному втіленні у винаході пропонуються композиції що включають сполуку А у комбінації з івермектином, мілбеміцин оксимом або моксидектином або їх комбінацією. У ще одному втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні композиції, що включають сполуку А у комбінації з івермектином, мілбеміцин оксимом або моксидектином або їх комбінацією, і разом з одним або декількома бензимідазольними активними агентами, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, 60 клорсулоном, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціаноетилоаміно активними агентами, або їх комбінаціями. В іншому втіленні у винаході пропонуються м'які жувальні композиції, що включають сполуку А у комбінації з івермектином, мілбеміцин оксимом або моксидектином або їх комбінацію, і разом з пірантелом, празиквантелом, фебантелом або з їхньою комбінацією.
У деяких втіленнях, ендопаразитицидні композиції що включають один або кілька макроциклічних лактонів індивідуально або в комбінації з ізоксазоліновим активним агентом будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, близько 90 95 проти круглого глиста (Тохосага сапіб), волосоголовця (Тгіспигіє миїрії) або анкілостоми (Апсуобзіота сапіпит), запобігаючи при цьому також розвитку серцевих гельмінтів і контролюючи ектопаразитів (наприклад, бліх і паразитиформних кліщів) з високим ступенем ефективності, як описано вище.
В іншому втіленні композиції за винаходом, що включають один або декілька макроциклічних лактонових активних агентів індивідуально або в комбінації з ізоксазоліновим активним агентом будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, близько 95 95 проти круглого глиста (Тохосага сапів), волосоголовця (Тгіспигіх миїЇріб5) або анкілостоми (АпсуЇозіота сапіпит). Ще в іншому втіленні м'які жувальні композиції за винаходом можуть забезпечувати ефективність до 100 95 проти Оігойагіа іттфййє (серцевого гельмінта), при цьому також контролюючи бліх і паразитиформних кліщів з високим рівнем ефективності (див. вище). Таким чином, уведення м'яких жувальних композицій винаходу, що включають один або кілька макроциклічних лактонів у комбінації з ізоксазоліновим активним агентом, буде запобігати інфекції серцевим гельмінтом і контролювати інфекцію ендопаразитами, при цьому також контролюючи ектопаразитів (наприклад, бліх і паразитиформних кліщів).
Композиції
В одному втіленні винаходу м'які жувальні ветеринарні композиції перебувають у вигляді м'якої жувальної композиції ("м'якої жуйки"), яка є апетитною і прийнятною для тварини. На додаток до активного(-их) інгредієнту(- ів), м'які жуйки винаходу можуть включати один або кілька наступних компонентів: розчинник або суміш розчинників, один або кілька наповнювачів, одне або декілька зв'язуючих, одну або кілька активних-поверхнево-активних речовин, один або декілька зволожувачів, одну або кілька змащувальних речовин, один або кілька розпушувачів, один або кілька барвників, один або декілька протимікробних агентів, один або кілька антиоксидантів, один або декілька модифікаторів рН, або один або декілька смакоароматичних агентів.
Переважно, якщо компоненти пероральних ветеринарних композицій будуть класифіковані як якості харчової категорії або вище (наприклад, категорії ОБР або МЕ). Термін "харчова категорія" відноситься до матеріалу, який підходить для споживання тваринами й не містить хімічних або інших агентів, які небезпечні для здоров'я тварини. Таким чином, компонент харчової категорії, якщо він тваринного походження, буде приготовлений для фактичного зниження або усунення наявності інфекційних агентів або домішок, способами, відомими в даній області, такими як пастеризація, фільтрація, подача під тиском або опромінення. Більш переважно, якщо компоненти м'яких жувальних ветеринарних композицій винаходу не будуть тваринного походження для того, щоб уникнути передачі інфекційних агентів.
Розчинники, які можуть бути використані в композиціях винаходу, включають, без обмеження перерахованим, різні категорії рідкого поліетиленгліколю (РЕС), включаючи РЕС 200, РЕС 300, РЕС 400 і РЕС 540; пропілен карбонат; пропіленгліколь; тригліцериди, включаючи, без обмеження перерахованим, каприловий/каприновий тригліцерид, каприловий/каприновий/лінолевий тригліцерид (наприклад, МІСІЇ МОЇ? 810 і 812, каприловий/каприновий/бурштиновий тригліцерид, пропіленгліколь дикаприлат/дикапрат, і т. п.; воду, розчин сорбіту, гліцерин каприлат/капрат і поліглікозильовані гліцериди (ЗЕ ОСІКЕ-) або їх комбінації.
Розчинники можуть бути включені в композиції в концентраціях від близько 1 до близько 50 95 (мас./мас.). В інших втіленнях концентрація розчинників буде становити від близько 1 до близько 40 95 (мас./мас.), від близько 1 до близько 30 95 (мас./мас.) або від близько 1 до близько 20 95 (мас./мас.). Більш конкретно, розчинники будуть перебувати в композиціях у концентраціях від близько 5 95 до близько 20 95 (мас./мас.) або від близько 5 95 до близько 15 95 (мас./маб.).
Різні наповнювачі, відомі в даній області, можуть бути використані в м'яких жувальних композиціях винаходу. Наповнювачі включають, без обмеження перерахованим, кукурудзяний крохмаль, попередньо клейстеризований кукурудзяний крохмаль, тонкоподрібнений соєвий білок, борошно із зерен кукурудзи з качанами, кукурудзяне глютенове борошно й т. п. У деяких втіленнях у композиціях може бути використана комбінація двох або більшої кількості наповнювачів. бо Крохмальний компонент може включати крохмаль із будь-яких джерел і може діяти в якості зв'язуючого в м'якій жуйці. В одному втіленні крохмальний компонент, використовуваний у композиціях, є немодифікованим. В іншому втіленні крохмальний компонент є дериватизованим і/або попередньо клейстеризованим. В іншому втіленні крохмальний компонент є дериватизованим у високому ступені. Деякі джерела крохмалю, який служить як крохмаль-основа для дериватизації, включають звичайну кукурудзу, восковидну кукурудзу, картоплю, тапіоку, рис і т. д. Придатні типи дериватизуючих агентів для крохмалю включають, без обмеження перерахованим, етиленоксид, пропіленоксид, оцтовий ангідрид, і бурштиновий ангідрид, і інші харчові складні й прості ефіри, що вносять такі хімічні речовини окремо або в комбінації один з одним.
Необхідність або відсутність необхідності в різних втіленнях попередньо перехресно зв'язаного крохмалю в крохмальному компоненті може бути визначена на підставі рН системи й температури, використаних для формування продукту.
Крохмальний компонент також може включати амілоїдні інгредієнти. Амілоїдні інгредієнти можуть бути желатинізовані або приготовлені перед або в ході стадії формування для досягнення бажаних матричних характеристик. Якщо використовується клейстеризований крохмаль, то, може бути, можливо одержати продукт розглянутого винаходу або здійснити спосіб розглянутого винаходу без нагрівання або приготування. Однак неклейстеризований (нежелатинізований) або неприготований крохмаль також може бути використаний.
Наповнювачі, як правило, присутні в композиціях у концентрації від близько 5 95 до близько 80 95 (мас./мас.), від близько 10 95 до близько 70 95 (мас./мас.), від близько 10 95 до близько 60 95 (мас./мас.), від близько 10 95 до близько 50 95 (мас./мас.) або від близько 10 95 до близько 40 95 (мас./мас.). Більш конкретно, наповнювачі можуть бути присутніми у концентраціях від близько 30 95 до близько 70 95, від близько 30 95 до близько 60 905, від близько 30 906 до близько 50 95, або від близько 35 95 до близько 55 905.
Зв'язуючі, які можуть бути використані в композиціях винаходу, включають, без обмеження перерахованим, полівінілпіролідон (наприклад, повідон), перехресно-зв'язаний полівінілпіролідон (кросповідон), полієтиленгліколі різних категорій, включаючи РЕС 3350, РЕО 4000, РЕС 6000, РЕС 8000 і навіть РЕС 20,000, кополімери вінілпіролідону й вінілацетату (наприклад, коповідону), такі як продукти, що продаються ВАБЕ під торговельної маркою
КоПідопФ МА 64 і т. п., крохмаль, такий як картопляний крохмаль, крохмаль із тапіоки, і кукурудзяний крохмаль; меласа, кукурудзяний сироп, мед, кленовий сироп і цукри різних типів; або комбінація двох або декількох зв'язуючих. В одному втіленні композиція включає зв'язуючі
Ромідопе КЗО ІГР ї РЕС 3350 або РЕС 4000, або їх комбінації. Зв'язуючі, як правило, присутні в композиціях у концентрації від близько 1 95 до близько 30 95 (мас./мас.). Як правило, композиції будуть включати зв'язуючі в концентраціях від близько 1 95 до близько 20 95 (мас./мас.), від близько 1 до близько 15 95 (мас./мас.), від близько 1 95 до близько 10 95 (мас./мас.), від близько 5 95 до близько 15 95 (мас./мас.) або від близько 5 95 до близько 10 95 (мас./мабс.).
Зволожувачі, які можуть бути використані в композиціях, включають, без обмеження перерахованим, гліцерол (також згадується в даному документі як гліцерин), пропіленгліколь, цетиловий спирт або гліцерин моностеарат, і т. п. Поліетиленгліколі різних категорій також можуть бути використані в якості зволожувачів.
У деяких втіленнях зволожувач може містити більше ніж одне масло, включаючи, без обмеження перерахованим, жир або жири, як натуральні, так і синтетичні. Масло, використовуване в якості інгредієнта в м'якій жуйці, може бути насиченою або ненасиченою рідкою жирною кислотою, її гліцеридними похідними або похідними жирних кислот рослинного або тваринного походження або їх сумішшю. Джерелом для типових тваринних жирів або масел є риб'ячий жир, курячий жир, сало, добірний білий жир, лярд прима і їх суміші. Однак інші тваринні жири також підходять для застосування в м'якій жуйці. Придатними джерелами з яких можуть бути отримані рослинні жири або олії є пальмова олія, гідрогенізована пальмове масло, гідрогенізована олія із проростків кукурудзи, рицинова гідрогенізована олія, олія з насіння бавовни, соєва олія, маслинова олія, арахісове масло, пальмовий олеїн, какао-масло, маргарин, масло, шортенінг і пальмове стеаринове масло, і їх суміші. Крім того, суміш тваринних і рослинних олій або жирів підходить для застосування в матриці.
Зволожувачі можуть, як правило, бути присутніми у композиції в концентрації від близько 1 95 до близько 25 95 (мас./мас.). Як правило, концентрація зволожувача в композиції винаходу буде становити від 1 95 до близько 20 (мас./мас.), від близько 1 95 до близько 15 95 (мас./мабс.) або від близько 5 95 до близько 15 95 (мас./мас.). Більш конкретно, композиції винаходу будуть містити від близько 1 95 до близько 10 95 (мас./мас.) зволожувача.
Поверхнево-активні речовини можуть бути присутніми у композиції в концентраціях від 60 близько 0,1 95 до близько 10 95 (мас./мас.), від близько 1 95 до близько 10 95 (мас./мас.), або від близько 5 95 до близько 10 95 (мас./мас.). Більш типово, поверхнево-активні речовини можуть бути присутніми у концентраціях від близько 0,1 95 до близько 5 95 (мас./мас.) або від близько 1 до близько 5 95 (мас./мас.). Приклади поверхнево-активних речовин, які можуть бути використані в композиціях, включають, але не обмежуються ними, гліцерил моноолеат, поліоксиетиленові складні ефіри сорбіту й жирних кислот, складні ефіри сорбіту, у тому числі моноолеат сорбіту (ЗрапфФ 20), полівініловий спирт, полісорбати в тому числі полісорбат 20 і полісорбат 80, а-4-токоферил полієтиленгліколь 1000 сукцинат (ТРОЗ5), лаурилсульфат натрію, співполімери окису етилену й окиси пропілену (наприклад, полоксомери, такі як ГОТКОГ 8 Е87 і т. п.), поліетиленгліколь похідні рицинової олії включаючи поліоксил 35 рицинова олія (Стеторпого Е/), поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія (Стеторпоге КН 40), поліоксил 60 рицинова олія (Стеторпог? КНбО); пропіленглікольмонолаурат (АШОКОСІ УСОЇІ Ф); складні ефіри гліцерину включаючи каприлат/капрат гліцерину (САРМИОСФ МОМ), полигліколизированниєе гліцериди (ЗЕГОСІКЕФ), РЕС 300 каприловиєе/капринові тригліцериди (ЗопідепФ 767), РЕС 400 каприловие/капринові тригліцериди (І аргазо!ф), РЕС 300 олеинові гліцериди (Іаргайкфш М-1944065), РЕС 300 линолевиє гліцериди (Іабгайкш М-212505); поліетиленгліколь стеарати й поліетиленгліколь гідроксистеарати, у тому числі поліоксил 8 стеарат (РЕС 400 моностеарат), поліоксилстеарат 40 (РЕС 1750, моностеарат і т. п.
Поліетиленгліколь стеарати (синоніми включають стеарати, макрогол поліоксистеарати, поліоксиетиленстеарати, етоксильовані стеарати; САБ Мо. 9004-99-3, 9005-08-7) є сумішами ефірів моно- і дистеарату й змішаних поліоксиетиленових полімерів. Поліетиленгліколь гідроксистеарат є сумішшю моно- і диефірів гідроксистеаринової кислоти з поліетиленгліколями.
Один з поліетиленгліколь гідроксистеаратів, який може бути використаний у композиціях, є поліетиленгліколь 12-гідроксистеаратом. В іншому втіленні композиції можуть включати поверхнево-активну речовину поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеарат (ЗоїшоМю Не 15 від
ВА5ЗРЕ), суміш моно- і диефірів 12-гідроксистеаринової кислоти з 15 молями етиленоксиду. Знову ж, ці сполуки, а також їх кількості добре відомі в даній області. В іншому втіленні винаходу, композиції можуть включати поліоксил 35 рицинова олія (Степторпог? ЕЇ) у якості поверхнево- активної речовини. В інших втіленнях, жувальні композиції можуть включати поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія (Степпорпог ВН 40) або поліоксил 60 гідрогенізована рицинова
Зо олія (Стеторпог КНбО) у якості поверхнево-активних речовин. Композиції винаходу можуть включати комбінацію поверхнево-активних речовин.
Було виявлено, що тип і природа поверхнево-активної речовини дуже важливі при підтримці активного агента (5) у розчині після проковтування й розчинення пероральних композицій. Це особливо важливо при одержанні дуже високої біодоступності, яка спостерігається для оригінальних пероральних композицій. Однак було виявлено, що включення певних поверхнево-активних речовин за допомогою ветеринарних дозованих форм негативно впливає на смакові якості дозованої форми, що приводить до не сприятливого відношення тваринами, які зазнають лікування. В одному втіленні поліетилен гліколь 15 гідроксистеарат, поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія або поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія, є ефективними при солюбілізації активних агентів, з низькою розчинністю у воді, включаючи, без обмеження перерахованим, ізоксазолінові активні агенти й т. п., після проковтування твариною, при підтримці при цьому смакових якостей пероральної дозованої форми. Таким чином, в одному втіленні винаходу, пероральні ветеринарні композиції включають поліетиленгліколь 15 гідроксистеарат, поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія, або поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія. В іншому втіленні винаходу, ветеринарні м'які жувальні композиції винаходу включають полієтиленгліколь 15 гідроксистеарат, поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія або поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія в концентрації від близько 1 до близько 5 905 (мас./мас.).
У деяких втіленнях композиції винаходу можуть містити один або кілька розпушувачів.
Приклади розпушувачів, які можуть бути використані в композиціях винаходу, включають, без обмеження перерахованим, целюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, полакрилін калію, крохмаль, гідроксипропіл крохмаль, кукурудзяний крохмаль, попередньо клейстеризований крохмаль, модифікований крохмаль, моногідрат лактози, кроскармелози натрію, гідроксипропілцелюлозу, гліцин, кросповідон, алюмосилікат магнію, натрію крохмалю гліколят, гуарову камедь, колоїдний диоксид кремнію, полівінілпіролідон (повідон), альгінову кислоту, альгінат натрію, альгінат кальцію, метилцелюлоза, хітозан і т. п., або їх комбінацію.
У певних втіленнях пероральні ветеринарні композиції винаходу будуть включати аж до 10 95 (мас./мас.) одного або декількох розпушувачів. В одному втіленні композиції можуть 60 включати від близько 1 95 (мас./мас.) до близько 7 95 (мас./мас.) одного або декількох розпушувачів. В іншому втіленні композиції можуть включати від близько 1 95 (мас./мас.) до близько 5 95 (мас./мас.) або від близько 2 95 (мас./мас.) до близько 4 95 (мас./мас.) одного або декількох розпушувачів.
Оригінальні композиції можуть містити інші інертні інгредієнти, такі як антиоксиданти, консерванти або стабілізатори рН. Ці сполуки також добре відомі в області приготування композицій. Антиоксиданти можуть бути додані до композицій винаходу для інгібування деградації активних агентів. Придатні антиооксиданти включають, без обмеження перерахованим, альфа токоферол, аскорбінову кислоту, аскорбіл пальмітат, фумарову кислоту, яблучну кислоту, аскорбат натрію, метабісульфат натрію, п-пропіл галат, ВНА (бутильований гідроксианізол), ВНТ (бутильований гідрокситолуол), монотіогліцерин й т. п. Антиоксиданти, як правило, додають до композиції в кількості від близько 0,01 до близько 2,0 95 (мас./мас.) на підставі загальної маси композиції, а від близько 0,05 до близько 1,0 95 або від близько 0,1 95 до близько 0,2 95 (мас./мас.) буде особливо бажаним.
Композиції винаходу можуть також включати одну або кілька змащувальних речовин/допоміжних речовин. У деяких випадках змащувальна речовина може також виконувати роль розчинника, і, відповідно, деякі компоненти оригінальних композицій можуть виконувати подвійні функції. Змащувальні речовини/допоміжні речовини включають, без обмеження перерахованим, полієтиленгліколі різних діапазонів молекулярних мас, включаючи
РЕС 3350 (Оом/ СпетіСа!) і РЕС 4000, кукурудзяну олію, мінеральне масло, гідрогенізовані рослинні олії (ЗТЕКОТЕХ або ГОВКІТАВ), арахісове масло й/(або рицинову олію. У певних випадках змащувальна речовина/допоміжна речовина є нейтральне масло, що містить тригліцерид із середньою довжиною ланцюга або складні ефіри пропіленгліколю й жирних кислот, включаючи каприлові/капринові тригліцериди. Необмежуючі приклади нейтральних масел, відомі під торговельною маркою МІС МО Ф включаючи МІСІЇ МО 810, МІС! МОЇ Ф 812,
МІС МОЇФ 818, МІС МОГ 829 і МІС МОЇФ 840. У випадку наявності змащувальна речовина/допоміжна речовина може перебувати в композиції в концентрації від близько 1 95 до близько 20 95 (мас./мас.). Як правило, змащувальна речовина/допоміжна речовина буде присутньою у концентрації від близько 1 95 до близько 15 95 (мас./мас.) або від близько 1 95 до близько 10 95 (мас./мас.). Переважно, якщо змащувальна речовина/допоміжна речовина буде в
Зо композиції в концентрації від близько 1 95 до близько 5 95 (мас./мабс.).
Композиції можуть включати протимікробні агенти або консерванти. Придатні консерванти включають, без обмеження перерахованим, парабени (метилпарабен і/або пропілпарабен), хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензойну кислоту, бензиловий спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримід, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, етилпарабен, імідсечовину, метилпарабен, фенол, феноксиетанол, фенілетиловий спирт, ацетат фенілртуті борат, нітрат фенілртуті, сорбат калію, бензоат натрію, пропіонат натрію, сорбінової кислоти, тімеросалу й т. п. Концентрація консервантів у композиціях винаходу, як правило, становить від близько 0,01 до близько 5,0 95 (мас./мас.), від близько 0,01 до близько 2 95 (мас./мас.) або від близько 0,05 до близько 1,0 95 (мас./мас.). В одному втіленні композиції винаходу будуть містити консервант від близько 0,1 95 до близько 0,5 95 (мас./маб.).
В одному втіленні пероральні ветеринарні композиції винаходу можуть містити один або кілька стабілізаторів для стабілізації чутливих активних інгредієнтів. Придатні компоненти- стабілізатори включають, без обмеження перерахованим, стеарат магнію, лимонну кислоту, цитрат натрію й т.п. Однак компоненти-стабілізатори поширені в даній області й будь-який стабілізатор придатний або може бути використана суміш більш, ніж одного стабілізатора. У втіленні компонент-стабілізатор становить від близько 0,0 відсотків до близько 3,0 відсотків м'якої жуйки. В альтернативному втіленні компонент-стабілізатор становить від близько 0,5 відсотків до близько 1,5 відсотків м'якої жуйки.
Сполуки, які стабілізують рН композиції, також передбачені в композиціях винаходу. Знову ж, такі сполуки добре відомі фахівцям-практикам у даній області, також як і застосування цих сполук. Буферні системи включають, наприклад, системи, обрані із групи, яка складається з оцтової кислоти/ацетату, яблучної кислоти/малату, лимонної кислоти/цитрату, винної кислоти/тартрату, молочної кислоти/лактату, фосфорної кислоти/фосфату, гліцину/глицинату,
Трису, глутамінової кислоти/глутамату й карбонату натрію. В одному втіленні композиції можуть включати модифікатор рН, лимонну кислоту, або комбінацію лимонної кислоти/цитрату.
Кількість модифікатора рН, необхідного для досягнення бажаного рН, залежить від природи активного(-их) інгредієнта(-ів) і неактивних допоміжних речовин. Однак, у деяких втіленнях модифікатор рН може, як правило, бути присутнім у кількості від близько 0,1 до близько 5 95 (мас./мас.), від близько 0,1 до близько З 95 (мас./мас.) або від близько 0,1 до близько 2 95 бо (мас./мас.). Як правило, модифікатор рН може бути присутнім в оригінальних композиціях у концентрації від близько 0,1 до 1 95 (мас./маб.).
Багато які смакоароматичні агенти можуть бути використані в композиціях винаходу для поліпшення смакових якостей пероральних ветеринарних композицій. Кращими смакоароматичними агентами є ті, які не одержують із тваринних джерел. У різних втіленнях можуть бути використані смакові ароматичні компоненти, отримані із фруктів, м'яса (включаючи, без обмеження перерахованим, свинину, яловичину, курятину, рибу, домашня птиця й т. п.), овочів, сиру, бекону, сиру-бекону й/або штучних смакових ароматизуючих речовин. Смаковий ароматичний компонент, як правило, вибирають на підставі розгляду організму, який буде проковтувати м'яку жуйку. Наприклад, кінь може віддавати перевагу яблучному смаковому ароматизуючому компоненту, а собака може віддавати перевагу м'ясному смаковому ароматизуючому компоненту. Хоча смакові компоненти, отримані з нетваринних джерел є кращими, у деяких втіленнях можуть бути використані натуральні смакоароматичні добавки, що містять екстракти яловичини або печінки й т.п., такі як добавка зі смаком тушкованого м'яса, штучна порошкоподібна добавка зі смаком яловичини, добавка зі смаком смаженої яловичини, і добавка зі смаком яловичої солонини в числі інших.
Нетваринні смакоароматичні агенти, включають, без обмеження перерахованим, штучні добавки зі смаком яловичини, смакоароматичні добавки з рослинних білків, таких як соєвий білок, до якого додана штучна ароматизуюча речовина (наприклад, отримана із сої смакоароматична речовина зі смаком бекону), і смакоароматичні добавки, отримані з рослинних білків, таких як соєвий білок без штучного смакоароматичної речовини.
Штучні смакоароматичні добавки зі смаком яловичини можуть бути отримані з різних джерел, включаючи Рпапта Спетіеєе ІпсС., Теігадепх, Сімацдап 5.А., РігтепісСн, Кетіп Іпаивігієв, іпС., Іптегпайопаї ЕРіІамог5 5 ЕгадгапСез ІпсС., у числі інших.
В іншому втіленні смакоароматичний компонент включає, без обмеження перерахованим, полуничний ароматизатор, ароматизатор тутті-фрутті, апельсиновий ароматизатор, банановий ароматизатор, м'ятний ароматизатор і яблучну мелясу.
Для введення коровам, вівцям, коням і іншим жуйним тваринам, а також малим тваринам, таким як кролики, хом'яки, піщанки й морські свинки, зерна й насіння є особливо привабливими додатковими смакоароматичними агентами. Зерно може бути присутнім у будь-якій формі, придатній до одержання жуйки, включаючи борошно, висівки, вівсяні пластівці, волокна, цільне зерно й види круп, у тому числі глютенове борошно, і може бути розплющене, розплющене на рифлених вальцях, розмелене, зневоднене або здрібнене. Мінеральні речовини також можуть бути додані в якості смакових ароматичних речовин, такі як сіль або інші спеції. В одному втіленні використовуване зерно дегідратується, подрібнюється або перетворюється в пластівці.
Можуть бути включені овочі, такі як дегідратована морква, і насіння, такі як насіння соняшника або насіння сорго, які особливо привабливі для малих тварин. Крім того, у композиціях можуть бути використані смакоароматичні добавки, такі як "Змеєї Арріе" і "Моїаззев5 РіІамог Вазе" і інші одержувані Рпагта Спетіє, Сімацдап 5.А. або іншими постачальниками.
Композиції винаходу можуть включати один або декілька смакоароматичних агентів у кількості, яка забезпечує бажаний рівень смакових якостей для цільової тварини. Один або декілька смакоароматичних агентів будуть, як правило, присутніми у концентрації від близько 5 90 до близько 40 95 (мас./мас.). Конкретніше, смакоароматичні агенти будуть присутні в концентрації від близько 10 95 до близько 30 95, або від близько 15 95 до близько 25 95 (мас./мас.).
В одному втіленні м'які жувальні композиції винаходу включають один або кілька розчинників, описаних вище, один або кілька наповнювачів описаних вище, один або декілька зв'язуючих, описаних вище, один або декілька зволожувачів, описаних вище, одна або кілька поверхнево-активних речовин, описаних вище, одна або кілька змащувальних речовин, описаних вище, один або кілька розпушувачів, описаних вище, один або кілька консервантів, описаних вище, один або кілька стабілізаторів, описаних вище, один або кілька антиоксидантів, описаних вище, один або декілька рН-модифікуючих агентів, описаних вище.
В іншому втіленні композиції можуть містити один або кілька розчинників, обраних з різних категорій рідкого поліетиленгліколю (РЕС), включаючи РЕС 200, РЕС 300, РЕС 400 і РЕС 540; пропіленкарбонат, пропіленгліколь; тригліцериди в тому числі, без обмеження перерахованим каприловий/каприновий тригліцерид, каприловий/каприновий/лінолевий тригліцерид, каприловий/каприновий/бурштиновий тригліцерид, пропіленгліколь дикапринат/дикапрат, гліцерин капринат/капрат і полігліколізовані гліцериди, або їх комбінації; один або кілька наповнювачів, обраних з кукурудзяного крохмалю, попередньо желатинізованого кукурудзяного крохмалю, тонкоподрібненого соєвого білка, кукурудзяних качанів, і кукурудзяного й 60 глютенового борошна, або їх комбінації; один або декілька ароматизаторів, обраних з натуральних і/або штучних ароматизаторів свинини, яловичини, риби або птиці, або їх комбінації; одне або декілька зв'язуючих, обраних з полівінілпіролідону (наприклад, повідон), поперечно-зшитого полівінілпіролідону (кросповідон), поліетиленгліколей різних категорій, у тому числі РЕС 3350, РЕС 4000, РЕС 6000, РЕС 8000 ії РЕЄС 20000; і співполімери вінілпіролідону й вінілацетату (наприклад, Коповідон), або їх комбінації; і однієї або декількох поверхнево-активних речовин, обраних із гліцерину, моноолеат поліоксиетиленсорбітану, складних ефірів жирних кислот, складних ефірів сорбітану моноолеату в тому числі, полівінілового спирту, полісорбатів, включаючи полісорбат 20 і полісорбат 80, О-а-токоферолу поліетиленгліколь 1000 сукцинату, лаурилсульфату натрію, співполімерів окису етилену й окису пропілену, поліетиленгліколь рицинової олії, включаючи поліоксил 35 рицинова олія, поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія й поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія; пропіленглікольмонолаурат; складні ефіри гліцерину включаючи гліцерин каприлат/капрат, полігліколізовані о гліцериди, РЕС 300 каприлові/капринові тригліцериди, РЕС 400 каприлові/капринові тригліцериди, РЕС 300 олеїнові гліцериди, РЕС 300 лінолеві гліцериди; поліетиленгліколь стеарати й поліетиленгліколь гідроксистеарати в тому числі поліоксил 8 стеарат, поліоксилстеарат 40 і поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеарат, або їх комбінацію; і, можливо, один або декілька зволожувачів описаних вище, один або кілька змащуючих матеріалів описаних вище, один або кілька консервантів, описаних вище, один або кілька стабілізаторів описаних вище, один або кілька антиоксидантів описаних вище, і один або кілька модифікаторів рН, описаних вище.
В іншому втіленні композиції включають один або кілька розчинників, обраних з різних сортів рідкого поліетиленгліколю, включаючи РЕС 300, РЕС 400 і РЕЄС 540; пропіленкарбонат; пропіленгліколь; каприловий/каприновий тригліцерид, каприловий/каприновий/лінолевий тригліцерид, пропіленгліколь дикаприлат/дикапрат і гліцерин каприлат/капрат, або їх комбінація; один або кілька наповнювачів, обраних з кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого кукурудзяного крохмалю, тонкоподрібненого соєвого білка, або їх комбінації; один або декілька ароматизаторів, обраних з натуральних і/або штучних ароматизаторів свинини, яловичини, риби або птиці, або їх комбінації; одне або декілька зв'язуючих, обраних з полівінілпіролідону, поперечно-зшитого полівінілпіролідону, поліетиленгліколей різних категорій
Зо у тому числі РЕС 3350, РЕС 4000, РЕС 6000 і РЕС 8000; і співполімерів вінілпіролідону й вінілацетату, або їх комбінації; один або декілька зволожувачів, обраних із гліцерину, пропіленгліколю, цетилового спирту й моностеарату гліцерину, або їх комбінації; і одну або кілька поверхнево-активних речовин, обраних з поліоксиетиленових складних ефірів сорбітану й жирних кислот, складних ефірів сорбітану в тому числі сорбітан моноолеату, полісорбатів, включаючи полісорбат 20 і полісорбат 80, співполімерів окису етилену й окису пропілену, поліетиленгліколь рицинової олії, включаючи поліоксил 35 рицинова олія, поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія й поліоксил 60 рицинова олія; пропіленглікольмонолаурат; РЕС 300 каприловий/каприновий гліцерид, РЕС 400 каприловий/каприновий гліцерид, РЕС 300 олеїновий гліцерид, РЕС 300 лінолевий гліцерид; поліетиленгліколь стеарати й поліеєтиленгліколь гідроксистеарати в тому числі поліоксил 8 стеарат, поліоксилстеарат 40 і поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеарат, або їх комбінацію; і, необов'язково, одну або кілька змащуючих речовин, описаних вище, один або кілька консервантів, описаних вище, один або кілька стабілізаторів, описаних вище, один або кілька антиоксидантів, описаних вище, і один або кілька модифікаторів рН, описаних вище.
У ще одному втіленні м'які жувальні композиції за винаходом містять один або кілька розчинників, обраних з рідкого поліетиленгліколю в тому числі РЕС 200, РЕС 300 і РЕС 400; каприловий/каприновий тригліцерид і пропіленгліколь дикаприлат/дикапрат, або їх комбінацію; один або кілька наповнювачів, обраних з кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого кукурудзяного крохмалю, тонкоподрібненого соєвого білка, або їх комбінацію; один або декілька ароматизаторів, обраних з натуральних і/або штучних ароматизаторів яловичини, риби або птиці, або їх комбінацію; одне або декілька зв'язуючих, обраних з полівінілпіролідону, поперечно-зшитого полівінілпіролідону, поліетиленгліколей різних категорій у тому числі РЕС 3350, РЕС 4000 ії РЕС 6000; і співполімерів вінілпіролідону й вінілацетату, або їх комбінацію; один або декілька зволожувачів, обраних із гліцерину, пропіленгліколю й цетилового спирту, або їх комбінацію; і одне або кілька поверхнево-активних речовин, обраних з поліоксиетиленових складних ефірів сорбітану й жирних кислот, складних ефірів сорбітану моноолеату в тому числі, полісорбати, включаючи полісорбат 20 і полісорбат 80, поліетиленгліколь рицинової олії, включаючи поліоксил 35 рицинова олія, поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія й поліоксил 60 гідрогенізованої рицинової олії, РЕС 300 бо каприловий/каприновий тригліцерид, РЕС 400 каприлові/капринові тригліцериди й поліетиленгліколь стеарат і поліетиленгліколь гідроксильні стеарати, включаючи поліоксил 8 стеарат, поліоксилстеарат 40 і поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеарату, або їх комбінація; одну або кілька змащувальних речовин, обраних з полієтиленгліколей різних діапазонів молекулярних мас, включаючи РЕС 3350 і РЕС 4000, гідрогенізовані рослинні олії, рицинова олія, із середньою довжиною ланцюга тригліцерида, у тому числі каприлові/капринові тригліцериди й ефіри пропіленгліколю й жирних кислот, або їх комбінації; і, необов'язково, один або кілька консервантів описаних вище, один або кілька стабілізаторів, описаних вище, один або кілька антиоксидантів описаних вище, і один або кілька модифікаторів рН, описаних вище.
В іншому втіленні, м'які жувальні композиції за винаходом містять один або кілька розчинників, обраних з рідкого поліетиленгліколю в тому числі РЕС 300 і РЕС 400; каприлові/капринові тригліцериди й пропіленгліколь дикаприлат/дикапрат, або їх комбінацію; один або кілька наповнювачів, обраних з кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого кукурудзяного крохмалю й тонкоподрібненого соєвого білка, або їх комбінацію; один або декілька ароматизаторів, обраних з натуральних і/або штучних ароматизаторів яловичини, риби або птиці, або їх комбінацію; одне або декілька зв'язуючих, обраних з полівінілпіролідону й поліетиленгліколю різних категорій, у тому числі РЕС 3350, РЕС 4000 ї РЕС 6000, або їх комбінацію; один або декілька зволожувачів, обраних із гліцерину, пропіленгліколю й цетилового спирту, або їх комбінацію; і одну або кілька поверхнево-активних речовин, обраних зі складних ефірів сорбітану моноолеату у тому числі, полісорбатів, включаючи полісорбат 20 і полісорбат 80, поліетиленгліколь рицинової олії, включаючи поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія й поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія; РЕС: 400 каприловий/каприновий гліцериди й поліетиленгліколь стеарати й поліетиленгліколь гідроксистеарати в тому числі поліоксил 8 стеарат, поліоксил 40 стеарат і поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеарат, або їх комбінацію; одну або кілька змащувальних речовин, обраних з поліетиленгліколей різних діапазонів молекулярних мас, включаючи РЕС 3350 і РЕС 4000, каприловий/каприновий тригліцериди й складні ефіри пропіленгліколю й жирних кислот, або їх комбінації; і, необов'язково, один або кілька консервантів, описаних вище, один або кілька стабілізаторів, описаних вище, один або кілька антиоксидантів, описаних вище, і один або кілька модифікаторів рН, описаних вище.
У ще одному втіленні, м'які жувальні композиції за винаходом містять один або кілька розчинників, обраних з рідкого поліетиленгліколю в тому числі РЕС 300 і РЕС 400; каприловий/каприновий тригліцериди й пропіленгліколь дикаприлат/дикапрат, або їх комбінацію, у концентрації близько 1-20 95 (мас./мас.) або приблизно 5-20 95 (мас./мас.); один або кілька наповнювачів, обраних з кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого кукурудзяного крохмалю й тонкоподрібненого соєвого білка, або їх комбінацію, у концентрації від близько 30-60 95 (мас./мас.-) або близько 30-50 95 (мас./мас.); один або декілька ароматизаторів, обраних з натуральних і/або штучних ароматизаторів яловичини, риби або птиці, або їх комбінацію, у концентрації від близько 10-30 95 (мас./мас.) або близько 15-25 95 (мас./мас.); одне або декілька зв'язуючих, обраних з полівінілпіролідону й поліетиленгліколей різних категорій, у тому числі РЕС 3350, РЕС 4000 і РЕС 6000, або їх комбінації, при концентрації приблизно 1-10 95 (мас./мас.) або приблизно 5-15 95 (мас./мас.); один або декілька зволожувачів, обраних із гліцерину й пропіленгліколю, або їх комбінації, у концентрації від приблизно 1-15 95 (мас./мас.) або приблизно 5-15 95 (мас./мас.); і одне або кілька поверхнево- активних речовин, обраних зі складних ефірів сорбітану моноолеату в тому числі, полісорбати, включаючи полісорбат 20 і полісорбат 80, поліетиленгліколь рицинової олії, включаючи поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія й поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія; РЕО 400 каприловий/каприновий гліцериди й поліетиленгліколь стеарати й поліетиленгліколь гідроксистеарати в тому числі поліоксил 8 стеарат, поліоксил 40 стеарат і поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеарат, або їх комбінацію, в концентрації близько 1-5 95 (мас./мас.) або близько 5-10
Фо (мас./мас.); одну або кілька змащувальних речовин, обраних з поліетиленгліколей різних діапазонів молекулярних мас, включаючи РЕС 3350 і РЕС 4000, каприловий/каприновий тригліцериди й ефіри пропіленгліколю й жирних кислот, або їх комбінації, при концентрації близько 1-10 95 (мас./мас.) або приблизно 1-5 95 (мас./мас.); і, необов'язково, один або кілька консервантів, описаних вище, один або кілька стабілізаторів, описаних вище, один або кілька антиоксидантів, описаних вище, і один або кілька модифікаторів рН, описаних вище.
В іншому втіленні м'які жувальні композиції за винаходом містять один або кілька розчинників, обраних з рідкого поліетиленглікюолю в тому числі РЕС 300 і РЕС 400; і каприлового/капринового тригліцериду, або їх комбінації, у концентрації близько 5-20 95 (мас./мас.); одного або декількох наповнювачів, обраних з кукурудзяного крохмалю, попередньо 60 клейстеризованого кукурудзяного крохмалю й тонкоподрібненого соєвого білка, або їх комбінації, у концентрації близько 30-50 95 (мас./мас.); одного або декількох ароматизаторів, обраних з натуральних і/або штучних ароматизаторів яловичини, риби або птиці, або їх комбінації, у концентрації близько 15-25 95 (мас./мас.); одного або декількох зв'язуючих, обраних з полівінілпіролідону й поліетиленгліколей різних категорій у тому числі РЕС 3350, РЕС 4000 і
РЕС 6000, або їх комбінації, при концентрації приблизно 5-15 95 (мас./мас.); одного або декількох зволожувачів, обраних із гліцерину й пропіленгліколю, або їх комбінації, у концентрації близько 5-15 95 (мас./мас.); і однієї або декількох поверхнево-активних речовин, обраних з полісорбатів, включаючи полісорбат 20 і полісорбат 80, поліетиленгліколь-похідних рицинової олії, включаючи поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія й поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія; РЕС 400 каприлового/капринового гліцериду й поліетиленгліколь стеаратів і поліетиленгліколь гідроксистеаратів у тому числі поліоксил 8 стеарата, поліоксил 40 стеарата й поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеарату, або їх комбінації, у концентрації близько 1-5 95 (мас./мас.) або близько 5-10 95 (мас./мас.); одну або кілька змащувальних речовин, обраних з поліетиленгліколей різних діапазонів молекулярних мас, включаючи РЕС 3350 і РЕС 4000 і каприлових/капринових тригліцеридів, або їх комбінацій у концентрації близько 1-5 95 (мас./мас.); і, необов'язково, одного або кілька консервантів, описаних вище, одного або кілька стабілізаторів, описаних вище, одного або кілька антиоксидантів, описаних вище, і одного або декількох модифікаторів рН, описаних вище.
В іншому втіленні пероральні ветеринарні композиції винаходу перебувають у вигляді жувальної таблетки. Таблетовані композиції будуть містити ефективну кількість, щонайменше, одного системно діючого агента, описаного в даному документі, і, як правило, смакоароматичну добавку, наповнювач, змащуючу речовину й поліпшувач плинності. Необов'язково оригінальні таблетки можуть додатково містити, щонайменше, один з наступних інгредієнтів: барвники, зв'язуючі, антиоксиданти, розпушувачі або консерванти. Більше того, в альтернативному втіленні у винаході пропонуються покриті таблетки. Оригінальні таблетки одержують згідно зі способами, традиційними для даної області, такими як способи вологої й сухої грануляції.
Багато інгредієнтів для таблеток включають ті, які представлені в м'яких жувальних композиціях, описаних вище. Відносно наповнювачів (або розріджувачів), оригінальні таблетки передбачають усі наповнювачі, які відомі в області таблеток. Необмежуючі приклади наповнювачів включають безводну лактозу, гідратовану лактозу, висушену розпиленням лактозу, кристалічну мальтозу й мальтодекстрини.
Поліпшувач плинності або речовини, що сприяють ковзанню, також відомі в даній області, і включають, наприклад, диоксид кремнію (САКВОЗІЇ), або силікагель (51 ОІВ), тальк, кальцій, стеарат, стеарат магнію й силікат магнію алюмінію (МЕОБІСІМ). Кількості поліпшувачів плинності легко визначаються фахівцем-практиком у даній області, і включають застосування від 0,01 до 25 95, на підставі маси загальної композиції. Необмежуючі приклади змащувальних речовин для таблеток включають стеарат магнію й калію й стеаринову кислоту. Знову ж різні змащувальні речовини добре відомі фахівцеві-практику в даній області, також як і кількості цих сполук.
Діапазони включають від близько 0,01 до близько 20 95 (мас./мабс.).
У різних втіленнях пероральні композиції винаходу можуть бути покритими. Може бути використане будь-яке придатне покриття. У втіленні покриття вибирають так, щоб воно не заважало добавці. В іншому втіленні вибирається добавка, яка може модифікувати час розщеплення добавки(-ок), за допомогою чого, щонайменше, частково контролюється вивільнення добавки(-ок). Придатні покриття включають, без обмеження перерахованим, і можуть бути будь-якими фармацевтично прийнятними, і/або нутрицевтично прийнятними покриттями, як це прийнято в даній області (полімери, мономери). Посилання може бути дане на Пат. США Мо. 6 498 153, включений у даний документ посиланням, виданий Саду еї аї!. для переліку полімерів, які можуть виконувати функцію покриттів.
В інших втіленнях покриття для пероральних ветеринарних композицій можуть включати желатин, гліцерил бехенат, кокосове масло й бджолиний віск. Інші покриття повинні бути відомі фахівцеві-практику в даній області. Покриття таблеток включають цукрові покриття, такі як запобігаючи покриття, грунтовки й сиропні покриття, а також плівкові покриття, такі як "рап-рошпг соаїйпд5" і "рап 5ргау соаїйіпд5". Як добре відомо фахівцеві-практику в даній області, покриття містять додаткові компоненти, такі як розчинники, пластифікатори, барвники, модифікатори непрозорості й плівкоутворювачі.
Спосіб виготовлення
М'які жуйки винаходу одержують змішуванням активного(-их) інгредієнтас-ів) з неактивними наповнювачами в міксері й змішуванням компонентів для досягнення тістоподібної суміші, у якій активний(-ї) інгредієнт(-и) гомогенно розподілені. Отримана тістоподібна суміш потім бо формується в м'які жувальні дозовані одиниці різних розмірів для тварин різних розмірів.
В одному втіленні спосіб виготовлення м'яких жуйок не буде включати додавання води, хоча деяка кількість води може бути включена з певними використовуваними компонентами.
Наявність значних кількостей води у ветеринарних композиціях, як відомо, впливає на стабільність певних активних агентів. Таким чином, у певних втіленнях винаходу вода не додається до композиції, у яких використовуються активні агенти й/або наповнювачі, які сприйнятливі до деградації в присутності води.
Температура, при якій одержують м'які жувальні ветеринарні композиції винаходу, залежить від вимог стабільності активного й неактивного компонентів композиції. У певних випадках, коли використовуються інгредієнти, які не є температурочутливими, прийнятні більш високі температури обробки. Однак якщо використовуються активні й неактивні інгредієнти, які є чутливими до температури, спосіб може бути адаптований для функціонування в температурному діапазоні, який не буде негативно впливати на стабільність композиції. У деяких втіленнях спосіб переважно не буде забезпечувати значимі кількості тепла в ході кожної зі стадій обробки для того, щоб уникнути можливої деградації кожного з компонентів композиції.
Таким чином, у деяких втіленнях будь-яка стадія способу може бути проведена так, щоб середня температура суміші не перевищувала більше ніж на близько 20"С кімнатну температуру (кімнатною буде вважатися температура 20-25 "С). В інших втіленнях спосіб буде проведений так, щоб середня температура суміші не перевищувала більше ніж на близько 15 "С, більше ніж на близько 10 "С або більше ніж на близько 5 "С кімнатну температуру. У ще одному втіленні спосіб може бути проведений так, щоб середня температура суміші не перевищувала більше ніж на близько З "С кімнатну температуру. У деяких втіленнях необхідна температура може підтримуватися шляхом використання охолоджуючого обладнання. В інших втіленнях необхідна температура може підтримуватися шляхом використання устаткування, яке не продукує достатнє тепло для підтримки необхідної температури суміші в ході обробки.
В одному втіленні активні й неактивні інгредієнти для м'яких жуйок винаходу додають до посудини для змішування, такого як планетарна мішалка або планетарна мішалка подвійної дії або горизонтальна мішалка, здатна перемішувати матеріал і відкидати його до стінки посудин для змішування. Ця дія дозволяє добре й однаково перемішати інгредієнти без застосування тепла або додавання до суміші води фармацевтичної категорії.
Горизонтальні міксери, загалом, включають камеру для змішування, подовжений горизонтальний вал змішувача, який обертається, і безліч інструментів, що змішують, які перебувають, як правило, перпендикулярно щодо горизонтального вала для обертання навколо внутрішньої частини камери (див., наприклад, Патент Мо. 5 735 603, опис якого включено в даний документ посиланням). Інструменти змішування конфігуруються й розташовуються як того вимагає спосіб змішування так, щоб повторювати форму стінок камери при обертанні для гарного перемішування всього присутнього матеріалу. Деякі такі камери для змішування мають циліндричну форму, тоді як інші є жолобоподібними, наприклад, як змішувачі, які звичайно називаються в даній області двохплечими змішувачами або стрічково-спіральними змішувачами.
В одному втіленні м'які жувальні композиції винаходу можуть бути отримані з тістоподібної суміші будь-якими придатними методами формування, відомими в даній області, включаючи формування руками. Фахівцеві в даній області буде зрозуміло, що як тільки гомогенна тістоподібна суміш, що має необхідні властивості, отримана, індивідуальні дозовані одиниці різних розмірів можуть бути утворені зважуванням необхідної кількості тістоподібної суміші й формуванням м'яких жувальних композицій руками або за допомогою інших формуючих методів, відомих у даній області. В одному втіленні тістоподібна суміш екструдується для утворення м'яких жувальних дозованих форм. В іншому втіленні м'які жувальні дозовані форми одержують за допомогою формувальної машини. У винаході може бути використане різне формуюче устаткування, включаючи формувальні машини, розроблені для застосування при одержанні формованих харчових продуктів, таких як попередньо сформовані котлети для гамбургерів і нагетсі з курятини. Наприклад, формувальні машини, описані в Патентах США Мо.
З 486 186; З 887 964; 3 952 47854 054967:54 097 961; 4 182 003; 4 334 339; 4 338 702; 4 343 068; 4 356 595; 4 372 008; 4 523 520; 4 535 505:54 597 135; 4 608 731; 4 622 717; 4 697 308; 4 768 941; 4 780 931; 4 818 446; 4,821,376; 4 872 241; 4 975 039; 4 996 743; 5 021 025; 5 022 888; 5 165 218; 5 655 436; 5 980 228 ії 7 780 931 (опис яких включено в даний документ посиланням) є репрезентативним формувальним устаткуванням, яке може бути використане у винаході.
В одному втіленні може бути використане формувальне устаткування, яке не докладає теплоти стискання до жувальної суміші. Необмежуючі приклади формувальних машин, включають ті, які виготовлені "Мшщес Мапигасіигіпд" включаючи моделі Мо 710, 720, 745, 750 6 60 760; і ті, які виготовлені "Гоптах Согрогайоп", включаючи Мегіех 1000, Моматах 500, Махит 700,
ШОша 26, Е-19, Е-400 ї Е-6. Порядок змішування компонентів не є критичним, і різні схеми обробки можуть бути використані для тістоподібної суміші до формування м'яких жувальних дозованих одиниць. У деяких втіленнях активний(-ї) інгредієнт(-и) і, можливо, деякі неактивні агенти, такі як консерванти або антиоксиданти, можуть бути спочатку розчинені в розчиннику(-ах) до змішування з іншими неактивними компонентами композиції в змішувачі для утворення тістоподібної суміші. Рідкі компоненти можуть бути додані з контрольованою швидкістю для забезпечення гомогенності суміші. В іншому випадку активний(-ї) інгредієнт(-и) можуть бути змішані в сухому вигляді (твердому стані) з іншими неактивними компонентами в змішувачі, а рідкі компоненти можуть бути додані до сухої перемішаної суміші з додатковим змішуванням з утворенням одноманітної тістоподібної суміші. У ще одному втіленні рідкі компоненти винаходу можуть бути спочатку поміщені в змішувач, а сухі компоненти, включаючи, активний(-ї) агент(-и) можуть бути додані в рідину з додатковим змішуванням з утворенням однорідної тістоподібної суміші.
Способи лікування
В іншому аспекті винаходу пропонується спосіб для запобігання й/або лікування паразитарної інфестації й/або інфекції у тварини, що включає введення тварині пероральної ветеринарної композиції, що включає ефективну кількість щонайменше, одного системно діючого активного агента разом з фармацевтично прийнятним носієм. В одному втіленні композиції включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент. В іншому втіленні композиції можуть включати один або кілька активних агентів-макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозинів або спінозоїдівб, один або декілька бензимідазольних агентів, включаючи тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел; або активних агентів інших класів, включаючи левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдних активних агентів, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів, або їх комбінацій. У ще одному втіленні композиції можуть включати, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент у комбінації з одним або декількома макроциклічними лактонами, однією або декількома сполуками спінозинів і/або спінозоїдів, одним або декількома
Ко) бензімідазольними активними агентами, включаючи тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фебендазол, оксфендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел; або активними агентами інших класів, включаючи левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, одним або декількома аміноацетонітрильними активними агентами, одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдними активними агентами або одним або декількома арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активними агентами, або їх комбінацією.
В одному втіленні пероральна ветеринарна композиція є м'якою жувальною композицією. В іншому втіленні пероральна ветеринарна композиція є композицією жувальної таблетки.
Способи й застосування винаходу включають уведення кожної з композицій винаходу, описаних у даному документі, тварині, потребує цього. Було виявлено, що композиції винаходу забезпечують тривалу ефективність проти ектопаразитів (наприклад, бліх і паразитиформних кліщів) і/або ендопаразитів з дуже швидким початком дії, як описано вище. Більше того, було виявлено, що введення активних агентів в оригінальних пероральних композиціях винаходу забезпечує дуже високий рівень біодоступності активного агента після перорального введення тварині. Таким чином, залежно від активного агента, включеного в дані композиції, у винаході пропонуються способи й застосування для лікування й профілактики ендопаразитарних інфекцій і/або ектопаразитарних інфестацій у тварини, які включають уведення ефективної кількості пероральної композиції винаходу тварині.
В одному втіленні для лікування проти ектопаразитів, ектопаразит є одним або декількома комахами або паукоподібними, включаючи роди Сіепосергаїїде5, ВНірісернав5, ЮОептасепіог,
Іходез, Воорпйи5, Атбруіотта, Наєтарнузаїї, Нуаітта, Загсоріев5, Реогоріев5, Оюдесіев,
Спогіорієз, Нуродегта, Савіегорпіїив, Гисіїйа, ЮОептайобіа, Соспіотуїа, Спгузотуїа, батаїпіа,
ІПподпаїйив, Наєетаїйоріпив, боІепороїев, Піснодесієв, і Ееїїсоїа.
В іншому втіленні лікування ектопаразитів, ектопаразит походить із родів СієпосерНаїдев,
ВПірісерна!н5, ЮОептасепіг, Іходев і/або Воорпйш5. Оброблювані ектопаразити включають, без обмеження перерахованим, бліх, паразитиформних кліщів, акариформних кліщів, москітів, мух, вошей, м'ясних мух і їх комбінацій. Конкретні приклади включають, без обмеження перерахованим, бліх котів і собак (СтіепосерНаїїдев5 їеїї5х, Сіепосернаїйде5 в5р. і т. пу, паразитиформних кліщів (АНПірісерпав 5р., Їходе5 5р., ЮОептасепіої 5р., АтБріуотта 5р.,
Наетарпузаїїв 5р., і т. п.), і акариформних кліщів (ЮОСетодех 5р., Загсоріє5 5р., Оодесієв зр., 60 СПеуїеїейа 5р., і т. п.), вошей (Тгісподесіеєвз з5р., Реїїсоїа 5р., Гіподпаїйив 5р., і т. п.), москітів
(Аєдез 5р., Сцех в5р., Апорнеєїез 5р., і т. п.) і мух (Нетайрбіа 5р. включаючи Наептаїйобіа ігйапв,
Мизса 5р., іотохуз 5р. включаючи біотохуз Саїсігап5, Юептаїйобіа 5р., Соспіотуїа 5р., і т. п.).
Додаткові приклади ектопаразитів включають, без обмеження перерахованим, рід кліщів
Воорпійни5, особливо видів тісгоріиє (кліщ кільчастий), десоіогайши5 і аппиіайшв5; міази, такі як
Рептайюбіа Потіпіз (відома як Вегпе іп Вгаії) ії Соспіотуїа потіпімогах (падальница зелена); міази овець, такі як І иСіїа зегіСаїйа, І иСіїйа Сиргіпа (відома як падальна муха в Австралії, Новій
Зеландії й Південній Африці) і зазїегорпйи5 у коней, власне мухи, а саме ті, чиї дорослі форми є паразитами, такі як Наетаїйобіа іпіапе (жигалка коров'яча мала) і б5іютохуз5 СаЇСйгапе (жигалка звичайна); воші, такі як І іподпаїпив мікії і т. п.; і акариформні кліщі, такі як Загсоріє5 зсабівї і Рзогорієз оміз. Вищевказаний перелік не є вичерпним і інші ектопаразити добре відомі в даній області як небезпечні для тварин і людей. Вони включають, наприклад мігруючі личинки двокрилих.
У деяких втіленнях винаходу композиція також може бути використана для лікування тварин для ендопаразитарних інфестацій, таких як ті, що включають гельмінтів, обраних із групи, яка складається з Апаріосеріаїа, Апсуіозіота, Апесайог, Авзсагі5, СаріПага, Соореїа, Суаїйовіотит,
Оіруїїдіит, Оікойатпа, ЕсПіпососси5, Епіегорій5, Разсіоїа) Наетопспи5, Оезорпадовіштит,
Овієпадіа, Рагазсагіх, Тохосага, бігопауї5, бігопауіоіде5, Тохазсагів, ТгіспіпеМа, Тгіспигів і
Тпісповігопдуї 5, у числі інших.
В одному втіленні у винаході пропонуються способи для лікування й профілактики паразитарних інфекцій і інфестацій тварин (або диких, або домашніх), включаючи сільськогосподарських тварин і тварин-компаньйонів, таких як кішки, собаки, коні, птиці, включаючи курей, вівці, кози, свині, індики й корови, з метою звільнення цих хазяїв від паразитів, що широко зустрічаються у таких тварин.
В іншому втіленні у винаході пропонуються способи для лікування й/або запобігання паразитарних інфекцій або інфестацій тварин-компаньйонів, включаючи, без обмеження, кішок і собак. Деякі способи й композиції винаходу, які містять ізоксазолінові активні агенти, є особливо ефективними при запобіганні або лікуванні паразитарних інфестацій котів і собак блохами й паразитиформними кліщами або іншими ектопаразитами.
В іншому втіленні способи й композиції винаходу використовуються для лікування або
Зо запобігання паразитарних інфекцій і інфестацій корів або овець. При обробці сільськогосподарських тварин, таких як корови або вівці, способи й композиції винаходу, які включають ізоксазоліновий активний агент, є особливо ефективними проти РПірісернаЇШв5 (Воорпіїн5) тісторіи5, Наєтаїйобіа іпйапв5 (жигалка коров'яча мала), 5Біотохуз СаїІсійгап5 (жигалка звичайна), і міазів овець, таких як І исіїа з5егісайа, І исійа Сиргіпа відомих як падальна муха в
Австралії, Новій Зеландії й Південній Африці).
В одному втіленні у винаході пропонується спосіб профілактики й/або лікування паразитарної інфестації й/або інфекції тварин, який включає введення тварині м'якої жувальної ветеринарної композиції що включає ефективну кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента в комбінації з ефективною кількістю, щонайменше, другого активного агента у фармацевтично прийнятному носії. Будь-які додаткові активні агенти, описані вище, можуть бути об'єднані з ізоксазоліновим активним агентом у м'яких жувальних ветеринарних композиціях.
В іншому втіленні, у винаході пропонується спосіб для запобігання й/або лікування ендопаразитарної інфекції у тварини, який включає введення тварині м'якої жувальної ветеринарної композиції, що містить ефективну кількість системно діючого активного агента, який є активним проти внутрішніх паразитів, включаючи один або кілька макроциклічних лактонів, один або декілька бензимідазольних активних агентів, включаючи тіабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, триклабендазол і фебантел; або протиглистних інших класів, включаючи левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів, або їх комбінацій.
Способи винаходу для лікування й/або запобігання ендопаразитів є ефективними проти паразитичних нематод (включаючи, круглого глиста, анкілостоми, волосоголовця й інших) і/або
Оігойагіа іттіі5 (серцевий гельмінт).
В інших втіленнях у винаході пропонується спосіб для профілактики й/або лікування ендопаразитарної інфекції у тварини, який включає введення тварині м'якої жувальної ветеринарної композиції, що включає ефективну кількість одного або декількох макроциклічних лактонів, включаючи, без обмеження перерахованим, абамектин, димадектин, дорамектин, емамектин, еприномектин, івермектин, латідектин, лепімектин, селамектин, Мі -1,694,554 і 60 мілбеміцини, включаючи, без обмеження перерахованим, мілбемектин, мілбеміцин 0,
мілбеміцин Аз, мілбеміцин Ай, мілбеміцин оксим, моксидектин і немадектин. В іншому втіленні спосіб включає введення ефективної кількості м'якої жувальної композиції, що включає один або декілька із числа абамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, дорамектину або селамектину. У ще одному втіленні спосіб включає введення ефективної кількості м'якої жувальної композиції, що містить івермектин, мілбемектин, мілбеміцин оксим або моксидектин, або їх комбінацію.
У ще одному втіленні винаходу, способи й застосування винаходу, що включають один або кілька макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозину, один або декілька бензімідазолів, левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аценонітрильних активних агентів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів, або їх комбінації, у композиціях будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, 90 95 проти круглого глиста (Тохосага сапіб5), волосоголовця (Ттіспигіє миїЇріб) або анкілостоми (АпсуЇобзіота сапіпит). В іншому втіленні способи й застосування винаходу, що включають активний агент, який активний проти внутрішніх паразитів, включаючи, без обмеження перерахованим, один або кілька макроциклічних лактонів, будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, 9595 проти круглого глиста (Тохосага сапів), волосоголовця (Тгіспигів миїЇріб5) або анкілостоми (АпсуЇовіота сапіпит). У ще одному втіленні способи й застосування винаходу будуть забезпечувати ефективність аж до 100 95 проти Оігойеагіа іттій5 (серцевий гельмінт).
У деяких втіленнях комбінація певних активних агентів з ізоксазоліновим активним агентом буде розширювати рамки охоплення способу, залежно від біологічної активності додаткового активного агента. Наприклад, передбачається, що комбінація ізоксазолінового активного агента з одним або декількома додатковими активними агентами, які є активними проти внутрішніх паразитів, таких як паразитичні нематоди (включаючи круглого глиста, анкілостому, волосоголовця й інших), і/або Оігойагіа іптйй5 (серцевий гельмінт) буде забезпечувати лікування й /або захист проти внутрішніх паразитів, а також зовнішніх паразитів (наприклад, бліх і паразитиформних кліщів, і т. п.). Таким чином, у винаході пропонується спосіб лікування й/або профілактики ектопаразитарної інфестації й ендопаразитарної інфестації, що включає введення тварині, що потребує цього, м'якої жувальної ветеринарної композиції, що містить,
Зо щонайменше, одну ізоксазолінову сполуку в комбінації, щонайменше, з однією сполукою, яка є активною проти внутрішніх паразитів.
В одному втіленні у винаході пропонується спосіб лікування й/або профілактики ендопаразитарної інфестації й ектопаразитарної інфестації у тварини, який включає введення м'якої жувальної ветеринарної композиції, що містить ефективну кількість, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента разом з ефективною кількістю, щонайменше, одного активного агента-макроциклічного лактону. У деяких втіленнях композиція може включати, щонайменше, одну ізоксазолінову сполуку в комбінації з абамектином, димадектином, дорамектином, емамектином, еприномектином, івермектином, латідектином, лепімектином, селамектином, МІ-1,694,554 і мілбеміцинами, включаючи, без обмеження перерахованим, мілбемектин, мілбемектин 0, мілбемектин Аз, мілбемектин Ах, мілбемектин оксим, моксидектин або немадектин, або їх комбінацію.
В іншому втіленні пропонуються способи й застосування для лікування й/або профілактики ектопаразитарної інфестації й ендопаразитарної інфекції композиція, що вводиться, включає, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент у комбінації з одним або декількома макроциклічними лактонами й однією або декількома сполуками спінозину, однією або декількома сполуками спінозоїдів, одним або декількома бензимідазолами, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або декількома амінокацетонітрильними активними агентами, одним або декількома регуляторами росту комах, одним або декількома неонікотиноїдами або одним або декількома арилоазол-г2-іл ціаноетиламіно-активними агентами, або їх комбінацією.
В одному втіленні у винаході пропонуються способи й застосування для лікування й профілактики паразитарних інфекцій і інфестацій тварин (або диких, або одомашнених), включаючи сільськогосподарських тварин і тварин-компаньйонів, таких як кішки, собаки, коні, птиця, включаючи курей, вівці, кози, свині, індики й корови, з метою звільнення цих хазяїв від паразитів, що широко зустрічаються у таких тварин.
В іншому втіленні у винаході пропонуються способи й застосування для лікування або профілактики паразитарних інфекцій і інфестацій тварин-компаньйонів, включаючи, без обмеження, кішок і собак.
Композиції винаходу вводять у паразицидно ефективних кількостях, які підходять для 60 контролю обговорюваного паразита в необхідному ступені, як описано в даному документі.
У деяких втіленнях способів, які включають ізоксазоліновий активний агент, доза від близько 0,05 до близько 100 мг на кг маси тіла ізоксазолінового активного агента, що дається у вигляді одиночної дози або у вигляді розділених доз протягом періоду часу від 1 до 5 днів буде задовільним, але, звичайно, можуть бути випадки, коли показані більш високі або більш низькі діапазони доз, і це перебуває в рамках даного винаходу. Більш конкретно, доза ізоксазолінового активного агента може перебувати від близько 0,1 до близько 50 мг на кг, від близько 0,1 до близько 25 мг/кг, або від близько 0,1 до близько 10 мг/кг маси тіла. В одному втіленні доза ізоксазолінового активного агента, що вводиться, буде становити від близько 0,1 до близько 5 мг/кг або від близько 1 до близько 5 мг/кг маси тіла. В іншому втіленні для довгостроково діючих композицій, композиції будуть містити дозу від близько 10 мг/кг до близько 100 мг/кг ізоксазолінового активного агента. Більш конкретно, композиції з більш високими дозами будуть містити дозу від близько 10 мг/кг до близько 50 мг/кг або від близько 10 мг/кг до близько 30 мг/кг ізоксазолінового активного агента. В одному втіленні композиції з високою дозою будуть містити дозу від близько 15 мг/кг до близько 25 мг/кг маси тіла ізоксазолінового активного агента.
Фахівцеві-практику в даній області добре відомо, як визначити придатний режим дозування для конкретного хазяїна й паразита.
У різних інших втіленнях винаходу, способи й застосування винаходу будуть включати введення м'якої жувальної ветеринарної композиції, що містить системно діючі активні агенти, які є активними проти внутрішніх паразитів (ендопаразитицидні), включаючи, без обмеження перерахованим, один або кілька макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозинів, одну або кілька сполук спінозоїдів, один або декілька бензімідазолів, левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно-активних агентів, або їх комбінацій.
Загалом, активний агент проти внутрішніх паразитів може бути включений у композицію для доставки дози від близько 0,05 мг/кг до близько 50 мг/кг, або від близько 0,5 мг/кг до близько 50 мг/кг маси тіла тварини. В інших втіленнях ендопаразитицидний активний агент, як правило, буде присутній у кількості, достатній для доставки дози від близько 0,05 мг/кг до близько 30 мг/кг, від близько 0,1 мг/кг до близько 20 мг/кг, від близько 0,1 мг/кг до близько 10 мг/кг, від
Ко) близько 0,1 мг/кг до близько 1 мг/кг, або від близько 0,5 мг/кг до близько 50 мг/кг маси тіла тварини.
У певних втіленнях винаходу, у яких ендопаразитицидний активний агент є дуже потужною сполукою, такою як макроциклічний лактон, активний агент буде присутній у концентрації для забезпечення дози від близько 0,001 мг/кг до близько 5 мг/кг, від близько 000,1 мг/кг до близько 0,1 мг/кг, від близько 0,001 мг/кг до близько 0,01 мг/кг. В інших втіленнях активний агент присутній у кількості, достатній для доставки дози від близько 0,01 мг/кг до близько 2 мг/кг, або близько 0,1 мг/кг до близько 1 мг/кг маси тіла тварини. У ще одному втіленні активний агент може бути присутнім у кількості для доставки дози близько 1 Нг/кг до близько 200 Нг/кг або від близько 0,1 мг/кг до близько 1 мг/кг маси тварини.
В одному втіленні винаходу способи й застосування винаходу, що включають ізоксазоліновий активний агент, забезпечують захист, щонайменше, з 90 95 ефективністю проти бліх (С. їеїїх) протягом, щонайменше, 30 днів або, щонайменше, 36 днів, що вимірюється проти неопрацьованих контролів згідно зі способами, описаними в прикладах. В іншому втіленні м'які жувальні композиції винаходу забезпечують, щонайменше, 90 95 ефективність проти бліх протягом, щонайменше, 44 днів або, щонайменше, 58 днів.
У певних втіленнях винаходу пропонуються способи й застосування, що включають ізоксазоліновий активний агент, які забезпечують високий рівень ефективності проти бліх протягом періодів часу, що перевищують 60 днів. Наприклад, в одному втіленні композиції винаходу забезпечують ефективність, щонайменше, 90 95 проти бліх протягом, щонайменше, 72 днів. В інших втіленнях композиції винаходу забезпечують ефективність, щонайменше, 90 95 проти бліх протягом, щонайменше, 79 днів, протягом, щонайменше, 86 днів, або навіть протягом, щонайменше, 93 днів. В інших втіленнях дуже довго діючі пероральні композиції винаходу забезпечують ефективність, щонайменше, 90 95 проти бліх протягом, щонайменше, близько 100 днів, щонайменше, близько 107 днів або навіть, щонайменше, близько 114 днів.
У ще одному втіленні способи й застосування винаходу, що включають ізоксазоліновий активний агент, забезпечують ефективність, щонайменше, 95 95 проти бліх (С. Теїї5) протягом, щонайменше, близько 30 днів або, щонайменше, близько 36 днів. У ще одному втіленні способи й застосування винаходу забезпечують ефективність, щонайменше, близько 9595 проти бліх протягом, щонайменше, 44 днів, щонайменше, близько 58 днів, або, щонайменше, близько 72 бо днів. В інших втіленнях способи й застосування винаходу забезпечують ефективність,
щонайменше, близько 95 95 проти бліх протягом, щонайменше, 79 днів, щонайменше, близько 86 днів або навіть близько 93 днів або довше. Наприклад, способи й застосування винаходу, у яких уводяться композиції, що містять більш високі дози ізоксазолінового активного агента, можуть забезпечити ефективність щонайменше, близько 95 95 проти бліх протягом, щонайменше, 100 днів, або навіть протягом, щонайменше, 107 днів або довше.
У ще одному втіленні винаходу, способи й застосування винаходу, що включають уведення композиції, що містить ізоксазоліновий активний агент, забезпечують близько 100 95 ефективності проти бліх протягом, щонайменше, близько 23 днів, протягом, щонайменше, 30 днів або протягом, щонайменше, 36 днів. В інших втіленнях способи й застосування винаходу забезпечують ефективність близько 100 95 проти бліх протягом, щонайменше, 44 днів, щонайменше, близько 58 днів або, щонайменше, близько 72 днів.
В іншому втіленні винаходу способи й застосування винаходу, які включають уведення пероральної композиції що включає ізоксазоліновий активний агент, забезпечують ефективність, щонайменше, близько 90 96 проти паразитиформних кліщів (включаючи, без обмеження перерахованим, Рептасепіог магіаріїб5, Іходе5 5саршіагіз, АтбіІуотта атегісапит,
КПірісерпаіш5 5апдиіпеив5, Іходез гісіпи5, Оептасепіог гейісціаги5 і Їходе5 ПпПоЇІосусіи5) протягом, щонайменше, 23 днів. Більш конкретно, композиції будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, близько 90 95 проти паразитиформних кліщів протягом, щонайменше, 30 днів або протягом, щонайменше, близько 36 днів. У ще одному втіленні способи й застосування винаходу будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, близько 95 95 протягом, щонайменше, близько 23 днів, протягом, щонайменше, близько 30 днів або протягом, щонайменше, близько 36 днів.
У деяких втіленнях способи й застосування винаходу, що включають уведення композиції, яка включає ізоксазоліновий активний агент, забезпечують ефективність проти паразитиформних кліщів, щонайменше, на 90 95 протягом, щонайменше, близько 44 днів, протягом, щонайменше, близько 58 днів, або протягом, щонайменше, близько 72 днів. В інших втіленнях способи й застосування винаходу забезпечують ефективність проти паразитиформних кліщів, щонайменше, близько 90 95 протягом, щонайменше, 79 днів, протягом, щонайменше, 86 днів, протягом, щонайменше, 93 днів. В інших втіленнях способи й
Зо застосування винаходу забезпечують ефективність проти паразитиформних кліщів, щонайменше, на близько 95 95 протягом, щонайменше, 44 днів, протягом, щонайменше, 58 днів, протягом, щонайменше, 72 днів або навіть протягом, щонайменше, 79 днів. У певних втіленнях способи й застосування винаходу з більш високими дозами ізоксазолінового активного агента можуть забезпечувати ефективність проти паразитиформних кліщів, щонайменше, на 90 95, щонайменше, на 95 95, або навіть 100 95, протягом, щонайменше, 100 днів, або навіть протягом, щонайменше, 107 днів, залежно від виду кліщів. Цей дуже високий рівень ефективності проти паразитиформних кліщів для таких тривалих періодів часу від пероральної дозованої форми є разючим і не має прецеденту серед пероральних дозованих форм із негайним вивільненням.
Більше того, способи й застосування винаходу дивно ефективні проти важко контрольованих паразитиформних кліщів, включаючи Атріуотта атегісапит і інших.
У ще одному втіленні винаходу, способи й застосування винаходу, які включають комбінацію ізоксазолінового активного агента в комбінації з активним агентом - макроциклічним лактоном, будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, близько 90 95 проти круглого глиста (Тохосага сапіб5), волосоголовця (Тгіспигіє мирі) або анкілостоми (Апсуїобзіота сапіпит), а також контролю ектопаразитів (наприклад, бліх і паразитиформних кліщів) з високим рівнем ефективності, як описано вище. В іншому втіленні способи й застосування винаходу, що включають ізоксазоліновий активний агент у комбінації з макроциклічним лактоном, будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, 95 95 проти круглого глиста (Тохосага сапів), волосоголовця (Тгіспигіє миїріє) або анкілостоми (АпсуЇобіота сапіпит). У ще одному втіленні способи й застосування винаходу будуть забезпечувати ефективність аж до 100 95 проти
Рігойагіа іттйі5 (серцевий гельмінт), при цьому також контролюючи бліх і паразитиформних кліщів з високим рівнем ефективності (див. вище). Таким чином, уведення м'яких жувальних композицій винаходу буде запобігати інфекції серцевим гельмінтом і контролювати інфекцію ендопаразитами, при цьому також контролюючи ектопаразитів (наприклад, бліх і паразитиформних кліщів).
У ще одному втіленні винаходу, способи й застосування винаходу, що включають, щонайменше, один системно діючий ендопаразитицидний активний агент, з ізоксазоліновим активним агентом або без нього, що включають один або кілька макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозину, один або декілька бензімідазолів, левамізол, пірантел, морантел, 60 празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аценонітрильних активних агентів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів, або їх комбінації, у композиціях будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, 90 95 проти круглого глиста (Тохосага сапі5), волосоголовця (Тгіспигіє мирі) або анкілостоми (АпсуЇобзіота сапіпишт). В іншому втіленні, способи й застосування винаходу, що включають, щонайменше, один системно діючий ендопаразитицидний активний агент, з ізоксазоліновим активним агентом або без нього, що включають один або кілька макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозину, один або декілька бензимідазолів, левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аценонітрильних активних агентів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активних агентів, або їхні комбінації, у композиціях будуть забезпечувати ефективність, щонайменше, 9595 проти круглого глиста (Тохосага сапів), волосоголовця (Ттгіспигіє миІріє) або анкілостоми (Апсуїобіота сапіпит). У ще одному втіленні способи й застосування винаходу, що включають уведення м'якої жувальної композиції, яка включає один або декілька активних агентів-макроциклічних лактонів у комбінації з ізоксазоліновим активним агентом, будуть забезпечувати ефективність аж до 100 95 проти
Рігойагіа іттййй5 (серцевий гельмінт), при цьому також контролюючи бліх і паразитиформних кліщів з високим рівнем ефективності (див. вище).
Під "обробити" або "обробка" мають на увазі нанесення або введення композиції винаходу тварині, яка має паразитарну інфестацію для знищення паразита або зниження кількості паразитів, що інфікують тварину, піддану обробці. Слід зазначити, що композиції винаходу можуть бути використані для запобігання й контролю такої паразитарної інфестації.
Композиції винаходу вводять у паразитицидно ефективних кількостях, які підходять для контролю обговорюваного паразита в необхідному ступені, як описано нижче. У кожному аспекті винаходу сполука й композиції винаходу можуть бути застосовані проти одиночного паразита або їх комбінації.
Композиції винаходу можуть уводиться безупинно, для лікування або запобігання паразитарних інфекцій або інфестацій. Таким чином, композиції винаходу доставляють ефективну кількість активних сполук тварині, яка потребує цього, для контролю паразитів- мішеней.
ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Приклади
Винахід додатково описаний наступними необмежуючими прикладами, які додатково ілюструють винаходи, і не призначені, або не повинні тлумачитися як обмежуючі обсяг винаходу.
М'які жуйки, що містять ізоксазоліновий активний агент 4-(5-(З-хлоро-5- (трифторметил)феніл|-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазол|-М-(2-оксо-2-((2,2,2- трифторетил) аміно|етилІ|-1-нафталінкарбоксамід (сполука А) у якості типової ізоксазолінової сполуки окремо або в комбінації з макроциклічним лактоном, були отримані з безліччю неактивних допоміжних речовин і оцінювалися за ефективністю контролювати ендопаразитів і ектопаразитів у кішок і собак. Крім того, м'які жувальні композиції, що включають один або декілька паразитицидів, які є активними проти ендопаразитів, були отримані й оцінені за ефективністю проти різних внутрішніх паразитів.
Приклад 1. Одержання м'яких жувальних ветеринарних композицій
М'яку жувальну композицію таблиці 1 одержували наступною процедурою: активний(-ї) агент(-и) і сорбат калію (у випадку наявності) розчиняли у відповідній кількості розчинника змішуванням за температури навколишнього середовища. У змішувачі наповнювач (наприклад, тонкоподрібнений соєвий білок і/або крохмаль) змішували разом за температури навколишнього середовища, до гомогенізації, потім інші неактивні компоненти й попередньо виготовлений розчин активного(-их) агента(-ів) і сорбата калію (у випадку наявності) додавали до суміші. Суміш перемішували додатково до утворення добре гомогенізованої тістоподібної суміші.
Тістоподібну суміш потім формували в індивідуальні дозовані одиниці м'якої жуйки з номінальними розмірами 0,5 г, 1 г ї 4 г. Композиції в таблицях 2-24 можуть бути отримані схожими процедурами. У таблиці нижче скорочення "05", що означає "Оцапішт 5ийісії (скільки потрібно)", призначене для позначення того, що кількість відповідного компонента може бути скоректована для доведення композиції до 100 95 (мас./мабс.).
Таблиця 1 добавка речовина й добавка речовина й еенетнст тютюн 1 поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 2 добавка речовина й добавка речовина й стяаноюня 0000 шення 1 сорбітанмоноолеат 4 речовина речовина "
Таблиця З добавка речовина й олія речовина . . Розчинник/Змащуюча
ОРЕЯЯОЮ 77777771 | Рогзчинник./:.7/77/:/:// ЇЇ 77/77/8071
Таблиця 4 кукурудзяний крохмаль добавка речовина й сежеюттеннтя 0 зешження Гоо поліоксил 35 рицинова олія 4 речовина речовина "
ОРЕЄЯОЮ 77777711 | Розчинник./7//7/7/7/:/О/ ЇЇ. / 607СсС1СС
Таблиця 5 кукурудзяний крохмаль теесююююьнтнянни и | ве яловича смакоароматична добавка 15,0 речовина
ВЕСТ іон НИ НИЙ
Поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія 4 речовина речовина "
Таблиця 6 тенесююютьттняюни и яловича смакоароматична добавка 20 речовина ежтееютеттенннняннни вже | зе поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 7 тенесююютьттняюни шив яловича смакоароматична добавка 20 речовина ежтееютеттенннняннни вже | з поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина речовина
Таблиця 8 11111111 пнфредієнти.//// | Функця | Об(масу/мас.) речовина ежтееютеттенннняннни вже | з поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина речовина
Таблиця 9
Зеюннняненяя 000 нин 02010
Кукурудзяний крохмаль Наповнювач речовина
ЕЕ ЕЕ НИК іній НИЙ поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат З речовина
Гліцерин | Зволожвач.7/:/ | /-/-:: 86 речовина "
Таблиця 10 еееснююнютнятння о яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Кс нів НЕОН поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат З речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 11 ееесмююнютнятння о ве яловича смакоароматична добавка 20,2 речовина сс нів ШЕ В поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина речовина "
Таблиця 12 ееесмююнютнятння о ве яловича смакоароматична добавка 20,2 речовина
Б ссстН енів ШЕ Й поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина речовина "
Таблиця 13 екаснюнюютнянння яловича смакоароматична добавка 20 речовина петеннтюнттнвненннни ли |в поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат З речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 14 текюснюнюнттняяни ти яловича смакоароматична добавка 20 речовина
ОРЕЄЗ300 77777777 | Розчинник.:/:.7/:/:.:/ / (| 80 г:
Таблиця 15 кукурудзяний крохмаль енаснюкоютнянння ення в яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Каприловий/капрієвийгліцерид,.ї | Розчинник.:.::/// | 77/80 речовина оонтеннютнтннтянинии я пропіленгліколь дикаприлат/дикапрат 2,2 речовина
Таблиця 16 кукурудзяний крохмаль енаснаюноютнянння ення в яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Каприловий/капрієвийгліцерид,.ї | Розчинник.:.::/// | 77/80
ОРЕЯЯО0О 77777777 | Звязуючеїд/////// | 77776071 (Стеторпоге КН4АО) речовина " еонтеннютнтннтянинии я пропіленгліколь дикаприлат/дикапрат 2,2 речовина
Таблиця 17 екаснюнюютнянння | в яловича смакоароматична добавка 19,4 речовина
Продовження таблиці 17 . . . Поверхнево-активна поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 4,7 речовина . . . Поверхнево-активна - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 18 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок
Попередньо клейстеризований 297 (08) кукурудзяний крохмаль
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 18,0 речовина
РЕС 540
РЕС 4000
Поліоксил 60 гідрогенізована рицинова олія Поверхнево-активна ві
Стеторноге ЕНбО) речовина " . . . Поверхнево-активна - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 19 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 26,9 (05
Кукурудзяний крохмаль
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина
РЕС 400 Розчинник. | 77/68
РЕС 4000 . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 4,8 речовина . . . Поверхнево-активна - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 20 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 24,3 (05 крохмаль
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 19,0 речовина
РЕС 540 Розчинник. | 77/68 речовина
Лауроїл поліоксил-32 гліцериди Поверхнево-активна ур церид речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 21 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 41,6 (05
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 19,9 речовина
Повідон К-30
РЕС 400
РЕС 4000 . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 4,6 речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 22 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 44,2 (05
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 18,0 речовина
Повідон К-30
РЕС 400
Перехресно зв'язаний полівінілпіролідон . . Поверхнево-активна
Пропіленгліколь монолаурат 4,6 речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 23 ееесмююнютнятння о ве яловича смакоароматична добавка 19,9 речовина ененентнетеннинннни |і г поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 2,7 речовина . . . Поверхнево-активна - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 24 ееесмююнютнятння о ве яловича смакоароматична добавка 192 речовина
РЕЯЯОЮ 77777771 | Розчинник.//7/7///////// | 861
ОРЕЯЯ0О00 77777777 | Звязуючеїд/////// | 77776071 енененттнетеннинннни |і в поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 4,6 речовина . . . Поверхнево-активна - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 25 еечеснкютнетння стен ю яловича смакоароматична добавка 10 речовина смакоароматична добавка речовина етентнтюттеттнти шия 1 поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 26 екаснюнюютнянння яловича смакоароматична добавка 20 речовина петеннтюнттнвненннни ли | 35 полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 3-5 речовина
Таблиця 27 11111111 нфедієнтиї//////////// | Функця | 96(мас/мас.) екаснюнюютнянння и |в яловича смакоароматична добавка 15-25 речовина ежеюзювннноя нн 35 поліоксил 35 рицинова олія 3-5 речовина
Таблиця 28 екаснюнюютнянння яловича смакоароматична добавка 20 речовина петеннтюнттнвненннни и |в полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 5 речовина речовина
Таблиця 29 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 25,0 (05)
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Перехресно зв'язаний полівінілпіролідон . . Поверхнево-активна поліоксил 35 рицинова олія 3-5 речовина
Таблиця 30 11111111 нредієнтиї///////////////// | Функця | 96(мас/мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 15,2 (05)
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 5 речовина
Каприловий/капрієвий тригліцери Розчинник/Змащуюча 1 р р ригліцерид речовина
Таблиця 31 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 19,2 (05)
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Продовження таблиці 31 . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 5 речовина
Каприловий/капрієвий тригліцерид Розчинник/Змащуюча 1 речовина
Таблиця 32 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 24,2 (05) речовина . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 5 речовина
Каприловий/капрієвий тригліцерид Розчинник/Змащуюча 1 речовина
Таблиця 33 96 (мас./мас.) 0,375
Тонкоподрібнений соєвий білок 47,7 (05
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Повідон К-30
РЕС 400 . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина
Каприловий/капрієвий тригліцери Розчинник/Змащуюча 5 р р ригліцерид речовина бо
Таблиця 34 96 (мас./мас.) 1,875 0,375
Кукурудзяний крохмаль
Тонкоподрібнений соєвий білок 28,3 (05
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 25,0 речовина
Повідон К-30 оЗвязуюче |! 6071
РЕС 400 . . . Поверхнево-активна поліеєтиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 35 96 (мас./мас.) 0,375
Тонкоподрібнений соєвий білок 21 (05
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Повідон К-30
РЕС 400 . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 31 речовина
РЕС 4000 - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 36 де (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 21 (05 яловича смакоароматична Смакова ароматизуючи 20 добавка речовина
РЕС 400
РЕС 4000
Продовження таблиці 36
Таблиця 37 еасненюнтннння яловича смакоароматична добавка 20 речовина
ЕС СТОТТНН піошой НЕСЛН поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат З речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 38 еасненюнтннння яловича смакоароматична добавка 20 речовина
ЕС СТОТТНН піошой НЕСЛН поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат З речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 39 96 (мас./мас.) 0,015
Тонкоподрібнений соєвий білок 21 (05
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Повідон К-30
РЕС 400 . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 31 речовина
РЕС 4000 - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 40 96 (мас./мас.)
Тонкоподрібнений соєвий білок 44,23 (05
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 15 речовина
Каприловий/капрієвий тригліцерид Розчинник/Змащуюча речовина
Таблиця 41 ечесмююнютненння о яловича смакоароматична добавка 15 речовина о Повідонк-30 77777777 | Зв'язуючед////////// | 6 СС
ЕЕ нів НИЙ
Поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія 4 речовина еенюнннтннятннння ри в речовина
Таблиця 42 ечесмююнютненння о яловича смакоароматична добавка 15 речовина о Повідонк-30 77777777 | Зв'язуючед////////// | 6 СС
ЕЕ нів НИЙ
Поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія 4 речовина еенюнянетннятннння ри в речовина
Таблиця 43 стетаснеюентттнюни ши в яловича смакоароматична добавка 20 речовина сжненненечннннни |в | з полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 3,0 речовина
Продовження таблиці 43 - вищ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 44 96 (мас./мас.) 0,375
Тонкоподрібнений соєвий білок 47,69 (05)
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина . . . й Поверхнево-активна
Поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 45 96 (мас./мас.) 0,375
Тонкоподрібнений соєвий білок 21,24 (05
Кукурудзяний крохмаль
Смакова ароматизуюча яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Повідон К-30
РЕС 400
РЕС 4000 . . . Поверхнево-активна полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат 31 речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 46 енатнеюнюнтнннння ення в яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Кос ій НИЕЗН поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат З речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 47 екаснюнюютнянння яловича смакоароматична добавка 20 речовина
ЕС СТОТТНН піошой НЕСЛН поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат З речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 48 екаснюнюютнянння и яловича смакоароматична добавка 20 речовина
Продовження таблиці 48 - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Таблиця 49 тенесююютьнтняюни шив яловича смакоароматична добавка 20 речовина
БЕК К» ноніньшй НИНЕСТИНЙ поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат З речовина - пИщщ . Розчинник/Змащуюча
Приклад 2. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять сполуку А, проти бліх (Степосерпаїїдез теїїз) і паразитиформних кліщів (Оеппасепіог магіаріїї5) у собак.
Для визначення ефективності м'якої жувальної ветеринарної композиції, що містить сполуку
А проти індукованих інфестацій ЮОептасепіог магіарій5 ії Стіепосерпаїїде5 Те досліджували шістнадцять біглів.
Були утворено чотири групи обробки, що містять по чотири собаки в кожній. Собаки в групі 1 не зазнали обробки. Собак у групах 2, 3 і 4 обробляли м'якою жувальною композицією, описаною в таблиці 6 номінальних розмірів 0,5 г і 1 г, що містять сполуку А в концентраціях 7,35 мг/жуйку й 14,7 мг/жуйку, відповідно, для доставки доз приблизно 1,5 мг/кг, 2,5 мг/кг або 3,5 мг/кг. Усіх собак обробляли один раз в 0 день.
Усіх собак заражали приблизно 100 С. теїї5 у дні - 1, 8, 15, 22, 29, 35, 43, 57 і 71. Усіх собак також заражали приблизно 50 0. магіабіїй у дні - 1, 7, 14, 21, 28, 34 і 42. Як кліщі, так і блохи підраховувалися при видаленні в дні - 2, 9, 16, 23, 30, 36 і 44. Бліх підраховували при видаленні для всіх груп обробки на 58 і 72 дні. Ефективність проти бліх перераховано в таблиці 50, а ефективність проти кліщів перераховано в таблиці 51 нижче.
Відсоток зниження (також названий ефективністю) проти бліх становив 100 95 до й включаючи 30 день для всіх груп обробки (див. таблицю 50). Відсоток зниження проти бліх становив вище 95 95 до 44 дня для всіх груп і вище 95 95 до 58 дня для груп З і 4.
Відсоток зниження проти кліщів становив »90 95 до й включаючи 30 день (див. таблицю 51) для всіх груп обробки й зберігався вище 90 95 до 36 дня для груп З і 4.
Дані цих досліджень демонструють, що м'які жувальні композиції, що містять ізоксазолінову сполуку (сполуку А) у трьох різних дозах забезпечують чудову ефективність проти бліх і кліщів у собак.
Таблиця 50
Ефективність проти бліх
Обробка до Зниження кількості бліх . І День День День День День День День День День
Досліджувана група 2 9 16.23.3036. 44.58 72
Група 2
Фо зниження 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 .992 978 894 79,6
Група З
Фо зниження 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 993 96,7 94,4
Група 4
Фо зниження 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 996 983 "952 80,6
Таблиця 51
Ефективність проти кліщів
Група обробки! до Зниження кількості кліщів
День День День День День День День 8 .юЮюЮрЮД898 16 23 30 936 4.
Група 2
Фо зниження 100,0 99,2 100,0 92,1 99,5 82,4 68,3
Група З
Фо зниження 100,0 100,0 99,1 97,2 94,3 96,9 88,1
Група 4
Фо зниження 100,0 100,0 99,5 100,0 98,1 91,9 84,7
Приклад 3. Ефективність проти бліх (Степосерпаїйдез Теїї5) і ефективна швидкість знищення бліх жувальними композиціями, що містять сполуку А, у собак.
Наступна процедура дуже схожа з описаною в прикладі 2 вище, біглів досліджували для визначення ефективності й швидкості знищення проти індукованих інфестацій Стіепосерпаїїде5
Теїїв.
Були утворено три групи обробки. Собаки в групі 1 не зазнали обробки. Собак у групах2 і З обробляли м'якими жувальними композиціями, що містять сполуку А, описану в таблицях 7 і 8, відповідно, у концентраціях для доставки дози приблизно 2,5 мг/кг. Групи 1 і 2 містили по 12 собак у кожній, а група З містила 4 собаки. Усіх собак обробляли один раз в 0 день.
Усіх собак заражали приблизно 75 С. їеїї5 в 0 їі 7 дні. Собак у групі З і собак у попередньо визначених підгрупах у групах 1 і 2 також заражали приблизно 75 С. їеїї5 у дні 14, 21 і 28. Бліх підраховували при видаленні з обраних об'єктів через 30 хвилин, 4 години й 12 годин після обробки або інфестації на 0 і 7 дні. На 14, 21 і 28 дні бліх підраховували при видаленні з обраних об'єктів на 8 і 12 години після інфестації. Дані демонструють, що композиції, починають працювати в межах 30 хвилин після обробки на 0 день і що через 12 годин після введення композиції спостерігається 100 95 ефективність проти бліх. Після інфестації в більш пізніх часових точках, композиція починає працювати в межах 30 хвилин, і через 12 годин після інфестації на 7, 14 і 21 дні досягалася ефективність » 98 95.
Приклад 4. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять сполуку А, проти паразитиформних кліщів Атбіуотта атегісапит на собаках.
Виконуючи процедуру дуже схожу з тією, що описано в прикладі 2 вище, з жувальною композицією, описаною у таблиці 10, досліджували шістнадцять біглів для визначення ефективності м'якої жувальної ветеринарної композиції, що містить сполуку А, проти
Зо індукованих інфестацій Атріуотта атегісапит (іксодовий кліщ).
Були утворено дві групи, у кожній по вісім собак. Собаки в групі 1 не зазнали обробки. Собак у групі 2 обробляли один раз в 0 день м'якими жувальними композиціями, що містять сполуку А в концентрації для доставки дози, щонайменше, приблизно 2,5 мг/кг.
Собак в обох групах заражали приблизно 50 АтбБріуотта атегісапит на -1, 7, 14, 21, 281 35 дні. Кліщів підраховували на 2, 9, 16, 23, 30 і 28 дні. Процентна ефективність обробленої групи проти неопрацьованої контрольної групи через 48 годин після інфестації перевищувала 9195, на
2, 9, 16 їі 23 дні, зі значеннями відсотка ефективності 99,2, 98,7, 99,4 і 91,7, відповідно (р- значення х 0,001). На 38 день відсоток ефективності був виміряний на рівні 89,7 95. Дане дослідження демонструє, що жувальні композиції винаходу забезпечують чудовий контроль
Атбріуотіта атегісапит понад 30 днів.
Приклад 5. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять сполуку А проти паразитиформних кліщів ІЇходе5 поЇосусіи5 на собаках.
Дотримуючись процедури дуже схожої з тією, що описана в прикладі 2 і прикладі З вище, з жувальними композиціями, описаними в таблицях 10 і 13, досліджували двадцять чотири фоксхаунда для визначення ефективності двох м'яких жувальних ветеринарних композицій, що містять сполуку А окремо й сполуку А у комбінації з мілбеміцин оксимом (таблиці 10 ії 13, відповідно) проти індукованих інфестацій Іходе5 ПпоЇосусіи5. Було утворено три групи обробки по вісім собак у кожній. Група 1 була неопрацьованим контролем. Собак у групі 2 обробляли в 0 день м'якою жувальною композицією, що містить сполуку А окремо, для доставки дози, щонайменше, 2,5 мг/кг маси тіла, а собак у групі З обробляли на 0 день м'якою жувальною композицією, що містить комбінацію сполуки А і мілбеміцин оксиму для доставки доз, щонайменше, 2,5 мг/кг маси тіла сполуки А і, щонайменше, 0,5 мг/кг маси тіла мілбеміцин оксиму.
Собак у трьох групах заражали приблизно 50 Іходе5 ПпоЇосусіив5 на -1, 7, 14, 21, 28 і 35 дні. « 70/71/8995 » Кліщів підраховували через 24 години, 48 годин і 72 години після інфестації на 1, 2,3,8,9,10, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 30, 31, 36, 37 і 38 дні.
Група обробки 2 (сполука А окремо) демонструє процентну ефективність, щонайменше, 99,2 906 через 72 години після інфестації у всіх вимірюваних часових точках. Через 48 годин після інфестації собаки в групі 2 мали відсоток ефективності, щонайменше, 98,7 9о у всіх виміряних часових точках. Через 24 години після інфестації собаки в групі 2 мали відсоток ефективності, щонайменше, 95,8 95 на 1, 8, 15 і 22 дні.
Група обробки 2 (сполука А і мілбеміцин оксим) демонстрували ефективність, щонайменше, 98,6 95 через 72 години після інфестації у всіх часових точках. Через 48 годин після інфестації собаки в групі З демонструють ефективність, щонайменше, 99,1 95 у всіх часових точках. Через 24 години після інфестації собаки в групі З мали відсоток ефективності, щонайменше, 96,1 95 у
Зо всіх часових точках. Цей приклад демонструє виняткову ефективність м'яких жувальних композицій винаходу проти паразитиформних кліщів протягом, щонайменше, 38 днів після обробки. Ступінь і тривалість ефективності від однієї пероральної дози є винятковою і вражаючою.
Приклад 6. Тривала ефективність м'яких жувальних композицій, що містять сполуку А проти
Атріуотта атегісапит і Оегтасепіог магіаріїї5 на собаках.
Ефективність м'якої жувальної композиції винаходу, що містить більш високу концентрацію активного агента проти двох видів кліщів, оцінювали за допомогою процедури, схожої з тією, що описано в прикладах 2 і З вище, з жувальними композиціями, описаними в таблицях 30, 31 і 32.
Сорок два бігля були розподілені на сім груп по шість собак у кожній. Групи 1 і 2 служили в якості неопрацьованих контролів. Кожну із груп 3, 4 і 5 обробляли на 0 день трьома різними композиціями винаходу, описаними в таблицях 30, 31 і 32, відповідно, що містять сполуку А в кількості для доставки дози близько 20 мг/кг маси тіла. Подібним чином на 0 день кожну із груп 6 і 7 обробляли композиціями, описаними в таблицях 30 і 32, відповідно, що містять сполуку А для доставки дози близько 20 мг/кг маси тіла.
Собак у групах 1, 3, 4 і 5 заражали приблизно 50 А. атегісапит, а собак у групах 2,61 7 заражали приблизно 50 0. магіабії5 у дні - 1, 42, 56, 70, 77, 84, 91 і 98. Собак у групах 1,2, 3,61 7 також заражали на 105 день. Кліщів підраховували при видаленні приблизно через 48 годин після обробки на 2 день 48 годин після зараження на 44, 58, 72, 79, 86, 93, 100 їі 107 дні. Таблиці 52 і 53 нижче демонструють виняткову тривалу ефективність оригінальних композицій проти А. атегісапит і 0. магіарій5. Ефективність, продемонстрована проти цих двох видів кліщів, є примітною, враховуючи те, що собак обробляли тільки один раз в 0 день.
Таблиця 52
Ефективність проти А. атегісапит
Група обробки! до Зниження кількості кліщів
День День День День День День День День День 2 44 58 72 79 86 93 100 107
Група З
Фо зниження 100,0 984 98,8 99,5 94,4 98,9 99,5 95,6 93,4
Група 4
Фо зниження 100,0. 994 99,4 97,7 88,6 97,5 97,7 90,9
Група 5
Фо зниження 100,0 100,0 .99,5 100,0 98,8 97,8 98,2 87,8
Таблиця 53
Ефективність проти 0. магіабіїїв
Група обробки " до Зниження кількості кліщів
День День День День День День День День День 2 44 58 72 79 86 93 100 107
Група 6
Фо зниження 100,0 .100,0.995 1000 98,5 100,0 98,9 99,4 99,4
Група 7
Фо зниження 100,0 100,0 100,0 1000 100,0 100,0 97,9 100,0. 100,0
Приклади 7-12. Дотримуючись процедур, аналогічних описаним у прикладах 2 і 3, пероральні композиції винаходу були виявлені як високоефективні проти КПірісерпай5 запдиіпеиз5, ЮОептасепіог геїйсшіашв5, ЮОегтасепіог магіаБбіїв5, Іходев5 гісіпи5, Їходе5 5саршіагів і
Наетарпузаїї5 Іюопдісогпіз на собаках. Наприклад, було виявлено, що при дозі 2,5 мг/кг, жувальна композиція згідно з таблицею 10 мала ефективність більш ніж 95 95 через 37 днів проти 0. запдиіїпеи5; ефективність більше ніж 95 95 через 30 днів проти ЮО. геїйсціайшвз іо. магіабіїїє; і ефективність 100 95 проти І. гісіпи5 (99,6 95 на 30 день і 100,0 95 на 37 день); більше ніж 98 95 через 23 дня й більше ніж 94 95 через 30 днів проти І. 5саршіагіб; і більше ніж 95 95 через 23 дня й більше ніж 90 95 через 30 днів проти Н. Іопдісогпів.
Приклад 13. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять сполуку А у комбінації з макроциклічним лактоном, проти Тохосага сапіх (круглого черва) у собак.
Були утворено три групи обробки з дев'яти собак породи бігль, інфікованих Т. сапіб5. Собаки в групі 1 не оброблялися. На 0 день дослідження, собак у групі 2 обробляли м'якою жувальною композицією, описаною в таблиці 11, що містить 7,5 мг мілбеміцин оксиму, активного агента макроциклічного лактону, на 2 грами м'якої жуйки для доставки дози приблизно 0,5 мг/кг активного агента щодо маси тіла тварини. На 0 день собак у групі З обробляли м'якою жувальною композицією, описаною в таблиці 12, що містить 7,5 мг мілбеміцин оксиму й 37,5 мг сполуки А на 2 грами жуйки для доставки доз 0,5 мг/кг мілбеміцин оксиму й 2,5 мг/кг сполуки А.
Через 8 днів собак оцінювали на наявність Т. сапів інфекцій.
Було виявлено, що собаки в контрольній групі (група 1) містили від 6 до 32 дорослих Т. сапіб особин (геометричне середнє 13,5). Черви не були виявлені в жодній із собак групи 2, і один черв був виявлений в одному собаці із групи 3. Дослідження демонструє, що м'які жувальні композиції, що містять мілбеміцин оксим окремо або в комбінації з ізоксазоліновим активним агентом (сполука А) були високоефективними проти інфекцій Т. сапі5 у собак.
Зо Приклад 14. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять сполуку А у комбінації з макроциклічним лактоном, проти Тгіспигі5 миїІрі5 (волосоголовець) у собак.
Було утворено три групи обробки по вісім собак інфікованих природно Т. миїЇріє5. Собаки в групі 1 не оброблялися. На 0 день дослідження, собак у групах 2 і З обробляли м'якими жувальними композиціями, описаними в прикладі 13, що містять мілбеміцин оксим окремо (група 2) або комбінацію мілбеміцин оксиму із сполукою А (група 3) для доставки доз 0,5 мг/кг мілбеміцин оксиму й 2,5 мг/кг сполуки А.
Через 7 днів собак оцінювали за наявністю Т. миїЇрі5 інфекцій. Було виявлено, що сім собак із групи 1 містили, щонайменше, дев'ять Т. миїрі5. Кількість паразитів указує на те, що композиція, що містить мілбеміцин оксим окремо мала ефективність »94 95 проти Т. миїріє5, хоча м'яка жувальна композиція, що містить комбінацію мілбеміцин оксиму й сполуки А демонструвала ефективність » 98 95 проти Т. миїЇрі5. Дослідження демонструє, що м'які жувальні композиції, що містять мілбеміцин оксим окремо або в комбінації з ізоксазоліновим активним агентом (сполука
А), є високоефективними проти Т. миїрів.
Приклад 15. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять сполуку А в комбінації з макроциклічним лактоном, проти Апсуїозіота сапіпит (анкілостом) у собак.
Було утворено три групи обробки по дев'ять собак, інфікованих природно Т. сапіпит. Собаки в групі 1 не оброблялися. На 0 день дослідження, собак у групах 2 і З обробляли м'якими жувальними композиціями, описаними в прикладі 13, що містять мілбеміцин оксим окремо (група 2) або комбінацію мілбеміцин оксиму зі сполукою А (група 3) для доставки доз 0,5 мг/кг мілбеміцин оксиму й 2,5 мг/кг сполуки А.
Через 7 днів собак оцінювали за наявністю А. сапіпит інфекцій. Дослідження зразків калу перед уведенням м'яких жувальних композицій підтвердило, що собаки в дослідженні поширювали 2 50 яєць нематод на грам калових мас. Кількість паразитів, указує на те, що композиція, що містить або мілбеміцин оксим окремо, або комбінацію мілбеміцин оксиму й сполуки А, мала ефективність » 95 9о проти А. сапіпит. Дане дослідження демонструє, що м'які жувальні композиції, що містять мілбеміцин оксим окремо або в комбінації з ізоксазоліновим активним агентом (сполука А) є високоефективними проти А. сапіпит.
Приклад 16. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять сполуку А в комбінації з макроциклічним лактоном, проти Оігойагіа іттіі5 (серцевий гельмінт) у собак.
Було утворено три групи обробки по вісім собак інфікованих природно 0. іттфійй5. Собаки в групі 1 не оброблялися. На 0 день дослідження, собак у групі 2 обробляли м'якою жувальною композицією, описаною в таблиці 33, що містить 7,5 мг мілбеміцин оксиму, активного агента макроциклічного лактону, на 2 грами м'якої жуйки для доставки дози приблизно 0,5 мг/кг активного агента щодо маси тіла тварини. Собак у групі З обробляли м'якою жувальною
Зо композицією, описаною в таблиці 34, що містить 7,5 мг мілбеміцин оксиму й 37,5 мг сполуки А на 2 грами жуйки для доставки доз 0,5 мг/кг мілбеміцин оксиму й 2,5 мг/кг сполуки А на 0 день дослідження.
Через 119 днів собак оцінювали за наявністю 0. іттіїйі5 інфекцій. У собак у контрольній групі виявили від О до 15 дорослих 0. іттіїіз червів (геометричне середнє 2,4). Дорослих червів витягли з 5 з 8 контрольних тварин. З жодної із собак груп 2 і З не було витягнуто жодного черва. Отже, дослідження демонструє, що м'які жувальні композиції, що містять мілбеміцин оксим окремо або в комбінації з ізоксазоліновим активним агентом (сполука А) є високоефективними проти 0. іттіїй5 (серцевий гельмінт) у собак.
Приклад 17. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять комбінацію моксидектину й мілбеміцин оксиму, проти Оігойеагіа іттйй5 (серцевий гельмінт) у собак.
За методикою, аналогічною описаній в прикладі 16, ефективність м'яких жувальних композицій, що містять моксидектин і мілбеміцин оксим, оцінювали проти О. іттйі5 у собак.
Собак у групі обробки обробляли м'якими жувальними композиціями, що містять моксидектин або мілбеміцин оксим, описані в таблицях 35 і 36 для забезпечення доз 40 мкг/кг моксидектину й 500 мікрограм/кг мілбеміцин оксиму. За результатами дослідження м'які жувальні композиції були визнані, як такі, що володіють високим рівнем ефективності проти неопрацьованої контрольної групи.
Приклад 18. Ефективність м'яких жувальних композицій, що містять комбінацію івермектину й мілбеміцин оксиму проти Оігойіагіа іттйі5 (серцевий гельмінт) у собак.
За методикою, аналогічною описаній в прикладі 16, ефективність м'яких жувальних композицій, що містять івермектин і мілбеміцин оксиму, оцінювали проти О. іттйіє у собак.
Собак у групі обробки обробляли м'якими жувальними композиціями, що містять івермектин або мілбеміцин оксим, описані в таблицях 37 і 39 для забезпечення доз 20 мікрограм/кг івермектину й 500 мікрограм/кг мілбеміцин оксиму. За результатами дослідження м'які жувальні композиції були визнані, як такі, що володіють високим рівнем ефективності проти неопрацьованої контрольної групи.
У якості необмежуючих прикладів вище продемонстровано, що м'які жувальні ветеринарні композиції винаходу, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент демонструють чудову тривалу ефективність проти ектопаразитів у ссавці (наприклад, собаці бо або кішці), Її композиції, що включають, щонайменше, один ізоксазоліновий активний агент у комбінації з активним агентом - макроциклічним лактоном є високо ефективними проти ендопаразитів у ссавців.
Винахід додатково описаний наступними нумерованими пунктами: 1. М'яка жувальна ветеринарна композиція для лікування й/або профілактики паразитарної інфекції або інфестації у тварини, що включає: а) (), щонайменше, один активний агент ізоксазоліну формули (1): 5 0-х раль
В іх Ї з 87, Зими ве че
В, Аа і
М. й Ме Тедря ві
У (), де:
А, Аг, АЗ, А", А» і АЄ незалежно вибирають із групи, яка складається з СЕЗ і М, за умови, що якнайбільше З з А", Аг, АЗ, ДЯ, до АЄ є М;
В', Ві ВЗ незалежно вибирають із групи, яка складається з СВ? і М;
УМ є О або 5;
В є Сі-Свє алкілом, С2-Св алкенілом, С2-Св алкинілом, Сз-Св циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом або С4-б7 циклоалкілалкілом, кожний незалежно заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з Ке; кожний 2 незалежно є Н, галогеном, С1і-Свє алкілом, Сі-Свє галогеноалкілом, Сі-Св алкокси,
Сі-Св галоалкокси, Сі-Сє алкілтіо, Сі-Сє галогеналкілтіо, Сі-Сє алкілсульфінілом, С1-Св галоалкілсульфінілом, С1-Свє алкілсульфонілом, С1-Сє галоалкілсульфонілом, С1-Свє алкіламіно-,
С2-Свє диалкіламіно, Сго-С« алкоксикарбонілом, -СМ або -МО»; кожний Б незалежно є Н, галогеном, Сі-Св алкілом, Сі-Сє галогеноалкілом, Сз-Св циклоалкілом, Сз-Свє галоїдциклоалкілом, С1-Свє алкокси, Сі-Свє галоалкокси, С1-Св алкілтіо, С1-Св галогеналкілтіо, Сі-Сє алкілсульфінілом, С1і-Сє галоалкілсульфінілом, Сі-Сє алкілсульфонілом,
Сі-Св галоалкілсульфонілом, С1-Св алкіламіно-, Сге-Св диалкіламіно-, -СМ або -МО»;
В є Н, Сі-Св алкілом, С2-Св алкенілом, С2-Сє алкинілом, Сз-Сє циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом, С4-С7 циклоалкілалкілом, С2-С7 алкілкарбонілом або /С2-С7 алкоксикарбонілом;
В5 є Н, ОБО, МА" В! або 0; або Сі-Сє алкілом, С2-Свє алкенілом, С2-Свє алкинілом, Сз-Св циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом або С4-С7 циклоалкілалкілом, кожний 3 яких
Ко) необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ЕК"; або
В ї БЕ», разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють кільце, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщене за допомогою 1-4 замісників, незалежно обраних із групи, яка складається з Сі-Сг2 алкілу, галогену, -СМ, -МО» і Сі-С2 алкокси; кожний КУ незалежно є галогеном, Сі-Свє алкілом, Сі-Св алкокси, С:-Свє алкілтіо, С1-Св алкілсульфінілом, С1-Сє алкілсульфонілом, -СМ або -МО»; кожний Р" незалежно є галогеном; Сі-Сє алкілом, Сз-Свє циклоалкілом, Сі-Св алкокси, С1-Св алкілтіо, Сі-Св алкілсульфінілом, С1і-Свє алкілсульфонілом, С1-Сє алкіламіно-, Сг-Св диалкіламіно,
Сз-Св / циклоалкіламіно, С2-С7 алкілкарбонілом, С2-С7 алкоксикарбонілом, /-С2-С7 алкіламінокарбонілом, Сз-Со диалкіламінокарбонілом, С2-С7 галогеналкілкарбонілом, С2-С7 галоїдалкоксикарбонілом, С2-С7 галоалкіламінокарбонілом, Сз-Со дигалоалкіламінокарбонілом, гідрокси, -МН»е, -СМ або -МО»; або 02; кожний КЗ незалежно є галогеном, Сі-Св алкокси, Сі-Свє галоалкокси, С1-Свє алкілтіо, С1-Св галогеналкілтіо, Сі-Свє алкілсульфінілом, Сі-Свє галоалкілсульфінілом, С1-Свє алкілсульфонілом,
С-Св галоалкілсульфонілом, С1-Свє алкіламіно-, С2-Сє диалкіламіно, С2-С4 алкоксикарбонілом, -СМ або -МО»; кожний КК? незалежно є сгалогеном, Сі-Сє алкілом, Сі-Сєвє галогеноалкілом, Сз-Св циклоалкілом, Сз-Св галоїдциклоалкілом, Сі-Свє алкокси, С1-Свє галоалкокси, С1-Св алкілтіо, С1-Св галогеналкілтіо, Сі-Сє алкілсульфінілом, Сі-Сє галоалкілсульфінілом, С1-Свє алкілсульфонілом, 5О Сі-Св галоалкілсоульфонілом, С1і-Сє алкіламіно, С2-Свє диалкіламіно, -СМ, -МО», фенілом або піридинілом;
ВО є Н; або Сі-Свє алкілом, С2-Сє алкенілом, С2-Свє алкинілом, Сз-Сє циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом або С4-С7 циклоалкілалкілом, кожний з яких необов'язково заміщено одним з декількома галогенами;
А" є Н, Сі-Сє алкілом, С2-Свє алкенілом, С2-Сє алкинілом, Сз-Сє циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом, С4-С7 циклоалкілалкілом, С2-С7 алкілкарбонілом або С2-С7 алкоксикарбонілом;
В" є Н; 03; або С:-Свє алкілом, Сг-Сє алкенілом, Сг-Сє алкинілом, Сз-Сє циклоалкілом, С4-С7 алкілциклоалкілом або С4-С7 циклоалкілалкілом, кожний з яких необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з К7"; або
АП, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють кільце, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з
М, 5 їі О, де зазначене кільце необов'язково заміщене за допомогою 1-4 замісників, незалежно обраних із групи, яка складається С1-Сг алкілу, галогену, -СМ, -МО» і С1-С» алкокси; 0! є фенільним кільцем, 5- або б-членним гетероциклічним кільцем, або 8-, 9- або 10- членною конденсованою біциклічною кільцевою системою, що необов'язково містить від одного до трьох гетероатомів, обраних з не більш 1 0, не більш 1 5 і не більш З М, де кожне кільце або кільцева система необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, незалежно обраними з КЗ; кожний з 02 незалежно є фенільним кільцем або 5- або б-членним гетероциклічним кільцем, де кожне кільце необов'язкове заміщене одним або декількома замісниками, незалежно обраними з КУ;
ОЗ є фенільним кільцем або 5- або б-членним гетероциклічним кільцем, де кожне кільце необов'язкове заміщене одним або декількома замісниками, незалежно обраними з К?; і п дорівнює 0, 1 або 2; або (ї), щонайменше, один системно діючий активний агент, який активний відносно внутрішніх паразитів, де системно діючий активний агент є одним або кількома макроциклічним лактоном, одним або кількома бензимідазолами, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або кількома аміноацетонітрильними активними агентами, або одним або кількома арилоазол-2-іл ціаноетиламіно активними агентами або їх комбінації;
Зо або (ії) комбінація принаймні одного ізоксазолінового активного агента формули (Її) і, щонайменше, одного системно діючого активного агента, де системно діючий агент є одним або кількома макроциклічними лактонами, однією або кількома сполуками спінозинів, однією або кількома сполуками спінозоїдів, одним або декількома бензімідазолами, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клозантелом, клорсулоном, одним або кількома амінокацетонітрильними активними агентами, одним або кількома регуляторами росту комах, одним або кількома неонікотиноїдами або одним або кількома арилоазол-2-іл ціаноетиламіно- активними агентами, або їх комбінацій; і р) фармацевтично прийнятний носій. 2. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 1, де:
М/є о;
В" є Н або С.-Св алкілом;
В» є -«СНАС(О)МНОНеСЕ:; кожний з А", Аг, АЗ, АХ, А5 і АЄ є СН;
В' є Сі-Св алкілом, кожний необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно обраними з Ке;
АВ незалежно є галогеном або С1-Св алкілом; і
В', В-, і ВЗ незалежно є СН, С-галогеном, С-С1-Св алкілом, С-С1-Свє галоалкілом, або С-С1-Св алкокси. 3. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 1, де:
М/є о;
В' є СЕ»;
В: є СН;
В' є С-СІ;
ВЗ є С-СЕ:; кожний з А", Аг, АЗ, АХ, А5 і АЄ є СН;
В'єнН;і
В є -СНС(О)МНОНеСЕ . 4. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 1, у якій носій включає один або кілька 60 наповнювачів, щонайменше, один смакоароматичний агент, щонайменше, одне зв'язуюче, один або кілька розчинників, один або кілька поверхнево-активних речовин, щонайменше, один зволожувач, необов'язково антиоксидант, і необов'язково консервант. 5. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 4, у якій один або кілька наповнювачів є тонкоподрібненим соєвим білком, кукурудзяним крохмалем, або їх сумішшю. 6. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 4, у якій зв'язуюче є полівінілпіролідоном або поліеєтиленгліколем, або їх комбінацією. 7. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 4, у якій розчинник є рідким поліетиленгліколем або каприловим/каприновим тригліцеридом, або їх комбінацією. 8. М'яка жувальна композиція пункту 4, у якому поверхнево-активна речовина є гідроксистеаратом поліетиленгліколю. 9. М'яка жувальна композиція пункту 4, у якій зволожувачем є гліцерин. 10. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 4, у якій смакоароматичним агентом є штучна м'ясна або яловича смакоароматична добавка. 11. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 4, у якій композиція включає: а) наповнювач, обраний з кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого кукурудзяного крохмалю, кукурудзяного глютенового борошна й тонкоподрібненого соєвого білка або їх комбінацій; р) розчинник обраний з рідких поліетиленгліколей, поліпропіленгліколю, пропіленкарбонату, каприлових/капринових тригліцеридів, каприлових/капринових/лінолевих тригліцеридів, каприлових/капрієвих/сукцинілових тригліцеридів, пропіленгліколь дикаприлату/дикапрату, гліцерин каприлату/капрату й поліглікозильованих гліцеридів, або їх комбінації; с) зв'язуюче, обране з полівінілпіролідону, поліетиленгліколей, співполімерів вінілацетату й вінілпіролідону, картопляного крохмалю й кукурудзяного крохмалю або їх комбінації; а) зволожувач, обраний із гліцерину, пропіленгліколю, цетилового спирту, гліцерин моностеарату й поліетиленгліколей, або їх комбінацій; е) поверхнево-активна речовина, обрана із гліцерил моноолеату, поліоксиетиленових ефірів сорбіту й жирної кислоти, ефірів сорбіту, полівінілового спирту, полісорбатів, лаурил сульфату натрію, співполімерів етиленоксиду й пропіленоксиду, пропіленгліколь монолаурату, гліцерину каприлату/капрату, поліглікозильованих глікозидів і поліетиленгліколь гідроксистеарату, або їх
Ко) комбінації; і
І) натуральна або штучна яловича або м'ясна смакоароматична добавка. 12. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 11, у якій композиція включає сполуку формули (І) у концентрації від близько 1 95 до близько 20 95 за масою. 13. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 12, у якій: а) наповнювач є комбінацією кукурудзяного крохмалю й тонкоподрібненого соєвого білка й присутній у концентрації від близько 30 95 до близько 50 95 (мас./мабс.); р) розчинник є сумішшю рідкого поліетиленгліколю й каприлових/капринових тригліцеридів і є присутнім у концентрації від близько 5 95 до близько 20 95 (мас./маб.); с) зв'язуюче є гліколем або полівінілпіролідоном, або їх комбінацією, і є присутнім у концентрації від близько 5 95 до близько 15 95 (мас./маб.); а) зволожувач є гліцерином і присутній у концентрації від близько 5 95 до близько 20 95; е) поверхнево-активна речовина є поліетиленгліколем 12-гідроксистеаратом або поліоксил гідрогенізованою рициновою олією й присутня в концентрації від близько 1 95 до близько 5 95 (мас./мас.). 14. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 12, у якій сполука формули (І) є присутньою у концентрації від близько 1 95 до близько 5 95 за масою. 15. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 12, у якій сполука формули (Ї) є присутньою у концентрації від близько 10 95 до близько 20 95 за масою. 16. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 1, у якій композиція включає системно діючий активний агент, який активний проти обраних із групи, що включає один або кілька макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозинів, одну або кілька сполук спінозоїдів, один або декілька бензімідазолів, левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон, один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2- іл ціаноетиламіно-активних агентів, або їх комбінацій. 17. М'яка ветеринарна композиція пункту 71, у якій композиція включає комбінацію, щонайменше, одного ізоксазолінового активного агента формули (І) і, щонайменше, одного системно діючого агента, обраного із групи, що включає один або кілька макроциклічних лактонів, одну або кілька сполук спінозинів, одну або кілька сполук спінозоїдів, один або 60 декілька бензімідазолів, левамізол, пірантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон,
один або декілька аміноацетонітрильних активних агентів, один або кілька регуляторів росту комах, один або декілька неонікотиноїдів або один або декілька арилоазол-2-іл ціаноетиламіно- активних агентів, або їх комбінацій. 18. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 17, у якій макроциклічний лактон є еприномектином, івермектином, селамектином, мілбемектином, мілбеміцином 0, мілбеміцин оксимом або моксидектином або їх комбінацією. 19. М'яка жувальна ветеринарна композиція пункту 17, де ізоксазоліновий активний агент є 4-І5-(З-хлоро-5-(трифторметил)феніл)|-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-М-(2-оксо-2- (2,2,2-трифторетил)аміно|етил|-1-нафталінкарбоксамідом, а системно діючий агент є авермектином, мілбеміцин оксимом або моксидектином або їх комбінацією. 20. Спосіб лікування або запобігання паразитарної інфестації й/або інфекції у тварини, що включає введення тварині ефективної кількості м'якої жувальної ветеринарної композиції за п. 1. 21. Спосіб пункту 20, у якому композиція включає ізоксазоліновий активний агент, і де ізоксазоліновий оаактивний агент о є /4-(5-І(ІЗ-хлоро-5-«трифторметил)феніл)|-4,5-дигідро-5- (трифторметил)-3-ізоксазоліл|-М-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)аміно|етил|-1- нафталінкарбоксамідом. 22. Спосіб пункту 20, у якому м'яка жувальна композиція включає системно діючий активний агент, обраний із групи, яка складається з однієї або декількох сполук авермектину або мілбеміцину, одного або декількох бензимідазольних активних агентів, однієї або декількох сполук спінозину, однієї або декількох сполук спінозоїду, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клозантелу, клорсулону, одного або декількох аміноацетонітрильних активних агентів, одного або декількох регуляторів росту комах, одного або декількох неонікотиноїдів або одного або декількох арилоазол-2-іл ціаноетиламіно-активних агентів, або їх комбінації. 23. Спосіб пункту 20, у якому паразитами є блохи або паразитиформні кліщі. 24. Спосіб пункту 21, у якому паразитом є нематода, цестода, трематода або філярійний паразит. 25. Застосування сполуки формули (І) за пунктом 1 для виготовлення м'якої жувальної ветеринарної композиції для лікування й/або запобігання паразитарної інфестації й/або інфекції
Зо у тварини. жк
Маючи, таким чином, докладно описані різні втілення даного винаходу, слід розуміти, що винахід, описаний в пунктах вище, не обмежений конкретними деталями, викладеними в описі вище, оскільки безліч очевидних варіацій можливі без відходу від духу й обсягу даного винаходу.

Claims (39)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. М'яка жувальна ветеринарна композиція для лікування й/(або профілактики паразитарної 40 інфекції або зараження у тварини, яка включає: а) щонайменше один активний агент ізоксазоліну формули (1): хї р-м пане БУ | ї вл, ще Зоя
М. р КЯ - Ка М - Ю вій в а в (д де: А", А?, АЗ, А", А» і АЄ незалежно вибирають із групи, яка складається з СВЗ і М, за умови, що 45 щонайбільше З з А", А-, АЗ, А", А?» і АЄ є М; В', Ве ії ВЗ незалежно вибирають із групи, яка складається з СВ? і М; М є О або 5; В' є Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сециклоалкіл, С--Сталкілциклоалкіл або Са4- С7циклоалкілалкіл, кожний незалежно заміщений одним або декількома замісниками, БО незалежно вибраними з Не;
кожний В? незалежно є Н, галоген, Сі-Свалкіл, Сі-Свгалогеноалкіл, Сі-Свалкокси, Сі- Свгалоалкокси, Сі-Свалкілтіо, Сі-Свгалогеналкілтіо, Сі-Свалкілсульфініл, С- Сегалоалкілсульфініл, Сі-Свалкілсульфоніл, Сі-Свгалоалкілсульфоніл, Сі-Свалкіламіно-, Сег- Сеєдіалкіламіно, Со-Сл-алкоксикарбоніл, -СМ або -МО»; кожний ВЗ незалежно є Н, галоген, Сі-Свалкіл, С:і-Свгалогеноалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сз- Свгалоїдциклоалкіл, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, Сі-Свалкілтіо, Сі-Свгалогеналкілтіо, С1- Свалкілсульфініл, Сі-Свгалоалкілсульфініл, Сі-Свалкілсульфоніл, Сі-Свгалоалкілсульфоніл, С1- Свалкіламіно-, Со-Свдіалкіламіно-, -СМ або -МО»; В! є Н, Сі:-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сециклоалкіл, С4-Сталкілциклоалкіл, Са- С7циклоалкілалкіл, Со-Сталкілкарбоніл або Со-Сталкоксикарбоніл; Во є Н, ОВО, МА": або СО; або Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Са- Сталкілциклоалкіл або С--С7циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з В"; або В? ї В», разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, вибраний із групи, яка складається з М, З і О, де зазначене кільце необов'язково заміщено за допомогою 1-4 замісників, незалежно вибраних із групи, яка складається з С:і-Сгалкілу, галогену, -СМ, -МО» і С--Сгалкокси; кожний НЯ незалежно є галоген, Сі-Свалкіл, Сі--Свалкокси, Сі-Свалкілтіо, С--Свалкілсульфініл, Сі-Свалкілсульфоніл, -СМ або -МО»; кожний В" незалежно є галоген; Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкокси, Сі-Свалкілтіо, Сі- Свалкілсульфініл, Сі-Свалкілсульфоніл, Сі-Свалкіламіно-, Со-Свдіалкіламіно, Сз- Сеєциклоалкіламіно, С2-С7алкілкарбоніл, С2-Сталкоксикарбоніл, С2-Сталкіламінокарбоніл, Сз- Содіалкіламінокарбоніл, С2-Сугалогеналкілкарбоніл, Со-С7галоїдалкоксикарбоніл, Сео- Сугалоалкіламінокарбоніл, Сз-Содигалоалкіламінокарбоніл, гідрокси, -МН»е, -СМ або -МО»; або 02; кожний ВЗ незалежно є огалоген, Сі-Свалюкокси, Сі-Свгалоалкокси, С:-Свалкілтіо, Сі1- Свгалогеналкілтіо, С.і-Свалкілсульфініл, С.1-Свгалоалкілсульфініл, Сі-Свалкілсульфоніл, Сч1- Свгалоалкілсульфоніл, Сі-Свалкіламіно-, Сг-Свдіалкіламіно, Сго-Сзалкоксикарбоніл, -СМ або - МО»; кожний А? незалежно є галоген, Сі-Свалкіл, Сі-Свгалогеноалкіл, Сз-Сециклоалкіл, Сз- Ко) Свгалоїдциклоалкіл, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, Сі-Свалкілтіо, Сі-Свгалогеналкілтіо, С1- Свалкілсульфініл, Сі-Свгалоалкілсульфініл, Сі-Свалкілсульфоніл, Сі-Свгалоалкілсульфоніл, С1- Свалкіламіно, Со-Свдіалкіламіно, -СМ, -МО», феніл або піридиніл; В'Я є Н або С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сециклоалкіл, С--Сталкілциклоалкіл або
С.-С7циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним з декількома галогенами; В" є Н, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Сталкілциклоалкіл, Са- С7циклоалкілалкіл, Со-Сталкілкарбоніл або Со-Сталкоксикарбоніл; В" є Н; ОЗ або С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--С7алкілциклоалкіл або С.-С7циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з В"; або В" ї В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, що містить від 2 до б атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, вибраний із групи, яка складається з М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщено за допомогою 1-4 замісників, незалежно вибраних із групи, яка складається з С:і-Сгалкілу, галогену, -СМ, -МО» і С--Сгалкокси; ОО! є фенільним кільцем, 5- або б6-ч-ленним гетероциклічним кільцем або 8-, 9- або 10-членною конденсованою біциклічною кільцевою системою, що необов'язково містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з не більше 1 0, не більше 1 5 і не більше З М, де кожне кільце або кільцеву систему необов'язково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з Не; кожний з 02 незалежно є фенільним кільцем або 5- або б-членним гетероциклічним кільцем, де кожне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з ВУ; ОЗ є фенільним кільцем або 5- або б-членним гетероциклічним кільцем, де кожне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з В»; і п дорівнює 0, 1 або 2; Б) фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтично прийнятний носій включає одну або декілька поверхнево-активних речовин, і де поверхнево-активну речовину вибирають з поліетиленглікольстеарату і поліетиленглікольгідроксистеарату.
2. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що: М є; 60 В" є Н або Сі-Свалкілом;
В є -СНС(О)МНОНеСЕ:;; Кожний з А", Аг, АЗ, АТ, А5 і АЄ є СН; В є С:і-Свалкілом, кожний необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з Не; В? незалежно є галогеном або Сі-Свалкілом; і В' В: ої ВЗ незалежно є СН, С-галогеном, С-Сі-Свалкілом, С-Сі-Свгалоалкілом або С-С-- Свалкокси.
3. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що: М є; А! є СЕЗ; В" є СН; В' є С-С1; ВЗ є С-СЕ»; Кожний з А", Аг, АЗ, АТ, А і АЄ є СН; В'єнН;і В є -СНС(О)МНОНеСЕ.
4. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій включає один або декілька наповнювачів.
5. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій включає одне або декілька зв'язуючих.
6. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій включає один або декілька розчинників.
7. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій включає один або декілька зволожувачів.
8. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій включає одну або декілька змащувальних речовин.
9. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій включає: (ї) один або декілька наповнювачів; (і) одне або декілька зв'язуючих; і (ії) один або декілька розчинників.
10. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій включає: (ї) один або декілька наповнювачів; (і) одне або декілька зв'язуючих; і (ії) одну або декілька змащувальних речовин.
11. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій включає: (ї) один або декілька наповнювачів; (і) одне або декілька зв'язуючих; і (ії) один або декілька зволожувачів.
12. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що носій включає один або кілька наповнювачів, щонайменше один смакоароматичний агент, щонайменше одне зв'язуюче, один або кілька розчинників, одну або кілька поверхнево-активних речовин, щонайменше один зволожувач, необов'язково антиоксидант і необов'язково консервант.
13. М'яка жувальна ветеринарна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що поверхнево-активну речовину вибирають з поліоксил 8-стеарату (РЕС 400-моностеарату), поліоксилстеарату 40 (РЕ 1750-моностеарату), поліетиленгліколь 12- гідроксистеарату і поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеарату.
14. М'яка жувальна ветеринарна композиція за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина є поліетиленглікольгідроксистеаратом.
15. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що поверхнево- активна речовина є поліетиленгліколь 12-гідроксистеаратом.
16. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що поверхнево- активна речовина є поліетиленгліколь 15 12-гідроксистеаратом.
17. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що один або кілька наповнювачів є тонкоподрібненим соєвим білком, кукурудзяним крохмалем або їх сумішшю.
18. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що зв'язуюче є полівінілпіролідоном, співполімером вінілпіролідону і вінілацетату або поліетиленгліколем або їх 60 комбінацією.
19. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що зв'язуюче є полівінілпіролідоном або поліетиленгліколем або їх комбінацією.
20. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що розчинник є рідким поліетиленгліколем або каприловим/каприновим тригліцеридом або їх комбінацією.
21. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що зволожувач є гліцерином, пропіленгліколем, цетиловим спиртом або гліцерину моностеаратом.
22. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що зволожувачем є гліцерин.
23. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що смакоароматичним агентом є м'ясна або яловича смакоароматична добавка.
24. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що композиція включає: а) наповнювач, вибраний з кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого кукурудзяного крохмалю, кукурудзяного глютенового борошна й тонкоподрібненого соєвого білка та їх комбінацій; р) розчинник, вибраний з рідких полієтиленгліколів, поліпропіленгліколю, пропіленкарбонату, каприлових/капринових тригліцеридів, каприлових/капринових/лінолевих тригліцеридів, каприлових/капринових/сукцинілових тригліцеридів, пропіленглікольдикаприлату/дикапрату, гліцеринкаприлату/капрату й поліглікозилованих гліцеридів та їх комбінації; с) зв'язуюче, вибране з полівінілпіролідону, поліетиленгліколів, співполімерів вінілацетату й вінілпіролідону, картопляного крохмалю й кукурудзяного крохмалю та їх комбінації; а) зволожувач, вибраний із гліцерину, пропіленгліколю, цетилового спирту, гліцерину моностеарату й поліетиленгліколів та їх комбінацій; і е) натуральна або штучна яловича або м'ясна смакоароматична добавка.
25. М'яка жувальна ветеринарна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що композиція включає сполуку формули (І) у концентрації від близько 1 95 до близько 20 95 за масою.
26. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що: а) наповнювач є комбінацією кукурудзяного крохмалю й тонкоподрібненого соєвого білка й Зо присутній у концентрації від близько 30 95 до близько 60 95 (мас. /мас.); Юр) розчинником є суміш рідкого поліетиленгліколю й каприлових/капринових тригліцеридів, і він присутній у концентрації від близько 5 95 до близько 20 95 (мас./маб.); с) зв'язуючим є гліколь або полівінілпіролідон або їх комбінація, і воно присутнє у концентрації від близько 5 95 до близько 15 95 (мас. /маб.); а) зволожувачем є гліцерин і присутній у концентрації від близько 5 95 до близько 20 95; е) поверхнево-активною речовиною є полієтиленгліколь 12-гідроксистеарат, і вона присутня в концентрації від близько 1 95 до близько 5 95 (мас./маб.).
27. М'яка жувальна ветеринарна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) є присутньою у концентрації від близько 1 95 до близько 5 95 за масою.
28. М'яка жувальна ветеринарна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) є присутньою у концентрації від близько 10 95 до близько 20 95 за масою.
29. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що наповнювач є присутнім в концентрації від 35 95 до 55 9о за масою.
30. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що зв'язуюче є присутнім в концентрації від 5 95 до 10 95 за масою.
31. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що зволожувач є присутнім в концентрації від 5 95 до 15 9о за масою.
32. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. б, яка відрізняється тим, що розчинник є присутнім в концентрації від 5 905 до 15 9о за масою.
33. М'яка жувальна ветеринарна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що поверхнево- активна речовина є присутньою в концентрації від 1 9о до 5 95 за масою.
34. Композиція за п. 1, яку вибирають з групи, яка складається з:
11111111 Їречовина.7///777/7/7/7/:О/ ЇЇ.
ССС речовина ПовідонК-30 77777777 |Звязуючед////// 81 пеетеннектнинснн шжннни фо речовина речовина " пкеженюконннноня Тло жен речовина пентннектннняни Гежтення Фо речовина речовина "
речовина речовина "
речовина " Рхоннаснюнюоюттналнини Те ж Яловича смакоароматична добавка 20 речовина речовина
- - . Розчинник/змащувальна речовина "
речовина " Гліцерин 77777777 |Зволожувач7/-/// 86 речовина " речовина "
ПовідонК-30 77777777 |Зв'язуючед////777/ р6 ССС зетнтенлатеснятитнмх (ння в речовина Лкенеснювюнттюсни ж
Яловича смакоароматична добавка 20 речовина РЕЯОЮ 77777771 Розчинник 681 речовина " Інгредієнти 77717171 Функцяд //////////////////// Бе(мас/мас)/: речовина "
- - . Розчинник/змащувальна речовина речовина " речовина " РЕШЯЮЮ 77777771 |Розчинник////777777/ 86777711 РЕШЯЮТЮ 77770001 |Звязуючеїд/////77777777 БО 77777111 речовина " речовина ' смакоароматична добавка речовина Й речовина "
речовина Лкенеснюаюнятняянн ть Яловича смакоароматична добавка речовина етнненнтентнятнтння Ін ро речовина Лкененюаюнятняянни ть Яловича смакоароматична добавка речовина речовина " Глідерин.///////77777777777777111111111111110 |Зволожувач.7/://///// ВО 779 (Кукурудзянийкрохмаль 0 |Наповнювач.7/:// РОСС Ркназннюрннтниннини ловича смакоароматична добавка речовина речовина Й Глідерин.///////7777777777777771111111111110 |Зволожувач.7/:////:/ ЙО С Лкенеснюаюнятняянн ГИ Яловича смакоароматична добавка речовина
РЕС 4000 Поліетиленгліколь 12-гідроксистеарат Каприловий/каприновий тригліцерид Розчинник/змащувальна 10 речовина " Гліцерин 77777771 |Зволожувач7//:////// 4071 де сполука А є о . вс 0-М | й МН С Х р, нм (З о ЕС " /
35. М'яка жувальна ветеринарна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що ізоксазоліновим активним агентом є / 4-(5-ІЗ-хлоро-5- (трифторметил)феніл|-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-М-(2-оксо-2-(2,2,2- трифторетил)аміно|етил/|-1-нафталінкарбоксамід.
36. М'яка жувальна ветеринарна композиція за будь-яким з пунктів 1-35 для застосування в лікуванні або запобіганні паразитарній інфестації й/або інфекції у тварини.
37. М'яка жувальна ветеринарна композиція для застосування за п. 36, яка відрізняється тим, що паразитами є блохи або паразитиформні кліщі.
38. М'яка жувальна ветеринарна композиція для застосування за п. 36, яка відрізняється тим, що паразитом є нематода, цестода, трематода або філярійний паразит.
39. Застосування сполуки формули (І) за пунктом 1 для виготовлення м'якої жувальної ветеринарної композиції для лікування й/або запобігання паразитарній інфестації й/або інфекції у тварини.
і ! о их : ех тий їв : 4 Мхідна і т : З й "Я значення ! її | ду зве: місяць о БО ОО бр бежнняня Ак А и п і о :; гий яефено й Місяця їх : РАЙ : ож | - З мів : ва Е Як; те он З МіШЯЦЯ : ! Б : ; песен бу МІСЯЦІВ І ще | : В : пннннбнннї МІСНІ і а зо 4 бо що Мо 00 Бо ! Час (хвилини) Фіг 1, Середнє розчинення 2 г Спежавієв (жувальних таблеток),
які збернгалися при 2БСУВОН
: : ше де фрі : Й ж : а Р і ШУ ! ку Вихідна НН де а Я значення Го ! я ж мифений місяця Її Кк ! КІ сей місяця 8 : ; - он місяців о : І ; б ю зо во Во 10001 і Час (хвилини) і
Фіг 2. Середнє розчимення 2 г Спежавбівв (жувальних таблетою),
які зберігалися при АС БИ ще : Ки о Вихідне шк й фе значення Ї щі її трннтякння ПН о Н х ' у. зееіфенн ї Місяць З РЕ : у чен місяця З їй : мес фу МІСЯЦІВ З їж ! й ши : 0 20 50 ме о ! Час (хвилини) Фіг З.
Середнє розчинення 4г Спежавіва (жувальних таблеток), які зберігалися при ОСА іа нн в п В В В кю дити ощ : я я шу | дет : й ! що Вихідна о: ; в Й пен пічки ши Ме. умов г Мекки ні св олтьд тсжекттікію ох тен сосен значення і в : /Й шефи місвця ше ' й ! і КЕ ж дм и п А - фев місяців ! я : ! Кк о 20 о ва Мо 010 ! Час (хвилини) : Фіг 4. Середнє розчинення 4 г Спехабрієв (жувальних таблетою), вкі зберігалися при 40675
18000. чафее і) МГ/КГ жувальний склад 16000 : я чан» З) мг/кг жувальний склад : І 14000 4 их зай МГ/КГ РЕСУрозчин етанолу ше 10060 ї ' і НО Й і : св Во0о- Що бово ее |. а 000 сш я ; що 0 з0оо ; | ші пн в В 0 1 2 З 4 5 б 7 Час (дні) Фіг 5. Концентрація в плазмі сполуки А з жувальних композицій
UAA201409708A 2012-02-06 2013-01-31 Паразитицидні пероральні ветеринарні композиції, що включають системно діючі активні агенти, способи та застосування цих композицій і способів UA119843C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261595463P 2012-02-06 2012-02-06
PCT/US2013/023969 WO2013119442A1 (en) 2012-02-06 2013-01-31 Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119843C2 true UA119843C2 (uk) 2019-08-27

Family

ID=47684067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201409708A UA119843C2 (uk) 2012-02-06 2013-01-31 Паразитицидні пероральні ветеринарні композиції, що включають системно діючі активні агенти, способи та застосування цих композицій і способів

Country Status (52)

Country Link
US (7) US9233100B2 (uk)
EP (4) EP3216448B8 (uk)
KR (3) KR102030338B1 (uk)
CN (3) CN110251509A (uk)
AP (1) AP2014007874A0 (uk)
AR (3) AR089910A1 (uk)
AU (4) AU2013217633B2 (uk)
BR (2) BR122020022192B1 (uk)
CA (3) CA2863498C (uk)
CL (3) CL2014002087A1 (uk)
CO (1) CO7061080A2 (uk)
CR (1) CR20140369A (uk)
CY (3) CY1121800T1 (uk)
CZ (1) CZ308507B6 (uk)
DE (1) DE112013000869T5 (uk)
DK (5) DK179451B1 (uk)
DO (2) DOP2014000181A (uk)
EA (3) EA201991919A1 (uk)
EC (1) ECSP14016036A (uk)
ES (4) ES2515015B2 (uk)
FI (1) FI128926B (uk)
GB (2) GB2569249C (uk)
GE (1) GEP201706772B (uk)
GT (1) GT201400172A (uk)
HK (2) HK1223023A1 (uk)
HR (4) HRP20140841B1 (uk)
HU (5) HUE054367T2 (uk)
IL (2) IL233888A (uk)
LT (3) LT2811998T (uk)
MA (1) MA35923B1 (uk)
MD (3) MD4577C1 (uk)
ME (2) ME03389B (uk)
MX (2) MX2020002188A (uk)
MY (1) MY167560A (uk)
NI (3) NI201400841A (uk)
NO (2) NO344062B1 (uk)
NZ (4) NZ746271A (uk)
PE (1) PE20141907A1 (uk)
PH (1) PH12014501739A1 (uk)
PL (5) PL230178B1 (uk)
PT (5) PT2013119442B (uk)
RS (3) RS61949B1 (uk)
RU (2) RU2763496C2 (uk)
SE (2) SE539857C2 (uk)
SG (2) SG11201404595TA (uk)
SI (3) SI3216448T1 (uk)
TN (1) TN2014000336A1 (uk)
TR (2) TR201909461T4 (uk)
TW (3) TWI641370B (uk)
UA (1) UA119843C2 (uk)
UY (2) UY39500A (uk)
WO (1) WO2013119442A1 (uk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201903499T4 (tr) * 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) * 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
RU2693005C2 (ru) * 2012-12-19 2019-07-01 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Таблетки с улучшенным приёмом и хорошей устойчивостью при хранении
US9585871B2 (en) 2013-01-31 2017-03-07 Merial, Inc. Method for treating and curing leishmaniosis using fexinidazole
CA2906295C (en) * 2013-03-15 2019-01-22 Argenta Manufacturing Limited Chewable formulation
WO2015053636A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Harrison Gary Robert Veterinary formulations and methods
PT3063144T (pt) * 2013-11-01 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos de isoxazolina antiparasitários e pesticidas
US9655884B2 (en) 2013-12-10 2017-05-23 Intervet Inc. Antiparasitic use of isoxazoline compounds
RU2709198C2 (ru) * 2014-12-22 2019-12-17 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений для лечения демодекоза
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
WO2016155815A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
EA036272B1 (ru) 2015-04-08 2020-10-21 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
PL3298027T3 (pl) 2015-05-20 2021-11-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Przeciwrobacze związki depsipeptydów
WO2017093986A1 (en) * 2015-12-05 2017-06-08 Canabuzz-Med Veterinary composition and methods for production and use
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
MD1164Z (ro) * 2016-03-24 2018-02-28 Институт Зоологии Академии Наук Молдовы Compoziţie şi procedeu de alimentare şi deparazitare a fazanilor
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
MX2019004266A (es) 2016-10-14 2019-09-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de vinil isoxazolina pesticidas y parasiticidas.
US11382949B2 (en) 2016-11-16 2022-07-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
JP7223744B2 (ja) 2017-07-26 2023-02-16 ティージーエックス ソフト チュー エルエルシー 獣医用途のためのデンプン不含のソフトチュー
JP2020530850A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 殺有害生物および殺寄生生物ピラゾール−イソキサゾリン化合物
CA3072123A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Ceva Sante Animale Oral compositions and the preparation methods thereof
WO2019101971A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Ceva Sante Animale Composition for treating parasites infestations
CA3083683A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
KR101881318B1 (ko) * 2018-03-21 2018-07-26 케이엘건설 주식회사 내항균성이 우수한 pet계 수지조성물, 이 pet계 수지조성물이 코팅된 방수/방근 시트, 이 방수/방근 시트를 이용한 방수/방근 공법
CN108669309A (zh) * 2018-05-21 2018-10-19 山东福禾菌业科技有限公司 一种利用食用菌菌渣生产动物饲料的工艺
US20220048903A1 (en) 2018-07-09 2022-02-17 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic Heterocyclic Compounds
JP7241170B2 (ja) * 2018-09-05 2023-03-16 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 食味の良い抗寄生虫製剤
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CN113825543A (zh) 2019-03-19 2021-12-21 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
KR102295230B1 (ko) * 2019-06-14 2021-08-30 이종혁 반려동물 구취 억제용 껌과자 및 그 제조방법
US20220323421A1 (en) 2019-07-22 2022-10-13 Intervet Inc. Soft Chewable Veterinary Dosage Form
KR102166746B1 (ko) 2019-08-27 2020-10-19 민필홍 과산화지질 생성 억제 효과를 가지는 가축 사료용 조성물 및 그의 제조방법
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
PE20231205A1 (es) 2020-05-29 2023-08-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos
CA3201608A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
WO2022192614A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
CA3211585A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Feed and methods for controlling tick infestations in a mammal
WO2023114558A2 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Kemin Industries, Inc. Compositions containing organic acids and their esters to prevent mold contamination in animal feed
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
WO2024007014A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Process for treating livestock exposed to toxic forage using melatonin compositions
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3887964A (en) 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (uk) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (uk) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4523520A (en) 1984-01-17 1985-06-18 North Side Packing Company Meat processing equipment
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
DE3580444D1 (en) 1984-10-18 1990-12-13 Ciba Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe.
DE3681465D1 (uk) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3767560D1 (de) 1986-03-25 1991-02-28 Sankyo Co Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
ATE75745T1 (de) 1986-07-02 1992-05-15 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
PE5591A1 (es) 1988-12-19 1991-02-15 Lilly Co Eli Un nuevo grupo de compuestos de macrolida
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5165218A (en) 1991-06-20 1992-11-24 Callahan Jr Bernard C Automatic sorting, stacking and packaging apparatus and method
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
EP0688332B1 (en) 1993-03-12 1997-03-26 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ES2167436T3 (es) 1994-05-20 2002-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletas de flubendazol masticables para animales de compañia.
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
SK74396A3 (en) 1995-06-13 1997-04-09 American Home Prod Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US5735603A (en) 1996-05-03 1998-04-07 Littleford Day, Inc. Horizontal mixer apparatus and method with improved shaft and seal structure
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
EP1065936B1 (en) 1998-03-23 2009-08-05 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE245968T1 (de) * 1999-04-13 2003-08-15 Leo Pharma As Gelöste pharmazeutische zusammensetzung für die parenterale verabreichung
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20040106518A1 (en) 2001-01-31 2004-06-03 Frank Ziemer Herbicide-safener combination based on isoxozoline carboxylate safeners
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US6893652B2 (en) * 2001-08-27 2005-05-17 Wyeth Endoparasiticidal gel composition
EP1450860B1 (en) 2001-10-05 2013-09-18 Rubicon Scientific LLC Animal feeds including actives
AU2003262643A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Intervet International B.V. Compositions and process for delivering an additive
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
CA2558848C (en) 2004-03-05 2013-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
BRPI0509673A (pt) 2004-04-07 2007-10-09 Intervet Int Bv composição para o tratamento de parasitas, forma de dosagem farmacêutica, método para tratar um organismo, e, processos para introduzir pelo menos um aditivo em um organismo, para fabricar uma composição, para liberar um aditivo em um organismo, e, para conformar um produto macio mastigável
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
EP1807352A1 (en) 2004-11-11 2007-07-18 Basell Poliolefine Italia S.r.l. Preparation of tio2 powders from a waste liquid containing titanium compounds
US7348027B2 (en) 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
ES2344027T3 (es) 2006-03-10 2010-08-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de isoxazolina sustituido y agente de control de plagas.
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
CN101511795B (zh) 2006-07-05 2013-09-18 安万特农业公司 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
MX2009002552A (es) 2006-09-07 2009-03-30 Merial Ltd Formulaciones de antibiotico veterinarias masticables blandas, de tableta e inyectables de larga accion, novedosas.
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
WO2008114493A1 (ja) 2007-03-16 2008-09-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 除草剤組成物
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
WO2008122375A2 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
CA2684926C (en) 2007-05-03 2014-09-30 Merial Limited Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
WO2008134819A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
RS60858B1 (sr) 2007-05-15 2020-10-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
EP2171450B1 (en) 2007-06-22 2012-03-21 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Adamts4 as a blood biomarker and therapeutic target for chronic renal failure
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
JP5349303B2 (ja) 2007-06-27 2013-11-20 日産化学工業株式会社 ３−ヒドロキシプロパン−１−オン化合物、２−プロペン−１−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
DK2170321T3 (da) 2007-06-29 2013-07-29 Zoetis Llc Ormekur-kombination
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8318757B2 (en) 2007-09-10 2012-11-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
WO2009045999A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
WO2010003877A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
CN104844531A (zh) 2008-07-09 2015-08-19 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代的苯甲酰胺化合物的制造方法
MX2011002072A (es) 2008-09-04 2011-03-29 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas.
NZ592382A (en) 2008-10-21 2013-03-28 Merial Ltd Thioamide compounds, method of making and method of using thereof
CA2945453C (en) 2008-11-14 2021-03-02 Merial, Inc. Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
EP2379544B1 (en) 2008-12-18 2013-10-16 Novartis AG Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
MX2011006568A (es) 2008-12-19 2011-08-03 Novartis Ag Compuestos organicos.
CA2747986A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
BRPI1012247A2 (pt) 2009-03-26 2015-09-22 Syngenta Ltd compostos inseticidas
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
ES2472918T3 (es) * 2009-07-06 2014-07-03 Basf Se Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
MX2020001453A (es) * 2009-12-17 2021-07-29 Merial Ltd Compuestos de dihidroazol antiparasiticos y composiciones que comprenden los mismos.
US8999889B2 (en) 2010-02-01 2015-04-07 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
AU2011220039B2 (en) 2010-02-25 2014-01-16 Syngenta Limited Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
JP2013520456A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト イソオキサゾリン誘導体の製造方法
EP2538789A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
JP2013523805A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ゾエティス・エルエルシー 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
MD4363C1 (ro) * 2010-05-27 2016-03-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579725A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
NZ606194A (en) 2010-08-05 2013-12-20 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
WO2012049156A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Animal Health Gmbh Non-starch based soft chewables
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
RU2633061C2 (ru) 2010-12-27 2017-10-11 Интервет Интернэшнл Б.В. Состав изоксазолина для местного и наружного применения
CA2822853C (en) 2010-12-27 2021-05-11 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol
CA2826067A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
PT2683723T (pt) 2011-03-10 2016-08-05 Zoetis Services Llc Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitários
CN103502246A (zh) 2011-03-10 2014-01-08 诺瓦提斯公司 异噁唑衍生物
TR201903499T4 (tr) 2011-09-12 2019-04-22 Merial Inc Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari
ES2515015B2 (es) * 2012-02-06 2016-03-01 Merial Limited Composiciones veterinarias orales parasiticidas que comprenden agentes activos de acción sistémica, métodos y usos de las mismas
CA2868381C (en) 2012-04-04 2020-07-07 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Also Published As

Publication number Publication date
ES2720201T3 (es) 2019-07-18
NZ746271A (en) 2020-05-29
CA2966703C (en) 2020-12-22
HK1223023A1 (zh) 2017-07-21
DOP2018000085A (es) 2018-06-30
KR102030338B1 (ko) 2019-10-10
CN110403937A (zh) 2019-11-05
FI128926B (en) 2021-03-15
AU2017200362B2 (en) 2018-10-18
HU231098B1 (hu) 2020-08-28
PT3061454T (pt) 2021-05-12
CL2014002087A1 (es) 2014-10-10
PL3061454T3 (pl) 2021-09-20
US10596156B2 (en) 2020-03-24
EP3061454A1 (en) 2016-08-31
ECSP14016036A (es) 2019-01-31
AU2019200201B9 (en) 2021-02-18
ES2515015B2 (es) 2016-03-01
SE1450995A1 (sv) 2014-08-27
TWI707679B (zh) 2020-10-21
CR20140369A (es) 2014-11-05
KR20190008995A (ko) 2019-01-25
CO7061080A2 (es) 2014-09-19
NI201400842A (es) 2014-10-24
PT109395A (pt) 2016-10-03
BR112014019262A8 (pt) 2017-07-11
GB2569249C (en) 2021-03-03
HRP20140841B1 (hr) 2022-02-04
CZ2014606A3 (cs) 2014-10-15
DK3216448T3 (da) 2019-05-20
MD20170009A2 (ro) 2017-07-31
GT201400172A (es) 2017-08-24
NZ719079A (en) 2017-09-29
AU2019200201A1 (en) 2019-01-31
US20150164864A1 (en) 2015-06-18
MA35923B1 (fr) 2014-12-01
RU2018121905A (ru) 2019-03-06
TWI641370B (zh) 2018-11-21
GB2514951C (en) 2020-11-04
TN2014000336A1 (en) 2015-12-21
AP2014007874A0 (en) 2014-08-31
US20160143285A1 (en) 2016-05-26
US20190105305A1 (en) 2019-04-11
MX2020002188A (es) 2021-03-18
HRP20191004T1 (hr) 2019-08-23
GB2569249A (en) 2019-06-12
DK201670242A1 (en) 2016-05-02
SE1751350A1 (en) 2017-10-31
EA036899B1 (ru) 2021-01-13
HUP1400439A2 (hu) 2014-12-29
WO2013119442A1 (en) 2013-08-15
TR201902125T4 (tr) 2019-03-21
MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
CN110251509A (zh) 2019-09-20
KR102023225B1 (ko) 2019-11-04
RU2763496C2 (ru) 2021-12-29
EP3216448B8 (en) 2019-06-05
CN104168900A (zh) 2014-11-26
TR201909461T4 (tr) 2019-07-22
HRP20210649T1 (hr) 2021-05-28
PL410258A1 (pl) 2015-07-20
SE540796C2 (en) 2018-11-13
GEP201706772B (en) 2017-11-27
DK3061454T3 (da) 2021-06-07
RU2660346C1 (ru) 2018-07-05
AU2019200201B2 (en) 2020-10-08
HRP20190164T1 (hr) 2019-04-05
SI3061454T1 (sl) 2021-08-31
ES2882217T3 (es) 2021-12-01
EP3216448B1 (en) 2019-03-27
GB201415480D0 (en) 2014-10-15
RS61949B1 (sr) 2021-07-30
US20180185336A1 (en) 2018-07-05
AU2017200362A1 (en) 2017-02-16
CA2966703A1 (en) 2013-08-15
MD4577C1 (ro) 2019-02-28
TWI632910B (zh) 2018-08-21
NZ731588A (en) 2018-11-30
SG11201404595TA (en) 2014-09-26
ES2515015A2 (es) 2014-10-28
MD20170008A2 (ro) 2017-07-31
US9233100B2 (en) 2016-01-12
DOP2014000181A (es) 2015-02-27
CL2018001762A1 (es) 2018-08-24
CY1124075T1 (el) 2022-05-27
CY1121800T1 (el) 2020-07-31
DK180038B1 (en) 2020-01-30
AR089910A1 (es) 2014-10-01
DE112013000869T5 (de) 2014-10-16
EA030398B1 (ru) 2018-07-31
IL233888A (en) 2017-09-28
US9931320B2 (en) 2018-04-03
DK2811998T3 (en) 2019-02-25
RS58370B1 (sr) 2019-03-29
ME03323B (me) 2019-10-20
EA201991919A1 (ru) 2020-05-08
MY167560A (en) 2018-09-14
AR124687A2 (es) 2023-04-26
GB2514951A (en) 2014-12-10
PL230178B1 (pl) 2018-09-28
PL232463B1 (pl) 2019-06-28
FI20145771L (fi) 2014-09-05
KR20190102084A (ko) 2019-09-02
AU2013217633A1 (en) 2014-08-21
US20160374994A1 (en) 2016-12-29
LT3216448T (lt) 2019-06-10
RS58771B1 (sr) 2019-06-28
NI201400084A (es) 2014-10-24
AU2013217633B2 (en) 2017-01-12
PH12014501739B1 (en) 2014-11-10
PE20141907A1 (es) 2014-12-13
US20130203692A1 (en) 2013-08-08
PT2811998T (pt) 2019-02-21
SI2811998T1 (sl) 2019-02-28
US9259417B2 (en) 2016-02-16
EP3216448A1 (en) 2017-09-13
EP3061454B1 (en) 2021-03-10
EA201400878A1 (ru) 2014-12-30
PT3216448T (pt) 2019-07-08
GB2569249B (en) 2019-11-13
BR122020022192B1 (pt) 2021-12-07
CY1122097T1 (el) 2020-11-25
TW201916879A (zh) 2019-05-01
EP3766491A1 (en) 2021-01-20
EP2811998A1 (en) 2014-12-17
MX2014009429A (es) 2014-11-10
AR116415A2 (es) 2021-05-05
IL233888A0 (en) 2014-09-30
PL3216448T3 (pl) 2019-09-30
UY34617A (es) 2013-09-30
RU2018121905A3 (uk) 2020-09-11
MD4577B1 (ro) 2018-07-31
GB201903924D0 (en) 2019-05-08
GB2514951B (en) 2019-11-06
PL2811998T3 (pl) 2019-05-31
PL420160A1 (pl) 2017-09-11
LT2811998T (lt) 2019-02-25
NZ628144A (en) 2016-09-30
LT3061454T (lt) 2021-05-10
SE539857C2 (en) 2017-12-19
BR112014019262A2 (uk) 2017-06-20
HU230959B1 (hu) 2019-06-28
SG10201609030SA (en) 2016-12-29
DK179451B1 (da) 2018-10-17
NI201400841A (es) 2014-10-24
NO20190907A1 (no) 2013-08-07
IL251647B (en) 2018-01-31
HUE041514T2 (hu) 2019-05-28
PT2013119442B (pt) 2018-05-04
CL2014003509A1 (es) 2015-04-17
KR20140129145A (ko) 2014-11-06
TW201731505A (zh) 2017-09-16
CA2863498A1 (en) 2013-08-15
EA201692257A3 (ru) 2017-08-31
HK1199708A1 (en) 2015-07-17
HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
IL251647A0 (en) 2017-06-29
EP2811998B1 (en) 2018-11-14
AU2020264341A1 (en) 2020-12-03
ES2515015R1 (es) 2015-01-23
CA3094706A1 (en) 2013-08-15
ME03389B (me) 2020-01-20
PH12014501739A1 (en) 2014-11-10
CZ308507B6 (cs) 2020-10-07
UY39500A (es) 2021-12-31
HUE043949T2 (hu) 2019-09-30
MX351702B (es) 2017-10-25
SI3216448T1 (sl) 2019-06-28
NO344062B1 (no) 2019-08-26
TW201336495A (zh) 2013-09-16
US20200179345A1 (en) 2020-06-11
ES2743673T3 (es) 2020-02-20
BR112014019262B1 (pt) 2021-06-22
DK201470535A (en) 2014-09-03
HUE054367T2 (hu) 2021-09-28
PT109395B (pt) 2020-10-01
EA201692257A2 (ru) 2017-06-30
NO20141084A1 (no) 2014-09-05
CA2863498C (en) 2017-10-03
NO345058B1 (no) 2020-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200179345A1 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof