JPH09508629A - アベルメクチン／ゼイン組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アベルメクチン／ゼイン組成物の脱溶媒による新規な製造方法、及び優れた光安定性と草食昆虫に対して子想外の生体内利用効率を示す前記組成物を開示する。前記方法は、アベルメクチン、ゼイン及び希薄溶媒の乳化溶液から希酸性、塩基性又はアルコール性溶媒を除去することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 アベルメクチン／ゼイン組成物の製造方法発明の背景 （以前はＣ−０７６と称されていた）アベルメクチンという用語は、アベルメ クチンを産生するＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ株の発酵 ブロスから単離された一連の化合物及びその誘導体を記載するために使用される 。培養物の形態的特徴は米国特許第４，３１０，５１９号に十分記載されている 。天然アベルメクチン化合物は一連のマクロライドであり、上記明細書のもので は各々１３位が４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース 基で置換されている。４”−ヒドロキシ基がアミノ又は置換アミノで置換された アベルメクチン化合物又はその医薬的に許容可能な塩も公知である（米国特許第 ４，４２７，６６３号及び第４，８７４，７４９号並びに係属中の米国特許出願 第０７／８６２，０３５号を参照されたい）。二糖部分が除去されて１３位が遊 離ヒドロキシル基となった合成アベルメクチンアグリコンの製造及び特性は、Ｍ ｒｏｚｉｋ等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４８９−４９２）及び Ｃｈａｂａｌ ａ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，１１３４−１１３６）により記 載されている。更には、米国特許第４，１９９，５６９号は２２，２３−ジヒド ロアベルメクチン化合物を開示している。アベルメクチン化合物及びその誘導体 は非常に高度の殺虫及び駆虫活性を示す。天然化合物は以下の一般構造式： （式中、 ２２，２３位の破線は単結合又は二重結合を示し、 Ｒ₁はヒドロキシで、上記破線が単結合を示すときにのみ存在し、 Ｒ₂はイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルであり、 Ｒ₃はメトキシ又はヒドロキシである） で表される。 Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ、Ｂ２ａ及びＢ２ｂと称す る８種の主要天然アベルメクチン化合物が存在する。これらの名称は（上記構造 式参照）以下の表に示す個々の化合物の構造に基づく。 アベルメクチンは一般に、「ａ」及び「ｂ」成分（通常「ａ」が８０％以上で 、「ｂ」が２０％以下）の混合物と して単離される。このような化合物はＲ₂置換基の種類だけが異なり、この些細 な構造上の違いは化合物の化学反応にも生物活性にも殆ど影響しないことが知見 された。従って、「ａ」及び「ｂ」成分はクロマトグラフィーによって互いに分 離することができるが、これは不要であり、かくして通常は実施されていない。 「ａ」及び「ｂ」成分の混合物の存在は、化合物の名称から「ａ」又は「ｂ」を 省略して示され得る。従って、アベルメクチンＢ１ａとアベルメクチンＢ１ｂと の混合物はアベルメクチンＢ１又はアバメクチンと称される。あるいは、化合物 の名称の間にスラッシユ（／）を挿入して「Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ」のように混合物を 示す。 上記構造式は、ある位置の立体構造は限定せず、他の位置の立体構造は限定し て図示する。しかしながら、このような化合物の製造に使用される合成手順の行 程中は又は当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化を用いた場合、このよう な手順の生成物は立体異性体の混合物となり得る。特に、１３位及び２３位の立 体異性体はα又はβ配置であり得る。α及びβはそれぞれこのような基が分子の 一般的な平面の下方又は上方にあることを示す。いずれの場合も、 さらに分子の他の位置にあっても、α配置及びβ配置のいずれも本発明の範囲に 包含されるものとする。 関連する天然生成物はミルベマイシンとして公知である。ミルベマイシンはア ベルメクチンと同じ大環状環構造を有するが、１３位に置換がなく、２５位にメ チル又はエチル基を有する（アベルメクチンの場合とは異なり、Ｒ₂はイソプロ ピル又はｓｅｃ−ブチルでなく、メチル又はエチルである）。ミルベマイシン及 びその製造に使用される発酵条件は米国特許第３，９５０，３６０号に記載され ている。密接に関連する１３−デオキシアベルメクチンアグリコンは天然アベル メクチンの化学修飾によって製造され、米国特許第４，１７１，１３４号及び第 ４，１７３，５７１号に記載されている。発明の要約 本発明は、アベルメクチン／ゼイン（トウモロコシ胚乳の主要タンパク質）組 成物の脱溶媒による製造方法、及び優れた光安定性と草食昆虫に対して予想外の 生体内利用効率を示す組成物自体に関する。上記方法の主要特徴は、希酸性、塩 基性又はアルコール性溶媒（ａ／ｂ／ａ溶媒）（例えば酢酸、プロピオン酸、乳 酸、エチレングリコール、プ ロピレングリコール、ジエチレングリコール、メチルアルコール、ホルムアミド 、モノエタノールアミン、水等、最も好ましくは酢酸）をアベルメクチン／ゼイ ン／ａ／ｂ／ａ溶媒の乳化溶液から除去することである。 この溶液を、鉱油、好ましくは比重が２５℃で約０．８３〜約０．８８の鉱油 中に乳化させる。このような状況で、ゼイン溶液は分散相を形成し、鉱油及び乳 化剤は連続相を形成する。乳化プロセスの前に又は最中に連続相を酢酸で飽和さ せる。エマルジョンをポンプで適切な半透膜を通じて再循環させる。この膜は分 散相を保持するが、透過体（ｐｅｒｍｅａｔｅ）と称する溶媒で飽和させた連続 相は保持しない。その後、溶媒で飽和させていない連続相をエマルジョンに添加 すると、分散相から酢酸が除去され、最終的に分散相は、鉱油溶液中に懸濁した アベルメクチン及びゼイン固体からなる。ドデシルアミンを任意に透過体に添加 して、不溶性酢酸ドデシルアミンを生成して鉱油を再循環させることができる。 従って、上記の安定なアベルメクチン／ゼイン組成物を記載することが本発明 の一つの目的である。別の目的は、該組成物の製造方法を記載することである。 更に別の目的 は該組成物の駆虫薬及び抗菌剤としての使用を記載することである。以下の説明 を読めば、更に別の目的が明白となろう。発明の詳細な説明 本発明は、溶媒を除去した鉱油中のアベルメクチン及びゼイン懸濁液を包含す る。この懸濁液はゼイン対アベルメクチン比が約１：１〜約１００：１、好まし くは約３：１〜約２５：１であり、約６０％〜約９０％の鉱油を含んでいる。 本発明のアベルメクチン活性成分及びその医薬的に許容可能な塩（例えば安息 香酸塩）は、以下の構造式： ［式中、 破線は２２，２３位の単結合又は二重結合を示し、 Ｒ₁は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場合にのみヒドロキシで あり、 Ｒ₂は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するアル ケニル、又は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ₃はヒドロキシ、メトキシ又は＝ＮＯＲ₅（Ｒ₅は水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルで ある）であり、 Ｒ₄は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ）（−Ｃ₀−Ｃ₃アルコキシ）メ トキシ、 （式中、Ｒ₆及びＲ₇は＝Ｏ、ヒドロキシ又はＲ₈Ｒ₉−アミノであり、ここでＲ₈ 及びＲ₉は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルカノイル、又はハロ ゲンもしくはＣ₁−Ｃ₃スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスル ホニルである）である］で表される。 本発明の組成物の好ましいアベルメクチン活性成分及びその医薬的に許容可能 な塩では、Ｒ₄が であり、Ｒ₆は上述した通りである。 本発明のアベルメクチン／ゼイン組成物は、アベルメクチン／ゼイン／ａ／ｂ ／ａ溶媒の混合物を乳化し、次いで透析して本発明の安定で生体内利用可能な組 成物を得る脱溶媒法を用いて製造される。出発材料の製造 本発明のアベルメクチン出発材料は、Ａｌｂｅｒｓ−Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３ ，４２１６−４２２１及びそこ に引用されている参考文献（天然アベルメクチン）、Ｃｈａｂａｌａ等，Ｊ．Ｍ ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３ ，１１３４−１１３６（２２，２３−ジヒドロ アベルメクチンＢ１（イベルメクチン）、２２，２３− ジヒドロアベルメクチンＢ１−アグリコン、米国特許第４，５８７，２４７号、 米国特許第４，４２７，６６３号並びに米国特許第４，８７４，７４９号に開示 されている。ゼインはトウモロコシから単離された市販のタンパク質である（Ｍ ｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １０版 ９９２１（１９８３）を参照されたい）。使用 する溶媒は、酢酸、プロピオン酸、乳酸、エチレングリコール、プロピレングリ コール、ジエチレングリコール、メチルアルコール、ホルムアミド、モノエタノ ールアミン、水等のような市販の溶媒である。 本発明の活性化合物は外部寄生虫の浸襲に対する強力な駆虫薬であり、増大し た環境安定性及び草食昆虫に対する予想外の生体内利用効率を示すアベルメクチ ン／ゼイン組成物として製造される。 アベルメクチン／ゼイン組成物は、約１％〜約５％のアベルメクチン化合物及 び約５％〜約２０％のゼインを、約７５％〜約９４％の溶媒に室温で溶解して第 １の溶液を得ることによって製造される。少量（０．１％未満）のローダミンＢ 色素を上記第１の溶液に添加してその後の乳化を調べる手助けとすることができ る。 比重が約０．８３〜約０．８８の米国薬局方グレードの 鉱油を使用して、食品グレードのレシチン又はレシチン画分である約５％〜約２ ０％の乳化剤を溶解して第２の溶液を得る。レシチン画分／鉱油溶液は、当業者 に公知の手順によって製造され得る。例えば、１５０ｇの食品グレードのレシチ ン（アセトン不溶物＞９５％）を約６００ｍＬのヘキサンに添加し、大半のレシ チンが溶解するまで成分を攪拌する。必要とあればこの溶液を放置して、沈降物 及び透明な上清にする。２０００ｍＬのフラスコ内に３００ｍＬの上清及び３０ ０ｍＬのエタノールを添加し、フラスコを４０℃で１〜４時間攪拌し、次いで室 温で１２〜２４時間保存する。得られた上清の一部３００ｍＬを除去して廃棄し 、固体を６００ｍＬのヘキサン中に再度溶解させる。別の３００ｍＬの上清を用 いてヘキサン／エタノール分別を繰り返して、別のヘキサン溶液を得る。両溶液 を合わせて蒸発乾固し、材料を室温で真空保存する。乾燥材料の正味重量は１１ ０．５ｇであり、この固体を９９４．５ｇの鉱油に溶解して１１０５ｇの１０％ 分別レシチン／鉱油溶液を得る。 次いで、第１の溶液及び第２の溶液を共通のホモジナイザーで乳化させる。こ のような状況で、ゼイン溶液は分散 相を形成し、鉱油及び乳化剤は連続相を形成する。乳化前又は乳化中に連続相を 溶媒で希釈することができる。 次いで、ドデシルアミンを含んでいても含まなくてもよい鉱油に対する適切な 半透膜を通じてエマルジョンを浸透（透析）させる。あるいは、エマルジョンを ポンプでクロスフロー濾過モジュールを通してもよい。このモジュールでは、調 整された条件下で除去プロセスが行われ得るよう十分な時間で十分な透過流量を 実現しなければならない。適切な半透膜は、呼称細孔寸法が０．２ミクロンのも のである。半透膜は分散相を保持し、溶媒で飽和させた連続相を透過体として放 出する。次いで、希薄溶媒で飽和させていない付加的な連続相を加えて、溶媒が エマルジョンの分散相から除去されるまでプロセスを継続すると、酢酸のような 分散溶媒が透過体で除去される。結果として、鉱油溶液中のアベルメクチン及び ゼイン固体の懸濁液が得られる。このプロセスは、透過体を例えば酢酸の滴定に より分析して監視することができる。 懸濁液は、当業者に公知の標準的な分析技術、例えばＨＰＬＣによって分析す ることができる。連続相は溶解したアベルメクチンを含み得るため、分散相の最 終組成は初期 組成とは異なり得る。更には、分散相はアベルメクチン固体及びゼイン固体の両 方、並びにアベルメクチン及びゼインの混合体を含み得る。分析は、鉱油中に溶 解したものに分散アベルメクチンを添加するように実施される。従って、残留す る分散相固体中のゼイン対アベルメクチン比は脱溶媒プロセスの品質尺度であっ て、約１：１〜約１００：１である。 アベルメクチン／ゼイン系の光安定性も当業者に公知の標準的な手順を用いて 決定される。例えば、懸濁液の一部をアベルメクチン標準と一緒に、光のない条 件下及び太陽光線をシミュレートした条件下で保存し、次いでアベルメクチン含 量を評価することができる。 本発明の組成物は、外部寄生虫、特に節足動物に対して予想外に強力な駆虫薬 である。外部寄生虫は、宿主の外面上で生息し、宿主から栄養素を取り込む寄生 虫である。 マダニ、ダニ、シラミ、サシバエ、ツノサシバエ、クロバエ、ノミ等のような 外部寄生虫節足動物への感染は深刻な問題である。このような寄生虫に感染する と、血液が失われ、皮膚が傷つき、正常な食習慣が妨げられるため、体重が減少 し得る。これらの感染は更に、致命的となり得る 深刻な疾病（例えば脳炎、アナプラズマ症、豚痘等）を媒介し得る。 ある寄生虫に感染すると動物の体力が弱まって、第２種の寄生虫に感染しやす くなるので、動物は同時に数種の寄生虫に感染し得る。従って、広範な活性や優 れた生体内利用効率を示す安定な化合物が上記疾病の治療に特に有利である。本 発明の化合物はこれらの寄生虫に対して予想外に高い活性を示し、更にはイヌＤ ｉｒｏｆｉｌａｒｉａ 、囓歯動物のＮｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓやＳｙｐｈ ａｃｉａ 、、かみつく昆虫、及びウシＨｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐ．やウマＧａｓ ｔｒｏｐｈｉｌｕｓ のような移動性双翅目（ｄｉｐｅｒｏｕｓ）幼虫に対しても 活性を示す。 本発明の組成物は、ヒト寄生虫病を引き起こす外部寄生虫に対しても有用であ る。ヒトに寄生する外部寄生虫には、マダニ、ノミ、ダニ、シラミ等のような節 足動物が含まれ、家畜動物の場合と同様に、これらの寄生虫に感染すると、深刻 で更には致命的な疾病を媒介し得る。本発明の組成物はこれらの外部寄生虫に対 して活性を示し、更にはヒトを悩ますかみつく昆虫や他の双翅目害虫に対しても 活性を示す。 本発明の組成物は、Ｂｌａｔｅｌｌａ ｓｐ．（ゴキブリ）、Ｔｉｎｅｏｌａ ｓｐ． （イガ）、Ａｔｔａｇｅｎｕｓ ｓｐ．（ヒメマルカツオブシムシ）、Ｍｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ （イエバエ）及びＳｏｌｅｎｏｐｓｉｓｉｎｖ ｉｃｔａ （トフシアリ）のような一般的な家屋害虫に対しても有用である。 この組成物は更に、アブラムシ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ ｓｐ．）、 イナゴ及びワタミハナゾウムシのような農業害虫、Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ ｓｐ． のような貯蔵穀物を襲う害虫、並びに植物組織上に生息する未成熟期の昆虫に対 して有用である。化合物は、農業的に重要であり得る土壌線虫、Ｍｅｌｏｉｄｏ ｇｙｎｅ ｓｐｐ． のような植物寄生虫、及び鱗翅目害虫の防除のための殺線虫 剤としても有用である。 動物の駆虫薬として使用するために、本発明の化合物は液体飲薬又はシャンプ ーとして局所投与され得る。本発明の化合物を水性懸濁液として含んでいる液体 飲薬又はシャンプーを使用すれば、本発明の組成物を局所的に適用することが可 能である。これらの配合物は一般にベントナイトのような懸濁剤を含み、通常は 更に付加的な乳化剤を含ん でいる。約０．００５重量％〜約１０重量％の活性成分を含んでいる配合物が許 容可能である。好ましい配合物は、本発明の化合物を約０．０１重量％〜約５重 量％含んでいるものである。 本発明の組成物は主に、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ等のような外部寄生虫の 治療及び／又は予防のための駆虫薬として有用である。この組成物は、ヒトの寄 生虫感染の治療にも有効である。このような感染の治療では、本発明の化合物を 個々に使用してもよいし、化合物同士を又は他の関係のない駆虫薬と組み合わせ て使用してもよい。最良の結果を出すのに必要な本発明の化合物の用量は、動物 の種や大きさ、感染の種類や重症度、投与方法及び使用する化合物のような幾つ かの要因に依存する。活性化合物を含む本発明の組成物を、約０．０００５〜１ ０ｍｇ／ｋｇ動物体重の用量で一回又は数日の間隔をあけて数回局所投与すれば 一般に良好な結果が得られる。本発明の組成物の１種を１回投与すれば通常優れ た防除が実現するが、再感染防止のため又は異常にしつこい寄生虫種に対しては 繰り返し投与を行ってもよい。これらの化合物の動物への投与技術は当業者には 公知である。 本発明の組成物を使用して、畑又は貯蔵所の穀物を襲う農業害虫を防除するこ とができる。このような用途では、組成物は、スプレー、エマルジョン等として 生長中の植物又は収穫した穀物に適用される。上記化合物のこのような適用技術 は農業分野の当業者には公知である。 本発明を更に良く理解できるように以下の実施例を提供する。これは本発明を 限定するものではない。以下の実施例で製造したアベルメクチン誘導体は、高性 能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等のような技術を用いて特性分析する。 実施例１ レシチン／鉱油／アバメクチン（ヘキサノール溶媒和物として）溶液 分別レシチン／鉱油（１１０５ｇ）の１０％溶液を１００ｍｇのアバメクチン と合わせ、この系を室温で攪拌する。次いで、この系を濾過して、透明なレシチ ン／鉱油／アバメクチン溶液を得る。これを系の乳化用の連続相として使用する 。 実施例２ アバメクチン／ゼインマイクロカプセル 攪拌器、ホモジナイザー及び添加漏斗を備え、約２０℃に冷却しておいた１Ｌ の容器に、１０％レシチン／鉱油／アバメクチン溶液（連続相）５００ｍＬを添 加する。次いで、攪拌しながら酢酸（２５ｍＬ）を添加する。１．００ｇのアバ メクチン（ヘキサノール溶媒和物として）、氷酢酸（４６．２５ｇ）、ゼイン（ ５．００ｇ）及びローダミンＢ（６ｍｇ）からアバメクチン／ゼイン溶液（分散 相）を調製した。この溶液を室温で２４時間攪拌した。次いで、分散相溶液を添 加し、温度が２５℃に上昇するまで溶液を乳化した。次いで、添加漏斗に２５０ ｍＬのレシチン／鉱油／アバメクチン溶液を充填した。この溶液は攪拌しながら ９０分かけて添加した（このステツプを１回繰り返した）。次いで、得られたエ マルジョンをポンプで細孔寸法が０．２ミクロンの半透膜を通じて再循環させた 。処理中に約２００ｍＬの別のレシチン／鉱油溶液を添加した。次いで、アベル メクチン及びゼイン固体の鉱油溶液（マイクロカプセル中のゼイン対アベルメク チン比は４３：１）からなる得られた懸濁液を真空濾過により容器から単離した 。 実施例３ アベルメクチンマイクロカプセルのソーラーシミュレー ター下での光安定性をアバメクチン−０．１５ＥＣ（対照）の場合と比較した。 それぞれ約０．０１ｍｇのアベルメクチンＢ１ａを含んでいるゼイン懸濁液及び ＥＣを、両組成物の希釈剤としてシクロヘキサンを用いて、ペトリ皿の約１７５ ｃｍ²の範囲に付着させた。４個（各組成物につき２個）の皿をソーラーシミュ レーターの下に置く一方で、各組成物につき１個の皿を暗い引き出しの中に置い た。逆相ＨＰＬＣを用いて、様々な時間で皿のアベルメクチンＢ１ａを分析した 。結果によれば、アベルメクチンＢ１ａは、上記方法によりゼインと組み合わせ ると、更に分解速度が低下した。回収率を以下に示す：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 17/08 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｌ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＵＺ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ゼイン対アベルメクチン比を約１：１〜約１００：１とする、アベルメクチ ン又はその医薬的に許容可能な塩とゼインとの懸濁液及び不活性成分を含んでな る、寄生虫に感染した植物又は動物を治療するのに有用な脱溶媒アベルメクチン ／ゼイン組成物。 ２．アベルメクチン化合物が、構造式： ［式中、 破線は２２，２３位の単結合又は二重結合を示し、 Ｒ₁は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場合にのみヒドロキシで あり、 Ｒ₂は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するアル ケニル、又は３〜６個の炭素原子を 有するシクロアルキルであり、 Ｒ₃はヒドロキシ、メトキシ又は＝ＮＯＲ₅（Ｒ₅は水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルで ある）であり、 Ｒ₄は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ）（−Ｃ₀−Ｃ₃アルコキシ）メ トキシ、 （式中、Ｒ₆及びＲ₇は＝Ｏ、ヒドロキシ又はＲ₈Ｒ₉−アミノであり、ここでＲ₈ 及びＲ₉は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルカノイル、又はハロ ゲンもしくはＣ₁−Ｃ₃スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスルホニルである ）である］で表される請求項１に記載の組成物。 ３．Ｒ₄が であり、Ｒ₆が上述した通りであり、アベルメクチン及びゼインが鉱油中に懸濁 し、ゼイン対アベルメクチン比が約３：１〜約２５：１である請求項２に記載の 組成物。 ４．アベルメクチン又はその医薬的に許容可能な塩及びゼインを希酸性、塩基性 又はアルコール性溶媒と接触させ、鉱油中のアベルメクチン／ゼイン／溶媒溶液 を乳化剤で乳化させて、アベルメクチン／ゼインと溶媒からなる分散相及び鉱油 と乳化剤からなる連続相を生成し、乳化前又は乳化中に連続相を溶媒で飽和させ 、得られたエマルジョンをポンプで分散相を保持して溶媒で飽和させた連続相を 透過体として放出する半透膜を通じて再循環させ、溶媒で飽和させていない連続 相を追加し、分散相から溶媒を除去して、鉱油溶液に懸濁したアベルメクチン／ ゼイン組成物を製造することからなるアベルメクチン／ゼインの脱溶媒による製 造方法。 ５．アベルメクチン化合物が、構造式： ［式中、 破線は２２，２３位の単結合又は二重結合を示し、 Ｒ₁は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場合にのみヒドロキシで あり、 Ｒ₂は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するアル ケニル、又は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ₃はヒドロキシ、メトキシ又は＝ＮＯＲ₅（Ｒ₅は水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルで ある）であり、 Ｒ₄は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ）（−Ｃ₀−Ｃ₃アルコキシ）メ トキシ、 （式中、Ｒ₆及びＲ₇は＝Ｏ、ヒドロキシ又はＲ₈Ｒ₉−アミノであり、ここでＲ₈ 及びＲ₉は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルカノイル、又はハロ ゲンもしくはＣ₁−Ｃ₃スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスルホニルである ）である］で表される請求項４に記載の方法。 ６．Ｒ₄が であり、Ｒ₆が上述した通りである請求項４に記載の方法。 ７．希酸性、塩基性又はアルコール性溶媒が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、エチ レングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、メチルアルコ ール、ホルム アミド、モノエタノールアミン及び水からなる群に属し、半透膜の細孔寸法が約 ０．１〜約０．８ミクロンであり、鉱油の２５℃での比重が約０．８３〜約０． ８８である請求項４に記載の方法。 ８．希酸性、塩基性又はアルコール性溶媒が酢酸であり、半透膜の細孔寸法が約 ０．１〜約０．３ミクロンである請求項７に記載の方法。 ９．ドデシルアミンを任意に透過体に添加して不溶性酢酸ドデシルアミンを生成 して、鉱油を再循環させることができる請求項４に記載の方法。 １０．乳化剤が食品グレードのレシチン又は分別レシチンである請求項４に記載 の方法。 １１．乳化剤が分別レシチンである請求項４に記載の方法。 １２．アベルメクチン及びゼインを酢酸と接触させ、２５℃での比重が約０．８ ３〜０．８８の鉱油中のアベルメクチン／ゼイン／酢酸溶液及び分別レシチンを 乳化させて、アベルメクチン／ゼインと酢酸からなる分散相及び鉱油と分別レシ チンからなる連続相を生成し、乳化前又は乳化中に連続相を酢酸で飽和させ、得 られたエマルジョンをポンプで分散相を保持して溶媒で飽和させた連続相を透過 体とし て放出する細孔寸法が約０．１〜約０．８ミクロンの半透膜を通じて再循環させ 、酢酸で飽和させていない連続相を追加し、分散相から酢酸を除去して、鉱油溶 液中に懸濁したアベルメクチン／ゼイン組成物を製造することからなるアベルメ クチン／ゼイン組成物の脱溶媒による製造方法。 １３．アベルメクチン化合物が、構造式： ［式中、 破線は２２，２３位の単結合又は二重結合を示し、 Ｒ₁は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場合にのみヒドロキシで あり、 Ｒ₂は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するアル ケニル、又は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ₃はヒドロキシ、メトキシ又は＝ＮＯＲ₅（Ｒ₅は水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルで ある）であり、 Ｒ₄は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ）（−Ｃ₀−Ｃ₃アルコキシ）メ トキシ、 （式中、Ｒ₆及びＲ₇は＝Ｏ、ヒドロキシ又はＲ₈Ｒ₉−アミノであり、ここでＲ₈ 及びＲ₉は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルカノイル、又はハロ ゲンもしくはＣ₁−Ｃ₃スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスルホニルである ）である］で表される請求項１２に記載の方法。