EA023711B1 - Антипаразитарные соединения, способы и составы - Google Patents

Антипаразитарные соединения, способы и составы Download PDF

Info

Publication number
EA023711B1
EA023711B1 EA201391542A EA201391542A EA023711B1 EA 023711 B1 EA023711 B1 EA 023711B1 EA 201391542 A EA201391542 A EA 201391542A EA 201391542 A EA201391542 A EA 201391542A EA 023711 B1 EA023711 B1 EA 023711B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
dihydroisoxazol
thiophene
carboxamide
tetrahydrobenzo
Prior art date
Application number
EA201391542A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391542A1 (ru
Inventor
Цзенъюнь Ань
Лянь Чэнь
Шухуй Чэнь
Джин Мари Дефо
Скотт Дейл Холмстром
Пин Ху
Чунчжи Тан
Уильям Хантер Уайт
Вэньтао У
Ян Чзан
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201391542A1 publication Critical patent/EA201391542A1/ru
Publication of EA023711B1 publication Critical patent/EA023711B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

В настоящем изобретении предложены дигидроизоксазольные соединения формулы I или его солигде А представляет собойа остальные заместители имеют значения, как раскрыто в формуле изобретения. Данные соединения подходят для борьбы с паразитами как у животных, так и у сельскохозяйственных культур. Также предложены способы борьбы с паразитарными инвазиями у животного посредством введения животному эффективного количества соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, а также составы для борьбы с паразитарными инвазиями с применением соединений, описанных выше, или их приемлемой соли и приемлемого носителя. Также предложены соединения и способы, подходящие для получения дигидроизоксазольных соединений.

Description

Эктопаразиты, такие как блохи, вши, мухи, комары, иксодовые и другие клещи, а также эндопаразиты, такие как нематоды желудочно-кишечного тракта, сосальщики и филярии, создают проблемы как для человека, так и для животных. Такие паразиты серьёзно влияют на производительность в промышленном животноводстве, снижая прирост массы, вызывая ухудшение качества шкуры, шерсти и мяса и в некоторых случаях приводя к гибели животных. Также экто- и эндопаразиты отчасти виновны в распространении заболеваний и недомоганий среди животных, употребляемых в пищу, и среди домашних животных. В частности известно, что эктопаразиты являются переносчиками различных патогенных микроорганизмов, включая бактерии, вирусы и паразитов, относящихся к простейшим, многие из которых являются патогенными для людей и других теплокровных млекопитающих и птиц. Заболевания, которые связывают с эктопаразитами, включают, но не ограничиваются ими, малярию, лимфатический и кровяной филяриатоз, трахому, трипаносомоз, лейшманиоз, пятнистую лихорадку Скалистых гор, болезнь Лайма, бабезиоз и болезни, распространяющиеся через пищеварительный тракт, например, вызываемые 8а1тоие11а, Е. сой и Сатру1оЬас1ег.
Медицинское значение паразитарных инвазий послужило толчком к разработке реагентов, способных бороться с такими инвазиями. Например, в часто встречающихся способах борьбы с инвазиями обычно делался упор на применение инсектицидов, которое часто является безрезультатным или неудовлетворительным по одной или нескольким из следующих причин: (1) не соблюдение хозяином или лицом, проводящим лечение, врачебных предписаний (требуется частое применение); (2) поведенческая или физиологическая непереносимость животным пестицидного продукта или способов его применения; (3) возникновение устойчивости эктопаразитов к указанному реагенту и (4) негативное воздействие на окружающую среду и/или токсичность.
В частности, иксодовые клещи паразитируют на диких и домашних животных, а также на людях и, как известно или предполагается, являются переносчиками патогенных микроорганизмов, включая бактерии, вирусы и простейшие. В настоящее время считается, что иксодовые клещи занимают второе место в мире после комаров в качестве переносчиков заболеваний человека, при этом считается, что они являются наиболее опасными переносчиками патогенных микроорганизмов в Северной Америке. Эффективная ликвидация клещевых инвазий трудна и зачастую невыполнима из-за необходимости сопутствующей терапии непосредственного хозяина, а также обработки мест обитания паразита в окружающей среде. В настоящее время борьба с клещами осуществляется посредством комплексной стратегии контролирования вредителей, согласно которой различные способы борьбы приспосабливают к применению на определенной территории или против определенного вида иксодовых клещей с учётом их воздействия на окружающую среду.
Несмотря на то, что применение инсектицидов и пестицидов обеспечивало положительный эффект, существует необходимость в альтернативных или улучшенных соединениях, составах и способах. Желаемые соединения, составы и способы не только обеспечили бы альтернативные виды лечения, но и преодолели бы один или более недостатков существующих способов. Такие недостатки включают токсичность и необходимость обеспечения безопасности как животного, так и владельца/хозяина, ограниченную эффективность (например, активность и срок действия) и проблемы, связанные с возникновением устойчивости. На положительный эффект применения инсектицидов и пестицидов также влияют трудности их применения, которые включают способ и периодичность применения. Например, желательно сократить частоту применения при сохранении эффективности, так как избыточное и многократное лечение животных часто является неудобным и/или сложным.
Настоящее изобретение включает антипаразитарные соединения, способы и составы для приема внутрь и наружного применения у животных и растений, обеспечивающие альтернативные варианты борьбы с инвазиями, в частности эктопаразитарными инвазиями. Кроме того, согласно некоторым аспектам настоящее изобретение преодолевает, по меньшей мере, некоторые ограничения, присущие применению существующих инсектицидов и пестицидов, в частности ограничения, связанные с обеспечением эффективных, долговременных, безопасных мер контролирования паразитов.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I и их соли
где А представляет собой
- 1 023711
η составляет 0 или 1;
К1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанный тиенил или фенил замещён 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена;
К2, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил или С1-С5 галогеналкил;
-(СН2)р-Р4
К3 представляет собой
Р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1;
К4 представляет собой С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещённый гидроксильной группой, галогеном или С1-С5 алкилом; С3-С5 циклогетероалкил, необязательно замещённый С1-С5 алкилом, С3-С6 циклоалкилом или С1-С5 галогенал□ 5 килом; фенил, тиенил, пиридинил или о , причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, независимо, или циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой;
-Ν—Я6
К5 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С5 алкил) или р2 ;
К6 представляет собой водород, С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио или С2-С5 алкинил;
или К2 и К3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
Υ1, Υ2 и Υ3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Υ1, Υ2 и Υ3 представляет собой атом азота, и в случае, если Υ1, Υ2 или Υ3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён С1-С5 алкилом;
К7 представляет собой водород, галоген, С1-С5 алкил или р8 ^(СН2)Р^К о ;
К8 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С5 алкил) или
К9 представляет собой С1-С5 алкил, или и
К10 представляет собой водород, С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио или С2-С5 алкинил.
В настоящем изобретении предложен состав, в частности фармацевтический состав, содержащий соединение или соль формулы I и один или более приемлемых носителей. Указанный состав может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент. Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению может представлять собой фармацевтический состав для применения человеком или ветеринарный фармацевтический состав.
В настоящем изобретении предложен способ контролирования экто- и эндопаразитарных инвазий у нуждающегося в этом животного, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения или соли формулы I. Указанный способ также может обеспечивать введение указанному животному по меньшей мере одного иного активного ингредиента. Указанное животное может представлять собой млекопитающее и может представлять собой человека или животное-компаньон, например собаку или кошку.
В настоящем изобретении предложен способ предотвращения и лечения заболеваний, передаваемых паразитами, включающий введение нуждающемуся в этом животному по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении предложен способ контролирования паразитов, характеризующийся тем,
- 2 023711 что обеспечена возможность действия соединения формулы I на вредителей и/или место их обитания. В настоящем изобретении предложено применение соединений формулы I или их солей для контролирования вредителей.
В настоящем изобретении предложено соединение или соль формулы I для применения в терапии. Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение или соль формулы I для применения в борьбе с экто- и эндопаразитарными инвазиями. В настоящем изобретении также предложено применение соединения или соли формулы I для производства состава или лекарственного средства для контролирования экто- и эндопаразитарных инвазий.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы II или их соли
где η составляет 0 или 1;
К1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и
К11 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С4 алкил) или атом галогена.
Указанные соединения находят применение в качестве промежуточных продуктов в процессах получения некоторых соединений формулы I. Указанные соединения формулы II могут быть химически модифицированы с получением некоторых соединений формулы I.
Животное, являющееся хозяином паразита, может представлять собой млекопитающее или животное, не являющееся млекопитающим, такое как птица (индейка, курица) или рыба. Если указанное животное-хозяин представляет собой млекопитающее, оно может представлять собой человека или млекопитающее, не являющееся человеком. Млекопитающие, не являющиеся человеком, включают домашних животных, таких как сельскохозяйственные животные и животные-компаньоны. Сельскохозяйственные животные включают крупный рогатый скот, животных семейства верблюдовые, свиней, овец, коз и лошадей. Животные-компаньоны включают собак, кроликов, кошек и других домашних животных, принадлежащих людям и сохраняющих с ними тесную связь в рамках связи человек-животное.
Паразиты, иногда также называемые вредителями, включают как эктопаразитов, так и эндопаразитов. Эктопаразиты включают вредных насекомых и клещей, которые часто нападают на или заражают животных, и включают такие их стадии, как стадии яйца, личинки, куколки, нимфы и взрослой особи. Такие вредители включают блох, вшей, комаров, клещей отряда Γχοάίάα. прочих клещей, жуков и кровососущие, кусающие или досаждающие виды мух. Эндопаразиты включают вредных нематод, которые часто заражают животных, и включают такие их стадии, как стадии яйца, личинки и взрослой особи. Такие вредители включают гельминтов (анкилостом, ленточных червей, сердечных гельминтов) и представляют значительную опасность для коммерческой деятельности, поскольку они вызывают серьёзные заболевания у животных, например у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, куриц, индеек, цесарок и других сельскохозяйственных птиц, а также экзотических птиц. Типичными нематодами являются Наетопсйик, Тпсйок1топду1ик, Ок1ет1а§1а, №та1об1гик, Соорепа, Лксапк Випок1отит, ОекорйадокЮтит, СйаЬеШа, Тпсйштк, 81топду1ик, Тйсйопета, Ою1уосаи1ик, СарШайа, НеЮгакш Тохосага, ЛксайФа, Охуштк, Лпсу1ок1ота, Ипапайа, Тохаксайк и Рагаксайк. Трематоды включают, в частности, семейство Раксюйбае, а конкретно Раксю1а йерайса.
Термин борьба означает как облегчение тяжести или устранение существующей инвазии, так и предотвращение инвазии внутри или на поверхности тела животного-хозяина или растения.
Эффективное количество означает количество соединения формулы I или его соли, достаточное для контролирования экто- или эндопаразитарной инвазии, и включает осуществление поддающегося измерению уменьшения инвазионной популяции экто- или эндопаразитов, и в силу этого будет зависеть от нескольких факторов. При применении на поверхности тела животных или внутри него количество соединения формулы I или его соли в указанных способах находится в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела животного. Частота введения также будет зависеть от нескольких факторов и может представлять собой введение однократной дозы один раз в сутки, один раз в неделю или один раз в месяц в течение срока, определённого лечащим врачом или ветеринаром. Дополнительные активные ингредиенты могут быть введены совместно с соединением формулы I.
Термин фармацевтически приемлемый, применяемый в настоящей заявке, например, по отношению к солям и компонентам состава, таким как носители, включает ветеринарно приемлемый и, следовательно, включает независимое употребление как человеком, так и животным.
Соли соединений согласно настоящему изобретению, включая фармацевтически приемлемые соли,
- 3 023711 и общая методика их получения известны в данной области. См., например, Р. §1ак1 с соавт. НапйЬоок о£ Ркаттасеикса1 5аПз: Ртореткек, 8е1ес1юп апй Ике (УСНА/УПеу-УСН, 2002); З.М. Вегде с соавт. Ркагтасеикса1 8акк, 1оитпа1 о£ Ркаттасеикса1 Заепсек, т. 66, № 1, январь 1977.
Соединения согласно настоящему изобретению и их соли могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для введения. Такие фармацевтические композиции как для людей, так и для млекопитающих, не являющихся человеком, и способы приготовления указанных композиций известны в данной области. См., например, Кеттд1оп: Тке 8аепсе апй ртасксе о£ ркагтасу (А. Сеппаго с соавт., ейк., 19-е изд., Маск РиЬккЫпд Со., 1995). Составы могут быть введены различными способами, включая пероральное введение, парентеральное введение, такое как инъекция (внутримышечная, подкожная, внутривенная, внутрибрюшинная) или другой подобный способ; наружное применение с проникновением через кожу или без него, такое как погружение в жидкость, распыление, обработка в ванне, мытьё, литьё жидкости и нанесение состава на объект обработки и обсыпание или другой подобный способ. Дополнительные активные ингредиенты могут быть включены в состав, содержащий соединение согласно настоящему изобретению или его соль.
В настоящей заявке термин носитель применяют для описания любого ингредиента состава, отличного от активного компонента(ов). Выбор носителя во многом будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения или применения, влияние указанного носителя на растворимость и стабильность и свойств лекарственной формы.
С1-С5 алкил означает алкилы с прямой цепью и разветвлённые алкилы, имеющие от одного до пяти атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, пентил, изопентил и неопентил.
С2-С5 алкинил означает алкинилы с прямой цепью и разветвлённые алкинилы, имеющие от двух до пяти атомов углерода, и включает этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-метил-1-бутинил, пентинил, изопентинил и неопентинил.
Галоген или гало означает фтор, бром, хлор и йод.
В настоящей заявке галогеналкил означает алкил (упоминаемый выше), замещённый одним или более атомами галогена. Такие группы включают трифторметил, дифторметил, фторметил, метилхлорид, дихлорметил, пентилхлорид, бутилхлорид и изопропилхлорид.
В настоящей заявке цианоалкил означает алкил (упоминаемый выше), замещённый цианогруппой.
В настоящей заявке алкилтио означает алкил (упоминаемый выше), имеющий серу в составе указанной группы.
С3-С6 циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
С3-С5 циклогетероалкил означает насыщенное кольцо, которое имеет от 3 до 5 атомов углерода и гетероатом. Указанный гетероатом может представлять собой серу, кислород, азот или сульфонильную группу.
Заболевания, передаваемые паразитами, в частности эктопаразитами, представляют собой, например, бактериальные, вирусные, риккетсиозные и протозойные трансмиссивные заболевания. Примерами вирусных заболеваний, вызываемых арбовирусами, то есть вирусами, переносимыми членистоногими, являются геморрагическая лихорадка Крым-Конго (ГЛКК), лихорадочное заболевание, лихорадка паппатачи, энцефалит, менингит, которые вызывают вирусы семейства Випуаутйае, такие как Випуау1гик, Νηίгоу1ги8 или Рк1еЬоу1ти8; катаральная лихорадка овец, менингоэнцефалит, лихорадочное заболевание, геморрагическая лихорадка, которые вызывают вирусы семейства К.еоушйае, такие как ОтЬМгик, С'оНОУ1ти8; лихорадочное заболевание, сыпь, энцефалит, полиартрит, лимфаденит, которые вызывают вирусы семейства Тодаутйае, такие как §шйЫк У1тик, СЫкипдипуа Унте; клещевой менингоэнцефалит, геморрагическая лихорадка Денге, энцефалит, лихорадочное заболевание, жёлтая лихорадка, которые вызывают вирусы семейства Иаущшйае, такие как ИауМтик (включая различные подгруппы). Примерами бактериальных заболеваний, передаваемых паразитами, являются риккетсиозы, такие как пятнистая лихорадка Скалистых гор, клещевой сыпной тиф, вызываемые заражением Ктскейыа ккр.; туляремия, вызываемая заражением РтапшкеПа ЦйагепкР; боррелиоз или спирохетоз, такой как болезнь Лайма, или возвратный тиф, вызываемые заражением Вотгека ккр.; эрлихиоз, вызываемый заражением ЕктИсЫа ккр.; чума, вызываемая заражением Уегкииа ккр. Примерами протозойных или риккетсиозных заболеваний являются бабезиозы, такие как техасская лихорадка, гемоглобинурия, Ку-лихорадка, вызываемые заражением ВаЬек1а ккр.; тейлериоз, такой как лихорадка восточного побережья, лихорадка средиземноморского побережья, вызываемый заражением Ткейека ккр.; болезнь нагана, сонная болезнь, вызываемые заражением Тгурапокота ккр., анаплазмоз, вызываемый заражением Апар1акта ккр.; малярия, вызываемая заражением Р1актойшт ккр.; лейшманиоз, вызываемый заражением Бшккташа ккр.
Принимая во внимание их активность, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению подходят для применения в качестве почвенных инсектицидов против вредителей в почве, а также инсектицидов для растений, таких как злаки, хлопчатник, рис, кукуруза, соя, картофель, овощи, фрукты, табак, хмель, цитрусовые и авокадо. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению подходят для защиты растений и органов растений, для повышения урожайности и для улучшения качества собираемого материала, который имеет место в сельском хозяйстве, в садоводстве, в лесах, в садах и соору- 4 023711 жениях для отдыха, и для защиты хранящихся продуктов и материалов. Они могут быть применены в качестве агентов для защиты растений.
Согласно настоящему изобретению могут быть обработаны все растения и части растений. В контексте настоящего изобретения термин растения следует понимать в значении все растения и популяции растений, такие как желаемые и нежелательные дикорастущие растения или культурные растения (включая культурные растения, встречающиеся в природе). Культурные растения могут представлять собой растения, которые могут быть получены традиционными методами селекции и оптимизации, или биотехнологическими методами и методами генной инженерии, или комбинациями указанных методов, включая трансгенные растения и включая сорта культурных растений, защищенные или не защищенные правами селекционеров. Термин части растений следует понимать в значении все поверхностные и подземные части и органы растений, такие как побег, лист, цветок и корень, в качестве примеров которых могут быть упомянуты листья, иголки, стебли, стволы, цветки, плодовые тела, плоды, семена, корни, клубни и корневища. Части растений также включают собираемый материал и материал для вегетативного и генеративного размножения, например черенки, клубни, корневища, боковые отростки и семена.
Обработку согласно настоящему изобретению растений и частей растений активными соединениями осуществляют традиционными и известными способами, включая непосредственное действие на растения и части растений или обеспечение возможности действия указанных соединений на окружающую среду, среду обитания или помещение для хранения обычными способами обработки, например погружением в жидкость, опрыскиванием, испарением, аэрозольным орошением, распылением, нанесением на поверхность, впрыскиванием и в случае материала для размножения, в частности в случае семян, также путём применения однослойных или многослойных оболочек.
Указанные соединения могут быть превращены в обычные препаративные формы, такие как растворы, эмульсии, смачивающиеся порошки, суспензии на водной и масляной основе, порошки, дусты, пасты, растворимые порошки, растворимые гранулы, гранулы для разбросного внесения, суспезионноэмульсионные концентраты, натуральные материалы, пропитанные активным соединением, синтетические материалы, пропитанные активным соединением, удобрения и микрокапсулы из полимерных веществ.
Указанные формы получают известным способом, например путём смешивания активных соединений с наполнителями, то есть жидкими растворителями и/или твёрдыми носителями, необязательно с применением поверхностно-активных веществ, то есть эмульгаторов, и/или диспергентов, и/или пенообразователей. Указанные формы получают или на подходящих растениях, или ещё до применения, или во время него.
Подходящими для применения в качестве вспомогательных веществ являются вещества, которые подходят для придания самой указанной композиции и/или полученным на её основе составам (например, жидкостям для распыления, составам для обеззараживания семян) конкретных свойств, таких как некоторые технологические свойства и/или также конкретные биологические свойства. Типичными подходящими вспомогательными веществами являются наполнители, растворители и носители.
Ниже приведены схемы Л-1 и примеры получения соединений согласно настоящему изобретению. Указанные схемы, примеры и содержащаяся в них информация являются иллюстративными и могут быть модифицированы различными способами, известными в данной области, для получения желаемых результатов.
Схема А
- 5 023711
Этап получения 1. Метил 2,2,2-трифтор-1-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)этанон
Раствор н-ВиЫ (21,6 мл, 2,5 М в гексане, 54,0 ммоль) добавляли к раствору 2,3,4,5тетрахлортиофена (10 г, 45,0 ммоль) в сухом ТГФ (160 мл) при -78°С и перемешивали смесь в течение 2 ч. Добавляли раствор этилового эфира трифторуксусной кислоты (9,59 г, 67,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) и перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2,5 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного раствора ΝΗ4Ο1 (100 мл). Водную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (100 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Να28Ο4 и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ:ЕЮАс (от 10:1 до 5:1), с получением 2,2,2-трифтор-1-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)этанона в виде коричневого масла (10,4 г, 81,9%). 13Р ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ -73,38 (с, 3Р).
Этап получения 2. Метиловый эфир 3-ацетил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(2-оксопропилтио)уксусной кислоты (35,4 г, 183,2 ммоль) добавляли к свежеприготовленному раствору твёрдого натрия (8,78 г, 381,5 ммоль) в сухом МеОН (300 мл) при 0°С с последующим добавлением раствора циклогексан-1,2-диона (20 г, 152,6 ммоль) в МеОН (30 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при 50-60°С в течение дополнительных 1,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разбавляли водой (100 мл). Водную смесь подвергали экстракции этилацетатом (100 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28Ο4 и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки для флэшхроматографии на силикагеле, элюируя РЕ:ЕЮАс (от 50:1 до 30:1), с получением метилового эфира 3ацетил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (10 г, 27,6%). МС (т/ζ): 239 (М+1).
Этап получения 3. Метиловый эфир 3-ацетил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь циклопентан-1,2-диона (2,00 г, 20,4 ммоль), метилового эфира 2-(2-оксопропилтио)уксусной кислоты (3,31 г, 20,4 ммоль) и карбоната калия (5,63 г, 40,8 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь отфильтровывали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ:ЕЮАс (от 8:1 до 6:1), с получением метилового эфира 3-ацетил-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (206 мг, 4,5%). МС (т/ζ): 225 (М+1).
Этап получения 4. Метиловый эфир 3-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутаноил)4,5,6,7 -тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоновой кислоты
Раствор ЛДА (2М в ТГФ, 19,5 мл, 3,89 ммоль) добавляли к суспензии 3-ацетил-4,5,6,7тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксилата (7,4 г, 3,11 ммоль) в сухом ТГФ (80 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 1,5 ч к реакционной смеси добавляли 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2трифторэтанон (9,9 г, 3,73 ммоль) и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο1. Водную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (100 мл х 3).
Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 50:1) с получением метилового эфира 3-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3- 6 023711 гидроксибутаноил)-4,5,б,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества оранжевого цвета (9,1 г, 60,4%). МС (т/ζ): 481 (М+1).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 4.
Получ. № Химическое название Структура Физические данные
5 Метиловый эфир 3-[3-(3,5-дихлор-фе нил)-4,4,4-трифтор- 3-гидрокси-бутирил] -5,6-дигидро-4Н-цик лопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты о р3с, а—< о )__/ С1 МС (т/ζ): 465 (М-1).
6 Метиловый эфир 3-[4,4,4-трифтор-3-г идрокси-3-(3,4,5-тр ихлортиофен-2-ил) бутирил]-4,5,6,7-тет рагидробензо(с]тио фен-1-карбоновой кислоты С|—'С Т ОН / 5 ° [ 1 МС (т/ζ): 519 (М-1).
7 Метиловый эфир 3-[4,4,4-трифтор-3-г идрокси-3-(3,4,5-тр ихлорфенил)бутири л]-4,5,6,7-тетрагидр О С1 МС (т/ζ): 515 (М+1)
обензо[с]тиофен-1- карбоновой кислоты
8 Метиловый эфир 3-[3-(3,5-дихлор-4- фторфенил )-4,4,4-т рифтор-3-гидроксиб утирил]-4,5,6,7-тетр агидробензо[с]тиоф ен-1-карбоновой кислоты МС (т/ζ): 499 (М+1)
9 Метиловый эфир 3-[4,4,4-трифтор-3-г идрокси-3-(3,4,5-тр ихлорфенил)бутири л]-5,6-ди ги д ро-4Н- ц иклопента[с]тиофен -1-карбоновой кислоты о МС (т/ζ): 501 (М+1)
10 Метиловый эфир 3- [3- (3,5-д и х л ор-4- фторфен ил )-4,4,4-т рифтор-3-гидроксиб утирил]-5,6-дигидро -4Н-циклопента[с]ти офен-1-карбоновой кислоты о МС (т/ζ): 485 (М+1)
Этап получения 11. Метиловый эфир 3-[3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-4,5,6,7тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
- 7 023711
Смесь метилового эфира 3-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутаноил)-4,5,6,7тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (9,1 г, 18,9 ммоль), §ОС12 (9,0 г, 5,5 мл, 75,6 ммоль) и пиридина (2,99 г, 3,1 мл, 37,8 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ4ί'.Ί. Водную смесь подвергали экстракции ДХМ (100 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:Е1ОАе в соотношении 50:1) с получением метилового эфира 3-[3-(3,5дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-2-еноил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества оранжевого цвета (8,75 г, 100%). МС (т/ζ): 463 (М+1).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 11.
12 Метиловый эфир 3-[3-(3,5-дихлорфенил )-4,4,4-тр ифто рбут-2-е ноил]-5,6-дигидро-4Н- циклопента[с]тиофен- 1-карбоновой кислоты МС (т/ζ): 447 (М-1).
13 Метиловый эфир 3-[4,4,4-трифтор-3-(3,4 ,5-трихлортиофен-2-и л)бут-2-еноил)-4,5,6,7- тетрагидро бензо[с]тио фен-1 -карбоновой кислоты +< МС (т/Ζ): 501 (М-1).
14 Метиловый эфир 3-[4,4,4-трифтОр-3-(3,4 ,5-трихлорфенил)бут- 2-еноил]-4,5,6,7-тетраг идробензо[с)тиофен-1 -карбоновой кислоты С1— у / о МС (т/ζ): 497 (М+1).
15 Метиловый эфир 3-[3-(3,5-дихлор-4-фто рфенил)-4,4,4-трифто рбут-2-еноил]-4,5,6,7-т етрагидробензо(с]тио фен-1 -карбоновой кислоты οι— у / & ул МС (т/ζ): 481 (М+1).
16 Метиловый эфир 3-[4,4,4-трифтор-3-(3,4 ,5-трихлорфенил)бут- 2-еноил]-5.6-дигидро-4 Н-циклопента[с]тиофе н-1 -карбоновой кислоты МС (т/ζ): 483 (М+1).
17 Метиловый эфир 3-[3-(3,5-дихлор-4-фто рфенил)-4,4,4-трифто рбут-2-еноил]-5,6-диги дро-4Н-циклопента[с]т иофен-1-карбоновой кислоты МС (т/ζ): 467 (М+1).
Этап получения 18. Метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
- 8 023711
Смесь метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты (8,75 г, 18,9 ммоль), ЫаОН (2,65 г, 66,1 ммоль) и ЫН2ОН-НС1 (2,6 г, 37,8 ммоль) в МеОН (60 мл) и воде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток разбавляли ледяной водой (50 мл). Водную смесь подкисляли концентрированной НС1 до рН 1 и полученную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (50 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 50:1) с получением метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества оранжевого цвета (8,1 г, 93,1%). МС (т/ζ): 478 (М+1).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 18.
19 Метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифтормети л-4,5-д и г ид роизоксазол-3- и л]-5,6 -дигидро-4Н-циклопент а[с]тиофен-1 -карбоново й кислоты МС (т/ζ): 464 (М+1).
20 Метиловый эфир 3-(5-(3,4,5-трихлортиоф ен-2-ил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол- 3-ил ]-4,5,6,7-тетра гидро бензо[с]тиофен-1-карбо новой кислоты МС (т/ζ): 516 (М-1).
21 Метиловый эфир 3-(5-(3,4,5-трихлорфени л)-5-трифторметил-4,5- дигидроизоксазол-3-ил]- 4,5,6,7-тетра гидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты МС (т/ζ): 512 (М+1).
22 Метиловый эфир 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол- 3-ил ]-4,5,6,7-тетра гидро бензо(с]тиофен-1-карбо новой кислоты МС (т/ζ): 496 (М+1).
23 Метиловый эфир 3-(5-(3,4,5-трихлорфени л)-5-трифторметил-4,5- дигидроизоксазол-3-ил]- 5,6-дигидро-4Н-циклопе нта[с]тиофен-1-карбоно вой кислоты С1 МС (т/ζ); 498 (М+1),
24 Метиловый эфир 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол- 3-ил]-5,6-дигидро-4Н-ци клопента[с]тиофен-1 -ка рбоновой кислоты о МС (т/Ζ): 482 (М+1).
- 9 023711
Этап получения 25. 3-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновая кислота
Смесь метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (8,1 г, 17,0 ммоль) и ЫОН-Н2О (3,57 г, 84,9 ммоль) в МеОН (64 мл) и воде (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления под вакуумом органического растворителя остаток разбавляли ледяной водой (80 мл). Водную смесь подкисляли концентрированной НС1 до рН 1 и полученную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (100 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ: ЕЮАс в соотношении 1:1) с получением 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (6,8 г, 86,4%). МС (т/ζ): 464 (М+1).
Следующие соединения, по существу, могут быть получены способом, описанным на этапе 25.
26 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил]-5,6 -д иги д ро-4 Н- ци к л о п е нт а[с]тиофен-1-карбонова я кислота он С1 МС (т/ζ): 448 (М-1).
27 3-[5-(3,4,5-трихлортиоф ен-2-ил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол- 3- и л]-4,5,6,7-тетраги д ро бензо[с]тиофен-1 -карбо новая кислота о С! --ДШ+ЖЭ -з' МС (т/ζ); 502 (М-1).
28 3-(5-(3,4,5-трихлорфени л)-5-трифторметил-4,5- дигидроизоксазол-3-ил]- 4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоновая кислота О МС (т/ζ): 496 (М-1).
29 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол- 3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро бензо[с]тиофен-1 -карбо новая кислота О МС (т/ζ): 480 (М-1).
30 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол- 3-ил]-5,6-дигидро-4Н-ци клопе нта[с]тиофен-1-ка рбоновая кислота с'у_1 МС (т/ζ): 466 (М-1).
31 3-(5-(3,4,5-трихлорфени л)-5-трифторметил-4,5- дигидроизоксазол-3-ил]- 5,6-д и ги д р о-4Н - циклопе нта[с]тиофен-1-карбоно вая кислота МС (т/ζ); 482 (М-1).
- 10 023711
Пример 32. 3-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-П-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид
Смесь 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты (850 мг, 1,84 ммоль), НАТИ (837 мг, 2,20 ммоль) и ΌΙΕΑ (539 мг, 0,8 мл, 4,6 ммоль) в ДХМ (8 мл) пемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с последующим добавлением гидрохлорида (К)-3-аминопирролидин-2-она (315 мг, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подвергали экстракции ДХМ (20 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (730 мг, 73,0%). МС (т/ζ): 546 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,52-7,46 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,51-4,48 (м, 1Н), 4,22 (д, 1=17,2, 1Н), 3,85 (д, 1=17,2, 1Н), 3,52-3,47 (м, 2Н), 3,09-2,87 (м, 5Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,89-1,73 (м, 4Н).
Следующие соединения, по существу, могут быть получены способом, описанным в примере 32.
33 М,М-диметил-2-(4-(3-[5-( 3,4,5-трихпортиофен-2- ил)-5-трифторметил-4,5- дигидроизоксазол-3-ил]- 4,5,6,7-тетрагид робензо [с]тиофен-1 -карбони л}п иперазин-1 -ил)ацетамид МС (т/ζ): 659 (М+1); Ή ЯМР (400 МГц, СОС1Э) б 4,07-4,02 (м, 2Н), 3,68-3,80 (Μ, 4Н), 3,49-3,41 (Μ, 2Н), 3,09-3,01 (с, ЗН), 3,01-2,95 (С, ЗН), 2,91-2,85 (Μ, 2Н), 2,84-2,78 (м. 4Н), 2,69-2,63 (Μ, 2Н), 1,87-1,72 (М,4Н).
Получ № 34 Метиловый эфир ((3-[5-(3,5-дихлорфенил) -5-трифторметил-4,5-ди гидроизоксазол-3-ип]-4, 5,6,7-тетрагид робензо[с] тиофен-1-карбонил}ами но)уксусной кислоты МС (т/ζ): 535 (М+1).
Получ № 35 Метиловый эфир ({3-[5-(3,4,5-трихлортио фен-2-ил)-5-трифтормет ил-4,5-дигидроизоксазо л-3-ил]-4,5,6,7-тетрагид робензо[с)тиофен-1-кар бонип}амино)уксусной кислоты С|/ 8 МС (т/ζ): 575 (М+1).
36 3-(5-(3,5-дихлорфенип)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-М-( 2-оксо-2-(2,2,2-трифторэ тиламино)этил)-5,6-диги дро-4Н-циклопента[с]ти офен-1 -карбоксамид <1 ОН МС (т/ζ): 588 (М+1); ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 67,52-7,48 (Μ, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,01-6,95 (С, 1Н), 6,79-6,71 (С, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 4,06-3,91 (М, ЗН), 3,65-3,59 (Д, Э=17,2, 1Н), 2,98-2,87 (м, 4Н), 2,59-2,49 (м, 2Н).
- 11 023711
37 (1,1 -диоксотиетан-3-ил) амид 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил]-4,5, 6,7-тетрагидробензо[с]т иофен-1-карбоновой кислоты ί 7) Ο-Ν 5 ΗΝ-^-Λ,,,Ο ν-6*© МС (т/ζ): 567 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,48 (с, 2Н), 7,44 (с, 1Н)Т 6,59-6,58 (с, 1Н>, 4,91-4,89 (м, 1Н), 4,64-4,59 (м, 2Н), 4,07-4,03 (м, ЗН), 3,70-3,65 (м, 1Н), 2,97-2,91 (м, 4Н), 1,80-1,86 (м, 4Н).
38 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Ы-( 3-оксоциклогексил)-4,5,6 ,7-тетрагидробензо(с]ти офен-1-карбоксамид МС (т/Ζ); 559 (М+1); Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7,48 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 5,73 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 4.46- 4,42 (м, 1Н), 4,06-4,02 (д, 7=16 Гц, 1Н), 3,68-3,64 (д, 7=16 Гц, 1Н), 2,93-2,89 (м, 4Н), 2,82-2,77 (м, 1Н), 2.47- 2,30 (м, ЗН), 2,17-2,15 (м, 1Н), 2,02-1,95 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 6Н).
39 (1,1 -д иоксогексагидро-11 5-тиопиран-4-ил)амид 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил]-4,5, 6,7-тетрагидробензо(с(т иофен-1-карбоновой кислоты - Р3С θ ' , МС (т/ζ): 559 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13> б 7,49-7,44 (м, ЗН), 5,77 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 4,27-4,10 (м, 1Н), 4,04 (д, 7= 17,2 Гц, 1Н), 3,66 (д, 7= 17,2 Гц, 1Н), 3,20 -3,05 (м, 4Н), 2,94-2,86 (м, 4Н), 2,42-2,40 (м, 2Н), 2,26-2.16 (м, 2Н), 1,79-1,74 (м, 4Н).
40 (2-оксо-1-(2,2,2-трифтор этил)пирролидин-3-ил]а МИД 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил]-4,5, 6,7-тетрагид робензо[с]т иофен-1-карбоновой кислоты МС (т/ζ): 628 (М+1); Ч ЯМР (400 МГц, СОСЬ) б 7,52-7,43 (м, ЗН), 6,65-6,56 (м, 1Н). 4,61-4,51 (м, 1Н), 4,18-4,01 (Μ, 2Н), 3,99-3,51 (м, 4Н), 3,09-2,81 (м, 5Н), 2,11-1,99 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 4Н).
41 3- (5-( 3,5-д и х л о рф е н и л)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-М-( (Р)-2-оксопи ррол ид и н-3- ил)-5,6-дигид ро-4Н-цикл опента[с]тиофен-1-карб окса мид С1 3 ° МС (т/ζ); 532 (М+1); Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7,52-7,48 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,59-6,50 (с, 1Н), 6,14-6,08 (с, 1Н), 4,48-4,41 (м,1Н), 4,06-3,94 (д, 7=17,2, 1Н), 3,65-3,59 (д, 7=17,2, 1Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 3,07-2,84 (м, 5Н). 2,58-2,48 (м,2Н), 2,11-2,01 (м, 1Н).
42 Ы-(2-(цианометиламино) -2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-ди хлорфенил)-5-(трифтор метил)-4,5-дигидроизокс азол-3-ил)-5,6-дигидро-4 Н-циклопента[с]тиофен- 1-карбоксамид 'ЫгД-ч-,, МС (т/ζ): 545 (М+1); Ή ЯМР (400 МГц, СОС1а) б 7,58-7,52 (с, 1Н),7,52-7,48 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,86-6,78 (С, 1Н). 4,26-4,19 (м, 4Н), 4,04-3,97 (д> 7=17,2, 1Н), 3,65-3,59 (д, 7=17,2, 1Н), 3,09-2,84 (м, 4Н), 2,58-2,48 (м, 2Н).
- 12 023711
43 3-(5-(3,5-дихлорфенил )- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-1\1-( 2-оксо-2-(проп-2-инилам ино)этил)-5,6-дигидро-4 Н-циклопента[с]тиофен- 1-карбоксамид МС (т/ζ): 544 (М+1); Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,52-7,48 (м, 2Н), 7,48-7,44 (И, 1Н), 6,86-6,68 (М.2Н), 4,19-4,05 (Μ, 4Н), 4,04-3.97 (д, 0=17,2, 1Н), 3,65-3,59 (д, 0=17,2, 1Н), 3,03-2,87 (И. 4Н), 2,58-2,48 (м. 2Н), 2,29-2,26 (С, 1Н).
44 Ν-(2-οκοο-2-(2,2,2-τρπφτ орэтиламино)этил)-3-(5- (3,4,5-трихлорфенил)-5- трифторметил-4,5-дигид роизоксазол-3-ил)-4,5,6, 7-тетрагидробензо[с]тио фен-1-карбоксамид МС (т/ζ): 636(М+1); Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,62 (с, 2Н), 7,32 (ушир., 1Н), 6.95 (ушир.. 1Н), 4,26-4,25 (Μ, 2Н), 4,06-3,83 (м, ЗН), 3,66 (д, 0 = 16,8 Гц, 1Н). 2,98-2.89 (м, 4Н), 1,79 (ушир., 4Н).
45 М-((К)-2-оксопирролиди н-3-ил )-3-(5-(3,4,5-трихл орфенил)-5-трифтормет ил-4,5-дигид роизоксазо л-3-ил)-4,5,6,7-тетрагид робензо[с]тиофен-1-кар боксамид МС (т/ζ): 580(М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,62 (с, 2Н). 6,62 (ушир., 1Н), 6,17 (ушир., 1Н), 4,47-4,46 (Μ, 1Н), 4,07-4,02 (м, 1Н), 3,75-3,64 (м. 1Н). 3,49-3,43 (Μ. 2Н), 3,02-2.88 (м. 2Н), 2,09-2,01 (м. 1Н>, 1,77 (ушир., 4Н).
46 М-(2-(цианометиламино) -2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-т рихлорфенил)-5-трифто рметил-4,5-дигидроизок сазол-3-ил)-4,5,6,7-тетр агидробензо[с]тиофен-1 -карбоксамид МС (т/ζ): 593(М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) б 7,63 (с, 2 Н), 7,47 (м, 1 Н), 6,81 (м, 1 Н), 4,22 (м, 4 Н), 4,06 (д, 0=17.2, 1 Н), 3,70 (д, 0=17,2, 1 Н), 2,90 (м, 4 Н), 1,79 (м, 4 Н).
47 М-(2-оксо-2-(проп-2-инил амино)этил)-3-(5-(3,4,5-т рихлорфенил)-5-трифто рметил-4,5-дигидроизок сазол-3-ил)-4,5,6,7-тетр агидробензо[с]тиофен-1 -карбоксамид МС (т/ζ): 592(М+1). 1Н ЯМР (СОС 13, 400 МГц) 5 7. 63 (с, 2 Н), 6,78 (м, 1 Н), 6,50 (м, 1 Н), 4,15 (м, 2 Н), 4,10 (м, 2 Н), 4,05 (д, .7=16,8, 1 Н), 3,67 (д, .7=16,8, 1 Н), 2,95 (м, 2 Н), 2,90 (м, 2 Н), 2,26 (м, 1 Н), 1,79 (м,4Н).
48 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигид роизоксазо л-3 -πη)-Ν-(2-οκοο-2-(2,2,2-τ рифторэтиламино)этил) -4,5,6,7-тетрагид робенз о[с]тиофен-1-карбоксам ид г Υ V ·Ν <· МС (т/ζ): 620(М+1); Ή ЯМР(СО3О0, 400 МГц) δ 7,76 (д, 0=6,4, 2Н), 4,25 (д, 0=17,6, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 4,04-3,92 (м, ЗН). 3.01-2,98 (Μ, 2Н), 2,90-2,89 (м, 2Н). 1,79 (м,4Н).
- 13 023711
49 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифторметил -4,5-дигид роизоксазо л-3 -ил)-М-((Н)-2-оксопиррйл идин-3-ил)-4,5,6,7-тетра гидробензо[с]тиофен-1-к арбоксамид Рэе о кУ*1 а МС (т/ζ): 564(М+1); Ή ЯМР №Οϋ, 400 МГц) б 7,76 (д. 9=6,4, 2Н), 4,63 (т, 9=9,6, 1Н), 4,24 (д, 9=17,6, 1Н), 4,02 (д, 9=17,6, 1Н), 3,44-3,40 (Μ, 2Н), 2,99-2,98 (Μ, 2Н), 2,89 (Μ, 2Н), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 1.79-1,77 (М.4Н).
50 Ы-(2-(ци анометиламино) -2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-ди хлор-4-фторфенил)-5-тр ифторметил-4,5-дигидр оизоксазол-3-ил)-4,5,6,7 -тетрагид робензо[с]тио фен-1 -карбоксамид МС (т/ζ): 577(М+1); Ή ЯМР(СО3О0, 400 МГц) б 7,77 (д, 9=6,4, 2Н), 4,28-4,21 (и, ЗН), 4,05-4,00 (м. ЗН), 3,00 (т, 9=6,0. 2Н), 2,93-2,90 (Μ, 2Н), 1,81-1,80 (Μ, 4Н).
51 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифторметил -4,5-дигид роизоксазо л-3 -ил)-М-(2-оксо-2-(проп-2- иниламино)этил)-4,5,6.7 -тетрагид робензо[с]тио фен-1-карбоксамид МС (т/ζ): 576 (М+1); ’Н ЯМР (ОВД 400 МГц) б 7,76 (д, 9=6,4, 2Н), 4,24 (д, 9=17,6, 1Н), 4,03-3,99 (м, 5Н), 2,98 (т, 9=6,0, 2Н), 2,88-2,86 (м, 2Н), 2,62 (т, 9=2,4, 1Н), 1,79-1,77 (м, 4Н).
52 Ν-(2-ΟΚΟΟ-2-(2,2,2-τρΜφτ орэтиламино)этил)-3-(5- (3,4,5-трихлорфенил)-5- трифторметил-4,5-дигид роизоксазол-3-ил)-5,6-д игидро-4Н-циклопента[с] тиофен-1-карбоксамид •Ар· МС (т/ζ): 622 (М+1); Ή ЯМР (СОСЦ, 400 МГц) б 7,64 (с, 2 Н), 6,81 (ушир. с, 1 Н), 6,73 (ушир. с, 1 Н), 4,22 (д, 9=4,8, 2 Н), 3,99 (м, 3 Н), 3,64 (д, 9=17,2, 1 Н), 2,99 (т, 9=7,6, 2 Н), 2,91 (т, 9=7,6, 2 Н), 2,55 (м, 2 Н).
53 М-((К)-2-оксопирролиди н-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихл орфенил)-5-трифтормет ил-4,5-дигидроизоксазо л-3-ил)-5,6-дигидро-4Н- циклопента[с]тиофен-1- карбоксамид С1 Г·' С|А '/-4—' ,=·· ρ·ι(; И [ .мн сг МС (т/ζ): 566 (М+1); Ή ЯМР (СОС1з, 400 МГц) б 7,62 (с, 2 Н), 6,46 (ушир. с, 1 Н), 6,16 (ушир. с, 1 Н), 4,47 (м, 1 Н), 3,99 (д, 9=17,2, 1 Н), 3,61 (д, 9=17,2, 1 Н), 3,47 (м, 2 Н), 2. 93 (м, 5 Н), 2,53 (м, 2 Н), 2,09 (м, 1 Н).
54 М-(2-(цианометиламино) -2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-т рихлорфенил)-5-трифто рметил-4,5-дигидроизок сазол-3-ил)-5,6-дигидро- 4Н-циклопента[с]тиофен -1-карбоксамид МС (т/ζ): 579 (М+1); Ή ЯМР (СОСЬ. 400 МГц) б 7,62 (С, 2 Н), 7,21 (ушир. С, 1 Н). 6,71 (ушир. С, 1 Н), 4.22 (д, 9=6,0, 2 Н), 4.18 (д, 9=5,2, 2 Н), 4,02 (д, 9=17,2, 1 Н), 3,63 (д, 9=17,2, 1 Н), 2,96 (Т, 9=7,2, 2 Н), 2. 89 (т, 9=7,2, 2 Н), 2,56 (м, 2 Н).
- 14 023711
55 М-(2-оксо-2-(проп-2-инил амино)этил)-3-(5-(3,4,5-т рихлорфенил)-5-трифто рмети л-4,5-ди гид роизок сазол-3-ил)-5,6-дигидро- 4Н-циклопента[с]тиофен -1-карбоксамид МС (т/ζ): 578 (М+1); Ή ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) б 7,62 (с, 2 Н), 6,82 (ушир. с, 1 Н), 6,65 (ушир. с, 1 Н), 4,15 (д, 7=4,8, 2 Н), 4,10 (д, 7,=2,4, 72=4,2, 2 Н), 4,02 (д, 7=16,8,1 Н), 3,62 (д, 7=16,8, 1 Н), 2,98 (т, 7=7,2, 2 Н), 2,88 (т, 7=7,2, 2Н), 2,55 (м, 2 Н), 2,27 (т, 7=2,4, 2 Н).
56 Ν-(2-οκοο-1-(2,2,2-τρΗφτ орэтил)пирролидин-3-ил )-3-(5-(3,4,5-трихлорфен ил)-5-трифторметил-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)- 5,6-дигидро-4Н-циклопе нта[с]тиофен-1-карбокса МИД С|·,_ N ϊΓ о с X И. / Ζ ° Съ, МС (т/ζ): 648 (М+1); Ή ЯМР (С0С13, 400 МГц) δ 7,62 (с, 2 Н), 6,5 (ушир. с, 1 Н), 4,50 (м, 1 Н), 4,09 (м, 1 Н), 4,00 (д, 7=17,2, 1 Н), 3,34 (м, 1 Н), 3,58 (м, ЗН), 2,93 (м, 5 Н), 2,52 (м,2Н). 2,04 (м, 1 Н).
57 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -Ηπ)-Ν-(2-οκαο-2-(2,2,2-τ рифторэтиламино)этил) -5,6-дигидро-4Н-циклопе нта[с]тиофен-1-карбокса МИД МС (т/ζ): 606 (М+1); Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,56 (д, 7=6,0, 2 Н), 6,92 (τ, 7=6,4,1 Н),6,76 (т, 7=4,8, 1 Н), 4,21 (д, 7=4,8, 1 Н), 3,98 (м, 3 Н), 3,61 (д, 7=16,3, 1 Н). 2,97 (т, 7=7,6, 2 Н), 2,89 (т, 7=7,6, 2 Н), 2,55 (м, 2Н)
58 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил)-Ы-((Р)-2-оксопиррол идин-3-ил)-5,6-дигид ро- 4Н-циклопента[с]тиофен -1-карбоксамид МС (т/ζ): 550 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,56 (д, 7=6,4, 2 Н), 6,46 (ушир. с, 1 Н), 6,32 (ушир. с, 1 Н), 4,47 (м, 1 Н), 3,99 (д, 7=17,2, 1 Н), 3,61 (д, 7=17,2, 1 Н), 3,48 (м, 2 Н), 2,93 (м, 5 Н), 2,53 (м, 2 Н), 2,06 (м, 1 Н).
59 Ы-(2-(цианометиламино) -2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-ди хлор-4-фторфенил)-5-тр ифторметил-4,5-дигидр оизоксазол-3-ил)-5,6-диг идро-4Н-циклопента[с]т иофен-1-карбоксамид МС (т/ζ): 563 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,56 (д, 7=6,0, 2 Н), 7,41 (ушир. с, 1 Н), 6,84 (ушир. С, 1 Н), 4,20 (м, 4 Н), 3,99 (д, 7=16,8, 1 Н), 3,63 (д, 7=16,8, 1 Н), 2,95 (τ, 7=7,2, 2 Н), 2,88 (т, 7=7,2, 2 Н), 2,53 (м, 2Н).
60 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З - и л)-Ы-(2-оксо-1 -(2,2,2-т рифторэтил)пирролидин -3-ил)-5,6-дигид рО-4Н-ц иклопента[с]тиофен-1 -к арбоксамид а 0 МС (т/ζ); 632 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,58 (д, 7=6,0, 2Н), 6,60-6,57 (м, 1Н), 4,56-4,50 (м, 1Н), 4,14-4,00 (м, 2Н), 3,87-3,83 (м, 1Н), 3,67-3,55 (м, ЗН), 3,01-2,86 (м, 5Н), 2,57-2,50 (м, 2Н), 2,10-2,05 (м, 1Н).
- 15 023711
61 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифторметил -4,5-дигид роизоксазол-3 -ил)-Ы-(2-оксо-2-(проп-2- иниламино)этил)-5,6-диг идро-4Н-циклопента[с]т иофен-1-карбоксамид Х'“'А........ МС (т/ζ): 562 (М+1); Ή ЯМР(С0С13, 400 МГц) б 7,58 (д, 7=6,0, 2Н), 6,85 (ушир, с, 1Н), 6,70 (ушир. с, 1Н), 4,18 (д, 7=4,8, 2Н), 4,14-4,12 (м, 2Н), 4,04 (д, 7=17,2, 1Н), 3,65 (д, 7=17,2, 1Н), 3,00 (т, 7=7,2, 2Н), 2,90 (т, 7=7,2, 2Н), 2,60-2,55 (м, 2Н), 2,29 (с, 1Н).
62 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Г4-( 2-ОкСО-2-(2,2,2-трифтОрЭ тиламино)этил)-4,5,6,7-т етрагидробензо[с]тиофе н-1-карбоксамид У-ν, МС (т/ζ): 602 (М+1); 1Н ЯМР (С0С13, 400 МГц) 5 7,52-7,46 (м, ЗН), 7,12-7,01 (Μ, 1Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 4,28-4,20 (м, 2Н), 4,08-3,91 (и, ЗН), 3,68 (д, >17,2, 1Н), 3,07-2,87 (М,4Н), 1,89-1,73 (Μ, 4Н).
МС (т/ζ): 548 (М+1); 1Н
63 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Ы-( 2-(этиламино)-2-оксоэти л)-4,5,6,7-тетрагидробен зо[с]тиофен-1-карбокса МИД ςι. СР; а Ύ в 1 τν ЯМР(СОС15, 400МГц)б'Н ЯМР(С0С13, 400 МГц) б 7,49 (с, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н),5,96 (с, 1Н), 4,09-4,02 (м, ЗН), 3,69-3,65 (д, 7=16 Гц, 1Н), 3,40-3,33 (м, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 1,79 (с.
4Н), 1,26-1,17 (м, ЗН).
МС (т/ζ): 547 (М+1); 1Н ЯМР (С0С13, 400 МГц) б
3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 7,48 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н),
5-трифторметил-4,5-диг 6,23 (с, 1Н), 4,08-4,02 (м.
идроизоксазол-3-ил)-Ы-( О 2Н), 3,91-3,86 (м, 1Н),
64 (тетрагидрофуран-2-ил) ЫУ о 3,31-3,76 (м, 2Н), 3,69-3,65
мети л)-4,5,6,7-тетрагид р СРЭ (м, 7=16 Гц, 1Н), 3,34-3,28
обензо[с]тиофен-1-карб (м, 1Н), 3,00-2,85 (м, 4Н),
оксамид 2,06-1,98 (Μ, 1Н), 1,96-1,89
(м, 2Н), 1,79-1,77 (м, 4Н),
1,64-1,59 (м, 1Н).
МС (т/ζ): 537 (М+1); 1Н
65 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Ы-( 2-(метилтио)этил )-4,5,6, 7-тетрагидробензо[с]тио фен-1-карбоксамид СРз С1 νθ / ЯМР (С0С13, 400 МГц) δ 7,49 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,07-4,03 (д, 7=16 Гц, 1Н), 3,69-3,62 (м, ЗН), 2,98 (с, 2Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,76-2,74 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,80-1,79 (м.
4Н).
- 16 023711
66 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-д и г идроизоксазол-3-ил)-К1-( 3,3,3-трифторпропил)-4, 5,6,7-тетрагидробензо[с] тиофен-1-карбоксамид о О МС (т/ζ): 559 (М+1); 1Н ЯМР (С0С1з, 400 МГц) б 7,49 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 6,08-6,05 (м, 1Н), 4,06-4,02 (д, 7=16 Гц, 1Н), 3,72-3,64 (м, ЗН), 2,94-2,35 (м, 4Н), 2,51-2,40 (м, 2Н), 1,80-1,78 (м, 4Н).
67 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-д и г идроизоксазол-3-ил)-К1-( 3-гидроксициклогексил)- 4,5,6,7-тетрагидробемзо [с]тиофен-1-карбоксами д МС (т/ζ): 561 (М+1); 1Н ЯМР (С0С13, 400 МГц) б 7,49 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 4,09-4,02 (м, 2Н), 3,69-3,64 (д, 7=20 Гц, 1Н), 2,96-2,89 (м, 5Н), 2,05-1,73 (м, ЭН), 1,49-1,38 (м,2Н).
63 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-д и г идроизоксазол-3-ил)-К1-( 5-фторпиридин-2-ил)-4, 5,6,7-тетрагидробензо[с] тиофен-1-карбоксамид \=/ е?5 О С1 МС (т/ζ): 558 (М+1); 1Н ЯМР (С0С13, 400 МГц) б 8,36 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 1Н), 8,16 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, ЗН), 7,43 (с, 1Н), 4,09-4,05 (д, 7=16 Гц, 1Н), 3,71-3,67 (д, 7=16 Гц, 1Н), 3,09 (с, 2Н), 2,94-2,93 (м, 2Н), 1,83 (с, 4Н)
69 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Ы-( тетрагидро-2Н-пиран-3- и л) -4,5,6,7-тетр а гид робе нзо[с]тиофен-1 -карбокса МИД 'цИуо С1 МС (т/ζ): 547 (М+1); 1Н ЯМР(СОСЬ, 400 МГц) б 7,49 (С, 2Н), 7,40 (С, 1Н), 6,23 (Д, 7=9,6 Гц, 1Н), 4,18-4,16 (С, 1Н), 4,07-4,03 (д, 7=16 Гц, 1Н), 3,83-3,77 (м, 2Н), 3,69-3,57 (м, ЗН), 2,98-2,90 (м, 4Н), 1,90-1,75 (м, ЗН).
70 3-(5-(3,5-дихлорфенил)5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-М-( тиетан-3-ил)-4,5,6,7-тет рагидробензо[с]тиофен1-карбоксамид С1 МС (т/ζ); 535 (М+1); 1Н ЯМР(СОС13, 400 МГц) б 7,49 (с, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 6,18 (д, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,40-5,34 (м, 1Н), 4,06 (д, 7 = 17,2 Гц, 1Н), 3,66 (д, 7 = 17,2 Гц, 1Н), 3,46-3,36 (м, 4Н), 2,97-2,90 (м, 4Н), 1,81-1,78 (м, 4Н).
71 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-М-( тетрагидро-2Н-пиран-4- и л) -4,5,6,7-тетр а гид робе нзо[с]тиофен-1 -карбокса МИД С1 МС (т/ζ): 547 (М+1); 1Н ЯМР(СОС1а, 400 МГц) 5 7,47 (с, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 5,74-5,72 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 4,19-4,11 (м, 1Н), 4,10-4,06 (д, 7=16 Гц, 1Н), 4,04-3,96 (м, 2Н), 3,69-3,65 (д, 7=16 Гц, 1Н), 3,53-3,43 (м, 2Н), 2,94-2,88 (м,4Н), 2,00-1,97 (м, 2Н), 1,77 (с, 4Н), 1,60-1,50 (м, 2Н).
- 17 023711
Ы-(1-циклопропил-2-окс оп и ррол ид и н-3- и л )-3- (5(3,5-дихлорфенил)-5-тр ифторметил-4,5-дигидр оизоксазол-3-ил)-4,5,6,7 -тетрагидробензо[с)тио фен-1 -карбоксамид
МС (т/ζ): 586 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,49 (с, 2 Н), 7,43 (с, 1Н),
6,50 (ушир. с, 1 Н), 4,43-4,40 (м, 1 Н), 4,04 (д, ^=16,8, 1 Н), 3,65 (д, 2 =16,3, 1 Н), 3,42-3,30 (м, 2 Н), 2,99-2,82 (м, 5 Н), 1,91-1,80 (м, 5Н), 0,83-0,763 (м, 4 Н)
Ν-(2-οκοο-2-(προπ-2-ΗΗΗΠ амино)этил)-3-(5-(3,4,5-т рих л о рти о фен -2-и л) - 5-т рифторметил-4,5-дигид роизоксазол-3-ил)-4,5,6, 7-тетра гидробензо[с]ти о фен-1-карбоксамид а,
МС (т/ζ): 600 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13т 400 МГц) δ 6,92-6,77 (м, 2Н), 4,21-4,09 (м, 4Н), 4,08-4,04 (м, 2Н), 3,09-2,88 (м.4Н), 1,87-1,71 (м, 4Н).
(1,1-диоксогексагидроти опиран-4-ил)амид
3-[5-(3,4,5-трихлорфени
л)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]4,5,6,7-тетрагид робензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Ν-(2-οκοο-1-(2,2,2-τρπφτ орэтил)пирролидин-3-ил )-3-(5-(3,4,5-трихлорфен ил)-5-трифторметил -4,5дигид роизокса зо л-3-ил)4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоксами Д
МС (т/ζ): 631 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГЦ) б 7,62 (с, 2Н), 5,89-5,87 (м, 1Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 4,07-4,03 (д, >16 Гц, 1Н), 3,70-3,66 (д,>16 Гц, 1Н), 3,20-3,12 (м, 4Н), 2,94-2,89 (м, 4Н), 2,42-2,39 (м, 2Н), 2,27-2,17 (м,2Н), 1,79 (с, 4Н).
МС (т/ζ): 664 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13. 400 МГц) б 7,63 (с, 2 Н), 6,45 (ушир. с, 1 Н), 4,53 (ушир. с, 1 Н), 4,09 (м, 2 Н), 3,85 (м, 1 Н), 3,58 (м, 3 Н), 2,95 (м,4Н), 2,02 (м, 1 Н), 1,79 (м, 4Н),
Ы-(тетрагидро-2Н-пиран
-4-ил)-3-(5-(3,4,5-трихло рфенил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол3-и л)-4,5,6,7-тетрагид ро бензо[с]тиофен-1-карбо ксамид
МС (ш/ζ); 583 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,61 (с, 2Н), 5,70-5,68 (д, >8,0 Гц, 1Н), 4,19-4,11 (м, 1Н), 3,70-3,66 (д, >16Гц, 1Н), 4,00-3,97 (м,2Н), 3,68-3,64 (д, >16 Гц, 1Н), 3,54-3,48 (м, 2Н), 2,94-2,88 (Μ, 4Н), 2,00-1,98 (Μ, 2Н), 1,79 (с, 4Н), 1,64-1,50 (м, 2Н),
N-(1-ЦИКЛОП рОПИЛ-2-ОКС оп иррол идин-3- и л)-3- (5(3,4,5-трихпорфенил)-578 трифторметил-4,5-дигид роизоксазол-3-ил)-4,5,6, 7-тетрагидробензо[с]тио фен-1-карбоксамид
МС (т/ζ): 622 (М+1); 1Н ЯМР <СОС13, 400 МГц) δ 8,00 (с, 2 Н), 6,53 (ушир, с, 1 Н), 4,43 (м, 1 Н), 4,04 (д, >17,2, 1 Н), 3,65 (д, >17,2, 1 Н), 3,36 (м, 2 Н),
2.83 (м, 5 Н), 2,73 (м, 1 Н),
1.84 (м, 5 Н), 0,79 (м, 4 Н).
- 18 023711
79 (1,1 -диоксотиетан-3-ил) амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил]-4,5,6,7-тетрагид роб ензо[с]тиофен-1 -карбон овой кислоты МС (т/ζ): 585 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) б 7,76 (д, 7=6,0, 2Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 4,53 (т, 7=4,8, 2Н), 4,28-4,23 (м, ЗН). 4,02 (д, 7=17,6, 1Н), 2,97 (т, 7=6,0, 2Н), 2,90 (т, 7=6,0, 2Н), 1,80-1,76 (м, 4Н).
80 (1,1 -диоксогексагидроти опирай-4-ил)амид 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил]-4,5,6,7-тетрагадроб ензо[с]тиофен-1 -карбон овой кислоты V. - α· '1= о МС (т/ζ): 613 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) б 7,56 (Д, 7=6,0, 2 Н), 5,75 (д, 7=7,2, 1 Н), 4,06 (д, 7=16,8, 1 Н), 3,65 (д, 7=16,8, 1 Н), 3,13 (м, 4 Н), 2,91 (М,4Н), 2,41 (м, 2 Н), 2,23 (м, 2 Н), 1,84 (м, 4 Н).
81 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил)-(4-(4-оксоциклогекс ил)-4,5,6,7-тетрагидробе нзо[с]тиофен-1-карбокса МИД ж® ί 1 1. σ ’· с МС (т/ζ): 577 (М+1); 1Н ЯМР (СОСЦ 400 МГц) б 7,48 (д, 7=6,0, 2Н), 5,67 (д, 7=6,8, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,98 (д, 7=16,8, 1Н), 3,58 (д, 7=16,8, 1Н), 2,82 (м, 4Н), 2,40 (и, 6Н), 1.65 (и, 6Н)
82 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил)-М-(2-оксо-1-(2,2,2-т рифторэтил)пирролидин -3-ил )-4,5,6,7-тетрагидр обензо[с]тиофен-1-карб оксамид ,ΗαΗίу .· « о Ή.- МС (т/ζ): 646 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) б 7,50 (дд, 7,=2,4, 7,=6,0 2 Н), 6,44 (дд, 7,=4,8, 7г=12,0, 1 Н), 4,46 (М, 1 Н), 3,98 (м, 2 Н), 3,78 (и, 1 Н), 3,55 (м, 3 Н), 2,83 (и, 5 Н), 1,963 (м, 1 Н), 1,71 (м, 4 Н).
83 3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил)-М-(тетрагидро-2Н-п иран-4-ил)-4,5,6,7-тетра гидробензо[с]тиофен-1-к арбоксамид Цо МС (т/ζ): 565 (М+1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) 5 7,49 (д, 7=5,6, 2 Н), 5,59 (д, 7=7,6, 1 Н), 4,10 (м, 1 Н), 3,98 (д, 7=16,8, 1 Н), 3,91 (М, 2 Н), 3,58 (д, 7=16,8, 1 Н), 3,45 (м, 2 Н), 2,84 (м, 4 Н), 1,95 (м, 2 Н), 1,72 (м, 4 Н), 1,49 (м, ЗН).
- 19 023711
84 М-(1-циклопропил-2-окс опирролидин-3-ил)-3-(5- (3,5-дихлор-4-фторфени л)-5-трифторметил-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)- 4,5,6,7-тетрагид робензо [с]тиофен-1-карбоксами Д МС (т/ζ): 604 (М+1); 1Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) ό 7,77 (д, Λ=6,0, 2Н), 4,62 (т, Л=9,6, 1Н), 4,24 (д, .7=17,6, 1Н), 4,02 (д, ^=17,6, 1Н), 3,43-3,39 (м, 2Н), 2,99-2,96 (м, 2Н). 2,90-2,88 (м, 2Н), 2,75-2,69 (м, 1Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,81-1,78 (м,4Н), 0,85-0,82 (м, 4Н).
85 3- (5-(3,5-дихлорфенил)- 5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Ы-( 4- оксоциклогексил)-5,6- дигидро-4Н-циклопента[ фиофен-1 -карбоксамид МС (т/ζ); 545 (М+1); 1Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) б 7,52-7,44 (м, ЗН), 5,72-5,68 (м, 1Н). 4,48-4,37 (м, 1Н), 4,04-3,97 (Д, ^17,2, 1Н), 3,65-3,59 (д, ^17,2, 1Н), 2,92-2,84 (м, 4Н), 2,58-2,48 (м, 6Н), 2,47-2,31 (м, 2Н), 1,84-1,71 (м, 2Н).
86 3-(5-(3,5-дихлорфенил)- 5- трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-М-( 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэ тил) п и рро лид и н-3-ил)-5, 6- дигидро-4Н-циклопент а[с]тиофен-1 -карбоксам ид МС (т/ζ): 614 (М+1); 1Н ЯМР(СОСЬ, 400 МГц) б 7,52-7,44 (м, ЗН), 6,43-6,38 (с, 1Н), 4,52-4,48 (м, 1Н), 4,17-4,05 (м, 2Н), 4,04-3,97 (д, 7=17,2, 1Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 3,68-3,51 (м, ЗН), 2,93-2,82 (м, 5Н), 2,58-2,46 (м,2Н), 2,08-1,97 (м, 1Н),
Пример 87.
(A) 3-((К)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Х-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид и (B) 3-((§)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Х-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид
3-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Х-((К)-2-оксопирролидин-3ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид (6,2 г, 11,29 ммоль) разделяли посредством СФХ (колонка: Сй1га1се1 ΟΌ 250x30 мм ΓΌ., 5 мкм; подвижная фаза: сверхкритический СО2/МеОН в соотношении 60/40; скорость потока: 200 мл/мин) с получением двух диастереомеров, представлявших собой 3((К)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Х-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид (2,7 г, 4,92 ммоль) и 3-((§)-5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Х-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с] тиофен-1-карбоксамид (2,6 г, 4,74 ммоль), в виде твёрдых веществ белого цвета.
(A) МС (т/ζ): 619,1 (М+73). ’Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,49 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н ), 6,56 (д, 1=4,4 Гц 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,50-4,44 (м, 1Н), 4,06-4,02 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,69-3,65 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 5Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,78 (с, 4Н).
(B) МС (т/ζ): 619,1 (М+73). ’Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,49 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н ), 6,77-6,73 (м, 1Н), 6,38-6,31 (м, 1Н), 4,51-4,45 (м, 1Н), 4,05-4,01 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,71-3,67 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 5Н), 2,04-2,03 (м, 1Н), 1,74 (с, 4Н).
- 20 023711
Схема В
Этап получения 88. 3-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбонилхлорид
Смесь 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты (600 мг, 1,2 ммоль), 2 капель ДМФА в оксалилхлориде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 3(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1карбонилхлорида в виде твёрдого вещества жёлтого цвета (615 мг, 98%).
Следующее соединение, по существу, получали способом, описанным на этапе 88.
89 3-(5-(3,4,5-трихлортиофе н-2-ил)-5-трифторметил4,5-дигидроизоксазол-З-и л]-4,5,6,7-тетрагидробенз о[с]тиофен-1-карбонилхл орид о
Пример 90. ^(4-карбамоилфенил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид
Смесь 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбонилхлорида (48 мг, 0,1 ммоль) и 4-аминобензамида (27 мг, 0,2 ммоль) в пиридине (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя под вакуумом остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(4-карбамоилфенил)-3-(5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (36 мг, 62,0%). МС (т/ζ): 582,1 (М+1). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,84 (д, ί=8,4 Гц, 2Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,49 (с, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,09-4,05 (д, ί=16 Гц, 1Н), 3,72-3,68 (д, >16 Гц, 1Н), 3,07 (с, 2Н), 2,94 (с, 2Н), 1,76 (с, 4Н).
Следующее соединение, по существу, получали способом, описанным в примере 90.
91 (3-карбамоилтиофен -2-ил)амид 3-(5-(3,4,5-трихлортиофе н-2-ил)-5-трифторметил- 4,5-дигидроизоксазол-З- ил]-4,5,6,7-тетрагид робе нзо[с]тиофен-1-карбонов ой кислоты МС (т/ζ): 628 (М+1); Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6]) 5 8,08-8,02 (м, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 4,58-4,43 (т, 2Н), 3,13-2,84 (м,4Н), 1,79-1,64 (м, 4Н).
- 21 023711
Схема С
Этап получения 92. 2-(3-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусная кислота
Смесь метилового эфира 2-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусной кислоты (534 мг, 1,0 ммоль) и ЫОН-Н2О (168 мг, 4,0 ммоль) в МеОН (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления органического растворителя под вакуумом остаток разбавляли ледяной водой (10 мл). Водную смесь подкисляли концентрированной НС1 до рН 1 и полученную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (15 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №-ьБО4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 1:1) с получением 2-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусной кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (427 мг, 82,0%). МС (т/ζ): 521 (М+1).
Следующее соединение, по существу, получали способом, описанным на этапе 92.
93 ({3-[5-(3,4,5-трихлОрти офен-2-ил)-5-трифтор метил-4,5-дигидроизок сазол-3-ил]-4,5,6,7-тет МС(ш/г): 561 (М+1).
рагидробензо[с]ти офе н-1-карбонил}амино)ук сусная кислота
Пример 94. ^(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид
Смесь 2-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусной кислоты (230 мг, 0,44 ммоль), НАТИ (251 мг, 0,66 ммоль) и ΝΕΐ3 (133 мг, 1,32 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с последующим добавлением 2-аминоацетонитрила гидрохлорида (61 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 1,5 ч. Далее реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подвергали экстракции ДХМ (20 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (110 мг, 44,7%). МС (т/ζ): 559,1 (М+1). 1Н ЯМР (ДМСО-ф. 400 МГц) δ 8,64 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,22 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,81-7,80 (м, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 4,35-4,22 (м, 2Н), 4,16-4,15 (м, 2Н), 3,88-3,86 (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 4Н), 1,70-1,69 (м, 4Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным в примере 94.
- 22 023711
95 3-(5-(3,5-дихлорфенил )-5-трифторметил-4,5- дигидроизоксазол-3-и π)-Ν-(2-οκοο-2-(προπ-2- иниламинФ)этил)-4,5,6 ,7-тетрагид робензо[с]т иофен-1-карбоксамид МС (т/ζ): 558 (М+1); 1Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ 7,49-7,42 (м, ЗН), 6,85 (ушир., 1Н), 6,72 (ушир., 1Н), 4,17-4,03 (м, 5Н), 3,68 (д,^= 17,2 Гц, 1Н), 3,00-2,90 (м, 4Н),2,25 (с, 1Н), 1,79 (ушир., 4Н).
96 К1-(2-(цианометилами но)-2-оксоэтил)-3-(5-(3 ,4,5-трихлортиофен-2- ил)-5-трифторметил-4 ,5-дигидроизоксазол-З - и л )-4,5,6,7-тетр а ги д р обензо[с]тиофен-1 -кар боксамид МС (т/ζ): 599 (М+1); 1Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) б 4,28-4,18 (Μ, 4Н), 4,10-4,07 (м, 2Н), 3,04-2,87 (м, 4Н), 1,88-1,73 (м, 4Н).
Схема Ό
Этап получения 201. 4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновая кислота
Смесь метилового эфира 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,44 ммоль) и ЬЮН-Н2О (0,56 г, 13,3 ммоль) в МеОН (30 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а затем остаток разбавляли ледяной водой (20 мл). Водную смесь подкисляли концентрированным раствором НС1 до рН 1. Полученную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (15 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и выпаривали под вакуумом с получением 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (0,94 г, 100%). 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,10-8,02 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, 2Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 201.
202 Т иено[2тЗ-с]пиридин-2-карбон овая кислота О0~Сн МС(т/г): 180 (М+1)
203 5-бромтиено[2,3-Ь] пи ридин-2карбоновая кислота вгтхм° ’ν он МС (т/ζ): 260 (М+1).
Этап получения 204. П-метокси-П-метил-4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоксамид
Смесь 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,94 г, 4,44 ммоль), Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,86 г, 8,87 ммоль), ДЦК (1,1 г, 5,32 ммоль) и ДИЭА (1,43 г, 1,9 мл, 11,08 ммоль) в ДХМ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали рассолом, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ:ЕЮАс
- 23 023711 (от 5:1 до 3:1), с получением Ы-метокси-Ы-метил-4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (0,85 г, 75,2%). '11 ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,10-8,02 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 3,84-3,79 (с, 3Н), 3,37-3,35 (с, 3Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 204.
205 Ν- метокси-Ν- (мети л)тиено [2,3-с]пиридин-2-карбокса МИД Сс+1с/ / МС (т/ζ): 223 (М+1).
206 Ν- метокси-Ν- метил-5-бро мтиено[2,3-Ь] пирид и н-2-ка рбоксамид в,тхм° Ν-Ο / \ МС (т/ζ): 301 (М+1).
Этап получения 207. 1-(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)этанон
С1
Раствор СН3М§Вг (3 М в ТГФ, 1,7 мл, 4,99 ммоль) добавляли к суспензии Ы-метокси-Ы-метил-4хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоксамида (0,85 г, 3,33 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора ЫН4С1 (15 мл) и водную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (10 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 6:1) с получением 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)этанона в виде твёрдого вещества белого цвета (0,6 г, 86,9%). ' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,10-8,07 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=5,2, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 2,72-2,68 (с, 3Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 207.
208 1-тиено[2,3-с]пиридин-2-илэ танон МС (т/ζ): 178 (М+1).
209 1-(5-бромтиено[2,3-Ь]пирид ин-2-ил)этанон Λ О МС (т/ζ): 258 (М+1).
210 1-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил этанон ОН МС (т/ζ): 178 (М+1).
Этап получения 211. 1-(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3гидроксибутан- 1-он
Раствор ЫНМЭЗ (1М в ТГФ, 4,3 мл, 4,31 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2ил)этанона (0,6 г, 2,87 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 1,5 ч при -78°С к реакционной смеси добавляли 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанон (836 мг, 3,44 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение дополнительных 2 ч.
Реакцию останавливали с помощью насыщенного раствора ЫН4С1 и водную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (10 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-1-она в виде твёрдого вещества коричневого цвета (1,1 г, 84,6%). Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,10-8,07 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=5,2, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 2,72-2,68 (с, 3Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 211.
- 24 023711
212 3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-три фтор-3- гид рокси-1 -тиено[2,3-с ]пиридин-2-илбутан-1 -он οι Ν МС (т/ζ): 418 (М-1)
213 3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-три фтор-3-гид рокси-1 -(5-бромтие но[2,3-Ь)пиридин-2-ил)бутан-1 -ОН он о С1 Ν МС (т/ζ): 498 (М-1).
214 3-(3т5-дихлорфенил)-4т4,4-три фтор-3-гид рокси-1-тиено[2,3-Ь ]пиридин-2-илбутан-1-0н οι Ν МС (т/ζ): 418 (М-1).
215 1-(бензо[й]тиазол-2-ил)- 3-(3,5- дихлорфенил)-4,4,4-трифтор- З-гидроксибутан-1-он С1 МС (т/ζ): 418 (М-1).
216 3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-три фтор-3- гид ро кси-1 -(3-метилбе нзо[Ь]тиофен-2-ил)бутан-1 -он х^х^х^ С1 Ν МС (т/ζ): 431 (М-1).
217 3-(3,5-дихл0рфенил)-4,4,4-три фтор-3-гид рокси-1-(5-метилбе нзо[Ь]тиофен-2-ил)бутан-1 -он С1 МС (т/ζ): 431 (М-1).
218 1 -(5-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил )-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-тр ифтор-З-гидроксибутан-1-он 5\ /“С1 С1 МС (т/ζ): 451 (М-1).
219 1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил )-3-(3,5 -дихлорфенил)-4,4,4-трифтор- З-гидроксибутан-1-он хр^^х^ С1 МС (т/ζ): 417 (М-1).
Этап получения 220. 1-(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-он
Смесь 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-1-она (1,1 г, неочищенный, 2,43 ммоль), 8ОС12 (1,16 г, 0,7 мл, 9,43 ммоль) и пиридина (384 мг, 0,4 мл, 4,86 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Указанную смесь разбавляли насыщенным раствором МН4С1 и водную смесь подвергали экстракции ДХМ (10 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-(3,5дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-она в виде твёрдого вещества коричневого цвета (1,05 г, 100%). !Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ 8,12-8,10 (с, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,277,24 (м, 1Н), 6,96-6,92 (с, 1Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 220.
- 25 023711
221 3-(3,5-дихлорфенил)-4, 4,4-трифтор-1 -тиено[2, 3-с]пиридин-2-илбут-2- ен-1-он СК С1 5-- к N МС (т/ζ): 400 (М-1).
3-(3,5-дихлорфенил)-4, СР, О
4,4-трифтор-1 -{5-бром ск МС (т/ζ): 480 (М-1).
222 тиено[2,3-Ь]пиридин-2- и 5— у -Вг
ил)бут-2-ен-1-он ΌΙ
3-(3,5-дихлорфенип)-4, СРз
4 4-трифтор-1 -тиено[2, ск тгК МС (т/ζ): 400 (М-1).
223 3-Р]пиридин-2-илбут-2- О у Λ
ен-1-он С1 Ν-
1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил СР3 о
)-3-(3,5-дихлорфенил)- ск ΐΚ'Ί МС (т/Ζ): 399
224 4,4,4-трифторбут-2-ен- т 5— У Λ
Кон С1
1-(бензо[й]тиазол-2-ил)
-3-(3,5-дихлорфенил)- ск тгК МС (т/ζ): 400
225 4,4,4-трифторбут-2-ен- 'Т δ- с }
1-он С1
3-(3,5-дихлорфенил)-4, СР3
4,4- трифтор-1 -(3-мети ск тгК МС (т/ζ): 413
226 лбензо[Ь]тиофен-2-ил) т У Λ
6ут-2-ен-1-он С1
3-(3,5-дихлорфенил)-4, СР3
4,4- тр и фтор-1 - (5- м ети СК Кг-й^К МС (т/ζ): 413
227 лбензо[Ь]тиофен-2-ил) о Λ
6ут-2-ен-1-он С1
1-(5-хлорбензо[Ь]тиоф срз О
ен-2-ил)-3-(3,5-дихлор СК МС (т/ζ): 433
228 фенил)-4,4,4-трифторб и у -οι
ут-2-ен-1-он С1
Пример 229. 3-(4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол
Смесь 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-она (1,05 г, неочищенный, 2,43 ммоль), №ЮН (389 мг, 9,72 ммоль) и ЯН2ОН-НС1 (335 мг, 4,8 ммоль) в МеОН (8 мл) и воде (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток разбавляли ледяной водой (20 мл). Водную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (15 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-(4хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазола в виде твёрдого вещества белого цвета (305 мг, 28,1%). МС (т/ζ): 450 (М+1). !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,74 (д, 1=8,0, 1Н), 7,64-7,60 (с, 1Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,40-7,32.
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным в примере 229.
- 26 023711
3,79-3,83 (д, 7=16,8, 1Н).
МС (т/ζ): 497 (Μ+1). Ή
5-бром-2-[5-(3,5- ЯМР (400 МГц, СОС13) 5
дихлорфенил)-5- ^Вг 8.65-8,66 (д, ϋ = 1,6, 1Н).
231 трифторметил-4, уфУ 5^ 'Ν 8,18-8,19 (д, ϋ = 2,0, 1Н),
5-дигид роизокса Р3С 7,51 (с, 2Н), 7,45-7,46 (д, ΰ =
зол-3-ил]тиено[2, С1 1,6, 1Н), 7,32 (с, 1Н),
3-Ь]пиридин 4,13-4,17 (д, ϋ = 16,8, 1Н), 3,75-3,79 (д, ϋ = 16,8, 1Н),
МС (т/ζ): 417 (Μ+1). Ή ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3) δ 8,62-8,64
2-[5-(3,5-дихлор (д, 7, = 4,4, 7г = 1,6, 1Н),
фенил)-5-трифто С1 8,05-8,07 (д, 4/ = 8,0, 42 =
232 рметил-4,5-диги у Λφ > 1,6,11-1), 7,51-7,52 (д,7=1,2,
дроизоксазол-3- 3' ''Ν'' 2Н), 7,44-7,45 (т, 7= 3,6,
С1 СР3
ил]тиено[2,3-Ь]пи 1Н), 7,41 (С. 1Н), 7,33-7.36
ридин (м, 1Н>, 4,15-4,19 (д, 7 = 16,8, 1Н), 3,77-3,31 (д, 7 =
16,8, 1Н),
3-(бензо[Ь]тиофе н-2-ил)-5-(3,5-ди С| МС (т/ζ): 416 (Μ+1). Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
Л? у ,<4, 7,84 (д, 7=8,0, 1Н), 7,82 (д,
хлорфенил)-5-тр Ζ Τι Ί
233 АУ 7=8,0,1Н), 7,55-7,50 (м,2Н),
ифторметил-4,5- 3'
С1 СР3 7,48-7,34 (м, 4Н), 4,20 (д,
дигид роизоксазо 7=16,8, 1Н), 3,80 (д, 7=17,6,
1Н),
3-(бензо(с1]тиазо МС (πτ/ζ): 417 (Μ+1). 1Н
л-2-ил)-5-(3,5-ди С| ЯМР (400 МГц, СОС13) б
234 хлорфенил)-5-тр Ζ О 8,07 (д, Э = 7,2, 1Н). 7,93 (д,
ифторметил-4,5- 5' 7=7,2,1Н), 7,58-7,47 (м, 5Н),
С! СР3
дигид роизоксазо 4,37 (д, 7=18,0, 1Н), 4,00 (д,
л 7=18,0, 1Н)
5-(3,5-дихлорфе МС (т/ζ): 430 (Μ+1). 1Н
нил)-3-(3-метилб С1 ЯМР (400 МГц, СОС1з) б
235 ензо[Ь]тиофен-2- νο ТУ 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,53 (с,
ил)-5-трифторме 5' 2Н), 7,53-7,43 (м, ЗН), 4,17
С1 СР3
тил-4,5-дигид рои (д, 7=16,8, 1Н), 3,79 (д, 7 =
зоксазол 16,8, 1Н), 2,67 (с, ЗН).
МС (т/ζ): 430 (Μ+1). 1Н
5-(3,5-дихлорфе ЯМР (400 МГц, СОС1з) б
нил)-3-(5-метилб С| 7,71 (д, 7 = 8,0, 1Н), 7,57 (с,
236 ензо[Ь]тиофен-2- 7 ху'У -Л фф 1Н), 7,53 (с, 2Н), 7,43 (т, 7 =
ил)-5-трифторме СРз 8 3,2, 1Н), 7,36 (д,7 = 7,0,1Н),
тил-4,5-дигидрои С1 7,24 (д, 7 = 7,0, 1Н), 4,17 (д,
зоксазол 7= 16,8, 1Н), 3,78 (д, 7 =
16,8, 1Н), 2,47 (с, ЗН).
3-(5-хлорбензо[Ь ]тиофен-2-ил)-5-( С1 МС (т/ζ): 450 (Μ+1). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) б
VI λ- 7,76-7,75 (Μ, 2Н). 7,51 (с,
3,5-дихлорфени 7
237 2Н), 7,45-7,44 (м, 1Н),
л)-5-трифтормет 3^
С1 СР3 7,40-7,38 (м,2Н), 4,18 (д, 7 =
ил-4,5-дигидроиз
16,8, 1Н), 3,78 (д, 7=17,6,
оксазол 1Н).
- 27 023711
Этап получения 238. Метиловый эфир 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)тиено [2,3-Ь]пиридин-5 -карбоновой кислоты
Смесь 5-бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридина (494 мг, 1 ммоль), Рй(йрр£)С12 (100 мг) и триэтиламина (1 мл) в безводном ТГФ (10 мл) и метаноле (5 мл) в атмосфере монооксида углерода (50 фунт/кв.дюйм) перемешивали при 70°С в течение 10 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюируя 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением метилового эфира 2-(5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (210 мг, 44,18%). МС (т/ζ): 475 (М+1).
Этап получения 239. 2-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3Ь]пиридин-5-карбоновая кислота
Раствор ЫОН-Н2О (76 мг, 2 ммоль) в воде (0,5 мл) добавляли к раствору метилового эфира 2-(5(3,5 -дихлорфенил) -5 -трифторметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)тиено [2,3-Ь] пиридин-5 -карбоновой кислоты (237 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (3 мл). Указанную смесь перемешивали при температуре в течение 12 ч. После добавления 10 мл воды указанную смесь подкисляли концентрированной НС1 до рН 6-7. Полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом (3х 10 мл). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом с получением 2-[5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (170 мг, 73,9%), которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (т/ζ): 461 (М+1).
Пример 240. 2-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-И-(2-оксо-2(2,2,2-трифторэтиламино)этил)тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксамид
Смесь 2-амино-Ы-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (156 мг, 1 ммоль), 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (160 мг, 0,24 ммоль), НАТИ (150 мг, 0,39 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После удаления растворителя указанную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Х-(2-оксо-2-(2,2,2трифторэтиламино)этил)тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (50 мг, 34,78%). МС (т/ζ): 599 (М+1). 'Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 9,02 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,447,41 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,27 (д, 1 = 5,2, 2Н), 4,17 (д, 1 = 16,8, 1Н), 4,04-3,95 (м, 2Н), 3,80 (д, 1=16,08, 1Н).
Следующее соединение, по существу, получали способом, описанным в примере 240.
- 28 023711
241 2-(5-(3,5-дихлорфе нил)-5-трифтормет и л-4,5-д и гид ро и зо к сазол-3-ил)-М-((ГС)- 2- оксопирролидин- 3- ил)тиено[2,3-Ь]пи ридин-5-карбоксам ид р * ν- 'Т С1 МС (ηνζ): 543 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б 9,01 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,15 (С, 1Н), 5,89 (С, 1Н), 4,60(0, 1Н), 4,18 (д, 7 = 16,8, 1Н), 3,80 (д, 7= 16,8, 1Н), 3,51-3,48 (м,2Н), 3,00-2,93 (Μ, 1Н), 2,14-2,08 (м, 1Н)
Пример 242. 3-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-^(2оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид
Смесь 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Нциклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,14 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (827 мг, 6,41 ммоль), 2-амино^-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида гидрохлорида (658 мг, 2,56 ммоль) и НАТИ (1,2 г, 3,2 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (50 мл) и промывали водой (10 мл х 3) и рассолом. Затем органический слой сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил)-^(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (1,1 г, 84,6%). МС (т/ζ): 606,0 (М+1).
Пример 243. (8)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-^(2оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид
г 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-^(2-оксо-2-(2,2,2трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида разделяли посредством СФХ с получением (8)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)^-(2оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида (400 мг, выход 80%, э.и. 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,56 (д, 1=6,0, 2Н), 6,92 (т, 1=6,4, 1Н), 6,76 (т, 1=4,8, 1Н), 4,21 (д, 1=4,8, 2Н), 3,98 (м, 3Н), 3,61 (д, 1=16,8, 1Н), 2,97 (т, 1=7,6, 2Н), 2,89 (т, 1=7,6, 2Н), 2,55 (м, 2Н). МС (т/ζ): 606,0 (М+1).
Условия анализа посредством СФХ: колонка СЫга1се1 ΛΌ-Η 250x4,6 мм Ι.Ό., 5 мкм. Подвижная фаза: этанол в СО2 от 5 до 40% в течение 3 мин. Скорость потока: 2,35 мл/мин. Длина волны: 220 нм. 8изомер элюировали в течение 1,4 мин. Условия разделения посредством СФХ: прибор ТЬаг 8РС 80; колонка АО 250 мм х 20мм, 20 мкм; подвижная фаза А: сверхкритический СО2, В: МеОН (0,05% ΝΗ3χΗ2Ο), А:В = 45:55 при 80 мл/мин; температура колонки: 38°С; давление в насадке: 100 бар; температура в насадке: 60°С; температура испарителя: 20°С; регулировочная температура (Тпттег Тетр.): 25°С; длина волны: 220 нм.
- 29 023711
Схема О
С1
Схема О(1)
Получение 1-хлор-1-оксопропан-2-илацетата (3)
Схема О(2)
Синтез 2-амино-Ы-(2,2-дифторэтил)ацетамида гидрохлорида
Схема О(3)
Синтез [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амида 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-
Пример 244. [(2,2-Дифторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
А) Синтез 2-ацетоксипропионовой кислоты с
СО2Н
Смесь 2-гидроксипропионовой кислоты (480 мл, 85% раствор в воде) и серной кислоты (2 мл) в уксусной кислоте (2500 мл) и толуоле (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После удаления растворителя под вакуумом остаток очищали посредством перегонки с получением 2ацетоксипропионовой кислоты (550 г, 92%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц): δ 9,27 (ушир. с, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 1,53 (д, 1=7,2, 3Н).
- 30 023711
В) Синтез 1-хлор-1-оксопропан-2-илацетата
ОАс
СОС1
Смесь 2-ацетоксипропионовой кислоты (550 г, 4,16 моль) в оксалилхлориде (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления оксалилхлорида под вакуумом получали примерно 700 г неочищенного продукта (количественный выход неочищенного вещества), который применяли непосредственно на следующем этапе. 'Н ЯМР (СЭСк 400 МГц): δ 5,16 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 1,58 (д, 1=7,2, 3Н).
С) Синтез 1-циклопентенилпирролидина
Смесь циклопентанона (600 г, 7,14 моль), пирролидина (550 г, 4,68 моль) и толуол-4-сульфокислоты (5,0 г) в толуоле (3 л) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток осторожно очищали посредством перегонки с получением 1-циклопент-1енилпирролидина в виде бесцветного масла (898 г, 6,55 моль, 91,8%). 'Н ЯМР (СЭСк 400 МГц): δ 4,04 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,39 (м, 4Н), 1,85 (м, 6Н).
Ό) Синтез 1-оксо-1 -(2-(пирролидин-1 -ил)циклопент-1 -енил)пропан-2 -илацетата
Раствор 1-хлор-1-оксопропан-2-илацетата (600 г, 3,98 моль) в толуоле (1200 мл) по каплям добавляли к раствору 1-циклопент-1-енилпирролидина (546,7 г, 3,98 моль) и триэтиламина (483,9 г, 4,78 моль) в толуоле (2400 мл). Указанную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Указанную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного 1-оксо-1-(2-(пирролидин1-ил)циклопент-1-енил)пропан-2-илацетата (952 г), который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. ' Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 5,27 (м, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,83 (м, 1Н), 2,58 (м, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,82 (м, 4Н), 1,36 (д, 1=7,2, 3Н).
Е) Синтез 1-оксо-1-(2-оксоциклопентил)пропан-2-илацетата
Смесь 1-оксо-1-(2-(пирролидин-1-ил)циклопент-1-енил)пропан-2-илацетата (952,0 г), уксусной кислоты (1500 мл) и воды (1500 мл) в тетрагидрофуране (3000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Указанную смесь разбавляли водой (1200 мл) и дихлорметаном (1200 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире в концентрации от 3 до 10%) с получением 1-оксо-1-(2-оксоциклопентил)пропан-2-илацетата в виде масла (573,4 г, 2,89 моль, 72,6% после 2 этапов).
Р) Синтез 1-хлор-1-(2-оксоциклопентилиден)пропан-2-илацетата
Смесь 1-оксо-1-(2-оксоциклопентил)пропан-2-илацетата (8,0 г, 0,04 моль) и трибутилфосфана (13,9 г, 0,069 моль) в СС14 (100 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали с применением колонки, заполненной силикагелем (элюируя этилацетатом в петролейном эфире в концентрации от 1 до 2,5%), с получением смеси 1-хлор-1-(2-оксоциклопентилиден)пропан-2илацетата и 1-(2-хлорциклопент-1-енил)-1-оксопропан-2-илацетата (5,47 г, в соотношении 6:1 согласно Н ЯМР) в виде масла жёлтого цвета.
С) Синтез метилового эфира 3-(1-гидроксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1карбоновой кислоты
- 31 023711
НО о
Гидрид натрия (60% раствор в минеральном масле, 2,12 г, 0,053 моль) добавляли к раствору метилового эфира меркаптоуксусной кислоты (2,8 г, 0,026 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при температуре от -10 до 0°С и перемешивали указанную смесь при температуре от -10 до 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли смесь 1-хлор-1-(2-оксоциклопентилиден)пропан-2-илацетата и 1-(2-хлорциклопент-1-енил)-1оксопропан-2-илацетата (5,47 г, 0,025 моль, соотношение 6:1) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстакции этилацетатом. Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали. Остаток и К2СО3 (6,9 г, 0,05 моль) в МеОН (20 мл) нагревали до 50°С и выдерживали при указанной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире в концентрации от 2,5 до 10%) с получением метилового эфира 3-(1-гидроксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1карбоновой кислоты (3,2 г, 14,1 ммоль, 35,6% после 2 этапов) в виде масла жёлтого цвета. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 5,03 (м, 1Н), 3,83 (м, 3Н), 2,88 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 2,12 (с, 1Н), 1,54 (д, 1=7,2, 3Н).
Н) Синтез метилового эфира 3-ацетил-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-(1-гидроксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (3,2 г, 0,0141 моль) и диоксида марганца (10,8 г, 0,124 моль) в дихлорметане кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Горячий раствор, представлявший собой реакционную смесь, фильтровали и концентрировали фильтрат под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире в концентрации от 2 до 10%) с получением метилового эфира 3-ацетил-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (3,0 г, 13,39 ммоль, 94,5%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 3,88 (с, 3Н), 2,96 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 2,45 (м, 2Н).
I) Синтез метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутирил]-5,6дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты
Раствор ЫНМОЗ (1М в ТГФ, 75 мл, 75 ммоль) добавляли к суспензии метилового эфира 3-ацетил5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (14,0 г, 62,5 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч к указанной реакционной смеси добавляли 1-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (17,9 г, 68,7 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο. Водную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (100 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 15:1) с получением метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4фторфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутирил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с] тиофен-1 -карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества оранжевого цвета (27 г, 89,3%). МС (т/ζ): 486 (М+1).
1) Синтез метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-5,6-дигидро4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутирил]-5,6дигидро-4Н-циклопента[с] тиофен-1-карбоновой кислоты (26 г, 53,7 ммоль), §ОС12 (12,7 г, 7,8 мл, 0,107
- 32 023711 ммоль) и пиридина (42,3 г, 0,537 ммоль) в безводном ДХМ (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Указанную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 12:1) с получением метилового эфира 3-[3-(3,5дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (25 г, 100%). МС (т/ζ): 467 (М+1).
К) Синтез метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-5,6-дигидро-4Нциклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (25 г, 53,6 ммоль), ΝαΟΗ (8,6 г, 0,214 моль) и ЫН2ОН-НС1 (7,4 г, 0,107 ммоль) в воде (100 мл) и ТГФ (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя под вакуумом раствор разбавляли водой и подвергали экстракции ЕЮАс (200 мл х 3). Объединённый органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Να28Ο.·ι и концентрировали с применением вакуума с получением метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлор-4фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (26 г), который применяли непосредственно на следующем этапе без очистки. МС (т/ζ): 483(М+1).
Ь) Синтез 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-5,6-дигидр о-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (26 г, 54,1 ммоль) и ЫОН-Н2О (4,54 г, 0,108 ммоль) в воде (200 мл) и ТГФ (400 мл) перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. После удаления органического растворителя под вакуумом остаток разбавляли ледяной водой (100 мл). Водную смесь подкисляли концентрированной НС1 до рН 1 и полученную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (200 мл х3). Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ЕЮАс:МеОН в соотношении 6:1) с получением 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Нциклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (23 г, 91,7% после 2 этапов). МС (т/ζ): 468 (М+1).
М) Синтез трет-бутилового эфира 2,2-дифторэтилкарбамоилметилкарбаминовой кислоты;
Ν)
К раствору соединения трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислоты (19,6 г, 0,1 моль) в дихлорметане (200 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (13,2 г, 0,1 моль), 2,2-дифторэтиламин (10 г, 0,1 моль) и НАТи (23 г, 0,17 моль), после указанного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После осуществления детектирования посредством ТСХ и ЖХ/МС реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, затем раствор промывали водой и рассолом, сушили над безводным №28О4, фильтровали, концентрировали и остаток сушили в вакууме с получением 30 г неочищенного продукта, который применяли непосредственно на следующем этапе.
O) Синтез 2-амино-Ю(2,2-дифторэтил)ацетамида гидрохлорида;
P)
К раствору соединения, представлявшего собой трет-бутиловый эфир 2,2-дифторэтилкарбамоилметилкарбаминовой кислоты (30 г неочищенного продукта, 0,13 моль), в этиловом эфире уксусной кислоты (100 мл) по каплям добавляли 4 М НС1 (100 мл, 4 моль/л в этиловом эфире уксусной кислоты) на ледяной бане. После указанного добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок собирали и сушили в вакууме с получением желаемого продукта (20 г, 93% после двух этапов) в виде твёрдого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (ДМСОб6, 400 МГц): δ 8,91 (т, ί=6,0, 1Н), 8,25 (ушир. с, 3Н), 6,21-5,91 (м, 1Н), 3,64-3,53 (м, 4Н).
- 33 023711
О) Синтез [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амида 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
К раствору соединения, представлявшего собой 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновую кислоту (3 г, 6,4 ммоль), в ацетонитриле (30 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,5 г, 19 ммоль), 2-амино-Ы-(2,2дифторэтил)ацетамида гидрохлорид (1,34 г, 7,7 ммоль) и НАТИ (3,7 г, 9,6 ммоль), после указанного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После осуществления детектирования посредством ТСХ и ЖХ/МС реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (3 г, 88%). МС (т/ζ): 588,1 (М+1).
Схема Н
Разделение продукта, полученного в примере 244, посредством СФХ с получением 8-формы указанного продукта
Пример 245. [(2,2-Дифторэтилкарбамоил)метил]амид (8)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
г [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амида 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты разделяли посредством СФХ с получением желаемого продукта (1,4 г, 93%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7,56 (д, 1=6,0, 2Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,40 (ушир. с, 1Н), 6,03-5,73 (м, 1Н), 4,15 (д, 1=5,2, 2Н), 4,01 (д, 1=17,2, 1Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,62 (д, 1=17,2, 1Н), 2,97 (т, 1=7,6, 2Н), 2,89 (т, 1=7,6, 2Н), 2,56 (м, 2Н).
Условия СФХ были следующими: прибор: ТЬаг 350;
колонка: АО 250 мм х 50 мм, 10 мкм;
подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: ЕЮН, А:В составляло 60:40 при 240 мл/мин;
температура колонки: 38°С;
давление в насадке: 100 бар;
температура в насадке: 60°С;
температура испарителя: 20°С;
регулировочная температура: 25°С;
длина волны: 220 нм.
- 34 023711
Пример 246. [(2-Фторэтилкарбамоил)метил]амид.
3-[5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Нциклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
А) Синтез метилового эфира ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбонил}амино)уксусной кислоты
К раствору соединения, представлявшего собой 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновую кислоту (10,0 г, 21,4 ммоль), в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (6,49 г, 64,2 ммоль), гидрохлорид метилового эфира глицина (3,2 г, 25,7 ммоль) и НАТИ (12,2 г, 32,1 ммоль), после указанного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После осуществления детектирования посредством ТСХ и ЖХ/МС реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, затем раствор промывали водой и рассолом, сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и остаток сушили в вакууме с получением 11 г неочищенного продукта, который применяли непосредственно на следующем этапе.
В) Синтез ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбонил}амино)уксусной кислоты
Смесь метилового эфира ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты (11 г, 18,6 ммоль) и ЫОН-Н2О (1,56 г, 37,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После осуществления проверки посредством ТСХ растворитель удаляли под вакуумом, а остаток разбавляли водой (50 мл). Водную смесь подкисляли 2 М НС1 до рН 3 и полученную смесь подвергали экстракции ЕЮАс (100мл х3), объединённый органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом, остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 1:1) с получением ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбонил}амино) уксусной кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (10,2 г, 90,7% после двух этапов). МС (т/ζ): 525 (М+1).
С) Синтез [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амида 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты
- 35 023711
К раствору соединения, представлявшего собой ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-диги дро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусную кислоту (100 мг, 0,19 ммоль), в ацетонитриле (5 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (49,3 мг, 0,38 ммоль), 2-фторэтиламин (14,4 мг, 0,23 ммоль) и НАТИ (108,8 мг, 0,29 ммоль), после завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После осуществления детектирования посредством ТСХ и ЖХ/МС реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (100 мг, 92%). МС (т/ζ): 570,1 (М+1).
Пример 247. [(2-Фторэтилкарбамоил)метил]амид (§)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
100 мг [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амида 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты разделяли посредством СФХ с получением желаемого продукта (40 мг, 80%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7,49 (д, 1=6,0, 2Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,34 (ушир. с, 1Н), 4,52 (т, 1=4,8, 1Н), 4,40 (т, 1=4,8, 1Н), 4,06 (д, 1=4,4, 2Н), 3,94 (д, 1=17,2, 1Н), 3,63-3,52 (м, 3Н), 2,90 (т, 1=7,6, 2Н), 2,81 (т, 1=7,6, 2Н), 2,47 (м, 2Н).
Условия СФХ были следующими:
прибор: Тйат СФХ 80;
колонка: АО 250 мм х 20 мм, 20 мкм;
подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: ЕЮН (0,05% ДЭА), А:В составляло 45:55 при 80 мл/мин;
температура колонки: 38°С; давление в насадке: 100 бар; температура в насадке: 60°С; температура испарителя: 20°С; регулировочная температура: 25°С; длина волны: 220 нм.
Пример 248. 3-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ш(2оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид
Смесь 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Нциклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (0,8 г, 1,7 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (663 мг, 5,1 ммоль), 2-амино-Ы-(проп-2-ин-1-ил)ацетамида гидрохлорида (305 мг, 2,0 ммоль) и НАТИ (974 г, 2,6 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (40 мл) и промывали водой (10 мл х 3) и рассолом. Затем органический слой сушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной
- 36 023711
ВЭЖХ с получением 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)^-(2оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (850 мг, 88,4%). МС (т/ζ): 584,1 (М+№).
Пример 249. (§)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-^(2оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид
850 мг 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-^(2-оксо-2(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопен та[с]тиофен-1-карбоксамида разделяли посредством СФХ с получением (§)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)^-(2оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида (400 мг, 94% выход, 99,7% э.и.).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,58 (д, 1=6,0, 2Н), 6,76 (т, 1=4,8, 1Н), 6,46 (т, 1=4,8, 1Н), 4,14 (м, 4Н), 4,03 (д, 1=17,2, 1Н), 3,64 (д, 1=17,2, 1Н), 2,99 (т, 1=7,6, 2Н), 2,90 (т, 1=7,6, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 2,29 (т, 1=2,8, 1Н). МС (т/ζ): 584,1 (М+№).
Условия СФХ-анализа:
колонка СЫга1се1 Αδ-Н 150x4,6 мм Ι.Ό., 5 мкм;
подвижная фаза: ЕЮН в СО2 от 5 до 40% в течение 8 мин;
скорость потока: 3 мл/мин;
длина волны: 220 нм;
δ-изомер элюировали в течение 4,00 мин.
Прибор: Т1аг §РС 200;
колонка: Αδ 250 мм х 50 мм, 10 мкм;
подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: ЕЮН, А:В составляло 45:55 при 200 мл/мин;
температура колонки: 38°С;
давление в насадке: 100 бар;
температура в насадке: 60°С;
температура испарителя: 20°С;
регулировочная температура: 25°С;
длина волны: 220 нм.
Гельминтный анализ ΐη уйго
Для измерения антигельминтной активности может быть оценено действие соединений против одной или более стадий жизненного цикла гельминта. Для определения минимальной эффективной концентрации может быть оценено действие соединений в разовой концентрации с последующим серийным разведением. Как правило, червей подвергают воздействию соединениями в жидком растворе в течение заданного периода времени. Активность оценивают по одному или более параметрам, которые могут включать влияние на подвижность червей (например, отношение количества движущихся червей к количеству неподвижных) или их жизнеспособность (например, отношение количества живых червей к количеству неживых).
Активность против нематод ΐη νίνο
Для измерения антигельминтной активности ίη νίνο может быть оценено действие соединений против инвазии животного гельминтами одной или более стадий жизненного цикла. Для определения минимальной эффективной разовой дозы может быть оценено действие однократной дозы соединений, введенной в расчёте на миллиграмм на килограмм массы тела, с последующим титрованием дозы. Моделям для изучения антигельминтного воздействия лекарственного средства, представлявшим собой грызунов, например взрослых монгольских песчанок (Мепопек ипдшси1а1е8), заражённым одним или более видами нематод отряда δΐΓοη§ν1ίάα (например, Наетопсйик соп1ойи8 и/или Тпсйо81гоп§у1и8 со1иЬМ'огт18), давали дозу соединений, принудительно введённую перорально. Песчанок умерщвляли и вскрывали, измеряли наполненность желудочно-кишечного тракта червями и сравнивали с желудочно-кишечным трактом заражённых песчанок контрольной группы, не подвергнутых лечению, для определения степени антигельминтной активности. Аналогичное испытание может быть проведено на более высокоразвитых видах животных (например, собаках, кошках, овцах, крупном рогатом скоте), при этом для измерения степени и продолжительности антигельминтной активности наполненность нематодами животных, подвергаемых лечению, сравнивают с наполненностью заражённых животных, не подвергаемых лечению.
Микроанализ погружения личинок ΐη νϊΐΐ'ο (МПЛ)
Микроанализ погружения личинок может быть проведён, как описано в 1. Мей. Еп1ото1. 41: 10341042 (2004) \У1Ше с соавт. Вкратце, образцы для экспериментального исследования готовили в диметилсульфоксиде (ДМСО) с получением стокового раствора с концентрацией 10 ммоль/л. Применяя 96- 37 023711 луночные титрационные микропланшеты, аликвоту 10 мМ образца последовательно разбавляли раствором на водной основе, содержавшим 1% этанола и 0,2% ТгПоп Х-100, с получением желаемой концентрации (обычно 0,3 мМ или более низкой) образца для экспериментального исследования в объёме 0,1 мл (минимум 3 одинаковых образца на соединение или концентрацию). Примерно 30-50 личинок клеща одинокая звезда (АтЬ1уотта атеЬсапцт) погружали в каждую лунку, содержавшую образцы для экспериментального исследования. После 30-минутного периода погружения личинок в 0,05 мл жидкости удаляли с помощью наконечника пипетки с широким отверстием, помещали в серийный бумажный пакетик для хранения ткани, взятой при биопсии, который герметично закрывали сверху с помощью пластикового зажима для диализа, переворачивали и позволяли сушиться на воздухе в течение 60 мин. Затем пакетики, содержавшие личинок, выдерживали при примерно 27°С и >90% относительной влажности воздуха. Через 24 ч пакетики открывали, подсчитывали количество живых и мёртвых личинок и вычисляли процент смертности личинок по следующей формуле:
% эффективности лекарственного средства = (количество мёртвых личинок)/ (общее количество личинок) х 100.
Соединения из следующих примеров при испытании в ходе указанного анализа их 300микромолярных растворов продемонстрировали эффективность, уровень которой составлял >80%: 32, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87Ь, 94, 95, 96, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247 и 249.
Испытание акарицидов на грызунах (ИАГ) ΐη νίνο
Оценка образцов для экспериментального исследования может быть проведена с применением модифицированной версии анализа, как описано в 1. Мей. Еп1ото1. 43(3): 526-532 (2006) Сийепга с соавт. Указанный анализ может быть модифицирован посредством применения различных видов клещей отряда 1хоЙ1Йа (в указанном источнике описаны клещи АтЬ1уотта атепсагшт), таких как клещи Эегтасеп1ог уапаЬПш Кроме того, в указанном источнике описано наружное применение, однако может быть применено и пероральное введение. Вкратце, образцы для экспериментального исследования готовили в растворе полиэтиленгликоля-300, пропиленгликоля и воды в желаемой концентрации, обычно составлявшей 1-25 мг/мл в зависимости от растворимости и желаемой разовой дозы. Изолированные устройства для клещей (состоящие из детской соски, оснащённые винтовой крышкой с отверстиями и уплотнённые резиновой прокладкой) закрепляли на спинах взрослых крыс 8ргадие-ОаМеу. После закрепления изолированных устройств примерно 10 американских собачьих клещей (ОегшасеШог уаЬаЬШк) в стадии нимфы в голодном состоянии помещали внутрь каждого изолированного устройства. Примерно через 24 ч после инвазии исследуемые образцы составов принудительно вводили крысам перорально. Крысы отрицательной контрольной группы получали только полиэтиленгликоль-300, пропиленгликоль и воду.
В зависимости от наличия соединения в качестве животных лечебной группы использовали минимум трёх (3) и максимум пятерых (5) крыс. Через 48 ч после проведения лечения изолированные устройства удаляли и подсчитывали количество живых и мёртвых клещей. Количество живых клещей преобразовывали с применением преобразования в натуральный логарифм после прибавления единицы (Ьп количество + 1); добавление единицы к каждому количеству служит для корректировки нулевых количеств. Среднее геометрическое (СГ) количеств клещей для крыс всей группы получали посредством обратного преобразования группового среднего преобразованных количеств и вычитания единицы. Не подвергнутую лечению контрольную группу использовали для сравнения с группами, принимавшими образцы для экспериментального исследования, для вычисления процента эффективности лекарственных средств (% уменьшения количества живых клещей). Эффективность лекарственных средств рассчитывали путём сравнения среднего геометрического (СГ) числа живых клещей, обнаруженных на крысах, подвергнутых лечению, с СГ числа живых клещей, подсчитанных на крысах отрицательной контрольной группы, с применением следующей формулы:
ГСГ живых клещей крыс СГ живых клещей крыс,~1 % эффективности = контрольной группы ~ подвергнутых лечению 1х 100
СГ живых клещей крыс контрольной группы
Соединения из следующих примеров при испытании в ходе указанного анализа в дозах не более 25 мг/кг продемонстрировали >50% эффективность: 32, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 87Ь, 95, 96, 234, 235, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247 и 249.
Активность соединений в вышеуказанных анализах показывает, что соединения согласно настоящему изобретению подходят для борьбы экто- или эндопаразитарными инвазиями.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его соль
    - 38 023711 где А представляет собой η составляет 0 или 1;
    К1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена;
    К2, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил или С1-С5 галогеналкил;
    Г.3 Л - -§-(СН2)р-Р4
    К представляет собой р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1;
    К4 представляет собой С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещённый гидрокси, галогеном или С1-С5 алкилом; С3-С5 циклогетероалкил, необязательно замещённый С1-С5 алкилом, С3-С6 циклоалкилом или С1-С5 галогеналкилом; фенил, р5 ^(СНА'-ГК тиенил, пиридинил или ° . причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, независимо, или в циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой;
    -|-Ν—К6
    К5 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С5 алкил) или к2 ;
    К6 представляет собой водород, С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио или С2-С5 алкинил;
    или К2 и К3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
    Υ1, Υ2 и Υ3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Υ1, Υ2 и Υ3 представляет собой атом азота, и в случае, если Υ1, Υ2 или Υ3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён С1-С5 алкилом;
    К7 представляет собой водород, галоген, С1-С5 алкил или р8 о ;
    К8 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С5 алкил) или
    К9 представляет собой С1-С5 алкил, или и
    К10 представляет собой водород, С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио
    - 39 023711 или С2-С5 алкинил.
  2. 2. Соединение по п.1 или его соль, отличающееся тем, что А представляет собой или где К представляет собой водород, η составляет 1, а Υ1 представляет собой азот.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2 или его соль, отличающееся тем, что К3 представляет собой
    О 0 О -ф О °=( νη2 Ууон о сг -V ΕΥγΟ® о а® м=° о о н 0 40
    о
  4. 4. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-((К)-2-оксопирролидин-3ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    М,Ы-диметил-2-(4-{3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]4,5,6,7 -тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбонил}пиперазин-1 -ил)ацетамид;
    метиловый эфир ({3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты;
    метиловый эфир ({3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]4,5,6,7 -тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбонил}амино)уксусной кислоты;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    (1,1-диоксотиетан-3-ил)амид 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(3-оксоциклогексил)-4,5,6,7тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    (1,1-диоксогексагидро-114 * 6-тиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,5-дихпорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид- 40 023711 роизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    [2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]амид 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -4,5,6,7 -тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-((К)-2-оксопирролидин-3ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(2,2,2трифторэтиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(проп-2иниламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоксамид;
    Ы-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(2,2,2трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-1-(2,2,2трифторэтил)пирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(проп-2иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-((тетрагидрофуран-2ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-(метилтио)этил)-4,5,6,7тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(3,3,3-трифторпропил)4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(3-гидроксициклогексил)4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(5-фторпиридин-2-ил)4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(тиетан-3-ил)-4,5,6,7- 41 023711 тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    (1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    Ы-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    (1,1 -диоксотиетан-3 -ил)амид 3-[5-(3,5 -дихпор-4-фторфенил) -5 -трифторметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил] -4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
    (1,1 -диоксогексагидротиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,5 -дихлор-4 -фторфенил)-5 -трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Н-(4-оксоциклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Н-(2-оксо-1-(2,2,2трифторэтил)пирролидин-3 -ил)-4,5,6,7 -тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Н-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Н-(4-оксоциклогексил)-5,6дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Н-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3-((К)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-((К)-2-оксопирролидин3 -ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоксамид;
    3-((§)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-((К)-2-оксопирролидин3 -ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоксамид;
    Ы-(4-карбамоилфенил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    (3-карбамоилтиофен-2-ил)амид 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -4,5,6,7 -тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
    2- (3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусную кислоту;
    ({3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусную кислоту;
    Ы-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    3- (5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Н-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    Ы-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
    (8)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(2,2,2трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
    [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
    [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
    [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амид (§)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
    3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Н-(2-оксо-2-(проп-2иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид или (8)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-Ы-(2-оксо-2-(проп2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2 или его соль, отличающееся тем, что К7 представляет собой
    - 42 023711
  6. 6. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой
    3-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол;
    2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-с]пиридин;
    5-бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин;
    2- [5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин;
    3- (бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол;
    3-(бензо[й]тиазол-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол;
    5-(3,5 -дихлорфенил) -3-(3 -метилбензо[Ь]тиофен-2 -ил) -5 -трифторметил-4,5-дигидроизоксазол;
    5-(3,5 -дихлорфенил) -3-(5 -метилбензо[Ь]тиофен-2 -ил) -5 -трифторметил-4,5-дигидроизоксазол;
    3-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; метиловый эфир 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиено[2,3Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты;
    2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновую кислоту;
    2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-илШ-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)тиено [2,3-Ь] пиридин-5 -карбоксамид или
    2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-№((К)-2-оксопирролидин-3ил)тиено [2,3-Ь] пиридин-5 -карбоксамид.
  7. 7. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амид (§)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты.
  8. 8. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой (8)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-илШ-(2-оксо-2-(проп2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид.
  9. 9. Состав для контролирования внутренней или наружной паразитарной инвазии у животного, содержащий соединение или соль по любому из пп.1-8 и один или более приемлемых носителей.
  10. 10. Способ контролирования внутренней или наружной паразитарной инвазии у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное домашнее животное представляет собой собаку или кошку, а указанный паразит представляет собой иксодового клеща.
  12. 12. Соединение формулы II или его соль где η составляет 0 или 1;
    К1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и
    К11 представляет собой гидрокси, -О-(Ц-С4 алкил) или атом галогена.
  13. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что представляет собой метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетра- 43 023711 гидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 3-[5-(3,5 -дихлор-4-фторфенил)-5 -трифторметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил] 4,5,6,7 -тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
    3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
    3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
    3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
    3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
    3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
    3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
    3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
    3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбонилхлорид или
    3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбонилхлорид.
  14. 14. Способ получения соединения формулы I где А представляет собой η составляет 0 или 1;
    К1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена;
    К2, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил или С1-С5 галогеналкил;
    К3 представляет собой -0сн2)Р-к4 р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1;
    К4 представляет собой С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещённый гидрокси, галогеном или С1-С5 алкилом; С3-С5 циклогетероалкил, необязательно замещённый С1-С5 алкилом, С3-С6 циклоалкилом или С1-С5 галогеналкилом; фенил, тиенил, пиридинил или о , причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, независимо, или в циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил
    - 44 023711 или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой;
    —N—Р6
    К5 представляет собой гидрокси, -О-ХУ-СУ алкил) или ^2 ;
    К6 представляет собой водород, С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио или С2-С5 алкинил;
    или К2 и К3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
    Υι, Υ2 и Υ3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Υι, Υ2 и Υ3 представляет собой атом азота, и в случае, если Υι, Υ2 или Υ3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён С1-С5 алкилом;
    К7 представляет собой водород, галоген, С1-С5 алкил или
    К представляет собой гидрокси, -ОДС1-С5 алкил) или
    К9 представляет собой С1-С5 алкил,
    Р10 , Ам-К2 ” Р2 <· '-' или О ; и
    К10 представляет собой водород, С1-С5 алкил, С1-С5 галогеналкил, С1-С5 цианоалкил, С1-С5 алкилтио или С2-С5 алкинилил, и его соли, включающий взаимодействие соединения формулы II где η составляет 0 или 1;
    К1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и
    К11 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С4 алкил) или атом галогена, или его соли с соединением формулы п2 3 /
    П3—ΝΗ где К2 и К3 указаны выше.
EA201391542A 2011-05-19 2012-05-08 Антипаразитарные соединения, способы и составы EA023711B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/074294 WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2011-05-19 Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof
PCT/CN2012/072878 WO2012155676A1 (en) 2011-05-19 2012-03-23 Parasiticidal compounds, methods, and formulations
PCT/US2012/036883 WO2012158396A1 (en) 2011-05-19 2012-05-08 Parasiticidal dihydroisoxazole compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391542A1 EA201391542A1 (ru) 2014-03-31
EA023711B1 true EA023711B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=47176150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391542A EA023711B1 (ru) 2011-05-19 2012-05-08 Антипаразитарные соединения, способы и составы

Country Status (30)

Country Link
US (3) US8648081B2 (ru)
EP (2) EP2710000B1 (ru)
JP (1) JP5989099B2 (ru)
KR (1) KR101586553B1 (ru)
CN (1) CN103547576B (ru)
AR (1) AR086296A1 (ru)
AU (1) AU2012256220B2 (ru)
BR (1) BR112013028132B1 (ru)
CA (1) CA2835436C (ru)
CL (1) CL2013003287A1 (ru)
CO (1) CO6811873A2 (ru)
CR (1) CR20130486A (ru)
CY (1) CY1116450T1 (ru)
DK (1) DK2710000T3 (ru)
EA (1) EA023711B1 (ru)
ES (1) ES2543392T3 (ru)
HK (1) HK1191337A1 (ru)
HR (1) HRP20150588T1 (ru)
IL (1) IL229007A (ru)
ME (1) ME02113B (ru)
MX (1) MX341739B (ru)
PE (1) PE20141041A1 (ru)
PL (1) PL2710000T3 (ru)
PT (1) PT2710000E (ru)
RS (1) RS54048B1 (ru)
SG (1) SG194836A1 (ru)
SI (1) SI2710000T1 (ru)
TW (1) TWI554508B (ru)
UA (1) UA110519C2 (ru)
WO (3) WO2012155352A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY33403A (es) * 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Eli Lilly And Company Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof
SI2931696T1 (sl) 2012-12-11 2018-12-31 Bracco Imaging S.P.A. Neprekinjen postopek za pripravo (S)-2-acetiloksipropionske kisline
JP6321042B2 (ja) 2013-02-06 2018-05-09 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規なハロゲン置換された化合物
ES2683693T3 (es) 2014-01-03 2018-09-27 Bayer Animal Health Gmbh Nuevas pirazolil-heteroarilamidas como agentes plaguicidas
MX2016014642A (es) 2014-05-09 2017-05-25 Kineta Inc Compuestos y composiciones farmaceuticas antivirales, asi como metodos de uso de los mismos.
CA2949433C (en) 2014-06-10 2022-05-03 Bracco Imaging Spa Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof
US10208015B2 (en) 2014-07-15 2019-02-19 Bayer Animal Health Gmbh Aryl-triazolyl pyridines as pest control agents
MX2017016671A (es) 2015-06-23 2018-03-15 Intervet Int Bv Solucion de isoxazolina que contiene vitamina e para usarse con agua potable desinfectada.
EP3454657B1 (en) * 2016-05-10 2020-05-13 Elanco Tiergesundheit AG Dihydroisoxazole compound for use in controlling sea lice
AU2017347886A1 (en) * 2016-10-31 2019-06-20 The Scripps Research Institute Methods and compositions for preventing vector-borne disease transmission
US10961213B2 (en) 2017-01-25 2021-03-30 Basf Se Process for preparation of benzylic amides
WO2018166855A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
CA3113874A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 Basf Se Process for preparation of optically enriched aldol compounds
AU2020407871A1 (en) 2019-12-20 2022-06-30 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("TLR") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
WO2022192631A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling tick infestations in a canine
JP2024511957A (ja) * 2021-03-11 2024-03-18 イン ザ ボウル アニマル ヘルス，インコーポレーテッド 経口のイヌ科動物の飼料およびイヌ科動物におけるノミの侵入を制御する方法
BR112023025083A2 (pt) * 2021-06-02 2024-02-27 Fmc Corp Piridinas fundidas para controlar pragas invertebradas
AU2022299287A1 (en) * 2021-06-25 2023-12-14 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral feline feed and methods for controlling tick infestations in a feline
CN117915782A (zh) * 2021-06-25 2024-04-19 碗中动物健康公司 猫科动物口服饲料和在猫科动物中控制蚤侵袭的方法
CN114085159B (zh) * 2021-11-25 2023-04-07 浙江大学 一种1,3-环己二酮还原胺化制备3-氨基环己酮的方法
WO2023208447A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Basf Se An emulsifiable concentrate having a (substituted) benzaldehyde-based solvent system
EP4342885A1 (en) 2022-09-20 2024-03-27 Basf Se N-(3-(aminomethyl)-phenyl)-5-(4-phenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-amine derivatives and similar compounds as pesticides

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079162A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2008154528A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
WO2010079077A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
WO2012038851A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4883296B2 (ja) * 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
HUP0501170A2 (en) * 2005-12-20 2007-09-28 Richter Gedeon Nyrt 2-heteroaryl-3-phenyl-thieno[2,3-b]pyridines, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
JP2008044880A (ja) * 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
BRPI0810196A2 (pt) 2007-04-10 2011-12-06 Bayer Cropscience Ag inseticidas de derivados de aril isoxazolina
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
CN102088856B (zh) 2008-07-09 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 包含异*唑啉化合物的杀虫活性混合物i
US8686014B2 (en) * 2008-09-04 2014-04-01 Syngenta Limited Insecticidal compounds
JP5608676B2 (ja) 2008-12-19 2014-10-15 ノバルティス アーゲー イソオキサゾリン誘導体及びその殺虫剤としての使用
JP2011098956A (ja) * 2009-10-09 2011-05-19 Sumitomo Chemical Co Ltd イソオキサゾリン化合物及びその用途
WO2011073098A1 (de) * 2009-12-15 2011-06-23 Bayer Cropscience Ag 1-(heteroaryl)-pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
CA2807005C (en) 2010-08-05 2015-04-07 Ah Usa 42 Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
MX2013009211A (es) * 2011-02-10 2013-08-29 Novartis Ag Derivados de isoxazolina para controlar plagas de invertebrados.
WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Eli Lilly And Company Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079162A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2008154528A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
WO2010079077A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
WO2012038851A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ME02113B (me) 2015-10-20
PT2710000E (pt) 2015-07-06
MX2013013446A (es) 2014-07-14
HK1191337A1 (en) 2014-07-25
EP2710000B1 (en) 2015-04-29
UA110519C2 (ru) 2016-01-12
CY1116450T1 (el) 2017-02-08
US20150072993A1 (en) 2015-03-12
EA201391542A1 (ru) 2014-03-31
WO2012155352A1 (en) 2012-11-22
PE20141041A1 (es) 2014-08-27
CN103547576A (zh) 2014-01-29
US8889710B2 (en) 2014-11-18
BR112013028132A2 (pt) 2016-08-09
US9255111B2 (en) 2016-02-09
IL229007A0 (en) 2013-12-31
CA2835436C (en) 2015-12-22
DK2710000T3 (en) 2015-05-26
PL2710000T3 (pl) 2015-10-30
EP2710000A1 (en) 2014-03-26
WO2012158396A1 (en) 2012-11-22
CR20130486A (es) 2014-03-12
ES2543392T3 (es) 2015-08-18
CL2013003287A1 (es) 2014-07-25
CN103547576B (zh) 2016-06-08
JP5989099B2 (ja) 2016-09-07
JP2014515347A (ja) 2014-06-30
AR086296A1 (es) 2013-12-04
SI2710000T1 (sl) 2015-06-30
CO6811873A2 (es) 2013-12-16
KR101586553B1 (ko) 2016-01-18
KR20140002054A (ko) 2014-01-07
US20140107149A1 (en) 2014-04-17
MX341739B (es) 2016-08-31
WO2012155676A1 (en) 2012-11-22
NZ616409A (en) 2015-11-27
TWI554508B (zh) 2016-10-21
HRP20150588T1 (hr) 2015-07-03
BR112013028132B1 (pt) 2021-05-04
RS54048B1 (en) 2015-10-30
CA2835436A1 (en) 2012-11-22
US8648081B2 (en) 2014-02-11
IL229007A (en) 2016-07-31
TW201307337A (zh) 2013-02-16
AU2012256220A1 (en) 2013-10-10
SG194836A1 (en) 2013-12-30
EP2918583A1 (en) 2015-09-16
US20130217699A1 (en) 2013-08-22
AU2012256220B2 (en) 2016-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023711B1 (ru) Антипаразитарные соединения, способы и составы
JP5826848B2 (ja) 線虫を防除する新規組成物および方法
TW201024289A (en) Organic compounds
EA028392B1 (ru) Композиции и способы контроля нематод
EA029853B1 (ru) 3,5-дизамещенные-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолы для борьбы с нематодными вредителями
KR20220128999A (ko) 살충제로서의 이속사졸린 유도체
WO2001007413A1 (en) 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
CN111978260B (zh) 苯并咪唑酮衍生物或农药学上可接受的盐及其用途
TW200400004A (en) Organic compounds
TW202216700A (zh) 異惡唑啉化合物及其作為害蟲防治劑的用途
TWI832838B (zh) 新型鄰胺基苯甲醯胺、其作為殺蟲劑的用途及其製備方法
CN110396083B (zh) 含哒嗪酮基丁烯内酯类化合物及其用途
NZ616409B2 (en) Parasiticidal dihydroisoxazole compounds
KR20240044416A (ko) 이속사졸린 유도체
JP2004002366A (ja) 動物に寄生するダニ又はノミ防除用組成物
JP2004002328A (ja) ハロアルケン系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment