JP2016520651A - 寄生生物駆除用化合物、方法および製剤 - Google Patents

Abstract

動物および農業の両方における寄生生物を制御するのに有用な式Ｉの化合物が提供される。有効量の上記のような化合物またはその薬学的に許容される塩を、動物へ投与することによって、動物の寄生生物感染を制御する方法に加えて、上記の化合物またはその許容される塩および許容される担体を使用して寄生生物感染を制御するための製剤がさらに提供される。【化２２】【選択図】なし

Description

本発明は、寄生生物駆除用化合物、方法および製剤に関する。

内部寄生生物（胃腸管線虫、吸虫およびフィラリア等）に加えて、外部寄生生物（ノミ、シラミ、ハエ、蚊、マダニおよびダニ等）は、ヒトおよび動物にとって同様に問題となる。かかる寄生生物は、体重増加を低減し、低品質の皮、羊毛および肉を引き起こし、いくつかの事例において死亡をもたらすことによって、飼育動物産業における生産性に深刻に影響を与える。外部寄生生物および内部寄生生物は、食用動物およびコンパニオン動物における疾患および不快症状の伝播の部分的な原因でもある。外部寄生生物は特に多様な微生物病原体（細菌、ウイルスおよび寄生原虫が含まれる）を保有し伝搬することが公知であり、その多くはヒト、他の温血哺乳類および鳥類に対する病原体である。外部寄生生物が関与する疾患には、マラリア、リンパ管フィラリア症および血液由来のフィラリア症、トラコーマ、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、ロッキー山紅斑熱、ライム病、バベシア病、ならびに例えばサルモネラ菌、大腸菌およびカンピロバクターに起因する食物由来の病気が含まれるが、これらに限定されない。

寄生生物感染の医学的重要性により、そのようなものを制御できる薬剤の開発が促された。寄生生物感染を制御する通常にある方法は、例えば、一般的には殺虫剤の使用に注目するものであり、それは大抵の場合以下の理由のうちの１つ以上のために失敗であるか、または不十分である。（１）所有者または適用者のコンプライアンスの不足（頻繁な投与が要求される）；（２）殺虫剤製品または投与の手段に対する動物の行動的または生理的な非耐容性；（３）試薬へ耐性のある外部寄生生物の出現；ならびに（４）環境への負の影響および／または毒性。

特に、マダニは飼育動物およびヒトに加えて野生動物に寄生し、病原体（細菌、ウイルスおよび寄生原虫が含まれる）の伝染の原因であると知られているか、または疑われている。現在、マダニはヒト疾患の媒介生物として蚊に次いで世界で第２位であると考えられるが、北アメリカでは病原体の最も重要な媒介生物であると考えられる。マダニ感染の効果的な排除は、環境上の蓄積に加えて直近の宿主の同時の治療の必要性に起因して、困難であり、大抵の場合実践的でない。現時点で、マダニ制御は、総合的病害虫管理（異なる制御方法を環境効果を正当に考慮して１つの区域または１つのマダニ種に対して適合させた）によって達成される。

殺虫剤および病害虫駆除剤の使用は有益であるが、代替または改善された化合物、製剤および方法は必要である。所望される化合物、製剤および方法は代替療法を提供するだけではなく、現在のアプローチの限定のうちの１つ以上も克服する。かかる限定には、動物および使用者／所有者の両方の毒性および安全性、限定された有効性（例えば有効性および継続期間）および耐性問題が含まれる。投与障害（投与のモードおよび繰り返しが含まれる）も殺虫剤および病害虫駆除剤の有益な使用に影響を与える。例えば、動物の過度のおよび反復された治療が大抵の場合不便および／または困難であるので、有効性を維持しながら投与の頻度を低減することが所望される。

本発明は、動植物の内部および表面上で使用される、寄生生物駆除用化合物、方法および製剤を包含し、それは寄生生物感染（特に外部寄生生物感染）と闘うために代替の選択肢を提供するものである。さらに、本発明の特定の態様は、少なくとも現在の殺虫剤および病害虫駆除剤の使用における（特に効果的な長期の安全な寄生生物の制御の提供における）いくつかの制限を克服する。

式Ｉの化合物

（式中、Ｒ^１は水素またはメチルであり；Ｒ^２は

である）
およびその塩が提供される。

本発明は、式Ｉの化合物またはその塩と、１つ以上の許容される担体とを含む医薬製剤が含まれる、製剤を提供する。製剤は少なくとも１つの付加的な活性成分をさらに含むことができる。本発明の医薬製剤は、ヒト医薬製剤または獣医用医薬製剤であり得る。

本発明は、有効量の化合物式Ｉまたはその塩をそれを必要とする動物へ投与することを含む、動物の外部寄生生物および内部寄生生物感染を制御する方法を提供する。方法は少なくとも１つの他の活性成分を前記動物へ投与することをさらに提供することができる。

本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物またはその塩をそれを必要とする動物へ投与することを含む、寄生生物を介して伝搬される疾患を予防および治療する方法を提供する。

本発明は、式Ｉの化合物またはその塩が害虫および／またはそれらの生息地に対して作用できるという点で特徴づけられる、寄生生物を制御する方法を提供する。本発明は、害虫の制御のための式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。

本発明は、治療法における使用のための式Ｉの化合物またはその塩を提供する。本発明は、外部寄生生物および内部寄生生物の感染の制御における使用のための式Ｉの化合物または塩をさらに提供する。本発明は、外部寄生生物および内部寄生生物の感染の制御のための製剤または医薬品の製造のための式Ｉの化合物またはその塩の使用も供給する。

宿主動物は、哺乳類またはトリ（シチメンチョウ、ニワトリ）もしくは魚類等の非哺乳類であり得る。宿主動物が哺乳類である場合、それはヒトまたは非ヒト哺乳類であり得る。非ヒト哺乳類には、飼育動物（家畜動物およびコンパニオン動物等）が含まれる。家畜動物には、ウシ、ラクダ、ブタ、ヒツジ、ヤギおよびウマが含まれる。コンパニオン動物にはイヌ、ウサギ、ネコおよび他の飼われているペットが含まれ、ヒトと動物のきずなの役割としてヒトと近い関係で維持される。

病害虫と称される寄生生物には外部寄生生物および内部寄生生物の両方が含まれる。外部寄生生物には、通常は動物に寄生または感染する昆虫およびダニ目の病害虫が含まれ、それらの卵、幼生、蛹、若虫および成虫のステージが含まれる。かかる病害虫には、ノミ、シラミ、蚊、ダニ、マダニ、甲虫および吸血バエ、サシバエ、または厄介なハエ種が含まれる。内部寄生生物には、通常は動物に感染する線虫病害虫が含まれ、それらの卵、幼虫および成虫のステージが含まれる。かかる病害虫には、蠕虫（十二指腸虫、条虫、犬糸状虫）が含まれ、それらが、動物において（例えばヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ロバ、ラクダ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウおよび他の養殖された鳥類に加えて、外来鳥類において）重病を引き起こすので、商業上重要である。典型的な線虫は、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｃｎｇｙｉｕｓ、Ｑｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｎｅｍａｔｏｔｉｉｒｕｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、Ａｓｃａｒｉｓ、Ｂｕｎｏｓｔｏｎｕｍ、Ｇｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ、Ｃｈａｒｂｅｒｔｉａ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｉｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ、Ｃａｐｓｌｉａｒｓａ、Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ、Ａｓｃａｒｉｄｉａ、Ｏｘｙｕｒｉｓ、Ａｎｃｙｉｏｓｔｏｍａ、Ｕｎｃｉｎａｒｉａ、ＴｏｘａｓｃａｒｉｓおよびＰａｒａｓｃａｒｉｓである。吸虫には、特にＦａｓｃｉｏｌｉｄｅａｅ科、とりわけＦａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａが含まれる。

制御とは、動物宿主または植物内部または表面上の、現在の感染の寛解もしくは消失または感染の予防を指す。

有効量とは、外部寄生生物または内部寄生生物の感染を制御するのに十分な式Ｉまたはその塩の化合物の量を指し、外部寄生生物または内部寄生生物に感染する集団中の測定可能な低減を引き起こすことが含まれ、そのようなものは複数の因子に依存するだろう。動物の表面上または内部での使用について、本方法における式Ｉの化合物またはその塩についての範囲には、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ動物の体重、およびより望ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇが含まれる。投与の頻度は複数の因子にも依存し、日に一度、週に一度、月に一度、２、３、４もしくは６か月に一度、または医師、獣医もしくは他の資格のある医学もしくは獣医学分野の専門家によって決定されるような任意の継続期間で投与される単一の用量であり得る。付加的な活性成分は式Ｉの化合物と共に投与することができる。

例えば塩および製剤構成要素（担体等）に関連して、本出願において使用される時、薬学的に許容される、には、「皮膚科学的に許容される」および「獣医学的に許容される」が含まれ、したがってヒトおよび動物の両方の適用が独立して含まれる。

本発明の化合物の塩（薬学的に許容される塩が含まれる）およびそれらの調製のための通常の方法論は、当技術分野において公知である。例えばＰ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照されたい。

本発明の化合物およびそれらの塩は投与のための医薬組成物として製剤化することができる。かかる医薬組成物およびそれらを作製するプロセスは、動物（ヒトおよび非ヒト哺乳類の両方が含まれる）について、当技術分野において公知である。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９５年）を参照されたい。製剤は、経口投与、非経口投与（注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）等）または同種のもの；経皮透過の有無にかかわらず局所適用（浸漬、噴霧、入浴、洗浄、注水、スポッティングおよび振りかけ等）または同種のものが含まれる様々な手段を介して、投与することができる。付加的な活性成分は、本発明の化合物またはその塩を含有する製剤中に含まれ得る。

担体は、本明細書において、製剤中の活性成分以外の任意の成分の記述に使用される。担体の選択は、因子（投与または適用の特定のモード、可溶性および安定性に対する担体の効果、ならびに投薬形状の性質等）に大きな程度で依存するだろう。

寄生生物、特に外部寄生生物（マダニ等）を介して伝搬される疾患は、例えば細菌、ウイルス、リケッチアおよび原生動物性の媒介生物由来の疾患である。アルボウイルス（すなわち節足動物由来のウイルス）を介して伝搬されるウイルス性疾患の例は、クリミア−コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、熱性疾患、パパタシ熱、脳炎、髄膜炎（ブニヤウイルス属、ナイロウイルス属またはフレボウイルス属等のブニヤウイルス科によって引き起こされる）；青舌病、髄膜脳炎、熱性疾患、出血熱（オルビウイルス属、コリチウイルス属（Ｃｏｌｉｔｉｖｉｒｕｓ）等のレオウイルス科によって引き起こされる）；熱性疾患、発疹、脳炎、多発関節炎、リンパ節炎（シンドビスウイルス、チクングニアウイルス等のトガウイルス科によって引き起こされる）；マダニ由来の髄膜脳炎、デング出血熱、脳炎、熱性疾患、黄熱病（フラビウイルス属等のフラビウイルス科（多様なサブグループを含む）によって引き起こされる）である。寄生生物を介して伝搬される細菌性疾患の例は、リケッチア属の亜種を介する感染によって引き起こされるリケッチア症（ロッキー山紅斑熱、マダニチフス等）；野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）を介する感染によって引き起こされる野兎病；ボレリア属の亜種を介する感染によって引き起こされるボレリア症またはスピロヘータ症（ライム病または回帰熱等）；エールリヒア属の亜種を介する感染によって引き起こされるエールリヒア症；エルシニア属の亜種を介する感染によって引き起こされるペストである。原生動物またはリケッチア属由来の疾患の例は、バベシア属の亜種を介する感染によって引き起こされるバベシア病（テキサス熱、赤尿症、Ｑ熱等）；タイレリア属の亜種を介する感染によって引き起こされるタイレリア症（東沿岸熱、地中海沿岸熱等）；トリパノソーマ属の亜種を介する感染によって引き起こされるナガナ病、睡眠病、アナプラズマ属の亜種を介する感染によって引き起こされるアナプラズマ症；プラスモジウム属の亜種を介する感染によって引き起こされるマラリア；リーシュマニア属の亜種を介する感染によって引き起こされるリーシュマニア症である。

それらの活性を考慮すると、本発明の化合物の特定のものは、土壌中の病害虫に対する土壌病害虫駆除剤に加えて、植物（穀物、綿、コメ、トウモロコシ、ダイズ、ジャガイモ、野菜、果物、タバコ、ホップ、柑橘類およびアボカド等）のための病害虫駆除剤として適切である。本発明に記載の特定の化合物は、農業、園芸、森林、庭およびレジャー施設、ならびに保存された製品および材料の保護において起こるような、植物および植物器官の保護、収穫高の増加、ならびに採取された材料の質の改善のために好適である。それらは植物保護剤として用いることができる。

すべての植物および植物部分は本発明に従って処理することができる。植物は、本文脈において、すべての植物および植物の集団（所望される野生植物および所望されない野生植物または作物植物（天然に存在する作物植物が含まれる）等）を意味すると理解すべきである。作物植物は、従来の植物交配および最適化手法によって、もしくは生物工学的方法および遺伝子操作方法によって、またはこれらの方法の組み合わせによって、得ることができる植物であり得、それらにはトランスジェニック植物が含まれ、植物育種者の権利によって保護可能または保護可能でない植物栽培品種が含まれる。植物部分は、地上および地下の植物のすべての部分および器官（芽、葉、花および根等）を意味すると理解すべきであり、それらの言及され得る例は、葉、針葉、軸、茎、花、子実体、果物、種子、根、球根および根茎である。植物部分には、採取された材料および成長力があり生殖力のある繁殖材料（例えば切枝、球根、根茎、分枝、種子）も含まれる。

活性化合物による植物および植物の部分の本発明に記載の処理は、慣習的および公知の手段によって実行され、それらには、直接作用させること、または化合物が慣習的な処理方法により周囲、生息地もしくは貯蔵空間に作用することを可能にすること、例えば浸漬、噴霧、蒸発、細霧、散乱、塗装、注射、および繁殖材料の事例において、特に種子の事例において、さらに１つ以上の被覆の適用が含まれる。

化合物は、慣習的な製剤（溶液、エマルション、水和剤、水性および油性の懸濁物、粉末、塵、ペースト、可溶性粉末、可溶性小粒、散布のための小粒、懸濁エマルション濃縮物、活性化合物を含浸した天然材料、活性化合物を含浸した合成材料、受精媒介物ならびにポリマー性物質中のマイクロカプセル化等）へ転換することができる。

これらの製剤は、例えば活性化合物を増量剤と混合することによって公知の様式で生産され、増量剤は液体溶剤および／または固体担体であり、任意で界面活性剤が使用され、界面活性剤は乳化剤および／または分散剤および／または泡形成剤である。製剤は、適切な植物中でまたは他のどこかで、適用の前にまたはその間に調製される。

補助剤としての使用のために好適なものは、組成物それ自体および／またはそれに由来する調製物（例えば噴霧液、種子粉衣）へ、特定の特性（特定の技法的特性および／またはさらに特定の生物学的特性等）を与えるのに好適な物質である。典型的な適切な補助剤は、増量剤、溶媒および担体である。

付加的な活性成分は本発明の方法および製剤中に含まれ得る。かかる付加的な活性成分は、本発明の１つ以上の付加的な化合物、または本発明の範囲外の活性成分であり得る。例えば、付加的な活性化合物は、活性の改善されたスペクトルまたは継続期間等を与えるという点で、本発明の化合物を相補するために含まれ得る。かかる付加的な活性成分には、大環状ラクトン（例えばイベルメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム）、ベンゾイミダゾール（例えばフルベンダゾール）、イミダチアゾール（例えばレバミソール）、スピロインドール（例えばデルクアンテル）、ピペラジン、トリベンジミジン、サリチルアニリド（例えばニクロサミド）、テトラヒドロピリミジン（例えばピランテル）、ベンズアミド（例えばクロサンテル）、シクロオクタデプシペプチド（例えばエモデプシド）またはアミノアセトニトリル誘導体（例えばモネパンテル）クラスに加えて、抗原虫剤（ペンタミジン、ピラメタミン（ｐｙｒａｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、スラミン、ニタゾキサニドおよびメラルソプロール等）に属する内部寄生生物駆除剤が含まれるが、これらに限定されない。付加的な活性成分は、大環状ラクトン（例えばイベルメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム）、スピノシン（例えばスピノサド、スピネトラム）、ピラゾールまたはフェニルピラゾール（例えばフィプロニル、テブフェンピラド）、ホルムアミジン（例えばアミトラズ）、ネオニコチノイド（例えばイミダクロプリド、チアメトキサム）、サイクロダイエン有機塩素化合物（例えばジェルドリン、ＤＤＴ）、ノジュラスポラミド（ｎｏｄｕｌａｓｐｏｒａｍｉｄｅ）、フタルアミド（ｐｔｈａｌａｍｉｄｅ）（例えばテトラメトリン）、ピレスロイド（例えばペルメトリン）、ジアミド（例えばクロラントラニリプロール）、オキサジアジン（例えばインドキシカルブ（ｉｎｄｏｘｉｃａｒｂ））、有機燐化合物（例えばダイアジノン）、ジニトロフェノール（例えばＤＮＯＣ）、カルバメート（例えばカルバリル）、セミカルバゾン（例えばメタフルミゾン）、イソオキサゾリン（例えばフルララネル）、ピリジンアミン（例えばピリミジフェン）、ピロール（例えばクロルフェナピル）、テトラミン酸（例えばスピロテトラメト（ｓｐｉｒｏｔｅｔｒａｍｅｔ））、およびチアゾール（例えばクロチアニジン）に加えて、様々な未分類の寄生生物駆除剤（アセキノシル、ピリダリル、および外部寄生生物駆除剤のアミノベンズアミドクラスのメンバー等）、および昆虫成長調節剤（例えば幼若ホルモン模倣物、キチナーゼ阻害剤）（ピリプロキシフェンおよびＳ−メトプレン等）が含まれるが、これらに限定されない外部寄生生物駆除化合物または内部および外部寄生生物駆除化合物でもあり得る。

以下は、本発明の化合物の調製のための実施例である。実施例およびその中に含有される情報は例示的であり、所望される結果を得ることが当該技術分野において公知である手法において修飾することができる。

スピノサド（本発明の化合物の調製のための出発材料として役立ち得る）は、主に２つのスピノシン因子（ＡおよびＤ）からなる。一般的に、スピノサドは約６５〜９５％のスピノシンＡおよび５〜３５％のスピノシンＤを含む。したがって、スピノサドを使用する場合、生じた化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ^１は水素およびメチルである）の化合物の組み合わせであり得る。

調製例１
（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１３−ヒドロキシ−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオンおよび（２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−９−エチル−１３−ヒドロキシ−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオン（８５：１５）の混合物

５％Ｈ_２ＳＯ_４（２７０ｍＬ）中のスピノサドＡおよびＤ（約８５：１５、２７．０ｇ、３６．８９ｍｍｏｌ）の懸濁物を９０℃〜１００℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後に、濾過により沈殿物を収集する。フィルターケーキを水（３×２０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥して、（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１３−ヒドロキシ−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオンおよび（２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−９−エチル−１３−ヒドロキシ−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオン（８５：１５）の混合物を、白色固体（２０．０ｇ、収率９２．０８％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３（Ｍ＋２３）および６２７（Ｍ＋２３）。

調製例２
（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１６ａ，１６ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１３，１５（２Ｈ，５ａＨ，１４Ｈ）−トリオンおよび（２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−９−エチル−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１６ａ，１６ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１３，１５（２Ｈ，５ａＨ，１４Ｈ）−トリオン（８５：１５）の混合物

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８５０ｍＬ）中の、（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１３−ヒドロキシ−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオンおよび（２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−９−エチル−１３−ヒドロキシ−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオン（８５：１５、１７．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合物、ＰＣＣ（１８．１ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１８．１ｇ、２２１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で室温で一晩撹拌する。セライトパッドを介して混合物を濾過し、ブライン（１００ｍＬ）により濾液を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１により溶出する）により残留物を精製して、（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１６ａ，１６ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１３，１５（２Ｈ，５ａＨ，１４Ｈ）−トリオンおよび（２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−９−エチル−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１６ａ，１６ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１３，１５（２Ｈ，５ａＨ，１４Ｈ）−トリオン（８５：１５）の混合物を、白色固体（１７．０ｇ、収率：９８．８％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋２３）および６２５（Ｍ＋２３）。

調製例３
（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−１３−アミノ−９−エチル−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオンおよび（２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−１３−アミノ−９−エチル−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオン（８５：１５）の混合物

１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）の共溶媒をＡｃＯＨの添加により４〜５のｐＨへ調整する。次いで、（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１６ａ，１６ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１３，１５（２Ｈ，５ａＨ，１４Ｈ）−トリオンおよび（２，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−９−エチル−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１６ａ，１６ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１３，１５（２Ｈ，５ａＨ，１４Ｈ）−トリオン（８５：１５、４．３４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物、ＮＨ４ＯＡｃ（８．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）ならびにＮａＢＨ_３ＣＮ（１．１３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、今度は上記の共溶媒へ添加する。混合物をＮ_２下で５０℃で１６時間撹拌する。次いで水（２００ｍＬ）により混合物を希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液により洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）により抽出する。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出する）により残留物を精製して、（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−１３−アミノ−９−エチル−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオンおよび（２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−１３−アミノ−９−エチル−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオン（８５：１５）を、白色固体（２．９３ｇ、収率：６７．６％、乾燥比２：１）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋１）および６０４（Ｍ＋１）。

実施例１
Ｎ−（（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１４−メチル−７，１５−ジオキソ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−１３−イル）フラン−２−カルボキサミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のフラン−２−カルボニルクロリド（７．０２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）中の（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−１３−アミノ−９−エチル−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオンおよび（２，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−１３−アミノ−９−エチル−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオン（８５：１５、１０．８６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物、ＤＩＥＡ（５．８１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）へ、室温で１滴ずつ添加する。次いで生じた混合物を３０℃で１２時間撹拌する。水（２００ｍＬ）により反応をクエンチングし、ＮａＨＣＯ_３水溶液により混合物を７．０のｐＨへ中和する。次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ×３）により水性の混合物を抽出する。有機層を合わせ、ブラインにより抽出し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。最初に酸性分取ＨＰＬＣ、次いで続いてＦＣ分離により残留物を精製して、Ｎ−（（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１４−メチル−７，１５−ジオキソ−２−（（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−１３−イル）フラン−２−カルボキサミドを、白色紛体（４．０８ｇ、収率：３２．５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ｄ）δ０．８１−０．８６（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．６７（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３＆７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４＆２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．１＆１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）．

実施例２
Ｎ−（（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１４−メチル−７，１５−ジオキソ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−１３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−１３−アミノ−９−エチル−１４−メチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオンおよび（２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−１３−アミノ−９−エチル−４，１４−ジメチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，３ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−７，１５（２Ｈ，５ａＨ）−ジオン（８５：１５、５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のピリミジン−４−カルボン酸（２．０９ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．４５ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７５ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）の混合物へ、周囲温度で１滴ずつ添加する。次いで混合物を５５℃へ１時間加熱する。混合物を室温へ冷却した後に、反応混合物を濾過し、減圧力下で濾液を濃縮して、茶色固体を得た。最初に酸性分取ＨＰＬＣ、次いで続いてＦＣ分離により残留物を精製して、Ｎ−（（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−９−エチル−１４−メチル−７，１５−ジオキソ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］［１］オキサシクロドデシン−１３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（１．９２ｇ、収率：３２．６％）を、茶色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８（Ｍ＋２３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．９０−１．０２（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２６−１．３６（ｍ，６Ｈ）１．４８−１．５７（ｍ，４Ｈ）１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４＆７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．１９−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７＆３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５＆８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７＆５．１Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．９＆６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．６１（ｍ，１６Ｈ）４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ）４．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）５．８１−５．８５（ｍ，１Ｈ）５．８９−５．９２（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．１＆１．３Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．

以下の化合物は、実施例１または実施例２の方法により本質的に調製することができる。

アッセイ１：インビトロ幼虫浸漬マイクロアッセイ（ＬＩＭ）
Ｗｈｉｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．４１：１０３４−１０４２（２００４）中に記述されるように、幼虫の浸漬マイクロアッセイを行うことができる。簡潔には、実験試験品をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で製剤化して、１０ｍＭの濃度でストック溶液を調製する。９６ウェルマイクロタイタープレートを使用して、１０ｍＭのサンプルのアリコートを、１％エタノールおよび０．２％トリトンＸ−１００を含有する水ベースの溶液中で続いて希釈して、０．１ｍｌの体積中で実験試験品の所望される濃度（典型的には０．３ｍＭ以下）を得た（化合物または濃度あたり最低ｎ＝３の重複測定）。およそ３０〜５０匹のヒトツボシダニ幼虫（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）を、実験試験品を含有する各々のウェルの中に沈める。３０分間の浸漬期間後に、大きな穴のピペット先端により幼虫を０．０５ｍｌの液体中に取り出し、プラスチック透析クリップにより上部でシールされた商業的な紙製の組織生検バッグの中へ分配し、逆さまにし、６０分間風乾させる。次いで幼虫を含有するバッグを、およそ２７℃および＞９０％の相対湿度でインキュベーションする。２４時間後に、バッグを開口し、生存幼虫および死亡幼虫をカウントし、幼虫への有効性のパーセントを以下の通り計算する。％有効性＝（死亡幼虫数）／（合計幼虫数）×１００。

実施例１〜４の化合物は本アッセイ中で活性を示し、０．３ｍＭを超えない濃度で試験した場合に≧５０％有効性のレベルである。

アッセイ２：インビボげっ歯類ダニ駆除剤試験（ラット）
実験試験品の評価は、Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．４３（３）：５２６−５３２（２００６）中に記述されるようなアッセイの修飾版を使用して行うことができる。アッセイは、異なるマダニ種のＤｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓの使用によって修飾される（参照文献はＡｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍマダニを記述する）。マダニ封じ込めユニット（小型のニップル、換気スクリューキャップトップおよび補強ゴム座金からなる）を、成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの剃った背部へ装着する。封じ込めユニットの装着後に、試験材料を１つ以上の所望される濃度（例えば１．０％、１０ｍｇ／ｍｌに相当）にアセトン中で製剤化し、封じ込めユニットにより封入した皮膚の表面に０．０５ｍｌの体積で直接適用する。陰性対照ラットは０．０５ｍｌのアセトン単独により処理する。４〜６時間後に、およそ１０匹の絶食させた若虫ステージのアメリカイヌカクマダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）を、各々の封じ込めユニットの内側に配置し、マダニ若虫の脱出を防止するために換気スクリューキャップによりシールする。最低３匹および最大５匹のラットを処理群毎に使用する。感染の４８時間後に、封じ込めユニットを除去し、生存マダニおよび死亡マダニをカウントする。生存マダニカウントは、自然対数変換＋１（Ｌｎカウント＋１）を使用して変換し；各々のカウントへ１の添加は、０であるカウントを調節する役目を果たす。マダニ群のカウントの幾何平均（ＧＭ）は、変換されたカウントの群平均を逆変換することおよび１を引くことを介して得られる。アセトンのみの対照群は、パーセント有効性（生存マダニカウントの％低減）の計算のために、実験試験材料投与群への比較で使用する。

処理の有効性は、下記の式を使用して、処理されたラットで観察された生存マダニの幾何平均（ＧＭ）数を、陰性対照ラットでカウントされた生存マダニのＧＭ数と比較することによって計算される。

実施例１〜４の化合物は、≦１％活性成分（１０ｍｇ／ｍｌ）の局所適用濃度で≧５０％の活性（％有効性）を示す。

アッセイ３：インビボの成体のクリイロマダニおよびネコノミの感染
３０ｍｇ／ｋｇ体重の点用量で局所的に投与された実施例１の化合物の治療有効性（ノックダウン）および残存有効性を、成体のクリイロコイタマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）およびネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）のイヌでの感染に対して評価する。前処理のマダニ保持率に基づいて、８匹のビーグル犬を、２つの処理群（無処理対照群および実施例１の化合物により処理した群）のうちの１つに割り付ける（１群あたりｎ＝４）。処理の１日の前に、およそ５０匹の絶食させた成体ダニをイヌに感染させる（およそ５０％オス％および５０％メスのマダニ）。０日目に、３０ｍｇ／ｋｇの点用量を達成するように局所スポットオン経由で適用される実施例１の化合物（５０ｍｇ／ｍｌ、プロピレンカルボネート、ベンジルアルコールおよびミリスチン酸イソプロピルの賦形剤溶液中で溶解）により、イヌを処理する。３日目に（処理後およそ７２時間）、マダニをカウントし、すべてのイヌから除去する。残存活性を評価するために、少なくとも２週間〜４週間までの間およそ毎週ベースでマダニによりイヌを再感染させ、各々の感染の４８時間後にマダニのカウント（および除去）を行う。両方の群について、２週目および３週目でおよそ１００匹の絶食させた成体ノミをイヌに感染させ、同時にマダニを感染させる。

各々のイヌに存在する生存寄生生物の総数を各々の間隔ごとに決定し、この数は自然対数変換＋１（Ｌｎカウント＋１）を使用して変換し；各々のカウントへ１の添加は、０であるカウントを調節する役目を果した。マダニおよびノミ群のカウントの幾何平均（ＧＭ）は、変換されたカウントの群平均を逆変換することおよび１を引くことを介して得られる。陰性対照群は、パーセント有効性（生存寄生生物カウントの％低減）の計算のために、処理群への比較で使用する。処理のＧＭパーセント有効性は下記の式を使用して計算する。

表１中で示されるように、マダニおよびノミに対する実施例１の化合物の残存有効性は、４週間目まで＞９０％残存する。処理はすべてのイヌで良好な忍容性を示す。

アッセイ４：インビボの成体のクリイロマダニおよびアメリカイヌカクマダニ感染

３０、２０および１０ｍｇ／ｋｇの漸減する点用量で局所スポットオン経由で投与された実施例１の化合物の治療有効性（ノックダウン）および残存有効性を、成体のマダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ（アメリカイヌカクマダニ）およびＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ（クリイロコイタマダニ））のイヌでの感染に対して評価する。２４匹のビーグル犬を、無処理陰性対照群または３つの処理群のうちの１つのいずれかに割り付ける（１群あたりｎ＝６匹のイヌ）。−１、５、１２、１９および２８日目に、およそ５０匹の絶食させた成体のＲ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓマダニをイヌに感染させ；同時に１２日目および２８日目にＤ．ｖａｒｉａｂｉｌｉｓマダニをイヌに感染させる。０日目に、３０、２０および１０ｍｇ／ｋｇの点用量を達成するような体積での局所スポットオン経由で適用される実施例１の化合物（５０ｍｇ／ｍｌの技術的活性物質をプロピレンカルボネート、ベンジルアルコールおよびミリスチン酸イソプロピルの賦形剤溶液中で溶解）により、イヌを処理する。マダニのカウントおよび分類は、３、７、１４、２１および３０日目に行う。両方のマダニ種に対する処理のＧＭパーセント有効性はアッセイ３中の式を使用して計算する。

マダニに対する有効性の結果を表２中で示す。３日目の処理の治療（ノックダウン）有効性は７３〜８５％の範囲である。Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓに対する残存有効性はすべての処理について２１日目まで＞９５％であり、３０ｍｇ／ｋｇの用量について３０日目まで＞９５％であった。Ｄ．ｖａｒｉａｂｉｌｉｓマダニに対する残存有効性は１４日目および３０日目両方の間隔ですべての用量について＞９５％である。処理はすべてのイヌで良好な忍容性を示す。

アッセイ５：インビボの成体クリイロマダニ感染
１０ｍｇ／ｋｇで局所スポットオン経由で投与された場合の実施例１〜４の化合物の治療有効性（ノックダウン）および残存有効性を、成体のクリイロマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）のイヌでの感染に対して評価する。２０匹のビーグル犬を、無処理陰性対照群または４つの処理群のうちの１つのいずれかに割り付ける（１群あたりｎ＝４匹のイヌ）。−１、５、１２、１９および２８日目に、およそ５０匹の絶食させた成体のＲ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓマダニをイヌに感染させる。０日目に、１０ｍｇ／ｋｇの点用量を達成するような体積での局所スポットオン経由で適用される実施例１〜４の化合物製剤（各々５０ｍｇ／ｍｌの技術的活性物質をプロピレンカルボネート、ベンジルアルコールおよびミリスチン酸イソプロピルの賦形剤溶液中で溶解）により、イヌを処理する。マダニのカウントおよび分類は、２、７、１４、２１および３０日目に行う。マダニに対する処理のＧＭパーセント有効性はアッセイ３中の式を使用して計算する。

有効性の結果を表３中で示す。治療（ノックダウン）有効性は２日目で４つの処理すべてについて類似している（５４〜６８％）。Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓに対する残存有効性は、実施例の化合物１、２および４について７日目まで＞９５％であり、実施例１化合物について２１日目まで＞９５％残存する。すべての処理はイヌで良好な忍容性を示す。

アッセイ６：オウシマダニ（ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）に対する有効性
本発明の特定の化合物は、食料生産動物に罹患する外部寄生生物感染（特にマダニ）の制御のために有用であり得る。オウシマダニまたはミナミオウシマダニ（ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｃａｔｔｌｅ ｔｉｃｋ）（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）ｍｉｃｒｏｐｌｕｓおよび／またはａｎｎｕｌａｔｕｓ）に対する活性の評価は、出版されたインビトロバイオアッセイ方法（幼虫パケット試験または幼虫浸漬マイクロアッセイ；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．４８：３５８−３６５）を使用して行うことができる。化合物の活性は、文献（Ｈｏｌｄｓｗｏｒｔｈ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．１３６：２９−４３）中の出版されたルーチンの方法を使用して、ウシでの実験的なマダニ感染または天然のマダニ感染に対しても評価することができる。

アッセイ６：オウシマダニ（ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）に対する有効性
本発明の特定の化合物は、食料生産動物に罹患する外部寄生生物感染（特にマダニ）の制御のために有用であり得る。オウシマダニまたはミナミオウシマダニ（ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｃａｔｔｌｅ ｔｉｃｋ）（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）ｍｉｃｒｏｐｌｕｓおよび／またはａｎｎｕｌａｔｕｓ）に対する活性の評価は、出版されたインビトロバイオアッセイ方法（幼虫パケット試験または幼虫浸漬マイクロアッセイ；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．４８：３５８−３６５）を使用して行うことができる。化合物の活性は、文献（Ｈｏｌｄｓｗｏｒｔｈ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．１３６：２９−４３）中の出版されたルーチンの方法を使用して、ウシでの実験的なマダニ感染または天然のマダニ感染に対しても評価することができる。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式Ｉの化合物またはその塩：

（式中、Ｒ ^１ は水素またはメチルであり；Ｒ ^２ は

である）。
［２］ Ｒ ^１ が水素である、［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ ^１ がメチルである、［１］に記載の化合物。
［４］ Ｒ ^２ が

である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］ Ｒ ^２ が

である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［６］ Ｒ ^２ が

である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［７］ Ｒ ^２ が

である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［８］

である、［１］に記載の化合物。
［９］

である、［１］に記載の化合物。
［１０］

である、［１］に記載の化合物。
［１１］

である、［１］に記載の化合物。
［１２］ 式Ｉの２つの化合物またはそれらの塩を含み、

（式中、Ｒ ^２ は、

から選択される）
前記式Ｉの２つの化合物は、Ｒ ^１ が水素である化合物およびＲ ^１ がメチルである化合物を含む、
組成物。
［１３］ 前記式Ｉの２つの化合物において、Ｒ ^２ が

である、［１２］に記載の組成物。
［１４］ ［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または［１２］〜［１３］のいずれかに記載の組成物と、１つ以上の許容される担体とを含む製剤。
［１５］ ヒト医薬製剤である、［１４］に記載の製剤。
［１６］ 獣医用医薬製剤である、［１４］に記載の製剤。
［１７］ 前記製剤が局所適用のためのものである、［１４］〜［１６］のいずれかに記載の製剤。
［１８］ 前記製剤が少なくとも１つの付加的な活性成分をその中に有する、［１４］〜［１７］のいずれかに記載の製剤。
［１９］ 有効量の、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または［１２］〜［１３］のいずれかに記載の組成物を、動物へ投与することを含む、それを必要とする動物の内部または表面上の寄生生物感染を制御する方法。
［２０］ 少なくとも１つの他の活性成分が前記動物へ投与される、［１９］に記載の方法。
［２１］ 前記動物がヒトである、［１９］または［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］ 前記動物がコンパニオン動物である、［１９］または［２０］のいずれかに記載の方法。
［２３］ 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、［２２］に記載の方法。
［２４］ 前記動物が家畜動物である、［１９］または［２０］に記載の方法。
［２５］ 前記寄生生物がダニである、［１９］〜［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］ 前記化合物が局所的に投与される、［１９］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］ 有効量の、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または［１２］〜［１３］のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする動物へ投与することを含む、寄生生物を介して伝搬される疾患を予防または治療する方法。
［２８］ 少なくとも１つの他の活性成分が前記動物へ投与される、［２７］に記載の方法。
［２９］ 前記動物がヒトである、［２７］または［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］ 前記動物がコンパニオン動物である、［２７］または［２８］のいずれかに記載の方法。
［３１］ 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、［３０］に記載の方法。
［３２］ 前記動物が家畜動物である、［２７］または［２８］に記載の方法。
［３３］ 前記寄生生物がダニである、［２７］〜［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］ 前記化合物が局所的に投与される、［２７］〜［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］ ［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または［１２］〜［１３］のいずれかに記載の組成物を、病害虫もしくはその生息地またはそれらの両方に対して作用させることを特徴とする、寄生生物を制御する方法。
［３６］ 前記化合物または前記組成物が植物または動物上に配置される、［３５］に記載の方法。
［３７］ 寄生生物の制御のための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または［１２］〜［１３］のいずれかに記載の組成物の使用。
［３８］ 少なくとも１つの他の活性成分が使用される、［３７］に記載の使用。
［３９］ 前記寄生生物が動物の内部または表面上にある、［３７］または［３８］のいずれかに記載の使用。
［４０］ 前記動物がヒトである、［３９］に記載の使用。
［４１］ 動物がコンパニオン動物である、［３９］に記載の使用。
［４２］ 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、［４１］に記載の使用。
［４３］ 前記動物が家畜動物である、［３９］に記載の使用。
［４４］ 前記寄生生物がダニである、［３７］〜［４３］のいずれかに記載の使用。
［４５］ 前記化合物または組成物が局所的に投与される、［３９］〜［４４］のいずれかに記載の使用。
［４６］ 治療法における使用のための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または［１２］〜［１３］のいずれかに記載の組成物。
［４７］ 寄生生物感染の制御における使用のための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または［１２］〜［１３］のいずれかに記載の組成物。
［４８］ 少なくとも１つの他の活性成分が使用される、［４７］に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
［４９］ 前記寄生生物が動物の内部または表面上にある、［４７］または［４８］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
［５０］ 前記動物がヒトである、［４９］に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
［５１］ 前記動物がコンパニオン動物である、［４９］に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
［５２］ 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、［５１］に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
［５３］ 前記動物が家畜動物である、［４９］に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
［５４］ 前記寄生生物がダニである、［４７］〜［５３］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
［５５］ 前記化合物が局所的に投与される、［４７］〜［５４］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、または組成物。

Claims (55)

1. 式Ｉの化合物またはその塩：
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は水素またはメチルであり；Ｒ^２は
   

   

   
   である）。
2. Ｒ^１が水素である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が
   

   

   
   である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^２が
   

   

   
   である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^２が
   

   

   
   である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^２が
   

   

   
   である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
8. 

   
   である、請求項１に記載の化合物。
9. 

   
   である、請求項１に記載の化合物。
10. 

    
    である、請求項１に記載の化合物。
11. 

    
    である、請求項１に記載の化合物。
12. 式Ｉの２つの化合物またはそれらの塩を含み、
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、
    

    

    
    から選択される）
    前記式Ｉの２つの化合物は、Ｒ^１が水素である化合物およびＲ^１がメチルである化合物を含む、
    組成物。
13. 前記式Ｉの２つの化合物において、Ｒ^２が
    

    

    
    である、請求項１２に記載の組成物。
14. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の組成物と、１つ以上の許容される担体とを含む製剤。
15. ヒト医薬製剤である、請求項１４に記載の製剤。
16. 獣医用医薬製剤である、請求項１４に記載の製剤。
17. 前記製剤が局所適用のためのものである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
18. 前記製剤が少なくとも１つの付加的な活性成分をその中に有する、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
19. 有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の組成物を、動物へ投与することを含む、それを必要とする動物の内部または表面上の寄生生物感染を制御する方法。
20. 少なくとも１つの他の活性成分が前記動物へ投与される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記動物がヒトである、請求項１９または請求項２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記動物がコンパニオン動物である、請求項１９または請求項２０のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記動物が家畜動物である、請求項１９または２０に記載の方法。
25. 前記寄生生物がダニである、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記化合物が局所的に投与される、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする動物へ投与することを含む、寄生生物を介して伝搬される疾患を予防または治療する方法。
28. 少なくとも１つの他の活性成分が前記動物へ投与される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記動物がヒトである、請求項２７または請求項２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記動物がコンパニオン動物である、請求項２７または請求項２８のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、請求項３０に記載の方法。
32. 前記動物が家畜動物である、請求項２７または２８に記載の方法。
33. 前記寄生生物がダニである、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記化合物が局所的に投与される、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の組成物を、病害虫もしくはその生息地またはそれらの両方に対して作用させることを特徴とする、寄生生物を制御する方法。
36. 前記化合物または前記組成物が植物または動物上に配置される、請求項３５に記載の方法。
37. 寄生生物の制御のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
38. 少なくとも１つの他の活性成分が使用される、請求項３７に記載の使用。
39. 前記寄生生物が動物の内部または表面上にある、請求項３７または３８のいずれか一項に記載の使用。
40. 前記動物がヒトである、請求項３９に記載の使用。
41. 動物がコンパニオン動物である、請求項３９に記載の使用。
42. 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、請求項４１に記載の使用。
43. 前記動物が家畜動物である、請求項３９に記載の使用。
44. 前記寄生生物がダニである、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の使用。
45. 前記化合物または組成物が局所的に投与される、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の使用。
46. 治療法における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
47. 寄生生物感染の制御における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
48. 少なくとも１つの他の活性成分が使用される、請求項４７に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
49. 前記寄生生物が動物の内部または表面上にある、請求項４７または４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
50. 前記動物がヒトである、請求項４９に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
51. 前記動物がコンパニオン動物である、請求項４９に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
52. 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、請求項５１に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
53. 前記動物が家畜動物である、請求項４９に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
54. 前記寄生生物がダニである、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。
55. 前記化合物が局所的に投与される、請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または組成物。