JP2023507117A - 農薬としてのイソオキサゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、コンパニオンアニマルおよび家畜における害虫(例えば、ノミおよびダニ)の長く続く処理および制御に有用である、式(I)の化合物、ならびに薬学的組成物、ならびにそれらを使用する方法を提供する。【化1】TIFF2023507117000131.tif53147
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年12月18日に出願された、米国仮出願第62/950,018号に対する優先権を主張し、その内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年12月18日に出願された、米国仮出願第62/950,018号に対する優先権を主張し、その内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬化学、薬剤学、ならびに獣医学およびヒト医学に関する。
アリールイソオキサゾリンは、農業、林業、芝生、家庭、木材製品、苗木保護、および獣医学分野で使用されている。獣医学分野は、魚を含む、コンパニオンアニマルおよび家畜を含む。例えば、そのような阻害剤は、WO2005/085216、WO2007/079162、US2007/066617、US2013/0131017、WO2009/002809、WO2009/112275、WO2010/003923、WO2010/070068、WO2012/120399、およびWO2013/079407に開示されている。
多くの用途において、害虫に対する長く続く効果が望ましい。長く続く保護は、イヌおよびネコ、またマウス、モルモット、フェレット、ウサギなどのコンパニオンアニマル、ウシ、ヒツジ、ブタなどの放牧動物、ならびに魚、特に、サケおよびシーバスで特に重要である。
本発明は、コンパニオンアニマルおよび家畜、特に、温血動物、特に、イヌ、ネコおよびウシにおける半減期が延長された式(I)の化合物、ならびに外部寄生虫の制御におけるそれらの使用に関する。多くの場合、式(I)の化合物は、単回経口投与後または注射後の数ヶ月間にわたる長い作用持続時間を提供する。
本発明はまた、コンパニオンアニマルおよび家畜において外部寄生虫を効果的に処理および/または制御する式(I)の化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物
(式中、
A1は、CF3、CHF2、CH2F、およびCF2CF3からなる群から選択され、
A2は、OまたはSであり、
R1は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R4は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R5は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
但し、
R2がトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはブロモである場合にのみ、R1は、水素であってもよく、
R4がトリフルオロメチルまたはブロモである場合にのみ、R5は、水素であってもよく、
R2またはR4のうちの1つが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはブロモのいずれかである場合にのみ、R3は、水素であってもよく、
R2およびR4がトリフルオロメチルである場合、R1、R3、およびR5は、すべてが水素ではあり得ず、
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの多くとも3つが水素であり、
Qは、以下からなる群から選択され、
式中、pは、0、1、または2であり、
qは、0、1、2、または3であり、
rは、0または1であり、
sは、0、1、または2であり、
tは、0または1であり、
R6は、各出現において、ハロゲン;シアノ;ニトロ;ヒドロキシル;-NH2;-NH(C1~C4アルキル);-N(C1~C4アルキル)2;C2~C5-アルコキシカルボニル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルキル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルコキシ;C1~C4アルキル上で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-NR8C(O)(C1~C4アルキル)、からなる群から独立して選択され、R8は、水素およびC1~C4アルキル;C1~C4アルキル上で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NR8(C1~C4アルキル)からなる群から独立して選択され、R8は、水素およびC1~C4アルキル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-SC1~C6アルキル;ならびにハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-S(O)C1~C6アルキル、からなる群から独立して選択され、
R7は、各出現において、オキソ、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
A3は、OまたはSであり、
A4は、CHまたはNであり、
A5は、CHまたはNであり、
A6は、CHまたはNであり、
A7は、CH O、S、結合、またはNであり、
A8は、CH O、S、結合、またはNであり、
A9は、CHまたはNであり、
A10は、CHまたはNであり、
A11は、CHまたはNであり、
A12は、CHまたはNであり、
A13は、CHまたはNであり、
A14は、CHまたはNであり、
A15は、CHまたはNであり、
A16は、NR、O、またはSであり、Rは、水素、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
W1は、-O-、-S-、-NR9-、-NC(O)R10-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W2は、-O-、-S-、-NR9-、-NC(O)R10-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
但し、
W1が、-O-、-S-、-NR9-、または-NC(O)R10-である場合、W2は、-CH2-または-C(O)-であり、
W2が、-O-、-S-、-NR9-、または-NC(O)R10-である場合、W1は、-CH2-または-C(O)-であり、
W3は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W4は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W5は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W6は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W1、W2、W3、およびW4との間の結合は、単結合または二重結合であってもよく、
但し、
(i)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つ以下が、存在せず、
(ii)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つ以下が、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、または-C(O)-であり、
(iii)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つが、-O-および/または-S-である場合、少なくとも1つの炭素原子が、それらの間に存在し、
(iv)W1、W2、W3、またはW4が、-CH-および/または-NR9-である場合、W1、W2、W3、およびW4によって形成される環の中に二重結合が形成され、
R9は、各出現において、水素、ならびにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルキルからなる群から独立して選択され、
R10は、各出現において、オキソ、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Xは、O、SおよびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、
5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、
ヘテロアリール中の任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されているか、
または、
Xは、以下からなる群から選択され、
式中、
R11は、水素、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C7アルキシクロアルキル(alkycycloalkyl)、C2~C7アルキルカルボニル、C2~C5アルコキシカルボニル、C2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から選択され、
Wは、
(i)水素、
(ii)ハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;オキソ;C1~C4アルコキシ;ハロゲンおよびシアノの群から独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;アセチレニル;-NH2;C1~C7アミノカルボニル;-NH(C1~C4アルキル);-N(C1~C4アルキル)2;-SC1~C4アルキル;-S(O)C1~C4アルキル;-SO2C1~C4アルキル;ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキル;1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル;-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル;窒素によって接続され、O、S、およびNの群から選択される1または2個の他のヘテロ原子を任意選択的に有する-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキルであって、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択された1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意の他のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキ
ル、-SO2C1~C4ハロアルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキル;O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル
、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリール任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール;ハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、C2~C6アルケニル、ならびにC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;ならびにO、S、B、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のBは、価数が許す限り、ヒドロ
キシルで置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-C(O)-NH2、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C1~C6アルキル、
(iii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C3~C6シクロアルキル、
(iv)6員のアリール、またはO、S、およびNの群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、6員のアリールおよび5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、ならびに-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている、6員のアリールまたは5~10員のヘテロアリール、
(v)O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-C(O)-NH2、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任
意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、ならびに
(vi)-NR12R13、からなる群から選択され、
式中、
R12は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C4~C7アルキルシクロアルキル、C1~C7アルキルカルボニル、C1~C7アミノカルボニル、およびC2~C5アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R13は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)~C1~C6アルキル、O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1
~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、ならびにO、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群か
ら独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール、からなる群から選択されるか、
または、
R11およびWは、これらが接続する窒素と一緒になって、N、S、およびOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を任意選択的に含有する4~7員環を形成し、環の炭素は、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~C2アルコキシ、N,N-ジ-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、N-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、C1~C7アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびC1~C4アルコキシからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、ヒドロキシル、C1~C2アルコキシ、N,N-ジ-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、N-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、およびC1~C7アミノカルボニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルの独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員環の任意のNは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群
から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員環の任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されており、
Yは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、アセチレニル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2N(C1~C4アルキル)2、-SO2NH(C1~C4ハロアルキル)、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル、O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、
オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、5~10員のヘテロアリール、ならびにO、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選
択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ならびに5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである)
またはその塩を提供する。
A1は、CF3、CHF2、CH2F、およびCF2CF3からなる群から選択され、
A2は、OまたはSであり、
R1は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R4は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R5は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
但し、
R2がトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはブロモである場合にのみ、R1は、水素であってもよく、
R4がトリフルオロメチルまたはブロモである場合にのみ、R5は、水素であってもよく、
R2またはR4のうちの1つが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはブロモのいずれかである場合にのみ、R3は、水素であってもよく、
R2およびR4がトリフルオロメチルである場合、R1、R3、およびR5は、すべてが水素ではあり得ず、
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの多くとも3つが水素であり、
Qは、以下からなる群から選択され、
qは、0、1、2、または3であり、
rは、0または1であり、
sは、0、1、または2であり、
tは、0または1であり、
R6は、各出現において、ハロゲン;シアノ;ニトロ;ヒドロキシル;-NH2;-NH(C1~C4アルキル);-N(C1~C4アルキル)2;C2~C5-アルコキシカルボニル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルキル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルコキシ;C1~C4アルキル上で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-NR8C(O)(C1~C4アルキル)、からなる群から独立して選択され、R8は、水素およびC1~C4アルキル;C1~C4アルキル上で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NR8(C1~C4アルキル)からなる群から独立して選択され、R8は、水素およびC1~C4アルキル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-SC1~C6アルキル;ならびにハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-S(O)C1~C6アルキル、からなる群から独立して選択され、
R7は、各出現において、オキソ、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
A3は、OまたはSであり、
A4は、CHまたはNであり、
A5は、CHまたはNであり、
A6は、CHまたはNであり、
A7は、CH O、S、結合、またはNであり、
A8は、CH O、S、結合、またはNであり、
A9は、CHまたはNであり、
A10は、CHまたはNであり、
A11は、CHまたはNであり、
A12は、CHまたはNであり、
A13は、CHまたはNであり、
A14は、CHまたはNであり、
A15は、CHまたはNであり、
A16は、NR、O、またはSであり、Rは、水素、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
W1は、-O-、-S-、-NR9-、-NC(O)R10-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W2は、-O-、-S-、-NR9-、-NC(O)R10-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
但し、
W1が、-O-、-S-、-NR9-、または-NC(O)R10-である場合、W2は、-CH2-または-C(O)-であり、
W2が、-O-、-S-、-NR9-、または-NC(O)R10-である場合、W1は、-CH2-または-C(O)-であり、
W3は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W4は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W5は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W6は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W1、W2、W3、およびW4との間の結合は、単結合または二重結合であってもよく、
但し、
(i)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つ以下が、存在せず、
(ii)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つ以下が、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、または-C(O)-であり、
(iii)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つが、-O-および/または-S-である場合、少なくとも1つの炭素原子が、それらの間に存在し、
(iv)W1、W2、W3、またはW4が、-CH-および/または-NR9-である場合、W1、W2、W3、およびW4によって形成される環の中に二重結合が形成され、
R9は、各出現において、水素、ならびにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルキルからなる群から独立して選択され、
R10は、各出現において、オキソ、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Xは、O、SおよびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、
5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、
ヘテロアリール中の任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されているか、
または、
Xは、以下からなる群から選択され、
R11は、水素、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C7アルキシクロアルキル(alkycycloalkyl)、C2~C7アルキルカルボニル、C2~C5アルコキシカルボニル、C2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から選択され、
Wは、
(i)水素、
(ii)ハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;オキソ;C1~C4アルコキシ;ハロゲンおよびシアノの群から独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;アセチレニル;-NH2;C1~C7アミノカルボニル;-NH(C1~C4アルキル);-N(C1~C4アルキル)2;-SC1~C4アルキル;-S(O)C1~C4アルキル;-SO2C1~C4アルキル;ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキル;1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル;-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル;窒素によって接続され、O、S、およびNの群から選択される1または2個の他のヘテロ原子を任意選択的に有する-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキルであって、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択された1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意の他のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキ
ル、-SO2C1~C4ハロアルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキル;O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル
、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリール任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール;ハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、C2~C6アルケニル、ならびにC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;ならびにO、S、B、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のBは、価数が許す限り、ヒドロ
キシルで置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-C(O)-NH2、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C1~C6アルキル、
(iii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C3~C6シクロアルキル、
(iv)6員のアリール、またはO、S、およびNの群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、6員のアリールおよび5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、ならびに-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている、6員のアリールまたは5~10員のヘテロアリール、
(v)O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-C(O)-NH2、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任
意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、ならびに
(vi)-NR12R13、からなる群から選択され、
式中、
R12は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C4~C7アルキルシクロアルキル、C1~C7アルキルカルボニル、C1~C7アミノカルボニル、およびC2~C5アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R13は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)~C1~C6アルキル、O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1
~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、ならびにO、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群か
ら独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール、からなる群から選択されるか、
または、
R11およびWは、これらが接続する窒素と一緒になって、N、S、およびOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を任意選択的に含有する4~7員環を形成し、環の炭素は、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~C2アルコキシ、N,N-ジ-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、N-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、C1~C7アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびC1~C4アルコキシからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、ヒドロキシル、C1~C2アルコキシ、N,N-ジ-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、N-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、およびC1~C7アミノカルボニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルの独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員環の任意のNは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群
から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員環の任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されており、
Yは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、アセチレニル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2N(C1~C4アルキル)2、-SO2NH(C1~C4ハロアルキル)、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル、O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、
オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、5~10員のヘテロアリール、ならびにO、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選
択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ならびに5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである)
またはその塩を提供する。
一実施形態において、本発明はまた、組成物であって、式(I)の化合物またはその塩と、少なくとも1つの許容される賦形剤と、を含み、組成物が、任意選択的に少なくとも1つの追加の活性化合物をさらに含む、組成物を提供する。
一実施形態において、本発明はまた、害虫を処理するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含み、本方法が、任意選択的に有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物をさらに含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明はまた、害虫を制御するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含み、本方法が、任意選択的に有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物をさらに含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明はまた、害虫を処理または制御するための方法であって、対象の環境と、有効量の式(I)の化合物またはその塩とを接触させることを含み、本方法が、任意選択的に有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物をさらに含む、方法を提供する。
したがって、本発明は、医薬の製造のためのものを含む、医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を処理するための、式(I)の化合物またはその塩を含む医薬の製造を提供する。一実施形態において、本発明は、害虫を制御するための、式(I)の化合物またはその塩を含む医薬の製造を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物およびその中間体を作製することからの方法を提供する。
「C1~C2アルキル」という用語は、1~2個の炭素原子を有するアルキル鎖を指し、メチルおよびエチルが挙げられる。
「C1~C4アルキル」という用語は、1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどが挙げられる。
同様に、「C1~C6アルキル」という用語は、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
「C1~C4ハロアルキル」および「C1~C4ハロゲノアルキル」という用語は、1~4個の炭素原子と1~5個のハロゲンとを有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を指し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピルなどが挙げられる。
「C1~C6ハロアルキル」および「C1~C6ハロゲノアルキル」という用語は、1~6個の炭素原子と1~5個のハロゲンとを有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を指し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチルなどが挙げられる。
「C2~C6アルケニル」という用語は、2~4個の炭素原子と1個の炭素-炭素二重結合とを有する直鎖または分枝鎖のアルケニル鎖を指し、エチレン、プロピレン、イソ-プロピレン、ブチレン、イソ-ブチレン、sec-ブチレンなどが挙げられる。
「C2~C6アルキニル」という用語は、2~4個の炭素原子と1個の炭素-炭素三重結合とを有する直鎖または分枝鎖のアルキニル鎖を指し、アセチレン、プロパルギルなどが挙げられる。
「C1~C2アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続したC1~C2アルキルを指し、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
「C1~C4アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続したC1~C4アルキルを指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
「C1~C6アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して接続したC1~C6アルキルを指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
「C3~C6シクロアルキル」という用語は、3~6個の炭素原子のアルキル環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル環は、融合、架橋、またはスピロ融合し得ることが理解される。
「C4~C7アルキルシクロアルキル」という用語は、炭素の総数が4~7個であるように、C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C4アルキルを指し、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチルなどが挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード原子を指す。
「O、S、Nの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており」、および「O、S、B、Nの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており」という用語は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を有するか、あるいは窒素、酸素、ホウ素、および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する、4~7員の飽和または部分的に(しかし完全ではない)不飽和の環を指し、この環は、任意選択的に、ラクタムまたはラクトンを形成するためのカルボニルを含む。硫黄が含まれる場合、硫黄は、-S-、-SO-、または-SO2-のいずれかであり得ることが理解される。ヘテロ環式環は、単環式または二環式であってもよく、任意の二環式環は、融合、架橋、またはスピロ融合し得る。定義された4~7員は、任意選択的なベンゾ融合された環を除く。また、当業者であれば完全に理解されるように、飽和または部分的に(しかし完全ではない)不飽和の4~7員のヘテロシクロアルキル環は、ヘテロシクロアルキル環に適用され、その性質上完全に不飽和となる任意のベンゾ融合された環には適用されない。基は、環ヘテロ原子のいずれかによって、価数が許す限り、ヘテロシクロアルキルの炭素原子、または任意のベンゾ融合された環の炭素原子に、置換基として接続することができることがさらに理解される。任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルが、炭素上で任意選択的に置換されている場合、置換基は、ヘテロ環および/またはベンゾ融合された環の炭素原子上にあり得ることもまた理解される。例えば、限定されないが、この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、チオキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、イソオキサゾリジン、ジヒドロイミダゾリル、インドリル、イソインドリルなどを含む。
「5~6員のヘテロアリール」という用語は、1~5個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個以上、典型的には1~4個のヘテロ原子とを有する、6員の単環の完全に不飽和な環を指す。例えば、限定するものではないが、この用語は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジルなどを含む。6員のヘテロアリールは、そのような接続モードが利用可能である環炭素または環窒素原子を介して置換基として接続することができることが理解される。
R11およびWが、これらが接続する窒素と一緒になる場合、「N、S、およびOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を任意選択的に含有する4~7員環」という用語は、R11およびWが接続している窒素を含む4~7個の環員を有する完全に飽和または部分的に不飽和の(しかし完全にではない)環を指し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリルなどを含む。
「O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール」という用語は、1~9個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子とを有する、5~10員の単環または多環の完全に不飽和の環または環系を指す。例えば、限定されないが、この用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、キナゾリル、チエノピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルなどを含む。O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールは、そのような接続モードが利用可能である環炭素または環窒素原子を介して置換基として接続することができることが理解される。
「オキソ」という用語は、それが接続してアミド、ケトン、またはアルデヒドのカルボニルを形成する、炭素に二重結合した酸素原子を指す。例えば、プリドン(pryidone)ラジカルは、オキソ置換された6員のヘテロアリールとして企図される。
同様に、「C2~C7ハロアルキルカルボニル」という用語は、RがC1~C6ハロアルキルである、すぐ上の基を指す。
本明細書で、基、置換基、部分などに関して使用される「存在しない(nil)」という用語は、その基、置換基、または部分が存在しないことを示す。ある基、置換基、または部分が通常、2つ以上の他の基、置換基、または部分に結合している場合、その他の基、置換基、または部分は、存在しない基、置換基、または部分の代わりに一緒に結合している。例えば、構造A-B-Cを有する化合物であって、Bが存在しない場合、Aは、Cに直接結合し、化合物はA-Cである。別の例として、構造A-B-Cを有する化合物であって、Cが存在しない場合、化合物はA-Bである。
「塩(salt)」および「塩(salts)」という用語は、獣医学的または薬学的に許容される有機酸および塩基または無機酸および塩基の塩を指す。かかる塩は、当該技術分野において周知であり、Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)に記載されているものを含む。一例は、塩酸塩である。
「置換された」という用語は、「任意選択的に置換された」で使用される場合を含め、非水素ラジカル(置換基)で置き換えられる基の1つ以上の水素ラジカルを指す。置換基は、すべての置換位置で同一であっても異なっていてもよいことが理解される。本発明によって想定される基および置換基の組み合わせは、安定しているか、または化学的に実現可能な組み合わせである。本明細書に記載される化合物について、その基および置換基は、原子および置換基の許容される原子価に従って選択されてよく、選択および置換は、例えば、再配列、環化、脱離などにより変換を自然発生的に受けない安定した化合物をもたらす。
「安定」という用語は、その生成を可能にする条件にさらされたときに実質的に変化しない化合物を指す。非限定的な例において、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の不存在下または他の化学的に反応性の高い条件下で、40℃以下の温度で約1週間保存されるときに実質的に変化しない化合物である。
本明細書で定義される用語が炭素原子の数に言及する場合、言及される数は、言及される基を指し、その上の任意の任意選択的な置換基に存在し得る任意の炭素、またはベンゾ融合された環を含む融合された環の一部として存在し得る任意の炭素を含まないことが理解される。
当業者は、本発明の特定の化合物が異性体として存在することを理解するであろう。幾何異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーを含む本発明の化合物のすべての立体異性体は、任意の比率で、本発明の範囲内であることが企図される。
本明細書で使用される場合、化学命名法の中の「(RS)」という用語は、示される立体中心におけるラセミ混合物を指す。
本明細書で使用される場合、化学命名法の中の「(RまたはS)」または「(SまたはR)」という用語は、示される立体中心における2つの可能な立体配置のうちの1つを指す。
当業者はまた、本発明の特定の化合物が互変異性体として存在することを理解するであろう。本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内であることが企図される。
本発明の化合物はまた、優位な原子質量の少なくとも1つの原子が、同一の原子番号を有するが、優位な原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられる、すべての同位体変化も含む。同位体変化(例えば、重水素、2H)の使用は、より大きな代謝安定性を提供し得る。加えて、本発明の化合物の特定の同位体変化は、薬物および/または基質組織分布研究において有用であり得る放射性同位体(例えば、トリチウム、3H、または14C)を組み込んでもよい。11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、陽電子放出トポグラフィー(PET)研究において有用であり得る。
「本発明の化合物(compounds of the invention)」および「本発明の化合物(a compound of the invention)」および「本発明の化合物(compounds of the present invention)」などの用語は、式(I)の実施形態、および本明細書に記載の式(I)によって包含される他のより特定の実施形態、ならびに本明細書に記載の例示される化合物、およびこれらの実施形態の各々の塩を含む。
A4、A5、A6、A7、A9、A10、A11、A12、A14、および/またはA15 R6置換基について、存在する場合、CHの水素に取って代わることを理解されたい。
式(Ig)の化合物について、X基が存在する場合、W3、W4、W5、またはW6において、-CH2もしくは-CH基の水素、または-NR-基のRと置き換わることによって接続することをさらに理解されたい。
本発明の化合物のさらなる実施形態を、以下に提供する。
(1)一実施形態は、式(I)の化合物またはその塩に関する。
(a)一実施形態は、式(Ia)の化合物またはその塩に関する。
(b)一実施形態は、式(Ib)の化合物またはその塩に関する。
(c)一実施形態は、式(Ic)の化合物またはその塩に関する。
(d)一実施形態は、式(Id)の化合物またはその塩に関する。
(e)一実施形態は、式(Ie)の化合物またはその塩に関する。
(f)一実施形態は、式(If)の化合物またはその塩に関する。
(g)一実施形態は、式(Ig)の化合物またはその塩に関する。
(h)一実施形態は、R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がトリフルオロメチルであり、R5がハロゲンである、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、および(g)、またはその塩に関する。
(i)一実施形態は、R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がハロゲンであり、R5がハロゲンである、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、および(g)、またはその塩に関する。
(j)一実施形態は、R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がクロロであり、R5がハロゲンである、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、および(g)、またはその塩に関する。
(k)一実施形態は、R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がハロゲンであり、R5がクロロである、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、および(g)、またはその塩に関する。
(l)一実施形態は、R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がハロゲンであり、R5がフルオロである、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、および(g)、またはその塩に関する。
(m)一実施形態は、R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がクロロであり、R5がフルオロである、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、および(g)、またはその塩に関する。
(n)一実施形態は、A2がOである、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、および(m)、またはその塩に関する。
(o)一実施形態は、A1がCF3である、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、および(n)、またはその塩に関する。
(p)一実施形態は、A1がCHF2である、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、および(n)、またはその塩に関する。
(q)一実施形態は、A3がSである、実施形態(1)、(a)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、および(p)、またはその塩に関する。
(r)一実施形態は、pが1であり、R5がC1~C6アルキルである、実施形態(q)、またはその塩に関する。
(s)一実施形態は、R6がメチルである、実施形態(r)、またはその塩に関する。
(t)一実施形態は、A4、A5、およびA6がCHである、実施形態(1)、(b)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、および(p)、またはその塩に関する。
(u)一実施形態は、pが1であり、R6がC1~C6アルキルである、実施形態(t)、またはその塩に関する。
(v)一実施形態は、R6がメチルである、実施形態(u)、またはその塩に関する。
(w)一実施形態は、A7、A8、A9、A10、A11、およびA12がCHである、実施形態(1)、(c)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、および(p)、またはその塩に関する。
(x)一実施形態は、A13、A14、およびA15がCHである、実施形態(1)、(d)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、および(p)、またはその塩に関する。
(y)一実施形態は、W1が、-CH2-であり、W2がOである、実施形態(x)、またはその塩に関する。
(z)一実施形態は、Xが
であり、
R11が水素である、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、および(x)、またはその塩に関する。
R11が水素である、実施形態(1)、(a)、(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、および(x)、またはその塩に関する。
(aa)一実施形態は、Wが、C1~C6アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
ハロゲンおよびシアノの群から独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、
アセチレニル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルであって、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
シアノ、および
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキル、
1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、
窒素によって接続され、O、S、Nの群から選択される1または2個の他のヘテロ原子を任意選択的に有する-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキルであって、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびに
C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択された1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルの任意の他のNは、価数が許す限り、
水素、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキル;
O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C3~C6シクロアルキル、
C1~C4ハロアルキル、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、および
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、
ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、
水素、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C3~C6シクロアルキル、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびに
C3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
ヘテロアリール任意のSは、1または2個の酸素原子で置換されている、5~10員のヘテロアリール;
フェニルであって、
ハロゲン、
C1~C4アルキル、
シアノ、または
ヒドロキシルからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル;
C3~C6シクロアルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C1~C4ハロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、
C2~C6アルケニル、および
C2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;
ならびにO、S、B、Nの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、および
および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のBは、価数が許す限り、ヒドロキシルで置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、
水素、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
-C(O)-NH2、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C3~C6シクロアルキル、
5~6員のヘテロアリール、ならびに
フェニルであって、
ハロゲン、
C1~C4アルキル、
シアノ、および
ヒドロキシル基からなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C1~C6アルキルである、
実施形態(z)、またはその塩に関する。
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
ハロゲンおよびシアノの群から独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、
アセチレニル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルであって、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
シアノ、および
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキル、
1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、
窒素によって接続され、O、S、Nの群から選択される1または2個の他のヘテロ原子を任意選択的に有する-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキルであって、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびに
C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択された1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルの任意の他のNは、価数が許す限り、
水素、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキル;
O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C3~C6シクロアルキル、
C1~C4ハロアルキル、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、および
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、
ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、
水素、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C3~C6シクロアルキル、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびに
C3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
ヘテロアリール任意のSは、1または2個の酸素原子で置換されている、5~10員のヘテロアリール;
フェニルであって、
ハロゲン、
C1~C4アルキル、
シアノ、または
ヒドロキシルからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル;
C3~C6シクロアルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C1~C4ハロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、
C2~C6アルケニル、および
C2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;
ならびにO、S、B、Nの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、および
および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のBは、価数が許す限り、ヒドロキシルで置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、
水素、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
-C(O)-NH2、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C3~C6シクロアルキル、
5~6員のヘテロアリール、ならびに
フェニルであって、
ハロゲン、
C1~C4アルキル、
シアノ、および
ヒドロキシル基からなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C1~C6アルキルである、
実施形態(z)、またはその塩に関する。
(ab)一実施形態は、Wが、C1~C6アルキルであって、
-C(O)NH-C1~C6アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキル、
1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、ならびに
窒素によって接続され、O、S、Nの群から選択される1または2個の他のヘテロ原子を任意選択的に有する-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキルであって、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびに
C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルの任意の他のNは、価数が許す限り、
水素、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、
実施形態(aa)、またはその塩に関する。
-C(O)NH-C1~C6アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキル、
1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、ならびに
窒素によって接続され、O、S、Nの群から選択される1または2個の他のヘテロ原子を任意選択的に有する-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキルであって、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびに
C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルの任意の他のNは、価数が許す限り、
水素、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、
実施形態(aa)、またはその塩に関する。
(ad)一実施形態は、Wが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C6アルキルである、実施形態(z)、またはその塩に関する。
(ae)一実施形態は、Wが、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキルで置換されたC1~C6アルキル
である、実施形態(z)、またはその塩に関する。
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキルで置換されたC1~C6アルキル
である、実施形態(z)、またはその塩に関する。
(af)一実施形態は、Wが、O、S、B、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、ならびに-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のBは、ヒドロキシルで置換されており、ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールの任意のSは、1または2個の酸素原子で置換されている、5~10員のヘテロアリールで置換された、C1~C6アルキルである、実施形態(z)、またはその塩に関する。
(af1)一実施形態は、Wが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されたピリジンで置換されたC1~C6アルキルである、実施形態(z)、またはその塩に関する。
(af2)一実施形態は、Wが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されたチアゾールで置換されたC1~C6アルキルである、実施形態(z)、またはその塩に関する。
(ag)一実施形態は、Wが、O、S、Nの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、
水素、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
-C(O)-NH2、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C3~C6シクロアルキル、
5~6員のヘテロアリール、ならびに
フェニルであって、
ハロゲン、
C1~C4アルキル、
シアノ、および
ヒドロキシル基からなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキルである、
実施形態(z)、またはその塩に関する。
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、
水素、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
-C(O)-NH2、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C3~C6シクロアルキル、
5~6員のヘテロアリール、ならびに
フェニルであって、
ハロゲン、
C1~C4アルキル、
シアノ、および
ヒドロキシル基からなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキルである、
実施形態(z)、またはその塩に関する。
(ag1)一実施形態は、Wが、ピロリル、アゼチジニル、2-オキソアゼチジニル、イソオキサアゼチジニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、および1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニルからなる群から選択される、O、S、Nの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキル4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、
水素、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
-C(O)-NH2、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびに
C3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、
実施形態(ag)、またはその塩に関する。
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル、
アセチレニル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、
4~7員のヘテロシクロアルキル4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、
水素、
-SO2C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4ハロアルキル、
-C(O)-NH2、
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
アセチレニル、
C1~C4アルコキシ、
C3~C6シクロアルキル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびに
C3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、
実施形態(ag)、またはその塩に関する。
(ah)一実施形態は、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、オキソおよびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意選択的に置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ならびに1~3個のハロゲン、シアノ、アセチレニル、またはC3~C6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1~C4アルキルによって置換されている、実施形態(ag)および(ag1)、またはその塩に関する。
(ai)一実施形態は、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、1個のオキソで置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、1個のシアノによって置換されたC1~C4アルキルによって置換されている、実施形態(ag)、(ag1)、および(ah)、またはその塩に関する。
(aj)一実施形態は、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、1個のオキソで置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、1~3個のハロゲンで置換されたC1~C4アルキルによって置換されている、実施形態(ag)、(ag1)、および(ah)、またはその塩に関する。
(ak)一実施形態は、4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、1個のオキソで置換されており、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、1個のC3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C4アルキルによって置換されている、実施形態(ag)、(ag1)、および(ah)、またはその塩に関する。
(al)一実施形態は、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、1個のシアノで置換されたC1~C4アルキルによって置換されている、実施形態(ag)、(ag1)、および(ah)、またはその塩に関する。
(am)一実施形態は、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、1~3個のハロゲンで置換されたC1~C4アルキルによって置換されている、実施形態(ag)、(ag1)、および(ah)、またはその塩に関する。
(an)一実施形態は、4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、1個のC3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C4アルキルによって置換されている、実施形態(ag)、(ag1)、および(ah)、またはその塩に関する。
(an1)一実施形態は、Wが、C3~C6シクロアルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C1~C4ハロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、
1~3個のハロゲンで任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、および
C2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキルである、
実施形態(z)、またはその塩に関する。
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C1~C4アルコキシ、
ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、
C1~C4ハロアルキル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、
1~3個のハロゲンで任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、および
C2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキルである、
実施形態(z)、またはその塩に関する。
(ao)一実施形態は、Yが、C1~C6アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C3~C6シクロアルキル、
C1~C4アルコキシ、
アセチレニル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルであって、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
シアノ、および
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されている、
実施形態(1)、(d)、(e)、(f)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(t)、(x)、および(y)、またはその塩に関する。
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
オキソ、
C3~C6シクロアルキル、
C1~C4アルコキシ、
アセチレニル、
-NH2、
C1~C7アミノカルボニル、
-NH(C1~C4アルキル)、
-N(C1~C4アルキル)2、
-SC1~C4アルキル、
-S(O)C1~C4アルキル、
-SO2C1~C4アルキル、
-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルであって、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
シアノ、および
C1~C4アルキルであって、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシル、
C1~C4アルコキシ、および
-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、
-C(O)NH-C1~C6アルキル、
1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、
-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されている、
実施形態(1)、(d)、(e)、(f)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(t)、(x)、および(y)、またはその塩に関する。
(ap)一実施形態は、Yが、1個の-SO2C1~C4アルキルで置換されたC1~C6アルキルである、実施形態(aq)、またはその塩に関する。
(aq)一実施形態は、Yが、1個の-SO2CH3で置換されたC1~C6アルキルである、実施形態(aq)、またはその塩に関する。
(xa)別の実施形態は、例示される化合物またはその塩の各々に関する。
(xb)別の実施形態は、例示され、示され、または命名される各化合物の各立体異性体、またはその塩に関する。
(xc)別の実施形態は、例示される化合物の各々の塩に関する。
本発明の化合物は、様々な手順によって調製することができ、それらの多くは既に当該技術分野に記載されている。例えば、WO2005/085216、WO2007/079162、US2007/066617、US2013/0131017、WO2009/002809、WO2009/112275、WO2010/003923、WO2010/070068、WO2012/120399、およびWO2013/079407を参照されたい。
本開示は、半減期が延長された式(I)の化合物に関する。式(I)の化合物は、メタ位にトリフルオロメチル基を有するか、またはパラ位および/もしくはオルト位にハロゲンを有するかのいずれかである。したがって、式(I)の化合物は、片方または両方のメタ位置にあるトリフルオロメチル基、オルト位置にあるハロゲン、オルト位置およびパラ位置の各々にあるハロゲン、またはオルト位置の各々にあるハロゲン、およびパラ位置にあるトリフルオロメチルを含む、特徴を含む。式(I)の化合物は、他の置換基を有していてもよいが、上述の基が含まれることが理解される。いかなる特定の理論にも束縛されないが、本出願人は、オルト位置およびパラ位置の両方での代謝の阻害が、経口投与または注射後の持続時間を向上させると考えている。
別の態様において、開示されるのは、式(II)の化合物、またはその塩であり、
式中、
A1は、-CF3または-CHF2であり、
Cy1は、
から選択され、
Cy2は、
から選択され、
T1は、
から選択される。
式中、
A1は、-CF3または-CHF2であり、
Cy1は、
Cy2は、
T1は、
特定の実施形態において、式(II)、(IIa)、または(IIb)のA1は、-CF3である。
特定の実施形態において、開示されるのは、式(II)、(IIa)、または(IIb)の化合物、またはその塩であって、式中、
A1は、-CF3であり、
Cy1は、
から選択され、
Cy2は、
であり、
T1は、
である。
A1は、-CF3であり、
Cy1は、
Cy2は、
T1は、
特定の実施形態において、開示されるのは、式(II)、(IIa)、または(IIb)の化合物、またはその塩であって、式中、
A1は、-CF3であり、
Cy1は、
であり、
Cy2は、
から選択され、
T1は、
である。
A1は、-CF3であり、
Cy1は、
Cy2は、
T1は、
特定の実施形態において、開示されるのは、式(II)、(IIa)、または(IIb)の化合物、またはその塩であり、式中、
A1は、-CF3であり、
Cy1は、
であり、
Cy2は、
から選択され、
T1は、
である。
A1は、-CF3であり、
Cy1は、
Cy2は、
T1は、
別の態様において、開示されるのは、式(III)の化合物、またはその塩であり、
式中、
A1は、-CF3または-CHF2であり、
Cy3は、
から選択され、
Cy4は、
であり、
T2は、
から選択される。
A1は、-CF3または-CHF2であり、
Cy3は、
Cy4は、
T2は、
特定の実施形態において、式(III)、(IIIa)、または(IIIb)のA1は、-CF3である。
特定の実施形態において、開示されるのは、式(III)、(IIIa)、または(IIIb)の化合物、またはその塩であり、式中、
A1は、-CF3であり、
Cy3は、
であり、
Cy4は、
から選択され、
T3は、
である。
A1は、-CF3であり、
Cy3は、
Cy4は、
T3は、
以下の実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図しており、本発明の特定の実施形態を表す。
Agilent 6150シングル四重極質量分析計(MS)検出器に連結した、1260 HiPデガッサー(G4225A)、1260 Binary Pump(G1312B)、1290オートサンプラー(G4226A)、1290サーモスタットカラムコンパートメント(G1316C)および1260 Diode Array Detector(G4212B)からなるAgilent 1200 Infinity Series Liquid Chromatography(LC)システムを使用して、分析を行った。デフォルトでは、注入体積は、1μLに設定されていた。UV(DAD)の収集は、40Hzで、190~400nm(5nmステップごと)のスキャン範囲で実施した。MS検出器の前に、1:1のフロー分割を使用した。MSは、陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方でエレクトロスプレーイオン化源(ESI)を用いて操作された。ネブライザー圧力を345kPaに設定し、乾燥気体の温度および流量を、それぞれ350℃および12.0L/分に設定した。使用されたキャピラリー電圧は、陽モードでは4000V、陰モードでは3500Vであった。MS収集範囲を、両方の極性モードで、0.2m/zのステップサイズで100~800m/zに設定した。フラグメンター電圧を70(ESI+)または120(ESI-)に設定し、ゲインを0.40(ESI+)または1.00(ESI-)に設定し、イオンカウント閾値を4000(ESI+)または1000(ESI-)に設定した。全体的なMSスキャンサイクル時間は、0.15秒/サイクルであった。データ収集は、Agilent Chemstationソフトウェアを使用して行った。
方法A:長さ50mm、内径2.1mmおよび粒径3μmのPhenomenex Gemini-NX C18カラムで分析を行った。使用された移動相は、A=0.1%ギ酸を含む水/B=0.1%ギ酸を含むCH3CNであった。
方法B:長さ50mm、内径2.1mmおよび粒径3.5μmのWaters XBridge C18カラムで分析を行った。使用された移動相は、A=水酸化アンモニウムを用いてpH9で調整された、10mM重炭酸アンモニウムを含む水/B=CH3CNであった。
方法I:長さ50mm、内径2.1mmおよび粒径2.5μmのWaters XBridge BEH C18で分析を行った。使用された移動相は、A=10mM酢酸アンモニウムを含む水/B=CH3CN。
Waters SQ Detector 2シングル四重極質量分析計(MS)検出器に連結したWaters Acquity UPLC Liquid Chromatography(LC)システムを使用して、分析を行った。UV(DAD)の収集は、200~400nm(1.2nm解像度ごと)のスキャン範囲で実施した。MSは、陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方でエレクトロスプレーイオン化源(ESI)を用いて操作された。キャピラリー電圧3.50(kV)、コーン電圧35(V)、および550℃の脱溶媒温度。脱溶媒気体流量1000(L/時間)、コーン気体流量50(L/時間)。MS収集範囲を、100~1500m/zに設定した。MSスキャンサイクル時間は、0.5秒であった。データ収集は、Waters Masslynxソフトウェアを使用して行った。
方法C:長さ50mm、内径2.1mmおよび粒径1.7μmのAcquity UPLC BEH C18カラムで分析を行った。使用された移動相は、A=0.1%ギ酸を含む水/B=0.1%ギ酸を含むCH3CNであった。
方法D:長さ50mm、内径2.1mmおよび粒径1.7μmのAcquity UPLC BEH C18カラムで分析を行った。使用された移動相は、A=0.1%ギ酸を含む水/B=CH3CNであった。
方法E:長さ50mm、内径2.1mmおよび粒径1.7μmのAcquity UPLC BEH C18カラムで分析を行った。使用された移動相は、A=10mM酢酸アンモニウムを含む水/B=CH3CNであった。
方法H:長さ50mm、内径2.1mmおよび粒径1.6μmのLuna Omega-PS C18カラムで分析を行った。使用された移動相は、A=10mM酢酸アンモニウム水を含む水/B=CH3CNであった。
イオントラップ質量分析器と連結したUltra High Performance Liquid Chromatography(UHPLC)システム(Make-Thermo Scientific)を使用して分析を行った。UVの収集は、200~400nm(1nm解像度ごと)のスキャン範囲で実施した。MSは、陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方で、シース気体流速(任意単位)40、補助気体流速(任意単位)20、スイープ気体流速(任意単位)1、スプレー電圧(kv)5、キャピラリー温度(℃)350、キャピラリー電圧(V)30、チューブレンズ(V):陽モード30および陰モード-30を使用して、エレクトロスプレーイオン化源(ESI)を用いて操作された。MS収集範囲を、100~2000m/zに設定した。MSスキャンサイクル時間は、3マイクロスキャンであった。データ収集は、Xcaliburソフトウェアを使用して行った。
方法F:長さ5cm、内径2.1mmおよび粒径2.7μmのAscentis Express C18で分析を行った。使用された移動相は、A=0.1%ギ酸を含む水/B=100%のCH3CNであった。
方法G:長さ5cm、内径2.1mmおよび粒径2.7μmのAscentis Express C18で分析を行った。使用された移動相は、A=10mm酢酸アンモニウム水/B=100%のCH3CNであった。
本明細書で使用される場合、aq.は、水性を指し、brは、ブロードを指し、CH3CNは、アセトニトリルを指し、dは、二重線を指し、ddは、二重線の二重線を指し、DCMは、ジクロロメタンを指し、DCEは、ジクロロエタンを指し、DIPEAは、N-ジイソプロピルエチルアミンを指し、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを指し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを指し、ee:は、エナンチオマー過剰率を指し、ESは、エレクトロスプレーイオン化を指し、EtOAcは、酢酸エチルを指し、hは、時間を指し、HATUは、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェートを指し、HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを指し、iPrOHは、イソプロパノールを指し、Jは、カップリング定数を指し、LCMSは、液体クロマトグラフィー-質量分析を指し、m/zは、質量電荷比を指し、Mは、モル濃度を指し、mは、多重線を指し、MeOHは、メタノールを指し、minは、分を指し、NaHCO3は、重炭酸ナトリウムを指し、Na2CO3は、炭酸ナトリウムを指し、NEt3は、トリエチルアミンを指し、NMRは、核磁気共鳴を指し、qは、四重線を指し、quintは、五重線を指し、rtは、室温を指し、Rtは、保持時間を指し、sは、一重線を指し、sat.は、飽和を指し、Tは、温度を指し、tは、三重線を指し、tdは、二重線の三重線を指し、THFは、テトラヒドロフランを指し、wtは、重量を指し、δは、化学シフトを指す。
実施例1.1および1.2
2-メチルスルホニル-1-[6-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]エタノン
および
2-メチルスルホニル-1-[6-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]エタノン
tert-ブチル 6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(8.86g、24.7mmol)およびN,N,N’,N’-テトラメチルエチルジアミン(2.8mL、18mmol)のトルエン(50mL)溶液を含有する圧力容器に、酢酸パラジウム(II)(286mg、1.21mmol)およびブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(1.42g、3.76mmol)を添加した。容器を密封し、N2気体を3回流し、次いで、CO気体および水素を310kPaの圧力になるまで3回流した。反応物を90℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いでN2気体を3回流した。反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過した(EtOAcで洗浄する)。濾液を高減圧中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~20%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル 6-ホルミルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレートを得た。LC-MS(方法A)Rt=1.10分、m/z=234.2[M-tBu+H]+。
2-メチルスルホニル-1-[6-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]エタノン
および
2-メチルスルホニル-1-[6-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]エタノン
tert-ブチル 6-ホルミルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(6.57g、21.6mmol)の撹拌したMeOH(110mL)溶液を含有するフラスコに、NH2OH溶液(50%水溶液、3mL、49.0mmol)をゆっくりと添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を高減圧中で濃縮し、得られた固体を高減圧乾燥機内に放置して一晩乾燥させ、tert-ブチル 6-(ヒドロキシイミノメチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレートを得た。LC-MS(方法A)Rt=1.00分および1.02分、m/z=303.0[M-H]-(E/Z異性体の混合物)。
tert-ブチル 6-(ヒドロキシイミノメチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(3.05g、9.52mmol)の撹拌したDMF(10mL)溶液を含有するフラスコに、N-クロロスクシンイミド(1.54g、11.3mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、1-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(2.96g、8.61mmol)を添加し、その後、NEt3(1.9mL、13mmol)をゆっくりと添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物をEtOAcと塩水(各50mL)との間で分配し、層を分離した。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を高減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0~15%のEtOAc)により精製して、表題化合物tert-ブチル 6-[(rac)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレートを得た。LC-MS(方法A)Rt=1.57分、m/z=539.0[M-tBu+H]+。
tert-ブチル 6-[(rac)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(4g、6.38mmol)の撹拌したDCM(60mL)溶液を含有するフラスコに、0℃で、TFA(5mL)をゆっくりと添加した。反応物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を高減圧中で濃縮し、残渣を、飽和NaHCO3水溶液とDCM中の10%MeOH(各50mL)との間で分配した。層を分離し、水層を、DCM中の10%MeOH(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を高減圧中で濃縮して、6-[(rac)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]を得た。LC-MS(方法A)Rt=1.35分、m/z=495.0[M+H]+。
6-[(rac)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン](3.94g、7.57mmol)および2-メチルスルホニル酢酸(1.49g、10.3mmol)の撹拌したEtOAc(25mL)溶液を含有するフラスコに、NEt3(1.5mL、11mmol)をゆっくりと添加した。反応物を0℃まで冷却し、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド(50重量%EtOAc溶液)(9.1mL、15mmol)を10分にわたって滴下して加えた。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(50mL)、塩水(100mL)で洗浄し、高減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の20~70%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LC-MS(方法A)Rt=1.36分、m/z=615.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.03(dd,J=2,6 Hz,1 H),7.81(dd,1.6,6 Hz,1 H),7.59-7.71(m,3 H),5.17(s,2 H),4.64-4.70(m,2 H),4.1-4.47(m,3 H),3.87(m,3 H)3.20(s,3 H).
2つのエナンチオマーを、SFCによって分離した。カラム寸法250mm×30mm(5μm)、流速175mL/分、0.2%のN,N-ジメチルエチルアミンを添加剤として含有する12%のiPrOHを有するCO2系移動相を有するChiralpak(登録商標)OJ-Hで分離を行い、実施例1.1:2-メチルスルホニル-1-[6-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]エタノン、および実施例1.2:2-メチルスルホニル-1-[6-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]エタノンを得た。
実施例2.1および2.2
N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ナフタレン-1-カルボキサミド
および
N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ナフタレン-1-カルボキサミド
丸底圧力フラスコ中、1,4-ジオキサン(30mL)およびMeOH(30mL)中の4-ブロモ-1-ナフトアルデヒド(3.04g、12.31mmol)の溶液を、NEt3(36.6mmol、5.10mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.95g、1.23mmol)で処理した後、CO雰囲気(380kPa)下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で直接希釈し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0~15%のEtOAc)に供して、4-ホルミルナフタレン-1-カルボン酸メチルを得た。LC-MS(方法A)Rt=1.06分、m/z=215.0[M+H]+。
N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ナフタレン-1-カルボキサミド
および
N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ナフタレン-1-カルボキサミド
フラスコ中、4-ホルミルナフタレン-1-カルボン酸メチル(2.52g、11.2mmol)のTHF(50mL)溶液を、NaOH水溶液(2M、52.0g、100mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、濃HClを用いてpH約1まで酸性化し、DCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、Celite(登録商標)に通し、高減圧中で濃縮し、4-ホルミルナフタレン-1-カルボン酸を得た。LC-MS(方法A)Rt=0.36分、m/z=199.0[M-H]-。
4-ホルミルナフタレン-1-カルボン酸(2.54g、10.8mmol、85%)のDCM(55mL)中の懸濁液をN2雰囲気下に置き、DMF(0.02mL)で処理した。次いで、得られた混合物を、塩化オキサリル(13.8mmol、1.20mL)でゆっくりと処理し、室温で30分間、さらに撹拌した。反応混合物を高減圧中で濃縮し、次のステップに直接使用した。4-ホルミルナフタレン-1-カルボニルクロリド(2.36g、10.8mmol)および2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド・HCl(2.14g、10.9mmol)の混合物をN2雰囲気下に置き、DCM(55mL)およびDIPEA(29mmol、5.0mL)で処理した。反応混合物をHCl溶液(2M、40mL)で希釈し、2層を分離した。水層をDCM(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層をCelite(登録商標)に通し、高減圧中で濃縮し、次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中60~80%のEtOAc)に供し、4-ホルミル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ナフタレン-1-カルボキサミドを得た。LC-MS(方法A)Rt=0.86分、m/z=339.0[M+H]+。
4-ホルミル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ナフタレン-1-カルボキサミド(3.05g、8.55mmol)のEtOH(45mL)中の懸濁液をN2雰囲気下に置き、NH2OH溶液(50%水溶液、3mL、49.0mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を高減圧中で濃縮し、4-(ヒドロキシイミノメチル)-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ナフタレン-1-カルボキサミドを得た。LC-MS(方法A)Rt=0.77分、m/z=354.0[M+H]+。
凝縮器を装着したフラスコに、[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(6.1g、24.41mmol)およびXPhos Pd(クロチル)Cl(Pd-170)(537mg、0.76mmol)を添加した。フラスコにN2気体を流した後、THF(50mL)を添加し、続いてリン酸カリウム三塩基性(10.9g、49.8mmol)の脱気した水(100mL)溶液を添加した。2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロ-プロパ-1-エン(4.0mL、37mmol)を添加し、反応物を70℃まで加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、層を分離した。水層をEt2O(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を高減圧中で除去した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(均一濃度のイソヘキサン)によって精製して、1-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼンを得た。LC-MS(方法A)Rt=1.45分(イオン化なし)。
4-(ヒドロキシイミノメチル)-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ナフタレン-1-カルボキサミド(1.54g、3.71mmol)およびN-クロロスクシンイミド(0.63g、4.59mmol)の混合物をN2雰囲気下に置き、DMF(7.5mL)で処理した。得られた溶液を40℃まで加温し、10分間撹拌した。LC-MS(方法A)Rt=0.88分、m/z=350.0[M-H]-。反応混合物を氷上で冷却し、1-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(1.29g、3.76mmol)およびNEt3(5.7mmol、0.80mL)で処理した。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(60mL)で希釈し、tert-ブチルメチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の40~75%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LC-MS(方法A)Rt=1.39分、m/z=644.0[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.95(t,J=6 Hz,1 H),8.79(d,J=8 Hz,1 H)8.71(t,J=6.4 Hz,1 H),8.39(d,J=7.6 Hz,2 H),7.94-8.01(m,2 H),7.64-7.74(m,3 H),4.70(m,2 H),4.4-3.95(m,4 H).
2つのエナンチオマーを、SFCによって分離した。カラム寸法250mm×30mm(5μm)、流速120mL/分、0.2%のN,N-ジメチルエチルアミンを添加剤として含有する10%のMeOHを有するCO2系移動相を有するChiralpak(登録商標)OJ-Hで分離を行い、実施例2.1:N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ナフタレン-1-カルボキサミド、および実施例2.2:N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ナフタレン-1-カルボキサミドを得た。
実施例3.1および3.2
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
4-ブロモ-2-メチル-安息香酸メチル(10.0g、42.3mmol)、N,N,N’,N’-タートラ(tertra)メチルエチレンジアミン(3.96mL、26.3mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.5g、2.12mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(2g、5.29mmol)およびトルエン(65mL)の混合物を、圧力容器に投入した。反応物をCO気体(約414kPa)で加圧し、85℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した。反応混合物を、トルエンで洗浄するCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0~10%のEtOAc)によって精製し、4-ホルミル-2-メチル-安息香酸メチルを得た。LC-MS(方法A)Rt=0.95分(イオン化なし)。
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
MeOH(65mL)中の4-ホルミル-2-メチル-安息香酸メチル(2.05g、11.2mmol)およびNaOH水溶液(2M、65mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、pHが約1になるまで濃HClで酸性化した。反応物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した。次いで、有機層を合わせ、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮して、4-ホルミル-2-メチル-安息香酸を得た。LC-MS(方法B)Rt=0.71分、m/z=163.0[M-H]-。
室温で、4-ホルミル-2-メチル-安息香酸(1.8g、10.4mmol)および塩化オキサリル(995μL、11.5mmol)のDCM(35mL)中の懸濁液に、DMF(25μL)をN2雰囲気下で添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗酸塩化物を得た。2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド・HCl(2.25g、11.5mmol)およびNEt3(3.2mL、23mmol)のDCM(35mL)溶液を、0℃で粗酸塩化物に添加し、次いで反応物を室温まで加温し、30分間撹拌した。反応物をDCM/水で希釈し、有機層を収集し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%のMeOH)によって精製して、4-ホルミル-2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ベンズアミドを得た。LC-MS(方法A)Rt=0.69分、m/z=303.0[M+H]+。
NH2OH溶液(32.6M水溶液、385μL、6.28mmol)を、MeOH(15mL)中の4-ホルミル-2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ベンズアミド(1.00g、3.14mmol)に添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、4-[(EおよびZ)-ヒドロキシイミノメチル]-2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ベンズアミドを得た。LC-MS(方法B)Rt=0.68分および0.70分、m/z=318.0[M+H]+。
4-[(EおよびZ)-ヒドロキシイミノメチル]-2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ベンズアミド(1.08g、3.16mmol)のDMF溶液(3.34mL)に、N-クロロスクシンイミド(548mg、4.10mmol)を添加し、反応物を15分間かけて40℃まで加熱した。反応物を0℃まで冷却し、1-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(1.03g、3.15mmol)、続いてNEt3(484μL、3.47mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌した。反応物を、EtOAcおよび塩水で希釈した。有機層を分離し、より多くの塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0~60%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LC-MS(方法A)Rt=1.38分、m/z=608.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.04(dd,J=2,6 Hz,1 H),7.81(dd,J=2,6 Hz,1 H),7.47-7.56(m,3 H),6.90(br s,1 H),6.71(br s,1 H),4.18-4.23(m,3 H),3.84-4.00(m,3 H),2.48(s,3 H).
カラム寸法250mm×30mm(5μm)、流速152mL/分、0.2%のN,N-ジメチルエチルアミンを添加剤として含有する10%のMeOHを有するCO2系移動相を有するChiralpak(登録商標)AS-Hで、SFCによって2つのエナンチオマーを分離し、実施例3.1:2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、および実施例3.2:2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミドを得た。
実施例3.9
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RS)-5-(トリフルオロメチル)-5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
2,4,6-トリフルオロブロモベンゼン(1.00g、4.76mmol)を乾燥Et2O(5mL)に溶解し、-78℃まで冷却した。n-BuLiのTHF溶液(3.25mL、5.2mmol、1.6M)を30分にわたって滴下して加え、得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。次いで、酢酸トリフルオロエチル(675mg、4.76mmol)のEt2O(5mL)溶液を一度に添加し、反応物を-78℃で20分間、さらに-40℃で40分間撹拌した。次いで、2,2,2-トリフルオロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エタン-1-オン(866mg、3.8mmol)およびLiHMDS(6.6mL、6.6mmol)の既に調製して冷却した(-78℃)の乾燥Et2O(5mL)溶液を滴下して加え、得られた反応混合物を4時間撹拌し、室温まで加温した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液を添加し、EtOAcで抽出することによってクエンチした。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。1-(5-ブロモ-4-メチル-2-チエニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンを、黄色がかった液体として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS(方法E)Rt=2.88分、m/z=447.2/449.1[M+H]+。
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RS)-5-(トリフルオロメチル)-5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
1-(5-ブロモ-4-メチル-2-チエニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン(800mg、1.79mmol)およびピリジン(0.578mL、7.16mmol)のDCM(10mL)中の混合物を、氷浴中で0℃まで冷却した。次いで、SOCl2
(0.43mL、3.58mmol)を0℃で滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。この時間の後、飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加した。水層を分離し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。所望の生成物を、黄色がかった液体として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS(方法C)Rt=2.52および2.56分(E/Z異性体の混合物)、m/z=429.1/431.1[M+H]+。
(0.43mL、3.58mmol)を0℃で滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。この時間の後、飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加した。水層を分離し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。所望の生成物を、黄色がかった液体として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS(方法C)Rt=2.52および2.56分(E/Z異性体の混合物)、m/z=429.1/431.1[M+H]+。
上の1-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ブタ-2-エン-1-オン(450mg、1.05mmol)のDCE溶液(10mL)に、NH2OH溶液(50%水溶液、52mg、1.57mmol)およびDBU(0.319mg、2.10mmol)を室温で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。この時間の後、水を添加し、水層を分離し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。3-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-イソオキサゾールを、黄色がかった固体として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS(方法C)Rt=2.53分、m/z=444.1/449.1[M+H]+。
3-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-イソオキサゾール(220mg、485μmol)を、N2雰囲気下、0℃でTHF(5mL)に溶解した。iPrMgClのTHF溶液(0.77mL、1.49mmol、2M)を滴下して加え、混合物を、氷浴中、0℃で30分間撹拌した。次いで、CO2気体を0℃で1時間、この溶液を通してバブリングした。反応物を、HCl水溶液(1M)を添加することによってクエンチした。水層を分離し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。所望の生成物を、黄色液体として得て、さらに精製することなく次のステップにすぐに使用した。LC-MS(方法C)Rt=2.53分、m/z=410.1[M+H]+。
上の3-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸(200mg、0.49mmol)、PyBOP(307mg、0.59mmol)、およびNEt3(144mg、1.47mmol))をDMF(10mL)中で混合し、氷浴中で0℃まで冷却した。次いで、2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(92mg、0.59mmol)を0℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。この時間の後、冷水を加えた。水層を分離し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の5~14%のEtOAc)によって精製して、実施例3.9:3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RS)-5-(トリフルオロメチル)-5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミドを無色固体として得た。LC-MS(方法D)Rt=2.07分、m/z=546.1[M-H]-。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.61(br s,1 H),8.38(br s,1 H),7.53(s,1 H),7.41(t,J=9.6 Hz,2 H),4.42(q,J=18 Hz,2 H),3.98-3.87(m,4 H),2.43(s,3 H).
実施例3.56
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RS)-5-[2,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
5-ブロモ-4-メチル-チオフェン-2-カルバルデヒド(4.74g、22.7mmol)のMeOH(113mL)溶液に、NH2OH溶液(50%水溶液、2.7mL、44mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で4.5時間撹拌した。この時間の後、反応物を高減圧中で濃縮し、得られた固体を高減圧乾燥器機内で乾燥させて、5-ブロモ-4-メチル-チオフェン-2-カルバルデヒドオキシムをクリーム状の固体として得た。LC-MS(方法A)Rt=0.99分および1.02分、m/z=217.6/219.6[M+H]+(E/Z異性体の混合物)。
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RS)-5-[2,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
2-[2,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.75g、5.80mmol)、メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-メチルアミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(256mg、292μmol)および2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロペン(2.53g、14.5mmol)の混合物をN2雰囲気下に置き、リン酸カリウム(0.5M水溶液、11.0mmol、22mL)およびTHF(11mL)で処理した。得られた反応混合物を70℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100%のiso-ヘキサン)によって精製して、1,5-ジフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-4-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼンを無色油状物として得た。LC-MS(方法A)Rt=1.37分(有意な質量イオンは観察されなかった)。
上の5-ブロモ-4-メチル-チオフェン-2-カルバルデヒドオキシム(950mg、4.10mmol)およびN-クロロスクシンイミド(0.73g、5.36mmol)の混合物をN2雰囲気下に置き、DMF(3.0mL)で処理し、40℃で5分間撹拌させ、その間に鮮やかな黄色の沈殿物を形成した。反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、上の1,5-ジフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-4-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(1.34g、4.12mmol)で処理した。次いで、NEt3(0.47g、4.6mmol)をゆっくりと添加し、得られた混合物を0℃で10分間、次いで室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~10%のtert-ブチルメチルエーテル)によって精製して、3-(5-ブロモ-4-メチル-2-チエニル)-5-[2,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾールを黄色がかった半固体として得た。LC-MS(方法A)Rt=1.64分、m/z=493.8/495.8[M+H]+。
3-(5-ブロモ-4-メチル-2-チエニル)-5-[2,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール(851mg、1.29mmol)のTHF(6.5mL)溶液をN2雰囲気下に置き、氷浴中で0℃まで冷却し、iPrMgClのTHF溶液(1.3mL、2.6mmol、2.0M)で処理した。得られた混合物を、0℃で30分間撹拌した。次いで、CO2気体を、反応混合物を通して15分間バブリングした。この時間の後、反応混合物を2MのHCl溶液でpH約2まで酸性化し、次いでDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX 10 Micron 50×150mm C-18)(CH3CN、水-いずれも0.1%ギ酸を含み、30~100%CH3CNを用い、120ml/分で11分間にわたって)(2回の注入)によって精製した。5-[5-[2,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸を、クリーム状固体として主要ピークから得た。LC-MS(方法A)Rt=1.02分、m/z=458.0[M-H]-。
5-[5-[2,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(154mg、318μmol)、2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド・HCl(96.0mg、473μmol)およびPYBOP(254mg、488μmol)の混合物をN2雰囲気下に置き、THF(1.6mL)およびNEt3(94.4mg、933μmol、0.13mL)で処理した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣を、MeOH(加えて、約1mLのDMF)に溶解し、濾過し、分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX 10 Micron50×150mm C-18)(CH3CN、水酸化アンモニウムでpH9に調整した10mMの重炭酸アンモニウムを含む水、120mL/分で10分間かけて30~100%のCH3CN)(1回の注入)によって精製した。実施例3.56:3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[rac-(5R)-5-[2,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミドを、無色固体として主要ピークから得た。LC-MS(方法A)Rt=1.33分、m/z=598.0[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.62(t,J=6 Hz,1 H),8.38(t,J=5.6 Hz,1 H),7.92-7.97(m,2 H),7.49(s,1 H),4.30-4.55(m,2 H),3.89-3.97(m,4 H),2.43(s,3 H).
実施例4.1および4.2
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
および
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
N2雰囲気下、DMF(11mL)中で、5-ブロモ-4-メチル-チオフェン-2-カルバルデヒドオキシム(3.36g、14.5mmol)およびN-クロロスクシンイミド(2.74g、20.1mmol)の混合物を組み合わせた。得られた溶液を40℃まで加温し、5分間撹拌し、その間に鮮やかな黄色の沈殿物が観察された。混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、1-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(4.35g、11.2mmol)で処理した後、NEt3(2.40mL、17.0mmol)をゆっくりと添加した。NEt3の添加が完了したら、氷浴を除去し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで、NaOH水溶液(1M、60mL)で希釈し、tert-ブチルメチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~10%のDCM)によって精製して、3-(5-ブロモ-4-メチル-2-チエニル)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾールを無色固体として得た。LC-MS(方法B):Rt=1.65分、m/z=509.8[M+H]+。
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
および
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
3-(5-ブロモ-4-メチル-2-チエニル)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール(2.84g、5.28mmol)のTHF(26mL)溶液をN2雰囲気下に置き、氷浴中で0℃まで冷却し、THF中のiPrMgCl(2.0M、5.50mL、11mmol)で処理した後、30分間撹拌した。次いで、二酸化炭素(232mg、5.28mmol)を反応混合物を通して15分間バブリングした。次いで、反応混合物をHCl溶液(2M、40mL)で処理し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、水層をDCM(2×20mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮し、3-メチル-5-[rac-(5R)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボン酸を淡黄色固体として得た。LC-MS(方法B)Rt=1.06分、m/z=473.8[M-H]--。
5-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(2.48g、4.17mmol)、2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド・HClおよびPYBOP(3.26g、6.27mmol)の混合物をN2雰囲気下に置き、THF(20mL)およびNEt3(1.31g、12.9mmol)で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈し、DCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0~50%のEtOAc)によって精製して、所望の生成物を得た。LC-MS(方法B)Rt=1.40分、m/z=614.0[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.62(t,J=6 Hz,1 H),8.35(m,2 H),7.87-7.87(m,1 H),7.50(s,1 H),4.38-4.59(m,2 H),3.89-3.97(m,4 H),2.43(s,3 H).
2つのエナンチオマーを、SFCによって分離した。カラム寸法250mm×30mm(5μm)、流速160mL/分、0.2%のN,N-ジメチルエチルアミンを添加剤として含有する6%のMeOHを有するCO2系移動相を有するChiralpak(登録商標)OJ-Hで分離を行い、実施例4.1:3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミドおよび実施例4.2:3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミドを得た。
実施例5.1
(RS)-4-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
2-クロロ-1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.0g、25.1mmol)の撹拌した無水THF(40mL)溶液に、THF中のLDA(2M、18.8mL、37.78mmol)を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で2.5時間撹拌した。2,2-ジフルオロ酢酸エチル(3.75g、30.2mmol)のTHF(10mL)溶液を添加し、反応混合物を-10℃で1時間撹拌した。反応物を、HCl溶液(1M)を用い、-10℃でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,2-ジフルオロ-エタノンを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
(RS)-4-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)エタノン(3.0g、14mmol)の撹拌した乾燥THF(10mL)溶液に、THF中のLiHMDS(1M、28mL)を-78℃で滴下して加え、得られた混合物を2.5時間撹拌した。1-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,2-ジフルオロ-エタノン(5.84g、21.1mmol)のTHF(5mL)溶液を反応混合物に-78℃で滴下して加え、1時間維持した。反応混合物を16時間にわたって室温まで加温した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)を用い、-10℃でクエンチし、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-3-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ブタン-1-オンを得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%のEtOAc)によって精製した。
1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-3-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ブタン-1-オン(1.0g、2.04mmol)の撹拌した乾燥DCM(10mL)溶液に、ピリジン(0.64g、8.16mmol)を添加し、続いて、0℃でSOCl2(0.3mL、4mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水(25mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(35mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(Z)-1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-3-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4-ジフルオロ-ブタ-2-エン-1-オンを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS(方法B)Rt=3.06分および3.13分、m/z=469.0[M-H]-。
(Z)-1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-3-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4-ジフルオロ-ブタ-2-エン-1-オン(1.0g、2.12mmol)の撹拌した乾燥DCE(10mL)溶液に、NH2OH溶液(50%水溶液、0.58g、8.48mmol)を添加し、続いてDBU(0.645g、4.20mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を1時間にわたって室温まで加温した。反応物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2%のEtOAc)によって精製して、3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾールを得た。LC-MS(方法B)Rt=2.66分、m/z=487.9[M+H]+。
3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール(0.80g、1.64mmol)およびNaOAc(0.27g、3.28mmol)の撹拌した無水MeOH(10mL)溶液を、N2気体で5分間脱気し、Pd(dppf)Cl2(0.24g、0.32mmol)を添加した。反応混合物をオートクレーブに移し、500psiの圧力でCO気体雰囲気下、100℃で20時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通して濾過し、MeOH(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の50~90%のEtOAc)によって精製して、4-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸メチルを得た。LC-MS(方法B)Rt=2.56分、m/z=466.4[M+H]+。
4-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸メチル(0.8g、1.71mmol)のTHF:水(1:1、10mL)溶液にLiOH・H2O(0.288g、6.87mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2.5mLの水で希釈し、pHが約6になるまでHCl溶液(1M)で酸性化した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸を得た。LC-MS(方法B)Rt=2.30分、m/z=452.3[M+H]+。
4-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸(0.2g、0.44mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液に、DIPEA(0.193mL、1.10mmol)およびHATU(0.2g、0.53mmol)を添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(0.083g、0.53mmol)の乾燥DMF(1mL)溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の30~70%のEtOAc)によって精製して、実施例5.1:(RS)-4-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ベンズアミドを得た。LC-MS(方法B)Rt=2.19分、m/z=590.2[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.65-8.58(m,2 H),8.27(dd,J=6,2 Hz,1 H),7.84(dd,J=6,2 Hz,1 H),7.64-7.59(m,2 H),7.49(d,J=8 Hz,1 H),6.54(t,J=54 Hz,1 H),4.18(q,J=18 Hz,2 H),4.0-3.89(m,4 H),2.40(s,3 H).
実施例6.1および6.2
4-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-6-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド
および
4-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-6-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド
100mLのスチールボム中、MeOH(40mL)中の3,6-ジブロモ-4-メチルピリダジン(4.00g、15.9mmol)およびEt3N(6.69mL、47.6mmol)の混合物をN2気体で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2(1.16g、1.59mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、CO気体圧(約60psi)下、65℃で16時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(2×30mL)で洗浄しながら、Celite(登録商標)に通した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20%のEtOAc)によって精製して、6-ブロモ-5-メチルピリダジン-3-カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
4-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-6-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド
および
4-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-6-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド
6-ブロモ-5-メチルピリダジン-3-カルボン酸メチル(3.30g、14.3mmol)のMeOH(28mL)およびDCM(7mL)の溶液に、NaBH4(1.08g、28.6mmol)を0℃で何度かにわけて添加し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(50mL)に溶解した。有機層をHCl水溶液(0.1M、30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~100%のEtOAc)によって精製して、(6-ブロモ-5-メチルピリダジン-3-イル)メタノールを黄色固体として得た。LC-MS(方法C)Rt=0.99分、m/z=203.1[M+H]+。
(6-ブロモ-5-メチルピリダジン-3-イル)メタノール(1.70g、8.37mmol)の撹拌したクロロホルム(30mL)溶液に、MnO2(7.30g、83.7mmol)を0℃で何回かにわけて添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(2×20mL)で洗浄しながら、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、6-ブロモ-5-メチルピリダジン-3-カルバルデヒドを得て、これを精製することなく次のステップにすぐに使用した。LC-MS(方法E)Rt=1.08分、m/z=202.9[M+H]+。
6-ブロモ-5-メチルピリダジン-3-カルバルデヒド(1.30g、6.47mmol)の撹拌したMeOH(6mL)溶液に、NH2OH溶液(50%水溶液、6mL)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%のEtOAc)によって精製して、6-ブロモ-5-メチルピリダジン-3-カルバルデヒドオキシムを茶色がかった半固体として得た。LC-MS(方法D)Rt=1.12分、m/z=216.1[M+H]+。
6-ブロモ-5-メチルピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(315mg、1.46mmol)の撹拌したDMF(4mL)溶液に、氷浴中、0℃でNCS(253mg、1.90mmol)を添加し、次いで混合物を40℃で30分間撹拌した。次いで、反応物を氷浴中で0℃まで冷却し、NEt3(0.22mL、1.60mmol)および1-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(512mg、1.75mmol)を滴下して加えた。混合物を室温までゆっくりと加温し、3時間撹拌した。反応混合物を、水(15mL)を添加することによってクエンチし、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%のEtOAc)によって精製して、3-(6-ブロモ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾールを褐色がかった半固体として得た。LC-MS(方法D)Rt=2.66分、m/z=506.1[M+H]+。
100mLのスチールボム中、MeOH(10mL)およびEt3N(0.16mL、1.18mmol)中の3-(6-ブロモ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール(200mg、395mmol)の混合物をN2気体で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2(29.0mg、39.4mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、圧力容器中、CO気体圧(約120psi)下、70℃で16時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(2×20mL)で洗浄しながら、Celite(登録商標)に通して濾過した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20%のEtOAc)によって精製して、6-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-4-メチル-ピリダジン-3-カルボン酸メチルを黄色がかった固体として得た。LC-MS(方法D)Rt=2.52分、m/z=486.6[M+H]+。
6-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-4-メチル-ピリダジン-3-カルボン酸メチル(67.0mg、138mmol)の撹拌したTHF(1mL)および水(1mL)の溶液に、LiOH・H2O(17.3mg、414mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。水(5mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、6-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-4-メチル-ピリダジン-3-カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS(方法G)Rt=2.00分、m/z=472.2[M+H]+。
6-[5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-4-メチル-ピリダジン-3-カルボン酸(67mg、142mmol)の撹拌したDMF(2mL)溶液に、HATU(64.8mg、170mmol)を添加し、得られた反応混合物を、室温で10分間撹拌した。次いで、2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド・HCl(33.0mg、170mmol)を添加し、続いてDIPEA(0.70mL、426mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、冷水(10mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~10%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LC-MS(方法D)Rt=2.41分、m/z=610.5[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 9.36(s,1 H),8.36-8.34(m,1 H),7.92-7.89(m,1 H),7.69-7.62(m,2 H),7.58(d,J=8.0 Hz,1 H),4.51(d,J=18 Hz,1 H),4.36(d,J=18 Hz,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.20-3.09(m,1 H),2.60-2.50(m,2 H),2.35-2.22(m,2 H),2.25(s,3 H).
2つのエナンチオマーを、SFCによって分離した。カラム寸法250mm×30mm(5μm)、流速95.0g/分、0.2%のN,N-ジメチルエチルアミンを添加剤として含有する15%のMeOHを有するCO2系移動相を有するChiralpak(登録商標)AS-Hで分離を行い、実施例6.1:4-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-6-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド、および実施例6.2:4-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-6-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピリダジン-3-カルボキサミドを得た。
実施例7.1および7.2
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
および
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
3-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(15g、98.6mmol)の撹拌したクロロホルム(300mL)溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(34g、197mmol)を添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DCM(200mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(2×150mL)で洗浄した。有機層を塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~100%のEtOAc)によって精製して、3-メチル-4-オキソ-ピラジン-2-カルボン酸メチルを得た。LC-MS(方法D)Rt=0.81分、m/z=169.4[M+H]+。
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
および
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
3-メチル-4-オキソ-ピラジン-2-カルボン酸メチル(11g、65.4mmol)の撹拌したDMF(110mL)溶液に、0℃で塩化ホスホリル(22mL、235mmol)を滴下して加えた後、混合物を15分間かけて120℃まで加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、EtOAc(300mL)で抽出した。有機層を塩水(4×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~100%のEtOAc)によって精製して、5-クロロ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸メチルおよび6-クロロ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸メチルの混合物を得た。LC-MS(方法D)Rt=1.43分、m/z=186.9[M+H]+。
異性体の混合物(8.12g、43.5mmol)の撹拌した1,4-ジオキサン(80mL)溶液に、室温で5MのNaOH(13.1g)を添加し、混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(15mL)で希釈し、2NのHCl水溶液を用いてpH約2~3に酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、5-クロロ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸および6-クロロ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸の混合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップにすぐに使用した。
カルボン酸異性体の混合物(7.0g、40.6mmol)および2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド・HCl(8.40g、44.0mmol)の撹拌したDMF(70mL)溶液に、HATU(18.2g、48.0mmol)、続いてDIPEA(21.0mL、120mmol)を室温で添加した。1時間後、反応混合物を、水(5mL)を添加することによってクエンチし、次いで、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を塩水(3×75mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~100%のEtOAc)によって精製して、異性体の混合物:5-クロロ-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS(方法D)Rt=1.40/1.44分、m/z=311.1[M+H]+。
オートクレーブ容器中、5-クロロ-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミド(8.00g、26.0mmol)の撹拌したMeOH(160mL)溶液に、NEt3(11.0mL、78.0mmol)を添加し、混合物をN2気体で15分間脱気した後、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(1.88g、2.57mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、150psiのCO気体下、80℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、6-メチル-5-[[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]カルバモイル]ピラジン-2-カルボン酸メチルを得た。LC-MS(方法D)Rt=1.99分、m/z=333.1[M-H]-。
N2雰囲気下、6-メチル-5-[[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]カルバモイル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(1.30g、3.90mmol)の撹拌したTHF(65mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.44g、12.0mmol)を何回かにわけて添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。氷を添加することによって反応をクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~100%のEtOAc)によって精製して、5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS(方法D)Rt=1.41分、m/z=307.1[M+H]+。
5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミド(370mg、1.20mmol)の撹拌したDCM(20mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(750mg、1.80mmol)を添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×40mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、5-ホルミル-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミドを得て、これをさらに精製することなく次のステップにすぐに使用した。
5-ホルミル-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミド(500mg、1.63mmol)の撹拌したEtOH(10mL)および水(5mL)の溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム(0.17g、2.40mmol)および酢酸ナトリウム(200mg、2.44mmol)を室温で添加し、得られた混合物を3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(ヒドロキシイミノメチル)-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS(方法D)Rt=1.18分、m/z=318.2[M-H]-。
5-(ヒドロキシイミノメチル)-3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミド(0.28g、0.88mmol)の撹拌したDMF(3mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(152mg、1.14mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を40℃で10分間加熱した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、1-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(0.29g、0.99mmol)、続いてNEt3(0.13mL、0.92mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(5mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を塩水(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LC-MS(方法D)Rt=2.51分、m/z=610.4[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 9.10-9.03(m,2 H),8.65(t,J=6.0 Hz,1 H),8.40-8.35(m,1 H),7.96-7.92(m,1 H),4.49(s,2 H),4.00-3.87(m,4 H),2.82(s,3 H).
2つのエナンチオマーを、SFCによって分離した。カラム寸法250mm×21mm(5μm)、流速60.0g/分、10%のMeOHを有するCO2系移動相を有するDCPAK P4VPで分離を行い、実施例7.1:3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5RまたはS)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド、および実施例7.2:3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5SまたはR)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。
実施例8.1および8.2
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミドおよび2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
2-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.3g、3.5mmol)の撹拌したTHF(15mL)および水(7.5mL)の溶液に、炭酸二カリウム(1.02g、7.38mmol)を添加し、混合物をN2気体で10分間脱気した。2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロ-プロパ-1-エン(0.76g、4.3mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.25g、0.36mmol)を添加し、反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼンを褐色液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにすぐに使用した。
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミドおよび2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
4-(ヒドロキシイミノメチル)-2-メチル-安息香酸メチル(500mg、2.59mmol)の撹拌したDMF(5mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(0.45g、3.4mmol)を室温で添加し、混合物を40℃で10分間加熱した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、1-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(1.05g、3.12mmol)、続いてNEt3(0.40mL、2.85mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を塩水(3×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~20%のEtOAc)によって精製して、4-[5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸メチルをベージュ色の半固体として得た。LC-MS(方法C)Rt=2.78分、m/z=528.1[M+H]+。
4-[5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸メチル(500mg、0.9mmol)の撹拌したTHF(5mL)および水(5mL)の溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(0.12g、2.9mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(5mL)に溶解し、HCl溶液(1M)でpH約2~3に酸性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-[5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸をベージュ色の固体として得た。LC-MS(方法F)Rt=2.74分、m/z=514.3[M+H]+。
4-[5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸(0.31g、0.60mmol)および2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド・HCl(0.14g、0.73mmol)の撹拌したDMF(5mL)溶液に、室温でHATU(0.28g、0.74mmol)、続いてDIPEA(0.32mL、1.8mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LC-MS(方法F)Rt=2.66分、m/z=652.0[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.65-8.58(m,2 H),8.45-8.41(m,1 H),7.96-7.91(m,1 H),7.69-7.63(m,2 H),7.49(d,J=7.6 Hz,1 H),4.56(d,J=18 Hz,1 H),4.39(d,J=18 Hz,1 H),4.00-3.89(m,4 H),2.40(s,3 H).
2つのエナンチオマーを、SFCによって分離した。カラム寸法250mm×30mm(5μm)、流速95.0g/分、0.2%のN,N-イソプロピルアミンを添加剤として含有する10%のiPrOHを有するCO2系移動相を有するChiralcel-OJ-Hで分離を行い、実施例8.1:2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、および実施例8.2:2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミドを得た。
実施例9.1および9.2
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
密封チューブ中、1-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(500mg、1.71mmol)、トリフルオロ-ポタシオ-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ホウ素(515mg、2.55mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.020g、0.089mmol)、トリフェニルホスフィン(0.053g、0.20mmol)および炭酸セシウム(1.65g、5.08mmol)を、N2雰囲気下でTHF(4mL)および水(2mL)に溶解した。密封したチューブを閉じ、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2Oおよび水を加えた。有機層を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物(1-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
N2雰囲気下で、4-[(E)-ヒドロキシイミノメチル]-2-メチル-安息香酸メチル(200mg、1.03mmol)および1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(0.413g、3.09mmol)を乾燥DMF(5mL)中で混合した。反応混合物を40℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、粗1-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(350mg、1.14mmol)およびNEt3(0.15mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応完了後、氷を添加し、混合物をEt2Oで抽出した。有機層を分離し、高減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中1%のEtOAc)によって精製して、4-[5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸メチルを得た。LC-MS(方法D)Rt=2.53分、m/z=500.2[M+H]+。
4-[5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸メチル(100mg、0.20mmol)のTHF(2mL)および水(2mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.025g、0.60mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で6時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水層を、HCl水溶液(1M)を使用して、pH約3まで酸性化した。沈殿物を濾別し、高減圧中で乾燥させて、4-[5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸を得た。LC-MS(方法D)Rt=2.29分、m/z=484.2[M-H]-。
0℃で、4-[5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸(0.085g、0.18mmol)およびHATU(100mg、263μmol)の乾燥DMF(1mL)溶液に、2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(0.050g、0.32mmol)の乾燥DMF(1mL)溶液を滴下して加えた。次いで、DIPEA(0.1mL、0.6mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、氷水を添加することによってクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LC-MS(方法D)Rt=2.23分、m/z=624.3[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.66-8.57(m,2 H),8.26-8.23(m,1 H),8.17-8.11(m,1 H),7.69-7.64(m,2 H),7.49(d,J=7.6 Hz,1 H),7.36(t,J=53 Hz,1 H),4.59(d,J=18 Hz,1 H),4.37(d,J=18 Hz,1 H),4.00-3.88(m,4 H),2.40(s,3 H).
2つのエナンチオマーを、SFCによって分離した。カラム寸法250mm×21mm(5μm)、流速90.0g/分、8%のMeOHを有するCO2系移動相を有するChiralcel OJ-Hで分離を行い、実施例9.1:2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、および実施例9.2:2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミドを得た。
実施例10.1および10.2
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
5-ブロモベンゼン-1,3-ジカルバルデヒド(2.00g、9.4mmol)の撹拌したDCM(40mL)溶液に、DAST(6.2g、38mmol)を0℃で滴下して加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。0℃で水を加えることにより混合物をクエンチし、水層を分離し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル)によって精製して、1-ブロモ-3,5-ビス(ジフルオロメチル)ベンゼンを得た。
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
THF(6mL)および水(3mL)中の1-ブロモ-3,5-ビス(ジフルオロメチル)ベンゼン(1.2g、4.7mmol)およびトリフルオロ-ポタシオ-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ホウ素(1.44g、7.09mmol)の混合物を、N2雰囲気下で10分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム(168mg、1.02mmol)、トリフェニルホスフィン(156mg、595μmol)、およびCs2CO3(3.72g、11.4mmol)を添加し、反応混合物を80℃で24時間撹拌した。混合物を、水を添加することによりクエンチした。水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル)によって精製して、1,3-ビス(ジフルオロメチル)-5-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼンを得た。
4-[(E)-ヒドロキシイミノメチル]安息香酸メチル(465mg、2.60mmol)の撹拌したDMF(2.0mL)溶液に、NCS(0.36g、2.7mmol)を添加し、混合物を40℃で10分間加熱した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、1,3-ビス(ジフルオロメチル)-5-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ベンゼン(0.75g、2.8mmol)およびNEt3(0.3mL)のDMF(1mL)溶液を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。水を加えることによって反応をクエンチし、水層を分離し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~100%のEtOAc)によって精製して、4-[5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸メチルを得た。LC-MS(方法D)Rt=2.37分、m/z=464.18[M+H]+。
1,4-ジオキサン(5.0mL)および水(5.0mL)中の4-[5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸エチル(0.3g、0.6mmol)およびLiOH(81.0mg、3.4mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で還元し、HCl溶液(1M)の添加によって酸性化した。水層を5%のMeOH-DCM溶液(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。粗生成物は、さらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(方法D)Rt=2.47分、m/z=450.29[M+H]+。
DMF(4.0mL)中の4-[5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-安息香酸(246mg、548μmol)、1-アミノ-3-(トリフルオロメチルアミノ)プロパン-2-オン・HCl(164mg、1.05mmol)、HATU(317mg、834μmol)、およびDIPEA(351μL、2.0mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~10%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LC-MS(方法D)Rt=2.08分、m/z=588.28[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.64-8.57(m,2 H),7.98(s,2 H),7.93(s,1 H),7.66-7.60(m,2 H),7.49(d,J=8.4 Hz,1 H),7.23(t,J=55 Hz,2 H),4.50(d,J=18 Hz,1 H),4.29(d,J=18 Hz,1 H),3.99-3.88(m,4 H),2.40(s,3 H).
2つのエナンチオマーを、SFCによって分離した。カラム寸法250mm×21mm(5μm)、流速60.0g/分、10%のMeOHを有するCO2系移動相を有するChiralcel OJ-Hで分離を行い、実施例10.1:2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5RまたはS)-5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、および実施例10.2:2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5SまたはR)-5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミドを得た。
本発明の化合物は、害虫制御に使用するための貴重な活性成分である。「害虫」という用語は、動物の表面および内部、ならびに衛生分野における外部寄生虫および内部寄生虫を含む。特に、害虫は、ノミ、ダニ、マイト、ハエ、虫、およびシラミである。さらにより特定的には、害虫は、ノミおよびダニである。
本発明の文脈における動物は、脊椎動物を含むと理解される。この文脈における脊椎動物という用語は、例えば、魚類、両生類、爬虫類、鳥類、およびヒトを含む哺乳動物を含むと理解される。本発明による脊椎動物の1つの好ましい群は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、およびヤギなどの農場動物、ニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウおよびガチョウなどの家禽類、ミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなどの毛皮動物、ならびにフェレット、モルモット、ラット、ハムスター、ネコおよびイヌ、さらにヒトなどのコンパニオンアニマルを含む、温血動物を含む。本発明による好ましい脊椎動物のさらなる群は、サケを含む魚を含む。
本発明の文脈において、外部寄生虫は、特に、昆虫、acari(マイトおよびダニ)および甲殻類(ウオジラミ)であると理解される。これらには、以下のような目の昆虫が含まれる。Lepidoptera、Coleoptera、Homoptera、Hemiptera、Heteroptera、Diptera、Dictyoptera、Thysanoptera、Orthoptera、Anoplura、Siphonaptera、Mallophaga、Thysanura、Isoptera、Psocoptera、およびHymenoptera。しかしながら、特に言及される可能性がある外部寄生虫は、ヒトまたは動物に障害を与え、病原体を運ぶもの、例えば、ハエ、例えば、Musca domestica、Musca vetustissima、Musca autumnalis、Fannia canicularis、Sarcophaga carnaria、Lucilia cuprina、Lucilia sericata、Hypoderma bovis、Hypoderma lineatum、Chrysomyia chloropyga、Dermatobia hominis、Cochliomyia hominivorax、Gasterophilus intestinalis、Oestrus ovis、サシバエ、例えば、Haematobia irritans irritans、Haematobia irritans exigua、Stomoxys calcitrans、Tabanidaeの亜科、例えば、Haematopota spp.(例えば、Haematopota pluvialis)およびTabanus spp、(例えば、Tabanus nigrovittatus)、Chrysopsinae、例えば、Chrysops spp.(例えば、Chrysops caecutiens)を含むアブ類(Tabanids)、Melophagus ovinus(ヒツジシラミバエ)などのHippoboscids、ツェツェバエ、例えば、Glossinia spp,、ミジなどの他の咬む昆虫、例えば、Ceratopogonidae(咬むミジ)、Simuliidae(ブユ)、Psychodidae(サンドフライ)だけではなく、吸血昆虫、例えば、蚊、例えば、Anopheles spp、Aedes sppおよびCulex spp、ノミ、例えば、Ctenocephalides felisおよびCtenocephalides canis(ネコおよびイヌのノミ)、Xenopsylla cheopis、Pulex irritans、Ceratophyllus gallinae、Dermatophilus penetrans、吸血シラミ(Anoplura)、例えば、Linognathus spp、Haematopinus spp、Solenopotes spp、Pediculus humanisだけではなく、咬むシラミ(Mallophaga)、例えば、Bovicola(Damalinia)ovis、Bovicola(Damalinia)bovisおよび他のBovicola spp.であると理解される。外部寄生虫はまた、Acarina目のメンバー、例えば、マイト(例えば、Chorioptes bovis、Cheyletiella spp.、Dermanyssus gallinae、Ortnithonyssus spp.、Demodex canis、Sarcoptes scabiei、Psoroptes ovisおよびPsorergates spp.、ならびにダニを含む。代表的なダニは、例えば、Boophilus、Amblyomma、Anocentor、Dermacentor、Haemaphysalis、Hyalomma、Ixodes、Rhipicentor、Margaropus、Rhipicephalus、Argas、Otobius、およびOrnithodorosなどであり、好ましくは、脊椎動物、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、およびヤギなどの農場動物、ニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウおよびガチョウなどの家禽類、ミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなどの毛皮動物、ならびにフェレット、モルモット、ラット、ハムスター、ネコおよびイヌなどのコンパニオンアニマルだけではなく、さらにヒトおよび魚類を含む、温血動物に寄生する。
本発明による本発明の化合物は、正常な感受性を示す動物性害虫のすべてまたは個々の発生段階、ならびに広く使用される殺寄生虫剤に対する耐性を示すものに対しても活性である。このことは特に、Acarina目の耐性のある昆虫およびメンバーに当てはまる。本発明の活性物質の殺昆虫作用、殺卵作用、および/または殺ダニ作用は、直接的に、すなわち、例えば脱皮が起こってすぐに、またはある程度の時間が経過した後に害虫を死滅させるか、またはその卵を破壊することによって、あるいは間接的に、例えば、産卵数および/または孵化率を下げることによって、少なくとも50~60%の殺害虫率(死亡率)に対応する良好な有効性を発現し得る。
本発明の化合物はまた、衛生害虫、特に、Diptera目のMuscidae、Sarcophagidae、AnophilidaeおよびCulicidae科、Orthoptera、Dictyoptera目(例えば、Blattidae科(ゴキブリ)、例えば、Blatella germanica、Blatta orientalis、Periplaneta americana)、およびHymenoptera(例えば、Formicidae科(アリ)およびVespidae科(ワスプ)に対して使用することもできる。
式(I)の化合物はまた、魚類、特にCopepodaのサブクラス(例えば、Siphonostomatoida(ウオジラミ)目)の外部寄生虫に対しても有効であり、一方で魚類による耐性が十分にある。
式(I)の化合物は、EucestodaおよびCestodariaのサブクラスを含む、Cestodaクラスの虫に対しても使用され得る。
本発明の化合物はまた、植物の寄生マイトおよび昆虫に対しても持続可能な有効性を有する。Acarina目のスパイダーマイトの場合には、Tetranychidae(Tetranychus spp.およびPanonychus spp.)の卵、ニンフおよび成体に対して有効である。
それらは、Homoptera目の吸汁昆虫に対して、特に、Aphididae、Delphacidae、Cicadellidae、Psyllidae、Loccidae、DiaspididaeおよびEriophydidae科(例えば、柑橘類の果実のサビダニ)、Hemiptera、HeteropteraおよびThysanoptera目、ならびにLepidoptera、Coleoptera、DipteraおよびOrthoptera目の植物を食べる昆虫に対して、高い活性を有する。
これらは、土壌中の害虫に対する土壌殺昆虫剤としても同様に好適である。
したがって、式(I)の化合物は、穀物、綿、米、トウモロコシ、大豆、ジャガイモ、野菜、果物、タバコ、ホップ、柑橘類、アボカドおよび他の作物などの作物上での吸汁昆虫および食べる昆虫のすべての段階の発達に対して有効である。
式Iの化合物はまた、Meloidogyne、Heterodera、Pratylenchus、Ditylenchus、Radopholus、Rizoglyphus種などの植物線虫に対して有効である。
本発明の化合物は、蠕虫に対して有効である。蠕虫は、哺乳動物および家禽、例えば、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ロバ、ラクダ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウ、および他の養殖鳥類、ならびに外来鳥類において深刻な疾患を引き起こすため、商業的に重要である。典型的な線虫は、次のとおりである。Haemonchus、Trichostrongylus、Ostertagia、Nematodirus、Cooperia、Ascaris、Bunostonum、Oesophagostonum、Charbertia、Trichuris、Strongylus、Trichonema、Dictyocaulus、Capillaria、Heterakis、Toxocara、Ascaridia、Oxyuris、Ancylostoma、Uncinaria、Toxascaris、およびParascaris。吸虫としては、特に、Fasciolideaeの科、特に、Fasciola hepaticaが含まれる。
本発明による式(I)の化合物の農薬活性は、上述の害虫の約50~60%の死亡率に対応し、より好ましくは90%を超える死亡率、最も好ましくは95~100%に対応する。式(I)の化合物は、好ましくは、非修飾形態で内部または外部で使用されるか、あるいは好ましくは、製剤の技術分野で従来から使用されてきたアジュバントとともに使用され、したがって、例えば、液体製剤(例えば、スポットオン、プアオン、スプレーオン、エマルション、懸濁液、溶液、乳化可能濃縮物、溶液濃縮物)、半固体製剤(例えば、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、リポソーム調製剤)、ならびに固体調製物(例えば、カプセルを含む食品添加剤錠剤、可溶性粉末を含む粉末、顆粒、またはインプラントおよび微粒子などの高分子物質中の活性成分の埋め込み)を得るために既知の方法で処理され得る。組成物と同様に、適用方法は、意図された目的および流行の状況に従って選択される。
本発明の化合物は、単独で、または組成物の形態で投与され得る。実際には、本発明の化合物は、通常、組成物の形態、すなわち、少なくとも1つの許容される賦形剤との混合物で投与される。任意の許容される賦形剤の割合および性質は、本発明の選択された化合物の性質、選択された投与経路、ならびに獣医学および薬学分野における標準的な診療によって決定される。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも1つの許容される賦形剤と、を含む、組成物を提供する。
かかる処理および/または制御を実施する際に、本発明の化合物は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態および経路で投与され得る。本発明の化合物は、経口、特に錠剤およびカプセルを含む様々な経路によって投与され得る。本発明の化合物は、非経口経路、より具体的には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮的、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内、局所的、舌下、および口腔内、腹腔内、脂肪内、髄腔内、ならびに例えばカテーテルまたはステントによる局所送達により投与され得る。
当業者は、選択された化合物の特定の特徴、処理される障害または状態、障害または状態の段階、ならびに他の関連する状況に応じて、適切な投与形態および投与経路を容易に選択することができる。本発明の薬学的組成物は、例えば、チュアブル錠剤を含む錠剤、カプセル、小袋、紙、ロゼンジ錠、ウエハース、エリキシル、ボーリ(boli)、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、ドレンチ、溶液、注射、および懸濁液を含む形態で、対象に投与され得る。
当業者は、選択された化合物の特定の特徴、処理される障害または状態、障害または状態の段階、ならびに他の関連する状況に応じて、適切な投与形態および投与経路を容易に選択することができる。本発明の薬学的組成物は、例えば、チュアブル錠剤を含む錠剤、カプセル、小袋、紙、ロゼンジ錠、ウエハース、エリキシル、ボーリ(boli)、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、ドレンチ、溶液、注射、および懸濁液を含む形態で、対象に投与され得る。
「許容される賦形剤」という用語は、典型的には、獣医学的組成物および薬学的組成物の調製に使用される賦形剤を指し、使用される量において純粋かつ非毒性であるべきである。許容される賦形剤は、一般に、凝集体が、活性成分のためのビヒクルまたは媒体としての役割を果たすことができる、固体、半固体、または液体の物質である。許容される賦形剤のいくつかの例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見出され、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定化剤、防腐剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴射剤、コーティング剤などを含む。
一実施形態において、本組成物は、経口投与のために、例えば、経口投与のために適合される、錠剤またはカプセルまたは液体製剤、例えば、溶液または懸濁液などに適合される。一実施形態において、組成物は、経口投与のために適合され、例えば、経口投与のために適合されたチュアブル製剤などに適合される。さらに別の実施形態において、本組成物は、非経口投与のために適合された、液体または半固体製剤、例えば、溶液または懸濁液またはペーストである。
一実施形態において、本組成物は、注射投与のために、例えば、注射投与のために適合される溶液または懸濁液などに適合される。
線虫/蠕虫の処理および/または制御における対象に対する使用のための特定の組成物は、溶液、注射剤、無水有機性、好ましくは油性である古典的エマルション、マイクロエマルション、および自己乳化組成物を含むエマルション、対象の身体に添加されるときに体液とともにエマルションを形成する組成物、懸濁液(ドレンチ)、プアオン製剤、食品添加物、粉末、発泡錠剤を含む錠剤、ボーリ、マイクロカプセルを含むカプセル、およびチュアブルトリートを含む。特に組成物形態は、錠剤、カプセル、食品添加剤、またはチュアブルトリートである。
本発明の組成物は、獣医学および薬学分野において周知の方法で調製され、活性成分として本発明の化合物のうちの少なくとも1つを含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変化してもよく、好都合には、単位剤形の重量の1%~約50%であり得る。本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化され、各用量は、典型的には、約0.5mg~約100mgの本発明の化合物を含有する。治療投薬量に影響を与えるように、1つ以上の単位剤形をなしていてもよい。
一実施形態において、本発明はまた、害虫を処理するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含み、本方法が、任意選択的に有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物をさらに含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明はまた、害虫を制御するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含み、本方法が、任意選択的に有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物をさらに含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明はまた、害虫を処理または制御するための方法であって、対象の環境と、有効量の式(I)の化合物またはその塩とを接触させることを含み、本方法が、任意選択的に有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物をさらに含む、方法を提供する。
したがって、本発明は、医薬の製造のためのものを含む、医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、害虫を処理するための、式(I)の化合物またはその塩を含む医薬の製造を提供する。一実施形態において、本発明は、害虫を制御するための、本発明の化合物またはその塩を含む医薬の製造を提供する。
「処理すること」、「処理するために」、「処理される」または「処理」という用語は、限定されないが、既存の症状の進行もしくは重症度の抑制、遅延、停止、低減、緩和、逆転、または障害、状態もしくは疾患の予防を含む。例えば、成体犬糸状虫感染は、本発明の化合物を投与することによって治療される。処理は、治療的に適用または投与されてもよい。
「制御する」、「制御すること」または「制御される」という用語は、限定されないが、症状、障害、状態、もしくは疾患のリスクを減少、低減、または緩和すること、ならびに症状、障害、状態、もしくは疾患から動物を保護することを含むことを指す。制御は、治療的、抑止的、または予防的な投与を指してもよい。例えば、幼虫または未成熟の害虫は、無症候性であってもよいが、幼虫または未成熟の害虫に作用して、感染が、成熟害虫による症候性または衰弱性の感染症へと進行するのを防ぐことによって制御される。
したがって、本発明の化合物を、害虫、特に蠕虫、外部寄生虫である線虫および吸虫の処理および/または制御に使用することは、対象が、罹患率または死亡率を含む症状を呈しているかどうかに関係なく、また、チャレンジの段階に関係なく、その寿命全体で害虫の様々な形態に作用するための本発明の化合物の使用を指す。
本明細書で使用される場合、「対象への投与」には、皮膚、皮下、筋肉内、粘膜、粘膜下、経皮、経口または鼻腔内投与が含まれるが、これらに限定されない。投与は、注射または局所投与、例えば、プアオン投与またはスポットオン投与を含み得る。プアオン法またはスポットオン法は、すべての動物を経口または注射によって処理することが困難であるか、または時間がかかる、ウシ、ウマ、ヒツジ、またはブタなどの群れる動物に対する使用に特に有利である。この方法は、その単純さのため、もちろん、個々の家畜またはペットを含む他のすべての動物にも使用することができ、獣医師の専門的な存在なしに実施されることが多いため、動物の飼育者によって非常に好まれている。
「対象」および「患者」という用語は、ヒトならびに非ヒト哺乳類動物および魚類、本明細書に記載の脊椎動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタを指す含む。特定の対象は、イヌおよびネコなどの哺乳動物ペットまたはコンパニオンアニマルであり、また、マウス、モルモット、フェレット、およびウサギでもある。
「有効量」という用語は、対象に所望の利益をもたらし、処理および制御の両方のための投与を含む量を指す。この量は、個々の対象によって異なり、対象の全体的な身体状態および治療される状態の根本的な原因の重症度、併用治療、ならびに有益なレベルで所望の応答を維持するために使用される本発明の化合物の量を含む、いくつかの因子に依存する。
有効量は、当業者として、既知の技術の使用によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、主治医によって容易に決定され得る。有効量、用量を決定する際に、限定されないが、患者の種、その大きさ、年齢、および一般的な健康状態、関与する特定の状態、障害、感染、もしくは疾患、状態、障害、もしくは疾患の程度もしくは関与もしくは重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択される用量レジメン、併用薬の使用、および他の関連する状況を含め、いくつかの要因が、主治医によって考慮される。本発明の有効量、処理投薬量は、0.5mg~100mgの範囲であると予想される。具体的な量は、当業者によって決定することができる。これらの投薬量は、約1kg~約20kgの質量を有する対象に基づいているが、診断者は、質量がこの重量範囲外になる対象のための適切な用量を決定することができるであろう。本発明の有効量、処理投薬量は、対象の0.1mg~10mg/kgの範囲であると予想される。投薬レジメンは、月1回、四半期1回、半期1回、または年1回の投与であると予期される。
本発明の化合物は、適応がある害虫の処理を含め、1つ以上の障害、疾患または状態の処理のために、1つ以上の他の活性化合物または療法と組み合わされ得る。本発明の化合物は、害虫および他の障害を処理するための1つ以上の化合物または療法と組み合わせて、同時に、順次、または別々に投与され得る。
したがって、本発明の組成物および方法は、任意選択的に、有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物を含むことが理解される。本発明において有用な追加の活性化合物としては、ノミ、ダニ、ハエ、および蚊の処理に使用されるものが挙げられ、大環状ラクトン、例えば、ミルベマイシンオキシム、イミダクロプリド、スピノサド、ピリプロキシフェン、プレメトリン、S-メトプレン、プラジカンテルおよびモキシデクチンが挙げられる。さらなる例示的な付加活性化合物としては、限定されないが、アフォキソラネル、フルララネル、ロチラネル、サロラネル、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パラベンダゾール、チアベンダゾール、トリクラベンダゾール、アミトラズ、デミジトラズ、クロルスロン、クロサンテル、オキシクロナジド、ラフォキサニド、シフェノトリン、フルメトリン、ペルメトリン、シロマジン、デルカンテル、ジアンフェネチド、ジシクラニル、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアメトキサム、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム、エモデプシド、エプシプランテル、フィプロニル、フルアズロン、フルヘキサホン、インドキサカルブ、レバミゾール、ルフェヌロン、メタフルミゾン、メトプレン、モネパンテル、モランテル、ニクロサミド、ニトロスカナート、ニトロキシニル、ノバルロン、オキサンテル、プラジカンテル、ピランテル、ピリプロール、ピリプロキシフェン、シサプロニル、スピノサド、スピネトラムおよびトリフルメゾピリム、または上述のいずれかの塩が挙げられる。
本発明の化合物の活性は、インビトロ方法およびインビボ方法を含む、様々な方法によって決定され得る。
実施例A
ノミ(Ctenocephalides felis)に対する摂取活性のインビトロ評価
ノミ摂取試験では、化合物ストックの連続希釈を、DMSOを使用して行い、EC50およびEC90決定の所望の範囲を達成した。各化合物希釈液のアリコートを、0.5%の最終DMSO濃度を有する有機ウシ血液に添加し、人工給餌容器に入れた。フィプロニルは、陽性対照として機能するように含まれる。実験室コロニーから、10匹の新たに出現した、飢餓状態の成体のノミである0~7日齢のCtenocephalides felisを各バイアルまたはケージに吸引した。ノミ摂取アッセイのためのケージを、所望の濃度の化合物を含有する有機ウシ血液に継続的にアクセスできるように、温度制御された人工給餌装置内に保持した。この試験期間中、化合物の入ったウシ血液の新鮮なアリコートを毎日提供した。ノミを、蔓延から2時間~48時間の様々な時点での死亡率について評価した。正常な動きおよび/または跳躍能力を示すノミは、生存可能であるとみなされ、バイアルをタップした後に動きを示さないものは、死亡したとスコア付けされた。
ノミ(Ctenocephalides felis)に対する摂取活性のインビトロ評価
ノミ摂取試験では、化合物ストックの連続希釈を、DMSOを使用して行い、EC50およびEC90決定の所望の範囲を達成した。各化合物希釈液のアリコートを、0.5%の最終DMSO濃度を有する有機ウシ血液に添加し、人工給餌容器に入れた。フィプロニルは、陽性対照として機能するように含まれる。実験室コロニーから、10匹の新たに出現した、飢餓状態の成体のノミである0~7日齢のCtenocephalides felisを各バイアルまたはケージに吸引した。ノミ摂取アッセイのためのケージを、所望の濃度の化合物を含有する有機ウシ血液に継続的にアクセスできるように、温度制御された人工給餌装置内に保持した。この試験期間中、化合物の入ったウシ血液の新鮮なアリコートを毎日提供した。ノミを、蔓延から2時間~48時間の様々な時点での死亡率について評価した。正常な動きおよび/または跳躍能力を示すノミは、生存可能であるとみなされ、バイアルをタップした後に動きを示さないものは、死亡したとスコア付けされた。
この試験において、例えば、調製例からの以下の化合物は、EC50<1ppmを示した。実施例2.1または2.2;3.1または3.2;3.3または3.4;3.8;3.19または3.20;3.21または3.22;3.23;3.27、3.28、3.29または3.30;3.34または3.35;3.36または3.37;3.38または3.39;3.40または3.41;3.43または3.44;3.45または3.46;3.49;3.50;3.51;3.52;3.53;3.55;3.62;3.65;3.66;3.71;3.73;3.74;3.76;3.77;3.78または3.79;3.80:3.83;3.84;3.85;3.86;3.87;3.90;3.91;3.93;5.1;8.1または8.2;8.3または8.4;8.5または8.6;9.1または9.2;および9.3または9.4、ならびに10.1または10.2。
この試験において、例えば、調製例からの以下の化合物は、EC50<3ppmを示した。実施例1.1または1.2;3.5または3.6;3.15;3.16または3.17;3.25;3.26;3.47;3.61;3.72;および3.75;3.81;3.75;3.92、ならびに4.3または4.4。
上のデータについて、単一の異性体を試験すると、異性体の絶対配置を知ることなく、そのデータは、試験物品が1つの異性体であるか、または別の異性体であること、例えば、実施例2からの単一の異性体が試験され、1ppm未満のEC50を与えたことを示しており、そのため、上のデータは、その結果が、「2.1または2.2」について得られたことを示している。
実施例B
成体ダニ(Rhipicephalus sanguineus)二対する接触活性のインビトロ評価
ダニアッセイのために、バイアルキャップに、空気の交換を可能にするために、各キャップの中心に1個の穴を予めドリル加工した。濾紙(Whatman Grade 540 2.1cm)を、各バイアルの蓋に置いた。試験のための所望の最高用量を達成するように、各化合物ストックからのアリコートをアセトン/トリトン溶液に添加した。EC50およびEC90の決定のための所望の滴定範囲を達成するために、最高用量からの連続希釈を行った。各試験バイアルにおける最終DMSO濃度は、0.5%であった。各化合物製剤の459μLのアリコートを、Whatman Grade 540 2.1cmの濾紙を含むバイアルに移した。バイアルを非加熱ローラーユニット上に直ちに置き、バイアル壁の均一なコーティングを可能にした。バイアルをコーティングした後、41μLの各化合物製剤を、各バイアルキャップに埋め込まれた濾紙に添加した。各キャップを乾燥させた。バイアルに緩くキャップをかけ、化学ヒュームフード内で少なくとも4時間乾燥させた。10匹の成体ダニを各バイアルに添加し、24℃、80%湿度で、12時間の明/暗サイクルで保持した。成体ダニを、蔓延から2時間~48時間の様々な時点での死亡率について評価した。加熱されたローラーユニット上でダニを刺激し、評価した。動きを示さないか、または非常に遅く、ぎこちない動きを示すダニは、死亡したものと示された。
成体ダニ(Rhipicephalus sanguineus)二対する接触活性のインビトロ評価
ダニアッセイのために、バイアルキャップに、空気の交換を可能にするために、各キャップの中心に1個の穴を予めドリル加工した。濾紙(Whatman Grade 540 2.1cm)を、各バイアルの蓋に置いた。試験のための所望の最高用量を達成するように、各化合物ストックからのアリコートをアセトン/トリトン溶液に添加した。EC50およびEC90の決定のための所望の滴定範囲を達成するために、最高用量からの連続希釈を行った。各試験バイアルにおける最終DMSO濃度は、0.5%であった。各化合物製剤の459μLのアリコートを、Whatman Grade 540 2.1cmの濾紙を含むバイアルに移した。バイアルを非加熱ローラーユニット上に直ちに置き、バイアル壁の均一なコーティングを可能にした。バイアルをコーティングした後、41μLの各化合物製剤を、各バイアルキャップに埋め込まれた濾紙に添加した。各キャップを乾燥させた。バイアルに緩くキャップをかけ、化学ヒュームフード内で少なくとも4時間乾燥させた。10匹の成体ダニを各バイアルに添加し、24℃、80%湿度で、12時間の明/暗サイクルで保持した。成体ダニを、蔓延から2時間~48時間の様々な時点での死亡率について評価した。加熱されたローラーユニット上でダニを刺激し、評価した。動きを示さないか、または非常に遅く、ぎこちない動きを示すダニは、死亡したものと示された。
実施例C
ビーグル犬への投与後のPK決定
所望の化合物の単回の経口用量または静脈内用量の挙動をビーグル犬において評価した。動物(n=6)は、経口強制摂取(3または10mg/kg)または静脈内用量(1または2mg/kg)により化合物を受けた。血液試料を、投与前、ならびに投与後0.25、0.5、1、2、4、8、24、48、72、96、168、336、504、672、1008、1344、1680、2016、2352、2688、2856、および3024時間に収集した。各全血試料の一部を血漿に加工した。血漿中および全血中の試験物品濃度は、LC-MS/MSを使用して決定した。
ビーグル犬への投与後のPK決定
所望の化合物の単回の経口用量または静脈内用量の挙動をビーグル犬において評価した。動物(n=6)は、経口強制摂取(3または10mg/kg)または静脈内用量(1または2mg/kg)により化合物を受けた。血液試料を、投与前、ならびに投与後0.25、0.5、1、2、4、8、24、48、72、96、168、336、504、672、1008、1344、1680、2016、2352、2688、2856、および3024時間に収集した。各全血試料の一部を血漿に加工した。血漿中および全血中の試験物品濃度は、LC-MS/MSを使用して決定した。
Claims (22)
- 式(I)の化合物
A1は、CF3、CHF2、CH2F、およびCF2CF3からなる群から選択され、
A2は、OまたはSであり、
R1は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R4は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R5は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
但し、
R2がトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはブロモである場合にのみ、R1は、水素であってもよく、
R4がトリフルオロメチルまたはブロモである場合にのみ、R5は、水素であってもよく、
R2またはR4のうちの1つが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはブロモのいずれかである場合にのみ、R3は、水素であってもよく、
R2およびR4がトリフルオロメチルである場合、R1、R3、およびR5は、すべてが水素ではあり得ず、
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの多くとも3つが水素であり、
Qは、以下からなる群から選択され、
qは、0、1、2、または3であり、
rは、0または1であり、
sは、0、1、または2であり、
tは、0または1であり、
R6は、各出現において、ハロゲン;シアノ;ニトロ;ヒドロキシル;-NH2;-NH(C1~C4アルキル);-N(C1~C4アルキル)2;C2~C5-アルコキシカルボニル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルキル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルコキシ;C1~C4アルキル上で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-NR8C(O)(C1~C4アルキル)、からなる群から独立して選択され、R8は、水素およびC1~C4アルキル;C1~C4アルキル上で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NR8(C1~C4アルキル)からなる群から独立して選択され、R8は、水素およびC1~C4アルキル;ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-SC1~C6アルキル;ならびにハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、および-N(C1~C4アルキル)2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-S(O)C1~C6アルキル、からなる群から独立して選択され、
R7は、各出現において、オキソ、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
A3は、OまたはSであり、
A4は、CHまたはNであり、
A5は、CHまたはNであり、
A6は、CHまたはNであり、
A7は、CH O、S、結合、またはNであり、
A8は、CH O、S、結合、またはNであり、
A9は、CHまたはNであり、
A10は、CHまたはNであり、
A11は、CHまたはNであり、
A12は、CHまたはNであり、
A13は、CHまたはNであり、
A14は、CHまたはNであり、
A15は、CHまたはNであり、
A16は、NR、O、またはSであり、Rは、水素、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
W1は、-O-、-S-、-NR9-、-NC(O)R10-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W2は、-O-、-S-、-NR9-、-NC(O)R10-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
但し、
W1が、-O-、-S-、-NR9-、または-NC(O)R10-である場合、W2は、-CH2-または-C(O)-であり、
W2が、-O-、-S-、-NR9-、または-NC(O)R10-である場合、W1は、-CH2-または-C(O)-であり、
W3は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W4は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W5は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W6は、存在しない、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、-CH-、-N-、-CH2-、および-C(O)-からなる群から選択され、
W1、W2、W3、およびW4との間の結合は、単結合または二重結合であってもよく、
但し、
(i)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つ以下が、存在せず、
(ii)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つ以下が、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-、または-C(O)-であり、
(iii)W1、W2、W3、およびW4のうちの2つが、-O-および/または-S-である場合、少なくとも1つの炭素原子が、それらの間に存在し、
(iv)W1、W2、W3、またはW4が、-CH-および/または-NR9-である場合、W1、W2、W3、およびW4によって形成される環の中に二重結合が形成され、
R9は、各出現において、水素、ならびにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6-アルキルからなる群から独立して選択され、
R10は、各出現において、オキソ、C1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Xは、O、SおよびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり、
前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、
前記ヘテロアリール中の任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されているか、
または、
Xは、以下からなる群から選択され、
R11は、水素、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C7アルキシクロアルキル(alkycycloalkyl)、C2~C7アルキルカルボニル、C2~C5アルコキシカルボニル、C2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から選択され、
Wは、
(i)水素、
(ii)ハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;オキソ;C1~C4アルコキシ;ハロゲンおよびシアノの群から独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;アセチレニル;-NH2;C1~C7アミノカルボニル;-NH(C1~C4アルキル);-N(C1~C4アルキル)2;-SC1~C4アルキル;-S(O)C1~C4アルキル;-SO2C1~C4アルキル;ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキル;1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル;-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル;窒素によって接続され、O、S、およびNの群から選択される1または2個の他のヘテロ原子を任意選択的に有する-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択された1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルの任意の他のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C
4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキル;O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC
1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール;ハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、C2~C6アルケニル、ならびにC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;ならびにO、S、B、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの
任意のBは、価数が許す限り、ヒドロキシルで置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-C(O)-NH2、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C1~C6アルキル、
(iii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C3~C6シクロアルキル、
(iv)6員のアリール、またはO、S、およびNの群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、前記6員のアリールおよび前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている、6員のアリールまたは5~10員のヘテロアリール、
(v)O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2N(C1~C4アルキル)2、-C(O)-NH2、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシ
クロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、ならびに
(vi)-NR12R13、からなる群から選択され、
式中、
R12は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C4~C7アルキルシクロアルキル、C1~C7アルキルカルボニル、C1~C7アミノカルボニル、およびC2~C5アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R13は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)~C1~C6アルキル、O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)
2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル;ならびにO、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~
C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール、からなる群から選択されるか、
または、
R11およびWは、これらが接続する窒素と一緒になって、N、S、およびOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を任意選択的に含有する4~7員環を形成し、前記環の炭素は、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~C2アルコキシ、N,N-ジ-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、N-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、C1~C7アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびC1~C4アルコキシからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、ヒドロキシル、C1~C2アルコキシ、N,N-ジ-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、N-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、およびC1~C7アミノカルボニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルの独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員環の任意のNは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルか
らなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員環の任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されており、
Yは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、アセチレニル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2N(C1~C4アルキル)2、-SO2NH(C1~C4ハロアルキル)、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル、O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ
ル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、およびC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、5~10員のヘテロアリール、ならびにO、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群か
ら独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ならびに5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである)
またはその塩。 - Wは、
(i)水素、
(ii)ハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;オキソ;C1~C4アルコキシ;ハロゲンおよびシアノの群から独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;アセチレニル;-NH2;C1~C7アミノカルボニル;-NH(C1~C4アルキル);-N(C1~C4アルキル)2;-SC1~C4アルキル;-S(O)C1~C4アルキル;-SO2C1~C4アルキル;ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6アルキル;1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル;-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル;窒素によって接続され、O、S、およびNの群から選択される1または2個の他のヘテロ原子を任意選択的に有する-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択された1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルの任意の他のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C
4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、-C(O)-4~7員のヘテロシクロアルキル;O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC
1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール;ハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、C2~C6アルケニル、ならびにC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル;ならびにO、S、B、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの
任意のBは、価数が許す限り、ヒドロキシルで置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-C(O)-NH2、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C1~C6アルキル、
(iii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1~3個の基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ならびにC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された、C3~C6シクロアルキル、
(iv)O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、ならびに-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール、
(v)O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-C(O)-NH2、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロア
ルキル、ならびに
(vi)-NR12R13、からなる群から選択され、
式中、
R12は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C4~C7アルキルシクロアルキル、C1~C7アルキルカルボニル、C1~C7アミノカルボニル、およびC2~C5アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R13は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、および-SO2C1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)~C1~C6アルキル、O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、および-C(O)NH-C1~C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)
2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル;ならびにO、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~
C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている、5~10員のヘテロアリール、からなる群から選択されるか、
または、
R11およびWは、これらが接続する窒素と一緒になって、N、S、およびOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を任意選択的に含有する4~7員環を形成し、前記環の炭素は、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~C2アルコキシ、N,N-ジ-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、N-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、C1~C7アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびC1~C4アルコキシからなる群から選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、ヒドロキシル、C1~C2アルコキシ、N,N-ジ-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、N-C1~C4-アルキルアミノカルボキシル、およびC1~C7アミノカルボニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルの独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員環の任意のNは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、ならびにハロゲン、C1~C4アルキル、シアノ、およびヒドロキシルか
らなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員環の任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されており、
Yは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルコキシ、アセチレニル、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~C4アルコキシ、および-NH2からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換された-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換された-C(O)NH-C1~C6シアノアルキル、-C(O)NH-C1~C6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、および-C(O)NH-C3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、-C(O)NH-C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、およびC2~C6アルキニルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されたフェニル、O、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであって、前記5~10員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1
~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、ならびに-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意選択的に置換されており、前記ヘテロアリールの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、5~10員のヘテロアリール、ならびにO、S、およびNの群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択的にベンゾ融合されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、オキソ、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、ならびにC3~C6シクロアル
キルからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のNは、価数が許す限り、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アセチレニル、C1~C4アルコキシ、-NH2、C1~C7アミノカルボニル、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)2、-SC1~C4アルキル、-S(O)C1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-C(O)NH-C3~C6シクロアルキル、および-C(O)NH-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ならびに5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されており、前記4~7員のヘテロシクロアルキルまたは任意選択的にベンゾ融合された4~7員のヘテロシクロアルキルの任意のSは、1または2個の酸素原子で任意選択的に置換されている、4~7員のヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がトリフルオロメチルであり、R5がハロゲンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がハロゲンであり、R5がハロゲンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がクロロであり、R5がハロゲンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がハロゲンであり、R5がクロロである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がハロゲンであり、R5がフルオロである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がクロロであり、R5がフルオロである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、R4がブロモであり、R5がフルオロである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- A1がCF3である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- A1がCHF2である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、
2-メチルスルホニル-1-[6-[(5S)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]エタノン、
2-メチルスルホニル-1-[6-[(5R)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]エタノン、
N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5S)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ナフタレン-1-カルボキサミド、
N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5R)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ナフタレン-1-カルボキサミド、
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5S)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5R)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5S)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド、
3-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-5-[(5R)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド、
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5R)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5S)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
または前述のいずれかの塩。 - 2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5S)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミドである化合物、またはその塩。
- 2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5S)-5-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミドである化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物、
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5R)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5S)-5-[3-ブロモ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
または前述のいずれかの塩。 - 以下からなる群から選択される化合物、
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5R)-5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド、および
2-メチル-N-[2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]-4-[(5S)-5-[3,5-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソオキサゾール-3-イル]ベンズアミド
または前述のいずれかの塩。 - 請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、少なくとも1つの許容される担体と、を含む、組成物。
- 医薬としての、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の使用。
- 害虫を処理するための医薬の製造における、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の使用。
- ノミを処理するための医薬の製造における、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の使用。
- ダニを制御するための医薬の製造における、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の使用。
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