RO111681B1 - Săruri stabile de 4"-deoxi-4"-epi-metiIamino avermectin B1a/B1b, compoziție medicamentoasă și metodă de tratament - Google Patents

Abstract

Invenția se referă la săruri stabile de 4"-dezoxi-4"-api-metilamino avermectin B1a/B1b, cum sunt sărurile de acid benzoic, acid galic, acid citric, acid benzensulfonic, acid salicilic, acid tartric sau acid maleic, care prezintă o stabilitate superioară și o durată mai lungă de activitate, în compoziții destinate tratamentului animalelor infectate cu paraziți sau contra insectelor de infestare a plantelor sau produselor de plante

Description

Prezenta invenție se referă la săruri stabile de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b, la □ compoziție medicamentoasă, care îi conțin și la o metodă de tratare a infecțiilor parazitare, la animale cu sânge cald.

Este cunoscut clorhidratul de 4deoxi-4-epi-metilamino avermectin, cu proprietăți de insecticid, utilizabil în agricultură (US 4874749], Sunt cunoscute, de asemenea, metode de preparare a 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b și avermectine amino substituite (US 4427667). Izolarea avermectinului B1a/B1b din bulion de fermentație este descrisă în US 4410519. Suplimentar, prepararea compușilor de mai sus poate fi realizată utilizând o cale sintetică, stabilită în US 4427663, de exemplu, pentru prepararea 5-o-butildimetilsilil-4-oxo-22,23-dihidro-avermectinului.

Invenția lărgește gama sărurilor stabile de 4-dezoxi-4-api-metilamino avermectin, cu formula generală I: în care R este hidrogen sau metil, iar X este a) acid benzoic, b) acid benzoic substituit cu 1,2, 3 substituenți aleși din

grupul constituit din: i) halogen: clor, brom, fluor, iod, ii) hidroxil, iii) carboxil, iv) alchil C^Cg și v) alcoxil C_rC₆ ; c] acid benzensulfonic, d) acid citric, e) acid fosforic, f) acid tartric și g) acid maleic.

Invenția constă și într-o compoziție constituită din 0,1 până la 99 % compus cu formula generală I, de preferință de la 10 până la 60 %, împreună cu un diluant sau un material de suport.

Invenția constă și dintr-o metodă de tratament, prin intervenția asupra organismelor vii, care se realizează direct cu un compus cu formula generală I sau o sare acceptabilă farmaceutic, în asociație cu un diluant sau un material de suport acceptabil farmaceutic, administrate în doză zilnică de 0,1 până la 20 mg ingredient activ per kg corp.

Invenția prezintă avantaje, prin aceea că se obțin săruri ale compusului din titlu, ci o stabilitate mărită, ceea ce conferă insecticidelor pe bază de asemenea compuși, o perioadă de acțiune mai lungă.

în compușii cu formula generală I, când R este o grupare metil, compusul este 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a și când R este hidrogen, compusul este 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1 b.

Sărurile de adiție preferate, cu acid sunt formate cu acid benzoic, acid salicilic, acid galic, acid benzensulfonic și acid citric.

Cea mai preferată sare de adiție acidă este cea formată cu acid benzoic.

în general, compușii prezentei invenții sunt utilizați ca un amestec a doi compuși B1 a și B1b, dacă diferențele structurale sunt foarte mici și echivalează cu diferența dintre o grupă secbutil și o grupare propil și cei doi compuși au un mod substanțial aceeași reactivitate chimică și activitate biologică.

în mod convențional, denumirea

B1a/B1b este folosită pentru a indica compușii individuali și amestecul de astfel de compuși.

Compușii de mai sus există în două forme stereochimice când gruparea metilamino este sub planul inelului a sau deasupra planului inelului β, izomer epi. în timpul preparării, compusul β este obținut în cantitate mai mare decât compusul a.

în testarea ambilor compuși s-a observat că au în mod substanțial aceeași activitate biologică.

Compusul ușor solubil este preparat din avermectin B1 a/B1 b, care are substituent 4-hidroxi, în loc de 4-epimetilamino.

Suplimentar, elaborarea compușilor de mai sus poate fi realizată utilizând o cale sintetică cunoscută, pentru prepararea 5-O-butildimetilsilil-4-oxo22,23-dihidro-avermectin. Compusul 4ceto suferă o aminare reductivă cu cia 111681 noborohidrură și cu amine adecvate. Aceeași cale sintetică este folosită pentru prepararea 4”-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b.

4-Deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b este derivat de la avermectin B1a/B1b care este un compus cu o grupare hidroxi în poziția 4. Acest compus este oxidat la cetonă, care la rândul său este aminată reductiv cu metilamină pentru a forma gruparea 4-deoxi-4-epi-metilamino. în timpul procesului, configurația a a grupării hidroxi inițiale este invertită semnificativ la poziția β care astfel rezultă în substituentul 4-deoxi-4-epi-metilamino, ce este obținut în cantitate mai mică decât produsul principal 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1 a/B1 b.

Reacția este ilustrată în următoarea schemă de reacție în acre este indicată numai gruparea terminală a moleculei, α-L-ol ea nd rozii. Restul moleculei este neschimbat și este arătat în formula structurală I:

în prima etapă prezentată în schema de reacție, avermectin B1a/B1b este oxidat la compusul 4-oxo. în timpul

procesului, gruparea 5-hidroxi trebuie să fie protejată pentru a preveni alte reacții. Gruparea protectoare preferată este gruparea terț-butil-dimetilsilil.

în oxidarea compusului 5-O-avermectin B1a/B1b protejat, pot fi utilizați clorură de oxoalil sau anhidridă trifluoracetică în dimetilsulfoxid, N-clorsuccinimidă în dimetilsulfură și alții asemenea. Reacția este condusă, în general, în clorură de metilen, de la -5O°C la -8O°C și este completă în mai puțin de 2 h. Produsul este izolat prin metode cunoscute. în etapa următoare, compusul 4ceto este aminat cu săruri de metil4 amină, de preferat acetat de metilamină, pentru a forma substituentul 4-metilamino. Reacția este condusă de la -25°C până la +1O°C, într-un solvent inert, cum este un alcool inferior. Complexul de sare de metilamoniu este redus, utilizând, de exemplu, cianoborohidrură de sodiu pentru a se forma 4-deoxi-4metilamino. Compusul este izolat prin metode cunoscute.

în procesul de izolare a compușilor avermectin care servesc ca materiale de plecare pentru procesul instantaneu de la fermentația bulionului, diferiți compuși avermectin vor fi găsiți pentru a fi preparați în cantități inegale. în particular, o serie a de compuși vor fi preparați într-o proporție mai mare decât compușii care corespund seriilor b. Diferența între seriile a și b este constantă în toate privințele între compușii avermectin și constă într-o grupare sec-butil și respectiv o grupare izopropil la poziția 25. Această diferență, desigur, nu interferează cu nici una din reacțiile simultane. în partocular, nu este necesar să se separe componenții b de componenta a înrudită. Separarea acestor compuși, strâns legați în general, poate fi practicată dacă compusul b este prezent numai într-un procent în greutate foarte mic și diferența structurală are un efect neglijabil asupra proceselor și a activității biologice.

în particular, s-a găsit că materialele de plecare pentru compușii acestei invenții sunt adesea preparate la un raport de 80 % avermectin B1a sau A1a și 20 % avermectin B1b sau A1b. Astfel, compoziția preferată a acestei invenții este una care conține de la 80 % din componenta a și 20 % din componenta b.

Se dau, în continuare, mai multe exemple de obținere a compușilor conform inevnției.

Exemplul 1. 5-O-terț-Butildimetilsilil avermectin B1 a/B 1 b □ soluție de 50 g avermectin B1a/B1b (uscat pe P₂0₅ la vid avansat, până la greutate constantă), 24 g de imidazol și 24 g de clorură de te/Ț-butildimetilsilii în 400 ml N,N-dimetilformamidă anhidră, se agită la temperatura camerei, timp de 50 min. Amestecul de reacție se toarnă în 1,5 1 apă răcită cu gheață și faza apoasă este extrasă de 4 ori în 200 ml eter. Faza organică se spală de 2 ori cu apă, soluție apoasă de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid până la obținerea unei spume albe. Produsul brut este purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, cu un sistem de solvenți de clorură de metilen: acetat de etil 90:10 până la 70:30 și se obțin

46.5 g 5-0-terț-butildimetilsilil avermectin B1a/B1b, sub formă de rășină amorfă, care este caracterizată prin spectru de masă și spectru ¹H-RMN.

Exemplul 2. 5-0-terț-Butildimetilsilil-4-oxo avermectin B1a/B1b

La o soluție conținând 9,1 ml clorură de oxalil în 230 ml clorură de metilen, agitată la -60°C se adaugă 15 ml dimetilsulfoxid uscat, dizolvat în 120 ml clorură de metilen uscată, timp de 15 min. Apoi se adaugă o soluție de 46,5 g de 4-O-terț-butildimetilsilil avermectin B1a/B1b dizolvate în 230 ml de clorură de metilen uscată, după o perioadă de 15 min, timp în care se menține temperatura la -60°C. Amestecul de reacție se agită, la această temperatură, timp de 30 min, când se adaugă 65 ml trietilamină uscată. Amestecul se agită încă 5 min, la -60°C, baia de răcire se îndepărtează și amestecul de reacție se lasă să ajungă la temperatura ambiantă. După adăugare de apă, produsul de reaeție-este extras cu clorură de metilen, extractul se spală cu apă și se usucă și se concentrează în vid, obținându-se

45.5 g spumă galbenă. Aceasta a fost identificată prin spectre de masă și RMN, ca 5-0-terț-butil-dimetilsilil 4-oxo avermectin B1a/B1b, care a fost utilizat în reacție, mai departe, fără purificare.

Exemplul 3. 4-Deoxi-4-epi-metilamino-5-O-terț-butildimetilsilil avermectin B1a/B1b și 4-deoxi-4-metilamino-5-Oterț-butildimetilsilil avermectin B1a/B1b

O soluție de 26 ml acid acetic glacial în 300 ml metanol se tratează cu metilamină gazoasă, la 0°C până ce pHul soluției atinge valoarea de 9,0. La această soluție se adaugă o soluție conținând 44,5 g de 5-O-terț-butildimetilsilil4-oxo-avermectin B1a/B1b în 200 ml metanol și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h, după care se adaugă, în picături, o soluție de 3,5 g cianoborohidrură de sodiu în 75 ml metanol, timp de peste 10 min. După 50 min, amestecul de reacție se toarnă în 1,5 I soluție apoasă de carbonat de sodiu și produsul este extras cu eter. Extractul se spală cu apă, se usucă și se concentrează în vid, la 44,8 g spumă galbenă. Cromatografia în strat subțire (silicagel, acetat de etil: clorură de metilen 85:15] a produsului brut, în acest stadiu, indică câteva spoturi. Purificarea ulterioară prin cromatografie pe clorură de silicagel, care utilizează acetat de etil: amestecuri de solvenți, a dat 4,7 g 5-0-terț-butildimetilsilil avermectin B1a/B1b ca spumă deschisă la culoare, care a fost caracterizată prin spectru de masă si spectrele ¹H-RMN si ^liC-RMN.

Exemplul 4. 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b

O soluție de 14 g de 4-deoxi-4epi-metilamino-5-O-terț-butildimetilsilil avermectin B1 a/B1 b în 200 ml metanol și o soluție de 7 g acid p-toluensulfonic monohidrat în 500 ml metanol sunt amestecate și agitate la temperatura camerei, timp de 35 min și apoi se toarnă în soluție apoasă de carbonat de sodiu. Produsul se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă și se usucă peste sulfat de magneziu, după care se concentrează în vid și se purifică prin cromatografie preparativă pe silicagel, cu amestec de solvenți clorură de metilen: metanol (95:5), obținându-se 6,7 g 4deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/ B1b, care a fost identificat prin spectru de masă și spectru RMN.

Exemplul 5. Sare a acidului fosforic de 4-deoxi-4”-epi-metilamino avermectin B1a/B1b

O cantitate de 2,34 g (2,64 mm] 4-d eoxi-4-e p i-m eti la mi n o a ve rm ecti n B1a/B1b se dizolvă în 10 ml acetonitril. Se adaugă o soluție de 0,292 g (3,00 mm) acid fosforic în 5 ml acetonitril și amestecul formează un precipitat dens. Suspensia se diluează cu 10 ml acetonitril și se agită viguros, timp de 1 h. Sa rea, un solid alb, se izolează în cantitate de 2,36 mg și se prezintă sub formă amorfă. 0 cantitate de 2,25 mg de sare se suspendă în 10 ml acetonitril și se adaugă metanol până la completa dizol- 5 vare a sării și apoi se diluează cu 25 ml. Soluția rezultată este răcită la 0-2°C după care urmează cristalizarea. După 2 h, cristalele se filtrează, se spală cu acetonitril/toluen (1:2), se răcesc la 5°C io și se usucă în vid, obținându-se 1,81 g de sare de acid fosforic de 4-deoxi-4epi-metilamino avermectin B1a/B1b. Greutate moleculară: 984

Punct de topire 158°C (îngălbenire)- 15 163°C (descompunere).

Titrare (bază) = 2,16 mec/mg = 1:1 sare

Microanaliză:

Calculat: C 59,81; H 7,99; 20

N 1,42; P 3,15

Găsit: C 58,80; H 8,25;

N 1,39; P 3,03

Analiza cu raze X indică faptul că materialul nu este cristalin. 25

Exemplul 6. Sare a acidului benzensulfonic de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1 a/B 7 b

O cantitate de 2,34 g (2,64 mm) de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin 30 se dizolvă în 10 ml acetonitril. Se adaugă 0,413 g (2,61 mm) de soluție de acid benzensulfonic, în 5 ml acetonitril și amestecul se diluează cu 15 ml toluen. Soluția rezultată este răcită la 0-2°C și 35 se produce cristalizarea. După 2 h de perfectare, cristalele se filtrează, se spală cu acetonitril/toluen (1:1), se răcesc la 5°C și se usucă în vid, obținânduse 1,81 g sare a acidului benzensulfonic 40 de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b.

Greutate moleculară: 1044

Punct de topire 154°... 156°C (descompunere). 45

Microanaliză:

Calculat: C 63,28; H 7,82;

N 1,34; S 3,07

Găsit: C 63,45; H 8,05;

N 1,36; P 3,28 50

Exemplul 7. Sare a acidului maleic a 4''-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b

O cantitate de 2,65 g (3,06 mm) de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b în 10 ml acetonitril se tratează cu 0,356 g (3,00 mm) acid maleic, și apoi se diluează cu 30 ml toluen. Prin răcire la O ... 2°C se produce cristalizarea. După îmbătrânire timp de 2 h, cristalele se filtrează, se spală cu acetonitril/toluen (1:2), și se usucă în vid la 55°C, obținându-se 1,53 g de sare a acid maleic de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b (1:1 sare). Greutate moleculară: 1002 Punct de topire 155°... 160°C (descompunere)

Titrare (bază): 2,01 meq/mg =1:1 sare Microanaliză:

Calculat: C 63,57; H 7,95;

N 1,40

Găsit: C 63,04; H 8,15;

N 1,40

Exemplul 8. Sare de acid citric a 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin

B1a/B1b

O cantitate de 2,65 g (3,06 mm) de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b se dizolvă în 10 ml acetonitril și 1 ml metanol, la care se adaugă 572 g (2,98 mm) acid citric. Se adaugă 20 ml toluen și soluția este răcită la O ... 2°C. Amestecul se lasă la maturare timp de 2 h, se filtrează, se spală cu acetonitril/toluen (1:2), și se usucă în vid, la 45°C, obținându-se 3,03 mg de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b sare de acid citric (1:1). Greutate moleculară: 1078 Punct de topire 148°C (îngălbenire) ... 162°C (descompunere)

Microanaliză:

Calculat: C 61,28; H 7,76;

N 1,30

Găsit: C 61,30; H 8,04;

N 1,27

Exemplul 9. Sare de acid galic a 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b

O cantitate de 2,66 g (3,07 mm) de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b se dizolvă în 10 ml acetonitril. Se adaugă 0,51 g (3,00 mm) acid galic dizolvați în 0,5 ml metanol. După maturare la 25°C se obțin cristale. Cristalele se filtrează, se spală cu 10 ml acetonitril/toluen (1:1), și se usucă în vid, obținându-se 2,64 mg 4-deoxi-4epi-metilamino avermectin B1a/B1b sare de acid galic.

Greutate moleculară: 1056

Punct de topire 160°C(îngălbenire) ...

186°C (descompunere]

Microanaliză:

Calculat: C 63,70; H 7,73;

N 1,33

Găsit: C 63,21; H 7,92;

N 1,61

Exemplul 10. Sare de acid benzoic a 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1 b/B 7 a

O cantitate de 5,1 g (5,75 mm) de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b în 18 I terț-butilmetil de tratează cu 755 g (6,18 m) acid benzoic la 25°C. La această soluție se adaugă 36 I hexan într-o perioadă de timp de 0,5 ... 1,0 h, după care cristalizarea decurge în timpul adiției. Nămolul cristalin este răcit la O ... 2°C, maturat timp de timp de 1 h la O ... 2°C și apoi filtrat. Turta de pe filtru este spalată cu un amestec de terț-butilmetil eter/hexan (1:2) și usucată în vid la 60°C, obținându-se 5,7 kg de acid benzoic 4-deoxi4-epi-metilamino avermectin B1a/B1b. Greutate moleculară: 1008 Punct de topire 133 ... 13B°C Microanaliză:

Calculat: C 66,71; H 8,10;

N 1,39

Găsit: C 66,93; H 8,32;

N 1,20

Exemplul 11. Sare de acid salicilic a 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1b/B1a

O cantitate de 2,65 g (3,04 mmol) de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin Β-, se dizolvă în 10 ml acetonitril. Se adaugă 0,450 g (3,00 mmol) de acid salicilic, obținându-se o soluție omogenă. Se adaugă 30 ml toluen și soluția este redusă la 1 /3 din volum, prin distilare în vid, după care se formează cristale. Precipitatul se evaporă în vid și solidele sunt reluate cu un amestec de acetonitril/ toluen (3 ml : 10 ml). Cristalele se filtrează, se spală cu acetonitril/toluen (5 ml respectiv 10 ml) și se usucă în vid, pentru a da 3,01 g de sare de acid salicilic de 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1b/B1a.

Punct de topire 161 ... 163°C (îngălbenire)

Greutate moleculară: 1024

Microanaliză:

Calculat; C 65,69; H 7,97;

N 1,37

Găsit: C 67,49; H 8,28;

N 1,27

Exemplul 12. Studii de stabilitate a sării acidului benzoic comparativ cu clorhidratul de 4-deoxi-4-api-metilamino avermectin B1a/B1b □ mostră de produs conform exemplului 10, sare de acid benzoic, a fost testată comparativ cu sarea clorhidrat pentru a determina stabilitatea relativă a sării de avermectin. Mostrele de clorhidrat și de sare de acid benzoic au fost păstrate la -10°C, la temperatura camerei și la -10°C. O mostră de săruri s-a păstrat la -10°C și s-a utilizat ca mostră de control. Degradarea sărurilor în aer, la temperatura camerei și la 47°C, în timp, a fost măsurată prin HPLC comparativ cu mostra înghețată. Suprafața (%) a degradării produșilor, față de materialele de pornire a fost determinată utilizând următoarele condiții HPLC:

Coloană: Vydac 5 pm proteină C18 cu diametrul porilor de 300 Â lungime 15 cm x 4,6 mm ID

Temperatură: ambiantă

Detecție: UV la 245 nm și 0,1 AUFS Viteză de curgere: 3 ml/min Volum de injectare: 10 pl Eluanți: 1) A = acid percloric 0,1 % în apă (v/v)

B = acetonitril sau

2) A = acid trifluoracetic 0,1 % în apă

B = acid trifluoracetic 0,1 % în acetonitril (sistemul de solvenți de acid trifluoracetic a făcut mai grea echilibrarea UV)

Gradient: 65/35 A/B la 38/62 A/B în 30 min

Mostră: 30 mg/100 ml în 90/10 acetonitril/apă în aceste condiții, timpul de retenție a picului B1b este 10,6 min și al lui

Bla este 12,5 min. Când a fost de dorit o mai bună rezoluție a picurilor anterioare, gradientul a fost scăzut de la 65/ 35 A/B la 55/45 A/B în 50 min. Tabe12

Iul 1 și 2 indică rezultatele strudiului de stabilitate asupra clorhidratului (Tabelul 13 și a sării de acid benzoic (Tabelul 2).

Tabelul 1

Datele de stabilitate pentru clorhidratul de 4-deoxi-4-epi-metalamino avermectin

Timp (săptămâni)	HPLC % în greutate B1
Timp de retenție (aer)	47°C (aer)
0	100	100
4	82,0	71,4
8	72,4	61,5

Tabelul 2

Datele de stabilitate pentru sarea de acid benzoic a 4-deoxi-4-epi-metilamino avermectin B1 a/B 1 b

Timp (săptămâni)	HPLC % în greutate B1
Timp de retenție (aer)	47°C (aer)
Mostra 1
4	98,1	99,7
8	101,6	105,4
16	100,9	101,2
32	101,2	100,7
Mostra 2
4	100,7	99,9
8	100,1	98,5

Exemplul 13. Studiul stabilității sărurilor de 4-deoxi-4-api-metilamino avermectin B1b/B1a

Mostrele de săruri au fost analizate utilizând setul de condiții HPLC din exemplul 12. Rezultatele pentru aceste mostre sunt indicate în Tabelul 3.

Tabelul 3

Rezultatele stabilității sărurilor de 4-deoxi-4-api-metilamino avermectin B1b/B1a

Sare	Timp (săptămâni)	HPLC %în greutate B1
Timp de retenție (aer)	47°C (aer)
Fosfat	8	101,2	88,3
Tartrat	8	87,9	85,4
Citrat	8	99,2	92,7
Ga lat	8	99,9	93,9

14

Continuare tabelul 3

Salicilat	8	98,6	88,8
Benzensulfonat	16	100,4	96,5
Maleat	16	98,7	93,7
Benzoat(1)	32	100,8	100,5
Benzoat(2)	32	101,2	100,7
Benzoat(3)	32	99,9	99,7
Benzoat (4)	32	100,2	100,8

Studiile de stabilitate indică faptul io că sarea de acid benzoic este mai stabilă decât clorhidratul corespunzător. Sarea de acid benzoic așa cum este arătat în Tabelul 2 din exemplul 12 nu indică nici o schimbare după 32 săptămâni la tem- 15 peratura camerei și la 47°C, în prima mostră și o slabă scădere la 47°C, în a doua mostră. Datele pentru sarea acidului benzoic (Tabelul 2 din exemplul 12) când au fost comparate cu sarea sub 20 formă de clorhidrat (Tabelul 1 din exemplul 12) indică faptul că sarea acidului benzoic este în mod marcant mai rezistentă la degradare. Datele indică, de asemenea, în Tabelul 3 al exemplului 25 13 că sarea acidului benzoic după 32 săptămâni, la temperatura camerei și la 47°C este mai rezistentă la degradare decât fosfatul, tartratul, galatul, salicilațuL sărurile de benzensulfonat sau ma- 30 leat, care la 8 săptămâni au suferit o degradare mai mică decât clorhidratul. Sărurile de benzensulfonat și maleat indică o scădere a procentului de puritate, la 47°C după 16 săptămâni, îm 35 timp ce sarea benzoat nu arată schimbare după 32 săptămâni, la 47°C.

Noii compuși, conform invenției, prezintă activitate semnificativă paraziticidă, ca antihelmintici, ectoparaziticide, 40 insecticide și acaricide, în ceea ce privește sănătatea omului și animalului și în agricultură.

Boala sau grupul de boli descrise în general ca helmintiaze sunt datorate 45 infectării unui animal gazdă cu viermi cunoscuți ca helminți. Helmitiazele constituie o problemă extinsă larg și o problemă economică, în cazul animalelor domestice cum sunt porcine, ovine, cai, cornute, capre câini și păsări de curte. Printre helminți, grupa viermilor descriși ca nematode cauzează infectarea răspândită și adesea de durată, la diferite specii de animale. Cel mai comun gen (clasă) de nematode care infectează animalele la care s-a făcut referire mai sus sunt: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomun, Oesophagostomun, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascadiridis, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris și Parascaris. Anumiți dintre aceștia astfel ca Nematodiurus, Cooperia și Oesphgostum atacă în primul rând traectul intestinal, în timp ce alții precum Haemonchus și Ostertagia sunt mai răspândiți în stomac, iar alții precum Dictyocaulus s-au găsit în plămâni. Totuși paraziții pot fi localizați în alte țesuturi și organe ale corpului, precum inima și vasele sanguine, țesuturi subcutanate și limfatice. Infecțiile parazitare cunoscute ca helmintiaze conduc la anemie, malnutriție, slăbiciune, scădere în greutate, severe vătămări ale pereților tractului intestinal și alte țesuturi și organe, iar dacă rămân netratate pot provoca moartea gazdei infectate.

Compușii avermectin substituiți, conform prezentei invenții, prezintă o activitate neașteptat de puternică împotriva acestor paraziți și în plus sunt activi împotriva: Dirofilaria la câini; Nematospiroide, Sypharia, aspiculuris la rozătoare: împotriva ectoparazitelor artropode ale animalelor și păsărilor de curte precum căpușe, păduchi, lindini, purici și musca de carne; împotriva speciei Lucilia la oaie, a insectelor care mușcă și a larvelor diptere care migrează, precum specia Hypoderma la cornute; Gastro- 5 philus la cai; specia Catetebra la rozătoare.

Compușii ușor solubili sunt, de asemenea, utilizați împotriva paraziților care infectează corpul omenesc. Cele io mai obișnuite genuri de paraziți ai tractului gastro-intestinal la om sunt; Ancylostoma, Necator, Ascaris,

Strongyloides, Trichinella, Capillaria,

Trichuris și Enterobius. Alte genuri de 15 paraziți, importante medical, care au fost găsite în sânge sau alte țesuturi sau organe din afara tractului gastro-intestinal sunt viermii filiariali astfel ca Wuchereria, Burgia, Onchocerca și Loa, 20 Drancunculus precum și stadiile de dezvoltare extraintestinale ale viermilor Strongyloide și Trichinella. Compușii sunt, de asemenea, valoroși împotriva artropodelor, care sunt paraziți pentru 25 om, a insectelor care mușcă și a altor paraziți depterici care determină pagube omului.

Compușii sunt, de asemenea, activi împotriva paraziților de gospodărie 30 precum gândacul de bucătărie, specia Blatella, molia de haine, specia Tineola, gândacul de covor, specia Attagenus și musca de casă, musca domestică.

Compușii, sunt, de asemenea, uti- 35 lizați împotriva insectelor parazite a c-erealelor stocate, precum Tribolium, specia Tenebrio și împotriva insectelor parazite ale plantelor agricole, precum specia Tetranychus, păianjeni, afide (spe- 40 cia Acyrthiosiphon], împotriva ortopterelor migratoare precum lăcustele și stadii imature ale insectelor care trăiesc pe țesutul plantei.

Compușii sunt utilizați ca nemato- 45 cide pentru controlul nematodelor de sol și a paraziților plantelor precum specia Meloidogyne care poate fi importantă în agricultură. Compușii sunt activi împotriva altor paraziți ai plantelor precum 50 omida sudică și larva gândacului mexican de fasole.

Acești compuși pot fi administrați oral, sub formă de doză unitară precum capsule, globule, tablete sau ca lichid saturat, când se utilizează ca antihelmintic la mamifere. Lichidul saturat este o soluție, suspensie sau dispersie de compus activ, în mod uzual în apă, împreună cu agent de suspendare precum bentonita și un agent de umectare sau alt excipient. în mod general, soluția saturată conține un agent antispumant. Formularea sub formă de soluție saturată conține de la 0,001 la 0,5 %în greutate, compus activ. Formulările preferate sub formă de lichid saturat conțin de la 0,001 la 0,1 % în greutate, compus activ. Atunci când este de dorit administrarea derivaților de avermectin într-o formă uscată, este folosită o formă de dozare unitară solidă, sub formă de capsule, globule sau tablete conținând cantitatea dorită de compus activ.

Aceste forme de dozare sunt preparate prin amestecarea intimă și uniformă a compusului activ cu diluanți potriviți, fiind divizați cu umpluturi, cu agenți de dezintegrare și/sau lianți precum sunt amidonul, lactoza, talcul, stearatul de magneziu, secreții de rășină vegetală și altele asemenea. Astfel de formulări de dozare unitară pot fi variate în limite largi, ținând seama de greutatea lor totală și conținutul de agent antiparazitar, care depinde de astfel de factori, precum sunt tipul infecției și greutatea gazdei.

Când compusul activ este administrat pe calea hrănirii unui animal, el este dispersat intim în hrană sau utilizat ca un pansament sau sub formă de pelete, care pot fi apoi adăugate în hrana gata preparată sau animalul este hrănit în mod separat, opțional.

în mod alternativ, compușii antiparazitari, conform invenției, pot fi administrați la animale, parenteral, de exemplu, intraruminal, intramuscular, intratraheal sau prin injectare subcutanată, în care caz, ingredientul activ este dizolvat și dispersat într-un purtător lichid, de preferință, o varietate de ulei vegetal, precum uleiul de arahide, uleiul de sămânță de bumbac și altele asemenea. Alți purtători parenterali utilizați pot fi preparate organice care utilizează soilketal, glicerol formal și formulări parenterale apoase.

Compusul sau compușii avermectin sunt dizolvați sau suspendați în formulări parenterale pentru administrare, astfel de formulări conținând, în general, de la 0,005 % la 5 %, în greutate, compus activ.

Deși agenții antiparazitari, conform invenției, și-au găsit o utilizare principală în tratamentul și/sau prevenirea helmintiazelor, ei sunt, de asemenea, utilizați în prevenirea și tratamentul îmbolnăvirilor cauzate de alți paraziți, ca, de exemplu, antropode parazite cum sunt: căpușe, păduchi, pureci și alte insecte care mușcă animalele domestice și păsările de curte. Ei sunt, de asemenea, eficienți în tratamentul îmbolnăvirilor parazitare care decurg la alte animale și la om.

Cantitatea optimă care poate fi folosită pentru cele mai bune rezultate va depinde bineînțeles de compusul particular folosit, de specia de animal care trebuie tratată și de gravitatea infectării parazitare sau infestării. în general, au fost obținute rezultate bune cu compușii noi, prin administrarea orală de la aproximativ 0,001 la 10 mg per kg de greutate corp animal, astfrel doza totală fiind dată o singură dată sau în doze divizate pe perioade de timp relativ scurte, precum 105 zile. Cu compușii preferați, conform invenției, s-a obținut un control excelent al unor astfel de paraziți, la animale, prin administrare de la 0,025 la 0,5 mg per greutate corp, întro-singură doză. Sunt aplicate tratamente repetate, acestea fiind cerute pentru a combate reinfectarea și acestea sunt dependente de speciile de paraziți, fiind folosite metode de administrare bine alese. Tehnicile de administrare a acestor materiale, la animale, sunt cunoscute în domeniul veterinar.

Când compușii, conform invenției, sunt administrați ca o componentă a hranei animalelor sau dizolvați sau suspendați în apa de băut, sunt prevăzute compoziții în care compusul activ sau compușii sunt dispersați intim într-un material de suport sau diluant inert. Prin materialul de suport inert se înțelege un material care nu va reacționa cu agentul parazitar și unul care poate fi adminis18 trat în siguranță la animale. De preferat, un material de suport pentru administrarea de hrană, este unul care este sau poate fi un ingredient în rația animalului.

Compoziții adecvate includ hrană preamestecată sau adaosuri, în care ingredientul activ este prezent în cantități relativ largi și care sunt adecvate pentru hrănirea directă a animalului sau pentru adăugare în hrană, fie direct, fie după o diluare intermediară, sau după o etapă de amestecare. Materialele de suport tipice sau diluanții pentru astfel de compoziții includ, de exemplu, cereale uscate pentru distilerie, hrană pe bază de porumb, hrană pe bază de citrice, rezidii de fermentație, cochilii de stridii, resturi de grâu, melasă solubilă, hrană pe bază de porumb zdrobit, hrană măcinată pe bază de fasole comestibilă, uruială de soia, carbonat de calciu măcinat și altele.

Compușii avermectin activi sunt dispersați intim în materialul de suport, prin metode precum mărunțirea, amestecarea măcinarea sau zdrobirea. Compozițiile conținând de la 0,005 % până la 2 %, în greutate, de compus activ sunt, în particular, potrivite pentru preamestecare în hrană. Suplimentele de hrană cu care sunt alimentate direct animalele conțin de la 0,0002 la 0,3 % în greutate, compuși activi.

Asemenea cantități suplimentare sunt adăugate în hrana animalelor într-o astfel de cantitate pentru a da concentrația finală a compusului activ dorit, pentru tratamentul și combaterea îmbolnăvirilor suplimentare. Deși concentrația dorită de compus activ va depinde de factorii menționați anterior, precum și de derivatul avermectin folosit în particular, compușii, conform invenției, sunt în mod uzual alimentați la concentrații între 0,00001 % la 0,002 %în hrană, pentru a realiza rezultatul antiparazitar dorit.

Compușii avermectin, conform invenției, sunt utilizați, în combaterea dăunătorilor din agricultură care determină pagube recoltelor în perioada lor de dezvoltare sau în timpul stocării lor. Compușii sunt aplicați prin utilizarea metodelor cunoscute ca împrăștiere, prăfuire, aplicare sau sub formă de emulsie pe recolte în timpul dezvoltării sau stocării, pentru a realiza protecția față de astfel de dăunători agricoli.

în utilizarea compușilor acestei invenții, componenții avermectin substituiți indjvidual sunt folosiți în această 5 formă. în mod alternativ, amestecul a doi sau mai mulți componenți avermectin individuali poate fi utilizat, precum amestecuri de compuși avermectin de origine, alți compuși avermectin sau alți compuși 10 activi neînrudiți cu avermectin sau cu compușii acestei invenții.

Compușii sub formă de sare a 4epi-metilamino, conform prezentei invenții, sunt antibiotice valoroase împo- 15 triva bacteriilor Gram-pozitive și Gramnegative și legat de aceasta, și-au găsit utilizare în medicina umană sau veterinară.

Patogeni reprezentativi care sunt 20 sensibili la compușii solubili includ: Staohylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumonise, Bacilhus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonea și Bacterium proteus. Compușii antibac- 25 terieni, conform invenției, nu sunt limitați la utilizare ca medicamente: ei pot fi utilizați în diferite domenii ale industriei; aditivi pentru hrana animalelor, la protejarea alimentelor, ca dezinfectante și în 30 alte sisteme industriale unde este de dorit controlul dezvoltării bacteriilor. De exemplu, ele pot fi folosite în compoziții apoase, în concentrații variind de la 0,1 la 10D părți de antibiotic per milion părți 35 de soluție, pentru a distruge sau inhiba dezvoltarea bacteriilor dăunătoare în instrumentul medical sau dentar, precum și ca bactericide în aplicațiile industriale, de exemplu, în vopsele pe bază de apă și în 40 fabricile de hârtie pentru a inhiba dezvoltarea bacteriilor dăunătoare.

Compușii, conform invenției, pot fi utilizați într-o mare varietate de compoziții farmaceutice. Ei pot fi folosiți în 45 capsule, sub formă de pulbere, în soluții sau în suspensii. Acestea pot fi administrate printr-o varietate de mijloace; acelea de interes includ: administrarea pe cale orală, topică sau prin injectarea 50 parentrerală, intravenoasă sau intramusculară.

Astfel de tablete sau capsule, desemnate administrării orale pot fi sub formă de doză unică și pot conține excipienți convenționali, precum sunt agenții de legare, ca de exemplu melasă distilată, acacia, gelatină, sorbitol, tragacant sau polivinilpirolidonă; umpluturi ca, de exemplu, lactoză, zahăr, amidon de porumb, fosfat de calciu, sorbitol sau glicerina; lubrefianți, ca de exemplu, stearat de magneziu, talc, polietilenglicol, silice; dezintegrați, de exemplu, amidon de cartofi, agenți de umectare acceptabili, precum laurilsulfatul de sodiu. Tabletele pot fi acoperite conform metodelor cunoscute în domeniu. Preparatele lichide orale pot fi sub formă de suspensie apoasă sau uleioasă sau ele pot fi preparate sub forma unui produs uscat pentru realuarea cu apă sau cu un alt purtător potrivit, înainte de utilizare. Astfel de preparate lichide pot conține aditivi convenționali precum agenții de suspendare, de exemplu sorbitol, metilceluloză, sirop de glucoză/zahăr, gelatină, hidroxietilceluloză sau carboximetilceluloză. Supozitoarele vor conține componentele de bază pentru supozitoare: unt de cacao sau glicerină.

Compozițiile pentru injectare, preferate ca mod de livrare, pot fi preparate în formă de doze unitare sau în ambalaje cu multidoze. Compozițiile pot fi sub formă de suspensii, soluții sau emulsii în materiale de suport uleioase sau apoase și pot conține agenți de formulare. în mod alternativ, ingredientul activ poate fi sub formă de pudră pentru reluare, în momentul livrării, cu un suport adecvat, cum este apa distilată.

Compozițiile, de asemenea, pot fi preparate în forme potrivite pentru absorbția prin membranele mucoaselor nasului și gâtului sau a țesuturilor bronhiilor și pot lua forme convenabile, de lichide pulverizabile sau inhalant, tablete sau badijonaje pentru gât. Pentru tratamentul ochilor și urechilor, preparatele pot fi prezentate într-o formă lichidă sau semisolidă.

Aplicațiile topice pot fi formulate drept compoziții hidrofobe sau hidrofile cum sunt unguentele, cremele, loțiunile, badijonajele sau pulberile. Dozarea în scopul administrării depinde în mare măsură de condiția și dimensiunea subiec 111681 tului tratat, precum și de calea și frecvența administrării, calea parenterală prin injectare fiind preferată în cazul infectării generalizate.

Astfel de probleme sunt lăsate la latitudinea medicului terapeut, pentru a hotărî în funcție de principiile tratamentului binecunoscut cu antibiotice. în general, o doză zilnică constă din de la 0,1 la 5 mg ingredient activ pe kg corp al subiectului, într-unul sau mai multe tratamente pe zi. O dozare zilnică, preferată pentru adulții umani variază de la aproximativ 0,1 la 20 mg ingredient activ per kg corp. Un alt factor care influențează regimul dozei precise, legat de natura infecției și identitatea distinctă a celui care este tratat, este greutatea moleculară a speciei de carbon a compusului, conform invenției.

Compozițiile pentru administrare la om, pe doze unitare, dacă sunt lichide sau solide, pot conține de la 0,1 % la 99 % material activ, valoarea preferată fiind de la 10 ... 60 %. Compoziția va conține, în general, de la 5 mg la 50 mg de ingredient activ; totuși, în general, este preferabil să se folosească o doză în limitele de la 5 la 100 mg. în administrarea parenterală, elementul de dozaj este în mod*uzual compusul I pur, în soluție de apă sterilă sau sub formă de pudră solubilă, destinată preparării soluțiilor.

Claims (10)

1. Revendicări

   1. Săruri stabile de 4-deoxi-4epi-metilamino avermectin B1a/B1b, caracterizate prin aceea că prezintă formula structurală corespunzătoare fomulei generale I:

   în care R este hidrogen sau metil; iar X este a) acid benzoic, b) acid benzoic substituit cu 1,2, 3 substituenți aleși din grupul constituit din: i] halogen: clor, brom, fluor, iod, ii] hidroxil, iii) carboxil, iv) alchil C.,-C₆ și v) alcoxil C.,-C₆ ; c) acid benzensulfonic, d] acid citric, e) acid fosforic, f) acid tartric și g] acid maleic.
2. 2. Săruri stabile, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că R este hidrogen și/sau metil, iar X este acid benzoic, acid salicilic, acid galic, acid benzensulfonic, acid citric, acid fosforic, acid tartric sau acid maleic.
3. 3. Săruri stabile, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că R este hidrogen și/sau metil, iar X este acid benzoic.
4. 4. Săruri stabile, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că R este hidrogen și/sau metil, iar X este acid salicilic.
5. 5. Săruri stabile, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că R este hidrogen și/sau metil, iar X este acid galic.
6. 6. Săruri stabile, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că R este hidrogen și/sau metil, iar X este acid benzensulfonic.
7. 7. Săruri stabile, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că se utilizează pentru prepararea medicamentelor pentru tratarea infecțiilor parazitare la animale cu sânge cald.
8. 8. Compoziție, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1 până la 99 % compus cu formula generală I, de preferință, de la 10 până la 60 %, împreună cu un diluant sau un material de suport.
9. 9. Compoziție, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că se utilizează pentru tratamentul animalelor infectate cu paraziți sau contra insectelor de infestare a plantelor sau produșilor de plante.

   I
10. 10. Metodă de tratement, caracterizată prin aceea că intervenția asupra organismelor vii se realizează direct cu un compus cu formula generală I sau o sare acceptabilă farmaceutic, în asoci24 ație cu un diluant sau un material de suport acceptabil farmaceutic, administrate în doză zilnică de 0,1 până la 20 mg ingredient activ per kg corp.