TWI554508B - 殺寄生蟲化合物、方法及調配物 - Google Patents

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Description

殺寄生蟲化合物、方法及調配物
諸如跳蚤、虱、蠅、蚊子、壁蝨及蟎等外寄生蟲以及諸如胃腸道線蟲、吸蟲及絲蟲等內寄生蟲對人類及同樣動物有害。該等寄生蟲藉由減緩體重增加、使獸皮、羊毛及肉品質變差並在一些情形中導致死亡而嚴重影響馴養動物行業之生產力。外寄生蟲及內寄生蟲亦部分的係疾病及不適在食物及伴侶動物中之傳播的原因。特定而言，已知外寄生蟲攜帶並傳播各種微生物病原體(包括細菌、病毒及原蟲寄生蟲)，其中許多對人類、其他溫血哺乳動物及鳥係致病的。與外寄生蟲相關之疾病包括(但不限於)瘧疾、淋巴性-及血液媒介絲蟲病、砂眼、錐蟲病、利什曼體病(Leishmaniasis)、落磯山斑點熱(Rocky Mountain Spotted Fever)、萊姆病(Lyme Disease)、焦蟲病及由(例如)沙門桿菌屬(Salmonella)、大腸桿菌(E.coli)及曲狀桿菌屬(Campylobacter)所致之食物媒介疾病。
寄生蟲感染之醫學重要性已促使研發能夠控制該等之試劑。例如，常常遇到之控制寄生蟲感染之方法通常著重於殺昆蟲劑之使用，殺昆蟲劑經常由於以下原因中之一或多者而不成功或令人不滿意：(1)所有者或施用者順從性不足(需要頻繁投與)；(2)動物對殺蟲劑產品或投與方式之行為或生理不耐受性；(3)對試劑有抵抗力之外寄生蟲之出現；及(4)對環境之負面影響及/或毒性。
具體而言，壁蝨寄生於野外以及馴養動物及人類中，且 已知或懷疑係包括細菌、病毒及原蟲寄生蟲之病原體之傳播的原因。目前，認為壁蝨係世界上僅次於蚊子的人類疾病之病媒，但認為其係北美洲(North America)最重要的病原體病媒。由於需要伴隨處理中間宿主以及環境儲庫，故有效消除壁蝨感染很困難且經常不切實際。目前，壁蝨控制係藉由害蟲整合管理來實現，其中在適當考慮不同控制方法之環境效應之情況下，該等不同控制方法適應於一個區域或抵抗一個壁蝨物種。
儘管使用殺昆蟲劑及殺蟲劑已係有益的，但需要替代或改良之化合物、調配物及方法。期望化合物、調配物及方法將不僅提供替代治療，且亦將克服目前方法之一或多個限制。該等限制包括毒性及動物及使用者/所有者兩者之安全性、有限效力(例如效能及持續時間)及抵抗力問題。亦影響殺昆蟲劑及殺蟲劑之有益用途係投與障礙，其包括投與模式及再次投與。例如，期望減少投與頻率同時維持效力，此乃因過度及重複治療動物經常不方便及/或難以進行。
本發明涵蓋殺寄生蟲化合物、方法及調配物，其用於在動物及植物中及其上使用且提供對抗殺寄生蟲感染、特定而言殺體外寄生蟲感染之替代選擇。另外，本發明之某些態樣克服在使用目前殺昆蟲劑及殺蟲劑中、特定而言在有效長期安全控制寄生蟲中之至少一些限制。
提供式I之化合物及其鹽：
其中A係 n為0或1；R1係噻吩基或苯基，該噻吩基或苯基經2個或3個相同或不同鹵基原子取代；R2在每次出現時獨立地為氫、C1-C5烷基、C3-C6環烷基或C1-C5鹵烷基；R3係；p在每次出現時獨立地為0或1；R4係C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基、視情況經羥基、鹵基或C1-C5烷基取代之C3-C6環烷基；視情況經C1-C5烷基、C3-C6環烷基或C1-C5鹵烷基取代之C3-C5環雜烷基；苯基、噻吩基、吡啶基或 ，其中該等環烷基或環雜烷基中之碳中之一者可獨立地形成羰基，且其中該苯基、噻吩基或吡啶基係 視情況經鹵基或胺甲醯基取代；R5係羥基、-O-(C1-C5烷基)或；R6係氫、C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基；或R2及R3與其所附接之氮組合以形成 Y1、Y2及Y3係碳或氮，其中Y1、Y2及Y3中最多僅一者係氮，且當Y1、Y2或Y3係碳時，每一者可經C1-C5烷基取代；R7係氫、鹵基、C1-C5烷基或 R8係羥基、-O-(C1-C5烷基)或 R9係C1-C5烷基、或；且R10係氫、C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基。
本發明提供調配物，其包括醫藥調配物，其包含式I之化合物或鹽及一或多種可接受之載劑。該調配物進一步可 包含至少一種其他活性成份。本發明之醫藥調配物可係人類醫藥調配物或獸醫醫藥調配物。
本發明提供控制有需要之動物之外寄生蟲及內寄生蟲感染之方法，其包含向該動物投與有效量之式I化合物或鹽。該方法進一步可提供向該動物投與至少一種其他活性成份。該動物可係哺乳動物，且可係人類或伴侶動物，例如狗或貓。
本發明提供預防及治療藉助寄生蟲傳播之疾病之方法，其包含向有需要之動物投與本發明之至少一種化合物。
本發明提供控制寄生蟲之方法，其特徵在於使式I之化合物作用於害蟲及/或其棲息地。本發明提供式I之化合物或其鹽用於控制害蟲之用途。
本發明提供用於治療之式I化合物或鹽。本發明進一步提供用於控制外寄生蟲及內寄生蟲感染之式I化合物或鹽。本發明亦提供式I之化合物或鹽用於製造用於控制外寄生蟲及內寄生蟲感染之調配物或藥劑之用途。
本發明提供式II之化合物或其鹽， 其中n為0或1；R1係噻吩基或苯基，該噻吩基或苯基經2個或3個相同或不同鹵基原子取代；且R11係羥基、-O-(C1-C4烷基)或鹵基原子。
該等化合物用作製備某些式I化合物之製程中之中間物。該等式II化合物可經化學修飾，從而產生某些式I化合物。
宿主動物可係哺乳動物或非哺乳動物，例如鳥(火雞、雞)或魚。若宿主動物係哺乳動物，則其可係人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括馴養動物，例如家畜及伴侶動物。家畜包括牛、駱駝、豬、綿羊、山羊及馬。伴侶動物包括所擁有並與人類維持緊密聯繫作為人類-動物關係之一部分之狗、兔、貓及其他寵物。
寄生蟲有時亦稱為害蟲，包括外寄生蟲及內寄生蟲兩者。外寄生蟲包括常常感染或傳染動物之昆蟲及蜱蟎類害蟲，且包括卵、幼蟲、蛹、稚蟲及其成蟲期。該等害蟲包括跳蚤、虱、蚊子、蟎、壁蝨、甲蟲及吸血、叮咬或有害蠅物種。內寄生蟲包括常常傳染動物之線蟲害蟲，且包括卵、幼蟲及其成蟲期。該等害蟲包括蠕蟲(鉤蟲、條蟲、心絲蟲)，且在商業上很重要，因其在動物中(例如在綿羊、豬、山羊、牛、馬、驢、駱駝、狗、貓、兔、天竺鼠(guinea-pig)、倉鼠、雞、火雞、珠雞及其他飼養禽類以及外來禽類中)引起嚴重疾病。典型線蟲係胃蟲屬 (Haemonchus)、毛樣圓蟲屬(Trichostrongylus)、牛胃絲蟲屬(Ostertagia)、細頸線蟲屬(Nematodirus)、庫柏毛樣線蟲屬(Cooperia)、蛔蟲屬(Ascaris)、反芻獸鉤蟲屬(Bunostomum)、腸結節線蟲屬(Oesophagostomum)、結腸線蟲(Chabertia)、鞭蟲屬(Trichuris)、圓蟲屬(Strongylus)、毛樣線蟲屬(Trichonema)、網尾線蟲屬(Dictyocaulus)、Capsliarsa、盲腸蟲屬(Heterakis)、弓首蛔蟲屬(Toxocara)、禽蛔蟲屬(Ascaridia)、蟯蟲屬(Oxyuris)、鉤口屬(Ancylostoma)、彎口屬(Uncinaria)、弓蛔蟲屬(Toxascaris)及副蛔蟲屬(Parascaris)。特定而言，吸蟲包括片形科(Fasciolidae)之家族，尤其肝片形吸蟲(Fasciola hepatica)。
控制係指改善或消除動物宿主或植物中或其上之目前感染或預防動物宿主或植物中或其上之感染。
有效量係指足以控制外寄生蟲或內寄生蟲感染之式I化合物或其鹽之量，且包括引起外寄生蟲或內寄生蟲感染群體之可量測之減少，且自身將取決於若干因素。對於在動物上或其中使用，各方法中式I化合物或其鹽之範圍包括0.01 mg/kg至1000 mg/kg且更期望地0.1 mg/kg至100 mg/kg動物體重。投與頻率亦將取決於若干因素，且可係每天一次、每週一次或每月一次投與單一劑量，持續由主治醫師或獸醫確定之持續時間。其他活性成份可與式I化合物一起投與。
本申請案中所用之關於(例如)鹽及諸如載劑等調配物組 份之醫藥上可接受包括「獸醫上可接受」，且從而獨立地包括人類及動物施用兩者。
本發明化合物之鹽(包括醫藥上可接受之鹽)及其一般製備方法為業內已知。例如，參見P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
本發明之化合物及其鹽可調配為用於投與之醫藥組合物。該等醫藥組合物及其製備製程在人類及非人類哺乳動物之領域為已知。例如，參見REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人編輯，第19版，Mack Publishing公司，1995)。調配物可藉助各種方式來投與，包括經口投與、諸如注射(肌內、皮下、靜脈內、腹膜內)等非經腸投與或諸如此類；利用或不利用經皮滲透之局部施用，例如浸潤、噴霧、浸浴(bathing)、洗滌、澆塗及點塗及撒粉或諸如此類。其他活性成份可包括於含有本發明化合物或其鹽之調配物中。
本文所用之載劑闡述調配物中除活性組份以外之任一成份。對載劑之選擇在很大程度上取決於諸如以下等因素：特定之投與或施用模式、載劑對溶解度及穩定性之影響及劑型之性質。
C1-C5烷基係指具有1個至5個碳原子之直鏈及具支鏈烷基且包括甲基、乙基、丙基、正-丁基、異-丁基、戊基、 異戊基及新戊基。
C2-C5炔基係指具有2個至5個碳原子之直鏈及具支鏈炔基，且包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、戊炔基、異戊炔基及新戊炔基。
鹵素或鹵基係指氟、溴、氯及碘。
本文所用之鹵烷基係指經一或多個鹵基原子取代之烷基(如上文所示)。該等基團包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯化甲烷、二氯甲基、氯化戊烷、氯化丁烷及氯化異丙烷。
本文所用之氰基烷基係指經氰基取代之烷基(如上文所示)。
烷基硫基本文所用之係指在基團中具有硫之烷基(如上文所示)。
C3-C6環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
C3-C5環雜烷基係指具有3個至5個碳及雜原子之飽和環。雜原子可係硫、氧、氮、或磺醯基。
藉助寄生蟲、特定而言外寄生蟲傳播之疾病係例如細菌性、病毒性、立克次體(rickettsial)及原蟲病媒媒介疾病。藉助節足動物媒介病毒(arbovirus，即arthropod borne virus)傳播之病毒性疾病之實例係克裏米亞-剛果出血性熱(Crimean-Congo Hemorrhagic Fever，CCHF)、發熱性疾病、白蛉子熱(Papataci fever)、腦炎、腦膜炎，其係由諸如崩芽病毒(Bunyavirus)、內羅病毒(Nairovirus)或靜脈病毒(Phlebovirus)等崩芽病毒科(Bunyaviridae)引起；藍舌 病、腦膜腦炎(meningoencephalitis)、發熱性疾病、出血性熱，其係由諸如環狀病毒(Orbivirus)、科羅拉多壁蝨熱病毒(Coltivirus)等裏奧病毒科(Reoviridae)引起；發熱性疾病、皮疹、腦炎、多發性關節炎、淋巴腺炎，其係由諸如辛得比斯病毒(Sindbisvirus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya Virus)等披衣病毒科(Togaviridae)引起；壁蝨媒介腦膜腦炎、出血性登革熱(Dengue hemorrhagic fever)、腦炎、發熱性疾病、黃熱病，其係由諸如黃病毒(Flavivirus)(包括不同亞群)等黃病毒科(Flaviviridae)引起。藉助寄生蟲傳播之細菌性疾病實例之係立克次體病(Rickettsiosis)，例如落磯山斑點熱、壁蝨斑疹傷寒，其係由藉助立克次體屬(Rickettsia ssp.)之傳染引起；兔熱病，其係由藉助土倫病菌(Francisella tularensis)之傳染引起；疏螺旋體病或螺旋體病，例如萊姆病或回歸熱，其係由藉助螺旋體屬(Borrelia ssp.)之傳染引起；艾利希體病(Ehrlichiosis)，其係由藉助艾利希體屬(Ehrlichia ssp.)之傳染引起；鼠疫，其係由藉助耶氏桿菌(Yersinia ssp.)之傳染引起。原蟲或立克次體媒介疾病之實例係焦蟲病，例如德州牛焦蟲病(Texas fever)、紅水病、Q熱，其係由藉助焦蟲屬(Babesia ssp.)之傳染引起；泰勒原蟲病(Theileriosis)，例如東海岸熱、地中海岸熱(Mediterranean coast fever)，其係由藉助泰勒原蟲屬(Theileria ssp.)之傳染引起；非洲牛馬錐蟲病(Nagana disease)、睡眠病，其係由藉助錐蟲屬(Trypanosoma ssp.)之傳染引起；邊蟲病，其係由藉助邊蟲 屬(Anaplasma ssp.)之傳染引起；瘧疾，其係由藉助瘧原蟲屬(Plasmodium ssp.)之傳染引起；利什曼體病，其係由藉助利什曼原蟲屬(Leishmania ssp.)之傳染引起。
考慮到其活性，本發明之某些化合物適宜作為抵抗土壤中之害蟲之土壤殺昆蟲劑以及用於諸如以下等植物之殺昆蟲劑：穀類、棉花、米、玉米、黃豆、馬鈴薯、蔬菜、水果、煙草、乾蛇麻、柑橘及鱷梨。本發明之某些化合物適用於保護植物及植物器官，以增加收穫產量，並改良在農業中、在園藝中、在森林中、在園藝中及在休閒設施中遇到之所收穫材料之品質，且適於保護所儲存產品及材料。其可用作植物保護劑。
所有植物及植物部分均可根據本發明來處理。在本發明上下文中，植物應理解為意指所有植物及植物群體，例如期望及不期望之野生植物或農作物(包括天然存在之農作物)。農作物可為可藉由習用植物育種及最優化方法或藉由生物技術及遺傳工程方法或藉由該等方法之組合來獲得之植物，其包括轉基因植物且包括受植物育種者權利(plant breeders' rights)保護或不受其保護之植物栽培品種。植物部分應理解為意指植物之所有地上及地下部分及器官，例如枝、葉、花及根，可提及之實例係葉、針葉、柄、莖、花、子實體、果實、種子、根、塊莖及根莖。該等植物部分亦包括所收穫材料及營養性及生殖性繁殖材料，例如插枝、塊莖、根莖、插條及種子。
利用活性化合物依據本發明處理植物及植物部分係藉由 習用且已知方式實施，該等方式包括藉由常規處理方法直接作用於周圍環境、棲息地或儲存空間或使化合物作用於其上，該等常規處理方法係(例如)藉由浸漬、噴霧、蒸發、霧化、散播、塗抹於其上、注射，且在繁殖材料之情形中、特定而言在種子之情形中亦藉由施加一或多種包衣實施。
可將化合物轉換成常規調配物，例如溶液、乳液、可濕性粉劑、基於水及基於油之懸浮液、粉劑、粉末、糊劑、可溶性粉劑、可溶性粒劑、撒施用粒劑、懸浮液-乳液濃縮物、經活性化合物浸漬之天然材料、經活性化合物浸漬之合成材料、肥料及聚合物質中之微囊體。
該等調配物係以已知方式產生，例如藉由(視情況)在使用為乳化劑及/或分散劑及/或泡沫形成劑之表面活性劑之情況下使活性化合物與為液體溶劑及/或固體載劑之增量劑混合。在適宜設備中或否則在施用之前或在施用期間製備調配物。
適宜用作輔助劑者係適於賦予組合物自身及/或源自其之製備(例如噴霧液、拌種)特定性質(例如某些技術性質及/或且特定生物學性質)之物質。典型適宜輔助劑係增量劑、溶劑及載劑。
以下係反應圖A-J及用於製備本發明化合物之實例。反應圖、實例及其中所含資訊為圖解說明性，且可以業內已知方式來修改以獲得期望結果。
反應圖A
製備1
甲基2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯噻吩-2-基)乙酮
在-78℃下將n-BuLi(21.6 mL，2.5 M，存於己烷中，54.0 mmol)溶液添加至存於乾THF(160 mL)中之2,3,4,5-四氯-噻吩(10 g，45.0 mmol)溶液中，並將混合物攪拌2小時。添加存於THF(15 mL)中之三氟-乙酸乙酯(9.59 g，67.6 mmol)溶液，並在-78℃下再攪拌2.5小時。淬滅與NH4Cl飽和溶液(100 mL)之反應。用EtOAc(100 mL×3)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用PE：EtOAc(10：1至5：1)溶析來純化剩餘物，從而得到呈棕 色油狀物之2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-乙酮(10.4 g，81.9%)。13F NMR(400 MHz,CDCl3)δ-73.38(s,3F)。
製備2
3-乙醯基-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在0℃下將2-(2-側氧基丙基硫)乙酸甲酯(35.4 g，183.2 mmol)添加至新近製備之存於乾MeOH(300 mL)中之固體鈉(8.78 g，381.5 mmol)溶液中，隨後添加存於MeOH(30 mL)中之環己烷-1,2-二酮(20 g，152.6 mmol)溶液。在0℃下將混合物攪拌30 min且然後在50-60℃下再攪拌1.5小時。在真空下移除溶劑，並用水(100 mL)稀釋剩餘物。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用PE：EtOAc(50：1至30：1)溶析來純化剩餘物，從而得到呈白色固體之3-乙醯基-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(10 g，27.6%)。MS(m/z)：239(M+1)。
製備3
3-乙醯基-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在80℃下將存於DMF(40 mL)中之環戊烷-1,2-二酮(2.00 g，20.4 mmol)、2-(2-側氧基丙基硫)乙酸甲酯(3.31 g，20.4 mmol)與碳酸鉀(5.63 g，40.8 mmol)之混合物攪拌4小時。在真空下過濾混合物並移除溶劑。藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用PE：EtOAc(8：1至6：1)溶析來純化剩餘物，從而得到呈淺黃色固體之3-乙醯基-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(206 mg,4.5%)。MS(m/z)：225(M+1)。
製備4
3-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在-78℃下在N2下將LDA(2M，存於THF中，19.5 mL，3.89 mmol)溶液添加至存於乾THF(80 mL)中之3-乙醯基-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲酸酯(7.4 g，3.11 mmol)懸浮液中。攪拌1.5 h後，將1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(9.9 g，3.73 mmol)添加至反應混合物中，並在相同溫度下將所得混合物再攪拌2小時。淬滅與NH4Cl飽和水溶液之反應。用EtOAc(100 mL×3)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(PE：EtOAc 50：1)純化剩餘物，從而得到呈橙色固體之3-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁醯 基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(9.1 g，60.4%)。MS(m/z)：481(M+1)。
以下化合物基本上係藉由製備4之方法來製備。
製備11
3-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在室溫下將存於無水DCM(100 mL)中之3-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁醯基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(9.1 g，18.9 mmol)、SOCl2(9.0 g，5.5 mL，75.6 mmol)與吡啶(2.99 g，3.1 mL，37.8 mmol)之混合物攪拌過夜。用NH4Cl飽和水溶液稀釋所得混合物。用DCM(100 mL×3)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(PE：EtOAc 50：1)純化剩餘物，從而得到呈橙色固體之3-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(8.75 g，100%)。(m/z)：463(M+1)。
以下化合物基本上係藉由製備11之方法來製備。
製備18
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在室溫下將存於MeOH(60 mL)及水(15 mL)中之3-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(8.75 g，18.9 mmol)、NaOH(2.65 g，66.1 mmol)與NH2OH-HCl(2.6 g，37.8 mmol)之混合物攪拌2.5小時。在真空下移除溶劑後，用冰水(50 mL)稀釋剩餘物。用濃HCl將水性混合物酸化至pH=1，並用EtOAc(50 mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(PE：EtOAc 50：1)純化剩餘物，從而得到呈橙色固體之3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(8.1 g，93.1%)。MS(m/z)：478(M+1)。
以下化合物基本上係藉由製備18之方法來製備。
製備25
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸
在室溫下將存於MeOH(64 mL)及水(16 mL)中之3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(8.1 g，17.0 mmol)與LiOH-H2O(3.57 g，84.9 mmol)之混合物攪拌過夜。在真空下移除有機溶劑後，用冰水(80 mL)稀釋剩餘物。用濃HCl將水性混合物酸化至pH=1，並用EtOAc(100 mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾 燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(PE：EtOAc 1：1)純化剩餘物，從而得到呈淺黃色固體之3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(6.8 g，86.4%)。MS(m/z)：464(M+1)。
以下化合物基本上可藉由製備25之方法來製備。
實例32
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺
在室溫下將存於DCM(8 mL)中之3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(850 mg，1.84 mmol)、HATU(837 mg，2.20 mmol)與DIEA(539 mg，0.8 mL，4.6 mmol)之混合物攪拌15 min，隨後添加(R)-3-胺基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(315 mg，2.76 mmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌1.5小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋並用DCM(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化剩餘物，從而得到呈白色固體之3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺(730 mg，73.0%)。MS(m/z)：546(M+1)； 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.52-7.46(m,3H),6.49(s,1H),5.83(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.22(d,J=17.2,1H),3.85(d,J=17.2,1H),3.52-3.47(m,2H),3.09-2.87(m,5H),2.12-2.03(m,1H),1.89-1.73(m,4H)。
以下化合物基本上可藉由實例32之方法來製備。
實例87
(A)3-((R)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺及(B)3-((S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺
藉由SFC(管柱：Chiralcel OD 250×30 mm I.D.，5 um。流動相：超臨界CO2/MeOH=60/40，流速：200 ml/min)分離3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺(6.2 g 11.29 mmol)，從而得到兩種呈白色固體之非鏡像異構體3-((R)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5- 二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺(2.7 g，4.92 mmol)及3-((S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺(2.6 g，4.74 mmol)。
(A)MS(m/z)：619.1(M+73)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.49(s,2H),7.42(s,1H),6.56(d,J=4.4 Hz 1H),6.03(s,1H),4.50-4.44(m,1H),4.06-4.02(d,J=16 Hz,1H),3.69-3.65(d,J=16 Hz,1H),3.48-3.43(m,2H),3.03-2.98(m,5H),2.11-2.00(m,1H),1.78(s,4H)。
(B)MS(m/z)：619.1(M+73)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.49(m,2H),7.41(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.38-6.31(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.05-4.01(d,J=16 Hz,1H),3.71-3.67(d,J=16 Hz,1H),3.49-3.39(m,2H),3.00-2.85(m,5H),2.04-2.03(m,1H),1.74(s,4H)。
反應圖B
製備88
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯氯
在室溫下將存於草醯氯(5 mL)中之3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(600 mg，1.2 mmol)、2滴DMF之混合物攪拌3小時。在真空下移除溶劑，從而得到呈黃色固體之3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯氯(615 mg，98%)。
以下化合物基本上係藉由製備88之方法來製備。
實例90
N-(4-胺甲醯基苯基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺
在室溫下將存於吡啶(3 mL)中之3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯氯(48 mg，0.1 mmol)與4-胺基苯甲醯胺(27 mg，0.2 mmo)之混合物攪拌過夜。在真空下移除溶劑後，藉由 製備型HPLC純化剩餘物，從而得到呈白色固體之N-(4-胺甲醯基苯基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺(36 mg，62.0%)。MS(m/z)：582.1(M+1)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.84(d,J=8.4 Hz,2H),7.65-7.63(m,3H),7.49(s,2H),7.44(s,1H),6.03(s,1H),5.61(s,1H),4.09-4.05(d,J=16 Hz,1H),3.72-3.68(d,J=16 Hz,1H),3.07(s,2H),2.94(s,2H),1.76(s,4H)。
以下化合物基本上係藉由實例90之方法來製備。
反應圖C
製備92
2-(3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3- 基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺基)乙酸
在室溫下將存於MeOH(20 mL)及水(5 mL)中之2-(3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺基)乙酸甲酯(534 mg，1.0 mmol)與LiOH-H2O(168 mg，4.0 mmol)之混合物攪拌過夜。在真空下移除有機溶劑後，用冰水(10 mL)稀釋剩餘物。用濃HCl將水性混合物酸化至pH=1，並用EtOAc(15 mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(PE：EtOAc 1：1)純化剩餘物，從而得到呈淺黃色固體之2-(3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺基)乙酸(427 mg，82.0%)。MS(m/z)：521(M+1)。
以下化合物基本上係藉由製備92之方法來製備。
實例94
N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺
在室溫下將存於DCM(5 mL)中之2-(3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺基)乙酸(230 mg，0.44 mmol)、HATU(251 mg，0.66 mmol)與NEt3(133 mg，1.32 mmol)之混合物攪拌15 min，隨後添加2-胺基乙腈鹽酸鹽(61 mg，0.65 mmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌1.5小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋並用DCM(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化剩餘物，從而得到呈白色固體之N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺(110 mg，44.7%)。MS(m/z)：559.1(M+1)。1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.64(t,J=5.6 Hz,1H),8.22(t,J=5.6 Hz,1H),7.81-7.80(m 1H),7.68(s,2H),4.35-4.22(m,2H),4.16-4.15(m,2H),3.88-3.86(m,2H),2.94-2.86(m,4H),1.70-1.69(m,4H)。
以下化合物基本上係藉由實例94之方法來製備。
反應圖D
製備201
4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸
在室溫下將存於MeOH(30 mL)及水(10 mL)中之4-氯苯 并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.0 g，4.44 mmol)與LiOH-H2O(0.56 g，13.3 mmol)之混合物攪拌過夜。在真空下濃縮反應混合物且然後用冰水(20 mL)稀釋剩餘物。用濃HCl溶液將水性混合物酸化至pH=1。用EtOAc(15 mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下蒸發，從而得到呈白色固體之4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.94 g，100%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.10-8.02(m,2H),7.61-7.51(m,2H)。
以下化合物基本上係藉由製備201之方法來製備。
製備204
4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
在室溫下將存於DCM(8 mL)中之4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.94 g，4.44 mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.86 g，8.87 mmol)、DCC(1.1 g，5.32 mmol)與DIEA(1.43 g，1.9 mL，11.08 mmol)之混合物攪拌2小時。過濾反應混合 物，並將濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上利用PE：EtOAc(5：1至3：1)溶析來純化剩餘物，從而得到呈白色固體之4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(0.85 g，75.2%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.10-8.02(m,2H),7.61-7.51(m,2H),3.84-3.79(s,3H),3.37-3.35(s,3H)。
以下化合物基本上係藉由製備204之方法來製備。
製備207
1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮
在0℃下將CH3MgBr(3 M，存於THF中，1.7 ml，4.99 mmol)溶液添加至存於乾THF(10 mL)中之4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(0.85 g，3.33 mmol)懸浮液中。然後在室溫下將混合物攪拌過夜。淬滅與NH4Cl飽和水溶液(15 mL)之反應並用EtOAc(10 mL×3)萃取水性混 合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=6：1)純化剩餘物，從而得到呈白色固體之1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(0.6 g，86.9%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.10-8.07(s,1H),7.75(d,J=5.2,1H),7.47-7.36(m,2H),2.72-2.68(s,3H)。
以下化合物基本上係藉由製備207之方法來製備。
製備211
1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-1-酮
在-78℃下在N2下將LiHMDS(1 M，存於THF中，4.3 ml，4.31 mmol)溶液添加至存於乾THF(10 mL)中之1-(4- 氯苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(0.6 g，2.87 mmol)混合物中。在-78℃下攪拌1.5小時，將1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(836 mg，3.44 mmol)添加至反應混合物中，並將所得混合物再攪拌2小時。淬滅與NH4Cl飽和溶液之反應，並用EtOAc(10 mL×3)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，從而獲得呈棕色固體之粗1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-1-酮(1.1 g，84.6%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.10-8.07(s,1H),7.75(d,J=5.2,1H),7.47-7.36(m,2H),2.72-2.68(s,3H)。
以下化合物基本上係藉由製備211之方法來製備。
製備220
1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮
在室溫下將存於無水DCM(10 mL)中之1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-1-酮(1.1 g，粗的，2.43 mmol)、SOCl2(1.16 g，0.7 mL，9.43 mmol)與吡啶(384 mg，0.4 mL，4.86 mmol)之混合物攪拌過夜。用NH4Cl飽和溶液稀釋混合物並用DCM(10 mL×3) 萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，從而得到呈棕色固體之粗1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮(1.05 g，100%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.12-8.10(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.47-7.44(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.27-7.24(m,1H),6.96-6.92(s,1H)。
以下化合物基本上係藉由製備220之方法來製備。
實例229
3-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑
在室溫下將存於MeOH(8 mL)及水(8 mL)中之1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮(1.05 g，粗的，2.43 mmol)、NaOH(389 mg，9.72 mmol)與NH2OH-HCl(335 mg，4.8 mmol)之混合物攪拌4小時。在真空下移除溶劑後，用冰水(20 mL)稀釋剩餘物。用EtOAc(15 mL×3)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化剩餘物，從而得到呈白色固體之3-(4-氯苯并[b] 噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑(305 mg，28.1%)。MS(m/z)：450(M+1)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=8.0,1H),7.64-7.60(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.40-7.32。
以下化合物基本上係藉由實例229之方法來製備。
反應圖E
製備238
2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在一氧化碳(50 psi)下在70℃下將存於無水THF(10 mL)及甲醇(5 mL)中之5-溴-2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶(494 mg，1 mmol)、Pd(dppf)Cl2(100 mg)與三乙基胺(1 mL)之混合物攪拌10 h。在真空下移除溶劑後，利用矽膠層析法(利用存於石油醚中之10%乙酸乙酯溶析)純化剩餘物，從而得到呈白色固體之2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(210 mg，44.18%)。MS(m/z)：475(M+1)。
製備239
2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸
將存於水(0.5 mL)中之LiOH-H2O(76 mg，2 mmol)溶液添加至存於THF(3 mL)中之2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(237 mg，0.5 mmol)溶液中。在溫度下將混合物攪拌12小時。添加10 mL之水後，用濃HCl將混合物酸化至PH=6至7。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，從而得到呈淺黃色固體之2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(170 mg，73.9%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(m/z)：461(M+1)。
實例240
2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺
在室溫下將2-胺基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺(156 mg，1 mmol)、2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(160 mg，0.24 mmol)、HATU(150 mg，0.39 mmol)與DIPEA(0.2 mL)之混合物攪拌10小時。移除溶劑後，藉由製備型HPLC純化混合物，從而呈白色固體之得到2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺(50 mg，34.78%)。MS(m/z)：599(M+1)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.51(s,1H),7.52(s,2H),7.44-7.41(m,2H),7.22(s,1H),6.64(s,1H),4.27(d,J=5.2,2H),4.17(d,J=16.8,1H),4.04-3.95(m,2H),3.80(d,J=16.08,1H)。
以下化合物基本上係藉由實例240之方法來製備。
反應圖F
實例242
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺
在室溫下將存於CH2Cl2(10 mL)中之3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸(1.0 g，2.14 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(827 mg，6.41 mmol)、2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺鹽酸鹽(658 mg，2.56 mmol)與HATU(1.2 g，3.2 mmol)之混合物攪拌2小時。將反應混合物用CH2Cl2(50 mL)稀釋並用水(10 mL×3)及鹽水洗滌。然後將有機層經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化剩 餘物，從而得到呈白色固體之3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺(1.1 g，84.6%)。MS(m/z)：606.0(M+1)。
實例243
(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺
藉由SFC分離1 g之3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺，從而獲得(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺(400 mg，80%產率，100% ee)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.56(d,J=6.0,2 H),6.92(t,J=6.4,1 H),6.76(t,J=4.8,1 H),4.21(d,J=4.8,2 H),3.98(m,3 H),3.61(d,J=16.8,1 H),2.97(t,J=7.6,2 H),2.89(t,J=7.6,2 H),2.55(m,2 H)。MS(m/z)：606.0(M+1)。
SFC分析條件：管柱：Chiralcel AD-H 250×4.6 mm I.D.，5 um。流動相：存於CO2中之乙醇，5%至40%，經3分鐘。 流速：2.35 mL/min。波長：220 nm。S-異構體在1.4分鐘處溶析。SFC分離條件：儀器：Thar SFC 80；管柱：AD 250 mm*20 mm，20 um；流動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.05% NH3H2O)，A：B=45：55，80 ml/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴(Bar)；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220 nm。
反應圖G
Scheme G(1)
乙酸1-氯-1-側氧基丙-2-基酯(3)之製備
反應圖G(2)
2-胺基-N-(2,2-二氟-乙基)乙醯胺鹽酸鹽之合成
反應圖G(3)
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺之合成
實例244
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺
A)2-乙醯氧基-丙酸之合成
使存於乙酸(2500 mL)及甲苯(300 mL)中之2-羥基-丙酸 (480 ml，85%，存於水中)與硫酸(2 mL)之混合物回流過夜。在真空下移除溶劑後，藉由蒸餾純化剩餘物，從而獲得呈物色油狀物之2-乙醯氧基-丙酸(550 g，92%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 9.27(brs,1H),5.10(m,1H),2.13(s,3H),1.53(d,J=7.2,3H)。
B)乙酸1-氯-1-側氧基丙-2-基酯之合成
在室溫下將存於草醯氯(500 mL)中之2-乙醯氧基-丙酸(550 g，4.16 mol)之混合物攪拌過夜。在真空下移除草醯氯後，獲得約700 g粗產物(粗的定量產量)，其直接用於下一步驟中。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 5.16(m,1H),2.13(s,3H),1.58(d,J=7.2,3H)。
C)1-環戊烯基吡咯啶之合成
使存於甲苯(3 L)中之環戊酮(600 g，7.14 mol)、吡咯啶(550 g，4.68 mol)與甲苯-4-磺酸(5.0 g)之混合物回流4小時。在真空下移除溶劑後，藉由蒸餾小心純化剩餘物，從而獲得呈無色油狀物之1-環戊-1-烯基-吡咯啶(898 g，6.55 mol,91.8%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 4.04(m,1H),3.06(m,4H),2.39(m,4H),1.85(m,6H)。
D)乙酸1-側氧基-1-(2-(吡咯啶-1-基)環戊-1-烯基)丙-2-基酯之合成
將存於甲苯(1200 mL)中之乙酸1-氯-1-側氧基丙-2-基酯(600 g，3.98 mol)溶液逐滴添加至存於甲苯(2400 mL)中之1-環戊-1-烯基-吡咯啶(546.7 g，3.98 mol)及三乙基胺(483.9 g，4.78 mol)溶液中。使混合物回流過夜。過濾混合物並濃縮濾液，從而獲得粗乙酸1-側氧基-1-(2-(吡咯啶-1-基)環戊-1-烯基)丙-2-基酯(952 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 5.27(m,1H),3.56(m,2H),3.16(m,2H),2.83(m,1H),2.58(m,3H),2.10(s,3H),1.93(m,2H),1.82(m,4H),1.36(d,J=7.2,3H)。
E)乙酸1-側氧基-1-(2-側氧基環戊基)丙-2-基酯之合成
在室溫下將乙酸存於四氫呋喃(3000 mL)中之1-側氧基-1-(2-(吡咯啶-1-基)環戊-1-烯基)丙-2-基酯(952.0 g)、乙酸(1500 mL)與水(1500 mL)之混合物攪拌2天。用水(1200 mL)及二氯甲烷(1200 mL)稀釋混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法 (利用存於石油醚中之3%至10%乙酸乙酯溶析)純化剩餘物，從而獲得呈油狀物之乙酸1-側氧基-1-(2-側氧基環戊基)丙-2-基酯(573.4 g，2.89 mol，經2個步驟為72.6%)。
F)乙酸1-氯-1-(2-側氧基亞環戊基)丙-2-基酯之合成
存於CCl4(100 mL)中之乙酸1-側氧基-1-(2-側氧基環戊基)丙-2-基酯(8.0 g，0.04 mol)與三丁基磷烷(13.9 g，0.069 mol)之混合物在60℃下過夜。移除溶劑後，藉由矽膠管柱(利用存於石油醚中之1%至2.5%乙酸乙酯溶析)純化剩餘物，從而獲得呈黃色油狀物之乙酸1-氯-1-(2-側氧基亞環戊基)丙-2-基酯與乙酸1-(2-氯環戊-1-烯基)-1-側氧基丙-2-基酯之混合物(5.47 g，基於HNMR為6：1)。
G)3-(1-羥基乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯之合成
在-10℃至0℃下將氫化鈉(60%，存於礦物油中，2.12 g，0.053 mol)添加至存於四氫呋喃(100 mL)中之巰基-乙酸甲酯(2.8 g，0.026 mol)溶液中，並在-10℃至0℃下將混合物攪拌1小時。然後在0℃下添加存於四氫呋喃(15 mL)中之乙酸1-氯-1-(2-側氧基亞環戊基)丙-2-基酯與乙酸1-(2-氯 環戊-1-烯基)-1-側氧基丙-2-基酯之混合物(5.47 g，0.025 mol,6：1)。在0℃下攪拌過夜後，將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。在50℃下將剩餘物及存於MeOH(20 mL)中之K2CO3(6.9 g，0.05 mol)加熱過夜。移除溶劑。藉由矽膠層析法(利用存於石油醚中之2.5%至10%乙酸乙酯溶析)純化剩餘物，從而獲得呈黃色油狀物之3-(1-羥基-乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(3.2 g，14.1 mmol，經2個步驟為35.6%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 5.03(m,1H),3.83(m,3H),2.88(m,2H),2.66(m,2H),2.38(m,2H),2.12(s,1H),1.54(d,J=7.2,3H)。
H)3-乙醯基-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯之合成
使存於二氯甲烷中之3-(1-羥基-乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(3.2 g，0.0141 mol)與二氧化錳(10.8 g，0.124 mol)之混合物回流2小時。過濾反應混合物熱溶液並在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(利用存於石油醚中之2%至10%乙酸乙酯溶析)純化剩餘物，從而獲得呈白色固體之3-乙醯基-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(3.0 g，13.39 mmol,94.5%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 3.88(s,3H),2.96(m,4H),2.50(s,3H),2.45(m,2H)。
I)3-[3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-丁醯基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯之合成
在-78℃下在N2下將LiHDMS(1M，存於THF中，75 mL，75 mmol)溶液添加至存於乾THF(200 mL)中之3-乙醯基-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(14.0 g，62.5 mmol)懸浮液中。在室溫下攪拌1.5 h後，將存於乾THF(100 mL)中之1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(17.9 g，68.7 mmol)添加至反應混合物中，並在相同溫度下將所得混合物再攪拌2小時。淬滅與NH4Cl飽和水溶液之反應。用EtOAc(100 mL×3)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(PE：EtOAc 15：1)純化剩餘物，從而得到呈橙色固體之3-[3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-丁醯基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(27 g，89.3%)。MS(m/z)：486(M+1)。
J)3-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯之合成
在室溫下將存於無水DCM(300 mL)中之3-[3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-丁醯基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(26 g，53.7 mmol)、SOCl2(12.7 g，7.8 mL，0.107 mmol)與吡啶(42.3 g，0.537 mmol)之混合物攪拌3小時。在真空下濃縮混合物。藉由矽膠層析法(PE：EtOAc 12：1)純化剩餘物，從而得到呈淺黃色固體之3-[3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(25 g，100%)。(m/z)：467(M+1)。
K)3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯之合成
在室溫下將存於水(100 mL)及THF(200 mL)中之3-[3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(25 g，53.6 mmol)、NaOH(8.6 g，0.214 mol)與NH2OH-HCl(7.4 g，0.107 mmol)之混合物攪拌過夜。在真空下移除溶劑後，將溶液用水稀釋並用EtOAc(200 mL×3)萃取。將合併之有機層用 鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並藉由真空濃縮，從而得到呈白色固體之3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(26 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(m/z)：483(M+1)。
L)3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸之合成
在50℃下將存於水(200 mL)及THF(400 mL)中之3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(26 g，54.1 mmol)與LiOH-H2O(4.54 g，0.108 mmol)之混合物攪拌0.5小時。在真空下移除有機溶劑後，用冰水(100 mL)稀釋剩餘物。用濃HCl將水性混合物酸化至pH=1，並用EtOAc(200 mL×3)萃取所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc：MeOH 6：1)純化剩餘物，從而得到呈白色固體之3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸(23 g，經2個步驟為91.7%)。MS(m/z)：468(M+1)。
M)[(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-胺甲酸第三丁酯之合成N)
向存於二氯甲烷(200 mL)中之化合物第三丁氧基羰基胺基乙酸(19.6 g，0.1 mol)之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(13.2 g，0.1 mol)、2,2-二氟乙基胺(10 g，0.1 mol)及HATU(23 g，0.17 mol)，添加後，在室溫下將混合物攪拌1小時。藉由TLC及LCMS檢測後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，然後將溶液用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，並在真空中乾燥剩餘物，從而獲得30 g粗產物，其直接用於下一步驟中。
O)2-胺基-N-(2,2-二氟-乙基)乙醯胺鹽酸鹽之合成
P)
在冰水浴中向存於乙酸乙酯(100 mL)中之化合物[(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-胺甲酸第三丁基酯(30 g粗產物，0.13 mol)之溶液中逐滴添加4 M HCl(100 mL，4 mol/L，存於乙酸乙酯中)。添加之後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。收集沈澱物並在真空中乾燥，從而獲得呈白色固體之期望產物(20 g，經2個步驟為93%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)：δ 8.91(t,J=6.0,1 H),8.25(brs,3 H),6.21-5.91(m,1 H),3.64-3.53(m,4 H)。
O)3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙 基胺甲醯基)-甲基]-醯胺之合成
向存於乙腈(30 mL)中之化合物3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸(3 g，6.4 mmol)之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(2.5 g，19 mmol)、2-胺基-N-(2,2-二氟-乙基)-乙醯胺鹽酸鹽(1.34 g，7.7 mmol)及HATU(3.7 g，9.6 mmol)，添加之後，在室溫下將混合物攪拌1小時。藉由TLC及LCMS檢測後，濃縮反應混合物，並藉由管柱層析法純化剩餘物，從而得到期望產物(3 g，88%)。MS(m/z)：588.1(M+1)。
反應圖H
實例244之SFC分離以提供S型
實例245
(S)-3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺
藉由SFC分離來分離3 g之3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺，從而獲得期望產物(1.4 g，93%)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.56(d,J=6.0,2 H),6.64(brs,1 H),6.40(brs,1 H),6.03-5.73(m,1 H),4.15(d,J=5.2,2 H),4.01(d,J=17.2,1 H),3.74-3.65(m,1 H),3.62(d,J=17.2,1 H),2.97(t,J=7.6,2 H),2.89(t,J=7.6,2 H),2.56(m,2 H)。
SFC條件係如下：
儀器：Thar 350
管柱：AD 250 mm*50 mm，10 um
流動相：A：超臨界CO2，B：EtOH，A：B=60：40，240 ml/min
管柱溫度：38℃
噴嘴壓力：100巴
噴嘴溫度：60℃
蒸發器溫度：20℃
微調器溫度：25℃
波長：220 nm
反應圖I
實例246
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺
A)({3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-羰基}-胺基)-乙酸甲酯之合成
向存於二氯甲烷(100 mL)中之化合物3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸(10.0 g，21.4 mmol)之溶液中添加三乙基胺(6.49 g，64.2 mmol)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(3.2 g，25.7 mmol)及HATU(12.2 g，32.1 mmol)，添加之後，在室溫下將混合物攪拌1小時。藉由TLC及LCMS檢測後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，然後將溶液用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，並在真空中乾燥剩餘物，從而獲得11 g粗產物，其直接用於下一步驟中。
B)({3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-羰基}-胺基)-乙酸之合成
在室溫下將存於THF(100 mL)及水(50 mL)中之({3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-羰基}-胺基)-乙酸甲酯(11 g，18.6 mmol)與LiOH-H2O(1.56 g，37.2 mmol)之混合物攪拌過夜。利用TLC檢查後，在真空下移除溶劑，用水(50 mL)稀釋剩餘物。將水性混合物用2M HCl酸化至pH=3，且用EtOAc(100 mL×3)萃取所得混合物，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，藉由矽膠層析法(PE：EtOAc 1：1)純化剩餘物，從而得到呈白色固體 之({3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-羰基}-胺基)-乙酸(10.2 g，經2個步驟為90.7%)。MS(m/z)：525(M+1)。
C)3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺之合成
向存於乙腈(5 mL)中之化合物({3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-羰基}-胺基)-乙酸(100 mg，0.19 mmol)之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(49.3 mg，0.38 mmol)、2-氟-乙基胺(14.4 mg，0.23 mmol)及HATU(108.8 mg，0.29 mmol)，完成之後，在室溫下將混合物攪拌1小時。藉由TLC及LCMS檢測後，濃縮反應混合物，並藉由管柱層析法純化剩餘物，從而得到期望產物(100 mg，92%)。MS(m/z)：570.1(M+1)。
實例247
(S)-3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺
藉由SFC分離來分離100 mg之3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺，從而獲得期望產物(40 mg，80%)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.49(d,J=6.0,2 H),6.64(brs,1 H),6.34(brs,1 H),4.52(t,J=4.8,1 H),4.40(t,J=4.8,1 H),4.06(d,J=4.4,2 H),3.94(d,J=17.2,1 H),3.63-3.52(m,3 H),2.90(t,J=7.6,2 H),2.81(t,J=7.6,2 H),2.47(m,2 H)。
SFC條件係如下：
儀器：Thar SFC 80
管柱：AD 250 mm*20 mm，20 um
流動相：A：超臨界CO2，B：EtOH(0.05% DEA)，A：B=45：55，80 ml/min
管柱溫度：38℃
噴嘴壓力：100巴
噴嘴溫度：60℃
蒸發器溫度：20℃
微調器溫度：25℃
波長：220 nm
反應圖J
實例248
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺
在室溫下將存於CH2Cl2(10 mL)中之3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸(0.8 g，1.7 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(663 mg，5.1 mmol)、2-胺基-N-(丙-2-炔-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(305 mg，2.0 mmol)與HATU(974 g，2.6 mmol)之混合物攪拌2小時。將反應混合物用CH2Cl2(40 mL)稀釋並用水(10 mLx3)及鹽水洗滌。然後將有機層經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化剩餘物，從而 得到呈白色固體之3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺(850 mg，88.4%)。MS(m/z)：584.1(M+Na)。
實例249
(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺
藉由SFC分離850 mg之3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺，從而獲得(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺(400 mg，94%產率，99.7% ee)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=6.0,2 H),6.76(t,J=4.8,1 H),6.46(t,J=4.8,1 H),4.14(m,4 H),4.03(d,J=17.2,1 H),3.64(d,J=17.2,1 H),2.99(t,J=7.6,2 H),2.90(t,J=7.6,2 H),2.56(m,2 H),2.29(t,J=2.8,1 H)。MS(m/z)：584.1(M+Na)。
SFC分析條件：管柱：Chiralcel AS-H 150×4.6 mm I.D.，5 um。流動相：存於CO2中之EtOH，5%至40%，經8分鐘。流速：3 mL/min。波長：220 nm。S-異構體在4.00分鐘處溶析。
儀器：Thar SFC 200；管柱：AS 250 mm*50 mm，10 um；流動相：A：超臨界CO2，B：EtOH，A：B=45：55，200 ml/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220 nm。
活體外蠕蟲分析
可針對蠕蟲之一或多個生活期評價化合物以量測驅蠕蟲劑活性。化合物可在單一濃度下、隨後連續稀釋來評價以測定最低有效濃度。通常，將蟲暴露於液體溶液中之化合物持續預定時期。藉助一或多個變數量測活性，該等變數包括對蟲運動性之影響(例如移動的對非移動的)或成活力(例如活的對死的)。
針對線蟲之活體內活性
可針對動物中蠕蟲感染之一或多個生活期評價化合物以量測活體內驅蠕蟲劑活性。可基於毫克/公斤體重以單一劑量投與、隨後進行劑量滴定來評價化合物，以測定最低有效點劑量。例如，在齧齒類驅蠕蟲劑模型中，使用化合物向經圓蟲線蟲(Strongylid nematode)之一或多個物種(例如撚轉胃蟲(Haemonchus contortus)及/或蛇形毛樣圓蟲(Trichostrongylus colubriformis))傳染之成年蒙古沙鼠(Mongolian gerbil)(長爪沙漠鼠(Meriones unguiculates))投 藥，經由經口胃管灌食法投與。對沙鼠進行屍體剖檢，並量測胃腸道蟲負荷並與未經處理之經傳染對照沙鼠比較以測定驅蠕蟲劑活性程度。可在較高級物種(例如狗、貓、綿羊、牛)中實施類似測試，藉此將經處理動物中之線蟲負荷與未經處理之經傳染動物中之負荷比較以量測驅蠕蟲劑活性之效能及持續時間。
活體外幼蟲浸漬微量分析(Larval Immersion Microassay,LIM)
可如White等人，J.Med.Entomol.41：1034-1042(2004)中所闡述實施幼蟲浸漬微量分析。簡言之，將實驗測試物質(test article)調配於二甲亞碸(DMSO)中以製備濃度為10 mM之儲備溶液。隨後使用96孔微孔板，將10 mM樣品之等份試樣稀釋於含有1%乙醇及0.2% Triton X-100之基於水之溶液中，以在0.1 ml之體積中獲得期望濃度(通常0.3 mM或更低)之實驗測試物質(最小值n=3個重複/化合物或濃度)。將大約30-50條孤星壁蝨幼蟲(Lone star tick larvae)(美洲壁蝨(Amblyomma americanum))浸沒於每一含有實驗測試物質之孔中。30分鐘浸漬時期之後，使用寬口移液管吸頭移取存於0.05 ml之流體中之幼蟲，將其分配至頂部用塑膠透析夾密封之市售紙質組織生檢袋中，倒置並空氣乾燥60分鐘。然後在大約27℃及>90%相對濕度下培育含有幼蟲之袋。24小時之後，打開袋，計數活的及死的幼蟲，並如下計算幼蟲死亡率百分數：效力%=(#死的幼蟲)/(#活的幼蟲)×100。
在此分析中在300微莫耳下測試時，以下實例呈現效力且在80%效力之位準下：32、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87b、94、95、96、230、231、232、233、236、237、240、241、243、244、245、246、247及249。
活體內齧齒類殺蟎劑測試(RAT)
可使用Gutierrez等人，J.Med.Entomol.43(3)：526-532(2006)中所闡述之分析之修改版評價實驗測試物質。藉由使用諸如狗矩頭壁蝨(Dermacentor variabilis)壁蝨等不同壁蝨物種(此文獻闡述美洲壁蝨)修改此分析。另外，此文獻闡述局部投與，但可使用經口投與。簡言之，在聚乙二醇-300、丙二醇及水之溶液中將實驗測試物質調配至期望濃度(通常1-25 mg/ml)，其取決於溶解度及期望點劑量。將壁蝨圍阻單元(由嬰兒用奶嘴、通氣螺旋蓋頂部及強化橡膠墊圈組成)附接至成年斯普拉-道來氏(Sprague-Dawley)大鼠之背部。附接圍阻單元後，將大約10條未餵食之稚蟲期美國狗壁蝨(狗矩頭壁蝨)置於每一圍阻單元內部。感染大約24小時之後，經由經口胃管灌食法向大鼠投與測試物質調配物。陰性對照大鼠僅接受聚乙二醇-300、丙二醇及水。視化合物可利用性而定，每處理群組利用最少三(3)隻且最多五(5)隻大鼠。處理四十八(48)個小時後， 移除圍阻單元並計數活的及死的壁蝨。使用自然對數轉換加1(Ln計數+1)轉換活的壁蝨計數；向每一計數加1用於調整為0之計數。經由群組平均轉換計數之逆轉換及減去1獲得幾何平均(GM)群組壁蝨計數。使用未經處理對照群組與接受實驗測試物質之群組比較用於計算效力%(活的壁蝨計數之減少%)。藉由將在經處理大鼠上所觀察到之活的壁蝨之幾何平均(GM)數量與在陰性對照大鼠上所計數之活的壁蝨之GM數量比較並使用下式來計算處理之效力：
在此分析中以不超過25 mpk之劑量測試時，以下實例呈現50%效力：32、36、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、61、87b、95、96、234、235、240、241、243、244、245、246、247及249。
以上分析中之活性證明本發明化合物對於控制外寄生蟲或內寄生蟲感染係有用的。

Claims (40)

  1. 一種式I之化合物或其鹽， 其中A係 n為0或1；R1係噻吩基或苯基，該噻吩基或苯基經2個或3個相同或不同鹵基原子取代；R2在每次出現時獨立地為氫、C1-C5烷基、C3-C6環烷基或C1-C5鹵烷基； R3係；p在每次出現時獨立地為0或1；R4係C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基、視情況經羥基、鹵基或C1-C5烷基取代之C3-C6環烷基；視情況經C1-C5烷基、C3-C6環烷基或C1-C5鹵烷基取代之C3-C5環雜烷基；苯基、噻吩基、吡啶基或 ，其中該等環烷基或環雜烷基中之碳中之一者可獨立地形成羰基，且其中該苯基、噻吩基或吡啶基係視情況經鹵基或胺甲醯基取代； R5係羥基、-O-(C1-C5烷基)或；R6係氫、C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基；或R2及R3與其所附接之氮組合以形成 Y1、Y2及Y3係碳或氮，其中Y1、Y2及Y3中最多僅一者係氮，且當Y1、Y2或Y3係碳時，每一者可經C1-C5烷基取代；R7係氫、鹵基、C1-C5烷基或 R8係羥基、-O-(C1-C5烷基)或 R9係C1-C5烷基、 或；且 R10係氫、C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A係
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R2係氫且n係1。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R3係
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其係3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N,N-二甲基-2-(4-{3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羰基}-六氫吡嗪-1-基)-乙醯胺；({3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羰基}-胺基)-乙酸甲酯；({3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羰基}-胺基)-乙酸甲酯；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3- 基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)-醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(3-側氧基環己基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二側氧基-六氫-116-噻喃-4-基)-醯胺；3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸[2-側氧基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯 基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)- 5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁 唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-(乙基胺基)-2-側氧基乙基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-(甲基硫基)乙基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(3-羥基環己基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3- 基)-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(硫雜環丁-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(1-環丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二側氧基-六氫-噻喃-4-基)-醯胺；N-(2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(1-環丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯 基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)-醯胺；3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二側氧基-六氫-噻喃-4-基)-醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(4-側氧基環己基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(1-環丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(4-側氧基環己基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3- 基)-N-(2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-((R)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-((S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；N-(4-胺甲醯基苯基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(3-胺甲醯基-噻吩-2-基)-醯胺；2-(3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺基)乙酸；({3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羰基]-胺基)-乙酸；N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫苯 并[c]噻吩-1-甲醯胺；或N-(2-(氰基甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯胺。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A係
  7. 如請求項1或6之化合物或其鹽，其中Y1係氮。
  8. 如請求項1或6之化合物或其鹽，其中R7係
  9. 如請求項6之化合物或其鹽，其係3-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑；2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-c]吡啶； 5-溴-2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶；2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶；3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑；3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑；5-(3,5-二氯苯基)-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑；5-(3,5-二氯苯基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑；3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑；2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸；2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺；或2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-((R)-2-側氧基吡咯啶-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺。
  10. 一種化合物或其鹽，其係(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺；(S)-3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺；3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺；(S)-3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺；3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺；或(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲醯胺。
  11. 如請求項1、2、6、9及10中任一項之化合物或其鹽，其用於治療。
  12. 如請求項1、2、6、9及10中任一項之化合物或其鹽，其用於控制外寄生蟲感染。
  13. 一種調配物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其鹽及一或多種可接受之載劑。
  14. 如請求項13之調配物，其中其進一步包含至少一種其他活性成份。
  15. 如請求項13或14之調配物，其中其係人類醫藥調配物。
  16. 如請求項13或14之調配物，其中其係獸醫醫藥調配物。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製備用以控制在有需要之動物中或其上之寄生蟲感染之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中向該動物投與至少一種其他活性成份。
  19. 如請求項17或18之用途，其中該動物係人類。
  20. 如請求項17或18之用途，其中該動物係伴侶動物。
  21. 如請求項20之用途，其中該伴侶動物係狗或貓。
  22. 如請求項17或18之用途，其中該寄生蟲係壁蝨。
  23. 如請求項17之用途，其中該動物係家畜。
  24. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製備用以預防或治療藉助動物中或其上之寄生蟲傳播之疾病之藥劑。
  25. 如請求項24之用途，其中向該動物投與至少一種其他活性成份。
  26. 如請求項24或25之用途，其中該動物係人類。
  27. 如請求項24之用途，其中該動物係伴侶動物。
  28. 如請求項27之用途，其中該伴侶動物係狗或貓。
  29. 如請求項24、25、27及28中任一項之用途，其中該寄生蟲係壁蝨。
  30. 如請求項24或25之用途，其中該動物係家畜。
  31. 一種用於殺害或控制位於植物上或動物棲息地之寄生蟲之方法，其特徵在於使如請求項1至10中任一項之化合物作用於植物或棲息地。
  32. 如請求項31之方法，其中將該化合物置於植物或棲息地上。
  33. 一種式II之化合物或其鹽， 其中n為0或1；R1係噻吩基或苯基，該噻吩基或苯基經2個或3個相同或不同鹵基原子取代；且R11係羥基、-O-(C1-C4烷基)或鹵基原子。
  34. 如請求項33之化合物或其鹽，其中R1係經2個或3個相同或不同鹵基原子取代之苯基。
  35. 如請求項33或34之化合物或其鹽，其中R11係羥基。
  36. 如請求項33或34之化合物或其鹽，其中其係3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸；3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸；3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸；3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸；3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸； 3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸；3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸；3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲醯氯；或3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲醯氯。
  37. 如請求項33之化合物或其鹽，其中其係3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸。
  38. 如請求項33之化合物或其鹽，其中其係3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]噻吩-1-甲酸。
  39. 如請求項33之化合物或其鹽，其中其係3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸。
  40. 如請求項33之化合物或其鹽，其中其係3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸。
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