EA028392B1 - Композиции и способы контроля нематод - Google Patents

Композиции и способы контроля нематод Download PDF

Info

Publication number
EA028392B1
EA028392B1 EA201300162A EA201300162A EA028392B1 EA 028392 B1 EA028392 B1 EA 028392B1 EA 201300162 A EA201300162 A EA 201300162A EA 201300162 A EA201300162 A EA 201300162A EA 028392 B1 EA028392 B1 EA 028392B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
thiadiazole
furan
compound
compound according
Prior art date
Application number
EA201300162A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300162A1 (ru
Inventor
Дерик Дж. Уилльямс
Мэтт У. Диммик
Уилльям П. мл. Хаакенсон
Эл Видеман
Барри Дж. Шортт
Тим Чизрайт
Майкл Дж. Кроуфорд
Original Assignee
Монсанто Текнолоджи Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Монсанто Текнолоджи Ллс filed Critical Монсанто Текнолоджи Ллс
Publication of EA201300162A1 publication Critical patent/EA201300162A1/ru
Publication of EA028392B1 publication Critical patent/EA028392B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds
    • A01N57/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds
    • A01N57/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds containing aromatic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds
    • A01N57/32—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds containing heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении представлены композиции и способы контроля нематод, например нематод, которые инфицируют растения или животных. Указанные соединения включают тиадиазолы формулы (VI) и (VII)где А и С такие, как определено в формуле изобретения.

Description

Нематоды (термин происходит от греческого слова, означающего нить) представляют собой активные, гибкие организмы удлиненной формы, которые живут на влажных поверхностях или в жидких средах, включая тонкие слои воды внутри почвы и влажные ткани внутри других организмов. Несмотря на то, что было идентифицировано лишь 20000 видов нематод, установлено, что фактически существует от 40000 до 10 млн их видов. В результате эволюции появилось много видов нематод, которые являются благополучно существующими паразитами растений и животных и ответственны за значительные экономические потери в сельском хозяйстве и потери в поголовье крупного рогатого скота, а также за распространенность некоторых болезней и смертность у людей (^Ьйейеаб (1998) Р1ап1 ЧетаЮбе Сои1то1. САВ 1п1егпа11опа1. №\у Уотк).
Нематодные паразиты растений могут заражать все части растений, включая корни, развивающиеся бутоны цветов, листья и стебли. Паразиты растений на основании особенности их питания подразделяются на основные классы мигрирующих эктопаразитов, мигрирующих эндопаразов и прикрепленных эндопаразитов. Прикрепленные эндопаразиты, которые включают яванские галловые нематоды (Ме1о1бодупе) и цистообразующие нематоды (01оЬобета и Не1етобега), инициируют сайты питания и создают долгосрочные инфекции внутри корней, которые зачастую причиняют значительный ущерб зерновым культурам (^Ьйейеаб, кирга). Исходя из того, что ежегодно потери всех основных зерновых культур составляют в среднем 12%, подсчитано, что затраты на борьбу с паразитарными нематодами в промышленном садоводстве и сельскохозяйственном производстве во всем мире составляют более 78 миллиардов долларов в год. Например, подсчитано, что ежегодно во всем мире нематоды вызывают потери сои приблизительно на 3,2 миллиарда долларов (Вагкег е1 а1. (1994) Р1аи1 апб 8об ЧетаЮбеу 8ос1е1а1 1трас1 апб Роси8 !ог 1йе Ри1иге. Тйе СоттШее оп Ыабоиа1 Ыеебк апб Ртюпбек ίη Ыета1о1оду. Соорегайуе 81а1е Кекеатсй 8ету1се, И8 ОераПтеЩ о! АдпсиЙиге апб 8ос1е1у о! №та1о1одй15). Некоторые факторы вызывают необходимость безотлагательного осуществления безопасного и эффективного контроля нематод. Постоянный прирост населения, голод и ухудшение качества окружающей среды вызываеют более заинтересованное отношение к устойчивому развитию сельского хозяйства, и новые правительственные постановления могут препятствовать использованию или строго ограничивать использование многих доступных сельскохозяйственных противоглистных средств.
Существует очень небольшой перечень химических соединений, доступных для эффективного контроля нематод (Вескег (1999) Адйси11ига1 Кекеатсй Мада/ше 47 (3):22-24; Патент США № 6048714). Обычно химические нематоциды являются высокотоксичными соединениями, которые, как известно, наносят значительный ущерб окружающей среде, и все более значительно ограничиваются их количества и те области, где они могут применяться. Например, применение почвенного фумиганта метилбромида, который эффективно использовался для снижения заражения нематодами ряда культур специального назначения, ограничивается Монреальским Протоколом ООН как вещества, разрушающего озоновый слой, и постепенно сокращается в США и во всем мире (Сайет (2001) СаШогта Адйсийиге, 55(3):2). Ожидается, что производство земляники и других продуктов сельскохозяйственного производства, поступающих на рынок, подвергнется значительному воздействию, если не будет разработана соответствующая замена метилбромиду. Аналогично, применение нематоцидов с широким спектром действия, таких как Те1опе (различные преараты 1,3-дихлорпропена), в значительной степени ограничивается вследствие их токсикологических характеристик (Сайет (2001) СаШогша Адйсийиге, 55(3):12-18). Пестициды на основе фосфорорганических соединений и карбаматов являются другим важным классом нематоцидов, подвергающихся регуляционному тестированию, и применение некоторых из этих соединений в настоящее время постепенно сокращается (например, фенамифоса, тербуфоса, кадусафоса).
На сегодняшний день был достигнут незначительный успех в изыскании безопасных эффективных замен традиционным токсичным, но эффективным нематоцидам. Последним примером недостаточной эффективности множества более новых соединений, способных заменить фосфорорганические соединения и карбаматы, является исследование альтернатив фенамифосу для контроля растительных паразитарных нематод в бермудской траве. В этих опытах ни одна из экспериментальных обработок не привела к снижению плотностей популяций паразитарных нематод растений или не способствовала равным образом росту воспроизводства дерна при зрительной оценке или росту корней дерновых трав. (С.'го\у (2005) 1оитпа1 о! №опа1о1оду, 37(4):477-482). Следовательно, существует острая потребность в разработке экологически безопасных, эффективных способов контроля паразитарных нематод растений.
Известно, что некоторые виды растений являются высокоризистентными по отношению к нематодам. Среди них наиболее описанными видами являются бархатцы (Таде1е8 крр.), кроталяция (С.’го1а1апа 8рес1аЬШ8), хризантема (СЬтукаШЬетит крр.), касторовые бобы (Ктстик соттитк), мелия азердарах или мелия индийская (А/агбиас1а шбюа), некоторые представители семейства Айегасеае (семейство Сотро8Йае) (Наскпеу & Оюкегеоп. (1975) 1. Чета1о1. 7(1):84-90). В случае Айегасеае было показано, что сильная нематоцидная активность корней объясняется действием фотодинамического соединения альфатертиенила. Касторовые бобы запахивают в качестве зеленого органического удобрения до посадки семян культур. Однако значительным недостатком применения касторового растения является то, что его семена содержат токсичные соединения (такие как рицин), которые могут убить человека, домашних
- 1 028392 животных и домашний скот, а также являются высоко аллергенными. Тем не менее, в большинстве случаев активное(ые) соединение(я), проявляющие нематоцидную активность в отношении нематод растений, не были выявлены, и все еще трудно получить коммерчески успешные препараты из этих резистентных растений или придать резистентность сельскохозяйственным культурам, важным с экономической точки зрения, таким как соя или хлопчатник.
Г енетическая резистентность к некоторым нематодам встречается в некоторых коммерческих культурах (например, в сое), но число таких культур, их желательные агрономические признаки и резистентность ограничены. Кроме того, получение коммерческих видов с резистентностью к нематодам традиционной селекцией растений на основе генетической рекомбинации через половое скрещивание является медленным процессом и зачастую дополнительно затруднено отсутствием подходящей зародышевой плазмы.
Химический способ контроля паразитарных нематод растений остается важным для многих зерновых культур, у которых отсутствует адекватная природная резистентность или резистентность трансгенного происхождения. На отраслевых рынках экономические потери вследствие заражения паразитарными нематодами особенно высоки в производстве земляники, бананов и других высокоценных овощей и фруктов. На огромных посевных площадях важных сельскохозяйственных культур самые значительные повреждения от нематод наблюдаются в сое и хлопке. Однако страдает от значительного заражения паразитирующими нематодами и множество других культур, в том числе картофель, перец, лук, цитрусовые, кофе, сахарный тростник, тепличные декоративные растения и дернообразующие травы полей для гольфа.
Нематоциды, предназначенные для применения в современном сельском хозяйстве, должны обладать высокой эффективностью, широким спектром активности в отношении нематод различных видов, а также не должны быть токсичными по отношению к нецелевым организмам.
Нематодные паразиты позвоночных (например, человека, домашнего скота и домашних животных) включают круглые глисты пищеварительного тракта, анкилостомы, острицы, хлыстовики и филярии. Они могут передаваться различными путями, включая загрязнение воды, проникновение через кожу, укус насекомых или проглатывание загрязненной пищи.
У домашних животных контроль нематод или дегельминтизация имеет большое значение для экономической эффективности работы животноводов и является неотъемлемой частью ветеринарного ухода за любимыми домашними животными. Паразитарные нематоды вызывают смертность животных (например, нематоды собак и кошек, обитающие в сердце или в токе крови) и распространение болезней в результате ингибирования паразитами у инфицированного животного способности поглощать питательные вещества. Недостаток питательных веществ, вызванный паразитами, приводит к заболеванию и ведет к задержке роста у домашнего скота и любимых домашних животных. Например, в стадах крупного рогатого и молочного скота единственное невылеченное заражение коричневым желудочным червем может неизменно снижать способность животного превращать пищу в мышечную массу или молоко.
Потребность в новых противоглистных средствах и вакцинах для контроля паразитарных нематод животных обусловлена двумя факторами. Во-первых, некоторые из более широко распространенных видов паразитарных нематод крупного рогатого скота вырабатывают резистентность к противоглистным лекарственным средствам, доступным в настоящее время, а это означает, что данные лекарственные средства теряют свою эффективность. Развитие такой резистентности не является неожиданным, поскольку доступными являются несколько эффективных противоглистных лекарственных средств, и большинство из них постоянно применяется. Некоторые виды паразитов выработали резистентность к большинству противоглистных лекарственных средств (Сссп15 с1 а1. (1997) Рага8Йо1оду Тобау 13:149-151; Рпсйагб (1994) УсЮппагу Рага8Йо1оду 54: 259-268). Тот факт, что многие из противоглистных лекарственных средств обладают сходными механизмами действия, усложняет существо дела, поскольку потеря чувствительности паразита к одному лекарственному средству зачастую сопровождается и побочной резистентностью - то есть резистентностью к другим лекарственным средствам того же класса (8аи§81ег & ОШ (1999) Рага8Йо1оду Тобау 15 (4): 141-146). Во-вторых, имеются некоторые проблемы с токсичностью основных соединений, доступных в настоящее время.
Заражения паразитарными нематодными червями приводят к значительной смертности и заболеваемости также у людей, особенно в тропических регионах Африки, Азии и Америки. Всемирной Организацией Здравоохранения было подсчитано, что инфицированы 2,9 млрд людей, и в некоторых регионах 85% населения являются носителями гельминтов. Несмотря на то, что смертность является редкой относительно количества инфицированных, заболеваемость значительна и конкурирует с диабетом и раком легких в соответствии с показателем годы жизни, утраченные вследствие нетрудоспособности (б18аЫ1йу абщЧеб Шс уеаг - ОЛЬУ).
Примеры паразитарных нематод человека включают кривоголовки, филярии и острицы. Кривоголовки (1,3 миллиарда инфекций) являются основной причиной анемии у миллионов детей, что приводит к задержке роста и ухудшению умственного развития. Филярии проникают в лимфатическую систему, вызывая перманентное распухание и деформирование конечностей (слоновость), и в глаза, вызывая африканскую речную слепоту. Аскариды Л5сап5 1шпЬпсо1бе5. обитающие в толстой кишке, инфицируют
- 2 028392 более одного миллиарда людей во всем мире и вызывают нарушение питания или обструктивную болезнь кишечника. В развитых странах острицы являются распространенными гельминтами и зачастую передаются через детей в детских дошкольных учреждениях.
Даже при бессимптомных паразитарных инфекциях нематоды все еще могут лишать организм хозяин полезных питательных веществ и повышать способность других организмов производить вторичные инфекции. В некоторых случаях инфекции могут вызывать ослабляющие здоровье заболевания и могут приводить к анемии, диареи, обезвоживанию организма, потере аппетита или смерти.
Несмотря на некоторые успехи при получении доступных лекарственных средств в здравоохранении и почти устранение одной тропической нематоды (ришты), большинство нематодных инфекций остаются неразрешимыми проблемами. Например, лечение акилостомидоза противоглистными лекарственными средствами не обеспечило адекватного контроля в регионах с высокой заболеваемостью, поскольку после лечения происходит быстрое повторное заражение. Фактически в течение последних 50 лет, в то время как интенсивность зараженности в Соединенных Штатах, Европе и Японии падает, общее число заражений равтес вместе с ростом населения мира. Крупномасштабные инициативы региональных правительств, Всемирная Организация Здравоохранения, благотворительные организации и фармацевтические компании в настоящее время предпринимают попытки взять под контроль инфекции нематод доступными на сегодняшний день средствами, включая три программы контроля Опсйосетс1а818 (речная слепота) в Африке и Америке с использованием ивермектина и направленного контроля; Международное общество борьбы с лимфатическим филяриатозом с использованием ОЕС. албендазола и ивермектина; очень успешную Программу уничтожения ришты. До разработки безопасных и эффективных вакцин для профилактики заражения нематодами противогельминтные лекарственные средства будут продолжать использоваться для контроля и лечения нематодных паразитарных инфекций у людей и домашних животных.
В данной области техники были описаны некоторые инсектицидные оксазолы (Патент США № 4791124) и триазолы (Патент США № 4908357), а также нематоцидные пиразолы (Патент США № 6310049). Настоящее изобретение относится к другим новым оксазолам, оксадиазолам и тиадиазолам с неожиданно высокой нематоцидной активностью, сравнимой с эффективностью стандартных коммерческих препаратов. Коммерческий уровень нематоцидной эффективности оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы ранее не проявляли. Важно, что эти соединения проявляют активность широкого спектра в отношении нематод и безопасны для нецелевых организмов.
В Патенте США № 4791124 впервые описаны некоторые оксазолы и триазолы, обладающие нематоцидной активностью в отношении Ме1о1бодупе шсодпйа (корневой галловой нематоды) в концентрации 10 частей на миллион. Однако соединения не были титрованы до более низких доз, и, как можно видеть из табл. 1Ό настоящего описания, некоторые аналоги триазола, которые проявили высокую эффективность при 8 м.д., по эффективности не сопоставимы с коммерческими стандартами и не обладают подходящей нематоцидной активностью при 1 м.д.
В Патенте США № 6310049 описываются некоторые нематоцидные пиразолы с активностью в отношении яванской галловой нематоды. Было показано, что несколько пиразоловых соединений обладает активностью при 100 м.д. в испытании ίη уйго и небольшая подгруппа соединений проявляет активность при 50 м.д. в почве в тепличном испытании. Одно соединение заявлено как обладающее активностью при 20 м.д. в теплице и единственное соединение как обладающее активностью при 5 м.д. Непонятно, обладает ли какое либо из этих соединений эффективностью, сравнимой с коммерческими стандартами, т.е. при 1 м.д. Как можно видеть из табл. 1Ό в настоящем описании, нематоцидная активность для 3(фуран-2-ил)-5-фенил-1Н-пиразола представлена при 8 м.д., а не при 1 м.д., в то время как множество оксазолов и оксадиазолов обладают нематоцидной активностью, сравнимой с коммерческими стандартами при 1 м.д.
Некоторые производные оксадиазола, содержащие замещенные фурановые или теофеновые циклы, а не незамещенные фурановые или тиофеновые циклы, описаны как соединения, индуцирующие апоптоз и применимые в качестве химиотерапевтических лекарственных средств при некоторых видах рака (Ζΐιαηβ е! а1., 2005 1. Меб. Сйеш. 48(16):5215-23). Несмотря на некоторое внешнее химическое сходство, нематоцидные аналоги согласно настоящему изобретению не стимулируют апоптоз в клетках млекопитающих и обладают одинакой эффективностью в отношении нематоды С. е1едап8 дикого типа и мутантов себ-3 или себ-4 С. е1едап8, неполных в апоптозе. Следовательно, указанные аналоги структурно и функционально отличаются от оксадиазолов, вызывающих апоптоз, которые описаны в Патенте США № 7041685 (Са1 е! а1.).
Сущность изобретения
В настоящем изобретении раскрыты композиции и способы контроля нематод, которые инфицируют растения или части растений. Нематоды, которые паразитируют на животных, также можно контролировать с использованием способов и соединений, раскрытых в настоящем изобретении.
В настоящем изобретении описаны нематоцидные композиции, включающие эффективное количество соединения или смеси соединений любой из формул, представленных в описании, например, соединений, представленных ниже.
- 3 028392
В настоящем изобретении раскрыты соединения формулы (VI) или их соли
где
А представляет собой необязательно замещенный фенил, где заместители выбраны из группы, включающей галоген, СГС6 галогеналкил, СГС6 алкил;
С представляет собой тиенил или фуранил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, СН3.
В различных вариантах осуществления соединения С представляет собой тиенил; С представляет собой фуранил;
В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу νΐα, или их соли,
где
Κι и К5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг и СР3;
К2 и Κ4 выбраны из водорода;
К3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3 и ОСН3;
К7 выбран из водорода и СН3;
К8 и К9 выбран из водорода; и Е представляет собой О или δ.
В различных вариантах осуществления соединения формулы νΐα Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р и С1;
Κι и К5 независимо выбраны из водорода, СН3, фтора и С1, и К3 представляет собой С1;
Κι и К5 независимо выбраны из водорода, СН3, фтора и С1, и К3 представляет собой Вг;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода, СН3, фтора и С1, Κ3 представляет собой С1 и Е представляет собой О;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода, СН3, фтора и С1, Κ3 представляет собой Вг, и Е представляет собой О;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и СН3, Κ3 представляет собой С1, Е представляет собой О и Κ5, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода и фтора;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и СН3, и Κ3 представляет собой Вг, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и фтора, Κ3 представляет собой С1, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и фтора, Κ3 представляет собой Вг, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и хлора, Κ3 представляет собой С1, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и СН3, Κ3 представляет собой С1, Κ2 и Κ4 оба представляют собой водород, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и СН3, Κ2 и Κ4 оба представляют собой водород, Κ3 представляют собой Вг, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и фтора, Κ2 и Κ4 представляют собой водород, Κ3 представляет собой С1, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и фтора, Κ2 и Κ4 оба представляют собой водород, Κ3 представляет собой Вг, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода;
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и хлора, Κ2 и Κ4 оба представляют собой водород, Κ3 представляет собой С1, Е представляет собой О, и Κ7, Κ8 и Κ9 выбраны из водорода.
В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу νΐΡ, или их соли
где
- 4 028392
Κι и Κ5 независимо выбраны из водорода и СН3;
К2 и Κ4 выбраны из водорода;
К3 выбран из С1;
К8 выбран из водорода;
К6 и К9 выбраны из водорода и
Е представляет собой О.
В различных вариантах осуществления соединения формулы У1Ь Κι и К5 независимо выбраны из водорода и СН3, К3 представляет собой С1, К2 и К4 оба представляют собой водород, Е представляет собой О, и К6, К8 и К9 выбраны из водорода;
В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу (VII), или их соли
где
А представляет собой необязательно замещенный фенил, где заместители выбраны из группы, включающей галоген, СГС6 галогеналкил, СГС6 алкил;
С представляет собой тиенил или фуранил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, СН3.
В различных вариантах осуществления соединения С представляет собой тиенил; С представляет собой фуранил.
В настоящем изобретении раскрыто соединение, имеющее формулу νΐΐα или его соль
где
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и С1;
К2 и К4 выбраны из водорода;
К3 выбран из СН3;
К7 и К8 выбраны из водорода;
К9 выбран из водорода;
Е представляет собой О.
В различных вариантах осуществления изобретения соединения формулы νΐΐα К1 и К5 независимо выбраны из водорода и С1.
В настоящем изобретении раскрыто соединение, имеющее формулу νΐ№, или его соль
где
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и С1;
К2 и К4 выбраны из водорода;
К3 выбран из СН3;
К5 выбран из водорода;
К6 и К9 выбраны из водорода;
Е представляет собой О.
В различных вариантах осуществления соединения формулы νΐΐα К1 и К5 независимо выбраны из водорода; К1 и К5 независимо выбраны из С1.
Изобретение также относится к способу контроля нежелательных нематод, указанный способ включает введение млекопитающим, птицам или введение в их пищу, в растения, семена или почву композиции, включающей эффективное количество соединения любой из формул νΐ, УЕа, УЕЬ, νΐΐ, νΐΐα и νΐ№ без дополнительных ограничений.
Изобретение также относится к способу контроля нежелательных нематод, указанный способ включает введение млекопитающим, птицам или введение в их корм, в растения, семена или почву композиции, включающей эффективное количество соединения любой из формул νΐ, νΐα, УЕЬ, νΐΐ, νΐΐα и νΐ№ с дополнительными ограничениями.
- 5 028392
Изобретение относится к нематоцидной композиции, включающей соединение любой из формул VI, УЕг УТЬ, VII, УНа и УИЪ без дополнительных ограничений в концентрации, достаточной для снижения жизнеспособности паразитарной нематоды.
Изобретение также относится к нематоцидной композиции, включающей соединение любой из формул VI, У1а, У1Ъ, VII, УНа и УНЪ с дополнительными ограничениями в концентрации, достаточной для снижения жизнеспособности паразитарной нематоды.
В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает водное поверхностноактивное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают 8раи 20, §рап 40, §раи 80, §рап 85, Туееп 20, Туееп 40, Т\уссп 80, Т\уссп 85, Ττίΐοη X 100, Макоп 10, ^ера1 СО 630, Вту 35, Вту 97, Тет§Но1 ΤΜΝ 6, ЭоуГах 3В2, Рйукап и Тох1ти1 ТА 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает добавку, повышающую проницаемость (например, циклодекстрин). В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает сорастворитель. Примеры сорастворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, смеси метилсойат/этиллактат (например, §1еро8о1), используемые в качестве сорастворителей, изопропанол, ацетон, 1,2пропандиол, н-алкилпирролидоны (например, серия препаратов А§§о1ех), масло нафтеновой основы (например, атотайс 200) или минеральное масло (например, керосин). В некоторый случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней растений (например, хитозан).
Раскрыта также нематоцидная композиция, включающая аналоги тиадиазола или смеси аналогов, выбранных из группы, включающей 3-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-хлорфенил)5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 5-(4-хлор-2метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-бром-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-бром-2-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол.
В различных вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно включает водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают §рап 20, §рап 40, §рап 80, §рап 85, Туееп 20, Туееп 40, Туееп 80, Туееп 85, ТтИоп X 100, Макоп 10, ^ера1 СО 630, Вту 35, Вту 97, Тет§Но1 ΤΜΝ 6, ИоуГах 3В2, Рйукап и Тох1ти1 ТА 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция включает также добавку, повышающую проницаемость (например, циклодекстрин). В некоторых случая нематоцидная композиция включает сорастворитель. Примеры сорастворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, смеси метилсойат/этиллактат (например, §1еро8о1), используемые в качестве сорастворителей, изопропанол, ацетон, 1,2пропандиол, н-алкилпирролидоны (например, серия препаратов А§§о1ех), масло нафтеновой основы (например, атотайс 200) или минеральное масло (например, керосин). В некоторый случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней растений (например, хитозан).
Настоящее изобретение относится также к способу контроля нежелательной паразитарной нематоды (например, нематод, отличных от С. е1едап§), указанный способ включает введение позвоночным, в растения, семена или почву нематоцидной композиции, включающей соединение любой из формул, описанных в изобретении, в любой из нематоцидных композиций, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых случаях нематода заражает растения, и нематоцидная композиция наносится на почву или на растения. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву перед посадкой. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву после посадки. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву с использованием капельной системы. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится в почву с использованием системы пропитывания раствором (насыщения раствором). В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на корни растений или листву растений (например, листья, стебли). В некоторых случаях нематоцидная композиция запахивается в почву или вносится в борозду. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на семена. В некоторых случаях нематодный паразит заражает позвоночное. В некоторых случаях нематоцидная композиция вводится позвоночному, которое не является человеком. В некоторых случаях нема- 6 028392 тоцидная композиция вводится человеку. В некоторых случаях нематоцидная композиция изготавливается в форме препарата для смачивания для введения животному, которое не является человеком. В некоторых случаях нематоцидная композиция изготавливается в форме лекарственного препарата для перорального введения. В некоторых случаях нематоцидная композиция изготавливается в форме лекарственного препарата для введения инъекцией. В некоторых случаях нематоцидная композиция изготавливается в форме препарата для местного применения, такого как смачивания, или для применения в накладках (бирках) или ошейниках.
Настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства (например, инфекции), вызванного паразитарной нематодой (например, М. тсодийа, Н. §1устез, В. 1ои§1саиба1из, Н. соиЛПиз, А. зиит, В. ша1ау1), у субъекта, например, в организме-хозяине растения, животного или человека. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы VI, У1а, У1Ь, VII, УПа или УПЪ. Соединение может доставляться несколькими способами, включая предпосадочный, послепосадочный, или в виде пищевой добавки, пропиткой, внешнего нанесения, в виде пилюли или инъекцией.
В соответствии с еще одним аспектом предоставлены способы ингибирования паразитарной нематоды (например, М. тсодийа, Н. §1устез, В. 1ои§1саиба1из, Н. сои1ог1из, А. зииш, В. ша1ау1). Такие способы могут включать контактирование нематоды (на любой стадии развития) с соединением, например, соединением формулы IV, 1Уа, 1УЬ, V, Уа, УЬ, VI, УЛ, У1Ь, VII, УПа или УПЬ.
В соответствии с еще одним аспектом предоставлены способы снижения жизнеспособности или плодовитости, замедления роста или развития или ингибирования инвазионной способности нематоды с использованием соединения, например, соединения формулы VI, УЛ, УЛ, VII, УПа или УПЬ. Такие способы могут включать контактирование нематоды с конкретным соединением, например, соединением формулы VI, УЛ, УЛ, VII, УПа или УПЬ; (с) снижения жизнеспособности или инвазионной способности нематодного паразита.
Изобретение также относится к способу снижения жизнеспособности, роста или плодовитости паразитарной нематоды, указанный способ включает воздействие на нематоду соединением формулы VI, УЛ, УЛ, VII, УПа или УПЬ, а также способ защиты растения от нематодной инфекции, указанный способ включает нанесение на растение, почву или на семена растения соединения формулы VI, УЛ, УЛ, VII, УПа или УПЬ.
Изобретение также относится к способу защиты позвоночного (например, птицы или млекопитающего) от нематодной инфекции, указанный способ включает введение позвоночному соединения формулы VI, УЛ, УЛ, VII, УПа или УПЬ. Птица может представлять собой домашнюю птицу (например, цыпленка, индейку, утку или гуся). Млекопитающее может представлять собой одомашненное животное, например, домашнее животное (например, кошку, собаку, коня или кролика) или домашний скот (например, корову, овцу, свинью, козу, альпаку или ламу), или может представлять собой человека.
Изобретение также относится к способам контроля нематодных паразитов введением соединения, описанного в изобретении. Способы включают введения применения на позвоночных, растениях, семенах или почве нематоцидной композиции, включающей:
(а) эффективное количество соединения или смеси соединения любой из формул, описанных в настоящем изобретении, например, одной из следующих формул:
к2
Формулы: УНа УНЬ где
Κι и К5 независимо выбраны из водорода, СН3, Т, С1, Вг, СТ3;
К2 и Κ4 выбраны из водорода;
К3 выбран из водорода, СН3, СТ3, Т, С1, Вг, ОСТ3;
- 7 028392
К8 выбран из водорода;
Кб и К9 выбраны из водорода;
Е представляет собой О или 8.
В некоторых случаях К! и К5 оба не являются Н.
Композиции также могут включать водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают 8рап 20, 8рап 40, 8рап 80, 8рап 85, Т\уссп 20, Т\уссп 40, Т\уссп 80, Т\уссп 85, Ттйоп X 100, Макоп 10, 1§ера1 СО 630, Вй) 35, Вту 97, Тетдйо1 ΤΜΝ 6, Оо\\Та\ 3В2, Рйукап и Тох1ти1 ТА 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает добавку, повышающую проницаемость (например, циклодекстрин). В некоторых случаях нематоцидная композиция включает сорастворитель. Примеры сорастворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, смеси метилсойат/этиллактат (например, 81еро§о1), используемые в качестве сорастворителей, изопропанол, ацетон, 1,2-пропандиол, н-алкилпирролидоны (например, серия препаратов А§8о1ех), масло нафтеновой основы (например, атотайе 200) или минеральное масло (например, керосин). В некоторый случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней растений (например, хитозан).
Отличительным признаком настоящего изобретения является способ контроля нежелательных нематод, включающий введение в организм позвоночных, в растения, семена или почву нематоцидной композиции, включающей эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей 3(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4тиадиазол, 3-(4-бром-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(фуран-2ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-бром-2-хлорфенил)-5(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол.
В некоторых вариантах осуществления указанного способа композиция дополнительно включает водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают 8рап 20, 8рап 40, 8рап 80, 8рап 85, Т\\ееп 20, Т\\ееп 40, Т\\ееп 80, Т\\ееп 85, ТгПоп X 100, Макоп 10, 1§ера1 СО 630, Вту 35, Вту 97, Тетдйо1 ΤΜN 6, Оо\\Та\ 3В2, Рйукап и Тох1ти1 ТА 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает добавку, повышающую проницаемость (например, циклодекстрин). В некоторых случая нематоцидная композиция включает сорастворитель. Примеры сорастворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, смеси метилсойат/этиллактат (например, 81еро§о1), используемые в качестве сорастворителей, изопропанол, ацетон, 1,2-пропандиол, н-алкилпирролидоны (например, серия препаратов Ад§о1ех), масло нафтеновой основы (например, атотайе 200) или минеральное масло (например, керосин). В некоторый случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлорсталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней (например, хитозан); нематода заражает растения, и нематоцидная композиция наносится на почву или на растения; нематоцидная композиция наносится на почву перед посадкой; нематоцидная композиция наносится на почву после посадки; нематоцидная композиция наносится на почву с использованием капельной системы; нематоцидная композиция наносится в почву с использованием системы пропитывания раствором (насыщения раствором); нематоцидная композиция наносится на корни растений; пестицидная композиция наносится на семена; нематоцидная композиция наносится на листву растений; нематода инфицирует позвоночное; нематоцидная композиция вводится птице или млекопитающему, которое не является человеком; нематоцидная композиция вводится человеку; нематоцидная композиция изготавливается в форме препарата для капельного введения животному, которое не является человеком; нематоцидная композиция изготавливается в форме лекарственного препарата для перорального введения; нематоцидная композиция изготавливается в форме лекарственного препарата, который может вводиться инъекцией.
Способы, описанные в настоящем изобретении, особенно ценны для контроля нематод, воздействующих на корни целевых растений сельскохозяйственных культур, декоративных культур и дерновых злаков. Целевыми сельскохозяйственными культурами могут быть, например, соя, хлопчатник, кукуруза, табак, пшеница, земляника, томаты, бананы, сахарный тростник, сахарная свекла, картофель или цитрус.
- 8 028392
Настоящее изобретение относится также к нематоцидному корму для позвоночного, которое не является человеком, включающему:
(a) корм и (b) нематоцидную композицию, включая нематоцидную композицию, описанную в настоящем изобретении.
В некоторых случаях корм выбран из группы, включающей сою, пшеницу, кукурузу, сорго, просо, люцерну, клевер и рожь.
Изобретение также относится к кормам, которые дополнены одним или несколькими соединениями, описанными в настоящем изобретении.
Нематоцидный корм для позвоночного, которое не является человеком, может включать:
(a) корм для животного;
(b) эффективное количество нематоцидного соединения или смесей соединений любой из формул, представленных в описании, например одной из формул, представленных ниже
где
Κι и К5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3;
К2 и Κ4 выбраны из водорода;
К3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3;
К8 выбран из водорода;
Кб и К9 выбраны из водорода;
Е представляет собой О или 8.
В некоторых случаях оба К! и К5 не являются Н.
Корм может быть выбран из группы, включающей сою, пшеницу, кукурузу, сорго, просо, люцерну, клевер и рожь.
Термин средство с антигельминтной или противоглистной активностью, когда используется в настоящем описании, относится к средству, которое при тестировании обладает измеримой способностью поражать нематоды, вызывает снижение фертильности или стерильности нематоды таким образом, что приводит к менее жизнеспособному потомству или к отсутствию потомства, ставит под угрозу способность нематоды заражать организм-хозяин или репродуцировать в организме-хозяине или препятствует росту или развитию нематоды. Средство может также проявлять репеллентные свойства в отношении нематод. При испытании средство объединяется с нематодами, например, в лунке микротитровального планшета, в жидкой или твердой среде или в почве, содержащей указанное средство. На указанную среду помещаются нематоды определенных стадий развития. Количественно определяют время выживания, жизнеспособность потоства и/или перемещение нематод. Средство с антигельминтной или противоглистной активностью может, например, снижать время выживания взрослых нематод относительно необработанных взрослых особей аналогичной стадии развития, например примерно на 20, 40, 60, 80% или более. Альтернативно, средство с антигельминтной или противоглистной активностью может вызывать у нематод прекращение воспроизводства, регенерации и/или продуцирования жизнеспособного потомства, например примерно на 20, 40, 60, 80% или более. Эффект может проявляться сразу или на последующих поколениях.
Термин галоген относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.
- 9 028392
Термин алкил, когда используется в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалам с прямой и разветвленной цепью, содержащим до десяти атомов углерода. Типичные С1-10 группы включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 3-пентильную, гексильную и октильную группы, которые могут быть необязательно замещенными.
Термин алкоксигруппы относится к группам, которые содержат атом кислорода, замещенный одной из С1-10 алкильных групп, указанных выше, которые могут быть необязательно замещенными.
Примеры галогеналкильных групп включают С1-10 алкильные группы, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома или йода, например фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, пентафторэтильную, 1,1-дифторэтильную, хлорметильную, хлорфторметильную и трихлорметильную группы.
Добавка, повышающая проницаемость, обычно представляет собой добавку, которая способствует действию активных соединений согласно изобретению.
Сорастворитель (т.е. скрытый растворитель или непрямой растворитель) представляет собой добавку, которая становится эффективным растворителем в присутствии активного растворителя и может улучшить свойства первичного (активного) растворителя.
Композиция может быть получена в концентрированной форме, которая включает небольшое количество воды или не содержит воды. Композиция может разбавляться водой или некоторым другим растворителем перед применением для обработки растений, семян, почвы или позвоночных.
Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления изобретения представлено в прилагающихся чертежах и описании, представленном ниже. Другие отличительные признаки, предметы и преимущества изобретения будут понятны из описания и рисунков, а также из формулы изобретения.
Описания чертежей
Фиг. 1: Галлообразование на корнях растений без химической обработки (осеннее испытание).
Фиг. 2: Типичное галлообразование у растений, обработанных коммерческим нематоцидом оксамилом в дозе 2 кг/га (осеннее испытание).
Фиг. 3: Галлообразование, наблюдаемое у растений без химической обработки (летнее испытание).
Фиг. 4: Типичное галлообразование, наблюдаемое у растений, обработанных соединением 5938 в дозе 4 кг/га (летнее испытание).
Подробное описание
Далее описаны соединения, некоторые из которых являются аналогами оксазола, оксадиазола и тиадиазола и обладают широким спектром нематоцидной активностью.
Соединения, обладающие нематоцидной активностью, можно наносить на растения экзогенно, например опрыскиванием. Данные соединения также могут применяться в качестве покрытия семян. Соединения могут наноситься на растения или вноситься в окружающую среду растений, которые нуждаются в контроле нематод, или вводиться животным или в корм животных, которые нуждаются в контроле паразитарных нематод. Композиции могут применяться, например, способом пропитывания или капельным способом. При капельном применении соединения могут наноситься непосредственно на основания растений или на почву, находящуюся в непосредственной близости от растений. Соединение может применяться через имеющие место системы капельного орошения. Эта методика особенно применима для хлопчатника, земляники, томатов, картофеля, овощей и декоративных растений. Альтернативно, может использоваться применение системы пропитки (насыщения раствором нематоцида), когда достаточное количество нематоцидной композиции применяется таким образом, что она дренирует в корневую область растений. Методика дренирования может использоваться для различных культур и дерновых трав. Методика дренирования может использоваться для обработки животных. Предпочтительно нематоцидные композиции вводятся перорально для способствования активности в отношении внутренних паразитарных нематод. Нематоцидные композиции в некоторых случаях могут также вводиться в организм животного-хозяина инъекцией или способами местного применения.
Концентрация нематоцидной композиции должна быть достаточной для контроля паразита без значительной фитотоксичности для целевого растения или избыточной токсичности для животного-хозяина. Соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают хорошим терапевтическим окном.
Заявителями было неожиданно установлено, что некоторые аналоги оксазола, оксадиазола и тиадиазола (например, 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол) обладают нематоцидной эффективностью, сравнимой с активностью стандартных фосфорорганических и карбаматных нематоцидных препаратов, и проявляют превосходную селективность в отношении нематод растений и животных. Таким образом, данные аналоги предоставят соединения, применимые для контроля паразитарных нематод.
Нематоцидные средства, описанные в настоящем изобретении, могут применяться в сочетании с другими пестицидными средствами. Второй пестицид может, например, применяться одновременно или последовательно. Такие пестициды могут включать, например, авермектины, используемые для животных.
Упомянутые выше нематоцидные композиции могут применяться для лечения болезней или инфекций, вызванных, например (но без ограничения), нематодами следующих родов
- 10 028392
ВигзарАеБепсАиз, ТгБсАосБогиз и
АпдиБпа, РБАуБепсАиз,
ТуБепсАогАупсАиз, РгаАуБепсАиз, КасБорАоБиз, НБгзсАтаппБеПа,
ЫасоЪЪиз, НорБоБаБтиз, 5сиАе11опета, РоАуБепсАиз,
НеББсоАуБепсАиз, КоАуБепсАиБиз, ВеБопоБаБтиз, НеАегосБега, другие гетеродериды, МеБоБсБодупе , СгБсопетоБсБез ,
НетБсусББорАога, РагаАуБепсАиз, ТуБепсАиБиз, АрАеБепсАоБсБез, РАасББпарАеБепсАиз, БопдБсБогиз, ХБрАБпета,
РагаАгБсАосБогиз, ОггоНПапа, ОпсАосегса,
ВгидБа, АсапААосАеББопета , АеБигозАгопдуБиз, АпсАБозАота, АпдБозАгопдуБиз, АзсагБз, ВипозАотит, СарБББагБа, САаЪегАБа,
СоорегБа, Сгепозота, РБсАуосаиБиз, РБосАорАуте, РБреАаБопета,
БгасипсиБиз, ЕпАегоАБиз, ЕББагоБсБез, НаетопсАиз,
БадосАББазсагБз, Боа, Мапзеопе11а, МиеББегБиз, МесаАог,
МетаАоЭБгиз, ОезорАадозАотит, ОзАегАадБа, РагаБББагБа,
РагазсагБз, РАузаБорАега, РгоАозАгопдуБиз, ЗеАагБа, Зрагосегса, ЗАерАаподББагБа, ЗАгопдуБоБсБез, ЗАгопдуБиз, ТАеБагБа,
ТохазсагБз, Тохосага, ТгБсАБпеББа, ТгБсАозАгопдуБиз, ТгБсАигБз, ипсБпагБа и МисАегегБа. Особенно предпочтительными являются нематоды включающие РБгоЕББагБа, ОпсАосегса, ВгидБа,
АсапААосАеББопета, ОБреАаБопета, Ьоа, МапзопеББа, РагаЕББагБа,
ЗеАагБа, ЗАерАапоЕББагБа и МисАегБа, РгаАуБепсАиз, НеАегосБега,
МеБоБсБодупе, РагаАуБеАиз. Еще более предпочтительными видами нематод являются АпсуБозАота сапБпит, НаетопсАиз сопАогАиз,
ТдсАБпеББа зрБгаББз, ТгБсАигз тигБз, РБгоЕББагБа БттБАБз,
РБгоЕББагБа АепиБз, РБгоЕББагБа герепз, РБгоЕББагБ игзБ,
АзсагБз зиит, Тохосага сапБз, Тохосага саАБ, ЗАгопдуБоБсБез гаААБ, РагазАгопдуБоБсБез АгБсАозигБ, НеАегосБега дБусБпез,
СБоЬосБега раБББсБа, МеБоБсБодупе )ауапБса, МеБоБсБодупе БпсодпБАа и МеБоБсБодупе агепагБа, КасБорАоБиз зБтБББз, ЬопдБсБогиз еБопдаАиз, МеБоБсБодупе АарБа и РгаАуБепсАиз репеАгапз.
Таким образом, представленные далее примеры должны рассматриваться только как иллюстративные, а не ограничивающие область изобретения. Все публикации, приведенные в настоящем описании, введены в описании во всей полноте в виде ссылок.
Примеры
Пример 1. Исследование нематоцидной активности нескольких соединений в отношении М. 1псо§пДа при испытании в теплице небольшого размера.
Общее описание:
Испытываемое соединение растворяют в ацетоновом растворе и добавляют в воду. Пророщенные семена огурца помещают в пробирку с сухим песком и сразу после этого добавляют раствор химического соединения в воде. Спустя 24 ч в пробирку добавляют яйца Ме1о10о§упе тсодпДа и через 10-12 дней обследуют корни растения для количественной оценки нематодного галообразования.
Методика:
Семена огурца проращивают в течение 3 дней во влажных бумажных полотенцах. Подходящая рассада должна иметь ростки длиной от 3 до 4 см и начинающие формироваться боковые корни. Исходные растворы химических соединений приготавливают в смеси ацетона и Тгйоп Х100 (412 мг в 500 мл), конечная концентрация соединения составляет 5 мг/мл. После этого исходный раствор химического соединения вносят в смесь 10 мл деионизированной воды и 10 мл Тгйоп Х100 и тщательно смешивают. Испытание каждого соединения проводят трижды. В каждую пробирку добавляют десять мл сухого песка. На данном этапе визуально определяют растворимость химического соединения и записывают либо в м.д. (осадки в виде крупных частиц), либо определяют как мутность (осадки в виде мелкодисперсных частиц).
Рассаду высаживают, переворачивая пробирку и располагая проросток таким образом, чтобы семядоли находились точно над песком и затем снова переворачивают, чтобы закрыть первичные корешки песком. В каждую пробирку добавляют 3,3 мл смеси вода/химическое соединение и пробирки помещают на штативы под источники флуорисцентного излучения. Через два дня после посадки пробирки иноку- 11 028392 лируют 500 яцами червя М. 1псо§пйа, добавляя их в каждую пробирку в 50 мкл деионизированной или ключевой воды. Затем пробирки выдерживают под источниками флуорисцентного света при комнатной температуре и смачивают 1 мл деионизированной воды по необходимости, обычно дважды в течение испытания. Сбор растений огурца проводят через 10-12 дней после инокулирования, смывая песок с корней. Определение размера корневых галлов и визуальное определение фитотоксичности проводят с использованием следующих шкал: Шкала количественной оценки размера галлов (галл: % массы корневых галлов): 0 = 0-5%; 1 = 6-20%; 2 = 21-50% и 3 = 51-100%. Затем вычисляют среднее значение размера корневых галлов трех опытов: зеленая - 0,33 (галлы отсутствуют); желтая = 0,67-1,33 (умеренное галлообразование); оранжевая = 1,67-2,33 (среднее галлообразование); красная = 2,67-3,00 (значительное галлообразование). Устанавливают также шкалу визуально выявляемой фитотоксичности (νΐδ. 1ох.; визуальное снижение массы корней по сравнению с контролем): г§1 = умеренное замедление развития корней; г§2 = среднее замедление развития корней; г§3 = значительное замедление развития корней.
Таблица 1В. Примеры аналогов тиадиазолаобладающих нематоцидной активностью с эффективностью, сравнимой с эффективностью коммерческих стандартных нематоцидов
Название Аналог Оценки галлообразования при испытании в концентрации 1 м.д.*
5938 С1«ч. Αν N-5 V) 0.67е
5960 С1^ Αν V) 0.33е
С1 N-5
Оксамил 0.67а, 1ь, 1.33е, 1.33а Iе
Фенамифос 0е,0а, 0е
*Данные, обозначенные одинаковыми буквами, получены в одном и том же испытании.
Некоторые фенил-2-фурантиадиазолы обладают нематоцидной эффективностью, эквивалентной эффективности коммерческого карбаматного нематоцида оксамила и эффективности коммерческого фосфорорганического нематоцида фенамифоса. Оксамил и фенамифос являются высокотоксичными соединениями, классифицированными как соединения с токсичностью Класса I в соответствии с классификацией Агентства по защите окружающей среды США. Заслуживает внимания и тот факт, что некоторые производные, содержащие множество заместителей, обладают, главным образом, нематоцидной активностью.
Пример 2. Общие методики тепличных испытаний.
Посадка и выращивание сои.
Семена сои высаживают в 100% песок в пластиковые горшки площадью два квадратный дюйма (0,0013 м2). Химическую обработку выполняют в начале формирования первого трехлистника, то есть примерно через 10-12 дней после посадки. По меньшей мере, через четыре часа после применения химической обработки вносят яйца соевой нематоды (зоуЬеап су§1 пеша1ойе - 8ΟΝ) и через 28 дней после инокуляции опытные растения собирают.
Посадка и выращивание огурцов.
Семена огурца высаживают в смесь почвы и песка в пластиковые горшки площадью два квадратных дюйма (0,0013 м2). Когда семядоли полностью раскрываются и как только начинает формироваться первый лист, обычно через 7 дней после посадки, на 7 день проводят химическую обработку. Спустя неделю относительно 0 дня проводят химическую обработку. Обработку каждого растения проводят отдельно. В это время растения находятся на стадии развития 1-2 листьев. По меньшей мере через 4 ч после химической обработки горшки инокулируют яйцами яванской галловой нематоды (гоо! кпо! петаЮбе - ΚΚΝ). Оценку галлообразования растений проводят через 14 дней после инокуляции яйцами нематоды.
Химический препарат и применение
Доза в один миллиграмм химического соединения на четыре горшка равна дозе в один килограмм химического соединения на гектар. В стандартном опыте каждое испытание проводят четыре раза. Для доз свыше 2 мг/га заданное количество химического соединения взвешивают в пузырьке объемом 30 мл (например: доза 8 кг/га = 8 мг химического соединения в пузырьке объемом 30 мл). Химическое соединение растворяют в 2 мл подходящего растворителя, обычно ацетона. Для доз менее 2 кг/га 2 миллиграмма химического соединения взвешивают в пузырьке и растворяют в 2 мл растворителя. Затем подходящее количество химического концентрата с помощью пипетки переносят в отдельный пузырек объемом 30 мл и добавляют подходящее количество растворителя для получения объема 2 мл (например, 0,5
- 12 028392 кг/га = 0,5 мл концентрата + 1,5 мл растворителя). Затем объем каждого концентрата доводят до 20 миллилитров с использованием 0,05% раствора поверхностно-активного соединения Ττΐΐοη X 100.
Применение химической обработки нематод
Горшки, подлежащие обработке, увлажняют, но не насыщают водой. В каждый из четырех горшков на поверхность грунта пипеткой переносят пять миллилитров раствора подходящего химического соединения, избегая контакта раствора с основанием растения. Сразу после внесения химического соединения, используя сопло мелкокапельного распыления, поверхность грунта в горшке увлажняют достаточно для насыщенного смачивания поверхности горшка химическим соединением. Обработку химическим соединением проводят утром.
Яйца нематоды, 3ΟΝ или ΚΚΝ, добавляют в дистиллированную воду для получения концентрации 1000 яиц нематоды на литр воды. По меньшей мере через 4 ч после химической обработки яйца вносят в обработанные горшки, а также в необработанные горшки с растениями. Для этого на поверхности грунта горшка делают воронку глубиной примерно 1 см. В полученную воронку с помощью пипетки вносят один миллилитр суспензии яиц нематоды. Сразу после этого воронку осторожно закапывают. Полив опытных растений после этого ограничивают только водой, которая необходима для предотвращения увядания растения в течение 24 ч. После 24-часового ограничения полива в продолжение опыта проводят нормальное подпочвенное орошение.
Таблица 2А. Тепличные испытания на растениях сои в отношении 3ΟΝ с использованием песчаной почвы
Название Аналог 2 кг* 1 кг* 0.5 кг* 0.25 кг* 0.1 кг*
5938 89а 60а
5939 88е* 64ά
Фенамифос 98а 98ь 94е 26а 5“
*Доза в кг/га. Данные представлены в процентах контроля (т.е. снижения галлообразования) по сравнению с необработанными растениями. Данные, помеченные одинаковыми буквами, получены в одном и том же испытании.
Оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы согласно настоящему изобретению обладают высокой нематоцидной эффективностью в отношении соевой нематоды, сравнимой с эффективностью фенамифоса, демонстрируя, что соединения данного химического класса обладают широким спектром нематоцидной активности.
Таблица 2В. Тепличные испытания в отношении ΚΚΝ на растениях огурца
*Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями. Данные, помеченные одинаковыми буквами, получены в одном и том же опыте.
Некоторые тиадиазолы являются высокоэффективными нематоцидами в биоактивной почве с эффективностями, сравнимыми с эффективностью фенамифоса, и резистентны к биотическому и абиотическому разложению в пределах по меньшей мере одной недели.
- 13 028392
Пример 4. Методики определения биологической активности в отношении С. е1е§апз.
Нематоцидную активность различных соединений в отношении С. е1е§апз определяют с использованием контактных испытаний в лунках. Тесты проводят как описано ниже. Испытываемые соединения солюбилизируют в ДМСО с концентрацией 10 мг/мл для получения исходных растворов в Τπίοπ 100Х. Растворы последовательного разбавления получают разбавлением исходного раствора ДМСО. Для каждой лунки опыта: в лунку микропланшета вносят 4 мкл раствора соответствующего разбавления.
400 мкл аликвоту исходного бактериального раствора (в М9 буфере с ампициллином и нистатином) добавляют в каждую лунку экспериментального микропланшета. В лунки добавляют нематоды, экспериментальный микропланшет помещают на роторный шейкер и выдерживают при 20°С. Обследование и подсчет нематод проводят через 4, 24, 48 и 72 ч.
В данном опыте используют Ь1 и Ь4 нематоды. Ь1 нематоды получают размещением яиц на планшете без бактериального питающего слоя. Яйца выдерживают в условиях выведения и останавливают их развитие на Ь1 стадии. Полученную популяцию Ь1 стадии развития используют в экспериментах в качестве исходной биомассы. Для получения исходной биомассы нематод Ь4 стадии развития небольшое количество нематод отбирают из планшета с переросшей и истощенной биомассой и помещают на планшет с бактериальным питающим слоем. В этом эксперименте в каждую лунку добавляют 25 мкл аликвоту нематод.
Таблица 4. Нематоцидная активность аналогов оксадиазола и оксазола в отношении С. Е1е§апз в трехдневном испытании
Название Производное п ю Ь1 2ϋ Ь1 3ϋ Ь4 Ю Ь4 2ϋ* Ь4 30*
* * * *
5905 0 -О 0.4 0.4 0.4 Νϋ Νϋ Νϋ
5906 / 0.4 0.4 0.4 Νϋ Νϋ Νϋ
X X?
5938 X 1.6 1.6 1.6 Νϋ Νϋ Νϋ
Λυύ Л)
\ \\ / | N-5
5939 Υν о 0.4 0.4 0.4 Νϋ Νϋ Νϋ
\ \\_/
*ЕС50 соединений приведены в миллионных долях после воздействия в течение одного дня, двух дней или трех дней на нематоды Ь1 или Ь4 стадий развития. Данные для Ь4 в круглых скобках относятся к воздействию на второе поколение личинок. ΝΌ: испытание не проводилось.
Свободноживущая нематода С. е1е§апз значительно отличается генетически от тиленхоидных (1у1епсЫб) паразитов, таких как соевая нематода и корневая галловая нематода. Поэтому нематоцидная активность этих оксазолов, оксадиазолов и тиадиазолов в отношении Ь1 личинок и Ь4 личинок С. е1е§апз дополнительно подтверждает, что соединения данного химического класса проявляют активность широкого спектра действия в отношении нематод различных видов и стадий развития.
Пример 5. Определение острой токсичности в опыте на мышах.
Определение острой токсичности при пероральном введении проводят на мышах в соответствии с методом Ρ203.ϋϋΡ, согласно указаниям Еигойпз/Ргобис! 8а£е1у ЬаЪога1опез (Иау1оп, Νυαυ 1егзеу). Получают группу ίΤ)-ΙΥ\γΐδδ белых мышей и размещают в подвешенных клетках с твердой основой. Мышей кормят обычным кормом для грызунов и снабжают отфильтрованной водопроводной водой по желанию. После акклиматизации в лабораторных условиях группу животных выдерживают без корма, удаляя его из клеток. После периода голодания отбирают трех самок, исходя из их жизнеспособности и начальной массы тела. Индивидуальные дозы соединений рассчитывают на основе массы тела.
Испытываемое соединение приготавливают в виде 1% (50 мг/кг) или 5% (500 мг/кг) (мас./мас.) смеси в 0,5% (мас./мас.) растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) в дистиллированной воде. Для получения гомогенной смеси используют гомогенизатор ткани. Каждой из трех здоровых мышей вводят дозу 50 или 500 мг/кг пероральным интубированием, используя иглу для зондового питания с шариком на конце, присоединенную к шприцу. После введения животных возвращают в клетки и сразу после дозировки корм заменяют.
Животных обследуют для определения смертности, явных признаков токсичности и изменений в поведении в течение первых нескольких часов после дозировки и, по меньшей мере, раз в сутки в течение до 14 дней. Массы тела записывают до начала эксперимента и на 7 и 14 дни или сразу после гибели
- 14 028392 животного.
В дозе 500 мг/кг все животные выживают, увеличивают массу тела и выглядят активными и здоровыми. Явных признаков токсичности, неблагоприятных фармакологических эффектов или абнормального поведения не наблюдается.
Полученные результаты показывают, что пероральная токсичность соединения 5960 составляет более 500 мг/кг. Для сравнения, пероральные ЬО50 для альдикарба, оксамила и фенамифоса в опыте на мышах равны 300 мкг/кг, 2,3 мг/кг и 22,7 мг/кг соответственно.
Следовательно, хотя производные тиадиазола согласно настоящему изобретению обладают широким спектром нематоцидной активности, эти соединения, тем не менее, показали значительно лучшую безопасность по сравнению с коммерческими стандартными фосфорорганическими и карбаматными соединениями, а также по сравнению с абамектином (пероральная ЬО50 для мыши 13,6 мг/кг), который является активным ингредиентом препарата для нематоцидной обработки семян Ау1с1а™.
Пример 6. Методики расширенных тепличных испытаний.
Тест предпосевной обработки (рге-р1ап! тсогрога!ед ге§1 -ΡΡΙ).
ΡΡΙ тест изучает влияние предпосевного введения соединений в почву и сохранение качества в течение более длительного периода для моделирования полевых методов введения нематоцидов в борозду. При ΡΡΙ испытании соединения применяют в почве большего объема и с сушкой, которая может приводить к более тяжелому связыванию почвы. Соединения также выдерживают в почве в течение более длинных периодов времени, что может приводить к более интенсивному биотическому и абиотическому разложению, дополнительно снижающему активность.
Химически обработанную почву (смесь почвы и песка) во все дни обработки (например, 7 день, 14 день, 21 день) вносят в соответствующие горшки. В этот же 7 день обработки в горшки засевают семена. Неделей позже вносят яйца и через 14 дней после введения яиц оценивают результаты. 14 день обработки являются 7 днем после первой посадки. 14 день после посадки и 7 день после инокуляции являются одним и тем же днем. Одной неделей позже в 14 день обработки почву инокулируют яйцами. Результаты оценивают через 14 дней после инокуляции. 21 день обработки являются 14 днем после первой посадки. 14 день инокуляции и 21 день посадки являются одним и тем же днем.
Одной неделей позже в 21 день растения инокулируют яйцами. 7 день обработки является днем сбора растений, как и 21 день инокуляции. На четырнадцатые дни после инокуляции собирают 21 дневные растения.
Обработка Посадка Инокуляция Сбор растений
7 день 0 день 7 день 21 день
14 день 7 день 14 день 28 день
21 день 14 день 21 день 35 день
Исходный раствор для каждого соединения приготавливают, используя 4 мг соединения в 4 мл ацетона. Почва представляет собой смесь, полученная внесением 80 мл полевой почвы и 320 мл песка в пластиковый пакет и тщательным перемешиванием. Препарат для обработки получают добавлением 2,13 мл (доза 8 кг/га), 1,06 мл (доза 4 кг/га) или 0,53 мл (доза 2 кг/га) в пузырек и доведением общего объема до 10 мл добавлением 0,05% ТгДоп Х100. Затем обрабатывают почву добавлением всего объема 10 мл к 400 мг смеси в пакете. Обработанную почву тщательно перемешивают в герметично закрытом пакете для равномерного распределения соединения. Приблизительно 95 мл используют для заполнения каждого горшка площадью два квадратных дюйма (0,013 м2) доверха, почву немного уплотняют и разравнивают. Для каждого соединения и для контрольных обработок подготавливают таким образом 4 горшка. Все горшки увлажняют до влажного состояния, таким образом, чтобы вода не вытекала через отверстие в дне горшка.
ΡΡΙ испытание моделирует введение соединений в дозах 8, 4 и 2 кг/га на глубину 15 см в полевых условиях и эквивалентно дозам 2, 1 и 0,5 кг/га при применении дренирования в стандартном тепличном испытании на растениях огурца с применением горшка площадью 2 квадратных дюйма (0,0013 м2).
- 15 028392
Таблица 6В. Исследование влияния на яванскую галловую нематоду растений огурца при введении за четырнадцать дней до посева
Название Аналог Доза 8 кг/кг* Доза 4 кг/га* Доза 2 кг/га*
5938 у 100ь 90ь
Фенамифос 100а 100ь 99а 100ь 88а
*Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями.
Данные, обозначенные одинаковыми буквами, получены в одном и том же испытании.
Пример 8. Летние полевые испытания соединений на нематоцидную активность при их предпосадочном введении (ΡΡΙ) соединений контроля Ме1о1бо§упе тсодпйа на растениях тыквы.
На опытных делянках выкапывают лунки диаметром 33 см и глубиной 41 см в глинистой почве и заполняют смесью 80% песка и 20% пылевато-глинистой почвы. Техническое соединение для каждой обработки растворяют в 50 мл ацетона, содержащих 250 мкл поверхностно-активного препарата Тгйоп Х-100. Полученный раствор добавляют к 450 мл воды и выливают в смесь песок/почва объемом 95 л, помещенной в ротационный барабанный смеситель. При продолжающемся вращении барабанного смесителя к смеси добавляют 66 г рубленных корневых галлов томатов и тщательно смешивают для равномерного распределения их в смеси. Обработанной почвы достаточно для наполнения верхних 15 см каждой из 6 делянок, которые являются повторными для каждой обработки, моделируя таким образом ΡΡΙ обработку. После этого делянки слегка увлажняют и в делянку вводят на глубину 5 см в 5 точек смеси яиц и личинок М. тсодпйа (100к яиц/личинок в 10 мл на делянку). Через 4 дня после обработки почвы сажают растения тыквы (су. ЫЬега1ог III) возраста трех недель с полностью сформированным 1 настоящим листом, одно на делянку. _
0-3 энерг. 16ϋΑΡ 0-3 энерг. 2 ЮАР Масса корней (г) ЗЮАР Масса надземных частей Фунт(кг) ЗЮАР Общая масса плода фунт(кг) % Галлообра -зования ЗЮАР Питающий корень 1 3=средн.) 31 ΏΑΡ
5938 4 кг 2,5 2,7 24,1 1,60 (0,726) 1,22 (0,553) 9 2,7
5960 4 кг 3,0 3,0 32,6 1,58 (0,717 1,61 (0,730) 24 3,3
Фостиазат 2 кг 3,0 3,0 26,4 2,01 (0,912) 1,25 (0,567) 5 2,3
Оксамил 4 кг 2,7 2,5 37,0 1,16 (0,526) 1,09 (0,494) 85 3,0
Контроль 1,5 1,2 23,4 0,30 (0,136) 0,38 (0,172) 90 2,7
Инокулят из измельченных галлов, объединенных с яйцами/молодыми особями, обеспечивает высокую численность нематод и быстрое развитие симптомов. ΡΡΙ применение БС5938 обеспечивает отличный контроль в дозе 4 кг/га. БС5960 также обеспечивает значительный контроль в дозе 4 кг/га.
Пример 9. Тест обработки семян для контроля яванской галловой нематоды на растениях огурца и соевой нематоды на растениях сои.
Для получения заданной концентрации химическое соединение растворяют в 500 мкл ацетона и добавляют один грамм семян огурца (ΚΚΝ тест) или семян сои (ЗСЫ тест) (например, 20 мг активного ингредиента в 500 мкл ацетона плюс 1 г семян). Растворы, содержащие семена, тщательно перемешивают до тех пор, пока все семена не будут покрыты раствором химического соединения. После этого ацетону дают возможность испариться в процессе сушки семян на воздухе. Семена сажают в горшки площадью 2 кв. дюйма (0,0013 м2), содержащие песчаную почву, и через три для после посадки семян горшки инокулируют УеЫбодупе тсодпйа (ΗΚΝ) (1000 яиц/горшок) или Не1егобега §1усте8 (8С^ (1000 яиц/горшок). Галлообразование на корнях растений оценивают через 14 дней после инокуляции яйцами для ΚΚΝ или через 28 дней после инокуляции яйцами для 8СК
- 16 028392
Таблица 9В. Активность в отношении соевой нематоды при обработке семян сои
Название Аналог 15 мг* 0,375 мг*
5953 г 77ь 44ь
Оксамил 71ь 4ь
Тиодикарб -23а ба
Абамектин -24а -14а
*Данные показывают процент снижения образования пузырьков относительно контрольной обработки. Дозы представлены в мг а.и./г семян. Данные, помеченные одинаковыми буквами, получены в одном испытании.
Аналоги оксадиазола, тиадиазола и оксазола представляют собой нематоциды широкого спектра действия, проявляющие активность при обработке семян при применении способом опрыскивания, а также при почвенном применении до посадки растений.
Пример 10. Соединения заявленных структур не индуцируют маркер апоптоза в клетках млекопитающих и не уничтожают нематоды вызовом апоптоза.
Предыдущие исследования показали, что индуцирование проапоптической каспас-3-протеазы через расщепление специфических флуорогенных субстратов является надежным методом количественного измерения индукции апоптоза, и некоторые хлор-и бром-замещенные тиофен- и фураноксадиазолы были идентифицированы после высокопроизводительного скрининга каспас-3 индуцирования в клетках млекопитающих (У.Иапд Η.Ζ., КазНЬтаОа δ., Киеттег1е I. КетпЦ/ег О1Из-Мазоп. К., ()ίιι Ь, СгодапСгипбу Сю, Тзепд В., 1)ге\уе I., Са1 δ.Χ. О1зсоуегу и з1гис1иге-асИу11у ге1а!юпзЫр о£ 3-агу1-5-агу1-1,2,4охаб1а/о1ез аз а пе\у зепез о£ арор1оз1з шбисегз и ро!епИа1 апИсапсег адеп!з. I. Меб СЬет. 2005 48(16): 5215-23).
Для оценки того, способны ли соединения согласно изобретению указанных классов индуцировать апоптоз, количественно определяют каспас-3-активность после выдерживания соединения в гепатоме крысы, производимой Η4ΙΙΕ клетками, с использованием каспас-субстрата (ЭЕУЭ, Азр-С1и-Уа1-Азр), меченного флуоресцентной молекулой 7-амино-4-метилкумарина (АМС). Каспас-3 расщепляет тетрапептид между О и АМС, высвобождая таким образом флуорогенный зеленый АМС. После выдерживания экспериментального образца с клетками в 96-луночных микропланшетах среду аспирируют из планшетов и в каждую лунку добавляют ΡΒδ. Микропланшеты хранят при -80°С для лизирования клеток и до следующего анализа. В день анализа микропланшеты удаляют из морозильной камеры и оттаивают. В каждую ячейку добавляют каспас-буфер с флуоресцентным субстратом и микропланшеты инкубируют при комнатной температуре в течение часа. Количественное измерение высвобожденного АМС проводят с помощью спектрофлюориметра при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны излучения 460 нм. Полученные величины представляют в относительных единицах флуоресценции (ге1аИуе Иногезсеп! πηΐΐ - ΚΕϋ). В отличие от паклитаксела, камптотецина и стауроспорина, которые, как сообщалось, способны индуцировать апоптоз в различных клеточных линиях в дозах 1 мкМ или ниже, для ЭС5915 и ЭС5938 в концентрациях до 300 мкМ в данной системе индуцирования каспас-3 не наблюдалось.
Для подтверждения того, что указанные соединения воздействуют на нематоды не посредством индуцирования апоптоза, мутанты СаепогЬаЬбШз е1едапз с нарушенным апоптическим путем метаболизма, себ-3(п717) и себ-4(П1162) мутанты (ЕШз НМ, НогуИг ΗΚ. СепеНс соп1го1 о£ ргодгашшеб се11 беаШ ш Иэе петаЮбе С. е1едапз. 1986 Се11 44:817-829), оценивают на восприимчивость к 10 мкг/мл ОС5823 на ΝΟΜ агаровых планшетах. Никакого фенотипического различия в восприимчивости линией С. е1едапсез дикого типа (N2 Впз1о1) и себ-3 и себ-4 мутантами не наблюдалось, включая время смертности.
Эти данные указывают, что заявленные структуры не воздействуют на апоптоз в любых клетках млекопитающих или нематодах.
Пример 11. Описание синтеза соединений формул с VI по VII.
Соединения формулы с VI по VII согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, известных специалисту данной области техники.
В частности, соединения формул VIа и VIЬ согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 6. Синтез начинается с взаимодействия подходящего бензамида 1 с хлоркарбонилсульфенилхлоридом для получения оксатиазолона 2. На следующей стадии промежуточный оксатиазолин 2 подвергается взаимодействию с подходящим фуран- или тиофеннитрилом в толуоле в условиях микроволнового облучения с получением целевого 3,5-дизамещенного производного 1,2,4тиадиазола 3.
- 17 028392
Схема б.Схема синтеза соединений формулы УТа и УТЬ
В частности, соединения формул У11а и У11Ь согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 7. Подходящий фуран- или тиофенкарбоксамид 1 подвергается взаимодействию с хлоркарбонилсульфенилхлоридом с получением промежуточного оксатиазолона. Затем оксатиазолиновый промежуточный продукт 2 подвергается взаимодействию с подходящим бензонитрилом в толуоле в условиях микроволнового облучения с получением целевого 3,5-дизамещенного производного 1,2,4-тиадиазола 4.
Схема 7: Схема синтеза соединений формул У11а и УТТЬ.
С1СО5С1
Пример получения соединения формулы УТа: (2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол:
Смесь 2,4-дихлорбензамида (25 г, 131,5 ммоль) и хлоркарбонилсульфенилхлорида (19 г, 14 5 ммоль) в толуоле (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч (образование газообразной НС1 контролируют с помощью рН-бумаги). После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, получая целевое оксатиазолоновое соединение в виде твердого, не совсем белого вещества (32,4 г, 99%), которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки. В ампуле объемом 20 мл смесь оксатиазолона 8а (2 г, 8 ммоль) и 2-фуронитрила (10 г, 107 ммоль) нагревают в микроволновой печи при 190°С в течение 20 мин. Реакцию проводят 10 раз и объединенную смесь отгоняют (КидеггоЬг) при 100°С/20 мбар для удаления избытка 2-фуронитрила (выделенный 2-фуронитрил используют снова). Смесь дополнительно отгоняют при 150°С/10 мбар для удаления побочного нитрила 10 (твердого вещество желтого цвета, 6,5 г, 47%). Остаток после отгонки (приблизительно 10 г) переносят в дихлорметан (50 мл), фильтруют и фильтрат концентрируют, получая твердое вещество коричневого цвета (8 г). Перекристаллизация с растворением в теплом МеОН (50 мл) и добавлением воды (10 мл) приводит к получению чистого (2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола в виде твердого вещества коричневого цвета (4,7 г, 20% выход).
Химическая формула: С12Н6С12Н2О§; М.м.: 297,16; ВЭЖХ-ЭСМС: ΐκ = 6,5; т/ζ: 296,96; 298,95 (М+1); ВЭЖХ чистота >99% (221 нм), >99% (263 нм), >99,0 % (306 нм);
‘Н-ЯМР (300 МГц, (1)(1:): 7,90 (дд, 1=8,4, 1Н), 7,57-7,58 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,4, 1,8) 7,48 (д, 1=1,8, 1Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 6,55-6,59 (м, 1Н).
Пример получения соединения формулы У1а. 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4тиадиазол.
Смесь 4-хлор-2-метилбензойной кислоты (50 г, 0,29 моль), дихлорметана (200 мл) и 0,5 мл ДМФА при перемешивании магнитной мешалкой охлаждают на ледяной бане. Охлажденную смесь соединяют с ловушкой абсорбции газа. К смеси по каплям в течение 1 ч добавляют оксалилхлорид (44,5 г, 0,35 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, в процессе чего все твердое вещество растворяется. Раствор концентрируют в вакууме и отгоняют с дихлорметаном для удаления избытка оксалилхлорида. Остаток переносят в ТГФ (200 мл) и перемешивают механической мешалкой с охлаждением на бане с ледяной водой. К смеси в течение 15 мин добавляют водный 25% раствор аммиака (100 мл), что приводит к образованию осадка. ТГФ удаляют на роторном испарителе и добавляют воду (100 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт собирают фильтрацией и сушат в вакууме, получая 2-метил-4-хлорбензамид (43,7 г, выход 89%), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь 2-метил-4-хлорбензамида (31,35 г, 185 ммоль), толуола (400 мл) и хлоркарбонилсульфенилхлорида (25 г, 190 ммоль) при механическом перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (40 г, 95%). Н-ЯМР показывает, что данная смесь состоит из целевого оксатиазолонового соединения, нитрильного побочного продукта и исходного амида в соотношении 85:10:5. Полученную смесь используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Сырое производное оксатиазолона (2,0 г, 8,8 ммоль) и 2-фуронитрил (16 г, 170 ммоль) смешивают и нагревают в течение 20 мин при 190°С в микроволновой печи. Десять порций объединяют и смесь отго- 18 028392 няют (Киде1гоЬг) при 100°С/30 мбар для удаления избытка 2-фуронитрила (который снова используют в следующих реакциях в микроволновой печи). Остаток дополнительно перегоняют при 150°С/20 мбар для удаления нитрильного побочного продукта. Остаток 5,5 г объединяют с остатком других десяти реакций в микроволновой печи (4,5 г) и очищают колоночной хроматографией. Полученные 4,5 г (85% чистоты ВЭЖХ) перекристаллизовывают из МеОН (50 мл), получая чистый 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2ил)-1,2,4-тиадиазол в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (3,6 г, выход 7,5%).
Химическая формула: ΥΗ9ΟΝ2Οδ; М.м.: 278,7; ВЭЖХ-ЭСМС: Ц = 6,36 мин. и т/ζ 277,0 (М+1); ВЭЖХ чистота: >95% (220 нм) 95% (270 нм).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): 8,06, (дд, 1=7,8, 1Н), 7,62-7,63 (м, 1Н), 7,22-7,31 (м, 3Н), 6,61-6,63 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Н).
Пример получения соединения формулы У1а: 3-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол.
Смесь 4-хлорбензамида (20,23 г, 130 ммоль), толуола (150 мл) и хлоркарбонилсульфенилхлорида (19 г, 145 ммоль) при механическом перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, получая твердую пену желтого цвета (27,65 г, 100%). Н-ЯМР показывает, что продукт представляет собой почти чистое оксатиазолоновое соединение, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Оксатиазолоновое производное (1,71 г, 8 ммоль) и 2-фуронитрил (15 г, 160 ммоль) смешивают и нагревают в течение 20 мин при 190°С в микроволновой печи. Десять порций объединяют и полученную массу перегоняют (Киде1гоЬг) при 100°С/30 мбар для удаления избытка 2-фуронитрила (который снова используют в следующих реакциях в микроволновой печи). Остаток дополнительно перегоняют при 150°С/20 мбар для удаления нитрильного побочного продукта. Остаток (5 г) перекристаллизовывают из МеОН, получая 3,5 г твердого продукта. Продукт объединяют с остатком других 5 реакций в микроволновой печи (2,6 г) и очищают колоночной хроматографией. Полученный продукт (4,4 г, 90% чистота ВЭЖХ) перекристаллизовывают из смеси гептан/ЕЮАс (7/1, 50 мл), получая чистый 3-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4тиадиазол в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (3,35 г, выход 10%).
Химическая формула: С12Н7СШ2О8; молекулярная масса: 262,71; ВЭЖХ-ЭСМС: = 6,06 мин.; т/ζ: 263,00, 264,99 (М+1).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОСЕ) : 8,24-8,33 (м, 2Н), 7,63-7,65 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 6,62-64 (м, 1Н).
Пример получения соединения формулы УПа: 5-(2-хлор-4-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4тиадиазол:
Смесь 2-фуроиламида (полученного из 2-фуроилхлорида и водного гидроксида аммония, 1,13 г, 10 ммоль) и хлоркарбонилсульфенилхлорида (2,0 г, 15 моль) в толуоле (20 мл) при перемешивании магнитной мешалкой кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют, получая 1,7 г целевого оксатиазолона в виде твердого вещества желтого цвета (почти с количественным выходом), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь оксатиазолонового соединения (170 мг, 1 ммоль) и 4-хлор-2-метилбензонитрила (3,03 г, 20 ммоль) нагревают в микроволновой печи при 190°С в течение 20 мин. Реакцию повторяют и полученные смеси объединяют. Избыток нитрильного побочного продукта (фуронитрил) удаляют в вакууме (120°С, 0,3 мбар). Полученный твердый продукт коричневого цвета (100 мг) переносят в теплый МеОН (10 мл) и декантируют от нерастворимого материала (предположительно серы). МеОН раствор оставляют при комнатной температуры на ночь. Выпавший твердый осадок собирают и сушат, получая 5-(2-хлор-4метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол в виде твердого вещества коричневого цвета (40 мг, 7%). ЯМР подтверждает структуру.
Химическая формула: С13Н9СШ2О8; М.м.: 278,7; ВЭЖХ-ЭСМС: = 6,36 мин. и т/ζ 277,01 (М+1); ВЭЖХ чистота: 93,5 (216 нм), 91% (324 нм);
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): 7,87 (дд, 1=8,1, 1Н), 7,51-7,60 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 6,50-6,56 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н).

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу (VI), формулу (VII), или его соль
    - 19 028392 где
    А представляет собой необязательно замещенный фенил, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из ОСР3, галогена, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси; и
    С представляет собой тиенил или фуранил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями СН3.
  2. 2. Соединение по п.1, где С представляет собой необязательно замещенный тиенил.
  3. 3. Соединение по п.1, где С представляет собой необязательно замещенный фуранил.
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее формулу УЛ, или его соль где
    Κ1 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, Р, С1, Вг и СР3; К2 и К4 представляют собой водород;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСН3 и ОСР3;
    К7 выбран из группы, состоящей из водорода и СН3;
    К8 и К9 представляют собой водород и
    Е представляет собой О или 8.
  5. 5. Соединение по п.1, имеющее формулу УЛ, или его соль где
    Κ1 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и СН3; К2 и К4 представляют собой водород;
    К3 представляет собой С1;
    К8 представляет собой водород;
    К6 и К9 представляют собой водород и Е представляет собой О.
  6. 6. Соединение по п.1, имеющее формулу УПа, или его соль где
    Κ1 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1; К2 и К4 представляют собой водород;
    К3 представляет собой СН3;
    К7 и К8 представляют собой водород;
    - 20 028392
    К9 представляет собой водород и
    Е представляет собой О.
  7. 7. Соединение по п.1, имеющее формулу УПЪ, или его соль где
    К1 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1;
    К2 и К4 представляют собой водород;
    К3 представляет собой СН3;
    К8 представляет собой водород;
    К6 и К9 представляют собой водород и
    Е представляет собой О.
  8. 8. Соединение по п.4, где Е представляет собой О.
  9. 9. Соединение по п.4, где Е представляет собой δ.
  10. 10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    3 -(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола;
    3 -(2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола;
    3 -(4-бром-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола;
    3 -(4-бром-2-хлорфенил)-5 -(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола;
    3 -(4-хлорфенил)-5 -(тиен-2-ил)-1,2,4-тиадиазола;
    3 -(4-хлорфенил)-5 -(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола;
    3 -(4-хлор-2-фторфенил)-5 -(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола и
    5 -(2-хлор-4-метилфенил)-3 -(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола.
  11. 11. Способ контроля растительных паразитарных нематод, включающий введение в растение, семя или почву композиции, включающей эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.
  12. 12. Способ по п.11, где композиция включает поверхностно-активное вещество.
  13. 13. Способ по п.11 или 12, где композиция включает один или несколько инсектицидов, фунгицидов, гербицидов или других пестицидов.
  14. 14. Способ по любому из пп.11-13, где композиция включает сорастворитель.
  15. 15. Способ по п.13, где инсектицид, фунгицид, гербицид или пестицид выбраны из группы, состоящей из авермектина, ивермектина, милбемицина, имидаклоприда, алдикарба, оксамила, фенамифоса, фостиазата, метам-натрия, этридиазола, пентахлорнитробензола (ПХНБ), флутоланила, металаксила, мефоноксама, фосетил-алюминия, силтиофама, флудиоксонила, миклобутанила, азоксистробина, хлороталонила, пропиконазола, тебуконазола, пираклостробина, трифлоксисульфурона, глифосата и галосульфурона.
  16. 16. Способ по любому из пп.11-15, где растительные паразитарные нематоды выбирают из Рга1у1епсЬи§ §рр, Не1его1ега §рр, О1оЪо1ега §рр, Ме1оМо§упе §рр, Ко1у1епсЬи1и§ §рр, Нор1о1а1ши§ §рр, Ве1опо1а1ши§ 8рр, 1.опдк1оги5 §рр, Рага1псЬо1оги§ 8рр, Е)Иу1епсНи> §рр, Х1р1ппета §рр, НеПсо1у1епсЬи§ 8рр, Ка1орЬо1и§ 8рр, НпъсЬтапшеИа 8рр, Ту1епсЬогЬупсЬи§ 8рр и ТпсЕо1оги§ 8рр.
  17. 17. Способ по любому из пп. 11-16, где композицию наносят на семена.
  18. 18. Семя, имеющее покрытие, содержащее соединение по любому из пп.1-10.
EA201300162A 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод EA028392B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95544807P 2007-08-13 2007-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300162A1 EA201300162A1 (ru) 2013-06-28
EA028392B1 true EA028392B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=40261463

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300162A EA028392B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод
EA201070279A EA018784B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод
EA201791541A EA034172B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Способы (варианты) контроля нематод
EA201992262A EA201992262A1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070279A EA018784B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод
EA201791541A EA034172B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Способы (варианты) контроля нематод
EA201992262A EA201992262A1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод

Country Status (26)

Country Link
US (8) US8435999B2 (ru)
EP (5) EP2786993B1 (ru)
JP (4) JP5762743B2 (ru)
KR (5) KR101664818B1 (ru)
CN (4) CN101820761B (ru)
AP (1) AP2942A (ru)
AR (4) AR068193A1 (ru)
AU (1) AU2008286879B2 (ru)
BR (4) BR122018001845B1 (ru)
CA (4) CA2952986C (ru)
CL (4) CL2008002382A1 (ru)
CO (1) CO6260017A2 (ru)
CR (1) CR11311A (ru)
EA (4) EA028392B1 (ru)
EC (1) ECSP109956A (ru)
ES (5) ES2656163T3 (ru)
GT (1) GT201000029A (ru)
HK (1) HK1143930A1 (ru)
HU (5) HUE035249T2 (ru)
IL (5) IL203665A (ru)
MX (2) MX346384B (ru)
PH (3) PH12017502033A1 (ru)
PL (5) PL2786992T3 (ru)
TW (5) TWI546016B (ru)
WO (1) WO2009023721A1 (ru)
ZA (1) ZA201001063B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122018001845B1 (pt) 2007-08-13 2019-11-26 Monsanto Technology Llc compostos para controlar nematódeos, composições compreendendo os mesmos e método de controle de nematódeos
PL2396321T3 (pl) 2009-02-10 2015-10-30 Monsanto Technology Llc Kompozycje i sposoby zwalczania nicieni
WO2011100424A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Bayer Croscience Lp Methods for reducing nematode damage to plants
EP2611786B1 (en) 2010-09-02 2019-06-12 Monsanto Technology LLC New compositions and methods for controlling nematode pests
UA114915C2 (uk) 2012-07-02 2017-08-28 Монсанто Текнолоджи Ллс Спосіб одержання 3,5-дизаміщених 1,2,4-оксадіазолів (варіанти)
UA118254C2 (uk) * 2012-12-04 2018-12-26 Монсанто Текнолоджи Ллс Нематоцидні водні композиції концентрату суспензії
EA029853B1 (ru) * 2013-02-15 2018-05-31 Монсанто Текнолоджи Ллс 3,5-дизамещенные-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолы для борьбы с нематодными вредителями
US9051309B2 (en) 2013-03-15 2015-06-09 Monsanto Technology Llc 3,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ones and compositions and methods for controlling nematode pests
BR112015021452A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Monsanto Technology Llc azóis n-,c-dissubstituídos para controlar pragas de nematódeos
JP2016522173A (ja) 2013-04-19 2016-07-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 有害動物を駆除するためのｎ−置換アシル−イミノ−ピリジン化合物および誘導体
WO2014201326A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Monsanto Technology Llc Acetyl-coa carboxylase modulators
WO2014201327A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Monsanto Technology Llc Acetyl-coa carboxylase modulators
EA201600326A1 (ru) 2013-10-18 2016-10-31 Басф Агрокемикэл Продактс Б.В. Применение пестицидного активного производного карбоксамида в способах применения и обработки семян и почвы
CN115039694A (zh) 2014-05-20 2022-09-13 孟山都技术公司 用于改进植物对大豆孢囊线虫的抗性的方法及其组合物
CA2970944A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for improving agronomic characteristics of plants
AU2016218096B2 (en) 2015-02-11 2020-02-20 Basf Se Pesticidal mixture comprising a pyrazole compound, an insecticide and a fungicide
BR112017020718A2 (pt) * 2015-03-31 2018-06-26 Monsanto Technology Llc processos para a preparação de cloreto de 2-tiofenocarbonila
US11234436B2 (en) 2015-04-17 2022-02-01 Basf Agrochemical Products B.V. Method for controlling non-crop pests
KR20180086191A (ko) 2015-11-25 2018-07-30 길리어드 아폴로, 엘엘씨 2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체를 함유하는 살진균 조성물
AR107086A1 (es) * 2015-12-18 2018-03-21 Monsanto Technology Llc Composiciones y métodos para reducir nematodos
CA3012593C (en) * 2016-02-01 2023-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Pest control composition comprising carboxamide and method of use
BR112018069255A2 (pt) 2016-03-24 2019-01-22 Monsanto Technology Llc processos para a preparação de ácidos heteroaril carboxílicos
CN109068655B (zh) * 2016-04-11 2022-05-03 巴斯夫欧洲公司 tioxazafen的农药活性混合物
CN106172444A (zh) * 2016-07-05 2016-12-07 广东中迅农科股份有限公司 含有阿维菌素b2的农药组合物
CN106349232A (zh) * 2016-08-31 2017-01-25 河北艾林国际贸易有限公司 一种噁二唑化合物及其制备方法和应用
EP3522709A1 (en) 2016-10-10 2019-08-14 Basf Se Pesticidal mixture
CN106424131B (zh) * 2016-11-24 2019-12-20 南昌工程学院 一种石油污染土壤的修复方法
WO2018137128A1 (zh) * 2017-01-24 2018-08-02 郭庆春 预防和/或治疗姜瘟的组合物、方法和噁二唑类化合物用于预防和/或治疗姜瘟的用途
CN106942241A (zh) * 2017-03-28 2017-07-14 佛山市普尔玛农化有限公司 一种含tioxazafen和咯菌腈的杀线虫剂组合物
CN107183048A (zh) * 2017-06-01 2017-09-22 华北制药集团爱诺有限公司 一种含有毒死蜱和Tioxazafen的杀线虫组合物
CN109006840B (zh) * 2017-06-10 2020-12-08 河北兰升生物科技有限公司 含噁二唑类化合物的真菌防治组合物、用该化合物防治真菌的方法和其用于防治真菌的用途
CN107410340A (zh) * 2017-06-30 2017-12-01 深圳千色龙种子健康科技与服务有限公司 一种含有丙硫克百威的农药组合物及其应用
CN107318869A (zh) * 2017-06-30 2017-11-07 深圳千色龙种子健康科技与服务有限公司 一种含有丁硫克百威的杀线虫组合物及其应用
WO2019068811A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Bayer Aktiengesellschaft COMPOSITIONS COMPRISING FLUOPYRAM AND TIOXAZAFENE
CR20200217A (es) * 2017-11-21 2020-08-28 Monsanto Technology Llc COMPOSICIONES AGROQUíMICAS
KR102636253B1 (ko) * 2018-05-07 2024-02-14 어드밴스드 웨팅 테크놀로지스 피티와이 엘티디 개선된 습윤성 조성물
CN109336879B (zh) * 2018-11-07 2021-08-17 青岛科技大学 一种3-吡啶基-1,2,4-噁二唑类化合物及其应用
AU2019381615B2 (en) * 2018-11-12 2022-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Method of controlling nematodes
CN111657293A (zh) * 2019-03-09 2020-09-15 河北兰升生物科技有限公司 噁二唑类化合物用于防治韭蛆的用途、韭蛆防治方法和组合物
EP3818829A3 (en) 2019-10-16 2021-07-21 Monsanto Technology LLC Granular nematicide compositions
CN111296417B (zh) * 2020-04-01 2021-04-20 广东省农业科学院植物保护研究所 一种星·甲维悬浮剂及其制备方法与应用
CN115399332B (zh) * 2022-08-31 2024-01-26 河北科技大学 噁线酚包合物、其制备方法和含有该包合物的组合物
CN116082324A (zh) * 2022-12-13 2023-05-09 浙江工业大学 含杂环的1,2,4-噁二唑化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633271A (en) * 1992-05-26 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxazolines and thiazolines
US5912243A (en) * 1994-03-10 1999-06-15 Zeneca Limited (4,4-difluorobut-3-enylthio)-substituted heterocyclic or carbocyclic ring compounds having pesticidal activity
US20020013326A1 (en) * 1997-06-16 2002-01-31 Jorg Tiebes 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridines and 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3063041A (en) 1958-08-19 1962-11-06 Ibm High speed reaction drum
US3211742A (en) * 1962-04-17 1965-10-12 Union Carbide Corp Process for preparing oxadiazoles
US3227725A (en) * 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
US3218331A (en) * 1962-04-17 1965-11-16 Union Carbide Corp Preparation of substituted oxadiazoles
NL291628A (ru) * 1962-04-17
US3264318A (en) * 1964-04-29 1966-08-02 Union Carbide Corp Process for the production of substituted oxadiazoles
US3509153A (en) * 1967-03-24 1970-04-28 Miles Lab 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles
JPS4727025Y1 (ru) 1967-07-20 1972-08-18
GB1051322A (ru) * 1967-08-09
BE757577A (fr) 1969-10-18 1971-04-15 Fisons Ltd Nouveaux diazoles blocides et regulateurs de la croissance des plantes
US3853893A (en) * 1973-04-02 1974-12-10 Squibb & Sons Inc Anthelmintic 5-(pyridyl)-3-(isothiocyanophenyl) oxadiazoles
EP0036711B1 (en) * 1980-03-22 1985-12-04 Fbc Limited Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use
US4465017A (en) 1983-03-09 1984-08-14 Simmons John J Seed coating machine
US4908357A (en) 1986-04-30 1990-03-13 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
AU7301587A (en) * 1986-04-30 1987-11-24 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
US4791124A (en) 1986-04-30 1988-12-13 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
DE3616010A1 (de) 1986-05-13 1987-11-19 Bayer Ag Verfahren zum beizen und/oder inkrustieren von saatgutkoernern
DK570987A (da) 1986-12-01 1988-06-02 Hoffmann La Roche Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser
EP0276432A3 (de) 1986-12-12 1988-10-26 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
DE3884031D1 (de) * 1987-04-03 1993-10-21 Ciba Geigy 2-Mercapto-5-pyridyl-1,3,4-oxadiazole und -1,3,4-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als nematizide Mittel.
FR2618041B1 (fr) 1987-07-16 1991-06-21 Ceres Ets Dispositif pour le traitement des semences
US5110986A (en) 1988-04-26 1992-05-05 Rohm And Haas Company Synthesis of n-t-alkyl-1,2-diacylhydrazines
JPH0646887B2 (ja) 1988-11-08 1994-06-22 矢崎総業株式会社 種子のゲル被覆装置
DD295522A5 (de) 1989-07-26 1991-11-07 �����@������������������k�� 5-Alkyl-1,3,4-Thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
CA2073981C (en) 1990-11-30 2002-01-08 Shiro Kondo 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof
DE69132944T2 (de) 1990-11-30 2002-11-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Azolederivate als Inhibitor von Superoxide-Radikalen
FR2672050A1 (fr) 1991-01-30 1992-07-31 Atochem Diaryl-2,5 oxadiazoles-1,3,4 hydroxyester, hydroxyacide et acetoxyacide, leur procede de synthese.
WO1992013451A1 (en) 1991-02-11 1992-08-20 Schering Agrochemicals Limited Imidazole pesticides
FI93687C (fi) 1992-07-29 1995-05-26 Novasso Oy Menetelmä siementen päällystämiseksi
BR9306899A (pt) 1992-08-14 1998-12-08 Korea Res Inst Chem Tech Processo e composto de derivados de quinoliniloxadiazola composição herbicida e método para usar derivados de quinoliniloxadiazola
US5342851A (en) * 1992-10-07 1994-08-30 Mcneil-Ppc, Inc. Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4314037A1 (de) * 1993-04-29 1994-11-03 Bayer Ag Nematizide Mittel auf Basis von 2-Dichlormethyl-1,3,4-oxadiazolen
DE4401108A1 (de) 1994-01-17 1995-07-20 Bayer Ag 1,2,4-Oxadiazol-Derivate
WO1996011210A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
KR19990028230A (ko) * 1995-06-20 1999-04-15 미리암 디. 메코너헤이 살절지동물성 및 살진균성 시클릭 아미드
DE19541261A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Fluorpropenylheterocyclen
WO1998008830A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
AUPO381496A0 (en) 1996-11-25 1996-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP2001506257A (ja) 1996-12-17 2001-05-15 藤沢薬品工業株式会社 Ｍｍｐまたはｔｎｆ阻害剤としてのピペラジン化合物
JP3185133B2 (ja) 1997-02-13 2001-07-09 タキイ種苗株式会社 造粒コーティング種子およびその製造方法
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
DE19858193A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Trifluormethyl-3-oxadiazolylpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6048714A (en) 1997-06-24 2000-04-11 Abr, Llc Composition having nematicidal activity
US5891246A (en) 1997-08-15 1999-04-06 Gustafson, Inc. Seed coating apparatus
KR100396737B1 (ko) 1998-02-09 2003-09-13 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 신규 화합물
EP1092711A4 (en) 1998-07-01 2002-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd RETINOID ASSOCIATED RECEPTOR REGULATORS
US6310049B1 (en) 1998-08-11 2001-10-30 Nihon Bayer Agrochem K.K. Nematicidal pyrazoles
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
DE19904406A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Substituierte Pyrazolcarbonsäuren
FR2790642A1 (fr) 1999-03-08 2000-09-15 Aventis Cropscience Sa Nouvelles compositions pesticides et/ou regulatrices de croissance
DE19923317A1 (de) 1999-05-21 2000-11-23 Bayer Ag Verwendung von substituierten Zinn-tetrazolen zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen und als Herbizide, neue Zinn-tetrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE19943551A1 (de) * 1999-09-11 2001-03-15 Clariant Gmbh Schwerlösliches Alkalisilikat
US20010049373A1 (en) * 2000-01-28 2001-12-06 Chalquest Richard R. Materials and methods for killing nematodes and nematode eggs
JP2001233767A (ja) * 2000-02-25 2001-08-28 Shionogi & Co Ltd アポａｉ発現亢進剤
WO2003018008A1 (fr) 2000-02-25 2003-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Agent d'accélération de l'expression de apo ai
FI114202B (fi) * 2000-03-07 2004-09-15 Polar Electro Oy Menetelmä ja laitteisto ihmiseen liittyvän mittauksen suorittamiseksi
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
JP2001316378A (ja) 2000-04-28 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd ベンズアミド誘導体およびその用途
AU2001256765A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Nippon Soda Co., Ltd. Phenyloxazole compounds and fungicides for agricultural and horticultural use
DE10039477A1 (de) 2000-08-08 2002-02-21 Aventis Cropscience Gmbh Heterocyclylalkylazol-Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2002114783A (ja) * 2000-10-10 2002-04-16 Sumitomo Chem Co Ltd オキサジアゾール化合物およびその用途
JP4160295B2 (ja) 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
JP2004531499A (ja) * 2001-03-23 2004-10-14 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体用リガンドとしてのイミダゾ−ピリミジン誘導体
JP2002308860A (ja) 2001-04-06 2002-10-23 Chisso Corp チアジアゾール環含有化合物、それを含む液晶組成物およびそれを用いた液晶表示素子
US7041685B2 (en) * 2001-06-08 2006-05-09 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
JP2003081832A (ja) 2001-06-26 2003-03-19 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
WO2003027096A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors
JP2005162612A (ja) 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
US20040127492A1 (en) * 2002-02-19 2004-07-01 Pharmacia Corporation Cyclic pyrazoles for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
PL375256A1 (en) 2002-08-09 2005-11-28 Astra Zeneca Ab 1,2,4-oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2495179A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
MXPA05004824A (es) 2002-11-08 2005-07-22 Sumitomo Chemical Co Compuestos de 1,2,4-tiadiazol y su uso de los mismos.
WO2004058253A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Cytovia, Inc. 3,5-disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
JP4516430B2 (ja) 2002-12-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １−（アミノ）インダン並びに（１，２−ジヒドロ−３−アミノ）−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール
AU2004200420A1 (en) 2003-03-11 2004-09-30 Astellas Pharma Inc. Inhibitor of cyclooxygenase
PL3632902T3 (pl) * 2003-04-11 2021-12-20 Ptc Therapeutics, Inc. Związek kwasu 1,2,4-oksadiazolobenzoesowego i jego zastosowanie do supresji mutacji nonsensownych i leczenia choroby
US20050004005A1 (en) * 2003-04-18 2005-01-06 Shailaja Kasibhatla Methods of treating diseases responsive to Induction of Apoptosis
US20050075375A1 (en) * 2003-05-14 2005-04-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus
JP2006526586A (ja) 2003-06-02 2006-11-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ベンズアミドニトリル誘導体
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
CA2529662A1 (en) 2003-07-21 2005-02-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Aryl dicarboxamides
JP2005089383A (ja) * 2003-09-18 2005-04-07 Bayer Cropscience Ag 新規チアジアゾール含有ジフルオロアルケン類及び有害生物防除剤としての利用
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4451849B2 (ja) 2003-11-28 2010-04-14 日本曹達株式会社 アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
AU2005203972B2 (en) 2004-01-08 2010-11-18 Medivir Ab Cysteine protease inhibitors
AR049326A1 (es) 2004-03-16 2006-07-19 Syngenta Participations Ag Composiciones pesticidas con tensioactivos para tratamiento de semillas
AU2005324492B2 (en) 2004-04-23 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
RU2346996C2 (ru) 2004-06-29 2009-02-20 ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи Усовершенствованное выщелачивание основных металлов
JP2006107615A (ja) 2004-10-05 2006-04-20 Olympus Corp 光学ヘッド
US9919979B2 (en) 2005-01-21 2018-03-20 Bayer Cropscience Lp Fertilizer-compatible composition
NZ560411A (en) 2005-02-24 2009-06-26 Syngenta Participations Ag Method of improving nematode tolerant or resistant plant growth
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
KR20080000622A (ko) * 2005-04-26 2008-01-02 뉴로서치 에이/에스 신규한 옥사디아졸 유도체 및 이의 의학적 용도
BRPI0611707A2 (pt) 2005-06-29 2012-04-24 Compumedics Ltd conjunto de sensor com ponte condutiva
WO2007043400A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
NZ592527A (en) 2005-11-23 2013-01-25 Makhteshim Chem Works Ltd Process for preparing crystalline form 1 of fluazinam
EP1790229A1 (de) 2005-11-25 2007-05-30 Bayer CropScience AG Wässrige Suspensionskonzentrate aus Oxadiazolherbiziden
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200811157A (en) 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
JP5339055B2 (ja) 2006-06-13 2013-11-13 日産化学工業株式会社 水性懸濁状農薬組成物
US20080015193A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-17 Mendoza Jose S Certain azoles exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, compositions, and uses thereof
TW200801513A (en) 2006-06-29 2008-01-01 Fermiscan Australia Pty Ltd Improved process
US20080091521A1 (en) 2006-10-17 2008-04-17 Yahoo! Inc. Supplemental display matching using syndication information
WO2008049864A1 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Neurosearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
US20090012031A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
BR122018001845B1 (pt) 2007-08-13 2019-11-26 Monsanto Technology Llc compostos para controlar nematódeos, composições compreendendo os mesmos e método de controle de nematódeos
US20090170842A1 (en) * 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
ATE521605T1 (de) 2007-11-20 2011-09-15 Sumitomo Chemical Co Pyridinverbindung, schädlingsbekämpfungsmittel und verfahren zur bekämpfung von schädlingen
CN101990433B (zh) 2008-02-07 2014-11-05 马萨诸塞眼科耳科诊所 提高Atoh1表达的化合物
CN102316725B (zh) 2008-12-18 2014-08-13 巴斯夫欧洲公司 包含农药颗粒和溶解的糖的水分散体
PL2396321T3 (pl) 2009-02-10 2015-10-30 Monsanto Technology Llc Kompozycje i sposoby zwalczania nicieni
WO2011000020A1 (en) 2009-06-12 2011-01-06 Sbc Research Pty Ltd Enhanced method of detection
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
TW201120016A (en) 2009-12-08 2011-06-16 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
EP2611786B1 (en) 2010-09-02 2019-06-12 Monsanto Technology LLC New compositions and methods for controlling nematode pests
EP2630142A1 (de) 2010-10-22 2013-08-28 Bayer Intellectual Property GmbH Neue substituierte picolinsäuren, deren salze und säurederivate sowie ihre verwendung als herbizide
UA114915C2 (uk) 2012-07-02 2017-08-28 Монсанто Текнолоджи Ллс Спосіб одержання 3,5-дизаміщених 1,2,4-оксадіазолів (варіанти)
UA118254C2 (uk) 2012-12-04 2018-12-26 Монсанто Текнолоджи Ллс Нематоцидні водні композиції концентрату суспензії
US9051309B2 (en) 2013-03-15 2015-06-09 Monsanto Technology Llc 3,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ones and compositions and methods for controlling nematode pests

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633271A (en) * 1992-05-26 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxazolines and thiazolines
US5912243A (en) * 1994-03-10 1999-06-15 Zeneca Limited (4,4-difluorobut-3-enylthio)-substituted heterocyclic or carbocyclic ring compounds having pesticidal activity
US20020013326A1 (en) * 1997-06-16 2002-01-31 Jorg Tiebes 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridines and 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2542849T3 (es) 2015-08-12
CA3081731A1 (en) 2009-02-19
US8435999B2 (en) 2013-05-07
EP2947080A1 (en) 2015-11-25
CN104059058B (zh) 2018-07-20
IL229652A (en) 2016-04-21
CA2699980C (en) 2015-06-02
CA2952986A1 (en) 2016-12-23
US10112930B2 (en) 2018-10-30
CN101820761B (zh) 2013-09-04
AU2008286879A1 (en) 2009-02-19
JP2010536774A (ja) 2010-12-02
IL229650A (en) 2016-10-31
EA201791541A3 (ru) 2018-05-31
KR101597665B1 (ko) 2016-02-24
PH12017502033A1 (en) 2018-11-05
CL2017001806A1 (es) 2018-02-16
CA2699980A1 (en) 2009-02-19
IL229652A0 (en) 2014-01-30
PL2786993T3 (pl) 2018-04-30
MX2010001659A (es) 2010-03-11
JP2016145195A (ja) 2016-08-12
AP2942A (en) 2014-07-31
HUE036519T2 (hu) 2018-07-30
HK1143930A1 (en) 2011-01-21
TW201509304A (zh) 2015-03-16
GT201000029A (es) 2012-03-26
EP2786994B1 (en) 2017-11-22
CL2014001763A1 (es) 2014-10-24
MX341331B (es) 2016-08-16
ES2656100T3 (es) 2018-02-23
EP2786994A1 (en) 2014-10-08
CO6260017A2 (es) 2011-03-22
KR20150092350A (ko) 2015-08-12
JP6137652B2 (ja) 2017-05-31
TWI546016B (zh) 2016-08-21
ZA201001063B (en) 2010-11-24
MX346384B (es) 2017-03-16
PL2786994T3 (pl) 2018-04-30
EA201992262A1 (ru) 2020-04-30
WO2009023721A1 (en) 2009-02-19
EA034172B1 (ru) 2020-01-14
KR20100069650A (ko) 2010-06-24
ECSP109956A (es) 2010-06-29
PH12018501547A1 (en) 2019-10-07
IL203665A (en) 2013-12-31
US20150150258A1 (en) 2015-06-04
BRPI0815407B1 (pt) 2019-04-16
US10827753B2 (en) 2020-11-10
EP2786993A1 (en) 2014-10-08
HUE027022T2 (en) 2016-08-29
TW201700011A (zh) 2017-01-01
IL229651A0 (en) 2014-01-30
AR108259A2 (es) 2018-08-01
US9125410B2 (en) 2015-09-08
CR11311A (es) 2010-04-16
HUE036086T2 (hu) 2018-06-28
TWI580356B (zh) 2017-05-01
TW201540186A (zh) 2015-11-01
CN101820761A (zh) 2010-09-01
US20190327967A1 (en) 2019-10-31
ES2655534T3 (es) 2018-02-20
CA2952986C (en) 2020-06-30
CN104054719B (zh) 2016-09-28
KR101664818B1 (ko) 2016-10-11
BR122018001760B1 (pt) 2019-08-13
US9642364B2 (en) 2017-05-09
US20130296166A1 (en) 2013-11-07
US9420788B2 (en) 2016-08-23
HUE035249T2 (en) 2018-05-02
TWI558320B (zh) 2016-11-21
JP6416972B2 (ja) 2018-10-31
EP2947080B1 (en) 2017-10-25
ES2655466T3 (es) 2018-02-20
JP5873883B2 (ja) 2016-03-01
EA018784B1 (ru) 2013-10-30
CL2017001805A1 (es) 2018-02-16
KR101568123B1 (ko) 2015-11-11
KR20160116048A (ko) 2016-10-06
AR108256A2 (es) 2018-08-01
BRPI0815407A2 (pt) 2014-09-30
CN104054719A (zh) 2014-09-24
KR20140146673A (ko) 2014-12-26
IL247905A (en) 2017-12-31
AR068193A1 (es) 2009-11-11
EA201070279A1 (ru) 2011-02-28
PH12018501546A1 (en) 2019-10-07
CL2008002382A1 (es) 2008-10-24
KR101597666B1 (ko) 2016-02-24
CA2884347C (en) 2019-10-15
CA2884347A1 (en) 2009-02-19
TW201630534A (zh) 2016-09-01
TWI479995B (zh) 2015-04-11
PL2947080T3 (pl) 2018-03-30
US20170152247A1 (en) 2017-06-01
KR101728748B1 (ko) 2017-04-20
TW200926985A (en) 2009-07-01
CN108739825A (zh) 2018-11-06
US20090048311A1 (en) 2009-02-19
US20150335020A1 (en) 2015-11-26
US10375958B2 (en) 2019-08-13
JP5762743B2 (ja) 2015-08-12
ES2656163T3 (es) 2018-02-23
AP2010005143A0 (en) 2010-02-28
US20190343120A1 (en) 2019-11-14
US20190021325A1 (en) 2019-01-24
KR20140054436A (ko) 2014-05-08
IL229651A (en) 2014-12-31
HUE037661T2 (hu) 2018-09-28
EP2184989B1 (en) 2015-05-06
EP2786992B1 (en) 2017-10-25
AU2008286879B2 (en) 2013-08-22
EP2184989A1 (en) 2010-05-19
CN104059058A (zh) 2014-09-24
EP2786993B1 (en) 2017-11-15
BR122018001845B1 (pt) 2019-11-26
AR108258A2 (es) 2018-08-01
EP2786992A1 (en) 2014-10-08
EA201300162A1 (ru) 2013-06-28
TWI577285B (zh) 2017-04-11
BR122018001851B1 (pt) 2019-08-20
JP2017165750A (ja) 2017-09-21
EA201791541A2 (ru) 2018-02-28
EP2184989A4 (en) 2011-11-23
IL229650A0 (en) 2014-01-30
JP2014088418A (ja) 2014-05-15
PL2184989T3 (pl) 2015-10-30
PL2786992T3 (pl) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028392B1 (ru) Композиции и способы контроля нематод
JP5826848B2 (ja) 線虫を防除する新規組成物および方法
EA029853B1 (ru) 3,5-дизамещенные-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолы для борьбы с нематодными вредителями
CN107108469A (zh) 用于抗蠕虫治疗的化合物
RU2077201C1 (ru) Производные 1-фенилимидазола, способ борьбы с вредителями сельского хозяйства и композиция для пестицидной обработки
JP4864269B2 (ja) 農薬としての３−チオメチルピラゾール
EA027989B1 (ru) N-,c-дизамещенные азолы для борьбы с нематодными вредителями
CN104910093B (zh) 4‑苯基对位含有醇肟醚结构的噁唑啉类化合物及其制备和在防治虫螨菌草方面的应用
JPS6034542B2 (ja) 新規イソチオシアン酸フエニルエステル類
HRP960167A2 (en) New hydroximic acid derivatives
JP2994760B2 (ja) ヒドラジン誘導体
JPS60130507A (ja) サリノマイシン除草剤
CN104910092B (zh) 4‑苯基对位含有醛肟醚结构的噁唑啉类化合物及其制备和在防治虫螨菌草方面的应用
WO2009014287A1 (en) The composition for killing insects comprising azole compounds as an effective ingredient
JPH0368566A (ja) ５‐置換３‐アリールインオキサゾール‐誘導体、その製法及びこれを含有する有害生物防除剤
CN114920754B (zh) 一类香豆素衍生物及其制备方法和应用
JPS63126810A (ja) 農園芸用殺虫組成物
JPS6054954B2 (ja) ジフエニルエ−テル誘導体，およびジフエニルエ−テル誘導体を含有する除草剤
JP4852697B2 (ja) 自然免疫阻害剤
CA1060459A (en) Ring-substituted n-(2,2-difluoroalkanoyl)-o-phenylenedia-mines
JPS58188804A (ja) 除草剤
JP2019019076A (ja) ナフトキノン誘導体又はその塩及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
JPS6156104A (ja) ジスルフイドを有効成分とする種子殺菌剤
JPS5910341B2 (ja) 農薬および動物薬として有用な化合物ならびにその製法
JPS61186364A (ja) ２−アシルチオピリジン−１−オキシド誘導体および種子消毒剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ KG MD TJ TM RU