EA018784B1 - Композиции и способы контроля нематод - Google Patents

Композиции и способы контроля нематод Download PDF

Info

Publication number
EA018784B1
EA018784B1 EA201070279A EA201070279A EA018784B1 EA 018784 B1 EA018784 B1 EA 018784B1 EA 201070279 A EA201070279 A EA 201070279A EA 201070279 A EA201070279 A EA 201070279A EA 018784 B1 EA018784 B1 EA 018784B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
ocp
furan
compound
oxadiazole
Prior art date
Application number
EA201070279A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070279A1 (ru
Inventor
Дерик Дж. Уилльямс
Мэтт У. Диммик
Уилльям П. мл. Хаакенсон
Эл Видеман
Барри Дж. Шортт
Тим Чизрайт
Майкл Дж. Кроуфорд
Original Assignee
Монсанто Текнолоджи Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Монсанто Текнолоджи Ллс filed Critical Монсанто Текнолоджи Ллс
Publication of EA201070279A1 publication Critical patent/EA201070279A1/ru
Publication of EA018784B1 publication Critical patent/EA018784B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds
    • A01N57/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds
    • A01N57/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds containing aromatic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds
    • A01N57/32—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-nitrogen bonds containing heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении представлены способы контроля растительных паразитарных нематод, включающие введение в растения, семена или почву композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы IV или соединения формулы V.

Description

Нематоды (термин происходит от греческого слова, означающего нить) представляют собой активные, гибкие организмы удлиненной формы, которые живут на влажных поверхностях или в жидких средах, включая тонкие слои воды внутри почвы и влажные ткани внутри других организмов. Несмотря на то что было идентифицировано лишь 20000 видов нематод, установлено, что фактически существует от 40000 до 10 миллионов их видов. В результате эволюции появилось много видов нематод, которые являются благополучно существующими паразитами растений и животных и ответственны за значительные экономические потери в сельском хозяйстве и потери в поголовье крупного рогатого скота, а также за распространенность некоторых болезней и смертность у людей (\У1Ше11еаб (1998), Р1ап1 Ыета1обе Сои1то1. САВ 1п1егпа11опа1, Ыете Уотк).
Нематодные паразиты растений могут заражать все части растений, включая корни, развивающиеся бутоны цветов, листья и стебли. Паразиты растений на основании особенности их питания подразделяются на основные классы мигрирующих эктопаразитов, мигрирующих эндопаразитов и прикрепленных эндопаразитов. Прикрепленные эндопаразиты, которые включают яванские галловые нематоды (Ме1о1бодупе) и цистообразующие нематоды (01оЬобета и Не1етобета), инициируют сайты питания и создают долгосрочные инфекции внутри корней, которые зачастую причиняют значительный ущерб зерновым культурам (^ййейеаб, кирга). Исходя из того что ежегодно потери всех основных зерновых культур составляют в среднем 12%, подсчитано, что затраты на борьбу с паразитарными нематодами в промышленном садоводстве и сельскохозяйственном производстве во всем мире составляют более 78 миллиардов долларов в год. Например, подсчитано, что ежегодно во всем мире нематоды вызывают потери сои приблизительно на 3,2 миллиарда долларов (Вагкег е1 а1. (1994), Р1ап1 апб 8об ЫетаФбек: 8ое1е1а1 1трас1 апб Росик кот И1е РиШте. Тйе Соттйкее оп Ыабопа1 Иеебк апб Ргюпйек ίη Ыета1о1оду. Соорегайуе 81а1е Кекеагсй 8етуюе, ϋδ ОерайтеЩ ок АдпсиНиге апб 8ос1е1у ок №таЮ1ощ818). Некоторые факторы вызывают необходимость безотлагательного осуществления безопасного и эффективного контроля нематод. Постоянный прирост населения, голод и ухудшение качества окружающей среды вызывают более заинтересованное отношение к устойчивому развитию сельского хозяйства, и новые правительственные постановления могут препятствовать использованию или строго ограничивать использование многих доступных сельскохозяйственных противоглистных средств.
Существует очень небольшой перечень химических соединений, доступных для эффективного контроля нематод (Вескег (1999), Адпси11ига1 Кекеатсй Мадахте. 47(3):22-24; патент США № 6048714). Обычно химические нематоциды являются высокотоксичными соединениями, которые, как известно, наносят значительный ущерб окружающей среде, и все более значительно ограничиваются их количества и те области, где они могут применяться. Например, применение почвенного фумиганта метилбромида, который эффективно использовался для снижения заражения нематодами ряда культур специального назначения, ограничивается Монреальским Протоколом ООН как вещества, разрушающего озоновый слой, и постепенно сокращается в США и во всем мире (Сайет (2001), Сайкотша АдпсиИиге, 55(3):2). Ожидается, что производство земляники и других продуктов сельскохозяйственного производства, поступающих на рынок, подвергнется значительному воздействию, если не будет разработана соответствующая замена метилбромиду. Аналогично, применение нематоцидов с широким спектром действия, таких как Те1опе (различные препараты 1,3-дихлорпропена), в значительной степени ограничивается вследствие их токсикологических характеристик (Сайет (2001), Са11котша АдпсиИиге, 55(3):12-18). Пестициды на основе фосфорорганических соединений и карбаматов являются другим важным классом нематоцидов, подвергающихся регуляционному тестированию, и применение некоторых из этих соединений в настоящее время постепенно сокращается (например, фенамифоса, тербуфоса, кадусафоса).
На сегодняшний день был достигнут незначительный успех в изыскании безопасных эффективных замен традиционным токсичным, но эффективным нематоцидам. Последним примером недостаточной эффективности множества более новых соединений, способных заменить фосфорорганические соединения и карбаматы, является исследование альтернатив фенамифосу для контроля растительных паразитарных нематод в бермудской траве. В этих опытах ни одна из экспериментальных обработок не привела к снижению плотностей популяций паразитарных нематод растений или не способствовала равным образом росту воспроизводства дерна при зрительной оценке или росту корней дерновых трав (Сготе (2005), коитпа1 ок Ыеопа1о1оду, 37(4):477-482). Следовательно, существует острая потребность в разработке экологически безопасных, эффективных способов контроля паразитарных нематод растений.
Известно, что некоторые виды растений являются высокорезистентными по отношению к нематодам. Среди них наиболее описанными видами являются бархатцы (Таде1ек крр.), кроталяция (Сто1а1апа крес1аЬ1118), хризантема (СйтукаШйетит крр.), касторовые бобы (Кксшик соттишк), мелия азердарах или мелия индийская (Ахагбйас1а шбюа), некоторые представители семейства Ак1етасеае (семейство Сошрокйае) (Наскпеу & Оюкеткоп (1975), 1. Ыета1о1. 7(1):84-90). В случае Ак1етасеае было показано, что сильная нематоцидная активность корней объясняется действием фотодинамического соединения альфатертиенила. Касторовые бобы запахивают в качестве зеленого органического удобрения до посадки семян культур. Однако значительным недостатком применения касторового растения является то, что его семена содержат токсичные соединения (такие как рицин), которые могут убить человека, домашних
- 1 018784 животных и домашний скот, а также являются высокоаллергенными. Тем не менее, в большинстве случаев активное(ые) соединение(я), проявляющее(ие) нематоцидную активность в отношении нематод растений, не было выявлено, и все еще трудно получить коммерчески успешные препараты из этих резистентных растений или придать резистентность сельскохозяйственным культурам, важным с экономической точки зрения, таким как соя или хлопчатник.
Г енетическая резистентность к некоторым нематодам встречается в некоторых коммерческих культурах (например, в сое), но число таких культур, их желательные агрономические признаки и резистентность ограничены. Кроме того, получение коммерческих видов с резистентностью к нематодам традиционной селекцией растений на основе генетической рекомбинации через половое скрещивание является медленным процессом и зачастую дополнительно затруднено отсутствием подходящей зародышевой плазмы.
Химический способ контроля паразитарных нематод растений остается важным для многих зерновых культур, у которых отсутствует адекватная природная резистентность или резистентность трансгенного происхождения. На отраслевых рынках экономические потери вследствие заражения паразитарными нематодами особенно высоки в производстве земляники, бананов и других высокоценных овощей и фруктов. На огромных посевных площадях важных сельскохозяйственных культур самые значительные повреждения от нематод наблюдаются в сое и хлопке. Однако страдает от значительного заражения паразитирующими нематодами и множество других культур, в том числе картофель, перец, лук, цитрусовые, кофе, сахарный тростник, тепличные декоративные растения и дернообразующие травы полей для гольфа.
Нематоциды, предназначенные для применения в современном сельском хозяйстве, должны обладать высокой эффективностью, широким спектром активности в отношении нематод различных видов, а также не должны быть токсичными по отношению к нецелевым организмам.
Нематодные паразиты позвоночных (например, человека, домашнего скота и домашних животных) включают круглые глисты пищеварительного тракта, анкилостомы, острицы, хлыстовики и филярии. Они могут передаваться различными путями, включая загрязнение воды, проникновение через кожу, укус насекомых или проглатывание загрязненной пищи.
У домашних животных контроль нематод или дегельминтизация имеет большое значение для экономической эффективности работы животноводов и является неотъемлемой частью ветеринарного ухода за любимыми домашними животными. Паразитарные нематоды вызывают смертность животных (например, нематоды собак и кошек, обитающие в сердце или в токе крови) и распространение болезней в результате ингибирования паразитами у инфицированного животного способности поглощать питательные вещества. Недостаток питательных веществ, вызванный паразитами, приводит к заболеванию и ведет к задержке роста у домашнего скота и любимых домашних животных. Например, в стадах крупного рогатого и молочного скота единственное невылеченное заражение коричневым желудочным червем может неизменно снижать способность животного превращать пищу в мышечную массу или молоко.
Потребность в новых противоглистных средствах и вакцинах для контроля паразитарных нематод животных обусловлена двумя факторами. Во-первых, некоторые из более широко распространенных видов паразитарных нематод крупного рогатого скота вырабатывают резистентность к противоглистным лекарственным средствам, доступным в настоящее время, а это означает, что данные лекарственные средства теряют свою эффективность. Развитие такой резистентности не является неожиданным, поскольку доступными являются несколько эффективных противоглистных лекарственных средств, и большинство из них постоянно применяется. Некоторые виды паразитов выработали резистентность к большинству противоглистных лекарственных средств (Сссп15 с1 а1. (1997), Рата5Йо1оду Тойау. 13:149151; Рпсйагй (1994), Уе1еппагу Рата5Йо1оду, 54:259-268). Тот факт, что многие из противоглистных лекарственных средств обладают сходными механизмами действия, усложняет существо дела, поскольку потеря чувствительности паразита к одному лекарственному средству зачастую сопровождается и побочной резистентностью, т.е. резистентностью к другим лекарственным средствам того же класса (8аид51ет & 6й1 (1999), Рата5Йо1оду Тойау, 15(4):141-146). Во-вторых, имеются некоторые проблемы с токсичностью основных соединений, доступных в настоящее время.
Заражения паразитарными нематодными червями приводят к значительной смертности и заболеваемости также у людей, особенно в тропических регионах Африки, Азии и Америки. Всемирной организацией здравоохранения было подсчитано, что инфицированы 2,9 миллиарда людей, и в некоторых регионах 85% населения являются носителями гельминтов. Несмотря на то что смертность является редкой относительно количества инфицированных, заболеваемость значительна и конкурирует с диабетом и раком легких в соответствии с показателем годы жизни, утраченные вследствие нетрудоспособности (й18аЫ1йу ай)и81ей ПГе уеаг - ОЛЬУ).
Примеры паразитарных нематод человека включают кривоголовки, филярии и острицы. Кривоголовки (1,3 миллиарда инфекций) являются основной причиной анемии у миллионов детей, что приводит к задержке роста и ухудшению умственного развития. Филярии проникают в лимфатическую систему, вызывая перманентное распухание и деформирование конечностей (слоновость), и в глаза, вызывая африканскую речную слепоту. Аскариды Л^сагъ 1итЬг1со1йе8, обитающие в толстой кишке, инфицируют
- 2 018784 более 1 миллиарда людей во всем мире и вызывают нарушение питания или обструктивную болезнь кишечника. В развитых странах острицы являются распространенными гельминтами и зачастую передаются через детей в детских дошкольных учреждениях.
Даже при бессимптомных паразитарных инфекциях нематоды все еще могут лишать организм хозяин полезных питательных веществ и повышать способность других организмов производить вторичные инфекции. В некоторых случаях инфекции могут вызывать ослабляющие здоровье заболевания и могут приводить к анемии, диареи, обезвоживанию организма, потере аппетита или смерти.
Несмотря на некоторые успехи при получении доступных лекарственных средств в здравоохранении и почти устранение одной тропической нематоды (ришты), большинство нематодных инфекций остаются неразрешимыми проблемами. Например, лечение акилостомидоза противоглистными лекарственными средствами не обеспечило адекватного контроля в регионах с высокой заболеваемостью, поскольку после лечения происходит быстрое повторное заражение. Фактически, в течение последних 50 лет, в то время как интенсивность зараженности в Соединенных Штатах, Европе и Японии падает, общее число заражений растет вместе с ростом населения мира. Крупномасштабные инициативы региональных правительств, Всемирная Организация Здравоохранения, благотворительные организации и фармацевтические компании в настоящее время предпринимают попытки взять под контроль инфекции нематод доступными на сегодняшний день средствами, включая три программы контроля Опсйосегс1а818 (речная слепота) в Африке и Америке с использованием ивермектина и направленного контроля; Международное общество борьбы с лимфатическим филяриатозом с использованием ΌΕΟ, албендазола и ивермектина; очень успешную Программу уничтожения ришты. До разработки безопасных и эффективных вакцин для профилактики заражения нематодами противогельминтные лекарственные средства будут продолжать использоваться для контроля и лечения нематодных паразитарных инфекций у людей и домашних животных.
В данной области техники были описаны некоторые инсектицидные оксазолы (патент США № 4791124) и триазолы (патент США № 4908357), а также нематоцидные пиразолы (патент США № 6310049). Настоящее изобретение относится к другим новым оксазолам, оксадиазолам и тиадиазолам с неожиданно высокой нематоцидной активностью, сравнимой с эффективностью стандартных коммерческих препаратов. Коммерческий уровень нематоцидной эффективности оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы ранее не проявляли. Важно, что эти соединения проявляют активность широкого спектра в отношении нематод и безопасны для нецелевых организмов.
В патенте США № 4791124 впервые описаны некоторые оксазолы и триазолы, обладающие нематоцидной активностью в отношении Ме1о1бодупе шсодпйа (корневой галловой нематоды) в концентрации 10 част./млн. Однако соединения не были титрованы до более низких доз, и, как можно видеть из таблицы ГО настоящего описания, некоторые аналоги триазола, которые проявили высокую эффективность при 8 м.д., по эффективности не сопоставимы с коммерческими стандартами и не обладают подходящей нематоцидной активностью при 1 м.д.
В патенте США № 6310049 описываются некоторые нематоцидные пиразолы с активностью в отношении яванской галловой нематоды. Было показано, что несколько пиразоловых соединений обладает активностью при 100 м.д. в испытании ίη νίϋΌ и небольшая подгруппа соединений проявляет активность при 50 м.д. в почве в тепличном испытании. Одно соединение заявлено как обладающее активностью при 20 м.д. в теплице и единственное соединение как обладающее активностью при 5 м.д. Непонятно, обладает ли какое-либо из этих соединений эффективностью, сравнимой с коммерческими стандартами, т.е. при 1 м.д. Как можно видеть из табл. ГО в настоящем описании, нематоцидная активность для 3-(фуран-2-ил)-5-фенил-1Н-пиразола представлена при 8 м.д., а не при 1 м.д., в то время как множество оксазолов и оксадиазолов обладают нематоцидной активностью, сравнимой с коммерческими стандартами при 1 м.д.
Некоторые производные оксадиазола, содержащие замещенные фурановые или теофеновые циклы, а не незамещенные фурановые или тиофеновые циклы, описаны как соединения, индуцирующие апоптоз и применимые в качестве химиотерапевтических лекарственных средств при некоторых видах рака (Ζ1ι;·ιη§ е! а1., 2005, 1. Меб. Сйет. 48(16):5215-23). Несмотря на некоторое внешнее химическое сходство, нематоцидные аналоги согласно настоящему изобретению не стимулируют апоптоз в клетках млекопитающих и обладают одинакой эффективностью в отношении нематоды С.е1едап5 дикого типа и мутантов себ-3 или себ-4 С.е1едап5. неполных в апоптозе. Следовательно, указанные аналоги структурно и функционально отличаются от оксадиазолов, вызывающих апоптоз, которые описаны в патенте США № 7041685 (Са е! а1.).
Сущность изобретения
В настоящем изобретении раскрыты композиции и способы контроля нематод, которые инфицируют растения или части растений. Нематоды, которые паразитируют на животных, также можно контролировать с использованием способов и соединений, раскрытых в настоящем изобретении.
В настоящем изобретении описаны нематоцидные композиции, включающие эффективное количество соединения или смеси соединений любой из формул, представленных в описании, например соединений, представленных ниже.
- 3 018784
В настоящем изобретении раскрыты соединения формулы IV или их соли
где А представляет собой фенил, пиразил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, СЬ. СН;. ОСР3, ОСН3, С\ и С(Н)О; и
С представляет собой тиенил, фуранил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, СН3 и ОСР3.
В различных вариантах осуществления соединения А представляет собой фенил; А представляет собой пиразил; А представляет собой оксазолил; А представляет собой изоксазолил; С представляет собой тиенил; С представляет собой фуранил; С представляет собой оксазолил и С представляет собой изоксазолил.
В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу ΐνα, или их соли
где В! и В5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3 и ОСР3;
В2 и В4 независимо выбраны из водорода, Р, С1, Вг и СР3;
В3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3, ОСН3, ί.’Ν и С(Н)О;
В7 и В8 независимо выбраны из водорода и фтора;
В9 выбран из водорода, Р, С1, СН3 и ОСР3;
Е представляет собой О или 8.
В различных вариантах осуществления соединения формулы ΐνα:
В| и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой О;
В| и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В2 и В4, оба, представляют собой водород, В3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой О и В7, В8 и В9 представляют собой водород;
В! и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой 8 и В9 представляет собой водород или фтор;
В! и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В2 и В4, оба, представляют собой водород, В3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой О;
В! и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В2 и В4, оба, представляют собой водород, В3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой 8 и В9 представляет собой водород или фтор;
В! и В5 независимо выбраны из водорода и С1, В3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой О и В9 представляет собой фтор.
В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу 1Ш, или их соли
где В! и В5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3 и ОСР3;
В2 и В4 независимо выбраны из водорода, Р, С1, Вг и СР3;
В3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3, ОСН3, СN и С(Н)О;
- 4 018784
К9 выбран из водорода и фтора;
Кб и К9 независимо выбраны из водорода, Е, С1, СН3 и ОСЕ3;
Е представляет собой О или 8.
В различных вариантах осуществления соединения формулы 1УЬ:
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и СН3, К3 представляет собой фтор, хлор или бром и Е представляет собой О;
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и СН3, К3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой 8 и К представляет собой водород или фтор;
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и СН3, К2 и К4, оба, представляют собой водород, К3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой О;
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и СН3, К2 и К4, оба, представляют собой водород, К3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой 8 и К9 представляет собой водород или фтор;
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и С1, К3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой О и К представляет собой фтор.
В настоящем изобретении раскрыты соединения формулы (V) или его соли
где А представляет собой фенил, пиразил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, СЕ3, СН3, ОСЕ3, ОСН3, СЫ и С(Н)О; и
С представляет собой тиенил, фуранил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, СН3 и ОСЕ3.
В различных вариантах осуществления соединения А представляет собой фенил; А представляет собой пиразил; А представляет собой оксазолил; А представляет собой изоксазолил; С представляет собой тиенил; С представляет собой фуранил; С представляет собой оксазолил и С представляет собой изоксазолил.
В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу να, или их соли
где К1 и К5 независимо выбраны из водорода, СН3, Е, С1, Вг, СЕ3 и ОСЕ3;
К2 и К4 независимо выбраны из водорода, Е, С1, Вг и СЕ3;
К3 выбран из водорода, СН3, СЕ3, Е, С1, Вг, ОСЕ3, ОСН3, СЫ и С(Н)О;
К и К независимо выбраны из водорода и фтора;
К9 выбран из водорода, Е, С1, СН3 и ОСЕ3;
Е представляет собой О или 8.
В различных вариантах осуществления изобретения соединения формулы να:
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и СН3, К3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой 8 и К9 представляет собой водород или фтор;
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и СН3, К2 и К4, оба, представляют собой водород, К3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой О;
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и СН3, К2 и К4, оба, представляют собой водород, К3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой 8 и К9 представляет собой водород или фтор;
К1 и К5 независимо выбраны из водорода и С1, К3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой О и К представляет собой фтор.
- 5 018784
В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу УЬ, или их соли
где В! и В5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3 и ОСР3;
В2 и В4 независимо выбраны из водорода, Р, С1, Вг и СР3;
В3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3, ОСН3, СЫ и С(Н)О;
В8 выбран из водорода и фтора;
Кб и В9 независимо выбраны из водорода, Р, С1, СН3 и ОСР3;
Е представляет собой О или 8.
В различных вариантах осуществления соединения формулы УЬ:
В! и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В3 представляет собой фтор, хлор и бром и Е представляет собой О;
В1 и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой 8 и В9 представляет собой водород или фтор;
В! и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В2 и В4, оба, представляют собой водород, В3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой О;
В! и В5 независимо выбраны из водорода и СН3, В2 и В4, оба, представляют собой водород, В3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой 8 и В9 представляет собой водород или фтор;
В! и В5 независимо выбраны из водорода и С1, В3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой О и В9 представляет собой фтор.
В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают 8рап 20, 8рап 40, 8рап 80, 8рап 85, Т\уееп 20, Т\уееп 40, Т\уссп 80, Т\уссп 85, Ттйоп Х-100, Макоп 10, 1дера1 СО 630, Вгц 35, Вту 97, Тетдйо1 ТМЫ 6, ЭоуГах 3В2, Рйукап и Тох1ти1 ТА 15.
Раскрыта также нематоцидная композиция, включающая аналоги оксазола, оксадиазола или тиадиазола или смеси аналогов, выбранных из группы, включающей
3-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,
5-(фуран-2-ил)-3-фенил-1,2,4-тиадиазол,
3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-фторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,
-(4-хлорфенил)-5 -(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,
3-(4-бромфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-бромфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(2,4-дифторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,
-(4-хлорфенил)-5 -(тиофен-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол,
-(4-хлорфенил)-5 -(фуран-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол и 3-(4-фторфенил)-5-(фуран-3-ил)-1,2,4-тиадиазол.
В различных вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно включает водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают 8рап 20, 8рап 40, 8рап 80, 8рап 85, Туееп 20, Туееп 40, Туееп 80, Туееп 85, Ттйоп Х-100, Макоп 10, 1дера1 СО 630, Вту 35, Вту 97, Тетдйо1 ТМЫ 6, ЭоуГах 3В2, Рйукап и Тох1ти1 ТА 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция включает также добавку, повышающую проницаемость (например, циклодекстрин). В некоторых случаях нематоцидная композиция включает сорастворитель. Примеры сорастворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, смеси метилсойат/этиллактат (например, 81еро§о1), используемые в качестве сорастворителей, изопропанол, ацетон, 1,2-пропандиол, н-алкилпирролидоны (например, серия препаратов Ад§о1ех), масло нафтеновой основы (например, атотайе 200) или минеральное масло (например, керосин). В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил,
- 6 018784 фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней растений (например, хитозан).
Настоящее изобретение относится также к способу контроля нежелательной паразитарной нематоды (например, нематод, отличных от С.с1сдап5). указанный способ включает введение позвоночным, в растения, семена или почву нематоцидной композиции, включающей соединение любой из формул, описанных в изобретении, в любой из нематоцидных композиций, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых случаях нематода заражает растения, и нематоцидная композиция наносится на почву или на растения. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву перед посадкой. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву после посадки. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву с использованием капельной системы. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится в почву с использованием системы пропитывания раствором (насыщения раствором). В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на корни растений или листву растений (например, листья, стебли). В некоторых случаях нематоцидная композиция запахивается в почву или вносится в борозду. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на семена.
Изобретение также относится к способам контроля нематодных паразитов введением соединения, описанного в изобретении. Способы включают введение в растения, семена или почву нематоцидной композиции, включающей:
(а) эффективное количество соединения или смеси соединения любой из формул, описанных в настоящем изобретении, например одной из следующих формул:
где К и К5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3, ОСР3;
К2 и К4 независимо выбраны из водорода, Р, С1, Вг, СР3;
Р3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3, ОСН3, СИ, СО;
выбран из водорода и фтора;
Кб и Р9 независимо выбраны из водорода, Р, С1, СН3, ОСР3;
В представляет собой С(Н), С(СН3);
Е представляет собой О или 8.
Композиции также могут включать водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают 8рап 20, 8рап 40, 8рап 80, 8рап 85, Т\уееп 20, Т\уееп 40, Т\уссп 80, Т\уссп 85, Тгйои Х-100, Макоп 10, 1дера1 СО 630, Вгу 35, Вгу 97, Тегдйо1 ΤΜΝ 6, БоуГах 3В2, Рйукап и Тох1ти1 ТА 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней растений (например, хитозан).
- 7 018784
Отличительным признаком настоящего изобретения является способ контроля нежелательных нематод, включающий введение в растения, семена или почву нематоцидной композиции, включающей эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей
3-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 5-(фуран-2-ил)-3-фенил-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-фторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3 -(4-хлорфенил)-5 -(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(4-бромфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-бромфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(2,4-дифторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол, 3 -(4-хлорфенил)-5 -(тиофен-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол, 3 -(4-хлорфенил)-5 -(фуран-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол и 3-(4-фторфенил)-5-(фуран-3-ил)-1,2,4-тиадиазол.
В некоторых вариантах осуществления указанного способа композиция дополнительно включает водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают 8раи 20, 8раи 40, 8раи 80, 8раи 85, Т\\ееп 20, Т\уссп 40, Т\уссп 80, Т\уссп 85, Тгйои Х-100, Макоп 10, 1дера1 СО 630, Вгу 35, Вгу 97, Тегдйо1 ΤΜΝ 6, ЭоуГах 3В2, Рйукаи и Тох1ти1 ТА 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней (например, хитозан); нематода заражает растения, и нематоцидная композиция наносится на почву или на растения; нематоцидная композиция наносится на почву перед посадкой; нематоцидная композиция наносится на почву после посадки; нематоцидная композиция наносится на почву с использованием капельной системы; нематоцидная композиция наносится в почву с использованием системы пропитывания раствором (насыщения раствором); нематоцидная композиция наносится на корни растений; пестицидная композиция наносится на семена; нематоцидная композиция наносится на листву растений.
Способы, описанные в настоящем изобретении, особенно ценны для контроля нематод, воздействующих на корни целевых растений сельскохозяйственных культур, декоративных культур и дерновых злаков. Целевыми сельскохозяйственными культурами могут быть, например, соя, хлопчатник, кукуруза, табак, пшеница, земляника, томаты, бананы, сахарный тростник, сахарная свекла, картофель или цитрус.
Термин галоген относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.
Термин алкил, когда используется в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалам с прямой и разветвленной цепью, содержащим до десяти атомов углерода. Типичные С|-|0группы включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, вторбутильную, трет-бутильную, 3-пентильную, гексильную и октильную группы, которые могут быть необязательно замещенными.
Термин алкенил, когда используется в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, означает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена, и включающий по меньшей мере одну двойную связь между двумя атомами углерода в цепи. Типичные алкенильные группы включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.
Термин алкинил, когда используется в настоящем описании, означает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена, в котором между двумя атомами углерода в цепи находится по меньшей мере одна тройная связь. Типичные алкинильные группы включают этинил, 1-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил и 2-бутинил.
Термин алкоксигруппы относится к группам, которые содержат атом кислорода, замещенный одной из С1-40алкильных групп, указанных выше, которые могут быть необязательно замещенными.
Термин алкилтиогруппы относится к группам, которые содержат атом серы, замещенный одной из С1-40алкильных групп, указанных выше, которые могут быть необязательно замещенными. Они также включают сульфоксиды и сульфоны таких алкилтиогрупп.
Термин аминогруппы включает -ΝΗ2, -ΝΗΒ15 и -ΝΒ15Β16, где Я15 и К.16 представляют собой СмсДлкильные или циклоалкильные группы, или В15 и В16 вместе с атомом N образуют циклическую
- 8 018784 структуру, такую как пиперидин, или В!5 и В!6 вместе с атомом N и другими группами образуют цикл, такой как пиперазин. Алкильная группа может быть необязательно замещенной.
Термин арил, когда используется в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 14 атомов углерода в цикле.
Обычные арильные группы включают С6-14арил, предпочтительно С6-10арил. Типичные С6-14арильные группы включают фенильную, нафтильную, фенантренильную, антраценильную, инденильную, азуленильную, бифенильную, бифениленильную и флуоренильную группы.
Циклоалкильные группы представляют собой С3-8циклоалкил. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин арилалкил, когда используется в настоящем описании, относится к любой из упомянутых выше С1-10алкильных групп, замещенной любой из упомянутых выше С6-14арильных групп. Предпочтительно арилалкильная группа представляет собой бензил, фенэтил или нафтилметил.
Термин арилалкенил, когда используется в настоящем описании, относится к любой из упомянутых выше алкенильных групп, замещенной любой из упомянутых выше С6-14арильных групп.
Термин арилалкинил, когда используется в настоящем описании, относится к любой из упомянутых выше С2-10алкинильных групп, замещенной любой из упомянутых выше С6-14арильных групп.
Термин арилокси, когда используется в настоящем описании, означает атом кислорода, замещенный одной из упомянутых выше С6-14арильных групп, которые могут быть необязательно замещенными. Обычные арилоксигруппы включают фенокси и 4-метилфенокси.
Термин арилалкокси, когда используется в настоящем описании, означает любую из упомянутых выше С1-10алкоксигрупп, замещенную любой из упомянутых выше арильных групп, которые могут быть необязательно замещенными. Примеры арилалкоксигрупп включают бензилокси и фенэтилокси.
Примеры галогеналкильных групп включают С1-10алкильные группы, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома или йода, например фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, пентафторэтильную, 1,1-дифторэтильную, хлорметильную, хлорфторметильную и трихлорметильную группы.
Термин ациламино (ациламидо) группы включает любой С1-6ацил (алканоил), присоединенный к атому азота аминогруппы, например ацетамидо, хлорацетамидо, пропионамидо, бутаноиламидо, пентаноиламидо и гексаноиламидо, а также арилзамещенные С1-6ациламиногруппы, например бензоиламидо и пентафторбензоиламидо.
Термин ацилоксигруппа относится к любому С1-6ацилу (алканоилу), присоединенному к окси(-О-)группе, например фтормилокси, ацетокси, пропионоилокси, бутаноилокси, пентаноилокси и гексаноилокси.
Термин гетероцикл, когда используется в настоящем описании, означает насыщенную или частично насыщенную 3-7-членную моноциклическую или 7-10-членную бициклическую систему, которая состоит из атомов углерода и включает от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы О, N и 8, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, атом азота может быть необязательно кватернизованным, указанные группы включают любую бициклическую группу, в которой любой из указанных гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом, и гетероцикл может быть замещенным по атому углерода или атому азота, если полученное соединение является стабильным.
Обычные насыщенные или частично насыщенные гетероциклические группы включают тетрагидрофуранильную, пиранильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пирролидинильную, имидазолидинильную, имидазолинильную, индолинильную, изоиндолинильную, хинуклидинильную, морфолинильную, изохроманильную, хроманильную, пиразолидинильную, пиразолинильную, тетроноильную и тетрамоильную группы.
Термин гетероарил, когда используется в настоящем описании, относится к группам, содержащим в цикле от 5 до 14 атомов; 6, 10 или 14 π электронов, совместно используемых в циклической матрице; и содержащим атомы углерода и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы.
Примеры гетероарильных групп включают тиенил (тиофенил), бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиенил, тиантренил, фурил (фуранил), пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, пирролил, включая, но без ограничения, 2Н-пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил (пиридинил), включая, но без ограничения, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акринидинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, 7-аминоизокумарин, пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, включая, но без ограничения, пиразоло[1,5а]пиримидин-3-ил, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксииндолил и 2-оксобензимидазолил.
- 9 018784
Когда гетероарильная группа содержит атом азота в цикле, такой атом азота может иметь форму Ν-оксида, например пиридил-Ы-оксид, пиразинил-Ы-оксид и пиримидинил-Ы-оксид.
Термин гетероарилокси, когда используется в настоящем описании, означает кислород, замещенный одной из упомянутых выше гетероарильных групп, которая может быть необязательно замещенной. Гетероарильные группы, которые могут использоваться, включают пиридилокси, пиразинилокси, пирролилокси, пиразолилокси, имидазолилокси и тиофенилокси.
Термин гетероарилалкокси, когда используется в настоящем описании, означает любую из упомянутых выше С1-10алкоксигрупп, замещенную любой из упомянутых выше гетероарильных групп, которая может быть необязательно замещенной.
Композиция может быть получена в концентрированной форме, которая включает небольшое количество воды или не содержит воды. Композиция может разбавляться водой или некоторым другим растворителем перед применением для обработки растений, семян, почвы или позвоночных.
Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления изобретения представлено в прилагающихся чертежах и описании, представленном ниже. Другие отличительные признаки, предметы и преимущества изобретения будут понятны из описания и рисунков, а также из формулы изобретения.
Описание чертежей
Фиг. 1. Галлообразование на корнях растений без химической обработки (осеннее испытание).
Фиг. 2. Типичное галлообразование, наблюдаемое у растений, обработанных соединением 4776 в дозе 2 кг/га (осеннее испытание).
Фиг. 3. Типичное галлообразование у растений, обработанных соединением 4559 в дозе 2 кг/га (осеннее испытание).
Фиг. 4. Типичное галлообразование у растений, обработанных коммерческим нематоцидом оксамилом в дозе 2 кг/га (осеннее испытание).
Фиг. 5. Галлообразование, наблюдаемое у растений без химической обработки (летнее испытание).
Фиг. 6. Типичное галлообразование, наблюдаемое у растений, обработанных соединением 5823 в дозе 4 кг/га (летнее испытание).
Фиг. 7. Типичное галлообразование, наблюдаемое у растений, обработанных соединением 5938 в дозе 4 кг/га (летнее испытание).
Подробное описание
Далее описаны соединения, некоторые из которых являются аналогами оксазола, оксадиазола и тиадиазола и обладают широким спектром нематоцидной активностью.
Соединения, обладающие нематоцидной активностью, можно наносить на растения экзогенно, например опрыскиванием. Данные соединения также могут применяться в качестве покрытия семян. Соединения могут наноситься на растения или вноситься в окружающую среду растений, которые нуждаются в контроле нематод, или вводиться животным или в корм животных, которые нуждаются в контроле паразитарных нематод. Композиции могут применяться, например, способом пропитывания или капельным способом. При капельном применении соединения могут наноситься непосредственно на основания растений или на почву, находящуюся в непосредственной близости от растений. Соединение может применяться через имеющие место системы капельного орошения. Эта методика особенно применима для хлопчатника, земляники, томатов, картофеля, овощей и декоративных растений. Альтернативно, может использоваться применение системы пропитки (насыщения раствором нематоцида), когда достаточное количество нематоцидной композиции применяется таким образом, что она дренирует в корневую область растений. Методика дренирования может использоваться для различных культур и дерновых трав. Методика дренирования может использоваться для обработки животных. Предпочтительно нематоцидные композиции вводятся перорально для способствования активности в отношении внутренних паразитарных нематод. Нематоцидные композиции в некоторых случаях могут также вводиться в организм животного-хозяина инъекцией или способами местного применения.
Концентрация нематоцидной композиции должна быть достаточной для контроля паразита без значительной фитотоксичности для целевого растения или избыточной токсичности для животного-хозяина. Соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают хорошим терапевтическим окном.
Заявителями было неожиданно установлено, что некоторые аналоги оксазола, оксадиазола и тиадиазола (например, 5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(тиофен-2-ил)оксазол, 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол) обладают нематоцидной эффективностью, сравнимой с активностью стандартных фосфорорганических и карбаматных нематоцидных препаратов, и проявляют превосходную селективность в отношении нематод растений и животных. Таким образом, данные аналоги предоставят соединения, применимые для контроля паразитарных нематод.
Нематоцидные средства, описанные в настоящем изобретении, могут применяться в сочетании с другими пестицидными средствами. Второй пестицид может, например, применяться одновременно или последовательно. Такие пестициды могут включать, например, авермектины, используемые для животных.
- 10 018784
Упомянутые выше нематоцидные композиции могут применяться для лечения болезней или инфекций, вызванных, например (но без ограничения), нематодами следующих родов: Аидшиа, ИйукпсЛик, Ту1спс1юг11упс1и.15. Рга!у1епсЬи8, КайорЛо1ик, Н1Г8сЬшапп1е11а, ЫасоЬЬик, Нор1о1а1ши8, 8си!е11опеша, Ко1у1спсНи5, Не11со1у1епсНи5, Ко1у1епсНи1и5, Ве1опо1а1ши8, Не!егойега, другие гетеродериды, МеЫйодупе, СпсопетоИех, НеткусНорЛога, Рага!у1епсЛи8, Ту1епсЛи1и8, АрЛе1епсЛо1Ле8, Виг8арЛе1епсЛи8, КЬаЛ1парЛе1епсЛи8, Ьопдкогик, Х1рЛшеша, ТЛсЛойогик и РагайкЛойогик, ОйоЛЛаЛа, ОпсЛосегса, Вгид1а, АсайЛосЛеЛопеша, Ае1игойгопду1и8, АпсйокЮта, АпдюкЦ'опдуШк, Аксапк, ВипокЮтшп, СарШапа, СЛаЬегйа, Соорепа, Сгепокоша, О|с1уосаи1ик, ОюсЮрЛуте, П1ре!а1опеша, Пгасипси1и8, ЕйегоЬшк, ЕЛагоМек, НаешопсЛик, Ладосййаксаг1к, Лоа, МапкеопеЛа, Мие11ейик, Ыеса!ог, №та!ой1гик, ОекорЛадокЮтит, Ок!еЛад1а, РагаЛ1апа, Рагаксапк, РЛука1ор!ега, Рго!ок!гопду1ик, 8е1апа, 8рЛосегса, 8!ерЛаподйаЛа, 8!гопду1о1йек, 8!гопду1ик, ТНе1а/1а, Тохаксапк, Тохосага, ТЛсЛше11а, Тг1сЛок!гопду1ик, ТЛсЛипк, Листала и ХУисйегела.
Особенно предпочтительными являются нематоды, включающие □йоГИала, ОпсЛосегса, Вгид1а, АсайНосНеИопета, О|ре1а1опета, Лоа, Мапкопе11а, РагаЛ1апа, 8е1ала, 81ерйапоП1ала и ХУисйела, Рга!у1епсЛик, Некгойега, Ме1о1йодупе, Рага!у1еЛик.
Еще более предпочтительными видами нематод являются Апсу1ок1ота сапйшт, НаетопсЛик сойойик, ТЛсЛшеЛа крйаЛк, ТЛсЛигк шийк, ОйоГПала 1шшй1к, ОйоГйала !епшк, ОйоГйала герепк,
ОЛоГПал игк1, Аксапк киит, Тохосага сайк, Тохосага саЛ, 8!гопду1о1йек га!й, Рагак!гопду1о1йек йкЛокий, Не!егойега д1усшек, О1оЬойега раШйа, МеШйодупе [амапка, Ме1окодупе шсодпйа и Ме1окодупе агепайа, КайорЛо1ик к1т1Лк, Лопдкогик е1опда!ик, Ме1окодупе Лар1а и Рга1у1епсЛик репеЛапк.
Таким образом, представленные далее примеры должны рассматриваться только как иллюстративные, а не ограничивающие область изобретения. Все публикации, приведенные в настоящем описании, введены в описании во всей полноте в виде ссылок.
Примеры
Пример 1. Исследование нематоцидной активности нескольких соединений в отношении М.шсодш!а при испытании в теплице небольшого размера.
Общее описание.
Испытываемое соединение растворяют в ацетоновом растворе и добавляют в воду. Пророщенные семена огурца помещают в пробирку с сухим песком и сразу после этого добавляют раствор химического соединения в воде. Спустя 24 ч в пробирку добавляют яйца МеШйодуие шсодпйа и через 10-12 дней обследуют корни растения для количественной оценки нематодного галообразования.
Методика.
Семена огурца проращивают в течение 3 дней во влажных бумажных полотенцах. Подходящая рассада должна иметь ростки длиной от 3 до 4 см и начинающие формироваться боковые корни. Исходные растворы химических соединений приготавливают в смеси ацетона и Тгйоп Х-100 (412 мг в 500 мл), конечная концентрация соединения составляет 5 мг/мл. После этого исходный раствор химического соединения вносят в смесь 10 мл деионизированной воды и 10 мл Тгйоп Х-100 и тщательно смешивают. Испытание каждого соединения проводят трижды. В каждую пробирку добавляют 10 мл сухого песка. На данном этапе визуально определяют растворимость химического соединения и записывают либо в м.д. (осадки в виде крупных частиц), либо определяют как мутность (осадки в виде мелкодисперсных частиц). Рассаду высаживают, переворачивая пробирку и располагая проросток таким образом, чтобы семядоли находились точно над песком, и затем снова переворачивают, чтобы закрыть первичные корешки песком. В каждую пробирку добавляют 3,3 мл смеси вода/химическое соединение и пробирки помещают на штативы под источники флуоресцентного излучения. Через два дня после посадки пробирки инокулируют 500 яйцами червя МЗпсодпйа, добавляя их в каждую пробирку в 50 мкл деионизированной или ключевой воды. Затем пробирки выдерживают под источниками флуоресцентного света при комнатной температуре и смачивают 1 мл деионизированной воды по необходимости, обычно дважды в течение испытания. Сбор растений огурца проводят через 10-12 дней после инокулирования, смывая песок с корней. Определение размера корневых галлов и визуальное определение фитотоксичности проводят с использованием следующих шкал: шкала количественной оценки размера галлов (галл: % массы корневых галлов): 0 = 0-5%; 1 = 6-20%; 2 = 21-50% и 3 = 51-100%. Затем вычисляют среднее значение размера корневых галлов трех опытов: зеленая - 0,33 (галлы отсутствуют); желтая - 0,67-1,33 (умеренное галлообразование); оранжевая - 1,67-2,33 (среднее галлообразование); красная - 2,67-3,00 (значительное галлообразование). Устанавливают также шкалу визуально выявляемой фитотоксичности (у1к. !ох.; визуальное снижение массы корней по сравнению с контролем): гк1 = умеренное замедление развития корней; гк2 = среднее замедление развития корней; гк3 = значительное замедление развития корней.
- 11 018784
Таблица 1А Высокоэффективные аналоги оксадиазола, оксазол-2-тиофена и -2-фурана, демонстрирующие примеры замещений, совместимых высокой активностью
Название Аналог Г аллообразование при обработке в концентрации 8 м.д.
1822 ΛΎγΟ N О 0
1846 О-уО 0
4417 ОДО 0.33
4559 N-----N 0
4775 Одо. * N 0
4776 ДОЛ ’ N 0
4948 ОДО 0
4971 ОДОэ 0.67
5006 ОДО N----N 0
5012 ,РДО N-----N 0.67
5082 о-до N N 1.67
5090 ОДО 1.67
5132 N - N 1.33
- 12 018784
5181 —0 0.33
5212 1
5213 ХУуС 0.33
5292 \---0 0.67
5297 0.33
5456 0.67
5467 0
5468 \---0 1
5475 о----» 1.33
- 13 018784
5478 Ό·,,νΟ Ν----О 0
5479 ХМ® N----О 0
5499 χχ>® С| ·-------Ν 0
5523 ΌχνΟ 0
5527 ХЧуО N----О 0.67
5556 ’ОууО' N----0 0.33
5586 С®у® 0.67
5587 X® 0
5618 мсх 1.33
5622 Мо® 0
5623 ®М® 0
5625 АХ N----0 0.33
5663 £%\® 0
5666 м/м N----Н 1.33
5671 Л® 0.67
5672 УМ® N----О 0
Оксамил 0.67 (1 м.д.)
- 14 018784
Множество единственных замещений на или в 6-членном ароматическом цикле (например, на пиридине или пиразине вместо фенила) фенил-2-фуран- или фенил-2-тиофеноксадиазолов и оксазолов может сочетаться с высокой нематоцидной активностью. Примеры предпочтительных единственных замещений включают галогены, СН3, СР3 и ОСН3, особенно в пара-положении (4 положении) фенильного цикла. Фенильный цикл также может быть замещенным множеством заместителей до известной степени, совместимой с высокой нематоцидной эффективностью. Система нумерации атомов в цикле представлена ниже.
Таблица 1В Примеры аналогов тиадиазола, оксадиазола и оксазола, обладающих нематоцидной активностью с эффективностью, сравнимой с эффективностью коммерческих стандартных нематоцидов
Название Аналог Оценки теплообразования при испытании в концентрации 1 м.д.*
4776 ---N 1а, Р, 0.33е, 0.33“
1822 ОууО 0.33а, 0.67ь, 0.33е, 0“
4559 ХЦу® 1
5499 Ж 1“
1846 -СЦуО N--«-—О 1.33“, О.67ь ~
5467 Ό4νΟ N----о ТбЛТз?
5479 Ν—-О 1, 0.67“
- 15 018784
5523 °~/Э чч X) Iй, 1.33ь
5527 оь. С ) 4Ύ N----О о 1.67й, 1ь
5823 о-. с У ГОУ М II··» -() о 1,67й, О.ЗЗЬ, 0.33е
5825 Ч Л ГОУ N----О ч 0й, 0.33“
5383 С э ту О 1.33й
5864 С1^ с ГОУ О Iй
5882 С1~. ) ГОУ ч 0.67й
5969 С!-. ч 'Л /Ч Iе
V Ч> Ач
5915 С1^ ч 0.33е
\ Р А) -Ч
5970 у /Ч Iе
го > Р Ч) чч
5938 С1-^ Ч /Ч 0.67'
ч
\\ / N----8
5960 У 0.33'
ГО 2 ч Что
С1 \\ / N----8
Оксамил 0.67“,Р,1.33^1.33^,1°
Фенамифос 0е,0“, 0'
*Данные, обозначенные одинаковыми буквами, получены в одном и том же испытании.
Некоторые фенил-2-фуран- и фенил-2-тиофеноксадиазолы, оксазолы и тиадиазолы обладают нематоцидной эффективностью, эквивалентной эффективности коммерческого карбаматного нематоцида оксамила и эффективности коммерческого фосфорорганического нематоцида фенамифоса. Оксамил и фенамифос являются высокотоксичными соединениями, классифицированными как соединения с токсичностью класса I в соответствии с классификацией Агентства по защите окружающей среды США. Заслуживает внимания и тот факт, что некоторые производные, содержащие множество заместителей, обладают, главным образом, нематоцидной активностью.
- 16 018784
Таблица 1С
Нематоцидная активность 3-фуран- и 3-тиофен-аналогов
Название Аналог Оценки галлообразования при испытании в концентрации 1 м д ‘
5885 1
5867 ХуУ N---О I1
5869 N--О 1а
5886 1.336
5887 1ь
1822 Оуу-О №--О О’, 0.33ь ~
4776 -Оууо 1а, 0.331',Г
5882 N О 0.67‘
5876 1.67е
Оксамил 1.33*, 1”,0.67е
*Данные, обозначенные одинаковыми буквами, получены в одном и том же испытании.
Высокую нематоцидную активность проявляют не только 2-фуран и 2-тиофен-аналоги, но и 3-фуран- и 3-тиофен-производные. Оказалось также, что допустимы некоторые замещения на 5-членном тиофеновом или фурановом цикле.
- 17 018784
Таблица1Ό
Сравнение нематоцидных оксазолов и оксадиазолов с нематоцидными пиразолами и тиазолами
Название Производное Оценки теплообразования при испытании в концентрации 3 м д * Оценки теплообразования при испытании в концентрации 1 мд*
5725 1.33я 3·
5735 0· 2я
5738 С-Л-б» N---Ό оа 1 зз4
5741 О-уыЭ 0 1а
4776 УуО 0‘ оа
1822 0’ 133а
5663 Ууб 0 1.676
1787 Тб? 3°
5645 СЦуО 0” 2“
Оксамил 1.33, 1“
*Данные, обозначенные одинаковыми буквами, получены в одном и том же испытании.
Аналоги оксазола и оксадиазолов согласно настоящему изобретению показывают значительное повышение нематоцидной активности по сравнению с нематоцидной активностью пиразолов или тиазолов.
Пример 2. Общие методики тепличных испытаний.
Посадка и выращивание сои.
Семена сои высаживают в 100% песок в пластиковые горшки площадью 2 дюйма2 (0,0013 м2). Химическую обработку выполняют в начале формирования первого трехлистника, т.е. примерно через 10-12 дней после посадки. По меньшей мере через 4 ч после применения химической обработки вносят яйца соевой нематоды (коуЬеаи сук( пешаЮбе - 8СЫ) и через 28 дней после инокуляции опытные растения собирают.
Посадка и выращивание огурцов.
Семена огурца высаживают в смесь почвы и песка в пластиковые горшки площадью 2 дюйма2 (0,0013 м2). Когда семядоли полностью раскрываются и как только начинает формироваться первый лист, обычно через 7 дней после посадки, на 7 день проводят химическую обработку. Спустя неделю относительно 0 дня проводят химическую обработку. Обработку каждого растения проводят отдельно. В это время растения находятся на стадии развития 1-2 листьев. По меньшей мере через 4 ч после химической обработки горшки инокулируют яйцами яванской галловой нематоды (гоо! кпо! пешаЮбе - ΚΚΝ). Оценку галлообразования растений проводят через 14 дней после инокуляции яйцами нематоды.
Химический препарат и применение.
Доза в 1 мг химического соединения на четыре горшка равна дозе в 1 кг химического соединения на 1 га. В стандартном опыте каждое испытание проводят четыре раза. Для доз свыше 2 мг/га заданное количество химического соединения взвешивают в пузырьке объемом 30 мл (например, доза 8 кг/га = 8 мг химического соединения в пузырьке объемом 30 мл). Химическое соединение растворяют в 2 мл подхо
- 18 018784 дящего растворителя, обычно ацетона. Для доз менее 2 кг/га 2 мг химического соединения взвешивают в пузырьке и растворяют в 2 мл растворителя. Затем подходящее количество химического концентрата с помощью пипетки переносят в отдельный пузырек объемом 30 мл и добавляют подходящее количество растворителя для получения объема 2 мл (например, 0,5 кг/га = 0,5 мл концентрата + 1,5 мл растворителя). Затем объем каждого концентрата доводят до 20 мл с использованием 0,05% раствора поверхностноактивного соединения Τηΐοη Х-100.
Применение химической обработки нематод.
Горшки, подлежащие обработке, увлажняют, но не насыщают водой. В каждый из четырех горшков на поверхность грунта пипеткой переносят 5 мл раствора подходящего химического соединения, избегая контакта раствора с основанием растения. Сразу после внесения химического соединения, используя сопло мелкокапельного распыления, поверхность грунта в горшке увлажняют достаточно для насыщенного смачивания поверхности горшка химическим соединением. Обработку химическим соединением проводят утром.
Яйца нематоды, 8ΟΝ или ΚΚΝ, добавляют в дистиллированную воду для получения концентрации 1000 яиц нематоды на 1 л воды. По меньшей мере через 4 ч после химической обработки яйца вносят в обработанные горшки, а также в необработанные горшки с растениями. Для этого на поверхности грунта горшка делают воронку глубиной примерно 1 см. В полученную воронку с помощью пипетки вносят 1 мл суспензии яиц нематоды. Сразу после этого воронку осторожно закапывают. Полив опытных растений после этого ограничивают только водой, которая необходима для предотвращения увядания растения в течение 24 ч. После 24-часового ограничения полива в продолжение опыта проводят нормальное подпочвенное орошение.
- 19 018784
Таблица 2А
Тепличные испытания на растениях сои в отношении 8СN с использованием песчаной почвы
Название Аналог 2 КГ* 1 КГ* 0.5 кг* 0.25 кг* 0.1 кг*
1822 100“
4559 98“
4776 -сЖ '-------N 99“ 89е 78е
5181 ..СДуО 100“
5292 N----О 92“
4417 Оут® 94ь
4775 95ь
5823 ХДу-о 69“ 38“
5915 74“ 44“
5938 %ЧуО 89'1 60“
5939 88“ 64“
Фенамифос 98“ 98ь 94е 2б“ 5“
*Доза в кг/га.
Данные представлены в процентах контроля (т.е. снижения галлообразования) по сравнению с необработанными растениями.
Данные, помеченные одинаковыми буквами, получены в одном и том же испытании.
- 20 018784
Оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы согласно настоящему изобретению обладают высокой нематоцидной эффективностью в отношении соевой нематоды, сравнимой с эффективностью фенамифоса, демонстрируя, что соединения данного химического класса обладают широким спектром нематоцидной активности.
Таблица 2В
Тепличные испытания в отношении ΚΚΝ на растениях огурца
Название Аналог 0 день, доза кг/га* 7 день, доза кг/га*
1 0.25 0.1 0.05 1 0.25 0.1 0.05
5823 95* 98' 85* 91' 53* 38'
5825 'ΌγνΟ 94ь 89* 84ь 50* 53* 97ь
5860 85* 47* 86*
1822 ΟγγΌ Ν----С 89* 81ь 60“ 64ь 47* 7* 85* 75ь
4776 99ь
5960 С Ν * 76' 75' 75'
5961 и Ν « 81' 88' 73'
Фенам 88' 79' 100* 77ь 67* 40* 67*
*Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями.
Данные, помеченные одинаковыми буквами, получены в одном и том же опыте.
Некоторые оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы являются высокоэффективными нематоцидами в биоактивной почве с эффективностями, сравнимыми с эффективностью фенамифоса, и резистентны к биотическому и абиотическому разложению в пределах по меньшей мере одной недели.
- 21 018784
Таблица 2С
Сравнительные тепличные испытания двух различных препаратов в отношении ΚΚΝ на растениях огурца
Название Аналог Ацетон, 1 мг/кг* Кабех, 1 мг/кг*
1822 Ογγΰ N----О 94 98
5825 96 96
1846 N----О 88 86
5523 ОдоО и ιι.-о 86 86
5527 ХЧуО 91 80
5479 'Сч-уб N----О 91 96
5467 ‘ОдоО N----О 73 88
Фенам 98 99
*Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями.
Препарат, указанный как Ацетон, представляет собой стандартный 10% ацетон в 0,05% Ττίΐοη Х-100.
Препарат, указанный как Кайех, получают добавлением 10 мг каждого соединения к 150 мг смеси 12% ΤπΙοη Х-100, 11% А§зо1ех 8, 33% А§зо1ех 1 и 44% 81ерозо1 8С (все проценты из расчета на массу).
Концентрация активного ингредиента составляет 6,25% из расчета на массу.
Нематоцидная активность данного класса химических соединений не ухудшается при переходе от типичных препаратов в большом количестве ацетона, используемых в скрининге, к формату эмульсионного концентрата, обычно используемому в коммерческих препаратах.
Пример 3. Методики испытаний в отношении Ве1опа1а1ти8 1опд1саийа1и8 (жалящая нематода).
Популяции жалящей нематоды (Ве1опа1а1ти8 1опд1саийа1и8) содержат на дерновой траве ЗГАидизйпе в горшках (15 см) с почвой. В начале испытания дерн удаляют из горшков и почву, содержащую яйца нематод, молодые особи и взрослые особи, распределяют в горшки, каждый объемом 125 см3. Соединения, подлежащие испытанию, растворяют в 3 мл ацетона, используя 3, 6 или 15 мг для получения доз, эквивалентных 2, 4 или 10 кг/га соответственно. 3 мл исходного ацетонового раствора добавляют к 30 мл воды и 5 мл полученного раствора используют для орошения каждого из 6 опытных горшков, подготовленных для испытания, как описано выше. Обработанные горшки, содержащие нематоды, выдерживают в лаборатории при температуре окружающей среды приблизительно 25°С. Спустя 3 дня почву из каждого горшка вымывают в модифицированный аппарат Баерманна (Ваегтапп), содержащий сетку с находящимся на ней слоем фильтровальной бумаги, на который помещают образец почвы, и размещают его в ванночку с водой. После этого образцы инкубируют при 25°С в течение 24 ч, позволяя живым нематодам мигрировать через бумагу и сетку в резервуар с водой, чтобы собрать их и сосчитать с помощью оптического микроскопа. Нематоды, пораженные или иммобилизованные испытываемыми соединениями, не способны мигрировать в резервуар.
- 22 018784
Таблица 3
Эффективность в отношении жалящей нематоды при лабораторном испытании в верхнем слое почвы
Название Аналог 2 кг/ га 4 кг/ га 10 кг/ га Другие
4417 24 13 7
4559 39 47 33
4775 15 7
4776 16 19 20
Положительный № 20
Отрицательный # 65
Вода 62
*Количество живых нематод, выделенных из обработанной почвы после инкубирования с соединением в течение 3 дней.
#11,1 кг фенамифоса используют в качестве положительного контроля, ацетоновый раствор используют для растворения соединения в отрицательном контроле.
Некоторые оксазолы и оксадиазолы представляют собой высокоэффективные нематоциды в отношении жалящей нематоды, которая является трудноуничтожаемым вредителем дерновой травы. Эффективности этих производных сравнимы с эффективностью фенамифоса, что говорит о широком спектре нематоцидной активности соединений данных химических классов.
Пример 4. Методики определения биологической активности в отношении С.е1едаи§.
Нематоцидную активность различных соединений в отношении С.е1едаиз определяют с использованием контактных испытаний в лунках. Тесты проводят, как описано ниже. Испытываемые соединения солюбилизируют в ДМСО с концентрацией 10 мг/мл для получения исходных растворов в Тгйои Х-100. Растворы последовательного разбавления получают разбавлением исходного раствора ДМСО. Для каждой лунки опыта: в лунку микропланшета вносят 4 мкл раствора соответствующего разбавления.
400-мкл аликвоту исходного бактериального раствора (в М9 буфере с ампициллином и нистатином) добавляют в каждую лунку экспериментального микропланшета. В лунки добавляют нематоды, экспериментальный микропланшет помещают на роторный шейкер и выдерживают при 20°С. Обследование и подсчет нематод проводят через 4, 24, 48 и 72 ч.
В данном опыте используют Ь1 и Ь4 нематоды. Ь1 нематоды получают размещением яиц на планшете без бактериального питающего слоя. Яйца выдерживают в условиях выведения и останавливают их развитие на Ь1 стадии. Полученную популяцию Ь1 стадии развития используют в экспериментах в качестве исходной биомассы. Для получения исходной биомассы нематод Ь4 стадии развития небольшое количество нематод отбирают из планшета с переросшей и истощенной биомассой и помещают на планшет с бактериальным питающим слоем. В этом эксперименте в каждую лунку добавляют 25 мкл аликвоту нематод.
- 23 018784
Таблица 4
Нематоцидная активность аналогов оксадиазола и оксазола в отношении С.Е1едап§ в трехдневном испытании
Назван» Производное и ю 4= Ь1 2Э * и 3ϋ * Ь4 Ю * Ь4 2ϋ* 1.4 3ϋ*
5820 νο 0.4 0.4 0.4 ПО (25Р1) (6.3Р1 >
5821 0.4 0.4 0.4 по (0.4Р1 ) (0.4Р1 )
5822 ХЧуО 1.6 0.4 0.4 по 1.6 (1.6ΡΙ )
5823 ХЧХЗ \ N —О 0.4 0.4 0.4 1.6 0.4 (0.4Р1 )
5824 -ХСго 1.6 0.4 0.4 по по (Ι.6Ρ1 )
5825 0.4 0.4 0.4 1.6 1.6 (1.6Р1 )
5826 Οχ-ο 6.3 1.6 1.6 6.3 6.3 (6.3Р1 )
5827 0г 6.3 1.6 1.6 25 6.3 (6 ЗР1 )
5828 9-угО С1 16 1.6 1.6 по по по
5845 Ху-уХ по 1.6 0.4 по 25 (25Р1)
5846 ^γν-Ο 16 0.4 0.4 1.6 1.6 (1.6Р1 )
5847 Р по 0.4 0.4 по 1,6 (Ι.6ΡΙ )
5848 Р 1.6 0.4 0.4 1.6 1.6 (16Р1 )
5849 ХХуО Р 6.3 0.4 1.6 по (6.3Р1 ) (6.3Р1 )
- 24 018784
5850 \ Ν—О Р 1.6 0.4 0.4 1.6 1.6 (1.6Ρ1 )
5860 Р 1.6 0.4 0.4 1.6 1.6 (1.6Ρ1 )
5861 Р 0.4 0.4 0.4 1.6 1.6 (1.6Ρ1 )
5905 ХДуу-О N-----5 0.4 0.4 0.4 Νϋ Νϋ Νβ
5906 0.4 0.4 0.4 Νϋ Νϋ Νϋ
5938 1.6 1.6 1.6 Νϋ Νϋ Νϋ
5939 'А-Л’гУ 0.4 0.4 0.4 Νϋ Νϋ Νϋ
5915 0.4 0.4 0.4 Νϋ Νϋ Νβ
*ЕС50 соединений приведены в миллионных долях после воздействия в течение 1, 2 или 3 дней на нематоды Ь1 или Ь4 стадий развития.
Данные для Ь4 в круглых скобках относятся к воздействию на второе поколение личинок.
ΝΏ: испытание не проводилось.
Свободноживущая нематода С.с1сдап5 значительно отличается генетически от тиленхоидных (1у1епсЫб) паразитов, таких как соевая нематода и корневая галловая нематода. Поэтому нематоцидная активность этих оксазолов, оксадиазолов и тиадиазолов в отношении Ь1 личинок и Ь4 личинок С.е1едап8 дополнительно подтверждает, что соединения данного химического класса проявляют активность широкого спектра действия в отношении нематод различных видов и стадий развития.
Пример 5. Определение острой токсичности в опыте на мышах.
Определение острой токсичности при пероральном введении проводят на мышах в соответствии с методом Ρ203.υΌΡ согласно указаниям Еигойпк/Ргобис! 8аГе(у ДаЬогаЮпех (ЭауЮп. №\ν 1ешеу). Получают группу ΟΌ-Ι/8νΐ88 белых мышей и размещают в подвешенных клетках с твердой основой. Мышей кормят обычным кормом для грызунов и снабжают отфильтрованной водопроводной водой по желанию. После акклиматизации в лабораторных условиях группу животных выдерживают без корма, удаляя его из клеток. После периода голодания отбирают трех самок, исходя из их жизнеспособности и начальной массы тела. Индивидуальные дозы соединений рассчитывают на основе массы тела.
Испытываемое соединение приготавливают в виде 1% (50 мг/кг) или 5% (500 мг/кг) (мас./мас.) смеси в 0,5% (мас./мас.) растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) в дистиллированной воде. Для получения гомогенной смеси используют гомогенизатор ткани. Каждой из трех здоровых мышей вводят дозу |50 или 500 мг/кг пероральным интубированием, используя иглу для зондового питания с шариком на конце, присоединенную к шприцу. После введения животных возвращают в клетки и сразу после дозировки корм заменяют.
Животных обследуют для определения смертности, явных признаков токсичности и изменений в поведении в течение первых нескольких часов после дозировки и по меньшей мере раз в сутки в течение
- 25 018784 до 14 дней. Массы тела записывают до начала эксперимента и на 7 и 14 дни или сразу после гибели животного.
Получают результаты для следующих соединений:
В дозе 50 мг/кг все животные выживают, увеличивают массу тела и выглядят активными и здоровыми. Явных признаков токсичности, неблагоприятных фармакологических эффектов или абнормального поведения не наблюдается. В дозе 500 мг/кг все животные умерли в течение трех дней после введения испытываемого соединения.
В дозе 500 мг/кг двое животных выглядят активными и здоровыми и увеличивают массу тела в течение 14-дневного периода наблюдения. Одно животное умерло в течение четырех дней после введения соединения.
В дозе 500 мг/кг все животные выживают, увеличивают массу тела и выглядят активными и здоровыми. Явных признаков токсичности, неблагоприятных фармакологических эффектов или абнормального поведения не наблюдается.
В дозе 500 мг/кг двое животных умирают в течение трех дней после введения соединения. Одно животное выглядит активным и здоровым в продолжение всего периода исследования и увеличивает массу в течение 14-дневного периода наблюдения.
В дозе 500 мг/кг все животные выживают, увеличивают массу тела и выглядят активными и здоровыми. Явных признаков токсичности, неблагоприятных фармакологических эффектов или абнормального поведения не наблюдается.
Полученные результаты показывают, что пероральная токсичность соединения 1822 находится в интервале от 50 до 500 мг/кг, пероральная токсичность соединения 4776 чуть ниже 500 мг/кг, пероральная токсичность соединения 4417 немного превышает 500 мг/кг, и пероральная токсичность соединений 4775 и 5960 составляет более 500 мг/кг. Для сравнения, пероральные ЬЭ50 для альдикарба, оксамила и фенамифоса в опыте на мышах равны 300 мкг/кг, 2,3 и 22,7 мг/кг соответственно.
Следовательно, хотя производные оксазола и оксадиазола согласно настоящему изобретению обладают широким спектром нематоцидной активности, эти соединения, тем не менее, показали значительно лучшую безопасность по сравнению с коммерческими стандартными фосфорорганическими и карбаматными соединениями, а также по сравнению с абамектином (пероральная ЬЭ50 для мыши 13,6 мг/кг), который является активным ингредиентом препарата для нематоцидной обработки семян Л\тс1а™.
Пример 6. Методики расширенных тепличных испытаний.
Тест предпосевной обработки (рге-р1ап( тсогрогаЮб гек! - ΡΡΙ).
ΡΡΙ тест изучает влияние предпосевного введения соединений в почву и сохранение качества в течение более длительного периода для моделирования полевых методов введения нематоцидов в борозду. При ΡΡΙ испытании соединения применяют в почве большего объема и с сушкой, которая может приводить к более тяжелому связыванию почвы. Соединения также выдерживают в почве в течение более длинных периодов времени, что может приводить к более интенсивному биотическому и абиотическому разложению, дополнительно снижающему активность.
Химически обработанную почву (смесь почвы и песка) во все дни обработки (например, 7 день, 14 день, 21 день) вносят в соответствующие горшки. В этот же 7 день обработки в горшки засевают семена. Неделей позже вносят яйца и через 14 дней после введения яиц оценивают результаты. 14 день обработки является 7 днем после первой посадки. 14 день после посадки и 7 день после инокуляции является одним и тем же днем. Одной неделей позже в 14 день обработки почву инокулируют яйцами. Ре
- 26 018784 зультаты оценивают через 14 дней после инокуляции. 21 день обработки являются 14 днем после первой посадки. 14 день инокуляции и 21 день посадки являются одним и тем же днем. Одной неделей позже в 21 день растения инокулируют яйцами. 7 день обработки является днем сбора растений, как и 21 день инокуляции. На 14-е дни после инокуляции собирают 21-дневные растения.
Обработка Посадка Инокуляция Сбор растений
7 день 0 день 7 лень 21 день
14 день 7 день 14 день 23 день
21 день 14 день 21 день 35 день
Исходный раствор для каждого соединения приготавливают, используя 4 мг соединения в 4 мл ацетона. Почва представляет собой смесь, полученная внесением 80 мл полевой почвы и 320 мл песка в пластиковый пакет и тщательным перемешиванием. Препарат для обработки получают добавлением 2,13 мл (доза 8 кг/га), 1,06 мл (доза 4 кг/га) или 0,53 мл (доза 2 кг/га) в пузырек и доведением общего объема до 10 мл добавлением 0,05% ТгПоп Х-100. Затем обрабатывают почву добавлением всего объема 10 мл к 400 мг смеси в пакете. Обработанную почву тщательно перемешивают в герметично закрытом пакете для равномерного распределения соединения. Приблизительно 95 мл используют для заполнения каждого горшка площадью 2 дюйма2 (0,013 м2) доверха, почву немного уплотняют и разравнивают. Для каждого соединения и для контрольных обработок подготавливают таким образом 4 горшка. Все горшки увлажняют до влажного состояния таким образом, чтобы вода не вытекала через отверстие в дне горшка.
РР1 испытание моделирует введение соединений в дозах 8, 4 и 2 кг/га на глубину 15 см в полевых условиях и эквивалентно дозам 2, 1 и 0,5 кг/га при применении дренирования в стандартном тепличном испытании на растениях огурца с применением горшка площадью 2 дюйма2 (0,0013 м2).
Таблица 6А Исследование влияния на корневую галловую нематоду растений
относительно необработанных растений.
- 27 018784
Таблица 6В
Исследование влияния на яванскую галловую нематоду растений огурца при введении за 14 дней до посева
Название Аналог Доза 8 кг/кг* Доза 4 кг/га* Доза 2 кг/га*
1822 СЧуО 100* 97° 67°
5467 Ю-уу-О N----О 100° 76* 71°
5479 ®ММ 100а 89* 71°
5523 ®Му® N----О 99° 87° 59°
5527 'Муу-О N----О 96° 90° 57°
5823 ХМ® 100° 100ь 98° 94ь 85°
5825 X м У) 96’ 98* 69*
5915 С1^ X Л) 99ь 70ь
5938 ЧУ о 100ь 90ь
Фенамифос 100’ 100ь 99’ 100ь 88“
*Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями.
Данные, обозначенные одинаковыми буквами, помочены в одном и том же испытании.
- 28 018784
Таблица 6С
Исследование влияния на яванскую галловую нематоду растений огурца при введении за 21 день до посева
Название Аналог Доза 8 кг/КГ* Доза 4 кг/га*
1822 N----О 95 82
4776 80 50
Фенамифос 99 84
*Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразование) относительно необработанных растений.
Пример 7. Осенние полевые испытания для определения нематоцидной активности.
Определение места проведения испытания.
Место испытания находится по направлению 3511 Шдйтау Р в Ναν Ме11е, МО, 8аш1 Сйаг1с5 соии1у. Почва представляет собой природную степную/пастбищную пылевато-глинисто-суглинистую почву. Лунки глубиной 18 дюймов (45,72 см) выкапывают с использованием погрузочной машины ВоЬса! 763 с опорными полозьями и 12-дюймовым (30,48 см) шнеком. Общий объем каждой лунки составляет приблизительно 1,2 фут3 (0,034 м3). 6 кубических ярдов (4,59 м3) верхнего слоя почвы и 9 т речного песка закупают в Оагбеппе Ратшк ТорюП. Смешивают 4 объема песка и 1 объем почвы с использованием бетономешалки объемом 9 фут3 (0,25 м3), присоединенной прицом. Лунки заполняют и затем снова досыпают через 5 дней позже после оседания.
Состав смеси: песок 92,5%, пыль 2,5%, глина 5%. Органическое вещество составляет 0,2%, и значение рН равно 6,8.
Делянки засевают семенами тыквы с однородным распределением семян (2 на делянку на расстоянии 10 см друг от друга) и обработку проводят сразу после появления первого настоящего листа.
Обработка и инокуляция.
Обработки организуют на делянках, размещенных перпендикулярно относительно основного направления склона и параллельно относительно вторичного направления склона. Используют 7 инокулированных контрольных делянок и 5 неинокулированных контрольных делянок, при этом оказалось, что распределение тяжести заболевания зависит от местоположения.
Полная схема рандомизированных блоков N
Блок 1 Блок 2 Блок 3 Блок 4 Блок 5 Блок 6
1 6 8 3 7 9
5 10 5 1 9 9
2 7 9 4 9 8
4 5 7 2 2 7
6 2 6 10 8 6
3 1 3 10 6 5
8 9 4 8 1 4
9 3 10 5 4 3
7 4 1 7 3 2
10 8 2 6 5 1
Дозы выражают в кг активного ингредиента на гектар и мг на делянку из расчета на площадь поверхности выкопанных и заполненных лунок (0,000008559 га). Препараты ИС соединений приготавливают непосредственно перед применением следующим образом: 1) количество, необходимое для всех шести повторных обработок, растворяют в 300 мл ацетона; 2) для каждой делянки 50 мл полученного раствора добавляют в калиброванный цилиндр, содержащий 2 мл 12,5% Ттйои Х-100, и общий объем раствора доводят до 500 мл, добавляя водопроводную воду. Полученная смесь представляет собой смесь, которая используется в стандартных тепличных испытаниях (10% ацетона, 0,05% Тгйоп Х-100). Растворы оксамила приготавливают из Ууба1е 2Ь аналогичным образом. 500 мл полученного раствора помещают в лейку и весь объем равномерно разбрызгивают над поверхностью делянки. Никакого поверхностного стока не наблюдается, а если лужица и образуется, она быстро исчезает. Конечный объем орошения составляет 0,58 мл/см2, в сравнении с 0,2 мл/см2, используемым в теплице, однако микроделянки намного глубже, так что объем орошения, нанесенный на единицу объема обработанной почвы, прибли
- 29 018784 зительно является таким же.
Таблица 7А
Спецификация обработки соединениями
Название Аналог Полевая доза* Количество*
4417 2 17
4776 ХУ 2 17
4559 -ОууО №--N 2 17
Оксамил 5 2 43 17
ΝΤ
N1
*Полевая доза в кг а.и. на 1 га и количество добавленного соединения в мг а.и. на делянку.
ИТ = необработанная делянка (т.е. инокулирована нематодами, но не обработанная химическими веществами).
N1 = неинокулированная делянка (т.е. не обработана химическими веществами или не инокулирована нематодами).
Яйца нематоды МеЫбодупе тсодпПа собирают в течение двух недель и хранят при температуре приблизительно 5°С до тех пор, пока они не потребуются. Из исходного объема, содержащего 5,6 миллионов червеобразующих яиц, получают 620 мл раствора с концентрацией 9000/мл. Через один день после обработки делают две лунки в каждой делянке на расстоянии примерно 7 см и на равном удалении от растений тыквы. 5 мл суспензии яиц пипеткой переносят в каждую лунку, которую затем закрывают и делянку слегка смачивают. Всего в каждую делянку добавляют 90000 червеобразующих яиц.
Первые наблюдения.
Через два дня после обработки отмечают слабую фитотоксичность при обработке соединением 4417 в дозе 2 кг/га. Гипокотили поврежденных сеянцев являются пропитанными водой на линии почвы. Измерение диаметра первых настоящих листьев через пять дней после обработки (5 БАТ) также показывает небольшое уменьшение его размера при обработке соединением 4417. Ни одно из соединений не показало влияния на начало цветения.
- 30 018784
Таблица 7В
Оценка корней
Название Аналог Т1У28 К.628 Κλν28 К643 К\У43
4417 Оыго ’-------N 97.5 сс!с 25.5 аЬс 5.3 аЬ 38.2 Ьс 16.4 а
4776 250.8 аЬс 19.0 Ьс 7.5 аЬ 26.8 с4 13.0 аЬ
4559 150.8 с<1 34.2 аЬ 6.4 аЪ 24.0 с<1е 13,2 аЬ
Оксамилб Оксамил 12 232.1 аЬсН 136.8 4 10.5 с 45.0 а 6.6 аЬ 5.6 Ъ 17.3 42.3 аЬ 12.7 Ь 14.3 аЬ
ΝΤ 322.4 а 38.6 а 7.9 а 54.7 а 15.5 аЬ
N1 263.1 аЬ 0.4 с 6.9 аЬ 0.0 в 14.4 аЬ
*Данные с буквенными обозначениями обычно незначительно различаются при
Р=0,1 при использовании критерия Стьюдента Т.
Т\¥28 = масса надземной части растения через 28 дней после обработки.
13(128 = % корневого галлообразования через 28 дней после обработки.
К\¥28 = масса корней через 28 дней после обработки.
13(143 = % галлообразования через 43 дня после обработки.
13\¥43 = масса корней через 43 дня после обработки.
ΝΓ = необработанная делянка (т.е. инокулированная нематодами, но не обработанная химическими соединениями).
N1 = неинокулированная делянка (т.е. не обработанная химическими соединениями или не инокулированная нематодами делянка).
Оксамил 5 и оксамил 2 представляют собой оксамил, примененный в дозе 5 и 2 кг а.и./га соответственно.
Первую оценку корней проводят на 28 ЭАТ. Надземные части растений срезают и немедленно взвешивают непосредственно в поле, корни осторожно извлекают так, чтобы не повредить остальную часть растения.
Ранняя фитотоксичность, показанная соединением 4417, отражается в снижении массы надземных частей растения на 28 ЭАТ. Однако на массы корней на 28 ЭАТ она не оказывает влияния, и выявлено, что на зафиксированные массы корней при втором сборе растений (43 ЭАТ) любые обработки влияния не оказывают.
Повреждение корней в результате галлообразования оценивают на 28 ЭАТ и на 43 ЭАТ, используя процентную шкалу 0, 1, 5, 10, 25, 33, 50, 66, 75, 90 и 100%, представляющую % массы корня значительно поврежденной галлообразованием. В оба указанных периода выборочного исследования все три соединения обеспечивают контроль корневого галлообразования, который численно превосходит по этому показателю оксамил. Соединение 4776 статистически превосходит оксамил в контрольных обследованиях на 28 и 43 день, в то время как соединение 4559 значительно превосходит оксамил на 43 день.
Таким образом, все три соединения обеспечивают эквивалентный оксамилу или превосходящий его контроль нематоды в полевых условиях. Следовательно, эти нематоцидные аналоги превосходят многие из более новых, более селективных кандидатов в коммерческие нематоциды, которые теряют эффективность в полевых условиях при приемлемых дозах применения и не проявляют достаточной продолжительности действия, чтобы представлять коммерческий интерес.
Пример 8. Летние полевые испытания соединений на нематоцидную активность при их предпосадочном введении (РР1) соединений контроля Ме1о1бодупе тсодпйа на растениях тыквы.
На опытных делянках выкапывают лунки диаметром 33 см и глубиной 41 см в глинистой почве и заполняют смесью 80% песка и 20% пылевато-глинистой почвы. Техническое соединение для каждой обработки растворяют в 50 мл ацетона, содержащих 250 мкл поверхностно-активного препарата Ттйоп Х-100. Полученный раствор добавляют к 450 мл воды и выливают в смесь песок/почва объемом 95 л, помещенной в ротационный барабанный смеситель. При продолжающемся вращении барабанного смесителя к смеси добавляют 66 г рубленных корневых галлов томатов и тщательно смешивают для равно
- 31 018784 мерного распределения их в смеси. Обработанной почвы достаточно для наполнения верхних 15 см каждой из 6 делянок, которые являются повторными для каждой обработки, моделируя таким образом ΡΡΙ обработку. После этого делянки слегка увлажняют и в делянку вводят на глубину 5 см в 5 точек смеси яиц и личинок Млпсодпйа (100к яиц/личинок в 10 мл на делянку). Через 4 дня после обработки почвы сажают растения тыквы (су. Ь1Ьега(ог III) возраста трех недель с полностью сформированным 1 настоящим листом, одно на делянку.
0-3 энерг. 16ОАР 0-3 энерг. 21ϋΑΡ Масса корней (г) ЗЮАР Масса надземных частей Фунт (кг) ЗЮАР Общая масса плода фунт(кг) % Галлообра -зования ЗЮАР Питающий корень (З^средн.) 31 ОАР
5523 4 кг з, о 3,0 26, 3 1,31 (0, 594) 1,24 (0,562) 26 3,0
5823 4 кг 3,0 3, 0 22,6 1,45 (0,657) 1,44 <0,653) 3 2,7
5891 4 кг 3,0 2, 8 27,5 1,43 (0,649) 1,22 (0,553) 28 3, 0
5938 4 кг 2,5 2, 7 24, 1 1,60 (0,726) 1,22 (0,553) 9 2,7
5960 4 кг 3,0 3, 0 32,6 1, 58 (0,717 1,61 (0,730) 24 3, 3
Фостиазат 2 кг 3, 0 3,0 26,4 2,01 (0,912) 1,25 (0,567) 5 2,3
Оксамил 4 кг 2, 7 2, 5 37, 0 1, 16 (0,526) 1,09 (0,494) 85 3,0
Контроль 1, 5 1,2 23,4 0, 30 (0,136} 0,38 (0,172) 90 2,7
Инокулят из измельченных галлов, объединенных с яйцами/молодыми особями, обеспечивает высокую численность нематод и быстрое развитие симптом. ΡΡΙ применение ИС5823 и ИС5938 обеспечивает отличный контроль в дозе 4 кг/га. ИС5523, ИС5891 и ИС5960 также обеспечивают значительный контроль в дозе 4 кг/га.
Пример 9. Тест обработки семян для контроля яванской галловой нематоды на растениях огурца и соевой нематоды на растениях сои.
Для получения заданной концентрации химическое соединение растворяют в 500 мкл ацетона и добавляют 1 г семян огурца (ΚΚΝ тест) или семян сои (8СИ тест) (например, 20 мг активного ингредиента в 500 мкл ацетона плюс 1 г семян). Растворы, содержащие семена, тщательно перемешивают до тех пор, пока все семена не будут покрыты раствором химического соединения. После этого ацетону дают возможность испариться в процессе сушки семян на воздухе. Семена сажают в горшки площадью 2 дюйма2 (0,0013 м2), содержащие песчаную почву, и через три для после посадки семян горшки инокулируют Уе1оИодупе тсодпйа (ΚΚΝ) (1000 яиц/горшок) или Не(егобега ц1ус1пе8 (8ΟΝ) (1000 яиц/горшок). Галлообразование на корнях растений оценивают через 14 дней после инокуляции яйцами для ΚΚΝ или через 28 дней после инокуляции яйцами для 8ΟΝ.
- 32 018784
Таблица 9А
Активность в отношении яванской галловой нематоды при обработке семян огурца
Название Аналог 20 мг а.и./г семян*
1822 Οχν-Ο 76
4775 77
4776 'ОуГО 58
Абамектин# 84
*Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями.
#Положительный контроль абамектина при 10 мг а.и./г семян.
Таблица 9В
Активность в отношении соевой нематоды при обработке семян сои
контрольной обработки.
Дозы представлены в мг а.и./г семян.
Данные, помеченные одинаковыми буквами, получены в одном испытании.
Аналоги оксадиазола, тиадиазола и оксазола представляют собой нематоциды широкого спектра действия, проявляющие активность при обработке семян при применении способом опрыскивания, а также при почвенном применении до посадки растений.
- 33 018784
Пример 10. Соединения заявленных структур не индуцируют маркер апоптоза в клетках млекопитающих и не уничтожают нематоды вызовом апоптоза.
Предыдущие исследования показали, что индуцирование проапоптической каспас-3-протеазы через расщепление специфических флуорогенных субстратов является надежным методом количественного измерения индукции апоптоза, и некоторые хлор- и бромзамещенные тиофен- и фураноксадиазолы были идентифицированы после высокопроизводительного скрининга каспас-3 индуцирования в клетках млекопитающих (Ζ1ιαη§ Н®., КаыЬЬаЙа 8., Киеттег1е 1., КетпЦхег ОШк-Макоп К., Οίιι Ь., СгодапСгипйу С., Ткепд В., Ωιό\\ό 1., Са1 8.Х. Э1ксоуегу и к1гис1иге-асйуйу ге1айопкЫр о£ 3-агу1-5-агу1-1,2,4охаЙ1ахо1с8 ак а пе\у кепек о£ арор!ок1к тйисегк и ро!епйа1 апйсапсег адеп!к. 1. Мей. СЬет. 2005, 48(16):5215-23).
Для оценки того, способны ли соединения согласно изобретению указанных классов индуцировать апоптоз, количественно определяют каспас-3-активность после выдерживания соединения в гепатоме крысы, производимой Н411Е клетками, с использованием каспас-субстрата (ΌΕνΌ, Акр-61и^а1-Акр), меченного флуоресцентной молекулой 7-амино-4-метилкумарина (АМС). Каспас-3 расщепляет тетрапептид между О и АМС, высвобождая, таким образом, флуорогенный зеленый АМС. После выдерживания экспериментального образца с клетками в 96-луночных микропланшетах среду аспирируют из планшетов и в каждую лунку добавляют РВ8. Микропланшеты хранят при -80 °С для лизирования клеток и до следующего анализа. В день анализа микропланшеты удаляют из морозильной камеры и оттаивают. В каждую ячейку добавляют каспас-буфер с флуоресцентным субстратом и микропланшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч. Количественное измерение высвобожденного АМС проводят с помощью спектрофлюориметра при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны излучения 460 нм. Полученные величины представляют в относительных единицах флуоресценции (ге1а11уе Диогексеп! ипй ВРИ). В отличие от паклитаксела, камптотецина и стауроспорина, которые, как сообщалось, способны индуцировать апоптоз в различных клеточных линиях в дозах 1 мкМ или ниже, для ЭС1822, ЭС5823, ЭС5915 и ЭС5938 в концентрациях до 300 мкМ в данной системе индуцирования каспас-3 не наблюдалось.
Для подтверждения того, что указанные соединения воздействуют на нематоды не посредством индуцирования апоптоза, мутанты СаепогйаЬйФк е1едапк с нарушенным апоптическим путем метаболизма, сей-3 (п717) и сей-4 (N1162) мутанты (ЕШк Н.М., Ногой/ Н.В. СепеДс соп!го1 о£ ргодгаттей се11 йеа!й ш 1йе пета!ойе С.е1едапк. 1986, Се11. 44:817-829), оценивают на восприимчивость к 10 мкг/мл ЭС5823 на NСМ агаровых планшетах. Никакого фенотипического различия в восприимчивости линией С.е1едапсек дикого типа (N2 Впк1о1) и сей-3 и сей-4 мутантами не наблюдалось, включая время смертности.
Эти данные указывают, что заявленные структуры не воздействуют на апоптоз в любых клетках млекопитающих или нематодах.
Пример 11. Описание синтеза соединений формул ΐ-νΐΐ.
Соединения формул ΐ-νΐΐ согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, известных специалисту данной области техники. В частности, соединения формул ΐ;·ι и 1Ь согласно настоящему изобретению могут быть получены, как представлено на схеме 1. Альфааминокетоны 3 получают из ацетофенонов 1 в соответствии с двухстадийной методикой, которая включает в себя бромирование трибромидом 4-(диметиламино)пиридина и последующим аминированием промежуточного бромида 2 диформиламидом натрия. После этого аминокетон 3 подвергают взаимодействию с подходящим ацилхлоридом 4 с получением ациламинокетона 5. Циклизация линейного предшественника 5 с получением 2,5-дизамещенного 1,3-оксазолового аналога 6 проводится с помощью оксихлорида фосфора в ДМФА с хорошими выходами.
- 34 018784
Схема 1
Схема синтеза соединений формул 1а и 1Ь
2 3
/ ί
В частности, соединения формул 11а и 11Ь согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 2. Альфа-аминокетон 2 получают из бромидного предшественника 1 аминированием диформиламида натрия и затем подвергают взаимодействию с ацилхлоридом 3 с получением ациламинокетона 4. Циклизация линейного предшественника 4 до 2,5-дизамещенного производного 1,3-оксазола 5 проводится с использованием оксихлорида фосфора в ДМФА с хорошими выходами.
Схема 2
Схема синтеза соединений формул 11а и 11Ь
/ г
В частности, соединения формулы 111а и 111Ь согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 3. Бензогидразид 1 подвергается взаимодействию с ацилхлоридом 2 в хлороформе в присутствии триэтиламина (ТЕА) при температуре окружающей среды с получением ацилбензогидразида 3. Ацилирование диацилгидразина 3 до 2,5-дизамещенного 1,3,4-оксадиазола 4 проводится с помощью оксихлорида фосфора (РОС13) в ДМФА.
Схема 3
Схема синтеза соединений формул 111а и 111Ь
В частности, соединения формулы 1Уа и 1УЬ согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 4. Бензонитрил 1 подвергается превращению в соответствующий гидроксиимидат 2 в результате взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии ΌΙΕΑ в метаноле при комнатной температуре в течение ночи. Затем бензогидроксиимидат 2 подвергается ацилированию подходящим фуран- или тиофенкарбонилхлоридом (К2-СО-У) в присутствии пиридина и последующей ЭСС дегидратации с получением 3,5-дизамещенного производного 1,2,4-оксадиазола.
- 35 018784
Схема 4
Схема синтеза соединений формул 1Уа и 1УЬ
В частности, соединения формул Уа и УЬ согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 5.
η2νοη.ηο Е1зМ
Схема 5
Схема синтеза соединений формул Уа и УЬ α +
νη2 /θ'* Рз ρ ρ3
К;
О—N
Пиридин
Диоксан
(¾ з
Сначала подходящий аналог фуран- или тиофеннитрила 1 подвергается превращению в соответствующий гидроксиимидат 2 взаимодействием с гидроксиламином в метаноле в присутствии ΌΙΕΆ. Затем промежуточный продукт 2 подвергается взаимодействию с подходящим замещенным бензоилхлоридом 3 в смеси пиридина и диоксана с получением целевого 3,5-дизамещенного производного
1.2.4- оксадиазола 4.
В частности, соединения формул У1а и У1Ь согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 6. Синтез начинается с взаимодействия подходящего бензамида 1 с хлоркарбонилсульфенилхлоридом для получения оксатиазолона 2. На следующей стадии промежуточный оксатиазолин 2 подвергается взаимодействию с подходящим фуран- или тиофеннитрилом в толуоле в условиях микроволнового облучения с получением целевого 3,5-дизамещенного производного
1.2.4- тиадиазола 3.
Схема 6
Схема синтеза соединений формул У1а и У1Ь
В частности, соединения формул У11а и УПЬ согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 7. Подходящий фуран- или тиофенкарбоксамид 1 подвергается взаимодействию с хлоркарбонилсульфенилхлоридом с получением промежуточного оксатиазолона. Затем оксатиазолиновый промежуточный продукт 2 подвергается взаимодействию с подходящим бензонитрилом в толуоле в условиях микроволнового облучения с получением целевого 3,5-дизамещенного производного
1,2,4-тиадиазола 4.
Схема 7
Схема синтеза соединений формул У11а и У11Ь
С1СОЗС1
ΚΐγΝΗ2
О
МС
кг микроволновое облучение
ЛЭ Αί Μ V
- 36 018784
Пример получения соединения формулы 1а. 5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(тиофен-2-ил)оксазол.
Смесь 4'-хлор-2'-фторацетофенона (17,5 г, 100 ммоль), трибромида 4-(диметиламино)пиридина (40,0 г, 110 ммоль) и уксусной кислоты (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К смеси добавляют воду (150 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин, осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме, получая целевой промежуточный бромид в виде твердого белого вещества (24 г, 95%).
К раствору бромидного соединения (24 г, 90 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) добавляют диформиламид натрия (9,0 г, 95 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь фильтруют для удаления ΝπΒγ. Фильтрат концентрируют с получением промежуточного диформиламида в виде масла коричневого цвета, добавляют 23,6 г ЕЮН (300 мл) и 30% НС1 (90 мл), смесь перемешивают при 50°С в течение 5 ч и охлаждают до комнатной температуры в течение ночи, в процессе чего продукт кристаллизуется, выпадая в осадок. Твердый продукт собирают фильтрацией, промывают дихлорметаном и сушат до постоянной массы, получая целевой гидрохлорид аминокетона в виде твердого белого вещества (6,3 г, 31%), которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез ациламинокетона проводят в соответствии с методикой, описанной в литературе (1. Мей. СНет. 1986, 29, 333-341). Суспензию гидрохлорида 2-амино-1-(4-хлор-2-фторфенил)этанона (6,3 г, 28 ммоль) в воде (50 мл) и ЕЮАс (100 мл) охлаждают на ледяной бане. Небольшими порциями к смеси добавляют сначала №1НС’О3 (11,9 г, 140 ммоль), затем 2-тиофенкарбонилхлорид (4,25 г, 29 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая ациламинокетон 5 в виде твердого вещества желтого цвета (7,7 г, 92%). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта (7,8 г). Полученный продукт очищают кристаллизацией из ЕЮН (25 мл), получая 5,0 г (69%) твердого вещества желтого цвета.
Молекулярная формула: ^3Η7αΕΝΟ8; М.м. 279,72.
ВЭЖХ-Е8М8: Ц=6,04 мин; т/ζ: 279,9 (М+Н);
ВЭЖХ чистотаЛ 98,0% (216 нм); 99% (250 нм).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): 7,74-7,85 (м, 2Н), 7,52-7,56 (м, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,21-7,31 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 1Н).
Пример получения соединения формулы 11а. 2-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(тиофен-2-ил)оксазол.
Смесь 2-(2-бромацетил)тиофена (2,05 г, 10 ммоль), диформиламида натрия (1,05 г, 11 ммоль) и ацетонитрила (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления №Вг. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло коричневого цвета (2,0 г). К маслу добавляют ЕЮН (930 мл), затем концентрированную НС1 (30%, 10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, получая твердое липкое вещество (2,1 г). Полученный гидрохлорид аминокетона загрязнен некоторым количеством ΝΗ.·|Ο (согласно Ή-ЯМР спектру) и его используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь сырого гидрохлорида амина в ЕЮАс (40 мл) и воды (20 мл) энергично перемешивают и охлаждают на ледяной бане. К смеси добавляют NаΗСΟ3 (8,3 г, 100 ммоль), затем 4-хлор-2фторбензоилхлорид (1,9 г, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением твердого вещества коричневого цвета (2,0 г). Полученный сырой продукт представляет собой смесь целевого ациламинокетона и 4-хлор-2фторбензамида (полученного в результате взаимодействия хлорида аммония, присутствующего в исходном аминокетосоединении, с ацилхлоридом).
Промежуточный ациламинокетон растворяют в ДМФА (25 мл), к полученному раствору добавляют РОС13 (2,3 г, 15 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Добавляют ледяную воду и смесь экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Органический слой промывают водой (3x30 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют, получая смесь твердое вещество коричневого цвета/масло (1,7 г). Колоночная хроматография (гепт./ЕЮАс 2/1) приводит к получению твердого вещества (1,0 г), которое еще не является чистым. Кристаллизация из МеОН (5 мл) приводит к получению чистого (0,6 г, 22%) 2-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(тиофен-2-ил)оксазола с ВЭЖХ чистотой >99,0% (215 и 254 нм).
Молекулярная формула: С13Η7С1ΕNΟ8, М.м. 279,72;
ЖХ-МС: I., 9.46 мин, т/ζ: 279,9 (М+Н).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): 7,98-8,08 (м, 1Н), 7,22-7,42 (м, 5Н), 7,08-7,14 (м, 1Н).
Пример получения соединения формулы 111а. 2-(4-Хлорфенил)-5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол.
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляют 2,0 г (11,7 ммоль, 1 экв.) 4-хлорбензгидразида (1) в 100 мл амелен-стабилизированного хлороформа с последующим добавлением 4 мл (29,25 ммоль, 2,5 экв.) ТЕА. Затем к смеси по каплям добавляют 1,4 мл (12,87 ммоль, 1,1 экв.)
- 37 018784
2-тиофенкарбонилхлорида (2) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Ход реакции контролируют ЖХМС с 12-минутным градиентом. Образованный белый осадок отфильтровывают, промывают хлороформом и затем сушат в высоком вакууме в течение 2 ч. Полученный продукт представляет собой целевой диацилгидразид, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Сырой диацилгидразид растворяют в 60 мл РОС13 при нагревании. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником на масляной бане (100-110°С) в течение 5-7 ч. Ход реакции контролируют ЖХМС с 12-минутным градиентом. Когда реакция циклизации завершается (согласно ЖХМС), РОС13 осторожно выпаривают в вакууме, после чего реакционную смесь нейтрализуют 1н. раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом (300 мл) из насыщенного раствора №1НС.'О3, (200 мл), промывают насыщенным раствором соли (2x200 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан 12% этилацетат/гексан), затем перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат (5:1), получая 1,3 г целевого 2-(4-хлорфенил)-5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазола (42%) в виде твердого белого вещества.
Химическая формула: С12Н7СШ2О8; М.м. 262,71;
ЭСМС: т/ζ: 263 (М+Н);
'Н-ЯМР (250 МГц, б6-ДМСО): 8,08-8,12 (м, 2Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 7,69-7,72 (м, 2Н), 7,32-7,35 (м, 1Н).
Пример получения соединения формулы 1Уа. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол.
В круглодонной колбе объемом 500 мл 4-хлор-2-метилбензонитрил (10 г, 66 ммоль) растворяют в 200 мл метанола. К раствору добавляют хлорид гидроксиламмония (4,56 г, 66 ммоль), растворенный в ΌΙΕΆ (диизопропилэтиламин) (23 мл, 132 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворители удаляют. Остаток растворяют в 200 мл СНС13. К смеси добавляют 2-фуроилхлорид (10, 5 мл, 66 ммоль), растворенный в ΌΙΕΆ (23 мл, 132 ммоль). После завершения реакции смесь экстрагируют хлороформом и водой. Органический слой отделяют, промывают раствором соли, сушат над №138О4. фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 200 мл диоксанов. К смеси добавляют 1 экв. Э1С (Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид) с последующим добавлением 1 экв. ΌΙΕΆ. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждают. Растворители удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают раствором соли, сушат над №138О4. фильтруют и упаривают досуха. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: 0-20% этилацетат/гексаны), получая 4,96 г целевого соединения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-фуран-2-ил-[1,2,4]-оксадиазола в виде белого порошка (общий выход 28,8%).
Молекулярная формула: С!3Н9СШ2О2; М.м. 260,04;
ВЭЖХ чистота: 99,9% (254 нм);
ЖХ-ЭСМС: У 7.55 мин; т/ζ: 261,1 (М+1);
!Н-ЯМР (250 МГц, б6-ДМСО): 8,18-8,19 (м, 1Н), 7,98-8,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64-7,65 (м, 1Н), 7,527,56 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 1Н) 6,87-6,89 (м, 1Н), 2,59(с, 3Н).
Пример получения соединения формулы 1Уа. 3-(4-Бром-2-метилфенил)-5-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол.
В круглодонной колбе объемом 500 мл растворяют 4-бром-2-метилбензонитрил (5 г, 25 ммоль) в 200 мл метанола. К смеси добавляют хлорид гидроксиламмония (1,72 г, 25 ммоль) с последующим добавлением ΌΙΕΆ (диизопропилэтиламина) (8,7 мл, 50 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворители удаляют. Остаток растворяют в 200 мл СНС13. К смеси добавляют 2-фуроилхлорид (3,97 мл, 25 ммоль) с последующим добавлением ΌΙΕΆ (8,7 мл, 50 ммоль). После завершения реакции смесь экстрагируют хлороформом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4. фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 200 мл диоксанов. К смеси добавляют 1 экв. ОК.' (Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид) с последующим добавлением 1 экв. ΌΙΕΆ. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждают. Растворители удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают раствором соли, сушат над №ь8О4. фильтруют и упаривают досуха. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: 0-20% этилацетат/гексаны), получая 2,23 г целевого соединения 3-(4-бром-2-метилфенил)-5фуран-2-ил-[1,2,4]-оксадиазола в виде белого порошка (общий выход 36%).
Химическая формула: СвН9Вг^О2; М.м.: 305,13;
ВЭЖХ чистота: >99,0% (254 нм);
ЭСМС: 1К=7,81 мин; т/ζ: 305,1 (М+1);
!Н-ЯМР (250 МГц, б6-ДМСО): 8,18-8,19 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,58-7,70 (м, 3Н), 6,86-6,90 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н).
Пример получения соединения формулы Уа. 5-(4-Хлор-2-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4оксадиазол.
- 38 018784
К раствору 2-фуронитрила (1,9 г, 20 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1,4 г, 20 ммоль) и триэтиламин (2,1 г, 20 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с ЕЮАс (50 мл). Твердый осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют с получением вязкого масла (2,5 г, 99%). 1Н-ЯМР спектр соответствует желаемому гидроксиамидиновому производному, которое загрязнено Εΐ3Ν·ΗΟ. Сырой продукт, полученный в данной реакции, используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
К суспензии 4-хлор-2-метилбензойной кислоты (3,4 г, 20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют одну каплю ДМФА с последующим добавлением оксалилхлорида (3,2 г, 25 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, в процессе чего все твердое вещество растворяется. Смесь концентрируют в вакууме, упаривают с дихлорметаном для удаления избытка оксалилхлорида. Полученный хлорангидрид переносят в смесь диоксан/пиридин (10/1, 55 мл) и добавляют гидроксиамидин (2,5 г, 20 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (100 мл), выпавший твердый осадок собирают фильтрацией и сушат, получая 6,2 г сырого продукта. Перекристаллизация из МеОН (40 мл) приводит к получению чистого 5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(фуран-2ил)-1,2,4-оксадиазола (2,6 г, выход 47%).
Молекулярная формула: С13Н9СШ2О2; М.м. 260,04;
ВЭЖХ чистота: >99,9% (216 нм); 99,9% (324 нм);
ЖХ-ЭСМС: Ц=9,46 мин; т/ζ: 261,1 (М+1);
!Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): 8,10 (дд, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,32-7,42 (м, 2Н), 7,18-7,22 (дд, 1=2,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,58-6,62 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н).
Пример получения соединения формулы У1а. (2,4-Дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол.
Смесь 2,4-дихлорбензамида (25 г, 131,5 ммоль) и хлоркарбонилсульфенилхлорида (19 г, 145 ммоль) в толуоле (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч (образование газообразной НС1 контролируют с помощью рН-бумаги). После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, получая целевое оксатиазолоновое соединение в виде твердого, не совсем белого вещества (32,4 г, 99%), которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки. В ампуле объемом 20 мл смесь оксатиазолона 8а (2 г, 8 ммоль) и 2-фуронитрила (10 г, 107 ммоль) нагревают в микроволновой печи при 190°С в течение 20 мин. Реакцию проводят 10 раз и объединенную смесь отгоняют (Кидеггойг) при 100°С/20 мбар для удаления избытка 2-фуронитрила (выделенный 2-фуронитрил используют снова). Смесь дополнительно отгоняют при 150°С/10 мбар для удаления побочного нитрила 10 (твердое вещество желтого цвета, 6,5 г, 47%). Остаток после отгонки (приблизительно 10 г) переносят в дихлорметан (50 мл), фильтруют и фильтрат концентрируют, получая твердое вещество коричневого цвета (8 г). Перекристаллизация с растворением в теплом МеОН (50 мл) и добавлением воды (10 мл) приводит к получению чистого (2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола в виде твердого вещества коричневого цвета (4,7 г, 20% выход).
Химическая формула: С12Н6С12^О8; М.м.: 297,16;
ВЭЖХ-ЭСМС: 1р=6,5; т/ζ: 296,96; 298,95 (М+1);
ВЭЖХ чистота: >99% (221 нм), >99% (263 нм), >99,0% (306 нм);
!Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): 7,90 (дд, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,57-7,58 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,4, 1,8 Гц) 7,48 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 6,55-6,59 (м, 1Н).
Пример получения соединения формулы У1а. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4тиадиазол.
Смесь 4-хлор-2-метилбензойной кислоты (50 г, 0,29 моль), дихлорметана (200 мл) и 0,5 мл ДМФА при перемешивании магнитной мешалкой охлаждают на ледяной бане. Охлажденную смесь соединяют с ловушкой абсорбции газа. К смеси по каплям в течение 1 ч добавляют оксалилхлорид (44,5 г, 0,35 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, в процессе чего все твердое вещество растворяется. Раствор концентрируют в вакууме и отгоняют с дихлорметаном для удаления избытка оксалилхлорида. Остаток переносят в ТГФ (200 мл) и перемешивают механической мешалкой с охлаждением на бане с ледяной водой. К смеси в течение 15 мин добавляют водный 25% раствор аммиака (100 мл), что приводит к образованию осадка. ТГФ удаляют на роторном испарителе и добавляют воду (100 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт собирают фильтрацией и сушат в вакууме, получая 2-метил-4-хлорбензамид (43,7 г, выход 89%), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь 2-метил-4-хлорбензамида (31,35 г, 185 ммоль), толуола (400 мл) и хлоркарбонилсульфенилхлорида (25 г, 190 ммоль) при механическом перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (40 г, 95%). 1Н-ЯМР показывает, что данная смесь состоит из целевого оксатиазолонового соединения, нитрильного побочного продукта и исходного амида в соотношении 85:10:5. Полученную смесь используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
- 39 018784
Сырое производное оксатиазолона (2,0 г, 8,8 ммоль) и 2-фуронитрил (16 г, 170 ммоль) смешивают и нагревают в течение 20 мин при 190°С в микроволновой печи. Десять порций объединяют и смесь отгоняют (Киде1гоЬг) при 100°С/30 мбар для удаления избытка 2-фуронитрила (который снова используют в следующих реакциях в микроволновой печи). Остаток дополнительно перегоняют при 150°С/20 мбар для удаления нитрильного побочного продукта. Остаток 5,5 г объединяют с остатком других десяти реакций в микроволновой печи (4,5 г) и очищают колоночной хроматографией. Полученные 4,5 г (85% чистоты ВЭЖХ) перекристаллизовывают из МеОН (50 мл), получая чистый 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2ил)-1,2,4-тиадиазол в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (3,6 г, выход 7,5%).
Химическая формула: С!3Н9СШ2О8; М.м.: 278,7;
ВЭЖХ-ЭСМС: 1К=6,36 мин и т/ζ: 277,0 (М+1);
ВЭЖХ чистота: >95% (220 нм), 95% (270 нм).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13): 8,06, (дд, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,62-7,63 (м, 1Н), 7,22-7,31 (м, 3Н), 6,61-6,63 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Н).
Пример получения соединения формулы У1а. 3-(4-Хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол.
Смесь 4-хлорбензамида (20,23 г, 130 ммоль), толуола (150 мл) и хлоркарбонилсульфенилхлорида (19 г, 145 ммоль) при механическом перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, получая твердую пену желтого цвета (27,65 г, 100%). Ή-ЯМР показывает, что продукт представляет собой почти чистое оксатиазолоновое соединение, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Оксатиазолоновое производное (1,71 г, 8 ммоль) и 2-фуронитрил (15 г, 160 ммоль) смешивают и нагревают в течение 20 мин при 190°С в микроволновой печи. Десять порций объединяют и полученную массу перегоняют (Киде1гойг) при 100°С/30 мбар для удаления избытка 2-фуронитрила (который снова используют в следующих реакциях в микроволновой печи). Остаток дополнительно перегоняют при 150°С/20 мбар для удаления нитрильного побочного продукта. Остаток (5 г) перекристаллизовывают из МеОН, получая 3,5 г твердого продукта. Продукт объединяют с остатком других 5 реакций в микроволновой печи (2,6 г) и очищают колоночной хроматографией. Полученный продукт (4,4 г, 90% чистота ВЭЖХ) перекристаллизовывают из смеси гептан/ЕЮАс (7/1, 50 мл), получая чистый 3-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4тиадиазол в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (3,35 г, выход 10%).
Химическая формула: С12Н7СШ2О8; М.м.: 262,71;
ВЭЖХ-ЭСМС: ΐρ=6,06 мин; т/ζ: 263,00, 264,99 (М+1).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13): 8,24-8,33 (м, 2Н), 7,63-7,65 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 6,62-64 (м, 1Н).
Пример получения соединения формулы У11а. 5-(2-Хлор-4-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4тиадиазол.
Смесь 2-фуроиламида (полученного из 2-фуроилхлорида и водного гидроксида аммония, 1,13 г, 10 ммоль) и хлоркарбонилсульфенилхлорида (2,0 г, 15 моль) в толуоле (20 мл) при перемешивании магнитной мешалкой кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют, получая 1,7 г целевого оксатиазолона в виде твердого вещества желтого цвета (почти с количественным выходом), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь оксатиазолонового соединения (170 мг, 1 ммоль) и 4-хлор-2-метилбензонитрила (3,03 г, 20 ммоль) нагревают в микроволновой печи при 190°С в течение 20 мин. Реакцию повторяют и полученные смеси объединяют. Избыток нитрильного побочного продукта (фуронитрил) удаляют в вакууме (120°С, 0,3 мбар). Полученный твердый продукт коричневого цвета (100 мг) переносят в теплый МеОН (10 мл) и декантируют от нерастворимого материала (предположительно серы). МеОН раствор оставляют при комнатной температуре на ночь. Выпавший твердый осадок собирают и сушат, получая 5-(2-хлор-4-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол в виде твердого вещества коричневого цвета (40 мг, 7%). ЯМР подтверждает структуру.
Химическая формула: С13Н9СШ2О8; М.м.: 278,7;
ВЭЖХ-ЭСМС: 1К=6,36 мин и т/ζ: 277,01 (М+1);
ВЭЖХ чистота: 93,5 (216 нм), 91% (324 нм);
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13): 7,87 (дд, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,51-7,60 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 6,50-6,56 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н).

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ контроля растительных паразитарных нематод, включающий введение в растения, семена или почву композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы (IV) или его соли где А представляет собой фенил, пиразил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, СР3, СН3, ОСР3, ОСН3, СЫ и С(Н)О; и
    С представляет собой тиенил, фуранил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, СН3 и ОСР3.
  2. 2. Способ по п.1, где А представляет собой фенил.
  3. 3. Способ по п.1, где А представляет собой пиразил.
  4. 4. Способ по п.1, где А представляет собой оксазолил.
  5. 5. Способ по п.1, где А представляет собой изоксазолил.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где С представляет собой тиенил.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-5, где С представляет собой фуранил.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-5, где С представляет собой оксазолил.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-5, где С представляет собой изоксазолил.
  10. 10. Способ по п.1, где композиция включает соединение формулы 1Уа или его соль где В1 и В5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3 и ОСР3;
    В2 и В4 независимо выбраны из водорода, Р, С1, Вг и СР3;
    В3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3, ОСН3, СЫ и С(Н)О;
    В7 и В8 независимо выбраны из водорода и фтора;
    В9 выбран из водорода, Р, С1, СН3 и ОСР3;
    Е представляет собой О или 8.
  11. 11. Способ по п.1, где композиция включает соединение формулы 1УЬ или его соль где В1 и В5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3 и ОСР3;
    В2 и В4 независимо выбраны из водорода, Р, С1, Вг и СР3;
    В3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3, ОСН3, СЫ и С(Н)О;
    В8 выбран из водорода и фтора;
    В6 и В9 независимо выбраны из водорода, Р, С1, СН3 и ОСР3;
    Е представляет собой О или 8.
  12. 12. Способ контроля растительных паразитарных нематод, включающий введение в растения, семена или почву композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы (V) или его соли
    - 41 018784 где А представляет собой фенил, пиразил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, СР3, СН3, ОСР3, ОСН3, С\ и С(Н)О; и
    С представляет собой тиенил, фуранил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, СН3 и ОСР3.
  13. 13. Способ по п.12, где А представляет собой фенил.
  14. 14. Способ по п.12, где А представляет собой пиразил.
  15. 15. Способ по п.12, где А представляет собой оксазолил.
  16. 16. Способ по п.12, где А представляет собой изоксазолил.
  17. 17. Способ по любому из пп.12-16, где С представляет собой тиенил.
  18. 18. Способ по любому из пп.12-16, где С представляет собой фуранил.
  19. 19. Способ по любому из пп.12-16, где С представляет собой оксазолил.
  20. 20. Способ по любому из пп.12-16, где С представляет собой изоксазолил.
  21. 21. Способ по п.12, где композиция включает соединение формулы Уа или его соль где Я! и Я5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3 и ОСР3;
    Я2 и Я4 независимо выбраны из водорода, Р, С1, Вг и СР3;
    Я3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3, ОСН3, ί’Ν и С(Н)О;
    Я7 и Я8 независимо выбраны из водорода и фтора;
    Я9 выбран из водорода, Р, С1, СН3 и ОСР3;
    Е представляет собой О или 8.
  22. 22. Способ по п.12, где композиция включает соединение формулы УЬ или его соль где Я1 и Я5 независимо выбраны из водорода, СН3, Р, С1, Вг, СР3 и ОСР3;
    Я2 и Я4 независимо выбраны из водорода, Р, С1, Вг и СР3;
    Я3 выбран из водорода, СН3, СР3, Р, С1, Вг, ОСР3, ОСН3, СN и С(Н)О;
    Я8 выбран из водорода и фтора;
    Я·, и Я9 независимо выбраны из водорода, Р, С1, СН3 и ОСР3;
    Е представляет собой О или 8.
  23. 23. Способ по любому из пп.1-22, где композиция включает поверхностно-активное вещество.
  24. 24. Способ по п.23, где композиция включает один или несколько инсектицидов, фунгицидов, гербицидов или других пестицидов.
  25. 25. Способ по п.24, где инсектицид, фунгицид, гербицид или пестицид выбраны из группы, состоящей из авермектина, ивермектина, милбемицина, имидаклоприда, алдикарба, оксамила, фенамифоса, фостиазата, метам-натрия, этридиазола, пентахлорнитробензола (ПХНБ), флутоланила, металаксила, мефоноксама, фосетил-алюминия, силтиофама, флудиоксонила, миклобутанила, азоксистробина, хлороталонила, пропиконазола, тебуконазола, пираклостробина, трифлоксисульфурона, глифосата и галосульфурона.
  26. 26. Способ по любому из пп.10, 11, 21 или 22, где Е представляет собой 8.
  27. 27. Способ по любому из пп.10, 11, 21 или 22, где Е представляет собой О.
    - 42 018784
  28. 28. Способ по п.1, где композиция включает соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазола, 5-(фуран-2-ил)-3-фенил-1,2,4-тиадиазола, 3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазола, 3-(4-фторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазола, 3-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-тиадиазола,
    3 -(4-хлорфенил)-5 -(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола,
    3-(4-бромфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазола,
    3-(4-бромфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазола, 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола, 3-(2,4-дифторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазола,
    3 -(4-хлорфенил)-5 -(тиофен-3 -ил)-1,2,4-оксадиазола,
    3 -(4-хлорфенил)-5 -(фуран-3 -ил)-1,2,4-оксадиазола,
    3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола и 3-(4-фторфенил)-5-(фуран-3-ил)-1,2,4-тиадиазола.
  29. 29. Способ по п.1, где композиция включает 3-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол.
  30. 30. Способ по любому из пп.1-29, где композицию наносят на семена.
  31. 31. Способ по любому из пп.1-30, где растительные паразитарные нематоды выбирают из Рга!у1епс1и15 5рр.. Не1егойега §рр., 61оЬобега §рр., Ме1оИодупе §рр., Ро1у1епс1ш1и5 §рр., Нор1о1а1ти8 §рр., Ве1опо1а1ти8 §рр., Ьопдкогик §рр., РагаРтсйобогик §рр., О|1у1епсНи5 §рр., Х1рЫпета §рр., Не11со1у1епсНи5 §рр., Кайорйо1и8 §рр., НФсЬтапшеПа §рр., Ту1епс1юг11упс1ш5 §рр. и ТпсНобогщ врр.
EA201070279A 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод EA018784B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95544807P 2007-08-13 2007-08-13
PCT/US2008/073029 WO2009023721A1 (en) 2007-08-13 2008-08-13 Compositions and methods for controlling nematodes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070279A1 EA201070279A1 (ru) 2011-02-28
EA018784B1 true EA018784B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=40261463

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300162A EA028392B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод
EA201791541A EA034172B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Способы (варианты) контроля нематод
EA201992262A EA201992262A1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод
EA201070279A EA018784B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300162A EA028392B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод
EA201791541A EA034172B1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Способы (варианты) контроля нематод
EA201992262A EA201992262A1 (ru) 2007-08-13 2008-08-13 Композиции и способы контроля нематод

Country Status (26)

Country Link
US (8) US8435999B2 (ru)
EP (5) EP2184989B1 (ru)
JP (4) JP5762743B2 (ru)
KR (5) KR101728748B1 (ru)
CN (4) CN101820761B (ru)
AP (1) AP2942A (ru)
AR (4) AR068193A1 (ru)
AU (1) AU2008286879B2 (ru)
BR (4) BR122018001851B1 (ru)
CA (4) CA2884347C (ru)
CL (4) CL2008002382A1 (ru)
CO (1) CO6260017A2 (ru)
CR (1) CR11311A (ru)
EA (4) EA028392B1 (ru)
EC (1) ECSP109956A (ru)
ES (5) ES2656163T3 (ru)
GT (1) GT201000029A (ru)
HK (1) HK1143930A1 (ru)
HU (5) HUE036519T2 (ru)
IL (5) IL203665A (ru)
MX (2) MX346384B (ru)
PH (3) PH12017502033A1 (ru)
PL (5) PL2786994T3 (ru)
TW (5) TWI546016B (ru)
WO (1) WO2009023721A1 (ru)
ZA (1) ZA201001063B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122018001851B1 (pt) 2007-08-13 2019-08-20 Monsanto Technology Llc Método de controle de nematódeos parasitas de plantas
ES2754503T3 (es) 2009-02-10 2020-04-17 Monsanto Technology Llc Composiciones y procedimientos de lucha contra nematodos
US20110200571A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Bell John W Methods for Reducing Nematode Damage to Plants
AU2011296048C1 (en) 2010-09-02 2017-09-14 Monsanto Technology Llc New compositions and methods for controlling nematode pests
WO2014008257A2 (en) * 2012-07-02 2014-01-09 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles
UA118254C2 (uk) * 2012-12-04 2018-12-26 Монсанто Текнолоджи Ллс Нематоцидні водні композиції концентрату суспензії
US9232800B2 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Monsanto Technology Llc 3,5-disubstituted-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazoles and compositions and methods for controlling nematode pests
EP2967065A4 (en) 2013-03-15 2016-08-24 Monsanto Technology Llc N-, C-SUBSTITUTED AZOLE FOR COMBATING NEMATODE PENINS
CA2903087A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Monsanto Technology Llc N-,c-disubstituted azoles for controlling nematode pests
JP2016522173A (ja) 2013-04-19 2016-07-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 有害動物を駆除するためのｎ−置換アシル−イミノ−ピリジン化合物および誘導体
AR096613A1 (es) 2013-06-13 2016-01-20 Monsanto Technology Llc Moduladores de la acetil-coa carboxilasa
WO2014201326A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Monsanto Technology Llc Acetyl-coa carboxylase modulators
UA121106C2 (uk) 2013-10-18 2020-04-10 Басф Агрокемікал Продактс Б.В. Застосування пестицидної активної похідної карбоксаміду у способах застосування і обробки насіння та ґрунту
CN115039694A (zh) 2014-05-20 2022-09-13 孟山都技术公司 用于改进植物对大豆孢囊线虫的抗性的方法及其组合物
AR103178A1 (es) * 2014-12-19 2017-04-19 Monsanto Technology Llc Composiciones y métodos para mejorar características agronómicas de plantas
EP3255990B1 (en) 2015-02-11 2020-06-24 Basf Se Pesticidal mixture comprising a pyrazole compound, an insecticide and a fungicide
BR112017020718A2 (pt) * 2015-03-31 2018-06-26 Monsanto Technology Llc processos para a preparação de cloreto de 2-tiofenocarbonila
BR112017022202B1 (pt) 2015-04-17 2022-06-21 Basf Agrochemical Products B.V. Método para o controle ou combate de pragas, uso do composto (i), isca, composição pesticida, rede ou material têxtil, método para o controle ou combate de uma população de insetos e método para a prevenção da infestação de um locus por insetos
EA201890910A1 (ru) 2015-11-25 2018-11-30 Джилид Аполло, Ллс ФУНГИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,4-ДИОКСО-1,4-ДИГИДРОТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
UY37029A (es) * 2015-12-18 2017-07-31 Monsanto Technology Llc Composiciones y métodos para reducir nematodos
CA3012593C (en) * 2016-02-01 2023-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Pest control composition comprising carboxamide and method of use
AU2017238056A1 (en) 2016-03-24 2018-10-04 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of heteroaryl carboxylic acids
MX2018012458A (es) * 2016-04-11 2019-03-07 Basf Se Mezclas de tioxazafen activas como plaguicidas.
CN106172444A (zh) * 2016-07-05 2016-12-07 广东中迅农科股份有限公司 含有阿维菌素b2的农药组合物
CN106349232A (zh) * 2016-08-31 2017-01-25 河北艾林国际贸易有限公司 一种噁二唑化合物及其制备方法和应用
US20200045970A1 (en) 2016-10-10 2020-02-13 Basf Se Pesticidal mixture
CN106424131B (zh) * 2016-11-24 2019-12-20 南昌工程学院 一种石油污染土壤的修复方法
CN110087468B (zh) * 2017-01-24 2021-03-30 河北兰升生物科技有限公司 预防和/或治疗姜瘟的组合物、方法和噁二唑类化合物用于预防和/或治疗姜瘟的用途
CN106942241A (zh) * 2017-03-28 2017-07-14 佛山市普尔玛农化有限公司 一种含tioxazafen和咯菌腈的杀线虫剂组合物
CN107183048A (zh) * 2017-06-01 2017-09-22 华北制药集团爱诺有限公司 一种含有毒死蜱和Tioxazafen的杀线虫组合物
CN109006840B (zh) * 2017-06-10 2020-12-08 河北兰升生物科技有限公司 含噁二唑类化合物的真菌防治组合物、用该化合物防治真菌的方法和其用于防治真菌的用途
CN107410340A (zh) * 2017-06-30 2017-12-01 深圳千色龙种子健康科技与服务有限公司 一种含有丙硫克百威的农药组合物及其应用
CN107318869A (zh) * 2017-06-30 2017-11-07 深圳千色龙种子健康科技与服务有限公司 一种含有丁硫克百威的杀线虫组合物及其应用
WO2019068811A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Bayer Aktiengesellschaft COMPOSITIONS COMPRISING FLUOPYRAM AND TIOXAZAFENE
CR20200217A (es) * 2017-11-21 2020-08-28 Monsanto Technology Llc COMPOSICIONES AGROQUíMICAS
JP7284806B2 (ja) * 2018-05-07 2023-05-31 アドバンスド ウェッティング テクノロジーズ ピーティーワイ エルティーディー 改良型濡れ組成物
CN109336879B (zh) * 2018-11-07 2021-08-17 青岛科技大学 一种3-吡啶基-1,2,4-噁二唑类化合物及其应用
WO2020101941A2 (en) * 2018-11-12 2020-05-22 Syngenta Participations Ag Method of controlling nematodes
CN111657293A (zh) * 2019-03-09 2020-09-15 河北兰升生物科技有限公司 噁二唑类化合物用于防治韭蛆的用途、韭蛆防治方法和组合物
EP3818829A3 (en) 2019-10-16 2021-07-21 Monsanto Technology LLC Granular nematicide compositions
CN111296417B (zh) * 2020-04-01 2021-04-20 广东省农业科学院植物保护研究所 一种星·甲维悬浮剂及其制备方法与应用
CN115399332B (zh) * 2022-08-31 2024-01-26 河北科技大学 噁线酚包合物、其制备方法和含有该包合物的组合物
CN116082324A (zh) * 2022-12-13 2023-05-09 浙江工业大学 含杂环的1,2,4-噁二唑化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633271A (en) * 1992-05-26 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxazolines and thiazolines
US5912243A (en) * 1994-03-10 1999-06-15 Zeneca Limited (4,4-difluorobut-3-enylthio)-substituted heterocyclic or carbocyclic ring compounds having pesticidal activity
US20020013326A1 (en) * 1997-06-16 2002-01-31 Jorg Tiebes 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridines and 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3063041A (en) 1958-08-19 1962-11-06 Ibm High speed reaction drum
US3227725A (en) 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
US3218331A (en) 1962-04-17 1965-11-16 Union Carbide Corp Preparation of substituted oxadiazoles
US3211742A (en) 1962-04-17 1965-10-12 Union Carbide Corp Process for preparing oxadiazoles
NL291628A (ru) 1962-04-17
US3264318A (en) 1964-04-29 1966-08-02 Union Carbide Corp Process for the production of substituted oxadiazoles
US3509153A (en) 1967-03-24 1970-04-28 Miles Lab 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles
JPS4727025Y1 (ru) 1967-07-20 1972-08-18
GB1051322A (ru) 1967-08-09
BE757577A (fr) 1969-10-18 1971-04-15 Fisons Ltd Nouveaux diazoles blocides et regulateurs de la croissance des plantes
US3853893A (en) 1973-04-02 1974-12-10 Squibb & Sons Inc Anthelmintic 5-(pyridyl)-3-(isothiocyanophenyl) oxadiazoles
EP0036711B1 (en) * 1980-03-22 1985-12-04 Fbc Limited Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use
US4465017A (en) 1983-03-09 1984-08-14 Simmons John J Seed coating machine
US4908357A (en) 1986-04-30 1990-03-13 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
US4791124A (en) 1986-04-30 1988-12-13 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
AU7301587A (en) * 1986-04-30 1987-11-24 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
DE3616010A1 (de) 1986-05-13 1987-11-19 Bayer Ag Verfahren zum beizen und/oder inkrustieren von saatgutkoernern
DK570987A (da) 1986-12-01 1988-06-02 Hoffmann La Roche Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser
US4871753A (en) 1986-12-12 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation 3-Phenyl-5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole compounds which are useful pesticides
ES2058329T3 (es) * 1987-04-03 1994-11-01 Ciba Geigy Ag 2-mercapto-5-piridil-1,3,4-oxadiazoles y 1,3,4-tiadiazoles, procedimiento para su preparacion y su empleo como agentes nematicidas.
FR2618041B1 (fr) 1987-07-16 1991-06-21 Ceres Ets Dispositif pour le traitement des semences
US5110986A (en) 1988-04-26 1992-05-05 Rohm And Haas Company Synthesis of n-t-alkyl-1,2-diacylhydrazines
JPH0646887B2 (ja) 1988-11-08 1994-06-22 矢崎総業株式会社 種子のゲル被覆装置
DD295522A5 (de) 1989-07-26 1991-11-07 �����@������������������k�� 5-Alkyl-1,3,4-Thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
CA2073981C (en) 1990-11-30 2002-01-08 Shiro Kondo 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof
ES2144403T3 (es) 1990-11-30 2000-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de tiazol como inhibidores de oxigeno activo.
FR2672050A1 (fr) 1991-01-30 1992-07-31 Atochem Diaryl-2,5 oxadiazoles-1,3,4 hydroxyester, hydroxyacide et acetoxyacide, leur procede de synthese.
AU1191292A (en) 1991-02-11 1992-09-07 Schering Agrochemicals Limited Imidazole pesticides
FI93687C (fi) 1992-07-29 1995-05-26 Novasso Oy Menetelmä siementen päällystämiseksi
KR970011302B1 (ko) 1992-08-14 1997-07-09 재단법인 한국화학연구소 제초성 퀴놀리닐옥사디아졸 유도체
US5342851A (en) 1992-10-07 1994-08-30 Mcneil-Ppc, Inc. Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4314037A1 (de) * 1993-04-29 1994-11-03 Bayer Ag Nematizide Mittel auf Basis von 2-Dichlormethyl-1,3,4-oxadiazolen
DE4401108A1 (de) 1994-01-17 1995-07-20 Bayer Ag 1,2,4-Oxadiazol-Derivate
DK0788511T3 (da) 1994-10-07 2003-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Cykliske hexapeptider med antibiotisk aktivitet
MX9710259A (es) * 1995-06-20 1998-03-29 Du Pont Amidas ciclicas fungicidas y artropodicidas.
DE19541261A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Fluorpropenylheterocyclen
AU4015497A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
AUPO381496A0 (en) 1996-11-25 1996-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US6333324B1 (en) 1996-12-17 2001-12-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF
JP3185133B2 (ja) 1997-02-13 2001-07-09 タキイ種苗株式会社 造粒コーティング種子およびその製造方法
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
DE19858193A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Trifluormethyl-3-oxadiazolylpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
WO1998059036A1 (en) 1997-06-24 1998-12-30 Abr, Llc Composition having nematicidal activity
US5891246A (en) 1997-08-15 1999-04-06 Gustafson, Inc. Seed coating apparatus
US6232290B1 (en) 1998-02-09 2001-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides with antimicrobial activity
WO2000001679A1 (fr) 1998-07-01 2000-01-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateurs du recepteur associe aux retinoides
US6310049B1 (en) 1998-08-11 2001-10-30 Nihon Bayer Agrochem K.K. Nematicidal pyrazoles
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
DE19904406A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Substituierte Pyrazolcarbonsäuren
FR2790642A1 (fr) 1999-03-08 2000-09-15 Aventis Cropscience Sa Nouvelles compositions pesticides et/ou regulatrices de croissance
DE19923317A1 (de) 1999-05-21 2000-11-23 Bayer Ag Verwendung von substituierten Zinn-tetrazolen zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen und als Herbizide, neue Zinn-tetrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE19943551A1 (de) * 1999-09-11 2001-03-15 Clariant Gmbh Schwerlösliches Alkalisilikat
WO2001054503A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using 4-phenoxy-6-aminopyrimidine derivatives
WO2003018008A1 (fr) 2000-02-25 2003-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Agent d'accélération de l'expression de apo ai
JP2001233767A (ja) * 2000-02-25 2001-08-28 Shionogi & Co Ltd アポａｉ発現亢進剤
FI114202B (fi) * 2000-03-07 2004-09-15 Polar Electro Oy Menetelmä ja laitteisto ihmiseen liittyvän mittauksen suorittamiseksi
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
JP2001316378A (ja) 2000-04-28 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd ベンズアミド誘導体およびその用途
AU2001256765A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Nippon Soda Co., Ltd. Phenyloxazole compounds and fungicides for agricultural and horticultural use
DE10039477A1 (de) 2000-08-08 2002-02-21 Aventis Cropscience Gmbh Heterocyclylalkylazol-Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2002114783A (ja) * 2000-10-10 2002-04-16 Sumitomo Chem Co Ltd オキサジアゾール化合物およびその用途
JP4160295B2 (ja) 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
WO2002076983A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors
JP2002308860A (ja) 2001-04-06 2002-10-23 Chisso Corp チアジアゾール環含有化合物、それを含む液晶組成物およびそれを用いた液晶表示素子
CA2449544A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
JP2003081832A (ja) 2001-06-26 2003-03-19 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
WO2003027095A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl tetrazoles as steroid c17,20 lyase inhibitors
JP2005162612A (ja) 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
US20050176796A1 (en) 2002-02-19 2005-08-11 D'alessio Roberto Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
CA2495179A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
AU2003259068B2 (en) 2002-08-09 2009-07-02 Astrazeneca Ab "1,2,4"oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
MXPA05004824A (es) 2002-11-08 2005-07-22 Sumitomo Chemical Co Compuestos de 1,2,4-tiadiazol y su uso de los mismos.
US7144876B2 (en) 2002-12-18 2006-12-05 Cytovia, Inc. 3,5-Disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
JP4516430B2 (ja) 2002-12-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １−（アミノ）インダン並びに（１，２−ジヒドロ−３−アミノ）−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール
AU2004200420A1 (en) 2003-03-11 2004-09-30 Astellas Pharma Inc. Inhibitor of cyclooxygenase
HUE031794T2 (en) 2003-04-11 2017-08-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiol-benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and disease treatment
EP1618205A4 (en) 2003-04-18 2009-04-08 Cytovia Inc METHOD FOR TREATING DISEASES RESPONSING TO APOPTOSIS INDUCTION AND SCREENING TESTS
US20050075375A1 (en) * 2003-05-14 2005-04-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus
CN1798729A (zh) 2003-06-02 2006-07-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯甲酰胺腈衍生物
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
PL1656139T3 (pl) 2003-07-21 2012-03-30 Merck Serono Sa Arylodikarboksyamidy
JP2005089383A (ja) 2003-09-18 2005-04-07 Bayer Cropscience Ag 新規チアジアゾール含有ジフルオロアルケン類及び有害生物防除剤としての利用
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4451849B2 (ja) 2003-11-28 2010-04-14 日本曹達株式会社 アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
WO2005066180A1 (en) 2004-01-08 2005-07-21 Medivir Ab Cysteine protease inhibitors
TWI418299B (zh) 2004-03-16 2013-12-11 Syngenta Participations Ag 種子處理除害組成物
CA2562763A1 (en) 2004-04-23 2006-07-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
RU2346996C2 (ru) 2004-06-29 2009-02-20 ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи Усовершенствованное выщелачивание основных металлов
JP2006107615A (ja) 2004-10-05 2006-04-20 Olympus Corp 光学ヘッド
US9919979B2 (en) 2005-01-21 2018-03-20 Bayer Cropscience Lp Fertilizer-compatible composition
EP1850662B1 (en) 2005-02-24 2012-02-08 Syngenta Participations AG Method of improving nematode tolerant or resistant plant growth
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
RU2007139255A (ru) * 2005-04-26 2009-06-10 Ньюросерч А/С (DK) Новые оксадиазольные производные и их медицинское применение
NZ563639A (en) 2005-06-29 2009-12-24 Compumedics Ltd Sensor assembly with conductive bridge
JP5222561B2 (ja) * 2005-10-07 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
NZ600896A (en) 2005-11-23 2013-12-20 Makhteshim Chem Works Ltd Process for preparing pyridinamines and novel polymorphs thereof
EP1790229A1 (de) 2005-11-25 2007-05-30 Bayer CropScience AG Wässrige Suspensionskonzentrate aus Oxadiazolherbiziden
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200811157A (en) 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
WO2007145221A1 (ja) 2006-06-13 2007-12-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. 水性懸濁状農薬組成物
WO2007149395A2 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Amphora Discovery Corporation 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
TW200801513A (en) 2006-06-29 2008-01-01 Fermiscan Australia Pty Ltd Improved process
US20080091521A1 (en) 2006-10-17 2008-04-17 Yahoo! Inc. Supplemental display matching using syndication information
JP2010507619A (ja) 2006-10-25 2010-03-11 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ オキサジアゾール及びチアジアゾール化合物並びにニコチン性アセチルコリン受容体調節物質としてのその使用
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
WO2009006577A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
BR122018001851B1 (pt) 2007-08-13 2019-08-20 Monsanto Technology Llc Método de controle de nematódeos parasitas de plantas
US20090170842A1 (en) 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
CA2704546A1 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyridine compound, pesticidal composition and method of controlling pest
AU2009212135B2 (en) * 2008-02-07 2014-08-21 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance Atoh-1 expression
US8541012B2 (en) 2008-12-18 2013-09-24 Basf Se Aqueous dispersion comprising pesticide particles and dissolved saccharide
ES2754503T3 (es) 2009-02-10 2020-04-17 Monsanto Technology Llc Composiciones y procedimientos de lucha contra nematodos
WO2011000020A1 (en) 2009-06-12 2011-01-06 Sbc Research Pty Ltd Enhanced method of detection
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
TW201120016A (en) 2009-12-08 2011-06-16 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
AU2011296048C1 (en) 2010-09-02 2017-09-14 Monsanto Technology Llc New compositions and methods for controlling nematode pests
WO2012052410A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue substituierte picolinsäuren, deren salze und säurederivate sowie ihre verwendung als herbizide
WO2014008257A2 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles
UA118254C2 (uk) 2012-12-04 2018-12-26 Монсанто Текнолоджи Ллс Нематоцидні водні композиції концентрату суспензії
CA2903087A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Monsanto Technology Llc N-,c-disubstituted azoles for controlling nematode pests

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633271A (en) * 1992-05-26 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxazolines and thiazolines
US5912243A (en) * 1994-03-10 1999-06-15 Zeneca Limited (4,4-difluorobut-3-enylthio)-substituted heterocyclic or carbocyclic ring compounds having pesticidal activity
US20020013326A1 (en) * 1997-06-16 2002-01-31 Jorg Tiebes 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridines and 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
TWI580356B (zh) 2017-05-01
EA201992262A1 (ru) 2020-04-30
US20130296166A1 (en) 2013-11-07
HK1143930A1 (en) 2011-01-21
CN104059058B (zh) 2018-07-20
CA2952986A1 (en) 2016-12-23
KR101664818B1 (ko) 2016-10-11
MX2010001659A (es) 2010-03-11
ES2656163T3 (es) 2018-02-23
TWI546016B (zh) 2016-08-21
CN101820761A (zh) 2010-09-01
EA201070279A1 (ru) 2011-02-28
BRPI0815407B1 (pt) 2019-04-16
KR101597665B1 (ko) 2016-02-24
US8435999B2 (en) 2013-05-07
EP2184989A4 (en) 2011-11-23
JP2014088418A (ja) 2014-05-15
EP2786994B1 (en) 2017-11-22
JP2016145195A (ja) 2016-08-12
JP5762743B2 (ja) 2015-08-12
EA028392B1 (ru) 2017-11-30
ES2655534T3 (es) 2018-02-20
CN108739825A (zh) 2018-11-06
CA2884347C (en) 2019-10-15
CO6260017A2 (es) 2011-03-22
BRPI0815407A2 (pt) 2014-09-30
CN104054719A (zh) 2014-09-24
BR122018001760B1 (pt) 2019-08-13
JP6137652B2 (ja) 2017-05-31
AR108256A2 (es) 2018-08-01
US20090048311A1 (en) 2009-02-19
US20170152247A1 (en) 2017-06-01
AR068193A1 (es) 2009-11-11
MX346384B (es) 2017-03-16
TW201700011A (zh) 2017-01-01
US20190343120A1 (en) 2019-11-14
US10827753B2 (en) 2020-11-10
AU2008286879A1 (en) 2009-02-19
EP2786993A1 (en) 2014-10-08
GT201000029A (es) 2012-03-26
EP2184989B1 (en) 2015-05-06
EP2786994A1 (en) 2014-10-08
TWI558320B (zh) 2016-11-21
HUE037661T2 (hu) 2018-09-28
EP2947080A1 (en) 2015-11-25
CL2017001806A1 (es) 2018-02-16
IL247905A (en) 2017-12-31
MX341331B (es) 2016-08-16
ES2656100T3 (es) 2018-02-23
EP2947080B1 (en) 2017-10-25
EP2184989A1 (en) 2010-05-19
KR101728748B1 (ko) 2017-04-20
ECSP109956A (es) 2010-06-29
JP2017165750A (ja) 2017-09-21
CR11311A (es) 2010-04-16
BR122018001851B1 (pt) 2019-08-20
HUE036086T2 (hu) 2018-06-28
EP2786992A1 (en) 2014-10-08
PH12018501546A1 (en) 2019-10-07
CA2884347A1 (en) 2009-02-19
ZA201001063B (en) 2010-11-24
JP2010536774A (ja) 2010-12-02
CL2008002382A1 (es) 2008-10-24
US20190327967A1 (en) 2019-10-31
EP2786993B1 (en) 2017-11-15
IL229651A0 (en) 2014-01-30
CL2014001763A1 (es) 2014-10-24
CL2017001805A1 (es) 2018-02-16
KR20100069650A (ko) 2010-06-24
CN101820761B (zh) 2013-09-04
AP2010005143A0 (en) 2010-02-28
WO2009023721A1 (en) 2009-02-19
US20190021325A1 (en) 2019-01-24
TWI479995B (zh) 2015-04-11
KR20160116048A (ko) 2016-10-06
EA034172B1 (ru) 2020-01-14
EA201791541A3 (ru) 2018-05-31
CA2699980A1 (en) 2009-02-19
PL2947080T3 (pl) 2018-03-30
TW201509304A (zh) 2015-03-16
AR108258A2 (es) 2018-08-01
PH12017502033A1 (en) 2018-11-05
IL229650A (en) 2016-10-31
AP2942A (en) 2014-07-31
IL203665A (en) 2013-12-31
JP6416972B2 (ja) 2018-10-31
PL2786993T3 (pl) 2018-04-30
PL2184989T3 (pl) 2015-10-30
HUE035249T2 (en) 2018-05-02
IL229650A0 (en) 2014-01-30
KR20150092350A (ko) 2015-08-12
KR101568123B1 (ko) 2015-11-11
US20150150258A1 (en) 2015-06-04
JP5873883B2 (ja) 2016-03-01
CA3081731A1 (en) 2009-02-19
ES2542849T3 (es) 2015-08-12
IL229652A (en) 2016-04-21
HUE036519T2 (hu) 2018-07-30
CA2952986C (en) 2020-06-30
EA201791541A2 (ru) 2018-02-28
CN104054719B (zh) 2016-09-28
US9642364B2 (en) 2017-05-09
CN104059058A (zh) 2014-09-24
ES2655466T3 (es) 2018-02-20
PH12018501547A1 (en) 2019-10-07
TW201630534A (zh) 2016-09-01
TW200926985A (en) 2009-07-01
AU2008286879B2 (en) 2013-08-22
US9420788B2 (en) 2016-08-23
US20150335020A1 (en) 2015-11-26
AR108259A2 (es) 2018-08-01
US10375958B2 (en) 2019-08-13
IL229652A0 (en) 2014-01-30
PL2786994T3 (pl) 2018-04-30
US9125410B2 (en) 2015-09-08
KR101597666B1 (ko) 2016-02-24
IL229651A (en) 2014-12-31
PL2786992T3 (pl) 2018-04-30
KR20140146673A (ko) 2014-12-26
TW201540186A (zh) 2015-11-01
CA2699980C (en) 2015-06-02
US10112930B2 (en) 2018-10-30
KR20140054436A (ko) 2014-05-08
BR122018001845B1 (pt) 2019-11-26
HUE027022T2 (en) 2016-08-29
EP2786992B1 (en) 2017-10-25
EA201300162A1 (ru) 2013-06-28
TWI577285B (zh) 2017-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018784B1 (ru) Композиции и способы контроля нематод
JP2013536851A (ja) 線虫を防除する新規組成物および方法
EA027989B1 (ru) N-,c-дизамещенные азолы для борьбы с нематодными вредителями
AU2015364465B2 (en) Compositions and methods for improving agronomic characteristics of plants
AU2013203836A1 (en) Compositions and methods for controlling nematodes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ MD RU